RU2010106241A - Применение имидазохинолинов для лечения заболеваний, зависимых от egfr, или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, которые связываются с членами семейства egfr - Google Patents

Применение имидазохинолинов для лечения заболеваний, зависимых от egfr, или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, которые связываются с членами семейства egfr Download PDF

Info

Publication number
RU2010106241A
RU2010106241A RU2010106241/15A RU2010106241A RU2010106241A RU 2010106241 A RU2010106241 A RU 2010106241A RU 2010106241/15 A RU2010106241/15 A RU 2010106241/15A RU 2010106241 A RU2010106241 A RU 2010106241A RU 2010106241 A RU2010106241 A RU 2010106241A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cancer
egfr
substituted
group
disease
Prior art date
Application number
RU2010106241/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2481838C2 (ru
Inventor
Карлос ГАРСИЯ-ЭЧЕВЕРРИЯ (CH)
Карлос ГАРСИЯ-ЭЧЕВЕРРИЯ
Совё-Мишель МАИРА (FR)
Совё-Мишель МАИРА
Original Assignee
Новартис АГ (CH)
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис АГ (CH), Новартис Аг filed Critical Новартис АГ (CH)
Publication of RU2010106241A publication Critical patent/RU2010106241A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2481838C2 publication Critical patent/RU2481838C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Применение соединения формулы (I) ! ! где ! R1 обозначает нафтил или фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ! галоген, ! (низш.)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, цианогруппой, имидазолилом или триазолилом, ! циклоалкил, ! аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкоксигруппу и (низш.)алкокси(низш.)алкиламиногруппу, ! пиперазинил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил и (низш.)алкилсульфонил, ! 2-оксопирролидинил, ! (низш.)алкокси (низш.)алкил, ! имидазолил, ! пиразолил и ! триазолил, ! R2 обозначает О или S, ! R3 обозначает (низш.)алкил, ! R4 обозначает пиридинил, незамещенный или замещенный галогеном, цианогруппой, (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или ! пиперазинил, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом, ! пиримидинил, незамещенный или замещенный (низш.)алкоксигруппой, ! хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном, ! хиноксалинил или ! фенил, замещенный алкоксигруппой, ! R5 обозначает водород или галоген, ! n равно 0 или 1, ! R6 обозначает оксидо при условии, что если n=1, то атом N в составе R6 положительно заряжен, ! R7 обозначает водород или аминогруппу, ! или их таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат, или сольват, ! для получения фармацевтического препарата, предназначенного для лечения заболевания, зависимого от рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). ! 2. Применение по п.1, где соединением формулы I является 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-

Claims (21)

1. Применение соединения формулы (I)
Figure 00000001
где
R1 обозначает нафтил или фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
галоген,
(низш.)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, цианогруппой, имидазолилом или триазолилом,
циклоалкил,
аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкоксигруппу и (низш.)алкокси(низш.)алкиламиногруппу,
пиперазинил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил и (низш.)алкилсульфонил,
2-оксопирролидинил,
(низш.)алкокси (низш.)алкил,
имидазолил,
пиразолил и
триазолил,
R2 обозначает О или S,
R3 обозначает (низш.)алкил,
R4 обозначает пиридинил, незамещенный или замещенный галогеном, цианогруппой, (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или
пиперазинил, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом,
пиримидинил, незамещенный или замещенный (низш.)алкоксигруппой,
хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном,
хиноксалинил или
фенил, замещенный алкоксигруппой,
R5 обозначает водород или галоген,
n равно 0 или 1,
R6 обозначает оксидо при условии, что если n=1, то атом N в составе R6 положительно заряжен,
R7 обозначает водород или аминогруппу,
или их таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат, или сольват,
для получения фармацевтического препарата, предназначенного для лечения заболевания, зависимого от рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
2. Применение по п.1, где соединением формулы I является 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил (соединение A).
3. Применение по п.1, где соединением формулы I является 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-2-он (соединение B).
4. Применение по п.1, где заболеванием является злокачественное образование.
5. Применение по п.1, где указанное заболевание характеризуется резистентностью к лечению модулятором EGFR.
6. Применение по п.5, где резистентность к лечению модулятором EGFR приобретена в ходе лечения указанным модулятором EGFK.
7. Применение по п.5, где резистентность вызвана мутацией или мутациями в белке.
8. Применение по п.5, где модулятор EGFR выбран из группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, цетуксимаб, нимотузумаб, панитумумаб и трастузумаб.
9. Применение по п.1 совместно с модулятором EGFR.
10. Применение по п.9, где модулятор EGFR выбран из группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, пелитиниб, вандетаниб, AV412, анти-EGFR моноклональные антитела 806, анти-EGFR моноклональные антитела Y90/Re-188, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб, залутумумаб, пертузумаб, MDX-214, CDX110, IMC11F8, пертузумаб, трастузумаб, земаб®, вакцину Her2 РХ1041 и ингибиторы HSP90, CNF1010, CNF2024, танеспимицин, алвеспмицин, IPI504, SNX5422 и NVP-AUY922.
11. Применение по любому из пп.1-9, где заболевание, предназначенное для лечения, включает:
- немелкоклеточный рак легких,
- рак головы и шеи,
- колоректальный рак,
- рак молочной железы,
- злокачественные заболевания мозга, включая глиобластому,
- рак предстательной железы,
- рак мочевого пузыря,
- почечно-клеточную карциному,
- рак поджелудочной железы,
- рак шейки матки,
- рак пищевода,
- рак желудка,
- рак яичников,
или любую их комбинацию.
12. Комбинация соединения формулы I, выбранного из группы, включающей 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил (соединение A) и 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-2-он (соединение B), и модулятора EGFR, выбранного из группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, NVP-АЕЕ778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, пелитиниб, вандетаниб, AV412, анти-EGFR моноклональные антитела 806, анти-EGFR моноклональные антитела Y90/Re-188, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб, залутумумаб, пертузумаб, MDX-214, CDX110, IMC11F8, пертузумаб, трастузумаб, земаб®, вакцину Her2 РХ1041 и ингибиторов HSP90, CNF1010, CNF2024, танеспимицин, альвеспмицин, IPI504, SNX5422 и NVP-AUY922, при этом активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и указанная комбинация необязательно включает по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель и предназначена для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении немелкоклеточного рака легких, рака головы и шеи, колоректального рака, рака молочной железы, злокачественных заболеваний мозга, включая глиобластому, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, почечно-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка и/или рака яичников.
13. Способ лечения заболевания, зависимого от EGFR, или заболевания, характеризующегося резистентностью, приобретенной в ходе лечения модулятором EGFR, который заключается во введении терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-3 теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
14. Способ по п.13, где заболевание, которое предназначено для лечения, это
- немелкоклеточный рак легких,
- рак головы и шеи,
- колоректальный рак,
- рак молочной железы,
- злокачественные заболевания мозга, включая глиобластому,
- рак предстательной железы,
- рак мочевого пузыря,
- почечно-клеточную карциному,
- рак поджелудочной железы,
- рак шейки матки,
- рак пищевода,
- рак желудка,
- рак яичников.
15. Способ по п.13 или 14, где соединение формулы I вводят в смеси с модулятором EGFR выбранным из группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, пелитиниб, вандетаниб, AV412, анти-EGFR моноклональные антитела 806, анти-EGFR моноклональные антитела Y90/Re-188, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб, залутумумаб, пертузумаб, MDX-214, CDX110, IMC11F8, пертузумаб, трастузумаб, земаб®, вакцину Her2 РХ1041 и ингибиторов HSP90, CNF1010, CNF2024, танеспимицин, альвеспмицин, IPI504, SNX5422 и NVP-AUY922.
16. Фармацевтический препарат для лечения заболевания, зависимого от EGFR, или заболевания, характеризующегося резистентностью, приобретенной в ходе лечения модулятором EGFR, включающий соединение формулы I по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
17. Фармацевтический препарат по п.16, где заболевание, которое предназначено для лечения, это
- немелкоклеточный рак легких,
- рак головы и шеи,
- колоректальныи рак,
- рак молочной железы,
- злокачественные заболевания мозга, включая глиобластому,
- рак предстательной железы,
- рак мочевого пузыря,
- почечно-клеточную карциному,
- рак поджелудочной железы,
- рак шейки матки,
- рак пищевода,
- рак желудка,
- рак яичников.
18. Фармацевтический препарат по п.16 или 17, включающий модулятор EGFR выбранный из группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, пелитиниб, вандетаниб, AV412, анти-EGFR моноклональные антитела 806, анти-EGFR моноклональные антитела Y90/Re-188, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб, залутумумаб, пертузумаб, MDX-214, CDX110, IMC11F8, пертузумаб, трастузумаб, земаб®, вакцину Her2 PX1041 и ингибиторов HSP90, CNF1010, CNF2024. танеспимицин, альвеспмицин, IPI504, SNX5422 и NVP-AUY922.
19. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, зависимого от EGFR, или заболевания, характеризующегося резистентностью, приобретенной в ходе лечения модулятором EGFR.
20. Применение по п.19, где заболевание, которое предназначено для лечения, это
- немелкоклеточный рак легких,
- рак головы и шеи,
- колоректальныи рак,
- рак молочной железы,
- злокачественные заболевания мозга, включая глиобластому,
- рак предстательной железы,
- рак мочевого пузыря,
- почечно-клеточную карциному,
- рак поджелудочной железы,
- рак шейки матки,
- рак пищевода,
- рак желудка,
- рак яичников.
21. Применение по п.19 или 20 совместно с модулятором EGFR выбранным из группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, пелитиниб, вандетаниб, AV412, анти-EGFR моноклональные антитела 806, анти-EGFR моноклональные антитела Y90/Re-188, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб, залутумумаб, пертузумаб, MDX-214, CDX110, IMC11F8, пертузумаб, трастузумаб, земаб®, вакцину Her2 РХ1041 и ингибиторов HSP90, CNF1010, CNF2024, танеспимицин, альвеспмицин, IPI504, SNX5422 и NVP-AUY922.
RU2010106241/15A 2007-07-24 2008-07-23 Применение имидазохинолинов для лечения заболеваний, зависимых от egfr, или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, которые связываются с членами семейства egfr RU2481838C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07112998 2007-07-24
EP07112998.5 2007-07-24
PCT/EP2008/059642 WO2009013305A1 (en) 2007-07-24 2008-07-23 Use of imidazoquinolines for the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target egfr family members

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012151889/15A Division RU2012151889A (ru) 2007-07-24 2012-12-04 Применение имидазохинолинов для лечения заболеваний, зависимых от egfr, или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, которые связываются с членами семейства egfr

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010106241A true RU2010106241A (ru) 2011-08-27
RU2481838C2 RU2481838C2 (ru) 2013-05-20

Family

ID=38779856

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010106241/15A RU2481838C2 (ru) 2007-07-24 2008-07-23 Применение имидазохинолинов для лечения заболеваний, зависимых от egfr, или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, которые связываются с членами семейства egfr
RU2012151889/15A RU2012151889A (ru) 2007-07-24 2012-12-04 Применение имидазохинолинов для лечения заболеваний, зависимых от egfr, или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, которые связываются с членами семейства egfr

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012151889/15A RU2012151889A (ru) 2007-07-24 2012-12-04 Применение имидазохинолинов для лечения заболеваний, зависимых от egfr, или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, которые связываются с членами семейства egfr

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20100196365A1 (ru)
EP (1) EP2182948B1 (ru)
JP (1) JP2010534219A (ru)
KR (1) KR20100039354A (ru)
CN (1) CN103298471A (ru)
AU (1) AU2008280105B2 (ru)
BR (1) BRPI0814346A2 (ru)
CA (1) CA2693799A1 (ru)
ES (1) ES2401822T3 (ru)
PL (1) PL2182948T3 (ru)
PT (1) PT2182948E (ru)
RU (2) RU2481838C2 (ru)
WO (1) WO2009013305A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009109605A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Novartis Ag Use of pyrimidine derivatives for the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target egfr family members
US8476294B2 (en) * 2009-06-04 2013-07-02 Novartis Ag 1H-imidazo[4,5-c]quinolinone derivatives
MX2014004559A (es) * 2011-10-14 2014-08-01 Novartis Ag Derivados de 2-carboxamida cicloamino urea en combinacion con inhibidores de hsp90 para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
TW201703769A (zh) * 2015-05-08 2017-02-01 美國禮來大藥廠 用於癌症的組合療法
WO2016185443A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
MX2019006090A (es) 2016-11-23 2019-08-21 Novartis Ag Metodos para mejorar la respuesta inmune con everolimus, dactolisib o ambos.
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
CN110812479A (zh) * 2019-11-18 2020-02-21 青海晨菲制药有限公司 没食子酸和egfr靶点抗体组合物及其在肺癌上应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
KR20160096228A (ko) * 2004-07-22 2016-08-12 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ２ 항체 조성물
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2009109605A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Novartis Ag Use of pyrimidine derivatives for the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target egfr family members

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008280105A1 (en) 2009-01-29
ES2401822T3 (es) 2013-04-24
EP2182948B1 (en) 2013-03-06
RU2481838C2 (ru) 2013-05-20
WO2009013305A1 (en) 2009-01-29
AU2008280105B2 (en) 2011-10-20
CA2693799A1 (en) 2009-01-29
JP2010534219A (ja) 2010-11-04
RU2012151889A (ru) 2014-06-10
KR20100039354A (ko) 2010-04-15
PL2182948T3 (pl) 2013-07-31
BRPI0814346A2 (pt) 2015-01-20
EP2182948A1 (en) 2010-05-12
US20100196365A1 (en) 2010-08-05
CN103298471A (zh) 2013-09-11
PT2182948E (pt) 2013-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010106241A (ru) Применение имидазохинолинов для лечения заболеваний, зависимых от egfr, или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, которые связываются с членами семейства egfr
RU2010140435A (ru) Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr
Veronese et al. Monoclonal antibodies in the treatment of colorectal cancer
JP2014509593A5 (ru)
TWI818120B (zh) 藉由免疫檢查點阻礙藥與ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法之併用的癌症治療
JP2019048822A (ja) Ｅｇｆｒ依存性疾患またはｅｇｆｒファミリーメンバーを標的とする薬剤に対して獲得耐性を有する疾患の治療における２−カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体の使用
JP7234418B2 (ja) Ｂｒａｆｖ６００ｅ大腸癌の治療に使用するためのｅｒｋ１／２阻害剤と、ｂｒａｆ阻害剤およびｅｇｆｒ阻害剤との三重組み合わせ
JP2013542228A5 (ru)
Konar et al. Synthesis and clinical development of Palbociclib: an overview
US20080125428A1 (en) Cancer Treatment Method
WO2021110122A1 (zh) Cdk4/6抑制剂的组合疗法
JP2023518508A (ja) 腫瘍を治療するための抗ｈｅｒ２抗体とｃｄｋ阻害剤の組み合わせ
AU2011265510A1 (en) Use of imidazoquinolines for the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140724