KR20210043499A - 골수증식성 신생물 치료 방법 - Google Patents

골수증식성 신생물 치료 방법 Download PDF

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카토스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

진성 적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET) 및 골수섬유증을 포함하는 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하기 위한 치료 방법 및 약제학적 조성물이 기재되어있다. 특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물과 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제의 조합을 사용하여 MPN을 처치하는 치료 방법을 포함한다.

Description

골수증식성 신생물 치료 방법
마우스 더블 미닛 2 상동체(MDM2, Mouse double minute 2 homolog) 억제제 및 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 치료제를 사용하여 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하는 방법.
p53은 세포주기 정지, 세포사멸, 노화 및 DNA 복구에 관여하는 수많은 유전자의 전사를 활성화함으로써 세포 스트레스에 반응하는 종양 억제자 및 전사 인자이다. p53 활성화의 원인이 드물게 발생하는 정상 세포와 달리, 종양 세포는 저산소증 및 친-세포사멸 종양 유전자 활성화를 포함한 다양한 인설트로 인해 지속적인 세포 스트레스 하에 있다. 따라서, 종양에서 p53 경로의 불활성화는 강력한 선택적 이점이 있으며, p53 기능을 제거하는 것이 종양 생존의 전제 조건이 될 수 있다고 제안되어 왔다. 이 개념에 대한 지지로, 세 그룹의 연구자들은 마우스 모델을 사용하여 p53 기능의 부재가 확립된 종양의 유지를 위한 지속적인 요구 사항임을 입증했다. 연구자들이 비활성화된 p53를 갖는 종양에 p53 기능을 복원했을 때 종양은 퇴행했다.
p53은 돌연변이 및/또는 고형 종양의 50% 및 액체 종양의 10% 손실에 의해 비활성화된다. p53 경로의 다른 주요 구성원은 또한 암에서 유전적으로 또는 후성적으로 변경된다. 종양 단백질인 MDM2는 p53 기능을 억제하며, 10%까지 높은 발병률로 유전자 증폭에 의해 활성화된다. 차례로, MDM2는 다른 종양 억제제인 p14ARF에 의해 억제된다. p53의 다운스트림 변경이 p53 WT 종양(p53 야생형)에서 p53 경로를 적어도 부분적으로 비활성화시키는 원인이 될 수 있다고 제안되었다. 이 개념에 대한 지지로 일부 p53WT 종양은 세포주기 정지를 겪을 수 있는 능력은 그대로 유지되지만 감소된 세포사멸 능력을 나타내는 것으로 보인다. 한 가지 암 치료 전략은 MDM2에 결합하고 p53과의 상호 작용을 중화시키는 작은 분자를 사용하는 것을 포함한다. MDM2는 3가지 메커니즘에 의해 p53 활성을 억제한다: 1) E3 유비퀴틴 리가제로서 작용하여 p53 분해를 촉진한다; 2) p53 전사 활성화 도메인에 결합 및 차단한다; 및 3) 핵에서 세포질로 p53을 내보낸다. 이 세 가지 메커니즘은 모두 MDM2-p53 상호 작용을 중화함으로써 차단된다. 특히, 이 치료 전략은 p53 WT인 종양에 적용될 수 있으며, 소분자 MDM2 억제제를 사용한 연구는 시험관내 및 생체내 모두에서 종양 성장의 유망한 감소를 가져 왔다. 또한, p53-비활성화 종양 환자에서 MDM2 억제에 의해 정상 조직에서 야생형 p53의 안정화는 유사분열 독으로부터 정상 조직의 선택적 보호를 허용할 수 있다. 본 명세서에 사용된 MDM2는 인간 MDM2 단백질을 의미하고 p53은 인간 p53 단백질을 의미한다. 인간 MDM2는 HDM2 또는 hMDM2라고도 언급될 수 있다. 여러 MDM2 억제제가 다양한 암 치료를 위한 인간 임상 시험에 있다.
진성 적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET) 및 원발성 골수섬유증 (PMF)을 포함하나 이에 제한되지 않는 골수증식성 신생물(MPN)은 말기 분화 골수 세포의 클론 증식을 특징으로 하는 클론성 조혈 줄기 세포(HSC) 장애이다. ET, PV 및 PMF 환자의 약 1%, 4% 및 20%는 진단 시점부터 10년 동안 MPN-BP라고 하는 폭발 단계(BP, blast phase)로 진행된다(Cervantes F, 등, Acta Haematol.1991;85(3):124-127). MPN-BP 및 드노보 급성 골수성 백혈병(AML)은 각각 뚜렷한 돌연변이 패턴과 임상 과정을 가지고 있다(Rampal R, 등, Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(50): E5401-10). MPN-BP 환자는 현재 이용가능한 치료법으로 평균 생존 기간이 6 개월 미만인 특히 암울한 예후를 가진다.
본 발명은 MDM2 억제제 및 치료제를 사용하여 인간 대상에서 골수증식성 신 생물을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 치료제는 야누스 키나제(JAK) 억제제, 이소시트레이트 탈수소효소(IDH) 억제제, 프로그램된 죽음-1(PD-1) 억제제, 프로그램된 죽음-리간드 1(PD-L1) 억제제, 프로그램된 죽음-리간드 2(PD-L2) 억제제, 인터페론, 호스포이노시타이드 3-키나제(PI3K) 억제제, 단백질 키나제 B(AKT) 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 치료적 유효량의 MDM2 억제제를 치료제와 조합하여 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 골수증식성 신생물(MPN)의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
발명의 개요
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 AC-410, AT9283, AZ960, AZD-1480, 바리시티닙, BMS-911543, CEP-33779, 세르둘라티닙, CHZ868, CYT387, 데세르노티닙, ENMD-2076, 필고티닙, 가네테스핍, INCB039110, INCB-047986, 이타시티닙, JAK3-IN-1, JANEX-1, LFM-A13, LY2784544, NS-018, NSC42834, NVP-BSK805, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 피리돈 6, R348, RGB-286638, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙-S, SAR-20347, SB1317, 솔시티닙, TG101209, TG101348, 토파시티닙(3R, 4S), 토파시티닙(3S,4R), 토파시티닙(3S,4S), 토파시티닙, TYK2-IN-2, 우파다시티닙, WHI-P154, WHI-P97, WP1066, XL019, ZM39923, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 바리시티닙 포스페이트, CYT387 메실레이트, CYT387 설페이트염, NS-018 하이드로클로라이드, NS-018 말레에이트, NVP-BSK805 다이하이드로클로라이드, 오클라시티닙 말레에이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 룩솔리티닙 설페이트, 토파시티닙 시트레이트 및 ZM39923 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이들의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이들의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다.
일 구현양태에서, AKT 억제제는 SB0203580, MK-2206, AZD5363, 밀테포신, 페리포신, PF-04691502, CCT128930, A-674563, RX-0201, PBI-05204, AKT 억제제 VIII, AT7867, AT13148, GDC-0068, TIC10, SC79, GSK690693, GSK2110183, GSK2141795 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 워트만닌, 아스코마이신, 타크롤리무스, KU-0063794, 사파니세르팁, AZD8055, 비스투세르팁, CC-223, OSI-027, 복스탈리십, 팔로미드 529, PP 242, 닥토리십, BGT226, 아피톨리십, 오미팔리십, PF-04691502, 게다톨리십 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 부파르리십, 알펠리십, 픽티리십, 필라랄리십, 소노리십, 코판리십, CH5132799, 세라벨리십, AZD8186, SAR260301, GSK2636771, 이데랄리십, 아칼리십, 두벨리십, 타셀리십, AMG319, GDC-0084, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, IDH 억제제는 에나시데닙, 이보시데닙, AGI-5198, AGI-6780, CHEMBL3682093, 보라시데닙, IDH-305, BAY-1436032, GSK864, (R,S)-이보시데닙, IDH1-IN-2, IDH1-IN-1, 에나시데닙 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 인터페론 감마(IFN-γ) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, PEG화 인터페론-알파-2a, PEG화 인터페론-알파-2b, PEG화된 인터페론-알파-2c, PEG화 인터페론-알파-n1, PEG화 인터페론-알파-n3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 인터페론은 PEG화 rIFN-알파 2b(PEG-Intron), PEG화 rIFN-알파 2a(Pegasys), rIFN-알파 2b(Intron A), rIFN-알파 2a(Roferon-A), 인터페론 알파(MOR-22, OPC-18, Alfaferon, Alfanative, Multiferon, Subalin), 인터페론 알파콘-1(Infergen), 인터페론 알파-n1(Wellferon), 인터페론 알파-n3(Alferon), 알브인터페론 알파-2b(Albuferon), IFN 알파-2b XL, BLX-883(Locteron), DA-3021, AVI-005, 벨레로폰, 세페그인터페론 알파-2b 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, MPN은 혈소판증가증이다.
일 구현양태에서, 혈소판증가증은 본태성 혈소판증가증(ET)이다.
일 구현양태에서, MPN은 골수섬유증이다.
일 구현양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증(PMF), 후-진성 적혈구증가증 골수섬유증 (post-PV MF), 및 포스트-본태성 혈소판증가증 골수섬유증(post-ET MF)으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, MPN은 만성 골수성 백혈병이다.
일 구현양태에서, MPN은 전신 비만세포증(SM)이다.
일 구현양태에서, MPN은 만성 호중구 백혈병(CNL)이다.
일 구현양태에서, MPN은 골수이형성 증후군(MDS)이다.
일 구현양태에서, MPN은 비만 세포 질환(SMCD)이다.
일 구현양태에서, MPN은 만성 호산구성 백혈병이다.
일 구현양태에서, MPN은 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)이다.
일 구현양태에서, MPN은 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML)이다.
일 구현양태에서, MPN은 청소년 골수단핵구성 백혈병(JMML)이다.
일 구현양태에서, MPN은 과호산구성 증후군(HES)이다.
일 구현양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 결정질 형태이다.
일 구현양태에서, 결정질 형태는 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6 ± 0.1의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 회절각 2쎄타 도에서 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
일 구현양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 유리 형태이다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구현양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 무정형 형태이다.
일 구현양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 15mg, 25mg, 30mg, 50mg, 60mg, 75mg, 100mg, 120mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 240mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 360mg, 375mg 및 480mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 1일 1회 투여된다.
일 구현양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 15mg, 25mg, 30mg, 50mg, 60mg, 75mg, 100mg, 120mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 240mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 360mg, 375mg 및 480mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 1일 2회 투여된다.
일 구현양태에서, 인간은 약 14일, 약 21일, 약 28일, 약 35일, 약 42일, 약 49일 및 약 56일로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 MDM2 억제제로 치료된다.
일 구현양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 경구 투여된다
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 치료제의 투여 전에 투여되며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 치료제의 투여 후에 투여되며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 치료제의 투여와 동시에 투여되며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제의 치료적 유효량은 100mg이다.
전술한 요약 및 본 발명의 다음의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 결정질 무수 형태의 화학식 (I)의 화합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
본 발명의 바람직한 구현양태가 여기에 보여지고 설명되었지만, 그러한 구현양태는 단지 예로서 제공되며 본 발명의 범위를 달리 제한하려는 의도는 아니다. 본 발명의 설명된 구현양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "조합하여 투여되는" 및 "공동-투여"는 제제 및/또는 이들의 대사산물이 모두 대상에 동시에 존재하도록 대상에게 2개 이상의 활성 약제 성분을 투여하는 것을 포함한다. 공동-투여는 별도의 조성물로 동시 투여, 별도의 조성물로 다른 시간에 투여, 또는 둘 이상의 제제가 존재하는 조성물로 투여하는 것을 포함한다.
용어 "조합" 또는 "약제학적 조합"은 치료제가 함께, 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에서 개별적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합, 비-고정 조합 또는 키트 부품을 지칭하도록 본원에서 정의되며, 이는 바람직하게 조합 파트너가 협조적인, 예를 들어, 상승효과를 보여주도록 한다. 따라서, 본 명세서의 약제 조합물의 단일 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 명세서의 약제 조합물은 고정 조합의 형태 또는 비-고정 조합의 형태일 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 이에 제한되지는 않지만, 질병 치료를 포함하여 의도된 적용에 효과를 주기에 충분한 본원에 기술된 활성 약제 성분 또는 활성 약제 성분의 조합의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관내 또는 생체내), 또는 치료되는 대상(예:대상의 체중, 연령 및 성별) 및 질병 상태, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 및 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 이 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응(예:혈소판 부착 및/또는 세포 이동 감소)을 유도할 용량에도 적용된다. 특정 용량은 선택된 특정 화합물, 따라야 할 투여 요법, 화합물이 다른 화합물과 조합하여 투여되는지 여부, 투여 시기, 투여되는 조직 및 화합물이 운반되는 물리적 운반 시스템에 따라 변화될 것이다.
본원에 사용된 용어 "거울상 이성질체가 풍부한", "거울상 이성질체적으로 순수한" 및 "비-라세미"는 하나의 거울상 이성질체의중량%가 라세미 조성물의 대조 혼합물에서 하나의 거울상 이성질체의 양보다 큰 조성물(예를 들어, 중량 기준으로 1 : 1 초과)을 지칭한다. 예를 들어, (S)-거울상 이성질체의 거울상 이성질체 적으로 풍부한 제제는 (R)-거울상 이성질체에 대해 (S)-거울상 이성질체의 50중량% 초과, 예컨대 적어도 75중량%, 적어도 80중량%를 갖는 화합물의 제제를 의미한다. 일부 구현양태에서, 풍부는 80중량%를 훨씬 초과하여, "실질적으로 거울상 이성질체적으로 풍부한", "실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한" 또는 "실질적으로 비-라세미" 제제를 제공할 수 있으며, 이는 적어도 다른 거울상 이성질체에 비해 85중량%의 하나의 거울상 이성질체, 예컨대 적어도 90중량%, 및 적어도 95중량%를 가지는 조성물 제제를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "부분입체 이성질체적으로 풍부한", 및 "부분입체 이성질체적으로 순수한"은 하나의 부분입체 이성질체의 중량 %가 부분입체 이성질체의 대조 혼합물에서 하나의 부분입체 이성질체의 양보다 큰 조성물을 지칭한다. 일부 구현양태에서, 풍부는 80중량%를 훨씬 초과하여, "실질적으로 부분입체 이성질체적으로 풍부한", 또는 "실질적으로 부분입체 이성질체적으로 순수한" 제제를 제공할 수 있으며, 이는 적어도 다른 부분입체 이성질체에 비해 85중량%, 예컨대 적어도 90중량%, 및 적어도 95중량%의 하나의 부분입체 이성질체를 가지는 조성물 제제를 의미한다.
일부 구현양태에서, 거울상 이성질체적으로 풍부한 조성물은 그 조성물의 라 세미 혼합물보다 단위 질량당 치료 유용성 면에서 더 높은 효능을 갖는다. 거울상 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있다; 또는 일부 거울상 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, Jacques, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York (1981); E. L. Eliel 및 S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York (1994)).
본원에 사용된 "거울상 이성질체 순도"는 다른 거울상 이성질체에 대한 특정 거울상 이성질체 존재의 백분율로 표시되는, 상대적인 양을 지칭한다. 예를 들어, 잠재적으로 (R)- 또는 (S)-이성질체 배열을 가질 수 있는 화합물이 라세미 혼합물로서 존재하는 경우 거울상 이성질체 순도는 (R)- 또는 (S)-이성질체 배열에 대해 약 50%이다. 그 화합물이 하나의 이성질체 형태가 다른 것보다 우세한 경우, 예를 들어, 80% (S)- 및 20% (R)-인 경우, (S)-이성질체 형태에 대한 화합물의 거울상 이성질체 순도는 80%이다. 화합물의 거울상 이성질체 순도는 키랄 지지체를 사용한 크로마토그래피, 편광 회전의 편광 측정, 키랄 이동 시약을 사용한 핵 자기 공명 분광법, 또는 모숴 산과 같은 키랄 화합물을 사용한 화합물의 유도체화에 이어 크로마토그래피 또는 핵 자기 공명 분광법을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 다양한 방법으로 결정될 수 있으며, 상기 키릴 이동 시약은 란타나이드 함유 키랄 복합체 또는 피르클 알코올을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
용어 "고정 조합"은 치료제들, 예를 들어, 조합의 단일 화합물들이 단일 독립체 또는 단일 투여 형태임을 의미한다.
용어 "IC50"은 최대 억제 농도의 절반, 즉 원하는 활성의 50% 억제를 의미한다. 용어 "EC50"은 최대 반응의 절반이 달성되는 약물 농도를 의미한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 다른 화합물이다. "입체 이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식만 다른 즉, 다른 입체 화학적 구성을 가진 이성질체이다. "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 한 쌍의 입체 이성질체이다. 거울상 이성질체 쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는 데 사용된다. "부분 입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 가지고 있지만 서로의 거울상은 아닌 입체 이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서 입체화학은 R 또는 S로 지정할 수 있다. 절대 배열이 알려지지 않은 분해된 화합물은 방향(우회전 또는 좌회전)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있고 그들은 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전시킨다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고 따라서 (R)- 또는 (S)-와 같이 절대 입체화학 측면에서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기타 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 화학적 독립체, 약제학적 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간 혼합물을 포함하는 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술을 사용하여 분해할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함할 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
구현양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 이성질체, 입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다.
"MPN-BP"는 본 명세서에 기재된 골수증식성 신생물(MPN)의 폭발 단계(BP)를 지칭한다.
용어 "비-고정 조합"은 치료제, 예를 들어 조합의 단일 화합물이 특정 시간 제한없이 동시에 또는 순차적으로 별개의 독립체 또는 투여 형태로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 바람직하게는 그러한 투여는 대상, 예를 들어, 이를 필요로 하는 포유 동물 또는 인간의 신체에서 2개의 치료제의 치료학적 유효 수준을 제공한다.
"약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제를 포함하는 것으로 의도된다. 활성 약제 성분에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 약제 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 본 발명의 치료 조성물에서의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분은 또한 기재된 조성물에 포함될 수있다. 달리 명시되지 않거나 텍스트에 의해 명확하게 표시되지 않는 한, 본 명세서의 약제 조합에 유용한 치료제에 대한 언급은 화합물의 유리 염기 및 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 당업계에 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말 론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설 폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 구체적인 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 선택된 구현양태에서, 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다. 용어 "공결정(cocrystal)"은 당업계에 공지된 다수의 공결정 형성제로부터 유래된 분자 착물을 지칭한다. 염과 달리, 공결정은 일반적으로 공결정과 약물 사이의 양성자 전달을 포함하지 않으며 대신 결정 구조에서 공결정 형성자와 약물 사이의 수소 결합, 방향족 고리 적층 또는 분산력과 같은 분자간 상호 작용을 수반한다.
용어 "QD", "qd" 또는 "q.d".(quaque die)는, 하루에 한 번 또는 매일 한 번을 의미한다. 용어 "BID", "bid" 또는 "b.i.d." (bis in die)는, 하루에 두 번 또는 매일 두 번을 의미한다. 용어 "TID", "tid" 또는 "t.i.d." (ter in die)는 하루에 세 번 또는 매일 세 번을 의미한다. 용어 "QID", "qid" 또는 "q.i.d."(quater in die)는 하루에 4번 또는 매일 4번을 의미한다.
"용매화물"은 약제학적으로 허용되는 용매 하나 이상의 분자와 물리적으로 결합된 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "치료 효과"는 상기 기재된 바와 같은 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함한다. 예방 효과는 질병 또는 상태의 출현을 지연 또는 제거, 질병 또는 상태의 증상의 시작의 지연 또는 제거, 질병 또는 상태의 진행을 늦추거나, 중단하거나, 역전시키거나, 이들의 임의 조합을 포함한다.
예를 들어, 분자량 또는 화학식과 같은 물리적 또는 화학적 특성을 설명하기 위해 본원에서 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위 조합 및 그 안의 특정 구현양태가 포함되도록 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 지칭할 때 "약"이라는 용어의 사용은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 변동성(또는 통계적 실험 오차 내) 내 근사치이므로 숫자 또는 수치 범위가, 예를 들어, 명시된 숫자 또는 수치 범위의 1%에서 15% 사이에서 변할 수 있다. 용어 "포함하는"(및 "포함하는" 또는 "포함하고" 또는 "갖는" 또는 "구성하는"과 같은 관련 용어)은, 예를 들어, 개재된 특성으로 "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어지는" 물질, 방법 또는 과정의 임의의 조성의 구현양태와 같은 구현양태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체(무수화물 포함), 입체형태적 다형체, 및 화합물의 무정형 형태 및 이들의 조합을 포함하는 결정질 및 무정형 형태 뿐만 아니라 이들의 조합을 포함한다. 특정 결정질 또는 무정형 형태가 언급되지 않는 한, "결정질 형태" 및 "다형체"는, 예를 들어, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체(무수화물 포함), 입체형태적 다형체 및 무정형 형태 뿐만 아니라 이들의 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
화합물의 공동 투여
본 발명은 약제로서 특히 유용한 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 명세서의 조합 또는 조성물은 암 치료에 적용될 수 있다. 구현양태에서, 암은 MPN이다. 본 발명은 또한 암, 특히 MPN의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서의 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물의 용도 및 본 명세서의 약제학적 조합 또는 본 명세서에 따른 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구현양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만 세포증(SM), 만성 호중구 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군(MDS) 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증(PMF), 후-진성 적혈구증가증 골수섬유증(post-PV MF) 및 후-본태성 혈소판증가증 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현양태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 섬유화 전/초기 단계 PMF 및 명백한 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, MPN은 만성 호중구 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 청소년 골수단핵구성 백혈병(JMML), 과호산구성 증후군(HES) 및 환상 철적혈모구 및 혈소판증이 있는 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구현양태는 치료제와 조합된 MDM2 억제제를 포함하는 조합을 포함하는 약제학적 조성물과 같은 조성물이며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시예는 공동-투여를 위해 제형화된 별개의 약제 조성물로 제형화된 두 성분을 포함하는 키트이다.
본 발명의 또 다른 구현양태는 필요로 하는 대상에게 치료제와 조합하여 MDM2 억제제를 포함하는 조합물의 치료적 유효량을 공동 투여하는 것을 포함하여, 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하는 방법이며, 상기 MPN은 진성 적혈구증식증(PV), 골수섬유증, 혈소판증가증, 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 전신 비만세포증(SM), 만성 호중구 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군(MDS) 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 조합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 키트는 둘 다 이러한 질환 또는 상태를 치료하는데 사용된다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. .
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 JAK1 억제제이다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 JAK2 억제제이다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 JAK3 억제제이다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 선택적 JAK 억제제이다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 범 JAK 억제제이다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 AC-410, AT9283, AZ960, AZD-1480, 바리시티닙, BMS-911543, CEP-33779, 세르둘라티닙, CHZ868, CYT387, 데세르노티닙, ENMD-2076, 필고티닙, 가네테스핍, INCB039110, INCB-047986, 이타시티닙, JAK3-IN-1, JANEX-1, LFM-A13, LY2784544, NS-018, NSC42834, NVP-BSK805, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 피리돈 6, R348, RGB-286638, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙-S, SAR-20347, SB1317, 솔시티닙, TG101209, TG101348, 토파시티닙 (3R,4S), 토파시티닙(3S,4R), 토파시티닙(3S,4S), 토파시티닙, TYK2-IN-2, 우파 다시티닙, WHI-P154, WHI-P97, WP1066, XL019, ZM39923, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 바리시티닙 포스페이트, CYT387 메실레이트, CYT387 설페이트 염, NS-018 하이드로클로라이드, NS-018 말레에이트, NVP-BSK805 다이하이드로클로라이드, 오클라시티닙 말레에이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 룩솔리티닙 설페이트, 토파시티닙 시트레이트 및 ZM39923 하이드로클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이들의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다.
일 구현양태에서, AKT 억제제는 SB0203580, MK-2206, AZD5363, 밀테포신, 페리포신, PF-04691502, CCT128930, A-674563, RX-0201, PBI-05204, AKT 억제제 VIII, AT7867, AT13148, GDC-0068, TIC10, SC79, GSK690693, GSK2110183, GSK2141795, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스, 에베로리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 워트만닌, 아스코마이신, 타크롤리무스, KU-0063794, 사파니세르팁, AZD8055, 비스투세르팁, CC-223, OSI-027, 복스탈리십, 파로미드 529, PP 242, 닥톨리십, BGT226, 아피톨리십, 오미팔리십, PF-04691502, 게다톨리십 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 부파르리십, 알펠리십, 픽틸리십, 필라랄리십, 소놀리십, 콘판리십, CH5132799, 세라벨리십, AZD8186, SAR260301, GSK2636771, 이데랄리십, 아칼리십, 두벨리십, 타셀리십, AMG319, GDC-0084 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, IDH 억제제는 에나시데닙, 이보시데닙, AGI-5198, AGI-6780, CHEMBL3682093, 보라시데닙, IDH-305, BAY-1436032, GSK864, (R,S)-이보시데닙, IDH1-IN-2, IDH1-IN-1, 에나시데닙 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 인터페론 감마(IFN-γ) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, PEG화 인터페론-알파-2a, PEG화 인터페론-알파-2b, PEG화 인터페론-알파-2c, PEG화 인터페론-알파-n1, PEG화 인터페론-알파-n3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 인터페론은 PEG화 rIFN-알파 2b(PEG-Intron), PEG화 rIFN-알파 2a(Pegasys), rIFN-알파 2b(Intron A), rIFN-알파 2a(Roferon-A), 인터페론 알파(MOR-22, OPC-18, Alfaferon, Alfanative, Multiferon, Subalin), 인터페론 알파콘-1(Infergen), 인터페론 알파-n1(Wellferon), 인터페론 알파-n3(Alferon), 알브인터페론 알파-2b(Albuferon), IFN 알파-2b XL, BLX-883(Locteron), DA-3021, AVI-005, 벨레로페론, 세페그인터페론 알파-2b 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 뉴클레오사이드 유사체는 데시타빈, 시타라빈, 아자시티딘, 제불라린 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조합은 당업계에 공지된 임의의 경로로 투여될 수 있다. 예시적 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제는 경구, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 또는 경피 수단에 의해 독립적으로 투여되며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 경구 투여된다.
예시적 구현양태에서, MDM2 억제제는 약제학적으로 허용되는 염의 형태이다.
예시적 구현양태에서, MDM2 억제제는 치료제의 투여 전에 대상에게 투여되며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적 구현양태에서, MDM2 억제제는 치료제의 투여 후에 대상에게 투여되며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적 구현양태에서, MDM2 억제제는 치료제의 투여와 동시에 대상에게 투여되며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 본 명세서는 치료제와 조합하여 MDM2 억제제를 포함하는 조합의 치료적 유효량을 이를 필요로하는 대상에게 공동-투여하는 것을 포함하여 대상에서 폭발 단계 골수증식성 신생물(MPN-BP)을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 조합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 키트는 둘 다 이러한 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일 구현양태에서, MPN-BP는 폭발 단계 진성 적혈구증가증(BP-PV), 폭발 단계 골수섬유증, 폭발 단계 원발성 골수섬유증, 폭발 단계 혈소판증가증, 폭발 단계 본태성 혈소판증가증 (BP-ET), 폭발 단계 특발성 골수섬유증, 폭발 단계 전신 비만세포증(BP-SM), 폭발 단계 만성 호중구 백혈병(BP-CNL), 폭발 단계 골수이형성 증후군(BP-MDS) 및 폭발 단계 전신 비만세포 질환(BP-SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 폭발 단계 골수섬유증은 폭발 단계 원발성 골수섬유증(BP-PMF), 폭발 단계 후-진성 적혈구증가증 골수섬유증(BP-post-PV MF) 및 폭발 단계 후-본태성 혈소판증가증 골수섬유증(BP-post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 폭발 단계 원발성 골수섬유증(BP-PMF)은 폭발 단계 전섬유화/초기 단계 PMF 및 폭발 단계 명백한 섬유증 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MPN-BP는 폭발 단계 만성 호중구 백혈병(BP-CNL), 폭발 단계 만성 호산구성 백혈병, 폭발 단계 만성 골수단핵구성 백혈병(BP-CMML), 폭발 단계 비정형 만성 골수성 백혈병(BP-aCML), 폭발 단계 청소년 골수단핵구성 백혈병(BP-JMML), 폭발 단계 과호산구성 증후군(BP-HES), 환상 철적혈모구 및 혈소판증을 갖는 폭발 단계 골수이형성/골수증식성 신생물(BP-MDS/ MPN-RS-T)로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 본 명세서는 뉴클레오사이드 유사체와 조합하여 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 공동-투여하는 것을 포함하여 대상에서 폭발 단계 골수증식성 신생물(MPN-BP)을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 뉴클레오사이드 유사체는 데시타빈, 시타라빈, 아자시티 딘, 제불라린 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된다.
일 구현양태에서, 본 명세서는 데시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합하여 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 공동-투여하는 것을 포함하여 대상에서 폭발 단계 골수증식성 신생물(MPN-BP)을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구현양태에서, 본 명세서는 시타라빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합하여 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 공동-투여하는 것을 포함하여 대상에서 폭발 단계 골수증식성 신생물(MPN-BP)을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구현양태에서, 인간 대상의 MPN은 그 전체가 본원에서 참조로 포함되는 Massie, N. Engl. J. Med. 2013, 25:2379-2390에 기술된 바와 같이 CALR 돌연변이(염색체 19p13.2에 위치한 칼레티쿨린)를 특징으로 한다.
일 구현양태에서, 인간 대상의 MPN은 그 전체가 본원에서 참조로 포함되는 Pikman, Plos Med. 2006; 3(7): e270에 기술된 바와 같이 MPL 돌연변이(염색체 1p34에 위치한 골수증식성 백혈병 바이러스 종양 유전자)를 특징으로 한다.
일 구현양태에서, 인간 대상의 MPN은 JAK2V617F 돌연변이를 특징으로 한다. JAK2V617F 돌연변이는 그 전체가 본원에서 참조로 포함되는 Nakatake, Oncogene, 2012, 31, 1323-1333에 기술된 바와 같이 골수 세포의 사이토카인-독립적 성장을 촉진하는 기능적 돌연변이이며 대부분의 골수증식성 신생물(MPN)을 설명한다.
일 구현양태에서, 인간 대상의 MPN은 JAK2V617F, MPL, CALR 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 한다.
예시적 구현양태에서, 대상은 인간과 같은 포유 동물이다.
MDM2 억제제
화학식 (I)의 화합물은 하기에 나타낸 구조 및 명칭을 갖는다:
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필 설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산:
Figure pct00002
화학식 (I)의 화합물의 합성은 이의 개시 내용 전체가 본원에 참조로 포함되는 국제 출원: WO2011/153509 및 WO2014/200937; 미국 특허 번호 8,569,341; 9,593,129; 9,296,736; 9,623,018; 9,757,367; 9,801,867; 9;376;386; 및 9,855,259에 제시되어 있다.
일 구현양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 무정형 형태이다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 결정질 형태의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 결정질 무수 형태의 화학식 (I)의 화합물이다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6에서 회절 각도 2쎄타 도에서 피크들을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 무수 형태의 화학식 (I)의 화합물이다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 실질적으로 도 1에 도시된 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 무수 형태의 화학식 (I)의 화합물이다. 이러한 결정질 형태의 제조 방법은 국제 출원 WO2014200937에 기술되어 있으며, 그 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 다음과 같은 구조 및 명칭을 갖는 화학식 (II)의 화합물이다.
Figure pct00003
4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(t-부틸설포닐)-1-사이클로프로필에틸)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미도 )-2-메톡시벤조산.
화학식 (II)의 화합물의 합성은 미국 특허 번호 8,952,036에 제시되어 있으며, 그 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
RG7388 (이다사누틀린)
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 RG7388이다. RG7388은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 가지고 있다:
4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카르보닐]아미노]-3-메톡시벤조산
Figure pct00004
트립톨리드(PG490)
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 트립톨리드이다. 트립톨리드는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
(5bS,6aS,7aS,8R,8aR,9aS,9bS,10aS,10bS)-8-하이드록시-8a-이소프로필-10b- 메틸-2,5,5b,6,6a,8,8a,9a,9b,10b-데카하이드로트리스(옥시레노)[2',3':4b,5;2'', 3'': 6,7; 2''', 3''':8a,9]페난트로[1,2-c]푸란-3(1H)-온
Figure pct00005
누틀린-3a
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 누틀린-3a이다. 누틀린-3a는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
4-[(4S,5R)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-프로판-2-일옥시페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-1-카르보닐]피페라진-2-온
Figure pct00006
HDM201
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 HDM201이다. HDM201에는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 가진다:
(4S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디 메톡시피리미딘-5-일)-3-프로판-2-일-4H-피롤로[3,4-d]이미다졸-6-온
Figure pct00007
RG7112
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 RG7112이다. RG7112는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 가진다:
[(4S,5R)-2-(4-t-부틸-2-에톡시페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디메틸이미다졸-1-일]-[4-(3-메틸설포닐프로필)피페라진-1-일]메탄온
Figure pct00008
CGM097A
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 CGM097A이다. CGM097A는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 가진다:
(1S)-1-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-[4-[메틸-[[4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실]메틸]아미노]페닐]-7-프로판-2-일옥시-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온
Figure pct00009
누틀린-3
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 누틀린-3이다. 누틀린-3는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
4-[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-프로판-2-일옥시페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-1-카르보닐]피페라진-2-온
Figure pct00010
SJ-172550
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 SJ-172550이다. SJ-172550는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
메틸 2-[2-클로로-6-에톡시-4-[(3-메틸-5-옥소-1-페닐피라졸-4-일리덴) 메틸]페녹시]아세테이트
Figure pct00011
SAR405838 (MI-77301)
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 SAR405838이다. SAR405838은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖다:
(2'R,3R,3'S,5'S)-6-클로로-3'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5'-(2,2-디메틸 프로필)-N-(4-하이드록시사이클로헥실)-2-옥소스피로[1H-인돌-3,4'-피롤리딘]-2'- 카르복스아미드
Figure pct00012
MI-773
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 MI-773이다. MI-773은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
(2'R,3S,3'S,5'R)-6-클로로-3'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5'-(2,2-디메틸 프로필)-N-(4-하이드록시사이클로헥실)-2-옥소스피로[1H-인돌-3,4'-피롤리딘]-2'- 카르복스아미드
Figure pct00013
MX69
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 MX69이다. MX69는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
4-[8-[(3,4-디메틸페닐)설파모일]-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-일]벤조산
Figure pct00014
YH239- EE
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 YH239-EE이다. YH239-EE는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
에틸 3-[2-(t-부틸아미노)-1-[(4-클로로페닐)메틸-포르밀아미노]-2-옥소에틸]-6-클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00015
RO8994
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 RO8994이다. RO8994는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-카르바모일-2-메톡시페닐)-6-클로로-3'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5'-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소스피로[1H-인돌-3,4'-피롤리딘]-2'-카르복스아미드
Figure pct00016
누틀린-3b
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 누틀린-3b이다. 누트틀린-3b는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
4-[(4R,5S)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-프로판-2-일옥시페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-1-카르보닐]피페라진-2-온
Figure pct00017
세르데메탄(JNJ-26854165)
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 세르데메탄이다. 세르데메탄은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
1-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-4-N-피리딘-4-일벤젠-1,4-디아민
Figure pct00018
NSC59984
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 NSC59984이다. NSC59984는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
(E)-1-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(5-니트로푸란-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00019
CHEMBL2386350
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 CHEMBL2386350이다. CHEMBL2386350은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
2-[4-[(4S,5R)-2-(4-t-부틸-2-에톡시페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디메틸이미다졸-1-카르보닐]피페라진-1-일]-1-모르폴린-4-일에타논
Figure pct00020
CGM0970B
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 CGM0970B이다. CGM0970B는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
(1R)-1-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-[4-[메틸-[[4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실]메틸]아미노]페닐]-7-프로판-2-일옥시-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온
Figure pct00021
MK-8242
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 MK-8242이다. MK-8242는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2- 일]피리미딘-2-온
Figure pct00022
DS -3032
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 DS-3032이다. DS-3032는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
(3'R,4'S,5'R)-N-((3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌린]-5'-카르복스아미드
Figure pct00023
DS-3032B
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 DS-3032B이다. DS-3032B는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
(3'R,4'S,5'R)-N-((3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌린]-5'-카르복스아미드 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00024
HDM201
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 HDM201이다. HDM201는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
(4S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디 메톡시피리미딘-5-일)-3-프로판-2-일-4H-피롤로[3,4-d]이미다졸-6-온
Figure pct00025
APG -115
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 APG-115이다. APG-115는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
4-((3'R,4'S, 5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-에틸-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카르복스아미도)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
Figure pct00026
MI-1061
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 APG-115이다. APG-115는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:
4-((3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2''-옥소디스 피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌린]-5'-카르복스아미도)벤조산
Figure pct00027
JAK 억제제
룩솔리티닙
일 구현양태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙(Incyte Corp. 및 Novartis AG에서 구입가능)이다. 룩솔리티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (R)-3-(4- (7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure pct00028
이 화합물의 제조는 미국 특허 번호 8,604,043, 7,834,022, 8,486,902, 8,530,485, 7,598,257, 8,541,425 및 8,410,265에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 미국 특허 번호 8,604,043, 7,834,022, 8,486,902, 8,530,485, 7,598,257, 8,541,425 및 8,410,265에 개시된 구조물로부터 선택되는 화합물이며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙 포스페이트(Incyte Corp. 및 Novartis AG로부터 구입가능)이다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 (R)-3-(4-(7H-피 롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 포스페이트 염이다.
바리시티닙
일 구현양태에서, JAK 억제제는 바리시티닙(Incyte Corp. 및 Eli Lilly & Co.로부터 구입가능)이다. 바리시티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2- (3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure pct00029
이 화합물의 제조는 미국 특허 번호 8,158,616 및 8,420,629에 기술되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 미국 특허 번호 8,158,616 및 8,420,629에 기재된 화합물이며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
모멜로티닙
일 구현양태에서, JAK 억제제는 모멜로티닙(Gilead Sciences)이다. 모멜로티닙은 CYT-387로도 알려져 있다. 모멜로티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct00030
이 화합물의 제조는 미국 특허 제 8,486,941호에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 미국 특허 번호 8,486,941에 기재된 화합물이며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
가네테스핍
일 구현양태에서, JAK 억제제는 가네테스핍이다. 가네테스핍은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3온
Figure pct00031
이 화합물의 제조는 미국 특허 번호 7,825,148 및 8,628,752에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 미국 특허 번호 7,825,148 및 8,628,752에 기재된 화합물이며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
NS-018
일 구현양태에서, JAK 억제제는 NS-018이다. NS-018은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(S)-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N 4-(피라진-2-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00032
이 화합물의 제조는 미국 특허 번호 8,673,891 및 8,586,591에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 미국 특허 번호 8,673,891 및 8,586,591에 기재된 화합물이며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
BMS-911543
일 구현양태에서, JAK 억제제는 BMS-911543이다. BMS-911543은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N,N-디사이클로프로필-4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디하이드로이미다다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
Figure pct00033
이 화합물의 제조는 미국 특허 번호 8,673,933 및 8,202,881에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 미국 특허 번호 8,673,933 및 8,202,881에 기재된 화합물이며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
간도티닙(LY2784544)
일 구현양태에서, JAK 억제제는 간도티닙이다. 간도티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 3-(4-클로로-2-플루오로벤질)-2-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-8-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민
Figure pct00034
이 화합물의 제조는 미국 특허 번호 7,897,600에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 미국 특허 번호 7,897,600에 기재된 화합물이며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
ENMD-2076
일 구현양태에서, JAK 억제제는 ENMD-2076이다. ENMD-2076은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(E)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-스티릴피리미딘-4-아민
Figure pct00035
이 화합물의 제조는 미국 특허 번호 8,153,630; 7,563,787 및 8,114,870에 기재되어 있으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 미국 특허 번호 8,153,630; 7,563,787 및 8,114,870에 기재된 화합물이며, 이들의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
AT-9283
일 구현양태에서, JAK 억제제는 AT-9283이다. AT-9283은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 1-사이클로프로필-3-(3-(5-(모르폴리노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)우레아
Figure pct00036
.
이 화합물의 제조는 미국 특허 번호 8,399,442 및 7,977,477에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 미국 특허 번호 8,399,442 및 7,977,477에 기재된 화합물이며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
파크리티닙
일 구현양태에서, JAK 억제제는 파크리티닙이다. 파크리티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 11-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자테트라사이클로[19,3,1,1(2,6).1(8,12)]헵타코사-11(25),2(26),3,5,8,10, 12 (27),16,21,23-데카엔
Figure pct00037
.
일 구현양태에서, 파크리티닙의 구조는 호변이성질체 형태일 수 있다. 파크리티닙의 제조는 미국 특허 번호 8,143,255; 8,153,632 및 8,415,338에 기재되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
AC-410
일 구현양태에서, JAK 억제제는 AC-410(Ambit Biosciences에서 구입가능)하다. AC-410은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(S)-(4-플루오로페닐)(4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올
Figure pct00038
라세미(4-플루오로페닐)(4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴나졸린-2-일) 메탄올 하이드로클로라이드의 제조는 미국 특허 번호 8,349,851의 실시예 3 및 12에 기재되어있고, 그 개시 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
AZD-1480
일 구현양태에서, JAK 억제제는 AZD-1480이다. AZD-1480은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00039
.
이 화합물의 제조는 미국 특허 번호 8,088,784에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 미국 특허 번호 8,088,784에 기재된 화합물로부터 선택되며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
CYT387
일 구현양태에서, JAK 억제제는 CYT387이다. CYT387은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일) 벤즈아미드
Figure pct00040
이 화합물의 제조는 미국 특허 번호 9,809,559 및 8,486,941에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
TYK2-IN-2
일 구현양태에서, JAK 억제제는 TYK2-IN-2이다. TYK2-IN-2는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 6-((3,5-디메틸페닐)아미노)-8-(메틸아미노)이미다조 [1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00041
SAR-20347
일 구현양태에서, JAK 억제제는 SAR-20347이다. SAR-20347은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-[4-(모르폴린-4-카르보닐) 아닐리노]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00042
우파다시티닙 (ABT-494)
일 구현양태에서, JAK 억제제는 우파다시티닙(ABT-494)이다. 우파다시티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(3S,4R)-3-에틸-4-(3H-이미다조[1,2-a]피 롤로[2,3-e]피라진-8-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00043
WP1066
일 구현양태에서, JAK 억제제는 WP1066이다. WP1066은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(E)-3-(6-브로모피리딘-2-일)-2-시아노-N-[(1S)-1-페닐에틸]프로 프-2-엔아미드
Figure pct00044
.
GLPG0634(필고티닙)
일 구현양태에서, JAK 억제제는 GLPG0634(필고티닙)이다. GLPG0634는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-[5-[4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸] 페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드
Figure pct00045
TG101348( 페드라티닙 ; SAR 302503)
일 구현양태에서, JAK 억제제는 TG101348(페드라티닙; SAR 302503)이다. TG101348은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-t-부틸-3-[[5-메틸-2- [4-(2-피롤리딘-1- 일에톡시)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]벤젠설폰아미드
Figure pct00046
.
세르둘라티닙 ( PRT062070 ; PRT2070 )
일 구현양태에서, JAK 억제제는 세르둘라티닙(PRT062070;PRT2070)이다. 세르 둘라티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 4-(사이클로프로필아미노)-2-[4-(4-에틸설포닐피페라진-1-일)아닐리노]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00047
.
토파시티닙
일 구현양태에서, JAK 억제제는 토파시티닙이다. 토파시티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 3-[(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00048
.
이타시티닙
일 구현양태에서, JAK 억제제는 이타시티닙이다. 이타시티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-[1-[1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르보닐]피페리딘-4-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴
Figure pct00049
.
데세르노티닙
일 구현양태에서, JAK 억제제는 데세르노티닙이다. 데세르노티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(2R)-2-메틸-2-[[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일) 피리미딘-4-일]아미노]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)부탄아미드
Figure pct00050
.
CHZ868
일 구현양태에서, JAK 억제제는 CHZ868이다. CHZ868은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-[4-[2-(2,4-디플루오로아닐리노)-1,4-디메틸벤즈이미다졸-5- 일]옥시피리딘-2-일]아세트아미드
Figure pct00051
.
SB1317
일 구현양태에서, JAK 억제제는 SB1317이다. SB1317은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(E)-6-메틸-12-옥사-3,6-디아자-2(4,2)-피리미디나-1,4(1,3)-디벤젠아사이클로도데카판-8-엔
Figure pct00052
솔시티닙
일 구현양태에서, JAK 억제제는 솔시티닙이다. 솔시티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-[5-[4-(3,3-디메틸아제티딘-1-카르보닐)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복스아미드
Figure pct00053
.
페피시티닙
일 구현양태에서, JAK 억제제는 페피시티닙이다. 페피시티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 가진다: 4-[[(1R,3S)-5-하이드록시-2-아다만틸]아미노]-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드
Figure pct00054
.
CEP-33779
일 구현양태에서, JAK 억제제는 CEP-33779이다. CEP-33779는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 가진다: N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-8-(4-메틸설포닐 페닐)- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00055
.
피리돈 6
일 구현양태에서, JAK 억제제는 피리돈 6이다. 피리돈 6은 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다: 2-(t-부틸)-9-플루오로-3H-벤조[h]이미다조[4,5-f]이소퀴놀린-7-올
Figure pct00056
.
LFM-A13
일 구현양태에서, JAK 억제제는 LFM-A13이다. LFM-A13은 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다:(Z)-2-시아노-N-(2,5-디브로모페닐)-3-하이드록시부트-2-엔 아미드
Figure pct00057
.
BMS-911543
일 구현양태에서, JAK 억제제는 BMS-911543이다. BMS-911543은 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다:(Z)-N,N-디사이클로프로필-4-((1,5-디메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸-3-일리덴)아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피 롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
Figure pct00058
.
NS-018
일 구현양태에서, JAK 억제제는 NS-018이다. NS-018은 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다: 6-N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(1-메틸피라졸-4-일)-2-N-피라진-2-일피리딘-2,6-디아민
Figure pct00059
.
JANEX-1
일 구현양태에서, JAK 억제제는 JANEX-1이다. JANEX-1은 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다:4-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페놀
Figure pct00060
.
TG101209
일 구현양태에서, JAK 억제제는 TG101209이다. TG101209는 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다: N-t-부틸-3-[[5-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노 ]피리미딘-4-일]아미노]벤젠설폰아미드
Figure pct00061
.
WHI-P154
일 구현양태에서, JAK 억제제는 WHI-P154이다. WHI-P154는 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다: 2-브로모-4-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페놀
Figure pct00062
.
NVP-BSK805
일 구현양태에서, JAK 억제제는 NVP-BSK805이다. NVP-BSK805는 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다: 4-[[2,6-디플루오로-4-[3-(1-피페리딘-4-일피라졸-4- 일)퀴녹살린-5-일]페닐]메틸]모르폴린
Figure pct00063
.
ZM39923
일 구현양태에서, JAK 억제제는 ZM39923이다. ZM39923은 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다: 3-[벤질(프로판-2-일)아미노]-1-나프탈렌-2-일프로판-1-온
Figure pct00064
룩솔리티닙-S
일 구현양태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙-S이다. 룩솔리티닙-S은 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다:(3S)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리 미딘-4-일)피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure pct00065
.
XL019
일 구현양태에서, JAK 억제제는 XL019이다. XL019는 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다:(2S)-N-[4-[2-(4-모르폴린-4-일아닐리노)피리미딘-4-일]페닐]피롤리 딘-2-카르복스아미드
Figure pct00066
.
AZ960
일 구현양태에서, JAK 억제제는 AZ960이다. AZ960은 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다: 5-플루오로-2-[[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노]-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00067
.
JAK3-IN-1
일 구현양태에서, JAK 억제제는 JAK3-IN-1이다. JAK3-IN-1은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-[3-[[[5-클로로-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]메틸]페닐]프로프-2-엔아미드
Figure pct00068
.
WHI-P97
일 구현양태에서, JAK 억제제는 WHI-P97이다. WHI-P97은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2,6-디브로모-4-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페놀
Figure pct00069
.
RGB-286638
일 구현양태에서, JAK 억제제는 RGB-286638이다. RGB-286638은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:1-[3-[4-[[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸]페닐]-4-옥소-1H-인데노[1,2-c]피라졸-5-일]-3-모르폴린-4-일우레아;디하이드로클로라이드
Figure pct00070
.
토파시티닙(3R,4S)
일 구현양태에서, JAK 억제제는 토파시티닙(3R,4S)이다. 토파시티닙(3R,4S)은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 3-[(3R,4S)-4-메틸-3-[메틸(7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00071
.
NSC42834
일 구현양태에서, JAK 억제제는 NSC42834이다. NSC42834는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-메틸-1-페닐-4-피리딘-2-일-2-(2-피리딘-2-일에틸)부탄-1-온
Figure pct00072
.
PF-06651600
일 구현양태에서, JAK 억제제는 PF-06651600이다. PF-06651600은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 벤질 2-(하이드록시메틸)-5-[(2-메틸프로판-2-일)옥시 카르보닐아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00073
토파시티닙(3S,4S)
일 구현양태에서, JAK 억제제는 토파시티닙(3S,4S)이다. 토파시티닙(3S,4S)은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 3-[(3S,4S)-4-메틸-3-[메틸(7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00074
.
토파시티닙(3S,4R)
일 구현양태에서, JAK 억제제는 토파시티닙(3S,4R)이다. 토파시티닙(3S,4R)은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 3-[(3S,4R)-4-메틸-3-[메틸(7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00075
.
AEG3482
일 구현양태에서, JAK 억제제는 AEG3482이다. AEG3482는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 6-페닐이미다조[2,1b][1,3,4]티아디아졸-2-설폰아미드
Figure pct00076
레스타우르티닙(CEP-701)
일 구현양태에서, JAK 억제제는 레스타우르티닙(CEP-701)이다. 레스타우르티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (5R,7S,8S)-7-하이드록시-7-(하이드 록시메틸)-8-메틸-5,6,7,8,13,14-헥사하이드로-15H-16-옥사-4b,8a,14-트리아자-5,8-메타노디벤조[b,h]사이클로옥타[jkl]사이클로펜타[e]-아즈-인다센-15-온
Figure pct00077
오클라시티닙
일 구현양태에서, JAK 억제제는 오클라시티닙이다. 오클라시티닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-메틸-1-[4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4- 일)아미노]사이클로헥실]메탄설폰아미드
Figure pct00078
일 구현양태에서, JAK 억제제는 (E)-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-6,11-디옥사-3-아자-2(4,2)-피리미디나-1(2,5)-푸라나-4(1,3)-벤젠아사이클로도데카판-8-엔이다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 (9E)-15-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-7,12,25-트리옥사-19,21,24-트리아자테트라사이클로[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]헥사코사-1(24),2,4,9,14(26),15,17,20,22-노나엔이다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 화학식 (LIV-A)의 화합물:
Figure pct00079
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 이 JAK 억제제의 제조 및 특성은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 Madan (2012) J. Immunol. 189, 4123-4134 및 William (2012) J. Med. Chem. 55, 2623-2640에 기술되어 있다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 (R)-(4-플루오로페닐)(4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올이며, 이는 또한 JAK 억제제로서 활성인 것으로 당업계에 공지되어 있다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 라세미(4-플루오로페닐) (4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올이며, 이는 또한 JAK 억제제로서 활성인 것으로 당업계에 공지되어 있다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 (S)-5-플루오로-2-((1-(4-플루오로페닐)에틸) 아미노)-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)니코티노니트릴이다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 화학식 (LX)의 화합물:
Figure pct00080
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 이 화합물의 제조는 미국 특허 제 8,324,252호에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 한 실시 예에서, JAK 억제제는 미국 특허 번호 8,324,252에 기재된 화합물로부터 선택되며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 ((R)-7-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5H-피리도[4,3-b]인돌-4-카르복스아미드이며, 7-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-{[(1R)-1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로 에틸]아미노}-5H- 피리도[4,3-b]인돌-4-카르복스아미드라고도 불린다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 화학식 (LXII)의 화합물:
Figure pct00081
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 이 화합물의 제조는 당업자에게 공지되어 있으며 Lim (2011) J. Med. Chem. 54, 7334-7349에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
IDH 억제제
에나시데닙
일 구현양태에서, IDH 억제제는 에나시데닙이다. 에나시데닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-메틸-1-[[4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]프로판-2-올
Figure pct00082
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이보시데닙 (AG-120)
일 구현양태에서, IDH 억제제는 이보시데닙이다. 이보시데닙은 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다: (2S)-N-[(1S)-1-(2-클로로페닐)-2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노]-2-옥소에틸]-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3- 일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00083
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AGI-5198(IDH-C35)
일 구현양태에서, IDH 억제제는 AGI-5198이다. AGI-5198은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-사이클로헥실-2-(3-플루오로-N-[2-(2-메틸이미다졸-1- 일)아세틸]아닐리노)-2-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00084
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AGI-6780
일 구현양태에서, IDH 억제제는 AGI-6780이다. AGI-6780은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 1-[5-(사이클로프로필설파모일)-2-티오펜-3-일페닐]-3-[3- (트리플루오로메틸)페닐]우레아
Figure pct00085
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CHEMBL3682093
일 구현양태에서, IDH 억제제는 CHEMBL3682093이다. CHEMBL3682093은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (4S)-3-[2-[[(1S)-1-[4-[(4-아세틸피페라진-1- 일)메틸]페닐]에틸]아미노]피리미딘-4-일]-4-프로판-2-일-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00086
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보라시데닙 (AG-881)
일 구현양태에서, IDH 억제제는 보라시데닙이다. 보라시데닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 6-(6-클로로피리딘-2-일)-2-N,4-N-비스[(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
Figure pct00087
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IDH-305
일 구현양태에서, IDH 억제제는 IDH-305이다. IDH-305는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(4R)-4-[(1S)-1-플루오에틸]-3-[2-[[(1S)-1-[4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피리딘-2-일]에틸]아미노]피리미딘-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00088
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BAY-1436032
일 구현양태에서, IDH 억제제는 BAY-1436032이다. BAY-1436032는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 3-[2-[4-(트리플루오로메톡시)아닐리노]-1-[(1R,5R)-3,3,5-트리메틸사이클로헥실]벤즈이미다졸-5-일]프로판노산
Figure pct00089
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GSK864
일 구현양태에서, IDH 억제제는 GSK864이다. GSK864는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (7S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-N-(4-메톡시-3,5-디메틸 페닐)-7-메틸-5-(1H-피롤-2-카르보닐)-4,6-디하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3,7-디카르복스아미드
Figure pct00090
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(R,S)-이보시데닙
일 구현양태에서, IDH 억제제는 (R,S)-이보시데닙이다. (R,S)-이보시데닙은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (2R)-N-[(1S)-1-(2-클로로페닐)-2-[(3,3- 디플루오로사이클로부틸)아미노]-2-옥소에틸-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00091
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IDH1-IN-2
일 구현양태에서, IDH 억제제는 IDH1-IN-2이다. IDH1-IN-2는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(4S)-3-[2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]페닐])에틸]아미노]피리미딘-4-일]-4-프로판-2-일-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00092
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IDH1-IN-1
일 구현양태에서, IDH 억제제는 IDH1-IN-1이다. IDH1-IN-1은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-(N-[2-(벤즈이미다졸-1-일)아세틸]-3-플루오로아닐리노)-N-사이클로헥실-2-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00093
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에나시데닙 메실레이트
일 구현양태에서, IDH 억제제는 에나시데닙 메실레이트이다. 에나시데닙 메실 레이트는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-메틸-1-[[4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노)]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]프로판-2-올 메탄설폰산
Figure pct00094
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PD-1 억제제
PD-1 억제제는 당업계에 공지된 임의의 PD-1 억제제 또는 PD-1 차단제일 수있다. 특히, 이는 다음 단락에서 더 자세히 설명되는 PD-1 억제제 또는 차단제 중 하나이다. 용어 "억제제" 및 "차단제"는 PD-1 억제제와 관련하여 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 항체인 PD-1 억제제에 대한 본원의 언급은 화합물 또는 이들의 항원-결합 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러를 지칭할 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, PD-1 억제제에 대한 본원의 언급은 또한 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 지칭할 수 있다.
일부 구현양태에서, 기재된 조성물 및 방법은 PD-1 억제제를 포함한다. 일부 구현양태에서, PD-1 억제제는 소분자이다. 바람직일 구현양태에서, PD-1 억제제는 항체, Fab 단편을 포함하는 이의 단편, 또는 단일-사슬 가변 단편(scFv)이다. 일부 구현양태에서 PD-1 억제제는 폴리클론 항체이다. 바람직일 구현양태에서, PD-1 억제제는 단일클론 항체이다. 일부 구현양태에서, PD-1 억제제는 PD-1과의 결합에 대해 경쟁하고/하거나 PD-1상의 에피토프에 결합한다. 일 구현양태에서, 항체는 PD-1와의 결합에 대해 경쟁하고/하거나 PD-1상의 에피토프에 결합한다. 일부 구현양태에서, PD-1 억제제는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제, PI3K 억제제 및/또는 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제, PI3K 억제제 및/또는 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제 및/또는 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, PD-1 억제제는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, PD-1 억제제는 조성물 또는 방법에 포함되고 PI3K 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 PI3K 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, PD-1 억제제는 조성물 또는 방법에 포함되고 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 본원에 기재된 조성물은 PD-1 억제제와 BTK 억제제의 조합, 또는 PD-1 억제제와 BTK 억제제의 조합을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 구현양태에서, 본원에 제공된 PD-1 억제제는 화합물이 다른 수용체에 결합하거나 상호 작용하는 것보다 실질적으로 더 낮은 농도로 PD-1에 결합하거나 상호 작용한다는 점에서 PD-1에 대해 선택적이다.
일부 구현양태에서, 기재된 조성물 및 방법은 약 100 pM 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합하고, 약 90 pM 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합하고, 약 80 pM 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합하고, 약 70 pM 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합하고, 약 60 pM 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합하고, 약 50 pM 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합하고, 약 40 pM 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합하고, 또는 약 30 pM 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합하는 PD-1 억제제를 포함한다.
일부 구현양태에서, 기재된 조성물 및 방법은 약 7.5 × 105 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-1에 결합하고, 약 7.5 × 105 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-1에 결합하고, 약 8 × 105 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-1에 결합하고, 약 8.5 × 105 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-1에 결합하고, 약 9 × 105 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-1에 결합하고, 약 9.5 × 105 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-1에 결합하고, 약 1 × 106 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-1에 결합하는 PD-1 억제제를 포함한다.
일부 구현양태에서, 기재된 조성물 및 방법은 약 2 × 10-5 l/s 또는 더 느린 kdissoc으로 인간 PD-1에 결합하고, 약 2.1 × 10-5 l/s 또는 더 느린 kdissoc으로 인간 PD-1에 결합하고, 약 2.2 × 10-5 l/s 또는 더 느린 kdissoc으로 인간 PD-1에 결합하고, 약 2.3 × 10-5 l/s 또는 더 느린 kdissoc으로 인간 PD-1에 결합하고, 약 2.4 × 10-5 l/s 또는 더 느린 kdissoc으로 인간 PD-1에 결합하고, 약 2.5 × 10-5 l/s 또는 더 느린 kdissoc으로 인간 PD-1에 결합하고, 약 2.6 × 10-5 l/s 또는 더 느린 kdissoc으로 인간 PD-1에 결합하고, 약 2.7 × 10-5 l/s 또는 더 느린 kdissoc으로 인간 PD-1에 결합하고, 약 2.8 × 10-5 l/s 또는 더 느린 kdissoc으로 인간 PD-1에 결합하고, 약 2.9 × 10-5 l/s 또는 더 느린 kdissoc으로 인간 PD-1에 결합하고, 약 3 × 10-5 l/s 또는 더 느린 kdissoc으로 인간 PD-1에 결합하는 PD-1 억제제를 포함한다.
일부 구현양태에서, 기재된 조성물 및 방법은 약 10 nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는, 약 9 nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는, 약 8 nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는, 약 7 nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는, 약 6 nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는, 약 5 nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는, 약 4 nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는, 약 3 nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는, 약 2 nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는, 약 1 nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는 PD-1 억제제를 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 브리스톨-마이어스 그큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Co.)에 의해 생성된 니볼루맙, 또는 그의 항원-결합 단편, 접합체 또는 변이체를 포함한다. 니볼루맙은 국제 특허 공개 번호 WO 2006/121168에서 5C4로 언급된다. 니볼루맙에는 CAS 등록 번호 946414-94-4가 할당되며, 당업자에게 BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538로도 공지되어 있다. 니볼루맙은 PD-1 수용체를 차단하는 완전한 인간 IgG4 항체이다. 다양한 형태의 암에서 니볼루맙의 임상 안전성 및 효능은 Wang, Cancer Immunol Res. 2014,2,846-56; Page, Ann. Rev. Med., 2014, 65,185-202; 및 Weber, J. Clin. Oncology, 2013, 31,4311-4318에 기재되어 있다. 니볼루맙 단일클론 항체는 서열 번호:1에 의해 주어진 중쇄 및 서열 번호:2에 의해 주어진 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 면역글로불린 G4 카파, 항-(인간 CD274) 항체이다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:1 및 서열 번호:2에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄, 또는 항원 결합 단편, Fab 단편, 단일-사슬 가변 단편(scFv), 이들의 변이체, 또는 접합체를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:1 및 서열 번호: 2에 제시된 서열과 각각 적어도 99% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:1 및 서열 번호: 2에 제시된 서열과 적어도 98% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:1 및 서열 번호: 2에 제시된 서열과 각각 적어도 97% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:1 및 서열 번호: 2에 제시된 서열과 적어도 96% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:1 및 서열 번호: 2에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
다른 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 VR을 포함한다. 일 구현양태에서, 항체 VH 영역은 서열 번호:3에 제시된 서열을 포함하고, 항체 VL 영역은 서열 번호:4에 제시된 서열을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:3 및 서열 번호:4에 제시된 서열과 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:3 및 서열 번호:4에 제시된 서열과 적어도 98% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:3 및 서열 번호:4에 제시된 서열과 적어도 97% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:3 및 서열 번호:4에 제시된 서열과 적어도 96% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:3 및 서열 번호:4에 제시된 서열과 적어도 95% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 대안적인 구현양태에서, 항체는 각각 서열 번호:3 및/또는 서열 번호:4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다.
다른 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:5, 서열 번호:6 및 서열 번호: 7에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 및 각각 서열 번호:8, 서열 번호:9 및 서열 번호:10에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 또는 이의 보존적 아미노산 치환을 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:5, 서열 번호:6 및 서열 번호:7에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:5, 서열 번호:6 및 서열 번호:7에 제시된 서열과 각각 적어도 94% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:5, 서열 번호:6 및 서열 번호:7에 제시된 서열과 각각 적어도 90% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:5, 서열 번호:6 및 서열 번호:7에 제시된 서열과 각각 적어도 88% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현양태에서, 항체는 상술한 항체로서 PD-1상의 동일한 에피토프에 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합한다.
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:8, 서열 번호:9 및 서열 번호:10에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:8, 서열 번호:9 및 서열 번호:10에 제시된 서열과 각각 적어도 91% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:8, 서열 번호:9 및 서열 번호:10에 제시된 서열과 각각 적어도 90% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:8, 서열 번호:9 및 서열 번호:10에 제시된 서열과 각각 적어도 85% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현양태에서, 항체는 상술한 항체로서 PD-1상의 동일한 에피토프에 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합한다.
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,008,449 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0217401 A1 또는 2013/0133091 A1에 따라 기재되고/되거나 제조된 항체이며, 그 개시 내용은 구체적으로 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, 일 구현양태에서, 단일 클론 항체는 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 5C4(본원에서 니볼루맙으로 지칭됨), 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4를 포함하며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다. PD-1 항체 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 및 4A11은 모두 인간 PD-1에 대해 지시되고 PD-1에 특이적으로 결합하고 CD28 패밀리의 다른 구성원에 결합하지 않는다. 이들 항체에 대한 서열 및 CDR 영역은 미국 특허 번호 8,008,449, 특히 도 1 내지 도 12에 제공되며; 이들 모두는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
항-PD-1 항체 니볼루맙은 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 바와 같이 다음 과정에 의해 제조될 수 있다. 항체 니볼루맙은 이러한 방식으로, 또는 본원의 아미노산 서열의 기재가 주어진 다른 공지된 수단에 의해 생산될 수 있다.
또 다른 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 머크(Merck)로부터 상업적으로 입수가능한 펨브롤리주맙, 또는 이의 항원-결합 단편, 접합체 또는 변이체를 포함한다. 펨브롤리주맙은 국제 특허 공개 번호 WO 2008/156712 A1, 미국 특허 번호 8,354,509 및 미국 특허 출원 공개 번호 US 2010/0266617 A1, US 2013/0108651 A1 및 US 2013/ 0109843 A2에서 h409A1로 지칭된다. 펨브롤리주맙은 면역글로불린 G4, 항-(인간 단백질 PDCD1 (프로그램된 세포 사멸 1)) (인간-무스 무스쿨루스 단일 클론 중쇄), 인간-무스 무스쿨루스 단일 클론 경쇄를 갖는 디설파이드, 이량체 구조를 갖는다. 펨브롤리주맙의 구조는 또한 면역글로불린 G4, 항-(인간 프로그램된 세포 사멸 1); 인간화 마우스 단일 클론 κ 경쇄 이량체(226-226'': 229-229'')-비스디설파이드를 갖는 인간화 마우스 단일 클론[228-L-프롤린(H10-S>P)]γ4 중쇄(134-218')-디설파이드로서 기술될 수 있다. 펨브롤리주맙에는 CAS 등록 번호 1374853-91-4가 할당되며 램브롤리주맙, MK-3475 및 SCH-900475라고도 공지되어 있다. 다양한 형태의 암에서 펨브롤리주맙의 임상적 안전성과 효능은 Fuerst, Oncology Times, 2014, 36, 35-36;Robert, Lancet, 2014, 384, 1109-17; 및 Thomas, Exp. Opin. Biol. Ther., 2014, 14, 1061-1064에 기술되어 있다. 일 구현양태에서, 펨브롤리주맙 단일 클론 항체는 서열 번호:12에 의해 제공된 중쇄 및 서열 번호:14에 의해 제공된 경쇄 및 또한 하기에 제시된 디설파이드 및 글리코실화 정보를 포함한다:
중쇄
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGG 50
INPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRD 100
YRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVK 150
DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKT 200
YTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY 300
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYT 350
LPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDS 400
DGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 447
경쇄
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRL 50'
LIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPL 100'
TFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKV 150'
QWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV 200'
THQGLSSPVTKSFNRGEC 218'
디설파이드 브리지
22-96 22''-96'' 23'-92' 23'''-92'''
134-218' 134''-218''' 138'-198' 138'''-198'''
147-203 147''-203'' 226-226'' 229-229''
261-321 261''-321'' 367-425 367''-425''
글리코실화 부위 (N)
Asn-297
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:12 및 서열 번호:14에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:12 및 서열 번호:14에 제시된 서열과 각각 적어도 99% 동일한 중쇄 및 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:12 및 서열 번호:14에 제시된 서열과 각각 적어도 98% 동일한 중쇄 및 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:12 및 서열 번호:14에 제시된 서열과 각각 적어도 97% 동일한 중쇄 및 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:12 및 서열 번호:14에 제시된 서열과 각각 적어도 96% 동일한 중쇄 및 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:12 및 서열 번호:14에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 중쇄 및 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함한다.
다른 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 VR을 포함한다. 일 구현양태에서, 항체 VH 영역은 서열 번호:11의 잔기 20 내지 446의 서열을 포함하고, 항체 VL 영역은 서열 번호:14에 제시된 서열을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:11의 잔기 20 내지 446의 서열 및 서열 번호:14에 제시된 서열과 각각 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:11의 잔기 20 내지 446의 서열 및 서열 번호:14에 제시된 서열과 각각 적어도 98% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:11의 잔기 20 내지 446의 서열 및 서열 번호:14에 제시된 서열과 각각 적어도 97% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:11의 잔기 20 내지 446의 서열 및 서열 번호:14에 제시된 서열과 각각 적어도 96 % 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:11의 잔기 20 내지 446의 서열 및 서열 번호:14에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 서열 번호:11의 아미노산 잔기 20 내지 446을 포함하는 중쇄 및 서열 번호:13의 20 내지 237의 아미노산 잔기를 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 서열 번호:15, 서열 번호:16 및 서열 번호:17의 3개의 경쇄 CDR, 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 및 서열 번호:18, 서열 번호:19 및 서열 번호:20의 3개의 중쇄 CDR, 또는 이의 보존적 아미노산 치환을 포함하는 인간 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편이다.
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:15, 서열 번호:16 및 서열 번호:17에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:15, 서열 번호:16 및 서열 번호:17에 제시된 서열과 각각 적어도 90% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:15, 서열 번호:16 및 서열 번호:17에 제시된 서열과 각각 적어도 85% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:15, 서열 번호:16 및 서열 번호:17에 제시된 서열과 각각 적어도 80% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄를 포함한다. 또 다른 구현양태에서, 항체는 상술한 항체로서 PD-1상의 동일한 에피토프에 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합한다.
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:18, 서열 번호:19 및 서열 번호:20에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:18, 서열 번호:19 및 서열 번호:20에 제시된 서열과 각각 적어도 90% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:18, 서열 번호:19 및 서열 번호:20에 제시된 서열과 각각 적어도 85% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:18, 서열 번호:19 및 서열 번호:20에 제시된 서열과 각각 적어도 80% 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄를 포함한다. 또 다른 구현양태에서, 항체는 상술한 항체로서 PD-1상의 동일한 에피토프에 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합한다.
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,354,509 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0266617 A1, 2013/0108651 A1, 2013/0109843 A2에 기술된 항체이며, 그 개시 내용은 구체적으로 본원에 참고로 포함된다.
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 CT-011(CureTech Ltd.)로도 알려져 있고 미국 특허 번호 8,686,119 B2에 기술되어있는 피디리주맙이고, 그 개시 내용은 구체적으로 본원에 참고로 포함된다. 혈액 악성 종양과 같은 암 치료에서 피디리주맙의 효능은 Berger, Clin. Cancer Res. 2008,14, 3044-51에 기재되어 있다. 피디리주맙 단일 클론 항체는 서열 번호:21에 제시된 중쇄 및 서열 번호:22에 제시된 경쇄를 포함한다. 피디리주맙은 22-96, 144-200, 261-321, 367-425, 22''-96'', 144''-200 '', 261''-321'' 및 367''-425''인트라-중쇄 디설파이드 결합; 23'-87', 133'-193', 23'''-87'''및 133'''-193'''에서 인트라-경쇄 디설파이드 결합; 220-213’및 220''-213'''에서 인터-중쇄 디설파이드 결합, 226-226'' 229-229''에서 인터-중쇄 디설파이드 결합; 및 297, 297''에서 N- 글리코실화 부위(H CH2 84.4)를 갖는다.
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 면역글로불린 G1 카파, 항-(인간 CD274)인간화 단일 클론 항체이다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:21 및 서열 번호:22에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 접합체를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:21 및 서열 번호:22에 제시된 서열과 각각 적어도 99% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:21 및 서열 번호:22에 제시된 서열과 각각 적어도 98% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:21 및 서열 번호:22에 제시된 서열과 각각 적어도 97% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:21 및 서열 번호:22에 제시된 서열과 각각 적어도 96% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호:21 및 서열 번호:22에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:23 및 서열 번호:24에 제시된 서열과 각각 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:23 및 서열 번호:24에 제시된 서열과 각각 적어도 98% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:23 및 서열 번호:24에 제시된 서열과 각각 적어도 97% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:23 및 서열 번호:24에 제시된 서열과 각각 적어도 96% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:23 및 서열 번호:24에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다.
또 다른 구현양태에서, 항-PD-1 항체 및 다른 PD-1 억제제는 미국 특허 번호 8,287,856, 8,580,247 및 8,168,757 및 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0028857 A1, 2010/0285013 A1, 2013/0022600 A1 및 2011/0008369 A1에 기재된 것들을 포함며, 그 개시 내용은 여기에 참조로 포함된다. 또 다른 구현양태에서, PD-1에 대한 결합에 대해 이들 항체와 경쟁하는 항체도 또한 포함된다. 또 다른 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,735,553 B1에 기술된 항체이며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일 구현양태에서, 항-PD-1 항체는 항-m-PD-1 클론 J43(Cat# BE0033-2) 및 RMP1-14(Cat# BE0146)와 같은 시판되는 단일 클론 항체이다(Bio X Cell,Inc., West Lebanon, NH, USA). 다수의 시판되는 항-PD-1 항체가 당업자에게 공지되어 있다.
PD-1을 억제하거나 차단하는 단일 클론 항체는 당업계에서 보통의 지식과 기술을 가진 자에게 공지된 과정, 예를 들어 PD-1 항원을 시험 대상에게 주입한 다음 원하는 서열 또는 기능적 특성을 갖는 항체를 발현하는 하이브리도마를 분리하여 제조할 수 있다. 단일 클론 항체를 인코딩하는 DNA는 통상적인 과정(예를 들어, 단일 클론 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용하여)를 사용하여 쉽게 분리되고 서열화된다. 하이브리도마 세포는 그러한 DNA의 바람직한 공급원으로 작용한다. 일단 분리되면, DNA는 발현 벡터에 배치될 수 있으며, 그런 다음 대장균 세포, 유인원 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO)세포, 골수종 세포 또는 달리 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 기타 적합한 세포와 같은 숙주 세포로 형질감염되어 재조합 숙주 세포에서 단일 클론 항체의 합성을 얻는다. 특정 항체의 재조합 생산에 대한 세부 사항은 앞서 인용된 참고 문헌에서 찾을 수 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. PD-1을 억제하는 단일 클론 항체는 역 번역 및 적절한 DNA 또는 RNA 벡터로의 삽입에 의해 본원에 제공된 서열을 사용하는 표준 분자 생물학 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 구현양태에서 논의되고 참조된 항-PD-1 항체 서열은 표 1에 요약되어 있다.
Figure pct00095
PD-1 억제제는 또한 미국 특허 번호 8,907,053; 9,096,642; 및 9,044,442 및 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0087581에 기재된 것과 같은 소분자 또는 펩티드, 또는 펩티드 유도체; 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073024에 기재된 것과 같은 1,2,4 옥사디아졸 화합물 및 유도체들; 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073042에 기재된 것과 같은 사이클릭 펩티드 모방 화합물 및 유도체; 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0125491에 기재된 것과 같은 사이클릭 화합물 및 유도체; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/033301에 기재된 것과 같은 1,3,4 옥사디아졸 및 1,3,4 티아디아졸 화합물 및 유도체들; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/036927 및 WO 2015/04490에 기재된 것과 같은 펩티드-계 화합물 및 유도체, 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0294898에 기재된 것과 같은 매크로사이클릭 펩티드-계 화합물 및 유도체일 수 있으며; 각각의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
일 구현양태에서, PD-1 억제제는 AUNP-12이다.
일 구현양태에서, PD-1 억제제는
Figure pct00096
(서열 번호:26-28),
Figure pct00097
(서열 번호:29-32),
Figure pct00098
(서열 번호:33-36),
및 서열번호:37-38 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 또는 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이고, 상기 분지된 그룹은 서열번호:25에 의해 제공된다.
일 구현양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서 PD-1 억제제는 니볼루맙이다. 일 구현양태에서 PD-1 억제제는 펨브롤리 주맙이다. 일 구현양태에서 PD-1 억제제는 피디리주맙이다. 일 구현양태에서 PD-1 억제제는 AMP-224이다.
PD-L1 및 PD-L2 억제제
PD-L1 또는 PD-L2 억제제는 당업계에 공지된 임의의 PD-L1 또는 PD-L2 억제제 또는 차단제일 수 있다. 특히, 이는 다음 단락에서 더 자세히 설명하는 PD-L1 또는 PD-L2 억제제 또는 차단제 중 하나이다. 용어 "억제제" 및 "차단제"는 PD-L1 및 PD-L2 억제제와 관련하여 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 항체인 PD-L1 또는 PD-L2 억제제에 대한 본원의 언급은 화합물 또는 이의 항원-결합 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러를 지칭할 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, PD-L1 또는 PD-L2 억제제에 대한 본원의 언급은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 지칭할 수 있다.
일부 구현양태에서, 조성물 및 방법은 PD-L1 또는 PD-L2 억제제를 포함한다. 일부 구현양태에서, PD-L1 및 PD-L2 억제제는 소분자이다. 일부 구현양태에서, PD-L1 또는 PD-L2 억제제는 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 항체, Fab 단편 또는 단일-사슬 가변 단편(scFv)을 포함하는 이의 단편이다. 본 발명의 한 측면에서, 전술한 임의의 구현양태에서 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 항체 또는 이의 단편으로 대체되거나 조합된다. 일 구현양태에서, 항체는 PD-L1 및/또는 PD-L2상의 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/하거나 이에 결합한다. 일부 구현양태에서, PD-L1 또는 PD-L2 억제제는 단일 클론 항체이다. 일부 구현양태에서 PD-L1 또는 PD-L2 억제제는 폴리 클론 항체이다. 일부 구현양태에서, PD-L1 억제제는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제, PI3K 억제제 및/또는 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-L1 단일 클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제, PI3K 억제제 및/또는 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서 PD-L2 억제제는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제, PI3K 억제제 및/또는 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-L2 단일 클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제, PI3K 억제제 및/또는 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, PD-L1 억제제는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-L1 단일 클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, PD-L2 억제제는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-L2 단일 클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, PD-L1 억제제는 조성물 또는 방법에 포함되고 PI3K 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-L1 단일 클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 PI3K 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, PD-L2 억제제는 조성물 또는 방법에 포함되고 PI3K 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-L2 단일 클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 PI3K 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, PD-L1 억제제는 조성물 또는 방법에 포함되고 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-L1 단일 클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, PD-L2 억제제는 조성물 또는 방법에 포함되고 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-L2 단일 클론 항체는 조성물 또는 방법에 포함되고 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제 둘 모두가 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제, PI3K 억제제 및/또는 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-1 단일 클론 항체 및 항-PD-L1 단일 클론 항체 모두가 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제, PI3K 억제제 및/또는 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다 . 일부 구현양태에서, PD-1 억제제 및 PD-L2 억제제 둘 모두가 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제, PI3K 억제제 및/또는 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다. 일부 구현양태에서, 항-PD-1 단일 클론 항체 및 항-PD-L2 단일 클론 항체 둘 모두가 조성물 또는 방법에 포함되고 BTK 억제제, PI3K 억제제 및/또는 JAK-2 억제제와 추가로 조합된다.
일부 구현양태에서, 본원에 기재된 조성물은 PD-L1 및/또는 PD-L2 억제제와 BTK 억제제의 조합, 또는 PD-L1 및/또는 PD-L2 억제제와 BTK 억제제의 조합을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 구현양태에서, 본원에 제공된 PD-L1 억제제는 화합물이 PD-L2 수용체를 포함하는 다른 수용체에 결합하거나 상호 작용하는 것보다 실질적으로 더 낮은 농도로 PD-L1에 결합하거나 상호 작용한다는 점에서 PD-L1에 대해 선택적이다. 특정 구현양태에서, 화합물은 PD-L1 수용체보다 적어도 약 2배 더 높은 농도, 약 3배 더 높은 농도, 약 5배 더 높은 농도, 약 10배 더 높은 농도, 약 20배 더 높은 농도, 약 30배 더 높은 농도, 약 50배 더 높은 농도, 약 100배 더 높은 농도, 약 200배 더 높은 농도, 약 300배 더 높은 농도, 또는 약 500배 더 높은 농도인 결합 상수로 PD-L2 수용체에 결합한다.
이론에 얽매이지 않고, 종양 세포는 PD-L1을 발현하고 T 세포는 PD-1을 발현한다고 믿어진다. 그러나 종양 세포에 의한 PD-L1 발현은 PD-1 또는 PD-L1 억제제 또는 차단제의 효능을 위해 필요하지 않는다. 일 구현양태에서, 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 다른 구현양태에서, 종양 세포는 PD-L1을 발현하지 않는다. 일부 구현양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 BTK 억제제와 조합하여 본원에 기재된 것과 같은 PD-1 및 PD-L1 항체의 조합을 포함한다. PD-1 및 PD-L1 항체와 BTK 억제제의 조합의 투여는 동시에 또는 순차적일 수 있다.
일부 구현양태에서, 기재된 조성물 및 방법은 약 100 pM 이하의 KD로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하고, 약 90 pM 이하의 KD로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하고, 약 80 pM 이하의 KD로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하고, 약 70 pM 이하의 KD로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하고, 약 60 pM 이하의 KD로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하고, 약 50 pM 이하의 KD로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하고, 약 40 pM 이하의 KD로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하고, 약 30 pM 이하의 KD로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는 PD-L1 및/또는 PD-L2 억제제를 포함한다.
일부 구현양태에서, 기재된 조성물 및 방법은 약 7.5 × 105 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는, 약 8 × 105 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는, 약 8.5 × 105 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는, 약 9 × 105 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는, 약 9.5 × 105 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는, 약 1 × 106 l/M·s 또는 더 빠른 kassoc로 인간 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는, PD-L1 및/또는 PD-L2 억제제를 포함한다.
일부 구현양태에서, 기재된 조성물 및 방법은 약 2 × 10-5 l/M·s 또는 더 느린 kdissoc로 인간 PD-L1 또는 PD-L2에 결합하는, 약 2.1 × 10-5 l/M·s 또는 더 느린 kdissoc로 인간 PD-1에 결합하는, 약 2.2 × 10-5 l/M·s 또는 더 느린 kdissoc로 인간 PD-1에 결합하는, 약 2.3 × 10-5 l/M·s 또는 더 느린 kdissoc로 인간 PD-1에 결합하는, 약 2.4 × 10-5 l/M·s 또는 더 느린 kdissoc로 인간 PD-1에 결합하는, 약 2.5 × 10-5 l/M·s 또는 더 느린 kdissoc로 인간 PD-1에 결합하는, 약 2.6 × 10-5 l/M·s 또는 더 느린 kdissoc로 인간 PD-1에 결합하는, 약 2.7 × 10-5 l/M·s 또는 더 느린 kdissoc로 인간 PD-L1 또는 PD-L2에 결합하는, 약 3 × 10-5 l/M·s 또는 더 느린 kdissoc로 인간 PD-L1 또는 PD-L2에 결합하는, PD-L1 및/또는 PD-L2 억제제를 포함한다.
일부 구현양태에서, 기재된 조성물 및 방법은 약 10nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는; 약 9nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는; 약 8nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는; 약 7nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는; 약 6nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는; 약 5nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는; 약 4nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는; 약 3nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는; 약 2nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는; 약 1nM 이하의 IC50으로 인간 PD-L1 또는 인간 PD-L2의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하거나 억제하는 PD-L1 및/또는 PD-L2 억제제를 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 아스트라제네카(AstraZeneca) plc.의 자회사인 메릴랜드주 게이더스버그의 메드이뮨(Medimmune), LLC에 의해 생산된 MEDI4736으로도 알려져있는 두르발루맙 또는 이의 항원-결합 단편, 접합체, 또는 변이체이다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 미국 특허 번호 8,779,108 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0034559에 기재된 항체이며, 그 개시 내용은 본원에 구체적으로 참조로 포함된다. 두르발루맙(MEDI4736, 서열 번호:39 및 서열 번호:40)의 임상 효능은 Page, Ann. Rev. Med., 2014, 65, 185-202; Brahmer, J. Clin. Oncol. 2014, 32, 5s (보충, 초록 8021); 및 McDermott, Cancer Treatment Rev., 2014, 40, 1056-64에 기재되어 있다. 두르발루맙(MEDI4736) 단일 클론 항체는 서열 번호:41(미국 특허 번호 8,779,108에서 서열 번호:72에 상응함)에 제시된 VH 영역 및 서열 번호:42(미국 특허 번호 8,779,108에서 서열 번호:77에 상응함)에 제시된 VL 영역을 포함한다. 두르발루맙 단일 클론 항체는 22-96, 22''-96'', 23'-89', 23'''-89''', 135'-195', 135'''-195''', 148-204, 148''-204'', 215'-224, 215'''-224'', 230-230'', 233-233'', 265-325, 265''-325'', 371-429 및 371''-429'에서 디설페이드 결합; 및 Asn-301 및 Asn-301''에서 N- 글리코실화 부위를 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 면역글로불린 G1, 항-(인간 CD 항원 CD274) (인간 단일클론 중쇄), 인간 단일클론 κ-사슬을 갖는 디설파이드, 이량체이다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 두르발루맙(MEDI4736)의 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:39 및 서열 번호:40에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 접합체를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:39 및 서열 번호:40에 제시된 서열과 각각 적어도 99% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:39 및 서열 번호:40에 제시된 서열과 각각 적어도 98% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:39 및 서열 번호:40에 제시된 서열과 각각 적어도 97% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:39 및 서열 번호:40에 제시된 서열과 각각 적어도 96% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:39 및 서열 번호:40에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 서열 번호:41(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:72에 상응) 및 서열 번호:42(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:77에 상응)에 제시된 서열을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함하며, 각각 미국 특허 번호 8,779,108 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0034559에 기재된 바와 같으며, 이의 개시 내용은 이의 항원 결합 단편, 접합체 및 변이체을 포함하여 본 명세서에 구체적으로 참조로 포함된다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:41 및 서열 번호:42에 제시된 서열과 각각 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:41 및 서열 번호:42에 제시된 서열과 각각 적어도 98% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:41 및 서열 번호:42에 제시된 서열과 각각 적어도 97% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:41 및 서열 번호:42에 제시된 서열과 각각 적어도 96% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:41 및 서열 번호:42에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:41 및 서열 번호:42에 제시된 서열과 각각 적어도 90% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다.
또 다른 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 서열 번호:43(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:23에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:44(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:24에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:45(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:25에 해당)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:46(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:28에 해당)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:47(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:29에 해당)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 및 서열 번호:48(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:30에 해당)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3 또는 이의 보존적 아미노산 치환을 포함하며, 미국 특허 번호 8,779,108 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0034559에 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 서열 번호:49(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:3에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:50(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:4에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:51(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:5에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:52(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:8에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:53(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:9에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 및 서열 번호:54(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:10에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3 또는 이의 보존적 아미노산 치환을 포함하며, 미국 특허 번호 8,779,108 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0034559 A1에 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 서열 번호:55(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:13에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:56(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:14에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:57(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:15에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:58(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:18에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:59(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:19에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 및 서열 번호:60(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:20에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3 또는 이의 보존적 아미노산 치환을 포함하며, 미국 특허 번호 8,779,108 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0034559에 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 서열 번호:61(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:63에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:62(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:64에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:63(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:65에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:64(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:68에 상응당)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:65(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:69에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 및 서열 번호:66(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:70에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3 또는 이의 보존적 아미노산 치환을 포함하며, 미국 특허 번호 8,779,108 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0034559에 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 서열 번호:67(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:73에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:68(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:74에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:69(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:75에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:70(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:78에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 서열 번호:71(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:79에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 및 서열 번호:72(미국 특허 번호 8,779,108의 서열 번호:80에 상응)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3 또는 이의 보존적 아미노산 치환을 포함하며, 미국 특허 번호 8,779,108 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0034559에 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 로쉐(Roche)의 자회사인 지넨터크 (Genentech, Inc.)에 의해 생산된 MPDL3280A 또는 RG7446으로도 알려진 아테졸리주맙 또는 이의 항원 결합 단편, 접합체 또는 변이체이다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 미국 특허 번호 8,217,149에 기술된 항체이며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 구체적으로 포함된다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0203056 A1, 2013/0045200 A1, 2013/0045201 A1, 2013/ 0045202 A1, 또는 2014/0065135 A1에 기술된 항체이며, 이의 개시 내용은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다. 아테졸리주맙 단일 클론 항체는 서열 번호:73에 제시된 중쇄 및 서열 번호:74에 제시된 경쇄를 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 면역글로불린 G1 카파, 항-(인간 PD-L1) 인간화 단일 클론 항체이다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A)의 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:73 및 서열 번호:74에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 접합체를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:73 및 서열 번호:74에 제시된 서열과 각각 적어도 99% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:73 및 서열 번호:74에 제시된 서열과 각각 적어도 98% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:73 및 서열 번호:74에 제시된 서열과 각각 적어도 97% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:73 및 서열 번호:74에 제시된 서열과 각각 적어도 96% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:73 및 서열 번호:74에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙(MPDL3280A)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 VR을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체 VH 영역은 서열 번호:75 (미국 특허 번호 8,217,149의 서열 번호:20에 상응)에 제시된 서열을 포함하고, 항-PD-L1 항체 VL 영역은 서열 번호:76(미국 특허 번호 8,217,149의 서열 번호:21에 해당)에 제시된 서열을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:75 및 서열 번호:76에 제시된 서열과 각각 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:75 및 서열 번호:76에 제시된 서열과 각각 적어도 98% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:75 및 서열 번호:76에 제시된 서열과 각각 적어도 97% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:75 및 서열 번호:76에 제시된 서열과 각각 적어도 96% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:75 및 서열 번호:76에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 머크 KGaA/EMD 세로노에 의해 생산된 MSB0010718C로도 알려진 아벨루맙 또는 이의 항원 결합 단편, 접합체 또는 변이체이다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2014/0341917 A1에 기술된 항체이며, 그 개시 내용은 본원에 구체적으로 참조로 포함된다. 아벨루맙 단일 클론 항체는 서열 번호:83의 중쇄 및 서열 번호:84의 경쇄를 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 면역글로불린 G1 람다-1, 항-(인간 PD-L1) 인간 단일 클론 항체이다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙 (MSB0010718C)의 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:83 및 서열 번호:84에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 접합체를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:83 및 서열 번호:84에 제시된 서열과 각각 적어도 99% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:83 및 서열 번호:84에 제시된 서열과 각각 적어도 98% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:83 및 서열 번호:84에 제시된 서열과 각각 적어도 97% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:83 및 서열 번호:84에 제시된 서열과 각각 적어도 96% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:83 및 서열 번호:84에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체 VH 영역은 서열 번호:85(미국 특허 출원 공개 번호 2014/0341917에서 서열 번호:24에 상응)에 제시된 서열을 포함하고 항-PD-L1 항체 VL 영역은 서열 번호:86(미국 특허 출원 공개 번호 2014/0341917의 서열 번호:25에 상응)에 제시된 서열을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:85 및 서열 번호:86에 제시된 서열과 각각 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:85 및 서열 번호:86에 제시된 서열과 각각 적어도 98% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:85 및 서열 번호:86에 제시된 서열과 각각 적어도 97% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:85 및 서열 번호:86에 제시된 서열과 각각 적어도 96% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 각각 서열 번호:85 및 서열 번호:86에 제시된 서열과 각각 적어도 95% 동일한 VH 및 VL 영역을 포함한다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)폴리펩티드를 포함하며, 상기 HVR-H1 서열은 서열 번호:87(미국 특허 출원 공개 번호 2014/0341917의 서열 번호:15에 해당) 또는 이의 보존적 아미노산 치환에 의해 제시되며, HVR-H2 서열은 서열 번호:88(미국 특허 출원 공개 번호 2014/0341917서열 번호:16에 상응) 또는 이의 보존적 아미노산 치환에 의해 제시되며, HVR-H3 서열은 서열 번호:89(미국 특허 출원 공개 번호 2014/0341917의 서열 번호:17에 상응)또는 이의 보존적 아미노산 치환에 의해 제시되고, 항-PD-L1 항체는 또한 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)폴리펩티드를 포함하며, 여기서 HVR-L1 서열은 서열 번호:90(미국 특허 출원 공개 번호 2014/0341917에서 서열 번호:18에 상응) 또는 이의 보존적 아미노산 치환에 의해 제시되고, HVR-L2 서열은 서열 번호:91(미국 특허 출원 공개 번호 2014/0341917의 서열 번호:19에 상응) 또는 이의 보존적 아미노산 치환에 의해 제시되고, HVR-L3 서열은 서열 번호:92(미국 특허 출원 공개 번호 2014/0341917의 서열 번호:20에 상응) 또는 이의 보존적 아미노산 치환에 의해 제시된다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-935559로도 알려진 MDX-1105이고, 이는 미국 특허 번호 7,943,743에 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 구체적으로 참조로 포함된다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 참조로 구체적으로 포함된 미국 특허 번호 7,943,743에 기술된 항-PD-L1 항체로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 항-PD-L1 항체는 INVIVOMAB 항-m-PD-L1 클론 10F.9G2 (BioXCell)와 같은 상업적으로 이용가능한 단일 클론 항체이다. 다수의 시판되는 항-PD-L1 항체가 당업자에게 공지되어 있다.
일 구현양태에서, 항-PD-L2 항체는 BIOLEGEND 24F.10C12 마우스 IgG2a, κ 이소타입(Biolegend), 항-PD-L2 항체(Sigma-Aldrich)와 같은 시판되는 단일 클론 항체 또는 당업자에게 공지된 다른 상업적으로 이용가능한 항-PD-L2 항체이다.
PD-L1 및/또는 PD-L2를 억제하는 단일 클론 항체는 당업자에게 공지된 과정에 의해 제조될 수 있는데, 예를 들어, 시험 대상에게 PD-L1 또는 PD-L2 항원을 주입한 다음 원하는 서열 또는 기능적 특성을 갖는 항체를 발현하는 하이브리도마를 분리한다. 단일 클론 항체를 인코딩하는 DNA는 통상적인 과정(예를 들어, 단일 클론 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고 뉴클레오타이드 프로브를 사용하여)를 사용하여 쉽게 분리되고 서열화된다. 하이브리도마 세포는 그러한 DNA의 바람직한 공급원으로 작용한다. 일단 분리되면, DNA는 발현 벡터에 배치될 수 있으며, 그런 다음 대장균 세포, 유인원 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, 골수종 세포 또는 달리 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 기타 적절한 세포와 같은 숙주 세포로 형질 감염되어, 재조합 숙주 세포에서 단일 클론 항체의 합성을 얻는다. 특정 항체의 재조합 생산에 대한 세부 사항은 앞서 인용된 참고 문헌에서 찾을 수 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. PD-1을 억제하는 단일 클론 항체는 역 번역 및 적절한 DNA 또는 RNA 벡터로의 삽입에 의해 본원에 제공된 서열을 사용하는 표준 분자 생물학 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 구현양태에서 참조된 항-PD-L1 항체 서열은 표 2에 요약되어 있다.
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 억제제는 두르발루맙 (MEDI4736)이다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 억제제는 BMS-936559(MDX-1105-01로도 공지됨)이다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 일 구현양태에서, 항-PD-L1 억제제는 아벨루맙이다.
일 구현양태에서, PD-L2 억제제는 항-PD-L2 항체이다. 일 구현양태에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다.
인터페론 (IFN)
IFN은 바이러스 감염에 대한 세포 저항을 유도하고 숙주 방어 메커니즘 및 항상성에서 강력한 매개체로서 기능하여 선천적 및 적응성 면역 반응을 모두 조절하는 능력에 대해 초기에 확인된다. IFN은 작고 유도가능한 20-25K이며, 일반적으로 다양한 생물학적 자극에 반응하여 척추 동물 세포에 의해 생성되는 글리코실화 된 단백질이다. 기계적으로 IFN은 표적 세포 표면에 존재하는 수용체에 결합하여 생물학적 활동을 매개한다. 특이적 리간드-수용체 상호작용은 세포내 신호 전달 캐스케이드 다운스트림을 유발하여 다발성 활동을 매개하는 단백질의 합성을 초래한다. IFN은 구조, 물리화학적 특성 및 생물학적 활동에 따라 세 그룹으로 분류된다: I형, II형 또는 III형. 포유류에서는 I형 IFN은 8개 패밀리가 기술되어 있다. 이들은 IFN-α, IFN-β, IFN-δ, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω 및 IFN-tau(IFN-τ)이다. 일 구현양태에서, 본 발명의 IFN은 인터페론 알파 또는 알파 인터페론(IFN-α)이다. 일 구현양태에서, 본 발명의 IFN은 글리코실화된다. 일 구현양태에서, 본 발명의 IFN은 PEG화된다.
일부 구현양태에서, 인터페론은 약 1백만 국제 단위(MU) 내지 약 800MU, 약 1 MU 내지 약 10MU, 약 20MU 내지 약 40MU, 약 2MU에서 약 15MU, 약 5MU에서 약 25 MU, 약 50MU에서 약 100MU, 약 150MU에서 약 250MU, 약 300MU에서 약 400MU, 및 약 500MU 내지 약 600MU로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여된다.
일부 구현양태에서, 인터페론은 약 0.1μg/일 내지 약 1mg/일, 약 10 μg/일 내지 약 200μg/일, 약 20μg/일 내지 약 150μg/일, 약 0.1μg/일 내지 약 125μg/일, 약 1μg/일 내지 약 20μg/일, 및 약 4.5μg/일 내지 약 30 μg/일으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여된다.
일부 구현양태에서, 인터페론은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30MU/m2로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여된다..
일부 구현양태에서, 인터페론은 PEG화된다.
일부 구현양태에서, 인터페론은 글리코실화된다.
rIFN-알파 2b
일 구현양태에서, IFN은 재조합 인터페론 알파-2b(rIFN-알파 2b)이다. 일 구현양태에서, IFN은 머크 사프 앤 돔사(Merck Sharp & Dohme Limited)로부터 상표명 인트론 A의 재조합 인터페론 알파-2b이다. rIFN-알파 2b는 위치 23에 아르기닌이 있는 165개의 아미노산 잔기로 이루어진 I형 인터페론이다. 이 단백질은 재조합 DNA 기술에 의해 생성되며 백혈구에서 분비되는 인터페론과 유사하다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:93에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 그의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다.
PEG화 rIFN-알파 2b
일 구현양태에서, IFN은 PEG화 rIFN-알파 2b이다. 일 구현양태에서, IFN은 머크 사프 앤 돔사(Merck Sharp & Dohme Limited)의 상표명 PEG-Intron의 PEG화 rIFN-알파 2b이다. PEG화 rIFN-알파 2b는 재조합 인간 인터페론의 알파-2b 부분에서 파생된다. 인간 I형 인터페론 수용체에 결합하고 활성화하여 이량체화를 유도한다.
rIFN-알파 2a
일 구현양태에서, IFN은 재조합 인터페론 알파-2a(rIFN-알파 2a)이다. 일 구현양태에서, IFN은 호프만 라 로쉐(Hoffmann La Roche)로부터 상표명 로페론-A의 재조합 인터페론 알파-2a이다. rIFN-알파 2ab는 위치 23에 라이신이 있는 165개의 아미노산 잔기로 이루어진 I형 인터페론이다. 이 단백질은 재조합 DNA 기술에 의해 생성되며 백혈구에서 분비되는 인터페론과 유사하다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:94에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다.
PEG화 rIFN-알파 2a
일 구현양태에서, IFN은 PEG화 rIFN-알파 2a이다. 일 구현양태에서, IFN은 호프만 라 로쉐 (Hoffmann La Roche)로부터 상표명 페가시스(Pegasys)의 PEG화 rIFN-알파 2a이다. PEG화 rIFN-알파 2a는 재조합 인간 인터페론의 알파-2a 부분에서 파생된다. 그것은 인간 유형 1 인터페론 수용체에 결합하고 활성화하여 이량체화를 유도한다.
인터페론 알파
일 구현양태에서, IFN은 천연 알파 인터페론으로도 명명되는 인터페론 알파이다. 인터페론 알파는 여러 자연 발생 IFN-α 하부유형을 포함하며 친화성 크로마토그래피로 정제된다. 인터페론 알파 단백질은 주로 바이러스 감염에 대한 선천적 면역 반응에 관여한다. 그들은 IFN-α1, IFN-α2, IFN-α4, IFN-α5, IFN-α6, IFN-α7, IFN-α8, IFN-α10, IFN-α13, IFN-α14, IFN-α16, IFN-α17, IFN-α21라는 13개의 하위 유형으로 나뉜다. 일 구현양태에서, IFN은 스웨디쉬 오판 바이로비트림 (Swedish Orphan Biovitrim)의 상품명 멀티페론(Multiferon)의 인터페론 알파이다. 멀티페론은 IFN-α1, IFN-α2, IFN-α8, IFN-α10, IFN-α14 및 IFN-α21의 6 가지 주요 하위 유형으로 이루어진다. 이 중 IFN-α2 및 IFN-α14는 글리코실화된다. 일 구현양태에서, IFN은 IFN-α1, IFN-α2, IFN-α4, IFN-α5, IFN-α6, IFN-α7, IFN-α8, IFN-α10, IFN-α13, IFN-α14, IFN-α16, IFN-α17, IFN-α21 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 인터페론 알파이다. 일 구현양태에서, IFN은 IFN-α1, IFN-α2, IFN-α8, IFN-α10, IFN-α14, IFN-α21 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 인터페론 알파이다. 일 구현양태에서, IFN은 IFN-α1이다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:95에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다.
일 구현양태에서, IFN은 IFN-α2이다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:96에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다.
일 구현양태에서, IFN은 IFN-α8이다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:97에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다.
일 구현양태에서, IFN은 IFN-α10이다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:98에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다.
일 구현양태에서, IFN은 IFN-α14이다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:99에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다.
일 구현양태에서, IFN은 IFN-α21이다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:100에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다.
인터페론 알파콘-1
일 구현양태에서, IFN은 인터페론 알파콘-1이다. 인터페론 알파콘-1은 비-자연적으로 발생하는 재조합 I형 인터페론이다. 인터페론 알파콘-1의 166-아미노산 서열은 여러 천연 인터페론 알파 하부 유형의 서열을 스캔하고 각각 상응하는 위치에서 가장 자주 관찰되는 아미노산을 할당하여 파생된다. 분자 구성을 용이하게 하기 위해 4개의 추가 아미노산 변경이 이루어졌고, 화학 합성 방법론을 사용하여 상응하는 합성 DNA 서열이 구성된다. 인터페론 알파콘-1은 20/166개 아미노산(88 % 상동성)에서 인터페론 알파-2b와 다르며 인터페론-베타와의 비교는 아미노산 위치의 30% 이상에서 동일성을 보여준다. 일 구현양태에서, IFN은 쓰리 리버스 파마슈티칼스 LLC(Three Rivers Pharmaceuticals LLC)의 상표명 인페르겐(Infergen)의 인터페론 알파콘-1이다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호: 101에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다.
인터페론 알파-n1
일 구현양태에서, IFN은 인터페론 알파-2 또는 인터페론 알파-A로도 명명되는 인터페론 알파-n1이다. 인터페론 알파-n1은 166개의 잔기를 갖는 정제된 천연(n은 천연) 글리코실화된 인간 인터페론 알파 단백질이다. 일 구현양태에서, IFN은 더 웰컴 파운데이션 Ltd(The Wellcome Foundation Ltd)의 상표명 웰페론(Wellferon)하의 인터페론 알파-n1이다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:102에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다.
인터페론 알파-n3
일 구현양태에서, IFN은 인터페론 알파-n3이다. 인터페론 알파-n3은 정제된 천연(n은 천연) 인간 인터페론 알파 단백질(각각 서열 번호:103-106에 제시된 인터페론 알파-2a, 2b 및 2c를 포함하는 3가지 형태 또는 다형으로 구성됨)이며, 166 개의 잔기를 가지며, 일부는 글리코실화된다. 일 구현양태에서, IFN은 헤미스펄스 바이오파마(Hemispherx Biopharma)로부터 상표명 알페론(Alferon)의 인터페론 알파-n3이다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:103에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:104에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:105에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다. 일 구현양태에서, IFN은 서열 번호:106에 제시된 서열을 갖는 인터페론 또는 이의 단편, 변이체, 접합체 또는 바이오시밀러이다.
알브인터페론 알파-2b
일 구현양태에서, IFN은 알부민-인터페론 알파 또는 alb-IFN으로도 지칭되는 알브인터페론 알파 2b이다. 알부민-인터페론 알파(Albuferon)는 인터페론 알파의 신규한 오래 지속되는 형태이다. 일 구현양태에서, IFN은 휴먼 제놈 사이언스(Human Genome Sciences)의 상표명 알부페론(Albuferon)하의 알브인터페론 알파-2b이다.
IFN 알파-2b XL
일 구현양태에서, IFN은 아바델 파마슈티칼스(Avadel Pharmaceuticals)로부터 제어-방출되는 인터페론 알파-2b로 지칭되는 IFN 알파-2b XL이다.
BLX-883
일 구현양태에서, IFN은 록테론(Locteron)으로도 지칭되는 BLX-883이다. BLX-883은 바이오렉스 테라슈틱스(Biolex Therapeutics)의 알파 인터페론의 한 형태로 임상 연구 중이다 (NCT00863239, NCT00953589 및 NCT00593151).
AVI-005
일 구현양태에서, IFN은 AVI-005이다. AVI-005는 아비제닉스 Inc.(AviGenics Inc.)의 글리코실화 인터페론 알파-2b의 한 형태이다.
벨레로폰
일 구현양태에서, IFN은 벨레로폰이다. 벨레로폰은 나누틸러스 바이오테크 (Nautilus Biotech)의 오래 지속되는 인간 인터페론 알파의 한 형태이다.
세페그인터페론 알파-2b
한 실시 양태에서, IFN은 세페그인터페론 알파-2b이다. 세페그인터페론 알파-2b는 바이오캐드(Biocad)에 의해 개발되어 임상 연구 중인(NCT01889433) 오래 지속되는 PEG화 인터페론 알파-2b이다.
PI3K 억제제
PI3K 억제제는 당업계에 공지된 임의의 PI3K 억제제일 수 있다. 특히, 이는 다음 단락에서 더 자세히 설명하는 PI3K 억제제 중 하나이다. 바람직하게는, PI3K-γ 억제제, PI3K-δ 억제제 및 PI3K-γ, δ 억제제로 이루어진 군에서 선택된 PI3K 억제제이다. 한 특정 구현양태에서, 이는 PI3K-δ 억제제이다. 의심의 여지를 없애기 위해, PI3K 억제제에 대한 본원의 언급은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 지칭할 수 있다.
일 구현양태에서, PI3K-γ 억제제, PI3K-δ 억제제 및 PI3K-γ,δ 억제제로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택되는 PI3K 억제제는 미국 특허 번호 8,193,182 및 8,569,323 및 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0184568, 2013/0344061 및 2013/0267521에 기술된 구조로부터 선택된 화합물이고, 이의 개시 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
일 구현양태에서, PI3K-γ,δ억제제는 화학식 (III-A)의 화합물:
Figure pct00102
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 또는 전구약물이다. 화학식 (III-A)는 IPI-145 또는 두벨리십(Infinity Pharmaceuticals)로도 알려져 있으며 Flinn, Blood, 2014, 124, 802, and O'Brien, Blood, 2014, 124, 3334에 기술된 것을 포함하여 임상 시험에서 5mg 및 25mg의 용량으로 연구되고 있다.
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 화학식 (IV)의 화합물:
Figure pct00103
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 또는 전구약물이다.
바람직일 구현양태에서, PI3K 억제제는 (S)-3-(1-((9H-푸린-6-일)아미노) 에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 또는 전구약물이다.
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 (S)-3-아미노-N-(1-(5-클로로-4-옥소-3- 페닐-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)피라진-2-카르복스이미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 또는 전구약물이다.
일 구현양태에서, PI3K 억제제(PI3K-γ 억제제, PI3K-δ 억제제 또는 PI3K-γ,δ 억제제일 수 있다)는 미국 특허 번호 8,193,199, 8,586,739 및 8,901,135에 기술된 구조로부터 선택된 화합물이며, 이들 각각의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
일 구현양태에서, PI3K-δ 억제제는 화학식 (IX)의 화합물:
Figure pct00104
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 또는 전구약물이다.
일 구현양태에서, PI3K 억제제 또는 PI3K-δ 억제제는 (S)-N-(1-(7-플루오로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
일 구현양태에서, PI3K-δ 억제제는 화학식(X)의 화합물:
Figure pct00105
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
일 구현양태에서, PI3K 억제제 또는 PI3K-δ 억제제는 (S)-N-(1-(6-플루오로-3-(피리딘-2-일)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구 약물이다.
일 구현양태에서, PI3K-δ 억제제는 화학식(XI)의 화합물:
Figure pct00106
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
일 구현양태에서, PI3K-δ 억제제는 (S)-N-(1-(2-(3,5-디플루오로페닐)-8-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
일 구현양태에서, PI3K-δ 억제제는 화학식(XII)의 화합물:
Figure pct00107
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
일 구현양태에서, PI3K-δ 억제제는 (S)-3-(1-((9H-푸린-6-일)아미노)에틸)-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
일 구현양태에서, PI3K-δ 억제제는 화학식(XIII)의 화합물:
Figure pct00108
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
일 구현양태에서, PI3K-δ 억제제는 (S)-N-(1-(5,7-디플루오로-2-(피리딘-2- 일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
일 구현양태에서, PI3K 억제제(PI3K-γ 억제제, PI3K-δ 억제제 또는 PI3K-γ,δ 억제제일 수 있다)는 이데랄리십이다. 일 구현양태에서, PI3K 억제제(PI3K-γ 억제제, PI3K-δ 억제제 또는 PI3K-γ,δ 억제제일 수 있다)는 화학식(XVI)의 화합물:
Figure pct00109
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
일 구현양태에서, PI3K 억제제 (PI3K-γ억제제, PI3K-δ억제제 또는 PI3K-γ,δ억제제일 수 있다)는 (S)-2-(1((9H-푸린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
구현양태에서, PI3K 억제제(PI3K-γ억제제, PI3K-δ억제제 또는 PI3K-γ,δ억제 제일 수 있다)는 4(3H)-퀴나졸리논, 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)프로필]-5-플루오로-3-페닐-2-{(1S)-1-[(7H-푸린-6-일)아미노]프로필}퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
BTK 억제제와의 기술된 조합에서 사용하기에 적합한 다른 PI3K 억제제는 또한, 예를 들어 미국 특허 번호 8,193,182 및 미국 공개 출원 번호 2013/0267521; 2013/0053362; 2013/0029984; 2013/0029982; 2012/0184568; 및 2012/0059000에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며. 이들 각각의 개시 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
부파르리십
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 부파르리십이다. 부파르리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 5-(2,6-디모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00110
알펠리십
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 알펠리십이다. 알펠리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (2S)-1-N-[4-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1,2-디카복스아미드
Figure pct00111
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픽틸리십
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 픽틸리십이다. 픽틸리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[(4-메틸설포닐피페라진-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린
Figure pct00112
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필라랄리십
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 필라랄리십이다. 필라랄리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-아미노-N-[3-[[3-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)퀴녹 살린-2-일]설파모일]페닐]-2-메틸프로판아미드
Figure pct00113
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소놀리십
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 소놀리십이다. 소놀리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(4S,4aR,5R,6aS,9aR,E)-1-((디알릴아미노)메틸렌)-11-하이드록시-4-(메톡시메틸)-4a,6a-디메틸-2,7,10-트리옥소-1,2,4,4a,5,6,6a,7,8,9,9a, 10-도데카하이드로인데노[4,5-h]이소크로멘-5-일 아세테이트
Figure pct00114
코판리십
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 코판리십이다. 코판리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-아미노-N-(7-메톡시-8-(3-모르폴리노프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c 퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00115
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CH5132799
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 CH5132799이다. CH5132799는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 5-(7-메틸설포닐-2-모르폴린-4-일-5,6-디하이드로피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00116
세라벨리십
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 세라벨리십이다. 세라벨리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: [6-(2-아미노-1,3-벤즈옥사졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-모르폴린-4-일메탄온
Figure pct00117
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AZD8186
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 AZD8186이다. AZD8186은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 8-[(1R)-1-(3,5-디플루오로아닐리노)에틸]-N,N-디메틸-2-모르 폴린-4-일-4-옥소크로멘-6-카르복스아미드
Figure pct00118
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SAR260301
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 SAR260301이다. SAR260301은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(S)-2-(2-(2-메틸인돌린-1-일)-2-옥소에틸)-6-모르폴리노 피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00119
GSK2636771
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 GSK2636771이다. GSK2636771은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-메틸-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-모르 폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00120
이데랄리십
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 이데랄리십이다. 이데랄리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(S)-2-(1-((9H-푸린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00121
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AMG319
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 AMG319이다. AMG319는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-[(1S)-1-(7-플루오로-2-피리딘-2-일퀴놀린-3-일)에틸]-7H-푸린-6-아민
Figure pct00122
아카리십
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 아카리십이다. 아카리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 6-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(7H-푸린-6-일아미노)에틸] 퀴나졸린-4-온
Figure pct00123
.
두벨리십
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 두벨리십이다. 두벨리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 8-클로로-2-페닐-3-[(1S)-1-(7H-푸린-6-일아미노)에틸]이소 퀴놀린-1-온
Figure pct00124
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타셀리십
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 타셀리십이다. 타셀리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-메틸-2-[4-[2-(5-메틸-2-프로판-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-9-일]피라졸-1-일]프로판아미드
Figure pct00125
.
GDC-0084
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 GDC-0084이다. GDC-0084는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 5-(6,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-8,9-디하이드로푸리노 [8,9-c][1,4]옥사진-2-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00126
.
AKT 억제제
SB-203580
일 구현양태에서, AKT 억제제는 SB-203580이다. SB-203580은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-1H-이미다졸-5-일]피리딘
Figure pct00127
.
MK-2206
일 구현양태에서, AKT 억제제는 MK-2206이다. MK-2206은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 8-[4-(1-아미노사이클로부틸)페닐]-9-페닐-2H-[1,2,4]트리아 졸로[3,4-f][1,6]나프티리딘-3-온
Figure pct00128
.
SC79
일 구현양태에서, AKT 억제제는 SC79이다. SC79는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 에틸 2-아미노-6-클로로-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로멘-3-카르복실레이트
Figure pct00129
.
AZD5363
일 구현양태에서, AKT 억제제는 AZD5363이다. AZD5363은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 4-아미노-N-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필]-1- (7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00130
.
밀테포신
일 구현양태에서, AKT 억제제는 밀테포신이다. 밀테포신은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 헥사데실 2-(트리메틸아자니우밀)에틸 포스페이트
Figure pct00131
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페리포신
일 구현양태에서, AKT 억제제는 페리포신이다. 페리포신은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(1,1-디메틸피페리딘-1-이움-4-일)옥타데실 포스페이트
Figure pct00132
.
PF-04691502
일 구현양태에서, AKT 억제제는 PF-04691502이다. PF-04691502는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-아미노-8-[4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
Figure pct00133
.
CCT128930
일 구현양태에서, AKT 억제제는 CCT128930이다. CCT128930은 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다: 4-[(4-클로로페닐)메틸]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4- 일)피페리딘-4-아민
Figure pct00134
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A-674563
일 구현양태에서, AKT 억제제는 A-674563이다. A-674563은 다음과 같은 화학 구조 및 명칭을 갖는다:(2S)-1-[5-(3-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-3-일]옥시-3-페닐프로판-2-아민
Figure pct00135
.
RX-0201(아르첵신, Archexin)
일 구현양태에서, AKT 억제제는 RX-0201(아르첵신)이다. 일 구현양태에서, AKT 억제제는 5 'gctgcatgatctccttggcg 3'의 서열을 갖는 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
PBI-05204(올린드린, Oleandrin)
일 구현양태에서, AKT 억제제는 PBI-05204(올린드린)이다. PBI-05204는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:[(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,16S,17R)-14-하이드록시-3-[(2R,4S,5S,6S)-5-하이드록시-4-메톡시-6-메틸옥산-2-일]옥시-10,13-디메틸-17-(5-옥소-2H-푸란-3-일)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-16-일]아세테이트
Figure pct00136
AKT 억제제 VIII
일 구현양태에서, AKT 억제제는 AKT 억제제 VIII이다. AKT 억제제 VIII는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 3-[1-[[4-(7-페닐-3H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6-일)페닐]메틸]피페리딘-4-yl]-1H-벤즈이미다졸-2-온
Figure pct00137
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AT7867
일 구현양태에서, AKT 억제제는 AT7867이다. AT7867은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 4-(4-클로로페닐)-4-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]피페리딘
Figure pct00138
AT13148
일 구현양태에서, AKT 억제제는 AT13148이다. AT13148은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (1S)-2-아미노-1-(4-클로로페닐)-1-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]에탄올
Figure pct00139
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GDC-0068(이파타세르팁,Ipatasertib)
일 구현양태에서, AKT 억제제는 GDC-0068(이파타세르팁)이다. GDC-0068은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온
Figure pct00140
TIC10
일 구현양태에서, AKT 억제제는 TIC10이다. TIC10은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 7-벤질-4-(2-메틸벤질)-1,2,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a] 피리도[3,4-e]피리미딘-5(4H)-온
Figure pct00141
SC79
일 구현양태에서, AKT 억제제는 SC79이다. SC79는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 에틸 2-아미노-6-클로로-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로 멘-3-카르복실레이트
Figure pct00142
.
GSK690693
일 구현양태에서, AKT 억제제는 GSK690693이다. GSK690693은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:4-[2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-[[(3S)-피 페리딘-3-일]메톡시]이미다조[4,5-c ]피리딘-4-일]-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct00143
.
GSK2110183
일 구현양태에서, AKT 억제제는 GSK2110183이다. GSK2110183은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-[(2S)-1-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)프로판-2-일]-5-클로로-4-(4-클로로-2-메틸피라졸-3-일)티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00144
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GSK2141795
일 구현양태에서, AKT 억제제는 GSK2141795이다. GSK2141795는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-[(2S)-1-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)프로판-2- 일]-5-클로로-4-(4-클로로-2-메틸피라졸-3-일)푸란-2-카르복스아미드
Figure pct00145
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mTOR 억제제
시롤리무스
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 시롤리무스는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R, 27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-헥사데카하이드로-9,27-디하이드록시-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸에틸]-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-23,27-에폭시-3H-피리도 [2,1-c][1,4]옥사아자사이클로헨트리아콘틴-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-펜톤
Figure pct00146
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에베롤리무스
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 에베롤리무스이다. 에베로리무스는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E, 30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리사이클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타 16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온
Figure pct00147
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템시롤리무스
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 템시롤리무스이다. 템시롤리무스는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S, 15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-디하이드록시-10,21-디메톡시-6,8, 12,14,20,26-헥사메틸-1,5,11,28,29-펜타옥소-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22, 23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-테트라코사하이드로-3H-23,27-에폭시피리도 [2,1-c][1,4]옥사아자사이클로헨트리아콘틴-3-일]프로필}-2-메톡시사이클로헥실 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00148
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조타롤리무스
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 조타롤리무스이다. 조타롤리무스는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S, 26R,27R,34aS)-9,27-디하이드록시-10,21-디메톡시-3-{(1R)-2-[(1S,3R,4S)-3-메톡시-4-(1H-테트라졸-1-일)사이클로헥실]-1-메틸에틸}-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-4,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-헵타데카하이드로-3H-23,27-에폭시피리도[2,1-c][1,4]옥사아자사이클로헨트리아콘틴-1,5,11,28,29(6H,31H)-펜톤
Figure pct00149
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데포롤리무스
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 데포롤리무스이다. 데포롤리무스는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R, 19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시사이클로헥실디메틸포스피네이트
Figure pct00150
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워트만닌
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 워트만닌이다. 워트만닌은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (1S,6bR,9aS,11R,11bR)-1-(메톡시메틸)-9a,11b-디메틸-3,6,9-트리옥소-3,6,6b,7,8,9,9a,10,11,11b-데카하이드로-1H-푸로[4,3,2-데]인데 노[4,5-h]이소크로멘-11-일 아세테이트
Figure pct00151
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아스코마이신
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 아스코마이신이다. 아스코마이신은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-8-에틸-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-헥사데카하이드로-5,19- 디하이드록시-3-[(1E)-2-[(1R,3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸에테닐]-14,16-디메톡시-4,10,12,18-테트라메틸-15,19-에폭시-3H-피리도[2,1-c] [1,4]옥사아자사이클로트리코신-1,7,20,21(4H,23H)-테트론
Figure pct00152
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타크롤리무스
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 타크롤리무스이다. 타크롤리무스는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:[3S [3R*[E(1S*,3S*,4S*)], 4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-헥사데카하이드로-5,19-디하이드록시-3-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸에테닐]-14,16-디메톡시-4,10,12,18-테트라메틸-8-(2-프로페닐)-15,19-에폭시-3H-피리도[2,1-c][1,4]옥사아자사이클로트리코신-1,7,20,21(4H,23H)-테트론
Figure pct00153
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KU-0063794
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 KU-0063794이다. KU-0063794는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: [5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-4-모르폴린-4-일피리도[2,3d]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올
Figure pct00154
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사파니세르팁
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 사파니세르팁이다. 사파니세르팁은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 5-(4-아미노-1-프로판-2-일피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
Figure pct00155
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AZD8055
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 AZD8055이다. AZD8055는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: [5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리 미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올
Figure pct00156
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비스투세르팁
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 비스투세르팁이다. 비스투세르팁은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 3-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도 [2,3-d]피리미딘-7-일]-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00157
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CC-223
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 CC-223이다. CC-223은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 3-[6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일]-5-(4-메톡시사이클로헥실)-7,8-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-6-온
Figure pct00158
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OSI-027
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 OSI-027이다. OSI-027은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 4-(4-아미노-5-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)이미다조[5,1-f] [1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카르복실산
Figure pct00159
복스탈리십
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 복스탈리십이다. 복스탈리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: N-[4-[[3-(3,5-디메톡시아닐리노)퀴녹살린-2-일]설파 모일]페닐]-3-메톡시-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00160
팔로미드 529
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 팔로미드 529입니다. 팔로미드 529는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 8-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]벤조[c]크로멘-6-온
Figure pct00161
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PP 242
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 PP 242이다. PP 242는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: (2E)-2-(4-아미노-1-프로판-2-일-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일리덴)인돌-5-올
Figure pct00162
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닥톨리십
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 닥톨리십이다. 닥톨리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일이미다조 [4,5- c]퀴놀린-1-일)페닐]프로판니트릴
Figure pct00163
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BGT226
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 BGT226이다. BGT226은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(Z)-부트-2-엔디오산; 8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-[4-피페라진-1-일-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00164
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아피톨리십
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 아피톨리십이다. 아피톨리십는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다:(2S)-1-[4-[[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메틸]피페라진-1-일]-2-하이드록시프로판-1-온
Figure pct00165
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오미팔리십
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 오미팔리십이다. 오미팔리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2,4-디플루오로-N-[2-메톡시-5-(4-피리다진-4-일퀴놀린-6-일)피리딘-3-일]벤젠설폰아미드
Figure pct00166
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PF-04691502
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 PF-04691502이다. PF-04691502는 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 2-아미노-8-[4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
Figure pct00167
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게다톨리십
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 게다톨리십이다. 게다톨리십은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 1-[4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐]페닐]-3- [4-(4,6-디모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아
Figure pct00168
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뉴클레오사이드 유사체
데시타빈
일 구현양태에서, 뉴클레오사이드 유사체는 데시타빈이다. 데시타빈은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 4-아미노-1-[(2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드 록시메틸)옥솔란-2-일]-1,3,5-트리아진-2-온
Figure pct00169
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시타라빈
일 구현양태에서, 뉴클레오사이드 유사체는 시타라빈이다. 시타라빈은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]피리미딘-2-온
Figure pct00170
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아자시티딘
일 구현양태에서, 뉴클레오사이드 유사체는 아자시티딘이다. 아자시티딘은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 4-아미노-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드 록시-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-1,3,5-트리아진-2-온
Figure pct00171
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제불라린
일 구현양태에서, 뉴클레오사이드 유사체는 제불라린이다. 제불라린은 다음과 같은 화학 구조와 명칭을 갖는다: 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]피리미딘-2-온
Figure pct00172
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약제학적 조성물
일부 구현양태에서, 본 발명은 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하기 위한 MDM2 억제제 및 치료제를 포함하는 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증(SM), 만성 호중구 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군(MDS) 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증(PMF), 후-진성 적혈구증가증 골수섬유증(post-PV MF) 및 후-본태성 혈소판증가증 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 섬유화전/초기 단계 PMF 및 명백한 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MPN은 만성 호중구 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 청소년 골수단핵구성 백혈병(JMML), 과호산구성 증후군(HES) 및 환상 철적혈모구 및 혈소판증이 있는 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 AC-410, AT9283, AZ960, AZD-1480, 바리시티닙, BMS-911543, CEP-33779, 세르둘라티닙, CHZ868, CYT387, 데세르노티닙, ENMD-2076, 필고티닙, 가네테스핍, INCB039110, INCB-047986,이타시티닙, JAK3-IN-1, JANEX-1, LFM-A13, LY2784544, NS-018, NSC42834, NVP-BSK805, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 피리돈 6, R348, RGB-286638, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙-S, SAR-20347, SB1317, 솔시티닙, TG101209, TG101348, 토파시티닙(3R,4S), 토파시티닙(3S,4R), 토파시티닙(3S,4S), 토파시티닙, TYK2-IN-2, 우파다시티닙, WHI-P154, WHI-P97, WP1066, XL019, ZM39923, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군부터 선택된다.
일 구현양태에서, JAK 억제제는 바리시티닙 포스페이트, CYT387 메실레이트, CYT387 설페이트 염, NS-018 하이드로클로라이드, NS-018 말레에이트, NVP-BSK805 디하이드로클로라이드, 오클라시티닙 말레에이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 룩솔리 티닙 설페이트, 토파시티닙 시트레이트 및 ZM39923 하이드로클로라이드로 이루어진군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다.
일 구현양태에서, AKT 억제제는 SB0203580, MK-2206, AZD5363, 밀테포신, 페리포신, PF-04691502, CCT128930, A-674563, RX-0201, PBI-05204, AKT 억제제 VIII, AT7867, AT13148, GDC-0068, TIC10, SC79, GSK690693, GSK2110183, GSK2141795, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 워트만닌, 아스코마이신, 타크롤리무스, KU-0063794, 사파니세르팁, AZD8055, 비스투세르팁, CC-223, OSI-027, 복스탈리십, 팔로미드 529, PP 242, 닥톨리십, BGT226, 아피톨리십, 오미팔리십, PF-04691502, 게다톨리십 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, PI3K 억제제는 부파르리십, 알페리십, 픽틸리십, 필라랄리십, 소놀리십, 코판리십, CH5132799, 세라벨리십, AZD8186, SAR260301, GSK2636771, 이데랄리십, 아카리십, 두벨리십, 타셀리십, AMG319, GDC-0084 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, IDH 억제제는 에나시데닙, 이보시데닙, AGI-5198, AGI-6780, CHEMBL3682093, 보라시데닙, IDH-305, BAY-1436032, GSK864, (R,S)-이보시데닙, IDH1-IN-2, IDH1-IN-1, 에나시데닙 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 인터페론 감마(IFN-γ) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, PEG화 인터페론-알파-2a, PEG화 인터페론-알파-2b, PEG화 인터페론-알파-2c, PEG화 인터페론-알파-n1, PEG화 인터페론-알파-n3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 혈소판증가증은 본태성 혈소판증가증(ET)이다.
일 구현양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증(PMF), 후-진성 적혈구증가증 골수섬유증(post-PV MF), 및 후-본태성 혈소판증가증 골수섬유증(post-ET MF)으로부터 선택된다.
진성 적혈구증가증
일부 구현양태에서, 본 발명은 진성 적혈구증가증 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료제의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 JAK 억제제는 AC-410, AT9283, AZ960, AZD-1480, 바리시티닙, BMS-911543, CEP-33779, 세르둘라티닙, CHZ868, CYT387, 데세르노티닙, ENMD-2076, 필고티닙, 가네테스핍, INCB039110, INCB-047986,이타시티닙, JAK3-IN-1, JANEX-1, LFM-A13, LY2784544, NS-018, NSC42834, NVP-BSK805, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 피리돈 6, R348, RGB-286638, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙-S, SAR-20347, SB1317, 솔시티닙, TG101209, TG101348, 토파시티닙(3R,4S), 토파시티닙(3S,4R), 토파시티닙(3S,4S), 토파시티닙, TYK2-IN-2, 우파다시티닙, WHI-P154, WHI-P97, WP1066, XL019, ZM39923, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되고; PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 항-PD-L2 억제제는 rHIgM12B7A이고: 상기 AKT 억제제는 SB0203580, MK-2206, AZD5363, 밀테포신, 페리포신, PF-04691502, CCT128930, A-674563, RX-0201, PBI-05204, AKT 억제제 VIII, AT7867, AT13148, GDC-0068, TIC10, SC79, GSK690693, GSK2110183, GSK2141795, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 mTOR 억제제는 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 워트만닌, 아스코마이신, 타크롤리무스, KU-0063794, 사파니세르팁, AZD8055, 비스투세르팁, CC-223, OSI-027, 복스탈리십, 팔로미드 529, PP 242, 닥톨리십, BGT226, 아피톨리십, 오미팔리십, PF-04691502, 게다톨리십 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 PI3K 억제제는 부파르리십, 알페리십, 픽틸리십, 필라랄리십, 소놀리십, 코판리십, CH5132799, 세라벨리십, AZD8186, SAR260301, GSK2636771, 이데랄리십, 아카리십, 두벨리십, 타셀리십, AMG319, GDC-0084 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 IDH 억제제는 에나시데닙, 이보시데닙, AGI-5198, AGI-6780, CHEMBL3682093, 보라시데닙, IDH-305, BAY-1436032, GSK864, (R,S)-이보시데닙, IDH1-IN-2, IDH1-IN-1, 에나시데닙 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, PEG화 인터페론-알파-2a, PEG화 인터페론-알파-2b, PEG화 인터페론-알파-2c, PEG화 인터페론-알파-n1, PEG화 인터페론-알파-n3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본태성 혈소판증가증(ET)
일부 구현양태에서, 본 발명은 본태성 혈소판증가증 치료하기 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료제의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 JAK 억제제는 AC-410, AT9283, AZ960, AZD-1480, 바리시티닙, BMS-911543, CEP-33779, 세르둘라티닙, CHZ868, CYT387, 데세르노티닙, ENMD-2076, 필고티닙, 가네테스핍, INCB039110, INCB-047986,이타시티닙, JAK3-IN-1, JANEX-1, LFM-A13, LY2784544, NS-018, NSC42834, NVP-BSK805, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 피리돈 6, R348, RGB-286638, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙-S, SAR-20347, SB1317, 솔시티닙, TG101209, TG101348, 토파시티닙(3R,4S), 토파시티닙(3S,4R), 토파시티닙(3S,4S), 토파시티닙, TYK2-IN-2, 우파다시티닙, WHI-P154, WHI-P97, WP1066, XL019, ZM39923, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되고; PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 항-PD-L2 억제제는 rHIgM12B7A이고: 상기 AKT 억제제는 SB0203580, MK-2206, AZD5363, 밀테포신, 페리포신, PF-04691502, CCT128930, A-674563, RX-0201, PBI-05204, AKT 억제제 VIII, AT7867, AT13148, GDC-0068, TIC10, SC79, GSK690693, GSK2110183, GSK2141795, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 mTOR 억제제는 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 워트만닌, 아스코마이신, 타크롤리무스, KU-0063794, 사파니세르팁, AZD8055, 비스투세르팁, CC-223, OSI-027, 복스탈리십, 팔로미드 529, PP 242, 닥톨리십, BGT226, 아피톨리십, 오미팔리십, PF-04691502, 게다톨리십 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 PI3K 억제제는 부파르리십, 알페리십, 픽틸리십, 필라랄리십, 소놀리십, 코판리십, CH5132799, 세라벨리십, AZD8186, SAR260301, GSK2636771, 이데랄리십, 아카리십, 두벨리십, 타셀리십, AMG319, GDC-0084 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 IDH 억제제는 에나시데닙, 이보시데닙, AGI-5198, AGI-6780, CHEMBL3682093, 보라시데닙, IDH-305, BAY-1436032, GSK864, (R,S)-이보시데닙, IDH1-IN-2, IDH1-IN-1, 에나시데닙 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, PEG화 인터페론-알파-2a, PEG화 인터페론-알파-2b, PEG화 인터페론-알파-2c, PEG화 인터페론-알파-n1, PEG화 인터페론-알파-n3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
골수섬유증
일부 구현양태에서, 본 발명은 골수섬유증 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료제의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 JAK 억제제는 AC-410, AT9283, AZ960, AZD-1480, 바리시티닙, BMS-911543, CEP-33779, 세르둘라티닙, CHZ868, CYT387, 데세르노티닙, ENMD-2076, 필고티닙, 가네테스핍, INCB039110, INCB-047986,이타시티닙, JAK3-IN-1, JANEX-1, LFM-A13, LY2784544, NS-018, NSC42834, NVP-BSK805, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 피리돈 6, R348, RGB-286638, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙-S, SAR-20347, SB1317, 솔시티닙, TG101209, TG101348, 토파시티닙(3R,4S), 토파시티닙(3S,4R), 토파시티닙(3S,4S), 토파시티닙, TYK2-IN-2, 우파다시티닙, WHI-P154, WHI-P97, WP1066, XL019, ZM39923, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되고; PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 항-PD-L2 억제제는 rHIgM12B7A이고: 상기 AKT 억제제는 SB0203580, MK-2206, AZD5363, 밀테포신, 페리포신, PF-04691502, CCT128930, A-674563, RX-0201, PBI-05204, AKT 억제제 VIII, AT7867, AT13148, GDC-0068, TIC10, SC79, GSK690693, GSK2110183, GSK2141795, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 mTOR 억제제는 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 워트만닌, 아스코마이신, 타크롤리무스, KU-0063794, 사파니세르팁, AZD8055, 비스투세르팁, CC-223, OSI-027, 복스탈리십, 팔로미드 529, PP 242, 닥톨리십, BGT226, 아피톨리십, 오미팔리십, PF-04691502, 게다톨리십 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 PI3K 억제제는 부파르리십, 알페리십, 픽틸리십, 필라랄리십, 소놀리십, 코판리십, CH5132799, 세라벨리십, AZD8186, SAR260301, GSK2636771, 이데랄리십, 아카리십, 두벨리십, 타셀리십, AMG319, GDC-0084 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 IDH 억제제는 에나시데닙, 이보시데닙, AGI-5198, AGI-6780, CHEMBL3682093, 보라시데닙, IDH-305, BAY-1436032, GSK864, (R,S)-이보시데닙, IDH1-IN-2, IDH1-IN-1, 에나시데닙 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, PEG화 인터페론-알파-2a, PEG화 인터페론-알파-2b, PEG화 인터페론-알파-2c, PEG화 인터페론-알파-n1, PEG화 인터페론-알파-n3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증(PMF), 후-진성 적혈구증가증 골수섬유증(post-PV MF) 및 후-본태성 혈소판증가증 골수섬유증(post-ET MF)으로부터 선택된다.
약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 MDM2 억제제 및 치료학적 유효량의 치료제를 제공하도록 전형적으로 제형화되며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합로 이루어진 군으로부터 선택된다. 필요한 경우, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 배위 복합체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함한 담체, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 투과 증진제, 가용화제 및 보조제를 함유한다.
선택된 구현양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물에 제공된 MDM2 억제제 및 치료제의 농도는 독립적으로, 예를 들어, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% 미만 w/w, w/v 또는 v/v 이고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
선택된 구현양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물에 제공된 MDM2 억제제 및 치료제의 농도는 독립적으로 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25%, 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25%, 17 %, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25%, 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25%, 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75 %, 11.50%, 11.25%, 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25%, 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9 %, 8.75%, 8.50%, 8.25%, 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6 %, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3 %, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 초과이고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
선택된 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제의 농도는 독립적으로 약 0.0001 % 내지 약 50%, 약 0.001% 내지 약 40%, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.02% 내지 약 29 %, 약 0.03% 내지 약 28%, 약 0.04% 내지 약 27%, 약 0.05% 내지 약 26%, 약 0.06% 내지 약 25%, 약 0.07% 내지 약 24%, 약 0.08% 내지 약 23%, 약 0.09% 내지 약 22%, 약 0.1% 내지 약 21%, 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.3% 내지 약 19%, 약 0.4% 내지 약 18%, 약 0.5% 내지 약 17%, 약 0.6% 내지 약 16%, 약 0.7% 내지 약 15 %, 약 0.8% 내지 약 14%, 약 0.9% 내지 약 12% 또는 약 1% 내지 약 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
선택된 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제의 농도는 독립적으로 약 0.001 % 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.02% 내지 약 4.5%, 약 0.03% 내지 약 4 %, 약 0.04% 내지 약 3.5%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.06% 내지 약 2.5%, 약 0.07 % 내지 약 2%, 약 0.08% 내지 약 1.5%, 약 0.09% 내지 약 1%,약 0.1% 내지 약 0.9 % w/w, w/v 또는 v/v의 범위이고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
선택된 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제의 양은 독립적으로 10g, 9.5g, 9.0g, 8.5g, 8.0g, 7.5g, 7.0g, 6.5g, 6.0g, 5.5g, 5.0g, 4.5g, 4.0g, 3.5g, 3.0 g, 2.5g, 2.0g, 1.5g, 1.0g, 0.95g, 0.9g, 0.85g, 0.8g, 0.75g, 0.7g, 0.65g, 0.6 g, 0.55g, 0.5g, 0.45g, 0.4g, 0.35g, 0.3g, 0.25g, 0.2g, 0.15g, 0.1g, 0.09g, 0.08g, 0.07g, 0.06g, 0.05g, 0.04g, 0.03g, 0.02g, 0.01g, 0.009g, 0.008g, 0.007 g, 0.006g, 0.005g, 0.004g, 0.003g, 0.002g, 0.001g, 0.0009g, 0.0008g, 0.0007 g, 0.0006g, 0.0005g, 0.0004g, 0.0003g, 0.0002g 또는 0.0001g 이하이고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
선택된 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제의 양은 독립적으로 0.0001g, 0.0002g, 0.0003g, 0.0004g, 0.0005g, 0.0006g, 0.0007g, 0.0008g, 0.0009g, 0.001 g, 0.0015g, 0.002g, 0.0025g, 0.003g, 0.0035g, 0.004g, 0.0045g, 0.005g, 0.0055 g, 0.006g, 0.0065g, 0.007g, 0.0075g, 0.008g, 0.0085g, 0.009g, 0.0095g, 0.01 g, 0.015g, 0.02g, 0.025g, 0.03g, 0.035g, 0.04g, 0.045g, 0.05g, 0.055g, 0.06 g, 0.065g, 0.07g, 0.075g, 0.08g, 0.085g, 0.09g, 0.095g, 0.1g, 0.15g, 0.2g, 0.25g, 0.3g, 0.35g, 0.4g, 0.45g, 0.5g, 0.55g, 0.6g, 0.65g, 0.7g, 0.75g, 0.8 g, 0.85g, 0.9g, 0.95g, 1g, 1.5g, 2g, 2.5, 3g, 3.5, 4g, 4.5g, 5g, 5.5g, 6g, 6.5g, 7g, 7.5g, 8g, 8.5g, 9g, 9.5g 또는 10g 초과이고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
MDM2 억제제는 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서 독립적으로 0.01 내지 1000mg, 0.5 내지 100mg, 1일 1 내지 50mg 및 1일 5 내지 40mg 범위의 용량이 사용될 수 있는 용량의 예이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료할 대상의 성별 및 연령, 치료할 대상의 체중, 주치의의 선호도 및 경험에 따라 달라진다.
경구 투여용 약제학적 조성물
선택된 구현양태에서, 본 발명은 MDM2 억제제 및 치료제, 및 경구 투여에 적합한 약제학적 부형제를 포함하는 조합을 경구 투여하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
선택된 구현양태에서, 본 발명은 (i) 유효량의 MDM2 억제제 및 치료제를, (ii) 경구 투여에 적합한 약제학적 부형제와 조합하여 함께 포함하는 조합물을 함유하는 경구 투여용 고체 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택된 구현양태에서, 조성물은 추가로 (iii) 적어도 하나의 추가 활성 성분의 유효량을 함유한다.
선택된 구현양태에서, 약제학적 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 약제학적 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 개별 투여 형태, 예컨대 캡슐, 카셰 또는 정제, 또는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 분말 또는 과립으로 함유하는 액체 또는 에어로졸 스프레이, 용액, 또는 수성 또는 비-수성 액체, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼 중의 현탁액으로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분(들)을 담체와 연합시키는 단계를 포함하며, 이는 하나 이상의 필요한 성분을 구성한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분(들)을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 혼합한 다음, 필요한 경우 제품을 원하는 형태로 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성 또는 분산제와 임의로 혼합하여 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에 본 발명은 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 저장 수명 또는 시간 경과에 따른 제형의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 저장을 시뮬레이션하는 수단으로 제약 기술에서 물(예: 5%)을 첨가할 수 있다. 본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 낮은 수분 함유 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스를 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수로 만들 수있다. 무수 약제학적 조성물은 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적절한 제형 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는 밀봉된 호일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스 터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
MDM2 억제제와 치료제의 조합은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제 학적 담체와 밀접한 혼합물로 추가로 조합될 수 있으며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 담체는 투여하고자 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조에서, 임의의 일반적인 제약 매체가, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 방부제, 착색제 등이 경구용 액체 제제(예: 현탁액, 용액 및 엘릭시르) 또는 에어로졸이 담체로서 사용될 수 있고; 또는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제와 같은 담체는 락토스를 사용하지 않는 일부 구현양태에서 경구 고체 제제의 경우에 사용될 수있다. 예를 들어, 적합한 담체는 고체 경구 제제와 함께 분말, 캡슐 및 정제를 포함한다. 필요한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 아카시아, 알긴산 나트륨, 알긴산, 기타 알기 네이트, 분말 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스)와 같은 천연 및 합성 검, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 호화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기술된 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 탈크, 탄산 칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말 형 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 호화 전분 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 붕해제가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제는 병에서 분해되는 정제를 생성할 수 있다. 너무 적으면 붕해가 일어나기에는 불충분할 수 있으며, 따라서 투여 형태로부터 활성 성분의 방출 속도와 정도를 변경한다. 따라서, 활성 성분(들)의 방출을 유해하게 변경하기에 너무 적거나 너무 많지 않은 충분한 양의 붕해제가 본원에 기술된 화합물의 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 당업자가 쉽게 식별할 수 있다. 약 0.5 내지 약 15중량%의 붕해제 또는 약 1 내지 약 5중량%의 붕해제가 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 붕해제는 한천, 알긴산, 탄산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 호화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로오스, 검 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수소 첨가 식물성 기름(예: 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레이트, 에틸아우레이트, 한천, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응고 에어로졸 또는 이들의 조합을 포함한다. 윤활제는 약제학적 조성물의 약 1중량% 미만의 양으로 임의로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여용으로 바람직할 때, 그 안의 필수 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 필요한 경우, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께 유화제 및/또는 현탁제와 조합될 수 있다.
정제는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅되지 않거나 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있고, 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 적어도 하나의 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 적어도 10의 HLB 값을 가질 수 있는 반면, 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 약 10 이하의 HLB 값을 가질 수 있다. 비-이온성 양친매성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특성화하는 데 사용되는 경험적 매개 변수는 친수성-친유성 균형("HLB" 값)이다. HLB 값이 더 낮은 계면활성제는 더 친유성 또는 소수성이며 오일에 대한 용해도가 더 높은 반면, HLB 값이 더 높은 계면활성제는 더 친수성이며 수용액에서 더 큰 용해도를 갖는다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 수치가 일반적으로 적용되지 않는 음이온성, 양이온성 또는 쯔비터이온성 화합물 뿐만 아니라 약 10보다 큰 HLB 값을 갖는 화합물로 간주된다. 유사하게, 친유성(즉, 소수성) 계면활성제는 약 10 이하의 HLB 값을 갖는 화합물이다. 그러나 계면활성제의 HLB 값은 산업, 제약 및 화장품 에멀젼의 제형을 가능하게 하는 데 일반적으로 사용되는 대략적인 가이드일 뿐이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비-이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고 펩티드 및 폴리펩티드의 글리세라이드 유도체; 레시틴 및 수소화 레시틴; 리소레시틴 및 수소화된 리소레시틴; 인지질 및 이의 유도체; 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산염; 나트륨 도쿠세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세라이드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 석시닐화 모노- 및 디-글리세라이드; 모노- 및 디-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
전술한 군내에서, 이온성 계면활성제는 예로서: 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이들의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산염; 나트륨 도쿠세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세라이드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 석시닐화 모노- 및 디-글리세라이드; 모노- 및 디-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜 콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 석시닐화 모노글리세라이드, 모노/디글리세라이드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세라이드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레이트, 리놀레이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 테라세실 설페이트, 도쿠세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 조합의 이온화된 형태일 수 있다.
친수성 비-이온성 계면활성제는 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 마크로골글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르와 같은 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀과 같은 폴리옥시 알킬렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르와 같은 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르; 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 친수성 에스테르교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이들의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 이의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시 프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 조합; 트리글리세라이드, 식물성 오일 및 수소화 식물성 오일로 구성된 군의 하나 이상의 구성원과 폴리올의 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 및 친수성 에스테르교환 생성물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨 또는 당류일 수 있다.
기타 친수성 비-이온성 계면활성제는, 제한없이 PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 디올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, PEG-32 디올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜 커널유, PEG-50 수소화 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트리올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 석시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올레에이트, 트윈 40, 트윈 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈 및 폴록사머를 포함한다.
적합한 친유성 계면활성제는, 단지 예로서: 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 슈거 에스테르; 슈거 에테르; 모노- 및 디-글리세라이드의 락트산 유도체; 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원과 폴리올의 소수성 에스테르교환 생성물; 지용성 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 조합을 포함한다. 이 군 내에서 바람직한 친유성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 및 이들의 조합을 포함하거나 식물성 오일, 수소화 식물성 오일 및 트리글리세라이드로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원과 폴리올의 소수성 에스테르교환 생성물이다.
일 구현양태에서, 조성물은 본 발명의 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 본 발명의 화합물의 침전화를 최소화하기 위해 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 주사용 조성물과 같은 비-경구용 조성물에 특히 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 계면활성제와 같은 기타 성분의 용해도를 증가시키거나 조성물을 안정한 또는 균질한 용액 또는 분산액으로 유지하기 위해 첨가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예는 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 이의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트 리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스쿠톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올과 같은 알코올 및 폴리올, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 PEG 에테르(글리코푸롤) 또는 메 톡시 PEG; 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시 알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 아미드 및 기타 질소-함유 화합물; 에틸 프로피오네이트, 트리 부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 엡실론-카프로 락톤 및 이의 이성질체, δ- 발레로락톤 및 이의 이성질체, β-부티로락톤 및 이의 이성질체 같은 에스테르; 및 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 물과 같은 당업계에 공지된 다른 가용화제을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예로는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리 돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜 및 디메틸 이소소르비드가 포함되나 이에 제한되지는 않다. 특히 바람직한 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알코올, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양은 생물학적 허용가능한 양으로 제한될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 상황에서, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위해 증류 또는 증발 같은 통상적인 기술을 사용하여 환자에게 조성물을 제공하기 전에 초과 가용화제를 제거하면서 생물학적 허용가능한 양을 훨씬 초과하는 가용화제의 양을 포함하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 존재하는 경우 가용화제는 약물 및 기타 부형제의 조합된 중량을 기준으로 10%, 25%, 50%, 100% 또는 최대 약 200중량%의 중량비로 존재할 수 있다. 필요한 경우, 5%, 2%, 1% 또는 그 이하와 같은 매우 소량의 가용화제도 사용될 수 있다. 전형적으로, 가용화제는 약 1% 내지 약 100%, 보다 전형적으로 약 5% 내지 약 25중량%의 양으로 존재할 수있다.
조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는 탈점제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 방부제, 킬레이트제, 점성조절제, 강장제, 향미제, 착색제, 취기제, 불투명 화제, 현탁제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제 및 이들의 조합를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 산 또는 염기는 가공을 용이하게 하고 안정성을 향상시키기 위해 또는 다른 이유로 조성물에 혼입될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기의 예는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화 암모늄, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 수산화 알루미늄, 탄산 칼슘, 수산화 마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 하이드로칼사이트, 수산화 알루미늄 마그네슘, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 등을 포함한다. 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 염인 염기도 또한 적합하다. 인산 나트륨, 인산 수소이나트륨 및 인산이수소 나트륨과 같은 다양성자산의 염도 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 암모늄, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속과 같은 편리하고 약제학적으로 허용되는 임의의 양이온일 수 있다. 예로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄이 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
적합한 산은 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한 다. 적합한 유기산의 예에는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 카본산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산 및 요산을 포함한다.
주사용 약제학적 조성물
선택된 구현양태에서, 본 발명은 MDM2 억제제 및 치료제, 및 주사에 적합한 약제학적 부형제를 포함하는 조합을 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물이 주사 투여용으로 혼입될 수 있는 형태는 수성 또는 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스와의 유성 현택액 또는 에멀젼, 또는 멸균 수용액 및 유사한 제약 비히클을 포함한다.
식염수 중의 수용액도 통상적으로 주사에 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜(및 이들의 적합한 조합), 사이클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 분산의 경우 필요한 입자 크기를 유지하기 위해 레시틴과 같은 코팅제를 사용하고 계면활성제를 사용하여 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살과 같은 다양한 항균 및 항진균제에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사 용액은 MDM2 억제제 및 치료제를 적절한 용매에 필요한 양으로 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 혼입한 다음 멸균 여과하여 제조되며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일반적으로 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산 매질과 위에서 열거한 필요한 다른 성분을 포함하는 멸균 비히클에 혼입하여 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 특정 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술이며 이는 활성 성분과 이전에 멸균 여과된 용액으로부터 임의의 추가의 필요한 성분의 분말을 생성한다.
MDM2 억제제 및 치료제를 포함하는 조합의 투여는 화합물을 작용 부위에 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있으며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 방법에는 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소(예:경피 적용), 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달이 포함된다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요한 경우 적절하게 완충될 수 있다.
본 발명은 또한 키트를 제공한다. 키트에는 MDM2 억제제 및 치료제가 단독으로 또는 적합한 포장재에 조합되어 사용 지침, 임상 연구 토론 및 부작용 목록이 포함될 수 있는 서면 자료가 포함되며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 키트는 또한 과학 문헌 참조, 패키지 삽입 자료, 임상 시험 결과 및/또는 이들의 요약 등과 같은 정보를 포함할 수 있으며, 이는 조성물의 활동 및/또는 장점을 나타내거나 설정하고/하거나 설명하고 용량, 투여, 부작용, 약물 상호 작용 또는 의료 서비스 제공자에게 유용한 기타 정보를 기재한다. 이러한 정보는 다양한 연구의 결과, 예를 들어, 생체 내 모델을 포함하는 실험 동물을 사용한 연구와 인간 임상 시험에 기반한 연구가 있다. 키트는 다른 활성 약제학적 성분을 추가로 포함할 수 있다. 사용하기에 적합한 포장 및 추가 물품(예를 들어, 액체 제제 용 측정컵, 공기에 대한 노출을 최소화하기 위한 호일 포장 등)은 당업계에 공지되어 있으며 키트에 포함될 수 있다. 본원에 설명된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방집 공무원 등을 포함한 의료 제공자에게 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 키트는 또한 선택된 구현양태에서 소비자에게 직접 판매될 수 있다. 일 구현양태에서, 본 발명은 MPN의 치료에 사용하기 위한 MDM2 억제제 및 치료제를 포함하는 조합을 포함하는 키트를 제공하며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증(SM), 만성 호중구 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군(MDS) 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증(PMF), 후-진성 적혈구증가증 골수섬유증(post-PV MF) 및 후-본태성 혈소판증가증 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 섬유화전/초기 단계 PMF 및 명백한 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MPN은 만성 호중구 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 청소년 골수단핵구성 백혈병(JMML), 과호산구성 증후군(HES) 및 환상 철적혈모구 및 혈소판증이 있는 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
투여량 및 투약 요법
투여되는 MDM2 억제제 및 치료제의 양은 치료받는 사람, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 재량에 따라 독립적으로 달라지며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그러나, 유효 투여량은 단일 또는 분할 투여량으로 하루에 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100mg, 예컨대 약 1 내지 약 35mg/kg/일 범위이다. 70kg 인간의 경우, 이것은 약 0.05 내지 7g/일, 예를 들어 약 0.05 내지 약 2.5g/일에 해당할 것이다. 어떤 경우에는 상기 범위의 하한 미만의 용량 수준이 적절할 수 있지만, 다른 경우에는 유해한 부작용을 일으키지 않고 더 많은 용량을, 예를 들어, 하루 종일 투여를 위해 이러한 더 큰 용량을 여러 개의 작은 용량으로 분할하여 사용할 수 있다 .
일부 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제는 독립적으로 단일 용량으로 투여되고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일반적으로, 이러한 투여는 약물을 신속하게 도입하기 위해 주사, 예를 들어, 정맥 내 주사에 의해 이루어진다. 그러나 적절하게 다른 경로를 사용할 수 있다. MDM2 억제제 및 치료제의 단일 용량이 또한 급성 상태의 치료에 사용될 수 있으며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제는 독립적으로 MPN 치료를 위해 다중 용량으로 투여될 수 있으며, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제 및 JAK 억제제는 주사에 의해, 예를 들어, 정맥내 주사로 다중 용량으로 독립적으로 투여된다. 일 구현양태에서, 투약은 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회 초과일 수 있다. 일 구현양태에서, 투약은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 2일 1회, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4 회, 격주 및 매월로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일부 구현양태에서 MDM2 억제제 및 치료제는 매주 월요일, 수요일 및 금요일을 포함하여 1주에 3회 독립적으로 투여되고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
MDM2 억제제 및 치료제의 투여는 필요한 만큼 오랫동안 독립적으로 계속될 수 있으며,상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31일 이상 동안 독립적으로 투여된다. 일부 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제는 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 독립적으로 투여된다. 일부 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제는 약 14일, 약 21일, 약 28일, 약 35일, 약 42일, 약 49일 또는 약 56일 동안 독립적으로 투여된다. 일부 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제는 독립적으로, 예를 들어 만성 효과의 치료를 위해 지속적 기준으로 만성적으로 투여된다. 또 다른 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제의 투여는 독립적으로 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 구현양태에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 1년 초과 동안 계속된다. 일부 구현양태에서, 투여는 약 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 초과 동안 계속된다. 일부 구현양태에서, 연속 투여가 달성되고 필요한 만큼 오래 유지된다.
일부 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제의 유효 용량은 독립적으로 약 1mg 내지 약 500mg, 약 10mg 내지 약 300mg, 약 20mg 내지 약 250mg, 약 25mg 내지 약 200mg, 약 10mg 내지 약 200mg, 약 20mg 내지 약 150mg, 약 30mg 내지 약 120mg, 약 10mg 내지 약 90mg, 약 20mg 내지 약 80mg, 약 30mg 내지 약 70mg, 약 40mg 내지 약 60mg, 약 45mg 내지 약 55mg, 약 48mg 내지 약 52mg, 약 50mg 내지 약 150mg, 약 60mg 내지 약 140mg, 약 70mg 내지 약 130 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 90mg 내지 약 110mg, 약 95 mg 내지 약 105mg, 약 150mg 내지 약 250 mg, 약 160mg 내지 약 240mg, 약 170mg 내지 약 230mg, 약 180mg 내지 약 220mg, 약 190 mg 내지 약 210mg, 약 195mg 내지 약 205mg, 또는 약 198 내지 약 202mg의 범위이고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제의 유효 용량은 약 25mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150 mg, 약 175mg, 약 200mg, 약 225mg, 약 250mg, 약 275mg, 약 300mg, 약 325mg, 약 350mg, 약 375mg, 약 400mg, 약 425mg, 약 450mg, 약 475mg, 또는 약 500mg이다. 일부 구현양태에서, MDM2 억제제 또는 JAK 억제제의 유효 용량은 25mg, 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg 또는 500mg이고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제의 유효 용량은 독립적으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 4.3 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg, 약 0.35 mg/kg 내지 약 2.85 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 2.85 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 2.15 mg/kg, 약 0.45 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg, 약 0.15mg/kg 내지 약 1.3mg/kg, 약 0.3mg/kg 내지 약 1.15mg/kg, 약 0.45mg/kg 내지 약 1mg/kg, 약 0.55mg/kg 내지 약 0.85mg/kg, 약 0.65mg/kg 내지 약 0.8mg/kg, 약 0.7mg/kg 내지 약 0.75mg/kg, 약 0.7mg/kg 내지 약 2.15mg/kg, 약 0.85mg/kg 내지 약 2mg/kg, 약 1mg/kg 내지 약 1.85 mg/kg, 약 1.15 mg / kg 내지 약 1.7 mg/kg, 약 1.3 mg/kg mg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 1.35 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 2.15 mg/kg 내지 약 3.6mg/kg, 약 2.3mg/kg 내지약 3.4mg/kg, 약 2.4mg/kg 내지 약 3.3mg/kg, 약 2.6mg/kg 내지 약 3.15mg/kg, 약 2.7mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 2.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 또는 약 2.85 mg/kg 내지 약 2.95 mg/kg의 범위이다. 일부 구현양태에서, MDM2 억제제 또는 JAK 억제제의 유효 용량은 약 0.35 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.85 mg/kg, 약 3.2 mg/kg, 또는 약 3.6 mg/kg이고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현양태에서, MDM2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 15 mg, 25mg, 30mg, 50mg, 60mg, 75mg, 100mg, 120mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 240mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 360mg, 375mg 및 480mg BID의 투여량을 포함하여 10 내지 500 mg BID의 투여량으로 투여된다.
일부 구현양태에서, MDM2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 15 mg, 25mg, 30mg, 50mg, 60mg, 75mg, 100mg, 120mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 240mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 360mg, 375mg 및 480mg QD의 투여량을 포함하여 10 내지 500mg QD의 투여량으로 투여된다.
일부 구현양태에서, 인터페론은 약 1 백만 국제 단위(MU) 내지 약 800MU, 약 1 MU 내지 약 10MU, 약 20MU 내지 약 40MU, 약 2MU에서 약 15MU, 약 5MU에서 약 25 MU, 약 50MU에서 약 100MU, 약 150MU에서 약 250MU, 약 300MU에서 약 400MU, 및 약 500MU 내지 약 600MU로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여된다.
일부 구현양태에서, 인터페론은 약 0.1μg/일 내지 약 1mg/일, 약 10 μg/일 내지 약 200μg/일, 약 20μg/일 내지 약 150μg/일, 약 0.1μg/일 내지 약 125μg/일, 약 1μg/일 내지 약 20μg/일, 및 약 4.5μg/일 내지 약 30μg/일로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여된다.
일부 구현양태에서, 인터페론은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30MU/m2로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여한다.
유효량의 MDM2 억제제 또는 치료제는 구강, 설하 및 경피 경로를 포함하여 유사한 유용성을 갖는 제제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해, 동맥내 주사, 정맥내, 비경구, 근육내, 피하 또는 경구에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
일부 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제는 간헐적 투여로 공지된 것처럼 간헐적으로 대상에게 독립적으로 투여된다. "간헐적 투여"는 MDM2 억제제 및/또는 치료제의 치료적 유효 용량의 투여 기간에 이어 중단 기간이 뒤따르고 이어서 또 다른 투여 기간이 뒤따르고 등등을 의미한다. 각 투여 기간에서, 투여 빈도는 1일 3회, 1일 2 회, 1일 1회, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회 또는 매월 독립적으로 선택할 수 있다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 AC-410, AT9283, AZ960, AZD-1480, 바리시티닙, BMS-911543, CEP-33779, 세르둘라티닙, CHZ868, CYT387, 데세르노티닙, ENMD-2076, 필고티닙, 가네테스핍, INCB039110, INCB-047986,이타시티닙, JAK3-IN-1, JANEX-1, LFM-A13, LY2784544, NS-018, NSC42834, NVP-BSK805, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 피리돈 6, R348, RGB-286638, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙-S, SAR-20347, SB1317, 솔시티닙, TG101209, TG101348, 토파시티닙(3R,4S), 토파시티닙(3S,4R), 토파시티닙(3S,4S), 토파시티닙, TYK2-IN-2, 우파다시티닙, WHI-P154, WHI-P97, WP1066, XL019, ZM39923, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 바리시티닙 포스페이트, CYT387 메실레이트, CYT387 설페이트 염, NS-018 하이드로클로라이드, NS-018 말레에이트, NVP-BSK805 디하이드로클로라이드, 오클라시티닙 말레에이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 룩솔리티닙 설페이트, 토파시티닙 시트레이트 및 ZM39923 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다. 일 구현양태에서, AKT 억제제는 SB0203580, MK-2206, AZD5363, 밀테포신, 페리포신, PF-04691502, CCT128930, A-674563, RX-0201, PBI-05204, AKT 억제제 VIII, AT7867, AT13148, GDC-0068, TIC10, SC79, GSK690693, GSK2110183, GSK2141795, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 워트만닌, 아스코마이신, 타크롤리무스, KU-0063794, 사파니세르팁, AZD8055, 비스투세르팁, CC-223, OSI-027, 복스탈리십, 팔로미드 529, PP 242, 닥톨리십, BGT226, 아피톨리십, 오미팔리십, PF-04691502, 게다톨리십 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, PI3K 억제제는 부파르리십, 알페리십, 픽틸리십, 필라랄리십, 소놀리십, 코판리십, CH5132799, 세라벨리십, AZD8186, SAR260301, GSK2636771, 이데랄리십, 아카리십, 두벨리십, 타셀리십, AMG319, GDC-0084 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, IDH 억제제는 에나시데닙, 이보시데닙, AGI-5198, AGI-6780, CHEMBL3682093, 보라시데닙, IDH-305, BAY-1436032, GSK864, (R,S)-이보시데닙, IDH1-IN-2, IDH1-IN-1, 에나시데닙 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 인터페론 감마(IFN-γ) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, PEG화 인터페론-알파-2a, PEG화 인터페론-알파-2b, PEG화 인터페론-알파-2c, PEG화 인터페론-알파-n1, PEG화 인터페론-알파-n3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"중단의 기간" 또는 "중단 기간" 또는 "휴식 기간"은 MDM2 억제제 및/또는 치료제의 투여를 중단할 때의 시간의 길이를 의미한다. 중단 기간은 투여 기간보다 길거나 짧거나 투여 기간과 동일할 수 있다. 예를 들어, 투여 기간이 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회 또는 매월 투여를 포함하는 경우, 중단 기간은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 이상일 수 있다. 중단 기간에는 MDM2 억제제 및 치료제 이외의 다른 치료제를 투여할 수 있다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제는 1차 투여 기간 동안 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 인간 대상에게 독립적으로 투여되고,이어서 중단 기간, 이어서 2차 투여 기간 등이 이어진다. 일 구현양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증(SM), 만성 호중구 백혈병 (CNL), 골수이형성 증후군(MDS) 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증(PMF), 후-진성 적혈구증가증 골수섬유증(post-PV MF) 및 후-본태성 혈소판증가증 골수섬유증 (post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 섬유화전/초기 단계 PMF 및 명백한 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MPN은 만성 호중구 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 청소년 골수단핵구성 백혈병(JMML), 과호산구성 증후군(HES) 및 환상 철적혈모구 및 혈소판증이 있는 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 첫 번째 투여 기간, 두 번째 투여 기간 및 중단 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 이상으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, MDM2 억제제 및 치료제는 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회 또는 매월 대상에게 독립적으로 투여된다. 일 구현양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간과 동일한 길이이다. 일 구현양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 짧다. 일 구현양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 길다. 일 구현양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 및 치료제는 매일 대상에게 독립적으로 투여되고; 중단은 약 2주이다. 일 구현양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 MDM2 억제제 및 치료제는 매주 독립적으로 대상에게 투여되고; 중단은 약 2주이다. 일 구현양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 및 치료제는 매일 대상에게 독립적으로 투여되고; 중단은 약 2주이다. 일 구현양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 MDM2 억제제 및 치료제는 매주 독립적으로 대상에게 투여되고; 중단은 약 2주이다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 AC-410, AT9283, AZ960, AZD-1480, 바리시티닙, BMS-911543, CEP-33779, 세르둘라티닙, CHZ868, CYT387, 데세르노티닙, ENMD-2076, 필고티닙, 가네테스핍, INCB039110, INCB-047986,이타시티닙, JAK3-IN-1, JANEX-1, LFM-A13, LY2784544, NS-018, NSC42834, NVP-BSK805, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 피리돈 6, R348, RGB-286638, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙-S, SAR-20347, SB1317, 솔시티닙, TG101209, TG101348, 토파시티닙(3R,4S), 토파시티닙(3S,4R), 토파시티닙(3S,4S), 토파시티닙, TYK2-IN-2, 우파다시티닙, WHI-P154, WHI-P97, WP1066, XL019, ZM39923, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 바리시티닙 포스페이트, CYT387 메실레이트, CYT387 설페이트 염, NS-018 하이드로클로라이드, NS-018 말레에이트, NVP-BSK805 디하이드로클로라이드, 오클라시티닙 말레에이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 룩솔리티닙 설페이트, 토파시티닙 시트레이트 및 ZM39923 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다. 일 구현양태에서, AKT 억제제는 SB0203580, MK-2206, AZD5363, 밀테포신, 페리포신, PF-04691502, CCT128930, A-674563, RX-0201, PBI-05204, AKT 억제제 VIII, AT7867, AT13148, GDC-0068, TIC10, SC79, GSK690693, GSK2110183, GSK2141795, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 워트만닌, 아스코마이신, 타크롤리무스, KU-0063794, 사파니세르팁, AZD8055, 비스투세르팁, CC-223, OSI-027, 복스탈리십, 팔로미드 529, PP 242, 닥톨리십, BGT226, 아피톨리십, 오미팔리십, PF-04691502, 게다톨리십 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, PI3K 억제제는 부파르리십, 알페리십, 픽틸리십, 필라랄리십, 소놀리십, 코판리십, CH5132799, 세라벨리십, AZD8186, SAR260301, GSK2636771, 이데랄리십, 아카리십, 두벨리십, 타셀리십, AMG319, GDC-0084 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, IDH 억제제는 에나시데닙, 이보시데닙, AGI-5198, AGI-6780, CHEMBL3682093, 보라시데닙, IDH-305, BAY-1436032, GSK864, (R,S)-이보시데닙, IDH1-IN-2, IDH1-IN-1, 에나시데닙 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 인터페론 감마(IFN-γ) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, PEG화 인터페론-알파-2a, PEG화 인터페론-알파-2b, PEG화 인터페론-알파-2c, PEG화 인터페론-알파-n1, PEG화 인터페론-알파-n3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, MDM2 억제제는 인간에게 간헐적으로 투여되고; 치료제는 인간에게 비-간헐적으로 투여된다. 일 구현양태에서, 치료제는 인간에게 간헐적으로 투여되고; MDM2 억제제는 비-간헐적으로 사람에게 투여된다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제 둘 모두는 인간에게 간헐적으로 투여된다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제 및 치료제 둘 모두는 인간에게 비-간헐적으로 투여된다.
골수증식성 신생물(MPN)의 치료 방법
일 구현양태에서, 본 발명은 MDM2 억제제 및 치료제의 치료적 유효량을 15mg QD, 25mg QD, 30mg QD, 50mg QD, 60mg QD, 75mg QD, 100mg QD, 120mg QD, 150mg QD, 175mg QD, 200mg QD, 225mg QD, 240mg QD, 250mg QD, 275mg QD, 300mg QD, 325mg QD, 350mg QD, 360mg QD, 375mg QD, 480mg QD, 15mg BID, 25mg BID, 30mg BID, 50mg BID, 60mg BID, 75mg BID, 100mg BID, 120mg BID, 150mg BID, 175mg BID, 200mg BID, 225mg BID, 240mg BID, 250mg BID, 275mg BID, 300mg BID, 325mg BID, 350mg BID, 360mg BID, 375mg BID 및 480mg BID로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 투여량으로 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하여 인간에서 MPN을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구현양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증(SM), 만성 호중구 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군 (MDS) 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증(PMF), 후-진성 적혈구증가증 골수섬유증(post-PV MF) 및 후-본태성 혈소판증가증 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 섬유화전/초기 단계 PMF 및 명백한 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MPN은 만성 호중구 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 청소년 골수단핵구성 백혈병(JMML), 과호산구성 증후군(HES) 및 환상 철적혈모구 및 혈소판증이 있는 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 AC-410, AT9283, AZ960, AZD-1480, 바리시티닙, BMS-911543, CEP-33779, 세르둘라티닙, CHZ868, CYT387, 데세르노티닙, ENMD-2076, 필고티닙, 가네테스핍, INCB039110, INCB-047986,이타시티닙, JAK3-IN-1, JANEX-1, LFM-A13, LY2784544, NS-018, NSC42834, NVP-BSK805, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 피리돈 6, R348, RGB-286638, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙-S, SAR-20347, SB1317, 솔시티닙, TG101209, TG101348, 토파시티닙(3R,4S), 토파시티닙(3S,4R), 토파시티닙(3S,4S), 토파시티닙, TYK2-IN-2, 우파다시티닙, WHI-P154, WHI-P97, WP1066, XL019, ZM39923, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 바리시티닙 포스페이트, CYT387 메실레이트, CYT387 설페이트 염, NS-018 하이드로클로라이드, NS-018 말레에이트, NVP-BSK805 디하이드로클로라이드, 오클라시티닙 말레에이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 룩솔리티닙 설페이트, 토파시티닙 시트레이트 및 ZM39923 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다. 일 구현양태에서, AKT 억제제는 SB0203580, MK-2206, AZD5363, 밀테포신, 페리포신, PF-04691502, CCT128930, A-674563, RX-0201, PBI-05204, AKT 억제제 VIII, AT7867, AT13148, GDC-0068, TIC10, SC79, GSK690693, GSK2110183, GSK2141795, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 워트만닌, 아스코마이신, 타크롤리무스, KU-0063794, 사파니세르팁, AZD8055, 비스투세르팁, CC-223, OSI-027, 복스탈리십, 팔로미드 529, PP 242, 닥톨리십, BGT226, 아피톨리십, 오미팔리십, PF-04691502, 게다톨리십 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, PI3K 억제제는 부파르리십, 알페리십, 픽틸리십, 필라랄리십, 소놀리십, 코판리십, CH5132799, 세라벨리십, AZD8186, SAR260301, GSK2636771, 이데랄리십, 아카리십, 두벨리십, 타셀리십, AMG319, GDC-0084 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, IDH 억제제는 에나시데닙, 이보시데닙, AGI-5198, AGI-6780, CHEMBL3682093, 보라시데닙, IDH-305, BAY-1436032, GSK864, (R,S)-이보시데닙, IDH1-IN-2, IDH1-IN-1, 에나시데닙 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 인터페론 감마(IFN-γ) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, PEG화 인터페론-알파-2a, PEG화 인터페론-알파-2b, PEG화 인터페론-알파-2c, PEG화 인터페론-알파-n1, PEG화 인터페론-알파-n3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현양태에서, 본 발명은 인간에서 MPN을 치료하는 데 사용하기 위한 치료 적 유효량의 MDM2 억제제 및 치료제의 조합에 관한 것이며, 상기 MDM2 억제제 및 치료제는 15mg QD, 25mg QD, 30mg QD, 50mg QD, 60mg QD, 75mg QD, 100mg QD, 120mg QD, 150mg QD, 175mg QD, 200mg QD, 225mg QD, 240mg QD, 250mg QD, 275mg QD, 300mg QD, 325mg QD, 350mg QD, 360mg QD, 375mg QD, 480mg QD, 15mg BID, 25mg BID, 30mg BID, 50mg BID, 60mg BID, 75mg BID, 100mg BID, 120mg BID, 150mg BID, 175mg BID, 200mg BID, 225mg BID, 240mg BID, 250mg BID, 275mg BID, 300mg BID, 325mg BID, 350mg BID, 360mg BID, 375mg BID 및 480mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 독립적으로 투여된다. 일 구현양태에서, MPN은 진성 적혈구증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신 비만세포증(SM), 만성 호중구 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군(MDS) 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증(PMF), 후-진성 적혈구증가증 골수섬유증(post-PV MF) 및 후-본태성 혈소판증가증 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 섬유화전/초기 단계 PMF 및 명백한 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MPN은 만성 호중구 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 청소년 골수단핵구성 백혈병(MML), 과호산구성 증후군(HES) 및 환상 철적혈모구 및 혈소판증이 있는 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, 트립톨리드, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SJ-172550, SAR405838, MI-773, MX69, YH239-EE, RO8994, 누틀린-3, 누틀린-3a, 누틀린-3b, 세르데메탄, NSC59984, CHEMBL2386350, MK-8242, DS-3032, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, RG7388, HDM201, RG7112, CGM097A, CGM0970B, SAR405838, MK-8242, DS-3032B, RO6839921, APG-115, MI-1601 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 AC-410, AT9283, AZ960, AZD-1480, 바리시티닙, BMS-911543, CEP-33779, 세르둘라티닙, CHZ868, CYT387, 데세르노티닙, ENMD-2076, 필고티닙, 가네테스핍, INCB039110, INCB-047986,이타시티닙, JAK3-IN-1, JANEX-1, LFM-A13, LY2784544, NS-018, NSC42834, NVP-BSK805, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 피리돈 6, R348, RGB-286638, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙-S, SAR-20347, SB1317, 솔시티닙, TG101209, TG101348, 토파시티닙(3R,4S), 토파시티닙(3S,4R), 토파시티닙(3S,4S), 토파시티닙, TYK2-IN-2, 우파다시티닙, WHI-P154, WHI-P97, WP1066, XL019, ZM39923, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, JAK 억제제는 바리시티닙 포스페이트, CYT387 메실레이트, CYT387 설페이트 염, NS-018 하이드로클로라이드, NS-018 말레에이트, NVP-BSK805 디하이드로클로라이드, 오클라시티닙 말레에이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 룩솔리티닙 설페이트, 토파시티닙 시트레이트 및 ZM39923 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다. 일 구현양태에서, AKT 억제제는 SB0203580, MK-2206, AZD5363, 밀테포신, 페리포신, PF-04691502, CCT128930, A-674563, RX-0201, PBI-05204, AKT 억제제 VIII, AT7867, AT13148, GDC-0068, TIC10, SC79, GSK690693, GSK2110183, GSK2141795, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 워트만닌, 아스코마이신, 타크롤리무스, KU-0063794, 사파니세르팁, AZD8055, 비스투세르팁, CC-223, OSI-027, 복스탈리십, 팔로미드 529, PP 242, 닥톨리십, BGT226, 아피톨리십, 오미팔리십, PF-04691502, 게다톨리십 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, PI3K 억제제는 부파르리십, 알페리십, 픽틸리십, 필라랄리십, 소놀리십, 코판리십, CH5132799, 세라벨리십, AZD8186, SAR260301, GSK2636771, 이데랄리십, 아카리십, 두벨리십, 타셀리십, AMG319, GDC-0084 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, IDH 억제제는 에나시데닙, 이보시데닙, AGI-5198, AGI-6780, CHEMBL3682093, 보라시데닙, IDH-305, BAY-1436032, GSK864, (R,S)-이보시데닙, IDH1-IN-2, IDH1-IN-1, 에나시데닙 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 인터페론 감마(IFN-γ) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현양태에서, 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, PEG화 인터페론-알파-2a, PEG화 인터페론-알파-2b, PEG화 인터페론-알파-2c, PEG화 인터페론-알파-n1, PEG화 인터페론-알파-n3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 기재된 방법은 1차 암 요법으로서 또는 사이클로포스파미드, 플루다라빈(FC 화학 요법) 및 클로람부실을 포함하는 통상적인 화학 요법 활성 약제학적 성분으로 치료 후에 사용될 수 있다.
MDM2 억제제 및 치료제의 조합은 또한 방사선 요법, 호르몬 요법, 수술 및 면역요법과 함께 사용될 수 있으며, 이러한 요법은 당업자에게 잘 공지되어 있다.
실시예
본 명세서에 포함된 실시 양태는 이제 다음의 실시예를 참조하여 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 본 명세서에 포함된 개시 내용은 이러한 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 본 명세서에 제공된 교시의 결과로 명백해지는 임의의 및 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1 : 진성 적혈구증가증 세포에 대한 화학식 (I)의 화합물 및 치료제의 조합효과
진성 적혈구증가증 세포에 대한 화학식 (I)의 화합물과 치료제와의 조합 효과를 시험하는 과정은 Lu, Blood, 2012, 120 (15); 3098-3105에 기술된 과정에 따르며, 그 전체가 참조로 포함된다. 다음은 과정을 간략하게 설명한다. 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
세포 준비:
말초 혈액은 진성 적혈구증가증(PV) 환자로부터 얻는다. 기관 검토위원회에서 적절한 승인을 받는다. 연구 전에 사전 동의를 얻는다. 모든 환자는 진성 적혈구증가증(PV)에 대한 세계 보건기구 진단 기준을 충족한다. 말초 혈액 샘플은 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque)(1.077 g/mL; GE Healthcare)에 적층되고 저밀도 단핵 세포는 원심 분리를 통해 분리된다. CD34+ 세포는 제조업체의 지침에 따라 인간 CD34+ 세포 선택 키트(StemCell Technologies)를 사용하여 분리된다. CD34+ 세포 집단의 순도는 FACSCalibur 유세포 분석기(BD Biosciences)를 사용하여 분석되고; 모든 실험에서 적어도 85 %가 요구된다. 신선한 정상 인간 골수 CD34+ 세포는 대조군으로 올셀스(ALLCELLS)에서 구매된다.
HPC 검정
진성 적혈구증가증(PV) 환자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 효과는 Lu, Blood, 2012, 3098-3105에 기재된 HPC 검정에 의해 평가될 수 있으며, 이는 전체가 참조로 포함된다. 간단히, CD34+ 세포는 50ng/mL 줄기 세포 인자(SCF), 50ng/mL 트롬보포이에틴(TPO), 50ng/mL fms-유사 티로신 키나아제 3(Flt- 3)리간드, 및 50ng /mL IL-3를 함유하는 무혈청 배지(StemCell Technologies)에서 배양되고, 4일 동안 다양한 용량의 화학식 (I)의 화합물로 치료된다. 치료 4일 후, CD34+ 세포는 참조로 포함되는 Bruno, Blood, 2006, 3128-3134에 기술된 바와 같이 반고체 배지에서 검정된다. 간단히, 5×102 CD34+ 세포는 1.1% 메틸셀룰로스 및 20% FBS와 함께 1mL IMDM을 포함하는 이중 배양물에서 접시 마다 위치되며, 각 50ng/mL 및 2U/mL 에리트로포이에틴(EPO)에서 SCF, TPO, Flt-3 리간드, IL-3 및 GM-CSF이 가해진다. 콜로니를 배양 14일 후에 세고, 개별 콜로니는 뽑아내어 JAK2V617F에 대한 유전자형을 결정한다.
JAK2V617F-양성 콜로니에 대한 중첩된 대립 유전자-특이적 PCR
엑스트렉트-N-앰프 혈액 PCR 키트(Extract-N-Amp Blood PCR Kits)(Sigma-Aldrich)를 사용하여 무작위 추출된 콜로니로부터 게놈 DNA를 분리한다. JAK2V617F는 Bruno, Blood, 2006, 3128-3134에 기술된대로 중첩된 대립 유전자-특이적 PCR을 사용하여 검출되며, 그 전체가 참조로 포함된다. 최종 PCR 산물은 2.0 % 아가로스 겔에서 분석된다. 279-bp 제품은 대립 유전자-특이적 JAK2V617F-양성을 나타내는 반면, 229-bp 제품은 JAK2V617F-음성을 나타낸다. 콜로니는 279-bp 밴드만 포함하는 경우 JAK2V617F에 대해 동형접합성으로 분류되는 반면, 이형접합성 콜로니는 279-bp 및 229-bp 밴드 둘 모두의 존재를 기반으로 식별된다.
아포토시스(Apoptosis) 검정
처리된 세포를 수집하고 아넥신-V(BD Biosciences)로 염색하기 위해 PBS로 세척한다. 염색 과정은 제조업체가 제공한 프로토콜에 따라 수행한다. 데이터는 FACSCalibur 유세포 분석기(BD Biosciences)에서 수집되며 각 분석에 대해 최소 10,000개의 살아있는 세포가 취득된다(BD FACS Diva 소프트웨어, BD Biosciences).
웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis)
CD34+ 세포는 진성 적혈구증가증(PV) 환자의 말초 혈액으로부터 정제되고 SCF, FL-3 리간드, IL-3 및 TPO가 함유된 무혈청 배지에서 배양된다. 세포는 4시간 동안 다양한 용량의 화학식 (I)의 화합물로 치료된다. 세포를 수확하고 전체 세포 단백질 추출물을 웨스턴 블로팅을 위해 RIPA 용해 완충액(Boston BioProducts)으로 준비한다.
진성 적혈구증가증(PV) 환자로부터 세포의 세포질 및 핵 단백질 분획을 준비하기 위해, CD34+ 세포를 SCF, FL-3 리간드 및 IL-3을 포함하는 무혈청 배지에서 10일 동안 확장시킨다. 이어서 CD34+ 세포를 재정제하고 SCF, FL-3 리간드, IL-3 및 TPO의 존재하에 48시간 동안 다양한 용량의 화학식 (I)의 화합물로 치료한다. 단백질 추출물은 제조업체의 지침에 따라 NE-PER 핵 및 세포질 추출 시약(Thermo Scientific)을 사용하여 준비한다.
웨스턴 블로팅 전에 모든 샘플을 5분 동안 95℃에서 가열하여 라엠리(Laemmli) SDS- 샘플 완충액(Boston BioProducts)으로 변성시킨다. 각 샘플은 SDS-PAGE 겔에서 분리되어 폴리비닐디플루오리딘 막(Bio-Rad)으로 이동된다. 포스포-p53, p53, MDM2, p21, p-STAT1, PUMA 및 Bak은 항체(Cell Signaling Technologies) 및 ECL 웨스턴 블로팅 시약(Denville Scientific)을 사용하여 시각화된다.
실시예 2. JAK2V617F 돌연변이 MPN의 변형 모델링: 질병 진행 예방에서 인터페론 알파 및 MDM2 억제의 역할
필라델피아 염색체-음성 골수증식성 신생물은 골수 계통의 증가된 증식을 특징으로 하는 클론성 혈액 악성 종양으로, 비정상적으로 많은 수의 성숙한 혈액 세포로 이어진다. 이들은 진성 적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET) 및 원발성 골수섬유증(PMF)을 포함한다. PMF와는 반대로 PV와 ET는 중앙값 생존율이 15년이상인 만성 질환이다. 그러나 주요 위험은 매우 좋지 않은 결과와 관련된 이차 급성 골수성 백혈병(sAML)으로의 진행이다. MPN의 조혈 줄기 또는 전구 세포는 표현형을 모델링하고 혈액 진화를 촉진하는 유전적 및 후성 유전적 변화를 축적한다. sAML의 게놈 지형은 TP53의 돌연변이가 있는 치료-관련 급성 골수성 백혈병(tAML)에서 관찰된 것과 유사하다. 실제로 PV 및 ET의 백혈병 형질 전환은 약 35 내지 50%의 경우 TP53 돌연변이(주로 기능 손실 돌연변이)를 보유한다.
sAML이 발달할 때 치료는 골수 이식으로 제한되며, 현재 이용 가능한 치료법 (시타라빈, 안트라사이클린, 저메틸화제 등)은 이러한 경우에 성공적이지 못하다. 현재까지 개발된 PMF에 대한 의학적 치료는 다소 완화(JAK2 억제제, 저메틸화제, 하이드록시우레아)일 뿐이며 질병 진행을 방지하지는 않는다.
JAK2V617F 돌연변이를 보유하고 TP53에 대해 비활성화되거나 없는 마우스 모델에서 골수증식 및 급성 형질전환을 모델링하고 이들 모델에서 인터페론-알파 (IFNa), 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 두 약물의 조합으로의 치료가 질병의 진행에 미치는 영향을 시험한다.
생체 내에 질병 진행을 연구하기 위해, 마우스 모델을 통해 2개의 돌연변이 JAK2와 P53 결실의 협력이 연구된다. 유도성 KI JAK2V617F 마우스가 사용되며, 이는 골수섬유증과 함께 적혈구증가증, 과립구증 및 혈소판증을 발생시킨다. JAK2V617F 돌연변이는 CD45.2 Tg(Vav-cre)A2Kio 마우스와 교배한 후 이들 CD45.2 마우스에서 발현된다. JAK2V617F와 교배된 CD45.2 바브-크레 마우스는 6주 이내에 MPN을 유도하여 6개월 안에 백혈병이 없는 골수섬유증이 발생한다. 이들 JAK2V617F KI 마우스 및 바브-크레는 한편으로는 바브-크레/TP53 KO 마우스와 다른편으로는 JAK2V617F 플록스(flox) +/-/TP53 KO 마우스를 얻기 위해 P53 KO 마우스로 교배된 다음 TP53KO 배경에서 역교배된다. 두 가지 유형의 마우스를 교배하여 CD45.2 바브-크레/JAK2V617F/TP53 KO 마우스를 얻는다.
JAK2V617F 및 P53KO 조합은 이미 레트로바이러스 마우스 모델을 통해 연구되어 왔으며, 마우스는 적혈구거대핵구성 전구 선조의 대규모 확장과 함께 AML을 나타나게한다. 그러나, 이러한 연구는 레트로바이러스 마우스 모델을 사용했으며 이식 유전자의 발현 수준은 클론마다 다르며, 여기에서 사용된 JAK2V617F KI 마우스는 모든 줄기 세포에서 동일한 수준의 JAK2V617F 발현을 가진 환자에서 발생하는 것에 더 가깝다.
마우스 수용자에서 정상 세포와 돌연변이 세포를 혼합하기 위해 골수 이식된 세포가 사용된다. 그 다음, JAK2V617F 마우스 골수(CD45.2 표현형), JAK2V617F/ TP53 KO 마우스(CD45.2) 또는 CD451+ 2 정상 마우스의 골수 세포를 분류한다. CD45.1 표현형의 건강한 마우스(WT)는 방사선 조사 후 숙주 역할을 한다. CD45.2 배경의 JAK2V617F CD45.1 및 정상 CD451+ 2 세포 또는 조사된 마우스 CD45.2에서 CD451+ 2 정상 세포를 가진 CD45.1 JAK2V617F/TP53 KO 세포가 이식된다. 병리적 세포 대 정상 세포의 비율은 20/80이 되며, 이 비율은 2개월 미만에 수용자에게 MPN을 유도할 수 있는 것으로 이전에 입증된 비율이다. 한 기증자로부터 10마리의 마우스가 이식되어 10마리의 접목된 마우스/ 병리적 마우스가 된다. 20마리의 마우스 군이 연구된다.
IFN 알파, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 조합 요법이 악성 클론에 대한 잠재적 효과에 미치는 영향을 측정하기 위해, 접목된 마우스를 BMT 후(이식 후 혈구 세포수의 정규화) 15일에 치료할 4개의 그룹으로 나눈다: IFN 알파에 의한 것, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 의한 것, 두 약물의 조합에 의한 것 및 대조군으로서 PBS를 사용한 것. 키메라증 및 표현형(체중, 혈액학적 매개 변수 등)은 매주(혈액), 각 줄기 세포 및 전구세포 구획(SLAM, 단기, 전구세포)의 골수 키메라증은 1, 3, 6개월에 분석된다. 키메라증이 혈액에서 통계적으로 유의미한 변형을 보이는 경우 이차 이식이 수행된다. 혈액학적 매개 변수를 모니터링하면 만성 질환, 즉 PV/MF 단계(적혈구, 혈소판수 증가 등) 또는 AML(순환 미성숙 세포수 증가)을 감지하는 데 도움이 된다. 치료가 키메라증을 수정하고 정상 세포의 선택을 허용하는 경우, 치료된 마우스 군에서 CD451+2 세포의 비율이 증가하여 AML로의 형질 전환 속도가 낮아지거나 없어지는 것이 관찰된다. 이러한 결과는 치료가 각각 JAK2V617F 클론 및/또는 P53 돌연변이/불활성화 JAK2V617F 서브-클론을 감소시키거나 치료할 수 있음을 나타낸다.
실시예 3: MPN-BP 줄기 세포에 대한 화학식 (I)의 화합물 및 데시타빈의 조합 효과
MPN-BP 세포 준비
현재, WT TP53 유전자를 갖는 MPN-BP 환자 1명의 CD3+ 세포-고갈된 단핵 세포 (MNC)는 NSG 마우스에서 연속적으로 접목되어 백혈병을 유발할 수 있는 것으로 보인다. MPN-BP 줄기 세포에 대한 화학식 (I)의 화합물과 데시타빈의 조합의 효과를 평가하기에 충분한 세포를 수확하기 위해, NSG 마우스의 골수(BM) 또는 비장에서 수집된 MPN-BP 세포는 연속 이식에 의해 NSG 마우스에서 패시지된다. 연속 이식 후 세포에 존재하는 돌연변이 패턴 및 핵형 이상은 캡쳐 기반 차세대 시퀀싱(capture based next generation sequencing, NGS) 및 형광 현장 이종교잡(fluorescence in situ hybridization, FISH)에 의해 결정된다.
화학식 (I)의 화합물과 데시타빈의 조합 효과
화학식 (I)의 화합물과 데시타빈의 조합이 MPN-BP 줄기 세포에 미치는 영향을 조사하기 위해, MPN-BP 세포를 받은 NSG 마우스에서 수확한 0.5-2Х106 세포/마우스를 치사량에 가깝게 조사된(220 cGy) 8-9 주령의 NSG 마우스로 이식한다. 그런 다음 마우스를 일반적인 상태에 대해 매일 모니터링하고 매주 체중을 측정한다. 이식 28일 후, 수용자 마우스의 말초 혈액을 수집하고 완전 혈구 수(CBC) 및 유세포 분석 분석을 수행하여 이러한 마우스에서 인간 MPN-BP가 발생했는지 확인한다. 이 마우스는 다음 연구에서 사용된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 데세타빈의 고용량 연구
MPN-BP가 발생하고 말초 혈액에 유사한 백혈병 부담이 있는 마우스를 무작위로 3-4 마리의 마우스 4개 군으로 나눈다. 두 군의 마우스를 비히클 또는 화학식 (I)의 화합물(고용량, 100 또는 150 mg/kg)로 7일 동안 1일 1회 경구 위관 영양법으로 치료한다. 다른 두 군의 마우스는 7일 동안 주 3회 IP 주사에 의해 비히클 또는 5mg/kg 데시타빈으로 치료한다. 치료 후, 말초 혈액 폭발 수는 매주 유세포 분석을 사용하여 모니터링한다. 치료에 대한 내성은 매일 체중(BW) 측정으로 평가한다. 이러한 분석을 통해 각 약물 치료 후 MPN-BP 회복 역학을 확립할 수 있으며, 이는 다음 생존 및 조합 치료 연구를 위한 무치료 간격을 결정하는 데 사용된다.
화학식 (I)의 화합물 및 데시타빈의 저용량 조합 치료
MPN-BP 세포로 접목된 NSG 마우스는 4-5 마리의 마우스 4개 군에 무작위로 할당된다. 이들 마우스는 화학식 (I)의 화합물, 데시타빈 단독 또는 다음과 같은 조합으로 치료된다. 군 1: 화학식 (I)의 화합물 + PBS; 군; 2: 비히클 + 데시타빈; 군 3: 화학식 (I)의 화합물 + 데시타빈; 군 4: 비히클 + PBS. 30-50 mg/kg의 화학식 (I)의 화합물 또는 비히클은 7일 동안 1-7 일에 경구 위관 영양법에 의해 1일 1회 투여한다. 데시타빈(2.5mg/kg) 또는 PBS는 7일 동안 주 3회 IP 주사로 투여된다. 치료는 최대 3주기 동안 반복된다. 치료 후 생존 및 질병 진행이 모니터링되고 마우스는 희생되고 분석된다. 마우스를 희생시킨 후 세포는 BM, 비장 및 말초 혈액에서 회수된다. 이들 기관에서 인간 CD45+, CD34+, CD33+, CD14+, Gly A+, CD41a+, CD19+ 및 CD3+ 세포의 존재는 mAb 염색 및 유세포 분석에 의해 결정된다.
실시예 4: 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에서 저용량 시타라빈(LDAC) 또는 데시타빈과 조합된 화학식 (I)의 화합물의 안전성 및 효능에 대한 공개-라벨, 다기관, 1b/2상 연구
모든 대상은 저용량 시타라빈(LDAC) 또는 데시타빈과 조합된 화학식 (I)의 화합물을 받는다. 화학식 I의 화합물에 대한 투여 제형 :이 화합물은 15mg 및 60mg의 정제 강도로 즉시 방출, 경구, 고체 투여 형태로 제형화된다. 투여를 위해: 화학식 I의 화합물은 아침에 공복에(투약 2시간 전에 물을 제외한 음식이나 액체를 사용하지 않음) 복용해야 하며 투여 후 2시간 동안 음식과 액체 섭취(물 제외)를 삼가야한다. 정제를 부수거나 씹거나 물에 녹여서는 안된다. 화학식 I의 화합물은 28일의 매 치료 주기의 1일 내지 7일에 투여된다.
시타라빈의 경우, LDAC는 각 28일 주기의 1일부터 10일까지 1일 1회 피하 (SC) 주사에 의해 20mg/m2/일로 투여된다. 데시타빈의 경우 각 28일 주기의 1 내지 5일에 1일 1회 20mg /m2/일 정맥 내(IV)로 투여된다.
연구 인구
파트 A(1b 상): 대상 집단은 재발성 또는 불응성 AML이 있는 18세 이상의 남성 또는 여성 개인으로 구성된다.
파트 B(2 상): 대상 집단은 골수증식성 신생물(MPN)에 이차적으로 새로 진단되거나 재발하거나 불응성 AML이 있는 18세 이상의 남성 또는 여성 개인으로 구성된다.
연구 치료
모든 대상은 저용량 시타라빈(LDAC) 또는 데시타빈과 조합된 화학식 I의 화합물을 받게 된다.
연구 설계
파트 A (1b 상): 연구의 1b 상 부분은 연구의 2 상 부분에 대한 화학식 I의 화합물의 권장된 2 상 용량(RP2D)을 결정하기 위해 3+3 용량-증가 설계를 따른다. 해당 코호트에 등록할 수 있는 자리가 있고 대상이 해당 코호트에 대한 적격성 기준을 충족하는 경우, 조사자는 코호트 1(LDAC) 또는 코호트 2(데시타빈)에 대상을 할당할 수 있다.
화학식 I의 화합물 용량 수준 1(시작 용량): 각 28일 주기의 1일 에서 10일에 매일 1회 20mg/m2/일 SC에서 LDAC와 조합하여 각 28일 주기의 1일 내지 7일에 240mg을 매일 경구 투여(Cohort 1A, n = 3 내지 6 명의 대상) 또는 각 28일 주기의 1 내지 5일에 데시타빈 20mg/m2/일 매일 1회 IV 투여한다(코호트 2A, n = 3 내지 6 대상).
용량 수준 1(코호트 1A 또는 코호트 2A)에 등록된 처음 3명의 대상에서 용량 제한 독성(DLT)이 없는 경우, 용량 수준 2가 해당 코호트에 대해 개방된다. 코호트 1A 또는 코호트 2A에 등록된 처음 3명의 대상중 적어도 1개의 DLT가 있는 경우, 코호트의 총 6명의 대상에 대해 DLT가 발생한 코호트에 3명의 추가 대상이 추가된다. 코호트의 6명의 대상 중 ≤1 DLT가 있는 경우, 해당 코호트에 대해 용량 수준 2가 개방된다. 코호트 1A 또는 코호트 2A에 2개 이상의 DLT가 있는 경우, 용량 수준 1 스텝-다운 코호트가 개방된다.
용량 수준 1 스텝-다운 코호트: 각 28일 주기의 1일 에서 10일에 매일 1회 20mg/m2/일 SC에서 LDAC와 조합하여 각 28일 주기의 1일 내지 7일에 180mg의 화학식 I의 화합물을 매일 1회 경구 투여(코호트 1A-1, n = 3 내지 6명의 대상), 또는 각 28일 주기의 1일 내지 5일에 데시타빈 20mg/m2/일를 IV로 매일 1회 투여(코호트 2A-1, n = 3 내지 6명의 대상)한다. 용량 수준 1 스텝-다운(코호트 1A-1 또는 코호트 2A-1)에 등록된 처음 3명의 대상 중에 DLT가 없는 경우, 용량 수준 1 스텝-다운이 해당 코호트에 대한 RP2D로 선언된다. 코호트 1A-1 또는 코호트 2A-1에 등록된 처음 3명의 대상중 적어도 1개의 DLT가 있는 경우, 코호트의 총 6 명의 대상에 대해 DLT가 발생한 코호트에 3명의 추가 대상이 추가된다. 코호트의 6명의 대상 중 ≤1 DLT가 있는 경우, 용량 수준 1 스텝-다운이 해당 코호트에 대해 권장되는 RP2D로 선언된다. 용량 수준 1 스텝-다운(코호트 1A-1 또는 코호트 2A-1)에 2개 이상의 DLT가 있는 경우 해당 코호트가 닫힌다.
용량 수준 2: 각 28일 주기의 1일 에서 10일에 매일 1회 20mg/m2/일 SC에서 LDAC와 조합하여 각 28일 주기의 1일 내지 7일에 360mg의 화학식 I의 화합물을 매일 1회 경구 투여(코호트 1B, n = 3 내지 6명의 대상), 또는 각 28일 주기의 1일 내지 5일에 데시타빈 20mg/m2/일을 IV로 매일 1회 투여(코호트 2B, n = 3 내지 6명의 대상). 용량 수준 2(코호트 1B 또는 코호트 2B)에 등록된 처음 3명의 대상 중에 DLT가 없는 경우, 화학식 I의 화합물 용량 수준 3 이 해당 코호트에 대해 개방된다. 용량 수준 2(코호트 1B 또는 코호트 2B)에 등록한 3명의 대상 중에 적어도 1개의 DLT가 있는 경우, 코호트의 총 6명의 대상에 대해 DLT가 발생한 코호트에 3명의 추가 대상이 추가된다. 코호트의 6명의 대상 중 ≤1 DLT가 있는 경우, 용량 수준 3이 해당 호코트에 대해 개방된다. 코호트 1B 또는 코호트 2B에서 2이상의 DLT가 있는 경우, 용량 수준 2 스텝-다운 코호트가 개방된다.
용량 수준 2 스텝-다운 코호트: 각 28일 주기의 1일에서 10일에 매일 1회 20mg/m2/일 SC에서 LDAC와 조합하여 각 28일 주기의 1일 내지 7일에 300mg의 화학식 I의 화합물을 매일 1회 경구 투여(코호트 1B-1, n = 3 내지 6명의 대상), 또는 각 28일 주기의 1일 내지 5일에 데시타빈 20mg/m2/일을 IV로 매일 1회 투여(코호트 2B-1, n = 3 내지 6명의 대상)한다. 용량 수준 2 스텝-다운(코호트 1B-1 또는 코호트 2B-1)에 등록된 처음 3명의 대상 중에 DLT가 없는 경우, 용량 수준 2 스텝-다운이 해당 코호트에 대한 RP2D로 선언된다. 코호트 1B-1 또는 코호트 2B-1에 등록된 처음 3명의 대상중 적어도 1개의 DLT가 있는 경우, 코호트의 총 6 명의 대상에 대해 DLT가 발생한 코호트에 3명의 추가 대상이 추가된다. 코호트의 6명의 대상 중 ≤1 DLT가 있는 경우, 용량 수준 2 스텝-다운이 코호트에 대해 권장되는 RP2D로 선언된다. 용량 수준 2 스텝-다운(코호트 1B-1 또는 코호트 2B-1)에서 2이상의 DLT가 있는 경우, 용량 수준 1은 해당 호코트에 대해 RP2D로 선언된다.
용량 수준 3:주기 1 단독: LDAC 또는 데시타빈과 조합하여 첫 28일 주기의 1일 내지 7일에 1일 1회 경구 투여되는 화학식 I의 화합물 480mg. 주기 2 이상: LDAC 또는 데시타빈과 조합하여 각 28일 주기의 1일 내지 7일에 1일 1회 경구 투여되는 360mg의 화학식 I의 화합물. 각 28일 주기의 1일 내지 10일에 매일 1회 20mg/m2/일 SC에서 LDAC(코호트 1C, n = 3 내지 6명의 대상), 또는 각 28일 주기의 1일 내지 5일에 데시타빈 20mg/m2/일을 IV로 매일 1회 투여(코호트 2C, n = 3 내지 6명의 대상). 코호트 1C 또는 코호트 2C에 등록된 처음 3명의 대상 중 DLT가 없는 경우, 용량 수준 3은 해당 코호트에 대해 RP2D로 간주된다. 코호트 1C 또는 코호트 2C에 등록된 처음 3명의 대상 중 적어도 1개의 DLT가 있는 경우, 코호트의 총 6명의 대상에 대해 DLT가 발생한 코호트에 3명의 추가 대상이 추가된다. 코호트의 6명의 대상 중 ≤1 DLT가 있는 경우 해당 용량은 코호트에 대해 RP2D로 선언된다. 코호트 1C 또는 코호트 2C에 2개 이상의 DLT가 있는 경우 용량 수준 3 스텝-다운 코호트가 개방된다.
용량 수준 3 스텝 다운-코호트: 주기 1은 LDAC 또는 데시타빈과 조합하여 첫 28일 주기의 1일 내지 7일에 1일 1회 경구 투여되는 화학식 I의 화합물 420mg뿐이다. 주기 2 이상: LDAC 또는 데시타빈과 조합하여 각 28일 주기의 1일 내지 7일에 1일 1회 경구 투여되는 화학식 I의 화합물 360mg. 각 28일 주기의 1일 내지 10일에 매일 1회 20mg/m2/일 SC에서 LDAC(코호트 1C-1, n = 3 내지 6명의 대상), 또는 각 28일 주기의 1일 내지 5일에 데시타빈 20mg/m2/일을 IV로 매일 1회 투여(코호트 2C-1, n = 3 내지 6명의 대상). 용량 수준 3 스텝-다운(코호트 1C-1 또는 코호트 2C-1)에 등록된 처음 3명의 대상 중 DLT가 없는 경우, 용량 수준 3 스텝-다운은 해당 코호트에 대해 RP2D로 선언된다. 코호트 1C-1 또는 코호트 2C-1에 등록된 처음 3명의 대상 중 적어도 1개의 DLT가 있는 경우, 코호트의 총 6명의 대상에 대해 DLT가 발생한 코호트에 3명의 추가 대상이 추가된다. 코호트의 6명의 대상 중 ≤1 DLT가 있는 경우 용량 수준 3 스텝-다운은 코호트에 대해 권장되는 RP2D로 선언된다. 용량 수준 3 스텝 다운(코호트 1C-1 또는 코호트 2C-1)에 2개 이상의 DLT가 있는 경우 용량 수준 2가 해당 코호트에 대해 RP2D로 선언된다.
상기 설명은 당업자에게 본 발명을 실시하는 방법을 가르치기 위한 목적이며, 기재를 읽을 때 숙련된 작업자에게 명백하게 될 모든 명백한 수정 및 변경을 상세히 설명하고자 하는 것은 아니다. 그러나, 이러한 모든 명백한 수정 및 변경은 다음의 청구 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 특허 청구 범위는 문맥이 특별히 반대를 나타내지 않는 한, 의도된 목적을 충족시키는 데 효과적인 임의의 순서로 성분 및 단계를 포함하도록 의도된다.
<110> Kartos Therapeutics <120> METHODS OF TREATING MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS <130> 120430-5004-WO <160> 106 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> nivolumab heavy chain <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Val His 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Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 87 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> avelumab (MSB0010718C) heavy chain HVR-H1 <400> 87 Ser Tyr Ile Met Met 1 5 <210> 88 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> avelumab (MSB0010718C) heavy chain HVR-H2 <400> 88 Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 89 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> avelumab (MSB0010718C) heavy chain HVR-H3 <400> 89 Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 90 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> avelumab (MSB0010718C) heavy chain HVR-L1 <400> 90 Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 91 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> avelumab (MSB0010718C) heavy chain HVR-L2 <400> 91 Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 92 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> avelumab (MSB0010718C) heavy chain HVR-L3 <400> 92 Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Arg Val 1 5 10 <210> 93 <211> 165 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> rIFN-alpha 2b <400> 93 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Asn 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 94 <211> 165 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> rIFN-alpha 2a <400> 94 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 95 <211> 166 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Interferon alpha <400> 95 Cys Asp Leu Pro Glu Thr His Ser Leu Asp Asn Arg 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Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 97 <211> 166 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IFN-alpha8 <400> 97 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Asn Arg Arg Ala Leu Ile 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Pro Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Glu Phe Pro Gln Glu Glu Phe Asp Asp Lys Gln Phe 35 40 45 Gln Lys Ala Gln Ala Ile Ser Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Thr 50 55 60 Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Leu Asp Glu Thr 65 70 75 80 Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Ile Glu Leu Asp Gln Gln Leu Asn Asp Leu 85 90 95 Glu Ser Cys Val Met Gln Glu Val Gly Val Ile Glu Ser Pro Leu Met 100 105 110 Tyr Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr 115 120 125 Leu Tyr Leu Thr Glu Lys Lys Tyr Ser Ser Cys Ala Trp Glu Val Val 130 135 140 Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Ile Asn Leu Gln Lys 145 150 155 160 Arg Leu Lys Ser Lys Glu 165 <210> 98 <211> 166 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IFN-alpha10 <400> 98 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Asn Arg Arg Ala Leu Ile 1 5 10 15 Leu Leu Gly Gln Met Gly Arg Ile Ser Pro Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Arg Ile Pro Gln Glu Glu Phe Asp Gly Asn Gln Phe 35 40 45 Gln Lys Ala Gln Ala Ile Ser Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Thr 50 55 60 Phe Asn Leu Phe Ser Thr Glu Asp Ser Ser Ala Ala Trp Glu Gln Ser 65 70 75 80 Leu Leu Glu Lys Phe Ser Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu 85 90 95 Glu Ala Cys Val Ile Gln Glu Val Gly Val Glu Glu Thr Pro Leu Met 100 105 110 Asn Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr 115 120 125 Leu Tyr Leu Ile Glu Arg Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val 130 135 140 Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Leu Ser Phe Ser Thr Asn Leu Gln Lys 145 150 155 160 Arg Leu Arg Arg Lys Asp 165 <210> 99 <211> 166 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IFN-alpha14 <400> 99 Cys Asn Leu Ser Gln Thr His Ser Leu Asn Asn Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Met Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Pro Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Glu Phe Pro Gln Glu Glu Phe Asp Gly Asn Gln Phe 35 40 45 Gln Lys Ala Gln Ala Ile Ser Val Leu His Glu Met Met Gln Gln Thr 50 55 60 Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asn Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr 65 70 75 80 Leu Leu Glu Lys Phe Tyr Ile Glu Leu Phe Gln Gln Met Asn Asp Leu 85 90 95 Glu Ala Cys Val Ile Gln Glu Val Gly Val Glu Glu Thr Pro Leu Met 100 105 110 Asn Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Lys Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr 115 120 125 Leu Tyr Leu Met Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val 130 135 140 Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Leu Ser Phe Ser Thr Asn Leu Gln Lys 145 150 155 160 Arg Leu Arg Arg Lys Asp 165 <210> 100 <211> 165 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IFN-alpha21 <400> 100 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Asn Arg Arg Ala Leu Ile 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Gly Arg Ile Ser Pro Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Asp Gly Asn Gln Phe 35 40 45 Gln Lys Ala Gln Ala Ile Ser Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Thr 50 55 60 Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Thr Trp Glu Gln Ser 65 70 75 80 Leu Leu Glu Lys Phe Ser Thr Glu Leu Asn Gln Gln Leu Asn Asp Leu 85 90 95 Glu Ala Cys Val Ile Gln Glu Val Gly Val Glu Glu Thr Pro Leu Met 100 105 110 Asn Val Asp Ser Ile Leu Ala Val Lys Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr 115 120 125 Leu Tyr Leu Thr Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val 130 135 140 Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Lys Ile Phe Gln Glu 145 150 155 160 Arg Leu Arg Arg Lys 165 <210> 101 <211> 167 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> interferon alfacon-1 <400> 101 Met Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Asn Arg Arg Ala Leu 1 5 10 15 Ile Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Pro Phe Ser Cys Leu Lys 20 25 30 Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Asp Gly Asn Gln 35 40 45 Phe Gln Lys Ala Gln Ala Ile Ser Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln 50 55 60 Thr Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu 65 70 75 80 Ser Leu Leu Glu Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp 85 90 95 Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Glu Val Gly Val Glu Glu Thr Pro Leu 100 105 110 Met Asn Val Asp Ser Ile Leu Ala Val Lys Lys Tyr Phe Gln Arg Ile 115 120 125 Thr Leu Tyr Leu Thr Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val 130 135 140 Val Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln 145 150 155 160 Glu Arg Leu Arg Arg Lys Glu 165 <210> 102 <211> 165 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Interferon alfa-n1 <400> 102 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 103 <211> 165 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Interferon alfa-n3 <400> 103 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 104 <211> 165 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Interferon alfa-n3 <400> 104 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Asn 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 105 <211> 165 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Interferon alfa-n3 <400> 105 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg Arg Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Asn 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 106 <211> 166 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Interferon alfa-n3 <400> 106 Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln 1 5 10 15 Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu 20 25 30 Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln 35 40 45 Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln 50 55 60 Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn 65 70 75 80 Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn 85 90 95 His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 100 105 110 Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg 115 120 125 Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr 130 135 140 Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu 145 150 155 160 Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 165

Claims (84)

  1. 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하는 방법으로, 치료학적 유효량의 MDM2 억제제를 치료제와 조합하여 골수증식성 신생물 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00173

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 진성 적혈구증가증(PV)인, 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 혈소판증가증인, 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 혈소판증가증이 본태성 혈소판증가증(ET)인, 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 골수섬유증인, 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 골수섬유증이 원발성 골수섬유증(PMF), 후-진성 적혈구증가증 골수섬유증(post-PV MF) 및 후-본태성 혈소판증가증 골수섬유증(post-ET MF)으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 만성 골수성 백혈병인, 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 전신 비만세포증(SM)인, 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 만성 호중구 백혈병(CNL)인, 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 골수이형성 증후군(MDS)인, 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 비만 세포 질환(SMCD)인, 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 만성 호산구성 백혈병인, 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)인, 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML)인, 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 청소년 골수단핵구성 백혈병(JMML)인, 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 MPN이 과호산구성 증후군(HES)인, 방법.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 결정질 형태인, 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 결정질 형태는 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6 ± 0.1에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 회절각 2쎄타 도에서 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 방법.
  19. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 유리 형태인, 방법.
  20. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 무정형 형태인, 방법.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 15mg, 25mg, 30mg, 50mg, 60mg, 75mg, 100mg, 120mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 240mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 360mg, 375mg 및 480mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 1일 1회 투여되는, 방법.
  23. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 15mg, 25mg, 30mg, 50mg, 60mg, 75mg, 100mg, 120mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 240mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 360mg, 375mg 및 480mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 1일 2회 투여되는, 방법.
  24. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간은 약 14일, 약 21일, 약 28일, 약 35일, 약 42일, 약 49일 및 약 56일로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 MDM2 억제제로 치료되는, 방법.
  25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 경구로 투여되는, 방법.
  26. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 AC-410, AT9283, AZ960, AZD-1480, 바리시티닙, BMS-911543, CEP-33779, 세르둘라티닙, CHZ868, CYT387, 데세르노티닙, ENMD-2076, 필고티닙, 가네테스핍, INCB039110, INCB-047986, 이타시티닙, JAK3-IN-1, JANEX-1, LFM-A13, LY2784544, NS-018, NSC42834, NVP-BSK805, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 피리돈 6, R348, RGB-286638, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙-S, SAR-20347, SB1317, 솔시티닙, TG101209, TG101348, 토파시티닙(3R,4S), 토파시티닙(3S,4R), 토파시티닙(3S,4S), 토파시티닙, TYK2-IN-2, 우파다시티닙, WHI-P154, WHI-P97, WP1066, XL019, ZM39923, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 바리시티닙 포스페이트, CYT387 메실레이트, CYT387 설페이트 염, NS-018 하이드로클로라이드, NS-018 말레에이트, NVP-BSK805 디하이드로클로라이드, 오클라시티닙 말레에이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 룩솔리티닙 설페이트, 토파시티닙 시트레이트 및 ZM39923 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제 26항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 경구로 투여되는, 방법.
  29. 제 1항에 있어서, 상기 MDM2 억제제는 치료제의 투여 전에 투여되는, 방법.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 MDM2 억제제는 치료제의 투여 후에 투여되는, 방법.
  31. 제 1항에 있어서, 상기 MDM2 억제제는 치료제의 투여와 동시에 투여되는, 방법.
  32. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MDM2 억제제의 치료적 유효량이 100 mg인, 방법.
  33. 제 1항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  34. 제 1항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체인 방법. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 항-PD-L2 억제제는 rHIgM12B7A인, 방법.
  36. 제 1항에 있어서, 상기 AKT 억제제는 SB0203580, MK-2206, AZD5363, 밀테포신, 페리포신, PF-04691502, CCT128930, A-674563, RX-0201, PBI-05204, AKT 억제제 VIII, AT7867, AT13148, GDC-0068, TIC10, SC79, GSK690693, GSK2110183, GSK2141795, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  37. 제 1항에 있어서, 상기 mTOR 억제제는 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 워트만닌, 아스코마이신, 타크롤리무스, KU-0063794, 사파니세르팁, AZD8055, 비스투세르팁, CC-223, OSI-027, 복스탈리십, 팔로미드 529, PP 242, 닥톨리십, BGT226, 아피톨리십, 오미팔리십, PF-04691502, 게다톨리십 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  38. 제 1항에 있어서, 상기 PI3K 억제제는 부파르리십, 알페리십, 픽틸리십, 필라랄리십, 소놀리십, 코판리십, CH5132799, 세라벨리십, AZD8186, SAR260301, GSK2636771, 이데랄리십, 아카리십, 두벨리십, 타셀리십, AMG319, GDC-0084 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  39. 제 1항에 있어서, 상기 IDH 억제제는 에나시데닙, 이보시데닙, AGI-5198, AGI-6780, CHEMBL3682093, 보라시데닙, IDH-305, BAY-1436032, GSK864, (R,S)-이보시데닙, IDH1-IN-2, IDH1-IN-1, 에나시데닙 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  40. 제 1항에 있어서, 상기 인터페론은 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 인터페론 감마(IFN-γ) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  41. 제 1항에 있어서, 상기 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, PEG화 인터페론-알파-2a, PEG화 인터페론-알파-2b, PEG화 인터페론-알파-2c, PEG화 인터페론-알파-n1, PEG화 인터페론-알파-n3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  42. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상에서 상기 MPN은 JAK2V617F 돌연변이를 갖는, 방법.
  43. 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하는 용도를 위한 치료학적 유효량의 MDM2 억제제 및 치료제의 조합물로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00174

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 상기 치료제는 JAK 억제제, IDH 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, 인터페론, PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오사이드 유사체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합물.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 진성 적혈구증가증(PV)인, 용도.
  45. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 혈소판증가증인, 용도.
  46. 제 45항에 있어서, 상기 혈소판증가증이 본태성 혈소판증가증(ET)인, 용도.
  47. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 골수섬유증인, 용도.
  48. 제 47항에 있어서, 상기 골수섬유증이 원발성 골수섬유증(PMF), 후-진성 적혈구증가증 골수섬유증(post-PV MF) 및 후-본태성 혈소판증가증 골수섬유증 (post-ET MF)으로부터 선택되는, 용도.
  49. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 만성 골수성 백혈병인, 용도.
  50. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 전신 비만세포증(SM)인, 용도.
  51. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 만성 호중구 백혈병(CNL)인 용도.
  52. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 골수이형성 증후군(MDS)인 용도.
  53. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 비만 세포 질환(SMCD)인, 용도.
  54. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 만성 호산구성 백혈병인, 용도.
  55. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)인 용도.
  56. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML)인, 용도.
  57. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 청소년 골수단핵구성 백혈병(JMML)인, 용도.
  58. 제 43항에 있어서, 상기 MPN이 과호산구성 증후군(HES)인, 용도.
  59. 제 43항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 결정질 형태인, 용도.
  60. 제 59항에 있어서, 상기 결정질 형태는 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6 ± 0.1에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 회절각 2쎄타 도에서 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 용도.
  61. 제 43항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 유리 형태인, 용도.
  62. 제 43항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 무정형 형태인, 용도.
  63. 제 43항 내지 제 62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인, 용도.
  64. 제 43항 내지 제 63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 15mg, 25mg, 30mg, 50mg, 60mg, 75mg, 100mg, 120mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 240mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 360mg, 375mg 및 480mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 1일 1회 투여되는, 용도.
  65. 제 43항 내지 제 63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 15mg, 25mg, 30mg, 50mg, 60mg, 75mg, 100mg, 120mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 240mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 360mg, 375mg 및 480mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 1일 2회 투여되는, 용도.
  66. 제 43항 내지 제 65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간은 약 14일, 약 21일, 약 28일, 약 35일, 약 42일, 약 49일 및 약 56일로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 MDM2 억제제로 치료되는, 용도.
  67. 제 43항 내지 제 66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 경구로 투여되는 용도.
  68. 제 43항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 AC-410, AT9283, AZ960, AZD-1480, 바리시티닙, BMS-911543, CEP-33779, 세르둘라티닙, CHZ868, CYT387, 데세르노티닙, ENMD-2076, 필고티닙, 가네테스핍, INCB039110, INCB-047986,이타시티닙, JAK3-IN-1, JANEX-1, LFM-A13, LY2784544, NS-018, NSC42834, NVP-BSK805, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 피리돈 6, R348, RGB-286638, 룩솔리티닙, 룩솔리티닙-S, SAR-20347, SB1317, 솔시티닙, TG101209, TG101348, 토파시티닙(3R,4S), 토파시티닙(3S,4R), 토파시티닙(3S,4S), 토파시티닙, TYK2-IN-2, 우파다시티닙, WHI-P154, WHI-P97, WP1066, XL019, ZM39923, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  69. 제 43항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 바리시티닙 포스페이트, CYT387 메실레이트, CYT387 설페이트 염, NS-018 하이드로클로라이드, NS-018 말레에이트, NVP-BSK805 디하이드로클로라이드, 오클라시티닙 말레에이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 룩솔리티닙 설페이트, 토파시티닙 시트레이트 및 ZM39923 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  70. 제 68항 내지 제 69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 경구로 투여되는, 용도.
  71. 제 43항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MDM2 억제제는 치료제의 투여 전에 투여되는, 용도.
  72. 제 43항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MDM2 억제제는 치료제의 투여 후에 투여되는, 용도.
  73. 제 43항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MDM2 억제제는 치료제의 투여와 동시에 투여되는, 용도.
  74. 제 43항 내지 제 73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MDM2 억제제의 치료적 유효량이 100 mg인, 용도.
  75. 제 43항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피디리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  76. 제 43항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체인 용도. 일 구현양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 이의 단편, 접합체 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  77. 제 43항에 있어서, 상기 항-PD-L2 억제제는 rHIgM12B7A인, 용도.
  78. 제 43항에 있어서, 상기 AKT 억제제는 SB0203580, MK-2206, AZD5363, 밀테포신, 페리포신, PF-04691502, CCT128930, A-674563, RX-0201, PBI-05204, AKT 억제제 VIII, AT7867, AT13148, GDC-0068, TIC10, SC79, GSK690693, GSK2110183, GSK2141795, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  79. 제 43항에 있어서, 상기 mTOR 억제제는 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 데포롤리무스, 워트만닌, 아스코마이신, 타크롤리무스, KU-0063794, 사파니세르팁, AZD8055, 비스투세르팁, CC-223, OSI-027, 복스탈리십, 팔로미드 529, PP 242, 닥톨리십, BGT226, 아피톨리십, 오미팔리십, PF-04691502, 게다톨리십 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  80. 제 43항에 있어서, 상기 PI3K 억제제는 부파르리십, 알페리십, 픽틸리십, 필라랄리십, 소놀리십, 코판리십, CH5132799, 세라벨리십, AZD8186, SAR260301, GSK2636771, 이데랄리십, 아카리십, 두벨리십, 타셀리십, AMG319, GDC-0084 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  81. 제 43항에 있어서, 상기 IDH 억제제는 에나시데닙, 이보시데닙, AGI-5198, AGI-6780, CHEMBL3682093, 보라시데닙, IDH-305, BAY-1436032, GSK864, (R,S)-이보시데닙, IDH1-IN-2, IDH1-IN-1, 에나시데닙 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  82. 제 43항에 있어서, 상기 인터페론은 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 인터페론 감마(IFN-γ) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  83. 제 43항에 있어서, 상기 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, PEG화 인터페론-알파-2a, PEG화 인터페론-알파-2b, PEG화 인터페론-알파-2c, PEG화 인터페론-알파-n1, PEG화 인터페론-알파-n3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  84. 제 43항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상에서 상기 MPN은 JAK2V617F 돌연변이를 갖는, 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021053489A1 (en) * 2019-09-16 2021-03-25 Novartis Ag Use of an mdm2 inhibitor for the treatment of myelofibrosis
WO2021260727A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Novartis Ag Oral liquid formulations of ruxolitinib
WO2023147344A1 (en) * 2022-01-25 2023-08-03 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Isocitrate dehydrogenase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2024031406A1 (en) * 2022-08-10 2024-02-15 Xiang Li Idh mutations as biomarkers for zotiraciclib therapy

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150043565A (ko) * 2007-03-12 2015-04-22 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
PT2288610T (pt) * 2008-03-11 2016-10-17 Incyte Holdings Corp Derivados de azetidina e de ciclobutano como inibidores de jak
JP6266659B2 (ja) * 2013-02-28 2018-01-24 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のための安息香酸誘導体ｍｄｍ２阻害剤
US20140327948A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-06 Pixtronix, Inc. Display elements incorporating asymmetric apertures
JOP20200296A1 (ar) * 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
BR112016010564A2 (pt) * 2013-11-11 2017-10-10 Amgen Inc terapia de combinação incluindo um inibidor de mdm2 e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos para tratamento de cânceres
US20160331754A1 (en) * 2014-01-20 2016-11-17 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating cancers
MX2018000360A (es) * 2015-07-10 2018-06-11 Arvinas Inc Moduladores basados en mdm2 de proteolisis y metodos de uso asociados.

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