RS58535B1 - Molekuli antitela protiv pd-1 i njihove upotrebe - Google Patents

Molekuli antitela protiv pd-1 i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS58535B1
RS58535B1 RS20190360A RSP20190360A RS58535B1 RS 58535 B1 RS58535 B1 RS 58535B1 RS 20190360 A RS20190360 A RS 20190360A RS P20190360 A RSP20190360 A RS P20190360A RS 58535 B1 RS58535 B1 RS 58535B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
bap049
antibody molecule
Prior art date
Application number
RS20190360A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon James Freeman
Arlene Helen Sharpe
Walter A Blattler
Jennifer Marie Mataraza
Catherine Anne Sabatos-Peyton
Hwai Wen Chang
Gerhard Johann Frey
Original Assignee
Dana Farber Cancer Inst Inc
Novartis Ag
Harvard College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52463182&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58535(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dana Farber Cancer Inst Inc, Novartis Ag, Harvard College filed Critical Dana Farber Cancer Inst Inc
Publication of RS58535B1 publication Critical patent/RS58535B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/5758—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumours, cancers or neoplasias, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides or metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/74—Inducing cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] Sposobnost T ćelija da posreduju u imunom odgovoru protiv antigena zahteva posebne signalne interakcije (Viglietta, V. et al. (2007) Neuroterapeutiks 4:666-675; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Imunol. 90:297-339). Prvo, antigen koji je u raspoređen u nizovima na površini antigen-prikazujućih ćelija (APC) je prikazan antigen specifičnoj naivnoj CD4+ T ćeliji. Takvo prikazivanje prenosi signal preko T ćelijskog receptora (TCR) koji usmerava T ćeliju da inicira imuni odgovor specifičan za prikazani antigen. Drugo, različiti kostimulatorni i inhibitorni signali posredovani preko interakcija između APC i posebnih T ćelijskih površinskih molekula okidaju aktivaciju i proliferaciju T ćelija i konačno njihovu inhibiciju.
[0002] Imuni sistem je strogo kontrolisan preko mreže kostimulatornih i ko-inhibitornih liganada i receptora. Ovi molekuli obezbeđuju drugi signal za T ćelijsku aktivaciju i obezbeđuju balansiranu mrežu pozitivnih i negativnih signala da bi se makimizovali imuni odgovori protiv infekcije, uz ograničavanje auto imuniteta (Wang, L. et al. (Epub Mar. 7, 2011) J. Exp. Med.208(3):577-92; Lepenies, B. et al. (2008) Endocrine, Metabolic & Imunim Poremećajs Drug Targets 8:279-288). Primeri kostimulatornih signala uključuju vezivanje između B7.1 (CD80) i B7.2 (CD86) liganada APC i CD28 i CTLA-4 receptora CD4+ T-limfocita (Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Imunol. 2:116-126; Lindley, P. S. et al. (2009) Imunol. Rev. 229:307-321). Vezivanje B7.1 ili B7.2 sa CD28 stimuliše T ćelijsku aktivaciju, dok vezivanje B7.1 ili B7.2 sa CTLA-4 inhibira takvu aktivaciju (Dong, C. et al. (2003) Imunolog. Res. 28(1):39-48; Greenwald, R. J. et al. (2005) Ann. Rev. Imunol.23:515-548). CD28 je konstitutivno eksprimiran na površini T ćelija (Gross, J., et al. (1992) J. Imunol. 149:380-388), dok je CTLA-4 ekspresija rapidno ushodno regulisana nakon T-ćelijske aktivacije (Linsley, P. et al. (1996) Immunity 4:535-543).
[0003] Drugi ligandi CD28 receptora uključuju grupu srodnih B7 molekula, takođe poznatih kao "B7 superfamilija" (Coyle, A. J. et al. (2001) Nature Imunol. 2(3):203-209; Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Imunol. 2:116-126; Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Imunol. 90:297-339). Poznato je nekoliko članova B7 superfamilije, uključujući B7.1 (CD80), B7.2 (CD86), inducibilni ko-stimulator ligand (ICOS-L), ligand programirane smrti-1 (PD-L1; B7-H1), ligand programirane smrti-2 (PD-L2; B7-DC), B7-H3, B7-H4 i B7-H6 (Collins, M. et al. (2005) Genome Biol.6:223.1-223.7).
[0004] Protein programirane smrti 1 (PD-1) je inhibitorni član proširene CD28/CTLA-4 familije T ćelijskih regulatora (Okazaki et al. (2002) Curr Opin Imunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Imunol. 170:711-8). Drugi članovi CD28 familije uključuju CD28, CTLA-4, ICOS i BTLA. Sugerisano je da PD-1 postoji kao monomer, bez neuparenih cisteinskih ostataka karakterističnih za druge članove CD28 familije. PD-1 je eksprimiran na aktiviranim B ćelijama, T ćelijama, i monocitima.
[0005] PD-1 gen kodira 55 kDa tip I transmembranski protein (Agata et al. (1996) Int Imunol.
8:765-72). Iako je strukturno sličan CTLA-4, PD-1 nedostaje MYPPY motiv (SEQ ID NO: 236) koji je važan za B7-1 i B7-2 vezivanje. Identifikovana su dva liganda za PD-1, PD-L1 (B7-H1) i PD-L2 (B7-DC), za koje je pokazano da nishodno regulišu T ćelijsku aktivaciju nakon vezivanja sa PD-1 (Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter et al. (2002) Eur. J. Imunol. 32:634-43). I PD-L1 i PD-L2 su B7 homolozi koji se vezuju za PD-1, ali se ne vezuju za druge članove CD28 familije. PD-L1 je izuzetno zastupljen u različitim humanim kancerima (Dong et al. (2002) Nat. Med.8:787-9).
[0006] PD-1 je poznat kao imuno-inhibitorni protein koji negativno reguliše TCR signale (Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Imunol. Imunother. 56(5):739-745). Interakcija između PD-1 i PD-L1 može imati ulogu imune kontrolne tačke, koja moža voditi do, npr., smanjenja u tumor infiltrirajućim limfocitima, smanjenju proliferacije posredovane T-ćelijskim receptorom, i/ili izbegavanje imunog sistema od strane ćelija kancera (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Kancer Imunol. Imunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Kancer Res.
10:5094-100). Imuna supresija se može poništiti inhibicijom lokalne interakcije PD-1 sa PD-L1 ili PD-L2; efekat je aditivan kada je reakcija PD-1 sa PD-L2 takođe blokirana (Iwai et al. (2002) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Imunol. 170:1257-66). Antitela protiv PD-1 i njihove terapeutske primene su opisane u WO2006-A-121168, WO-A-2009/114335, WO2009-A-101611, WO-A-2004/056875, WOA-2008/083174, WO-A-2010/036959, Hamid et al (N Engl J Med 2013 July 11; 369(2):134-144) and Kirkwood et al (CA Kancer J Clin.2012 Sep-Oct;62(5):309-35).
[0007] Uzimajući u obzir važnost kontrolnih tački imunih puteva u regulaciji imunog odgovora, postoji potreba za razvojem novih sredstava koja moduliraju aktivnost imunoinhibitornih proteina, kao što je PD-1, što vodi aktivaciji imunog sistema. Takva sredstva se mogu koristiti, npr., za imunoterapiju kancera i tretman drugih stanja, kao što je hronična infekcija.
REZIME PRONALASKA
[0008] Pronalazak je kao što je definisan patentnim zahtevima.
[0009] Pronalazak obezbeđuje molekule antitela sposobne da se vezuju za humani programirana smrt-1 (PD-1), kao što je dato u patentnim zahtevima. Ova antitela su korisna u terapiji. Postupak za proizvodnju antitela za koja se traži zaštita, i postupak za detekciju PD-1 korišćenjem antitela za koja se traži zaštita, takođe su obezbeđeni kao što je dato u patentnim zahtevima. Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, nukleinsku kiselinu, ekspresioni vektor i ćeliju domaćina, kao što je dato u patentnim zahtevima.
[0010] Ovde su otkriveni molekuli antitela (npr., molekuli humanizovanih antitela) koji se vezuju za programiranu smrt 1 (PD-1) sa visokim afinitetom i specifičnošću. U jednom primeru izvođenja, molekuli anti-PD-1 antitela sadrže novu kombinaciju okvirnih regiona (npr., FW1, FW2, FW3 i/ili FW4), npr., nove kombinacije okvirnih regiona teškog lanca i/ili okvirnih regiona lakog lanca, kao što je navedeno u patentnim zahtevima. Takođe su obezbeđeni molekuli nukleinske kiseline koji kodiraju molekule antitela, ekspresioni vektori, ćelije domaćini i postupci za stvaranje molekula antitela. Takođe su obezbeđeni imunokonjugati, multi- ili bispecifični molekuli antitela i farmaceutske kompozicije koje sadrže molekule antitela. Molekuli anti-PD-1 antitela otkriveni ovde mogu se korisiti (zasebno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima ili terapeutskim modalitetima) da bi se tretirali, sprečili i/ili dijagnostifikovali poremećaji, kao što su kancerski poremećaji (npr., solidni i tumori mekih tkiva), kao i infektivne bolesti (npr., hronične infektivne bolesti ili sepsa). Stoga, kompozicije i postupci za detekciju PD-1, kao i postupci za tretiranje različitih poremećaja uključujući kancer i/ili infektivne bolesti, korišćenjem molekula anti-PD-1 antitela su otkriveni ovde.
[0011] Shodno tome, u jednom aspektu, karakteristika otkrića je molekul antitela (npr., izolovni ili rekombinantni molekul antitela) koji ima jednu ili više od sledećih osobina:
(i) vezuje se za PD-1, npr., humani PD-1, sa visokim afinitetom, npr., sa konstantnim afinitetom od najmanje oko 10<7>M<-1>, tipično oko 10<8>M<-1>, i tipičnije, oko 10<9>M<-1>do 10<10>M<-1>ili jače;
(ii) ne vezuje se u značajnom stepenu za CD28, CTLA-4, ICOS ili BTLA;
(iii) inhibira ili smanjuje vezivanje PD-1 sa PD-1 ligandom, npr., PD-L1 ili PD-L2, ili oba; (iv) specifično se vezuje za epitop na PD-1, npr., isti ili sličan epitopa kao što je epitop prepoznat sa mišjim monoklonskim antitelom BAP049 ili himernim antitelom BAP049, npr., BAP049-chi ili BAP049-chi-Y;
(v) pokazuje isti ili sličan afinitet ili specifičnost vezivanja, ili oba, kao bilo koji od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-huml3, BAP049-huml4, BAP049-huml5, BAP049-huml6, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E;
(vi) pokazuje isti ili sličan afinitet ili specifičnost vezivanja, ili oba, kao molekul antitela (npr., varijabilni region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca) opisan u Tabeli 1;
(vii) pokazuje isti ili sličan afinitet ili specifičnost vezivanja, ili oba, kao molekul antitela (npr., varijabilni region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca) koji ima aminokiselinsku sekvencu prikazanu u Tabeli 1;
(viii) pokazuje isti ili sličan afinitet ili specifičnost vezivanja, ili oba, kao molekul antitela (npr., varijabilni region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca) kodiran nukleotidnom sekvencom prikazanoj u Tabeli 1;
(ix) inhibira, npr., kompetitivno inhibira, vezivanje drugog molekula antitela sa PD-1, naznačeno time da je molekul antitela molekul antitela opisan ovde, npr., molekul antitela izabran od, npr., bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-huml3, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E;
(x) vezuje isti ili preklapajući epitop sa drugim molekulom antitela na PD-1, naznačeno time da je drugi molekul antitela molekul antitela opisan ovde, npr., molekul antitela izabran od, npr., bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E;
(xi) u kompeticiji je za vezivanje, i/ili se vezuje za isti epitop, sa drugim molekulom antitela na PD-1, naznačeno time da molekul drugog antitela je molekul antitela opisan ovde, npr., molekul antitela izabran od, npr., bilo kog BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E;
(xii) ima jednu ili više bioloških osobina molekula antitela opisanih ovde, npr., molekul antitela izabran od, npr., bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E;
(xiii) ima jednu ili više farmakokinetičkih osobina molekula antitela opisanog ovde, npr., molekul antitela izabran od, npr., bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E;
(xiv) inhibira jednu ili više aktivnosti PD-1, npr., rezultuje u jednom ili više od: povećanje tumor infiltrirajućih limfocita, povećanje proliferacije posredovane T-ćelijskim receptorom, ili smanjenje imunog izbegavanja od strane kancerskih ćelija;
(xv) vezuje humani PD-1 i unakrsno je reaktivno sa PD-1 makaki majmuna;
(xvi) vezuje se za jedan ili više ostataka sa C lancem, CC’ petljom, C’ lancem, ili FG petljom PD-1, ili kombinacijom dva, tri ili svih od C lanca, CC’ petlja, C’ lanca ili FG petlje PD-1, npr., naznačeno time da je vezivanje testirnao korišćenjem ELISA ili Biacore; ili
(xvii) ima VL region koji više doprinosi vezivanju za PD-1 nego VH region.
[0012] U nekim aspektima, molekul antitela se vezuje za PD-1 sa visokim afinitetom, npr., sa KDkoja je približno ista, ili najmanje oko 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili 90% veća ili manja od KDmišjeg ili himernog anti-PD-1 moelkula antitela, npr., mišjeg ili himernog anti-PD-1 molekula antitela opisanog ovde. U nekim primerima izvođenja, KDmišjeg ili himernog anti-PD-1 molekula antitela je manja od oko 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, ili 0.05 nM, npr., mereno sa Biacore postupkom. U nekim primerima izvođenja, KDmišjeg ili himernog anti-PD-1 molekula antitela je manja od oko 0.2 nM, npr., oko 0.135 nM. U drugim primerima izvođenja, KDmišjeg ili himernog anti PD-1 molekula antitela je manja od oko 10, 5, 3, 2, ili 1 nM, npr., mereno preko vezivanja za ćelije koje eksprimiraju PD-1 (npr., 300.19 ćelije). U nekim primerima izvođenja, KDmišjeg ili himernog anti PD-1 molekula antitela je manja od oko 5 nM, npr., oko 4.60 nM (ili oko 0.69 mg/mL).
[0013] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela se vezuje za PD-1 sa Koffsporijom od 1 x 10<-4>, 5 x 10<-5>, ili 1 x 10<-5>s<-1>, npr., oko 1.65 x 10<-5>s<-1>. U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela se vezuje za PD-1 sa Konbržom od 1 x 10<4>, 5 x 10<4>, 1 x 10<5>, ili 5 x 10<5>M<-1>s<-1>, npr., oko 1.23 x 10<5>M<-1>s<-1>.
[0014] U nekim aspektima, ekspresioni nivo molekula antitela je veći, npr., najmanje oko 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-puta veći, od ekspresionog nivoa mišjeg ili himernog molekula antitela, npr., mišjeg ili himernog anti-PD-1 molekula antitela opisanog ovde. U nekim primerima izvođenja, molekul antitela je eksprimiran u CHO ćelijama.
[0015] U nekim aspektima, molekul anti-PD-1 antitela smanjeje jednu ili više PD-1-povezanih aktivnosti sa IC50(koncentracija na 50% inhibicije) koja je približno ista ili niža, npr., najmanje oko 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili 90% niža, od IC50mišjeg ili himernog anti-PD-1 molekula antitela, npr., mišjeg ili himernog anti-PD-1 molekula antitela opisanog ovde. U nekim primerima izvođenja, IC50mišjeg ili himernog anti-PD-1 molekula antitela je manja od oko 6, 5, 4, 3, 2, ili 1 nM, npr., mereno vezivanjem na ćelijama koje eksprimiraju PD-1 (npr., 300.19 ćelije). U nekim primerima izvođenja, IC50mišjeg ili himernog anti-PD-1 molekula antitela je manja od oko 4 nM, npr., oko 3.40 nM (ili oko 0.51 µg/mL). U nekim primerima izvođenja, smanjena PD-1-povezana aktivnost je vezivanje PD-L1 i PD-L2 za PD-1. U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela se vezuje za mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMCs) aktivirane sa stafilokoknim enterotoksinom B (SEB). U drugim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela povećava ekspresiju IL-2 u celoj krvi aktiviranoj sa SEB. Na primer, anti-PD-1 antitelo povećava ekspresiju IL-2 sa najmanje oko 2, 3, 4, ili 5-puta, u poređenju sa ekspresijom IL-2 kada se koristi izotipska kontrola (npr., IgG4).
[0016] U nekim aspektima, molekul anti-PD-1 antitela ima poboljšanu stabilnost, npr., najmanje oko 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-puta stabilniju in vivo ili in vitro, od mišjeg ili himernog anti-PD-1 molekula antitela, npr., mišjeg ili himernog anti-PD-1 molekula antitela opisanog ovde.
[0017] U jednom primeru izvođenja, anti PD-1 molekul antitela je humanizovani molekul antitela i ima skor za rizik na osnovu analize T ćelijskog epitopa 300 do 700, 400 do 650, 450 do 600, ili skor za rizik kao što je opisano ovde.
[0018] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela kao što je naveden u patentnim zahtevima sadrži najmanje jedan antigen vezujući region, npr., varijabilni region ili njegov antigen-vezujući fragment, iz antitela opisanog ovde, npr., antitela izabranog od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E; ili kao što je opisano u Tabeli 1, ili kodiran sa nukleotidnom sekvencom u Tabeli 1; ili sekvencom koja je suštinski identična (npr., najmanje 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% ili više identična) bilo kojoj od prethodno pomenutih sekvenci.
[0019] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela kao što je navedeno u patentnim zahtevima sadrži najmanje jedan, dva, tri ili četiri varijabilna regiona iz antitela opisanog ovde, npr., antitela izabranog od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E; ili kao što je opipsano u Tabeli 1, ili kodirano sa nukleotidnom sekvencom u Tabeli 1; ili sekvencom suštinski identičnom (npr., najmanje 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% ili više identičnoj) sa bilo kom od prethodno pomenutih sekvenci.
[0020] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela kao što je navedeno u patentnim zahtevima sadrži najmanje jedan ili dva varijabilna regiona teškog lanca iz antitela opisanog ovde, npr., antitela izabranog od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E; ili kao što je opisano u Tabeli 1, ili kodirano sa nukelottidnom sekvencom u Tabeli 1; ili sekvencom koja je suštinski identična (npr., najmanje 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% ili više identična) sa bilo kom od prethodno navedenih sekvenci.
[0021] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela kao što je navedeno u patentnim zahetvima sadrži najmanje jedan ili dva varijabilna regiona lakog lanca iz antitela koje je opisano ovde, npr., antitela koje je izabrano od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E; ili kao što je opisano u Tabeli 1, ili kodirano sa nukleotidnom sekvencom u Tabeli 1; ili sekvencom koj aje suštinski identična (npr., najmanje 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% ili više identična) sa bilo kom od prethodno navedenih sekvenci.
[0022] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela uključuje konstantni region teškog lanca za IgG4, npr., humani IgG4. U jednom primeru izvođenja, humani IgG4 uključuje supstituciju na položaju 228 prema EU numerisanju (npr., Ser u Pro supstitucija). U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela uključuje konstantni region teškog lanca za IgG1, npr., humani IgG1. U jednom primeru izvođenja, humani IgG1 uključuje supstituciju na položaju 297 prema EU numerisanju (npr., Asn u Ala supstituciju). U jednom primeru izvođenja, humani IgG1 uključuje supstituciju na položaju 265 prema EU numerisanju, supstituciju na položaju 329 prema EU numerisanju, ili oba (npr., Asp u Ala supstitucija na položaju 265 i/ili Pro u Ala supstituciju na položaju 329). U jednom primeru izvođenja, humani IgG1 uključuje supstituciju na položaju 234 prema EU numerisanju, supstituciju na položaju 235 prema EU numerisanju, ili obe (npr., Leu u Ala supstituciju na položaju 234 i/ili Leu u Ala supstituciju na položaju 235). U jednom primeru izvođenja, konstantni region teškog lanca sadrži aminokiselinsku sekvencu datu u Tabeli 3, ili sekvencu njoj suštinski identičnu (npr., najmanje 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% ili više identičnu).
[0023] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela uključuje konstantni region kapa lakog lanca, npr., humani konstantni region kapa lakog lanca. U jednom primeru izvođenja, konstantni region lakog lanca sadrži aminokiselinsku sekvencu datu u Tabeli 3, ili sekvencu njoj suštinski identičnu (npr., najmanje 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% ili više identičnu).
[0024] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela uključuje konstantni region teškog lanca za IgG4, npr., humani IgG4, i konstantni region kapa lakog lanca, npr., humani konstantni region kapa lakog lanca, npr., konstantni region teškog i lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu datu u Tabeli 3, ili sekvencu njoj suštinski identičnu (npr., najmanje 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% ili više identičnu). U jednom primeru izvođenja, humani IgG4 uključuje supstituciju na položaju 228 prema EU numerisanju (npr., Ser u Pro supstituciju). U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela uključuje konstantni region teškog lanca za IgG1, npr., humani IgG1, i konstantni region kapa lakog, npr., humani konstanti region lakog lanca, npr., konstantni region teškog i lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu datu u Tabeli 3, ili sekvencu njoj suštinski identičnu (npr., najmanje 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% ili više identičnu). U jednom primeru izvođenja, humani IgG1 uključuje supstituciju na položaju 297 prema EU numerisanju (npr., Asn u Ala supstituciju). U jednom primeru izvođenja, humani IgG1 uključuje supstituciju na položaju 265 prema EU numerisanju, supstituciju na položaju 329 prema EU numerisanju, ili obe (npr., Asp u Ala supstituciju na položaju 265 i/ili Pro u Ala supstituciju na položaju 329). U jednom primeru izvođenja, humani IgG1 uključuje supstituciju na položaju 234 prema EU numerisanju, supstituciju na položaju 235 prema EU numerisanju, ili obe (npr., Leu u Ala supstituciju na položaju 234 i/ili Leu u Ala supstituciju na položaju 235).
[0025] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela kao što je navedeno u patentnim zahtevima uključuje varijabilni domen i konstanti region teškog lanca, varijabilni domen i konstanti region lakog lanca, ili oba, sadrži aminokiselinsku sekvencu od BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E; ili kao što je opisano u Tabeli 1, ili kodirano sa nukleotidnom sekvencom u Tabeli 1; ili sekvencom suštinski identičnom (npr., najmanje 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% ili više identična) sa bilo kojom od prethodno navedenih sekvenci. Molekul anti-PD-1 antitela , izborno,sadrži lider sekvencu iz teškog lanca, lakog lanca, ili oba, kao što je prikazano u Tabeli 4; ili sekvencu njima suštinski identičnu.
[0026] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je navedeno u patentnim zahtevima i uključuje svih šest CDRs iz antitela opisanog ovde, npr., antitela izabranog od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E; ili kao što je opisano u Tabeli 1, ili kodirano sa nukleotidnim sekvencom u Tabeli 1.
[0027] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela kao što je navedeno u patentnim zahtevima uključuje supstituciju u CDR3 lakog lanca na položaju 102 varijabilnog regiona lakog lanca, npr., supstitucija cisteinskog u tirozinski, ili cisteinskog u serinski ostatak, na položaju 102 varijabilnog regiona lakog lanca prema Tabeli 1 (npr., SEQ ID NO: 16 ili 24 za mišji ili himerni, nemodifikovani; ili bilo koju od SEQ ID NOs: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, ili 78 za modifikovanu sekvencu).
[0028] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je navedeno u patentnim zahtevima i uključuje svih šest CDRs prema Kabat et al. (npr., svih CDRs prema Kabat definiciji kao što je dato u Tabeli 1) iz varijabilnih regiona teškog i lakog lanca antitela opisanog ovde, npr., antitela izabranog od bilo kojeg od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E; ili kao što je opisano u Tabeli 1, ili kodiranog sa nukleotidnom sekvencom u Tabeli 1.
[0029] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je navedeno u patentnim zahtevima i uključuje najmanje jednu, dve, ili tri Chothia hipervarijabilne petlje (npr., najmanje jednu, dve, ili tri hipervarijabilne petlje prema Chothia definiciji kao što je dato u Tabeli 1) iz varijabilnog regiona teškog lanca antitela opisanog ovde, npr., antitela izabranog od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-huml6, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E; ili kao što je opisano u Tabeli 1, ili kodirano sa
nukleotidnom sekvencom u Tabeli 1; ili najmanje aminokiselinama iz onih hipervarijabilnih petlji koje su u kontaktu sa PD-1; ili koje imaju najmanje jednu aminokiselinsku izmenu, ali ne više od dve, tri ili četiri izmene (npr., supstitucije, delecije, ili insercije, npr., konzervativne supstitucije) u odnosu na jednu, dve, ili tri hipervarijabilne petlje prema Chothia et al. prikazane u Tabeli 1.
[0030] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je navedeno u patentnim zahtevima i uključuje najmanje jednu, dve, ili tri Chothia hipervarijabilne petlje (npr., najmanje jednu, dve, ili tri hipervarijabilne petlje prema Chothia definiciji kao što je dato u Tabeli 1) varijabilnog regiona lakog lanca antitela opisanog ovde, npr., antitela izabranog od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E; ili kao što je opisano u Tabeli 1, ili kodirano sa nukleotidnom sekvencom u Tabeli 1; ili najmanje aminokiselinama iz onih hipervarijabilnih petlji koje su u kontaktu sa PD-1; ili koje imaju najmanje jednu aminokiselinsku izmenu, ali ne više od dve, tri ili četiri izmene (npr., supstitucije, delecije, ili insercije, npr., konzervativne supstitucije) u odnosu na jednu, dve, ili tri hipervarijabilne petlje prema Chothia et al. prikazane u Tabeli 1.
[0031] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je navedeno u patentnim zahtevima i uključuje najmanje jednu, dve, tri, četiri, pet, ili šest hipervarijabilnih petlji (npr., najmanje jednu, dve, tri, četiri, pet, ili šest hipervarijabilnih petlji prema Chothia definiciji kao što je dato u Tabeli 1) iz varijabilnih regiona teškog i lakog lanca antitela opisanog ovde, npr., antitela izabranog od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-huml6, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E; ili kao što je opisano u Tabeli 1, ili kodirano sa nukleotidnom sekvencom u Tabeli 1; ili najmanje sa aminokiselinama iz onih hipervarijabilnih petlji koje su u kontaktu sa PD-1; ili koje imaju najmanje jednu aminokiselinsku izmenu, ali ne više od dve, tri ili četiri izmene (npr., supstitucije, delecije, ili insercije, npr., konzervativne supstitucije) u odnosu na jednu, dve, tri, četiri, pet, ili šest hipervarijabilnih petlji prema Chothia et al. prikazanih u Tabeli 1.
[0032] U jednom primeru izvođenja, anti-PD-1 antitelo je kao što je navedeno u patentnim zahtevima i uključuje svih šest hipervarijabilnih petlji (npr., svih šest hipervarijabilnih petlji prema Chothia definiciji kao što je dato u Tabeli 1) antitela opisanog ovde, npr., antitelo izabrano od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-huml 1, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E, ili blisko srodno hipervarijabilnim petljama, npr., hipervarijabilnim petljama koje su identične ili koje imaju najmanje jednu aminokiselinsku izmenu, ali ne više od dve, tri ili četiri izmene (npr., supstitucije, delecije, ili insercije, npr., konzervativne supstitucije); ili koje imaju najmanje jednu aminokiselinsku izmenu, ali ne više od dve, tri ili četiri izmene (npr., supstitucije, delecije, ili insercije, npr., konzervativne supstitucije) u odnosu na svih šest hipervarijabilnih petlji prema Chothia et al. prrikazanim u Tabeli 1. U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je navedeno u patentnim zahtevima i može uključivati bilo koju hipervarijabilnu petlju opisanu ovde.
[0033] U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je navedeno u patentnim zahtevima i uključuje kombinaciju CDRs ili hipervarijabilnih petlji definisanih prema Kabat et al. i Chothia et al.
[0034] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je navedeno u patentnim zahtevima i uključuje najmanje jedan, dva ili tri CDRs ili hipervarijabilne petlje iz varijabilnog regiona teškog lanca antitela opisanog ovde, npr., antitelo izabrano od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E, prema Kabat i Chothia definiciji (npr., najmanje jedan, dva, ili tri CDRs ili hipervarijabilne petlje prema Kabat i Chothia definiciji kao što je dato u Tabeli 1); ili kodirano sa nukleotidnom sekvencom u Tabeli 1; ili sekvenca koja je suštinski identična (npr., najmanje 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% ili više identična) bilo ojoj od prethodno pomenutih sekvenci; ili koje imaju najmanje jednu aminokiselinsku izmenu, ali ne više od dve, tri ili četiri izmene (npr., supstitucije, delecije,ili insercije, npr., konzervativne supstitucije) u odnosu na jedan, dva ili tri CDRs ili hipervarijabilne petlje prema Kabat i/ili Chothia prikazane u Tabeli 1.
[0035] Na primer, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je navedeno u patentnim zahtevima i može uključivati VH CDR1 prema Kabat et al. ili VH hipervarijabilnu petlju 1 prema Chothia et al., ili njihovu kombinaciju, npr., kao što je prikazano u Tabeli 1. U jednom primeru izvođenja, kombinacija Kabat i Chothia CDR iz VH CDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 224).
[0036] Molekul anti-PD-1 antitela može dodatno uključivati, npr., VH CDRs 2-3 prema Kabat et al. i VL CDRs 1-3 prema Kabat et al., npr., kao što je prikazano u Tabeli 1. Shodno tome, u nekim primerima izvođenja, okvirni regioni su definisani na osnovu kombinacije CDRs definisanih prema Kabat et al. i hipervarijabilnih petlji definisanih prema Chothia et al. Na primer, molekul anti-PD-1 antitela može uključivati VH FR1 definisan na osnovu VH hipervarijabilne petlje 1 prema Chothia et al. and VH FR2 definisan na osnovu VH CDRs 1-2 prema Kabat et al., npr., kao što je prikazano u Tabeli 1. Molekul anti-PD-1 antitela može dodatano uključivati , npr., VH FRs 3-4 definisan na osnovu VH CDRs 2-3 prema Kabat et al. i VL FRs 1-4 definisan na osnovu VL CDRs 1-3 prema Kabat et al.
[0037] U primeru izvođenja, molekul antitela je monospecifični molekul antitela, bispecifični molekul antitela, ili je molekul antitela koji sadrži antigen vezujući fragment antitela, npr., polu antitelo ili antigen vezujući fragment polu antitela. U određenim primerima izvođenja molekul antitela kao što je navedeno u patentnim zahtevima je bispecifični molekul antitela koji ima prvu vezujuću specifičnost za PD-1 i drugu vezujuću specifičnost za TIM-3, LAG-3, CEACAM (npr., CEACAM-1 i/ili CEACAM-5), PD-L1 ili PD-L2.
[0038] Prema pronalasku, molekul anti-PD-1 antitela uključuje:
(a) varijabilni region teškog lanca (VH) koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 4, VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 5, i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i varijabilni region lakog lanca (VL) koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 13, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 14, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 33 prema Chothia; (b) VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinska sekvenca izabranu od SEQ ID NO: 1; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 2; i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 10, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 11, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 32 prema Kabat;
(c) VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 224, VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 5, i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 13, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 14, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 33 prema Chothia; ili
(d) VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 224; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 2; i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 10, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 11, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 32 prema Kabat.
[0039] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadržis VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 4, VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 5, i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 13, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 14, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 33 prema Chothia.
[0040] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 1; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 2; i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 10, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 11, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 32 prema Kabat.
[0041] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 224, VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 5, i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 13, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 14, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 33 prema Chothia.
[0042] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 224; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 2; i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 10, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 11, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 32 prema Kabat.
[0043] U jednom primeru izvođenja, molekul antitela je humanizovani molekul antitela. U sledećem primeru izvođenja, molekul antitela je monospecifični molekul antitela. U sledećem primeru izvođenja, molekul antitela je bispecifični molekul antitela.
[0044] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela uključuje:
(i) varijabilni region teškog lanca (VH) including VHCDR1 aminokiselinska sekvenca izabranu od SEQ ID NO: 1 ili SEQ ID NO: 224; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 2; i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i
(ii) varijabilni region lakog lanca (VL) uključujući VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 10, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 11, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 32, prema Kabat.
[0045] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela uključuje:
(i) varijabilni region teškog lanca (VH) uključujući VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu izabranu od SEQ ID NO: 4 ili SEQ ID NO: 224; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 5, i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i
(ii) varijabilni region lakog lanca (VL) uključujući VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 13, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 14, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 33, prema Chothia.
[0046] U jednom primeru izvođenja, varijabilni okvirni region lakog ili teškog lanca (npr., region koji obuhvata najmanje FR1, FR2, FR3, i izborno FR4) anti-PD-1 molekula antitela može birti izabran od: (a) varijabilnog okvirnog regiona lakog ili teškog lanca uključujući najmanje 80%, 85%, 87% 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98%, ili poželjno 100% aminokiselinskih ostataka iz humanog varijabilnog okvirnog regiona lakog ili teškog lanca, npr., ostatak varijabilnog okvirnog regiona lakog ili teškog lanca iz humanog zrelog antitela, sekvence humane klicine linije, ili humane konsenzus sekvence; (b) varijabilnog okvirnog regiona lakog ili teškog lanca uključujući od 20% do 80%, 40% do 60%, 60% do 90%, ili 70% do 95% aminokiselinskih ostataka iz humanog varijabilnog okvirnog regiona lakog ili teškog lanca uključujući, npr., ostatak varijabilnog okvirnog regiona lakog ili teškog lanca iz humanog zrelog antitela, sekvence humane klicine linije, ili humane konsenzus sekvence; (c) ne-humanog okvirnog regiona (npr., glodarskog okvirnog regiona); ili (d) ne-humanog okvirnog regiona koji je modifikovan, npr., da bi se uklonile antigene ili citotoksične determininante, npr., deimunizovano, ili delimično humanizovano. U jednom primeru izvođenja, varijabilni okvirni region lakog ili teškog lanca (naročito FR1, FR2 i/ili FR3) uključuje sekvencu varijabilnog okvirnog regiona lakog ili teškog lanca najmanje 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99% identičnu ili identičnu okvirnim regionima VL ili VH segmenta gena humane klicine linije.
[0047] U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela kao što je definisan u patentnim zahtevima sadrži varijabilni domen teškog lanca sa najmanje jednom, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, dest, petnaest, dvadeset ili više izmena, npr., aminokiselinskih supstitucija ili delecija, iz aminokiselinske sekvence od BAP049-chi-HC, npr., aminokiselinske sekvence od FR regiona u celom varijabilnom regionu, npr., prikazano na Slikama.9A-9B, ili SEQ ID NO: 18, 20, 22 ili 30. U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži varijabilni domen teškog lanca sa jednim ili više od: E na položaju 1, V na položaju 5, na položaju 9, V na položaju 11, K na položaju 12, K na položaju 13, E na položaju 16, L na položaju 18, R na položaju 19, I ili V na položaju 20, G na položaju 24, I na položaju 37, ili S na položaju 40, T na položaju 41, S na položaju 42, R na položaju 43, M ili L na položaju 48, V ili F na položaju 68, T na položaju 69, I na položaju 70, S na položaju 71, ili R na položaju 72, K ili N na položaju 74, T ili K na položaju 76, S ili N na položaju 77, L na položaju 79, L na položaju 81, E ili Q na položaju 82, M na položaju 83, S ili N na položaju 84, R na položaju 87, na položaju 88, ili T na položaju 91 aminokiselinske sekvence BAP049-chi-HC, npr., aminokiselinske sekvence od FR u celom varijabilnom regionu, npr., prikazanom na Slikama 9A-9B, ili SEQ ID NO: 18, 20, 22 ili 30.
[0048] Alternativno, ili u kombinaciji sa supstitucijama teškog lanca BAP049-chi-HC opisanog ovde, molekul anti-PD-1 antitela kao što je definisan u patentnim zahtevima sadrži varijabilni domen lakog lanca sa najmanje jednom, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, dest, petnaest, dvadeset ili više izmena, npr., aminokiselinskih supstitucija ili delecija, iz aminokiselinske sekvence od BAP049-chi-LC, npr., aminokiselinske sekvence prikazane na Slikama 10A-10B, ili SEQ ID NO: 24 ili 26. U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži varijabilni domen teškog lanca sa jednim ili više od: E na položaju 1, V na položaju 2, Q na položaju 3, L na položaju 4, T na položaju 7, D ili L ili na položaju 9, F ili T na položaju 10, Q na položaju 11, S ili P na položaju 12, L ili na položaju 13, S na položaju 14, P ili L ili V na položaju 15, K na položaju 16, Q ili D na položaju 17, R na položaju 18, na položaju 19, S na položaju 20, I ili L na položaju 21, T na položaju 22, L na položaju 43, K na položaju 48, ili S na položaju 49, R ili Q na položaju 51, Y na položaju 55, I na položaju 64, S ili P na položaju 66, S na položaju 69, Y na položaju 73, G na položaju 74, E na položaju 76, F na položaju 79, N na položaju 82, N na položaju 83, L ili I na položaju 84, E na položaju 85, S ili P na položaju 86, D na položaju 87, ili F ili I na položaju 89, T ili Y na položaju 91, F na položaju 93, ili Y na položaju 102 aminokiselinske sekvence od BAP049-chi-LC, npr., aminokiselinske sekvence prikazane na Slikama 10A-10B, ili SEQ ID NO: 24 ili 26.
[0049] U drugim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela uključuje jedan, dva, tri ili četiri okvirna regiona teškog lanca (npr., VHFW aminokiselinska sekvenca prikazana u Tabeli 2, ili kodirana nukleotidnom sekvencom prikazanom na Tabeli 2), ili sekvencu njoj suštinski identičnu.
[0050] U sledećim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela uključuje jedan, dva, tri ili četiri okvirna regiona lakog lanca (npr., VLFW aminokiselinska sekvenca prikazana u Tabeli2, ili kodirano sa nukleotidnom sekvencom prikazanom na Tabeli 2), ili sekvencu njoj suštinski identičnu.
[0051] U drugim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela uključuje jedan, dva, tri ili četiri okvirna regiona teškog lanca (npr., VHFW aminokiselinska sekvenca prikazana u Tabeli2, ili kodirano sa nukleotidnom sekvencom prikazanom u Tabeli 2), ili sekvencu njoj suštinski identičnu; i jedan, dva, tri ili četiri okvirna regiona lakog lanca (npr., VLFW aminokiselinska sekvenca prikazana u Tabeli 2, ili kodirana sa nukleotidnom sekvencom prikazanom u Tabeli 2), ili sekvencu njoj suštinski identičnu.
[0052] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirni region 1 teškog lanca (VHFW1) od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 147). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region 1 teškog lanca (VHFW1) od BAP049-hum14 ili BAP049-hum15 (npr., SEQ ID NO: 151).
[0053] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirni region 2 teškog lanca (VHFW2) od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 153). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region 2 teškog lanca (VHFW2) od BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15, ili BAP049-Clone-D (npr., SEQ ID NO: 157). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region 2 teškog lanca (VHFW2) od BAP049-hum16 (npr., SEQ ID NO: 160).
[0054] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirni region 3 teškog lanca (VHFW3) od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 162). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region 3 teškog lanca (VHFW3) od BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-huml4, BAP049-hum15, BAP049-hum16, ili BAP049-Clone-D (npr., SEQ ID NO: 166).
[0055] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirni region 4 teškog lanca (VHFW4) od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 169).
[0056] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirni region 1 lakog lanca (VLFW1) od BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-huml5, BAP049-huml6, ili BAP049-Clone-C (npr., SEQ ID NO: 174). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region 1 lakog lanca (VLFW1) od BAP049-hum01, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 177). U nekim primerima izvođenja, molekul antitelo sadrži okvirni region 1 lakog lanca (VLFW1) od BAP049-hum06 (npr., SEQ ID NO: 181). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region 1 lakog lanca (VLFW1) od BAP049-huml3 (npr., SEQ ID NO: 183). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region 1 lakog lanca (VLFW1) od BAP049-hum02, BAP049-hum03, ili BAP049-hum12 (npr., SEQ ID NO: 185).
[0057] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirni region 2 lakog lanca (VLFW2) od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum06, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 187). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region 2 lakog lanca (VLFW2) od BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum13, ili BAP049-Clone-C (npr., SEQ ID NO: 191). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region 2 lakog lanca (VLFW2) od BAP049-hum12 (npr., SEQ ID NO: 194).
[0058] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirni region 3 lakog lanca (VLFW3) od BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 196). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region 3 lakog lanca (VLFW3) od BAP049-hum02 ili BAP049-hum03 (npr., SEQ ID NO: 200). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region 3 lakog lanca (VLFW3) od BAP049-hum01 ili BAP049-Clone-A (npr., SEQ ID NO: 202). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region 3 lakog lanca (VLFW3) od BAP049-hum04, BAP049-hum05, ili BAP049-Clone-B (npr., SEQ ID NO: 205).
[0059] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirni region lakog 4 lanca (VLFW4) od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 208).
[0060] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), i SEQ ID NO: 162 (VHFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, ili BAP049-Clone-D (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2), i SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-huml4 ili BAP049-huml5 (npr., SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2), i SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-huml6 (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 160 (VHFW2), i SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela dodatno sadrži okvirni region teškog lanca 4 (VHFW4) od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 169).
[0061] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum01 ili BAP049-Clone-A (npr., SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 202 (VLFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum02 ili BAP049-hum03 (npr., SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 200 (VLFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum04, BAP049-hum05, ili BAP049-Clone-B (npr., SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2), i SEQ ID NO: 205 (VLFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum06 (npr., SEQ ID NO: 181 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum07 (npr., SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16, ili BAP049-Clone-C (npr., SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum12 (npr., SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 194 (VLFW2), i SEQ ID sadrži okvirne regione lakog lanca 1-3 NO: 196 (VLFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum13 (npr., SEQ ID NO: 183 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). U nekim primerima izvođenja, molekul antitela dodatno sadrži okvirni region lakog lanca 4 (VLFW4) od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 208).
[0062] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum01 ili BAP049-Clone-A (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), i SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) i sadrži okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum01 ili BAP049-Clone-A (npr., SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 202 (VLFW3)).
[0063] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum02 (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), i SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum02 (npr., SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 200 (VLFW3)).
[0064] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum03 (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2), i SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum03 (npr., SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 200 (VLFW3)).
[0065] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum04 (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2), i SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum04 (npr., SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2), i SEQ ID NO: 205 (VLFW3)).
[0066] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum05 ili BAP049-Clone-B (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), i SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum05 ili BAP049-Clone-B (npr., SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2), i SEQ ID NO: 205 (VLFW3)).
[0067] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum06 (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), i SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum06 (npr., SEQ ID NO: 181 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).
[0068] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum07 (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), i SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum07 (npr., SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).
[0069] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum08 (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2), i SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum08 (npr., SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).
[0070] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum09 ili BAP049-Clone-C (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), i SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum09 ili BAP049-Clone-C (npr., SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).
[0071] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum10 ili BAP049-Clone-D (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2), i SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum10 ili BAP049-Clone-D (npr., SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).
[0072] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum11 ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), i SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-huml11 ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).
[0073] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-hum12 (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), i SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-hum12 (npr., SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 194 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).
[0074] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-huml3 (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), i SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-huml3 (npr., SEQ ID NO: 183 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).
[0075] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-huml4 (npr., SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2), i SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-huml4 (npr., SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).
[0076] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-huml5 (npr., SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2), i SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-huml5 (npr., SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).
[0077] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirne regione teškog lanca 1-3 od BAP049-huml6 (npr., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 160 (VHFW2), i SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) i okvirne regione lakog lanca 1-3 od BAP049-huml6 (npr., SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), i SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).
[0078] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela dodatno sadrži okvirni region teškog lanca 4 (VHFW4) od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-huml3, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 169) i okvirni region lakog lanca 4 (VLFW4) od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E (npr., SEQ ID NO: 208).
[0079] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži okvirni region teškog lanca koji ima kombinaciju okvirnih regiona FW1, FW2 i FW3 kao što je prikazano na Slikama 5 ili 7. U sledećem primeru izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region lakog lanca koji ima kombinaciju okvirnih regiona FW1, FW2 i FW3 kao što je prikazano na Slikama 5 ili 7. U sledećim primerima izvođenja, molekul antitela sadrži okvirni region teškog lanca koji ima kombinaciju okvirnih regiona FW1, FW2 i FW3 kao što je prikazano na Slikama 5 ili 7, i okvirni region lakog lanca koji ima kombinaciju okvirnih regiona FW1, FW2 i FW3 kao što je prikazano na Slikama 5 ili 7.
[0080] U jednom primeru izvođenja, varijabilni domen teškog ili lakog lanca, ili oba, od anti-PD-1 molekula antitela kao što je definisan u patentnim zahtevima uključuje aminokiselinsku sekvencu, koja je suštinski identična aminokiselinama otkrivenim ovde, npr., najmanje 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% ili više identična sa varijabilnim regionom antitela opisanim ovde, npr., antitelo izabrano od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E; ili kao što je opisano u Tabeli 1, ili kodirano sa nukleotidnom sekvencom u Tabeli 1; ili koji se razlikuje najmanje u 1 ili 5 ostataka, ali manje od 40, 30, 20, ili 10 ostataka, od varijabilnog regiona antitela opisanog ovde.
[0081] U jednom primeru izvođenja, varijabilni region teškog ili lakog lanca, ili oba, od anti-PD-1 molekula antitela kao što je definisano u patentnim zahtevima uključuje aminokiselinsku sekvencu kodiranu sa sekvencom nukleinske kiseline opisane ovde ili nukleinskom kiselinom koja hibridizuje sa sekvencom nukleinske kiseline opisane ovde (npr., sekvenca nukleinske kiseline kao što je prikazano u Tabelama 1 i 2) ili njegovim komplementom, npr., pod nisko stringentnim uslovima, srednje stringentnim uslovima, ili visoko stringentnim uslovima, ili drugim hibridizacionim uslovima opisanim ovde.
[0082] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je definisan u patentnim zahtevima i sadrži najmanje jedan, dva, tri ili četiri antigen-vezujućih regiona, npr., varijabilnih regiona, sa aminokiselinskom sekvencom kao što je dato u Tabeli 1, ili sekvencom njoj suštinski identičnoj (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, ili koja se razlikuje po ne više od 1, 2, 5, 10, ili 15 aminokiselinskih ostataka od sekvenci prikazanih u Tabeli 1. U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je definisan u patentnim zahtevima i uključuje VH i/ili VL domen kodiran sa nukleinskom kiselinom koja ima nukleotidnu sekvencu kao što je dato u Tabeli 1, ili sekvenca suštinski identična njoj (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, ili koja se razlikuje po ne više od 3, 6, 15, 30, ili 45 nukleotida od sekvenci prikazanih u Tabeli1.
[0083] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je definisan u patentnim zahtevima i sadrži najmanje jedan, dva ili tri CDRs iz varijabilnog regiona teškog lanca sa aminokiselinskom sekvencom kao što je dato u Tabeli 1, ili sekvencom koja je suštinski homologa njoj (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više identična sa njom, i/ili koja ima jedan, dva, tri ili više supstitucija, insercija ili delecija, npr., konzervativnih supstitucija). U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je definisan u patentnim zahtevima i sadrži najmanje jedan, dva ili tri CDRs iz varijabilnog regiona lakog lanca koji ima aminokiselinsku sekvencu kao što je dato u Tabeli 1, ili sekvencu suštinsku homologu sa njom (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više identična njoj, i/ili koja ima jedan, dva, tri ili više suptitucija, insercija ili delecija, npr., konzervativnih supstitucija). U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je definisan u patentnim zahtevima i sadrži najmanje jedan, dva, tri, četiri, pet ili šest CDRs iz varijabilnih regiona teškog i lakog lanca sa aminokiselinskom sekvencom kao što je dato u Tabeli 1), ili sekvencom koja je sa njom suštinski homologa (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više identična njoj, i/ili koja ima jednu, dve, tri ili više supstitucija, insercija ili delecija, npr., konzervativnih supstitucija).
[0084] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je definisan u patentnim zahtevima i sadrži najmanje jedan, dva ili tri CDRs i/ili hipervarijabilne petlje iz varijabilnog regiona teškog lanca sa aminokiselinskom sekvencom od antitela opisanog ovde, npr., antitelo izabrano od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E, kao što je rezimirano u Tabeli 1, ili sekvencom suštinski njoj identičnoj (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više identična njoj, i/ili koja ima jednu, dve, tri ili više supstitucija, insercija ili delecija, npr., konzervativnih supstitucija). U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je definisan u patentnim zahtevima i sadrži najmanje jedan, dva ili tri CDRs i/ili hipervarijabilne petlje iz varijabilnog regiona lakog lanca koji ima mainokiselinsku sekvencu od antitela opisanog ovde, npr., antitelo izabrano od bilo kog od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E, kao što je rezimirano u Tabeli 1, ili sekvence suštinski njoj identične (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, i/ili koja ima jednu, dve tri ili više supstitucija, insercija ili delecija, npr., konzervativnih supstitucija). U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je definisan u patentnim zahtevima i sadrži svih šest CDRs i/ili hipervarijabilne petlje opisane ovde, npr., opisane u Tabeli 1.
[0085] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je kao što je definisan u patentnim zahtevima i ima varjabilni region koji je identičan po sekvenci, ili koji se razlikuje u 1, 2, 3, ili 4 aminokiseline od varijabilnog regiona opisanog ovde (npr., FR region otkiven ovde).
[0086] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je celo antitelo ili njegov fragment (npr., Fab, F(ab’)2, Fv, ili jednolančani Fv fragment (scFv)). U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je monoklonsko antitelo ili antitelo sa jednom specifičnošću. Molekul anti-PD-1 antitela takođe može biti humanizovan, himerni, kamelidni, ajkulin, ili in vitro-generisani molekul antitela. U jednom primeru izvođenja, njegov molekul anti-PD-1 antitela je humanizovani molekul antitela. Teški i laki lanci od anti-PD-1 molekula antitela mogu biti pune dužine (npr., antitelo može uključivati najmanje jedan, i poželjno dva, kompletna teška lanca, i najmanje jedan, i poželjno dva, kompletna laka lanca) ili mogu uključivati antigen-vezujući fragment (npr., Fab, F(ab’)2, Fv, jednolančani Fv fragment, antitelo sa jednim domenom, diatelo (dAb), bivalentno antitelo, ili bispecifično antitelo ili njegov fragment, njgova varijanta sa jednim domenom, ili kamelidno antitelo).
[0087] U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je u obliku bispecifičnog ili multidpecifičnog molekula antitela. U jednom primeru izvođenja, bispecifični molekul antitela ima prvu vezujuću specifičnost za PD-1 i drugu vezujuću specifičnost za TIM-3, LAG-3, CEACAM (npr., CEACAM-1, CEACAM-3, i/ili CEACAM-5), PD-L1 ili PD-L2. U jednom primeru izvođenja, bispecifični molekul antitela se vezuje za PD-1 i TIM-3. U sledećem primeru izvođenja, bispecifični molekul antitela se vezuje za PD-1 i LAG-3. U sledećem primeru izvođenja, bispecifični molekul antitela se vuzuje za PD-1 i CEACAM (npr., CEACAM-1, CEACAM-3, i/ili CEACAM-5). U sledećem primeru izvođenja, bispecifični molekul antitela se vezuje za PD-1 i CEACAM-1. U sledećem primeru izvođenja, binds do molekul antitela se vezuje za PD-1 i CEACAM-5. U sledećem primeru izvođenja, bispecifični molekul antitela se vezuje za PD-1 i PD-L1. U sledećem primeru izvođenja, bispecifični molekul antitela se vezuje za PD-1 i PD-L2. Bilo koja kombinacija prethodno pomenutih molekula može se stvoriti kao multispecifični molekul antitela, npr., trispecifično antitelo koje uključuje prvu vezujuću specifičnost za PD-1, i drugu i treću vezujuću specifičnost za jedan ili više od: TIM-3, LAG-3, CEACAM (npr., CEACAM-1, CEACAM-3, ili CEACAM-5), PD-L1 ili PD-L2.
[0088] U drugim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je korišćen u kombinaciji sa bispecifičnim molekulom koji sadrži jedan ili više od: TIM-3, LAG-3, CEACAM (npr., CEACAM-1, CEACAM-3, ili CEACAM-5), PD-L1 ili PD-L2. U jednom primeru izvođenja, bispecifični molekul antitela korišćen u kombinaciji se vezuje za CEACAM (npr., CEACAM-1, CEACAM-3, i/ili CEACAM-5) i LAG-3. U sledećem primeru izvođenja, bispecifični molekul antitela korišćen u kombinaciji se vezuje za CEACAM (npr., CEACAM-1, CEACAM-3, i/ili CEACAM-5) i TIM-3. U sledećem primeru izvođenja, bispecifični molekul antitela korišćen u kombinaciji vezuje se za LAG-3 i TIM-3.
[0089] U sledećim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela ima konstantni region teškog lanca (Fc) izabran od, npr., konstantnih regiona teškog lanca od IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, i IgE; naročito, izabran od, npr., konstantnih regiona teškog lanca od IgG1, IgG2, IgG3, i IgG4, specifičnije, konstantnog regiona od IgG1 ili IgG2 (npr., humani IgG1, IgG2 ili IgG4). U jednom primeru izvođenja, konstantni region teškog lanca je humani IgG1. U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela ima konstantni region lakog lanca izabran od, npr., konstantnih regiona lakog lanca kapa ili lambda, poželjno kapa (npr., humani kapa). U jednom primeru izvođenja, konstantni region je izmenjen, npr., mutiran, da bi se modifikovale osobine anti-PD-1 molekula antitela (npr., da bi se povećalo ili smanjilo jedno ili više od: vezivanja Fc receptora, glikozilacija antitela, broj cisteinskih ostataka, funkcija efektornih ćelija, ili funkcija komplementa). Na primer, konstantni region je mutiran na položajima 296 (M u Y), 298 (S u T), 300 (T u E), 477 (H u K) i 478 (N u F) da bi se promenilo vezivanje Fc receptora (npr., mutirani položaji odgovaraju položajima 132 (M u Y), 134 (S u T), 136 (T u E), 313 (H u K) i 314 (N u F) od SEQ ID NOs: 212 ili 214; ili pložajima 135 (M u Y), 137 (S u T), 139 (T u E), 316 (H u K) i 317 (N u F) od SEQ ID NOs: 215, 216, 217 ili 218). U sledećem primeru izvođenja, konstantni region teškog lanca od IgG4, npr., humani IgG4, je mutiran na položaju 228 prema EU numerisanju (npr., S u P), npr., kao što je prikazano u Tabeli 3. U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži humani IgG4 mutiran na položaju 228 prema EU numerisanju (npr., S u P), npr., kao što je prikazano u Tabeli 3; i konstantni region kapa lakog lanca, npr., kao što je prikazano u Tabeli 3. U sledećem primeru izvođenja, konstanti region teškog lanca od IgG1, npr., humani IgG1, je mutiran na jednom ili više od položaja 297 prema EU numerisanju (npr., N u A), položaj 265 prema EU numerisanju (npr., D u A), položaj 329 prema EU numerisanju (npr., P u A), položaju 234 prema EU numerisanju (npr., L u A), ili položaju 235 prema EU numerisanju (npr., L u A), npr., kao što je prikazano u Tabeli 3. U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži humani IgG1 mutiran na jednom ili više prethodno pomenutih položaja, npr., kao što je prikazano u Tabeli 3; i konstantni region kapa lakog lanca, npr., kao što je prikazano u Tabeli 3.
[0090] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je izolovan ili rekombinantan.
[0091] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je humanizovani molekul antitela.
[0092] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela ima skor rizika u T ćelijskoj analizi manji od 700, 600, 500, 400 ili manje.
[0093] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je humanizovani molekul antitela i ima skor rizika na osnovu analize T ćelijskog epitopa od 300 do 700, 400 do 650, 450 do 600, ili skor rizika kao što je opisan ovde.
[0094] Otkriće takođe daje molekul nukleinske kiseline koji sadrži jednu ili obe nukelotidne sekvence koje kodiraju varijabilni region teških i lakih lanaca, CDRs, hipervarijabilne petlje, okvirne regione od molekula anti-PD-1 antitela, kao što je opisano ovde. U određenim primerima izvođenja, nukleotidna sekvenca koja kodira molelul anti-PD-1 antitela je kodon optimizovana. Na primer, otkriće daje prvu i drugu nukleinsku kiselinu koja kodira varijabilni region teškog i lakog lanca, respektivno, molekula anti-PD-1 antitela izabranu od jedne ili više od, npr., bilo koje od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E, kao što je rezimirano u Tabeli 1, ili sekvence koja je njoj suštinski identična. Na primer, nukleinska kiselina moež sadržati nukleotidnu sekvencu kao što je dato u Tabelama 1 i 2, ili sekvencu koja je njoj sštinski identična (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, ili koja se razlikuje u ne više od 3, 6, 15, 30, ili 45 nukleotida od sekvenci prikazanih u Tabelama 1 i 2).
[0095] U drugim primerima izvođenja, molekul nukleinske kiseline je kao što je definisan u patentnim zahtevima i sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira varijabilni domen teškog lanca i/ili konstantni region teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E; ili kao što je opisano u Tabeli 1; ili nukleotidnu sekvencu u Tabeli 1; ili sekvencu suštinski identičnu (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više identična) sa bilo kojom od prethodno navedenih sekvenci.
[0096] U drugim primerima izvođenja, molekul nukleinske kiseline je kao što je definisan u patentnim zahtevima i sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira varijabilni domen lakog lanca i/ili konstanti region lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E; ili kao što je opisano u Tabeli 1; ili nukleotidnu sekvencu u Tabeli 1; ili sekvencu suštinski identičnu (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više identičnu) sa bilo kojom od prethodno navedenih sekvencui.
[0097] Prethodno navedene nukleotidne sekvence koje kodiraju anti-PD-1 varijabilni domen teškog i lakog lanca i konstantne regione mogu biti prisutne u različitom molekulu nukleinske kiseline, ili u istom molekulu nukleinske kiseline. U određenim primerima izvođenja, molekul nukleinske kiseline sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira lider sekvencu, npr., lider sekvencu kao što je prikazana u Tabeli 4, ili sekvenca suštinski njoj identična.
[0098] U određenim primerima izvođenja, molekul nukleinske kiseline je kao što je definisan u patentnim zahtevima i sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira najmanje jedan, dva ili tri CDRs, ili hipervarijabilne petlje, iz varijabilnog regiona teškog lanca koji ima aminokiselinsku sekvencu kao što je dato u Tabeli 1, ili sekvencu kojaje suštinski njoj homologa (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više identična njoj, i/ili koja ima jednu, dve, tri ili više supstitucija, insercija ili delecija, npr., konzervativnih supstitucija).
[0099] U sledećem primeru izvođenja, molekul nukleinske kiseline je kao što je definisan u patentnim zahtevima i sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira najmanje jedan, dva, ili tri CDRs, ili hipervarijabilne petlje, iz varijabilnog regiona lakog lanca koji ima aminokiselinsku sekvencu kao što je dato u Tabeli 1, ili sekvencu njoj suštinski homologu (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, i/ili koja ima jednu, dve, tri ili više supstitucija, insercija ili delecija, npr., konzervativnih supstitucija).
[0100] U sledećem primeru izvođenja, molekul nukleinske kiseline je kao što je definisan u patentnim zahtevima i sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira najmanje jedan, dva, tri, četiri, pet ili šest CDRs, ili hipervarijabilnih petlji, iz varijabilnih regiona teškog i lakog lanca koji imaju aminokiselinsku sekvencu kao što je dato u Tabeli 1, ili sekvencu koja je njoj suštinski homologa (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, i/ili koja ima jednu, dve, tri ili više supstitucija, insercija ili delecija, npr., konzervativnih supstitucija).
[0101] U jednom primeru izvođenja, molekul nukleinske kiseline je kao što je definisan u patentnim zahtevima i uključuje nukleotidnu sekvencu koja kodira molekul anti-PD-1 antitela koji uključuje supstituciju u CDR3 lakog lanca na položaju 102 varijabilnog region lakog lanca, npr., supstituciju ostatka cisteina u tirozin, ili ostatka cisteina u serin, na položaju 102 varijabilnog regiona lakog lanca prema Tabeli 1 (npr., SEQ ID NO: 16 ili 24 za mišji ili himerni, nemodifikovani; ili bilo koju od SEQ ID NOs: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, ili 78 za modifikovanu sekvencu).
[0102] U sledećem primeru izvođenja, molekul nukleinske kiseline je kao što je definisan u patentnim zahtevima i uključuje jedan ili više okvirnih regiona teškog lanca (npr., bilo koji od VHFW1 (tip a), VHFW1 (tip b), VHFW2 (tip a), VHFW2 (tip b), VHFW2 (tip c), VHFW3 (tip a), VHFW3 (tip b), ili VHFW4, ili bilo koja njihova kombinacija, npr., kombinacija okvirnih regiona kao što je ovde opisano) za bilo koji od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E, kao što je rezimirano u Tabeli 1 i 2, ili sekvenca suštinski njoj identična. Na primer, molekul nukleinske kiseline može sadržati nukleotidnu sekvencu kao što je dato u Tabelama 1 i 2, ili sekvenca suštinski njoj identična (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, ili koja se razlikuje u ne više od 3, 6, 15, 30, ili 45 nukleotida od sekvence prikazane na Tabelama 1 i 2).
[0103] U sledećem primeru izvođenja, molekul nukleinske kiseline je kao što je definisan u patentnim zahtevima i uključuje jedan ili više okvirnih regiona lakog lanca (npr., bilo koji od VLFW1 (tip a), VLFW1 (tip b), VLFW1 (tip c), VLFW1 (tip d), VLFW1 (tip e), VLFW2 (tip a), VLFW2 (tip b), VLFW2 (tip c), VLFW3 (tip a), VLFW3 (tip b), VLFW3 (tip c), VLFW3 (tip d), ili VLFW4, ili bilo koju njihovu kombinaciju, npr., kombinaciju okvirnih regiona kao što je ovde dato) za bilo koji od od BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, ili BAP049-Clone-E, kao što je rezimirano u Tabeli 1 i 2, ili sekvenca suštinski njoj identična. Na primer, molekul nukleinske kiseline može sadržati nukleotidnu sekvencu kao što je dato u Tabelama1 i 2, ili sekvenca suštinski njoj identična (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, ili koja se razlikuje po ne više od 3, 6, 15, 30, ili 45 nukleotida od sekvenci prikazanih na Tabelama1 i 2).
[0104] U sledećem primeru izvođenja, molekul nukleinske kiseline je kao što je definisan u patentnim zahtevima i uključuje jedan ili više iokvirnih regiona teškog lanca i jedan ili više okvirnih regiona lakog lanca kao što je opisano ovde. Okvirni regioni teškog i lakog lanca mogu biti prisutni u istom vektoru ili različitim vektorima.
[0105] U sledećem aspektu, prijava daje ćelije domaćine i vektore koji sadrže nukleinske kiseline opisane ovde. Nukleinske kiseline mogu biti prisutne u jednom vektoru ili zasebnim vektorima prisutnom u istoj ćeliji domaćinu ili zasebnoj ćeliji domaćinu. Ćelija domaćin može biti eukariotska ćelija, npr., ćelija sisara, ćelija insekta, ćelija kvasca, ili prokariotska ćelija, npr., E. coli. Na primer, ćelija sisara može biti kultivisana ćelija ili ćelijska linija. Primeri ćelije sisara uključuju limfocitne ćelijske linije (npr., NSO), ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO), COS ćelije, ćelije oocite, i ćelije iz transgene životinje, npr., epitelna ćelija dojke.
[0106] U jednom aspektu, otkriće daje postupak obezbeđivanja molekula antitela opisanog ovde. Postupak uključuje: obezbeđivanje PD-1 antigena (npr., antigen koji sadrži najmanje deo od PD-1 epitopa); dobijanje molekula antitela koje se specifično vezuje za PD-1 polipeptid; i procenu da li se molekul antitela specifično vezuje za PD-1 polipeptid, ili procenu efikasnosti molekula antitela u modulaciji, npr., inhibiciji, aktivnosti PD-1. Postupak može dodatno uključivati primenu molekula antitela na subjekat, npr., humanu ili ne-humanu životinju.
[0107] U sledećem aspektu, otkriće obezbeđuje, kompozicije, npr., farmaceutske kompozicije, koje uključuju farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijent ili stabilizator, i najmanje jedan od molekula anti-PD-1 antitela kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, kompozicija, npr., farmaceutskakompozicija, uključuje kombinaciju molekula antitela kao što je navedeno u patentnim zahtevima i jednog ili više sredstava, npr., terapeutskog sredstva ili drugog molekula antitela, kao što je opisano ovde. U jednom primeru izvođenja, molekul antitela je konjugovan za obeleživač ili terapeutsko sredstvo.
[0108] Molekul anti-PD-1 antitela kao što je ovde otkriven može inhibirati, smanjiti ili neutralisati jednu ili više aktivnosti PD-1, što rezultuje u blokadi ili redukciji imune kontrolne tačke. U jednom primeru izvođenja, molekul antitela kao što je navedeno u patentnim zahtevima rezultuje u jednom ili više od: povećanja tumor infiltrirajućih limfocita, povećanju proliferacije posredovane T-ćelijskim receptorom, smanjenju imunog izbegavanja od strane kancerozne ćelije, obnavljanja efektorne funkcije ćelije (npr., jedno ili više od T ćelijske proliferacije, IFN-γ sekrecije ili citolitičke funkcije), inhibicije regulatorne T ćelijske funkcije, ili efekta na aktivnost više tipova ćelija, kao što je regulatorne T ćelije, efektorna T ćelije i NK ćelije). Stoga, takav molekul antitela može se koristiti za tretman ili prevenciju poremećaja gde je poželjno poboljšanje imunog odgovora kod subjekta.
Upotrebe molekula anti-PD-1 antitela
[0109] Shodno tome, u sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za modulaciju imunog odgovora kod subjekta. Postupak sadrži primenu na subjekta molekula anti-PD-1 antitela otkrivenih ovde (npr., terapeutski efikasna količine molekula anti-PD-1 antitela), zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više sredstava ili procedura, tako da je imuni odgovor kod subjekta modulisan. U jednom primeru izvođenja, molekul antitela poboljšava, stimuliše ili povećava imuni odgovor kod subjekta. Subjekt može biti sisar, npr., primat, poželjno viši primat, npr., čovek (npr., pacijent koji ima, ili je u riziku da ima, poremećaj opisan ovde). U jednom primeru izvođenja, subjektu je potrebno poboljšanje imunog odgovora. U jednom primeru izvođenja, subjekt ima, ili je u riziku od, toga da ima poremećaj opisan ovde, npr., kancer ili infektivni poremećaj kao što je opisano ovde. U određenim primerima izvođenja, subjekat je, ili je u riziku da postane, imunokompormitovan. Na primer, subjekat je pod ili ili je bio por hemoteraputskom tretmanu i/ili terapijom zračenjem. Alternativno, ili u kombinaciji, subjekat je, ili je u riziku da postane imunokompromitovan, kao rezultat infekcije.
[0110] U jednom aspektu, postupak tretiranja (npr., jednog ili više od smanjenja, inhibicije, ili odlaganja napredovanja) obezbeđen je kancer ili tumor kod subjekta. Postupak sadrži primenu na subjekta molekula anti-PD-1 antitela opisanog ovde, npr., terapeutski efikasne količine molekula anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više sredstava ili procedura. U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa modulatorom kostimulatornog molekula (npr., agonistom kostimulatornog molekula) ili modulatorom inhibitornog molekula (npr., inhibitor inhibitora imune kontrolne tačke), npr., kao što je opisano ovde.
[0111] U određenim primerima izvođenja, kancer tretiran sa molekulom anti-PD-1 antitela , uključuje ali nije ograničen na, solidni tumor, hematološki kancer (npr., leukemija, limfom, mijelom, npr., multipni mijelom), i metastaziranu leziju. U jednom primeru izvođenja, kancer je solidni tumor. Primeri solidnih tumora uključuju malignitete, npr., sarkome i karcinome, npr., adenokarcinome različitih organskih sistema, kao što su oni koji pogađaju pluća, dojku, jajnik, limfoidni, gastrointestinalni (npr., debelo crevo), analni, genitalije i urogenitalni trakt (npr., bubrežni, urotelijalni, ćelija bešike, prostate), ždrela, CNS (npr., mozga, nervnih ili glijalnih ćelija), glave i vrata, kože (npr., melanom), i pankreasa, kao i adenokarcinomi koji uključuju malignitete kao što su kanceri debelog creva, rektalni kancer, karcinom bubrežnih ćelija, kancer jetre, sitnoćelijski kancer pluća, kancer tankog creva i kancer jednjaka. Kancer može biti ranog, srednjeg, kasnog stadijuma ili metastazirajući kancer.
[0112] U jednom primeru izvođenja, kancer je izabran od kancera pluća (npr., nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) (npr., NSCLC sa skvamoznom i/ili ne-skvamoznom histologijom, ili NSCLC adenokarcinom)), melanom (npr., uznaporedovali melanom), kancer bubrega (npr., karcinom bubrežnih ćelija), kancer jetre, mijelom (npr., multipni mijelom), kancer prostate, kancer dojke (npr., kancer dojke koji ne eksprimira jedan, dva ili sve estrogen receptor, progesteron receptor, ili Her2/neu, npr., trostruko negativni kancer dojke), kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer glave i vrata (npr., karcinom glave i vrata skvamoznih ćelija (HNSCC), analni kancer, gastro-ezofagijalni kancer, kancer tiroidee, cervikalni kancer, limfoproliferativna bolest (npr., post-transplant limfoproliferativna bolest) ili hematološki kancer, T-ćelijski limfom, B-ćelijski limfom, ne-Hogdkin limfom, ili leukemija (npr., mijeloidna leukemija ili limfoidna leukemija).
[0113] U sledećem primeru izvođenja, kancer je izabran od karcinoma (npr., uznapredovalog ili metastazirajućeg karcinoma), melanom ili karcinoma pluća, npr., nesitnoćelijskog karcinoma pluća.
[0114] U jednom primeru izvođenja, kancer je kancer pluća, npr., nesitnoćelijski kancer pluća ili sitnoćelijski kancer pluća.
[0115] U jednom primeru izvođenja, kancer je melanom, npr., uznapredovali melanom. U jednom primeru izvođenja, kancer je uznapredovali ili neresektabilni melanom koij ne odgovara na druge terapije. U drugim primerima izvođenja, kancer je melanom sa BRAF mutacijom (npr., BRAF V600 mutacijom). U sledećim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen nakon tretmana sa anti-CTLA4 antitelom (npr., ipilimumab) sa ili bez BRAF inhibitora (npr., vemurafenib ili dabrafenib).
[0116] U sledećem primeru izvođenja, kancer je hepatokarcinom, npr., uznapredovali hepatokarcinom, sa ili bez virusne infekcije, npr., hronični virusni hepatitis.
[0117] U sledećem primeru izvođenja, kancer je kancer prostate, npr., uznapredovali kancer prostate.
[0118] U sledećem primeru izvođenja, kancer je mijelom, npr., multipni mijelom.
[0119] U sledećem primeru izvođenja, kancer je kancer bubrega, npr., karcinom bubrežnih ćelija (RCC) (npr., metastazirajući RCC ili karcinom bistrih ćelija bubrežnih ćelija (CCRCC)).
[0120] U jednom primeru izvođenja, mikrosredina kancera ima povišen nivo PD-L1 ekspresije. Alternativno, ili u kombinaciji, mikrosredina kancera može imati povišenu IFNγ i/ili CD8 ekspresiju.
[0121] U nekim primerima izvođenja, subjekat ima, ili je identifikovan kao da ima, tumor koji ima jedan ili više od visokog nivoa PD-L1 ili ekspresije, ili da je tumor infiltrirajući limfociti (TIL)+ (npr., da ima povećani broj TILs), ili oba. U određenim primerima izvođenja, subjekat ima, ili je identifikovan da ima, tumor koji ima visok nivo PD-L1 ili ekspresiju i koji je TIL+. U nekim primerima izvođenja, postupci opisani ovde dodatno uključuju identifikovanje subjekta na osnovu toga da ima tumor koji ima jedno ili više od visokog nivoa PD-L1 level ili ekspresiju, ili da je TIL+, ili oba. U određenim primerima izvođenja, postupci opisani ovde dodatno uključuju subjekta na osnovu toga da ima tumor koji ima visok nivo PD-L1 ili ekspresiju i da je TIL+. U nekim primerima izvođenja, tumori koji su TIL+ su pozitivni za CD8 i IFNγ. U nekim primerima izvođenja, subjekat ima, ili je identifikovano da ima, visok procenat ćelija koje su pozitivne u odnosu na jedan, dva ili više od PD-L1, CD8, i/ili IFNγ. U određenim primerima izvođenja, subjekat ima ili je identifikaovano da ima visok procenat ćelija koje su pozitivne na sve od PD-L1, CD8, i IFNγ.
[0122] U nekim primerima izvođenja, postupci opisani ovde dodatno uključuju identifikovanje subjekta na osnovu toga da ima visok procenat ćelija koje su pozitivne za jedan, dva, ili više od PD-L1, CD8, i/ili IFNγ. U određenim primerima izvođenja, postupci opisani ovde dodatno uključuju identifikovanje subjekta na osnovu toga da ima visok procenat ćelija koje su pozitivne na sve od PD-L1, CD8, i IFNγ. U nekim primerima izvođenja, subjekat ima, ili je identifikovano da ima, jedan, dva ili više od PD-L1, CD8, i/ili IFNγ, i jedan ili više od kancera pluća, npr., kancer pluća skvamoznih ćelija ili adenokarcinom pluća; kancer glave i vrata; cervikalni kancer skvamoznih ćelija; kancer želudca; kancer jednjaka; kancer tireoidee; melanom, i/ili nazofaringealni kancer (NPC). U određenim primerima izvođenja, postupci opisani ovde dodatno opisuju identifikovanje subjekta na osnovu toga da ima jedan, dva ili više od PD-L1, CD8, i/ili IFNγ, i jedan ili više od kancer pluća, npr., kancera pluća skvamoznih ćelija ili adenokarcinom pluća; kancer glave i vrata; cervikalni kancer skvamoznih ćelija; kancer želudca; kancer tiroidee; melanom, i/ili nazofaringealni kancer.
[0123] Postupci i kompozicije otkriveni ovde su korisni za tretiranje metastazirajućih lezija povezanih sa prethodno pomenutim kancerima.
[0124] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje antitelo pronalaska za upotrebu u postupku tretiranja infektivne bolesti kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine molekula anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više sredstava ili procedura. U jednom otkrivenom primeru izvođenja, infektivna bolest je izabrana od hepatitisa (npr., hepatis C infekcija), ili sepse.
[0125] Dodatno, otkriće obezbeđuje postupak poboljšanja imunog odgovora na antigen kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta: (i) antigena; i (ii) molekula anti-PD-1 antitela , tako da je pojačan imuni odgovor na antigen kod subjekta. Antigen može biti, na primer, antigen tumora, antigen virusa, antigen bakterije ili antigen iz patogena.
[0126] Molekul anti-PD-1 antitela se može primeniti na subjekta sistemski (npr., oralno, parenteralno, subkutano, intravenski, rektalno, intramuskularno, intraperitonealno, intranazalno, transdermalno, ili inhalacijom ili intrakavitalnom instalacijom), topikalno, ili primenom na mukozne membrane, kao što je nosa, grlo i bronhije.
[0127] Doze i terqapeutski režimi molekula anti-PD-1 antitela mogu se odrediti od strane stručnjaka. U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen injekcijom (npr., subkutano ili intravenski) sa dozom od oko 1 do 30 mg/kg, npr., oko 5 do 25 mg/kg, oko 10 do 20 mg/kg, oko 1 do 5 mg/kg, ili oko 3 mg/kg. Raspored doziranja može varirati od npr., jednom nedeljno do jednom svake 2, 3, ili 4 nedelje. U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen sa dozom od oko 10 do 20 mg/kg svake druge nedelje.
Kombinovane terapije
[0128] Postupci i kompozicije opisane ovde mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim sredstvima ili terapeutskikm modalitetima. U jednom primeru izvođenja, postupci opisani ovde uključuju primenu na subjekta molekula anti-PD-1 antitela kao što je definisano u patentnim zahtevima, u kombinaciji sa sredstvom ili terapeutskom procedurom ili modalitetom, u količini efikasnoj za tretiranje ili prevenciju poremećaja. Molekul anti-PD-1 antitela i sredstvo ili terapeutska procedura ili modalitet mogu se primeniti simultano ili sekvencijalno u bilo kom redosledu. Može se koristiti bilo koja kombinacija i sekvenca molekula anti-PD-1 antitela i drugih terapeutskih sredstava, procedura ili modaliteta (npr., kao što je opisano ovde). Molekul antitela i/ili druga terapeutsk sredstva, procedure ili modaliteti mogu se primeniti tokom perioda aktivnog poremećaja, ili tokom perioda remisije ili manje aktivne bolesti. Molekul antitela može se primeniti pre drugog tretmana, istovremeno sa tretmanom, posle tretmana, ili tomok remisije poremećaja.
[0129] U određenim primerima izvođenja, postupci i kompozicije opisane ovde su primenjene u kombinaciji sa jednim ili više od drugih molekula antitela, hemoterapijom, drugom antikancer terapijom (npr., ciljanim anti-kancer terapijama, genskim terapijama, virusnom terapijom, RNK terapijom transplantacije kostne srži, nanoterapije, ili onkolitičkim lekovima), citotoksičnim sredstvima, imuno-zasnovanim terapijama (npr., imune terapije zasnovane na citokinima ili na ćelijama), hirurškim procedurama (npr., lampektomija ili mastektomija) ili procedure zračenja, ili kombinacija bilo čega od prethodnog. Dodatna terapija može biti u obliku terapije ađuvantom ili neoađuvantom. U nekim primerima izvođenja, dodatna terapija je enzimski inhibitor (npr., inhibitor enzima malog molekula) ili inhibitor metastaziranja. Primeri citotoksičnih sredstava koja se mogu primeniti u kombinaciji ukljuluju antimikrotubulna sredstva, inhibitore topoizomeraze, anti-metabolite, inhibitore mitoze, alkilujuća sredstva, antracikline, vinka alkaloide, interkalirajuća sredstva, sredstva sposobna da se umešaju u put prenosa signala, sredstva koja promovišu apoptozu, inhibitore proteozoma, i zračenje (npr., zračenje lokalno ili celog tela (npr., gama zračenje). U drugim primerima izvođenja, dodatna terapija je hirurška operacija ili zračenje, ili njihvoa kombinacija. U drugim primerima izvođenja, dodatna terapija je terapija koja ciljno deluje na jedan ili više od PI3K/AKT/mTOR puteva, HSP90 inhibitor, ili tubulin inhibitor.
[0130] Alternativno, ili u kombinaciji sa prethodno navedenim kombinacijama, postupci i kompozicije opisani ovde mogu se primeniti u kombinaciji sa jednim ili više od: imunomodulator (npr., aktivator ili kostimulatorni molekul ili inhibitor inhibitornog molekula, npr., molekul imune kontrolne tačke); vakcina, npr., terapeutska vakcina za kancer; ili drugi oblici ćelijske imunoterapije.
[0131] Primeri ne-ograničavajućih kombinacija i upotreba molekula anti-PD-1 antitela uključuju sledeće.
[0132] U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa modulatorom kostimulatornog molekula ili inhibitornog molekula, npr., koinhibitorni ligand ili receptor.
[0133] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa modulatorom, npr., agonistom, kostimulatornog molekula. U jednom primeru izvođenja, agonist kostimulatornog molekula je izabran od agonista (npr., agonističkog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, ili rastvorljive fuzije) od OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ili CD83 liganda.
[0134] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa inhibitorom inhibitornog (ili imune kontrolne tačke) molekula izabran od PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (npr., CEACAM-1, CEACAM-3, i/ili CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 i/ili TGFR beta. Inhibicija inhibitornog molekula može se izvesti inhibicijom na DNK, RNK ili proteinskom nivou. U primerima izvođenja, inhibitorna nukleinska kiselina (npr., dsRNK, siRNK ili shRNK), može se koristiti da inhibira ekspresiju inhibitornog molekula. U drugim primerima izvođenja, inhibitor inhibitornog signala je, polipeptid npr., rastvorljivi ligand, ili antitelo ili njegov antigenvezujući fragment, koji se vezuje za inhibitorni molekul. U jednom primeru izvođenja, inhibitor je rastvorljivi ligand (npr., CTLA-4-Ig), ili antitelo ili fragment antitela koji se vezuje za PD-L1, PD-L2 ili CTLA-4. Na primer, molekul anti-PD-1 antitela može se primeniti u kombinaciji sa anti-CTLA-4 antitelom, npr., ipilimumab, na primer, da bi se tretirao kancer (npr., kancer izabran od: melanoma, npr., metastazirajućeg melanoma; kancera pluća, npr., nestinoćelijskog karcinoma pluća; ili kancera prostate). U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen nakon tretmana sa anti-CTLA-4 antitelom (npr., ipilimumab) sa ili bez BRAF inhibitora (npr., vemurafenib ili dabrafenib).
[0135] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa anti-LAG-3 antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom.
[0136] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa anti-TIM-3 antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom.
[0137] U sledećim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa anti-LAG-3 antitelom i anti-TIM-3 antitelom (ili njihovim antigen-vezujućim fragmentima).
[0138] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa CEACAM inhibitorom (npr., CEACAM-1 i/ili CEACAM-5 inhibitor), npr., anti-CEACAM molekul antitela. U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa CEACAM-1 inhibitorom, npr., molekul anti-CEACAM-1 antitela. U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa CEACAM-5 inhibitorom, npr., molekul anti- CEACAM-5 antitela.
[0139] Kombinacija antitela navedenih ovde može se primeniti zasebno, npr., kao zasebna antitela ili njihovi antigen-vezujući fragmenti, ili vezano, npr., kao bispecifični ili trispecifični molekul antitela. U jednom primeru izvođenja, primenjeno je bispecifično antitelo koje uključuje molekul anti-PD-1 antitela i anti-TIM-3, anti-CEACAM (npr., anti-CEACAM-1, CEACAM-3, i/ili anti-CEACAM-5), ili anti-LAG-3 antitelo, ili njihov antigen-vezujući fragment. U određenim primerima izvođenja, kombinacija antitela navedenih ovde je korišćena za tretiranje kancera, npr., kancera kao što je opisano ovde (npr., solidni tumor ili hematološki malignitet).
[0140] U drugim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa citokinom. Citokin može biti primenjen kao fuzioni molekul sa molekulom anti-PD-1 antitela, ili kao zasebna kompozicija. U jednom primeru izvođenja, anti-PD-1 antitelo je primenjeno u kombinaciji sa jednim, dva, tri ili više citokina, npr., kao fuzioni molekul ili kao zasebna kompozicija. U jednom primeru izvođenja, citokin je interleukin (IL) izabran od jednog, dva, tri ili više od IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 ili IL-21. U jednom primeru izvođenja, bispecifični molekul antitela ima prvu vezujuću specifičnost za prvo ciljno mesto (npr., za PD-1), drugu vezujuću specifičnost za drugo ciljno mesto (npr., LAG-3 ili TIM-3), i izborno je vezan za interleukin (npr., IL-12) domen npr., IL-12 pune dužine ili njegov deo. U određenim primerima izvođenja, kombinacija molekula anti-PD-1 antitela i citokina opisanog ovde je korišćena za tretiranje kancera, npr., kancera kao što je opisano ovde (npr., solidni tumor).
[0141] U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa antitelom specifičnim protiv HLA C, npr., antitelo specifično za imunoglobilin sličnim receptor ćelija ubica (ovde takođe označeno kao "anti-KIR antitelo"). U određenim primerima izvođenja, kombinacija molekula anti-PD-1 antitela i anti-KIR antitela je korišćena za tretiranje kancera, npr., kancera kao što je opisano ovde (npr., solidni tumor, npr., uznapredovali solidni tumor).
[0142] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa ćelijskom imunoterapijom (npr., Provenge® (npr., Sipuleucel-T)), i izborno u kombinaciji sa ciklofosfamidom. U određenim primerima izvođenja, kombinacija molekula anti-PD-1 antitela, Provenge® i/ili ciklofosfamida je korišćena za tretiranje kancera, npr., kancer kao što je opisan ovde (npr., kancer prostate, npr., uznapredovali kancer prostate).
[0143] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa vakcinom, npr., vakcinom za kancer, (npr., vakcina za bubrežni kancer dendritkih ćelija (DC-RCC)). U jednom primeru izvođenja, vakcina je zasnovana na peptidu, DNK, RNK, ili antigenu, ili njihovoj kombinaciji. U primerima izvođenja, vakcina sadrži jedan ili više peptida, nukleinskih kiselina (npr., DNK ili RNK), antigena, ili njihove kombinacije. U određenim primerima izvođenja, kombinacija molekula anti-PD-1 antitela i DC-RCC vakcina je korišćena za tretiranje kancera, npr., kancera kao što je ovde opisano (npr., karcinom bubrega, npr., meatstazirajući karcinom bubrežnih ćelija (RCC) ili karcinom bistrih ćelija bubrežnih ćelija (CCRCC)).
[0144] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa ađuvantom.
[0145] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa hemoterapijom, i/ili imunoterapijom. Na primer, molekul anti-PD-1 antitela može se koristiti za tretman mijeloma, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više od: hemoterapije ili drugih anti-kancer sredstava (npr., analozi talidomida, npr., lenalidomid), anti-TIM-3 antitelo, tumor antigen-obeležene dendritske ćelije, fuzije (npr., elektrofuzije) tumorske ćelije i dendritske ćelije, ili vakcinacija sa imunoglobulinskim idiotipom proizvedenim sa malignim plazma ćelijama. U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je korišćen u kombinaciji sa anti-TIM-3 antitelom da bi se tretirao mijelom, npr., multipni mijelom.
[0146] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je korišćen u kombinaciji sa hemoterapijom za tretman kancera pluća, npr., nesitnoćelijskog kancera pluća. U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je korišćen sa standardnim hemoterapijom pluća, npr., NSCLC, npr., platina dublet terapija, za tretiranje kancera pluća. U sledećim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je korišćen u kombinaciji sa inhibitorom indolamin-pirol 2,3-dioksigenaze (IDO) (npr., (4E)-4-[(3-hloro-4-fluoroanilino)-nitrozometiliden]-1,2,5-oksadiazol-3-amin (takođe poznat kao INCB24360), indoksimod (1-metil-D-triptofan), α-cikloheksil-5H-imidazo[5,1-a]izoindol-5-etanol (takođe poznat kao NLG919), itd.) kod subjekta sa uznapredovalim ili metastazirajućim kancerom (npr., pacijent sa metastazirajućim i rekurentnim NSCL kancerom).
[0147] U sledećim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je korišćen u kombinaciji sa jednim ili više od: imuno-zasnovanoj strategiji (npr., interleukin-2 ili interferon-α), sredstvom za ciljano dejstvo (npr., VEGF inhibitor kao što je monoklonsko antitelo protiv VEGF); inhibitor VEGF tirozin kinaze kao što je sunitinib, sorafenib, aksitinib i pazopanib; RNKi inhibitor; ili inhibitor nishodnog medijator VEGF signalizacije, npr., inhibitor sisarskog ciljnog mesta rapamicina (mTOR), npr., everolimus i temsirolimus. Bilo koja od takvih kombinacija može se koristiti za tretiranje kancera bubrega, npr., karcinom bubrežnih ćelija (RCC) (npr., karcinoma bistrih ćelija bubrežnih ćelija (CCRCC)) ili metastazirajućeg RCC.
[0148] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , npr., molekul anti-PD-1 antitela opisanog ovde, je korišćen u kombinaciji sa MEK inhibitorom (npr., MEK inhibitor kao što je opisan ovde). U nekim primerima izvođenja, kombinacija anti-PD-1 antitela i MEK inhibitora je korišćena za tretiranje kancera (npr., kancera opisanog ovde). U nekim primerima izvođenja, kancer tretiran sa kombinacijom je izabran od melanoma, kolorektalnog kancera, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancer jajnika, kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, hematološkog maligniteta ili karcinoma bubrežnih ćelija. U određenim primerima izvođenja, kancer uključuje BRAF mutaciju (npr., BRAF V600E mutaciju), BRAF divlji tip, KRAS divlji tip ili aktiviranje KRAS mutacijom. Kancer može biti ranog, srednjeg ili kasnog stadijuma.
[0149] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je korišćen u kombinaciji sa jednim, dva ili svim od oksaliplatin, leukovorin ili 5-FU (npr., FOLFOX ko-tretman). Alternativno ili u kombinaciji, kombinacije dodatno uključuje VEGF inhibitor (npr., VEGF inhibitor kao što je ovde opisano). U nekim primerima izvođenja, kombinacija anti-PD-1 antitelo, FOLFOX ko-tretmana, i VEGF inhibitor je korišćena za tretiranje kancera (npr., kancera opisanog ovde). U nekim primerima izvođenja, kancer tretiran sa kombinacijom je izabran od melanoma, kolorektalnog kancera, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera jajnika, kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, hematološkog maligniteta ili karcinoma bubrežnih ćelija. Kancer može biti ranog, srednjeg ili kasnog stadijuma.
[0150] U drugim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen sa inhibitorom tirozin kinaze (npr., aksitinib) da bi se tretirao karcinom bubrežnih ćelija i drugih solidnih tumora.
[0151] U drugim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen sa sredstvom za ciljno dejstvo na 4-1BB receptor (npr., antitelo koje stimulira signalizaciju preko 4-1BB (CD-137), npr., PF-2566). U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa inhibitorom tirozin kinaze (npr., aksitinib) i sredstvo koje ciljno deluje na 4-1BB receptor.
[0152] Molekul anti-PD-1 antitela može se vezati za supstancu, npr., citotoksično sredstvo ili deo (npr., terapeutski lek; jedinjenje koje emituje zračenje; molekuli biljnog, gljivičnog, ili bakterijskog porekla; ili biološki protein (npr., protein toksin) ili čestica (npr., rekombinantna virusna čestica, npr., preko virusnog proteina omotača). Na primer, antitelo može biti kuplovano sa radioaktivnim izotopom kao što je α-, β-, ili γ-emiter, ili β-i γ-emiter.
[0153] Može se koristiti bilo koja kombinacija i sekvenca molekula anti-PD-1 antitela i druga terapeutska sredstva, procedure ili modaliteti (npr., kao što je opisano ovde). Molekul antitela i/ili druga terapeutska sredstva, procedure ili modaliteti mogu biti primenjeni tokom perioda aktivnog poremećaja, ili tokom perioda remisije ili manje aktivne bolesti. Molekul antitela se može primeniti pre drugog tretmana, istovremeno sa tretmanom, nakon tretmana, ili tokom remisije poremećaja.
Dodatne kombinovane terapije
[0154] Postupci i kompozicije opisani ovde (npr., PD-1 antitela i postupci njihove upotrebe) mogu se korisiti u kombinaciji sa drugim sredstvima ili terapeutskim modalitetima, npr., drugim terapeutskim sredstvom izabranim od jednog ili više sredstava nabrojanih u Tabeli 7. U jednom primeru izvođenja, postupci opisani ovde uključuju primenu na subjekta molekula anti-PD-1 antitela kao što je opisano ovde (izborno u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (npr., CEACAM-1 i/ili CEACAM-5), ili CTLA-4)), dodatno uključuju primenu drugog terapeutskog sredstva izabranog od jednog ili više sredstava navedenih u Tabeli 7, u količini efikasnoj da se tretira ili spreči poremećaj, npr., poremećaj kao što je ovde opisan, npr., kancer. Kada je primenjen u kombinaciji, molekul anti-PD-1 antitela, dodatno sredstvo (npr., drugo ili treće sredstvo), ili sva, mogu biti primenjena u količini ili dozi koja je veća, manja ili ista kao količina ili doza svakog sredstva korišćenog pojedinačno, npr., kao monoterapija. U određenim primerima izvođenja, primenjena količina ili doza anti-PD-1 antitela, dodatnog sredstva (npr., drugog ili trećeg sredstva), ili svih, je niža (npr., najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, ili najmanje 50%) od količine ili doze svakog sredstva korišćenog pojedinačno, npr., kao monoterapija. U drugim primerima izvođenja, količina ili doza anti-PD-1 antitela, dodatnog sredstva (npr., drugog ili trećeg sredstva), ili svih, koja rezultuje u željenom efektu (npr., tretmanu kancera) je niža (npr., najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, ili najmanje 50% niža).
[0155] U drugim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano od jednog ili više sredstava navedenih u Tabeli 7. U jednom primeru izvođenja, kancer je izabran od kancera pluća (npr., nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) (npr., NSCLC sa skvamoznom i/ili neskvamoznom histologijom, ili NSCLC adenokarcinom), ili otkriven u publikaciji navedenoj u Tabeli 7. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano od jednog ili više od: 1) inhibitora protein kinaze C (PKC); 2) inhibitora proteina toplotnog šoka 90 (HSP90); 3) inhibitora fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K) i/ili ciljne strukture rapamicina (mTOR); 4) inhibitora citohroma P450 (npr., CYP17 inhibitor ili 17alfahidroksilaza/C17-20 liaza inhibitor); 5) gvožđe helirajuće sredstvo; 6) inhibitor aromataze; 7) inhibitor p53, npr., inhibitor p53/Mdm2 interakcije; 8) induktor apoptoze; 9) inhibitor angiogeneze; 10) inhibitor aldosteron sintaze; 11) inhibitor “smoothened” (SMO) receptora; 12) inhibitor prolaktin receptora (PRLR); 13) inhibitor Wnt signalizacije; 14) CDK4/6 inhibitor; 15) inhibitor receptora 2 faktora rasta fibroblasta (FGFR2)/ receptora 4 faktora rasta fibroblasta (FGFR4); 16) inhibitor faktora stimulacije kolonije makrofaga (M-CSF); 17) inhibitor jednog ili više od c-KIT, oslobađanja histamina, Flt3 (npr., FLK2/STK1) ili PKC; 18) inhibitor jednog ili više od VEGFR-2 (npr., FLK-1/KDR), PDGFRbeta, c-KIT ili Raf kinaze C; 19) somatostatin agonista i/ili inhibitora oslobađanja faktora rasta; 20) inhibitora anaplastične limfom kinaze (ALK); 21) inhibtora insulinu-sličnog receptora faktora rasta 1 (IGF-1R); 22) inhibtora P-glikoprotein 1; 23) inhibtora receptora vaskularnog endotelnog faktora (VEGFR); 24) inhibtora BCR-ABL kinaze; 25) FGFR inhibitor; 26) inhibitora CYP11B2; 27) HDM2 inhibitor, npr., inhibitor HDM2-p53 interakcije; 28) inhibtora tirozin kinaze; 29) inhibitora c-MET; 30) inhibitora JAK; 31) inhibitora DAC; 32) inhibitora 11β-hidroksilaze; 33) inhibitora IAP; 34) inhibitora PIM kinaze; 35) inhibitora Porcupine; 36) inhibitora BRAF, npr., BRAF V600E ili divljeg-tipa BRAF; 37) inhibitora HER3; 38) inhibitora MEK; ili 39) inhibitora lipid kinaze, npr., kao što je opisan ovde i u Tabeli 7.
[0156] U jednom primeru izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano od jednog ili više od: Jedinjenja A8, Jedinjenja A17, Jedinjenja A23, Jedinjenja A24, Jedinjenja A27, Jedinjenja A29, Jedinjenja A33, i Jedinjenja A13.
[0157] U drugim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano od jednog ili više od: Jedinjenje A5, Jedinjenje A8, Jedinjenje A17, Jedinjenje A23, Jedinjenje A24, Jedinjenje A29, i Jedinjenje A40.
[0158] U drugim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano od jednog ili više od: Jedinjenje A9, Jedinjenje A16, Jedinjenje A17, Jedinjenje A21, Jedinjenje A22, Jedinjenje A25, Jedinjenje A28, Jedinjenje A48, i Jedinjenje 49.
[0159] U primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je primenjeno u terapeutskog ili manjoj od terapeutske doze. U određenim primerima izvođenja, koncentracija drugog terapeutskog sredstva koja je neophodna da se postigne inhibicija, npr., inhibicija rasta, je niža kada je primenjen drugo terapeutsko sredstvo u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela nego kada je drugo terapeutsko sredstvo primenjeno zasebno. U određenim primerima izvođenja, koncentracija molekula anti-PD-1 antitela koja je neophodna da se postigne inhibicija, npr., inhibicija rasta, je niža kada je molekul anti-PD-1 antitela primenjen u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom nego kada je molekul anti-PD-1 antitela primenjen zasebno. U određenim primerima izvođenja, u kombinovanoj terapiji, koncentracija drugog terapeutskog sredstva koje je neophodno da se postigne inhibicija, npr., inhibicija rasta, je niža od terapeutske drugog terapeutskog sredstva kao monoterapije, npr., 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, ili 80-90% niža. U određenim primerima izvođenja, u kombinovanoj terapiji, koncentracija molekula anti-PD-1 antitela koja je neophodna da bi se postigla inhibicija, npr., inhibicija rasta, je niža od terapeutske doze molekula anti-PD-1 antitela kao monoterapije, npr., 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, ili 80-90% niža.
Detekcija
[0160] U sledećem aspektu, pronalazak karakterišu postupci za detektovanje prisustva PD-1 u uzorku, npr., in vitro ili in vivo (npr., biološki uzorak, npr., serum, sperma ili urin, ili biopsija tkiva, npr., iz hiperproliferativne ili kancerozne lezije). Predmetni postupak se može koristiti za procenu (npr., praćenje tretmana ili napretka, dijagnozu i/ili stadijum poremećaja opisan ovde, npr., hiperproliferativni ili kancerozni poremećaj, kod subjekta). Postupak uključuje: (i) dovođenje u kontakt uzorka sa (i izborno, referentnim, npr., kontrolnim uzorkom), ili primenom na subjekta, molekula antitela kao što je definisano u patentnim zahtevima, pod uslovima koji dozvoljavaju da se odigra interakcija, i (ii) detekcija formiranja kompleksa između molekula antitela, i uzorka (i izborno, referentnog, npr., kontrolnog uzorka). Formiranje kompleksa je indikativno za prisustvo PD-1, i može indikovati pogodnost ili potrebu za tretmanom opisanim ovde. Postupak može uključivati imunohistohemiju, imunocitohemiju, FACS, kompleks molekula antitela sa magnetnim kuglicama, ELISA testove, PCR-tehnike (npr., RT-PCR).
[0161] Tipično, molekul antitela korišćen u in vivo i in vitro dijagnostičkim postupcima je direktno ili indirektno obeležen sa detektabilnom supstancom da bi se olakšala detekcija vezanog ili nevezanog vezujućeg sredstva. Pogodne detektabilne supstance uključuju različite biološki aktivne enzime, prostetične grupe, fluorescentne materijale, luminescentne materijale, paramagnetske (npr., aktivni u nuklearnoj magnetnoj rezonanci) materialje, i radioaktivne materijale.
[0162] Dodatni primeri izvođenja obezbeđuju postupak tretiranja kancera, koji sadrži: identifikovanje kod subjekta ili uzorka (npr., uzorak od subjekta koji sadrži ćelije kancera i izborno imune ćelije kao što su TILs) prisustvo jednog, dva ili svih od PD-L1, CD8, ili IFN-γ, čime se obezbeđuju vrednosti za jedan, dva ili sve od PD-L1, CD8, i IFN-γ. Postupak može dodatno uključiti poređenje PD-L1, CD8, i/ili IFN-γ vrednosti sa referentnom vrednošću, npr., kontrolnom vrednošću. Ukoliko su vrednosti PD-L1, CD8, i/ili IFN-γ veće od referentne vrednosti, npr., kontrolne vrednosti, primenom terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela kao što je definisano u patentnim zahtevima na subjekta, izborno u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava, tretira se kancer. Kancer može biti, npr., kancer opisan ovde, kao što je kancer pluća (skvamozni), kancer pluća (adenokarcinom), kancer glave i vrata, cervikalni kancer (skvamozni), kancer želudca, kancer tiroidee, melanom, nazofaringealni kancer, ili kancer dojke, npr., TN kancer dojke, npr., IM-TN kancer dojke. U nekim primerima izvođenja, kancer je ER+ kancer dojke ili kancer pankreasa.
[0163] Takođe je obezbeđen postupak tretiranja kancera, koji sadrži: testiranje subjekta ili uzorka (npr., uzorak subjekta koji sadrži ćelije kancera) za prisustvo PD-L1, čime se identifikuje PD-L1 vrednost, poređenje PD-L1 vrednosti sa kontrolnom vrednošću, i ukoliko je PD-L1 vrednost veća od kontrolne vrednosti, primenom terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela kao što je definisano u patentnim zahtevima na subjekta, izborno u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava, tretira se kancer. Kancer može biti, npr., kancer kao što je oppisan ovde, kao što je nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) adenokarcinom (ACA), NSCLC karcinom skvamoznih ćelija (SCC), ili hepatocelularni karcinom (HCC).
[0164] U sledećem aspektu, otkriće karakterišu dijagnostički ili terapeutski kompleti koji uključuju molekul antitela kao što je definisan u patentnim zahtevima i uputstvima za upotrebu.
[0165] Druge karakteristike, ciljevi, i prednosti pronalaska biće očigledni iz opisa i crteža, i iz patentnih zahteva.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0166]
Slika 1 prikazuje aminokiselinske sekvence varijabilnog regiona lakih i teških lanaca mišjeg anti-PD-1 mAb BAP049. Gornje i donje sekvence su iz dve nezavisne analize. CDR sekvence lakog i teškog lanca na osnovu Kabat numerisanja su podvučene. CDR sekvence lakog i teškog lanca na osnovu Chothia numerisanja prikazane su u bold italik. Neupareni Cys ostatak na položaju 102 sekvence lakog lanca je uokviren. Sekvence su otkrivene kao SEQ ID NOs: 8, 228, 16 i 229, respektivno, u redosledu pojavljivanja.
Slika 2A prikazuje aminokiselinske sekvence varijabilnih regiona lakih i teških lanaca mišjeg anti-PD-1 mAb BAP049 poravnatog sasekvencama klicine linije. Gornje i donje sekvence su klicine linije (GL) i BAP049 (Mu mAb) sekvence, respektivno. CDR sekvence lakog i teškog lanca na osnovu Kabat numerisanja su podvučene. CDR sekvence lakog i teškog lanca na osnovu Chothia numerisanja prikazane su u bold italik. "-" označava identični aminokiselinski ostatak. Sekvence otkrivene kao SEQ ID NOs: 230, 8, 231 i 16, respektivno, u redosledu pojavljivanja.
Slika 2B prikazuje sekvencu mišjeg κ J2 gena i odgovarajuću mutaciju u mišjem anti-PD-1 mAb BAP049. "-" označava identične nukleotidne ostatke. Sekvence otkrivene kao SEQ ID NOs: 233, 232, 234 i 235, respektivno, u redosledu pojavljivanja.
Slikas 3A-3B prikazuju kompetitivno vezivanje između fluorescentno obeleženog mišjeg anti-PD-1 mAb BAP049 (Mu mAb) i tri himerne verzije BAP049 (Chi mAb). Eksperiment je izveden dva puta, i rezultati su prikazani na Slikama 3A i 3B, respektivno. Tri himerna BAP049 antitela Chi mAb (Cys), Chi mAb (Tyr) i Chi mAb (Ser)) imaju Cys, Tyr i Ser ostatak na položaju 102 varijabilnog regiona lakog lanca, respektivno. Chi mAb (Cys), Chi mAb (Tyr) i Chi mAb (Ser) takođe su poznati kao BAP049-chi, BAP049-chi-Y, i BAP049-chi-S, respektivno.
Slika 4 je bar grafik koji prikazuje rezultate FACS analize vezivanja za šesnaest humanizovananih BAP049 klonova (BAP049-hum01 do BAP049-huml6). Koncentracije antitela su 200, 100, 50, 25 i 12.5 ng/ml od krajnje levog bara do krajnjeg desnog bara za svako testirano mAb.
Slika 5 prikazuje strukturnu analizu humanizovanih BAP049 klonova (a, b, c, d i e predstavljaju različite tipove sekvenci okvirnog regiona). Koncentracije mAbs u uzorcima su takođe prikazane.
Slika 6A-6B prikazuje afinitet i specifičnost vezivanja humanizovanog BAP049 mAbs mereno u analizi kompetitivnog vezivanja korišćenjem konstantne koncentracije Alexa 488-obeleženog mišjeg mAb BAP049, serijskih razblaženja test antitela, i PD-1-eksprimirajućih 300.19 ćelija. Eksperiment je izveden dva puta, i rezultati su prikazani na Slikama 6A i 6B, respektivno.
Slika 7 prikazuje rangiranje humanizovanih BAP049 klonova na osnovu FACS podataka, kompetitivnog vezivanja i strukturne analize. Koncentracije mAbs u uzorcima su takođe prikazane.
Slikas 8A-8B prikazuju blokiranje vezivanja liganda za PD-1 od strane selektovanih humanizovanih BAP049 klonova. Blokiranje PDL1-Ig i PD-L2-Ig vezivanja za PD-1 je prikazano na Slici 8A. Blokiranje PD-L2-Ig vezivanja za PD-1 je prikazano na Slici 8B. BAP049-hum01, BAP049-hum05, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, i BAP049-huml 1 su procenjeni. Mišji mAb BAP049 i himerni mAb koji imaju Tyr na položaju 102 varijabilnog regiona lakog lanca su takođe uključeni u analize.
Slikas 9A-9B prikazuju poravnanje sekvenci varijabilnog domena teškog lanca za šesnaest humanizovanih BAP049 klonova i BAP049 himera (BAP049-chi). Na Slici 9A, sve sekvence su prikazane (SEQ ID NOs: 22, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 50, 50, 50, 50, 82, 82 i 86, respektivno, u redosledu pojavljivanja). Na Slici 9B, prikazane su samo aminokiselinske sekvence koje su različite od mišje sekvence (SEQ ID NOs: 22, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 50, 50, 50, 50, 82, 82 i 86, respektivno, u redosledu pojavljivanja).
Slikas 10A-10B prikazuju poravnanje sekvenci varijabilnog regiona lakog lanca za šesnaest humanizovananih BAP049 klonova i BAP049 himera (BAP049-chi). Na Slici 10A, sve sekvencu su prikazane (SEQ ID NOs: 24, 66, 66, 66, 66, 70, 70, 70, 58, 62, 78, 74, 46, 46, 42, 54 i 54, respektivno, u redosledu pojavljivanja). Na Sliki 10B, prikazane su samo aminokiselinske sekvence koje su različite od mišje sekvence (SEQ ID NOs: 24, 66, 66, 66, 66, 70, 70, 70, 58, 62, 78, 74, 46, 46, 42, 54 i 54, respektivno, u redosledu pojavljivanja).
Slika 11 prikazuje primere kancera koji ima relativno veliki deo pacijenata koji su trostrukopozitivni za PDL1/CD8/IFN-γ.
Slika 12 prikazuje primer ER+ kancera dojke i kancera pankreasa koji ima relativno mali deo pacijenata koji su trostruku pozitivni u odnosu na PD-L1/CD8/IFN-γ.
Slika 13 prikazuje proporciju primera pacijenata sa kancerom dojke koji su trostruko pozitivni u odnosu na PD-L1/CD8/IFN-γ.
Slika 14 prikazuje proporciju primera pacijenata sa kancerom debelog creva koji su trostruko pozitivni u odnosu na PD-L1/CD8/IFN-γ.
Slika 15 prikazuje grafik protočne citometrije PD-L1 površinske ekspresije u EBC-1 ćelijama in vitro sa ili bez tretmana sa Jedinjenjem A17. EBC-1 ćelije su ćelije nesitnoćelijskog kancera pluća sa cMET amplifikacijom.
Slika 16 prikazuje grafik ekspresije PD-L1 iRNK ekspresije u Hs.746.T ćelijama u modelu ksenografta tumora sa ili bez tretmana Jedinjenjem A17. Hs.746.T ćelije su ćelije kancera želudca sa c-MET amplifikacijom i c-MET mutacijom.
Slika 17 prikazuje grafik PD-L1 iRNK ekspresije u H3122 ćelijama in vitro sa ili bez Jedinjenja A23. H3122 ćelije su ćelije nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC) ćelije sa ALK translokacijom.
Slika 18 prikazuje grafik PD-L1 iRNK ekspresije u LOXIMV1 ćelijama (BRAF mutant melanom ćelije) u modelu ksenografta tumora sa ili bez tretmana Jedinjenjem A29.
Slika 19 prikazuje grafik PD-L1 iRNK ekspresije u HEYA8 ćelijama (KRAS mutant kancer ćelije jajnika) u modelu ksenografta tumora sa ili bez tretmana Jedinjenjem A34.
Slika 20 prikazuje grafik PD-L1 iRNK ekspresije u UKE-1 ćelijama (JAK2 V617F mutant mijeloproliferativne neoplazma ćelije) u modelu ksenografta tumora sa ili bez tretmana Jedinjenjem A18.
KRATAK OPIS TABELA
[0167]
Tabela 1 je rezime aminokiselinskih i nukleotidnih sekvenci za mišji, himerni i humanizovani anti-PD-1 molekul antitela. Molekul antitela uključuje mišji mAb BAP049, himerni mAbs BAP049-chi i BAP049-chi-Y, i humanizovani mAbs BAP049-hum01 do BAP049-huml6 i BAP049-Clone-A do BAP049-Clone-E. Aminokiselinske i nukleotidne sekvence CDRs teškog i lakog lanca, aminokiselinske i nukleotidne sekvence varijabilnog regiona teških i lakih lanaca, i aminokiselinske i nukleotidne sekvence teških i lakih lanaca su prikazane u ovoj Tabeli.
Tabela 2 prikazuje aminokiselinske i nukleotidne sekvence okvirnih regiona teškog i lakog lanca za humanizovano mAbs BAP049-hum01 do BAP049-huml6 i BAP049-Clone-A do BAP049-Clone-E.
Tabela 3 prikazuje aminokiselinske sekvence konstantnog regiona humanih IgG teških lanaca i humanog kapa lakog lanca.
Tabela 4 prikazuje aminokiselinske sekvence lider sekvenci teškog i lakog lanca za humanizovano mAbs BAP049-Clone-A do BAP049-Clone-E.
Tabela 5 je rezime prinosa, titra, sadržaja monomera i nivoa endotoksina za izabrano humanizovano BAP049 mAbs eksprimirano u CHO ćelijama.
Tabela 6 prikazuje izoforme naelektrisanja detektovane sa Novex IEF analizom za selektovana humanizovana BAP049 mAbs eksprimirana u CHO ćelijama.
Tabela 7 je rezime selektovanih terapeutskih sredstava koja se mogu primeniti u kombinaciji sa anti-PD-1 molekulom antitela i drugim imunomodulatorima (npr., jedan ili više od: aktivator kostimulatornog molekula i/ili inhibitor molekula imune kontrolne tačke) opisanih ovde.
Tabela 7 obezbeđuje sleva na desno sledeće: oznaku jedinjenja drugog terapeutskog sredstva, strukturu jedinjenja, i patentnu objavu (objave) koje otkrivaju jedinjenje.
DETALJAN OPIS
[0168] Pronalazak je kao što je definisan u patentnim zahtevima.
[0169] Programirana smrt 1 (PD-1) je član familije CD28/CTLA-4 eksprimiran na aktiviranim CD4+ i CD8+ T ćelijama, Tregs, i B ćelijama. On negativno reguliše signalizaciju i funkciju efektornih T ćelija. PD-1 je indukovan na tumor-infiltrirajućim T ćelijama, što rezultuje u funkcionalnom iscrpljivanju ili disfunkciji (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Imunol.
26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Kancer 12(4):252-64).
[0170] PD-1 isporučuje koinhibitorni signal nakon vezivanja sa bilo kojim od svoja dva liganda, programiran asmrt ligand 1 (PDL1) ili programiran asmrt ligand 2 (PD-L2). PD-L1 je eksprimiran na T ćelijama, ćelijama prirodnim ubicama (NK), makrofagama, denditskim ćelijama (DCs), B ćelijama, epitelnim ćelijama, vaskularnim endotelnim ćelijama, kao i na mnogim tipovima tumora. Visoka ekspresija PD-L1 na mišjim i humanim tumorima povezana je sa slabim kliničkim ishodima kod različitih kancera (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Imunol.
26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Kancer 12(4):252-64). PD-L2 je eksprimiran na dendritskim ćelijama, makrofagama, i nekim tumorima.
[0171] Blokada PD-1 puta je preklinički i klinički validirana za imunoterapiju kancera. I prekliničke i kliničke studije su pokazale da anti-PD-1 blokada obnavlja aktivnost efektornih T ćelija i rezultuje u robusnom anti-tumor odgovorom. Na primer, blokada PD-1 puta obnavlja funkciju iscrpljenih/disfunkcionalnih efektornih T ćelija (npr., proliferacija, IFN-γ sekrecija, ili citolitička funkcija) i inhibira Treg ćelijsku funkciju (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Imunol.26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Kancer 12(4):252-64).
[0172] Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje, najmanje delimično, molekul antitela kao što je definisano u patentnim zahtevima (npr., humanizovani molekul antitela) koji se vezuje za programirana smrt 1 (PD-1) sa visokim afinitetom i specifičnošću. U jednom primeru izvođenja, humanizovana antitela protiv PD-1 su otkrivena, koja pokazuju iznenađujuće nisku imunogenost. Na primer, humanizovana BAP049 pronađeno je da antitela imaju skor rizika manji od 650, 600, 550, ili manji od 500, prema analizama T ćelijskog epitopa opisanom ovde. U drugim primerima izvođenja, pokazano je da selektovana kombinacija okvirnih regiona, npr., kao što je prikazano u Slikama 5 i 7, ima jasno različitu efikasnost proizvodnih i vezujućih karakteristika.
[0173] Dodatni aspekti pronalaska uključuju molekul nukleinskih kiselina koji kodira molekul antitela, ekspresione vektore, ćelije domaćine i postupke za stvaranje molekula antitela. Takođe su obezbeđeni imunokonjugati, multi- ili bispecifični molekuli i farmaceutske kompozicije koje sadrže molekul antitela. Molekuli anti-PD-1 antitela otriveni ovde mogu se koristiti za tretiranje, prevenciju i/ili dijagnozu kanceroznih ili malignih poremećaja (npr., solidnih i tumora mekih tkiva; melanoma, npr., uznapredovali melanom; hepatocelularni karcinom ; kancer pankreasa; karcinom bubrežnih ćelija (RCC), npr., metastazirajući RCC ili RCC bistrih ćelija; gliomi ili glioblastomi; multipni mijelom; kolorektalni kancer; i kancer pluća, npr., nesitnoćelijski karcinom pluća), kao i infektivne bolesti (npr., infektivni poremećaji kao što su hepatitis, npr., hepatitis C (npr., hronični virusni hepatitis); sepsa). Stoga, postupci za detekciju PD-1, kao i postupci za tretiranje različitih poremećaja, uključujući kancer i infektivne bolesti korišćenjem molekula anti-PD-1 antitela su otkriveni ovde.
[0174] Terminin "programirana smrt 1" ili "PD-1" uključuje izoforme, sisarski, npr., humani PD-1, homologe vrste humanog PD-1, i analoge koji sadrže najmanje jedan zajednički epitop sa PD-1. Aminokiselinska sekvenca PD-1, npr., humana PD-1, je poznata u tehnici, npr., Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):704-6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197(1-2):177-87.
[0175] Dodatni terminini su definisani u nastavku i u prijavi.
[0176] Kao što je ovde korišćeno, članovi "a" i "an" odnose se na jedan ili više od jedan (npr., na najmanje jedan) gramatičkih obvekata člana.
[0177] Termin "ili" je korišćen ovde sa značenjem, i korišćen je naizmenično sa termininom "i/ili", ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0178] "Oko" i "približno" će generalno označavati prihvatljivi stepen greške za merenu količinu uzimajući u obzir priorodu ili preciznost merenja. Primeri stepena greške su između 20 procenata (%), tipično, unutar 10%, i tipičnije, unutar 5% date vrednosti ili opsega vrednosti.
[0179] Kompozicije i postupci predmetnog otkrića obuhvataju polipeptide i nukleinske kiseline koje imaju specifikovane sekvence, ili sekvence suštinski identične ili slične njima, npr., sekvence najmanje 85%, 90%, 95% identične ili veće od specifikovanih sekvenci. U kontekstu aminokiselinske sekvence, terminin "suštinski identična" je korišćen ovde da se odnosi na prvu aminokiselinu koja sadrži dovoljan ili minimalan broj aminokiselinskih ostataka koji su i) identični sa, ili ii) konzervativne supstitucije poravnanih aminokiselinskih ostataka u drugoj aminokiselinskoj sekvenci tako da prva i druga aminokiselinska sekvenca mogu imati zajednički strukturni domen i/ili zajedničku funkcionalnu aktivnost. Na primer, aminokiselinske sekvence koje sadrže zajednički strukturni domen sa najmanje oko 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnosti sa referentnom sekvencom, npr., sekvencom obezbeđenom ovde.
[0180] U kontekstu nukleotidne sekvence, termin "suštinski identična" je korišćen ovde da se odnosi n aprvu sekvencu nukleinske kiseline koja sadrži dovoljan ili minimalni broj nukelotida koji su identični sa poravnatim nukleotidima u drugoj sekvenci nukleinske kiseline tako da prva i druga nukleotidna sekvenca kodiraju polipeptid koji ima zajedničku funkcionalnu aktivnost, ili kodira zajednički strukturni polipeptidni domen ili zajedničku funkcionalnu polipeptidnu aktivnost. Na primer, nukleotidne sekvence koje imaju najmanje oko 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnosti sa referentnom sekvencom, npr., sekvencom obezbeđenom ovde.
[0181] Termin "funkcionalna varijanta" odnosi se na polipeptide koji imaju suštinski identičnu aminokiselinsku sekvencu sa sekvencom koja se javlja u prirodi, ili su kodirani sa suštinski identičnom nukleotidnom sekvencom, i sposobni su da imaju jednu ili više aktivnosti sekvence koja se javlja u prirodi.
[0182] Izračunavanja homologije ili identičnosti sekvence između sekvenci (termini su korišćeni naizmenično ovde) su izvedena kao što sledi.
[0183] Da bi se odredio procenat identičnosti dve aminokiselinske sekvence, ili dve sekvence nukleinske kiseline, sekvence su poravnate za svrhe optimalnog poređenja (npr., gap se može introdukovati u jednu ili obe od prve i druge aminokiselinske ili sekvence nukleinske kiseline za optimalno poravnanje i ne-homologe sekvence se mogu izuzeti iz poređenja). U poželjnom primeru izvođenja, dužina referentne sekvence poravnate za svrhe poređenja je najmanje 30%, poželjno najmanje 40%, poželjnije najmanje 50%, 60%, i još poželjnije najmanje 70%, 80%, 90%, 100% dužine referentne sekvence. Zatim su poređeni aminokiselinski ostaci ili nukleotidi na odgovarajućim aminokiselinskim položajima ili nukleotidnim položajima su tada poređeni. Kada je položaj u prvoj sekvenci zauzet sa istim aminokiselinskim ostatkom ili nukleotidom kao odgovarajući položaj u drugoj sekvenci, onda su molekuli identični na tom položaju (kao što je ovde korišćeno "identičnosti" aminokiselina ili nukleinskih kiselina je ekvivalent "homologiji" aminokiselina ili nukleinsklih kiselina).
[0184] Procenat identičnosti između dve sekvence je funkcija broja identičnih položaja deljenih sa sekvencom, uzimajući u obzir broj gapova, i dužinu svakog gapa, koji treba uvesti za optimalno poravnanje dve sekvence.
[0185] Poređenje sekvenci i određivanje procenta identičnosti između dve sekvence može se postići korišćenjem matematičkog algoritma. U poželjnom primeru izvođenja, procenat identičnosti između dve aminokiselinske sekvence je određena korišćenjem Needleman i Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453) algoritma koji je inkorporisan u GAP program u GCG softverskom paketu (dostupan na http://www.gcg.com), korišćenjem ili Blossum 62 matrix ili PAM250 matrix, i gap weight od 16, 14, 12, 10, 8, 6, ili 4 i length weight od 1, 2, 3, 4, 5, ili 6. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, procent identičnosti između dve nukleotidne sekvence je određen korišćenjem GAP programa u GCG softverskom paketu (dostupan na http://www.gcg.com), korišćenjem NWSgapdna.CMP matrix i gap weight od 40, 50, 60, 70, ili 80 i length weight od 1, 2, 3, 4, 5, ili 6. Naročito poželjan set parametara (i onaj koji treba koristiti ukoliko nije drugačije specifikovano) su Blossum 62 scoring matrix sa gap penalty od 12, gap extend penalty od 4, i frameshift gap penalty od 5.
[0186] Procenat identičnosti između dve aminokiselinske ili nukleotidne sekvence može se odrediti korišćenjem algoritma od E. Meyers i W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17) koji je inkorporisan u ALIGN program (verzija 2.0), korišćenjem PAM120 weight residue table, gap length penalty od 12 i gap penalty od 4.
[0187] Sekvence nukleinske kiseline i proteina opisane ovde mogu se koristiti kao "sekvence za upit" da bi se izvela pretraga prema javno dostupnim bazama da se, na primer, identifikuju drugi članovi familije ili srodne sekvence. Takve pretrage se mogu izvesti korišćenjem NBLAST i XBLAST programa (verzija 2.0) od Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10. BLAST nukleotidne pretrage se mogu izvesti sa NBLAST programom, score = 100, wordlength = 12 da bi se dobile nukleotidne sekvence homologe sa molekulima nukleinske kiseline (SEQ ID NO: 1) prema otkriću. BLAST protein pretrage mogu se izvesti sa XBLAST programom, score = 50, wordlength = 3 da bi se dobile aminokiselinske sekvence homologe molekulima proteina prema otkriću. Da bi se dobila “gapped” poravnanja za svrhu poređenja, Gapped BLAST se može koristiti kao što je opisano u Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. Kada se koriste BLAST i Gapped BLAST programi, mogu se koristiti podrazumevani parametri respektivnih programa (npr., XBLAST i NBLAST). Videti http://www.ncbi.nlm.nih.gov.
[0188] Kao što je ovde korišćeno, termin "hibridizuje pod nisko stringentnim uslovima, srednje stringentnim uslovima, visoko stringentnim uslovima, ili veoma stringentnim uslovima" opisuje uslove za hibridizaciju i ispiranje. Uputstva za izvođenje hibridizacionih reakcija mogu se naći u Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6. Vodeni i nevodeni postupci su opisaniu toj referenci i bilo koji se može koristiti. Specifični hibridizacioni uslovi na koje se ovde poziva su kao što sledi: 1) uslovi hibridizacije niske stringentnosti u 6X natrijum hlorid/antrijum citrat (SSC) na oko 45°C, praćeno sa dva ispiranja u 0.2X SSC, 0.1% SDS najmanje na 50°C (temperatura ispiranja se može povećati do 55°C za uslove niske stringentnosti); 2) uslovi hibridizacije srednje stringentnosti u 6X SSC na oko 45°C, praćeno sa jednim ili više ispiranja u 0.2X SSC, 0.1% SDS na 60°C; 3) uslovi hibridizacije visoke stringentnosti u 6X SSC na oko 45°C, praćeno sa jednim ili više ispiranja u 0.2X SSC, 0.1% SDS na 65°C; i poželjno 4) uslovi hibridizacije veoma visoke stringentnosti su 0.5M natrijum fosfat, 7% SDS na 65°C, praćeno sa jednim ili više ispiranja na 0.2X SSC, 1% SDS na 65°C. Uslovi veoma visoke stringentnosti (4) su poželjni uslovi i oni koje treba koristiti osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0189] Podrazumeva se da molekuli predmetnog pronalaska mogu imati dodatne konzervativne ili ne-esencijalne aminokiselinske supstitucije, koje nemaju značajan efekat na njihove funkcije.
[0190] Termin "aminokiselina" obuhvata sve molekule, bilo prirodne ili sintetičke, koij uključuju i aminokiselinske funkcionalne grupe i funkcionalne grupe kiseline i sposobne su da se uključe u polimer aminokiselina koji se javlja u prirodi. Primeri aminokiselina uključuju prirodne aminokiseline; njihove analoge, derivate i srodnike; analoge aminokiselina koji imaju varijante bočnih lanaca; i sve stereoizomere bilo čega prethodnog. Kao što je ovde korišćeno termin "aminokiselina" uključuje i D- ili L- optičke izomere i peptidomimetike.
[0191] "Konzervativna aminokiselinska supstitucija" je ona u kojoj je aminokiselinski ostatak zamenjen sa aminokiselinskim ostatkom koji ima sličan bočni lanac. Familije aminokiselinskih ostataka koje imaju slične bočen lance su definisane u tehnici. Ove familije uključuju aminokiseline sa baznim bočnim lancima (npr., lizin, arginin, histidin), kiselim bočnim lancima (npr., asparaginska kiselina, glutaminska kiselina), nenaelektrisani polarni bočni lanci (npr., glicin, asparagin, glutamin, serin, treonin, tirozin, cistein), nepolarne bočne lance (npr., alanin, valin, leucin, izoleucin, prolin, fenilalanin, metionin, triptofan), betagranate bočne lance (npr., treonin, valin, izoleucin) i aromatične bočne lance (npr., tirozin, fenilalalnin, triptofan, histidin).
[0192] Termini "polipeptid", "peptid" i "protein" (ukoliko je jednolančan) su korišćeni naizmenično ovde u odnosu na polimere mainokiselina bilo koje dužine. Polimer može biti linearan ili granat, može sadržati modifikovane aminokiseline, i može biti prekinut sa neamino kiselinama. Termini takođe obuhvataju aminokiselinski polimer koji je modifikovan; na primer, formiranje disulfidne veze, glikozilacija, lipidacija, acetilacija, fosforilacija, ili bilo koja druga manipulacija, kao što je konjugacija sa komponentom za obeležavanje. Polipeptid se može izolovati iz prirodnih izvora, može se proizvesti rekombinantnim tehnikama iz eukariotskog ili prokariotskog domaćina, ili može biti proizvod sintetičkih procedura.
[0193] Termini "nukleinska kiselina," "sekvenca nukleinske kiseline," "nukleotidna sekvenca," ili "polinukleotidna sekvenca," i "polinukleotid" su korišćeni naizmenično. Odnose se na polimerni oblik nukleotida bilo koje dužine, ili dezoksiribonukleotida ili ribonukleotida, ili njihovih analoga. Polinukleotid može biti ili jednolančani ili dvolančani, i ukoliko je jednolančani može biti kodirajući lanac ili ne-kodirajući (antisens) lanac. Polinukleotid može sadržati modifikovani nukleotid, kao što je metilovani nukleotid i analoge nukleotida. Sekvenca nukleotida može biti prekinuta sa ne-nukleotidnim komponentama. Polinukleotid može biti dodatno modifkovan nakon polimerizacije, kao što je konjugacijom sa komponentom za obeležavanje. Nukleinska kiselina može biti rekombinatni polinukleotid, ili polinukleotid genomske, cDNK, polusintetičkog, ili sintetičkog porekla koji se ili ne nalazi u prirodi ili je povezan sa drugim polinukleotidom u ne-prirodnom aranžmanu.
[0194] Termin "izolovan," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na materijal koji je uklonjen iz njegove originalne ili nativne sredine (npr., prirodne sredine ako se javlja u prirodi). Na primer, polinukleotid koji se javlja u prirodi ili polipeptid koji je prisutan u živoj životinji nije izolovan, ali isti polinukleotid ili polipeptid, izdvojen intervencijom čoveka iz nekog ili svih koegzistirajućih materijala u prirodnom sistemu je izolovan. Takvi polinukleotidi mogu biti deo vektora i/ili takvi polinukleotidi ili polipeptidi mogu biti deo kompozicija, i još uvek biti izolovani po tome što takav vektor ili kompozicija nije deo sredine u kojoj se nalazi u prirodi.
[0195] Različiti aspekti otkrića su opisani detaljnije u nastavku. Dodatne definicije su date u specifikacije.
Molekul antitela
[0196] Molekul antitela prema pronalasku se vezuje za humani PD-1. Na primer, molekul antitela se specifično vezuje za epitop, npr., linearni ili konformacioni epitop, (npr., epitop kao što je opisan ovde) na PD-1.
[0197] Kao što je ovde korišćeno, termin "molekul antitela" odnosi se na protein, npr., imunoglobulinski lanac ili njegov fragment, koji sadrži najmanje jednu sekvencu imunoglobulinskog varijabilnog domena. Termin "molekul antitela" uključuje, na primer, monoklonsko antitelo (uključujući antitelo pune dužine koje ima imunoglobulinski Fc region). U primeru izvođenja, molekul antitela sadrži antitelo pune dužine, ili imunoglobulinski lanac pune dužine. U primeru izvođenja, molekul antitela sadrži antigen vezujući ili funkcionalni fragment antitelo pune dužine, ili imunoglobulinski lanac pune dužine.
[0198] U primeru izvođenja, molekul antitela je monospecifični molekul antitela i vezuje jedan epitop. Npr., monospecifični molekul antitela koji ima više imunoglobulinskih sekvenci varijabilnog domena, od kojih se svaka vezuje za isti epitop.
[0199] U primeru izvođenja molekul antitela je multispecifični molekul antitela, npr., sadrži više imunoglobulinskih sekvenci varijabilnog domena, naznačeno time da prva sekvenca imunoglobulinskog varijabilnog domena od više njih ima specifičnost vezivanja za prvi epitop i druga sekvenca imunoglobulinskog varijabilnog domena od više njih ima specifičnost vezivanja za drugi epitop. U primeru izvođenja prvi i drugi epitopi su na istom antigenu, npr., istom proteinu (ili podjedinici multimernog proteina). U primeru izvođenja prvi i drugi epitopi se preklapaju. U jednom primeru izvođenja prvi i drugi epitopi se ne preklapaju. U primeru izvođenja prvi i drugi epitopi su na različitim antigenima, npr., različitim proteinima (ili različitim subjediniciama multimernog proteina). U primeru izvođenja multispecifični molekul antitela sadrži treći, četvrti ili peti imunoglobulinski varijabilni domen. U primeru izvođenja, multispecifični molekul antitela je bispecifični molekul antitela, trispecifični molekul antitela, ili tetraspecifični molekul antitela,
[0200] U primeru izvođenja multispecifični molekul antitela je bispecifični molekul antitela. Bispecifično antitelo ima specifičnost za ne više od dva antigena. Bispecifični molekul antitela je kakrterisan prvom sekvencom imunoglobulinskog varijabilnog domena koja ima specifičnost vezivanja za prvi epitop i drugom sekvencom imunoglobulinskog varijabilnog domena koji ima vezujuću specifičnost za drugi epitop. U primeru izvođenja prvi i drugi epitopi su na istom antigenu, npr., istom proteinu (ili podjedinici multimernog proteina). U primeru izvođenja prvi i drugi epitopi se preklapaju. U primeru izvođenja prvi i drugi epitopi se ne preklapaju. U primeru izvođenja prvi i drugi epitopi su na različitim antigenima, npr., različitim proteinima (ili različitim subjedinicama multimernog proteina). U primeru izvođenja bispecifični molekul antitela sadrži sekvencu varijabilnog domena teškog lanca i sekvencu varijabilnog domena lakog lanca koji imaju specifičnost vezivanja za prvi epitop i sekvencu varijabilnog domena teškog lanca i sekvencu varijabilnog domena lakog lanca koji imaju specifičnost vezivanja za drugi epitop. U primeru izvođenja molekul bispecifičnog antitela sadrži polu antitelo koje ima specifičnost vezivanja za prvi epitop i polu antitelo koje ima vezujuću specifičnost za drugi epitop. U primeru izvođenja bispecifični molekul antitela sadrži polu antitelo, ili njegov fragment, koji ima specifičnost vezivanja za prvi epitop i polu antitelo, ili njegov fragment, koji ima specifičnost vezivanja za drugi epitop. U primeru izvođenja bispecifični molekul antitela sadrži scFv, ili njegov fragmetn, ima specifičnost vezivanja za prvi epitop i scFv, ili njegov fragment, ima specifičnost vezivanja za drugi epitop. U jednom primeru izvođenja prvi epitop se nalazi na PD-1 i drugi epitop se nalazi na TIM-3, LAG-3, CEACAM (npr., CEACAM-1 i/ili CEACAM-5), PD-L1, ili PD-L2.
[0201] U primeru izvođenja, molekul antitela sadrži diatelo, i jednolančani molekul, kao i antigen-vezujući fragment antitela (npr., Fab, F(ab’)2, i Fv). Na primer, molekul antitela može uključivati sekvencu varijabilnog domena teškog lanca (H) (ovde skraćeno kao VH), i sekvencu varijabilnog domena lakog lanca (L) (ovde skraćeno kao VL). U primeru izvođenja molekul antitela sadrži ili se sastoji od teškog i lakog lanca (označeno ovde kao polu antitelo). U sledećem primeru, molekul antitela uključuje sekvence varijabilnog domena dva teška lanca (H) i sekvence varijabilnog domena dva laka lanca (L), čime se formiraju dva mesta za vezivanje antigena, kao što je Fab, Fab’, F(ab’)2, Fc, Fd, Fd’, Fv, jednolančana antitela (scFv na primer), antitela sa jednim varijabilnim domenom, diatela (Dab) (bivalentna i bispecifična), i himerna (npr., humanizovana) antitela, koja mogu biti proizvedena modifikacijama celih antitela ili onih sintetisanih de novo korišćenjem tehnologije rekombinantne DNK. Ovi funkcionalni fragmenti antitela zadržavaju sposobnost da se selektivno vezuju za njihov respektivni antigen ili receptor. Antitela i fragmenti antitela mogu biti iz bilo koje klase antitela uključujući, ali se ne ograničavajući na, IgG, IgA, IgM, IgD, i IgE, i iz bilo koje potklase (npr., IgG1, IgG2, IgG3, i IgG4) antitela. Priprema molekula antitela može biti monoklonska ili poliklonska. Molekul antitela može takođe biti humani, humanizovani, CDR-graftovani, ili in vitro generisano antitelo. Antitelo može imati konstantni region teškog lanca izabran od, npr., IgG1, IgG2, IgG3, ili IgG4. Antitelo može tzakođe imati laki lanac izabran od, npr., kapa ili lambda. Termin "imunoglobulin" (Ig) je ovde korišćen naizmenično sa terminom "antitelo".
[0202] Primeri antigen-vezujućih fragmenata molekula antitela uključuju: (i) Fab fragment, monovalenti fragment koji se sastoji od VL, VH, CL i CH1 domena; (ii) F(ab’)2 fragment, bivalentni fragment koji sadrži dva Fab fragmenta povezana sa disulfidnim mostom u zglobnom regionu; (iii) Fd fragment koji se sastoji od VH i CH1 domena; (iv) Fv fragment koji se sastoji od VL i VH domena jedne ruke antitela, (v) fragment diatela (dAb), koji se sastoji od VH domena; (vi) kamelidni ili kamelizovani varijabilni domen; (vii) jednolančani Fv (scFv), videti npr., Bird et al. (1988) Science 242:423-426; i Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883); (viii) antitelo sa jednim domenom. Ovi fragmenti antitela su dobijeni korišćenjem konvencionalnih tehnika poznatih stručnjacima, i izvršen je skrining fragmenata za upotrebu na isti način kao što su intaktna antitela.
[0203] Termin "antitelo" uključuje intaktne molekule kao i njihove funkcionalne fragmente. Konstantni regioni antitela mogu se izmeniti, npr., mutirati, da bi se modifikovale osobine antitela (npr., da bi se povećalo ili smanjilo jedno od sledećeg: vezivanje Fc receptora, glikozilacija antitela, broj cisteinskih ostataka, efektorska funkcija ćelije, ili funkcija komplementa).
[0204] Molekul antitela može takođe biti antitelo sa jednim domenom. Antitelo sa jednim domenom može uključivati antitela čiji su regioni za određivanje komplementarnosti deo polipeptida sa jednim domenom. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, antitela teškog lanca, antitela koja prirodno nemaju lake lance, antitela sa jednim domenom izvedena iz konvencionalnih antitela sa 4 lanca, inženjeringom dobijena antitela i potporni regioni sa jednim domenom različitim od onih koji su izvedeni iz antitela. Antitela sa jednim domenom mogu biti bilo koja iz tehnike, ili bilo koja buduća antitela sa jednim domenom. Antitela sa jednim domenom mogu biti izvedena iz bilo koje vrste uključujući, ali se ne ograničavajući na miša, čoveka, kamilu, lamu, ribu, ajkulu, kozu, zeca, i goveda. Prema sledećem aspektu otkrića, antitela sa jednim domenom je antitela sa jednim domenom koje se nalazi u prirodi poznato kao antitelo sa teškim lancem bez lakih lanaca. Takva antitela sa jednim domenom su otkrivena u WO 9404678, na primer. Zbog jasnoće, ovaj varijabilni domen izveden iz antitela sa teškim lancem koji prirodno nema laki lanac dato je ovde kao VHH ili nanotelo da bi se razlikovalo od konvencionalnog VH od imunoglobulina sa četiri lanca. Takav VHH molekul se može izvesti iz antitela aktiviranih u vrstama familije Camelidae, na primer kod kamile, lame, jednogrbe kamile, alpake i gvanako. Druge vrste osim Camelidae mogu proizvoditi antitela sa teškim lancem koja prirodno nemaju lake lance; takva VHHs su unutar obima otkrića.
[0205] VH i VL regioni se mogu podeliti u regione hipervarijabilnosti, nazvane "regioni koji određuju komplementarnost" (CDR), pomešane sa regionima koji su konzervisaniji, označeni "okvirni regioni" (FR ili FW).
[0206] Stepen okvirnog regiona i CDRs je precizno definisan većim brojem postupaka (videti, Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins od Imunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health i Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; i AbM definicije korišćene u Oxford Molecular’s AbM antibody modeling software. Videti, generalno, npr., Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable domens. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. i Konterminann, R., Springer-Verlag, Heidelberg).
[0207] Termini "region koji određuje komplementarnost," i "CDR," kao što je ovde korišćeno odnose se na sekvence aminokiselina unutar varijabilnih regiona antitela koij daju antigen specifičnost i afinitet vezivanja. Genralno, postoje tri CDRs u svakom varijabilnom regionu teškog lanca (HCDR1, HCDR2, HCDR3) i tri CDRs u svakom varijabilnom regionu lakog lanca (LCDR1, LCDR2, LCDR3).
[0208] Precizne granice aminokiselinske sekvence datog CDR mogu se odrediti korišćenjem bilo kojih od dobro poznatih šema, uključujući one opisane od strane Kabat et al. (1991), "Aequences of Proteins of Imunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("Kabat" šema numerisanja), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("Chothia" šema numerisanja). Kao što je ovde korišćeno, CDRs definisan prema "Chothia" šemi numerisanja se takođe ponekad označavaju "hipervarijabilne petlje."
[0209] Na primer, pod Kabat, CDR aminokiselinski ostaci u varijabilnom domenu teškog lanca (VH) su numerisani 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2), i 95-102 (HCDR3); i CDR aminokiselinski ostaci u varijabilnom regionu lakog lanca (VL) su numerisani 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2), i 89-97 (LCDR3). Pod Chothia CDR aminokiseline u VH su numerisane 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2), i 95-102 (HCDR3); i aminokiselinski ostaci u VL su numerisani 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2), i 91-96 (LCDR3). Kombinovanjem CDR definicija i Kabat i Chothia, CDRs se sastoje od aminokiselinskih ostataka 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2), i 95-102 (HCDR3) u humanom VH i aminokiselinskih ostataka 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2), i 89-97 (LCDR3) u humanom VL.
[0210] Generalno, ukoliko nije specifično naznačeno, molekuli anti-PD-1 antitela mogu uključivati bilo koju kombinaciju od jednog ili više Kabat CDRs i/ili Chothia hipervarijabilnih petlji, npr., opisanih u Tabeli 1. U jednom primeru izvođenja, sledeće definicije su korišćene za molekule anti-PD-1 antitela u Tabeli 1: HCDR1 prema kombinovanim CDR definicijama i Kabat i Chothia, i HCCDRs 2-3 i LCCDRs 1-3 prema CDR definiciji od Kabat. Pod svim definicijama, svaki VH i VL tipično uključuje tri CDRs i četiri FRs, raspoređena od amino-terminusa do karboksiterminusa u sledećem redosledu: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
[0211] Kao što je ovde korišćeno, "sekvenca varijabilnog domena imunoglobulina" odnosi se na aminokiselinsku sekvencu koja može formirati strukturu varijabilnog domena imunoglobulina. Na primer, sekvenca može uključivati celu ili deo aminokiselinske sekvence varijabilnog domena koji se javlja u prirodi. Na primer, sekvenca može ili ne mora uključivati jedan, dva, ili više N- ili C-termininalnih aminokiselina, ili može uključivati druge izmene koje su kompatibilne sa formiranjem strukture proteina.
[0212] Termin "antigen-vezujuće mesto" odnosi se na deo molekula antitela koji sadrži determinante koje formiraju interfejs koji se vezuje za PD-1 polipeptid, ili njegov epitop. U odnosu na proteine (ili mimetike proteina), antigen-vezujuće mesto tipično uključuje jednu ili više petlji (od najmanje četiri aminokiseline ili mimetika aminokiseline) koje formiraju interfejs koji se vezuje za PD-1 polipeptid. Tipično, antigen-vezujuće mesto molekula antitela uključuje najmanje jedan ili dva CDRs i/ili hipervarijabilnih petlji, ili više tipično najmanje tri, četiri, pet ili šest CDRs i/ili hipervarijabilnih petlji.
[0213] Termini "su u kompeticiji" ili "su u unakrsnoj kompeticiji" ovde su korišćeni naizmenično i odnose na sposobnost molekula antitela da utiče na vezivanje molekula anti-PD-1 antitela , npr., molekula anti-PD-1 antitela obezbeđenog ovde, za ciljno mesto, npr., humani PD-1. Uticaj na vezivanje može biti direktan ili indirektan (npr., preko alosteričke modulacije molekula antitela ili ciljnog mesta). Stepen do koga je molekul antitela sposoban da utiče na vezivanje drugog molekula antitela za ciljno mesto, i stogqa da li se može reći da je u kompeticiji, može se odrediti korišćenjem testa kompetitivnog vezivanja, na primer, FACS testa, ELISA ili BIACORE testa. U nekim primerima izvođenja, test kompetitivnog vezivanja je kvantitativni kompetitivni test. U nekim primerima izvođenja, kaže se da je prvi molekul anti-PD-1 antitela u kompeticiji za vezivanje sa ciljnim mestom sa drugim molekulom anti-PD-1 antitela kada je vezivanje prvog molekula antitela za ciljno mesto smanjeno za 10% ili više, npr., 20% ili više, 30% ili više, 40% ili više, 50% ili više, 55% ili više, 60% ili više, 65% ili više, 70% ili više, 75% ili više, 80% ili više, 85% ili više, 90% ili više, 95% ili više, 98% ili više, 99% ili više u testu kompetitivnog vezivanja (npr., kompetitivni test opisan ovde).
[0214] Termini "monoklonsko antitelo" ili "kompozicija monoklonskog antitela" kao što je ovde korišćeno odnosi se na pripremu molekula antitela jedne molekulske kompozicije. Kompozicija monoklonskog antitela pokazuje jednu specifičnost vezivanja i afinitet za određeni epitop. Monoklonsko antitelo može se stvoriti sa tehnologijom hibridoma ili sa postupcima koji ne koriste tehnologiju hibridoma (npr., rekombinantni postupci).
[0215] "Efikasno humani" protein je protein koji ne pobuđuje odgovor neutralizujućeg antitela, npr., odgovor humanog anti-mišjeg antitela (HAMA). HAMA može biti problematičan u brojnim okolnostima, npr., ukoliko je molekul antitela primenjen sa ponavljanjem, npr., u tretmanu roničnog ili rekurentnog stanja bolesti. HAMA odgovor može učiniti ponovljenu primenu antitela potencijalno neefikasnom usled povećan og klirensa antitela iz seruma (videti, npr., Saleh et al., Kancer Imunol. Imunother., 32:180-190 (1990)) i takođe usled potencijalnih alergijskih reakcija (videti, npr., LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)).
[0216] U drugim primerima izvođenja, antitelo može biti rekombinantno proizvedeno, npr., proizvedeno fagnim prikazom ili sa kombinatornim postupcima.
[0217] Fagni prikaz i kombinatorni postupci za generisanje antitela su poznati u tehnici (kao što je opisano u, npr., Ladner et al. U.S. Patent No. 5,223,409; Kang et al. International Publication No. WO 92/18619; Dower et al. International Publication No. WO 91/17271; Winter et al. International Publication WO 92/20791; Markland et al. International Publication No. WO 92/15679; Breitling et al. International Publication WO 93/01288; McCafferty et al. International Publication No. WO 92/01047; Garrard et al. International Publication No. WO 92/09690; Ladner et al. International Publication No. WO 90/02809; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; i Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982).
[0218] U jednom primeru izvođenja, antitelo je potpuno humano antitelo (npr., antitelo stvoreno u mišu u kome je genetičkim inženjeringom omogućena proizvodnja antitela iz sekvence humanog imunoglobulina), ili ne-humano antitelo, npr., glodarsko antitelo (miš ili pacov), kozje, primatsko (npr., majmun), antitelo kamile. Poželjno, ne-humano antitelo je glodarsko (mišje ili pacovsko antitelo). Postupci za proizvodnju glodarskih antitela su poznati u tehnici.
[0219] Humana monoklonska antitela mogu se generisati korišćenjem transgenih miševa koji nose humane imunoglobulinske gene pre nego mišji sistem. Splenocite iz ovih transgenih miševa imunizovanih sa antigenom od interesa su korišćene za proizvodnju hibridoma koji izlučuju humana mAbs sa specifičnim afinitetima za epitope iz humanog proteina (videti, npr., Wood et al. International Application WO 91/00906, Kucherlapati et al. PCT publication WO 91/10741; Lonberg et al. International Application WO 92/03918; Kay et al. International Application 92/03917; Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Imunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al.1991 Eur J Imunol 21:1323-1326).
[0220] Antitelo može biti ono kod koga su varijabilni region, ili njegov deo, npr., CDRs, generisani u ne-humanom organizmu, npr., pacovu ili mišu. Himerna, CDR-graftovana, i humanizovana antitela su unutar pronalaska. Antitela stvorena u ne-humanom organizmu, npr., pacovu ili mišu, i zatim modifikovana, npr., u varijabilnom okvirnom regionu ili konstantnom regionu, da bi se smanjila antigenost kod čoveka su unutar pronalaska.
[0221] Himerna antitela se mogu proizvesti tehnikama rekombinantne DNK poznatim u tehnici (videti Robinson et al., International Patent Publication PCT/US86/02269; Akira, et al., European Patent Application 184,187; Taniguchi, M., European Patent Application 171,496; Morrison et al., European Patent Application 173,494; Neuberger et al., International Application WO 86/01533; Cabilly et al. U.S. Patent No. 4,816,567; Cabilly et al., European Patent Application 125,023; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Imunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; i Shaw et al., 1988, J. Natl Kancer Inst.80:1553-1559).
[0222] Humanizovano ili CDR-graftovano antitelo će imati najmanje jednog ili dva ali generalno sva tri recipijentna CDRs (teških ili lanaca imuoglobulina) zamenjena sa donor CDR. Antitelo se može zameniti sa najmanje delom ne-humanog CDR ili samo neki od CDRs se mogu zameniti sa ne-humanim CDRs. Jedino je neophodno zameniti određen broj CDRs neophodan za vezivanje humanizovanog antitela za PD-1. Poželjno, donor će biti glodarsko antitelo, npr., antitelo pacova ili miša, i recipijent će biti humani okvirni region ili humani konsenzus okvirni region. Tipično, imunoglobulin koji obezbeđuje CDRs je nazvan "donor" i imunoglobulin koji obezbeđuje okvirni region je nazvan "akceptor." U jednom primeru izvođenja, donor imunoglobulin je ne-humani (npr., pacovski). Akceptorski okvirni region se javlja u prirodi (npr., humani) okvirni region ili konsenzus okvirni region, ili sekvenca oko 85% ili higher, poželjno 90%, 95%, 99% ili više njoj identična.
[0223] Kao što je ovde korišćeno, termin "konsenzus sekvenca" odnosi se na sekvencu formiranu od aminokiselina (ili nukleotida) koji se najčešće javljaju u familiji srodnih sekvenci (videti npr., Winnaker, From Genes do Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987). U familiji proteina, svaki položaj u konsenzus sekvenci je zauzet sa aminokiselinom koja se najčešće javlja na tom položaju u familiji. Ukoliko se dva aminokiseline javljaju podjednako često, bilo koja može biti uključena u konsenzus sekvencu. "Konsenzus okvirni region" se odnosi na okvirni region u konsenzusnoj imunoglobulinskoj sekvenci.
[0224] Antitelo može biti humanizovano postupcima poznatim u tehnici (videti npr., Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, by Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214, i od strane Queen et al. US 5,585,089, US 5,693,761 i US 5,693,762).
[0225] Humanizovana ili CDR-graftovana antitela se mogu proizvesti sa CDR-graftingom ili CDR supstitucijom, naznačeno time da jedan, dva, ili svi CDRs lanca imunoglobulina mogu biti zamenjeni. Videti npr., U.S. Patent 5,225,539; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Imunol. 141:4053-4060; Winter US 5,225,539. Winter opisuje CDR-grafting postupak koji se može koristiti za pripremanje humanizovanih antitela prema predmetnom pronalasku (UK Patent Application GB 2188638A, filed on March 26, 1987; Winter US 5,225,539).
[0226] Takođe su unutar obima pronalaska humanizovana antitela u kojima su specifične aminokiseline supstituisane, deltirane ili dodate. Kriterijumi za selekciju aminokiselina od donora su opisani u US 5,585,089, npr., kolone 12-16 od US 5,585,089, npr., kolone 12-16 od US 5,585,089. Druge tehnike za humanizaciju antitela su opisane u Padlan et al. EP 519596 A1, objavljenoj 23. decembra 1992.
[0227] Molekul antitela može biti jednolančano antitelo. Jednolančano antitelo (scFV) može biti dobijeno inženjeringom (videti, na primer, Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80; i Reiter, Y. (1996) Clin Kancer Res 2:245-52). Jednolančano antitelo može biti dimerizovano ili multimerizovano da bi se stvorila multivalentna antitela koja imaju specifičnost za različite epitope istog ciljnog proteina.
[0228] U sledećim primerima izvođenja, molekul antitela ima konstantni region teškog lanca izabran od, npr., konstantnog regiona teškog lanca IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgAl, IgA2, IgD, i IgE; naročito, izabran od, npr., (npr., humanih) konstantnih regiona teškog lanca IgG1, IgG2, IgG3, i IgG4. U sledećem primeru izvođenja, molekul antitela ima konstantni region lakog lanca izabran od, npr., (npr., humanih) konstantnih regiona lakog lanca kapa ili lambda. Konstantni region može biti izmenjen, npr., mutiran, da bi se modifikovale osobine antitela (npr., da se poveća ili smanji jedno od: vezivanja Fc receptora, glikozilacija antitela, broj cisteinskih ostataka, efektorska funkcija ćelije, i/ili funkcija komplementa). U jednom primeru izvođenja antitelo ima: efektornu funkciju; i može fiksirati komplement. U drugim primerima izvođenja antitelo nema to; regrutuje efektorne ćelije; ili fiksira komplement. U sledećem primeru izvođenja, antitelo ima redukovanu ili nema sposobnost da vezuje Fc receptor. Na primer, to je izotip ili subtip, fragment ili drugi mutant, koji ne podržava vezivanje za Fc receptor, npr., ima mutirani ili deletirani vezujući region Fc receptora.
[0229] Postupci za izmenu konstantnog regiona antitela su poznati u tehnici. Antitela sa izmenjenom funkcijom, npr. izmenjenim afinitetom za efektorni ligand, kao što je FcR na ćeliji, ili C1 komponenta komplementa mogu se proizvesti zamenom najmanje jenog aminokiselinskog ostatka u konstantnom delu antitela sa različitim ostatkom (videti npr., EP 388,151 A1, U.S. Pat. No. 5,624,821 i U.S. Pat. No. 5,648,260). Sličan tip izmena može se opisati koji bi primenjen na mišji, ili imunoglobulin drugih vrsta smanjio ili eliminisao ove funkcije.
[0230] Molekul antitela se može derivatizovati ili povezati sa drugim funkcionalnim molekulom (npr., drugim peptidom ili proteinom). Kao što je ovde korišćeno, "derivatizovan" molekul antitela je onaj koji je modifikovan. Postupci derivatizacije uključuju ali nisu ograničeni na dodavanje fluorescentnog dela, readionukleotida, toksina, enzima ili afinitetnog liganda kao što je biotin. Shodno tome, namera je da molekuli antitela pronalaska uključuju derivatizovane i na drugi način modifikovane oblike antitela opisanog ovde, uključujući imunoadhezione molekule. Na primer, molekul antitela može biti funkcionalno vezan (sa hemijskim kuplovanjem, genetičkom fuzijom, nekovalentnom asocijacijom ili na drugi način) sa jednim ili više drugih molekulskih entiteta, kao što je drugo antitelo (npr., bispecifično antitelo ili diatelo), detektabilno sredstvo, citotksično sredstvo, farmaceutsko sredstvo, i/ili protein ili peptid koji može posredovati u asocijaciji antitela ili dela antitela sa drugim molekulom (kao što je region jezgra streptavidina ili polihistidin tag).
[0231] Jedan tip derivatizovanog molekula antitela je proizveden unakrsnim vezivanjem dva ili više antitela (istog tipa ili različitih tipova, npr., da bi se stvorila bispecifična antitela). Pogodna sredstva za unakrsno vezivanje uključuju ona koja su heterobifunkcionalna, koja imaju dve distinktno reaktivne grupe razdvojene odgovarajućim spejserom (npr., mmaleimidobenzoil-N-hidroksisukcinimid estar) ili homobifunkcionalna (npr., disukcinimidil suberat). Takvi linkeri su dostupni od Pierce Chemical Company, Rockford, Ill.
[0232] Korisna detektabilna sredstva sa kojima se mogu derivatizovati (ili obeležiti) molekuli antitela pronalaska uključuju fluorescentna jedinjenja, različite enzime, prostetičke grupe, luminescentne materijale, bioluminescentne materijale, fluorescentne emitujuće atome metala, npr., europijum (Eu), i drugi lantanoidi, i radioaktivni materijali (opisani u nastavku). Primeri fluorescentnih detektabilnih sredstava uključuju fluorescein, fluorescein izotiocijanat, rodamin, 5 dimetilamin-1-nafalensulfonil hlorid, fikoeritrin i slično. Antitelo može takođe biti derivatizovano sa detektabilnim enzimima, kao što je alkalna fosfataza, peroksidaza rena, βgalaktozidaza, acetilholinesteraza, glukoza oksidaza i slično. Kada je antitelo derivatizovano sa detektabilnim enzimom, detektovano je dodavanjem dodatnih reagenasa koje koriste enzimi da bi proizveli detektabilni proizvod reakcije. Na primer, kada je prisutano detektabilno sredstvo peroksidaze rena, dodavanje vodonik peroksida i diaminobenzidina dovodi do obojenog proizvoda reakcije, koji je detektabilan. Molekul antitela može takođe biti derivatizovan sa prostetičkom grupom (npr., streptavidin/biotin i avidin/biotin). Na primer, antitelo može biti derivatizovano sa biotinom, i detektovano preko indirektnog merenja vezivanja avidina ili streptavidina. Primeri pogodnih fluorescentnih materijala uključuju umbelliferon, fluorescein, fluorescein izotiocijanat, rodamin, dihlorotriazinilamin fluorescein, danzil hlorid ili fikoeritrin; primer luminescent materijala uključuje luminol; i primeri bioluminescentnih materijala uključuju luciferazu, luciferin, i ekvorin.
[0233] Obeleženi molekul antitela se može koristiti, na primer, dijagnostički i/ili eksperimentalno u brojnim kontekstima, uključujući (i) izolaciju predeterminisanog antigena sa standardnim tehnikama, kao što je afinitetna hromatografija ili imunoprecipitacija; (ii) da bi se detektovao predeterminisani antigen (npr., u ćelijskom lizatu ili supernatantu ćelija) da bi se procenila abundanca i obrazac ekspresije proteina; (iii) da bi se pratili nivoi proteina u tkivu kao deo procedure kliničkog testiranja, npr., da bi se odredila efikasnost datog režima tretmana.
[0234] Molekul antitela može biti konjugovan sa drugim molekulskim entitetom, tipično obeleživačem ili terapeutikom (npr., citotoksičnim ili citostatičkim) sredstvom ili delom. Mogu se koristiti radioaktivni izotopi u dijagnostičkim ili terapeutskim primenama. Radioaktivni izotopi koji se onda mogu kuplovati sa anti-PD-1 antitelima uključuju, ali nisu ograničeni na α-, β-, ili γ-emitere, ili β-and γ-emitere. Takvi radioaktivni izotopi uključuju, ali nisu ograničeni na jod (<131>I ili<125>I), itrijum (<90>Y), lutecijum (<177>Lu), aktinijum (<225>Ac), praseodimijum, astatin (<211>At), renijum (<186>Re), bizmut (<212>Bi ili<213>Bi), indijum (<111>In), tehnecijum (<99>mTc), fosfor (<32>P), rodijum (<188>Rh), sumpor (<35>S), ugljenik (<14>C), tricijum (<3>H), hrom (<51>Cr), hlor (<36>Cl), kobalt (<57>Co ili<58>Co), gvožđe (<59>Fe), selen (<75>Se), ili galijum (<67>Ga). Radioizotopi korisni kao terrapeutska sredstva uključuju itrijum (<90>Y), lutecijum (<177>Lu), aktinijum (<225>Ac), praseodimijum, astatin (<211>At), renijum (<186>Re), bizmut (<212>Bi ili<213>Bi), i rodijum (<188>Rh). Radioizotopi korisni kao obeleživači, npr., za upotrebu u dijagnostici, uključuju jod (<131>I ili<125>I), indijum (<111>In), tehnecijum (<99>mTc), fosfor (<32>P), ugljenik (<14>C), i tricijum (<3>H), ili jedan ili više od terapeutskih izotopa prethodno navedenih.
[0235] Otkriće obezbeđuje radioobeležene molekule antitela i postupke obeležavanja istih. U jednom primeru izvođenja, postupak obeležavanja molekula antitela je otkriven. Postupak uključuje dovođenje u kontakt molekula antitela, sa helatnim sredstvom, da bi se na taj način proizvelo konjugovano antitelo. Konjugovano antitelo je radioobeleženo sa radioizotopom, npr.,<111>Indijum,<90>Itrijum i<177>Lutecijum, da bi se na taj način proizveo obeleženi molekul antitela.
[0236] Kao što je prethodno razmatrano, molekul antitela može biti konjugovan sa teerapeutskim sredstvom. Terapeutski aktivni radioizotopi su već pomenuti. Primeri drugih terapeutskih sredstava uključuju taksol, citohalazin B, gramicidin D, etidijum bromid, emetin, mitomicin, etoposid, tenoposid, vinkristin, vinblastin, kolhicin, doksorubicin, daunorubicin, dihidroksi antracin dion, mitoksantron, mitramicin, aktinomicin D, 1-dehidrotestosteron, glukokortikoidi, prokain, tetrakain, lidokain, propranolol, puromicin, majtanzinoidi, npr., majtanzinol (videti U.S. Pat. No. 5,208,020), CC-1065 (videti U.S. Pat. Nos. 5,475,092, 5,585,499, 5,846, 545) i njihovi analozi i homolozi. Terapeutska sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, antimetabolite (npr., metotreksat, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, citarabin, 5-fluorouracil dekarbazin), alkilujuća sredstva (npr., mehloretamin, tioepa hlorambucil, CC-1065, melfalan, karmustin (BSNU) i lomustin (CCNU), ciklotosfamid, busulfan, dibromomanitol, streptozotocin, mitomicin C, i cis-dihlorodiamin platina (II) (DDP) cisplatin), antraciklini (npr., daunorubicin (ranije daunomicin) i doksorubicin), antibiotici (npr., daktinomicin (ranije aktinomicin), bleomicin, mitramicin, i antramicin (AMC)), i antimitotička sredstva (npr., vinkristin, vinblastin, taksol i majtanzinoidi).
[0237] U jednom aspektu, otkriće karakteriše postupak obezbeđivanja ciljno vezujućeg molekula koji se specifično vezuje za PD-1 receptor. Na primer, ciljno vezujući molekul je molekul antitela. Postupak uključuje: obezbeđivanje ciljnog proteina koji sadrži najmanje deo ne-humanog proteina, deo koji je homolog sa (najmanje 70, 75, 80, 85, 87, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98% identičan sa) odgovarajućim delom humanog ciljnog proteina, ali koji se razlikuje po najmanje jednoj aminokiselini (npr., najmanje jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam ili devet aminokiselina); dobijenje molekula antitela koje se specifično vezuje za antigen; i procena efikasnosti vezujućeg sredstva u modulacionoj aktivnosti ciljnog proteina. Postupak može dodatno uključivati primenu vezujućeg sredstva (npr., molekula antitela) ili derivata (npr., humanizovani molekul antitela) na humanog subjekta.
[0238] U određenim primerima izvođenja, molekul antitela je multi-specifičan (npr., bispecifični ili trispecifični) molekul antitela. Protokoli za generisanje bispecifičnog ili heterodimernog molekula antitela su poznati u tehnici; uključujući ali se ne ograničavajući na, na primer, "knob in hole" pristup opisan u, npr., US 5731168; elektrostatičko upravljanje Fc uparivanjem kao što je opisano u, npr., WO 09/089004, WO 06/106905 i WO 2010/129304; Strand Exchange Engineered Domens (SEED) formiranje heterodimera kao što je opisano u, npr., WO 07/110205; izmena Fab suke kao što je opisano u, npr., WO 08/119353, WO 2011/131746, i WO 2013/060867; konjugat dvostrukog antitela, npr., preko antitelo unakrsnog vezivanja da bi se stvorila bi-specifična struktura korišćenjem heterobifunkcionalnog reagensa koji ima amin-reaktivnu grupu i sulfhidril reaktivnu grupu kao što je opisano u, npr., US 4433059; bispecifične determinante antitela generisane rekombinacijom polu antitela (parovi teški-laki lanac ili Fabs) iz različitih antitela preko ciklusa redukcije i oksidacije disulfidnih veza između dva teška lanca, kao što je opisano u, npr., US 4444878; trifunkcionalna antitela, npr., tri Fab’ fragmenta unakrsno vezana preko sulfhidril reaktivnih grupa, kao što je opisano u, npr., US5273743; biosintetičko vezivanje proteina, npr., par scFvs unakrno vezanih preko C-terminalnih repova poželjno preko disulfida ili amin-reaktivnog hemijskog unakrsnog vezivanja, kao što je opisano u, npr., US5534254; bifunkcionalan antitela, npr., Fab fragmenti sa različitim vezujućim specifičnostima dimerizovani preko leucin rajsferšlusa (npr., c-fos i c-jun) koji su zamenili konstantni domen, kao što je opisano u, npr., US5582996; bispecifični i oligospecifični monoi oligovalentni receptori, npr., VH-CH1 regioni dva antitela (dva Fab fragmenta) vezana preko polipeptidnog spejsera između CH1 regiona jednog antitela i VH regiona drugog antitela tipično sa povezanim lakim lancima, kao što je opisano u, npr., US5591828; bispecifični DNK-antitelo konjugati, npr., unakrsno vezivanje antitela ili Fab fragmenata preko dvolančanog dela DNK, kao što je opisano u, npr., US5635602; bispecifični fuzioni proteini, npr., ekspresioni konstrukt koji sadrži dva scFvs sa hidrofilnim heliksnim peptid linkerom između njih i konstantni region pune dužine, kao što je opisano u, npr., US5637481; multivalentni i multispecifični vezujući proteini, npr., dimer polipeptida koji ima prvi domen sa vezujućim regionom od Ig varijabilnog regiona teškog lanca, i drugi domen sa vezujućim regionom Ig varijabilnog regiona lakog lanca, generalno označeni kao diatela (strukture višeg reda su takođe otkrivene koje stvaraju bispecifični, trispecifični, ili tetraspecifični molekuli, kao što je opisano u, npr., US5837242; minitela konstrukti sa povezanim VL i VH lancima dodatno povezanim sa peptidnim spejserima za region zgloba antitela i CH3 region, koji se može dimerizovati da formira bispecifične/multivalentne molekule, kao što je opisano u, npr., US5837821; VH i VL domeni povezani sa kratkim peptidnim linkerom (npr., 5 ili 10 aminokiselina) ili bez linkera u bilo kojoj orijentaciji, koja može formirati dimere da bi se formirala bispecifična diatela; trimeri i tetrameri, kao što je opisano u, npr., US5844094; Niz VH domena (ili VL domena kod članova familije) povezan sa peptidnim vezama sa unakrsno vezujućim grupama na C kraju dodatno povezana sa VL domenima da bi se stvorio niz FVs (ili scFvs), kao što je opisano u, npr., US5864019; i jednolančani vezujući polipeptidi i sa VH i sa VL domenom povezanim preko peptidnog linkera su kombinovani u multivalentne strukture preko ne-kobvalentnog ili hemijskog unakrsnog vezivanja da bi se formirale, npr., homobivalente, heterobivalente, trivalente, i tetravalente strukture korišćenjem i scFV ili formata tipa diatela, kao što je opisano u, npr., US5869620. Dodatni primeri multispecifičnih i bispecifičnih molekula i postupci stvaranja istih se nalaze, na primer, u US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002004587A1, US2002076406A1, US2002103345A1, US2003207346A1, US2003211078A1, US2004219643A1, US2004220388A1, US2004242847A1, US2005003403A1, US2005004352A1, US2005069552A1, US2005079170A1, US2005100543A1, US2005136049A1, US2005136051A1, US2005163782A1, US2005266425A1, US2006083747A1, US2006120960A1, US2006204493A1, US2006263367A1, US2007004909A1, US2007087381A1, US2007128150A1, US2007141049A1, US2007154901A1, US2007274985A1, US2008050370A1, US2008069820A1, US2008152645A1, US2008171855A1, US2008241884A1, US2008254512A1, US2008260738A1, US2009130106A1, US2009148905A1, US2009155275A1, US2009162359A1, US2009162360A1, US2009175851A1, US2009175867A1, US2009232811A1, US2009234105A1, US2009263392A1, US2009274649A1, EP346087A2, WO0006605A2, WO02072635A2, WO04081051A1, WO06020258A2, WO2007044887A2, WO2007095338A2, WO2007137760A2, WO2008119353A1, WO2009021754A2, WO2009068630A1, WO9103493A1, WO9323537A1, WO9409131A1, WO9412625A2, WO9509917A1, WO9637621A2, WO9964460A1.
[0239] U drugim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela (npr., monospecifični, bispecifični, ili multispecifični molekul antitela) je kovalentno vezan, npr., fuzionisan, sa drugim partnerom npr., proteinom npr., jednim, dva ili više citokina, npr., kao fuzioni molekul na primer fuzioni protein. U drugim primerima izvođenja, fuzioni molekul sadrži jedan ili više proteina, npr., jedan, dva ili više citokina. U jednom primeru izvođenja, citokin je interleukin (IL) izabran od jednog, dva, tri ili više od IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 ili IL-21. U jednom primeru izvođenja, bispecifični molekul antitela ima prvu vezujuću specifičnost za prvu ciljnu strukturu (npr., za PD-1), drugu vezujuću specifičnost za drugu ciljnu strukturu (npr., LAG-3 ili TIM-3), i izborno je povezan sa interleukin (npr., IL-12) domenom npr., IL-12 pune dužine ili njegovim delom.
[0240] "Fuzioni protein" i "fuzioni polipeptid" odnosi se na polipeptid koji ima najmanje dva dela kovalentno vezana zajedno, gde svaki od delova je polipeptid koji ima različite osobine. Osobina može biti biološka osobina, kao što je aktivnost in vitro ili in vivo. Osobina takođe može biti prosta hemijska ili fizička osobina, kao što je vezivanje za ciljni molekul, kataliza reakcije, itd. Dva dela mogu biti vezana direktno sa jednom peptidnom vezom ili preko peptidnog linkera, ali su međusobno u okviru čitanja.
[0241] Predmetni pronalazak obezbeđuje izolovani molekul nukleinske kiseline koji kodira prethodni molekul antitela prema pronalasku, vektore i njihove ćelije domaćine. Molekul nukleinske kiseline uključuje ali nije ograničen na RNK, genomsku DNK i cDNK.
Primer molekula anti-PD-1 antitela
[0242] Prema pronalasku, molekul anti-PD-1 antitela uključuje:
(a) varijabilni region teškog lanca (VH) koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 4, VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 5, i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i varijabilni region lakog lanca (VL) koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 13, VLCDR2 aminokiselinska sekvencu od SEQ ID NO: 14, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 33 prema Chothia; (b) VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu izabranu od SEQ ID NO: 1; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 2; i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 10, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 11, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 32 prema Kabat;
(c) VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 224, VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 5, i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 13, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 14, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 33 prema Chothia, ili (d) VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 224; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 2; i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 10, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 11, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 32 prema Kabat.
[0243] U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži:
(i) varijabilni region teškog lanca (VH) koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu izabranu od SEQ ID NO: 1 ili SEQ ID NO: 224; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 2; i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i
(ii) varijabilni region lakog lanca (VL) koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 10, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 11, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 32 prema Kabat.
[0244] U drugim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela sadrži:
(i) varijabilni region teškog lanca (VH) koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu izabranu od SEQ ID NO: 4 ili SEQ ID NO: 224; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 5, i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i
(ii) varijabilni region lakog lanca (VL) koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 13, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 14, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 33 prema Chothia.
[0245] U primerima izvođenja od prethodno pomenutih molekula antitela, VHCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 1. U drugim primerima izvođenja, VHCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 4. U sledećim primerima izvođenja, VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 224.
[0246] U primerima izvođenja, prethodno pomenuti molekuli antitela imaju varijabilni region teškog lanca koji sadrži najmanje jedan okvirni (FW) region koji sadrži aminokiselinsku sekvencu bilo koje od SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, ili 169, ili aminokiselinsku sekvencu najmanje 90% njoj identičnu, ili koji ima ne više od dve aminokiselinske supstitucije, insercije ili delecije u poređenju sa aminokiselinskom sekvencom od bilo koje od SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, ili 169.
[0247] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela imaju varijabilni region teškog lanca koji sadrži najmanje jedan okvirni region koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema bilo kojoj od SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, ili 169.
[0248] U sledećim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela imaju varijabilni region teškog lanca koji sadrži najmanje dva, tri, ili četiri okvirna regiona koji sadrži aminokiselinsku sekvencu bilo koje od SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, ili 169.
[0249] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže VHFW1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 147 ili 151, VHFW2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 153, 157, ili 160, i VHFW3 aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 162 ili 166, i, izborno, dodatno sadrže VHFW4 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 169.
[0250] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela imaju varijabilni region lakog lanca koji sadrži najmanje jedan okvirni region koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema bilo kojoj od SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, ili 208, ili aminokiselinsku sekvencu najmanje 90% njoj identična, ili koja ima ne više od dve aminokiselinske supstitucije, insercije ili delecije u poređenju sa aminokiselinskom sekvencom prema bilo kojoj od 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, ili 208.
[0251] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela imaju varijabilni region lakog lanca koji sadrži najmanje jedan okvirni region koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema bilo kojoj od SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, ili 208.
[0252] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela imaju varijabilni region lakog lanca koji sadrži najmanje dva, tri, ili četiri okvirna regiona koji sadrži aminokiselinsku sekvencu bilo koje od SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, ili 208.
[0253] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže VLFW1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 174, 177, 181, 183, ili 185, VLFW2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 187, 191, ili 194, i VLFW3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 196, 200, 202, ili 205, i, izborno, dodatno koji sadrži VLFW4 aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 208.
[0254] U drugim primerima izvođenja, prethodno pomenuta antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu najmanje 85% identičnu bilo kojoj od SEQ ID NOs: 38, 50, 82, ili 86.
[0255] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38, 50, 82, ili 86.
[0256] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu najmanje 85% identičnu bilo kojoj od SEQ ID NOs: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, ili 78.
[0257] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, ili 78.
[0258] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38.
[0259] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40.
[0260] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 91.
[0261] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 50.
[0262] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 52 ili SEQ ID NO: 102.
[0263] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 82.
[0264] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 84.
[0265] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 86.
[0266] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 88.
[0267] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 42.
[0268] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 44.
[0269] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 46.
[0270] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 48.
[0271] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 54.
[0272] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 56.
[0273] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 58.
[0274] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 60.
[0275] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 62.
[0276] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedena antitela sadrže laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 64.
[0277] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 66.
[0278] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 68.
[0279] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 70.
[0280] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 72.
[0281] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 74.
[0282] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 76.
[0283] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 78.
[0284] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 80.
[0285] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 42.
[0286] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 66.
[0287] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 70.
[0288] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 50 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 70.
[0289] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 46.
[0290] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 50 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 46.
[0291] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 50 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 54.
[0292] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 54.
[0293] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 58.
[0294] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 62.
[0295] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 50 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 66.
[0296] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 74.
[0297] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 78.
[0298] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 82 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 70.
[0299] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 82 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 66.
[0300] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 86 i sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 66.
[0301] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 91 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 44.
[0302] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 91 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 56.
[0303] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 91 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 68.
[0304] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 91 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 72.
[0305] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 102 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 72.
[0306] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 44.
[0307] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 48.
[0308] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 52 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 48.
[0309] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 52 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 56.
[0310] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 56.
[0311] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedena antitela sadrže teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 60.
[0312] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 64.
[0313] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 52 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 68.
[0314] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 68.
[0315] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 52 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 72.
[0316] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 72.
[0317] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 76.
[0318] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 80.
[0319] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 84 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 72.
[0320] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedena antitela sadrže teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 84 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 68.
[0321] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 88 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 68.
[0322] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela su izabrani od Fab, F(ab’)2, Fv, ili jednolančanog Fv fragmenta (scFv).
[0323] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže konstantni region teškog lanca izabran od IgG1, IgG2, IgG3, i IgG4.
[0324] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže konstantni region lakog lanca izabran od konstantnog regiona lakih lanaca kapa ili lambda.
[0325] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže humani IgG4 konstantni region teškog lanca sa mutacijom na položaju 228 prema EU numerisanju ili položaju 108 od SEQ ID NO: 212 ili 214 i konstantni region kapa lakog lanca.
[0326] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže humani IgG4 konstantni region teškog lanca sa mutacijom serina u prolin na položaju 228 prema EU numerisanju ili položaju 108 od SEQ ID NO: 212 ili 214 i konstantni region kapa lakog lanca.
[0327] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže humani IgG1 konstantni region teškog lanca sa mutacijom asparagina u alanin na položaju 297 prema EU numerisanju ili položaju 180 od SEQ ID NO: 216 i konstantni region kapa lakog lanca.
[0328] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže humani IgG1 konstantni region teškog lanca sa mutacijom aspartata u alanin na položaju 265 prema EU numerisanju ili položaju 148 od SEQ ID NO: 217, i mutacijom prolina u alanin na položaju 329 prema EU numerisanju ili položaju 212 od SEQ ID NO: 217 i konstantni region kapa lakog lanca.
[0329] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela sadrže humani IgG1 konstantni region teškog lanca sa mutacijom leucina u alalnin na položaju 234 prema EU numerisanju ili položaju 117 od SEQ ID NO: 218, i mutacijom leucina u alanin na položaju 235 prema EU numerisanju ili položaju 118 od SEQ ID NO: 218 i konstantni region kapa lakog lanca.
[0330] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela su sposobni za vezivanje za humani PD-1 sa konstantom disocijacije (KD) manjom od oko 0.2 nM.
[0331] U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela vezuju se za humani PD-1 sa KDmanjom od oko 0.2 nM, 0.15 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, ili 0.02 nM, npr., oko 0.13 nM do 0.03 nM, npr., oko 0.077 nM do 0.088 nM, npr., oko 0.083 nM, npr., kao što je mereno sa Biacore postupkom.
[0332] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela vezuju se za PD-1 makaki majmuna sa KDmanjom od oko 0.2 nM, 0.15 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, ili 0.02 nM, npr., oko 0.11 nM do 0.08 nM, npr., oko 0.093 nM, npr., kao što je izmereno sa Biacore postupkom.
[0333] U određenim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela se vezuje za oba humani PD-1 i PD-1 makaki majmuna sa sličnom KD, npr., u nM opsegu, npr., kao što je izmereno sa Biacore postupkom. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela vezuu se za humani PD-1-Ig fuzioni protein sa KDmanjom od oko 0.1 nM, 0.075 nM, 0.05 nM, 0.025 nM, ili 0.01 nM, npr., oko 0.04 nM, npr., kao što je mereno sa ELISA.
[0334] U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela vezuju se za Jurkat ćelije koje eksprimiraju humani PD-1 (npr., humane PD-1-transfektovane Jurkat ćelije) sa KDmanjom od oko 0.1 nM, 0.075 nM, 0.05 nM, 0.025 nM, ili 0.01 nM, npr., oko 0.06 nM, npr., kao što je mereno sa FACS analizom.
[0335] U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela vezuju se za T ćelije makaki majmuna sa KDmanjom od oko 1nM, 0.75 nM, 0.5 nM, 0.25 nM, ili 0.1 nM, npr., oko 0.4 nM, npr., kao što je mereno FACS analizom.
[0336] U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela vezuju se za ćelije koje eksprimiraju PD-1 makaki majmuna (npr., ćelije transfektovane sa PD-1 makaki majmuna) sa KDmanjom od oko 1nM, 0.75 nM, 0.5 nM, 0.25 nM, ili 0.01 nM, npr., oko 0.6 nM, npr., kao što je mereno FACS analizom.
[0337] U određenim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela nisu unakrsno reaktivni sa mišjim ili pacovskim PD-1. U drugim primerima izvođenja, prethodno pomenuta antitela su unakrsno reaktivna sa PD-1 rezus majmuna. Na primer, unakrsna reaktivnost se može meriti Biacore postupkom ili testom vezivanja korišćenjem ćelija koje eksprimiraju PD-1 (npr., 300.19 ćelije koje eksprimiraju humani PD-1). U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela vezuju ekstracelularni Ig-sličan domen PD-1.
[0338] prethodno navedeni molekuli antitela su sposobni za smanjenje vezivanja PD-1 sa PD-L1 i PD-L2 ili ćelijom koja eksprimira PD-L1 i PD-L2. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela smanjuju (npr., blokiraju) PD-L1 vezivanje za ćeliju koja eksprimira PD-1 (npr., 300.19 ćelije koje eksprimiraju humani PD-1) sa IC50manjom od oko 1.5 nM, 1 nM, 0.8 nM, 0.6 nM, 0.4 nM, 0.2 nM, ili 0.1 nM, npr., između oko 0.79 nM i oko 1.09 nM, npr., oko 0.94 nM, ili oko 0.78 nM ili manje, npr., oko 0.3 nM. U nekim primerima izvođenja, prethodno pomenuta antitela smanjuju (npr., blokiraju) PD-L2 vezivanje za ćeliju koja eksprimira PD-1 (npr., 300.19 ćelije koje eksprimiraju humani PD-1) sa IC50manjom od oko 2 nM, 1.5 nM, 1 nM, 0.5 nM, ili 0.2 nM, npr., između oko 1.05 nM i oko 1.55 nM, ili oko 1.3 nM ili manje, npr., oko 0.9 nM.
[0339] U drugim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela su sposobni da pojačaju antigen-specifični T ćelijski odgovor.
[0340] U primerima izvođenja, molekul antitela je monospecifični molekul antitela ili bispecifični molekul antitela. U primerima izvođenja, molekul antitela ima prvu vezujuću specifičnost za PD-1 i drugu specifičnost vezivanja za TIM-3, LAG-3, CEACAM (npr., CEACAM-1, CEACAM-3, i/ili CEACAM-5), PD-L1 ili PD-L2. U primerima izvođenja, molekul antitela sadrži antigen vezujući fragment antitelo, npr., polu antitelo ili antigen vezujući fragment polu antitela.
[0341] U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela povećavaju ekspresiju IL-2 iz ćelija aktiviranih sa stafilokoknim enterotoksinom B (SEB) (npr., na 25 mg/mL) sa najmanje oko 2, 3, 4, 5-puta, npr., oko 2 do 3-puta, npr., oko 2 do 2.6-puta, npr., oko 2.3-puta, u poređenju sa ekspresijom IL-2 kada je korišćena izotip kontrola (npr., IgG4), npr., kao što je mereno u testu aktivacije SEB T ćelija ili ex vivo testu humane cele krvi.
[0342] U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela povećavaju ekspresiju IFN-γ iz T ćelija stimulisanih sa anti-CD3 (npr., na 0.1 mg/mL) sa najmanje oko 2, 3, 4, 5-puta, npr., oko 1.2 do 3.4-puta, npr., oko 2.3-puta, u poređenju sa ekspresijom IFN-γ kad je korišćena izotip kontrola (npr., IgG4), npr., kao što je mereno u testu IFN-γ aktivnosti.
[0343] U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela povećavaju ekspresiju IFN-γ iz T ćelija aktiviranih sa SEB (npr., na 3 pg/mL) sa najmanje oko 2, 3, 4, 5-puta, npr., oko 0.5 do 4.5-puta, npr., oko 2.5-puta, u poređenju sa ekspresijom IFN-γ kada je korišćena izotip kontrola (npr., IgG4), npr., kao što je mereno testom IFN-γ aktivnosti.
[0344] U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela povećavaju ekspresiju IFN-γ iz T ćelija aktiviranih sa CMV peptidom sa najmanje oko 2, 3, 4, 5-puta, npr., oko 2 do 3.6-puta, npr., oko 2.8-puta, u poređenju sa ekspresijom kada je korišćen IFN-γ izotip kontrola (npr., IgG4), npr., kao što je mereno u testu IFN-γ aktivnosti.
[0345] U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela povećavaju proliferaciju CD8+ T ćelija aktiviranih sa CMV peptidom sa najmanje oko 1, 2, 3, 4, 5-puta, npr., oko 1.5-puta, u poređenju sa proliferacijom CD8+ T ćelija kada je korišćena izotip kontrola (npr., IgG4), npr., kao što je mereno procentom CD8+ T ćelija koje su prošle kroz najmanje n (npr., n = 2 ili 4) ćelijskih deoba.
[0346] U određenim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela imaju Cmaxizmeđu oko 100 mg/mL i oko 500 mg/mL, između oko 150 mg/mL i oko 450 mg/mL, između oko 250 mg/mL i oko 350 mg/mL, ili između oko 200 mg/mL i oko 400 mg/mL, npr., oko 292.5 mg/mL, npr., kao što je mereno kod majmuna.
[0347] U određenim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela imaju T1/2između oko 250 časova i oko 650 časova, između oko 300 časova i oko 600 časova, između oko 350 časova i oko 550 časova, ili između oko 400 časova i oko 500 časova, npr., oko 465.5 časova, npr., kao što je mereno kod majmuna.
[0348] U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela vezuju se za PD-1 sa Kdsporijom od 5 x 10<-4>, 1 x 10<-4>, 5 x 10<-5>, ili 1 x 10<-5 s-1>, npr., oko 2.13 x 10<-4 s-1>, npr., kao što je izmereno sa Biacore postupkom. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni molekuli antitela vezuju se za PD-1 sa Kasporijom od 1 x 10<4>, 5 x 10<4>, 1 x 10<5>, ili 5 x 10<5 M-1s-1>, npr., oko 2.78 x 10<5 M-1s-1>, npr., kao što je izmereno sa Biacore postupkom.
[0349] U nekim primerima izvođenja, prethodno pomenuti molekuli anti-PD-1 antitela vezuju se za jedan ili više ostataka unutar C lanca, CC’ petlje, C’ lanca i FG petlje PD-1. Struktura domena PD-1 je opisana, npr., u Cheng et al., "Structure i Interactions of Human Programmed Cell Death 1 Receptor" J. Biol. Chem. 2013, 288:11771-11785. Kao što je opisano u Cheng et. al., C lanac sadrži ostatak F43-M50, CC’ petlja sadrži S51-N54, C’ lanac sadrži ostatak Q55-F62, i FG petlja sadrži ostatak L108-I114 (aminokiselinsko numerisanje prema Chang et al. supra). Shodno tome, u nekim primerima izvođenja, anti-PD-1 antitelo kao što je ovde opisano se vezuje za najmanje jedan ostatak u jednom ili više od opsega F43-M50, S51-N54, Q55-F62, i L108-I114 od PD-1. U nekim primerima izvođenja, anti-PD-1 antitelo kao što je opisano ovde se vezuje za najmanje jedan ostatak u dva, tri, ili sva četiri opsega F43-M50, S51-N54, Q55-F62, i L108-I114 od PD-1. U nekim primerima izvođenja, anti-PD-1 antitelo se vezuje za ostatak u PD-1 koji je takođe deo vezujućeg mesta za jedan ili oba od PD-L1 i PD-L2.
[0350] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje izolovani molekul nukleinske kiseline koji kodira bilo koji od prethodno pomenutih molekula antitela prema pronalasku, vektore i njihove ćelije domaćine.
[0351] Izolovana nukleinska kiselina koja kodira varijabilni region teškog lanca antitela ili varijabilni region lakog lanca antitela, ili oba, od bilo kog prethodno navedenog molekula antitela je takođe obezbeđen.
[0352] U jednom primeru izvođenja, izolovan nukleinska kiselina kodira CDRs 1-3 teškog lanca, naznačeno time da pomenuta nukleinska kiselina sadrži nukleotidnu sekvencu od SEQ ID NO: 108-112, 223, 122-126, 133-137, ili 144-146, i kodira CDRs 1-3 lakog lanca, naznačeno time da pomenuta nukleinska kiselina sadrži nukleotidnu sekvencu od SEQ ID NO: 113-120, 127-132, ili 138-143.
[0353] U drugim primerima izvođenja, prethodno pomenuta nukleinska kiselina dodatno sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira varijabilni domen teškog lanca, naznačeno time da je pomenuta nukleotidna sekvenca najmanje 85% identična sa bilo kojom od SEQ ID NO: 39, 51, 83, 87, 90, 95, ili 101.
[0354] U drugim primerima izvođenja, prethodno pomenuta nukleinska kiselina dodatno sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira varijabilni domen teškog lanca, naznačeno time da pomenuta nukleotidna sekvenca sadrži bilo koju od SEQ ID NO: 39, 51, 83, 87, 90, 95, ili 101.
[0355] U drugim primerima izvođenja, prethodno pomenuta nukleinska kiselina dodatno sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira teški lanac, naznačeno time da pomenuta nukleotidna sekvenca je najmanje 85% identična bilo kojoj od SEQ ID NO: 41, 53, 85, 89, 92, 96, ili 103.
[0356] U drugim primerima izvođenja, prethodno pomenuta nukleinska kiselina dodatno sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira teški lanac, naznačeno time da pomenuta nukleotidna sekvenca sadrži bilo koju od SEQ ID NO: 41, 53, 85, 89, 92, 96, ili 103.
[0357] U drugim primerima izvođenja, prethodno pomenuta nukleinska kiselina dodatno sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira varijabilni domen lakog lanca, naznačeno time da pomenuta nukleotidna sekvenca je najmanje 85% identična sa bilo kojom od SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105, ili 107.
[0358] U drugim primerima izvođenja, prethodno pomenuta nukleinska kiselina dodatno sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira varijabilni domen lakog lanca, naznačeno time da pomenuta nukleotidna sekvenca sadrži bilo koju od SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105, ili 107.
[0359] U drugim primerima izvođenja, prethodno pomenuta nukleinska kiselina dodatno sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira laki lanac, naznačeno time da pomenuta nukleotidna sekvenca je najmanje 85% identična sa bilo kojom od SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 ili 107.
[0360] U drugim primerima izvođenja, prethodno pomenuta nukleinska kiselina dodatno sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira laki lanac, naznačeno time da pomenuta nukleotidna sekvenca sadrži bilo koju od SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 ili 107.
[0361] U određenim primerima izvođenja, obezbeđeno je jedan ili više ekspresionih vektora i ćelija domaćina koje sadrže prethodno pomenute nukleinske kiseline.
[0362] Takođe je obezbeđen postupak proizvodnje molekula antitela ili njegovog fragmenta, koji sadrži kultivisanje ćelije domaćina kao što je ovde opisano pod uslovima pogodnim za ekspresiju gena.
Farmaceutske kompozicije i kompleti
[0363] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje kompozicije, npr., farmaceutski prihvatljive kompozicije, koje uključuju molekul antitela pronalaska, formulisan zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljivi nosač" uključuje bilo koje i sve rastvarače, disperzioni medijume, izotonična i sredstva koja odlažu apsorpciju, i slično koja su fiziološki prihvatljiva. Nosač može biti pogodan za intravensku, intramuskularnu, subkutanu, parenteralnu, rektalnu, spinalnu ili epidermalnu primenu (npr. injekcijom ili infuzijom).
[0364] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti u različitom obliku. Oni uključuju, na primer, tečne, polu-čvrste i čvrste dozne oblike, kao što su tečni rastvori (npr., injektabilni i infuzibilni rastvori), disperzije ili suspenzije, lipozomi i supozitorije. Poželjni oblik zavisi od nameravanog načina primene i terapeutske primene. Tipične poželjne kompozicije su u obliku injektabilnih ili infuzibilnih rastvora. Poželjan način primene je parenteralni (npr., intravenski, subkutani, intraperitonealni, intramuskularni). U poželjnom primeru izvođenja, antitelo je primenjeno intravenskom infuzijom ili injekcijom. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, antitelo je primenjeno intramuskularnom ili subkutanom injekcijom.
[0365] Izrazi "parenteralna primena " i "primenjen parenteralno" kao što je ovde korišćeno označavaju načine primene različite od enteralne i topikalne primene, obično sa injekcijom, i uključuju, bez ograničenja, intravensku, intramuskularnu, intraarterijalnu, intratekalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijačnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, subkutanu, subkutikularnu, intraartikularnu, subkapsularnu, subarahnoidalnu, intraspinalnu, epiduralnu i intrasternalnu injekciju i infuziju.
[0366] Terapeutske kompozicije tipično treba da budu sterilne i stabilne pod uslovima proizvodnje i skladištenja. Kompozicija se može formulisati kao rastvor, mikroemulzija, disperzija, lipozom, ili druga uređena struktura pogodna za visoku koncentraciju antitela. Sterilni injektabilni rastvori mogu se pripremiti inkorporacijom aktivnog jedinjenja (tj., antitela ili dela antitela) u neophodnoj količini odgovarajućeg rastvarača sa jednim ili kombinacijom prethodno navedenih sastojaka, po potrebi, nakon čega sledi sterilizacija filtriranjem. Generalno, disperzije su pripremljene inkorporisanjem aktivnog jedinjenja u sterilni vehikulum koji sadrži bazni disperzioni medijum i neophodne druge sastojke od onih navedenih prethodno. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injektabilnih rastvora, poželjni postupci pripreme su vakuum sušenje i sušenje zamrzavanjem koje daje prašak aktivnog sastojka plus bilo koji željeni sastojak iz njegovog prethodno sterilno-filtriranog rastvora. Ispravna fluidnost rastvora može se održati, na primer, upotrebom obloge kao što je lecitin, održavanjem neophodne veličine čestica u slučaju disperzije i korišćenjem surfaktanata. Produžena apsorpcija injektabilne kompozicije može se napraviti uključujući u kompoziciju sredstava koja odlažu apsorpciju, na primer, monostearat soli i želatin.
[0367] Molekul antitela se može primeniti različitim postupcima poznatim u tehnici, iako je za mnoge terapeutske primene, poželjni put/način primene intravenska injekcija ili infuzija. Na primer, molekul antitela može biti primenjen intravenskom infuzijom na stopi od miše od 20 mg/min, npr., 20-40 mg/min, i tipično većoj od ili jednakoj 40 mg/min da bi se dostigla doza od oko 35 do 440 mg/m<2>, tipično oko 70 do 310 mg/m<2>, i tipičnije, oko 110 do 130 mg/m<2>. U primerima izvođenja, molekul antitela se može primeniti intravenskom infuzijom na stopi manjoj od 10mg/min; poželjno manjoj od ili jednakoj 5 mg/min da bi se dostigla doza od oko 1 do 100 mg/m<2>, poželjno oko 5 do 50 mg/m<2>, oko 7 do 25 mg/m<2>i poželjnije, oko 10 mg/m<2>. Kao što će stručnjaci shvatiti, put i/ili način primene će varirati u zavisnosti od željenih rezultata. U određenim primerima izvođenja, aktivno jedinjenje se može pripremiti sa nosačem koji će zaštititi jedinjenje protiv rapidnog oslobađanja, kao što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, uključujući implante, transdermalne flastere, i mikroinkapsulirane sisteme za isporuku. Biodegradabilni, biokompatibilni polimeri se mogu koristiti, kao što je etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri, i polimlečna kiselina. Mnogi postupci za pripremu takvih formulacija su patentirani ili generalno poznati stručnjacima. Videti, npr., Sustained i Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.
[0368] U određenim primerima izvođenja, molekul antitela može biti oralno primenjen, na primer, sa inertnim razblaživačem ili jestivim nosačem koji se može asimilovati. Jedinjenje (i drugi sastojci, ukoliko je poželjno) mogu takođe biti zatvoreni u čvrstu ili meku želatinsku kapsulu, kompresovani u tabelete, ili inkorporisani direktno u hranu subjekta. Za oralnu terapeutsku primenu, jedinjenja mogu biti inkorporisana sa ekscipijentima i korišćena u obliku ingestibilnih tableta, bukalnih tableta, troha, kapsula, eliksira, supsenzija, sirupa, vafera, i slično. Da bi se primenilo jedinjenje pronalaska putem različitim od parenteralne primene, može biti neophodno obložiti jedinjenje sa, ili ko-primeniti jedinjenje sa, materijalom da bi se sprečila njegova inaktivacija. Terapeutske kompozicije se mogu takođe primeniti sa medicinskim uređajima poznatim u tehnici.
[0369] Dozni režimi su podešeni za obezbeđivanje optimuma željenog odgovora (npr., terapeutski odgovor). Na primer, može se primeniti jedan bolus, nekoliko podeljenih dozamože se primeniti tokom vremena ili doza može biti proporcionalno smanjena ili povećana kao što je naznačeno zahtevima terapeutske situacije. Naročito je pogodno formulisati parenteralne kompozicije u jediničnoj dozi za lakoću primene i uniformnost doze. Jedinični dozni oblik kao što je ovde korišćeno odnosi se na fizički odvojene jedinice pogodne kao unitarne doze za subjekte koji se tretiraju; svaka jedinica sadrži predeterminisanu količinu aktivnog jedinjenja izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat zajedno sa neophodnim farmaceutskim nosačem. Specifikacija za jedinične dozne oblike otkrića diktirana je i direktno zavisna od (a) jedinstvenih karakteristika aktivnog jedinjenja i određenog terapeutskog efekta koji se želi postići, i (b) ograničenja u tehnici inherentnog sjedinjavanja takvog aktivnog jedinjenja za treatment osetljivosti kod pojedinaca.
[0370] Primer ne-ograničavajućeg opsega za terapeutski ili profilaktički efikasnu količinu molekula antitela je 0.1-30 mg/kg, poželjnije 1-25 mg/kg. Doze i terapeutski režimi molekula anti-PD-1 antitela mogu se odrediti od strane stručnjaka. U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen injekcijom (npr., subkutano ili intravenski) na dozi od oko 1 do 40 mg/kg, npr., 1 do 30 mg/kg, npr., oko 5 do 25 mg/kg, oko 10 do 20 mg/kg, oko 1 do 5 mg/kg, 1 do 10 mg/kg, 5 do 15 mg/kg, 10 do 20 mg/kg, 15 do 25 mg/kg, or oko 3 mg/kg. Dozni raspored može varirati od npr., jednom nedeljno do jednom svake 2, 3, ili 4 nedelje. U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u dozi od oko 10 do 20 mg/kg svake druge nedelje. Molekul antitela može biti primenjen intravenskom infuzijom stopom ne većom od 20 mg/min, npr., 20-40 mg/min, i tipično većom od ili jednakom 40 mg/min da bi se postigla doza od oko 35 do 440 mg/m2, tipično oko 70 do 310 mg/m<2>, i tipičnije, oko 110 do 130 mg/m<2>. U primerima izvođenja, stopa infuzije od oko 110 do 130 mg/m<2>dostiže nivo od oko 3 mg/kg. U drugim primerima izvođenja, molekul antitela može biti primenjen intravenskom infuzijom sa stopom ne manjom od 10 mg/min, npr., manje od ili jednako 5 mg/min da bi se postigla doza od oko 1 do 100 mg/m<2>, npr., oko 5 do 50 mg/m<2>, oko 7 do 25 mg/m<2>, ili, oko 10 mg/m<2>. U nekim primerima izvođenja, antitelo je primenjeno infuzijom tokom perioda od oko 30 min. Treba napomenuti da vrednosti doze mogu varirati sa tipom i težinom stanja koje treba ublažiti. Dodatno se podrazumeva da za bilo kog određenog subjekta, specifični dozni režimi moraju biti podešeni tokom vremena prema individualnoj potrebi i profesionalnoj proceni osobe koja primenjuje ili nadgleda primenu kompozicije, i da su dozni opsezi dati ovde samo kao primer i nije namera da se ograniči obim ili upotreba kompozicija za koje se traži zaštita.
[0371] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu uključivati "terapeutski efikasnu koločinu" ili "profilaktički efikasnu količinu" antitela ili dela antitela prema pronalasku. "Terapeutski efikasna količina" odnosi se na efikasnu količinu, na dozama i za vremenske periode neophodne, da bi se postigao željeni terapeutski rezultat. Terapeutski efikasna količina modifikovanog antitela ili fragmenta antitela može varirati prema faktorima kao što su stanje bolesti, starost, pol, i težina individue, i sposobnost antitela ili dela antitela da izazove željeni odgovor kod pojedinca. Terapeutski efikasna količina je takođe ona u kojoj su bilo koji toksični ili štetni efekti modifikovanog antitela ili fragmenta antitela nadmašeni terapeutski korisnim efektima. "Terapeutski efikasna doza" poželjno inhibira merljivi parametar, npr., stopu rasta tumora sa najmanje oko 20%, poželjnije sa najmanje oko 40%, još poželjnije sa najmanje oko 60%, i još poželjnije sa najmanje oko 80% u odnosu na netretirane subjekte. Sposobnost jedinjenja da inhibira merljivi parameter, npr., kancer, može se proceniti u životinjskom model sistemu prediktivnom za efikasnost u humanim tumorima. Alternativno, ova osobina kompozicije može se proceniti ispitivanjem sposobnosti jedinjenja da inhibira, pri čemu je takva inhibicija in vitro sa testovima poznatim stručnjaku.
[0372] "Profilaktički efikasna količina" odnosi se na efikasnu količinu, u dozama i u neophodnim vremenskim periodima, da se postigne željeni profilaktički rezultat. Tipično, kako je profilaktička doza korišćena kod subjekata pre ili na ranijim stadijumima bolesti, profilaktički efikasna količina će biti manja od terapeutski efikasne količine.
[0373] Takođe je unutar obima otkrića komplet koji sadrži molekul antitela opisan ovde. Komplet može uključivati jedan ili više drugih elemenata uključujući: instrukcije za upotrebu; druge reagense, npr., obeleživač, terapeutsko sredstvo, ili sredstvo korisno za helatiranje, ili drugo kuplovanje, antitela sa obeleživačem ili terapeutskim sredstvom, ili radioprotektivna kompozicija; uređaji ili drugi materijali za pripremu antitela za primenu; farmaceutski prihvatljiv nosači; i uređaji ili drugi materijali za primenu na subjekta.
Upotrebe molekula anti-PD-1 antitela
[0374] Molekuli anti-PD-1 antitela otkriveni ovde imaju in vitro i in vivo dijagnostičke, kao i terapeutske i profilaktičke upotrebe. Na primer, ovi molekuli se mogu primeniti na ćelije u kulturi, in vitro ili ex vivo, ili na subjekta, npr., humanog subjekta, za tretiranje, prevenciju, i/ili dijagnozu različitih poremećaja, kao što su kanceri i infektivni poremećaji.
[0375] Shodno tome, u jednom aspektu, otkriće obezbeđuje postupak modifikovanja imunog odgovora kod subjekta koji sadrži primenu na subjekta molekula antitela opisanog ovde, tako da je modifikovan imuni odgovor kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, imuni odgovor je pojačan, stimulisan ili ushodno regulisan. U jednom primeru izvođenja, molekul antitela pojačava imuni odgovor kod subjekta blokiranjem PD-1.
[0376] Kao što je ovde korišćeno, namera je da termin "subjekat" uključuje humane i nehumane životinje. U jednom primeru izvođenja, subjekat je humani subjekat, npr., humani pacijent koji ima poremećaj ili stanje karakterisano abnormalnim PD-1 funkcionisanjem. Termin "ne-humane životinje" uključuje sisare i ne-sisare, kao što su ne-humani primati. U jednom primeru izvođenja, subjekat je čovek. U jednom primeru izvođenja, subjekat je humani pacijent kome je potrebno pojačanje imunog odgovora. U jednom primeru izvođenja, subjekat je imunokompromitovan, npr., subjekat je podvrgnut, ili je bio podvrgnut hemoterpijskoj ili terapiji zračenjem. Alternativno, ili u kombinaciji, subjekat je, ili ima rizik da bude, imunokompromitovan kao rezultat infekcije. Postupci i kompozicije opisani ovde su pogodni za tretman humanih pacijenata koji imaju poremećaj koji se može tretirati sa poboljšanim T-ćelijski posredovanim imunim odgovorom. Na primer, postupci i kompozicije opisani ovde mogu povećati broj imunih aktivnosti. U jednom primeru izvođenja, subjekat ima povećani broj ili aktivnost tumor-infiltrirajućih T limfocita (TILs). U sledećem primeru izvođenja, subjekat ima povećanu ekspresiju ili aktivnost gama interferona (IFN-γ). U sledećem primeru izvođenja, subjekat ima smanjenu PD-L1 ekspresiju ili aktivnost.
Terapeutske upotrebe
Kancer
[0377] Blokada PD-1 može pojačati imuni odgovor na kancerske ćelije kod subjekta. Ligand za PD-1, PDL1, nije eksprimiran u normalnim humanim ćelijama, ali je bogato zastupljen u različitim humanim kancerima (Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9). Interakcija između PD-1 i PD-L1 može rezultovati u smanjenju tumor infiltrirajućih limfocita, smanjenju proliferacije posredovane T-ćelijskim receptorom, i/ili imunim izbegavanjem od strane kancerskih ćelija (Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Kancer Imunol. Imunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Kancer Res. 10:5094-100). Može se izvesti reverzija imune supresije inhibicijom lokalne interakcije PD-1 sa PD-L1; efekat je aditivan kada je interakcija PD-1 sa PD-L2 takođe blokirana (Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Imunol. 170:1257-66). Stoga, inhibicija PD-1 može rezultovati u poboljšanju imunog odgovora.
[0378] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na tretman subjekta in vivo korišćenjem molekula anti-PD-1 antitela prema pronalasku tako da je rast kancerskih tumora inhibiran ili smanjen. Anti-PD-1 antitelo može se koristiti zasebno da inhibira rast kancerskih tumora. Alternativno, anti-PD-1 antitelo se može koristiti u kombinaciji sa jednim ili više od: standardne nege (npr., za kancere ili infektivne poremećaje), drugog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, imunomodulatora (npr., aktivatora kostimulatornog molekula ili inhibitora inhibitornog molekula); vakcine, npr., terapeutska vakcina za kancer; ili drugih oblika ćelijske imunoterapije, kao što je opisano u nastavku.
[0379] Shodno tome, u jednom primeru izvođenja, otkriće obezbeđuje postupak inhibiranja rasta tumorskih ćelija kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine molekula anti-PD-1 antitela opisanog ovde.
[0380] U jednom primeru izvođenja, postupci su pogodni za treatment kancera in vivo. Da bi se postiglo antigen-specifično pojačanje imuniteta, molekul anti-PD-1 antitela može biti primenjen zajedno sa antigenom od interesa. Kada su antitela na PD-1 primenjena u kombinaciji sa jednim ili više sredstava, kombinacija može biti primenjena bilo kojim redosledom ili istovremeno.
Tipovi kancera; teranostički postupci
[0381] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak tretranja subjekta, npr., smanjenje ili ublažavanje, hiperproliferativnog stanja ili poremećaja (npr., kancera), npr., solidnog tumora, hematološkog kancera, tumora mekog tkiva, ili metastazirane lezije, kod subjekta. Postupak uključuje primenu na subjekta jednog ili više molekula anti-PD-1 antitela opisanih ovde, zasebno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima ili terapeutskim modalitetima.
[0382] Kao što je ovde korišćeno, termin "kancer" podrazumevano uključuje sve tipove kancerskog rasta ili onkogenih procesa, metastaziranog tkiva ili maligno transformisanih ćelija, tkiva, ili organa, nezavisno do histopatološkog tipa ili stadijuma invazivnosti. Primeri kancerskih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, solidne tumore, hematološke kancere, tumore mekog tkiva, i metastazirajuće lezije. Primeri solidnih tumora uključuju malignitete, npr., sarkome, i karcinome (uključujući adenokarcinome i karcinom skvamoznih ćelija), različitih organskih sistema, kao što su oni koji pogađaju jetru, pluća, dojku, limfoidne, gastrointestinalne (npr., debelo crevo), urogenitalni trakt (npr., bubrežne, urotelijalne ćelije), prostatu i ždrelo. Adenokarcinomi uključuju malignitete kao što je većina kancera debelog creva, rektalni kancer, karcinom bubrežnih ćelija, kancer jetre, nesitnoćelijski karcinom pluća, kancer tankog creva i kancer jednjaka. Karcinomi skvamoznih ćelija uključuju malignitete, npr., u plućima, jednjaku, koži, regionu glave i vrata, oralnoj šupljini, anusu, i cerviksu. U jednom primeru izvođenja, kancer je melanom, npr., melanom uznapredovalog stadijuma. Metastazirane lezije prethodno pomenutih kancera takođe se mogu tretirati ili sprečiti korišćenjem postupaka i kompozicija prema pronalasku.
[0383] Primeri kancera čiji rast se može inhibirati korišćenjem molkeula antitela opisanih ovde uključuju kancere tipično responsivne na imunoterapiju. Neograničavajući primeri kancera poželjnih za treatment uključuju melanom (npr., metastazirani maligni melanom), kancer bubrega (npr., karcinom bistrih ćelija), kancer prostate (npr., hormonski refraktoran adenokarcinom prostate), kancer dojke, kancer debelog creva i kancer pluća (npr., nesitnoćelijski kancer pluća). Dodatno, refraktorni ili rekurentni maligniteti mogu se tretirati korišćenjem molekula antitela opisanih ovde.
[0384] Primeri drugih kancera koji se mogu tretirati uključuju kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni maligni melanom, kancer materice, kancer jajnika, rektalni kancer, analni kancer, gastro-ezofagijalni, kancer želudca, kancer testisa, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, kancer Merkel ćelija, Hodgkin limfom, ne-Hodgkin limfom, kancer jednjaka, kancer takog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer adrenalne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, hroničen ili akutne leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hronična mijeloidna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, hronična limfocitne leukemija, solidni tumori u detinjstvu, limfocitni limfom, kancer mokraćne bešike, multipni mijelom, mijelodisplastični sindromi, kancer bubrega ili uretera, karcinom renalnog pelvisa, neoplazma centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, angiogeneza tumora, tumor kičme, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, Kaposi sarkom, epidermoidni kancer, kancer skvamoznih ćelija, T-ćelijski limfom, sredinski indukovani kanceri uključujući one indukovane azbestom (npr., mezoteliom), i kombinacije pomenutih kancera.
[0385] Tretman metastaziranih kancera, npr., metastazirani kanceri koji eksprimiraju PD-L1 (Iwai et al. (2005) Int. Imunol. 17:133-144) može se postići korišćenjem molekula antitela opisanih ovde. U jednom primeru izvođenja, kancer eksprimira povišeni nivo PD-L1, IFNγ i /ili CD8.
[0386] Bez želje za vezivanjem za teoriju, u nekim primerima izvođenja, verovatnije je da će pacijent odgovoriti na tretman sa imunomodulatorom (izborno u kombinaciji sa jednim ili više sredstava kao što je opisano ovde) ukoliko kancer koji visoko eksprimira PD-L1, i/ili kancer je infiltriran sa anti-tumorskim imunim ćelijama, npr., TILs. Antitumor imunske ćelije mogu biti pozitivne u odnosu na CD8, PD-L1, i/ili IFN-γ; stoga nivoi CD8, PD-L1, i/ili IFN-γ mogu služiti kao očitavanje za nivo TILs u mikrosredini. U određenim primerima izvođenja, mikrosredina kancera je označena kao trostruko-pozitivna za PD-L1/CD8/IFN-γ.
[0387] Shodno tome, u određenim aspektima, ova prijava obezbeđuje postupke za određivanje da li je uzorak tumora pozitivan u odnosu na jedan ili više od PD-L1, CD8, i IFN-γ, i da li uzorak tumora pozitivan u odnosu na jedan ili više, npr., dva, ili sva tri, markera, zatim primenom na pacijenta terapeutski efikasne količine anti-PD-1 molekula antitela, izborno u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunnomodulatora ili anti-kancer sredstava.
[0388] U sledećim indikacijama, veliki deo pacijenata je trostruko-pozitivan u odnosu na PD-L1/CD8/IFN-γ: kancer pluća (skvamozni); kancer pluća (adenokarcinom); kancer glave i vrata; kancer želudca; NSCLC; HNSCC; kanceri želudca (npr., MSIhi i/ili EBV+); CRC (npr., MSIhi); nazofaringealni kancer (NPC); cervikalni kancer (npr., skvamozni); kancer tireoidee npr., pailarni tiroidni; melanom; TN kancer dojke; i DLBCL (difuzni krupnoćelijski B limfom). Kod kancera dojke generalno i kod kancera deblog creva generalno, umereni deo pacijenata je trostruko-pozitivan u odnosu na PD-L1/CD8/IFN-γ. U sledećim indikacijama, mali deo pacijenata je trostruko-pozitivan u odnosu na PD-L1/CD8/IFN-γ: ER+ kancer dojke, i kancer pankreasa. Ovi nalazi su dodatno razmatrani u Primeru 4. Nezavisno od toga da li je veliki ili mali deo pacijenata trostruko-pozitivan za ove markere, skrininig za ove markere omogućava da se identifikuje deo pacijenata koji ima naročito veliku verovatnoću da povoljno reaguje na terapiju sa PD-1 antitelom (npr., blokirajućim PD-1 antitelom), izborno u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora (npr., anti-TIM-3 molekul antitela, anti-LAG-3 molekul antitela, ili anti-PD-Ll molekul antitela) i/ili anti-kancer sredstava, npr., onih navedenih u Tabeli 7 i otkrivenih u objavama navedenim u Tabeli 7.
[0389] U nekim primerima izvođenja, uzorak kancera je klasifikovan kao trostruko-pozitivan za PD-L1/CD8/IFN-γ. Ova mera se može grubo podeliti na dve vrednosti praga: da li je pojedinačna ćelija klasifikovana kao pozitivna, i da li je uzorak kao celina klasifikovan kao pozitivan. Prvo, može se meriti, unutar pojedinačne ćelije, nivo PD-L1, CD8, i/ili IFN-γ. U nekim primerima izvođenja, ćelija koja je pozitivna za jedan ili više od ovih markera je ćelija koja ima viši nivo markera u poređenju sa kontrolnom ćelijom ili referentnom vrednošću. Na primer, u nekim primerima izvođenja, visoki nivo PD-L1 u datoj ćeliji je nivo viši od nivoa PD-L1 u odgovarajućem ne-kancerskom tkivu kod pacijenta. Kao drugi primer, u nekim primerima izvođenja, visok nivo CD8 ili IFN-γ u datoj ćeliji je nivo tog proteina tipično viđen kod TIL. Drugo, takođe se može meriti procenat ćelija u uzorku koji je pozitivan za PD-L1, CD8, i/ili IFN-γ. (Nije neophodno za pojedinačnu ćeliju da eksprimiraju sva tri markera.) U nekim primerima izvođenja, trostruko pozitivni uzorak je onaj koji ima visok procenat ćelija, npr., veći od referentne vrednosti ili veći od kontrolnog uzorka, koji su pozitivni za ove markere.
[0390] U drugim primerima izvođenja, mogu se meriti nivoi PD-L1, CD8, i/ili IFN-γ ukupno u uzorku. U ovom slučaju, visok nivo CD8 ili IFN-γ u uzorku može biti nivo tog proteina koji se tipično viđa kod tumora infiltriranog sa TIL. Slično, visok nivo PD-L1 može biti nivo tog proteina koji se tipično viđa u uzorku tumora, npr., mikrosredini tumora.
[0391] Identifikacija subsetova pacijenata koji su trostruko-pozitivni u odnosu na PD-L1/CD8/IFN-γ, kao što je ovde prikazano u Primeru 4, otkriva određene sub-populacije pacijenata za koje je verovatno da će reagovati na terapiiju PD-1 antitelom. Na primer, mnogi IM-TN (imunomodulatorni, trostruko negativni) pacijenti sa kancerom dojke su trostrukopozitivani u odnosu na PD-L1/CD8/IFN-γ. IM-TN kancer dojke je opisan u, npr., Brian D. Lehmann et al., "Identification of human triple-negative kancer dojke subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies", J Clin Invest. Jul 1, 2011; 121(7): 2750-2767. Trostruko negativni kanceri dojki su oni koji ne eksprimiraju estrogen receptor (ER), progesteron receptor (PR) i Her2/neu. Ove kancere je teško tretirati jer tipično ne reaguju na sredstva koja ciljno deluju na ER, PR, i Her2/neu. Trostruko negativni kancer dojki može se dodatno podeliti u različite klase, od kojih je jedan imunomodulatorna. Kao što je opisano u Lehmann et al., IM-TN kancer dojke je obogaćen faktorima uključenim u procese imunih ćelija, na primer, jednu ili više signalizacija imunih ćelija (npr., TH1/TH2 put, put NK ćelija, signalni put B ćelijskog receptora, DC put, i signalizacija T ćelijskog receptora), citokin signalizaciju (npr., citokin put, IL-12 put, i IL-7 put), obradu i prikazivanje antigena, signalizaciju preko jezgra prenosnih puteva imunog signala (npr., NFKB, TNF, i JAK/STAT signalizacija), gena uključenih u funkciju T-ćelija, imunu transkripciju, interferonski (IFN) odgovor i obradu antigena. Shodno tome, u nekim primerima izvođenja, tretirani kancer je kancer koji je, ili je određeno da je, pozitivan u odnosu na jedan ili više markera od IM-TN kancera dojke, npr., faktor koji promoviše jednu ili više signalizaciju imunih ćelija (npr., TH1/TH2 put, put NK ćelija, signalni put B ćelijskog receptora, DC put, i signalizaciju T ćelijskog receptora), citokin signalizaciju (npr., citokin put, IL-12 put, i IL-7 put), obradu i prikazivanje antigena, signalizaciju preko jezgra prenosnih puteva imunog signala (npr., NFKB, TNF, i JAK/STAT signalizacija), gena uključenih u funkciju T-ćelija, imunu transkripciju, interferonski (IFN) odgovor i obradu antigena.
[0392] Kao sledeći primer, ovde je pokazano da je subset pacijenata sa kancerom debelog creva koji imaju visoku MSI (nestabilnost mikrosatelita) je takođe trostruko-pozitivan u odnosu na PD-L1/CD8/IFN-γ. Shodno tome, u nekim primerima izvođenja, PD-1 antitelo, npr., PD-1 antitelo kao što je opisano ovde, (izborno u kombinaciji sa jednim ili više imunomodulatora kao što je LAG-3 antitelo, TIM-3 antitelo, ili PD-L1 antitelo, i jedno ili više anti-kancer sredstava, npr., anti-kancer sredstvo opisano u Tabeli 7 ili u objavi u Tabeli 7) je primenjeno napacijenta koji ima, ili koji je identifikovan da ima, kancer debelog creva sa visokom MSI, čime se tretira kancer. U nekim primerima izvođenja, ćelija sa visokom MSI je ćelija koja ima MSI na nivou višem od referentne vrednosti ili kontrolne ćelije, npr., nekancerske ćelije iz istog tipa tkiva kao kancer.
[0393] Kao sledeći primer, ovde je pokazano da subset pacijenata sa kancerom želudca koji imaju visok MSI, i/ili koji je EBV+, je takođe trostruko-pozitivan za PD-L1/CD8/IFN-γ. Shodno tome, u nekim primerima izvođenja, PD-1 antitelo, npr., PD-1 antitelo kao što je opisano ovde, (izborno u kombinaciji sa jednim ili više imunomodulatora kao što je LAG-3 antitelo, TIM-3 antitelo, ili PD-L1 antitelo, i jednim ili više anti-kancer sredstava, npr., antikancer sredstvo opisano u Tabeli 7 ili u objavi u Tabeli 7) je primenjeno na pacijenta koji ima, ili koji je identifikovan da ima, kancer želudca sa visokom MSI i/ili EBV+, čime se tretira kancer. U nekim primerima izvođenja, ćelija s avisokom MSI je ćelija koja ima MSI na nivou većem od referentne vrednosti ili kontrolne ćelije, npr., ne-kancerske ćelije iz istog tipa tkiva kao kancer.
[0394] Ovde su dodatno otkriveni postupci testiranja kancera u odnosu na PD-L1, i zatim tretiranja kancera sa PD-1 antitelom. Kao što je opisano u Primeru 5 ovde, uzorak kancera može se testirati u odnosu na PD-L1 nivoe proteina ili nivoe iRNK. Uzorci koji imaju nivoe PD-L1 (protein ili iRNK) veće od referentne vrednosti ili kontrolne ćelije (npr., nekancerske ćelije) mogu se klasifikovatit kao PD-L1 pozitivni. Shodno tome, u nekim primerima izvođenja, PD-1 antitelo pronalaska (izborno u kombinaciji sa jednim ili više anti-kancer sredstava) je primenjeno na pacijenta koji ima, ili koji je identifikovan da ima, kancer koji je PD-L1 pozitivan. kancer može biti, npr., nesitnoćelijski adenokarcinom pluća (NSCLC) (ACA), NSCLC karcinom skvamoznih ćelija (SCC), ili hepatocelularni karcinom (HCC).
[0395] U nekim primerima izvođenja, postupci ovde uključuju korišćenje PD-1 antitela pronalaska npr., kao monoterapije, za tretiranje kancera koji je (ili je idetifikovan kao da jeste) pozitivan u odnosu na PD-L1. U nekim primerima izvođenja, kancer je kolorektalni kancer (npr., MSI-visoki), kancer želudca (npr., MSI-visoki i/ili EBV+), NPC, cervikalni kancer, kancer dojke (npr., TN kancer dojke), i kancer jajnika. U nekim primerima izvođenja, kancer je NSCLC, melanom, ili HNSCC. U nekim primerima izvođenja, PD-1 antitelo je primenjeno u dozi od, npr., 1, 3, 10, ili 20 mg/kg.
[0396] Na osnovu, npr, Primera 4 ovde, pronađeno je da određeni kanceri želudca koji su trostruko-pozitivani za PDL1/CD8/IFN-γ su takođe pozitivni u odnosu na PIK3CA. Shodno tome, u nekim primerima izvođenja, kancer se može tretirati sa anti-PD-1 molekulom antitela (izborno u kombinaciji sa jednim ili više imunomodulator, npr., anti-LAG-3 molekulom antitela, anti-TIM-3 molekulom antitela, ili anti-PD-Ll molekulom antitela) i sredstvom koje inhibira PIK3CA. Primeri sredstava u ovoj kategoriji su opisani u Stein RC (September 2001). "Prospects for phosphoinositide 3-kinaza inhibition as kancer treatment". Endocrinerelated Kancer 8 (3): 237-48 i Marone R, Cmiljanovic V, Giese B, Wymann MP (January 2008). "Targeting phosphoinositide 3-kinaza: moving towards therapy". Biochimica et Biophysica Acta 1784 (1): 159-85.
[0397] Na osnovu, npr, Primera 4 ovde, CRC, npr., pacijent koji ima (ili je identifikovan da ima) MSI-visok CRC može se tretirati sa PD-1 antitelom, izborno u kombinaciji sa terapeutikom koji ciljno deluje na jedan ili više od LAG-3, RNF43, i BRAF. Na primer, ovi kanceri se mogu tretirati sa PD-1 antitelom, izborno u kombinaciji sa jednim ili više terapeutika kojii ciljno deluju na jedan ili više od LAG-3, PD-1, RNF43, i BRAF. U primerima izvođenja, jedan ili više terapeutika uključuju imunomodulatore kao što su anti-LAG-3 molekul antitela, i anti-kancer sredstvo opisano u u Tabeli 7 ili objavi navedeni u Tabeli 7. LAG-3 inhibitori, npr., antitela, su opisani ovde. RNF43 se može inhibirati, npr., sa antitelom, malim molekulom (npr., 2-(2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)piridin-2-il)acetamid (Jedinjenje A28)), siRNK, ili Rspo ligandom ili njihvom derivatom. BRAF inhibitori (npr., vemurafenib ili dabrafenib) su opisani ovde.
[0398] Na osnovu, npr, Primera 4 ovde, pacijent koji ima (ili je identifikovan da ima) kancer pluća skvamoznih ćelija može biti tretiran sa PD-1 molekulom antitela u kombinaciji sa terapeutikom koji ciljno deluje na LAG-3, npr., LAG-3 molekul antitela, i izborno sa jednim ili više anti-kancer sredstava, npr., anti-kancer sredstvo opisano u Tabeli 7 ili u publikacijama u Tabeli 7.
[0399] U nekim primerima izvođenja, subjekat koji ima (ili je identifikovano da ima) kancer pluća skvamoznih ćelija može se tretirati sa PD-1 antitelom, izborno u kombinaciji sa terapeutikom koji ciljno deluje na TIM-3, npr., TIM-3 antitelo. TIM-3 inhibitori, npr., antitela, su opisani ovde.
[0400] Na osnovu, npr, Primera 4 ovde, pacijent koji ima (ili je identifikovan da ima) kancer tiroidee može se tretirati sa PD-1 molekulom antitela, izborno u kombinaciji sa terapeutikom koji ciljno deluje na BRAF, i izborno u kombinaciji sa jednim ili više imunomodulatora, npr., anti-LAG-3 molekulom antitela, anti-TIM-3 molekulom antitela, i anti-PD-Ll molekulom antitela. BRAF inhibitori (npr., vemurafenib ili dabrafenib) su opisani ovde, npr., u Tabeli 7 i publikacijama navedenim u Tabeli 7.
[0401] U nekim primerima izvođenja, terapije ovde se mogu koristi da se tretira pacijent koji ima (ili je identifikovano da ima) kancer povezan sa infekcijom, npr., virusnom ili bakterijskom infekcijom. Primeri kancera uključuju cervikalni kancer, analni kancer, HPV-povezani kancer glave i vrata skvamoznih ćelija, HPV-povezani papilomi jednjaka, HHV6-povezani limfomi, EBV-povezani limfomi (uključujući Burkitt limfom), želudačni MALT limfom, druge sa infekcijom povezane MALT limfome, HCC, i Kaposi sarkom.
[0402] U drugim primerima izvođenja, kancer je hematološki malignitet ili kancer uključujući ali se ne ograničavajući na leukemiju ili limfom. Na primer, molekul anti-PD-1 antitela može se koristiti za tretiranje kancera i maligniteta uključujući, ali se ne ograničavajući na, npr., akutne leukemije uključujući ali se ne ograničavajući na, npr., B-ćelijsku akutnu limfoidnu leukemiju ("BALL"), T-ćelijsku akutnu limfoidnu leukemiju ("TALL"), akutnu limfoidnu leukemiju (ALL); jednu ili više hroničnih leukemija uključujući ali se ne ograničavajući na, npr., hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL); dodatne hematološke kancere ili hematološka stanja uključujući, ali se ne ograničavajući na, npr., B ćelijsku prolimfocitnu leukemiju, blastičnu plazmacitoidnu neoplazmu dendritske ćelije, Burkitt limfom, difuzni limfom krupnih B ćelija, folikularni limfom, leukemiju vlasastih ćelija, sitnoćelijski- ili krupnoćelijski-folikularni limfom, maligna limfoproliferativna stanja, MALT limfom, limfom mantle ćelija, limfom marginalne zone, multipni mijelom, mijelodisplaziju i mijelodisplastični sindrom, ne-Hodgkin limfom, plazmablastični limfom, plazmacitoidnu neoplazmu dendritske ćelije, Waldenstrom makroglobulinemiju, i "preleukemiju" koja je raznovrsni skup hematoloških stanja sa neefikasnom proizvodnjom (ili displazijom) mijeloidne krvne ćelije, i slično.
[0403] U jednom primeru izvođenja, kancer je izabran od kancera pluća (npr., nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) (npr., NSCLC sa skvamoznom i/ili ne-skvamoznom histologijom, ili NSCLC adenokarcinom)), melanom (npr., uznapredovali melanom), kancer bubrega (npr., karcinom bubrežnih ćelija, npr., karcinom bistrih ćelija bubrežnih ćelija), kancer jetre, mijelom (npr., multipni mijelom), kancer prostate, kancer dojke (npr., kancer dojke koji ne eksprimira jedan, dva ili sva tri od estrogen receptora, progesteron receptora, ili Her2/neu, npr., trostruko negativni kancer dojke), kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer glave i vrata (npr., karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata (HNSCC), analni kancer, gastroezofagijalni kancer, kancer tiroidee, cervikalni kancer, limfoproliferativna bolest (npr., posttransplant limfoproliferativna bolest) ili hematološki kancer, T-ćelijski limfom, ne-Hogdkin limfom, ili leukemija (npr., mijeloidna leukemija).
[0404] U sledećem primeru izvođenja, kancer je izabran od karcinoma (npr., uznapredovalog ili metastaziranog karcinoma), melanoma ili karcinoma pluća, npr., nesitnoćelijski karcinom pluća.
[0405] U jednom primeru izvođenja, kancer je kancer pluća, npr., nesitnoćelijski kancer pluća.
[0406] U sledećem primeru izvođenja, kancer je hepatokarcinom, npr., uznapredovali hepatokarcinom, sa ili bez virusne infekcije, npr., hronični virusni hepatitis.
[0407] U sledećem primeru izvođenja, kancer je kancer prostate, npr., uznapredovali kancer prostate.
[0408] U sledećem primeru izvođenja, kancer je mijelom, npr., multipni mijelom.
[0409] U sledećem primeru izvođenja, kancer je kancer bubrega, npr., karcinom bubrežnih ćelija (RCC) (npr., metastazirani RCC ili karcinom bistrih ćelija bubrežnih ćelija).
[0410] U jednom primeru izvođenja, kancer je melanom, npr., uznapredovali melanom. U jednom primeru izvođenja, kancer je uznapredovali ili neresktabilni melanom koji ne odgovara na druge terapije. U drugim primerima izvođenja, kancer je melanom sa BRAF mutacijom (npr., BRAF V600 mutacijom). U sledećim primerima izvođenja, anti-PD-1 molekul antitela je primenjen nakon tretmana sa anti-CTLA-4 antitelom (npr., ipilimumab) sa ili bez BRAF inhibitora (npr., vemurafenib ili dabrafenib).
[0411] Postupci i kompozicije otkriveni ovde su korisni za tretman metastaziranih lezije povezanih sa prethodno pomenutim kancerima.
Kombinacija Anti-PD-1 antitela sa vakcinama za kancer
[0412] Molekul antitela na PD-1 se može kombinovati sa imunogenim sredstvom, kao što su ćelije kancera, prečišćeni antigen tumora (uključujući rekombinantne proteine, peptide, i molekule ugljen ih hidrata), ćelije, i ćelije transfektovane sa genima koji kodiraju imuno stimulišuće citokine (He et al. (2004) J. Imunol. 173:4919-28). Neograničavajući primeri vakcina za tumor koje se mogu koristiti uključuju peptide od antigena melanoma, kao što su peptidi od gp100, MAGE antigena, Trp-2, MART1 i/ili tirozinaze, tumor ćelije transfektovane da eksprimiraju citokine GM-CSF, DNK-zasnovane vakcine, RNKzasnovane vakcine, i virusne na transdukciji zasnovane vakcine. Kancer vakcina može biti profilaktička ili terapeutska.
[0413] PD-1 blokada može biti kombinovana sa protokolom vakcinacije. Mnoge eksperimentalne strategije za vakcinaciju protiv tumora su izvedene (videti Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; videti takođe Restifo, N. i Sznol, M., Kancer Vakcinas, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition). U jednoj od ovih strategija, vakcina je pripremljena korišćenjem autolognih ili alogenih tumorskih ćelija. Pokazano je da su ove ćelijske vakcine najefikasnije kada su ćelije tumora transdukovane da eksprimiraju GM-CSF. Pokazano je da je GM-CSF potentni aktivator prikazivanja antigena za tumor vakcinaciju (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.90: 3539-43).
[0414] PD-1 blokade se može koristiti zajedno sa skupom rekombinantnih proteina i/ili peptida eksprimiranih u tumoru da bi se generisao imuni odgovor na ove proteine. Ovi proteini su normalno viđeni od strane imunog sistema kao sopstveni antigeni i stoga su tolerantni u odnosu na njih. Tumor antigen može takođe uključivati protein telomerazu, koje je neophodna sintezu telomera hromozoma i koja je eksprimirana u više od 85% humanih kancera i u samo ograničenom broju somatskih tkiva (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (Ova somatska tkiva se mogu zaštiti od imunog napada različitim načinima). Tumor antigen može takođe biti "neo-antigen" eksprimiran u ćelijama kancera usled somatskih mutacija koje menjaju proteinsku sekvencu ili stvaraju fuzione proteine između dve nesrodne sekvence (tj. bcr-abl u Filadelfija hromozomu), ili idiotip iz tumora B ćelija.
[0415] Druge tumor vakcine mogu uključivati proteine iz virusa impliciranih u humanim kancerima kao što su humani papiloma virusi (HPV), hepatitis virusi (HBV i HCV), Kaposi herpes sarkom virus (KHSV), i Epstein-Barr virus (EBV). Drugi oblik tumor specifičnog antigena koij se može korisiti zajedno sa PD-1 blokadom su prečišćeni proteini toplotnog šoka (HSP) izolovani iz samog tkiva tumora. Ovi proteini toplotnog šoka sadrže fragmente proteina iz tumorskih ćelija i ovi HSPs su visoko efikasni u siporuci antigen prikazujućim ćelijama za izazivanje tumorskog imuniteta (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
[0416] Dendritske ćelije (DC) su potentne antigen prikazujuće ćelije koje se mogu koristiti za prajming antigen-speciifčnih odgovora. DC’s se mogu proizvesti ex vivo i napuniti sa različitim proteinskim i peptidnim antigenima kao i ekstraktima tumorske ćelije (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DCs se takođe mogu transdukovati genetičkim sredstvima da bi takođe eksprimirale ove antigene tumora. DCs su takođe direktno fuzionisane sa ćelijama tumora u svrhe imunizacije (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). Kao postupak vakcinacije, DC imunizacija se može efikasno kombinovati sa PD-1 blokadom da bi se aktivirali potentniji anti-tumorski odgovori.
[0417] U primerima izvođenja, kombinacija dodatno uključuje inhibitor ili aktivator modulatora imunih kontrolnih tačaka (npr., LAG-3 inhibitor (npr., anti-LAG-3 molekul antitela), PD-L1 inhibitor (npr., anti-PD-Ll molekul antitela), TIM-3 modulator (npr., TIM-3 activator ili inhibitor, npr., anti-TIM-3 molekul antitela), ili CTLA-4 inhibitor (npr., anti-CTLA-4 antitelo), ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0418] PD-1 blokada može takođe biti kombinovana sa standardnim tretmanom kancera. PD-1 blokada može biti efikasno kombinovana sa hemoterapeutskim režimima. U ovim slučajevima, može biti moguće smanjiti dozu primenjenog hemoterapeutskog reagensa (Mokyr, M. et al. (1998) Kancer Research 58: 5301-5304). U određenim primerima izvođenja, postupci i kompozicije opisani ovde su primenjeni u kombinaciji sa jednim ili više od drugih molekula antitela, hemoterapijom, drugom anti-kancer terapijom (npr., ciljane antikancer terapije, ili onkolitički lekovi), citotoksična sredstva, imuno-zasnovane terapije (npr., citokini), hirurške i/ili procedure zračenja. Primeri citotoksičnih sredstava koja se mogu primeniti u kombinaciji uključuju antimicrotubulna sredstva, inhibitore topoizomeraze, antimetabolite, mitotičke inhibitore, alkilujuća sredstva, antracikline, vinka alkaloide, interkalirajuća sredstva, sredtva sposobna da utiču na put prenosa signala, sredstva koja promovišu apoptozu, inhibitori proteozoma, i zračenje (npr., lokalno ili zračenje celog tela).
[0419] Alternativno, ili u kombinaciji sa prethodno pomenutim kombinacijama, postupcima i kompozicijama opisanim ovde može se primeniti u kombinaciji sa jednim ili više od: imunomodulator (npr., aktivator kostimulatornog molekula ili inhibitor inhibitornog molekula); vakcina, npr., terapeutska vakcina za kancer; ili drugi oblici ćelijske imunoterapije.
[0420] Primeri neograničavajućih kombinacija i upotreba molekula anti-PD-1 antitela uključuju sledeće.
[0421] U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa modulatorom kostimulatornog molekula ili inhibitornog molekula, npr., koinhibitorni ligand ili receptor.
[0422] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa modulatorom, npr., agonistom, kostimulatornog molekula. U jednom primeru izvođenja, agonist kostimulatornog molekula je izabran od agonista (npr., agonističko antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, ili rastvorljiva fuzija) od OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ili CD83 ligand.
[0423] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je korišćen u kombinaciji sa kostimulatornim molekulom, npr., agonistom povezanim sa pozitivnim signalom koji uključuje kostimulatorni domen CD28, CD27, ICOS i GITR.
[0424] Primeri GITR agonista uključuju, npr., GITR fuzione proteine i anti-GITR antitela (npr., bivalentna anti-GITR antitela), kao što su, GITR fuzioni protein opisan u U.S. Patent No.: 6,111,090, European Patent No.: 090505B1, U.S Patent No.: 8,586,023, PCT Publication Nos.: WO 2010/003118 i 2011/090754, ili anti-GITR antitelo opisano, npr., u U.S. Patent No.: 7,025,962, European Patent No.: 1947183B1, U.S. Patent No.: 7,812,135, U.S. Patent No.: 8,388,967, U.S. Patent No.: 8,591,886, European Patent No.: EP 1866339, PCT Publication No.: WO 2011/028683, PCT Publication No.:WO 2013/039954, PCT Publication No.: WO2005/007190, PCT Publication No.: WO 2007/133822, PCT Publication No.: WO2005/055808, PCT Publication No.: WO 99/40196, PCT Publication No.: WO 2001/03720, PCT Publication No.: WO99/20758, PCT Publication No.: WO2006/083289, PCT Publication No.: WO 2005/115451, U.S. Patent No.: 7,618,632, i PCT Publication No.: WO 2011/051726.
[0425] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa inhibitorom inhibitornog molekula molekula imune kontrolne tačke. Stručnjacima će biti jasno da termin "imune kontrolne tačke" označavaju grupe molekula na površini CD4 ćelije i CD8 T ćelije. Ovi molekuli mogu efikasno slućiti kao "kočnice" da bi se nishodno modulisao ili inhibirao anti-tumor imuni odgovor. Molekuli imune kontrolne tačke uključuju, ali nisu ograničeni na, programiranu smrt 1 (PD-1), antigen 4 citotoksičnog T-limfocita (CTLA-4), B7H1, B7H4, OX-40, CD137, CD40, LAG-3 i TIM-3, koji direktno inhibiraju imune ćelije. Imunoterapeutska sredstva koja mogu delovati kao inhibitori imunih kontrolnih tački korisni u postupcima predmetnog otkrića, uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CEACAM (npr., CEACAM-1 i/ili CEACAM-5), i/ili TGFR beta. Inhibicija inhibitornog molekula se može izvesti inhibicijom na nivou DNK, RNK ili proteina. U primerima izvođenja, može se koristiti inhibitorna nukleinska kiselina (npr., dsRNK, siRNK ili shRNK), za inhibiciju ekspresije inhibitornog molekula. U drugim primerima izvođenja, inhibitor inhibitornog signala je, polipeptid npr., rastvorljivi ligand, ili antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, koji se vezuje za inhibitorni molekul.
[0426] U jednom primeru izvođenja, inhibitor je rastvorljivi ligand (npr., CTLA-4-Ig ili TIM-3-Ig), ili antitelo ili fragment antitela koji se vezuje za PD-L1, PD-L2 ili CTLA4. Na primer, molekul anti-PD-1 antitela se može primeniti u kombinaciji sa anti-CTLA-4 antitelom, npr., ipilimumab, na primer, za tretiranje kancera (npr., kancera izabranog od: melanoma, npr., metastaziranog melanoma; kancera pluća, npr., nesitnoćelijskog karcinoma pluća; ili kancera prostate). Primeri anti-CTLA4 antitela uključuje Tremelimumab (IgG2 monoklonsko antitelo dostupno od Pfizer, ranije poznato kao tikilimumab, CP-675,206); i Ipilimumab (CTLA-4 antitelo, takođ epoznato kao MDX-010, CAS No. 477202-00-9). U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen nakon tretmana, npr., nakon tretmana melanoma, sa anti-CTLA4 antitelom (npr., ipilimumab) sa ili bez BRAF inhibitora (npr., vemurafenib ili dabrafenib). Primeri doza koje se mogu koristiti uključuju dozu molekula anti-PD-1 antitela od oko 1 do 10 mg/kg, npr., 3 mg/kg, i dozu anti-CTLA-4 antitelo, npr., ipilimumab, od oko 3 mg/kg.
[0427] Imuni inhibitorni molekuli, npr., PD-1 i LAG-3, mogu regulisati, npr., sinergistički regulisati, funkciju T-ćelija da promovišu tumorsko imuno izbegavanje. U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa anti-LAG-3 antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragment. U sledećem primeru izvođenja, anti-PD-1 molekul antitela je primenjen u kombinaciji sa anti-TIM-3 antitelo ili njegovim antigen-vezujući fragment. U sledećim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa anti-LAG-3 antitelom i anti-TIM-3 antitelom, ili antigen-vezujućim fragmentima. Kombinacija antitela navedenih ovde može se primeniti zasebno, npr., kao zasebna antitela, ili povezano, npr., kao bispecifični ili trispecifični molekul antitela. U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa CEACAM inhibitorom (npr., CEACAM-1, CEACAM-3, i/ili CEACAM-5 inhibitor), npr., anti-CEACAM molekul antitela. U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa CEACAM-1 inhibitorom, npr., anti- CEACAM-1 molekul antitela. U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa CEACAM-5 inhibitorom, npr., anti- CEACAM-5 molekul antitela. U jednom primeru izvođenja, bispecifično antitelo koje uključuje molekul anti-PD-1 antitela i anti-TIM-3 ili anti-LAG-3 antitelo, ili njegov antigen-vezujući fragment, je primenjeno. U određenim primerima izvođenja, kombinacija antitela navedenih ovde je korišćena za tretman kancera, npr., kancera kao što je opisano ovde (npr., solidni tumor). Efikasnost prethodno pomenutih kombinacija može se testirati u životinjskim modelima poznatim u tehnici. Na primer, životinjski modeli za testiranje sinergističkog efekta anti-PD-1 i anti-LAG-3 su opisani, npr., u Woo et al. (2012) Kancer Res.72(4):917-27).
[0428] U jednom primeru izvođenja, inhibitor CEACAM (npr., CEACAM-1 i/ili CEACAM-5) je anti-CEACAM molekul antitela. Bez želje za vezivanjem za teoriju, CEACAM-1 je opisan kao ligand i partner TIM-3 (videti npr., WO 2014/022332). Sinergistički in vivo efekat kombinacije anti-TIM-3 i anti-CEACAM-1 antitela je detektovana u ksenograft kancer modelima (videti npr., WO 2014/022332). Smatra se da tumori koriste CEACAM-1 ili CEACAM-5 da inhibiraju imuni sistem, kao što je opisano u, npr., Markel et al. J Imunol.
2002 Mar 15;168(6):2803-10; Markel et al. J Imunol. 2006 Nov 1;177(9):6062-71; Markel et al. Imunology. 2009 Feb; 126(2):186-200; Markel et al. Kancer Imunol Imunother. 2010 Feb;59(2):215-30; Ortenberg et al. Mol Kancer Ther. 2012 Jun;11(6):1300-10; Stern et al. J Imunol. 2005 Jun 1;174(11):6692-701; Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529. Stoga, CEACAM inhibitori se mogu koristiti sa drugim imunomodulatorima opisanim ovde (npr., anti-PD-1 ili anti-TIM-3 inhibitori) da bi se pojačao imuni odgovor protiv kancera, npr., melanoma, kancera pluća (npr., NSCLC), bešike, debelog creva ili kancera jajnika, ili drugih kancera kao što je opisano ovde. U jednom primeru izvođenja, inhibitor CEACAM je anti-CEACAM-1 antitelo kao što je opisano u WO 2010/125571, WO 2013/82366 i WO 2014/022332, npr., monoklonsko antitelo 34B1, 26H7, i 5F4 ili njegov rekombinantni oblik, kao što je opisano u, npr., US 2004/0047858, US 7,132,255 i WO 99/52552. U drugim primerima izvođenja, anti-CEACAM antitelo je anti-CEACAM-1 i/ili anti-CEACAM-5 molekul antitela kao što je opisano u, npr., WO 2010/125571, WO 2013/054331 i US 2014/0271618.
[0429] U nekim primerima izvođenja, PD-1 i LAG-3 imuni inhibitorni molekuli (npr., molekuli antitela) su primenjeni u međusobnoj kombinaciji, npr., da bi se tretirao kancer. U nekim primerima izvođenja, pacijent je pacijent koji je napredovao (npr., doživeo rast tumora) tokom terapije sa PD-1 inhibitorom (npr., molekul antitela kao što je opisan ovde) i/ili PD-L1 inhibitor (npr., molekul antitela). U nekim primerima izvođenja, terapija sa PD-1 molekulom antitela i/ili PD-L1 molekulom antitela je nastavljena, i LAG-3 imuni inhibitorni molekul (npr., antitelo) je dodato terapiji.
[0430] U nekim primerima izvođenja, PD-1 i TIM-3 imuni inhibitorni molekuli (npr., molekuli antitela) su primenjeni u međusobnoj kombinaciji, npr., za tretiranje kancera. U nekim primerima izvođenja, pacijent je pacijent koji je napredovao (npr., doživeo rast tumora) tokom terapije sa PD-1 inhibitorom (npr., molekul antitela kao što je opisan ovde) i/ili PD-L1 inhibitor (npr., molekul antitela). U nekim primerima izvođenja, terapija sa PD-1 molekulom antitela i/ili PD-L1 molekulom antitela je nastavljena, i TIM-3 imuni inhibitorni molekul (npr., antitelo) je dodato terapijii.
[0431] U drugim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen u kombinaciji sa citokinom, npr., interleukin-21, interleukin-2, interleukin-12, ili interleukin-15. U određenim primerima izvođenja, kombinacija anti-PD-1 molekula antitela i citokina opisanog ovde je korišćena za tretiranje kancer, npr., kancera kao što je opisano ovde (npr., solidni tumor ili melanom).
[0432] Primeri imunomodulatora koji se mogu korisiti u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela uključuju, ali nisu ograničeni na, npr., afutuzumab (dostupan od Roche®); pegfilgrastim (Neulasta®); lenalidomid (CC-5013, Revlimid ®); talidomid (Thalomid®), aktimid (CC4047); i citokini, npr., IL-21 ili IRX-2 (smeša humanih citokina uključujući interleukin 1, interleukin 2, i interferon γ, CAS 951209-71-5, dostupnih od IRX Terapeutiks).
[0433] U sledećim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je korišćen u kombinaciji sa inhibitorom indolamin-pirol 2,3-dioksigenaze (IDO) (npr., INCB24360) kod subjekta sa uznapredovalim ili metastaziranim kancerom (npr., pacijent sa metastaziranim i rekurentnim NSCL kancerom).
[0434] U drugim primerima izvođenja, molekuli anti-PD-1 antitela su primenjeni na subjekta zajedno sa (npr., pre, istovremeno ili nakon) jednog ili više od: transplantacije kostne srži, T ćelijske ablativne terapije korišćenjem hemoterapijskih sredstava kao što su, fludarabin, terapija zračenjem sa eksternim zrakom (XRT), ciklofosfamid, i/ili antitela kao što su OKT3 ili CAMPATH. U jednom primeru izvođenja, molekuli anti-PD-1 antitela su primenjeni nakon B-ćelijski ablativne terapije kao što su sredstva koja reaguju sa CD20, npr., Rituksan. Na primer, u jednom primeru izvođenja, subjekti mogu biti povrgnuti standardnom tretmanu sa hemoterapijom visoke doze praćene sa transplantacijom matičnih ćelijna periferne krvi. U određenim primerima izvođenja, nakon transplanta, subjekti primaju molekul anti-PD-1 antitela. U dodatnom primeru izvođenja, molekuli anti-PD-1 antitela su primenjeni pre ili nakon hirurškog zahvata.
[0435] Sledeći primer kombinacije je anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa dekarbazinom za tretman melanoma. Bez vezivanja za teoriju, smatra se da je kombinovana upotreba PD-1 blokade i hemoterapije olakšana smrću ćelija, koja je poseldica citotoksičnog dejstva većine hemoteraputskih jedinjenja, što može rezultovati u povećanim nivoima tumor antigena u putu prikazivanja antigena. Druge kombinovane terapije koje mogu rezultovati u sinergiji sa PD-1 blokadom preko ćelijske smrti su zračenje, hirurški zahvat, i hormonska deprivacija. Svaki od ovih protokola stvara izvor tumor antigena kod domaćina. Inhibitori angiogeneze se takođe mogu kombinovati sa PD-1 blokadom. Inhibicija angiogeneze dovodi do smrti tumorske ćelije koja može dodavati tumor antigen u puteve prikazivanja antigena domaćina.
[0436] PD-1 blokirajuća antitela se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim antitelima. Bispecifična antitela se mogu koristiti za ciljno dejstvo na dva zasebna antigena. Na primer anti-Fc receptor/anti tumor antigen (npr., Her-2/neu) bispecifična antitela su korišćena za ciljno dejstvo makrofaga na mesta tumora. Ovaj targetring može aktivirati tumor specifične odgovore. T ćelijska ruka ovih odgovora bila bi poboljšana upotrebom PD-1 blokade. Alternativno, antigen se može dostaviti direktno DCs upotrebom bispecifičnih antitela koja se vezuju za tumor antigen i specifične markere ćelijske površine dendritskih ćelija.
[0437] Tumori izbegavaju imunu kontrolu domaćina velikim brojem različitih mehanizama.
Bilo koji od ovih mehanizama može se prevazići inaktivacijom proteina koji su eksprimirani od strane tumora i koji su imunosupresivni. Oni između ostalog uključuju TGF-beta (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O’Garra, A. (1992) Imunology Today 13: 198-200), i Fas ligand (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365). Antitela ili njihovi antigen-vezujući fragmenti na svaki od ovih entiteta mogu se korisiti u kombinaciji sa anti-PD-1 da bi se neutralisali efekti imunosupresivnog sredstva i favorizovali tumor imuni odgovori od strane domaćina.
[0438] Druga antitela koja se mogu koristitt za aktiviranje imune responsivnosti domaćina mogu se koristiti u kombinaciji sa anti-PD-1. Oni uključuju molekule na površini dendritskih ćelija koje aktiviraju DC funkciju i antigen prikazivanje. Anti-CD40 antitela su sposobna da efikasno zamene aktivnos pomoćnih T ćelija (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) i mogu se koristiti zajedno sa PD-1 antitelom (Ito, N. et al. (2000) Imunobiology 201 (5) 527-40). Antitela na kostimulatorne molekule T ćelije kao što su CTLA-4 (npr., U.S. Pat. No.
5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Imunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), i ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266) mogu takođe obezbediti povećane nivoe aktivacije T ćelija.
[0439] Dodatni primer standardnih tretmana su opisani u odeljku pod nazivom "Kombinovane terapije" u nastavku.
[0440] U svim postupcima opisanim ovde, PD-1 blokada može biti kombinovana sa drugim oblicima imunoterapije kao što je tretman citokinima (npr., interferoni, GM-CSF, G-CSF, IL-2, IL-21), ili terapija bispecifičnim antitelom, koje obezbeđuju pojačano prikazivanje tumor antigena (videti npr., Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123).
[0441] Postupci primene molekula antitela su poznati u tehnici i opisani su u nastavku. Pogodne doze korišćenih molekula zavisiće od starosti i težine subjekta i određenog korišćenog leka. Doze i terapeutski režimi molekula anti-PD-1 antitela mogu se odrediti od strane stručnjaka. U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen injekcijom (npr., subkutano ili intravenski) sa dozom od oko 1 do 30 mg/kg, npr., oko 5 do 25 mg/kg, oko 10 do 20 mg/kg, oko 1 do 5 mg/kg, ili oko 3 mg/kg. U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen sa dozom od oko 1 mg/kg, oko 3 mg/kg, ili 10 mg/kg, oko 20 mg/kg, oko 30 mg/kg, ili oko 40 mg/kg. U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen sa dozom od oko 1-3 mg/kg, ili oko 3-10 mg/kg. U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen sa dozom od oko 0.5-2, 2-4, 2-5, 5-15, ili 5-20 mg/kg. Dozni raspored može varirati od npr., jednom nedeljno do jednom svake 2, 3, ili 4 nedelje. U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen sa dozom od oko 10 do 20 mg/kg svake druge nedelje.
[0442] Molekul antitela se može koristiti u nekonjugovanim oblicima ili konjugovan sa drugim sredstvom, npr., citotoksičnim lekom, radioizotopom , ili proteinom, npr., proteinskim toksinom ili virusnim proteinom. Ovaj postupak uključuje: primenu molekula antitela, zasebno ili konjugovanog sa citotoksičnim lekom, na subjekta kome je neophodan takav tretman. Molekul antitela se može koristiti da se isporuče različita terapeutska sredstva, npr., citotoksični deo, npr., terapeutski lek, radioizotop, molekuli biljnog, gljivičnog, ili bakterijskog porekla, ili biološki proteini (npr., proteinski toksini) ili particles (npr., rekombinantne virusne čestice, npr.; preko proteina omotača virusa), ili njihove smeše.
Dodatne kombinovane terapije
[0443] Molekul anti-PD-1 antitela može se koristiti u kombinaciji sa drugim terapijama. Na primer, kombinovana terapija može uključiti kompoziciju predmetnog pronalaska koformulisanu sa, i/ili co-primenjenu sa, jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava, npr., jednim ili više anti-kancer sredstava, citotoksičnih ili citostatičkih sredstava, hormonskim tretmanom, vakcinama, i/ili drugim imunoterapijama. U drugim primerima izvođenja, molekuli antitela su primenjeni u kombinaciji sa drugim modalitetima terapeutskog tretmana, uključujući hirurški zahvat, zračenje, kriohirurgiju, i/ili termoterapiju. Takve kombinovane terapije mogu pogodno koristiti niže doze primenjenih terapeutskih sredstava, čime se izbegavaju moguće toksičnosti ili komplikacije povezane sa različitim monoterapijama.
[0444] Pod "u kombinaciji sa," nije namera da se implicira da terapija ili terapeutsko sredstvo mora biti primenjeno u isto vreme i/ili formulisano za isporuku zajedno, iako su ovi postupci isporuke unutar opisanog ovde obima. Molekul anti-PD-1 antitela može biti primenjen zajedno sa, pre, ili nakon, jedne ili više drugih dodatnih terapija ili terapeutskih sredstava. Molekul anti-PD-1 antitela i druga sredstva ili terapeutski protokol se može primeniti u bilo kom redosledu. Generalno, svako sredstvo će biti primenjeno sa dozom i/ili u vremenskom rasporedu određenom za to sredstvo. Dodatno će se shvatiti da dodatno terapeutsko sredstvo korišćeno u ovoj kombinaciji može biti primenjeno zajedno u jednoj kompoziciji ili primenjeno zasebno u različitim kompozicijama. Generalno, očekivano je da dodatna terapeutsk sredstva korišćena u kombinaciji biti upotrebljena na nivoima koji ne prelaze nivoe na kojima su upotrebljeni pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, nivoi korišćeni u kombinaciji biće niži od onih korišćenih pojedinačno.
[0445] U određenim primerima izvođenja, anti-PD-1 molekuli opisani ovde su primenjeni u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora od PD-1, PD-L1 i/ili PD-L2 poznatih u tehnici. Antagonist može biti antitelo, njegov antigen vezujući fragment, imunoadhezin, fuzioni protein, ili oligopeptid. U nekim primerima izvođenja, drugo anti-PD-1 antitelo je izabrano od MDX-1106, Merck 3475 ili CT-011. U nekim primerima izvođenja, PD-1 inhibitor je imunoadhezin (npr., imunoadhezin koji sadrži ekstracelularni ili PD-1 vezujući deo PD-L1 ili PD-L2 fuzionisan sa konstantnim regionom (npr., Fc region imunoglobulinske sekvence). U nekim primerima izvođenja, PD-1 inhibitor je AMP-224. U nekim primerima izvođenja, PD-L1 inhibitor je anti-PD-Ll antitelo. U nekim primerima izvođenja, anti-PD-Ll vezujući antagonist je izabran od YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, ili MDX-1105. MDX-1105, takođe poznat kao BMS-936559, je anti-PD-Ll antitelo opisano u WO2007/005874. Antitelo YW243.55.S70 (sekvence varijabilnog regiona teškog i lakog lanca prikazane na SEQ ID Nos. 20 i 21, respektivno) je anti-PD-Ll opisan u WO 2010/077634.
[0446] MDX-1106, takođe poznat kao MDX-1106-04, ONO-4538 ili BMS-936558, je anti-PD-1 antitelo opisano u WO2006/121168. Merck 3745, takođe poznat kao MK-3475 ili SCH-900475, je anti-PD-1 antitelo opisano u WO2009/114335. Pidilizumab (CT-011; Cure Tech) je humanizovano IgGlk monoklonsko antitelo koje se vezuje za PD-1. Pidilizumab i druga humanizovana anti-PD-1 monoklonska antitela su opisana u WO2009/101611. U drugim primerima izvođenja, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab. Pembrolizumab (robna marka Keytruda ranije lambrolizumab-takođe poznat kao MK-3475) otkriven, npr., u Hamid, O. et al. (2013) New England Journal od Medicine 369 (2): 134-44. AMP 224 (B7-DCIg; Amplimunim; npr., otkriven u WO2010/027827 i WO2011/066342), je PD-L2 Fc futioni rastvorljivi receptor koji blokira interakciju između PD-1 i B7-H1. Druga anti-PD-1 antitela uključuju AMP 514 (Amplimunim), između ostalih, npr., anti-PD-1 antitela otkrivena u US 8,609,089, US 2010028330, i/ili US 20120114649.
[0447] U nekim primerima izvođenja, drugo anti-PD-1 antitelo je MDX-1106. Alternativni nazivi za MDX- 1106 uključuju MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 ili Nivolumab. U nekim primerima izvođenja, anti-PD-1 antitelo je Nivolumab (CAS Registry Number: 946414-94-4). Nivolumab (takođe označeno kao BMS-936558 ili MDX1106; Bristol-Myers Squibb) je potpuno humano IgG4 monoklonsko antitelo koje specifično blokira PD-1. Nivolumab (clone 5C4) i druga humana monoklonska antitela koja se specifično vezuju za PD-1 su otkrivena u US 8,008,449 i WO2006/121168. Lambrolizumab (takođe označen kao pembrolizumab ili MK03475; Merck) je humanizovano IgG4 monoklonsko antitelo koje se vezuje za PD-1. Pembrolizumab i druga humanizovana anti-PD-1 antitela su otkrivena u US 8,354,509 i WO2009/114335. MDPL3280A (Genentech / Roche) je humani Fc optimizovano IgG1 monoklonsko antitelo koje se vezuje za PD-L1. MDPL3280A i druga humana monoklonska antitela protiv PD-L1 su otkrivena u U.S. Patent No.: 7,943,743 i U.S Publication No.: 20120039906. Druga anti-PD-Ll vezujuća sredstva uključuju YW243.55.S70 (varijabilni region teških i lakih lanaca su prikazani u SEQ ID NOs 20 i 21 u WO2010/077634) i MDX-1105 (takođe označen kao BMS-936559, i, npr., anti-PD-L1 vezujuća sredstva otkrivena u WO2007/005874).
Terapije kancera
[0448] Primeri kombinacija molekula anti-PD-1 antitela (zasebno ili u kombinaciji sa drugim stimulatornim sredstvima) i zdravstvenim standardom za kancer, uključuju najmanje sledeće. U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , npr., molekul anti-PD-1 antitela opisanog ovde, je korišćen u kombinaciji sa zdravstvenim standardom za kancer hemoterapeutskim sredstvom uključujući, ali se ne ograničavajući na, anastrozol (Arimidex®), bikalutamid (Casodex®), bleomicin sulfat (Blenoksane®), busulfan (Myleran®), busulfan injekciju (Busulfex®), kapecitabin (Xeloda®), N4-pentoksikarbonil-5-dezoksi-5-fluorocitidin, karboplatin (Paraplatin®), karmustin (BiCNU®), hlorambucil (Leukeran®), cisplatin (Platinol®), kladribin (Leustatin®), ciklofosfamid (Cytoksan® ili Neosar®), citarabin, citozin arabinozid (Cytosar-U®), citarabin lipozom injekcija (DepoCyt®), dakarbazin (DTIC-Dome®), daktinomicin (Actinomycin D, Cosmegan), daunorubicin hidrohlorid (Cerubidine®), daunorubicin citrat lipozom injekcija (Daunoksome®), deksametazon, docetaksel (Taxotere®), doksorubicin hidrohlorid (Adriamycin®, Rubex®), etoposid (Vepesid®), fludarabin fosfat (Fludara®), 5-fluorouracil (Adrucil®, Efudex®), flutamid (Eulexin®), tezacitibin, Gemcitabin (difluorodezoksicitidin), hidroksiurea (Hydrea®), Idarubicin (Idamycin®), ifosfamid (IFEX®), irinotekan (Camptosar®), L-asparaginaza (ELSPAR®), leukovorin kalcijum, melfalan (Alkeran®), 6-merkaptopurin (Purinethol®), metotreksat (Folex®), mitoksantron (Novantrone®), milotarg, paklitaksel (Taxol®), feniks (Yttrium90/MX-DTPA), pentostatin, polifeprosan 20 sa karmustin implantom (Gliadel®), tamoksifen citrat (Nolvadex®), teniposid (Vumon®), 6-tioguanin, tiotepa, tirapazamin (Tirazone®), topotekan hidrohlorid za injekciju (Hycamptin®), vinblastin (Velban®), vinkristin (Oncovin ®), vinorelbin (Navelbine®), Ibrutinib, idelalisib, i brentuksimab vedotin.
[0449] Primeri alkilujućih sredstava uključuju, bez ograničenja, azotni iperit, etilenimin derivate, alkil sulfonate, nitrozouree i triazene): uracil iperit (Aminouracil Mustard®, Chlorethaminacil®, Demetildopan®, Desmetildopan ®, Haemanthamin®, Nordopan®, Uracil nitrogen mustard®, Uracillost®, Uracilmostaza®, Uramustin®, Uramustine®), hlormetin (Mustargen®), ciklofosfamid (Cytoksan®, Neosar®, Clafen®, Endoksan®, Procytox®, Revimunim™), ifosfamid (Mitoksana®), melfalan (Alkeran®), hlorambucil (Leukeran®), pipobroman (Amedel®, Vercyte®), trietilenmelamin (Hemel®, Hexalen®, Hexastat®), trietilentiofosforamin, Temozolomid (Temodar®), tiotepa (Tioplex®), busulfan (Busilvex®, Myleran®), karmustin (BiCNU®), lomustin (CeeNU®), streptozocin (Zanosar®), i Dakarbazin (DTIC-Dome®). Dodatni primeri alkilujućih sredstava uključuju, bez ograničenja, Oksaliplatin (Eloksatin®); Temozolomid (Temodar® i Temodal®); Dactinomicin (takođe poznat kao aktinomicin-D, Cosmegen®); melfalan (takođe poznat kao L-PAM, L-sarkolizin, i fenilalanin iperit, Alkeran®); Altretamin (takođe poznat kao heksametilmelamin (HMM), Hexalen®); karmustin (BiCNU®); bendamustin (Treanda®); busulfan (Busulfex® i Myleran®); karboplatin (Paraplatin®); lomustine (takođe poznat kao CCNU, CeeNU®); cisplatin (takođe poznat kao CDDP, Platinol® i Platinol®-AQ); hlorambucil (Leukeran®); ciklofosfamid (Cytoksan® i Neosar®); Dakarbazin (takođe poznat kao DTIC, DIC i imidazol karboksamid, DTIC-Dome®); Altretamin (takođe poznat kao heksametilmelamin (HMM), Hexalen®); Ifosfamid (Ifex®); Prednumustin; Prokarbazin (Matulane®); Mehloretamin (takođe poznat kao azotni iperit, mustin i mehloroetamin hidrohlorid, Mustargen®); Streptozocin (Zanosar®); Tiotepa (takođe poznat kao tiofosfoamid, TESPA i TSPA, Tioplex®); Ciklofosfamid (Endoksan®, Cytoksan®, Neosar®, Procytox®, Revimunim®); i Bendamustine HCl (Treanda®).
[0450] Primeri antraciklina uključuju, npr., doksorubicin (Adriamycin® i Rubex®); bleomicin (lenoksane®); daunorubicin (dauorubicin hidrohlorid, daunomicin, i rubidomicin hidrohlorid, Cerubidine®); daunorubicin lipozomalni (daunorubicin citrat lipozom, Daunoksome®); mitoksantron (DHAD, Novantrone®); epirubicin (Ellence™); idarubicin (Idamycin®, Idamycin PFS®); mitomicin C (Mutamycin®); geldanamicin; herbimicin; ravidomicin; i dezacetilravidomicin.
[0451] Primeri alkaloida vinke koji se mogu koristiti u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), uključuju, ali nisu ograničeni na, vinorelbin tartarat (Navelbine®), vinkristin (Oncovin®), i vindezin (Eldisine®)); vinblastin (takođe poznat kao vinblastin sulfat, vinkaleukoblastin i VLB, Alkaban-AQ® i Velban®); i vinorelbin (Navelbine®).
[0452] Primeri inhibitora proteozoma koji se mogu koristiti u kombinaciji sa molekulima anti-PD-1 antitel, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekulom antitela), uključuju, ali nisu ograničeni na, bortezomib (Velcade®); karfilzomib (PX-171-007, (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2metiloksiran-2-il)-1-oksopentan-2-il)amino)-1-okso-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4-fenilbutanamido)-pentanamid); marizomib (NPI-0052); iksazomib citrat (MLN-9708); delanzomib (CEP-18770); i O-metil-N-[(2-metil-5-tiazolil)karbonil]-L-seril-O-metil-N-[(1S)-2-[(2R)-2-metil-2-oksiranil]-2-okso-1-(fenilmetil)etil]- L-serinamid (ONX-0912).
[0453] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , npr., molekul anti-PD-1 antitela opisanog ovde, je korišćen, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), u kombinaciji sa inhibitorom tirozin kinaze (npr., inhibitorom receptor tirozin kinaze (RTK)). Primeri inhibitora tirozin kinaze uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitor puta epidermalnog faktora rasta (EGF) (npr., inhibitor receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) inhibitor), inhibitor puta vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) (npr., inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR) (npr., VEGFR-1 inhibitor, VEGFR-2 inhibitor, VEGFR-3 inhibitor)), inhibitor puta fatora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF) (npr., inhibitor receptora fatora rasta izvedenog iz trombocita (PDGFR) (npr., PDGFR-β inhibitor)), RAF-1 inhibitor, KIT inhibitor i RET inhibitor. U nekim primerima izvođenja, anti-kancersko sredstvo korišćeno u kombinaciji sa hedgehog inhibitorom izabrano je iz grupe koja se sastoji od: aksitinib (AG013736), bosutinib (SKI-606), cediranib (RECENTIN™, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TYVERB ®), lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®), semaksanib (semaxinib, SU5416), sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PALLADIA®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK), trastuzumab (HERCEPTIN®), bevacizumab (AVASTIN®), rituksimab (RITUXAN®), cetuksimab (ERBITUX®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (Lucentis®), nilotinib (TASIGNA®), sorafenib (NEXAVAR®), alemtuzumab (CAMPATH®), gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, dovitinib lactate (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOK™), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, tivozanib (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, AEE788, AG-490, AST-6, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, pelitinib (EKB-569), vandetanib (zaktima), WZ3146, WZ4002, WZ8040, ABT-869 (linifanib), AEE788, AP24534 (ponatinib), AV-951 (tivozanib), aksitinib, BAY 73-4506 (regorafenib), brivanib alaninat (BMS-582664), brivanib (BMS-540215), cediranib (AZD2171), CHIR-258 (dovitinib), CP 673451, CYC116, E7080, Ki8751, masitinib (AB1010), MGCD-265, motesanib difosfat (AMG-706), MP-470, OSI-930, Pazopanib Hidrohlorid, PD173074, Sorafenib tozilat (Bay 43-9006), SU 5402, TSU-68(SU6668), vatalanib, XL880 (GSK1363089, EXEL-2880). Izabrani inhibitori tirozin kinaze su izabrani od sunitinib, erlotinib, gefitinib, ili sorafenib.
[0454] U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , npr., molekul anti-PD-1 antitela opisan ovde, je korišćen, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), u kombinaciji sa inhibitorom receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), uključujući ali se ne ograničavajući na, Bevacizumab (Avastin®), aksitinib (Inlyta®); Brivanib alaninat (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloksi)propan-2-il)2-aminopropanoat); Sorafenib (Nexavar®); Pazopanib (Votrient®); Sunitinib malat (Sutent®); Cediranib (AZD2171, CAS 288383-20-1); Vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); Foretinib (GSK1363089); Telatinib (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); Apatinib (YN968D1, CAS 811803-05-1); Imatinib (Gleevec®); Ponatinib (AP24534, CAS 943319-70-8); Tivozanib (AV951, CAS 475108-18-0); Regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); Vatalanib dihidrohlorid (PTK787, CAS 212141-51-0); Brivanib (BMS-540215, CAS 649735-46-6); Vandetanib (Caprelsa® ili AZD6474); Motesanib difosfat (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinkarboksamid, opisan u PCT Publication No. WO 02/066470); Dovitinib dimlečna kiselina (TKI258, CAS 852433-84-2); Linfanib (ABT869, CAS 796967-16-3); Cabozantinib (XL184, CAS 849217-68-1); Lestaurtinib (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-fenil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinekarboksamid (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-Amino-1-((4-((3-metoksifenil)amino) pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)metil) piperidin-3-ol (BMS690514); N-(3,4-Dihloro-2-fluorofenil)-6-metoksi-7-[[(3aα,5β,6aα)-oktahidro-2-metilciklopenta[c]pirol-5-il]metoksi]-4-hinazolinamin (XL647, CAS 781613-23-8); 4-Metil-3-[[1-metil-6-(3-piridinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-benzamid (BHG712, CAS 940310-85-0); i Aflibercept (Eylea®).
[0455] Primeri anti-VEGF antitela uključuju, ali nisu ograničeni na, monoklonsko antitelo koje se vezuje za isti epitop kao monoklonsko anti-VEGF antitelo A4.6.1 proizvedeno od strane hibridoma ATCC HB 10709; rekombinantno humanizovano anti-VEGF monoklonsko antitelo generisano prema Presta et al. (1997) Kancer Res. 57:4593-4599. U jednom primeru izvođenja, anti-VEGF antitelo je Bevacizumab (BV), takođe poznat kao rhuMAb VEGF ili AVASTIN®. Ono sadrži mutirane humane IgG1 okvirne regione i antigen-vezujuće regione koji određuju komplementarnost iz mišjeg anti-hVEGF monoklonskog antitela A.4.6.1 koje blokira vezivanje humanog VEGF za njegove receptore. Bevacizumab i druga humanizovana anti-VEGF antitela su dodatno opisana u U.S. Pat. No. 6,884,879 izdatoj Feb. 26, 2005. Dodatna antitela uključuju G6 ili B20 serije antitela (npr., G6-31, B20-4.1), kao što je opisano u PCT Publication No.WO2005/012359, PCT Publication No. WO2005/044853. Za dodatna antitela videti U.S. Pat. Nos. 7,060,269, 6,582,959, 6,703,020, 6,054,297, WO98/45332, WO 96/30046, WO94/10202, EP 0666868B1, U.S. Patent Application Publication Nos.
2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409, i 20050112126; i Popkov et al, Journal od Imunological Postupci 288: 149-164 (2004). Druga antitela uključuju ona koja se vezuju za funkcionalni epitop na humanom VEGF koji se sastoji od ostataka F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, 191 , K101, E103, i C104 ili, alternativno, se sastoji od ostataka F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 i Q89.
[0456] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , npr., molekul anti-PD-1 antitela opisanog ovde, je korišćen, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), u kombinaciji sa PI3K inhibitorom. U jednom primeru izvođenja, PI3K inhibitor je inhibitor delta i gama izoformi PI3K. Primeri PI3K inhibitora koji se mogu koristiti u kombinaciji su opisani u, npr., WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101, CAL 263, SF1126, PX-886, i dvostruki PI3K inhibitor (npr., Novartis BEZ235).
[0457] U nekim primerima izvođenja, molekuli anti-PD-1 antitela opisanog ovde su korišćeni, zasebno ili u kombinaciji sa drugim another imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekulom antitela), u kombinaciji sa mTOR inhibitorom, npr., jednim ili više mTOR inhibitora izabranih od jednog ili više od rapamicin, temsirolimus (TORISEL®), AZD8055, BEZ235, BGT226, XL765, PF-4691502, GDC0980, SF1126, OSI-027, GSK1059615, KU-0063794, WYE-354, Palomid 529 (P529), PF-04691502, ili PKI-587. ridaforolimus (ranije poznat kao deferolimus, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-dihidroksi-19,30-dimetoksi-15,17,21,23,29,35-heksametil-2,3,10,14,20-pentaokso-11,36-dioksa-4-azatriciklo[30.3.1.04,9]heksatriakonta-16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoksicikloheksil dimetilphosphinate, takođe poznat kao AP23573 i MK8669, and opisan u PCT Publication No. WO 03/064383); everolimus (Afinitor® ili RAD001); rapamicin (AY22989, Sirolimus®); simapimod (CAS 164301-51-3); emsirolimus, (5-{2,4-Bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-metoksifenil)methanol (AZD8055); 2-Amino-8-[trans-4-(2-hidroksietoksi)cikloheksil]-6-(6-metoksi-3-piridinil)-4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (PF04691502, CAS 1013101-36-4); i N2-[1,4-diokso-4-[[4-(4-okso-8-fenil-4H-1-benzopiran-2-il)morpholinium-4-il]metoksi]butil]-L-arginilglicil-L-α-aspartil Lserin- (SEQ ID NO: 237), unutrašnja so (SF1126, CAS 936487-67-1), i XL765.
[0458] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , npr., molekul anti-PD-1 antitela opisanog ovde, je korišćen, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), u kombinaciji sa BRAF inhibitorom, npr., GSK2118436, RG7204, PLX4032, GDC-0879, PLX4720, i sorafenib tozilatom (Bay 43-9006).
[0459] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , npr., molekul anti-PD-1 antitela opisanog ovde, je korišćen, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), u kombinaciji sa MEK inhibitorom. U nekim primerima izvođenja, kombinacija od anti-PD-1 antitelo i MEK inhibitora je korišćen za tretiranje kancera (npr., kancer opisan ovde). U nekim primerima izvođenja, kancer tretiran sa kombinacijom je izabran od melanoma, kolorektalnog kancera, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera jajnika, kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, hematološkog maligniteta ili karcinoma bubrežnih ćelija. U određenim primerima izvođenja, kancer uključuje BRAF mutaciju (npr., BRAF V600E mutaciju), BRAF divlji tip, KRAS divlji tip ili aktivirajuću KRAS mutaciju. Kancer može birti ranog, srednjeg ili kasnog stadijuma. Bilo koji MEK inhibitor se može koristiti u kombinaciji uključujući, ali se ne ograničavajući na, ARRY-142886, G02442104 (takođe poznat kao GSK1120212), RDEA436, RDEA119/BAY 869766, AS703026, G00039805 (takođe poznat kao AZD-6244 ili selumetinib), BIX 02188, BIX 02189, CI-1040 (PD-184352), PD0325901, PD98059, U0126, GDC-0973 (Methanone, [3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]fenil][3-hidroksi-3-(25)-2-piperidinil- 1 -azetidinil]-), G-38963, G02443714 (takođe poznat kao AS703206), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat. Dodatni primeri MEK inhibitora su otkriveni u WO 2013/019906, WO 03/077914, WO 2005/121142, WO 2007/04415, WO 2008/024725 i WO 2009/085983.
[0460] U nekim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela, npr., molekul anti-PD-1 antitela opisanog ovde, je korišćen, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), u kombinaciji sa JAK2 inhibitorom, npr., CEP-701, INCB18424, CP-690550 (tasokitinib).
[0461] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija opisana ovde je korišćena, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), u kombinaciji sa paklitaksel or paklitaksel sredstvom, npr., TAXOL®, Protein-vezani paklitaksel (npr., ABRAXANE®). Primeri paklitaksel sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, nanočestice albumin-vezani paklitaksel (ABRAXANE, stavljen u promet od strane Abraxis Bioscience), dokozaheksenska kiselinavezani-paklitaksel (DHA-paklitaksel, Taxoprexin, stavljen u promet od strane Protarga), poliglutamat vezani paklitaksel (PG-paklitaksel, paklitaksel poliglumeks, CT-2103, XYOTAX, stavljen u promet od strane Cell Terapeutik), tumor-aktiviraniprolek (TAP), ANG105 (Angiopep-2 vezan za tri molekula paklitaksela, stavljen u promet od strane ImunoGen), paklitaksel-EC-1 (paklitaksel vezan za erbB2-prepoznajući peptid EC-1; videti Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230), i glukozakonjugovani paklitaksel (npr., 2’-paklitaksel metil 2-glukopiranozil sukcinat, videti Liu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620).
[0462] Terapija zračenjem se može primeniti preko jednog od nekoliko postupaka, ili kombinacijom postupaka, uključujući bez ograničenja terapiju eksternim zračenjem, terapiju internim zračenjem, zračenje implantom, stereotktičnu radiohirurgiju, sistemsku terapiju zračenjem, radioterapiju i permanentnu ili privremenu intersticijelnu brahiterapiju. Termin "brahiterapija," odnosi se na terapiju zračenjem isporučenu prostorno ograničenim radioaktivnim materijalom ubačenim u telo na ili blizu mesta tumora ili drugo bolesno mesto proliferativnog tkiva. Namera je da termin bez ograničenja uključuje izlaganje radioaktivnim izotopima (npr., At-211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, i radioaktivnim izotopima Lu). Pogodni izvori zračenja za upotrebu kao kondiciona sredstva za ćelije prema predmetnom otkriću uključuju i lvrste supstance i tečnosti. Putem neograničavajućeg primera, izvor zračenja može biti radionuklid, kao što je 1-125, 1-131, Yb-169, Ir-192 kao čvrsti izvor, 1-125 kao čvrsti izvor, ili drugi radionuklidi koji emituju fotone, beta čestice, gama zračenje, ili druge terapeutske zrake. Radioaktivni materijal može takođe biti tečnost napravljena od bilo kog rastvora radionuklida(ili više njih), npr., rastvor I-125 ili 1-131, ili radioaktivna tečnost može se proizvesti korišćenjem guste suspenzije pogodne tečnosti koja sadrži male čestice čvrstih radionuklida, kao što su Au-198, Y-90. Dodatno, radionuklid (ili više njih) mogu biti utisnuti u gel ili radioaktivne mikrosfere.
[0463] Molekul anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), može biti primenjen u kombinaciji sa jednim ili više od postojećih modaliteta za tretman kancera, uključujući, ali se ne ograničavajući na: hirurški zahvat; terapiju zračenjem (npr., terapiju eksternim zračenjem koje uključuje trodimenzionalnu, konformalnu terapiju zračenjem gde je oblast zračenja dizajnirana, lokalno zračenje (npr., zračenje usmereno na prethodno izabrano ciljno mesto ili organ), ili fokusirano zračenje). Fokusirano zračenje može biti izabrano iz grupe koja se sastoji od stereotaktične radiohirurgije, frakcionisane stereotaktične radiohirurgije, i intenziteom-modulirane terapije zračenjem. Fokusirano zračenje može imati izvor zračenja izabran iz grupe koja se sastoji od čestičnog zračenja (proton), kobalt-60 (foton), i linearni akcelerator (x-zraci), npr., kao što je opisano u WO 2012/177624.
[0464] U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), je primenjen u kombinaciji sa antitelom protiv imunoglobilin sličnim receptor ćelija ubica (ovde takože označene kao "anti-KIR antitelo"), pan-KIR antitelo, anti-NKG2D antitelo, i anti-MICA antitelo. U određenim primerima izvođenja, combination od anti-PD-1 molekul antitela i anti-KIR antitelo, pan-KIR antitelo, ili anti-NKG2D antitelo opisano ovde je korišćeno za tretman kancera, npr., kancera kao što je opisan ovde (npr., solidni tumor, npr., uznapredovali solidni tumor).
[0465] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), je primenjen u kombinaciji sa ćelijskom imunoterapijom (npr., Provenge (npr., Sipuleucel)), i izborno u kombinaciji sa ciklofosfamidom. U određenim primerima izvođenja, kombinacija molekula anti-PD-1 antitela, Provenge i/ili ciklofosfamid je korišćen za tretman kancera, npr., kancer kao što je opisan ovde (npr., kancer prostate, npr., uznapredovali kancer prostate).
[0466] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), je primenjen u kombinaciji sa vakcinom, npr., vakcinom za karcinom bubrega dendritskih ćelija (DC-RCC). U određenim primerima izvođenja, kombinacija anti-PD-1 molekula antitela i DC-RCC vakcine je korišćena za tretman kancera, npr., kancera kao što je opisan ovde (npr., karcinom bubrega, npr., metastazirani karcinom bubrežnih ćelija (RCC) ili karcinom bistrih ćelija bubrežnih ćelija (CCRCC)).
[0467] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), je primenjen u kombinaciji sa hemoterapijom, i/ili imunoterapijom. Na primer, molekul anti-PD-1 antitela može se koristiti za tretiranje mijeloma, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više od: hemoterapije ili drugim anti-kancer sredstvima (npr., analozi talidomida, npr., lenalidomid), anti-TIM-3 antitelo, tumor antigen-obeležene dendritske ćelije, fuzije (npr., elektrofuzije) tumorskih ćelija i dendritskih ćelije, ili vakcinacija sa imunoglobulinskim idiotipop proizvedenim od strane malignih plazma ćelija. U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je korišćen u kombinaciji sa anti-TIM-3 antitelom za tretiranje mijeloma, npr., multipnog mijeloma.
[0468] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), je korišćen u kombinaciji sa hemoterapijom za tretiranje kancera pluća, npr., nesitnoćelijskog kancera pluća. U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je korišćen sa dublet terapijom platinom za tretman kancera pluća.
[0469] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), je korišćen za tretiranje kancer bubrega, npr., karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) (npr., karcinoma bubrežnih ćelija bistrih ćelija (CCRCC) ili metastazoranog RCC. Molekul anti-PD-1 antitela može s e primeniti u kombinaciji sa jednim ili više od: imuno-zasnovana strategija (npr., interleukin-2 ili interferon-a), sredstvo sa ciljanim dejstvom (npr., VEGF inhibitor kao što je monoklonsko antitelo protiv VEGF); inhibitor tirozin kinaze VEGF kao što je sunitinib, sorafenib, aksitinib i pazopanib; RNKi inhibitor), ili inhibitor nishodnog medijatora VEGF signalizacije, npr., inhibitor sisarskog ciljnog mesta rapamicina (mTOR), npr., everolimus i temsirolimus.
[0470] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela opisanog ovde, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), za treatment kancera pankreasa uključuje, ali nije ograničen na, hemoterapeutsko sredstvo, npr., paklitaksel ili paklitaksel sredstvo (npr., paklitaksel formulacija kao što je TAXOL, albumin-stabilizovana nanočestična paklitaksel formulacija (npr., ABRAXANE) ili lipozomalna paklitaksel formulacija); gemcitabin (npr., gemcitabin zasebno ili u kombinaciji sa AXP107-11); druga hemoterapeutska sredstva kao što je oksaliplatin, 5-fluorouracil, kapecitabin, rubitekan, epirubicin hidrohlorid, NC-6004, cisplatin, docetaksel (npr., TAXOTERE), mitomicin C, ifosfamid; interferon; inhibitor tirozin kinaze (npr., EGFR inhibitor (npr., erlotinib, panitumumab, cetuksimab, nimotuzumab); HER2/neu receptor inhibitor (npr., trastuzumab); dvostruki inhibitor kinaze (npr., bosutinib, sarakatinib, lapatinib, vandetanib); multikinazni inhibitor (npr., sorafenib, sunitinib, XL184, pazopanib); VEGF inhibitor (npr., bevacizumab, AV-951, brivanib); radio imunoterapija (npr., XR303); vakcina za kancer (npr., GVAX, survivin peptid); COX-2 inhibitor (npr., celekoksib); IGF-1 receptor inhibitor (npr., AMG 479, MK-0646); mTOR inhibitor (npr., everolimus, temsirolimus); IL-6 inhibitor (npr., CNTO 328); ciklin zavisni inhibitor kinaze (npr., P276-00, UCN-01); Altered Energy Metabolism-Directed (AEMD) jedinjenje (npr., CPI-613); HDAC inhibitor (npr., vorinostat); TRAIL receptor 2 (TR-2) agonist (npr., conatumumab); MEK inhibitor (npr., AS703026, selumetinib, GSK1120212); Raf/MEK dvostruki inhibitor kinaze (npr., RO5126766); inhibitor Notch signalizacije (npr., MK0752); monoklonsko antitelo-antitelo fuzioni protein (npr., L19IL2); kurkumin; HSP90 inhibitor (npr., tanespimicin, STA-9090); rIL-2;, denileukin diftitoks; inhibitor topoizomeraze 1 (npr., irinotekan, PEP02); statin (npr., simvastatin); Factor VIIa inhibitor (npr., PCI-27483); AKT inhibitor (npr., RX-0201); hipoksijom aktivirani prolek (npr., TH-302); metformin hidrohlorid, gama-sekretaza inhibitor (npr., RO4929097); ribonukleotid reduktaza inhibitor (npr., 3-AP); imunotoksin (npr., HuC242-DM4); PARP inhibitor (npr., KU-0059436, veliparib); CTLA-4 inhbitor (npr., CP-675,206, ipilimumab); AdV-tk terapija; proteazom inhibitor (npr., bortezomib (Velcade), NPI-0052); tiazolidinedion (npr., pioglitazon); NPC-1C; Aurora kinaza inhibitor (npr., R763/AS703569), CTGF inhibitor (npr., FG-3019); siG12D LODER; i terapija zračenjem (npr., tomoterapija, stereotaktično zračenje, protonska terapija), hirurški zahvat, i njihova kombinacija. U određenim primerima izvođenja, kombinacija paklitaksela ili paklitaksel sredstva, i gemcitabina može se koristiti sa molekulom anti-PD-1 antitela opisanog ovde.
[0471] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za treatment sitnoćelijskog kancera pluća uključuje, ali nije ograničen na, hemoterapeutsko sredstvo, npr., etoposid, karboplatin, cisplatin, oksaliplatin, irinotekan, topotekan, gemcitabin, lipozomalni SN-38, bendamustin, temozolomid, belotekan, NK012, FR901228, flavopiridol); inhibitor tirozin kinaze (npr., EGFR inhibitor (npr., erlotinib, gefitinib, cetuksimab, panitumumab); multikinazni inhibitor (npr., sorafenib, sunitinib); VEGF inhibitor (npr., bevacizumab, vandetanib); vakcina za kancer (npr., GVAX); Bcl-2 inhibitor (npr., oblimersen natrijum, ABT-263); inhibitor proteazoma (npr., bortezomib (Velcade), NPI-0052), paklitaksel ili paklitaksel sredstvo; docetaksel; IGF-1 receptor inhibitor (npr., AMG 479); HGF/SF inhibitor (npr., AMG 102, MK-0646); hlorohin; Aurora kinaza inhibitor (npr., MLN8237); radioimunoterapija (npr., TF2); HSP90 inhibitor (npr., tanespimicin, STA-9090); mTOR inhibitor (npr., everolimus); Ep-CAM-/CD3-bispecifično antitelo (npr., MT110); CK-2 inhibitor (npr., CX-4945); HDAC inhibitor (npr., belinostat); SMO antagonist (npr., BMS 833923); peptidna vakcina za kancer, i teerapija zračenjem (npr., intenzitetom-modulisana terapija zračenjem (IMRT), hipofrakcionisana radioterapija, radioterapija vođena hipoksijom), hirurški zahvat, i njihove kombinacije.
[0472] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za treatment nesitnoćelijskog kancera pluća uključuje, ali nije ograničen na, hemoterapeutsko sredstvo, npr., vinorelbine, cisplatin, docetaksel, pemetreksed dinatrijum, etoposid, gemcitabin, karboplatin, lipozomalni SN-38, TLK286, temozolomid, topotekan, pemetreks dinatrijum, azacitidin, irinotekan, tegafur-gimeracil-oteracil kalijum, sapacitabin); inhibitor tirozin kinaze (npr., EGFR inhibitor (npr., erlotinib, gefitinib, cetuksimab, panitumumab, necitumumab, PF-00299804, nimotuzumab, RO5083945), MET inhibitor (npr., PF-02341066, ARQ 197), PI3K kinaza inhibitor (npr., XL147, GDC-0941), Raf/MEK dvostruki kinaza inhibitor (npr., RO5126766), PI3K/mTOR dvostruki kinaza inhibitor (npr., XL765), SRC inhibitor (npr., dasatinib), dvostruki inhibitor (npr., BIBW 2992, GSK1363089, ZD6474, AZD0530, AG-013736, lapatinib, MEHD7945A, linifanib), multikinazni inhibitor (npr., sorafenib, sunitinib, pazopanib, AMG 706, XL184, MGCD265, BMS-690514, R935788), VEGF inhibitor (npr., endostar, endostatin, bevacizumab, cediranib, BIBF 1120, aksitinib, tivozanib, AZD2171), vakcina za kancer (npr., BLP25 lipozom vakcina, GVAX, rekombinantna DNK i adenovirus koji eksprimira L523S protein), Bcl-2 inhibitor (npr., oblimersen natrijum), inhibitor proteazoma (npr., bortezomib, carfilzomib, NPI-0052, MLN9708), paklitaksel ili paklitaksel sredstvo, docetaksel, IGF-1 receptor inhibitor (npr., ciksutumumab, MK-0646, OSI 906, CP-751,871, BIIB022), hidroksihlorohin, HSP90 inhibitor (npr., tanespimicin, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR inhibitor (npr., everolimus, temsirolimus, ridaforolimus), Ep-CAM-/CD3-bispecifično antitelo (npr., MT110), CK-2 inhibitor (npr., CX-4945), HDAC inhibitor (npr., MS 275, LBH589, vorinostat, valproinska kiselina, FR901228), DHFR inhibitor (npr., pralatreksat), retinoid (npr., beksaroten, tretinoin), antitelo-lek konjugat (npr., SGN-15), bisfosfonat (npr., zoledronska kiselina), kancer vakcina (npr., belagenpumatucel-L), heparin male molekulske težine (LMWH) (npr., tinzaparin, enoksaparin), GSK1572932A, melatonin, talaktoferin, dimesna, inhibitor topoizomeraze (npr., amrubicin, etoposid, karenitecin), nelfinavir, cilengitid, ErbB3 inhibitor (npr., MM-121, U3-1287), survivin inhibitor (npr., YM155, LY2181308), eribulin mezilat, COX-2 inhibitor (npr., celekoksib), pegfilgrastim, Polo-like kinaza 1 inhibitor (npr., BI 6727), TRAIL receptor 2 (TR-2) agonist (npr., CS-1008), CNGRC peptid (SEQ ID NO: 225)-TNF alfa konjugat, dihloroacetat (DCA), HGF inhibitor (npr., SCH 900105), SAR240550, PPAR-gama agonist (npr., CS-7017), gama-sekretaza inhibitor (npr., RO4929097), epigenetska terapija (npr., 5-azacitidin), nitroglicerin, MEK inhibitor (npr., AZD6244), ciklin-zavisna kinaza inhibitor (npr., UCN-01), holesterol-Fusl, antitubulin sredstvo (npr., E7389), farnezil-OH-transferaza inhibitor (npr., lonafarnib), imunotoksin (npr., BB-10901, SS1 (dsFv) PE38), fondaparinuks, vaskularni-disruptujući agens (npr., AVE8062), PD-L1 inhibitor (npr., MDX-1105, MDX-1106), beta-glukan, NGR-hTNF, EMD 521873, MEK inhibitor (npr., GSK1120212), epotilon analog (npr., iksabepilon), inhibitor kinezin vretena (npr., 4SC-205), sredstvo za ciljno dejstvo na telomere (npr., KML-001), inhibitor P70 puta (npr., LY2584702), AKT inhibitor (npr., MK-2206), inhibitor angiogeneze (npr., lenalidomid), inhibitor Notch signalizacije (npr., OMP-21M18), terapija zračenjem, hirurški zahvat, i njihova kombinacija.
[0473] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za treatment kancera jajnika uključuje, ali nije ograničen na, hemoterapeutsko sredstvo (npr., paklitaksel ili paklitaksel sredstvo; docetaksel; karboplatin; gemcitabin; doksorubicin; topotekan; cisplatin; irinotekan, TLK286, ifosfamid, olaparib, oksaliplatin, melfalan, pemetreks dinatrijum, SJG-136, ciklofosfamid, etoposid, decitabin); grelin antagonist (npr., AEZS-130), imunoterapija (npr., APC8024, oregovomab, OPT-821), inhibitor tirozin kinaze (npr., EGFR inhibitor (npr., erlotinib), dvostruki inhibitor (npr., E7080), multikinazni inhibitor (npr., AZD0530, JI-101, sorafenib, sunitinib, pazopanib), ON 01910.Na), VEGF inhibitor (npr., bevacizumab, BIBF 1120, cediranib, AZD2171), PDGFR inhibitor (npr., IMC-3G3), paklitaksel, inhibitor topoizomeraze (npr., karenitecin, Irinotekan), HDAC inhibitor (npr., valproat, vorinostat), inhibitor folat receptora (npr., farletuzumab), angiopoetin inhibitor (npr., AMG 386), epotilon analog (npr., iksabepilon), proteazom inhibitor (npr., karfilzomib), IGF-1 receptor inhibitor (npr., OSI 906, AMG 479), PARP inhibitor (npr., veliparib, AG014699, iniparib, MK-4827), Aurora kinaza inhibitor (npr., MLN8237, ENMD-2076), inhibitor angiggeneze (npr., lenalidomid), DHFR inhibitor (npr., pralatreksat), radioimunoterapeutsko sredstvo (npr., Hu3S193), statin (npr., lovastatin), topoizomeraza 1 inhibitor (npr., NKTR-102), kancer vakcina (npr., p53 vakcina sa sintetičkim dugim peptidima, autologna OCDC vakcina), mTOR inhibitor (npr., temsirolimus, everolimus), BCR/ABL inhibitor (npr., imatinib), ET-A receptor antagonist (npr., ZD4054), TRAIL receptor 2 (TR-2) agonist (npr., CS-1008), HGF/SF inhibitor (npr., AMG 102), EGEN-001, Pololike kinaza 1 inhibitor (npr., BI 6727), gama-sekretaza inhibitor (npr., RO4929097), Wee-1 inhibitor (npr., MK-1775), antitubulin sredstvo (npr., vinorelbin, E7389), imunotoksin (npr., denileukin diftitoks), SB-485232, vaskularni-disruptujući agens (npr., AVE8062), integrin inhibitor (npr., EMD 525797), inhibitor kinezin vretena (npr., 4SC-205), revlimid, HER2 inhibitor (npr., MGAH22), ErrB3 inhibitor (npr., MM-121), terapija zračenjem; i njihove kombinacije.
[0474] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), je korišćen za tretiranje mijeloma, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više od: hemoterapija ili druga anti-kancer sredstva (npr., talidomid analozi, npr., lenalidomide), HSCT (Cook, R. (2008) J Manag Care Pharm. 14(7 Suppl): 19-25), anti-TIM-3 antitelo (Hallett, WHD et al. (2011) J od American Society for Blood i Marrow Transplantation 17(8):1133-145), tumor antigen-obeležene dendritske ćelije, fuzije (npr., elektrofuzije) tumorskih ćelije i dendritskih ćelija, ili vakcinacija sa imunoglobulinskim idiotipom proizvedenim od strane malignih plazma ćelija (pregled u Yi, Q. (2009) Kancer J.15(6):502-10).
[0475] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), je korišćen za tretiranje kancera bubrega, npr., karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) ili metastazirajućeg RCC. Molekul anti-PD-1 antitela može biti primenjen u kombinaciji sa jednim ili više od: imuno-zasnovana strategija (npr., interleukin-2 ili interferon-a), sredstvo sa ciljnim delovanjem (npr., VEGF inhibitor kao što je monoklonsko antitelo protiv VEGF, npr., bevacizumab (Rini, B.I. et al. (2010) J. Clin. Oncol. 28(13):2137-2143)); VEGF tirozin kinaza inhibitor kao što je sunitinib, sorafenib, aksitinib i pazopanib (pregled u Pal. S.K. et al. (2014) Clin. Advances in Hematology & Oncology 12(2):90-99)); RNKi inhibitor), ili inhibitor nishodnog medijatora VEGF signalizacije, npr., inhibitor sisarskog ciljnog mesta rapamicina (mTOR), npr., everolimus i temsirolimus (Hudes, G. et al. (2007) N. Engl. J. Med.
356(22):2271-2281, Motzer, R.J. et al. (2008) Lancet 372: 449-456).
[0476] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela opisanog ovde, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za treatment hronične mijelogene leukemije (AML) prema otkriću uključuje, ali nije ograničen na, hemoterapeutik (npr., citarabin, hidroksiurea, klofarabin, melfalan, tiotepa, fludarabin, busulfan, etoposid, kordicepin, pentostatin, kapecitabin, azacitidin, ciklofosfamid, kladribin, topotekan), tirozin kinaza inhibitor (npr., BCR/ABL inhibitor (npr., imatinib, nilotinib), ON 01910.Na, dvostruki inhibitor (npr., dasatinib, bosutinib), multikinazni inhibitor (npr., DCC-2036, ponatinib, sorafenib, sunitinib, RGB-286638)), interferon alfa, steroidi, apoptotsko sredstvo (npr., omacetaksine mepesukcinat), imunoterapipja (npr., alogenim CD4+ memorijskim Th1-sličnim T ćelijama/mikročesticama-vezana anti-CD3/anti-CD28, ćelije ubice indukovane autolognim citokinom (CIK), AHN-12), CD52 sredstvo za ciljno delovanje (npr., alemtuzumab), HSP90 inhibitor (npr., tanespimicin, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR inhibitor (npr., everolimus), SMO antagonist (npr., BMS 833923), ribonukleotid reduktaza inhibitor (npr., 3-AP), JAK-2 inhibitor (npr., INCB018424), hidroksihlorohin, retinoid (npr., fenretinid), ciklin-zavisna kinaza inhibitor (npr., UCN-01), HDAC inhibitor (npr., belinostat, vorinostat, JNJ-26481585), PARP inhibitor (npr., veliparib), MDM2 antagonist (npr., RO5045337), Aurora B kinaza inhibitor (npr., TAK-901), radioimunoterapija (npr., aktinijum-225-obeleženo anti-CD33 antitelo HuM195), Hedgehog inhibitor (npr., PF-04449913), STAT3 inhibitor (npr., OPB-31121), KB004, kancer vakcina (npr., AG858), transplantacija kostne srži, transplantacija matičnih ćelija, terapija zračenjem, i njihove kombinacije.
[0477] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za tretman hronične limfocitne leukemije (CLL) uključuje, ali nije ograničen na, hemoterapeutsko sredstvo (npr., fludarabin, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, hlorambucil, bendamustin, hlorambucil, busulfan, gemcitabin, melfalan, pentostatin, mitoksantron, 5-azacitidin, pemetreks dinatrijum), tirozin kinaza inhibitor (npr., EGFR inhibitor (npr., erlotinib), BTK inhibitor (npr., PCI-32765), multikinazni inhibitor (npr., MGCD265, RGB-286638), CD-20 sredstvo za ciljno dejstvo (npr., rituksimab, ofatumumab, RO5072759, LFB-R603), CD52 sredstvo za ciljno dejstvo (npr., alemtuzumab), prednizolon, darbepoetin alfa, lenalidomid, Bcl-2 inhibitor (npr., ABT-263), imunoterapija (npr., alogenim CD4+ memorijskim Th1-sličnim T ćelijama/mikročesticama-vezana anti-CD3/anti-CD28, ćelije ubice indukovane autolognim citokinom (CIK)), HDAC inhibitor (npr., vorinostat, valproinska kiselina, LBH589, JNJ-26481585, AR-42), XIAP inhibitor (npr., AEG35156), CD-74 sredstvo za ciljno dejstvo (npr., milatuzumab), mTOR inhibitor (npr., everolimus), AT-101, imunotoksin (npr., CAT-8015, anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2)), CD37 sredstvo za ciljno dejstvo (npr., TRU-016), radioimuno terapija (npr., 131-tositumomab), hidroksihlorohin, perifozin, SRC inhibitor (npr., dasatinib), talidomid, PI3K delta inhibitor (npr., CAL-101), retinoid (npr., fenretinid), MDM2 antagonist (npr., RO5045337), pleriksafor, Aurora kinaza inhibitor (npr., MLN8237, TAK-901), proteazom inhibitor (npr., bortezomib), CD-19 sredstvo za ciljno dejstvo (npr., MEDI-551, MOR208), MEK inhibitor (npr., ABT-348), JAK-2 inhibitor (npr., INCB018424), hipoksijom aktivirani prolek (npr., TH-302), paklitaksel ili paklitaksel sredstvo, HSP90 inhibitor, AKT inhibitor (npr., MK2206), HMG-CoA inhibitor (npr., simvastatin), GNKG186, terapija zračenjem, transplantacija kostne srži, transplantacija matičnih ćelija, i njihova kombinacija.
[0478] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela opisanih ovde, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), za treatment skutne limfocitne leukemije (ALL) uključuje, ali nije ograničen na, hemoterapeutsko sredstvo (npr., prednizolon, deksametazon, vinkristin, asparaginaza, daunorubicin, ciklofosfamid, citarabin, etoposid, tioguanin, merkaptopurin, klofarabin, lipozomalni anamicin, busulfan, etoposid, kapecitabin, decitabin, azacitidin, topotekan, temozolomid), tirozin kinaza inhibitor (npr., BCR/ABL inhibitor (npr., imatinib, nilotinib), ON 01910.Na, multikinazni inhibitor (npr., sorafenib)), CD-20 sredstvo za ciljno dejstvo (npr., rituximab), CD52 sredstvo za ciljno dejstvo (npr., alemtuzumab), HSP90 inhibitor (npr., STA-9090), mTOR inhibitor (npr., everolimus, rapamicin), JAK-2 inhibitor (npr., INCB018424), HER2/neu receptor inhibitor (npr., trastuzumab), proteazom inhibitor (npr., bortezomib), metotreksat, asparaginaza, CD-22 sredstvo za ciljno dejstvo (npr., epratuzumab, inotuzumab), imunoterapija (npr., ćelije ubice indukovane autologim citokinom (CIK), AHN-12), blinatumomab, ciklin-zavisna kinaza inhibitor (npr., UCN-01), CD45 sredstvo za ciljno dejstvo (npr., BC8), MDM2 antagonist (npr., RO5045337), imunotoksin (npr., CAT-8015, DT2219ARL), HDAC inhibitor (npr., JNJ-26481585), JVRS-100, paklitaksel ili paklitaksel sredstvo, STAT3 inhibitor (npr., OPB-31121), PARP inhibitor (npr., veliparib), EZN-2285, terapija zračenjem, steroid, transplantacija kostne srži, transplantacija matičnih ćelija, ili njihova kombinacija.
[0479] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela described herein, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), za tretman akutne mijeloidne leukemije (AML) uključuje, ali nije ograničen na, hemoterapeutsko sredstvo (npr., citarabin, daunorubicin, idarubicin, klofarabin, decitabin, vosaroksin, azacitidin, klofarabin, ribavirin, CPX-351, treosulfan, elacitarabin, azacitidin), tirozin kinaza inhibitor (npr., BCR/ABL inhibitor (npr., imatinib, nilotinib), ON 01910.Na, multikinazni inhibitor (npr., midostaurin, SU 11248, hizartinib, sorafinib)), imunotoksin (npr., gemtuzumab ozogamicin), DT388IL3 fuzioni protein, HDAC inhibitor (npr., vorinostat, LBH589), pleriksafor, mTOR inhibitor (npr., everolimus), SRC inhibitor (npr., dasatinib), HSP90 inhbitor (npr., STA-9090), retinoid (npr., beksaroten, Aurora kinaza inhibitor (npr., BI 811283), JAK-2 inhibitor (npr., INCB018424), Polo-slična kinaza inhibitor (npr., BI 6727), cenersen, CD45 sredstvo za ciljno dejstvo (npr., BC8), ciklin-zavisna kinaza inhibitor (npr., UCN-01), MDM2 antagonist (npr., RO5045337), mTOR inhibitor (npr., everolimus), LY573636-natrijum, ZRx-101, MLN4924, lenalidomid, imunoterapija (npr., AHN-12), histamin dihidrohlorid, terapija zračenjem, transplantacija kostne srži, transplantacija matičnih ćelija, i njihova kombinacija.
[0480] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela s described herein, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-Ll ili anti-TIM-3 molekul antitela), za tretman multipnog mijeloma (MM) uključuje, ali nije ograničen na, hemoterapeutsko sredstvo (npr., melfalan, amifostin, ciklofosfamid, doksorubicin, klofarabin, bendamustin, fludarabin, adriamicin, SyB L-0501), talidomid, lenalidomid, deksametazon, prednizon, pomalidomid, proteazom inhibitor (npr., bortezomib, karfilzomib, MLN9708), kancer vakcina (npr., GVAX), CD-40 sredstvo za ciljno dejstvo (npr., SGN-40, CHIR-12.12), perifozin, zoledronska kiselina, Imunoterapija (npr., MAGE-A3, NY-ESO-1 , HuMax-CD38), HDAC inhibitor (npr., vorinostat, LBH589, AR-42), aplidin, ciklin-zavisna kinaza inhibitor (npr., PD-0332991, dinaciclib), arsen trioksid, CB3304, HSP90 inhibitor (npr., KW-2478), tirozin kinaza inhibitor (npr., EGFR inhibitor (npr., cetuksimab), multikinazni inhibitor (npr., AT9283)), VEGF inhibitor (npr., bevacizumab), pleriksafor, MEK inhibitor (npr., AZD6244), IPH2101, atorvastatin, imunotoksin (npr., BB-10901), NPI-0052, radioimunoterapeutik (npr., itrijum Y 90 ibritumomab tiuksetan), STAT3 inhibitor (npr., OPB-31121), MLN4924, Aurora kinaza inhibitor (npr., ENMD-2076), IMGN901, ACE-041, CK-2 inhibitor (npr., CX-4945), terapija zračenjem, transplantacija kostne srži, transplantacija matičnih ćelija, i njihova kombinacija.
[0481] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za treatment kancera prostate uključuje, ali nije ograničen na, hemoterapeutsko sredstvo (npr., docetaksel, karboplatin, fludarabin), abirateron, hormonsku terapiju (npr., flutamid, bikalutamid, nilutamid, ciproteron acetat, ketokonazol, aminoglutetimid, abareliks, degareliks, leuprolid, goserelin, triptorelin, buserelin), tirozin kinaza inhibitor (npr., dvostruki kinaza inhibitor (npr., lapatanib), multikinazni inhibitor (npr., sorafenib, sunitinib)), VEGF inhibitor (npr., bevacizumab), TAK-700, kancer vakcina (npr., BPX-101, PEP223), lenalidomid, TOK-001, IGF-1 receptor inhibitor (npr., ciksutumumab), TRC105, Aurora kinaza inhibitor (npr., MLN8237), proteazom inhibitor (npr., bortezomib), OGX-011, radioimunoterapija (npr., HuJ591-GS), HDAC inhibitor (npr., valproinska kiselina, SB939, LBH589), hidroksihlorohin, mTOR inhibitor (npr., everolimus), dovitinib laktat, diindolilmetan, efavirenz, OGX-427, genistein, IMC-3G3, bafetinib, CP-675,206, terapija zračenjem, hirurška operacija, ili njihova kombinacija.
[0482] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za treatment HNSCC uključuje, ali nije ograničen na, jedno ili oba od Jedinjenje A8 kao što je opisano ovde (ili jedinjenja opisano u PCT Publication No. WO2010/029082) i cetuksimaba (npr., Erbitux, stavljan u promet od strane BMS). U nekim primerima izvođenja, terapeutik (npr., Jedinjenje A8 ili jedinjenje srodno A8) je PI3K modulator, npr., PI3K inhibitor. U nekim primerima izvođenja, terapeutik (npr., cetuksimab) modulira, npr., inhibits, EGFR. U nekim primerima izvođenja, kancer ima, ili je identifikovano da ima, povećane nivoe ili aktivnost PI3K ili EGFR u poređenju sa kontrolnom ćelijom ili referentnom vrednošću.
[0483] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za tretman kancera želudca, npr., MSI-high i/ili EBV+ kancera želudca, uključuje, ali nije ograničen na, Jedinjenje A8 kao što je opisano ovde (ili jedinjenje opisano u PCT Publication No. WO2010/029082). U nekim primerima izvođenja, terapeutik (npr., Jedinjenje A8 ili jedinjenje srodno A8) je PI3K modulator, npr., PI3K inhibitor. U nekim primerima izvođenja, kancer ima, ili je identifikovan da ima, povišene nivoe ili aktivnost PI3K u poređenju sa kontrolnom ćelijom ili referentnom vrednošću.
[0484] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za tretman kancera želudca, npr., MSI-high i/ili RNF43-inaktiviranog kancera želudca, uključuje, ali nije ograničen na, Jedinjenje A28 kao što je opisano ovde (ili jedinjenje opisano u PCT Publication No. WO2010/101849). U nekim primerima izvođenja, terapeutik (npr., Jedinjenje A28 ili jedinjenje srodnoA28) je modulator, npr., inhibitor, porcupine. U nekim primerima izvođenja, kancer ima, ili je identifikovan da ima, povišene nivoe ili aktivnosti porcupine u poređenju sa kontrolnom ćelijom ili referentnom vrednošću.
[0485] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za tretman GI stromalnog tumora (GIST), uključuje, ali nije ograničen na, Jedinjenje A16 kao što je opisano ovde (ili jedinjenje opisano u PCT Publication No. WO1999/003854). U nekim primerima izvođenja, terapeutik (npr., Jedinjenje A16 ili jedinjenje srodno A16) je modulator, npr., inhibitor, tirozin kinaze. U nekim primerima izvođenja, kancer ima, ili je određeno da ima, povišene nivoe ili aktivnosti tirozin kinaze u poređenju sa kontrolnom ćelijom ili referentnom vrednošću.
[0486] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za tretman NSCLC, npr., skvamozni ili adenokarcinom, uključuje, ali nije ograničen na, jedno ili oba od Jedinjenje A17 kao što je opisano ovde (or ili jedinjenje opisano u US Patent No. 7,767,675 i 8,420,645) i Jedinjenje A23 kao što je opisano ovde (ili jedinjenje opisano u PCT Publication No. WO2003/077914). U nekim primerima izvođenja, jedinjenje (npr., Jedinjenje A17 ili jedinjenje srodno A17) modulira, npr., inhibira, c-MET. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje (npr., Jedinjenje A23 ili jedinjenje srodno A23) modulira, npr., inhibira, Alk. U nekim primerima izvođenja, kancer ima, ili je određeno da ima, povišene nivoe ili aktivnost jednog ili oba od c-MET ili Alk u poređenju sa kontrolnom ćelijom ili referentnom vrednošću. U nekim primerima izvođenja, kancer ima, ili je identifikovan da ima, mutaciju u EGFR.
[0487] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za tretman melanoma (npr., NRAS melanom) uključuje, ali nije ograničen na, jedno ili oba od Jedinjenje A24 kao što je opisano ovde (ili jedinjenje opisano u US Patent Nos. 8,415,355 i 8,685,980) i Jedinjenje A34 kao što je opisano ovde (ili jedinjenje opisano u PCT Publication No. WO2003/077914). U nekim primerima izvođenja, jedinjenje (npr., Jedinjenje A24 ili jedinjenje srodno A24) modulira, npr., inhibira, jednu ili više od JAK i CDK4/6. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje (npr., Jedinjenje A34 ili jedinjenje srodno A34) modulira, npr., inhibira, MEK. U nekim primerima izvođenja, kancer ima, ili je identifikovan kao da ima, povećane nivoe ili aktivnost jedne ili više od JAK, CDK4/6, i MEK u poređenju sa kontrolnom ćelijom ili referentnom vrednošću.
[0488] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za tretman melanoma (npr., NRAS melanom) uključuje, ali nije ograničen na, jedno ili oba od Jedinjenje A29 kao što je ovde opisano (ili jedinjenje opisana u PCT Publication No. WO2011/025927) i Jedinjenje A34 kao što je opisano ovde (ili jedinjenje opisano u PCT Publication No. WO2003/077914). U nekim primerima izvođenja, jedinjenje (npr., Jedinjenje A29 ili jedinjenje srodno A29) modulira, npr., inhibira, BRAF. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje (npr., Jedinjenje A34 ili jedinjenje srodno A34) modulira, npr., inhibira, MEK. U nekim primerima izvođenja, kancer ima, ili je identifikovan da ima, povišene nivoe ili aktivnost jendog ili oba od BRAF i MEK u poređenju sa kontrolnom ćelijom ili referentnom vrednošću.
[0489] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za tretman skvamoznog NSCLC uključuje, ali nije ograničen na, Jedinjenje A5 kao što je opisano ovde (ili jedinjenje opisano u US Patent No. 8,552,002). U nekim primerima izvođenja, jedinjenje (npr., Jedinjenje A5 ili jedinjenje srodno A5) modulira, npr., inhibira, FGFR. U nekim primerima izvođenja, kancer ima, ili je identifikovano da ima, povišene nivoe ili aktivnost FGFR u poređenju sa kontrolnom ćelijom ili referentnom vrednošću.
[0490] Primer pogodnih lekova za upotrebu u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), za tretman kolorektalnog kancera uključuje, ali nije ograničen na, jedno ili oba od Jedinjenje A29 kao što je opisano ovde (ili jedinjenje PCT Publication No. WO2011/025927) i cetuksimab (npr., Erbitux, stavljen u promet od strane BMS). U nekim primerima izvođenja, terapeutik (npr., Jedinjenje A29 ili jedinjenje srodno A29) modulira, npr., inhibira, BRAF. U nekim primerima izvođenja, terapeutik (npr., cetuksimab) modulira, npr., inhibira EGFR. U nekim primerima izvođenja, kancer ima, ili je identifikovan da ima, povišene nivoe ili aktivnost BRAF ili EGFR u poređenju sa kontrolnom ćelijom ili referentnom vrednošću.
[0491] Ovo otkriće takođe obezbeđuje postupak za tretiranje kancera sa Jedinjenjem A8, cetuksimab, i PD-1 molekulom antitela prema pronalasku (izborno u kombinaciji sa TIM-3 molekulom antitela ili LAG-3 molekulom antitela). U nekim primerima izvođenja, pacijent je prvo tretiran sa Jedinjenjem A8 i cetuksimab. Ovaj tretman se nastavlja u određenom vremenu, npr., prehodno determinisanom vremenu, npr., oko 1, 2, 4, 6, 8, 10, ili 12 meseci. Sledeće, PD-1 molekul antitela (izborno u kombinaciji sa TIM-3 molekulom antitela ili LAG-3 molekulom antitela) je primenjen. PD-1 antitelo može biti izborno primenjeno u kombinaciji sa cetuksimabom.
[0492] U nekim primerima izvođenja, pacijent je prvo tretiran sa sva tri od Jedinjenja A8, cetuksimab, i PD-1 molekulom antitela prema pronalasku (izborno u kombinaciji sa TIM-3 molekulom antitela ili LAG-3 molekulom antitela). Ovaj tretman se nastavlja u vremenskom trajanju, npr., prethodno određenom vremenskom trajanju, npr., oko 6, 8, 10, ili 12 meseci. Sledeće, Jedinjenje A8 i/ili cetuksimab može biti smanjivana, tako da faza održavanja uključuje tretman sa PD-1 molekulom antitela (npr., kao monoterapijom, ili u kombinaciji sa TIM-3 molekulom antitela ili LAG-3 molekulom antitela) ali ne Jedinjenjem A8 ili cetuksimab.
[0493] U drugim primerima izvođenja, tri jedinjenja (Jedinjenje A8, cetuksimab, i PD-1 molekul antitela prema pronalasku, izborno u kombinaciji sa TIM-3 molekulom antitela ili LAG-3 molekulom antitela) su dati sekvencijalno sa početkom tretmana. Na primer, Jedinjenje A8 i cetuksimab se mogu dati prvi, kao što je prethodno opisano. Sledeće, PD-1 molekul antitela (izborno u kombinaciji sa TIM-3 molekulom antitela ili LAG-3 molekulom antitela) je dodat režimu. Sledeće, Jedinjenje A8 i/ili cetuksimab se može smanjivati kao što je prethodno opisano.
[0494] Primeri doza za režime sa tri (ili više) sredstva su kao što sledi. PD-1 molekul antitela može biti primenjen, npr., na dozi od oko 1 do 40 mg/kg, npr., 1 do 30 mg/kg, npr., oko 5 do 25 mg/kg, oko 10 do 20 mg/kg, oko 1 do 5 mg/kg, ili oko 3 mg/kg. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A8 je primenjeno u dozi od približno 200-300, 300-400, ili 200-400 mg. U nekim primerima izvođenja, cetuksimab je primenjen na 400 mg/m<2>inicijalne doze kao 120-minutna intravenska infuzija praćena sa 250 mg/m<2>nedeljno infuzije tokom 60 minuta. U primerima izvođenja, jedno ili više od Jedinjenja A8, cetuksimab, i PD-1 molekula antitela je primenjeno sa dozom koja je niža od doze na kojoj je to sredstvo tipično primenjeno kao monoterapija, npr., oko 0-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, ili 80-90% niže od doze na kojojt je to sredstvo tipično primenjeno kao monoterapija. U primerima izvođenja, jedno ili više od Jedinjenja A8, cetuksimab, i PD-1 molekula antitela je primenjeno sa dozom koja je niža od doze tog sredstva navedenog u ovom paragrafu, npr., oko 0-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, ili 80-90% niža od doze tog sredstva navedenog u ovom paragrafu. U određenim primerima izvođenja, koncentracija Jedinjenja A8 koja je neophodna da se postigne inhibicija, npr., inhibicija rasta, je niža kada je Jedinjenje A8 primenjeno u kombinaciji sa jednim ili oba od cetuksimab i PD-1 molekula antitela nego kada je Jedinjenje A8 primenjeno zasebno. U određenim primerima izvođenja, koncentracija cetuksimab koja je neophodna da se postigne inhibicija, npr., inhibicija rasta, je niža kada je cetuksimab primenjen u kombinaciji sa jednim ili oba od Jedinjenja A8 i PD-1 molekulom antitela nego kada je cetuksimab primenjen zasebno. U određenim primerima izvođenja, koncentracija PD-1 molekula antitela koja je neophodna da se postigne inhibicija, npr., inhibicija rasta, je niža kada je PD-1 molekul antitela primenjen u kombinaciji sa jednim ili oba od cetuksimab i Jedinjenja A8 nego kada je PD-1 molekul antitela primenjen zasebno.
[0495] Ovde je dodatno otkriven postupak za tretiranje kancera sa molekulom anti-PD-1 antitela, zasebno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorom (npr., anti-LAG-3, anti-PD-L1 ili anti-TIM-3 molekul antitela), i anti-kancer sredstvo sa ciljanim dejstvom, npr., sredstvo koje ciljno deluje na jedan ili više proteina. U nekim primerima izvođenja, anti-PD-1 molekul antitela (i izborno drugi imunomodulator(i)) su primenjeni prvo, a anti-kancer sredstvo sa ciljanim dejstvom je primenjeno drugo. Vremenski period između primene molekula anti-PD-1 antitela i antikancer sredstva sa ciljanim dejstvom može biti, npr., 10, 20, ili 30 minuta, 1, 2, 4, 6, ili 12 časova, ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7 dana, ili bilo koji vremenski period unutar ovog opsega. U određenim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela je primenjen ponovljeno tokom vremenskog perioda (npr., 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 dana, ili 1, 2, 4, 8, 12, 16, ili 20 nedelja, ili bilo koji vremenski period unutar ovog opsega) pre nego što je primenjeno antikancer sredstvo sa ciljanim dejstvom. U drugim primerima izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela i anti-kancer sredstvo sa ciljanim dejstvom su primenjeni suštinski istovremeno.
Infektivne bolesti
[0496] Drugi postupci prema pronalasku su korišćeni za tretiranje pacijenata koji su izloženi određenim toksinima ili patogenima. Shodno tome, sledeći aspekt otkrića obezbeđuje postupak za tretiranje infektivnih bolesti kod subjekta koji sadrži primenu na subjekta molekula anti-PD-1 antitela prema pronalasku, tako da je kod subjekta tretirana infektina bolest.
[0497] Za tretman infekcija (npr., akutnih i/ili hroničnih), primena molekula anti-PD-1 antitela može se kombinovati sa konvencionalnim tretmanima kao dodatak ili umesto stimulisanja prirodnih imunih odbrana domaćina protiv infekcije. Prirodna imuna odbrana domaćina od infekcije uključuju, ali nisu ograničene na inflamaciju, groznicu, antiteloposredovanu odbranu domaćina, T-limfocit-posredovane odbrane domaćina, uključujući sekreciju limfokina i citotoksične T-ćelije (naročito tokom virusne infekcije), komplementom posredovana liza i psonizacija (olakšana fagocitoza), i fagocitoza. Sposobnost molekula anti-PD-1 antitela da reaktiviraju disfunkcionalne T-ćelije bila bi korisna za tretiranje hroničnih infekcija, naročito onih u kojima je ćelijski posredovan imunitet važan za kompletan oporavak.
[0498] Slično njegovoj primeni na tumore kao što je prethodno razmatrano, antitelo posredovana PD-1 blokada može se koristiti zasebno, ili kao ađuvant, u kombinaciji sa vakcinama, za stimulaciju imunog odgovora na patogene, toksine, i sopstvene antigene. Primeri patogena za koje ovaj terapeutski pristup može biti naročito koristan, uključuju patogene za koje trenutno ne postoji efiaksna vakcina, ili patogene za koje su konvencionalne vakcije manje nego potpuno efikasne. Oni uključuju, ali nisu ograničeni na HIV, Hepatitis (A, B, & C), Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa. PD-1 blokada je naročito korisna prostiv ustanovljenih infekcija sa agensima kao što je HIV koji prikazuje izmenjene antigene tokom infekcija. Ovi novi epitopi su prepoznati kao strani u vreme primene anti-humanog PD-1, čime se izaziva snažan T ćelijski odgovor koji nije oslabljen negativnim signalima preko PD-1.
Virusi
[0499] Za infekcije koje su rezultat virusnih uzročnika, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku može se kombinovati istovremenom primenom sa, pre ili nakon primene standardnih terapija za tretiranje virusnih infekcija. Takve standardne terapije variraju u zavisnosti od tipa virusa, iako u skoro svim slučajevima, primena humanog seruma koji sadrži antitela (npr., IgA, IgG) specifična za virus može biti efikasna.
[0500] Neki primeri patogenih virusa koji izazivaju infekcije koje se mogu tretirati postupcima uključuju HIV, hepatitis (A, B, or C), herpes virus (npr., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, i CMV, Epstein Barr virus), adenovirus, influenca virus, flaviviruse, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijelni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, rubeola virus, parvovirus, vakcinija virus, HTLV virus, deng virus, papilomavirus, molluscum virus, poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arboviralnog encefalitisa.
[0501] U jednom primeru izvođenja, infekcija je influenca infekcija. Influenza infekcija može rezultovati u groznici, kašlju, mijalgiji, glavobolji i slabost, koji se često javljaju useznoskim epidemijama. Influenca je takođe povezna sa brojnim postinfektivnih poremećaja, kao što je encefalitis, mioperikaditis, Goodpasture sindrom, i Reye sindrom. Influenza infekcija takođe suprimira normalne plućne antibakterijske odbrane, tako da pacijent koji se oporavlja od influence ima povećani rizik od razvoja bakterijske pneumonije. Proteini površine influenca virusa pokazuju jasnu antigenu varijaciju, koja je rezultat mutacije i rekombinacije. Stoga, citolitički T limfociti su primarni vehikulum domaćina za eliminaciju virusa nakon infekcije. Influenza je klasifikovana u tri primarna tipa: A, B i C. Influenza je jedinstvena po tome što inficira i ljude i mnoge druge životinje (npr., svinje, konje, ptice i foke) i glavni je uzrok pandemije influence. Takođe, kada je ćelija inficirana sa dva različita influenca soja, segmentirani RNK genomi dva roditeljska virusa međusobno se mešaju tokom replikacije da bi stvorili hibridni replikant, što rezultuje u novim epidemijskim sojevima. Influenca B ne replicira se u životinjama i stoga ima mnogo manje genetičke varijacije i influenca C ima samo jedan serotip.
[0502] Najkonvncionalnije terapije su palijativne u odnosu na simptome koji su rezultat infekcije, dok imun iodgovor domaćina ustvari čisti bolest. Međutim, određeni sojevi (npr., influenca A) mogu izazvati težu bolest i smrt. Influenca se može tretirati i klinički i profilaktički primenom cikličnih amina inhibitora amantadina i rimantadina, koji inhibiraju replikaciju virusa. Međutim, klinička korist od ovih lekova je ograničena usled relativno visoke incidence štetnih reakcija, njihovog uskog anti-virusnog spektra (samo influenca), i sklonosti virusa da postane rezistentan. Primena seruma IgG antitela na glavne površinske proteine influence, hemaglutinin i neuraminidaza mogu sprečiti plućnu infekciju, dok je mukozni IgA je neophodan da se spreči infekcija gornjeg dela respiratornog trakta i traheje. Najefikasniji tretman trenutno za influencu je vakcinacija sa primenom virusa inaktiviranog sa formalinom ili β-propiolaktonom.
[0503] U sledećem primeru izvođenja, infekcija je hepatitis infekcija, npr., Hepatitis B ili C infekcija.
[0504] Hepatitis B virus (HB-V) je najinfektivniji poznati krvni patogen. To je glavni uzrok akutnog i hroničnog heptatisa i karcinoma jetre, kao i doživotne, hronične infekcije. Nakon infekcije, virus se replicira u hepatocitima, koji takođe onda odbacuje površinski antigen HBsAg. Detekcija prekomernih nivoa HBsAg u serumu je korišćeni standardni postupak za dijagnozu hepatitis B infekcije. Akutna infekcija može se razrešiti ili se može razviti u hroničnu perzistentnu infekciju. Trenutni tretmani za hronični HBV uključuju α-interferon, koji povećava ekspresiju klase I humanog antigena leukocita (HLA) na površini hepatocita, čime se olakšava njihovo prepoznavanje od strane citotoksičnih T limfocita. Dodatno, nukleozidni analozi ganciklovir, famciklovir i lamivudin su takođe pokazali neku efikasnost u tretmanu HBV infekcija u kliničkim studijama. Dodatni tretmani HBV uključuju pegilovani α-interferon, adenfovir, entekavir i telbivudin. Dok se pasivni imunitet može preneti preko parentalne primene anti-HBsAg serum antitela, vakcinacija sa inaktiviranim ili rekombinantnim HBsAg takođe prenosi rezistenciju na infekciju. Molekul anti-PD-1 antitela može se kombinovati sa konvencionalnim tretmanima za hepatitis B infekcije za terapeutksku prednost.
[0505] Hepatitis C virus (HC-V) infekcija može dovesti do hroničnog oblika hepatitisa, što rezultuje u cirozi. Dok su simptomi slični infekcijama koji su rezultat Hepatitisa B, za potpunu razliku od HB-V, inficirani domaćini mogu biti asimptomatski 10-20 godina. Molekul anti-PD-1 antitela se može primeniti kao monoterapija, ili kombinovana sa standardnom negom za C infekciju. Na primer, molekul anti-PD-1 antitela može se primeniti sa jednim ili više od Sovaldi (sofosbuvir) Olysio (simeprevir), plus ribavirin ili pegilovani interferon. Iako režimi koji uključuju Incivek (telaprevir) ili Viktrelis (boceprevir) plus ribavirin i pegilovani interferon su takođe odobreni, oni su povezani sa povećanim sporednim efektima i dužim trajanjem tretmana i stoga nisu smatrani poželjnim režimima.
[0506] Konvencionalni tretman za HC-V infekciju uključuje primenu kombinacije αinterferona i ribavirina. Obećavajuća potencijalna terapija za HC-V infekciju je inhibitor proteaze telaprevir (VX-960). Dodatni tretmani uključuju: anti-PD-1 antitelo (MDX-1106, Medareks), bavituksimab (antitelo koje vezuje anjonski fosfolipid fosfatidilserin na B2-glikoprotein I zavisan način, Peregrine Pharmaceuticals), anti-HPV protein omotača virusa E2 antitelo (antitela) (npr., ATL 6865-Ab68+Ab65, XTL Pharmaceuticals) i Civacir® (poliklonsko anti-HCV humani imunoglobulin). Anti-PD-Ll antitela prema otkriću mogu biti kombinovana sa jednim ili više od ovih tretmana za hepatitis C infekcije za terapeutsku prednost. Proteaze, polimeraze i NS5A inhibitori koji se mogu koristiti u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela da se specifično tretira Hepatitis C infekcija uključuju one opisane u US 2013/0045202.
[0507] U sledećem primeru izvođenja, infekcija je virus malih boginja. Nakon inkubacije od 9-11 dana, domaćini inficirani sa virusom malih boginja razvijaju groznicu, kašalj, kijavica i konjunktivitis. U toku 1-2 dana, razvija se eritemski, makulopapularni svrab, koij se brzo širi preko celog tela. Kako infekcija takođe suprimira ćelijski imunitet, domaćin je u većem riziku za razvijanje bakterijskih superinfekcija, uključujući otitis media, upalu pluća i postinfektivni encefalomijelitis. Akutna infekcija je povezana sa značajnim morbiditetom i mortalitetom, naročito kod neuhranjenih adolescenata.
[0508] Treatment malih boginja uključuje pasivnu primenu pulovanog humanog IgG, koji može sprečiti infekciju u ne-imunim subjektima, čak i ukoliko je dato do jedne nedelje nakon izlaganja. Međutim, prethodna imunizacija sa živim, atenuiranim virusom je najefikasniji tretman i sprečava bolest kod više od 95% onih koji su imunizovani. Kako postoji jedan serotip oviog virusa, jedna imunizacija ili infekcija tipično rezultuje u doživotnoj zaštiti od naknadnih infekcija.
[0509] Kod malog dela inficiranih domaćina, male boginje se mogu razviti u SSPE, koji je hronični progresivni neurološki poremećaj koji rezultuje iz perzistentne infekcije centralnog nervnog sistema. SSPE je izazavan klonskim varijantama virusa malih boginja sa defektima koji utiču na sklapanje viriona i pupljenje. Za ove pacijente, reaktivacija T-ćelije sa anti-PD-1 molekulima antitela da bi se olakšao virusni klirens bila bi poželjna.
[0510] U sledećem primeru izvođenja, infekcija je HIV. HIV napada CD4+ ćelije, uključujući T-limfocite, monocitmakrofage, folikularne denditske ćelije i Langerhans ćelije, i CD4+ pomoćne/indukujuće ćelije su depletirane. Kao rezultat, domaćin stiče težak defekat u ćelijski posredovanom imunitetu. Infekcija sa HIV rezultuje u AIDS u najmanje 50% individua, i prenosi se seksualnim kontaktom, primenom inficirane krve ili proizvoda krvi, veštačke inseminacije sa inficiranom spermom, izlaganjem iglama ili špricevima sa krvlju i prenošenjem od inhicirane majke na dete tokom porođaja.
[0511] Domaćin inficiran sa HIV može biti asimptomatski, ili može razviti akutnu bolest koja podseća na mononukleozu - groznica, glavobolja, upaljeno grlo, slabost i svrab. Simptomi mogu napredovati do progresivne imune disfunkcije, uključujući perzistentnu groznicu, noćno znojenje, guitak težine, neobjašnjena dijareja, ekscem, psorijaza, seboreični dermatitis, herpes zoster, oralna kandidijaza i oralna vlasasta leukoplakija. Oportunističke infekcije domaćina sa parazitima su česte kod pacijenata čije se infekcije razvijaju u AIDS.
[0512] Tretmani za HIV uključuju antivirusne terapije uključujući nukleozidne analoge, zidovudin (AST) ili zasebno ili u kombinaciji sa didanozinom ili zalcitabinom, didezoksiinozinom, didezoksicitidinom, lamidvudinom, stavudinom; inhbitori reverzne transkripcije kao što su delavirdin, nevirapin, lovirid, i inhibitori proteinaze kao što su sahinavir, ritonavir, indinavir i nelfinavir. Molekul anti-PD-1 antitela se mogu kombinovati sa konvencionalnim tretmanima za HIV infekcije za terapeutsku prednost.
[0513] U sledećem primeru izvođenja, infekcija je citomegalovirus (CMV). CMV infekcija je često povezana sa perzistentnom, latentnom i rekurentnom infekcijom. CMV inficira i ostaje latentan u monocitima i granulocit-monocit progenitor ćelijama. Klinički sitemi CMV uključuju simptome slične mononukleozi (tj., groznica, natečene žlezde, slabost), i tendencija da se razviju alergijske reakcije na koži u obliku svraba na antibiotike. Virus se širi direktnim kontaktom. Virus se izbacuje u urin, pljuvačku, spermu i do manjeg stepenau druge telesne tečnosti. Prenos se takođe može odigrati od inficirane mejke u njen fetus ili novorođenče i transfuzijom krvi i transplantacijom organa. CMV infekcija rezultuje u generalnom onesposobljavanju ćelijskog imuniteta, kakterisana onesposobljenim blastogenim odgovorima na nespecifične mitogene i specifične CMV antigene, umanjenom citotoksičnom stabilnošću i povećanjem broja CD8 limfocita iz CD4+ limfocita.
[0514] Tretmani CMV infekcija uključuju anti-virusne ganciklovir, foskarnet i cidovir, ali ovi lekovi se tipično prepisuju samo imunokompromitovanim pacijentima. Molekul anti-PD-1 antitela se može kombinovati sa konvencionalnim tretmanima za infekcije citomegalovirusom kao terapijska pogodnost.
[0515] U sledećem primeru izvođenja, infekcija je Epstein-Barr virus (EBV). EBV može uspostaviti perzistentne i latente infekcije i primarno napada B ćelije. Infekcija EBV rezultuje u kliničkom stanju infektivne mononukleoze, koja uključuje groznicu, upalu grla, često sa eksudatom, generalizovanu linfadenopatiju i splenomegaliju. Hepatitis je takođe prisutan, koij se može razviti u žuticu.
[0516] Dok su tipični tretamni za EBV infekcije palijativni u odnosu na simptome, EBV je asociran sa razvojem određenih kancera kao što je Burkitt limfom i nazofaringealni kancer. Stoga, klirens virusne infekcije pre rezultata ovih komplikacija bi bio od velike koristi. Molekul anti-PD-1 antitela se može kombinovati sa konvencionalnim tretmanima z ainfekcije sa Epstein-Barr virusom za terapeutsku pogodnost.
[0517] U sledećem primeru izvođenja, infekcija je Herpes simpleks virus (HSV). HSV se prenosi direktnim kontaktom sa inficiranim domaćinom. Direktna infekcija može biti asimptomatska, ali tipično rezultuje u plikovima koji sadrže infektivne čestice. Bolest se manifestuje kao ciklusi aktivnih perioda bolesti, u kojima se pojavljuju i nestaju lezije kako virus latentno inficira ganglije nerava za naknadne infekcije. Lezije mogu biti na licu, genitalijama, očima i/ili rukama. U nekim slučajevima, infekcija takođe može uzrokovati encefalitis.
[0518] Tretmani za infekcije herpesom su primarno usmerene na rešavanje simptomatskih ispoljavanja, i uključuju sistemske antivirusne lekove kao što su: aciklovir (npr., Zovirax®), valaciklovir, famciklovir, penciklovir, i topikalni medikamenti kao što su dokozanol (Abreva®), tromantadin i zilaktin. Klirens latentnih infekcija herpesa bio bi od velike kliničke koristi. Molekul anti-PD-1 antitela se može kombinovati sa konvencionalnim tretmanima za herpes virus infekcije kao terapeutska prednost.
[0519] U sledećem primeru izvođenja, infekcija je humani T-limfotrofni virus (HTLV-1, HTLV-2). HTLV se prenosi seksualnim kontaktom, dojenjem ili izlaganjem konataminiranoj krvi. Virus aktivira subset TH ćelija nazvan Th1 ćelije, rezultujući u njihovoj prekomernoj proliferaciji i prekomernoj proizvodnji Th1 povezanih citokina (npr., IFN-γ i TNF-α). Ovo zauzvrat rezultuje u supresiji Th2 limfocita i smanjenju proizvodnje Th2 citokina (npr., IL-4, IL-5, IL-10 and IL-13), izazivajući smanjenje sposobnosti inficiranog domaćina da ima adekvatni imuni odgovor na invazivne organizme zahtevajući Th2-zavisan odgovor za klirens (npr., parazitske infekcije, proizvodnja mukoznih i humoralnih antitela).
[0520] HTLV infekcije vode oportunističkim infekcijama koje rezultuju u bronhiektaziji, dermatitisu i superinfekcijama sa Staphylococcus spp. i Strongyloides spp. rezultujući u smrti usled polimikrobne sepse. HTLV infekcija može takođe voditi direktno do adultne T-ćelijske leukemija/limfoma i bolesti progresivne demijenilizacije gornjih motornih neurona takođe poznatu kao HAM/TSP. Klirens HTLV latentnih infekcija bio bi od velike kliničke koristi. Molekul anti-PD-1 antitela se može kombinovati sa konvencionalnim tretmanima za HTLV infekcije za terapeutsku prednost.
[0521] U sledećem primeru izvođenja, infekcija je humani papiloma virus (HPV). HPV primarno pogađa keratinocite i pojavljuje se u dva oblika: kožni i genitalni. Smatra se da je prenošenje preko direktnog kontakta i/ili seksualne aktivnosti. I kožna i genitalna HPV infekcija, može rezultovati u bradavicama i latentnim infekcijama i nekada rekurentnim infekcijama, koje su kontrolisane imunitetom domaćina koj ikontroliše simptome i blokira pojavljivanje bradavica, ali ostavlja domaćina sposobnim da prenosi infekciju na druge.
[0522] Infekcija sa HPV može takođe voditi do određenih kancera, kao što je cervikalni, analni, vulvalni, kancer penisa i orofaringealni kancer. Ne postoje poznati lekovi za za HPV infekcije, ali je trenutni tretman topikalna primena Imihimoda, koji stimuliše imuni sistem da napada pogođenu oblast. Klirens HPV latentnih infekcija bio bi od velike kliničke koristi. Anti-PD-L1 antitela prema pronalasku mogu se kombinovati sa konvencionalnim tretmanima za HPV infekcije za terapeutsku prednost.
Bakterijske infekcije
[0523] Neki primeri patogenih bakterija koje izazivaju infekcije koje se mogu tretirati postupcima prema otkriću uključuju sifilis, hlamidija, rikecije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumokoke, meningokoke i konokoke, klebsiela, proteus, seracija, pseudomonas, legionela, difterija, salmonela, bacili, kolera, tetanus, botulizam, antraks, kuga, leptospiroza, i Lajmska bolest. Molekul anti-PD-1 antitela se može koristiti u kombinaciji sa postojećim modalitetima tretmana za prethodno pomenute infekcije. Na primer, tretmani za sifilis uključuju penicilin (npr., penicilin G.), tetraciklin, doksiciklin, ceftriakson i azitromicin.
[0524] Lajmska bolest, izazvana sa Borrelia burgdorferi prenosi se ne ljude preko ujeda krpelja. Bolest se inicijalno manifestuje kao lokalizovani svrab, pračen smptomima sličnim gripu uključujući slabost, groznicu, temperaturu, ukočeni vrat i artralgije. Kasnije manifestacije mogu uključivati migratorni i poliartikularni artritis, neurološke i srčane probleme sa palsijama kranijalnih nerava i radikulopatijom, miokarditisom i aritmijama. Neki slučajevi Lajmske bolesti postaju trajni, što rezultuje u nepovratnim oštećenjima analognim tercijarnom sifilisu. Tranutna terapija za Lajmsku bolest uključuje primarno peimenu antibiotika. Antibiotik-rezistentni sojevi mogu se tretirati sa hidroksihlorohinom ili metotreksatatom. Antibiotik refraktorni pacijenti sa neuropatskim bolom mogu se lečiti sa gabapentinom. Minociklin može biti od pomoći u kasnoj/hroničnoj Lajmskoj bolesti sa neurološkim ili drugim inflamatornim manifestacijama.
[0525] Drugi oblici borelioze, kao što su oni koji su rezultat B. recurentis, B. hermsii, B. turicatae, B. parikeri., B. hispanica, B. duttonii i B. persica, kao i leptospiroze (npr., L. interrogans), tipično se spontano rešavaju osim ukoliko titri krvi ne dostignu koncentracije koje izaizvaju intrahepatičku opstrukciju.
Gljive i paraziti
[0526] Neki primeri patogenih gljiva koje izazivaju infekcije koje se mogu tretirati postupcima prema otkriću uključuju Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), rod Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.
[0527] Neki primeri patogenih parazita koji izazivaju infekcije koje se mogu tretirati sa postupcima opisanim ovde uključuju Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toksoplasma gondi, i Nippostrongylus brasiliensis.
Dodatne kombinovane terapije
[0528] Kombinacije PD-1 molekula antitela sa jednim ili više drugih terapeutika su obezbeđeni ovde. Mnoge od kombinacija u ovom odeljku su korisne za tretiranje kancera, ali su takođe opisane i druge indikacije. Ovaj odeljak se fokusira na kombinacije molekula anti-PD-1 antitela, izborno u kombinaciji sa jednim ili više imunomodulatora (npr., anti-TIM-3 molekul antitela, anti-LAG-3 molekul antitela, ili anti-PD-L1 molekul antitela), sa jednim ili više od sredstava opisanih u Tabeli 7. U kombinacijama u nastavku, molekul anti-PD-1 antitela uključuje:
(a) varijabilni region teškog lanca (VH) koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 4, VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 5, i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i varijabilni region lakog lanca (VL) koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 13, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 14, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 33 prema Chothia, (b) VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu izabranu od SEQ ID NO: 1; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 2; i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 10, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 11, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 32 prema Kabat;
(c) VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 224, VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 5, i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 13, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 14, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 33 prema Chothia; ili
(d) VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 224; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 2; i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 10, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 11, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 32 prema Kabat.
[0529] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa PKC inhibitorom, Sotrastaurin (Jedinjenje A1), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2005/039549, za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, PKC inhibitor je Sotrastaurin (Jedinjenje A1) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2005/039549. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Sotrastaurin (Jedinjenje A1), ili jedinjenje kao što je opisano u PCT Publication No. WO 2005/039549, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, melanom, ne-Hodgkin limfom, inflamatorna bolest creva, odbacivanje transplanta, oftalmički poremećaj, ili psorijaza.
[0530] U određenim primerima izvođenja, Sotrastaurin (Jedinjenje A1) je primenjeno sa dozom od oko 20 do 600 mg, npr., oko 200 do oko 600 mg, oko 50 mg do oko 450 mg, oko 100 mg do 400 mg, oko 150 mg do 350 mg, ili oko 200 mg do 300 mg, npr., oko 50 mg, 100 mg, 150mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, ili 600 mg. Raspored doziranja može varirati od npr., svakog drugog dana do dnevno, dva ili tri puta na dan.
[0531] U jednom primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa BCR-ABL inhibitorom, TASIGNA (Jedinjenje A2), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2004/005281, za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, BCR-ABL inhibitor je TASIGNA, ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2004/005281. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa TASIGNA (Jedinjenje A2), ili jedinjenjem kao što je opisano u PCT Publication No. WO 2004/005281, za tretiranje poremećaja kao što je limfocitna leukemija, Parkinson bolest, neurološki kancerkancer, melanom, digestivni/gastrointestinalni kancer, kolorektalni kancer, mijeloidna leukemija, kancer glave i vrata, ili plućna hipertenzija.
[0532] U jednom primeru izvođenja, BCR-ABL inhibitor ili TASIGNA je primenjen sa dozom od oko 300 mg (npr., dva puta dnevno, npr., za novodijagnostifikovane Ph+ CML-CP), ili oko 400 mg, npr., dva puta dnevno, npr., za rezistentne ili netolerantne Ph+ CML-CP i CML-AP). BCR-ABL inhibitor ili Jedinjenje A2 je primenjeno sa dozom od oko 300-400 mg.
[0533] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela , npr., molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa HSP90 inhibitor, kao što je 5-(2,4-dihidroksi-5-izopropilfenil)-N-etil-4-(4-(morfolinometil)fenil)izoksazol-3-karboksamid (Jedinjenje A3), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2010/060937 ili WO 2004/072051, za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, HSP90 inhibitor je 5-(2,4-dihidroksi-5-izopropilfenil)-N-etil-4-(4-(morfolinometil)fenil)izoksazol-3-karboksamid (Jedinjenje A3), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2010/060937 ili WO 2004/072051. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa 5-(2,4-dihidroksi-5-izopropilfenil)-N-etil-4-(4-(morfolinometil)fenil)izoksazol-3-karboksamid (Jedinjenje A3), ili jedinjenje kao što je opisano u PCT Publication No. WO 2010/060937 ili WO 2004/072051, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, multipni mijelom, nesitnoćelijski kancer pluća, limfom, kancer želudca, kancer dojke, digestivni/gastrointestinalni kancer, kancer pankreasa, kolorektalni kancer, solidni tumor, ili hematopoetski poremećaj.
[0534] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa inhibitorom PI3K i/ili mTOR, Daktolizib (Jedinjenje A4) ili 8 -(6-Metoksi-piridin-3 -il)-3 -metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]hinolin-2-on (Jedinjenje A41), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2006/122806, za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, PI3K i/ili mTOR inhibitor je Daktolizib (Jedinjenje A4), 8-(6-Metoksi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidroimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (Jedinjenje A41), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2006/122806. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Daktolizib (Jedinjenje A4), 8-(6-Metoksi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidroimidazo[4,5-c]hinolin-2-on (Jedinjenje A41), ili jedinjenje opisan u PCT Publication No. WO 2006/122806, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, kancer prostate, leukemija (npr., limfocitna leukemija), kancer dojke, kancer mozga, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer bubrega, solidni tumor, ili kancer jetre.
[0535] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa FGFR inhibitorom, 3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-(6-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metilurea (Jedinjenje A5) ili jedinjenje otkriveno u US Patent 8,552,002, za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, FGFR inhibitor je 3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-(6-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metilurea (Jedinjenje A5) ili jedinjenje otkriveno u US Patent 8,552,002. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Jedinjenjem A5, ili jedinjenjem kao što je opisano u US 8,552,002, za tretiranje poremećaja kao što je digestivni/gastrointestinalni kancer, hematološki kancer, ili solidni tumor.
[0536] U jednom primeru izvođenja, FGFR inhibitor ili 3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-(6-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metilurea (Jedinjenje A5) je primenjen sa dozom od oko 100-125 mg (npr., na dan), npr., oko 100 mg ili oko 125 mg.
[0537] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa PI3K inhibitorom, Buparlisib (Jedinjenje A6), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2007/084786, za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, PI3K inhibitor je Buparlisib (Jedinjenje A6) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2007/084786. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Buparlisib (Jedinjenje A6), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2007/084786, za tretiranje poremećaja kao što je, kancer prostate, nesitnoćelijski kancer pluća, endokrini kancer, leukemija, kancer jajnika, melanom, kancer bešike, kancer dojke, kancer ženskog reproduktivnog sistema, digestivni/gastrointestinalni kancer, kolorektalni kancer, glioblastoma multiforme, solidni tumor, ne-Hodgkin limfom, hematopoetski poremećaj, ili kancer glave i vrata.
[0538] U jednom primeru izvođenja, PI3K inhibitor ili Buparlisib (Jedinjenje A6) je primenjen sa dozom od oko 100 mg (npr., na dan).
[0539] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa FGFR inhibitorom, 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-N-(4-((dimetilamino)metil)-1H-imidazol-2-il)hinoksalin-5-karboksamid (Jedinjenje A7) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2009/141386 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, FGFR inhibitor je 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-N-(4-((dimetilamino)metil)-1H-imidazol-2-il)hinoksalin-5-karboksamid (Jedinjenje A7) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2009/141386. U jednom primeru izvođenja, FGFR inhibitor je 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-N-(4-((dimetilamino)metil)-1H-imidazol-2-il)hinoksalin-5-karboksamid (Jedinjenje A7). U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-N-(4-((dimetilamino)metil)-1H-imidazol-2-il)hinoksalin-5-karboksamid (Jedinjenje A7), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2009/141386, za tretiranje poremećaja kao što je kancer karakterisan angiogenezom.
[0540] U jednom primeru izvođenja, FGFR inhibitor ili 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-N-(4-((dimetilamino)metil)-1H-imidazol-2-il)hinoksalin-5-karboksamid (Jedinjenje A7) je primenjen sa dozom od npr., od približno 3 mg do približno 5 g, poželjnije od približno 10 mg do približno 1.5 g po osobi na dan, izborno podeljeno u 1 do 3 pojedinačne doze koje mogu, na primer, biti iste veličine.
[0541] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa PI3K inhibitorom, (S)-N1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-1,2-dikarboksamid (Jedinjenje A8) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2010/029082 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, PI3K inhibitor je (S)-N1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-1,2-dikarboksamid (Jedinjenje A8) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2010/029082. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa (S)-N1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-triffuoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-1,2-dikarboksamid (Jedinjenje A8), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2010/029082, za tretiranje poremećaja kao što je kancer želudca, kancer dojke, kancer pankreasa, digestivni/gastrointestinalni kancer, solidni tumor, i kancer glave i vrata.
[0542] U jednom primeru izvođenja, PI3K inhibitor ili (S)-N1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-1,2-dikarboksamid (Jedinjenje A8) je primenjen sa dozom od oko 150-300, 200-300, 200-400, ili 300-400 mg (npr., na dan), npr., oko 200, 300, ili 400 mg.
[0543] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa inhibitorom citohroma P450 (npr., CYP17 inhibitor) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2010/149755, za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, citohrom P450 inhibitor (npr., CYP17 inhibitor) je jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2010/149755. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa jedinjenjem otkrivenom u PCT Publication No. WO 2010/149755, za tretiranje kancera prostate.
[0544] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa HDM2 inhibitorom, (S)-1-(4-hlorofenil)-7-izopropoksi-6-metoksi-2-(4-(metil(((1r,4S)-4-(4-metil-3-oksopiperazin-1-il)cikloheksil)metil)amino)fenil)-1,2-dihidroizohinolin-3(4H)-on(Jedinjenje A10) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2011/076786 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde). U jednom primeru izvođenja, HDM2 inhibitor je (S)-1-(4-hlorofenil)-7-izopropoksi-6-metoksi-2-(4-(metil(((1r,4S)-4-(4-metil-3-oksopiperazin-1-il)cikloheksil)metil)amino)fenil)-1,2-dihidroizohinolin-3(4H)-on (Jedinjenje A10) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2011/076786. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa (S)-1-(4-hlorofenil)-7-izopropoksi-6-metoksi-2-(4-(metil(((1r,4S)-4-(4-metil-3-oksopiperazin-1-il)cikloheksil)metil)amino)fenil)-1,2-dihidroizohinolin-3(4H)-on (Jedinjenje A10), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2011/076786, za tretiranje poremećaja kao što je solidni tumor.
[0545] U jednom primeru izvođenja, HDM2 inhibitor ili (S)-1-(4-hlorofenil)-7-izopropoksi-6-metoksi-2-(4-(metil(((1r,4S)-4-(4-metil-3-oksopiperazin-1-il)cikloheksil)metil)amino)fenil)-1,2-dihidroizohinolin-3(4H)-on (Jedinjenje A10) je primenjen sa dozom od oko 400 do 700 mg, npr., primenjen tri puta nedeljno, 2 nedelje i jedna nedelja pauze. U nekim primerima izvođenja, doza je oko 400, 500, 600, ili 700 mg; oko 400-500, 500-600, ili 600-700 mg, npr., primenjena tri puta nedeljno.
[0546] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa gvožđe helatnim sredstvom, Deferasiroks (takođe poznat kao EXJADE; Jedinjenje A11), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 1997/049395 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, gvožđe helatno sredstvo je je Deferasiroks ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 1997/049395. U jednom primeru izvođenja, gvožđe helatno sredstvo je Deferasiroks (Jedinjenje A11). U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Deferasiroksom (Jedinjenje A11), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 1997/049395, da bi se tretiralo preoterećenje gvožđem, hemohromatoza, ili mijelodisplazija.
[0547] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa inhibitorom aromataze, Letrozol (takođe poznat kao FEMARA; Jedinjenje A12), ili jedinjenjem otkrivenim u US 4,978,672 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, inhibitor aromataze je Letrozol (Jedinjenje A12) ili jedinjenje otkriveno u US Patent 4,978,672. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Letrozol (Jedinjenje A12), ili jedinjenjem otkrivenim u US Patent 4,978,672, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, leiomiosarkom, kancer endometrijuma, kancer dojke, kancer ženskog reproduktivnog sistema, ili nedostatka hormona.
[0548] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa PI3K inhibitorom, npr., pan-PI3K inhibitorom, (4S,5R)-3-(2’-amino-2-morpholino-4’-(trifluorometil)-[4,5’-bipirimidin]-6-il)-4-(hidroksimetil)-5-metiloksazolidin-2-onom (Jedinjenje A13) ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO2013/124826 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, PI3K inhibitor je (4S,5R)-3-(2’-amino-2-morpholino-4’-(trifluorometil)-[4,5’-bipirimidin]-6-il)-4-(hidroksimetil)-5-metiloksazolidin-2-on (Jedinjenje A13) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO2013/124826. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa (4S,5R)-3-(2’-amino-2-morfolino-4’-(trifluorometil)-[4,5’-bipirimidin]-6-il)-4-(hidroksimetil)-5-metiloksazolidin-2-on (Jedinjenje A13), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO2013/124826, za tretiranje poremećaja kao što je kancer ili uznapredovali solidni tumor.
[0549] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa inhibitorom p53 i/ili p53/Mdm2 interakcije, (S)-5-(5-hloro-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin3-il)-6-(4-hlorofenil)-2-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)-1-izopropil-5,6-dihidropirolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-onom (Jedinjenje A14), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO2013/111105 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaj opisan ovde. U jednom primeru izvođenja, p53 i/ili p53/Mdm2 inhibitor interakcije je (S)-5-(5-hloro-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-hlorofenil)-2-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)-1-izopropil-5,6-dihidropirolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-on (Jedinjenje A14) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO2013/111105. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa (S)-5-(5-hloro-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-hlorofenil)-2-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)-1-izopropil-5,6-dihidropirolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-on (Jedinjenje A14), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO2013/111105, za tretiranje poremećaja kao što je kancer ili sarkom mekog tkiva.
[0550] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa CSF-1R tirozin kinaza inhibitorom, 4-((2-(((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d] tiazol-6-il)oksi)-N-metilpikolinamid (Jedinjenje A15), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2005/073224 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, CSF-1R tirozin kinaza inhibitor je 4-((2-(((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)oksi)-N-metilpicolinamid (Jedinjenje A15) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2005/073224. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa 4-((2-(((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)oksi)-N-metilpicolinamid (Jedinjenje A15) ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2005/073224, za tretiranje poremećaja kao što je kancer.
[0551] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa induktorom apoptoze i/ili inhibitorom angiogeneze, kao što je Imatinib mezilat (takođe poznat kao GLEEVEC; Jedinjenje A16) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO1999/003854 za tretiranje poremećaja, npr., opisanog poremećaja. U jednom primeru izvođenja, induktor apoptoze i/ili inhibitor angiogeneze je Imatinib mezilat (Jedinjenje A16) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO1999/003854. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Imatinib mezilatom (Jedinjenje A16), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO1999/003854, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, multipni mijelom, kancer prostate, nesitnoćelijski kancer pluća, limfom, kancer želudca, melanom, kancer dojke, kancer pankreasa, digestivni/gastrointestinalni kancer, kolorektalni kancer, glioblastoma multiforme, kancer jetre, kancer glave i vrata, astma, multipla skleroza, alergija, Alzheimer demencija, amiotrofna lateralna skleroza, ili reumatoidni artritis.
[0552] U određenim primerima izvođenja, Imatinib mezilat (Jedinjenje A16) je primenjen sa dozom od oko 100 do 1000 mg, npr., oko 200 mg do 800 mg, oko 300 mg do 700 mg, ili oko 400 mg do 600 mg, npr., oko 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, ili 700 mg. Raspored doziranja može varirati npr., svaki drugi dan do dnevno, dva ili tri puta na dan. U jednom primeru izvođenja, Imatinib mezilat je primenjen u oralnoj dozi od oko 100 mg do 600 mg dnevno, npr., oko 100 mg, 200 mg, 260 mg, 300 mg, 400 mg, ili 600 mg dnevno.
[0553] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa JAK inhibitorom, 2-fluoro-N-metil-4-(7-(hinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamidom (Jedinjenje A17), ili njegovom dihidrohlornom soli, ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2007/070514, za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, JAK inhibitor je 2-fluoro-N-metil-4-(7-(hinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamid (Jedinjenje A17), ili njegova dihidrohlorna so, ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2007/070514. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa 2-fluoro-N-metil-4-(7-(hinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamid (Jedinjenje A17), ili njegovom dihidrohlornom soli, ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2007/070514, za tretiranje poremećaja kao što je kolorektalni kancer, mijeloidna leukemija, hematološki kancer, autoimuna bolest, ne-Hodgkin limfom, ili trombocitemija.
[0554] U jednom primeru izvođenja, JAK inhibitor ili 2-fluoro-N-metil-4-(7-(hinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamid (Jedinjenje A17), ili njegova dihidrohlorna so je primenjena sa dozom od oko 400-600 mg (npr., na dan), npr., oko 400, 500, ili 600 mg, ili oko 400-500 ili 500-600 mg.
[0555] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, korišćen je u kombinaciji sa JAK inhibitorom, Ruxolitinib Phosphate (takođe poznat kao JAKAFI; Jedinjenje A18) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2007/070514 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, JAK inhibitor je ruksolitinib fosfat (Jedinjenje A18) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2007/070514. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa ruksolitinib fosfatom (Jedinjenje A18), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2007/070514, za tretiranje poremećaja kao što je kancer prostate, limfocitna leukemija, multipni mijelom, limfom, kancer pluća, leukemija, kaheksija, kancer dojke, kancer pankreasa, reumatoidni arthritis, psorijaza, kolorektalni kancer, mijeloidna leukemija, hematološki kancer, autoimuna bolest, ne-Hodgkin limfom, ili trombocitemija.
[0556] U jednom primeru izvođenja, JAK inhibitor ili ruksolitinib fosfat (Jedinjenje A18) je primenjeno sa dozom od oko 15-25 mg, npr., dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, doza je oko 15, 20, ili 25 mg, ili oko 15-20 ili 20-25 mg.
[0557] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa inhibitorom deacetilaze (DAC), Panobinostat (Jedinjenje A19), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2014/072493 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaj opisan ovde. U jednom primeru izvođenja, DAC inhibitor je Panobinostat (Jedinjenje A19) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2014/072493. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Panobinostat (Jedinjenje A19), jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2014/072493, za tretiranje poremećaja kao što je sitnoćelijski kancer pluća, respiratorni/torakalni kancer, kancer prostate, multipni mijelom, mijelodisplastični sindrom, kancer kosti, nesitnoćelijski kancer pluća, endokrini kancer, limfom, neurološki kancer, leukemija, HIV/AIDS, imuni poremećaj, odbacivanje transplanta, kancer želudca, melanom, kancer dojke, kancer pankreasa, kolorektalni kancer, glioblastoma multiforme, mijeloidna leukemija, hematološki kancer, kancer bubrega, ne-Hodgkin limfom, kancer glave i vrata, poremećaji hematopoeze, ili kancer jetre.
[0558] U jednom primeru izvođenja, DAC inhibitor ili Panobinostat (Jedinjenje A19) je primenjen sa dozom od oko 20 mg (npr., na dan).
[0559] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, korišćen je u kombinaciji sa inhibitorom od jednog ili više od citohroma P450 (npr., 11B2), aldosterona ili angiogeneze, Osilodrostat (Jedinjenje A20), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO2007/024945 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, inhibitor od jednog ili više od citohroma P450 (npr., 11B2), aldosterona ili angiogeneze je Osilodrostat (Jedinjenje A20) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO2007/024945. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Osilodrostat (Jedinjenje A20), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO2007/024945, za tretiranje poremećaja kao što je Cushing sindrom, hipertenzija, ili terapija srčane insuficijencije.
[0560] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa IAP inhibitorom, (S)-N-((S)-1-cikloheksil-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoil)tiazol-2-il)pirolidin-1-il)2-oksoetil)-2-(metilamino)propanamidom (Jedinjenje A21) ili jedinjenjem otkrivenim u US 8,552,003 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, IAP inhibitor je (S)-N-((S)-1-cikloheksil-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoil)tiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2-oksoetil)-2-(metilamino)propanamid (Jedinjenje A21) ili jedinjenje otkriveno u US Patent 8,552,003. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela is korišćen u kombinaciji sa (S)-N-((S)-1-cikloheksil-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoil)tiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2-oksoetil)-2-(metilamino)propanamidom (Jedinjenje A21), ili jedinjenjem otkrivenim u US Patent 8,552,003, za tretiranje poremećaja kao što je multipni mijelom, kancer dojke, kancer jajnika, kancer pankreasa, ili poremećaj hematopoeze.
[0561] U jednom primeru izvođenja, IAP inhibitor ili (S)-N-((S)-1-cikloheksil-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoil)tiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2-oksoetil)-2-(metilamino)propanamid (Jedinjenje A21) ili jedinjenje otkriveno u US 8,552,003 je primenjeno sa dozom od približno 1800 mg, npr., jednom nedeljno.
[0562] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa Smoothened (SMO) inhibitorom, Sonidegib fosfatom (Jedinjenje A22), (R)-2-(5-(4-(6-benzil-4,5-dimetilpiridazin-3-il)-2-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)propan-2-olom (Jedinjenje A25), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2007/131201 ili WO 2010/007120 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, SMO inhibitor je Sonidegib fosfat (Jedinjenje A22), (R)-2-(5-(4-(6-benzil-4,5-dimetilpiridazin-3-il)-2-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)propan-2-ol (Jedinjenje A25), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2007/131201 ili WO 2010/007120. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Sonidegib fosfatom (Jedinjenje A22), (R)-2-(5-(4-(6-benzil-4,5-dimetilpiridazin-3-il)-2-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)propan-2-ol (Jedinjenje A25), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2007/131201 ili WO 2010/007120 za tretiranje poremećaja kao što je kancer, meduloblastom, sitnoćelijski kancer pluća, kancer prostate, karcinom bazalnih ćelija, kancer pankreasa, ili inflamacija.
[0563] U određenim primerima izvođenja, Sonidegib fosfat (Jedinjenje A22) je primenjen sa dozom od oko 20 do 500 mg, npr., oko 40 mg do 400 mg, oko 50 mg do 300 mg, ili oko 100 mg do 200 mg, npr., oko 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, ili 300 mg. Raspored doziranja može varirati od npr., svaki drugi dan do dnevno, dva ili tri puta na dan.
[0564] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa Alk inhibitorom, ceritinib (takođe poznat kao ZYKADIA; Jedinjenje A23) ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2007/131201 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, Alk inhibitor je ceritinib (Jedinjenje A23) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2007/131201. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa ceritinib (Jedinjenje A23), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2007/131201, za tretiranje poremećaja kao što je nesitnoćelijski kancer pluća ili solidni tumori.
[0565] U jednom primeru izvođenja, Alk inhibitor ili ceritinib (Jedinjenje A23) je primenjen sa dozom od približno 750 mg, npr., jednom dnevno.
[0566] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, korišćen je u kombinaciji sa JAK i/ili CDK4/6 inhibitor, 7-ciklopentil-N,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid (Jedinjenje A24), ili jedinjenjem otkrivenim u US Patent 8,415,355 ili US Patent 8,685,980 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, JAK i/ili CDK4/6 inhibitor je 7-ciklopentil-N,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid (Jedinjenje A24) ili jedinjenje otkriveno u US Patent 8,415,355 ili US Patent 8,685,980. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa 7-ciklopentil-N,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid (Jedinjenje A24), ili jedinjenje otkriveno u US 8,415,355 ili US 8,685,980, za tretiranje poremećaja kao što je limfom, neurološki kancer, melanom, kancer dojke, ili solidni tumor.
[0567] U jednom primeru izvođenja, JAK i/ili CDK4/6 inhibitor ili 7-ciklopentil-N,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid (Jedinjenje A24) je primenjen sa dozom od približno 200-600 mg, npr., na dan. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje je primenjeno sa dozom od oko 200, 300, 400, 500, ili 600 mg, ili oko 200-300, 300-400, 400-500, ili 500-600 mg.
[0568] U sledećem primeru izvođenja, molekul antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa inhibitorom prolaktin receptora (PRLR), molekulom humanog monoklonskog antitela (Jedinjenje A26) kao što je otkriveno u US Patent 7,867,493), za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, PRLR inhibitor je humano monoklonsko antitelo (Jedinjenje A26) otkriveno u US 7,867,493. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa molekulom humanog monoklonskog antitela (Jedinjenje A26) opisano u US Patent 7,867,493 za tretiranje poremećaja kao što je, kancer, kancer prostate, ili kancer dojke.
[0569] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, korišćen je u kombinaciji sa PIM Kinaza inhibitorom, N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilcikloheksil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropikolinamidom (Jedinjenje A27) ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2010/026124 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, PIM Kinaza inhibitor je N-(4-((1R,3 S,5S)-3-amino-5-metilcikloheksil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropikolinamid (Jedinjenje A27) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2010/026124. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilcikloheksil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropikolinamidom (Jedinjenje A27), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2010/026124, za tretiranje poremećaja kao što je multipni mijelom, mijelodisplastični sindrom, mijeloidna leukemija, ili ne-Hodgkin limfom.
[0570] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa inhibitorom Wnt signalizacije, 2-(2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)piridin-2-il)acetamidom (Jedinjenje A28) ili jedinjenjem otkrivenim u PCT publication No. WO 2010/101849 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, inhibitor Wnt signalizacije je 2-(2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)piridin-2-il)acetamid (Jedinjenje A28) ili jedinjenje otkriveno u PCT publication No. WO 2010/101849. U jednom primeru izvođenja, inhibitor Wnt signalizacije je 2-(2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)piridin-2-il)acetamid (Jedinjenje A28). U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa 2-(2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)piridin-2-il)acetamidom (Jedinjenje A28), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT publication No. WO 2010/101849, za tretiranje poremećaja kao što je solidni tumor (npr., kancer glave i vrata, karcinom skvamoznih ćelija, kancer dojke, kancer pankreasa, ili kancer debelog creva).
[0571] U određenim primerima izvođenja, 2-(2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)piridin-2-il)acetamid (Jedinjenje A28) je primenjen sa dozom od oko 1 do 50 mg, npr., oko 2 mg do 45 mg, oko 3 mg do 40 mg, oko 5 mg to 35 mg, 5 mg do 10 mg, ili oko 10 mg do 30 mg, npr., oko 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, ili 40 mg. Raspored doziranja može varirati od npr., svaki drugi dan do dnevno, dva ili tri puta na dan.
[0572] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa BRAF inhibitorom, Enkorafenibom (Jedinjenje A29), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2011/025927 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, BRAF inhibitor je Encorafenib (Jedinjenje A29) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2011/025927. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Enkorafenibom (Jedinjenje A29), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2011/025927, za tretiranje poremećaja kao što je nesitnoćelijski kancer pluća, melanom, ili kolorektalni kancer.
[0573] U jednom primeru izvođenja, BRAF inhibitor ili Enkorafenib (Jedinjenje A29) je primenjen sa dozom od oko 200-300, 200-400, ili 300-400 mg, npr., na dan. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje je primenjeno sa dozom od oko 200, oko 300 ili oko 400 mg.
[0574] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa CDK4/6 inhibitorom, 7-ciklopentil-N,N-dimetil-2-((5-((1R,6S)-9-metil-4-okso-3,9-diazabiciklo[4.2.1]nonan-3-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksamidom (Jedinjenje A30), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT publication No. WO 2011/101409 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, CDK4/6 inhibitor je 7-ciklopentil-N,N-dimetil-2-((5-((1R,6S)-9-metil-4-okso-3,9-diazabiciklo[4.2.1]nonan-3-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid (Jedinjenje A30) ili jedinjenje otkriveno u PCT publication No. WO 2011/101409. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa 7-ciklopentil-N,N-dimetil-2-((5-((1R,6S)-9-metil-4-okso-3,9-diazabiciklo[4.2.1]nonan-3-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksamidom (Jedinjenje A30), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT publication No. WO 2011/101409, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, limfom mantle ćelija, liposarkom, nesitnoćelijski kancer pluća, melanom, kancer jednjaka skvamoznih ćelija, ili kancer dojke.
[0575] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa HER3 inhibitorom, Jedinjenjem A31, ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2012/022814, za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, HER3 inhibitor je Jedinjenje A31 ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication WO 2012/022814. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Jedinjenjem A31, ili jedinjenjem otkriveno u PCT Publication WO 2012/022814, za tretiranje poremećaja kao što je kancer želudca, kancer jednjaka, kancer glave i vrata, karcinom skvamoznih ćelija, kancer želudca, kancer dojke (npr., metastazirani kancer dojke), ili digestivni/gastrointestinalni kancer.
[0576] U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A31 je molekul humanog monoklonskog antitela.
[0577] U jednom primeru izvođenja, HER3 inhibitor ili Jedinjenje A31 je primenjeno sa dozom od oko 3, 10, 20, ili 40 mg/kg, npr., jednom nedeljno (QW). U jednom primeru izvođenja, jedinjenje je primenjeno sa dozom od oko 3-10, 10-20, ili 20-40 mg/kg.
[0578] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa FGFR2 i/ili FGFR4 inhibitorom, Jedinjenjem A32, ili jedinjenjem otkrivenim u objavi PCT Publication No. WO 2014/160160 (npr., molekul konjugat leka i antitela protiv FGFR2 i/ili FGFR4, npr., mAb 12425), za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, FGFR2 i/ili FGFR4 inhibitor je Jedinjenje A32 ili jedinjenje otkriveno u objavi PCT Publication No. WO 2014/160160. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Jedinjenjem A32, ili jedinjenjem kao što je opisano u Tabeli 7, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, kancer želudca, kancer dojke, rabdomiosarkom, kancer jetre, adrenalni kancer, kancer pluća, kancer jednjaka, kancer debelog creva, ili kancer endometrijuma.
[0579] U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A32 je molekul konjugat leka i antitela protiv FGFR2 i/ili FGFR4, npr., mAb 12425.
[0580] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa M-CSF inhibitorom, Jedinjenjem A33, ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2004/045532 (npr., molekul antitela ili Fab fragment protiv M-CSF), za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, M-CSF inhibitor je Jedinjenje A33 ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2004/045532. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Jedinjenjem A33, ili jedinjenjem kao što je opisano u PCT Publication No. WO 2004/045532, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, kancer prostate, kancer dojke, ili pigmentiani vilonodularni sinovitis (PVNS).
[0581] U primerima izvođenja, Jedinjenje A33 je molekul monoklonskog antitela protiv M-CSF ili njegovog fragmenta (npr., Fab fragment). U primerima izvođenja, M-CSF inhibitor ili Jedinjenje A33 je primenjeno sa prosečnom dozom od oko 10 mg/kg.
[0582] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa MEK inhibitorom, Binimetinib (Jedinjenje A34), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2003/077914 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, MEK inhibitor je Binimetinib (Jedinjenje A34), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2003/077914. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Binimetinib (Jedinjenje A34), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2003/077914, za tretiranje poremećaja kao što je nesitnoćelijski kancer pluća, multisitemski genetski poremećaj, melanom, kancer jajnika, digestivni/gastrointestinalni kancer, reumatoidni artritis, ili kolorektalni kancer.
[0583] U jednom primeru izvođenja, MEK inhibitor ili Binimetinib (Jedinjenje A34) je primenjen sa dozom od oko 45 mg, npr., dva puta dnevno.
[0584] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa inhibitorom jednog ili više od c-KIT, oslobađanja histamina, Flt3 (npr., FLK2/STK1) ili PKC, Midostaurin (Jedinjenje A35) ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2003/037347 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, inhibitor je Midostaurin (Jedinjenje A35) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2003/037347. U jednom primeru izvođenja, inhibitor jednog ili više od c-KIT, oslobađanja histamina, Flt3 (npr., FLK2/STK1) ili PKC je Midostaurin. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Midostaurin (Jedinjenje A35), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2003/037347, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, kolorektalni kancer, mijeloidna leukemija, mijelodisplastični sindrom, makularna degeneracija povezana sa starenjem, dijabetičke komplikacije, ili dermatološki poremećaj.
[0585] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa TOR inhibitorom (npr., mTOR inhibitor), Everolimus (takođe poznat kao AFINITOR; Jedinjenje A36) ili Jedinjenjem otkrivenom u PCT Publication No. WO 2014/085318 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde). U jednom primeru izvođenja, TOR inhibitor je Everolimus (Jedinjenje A36) ili Jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2014/085318. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Everolimus (Jedinjenje A36) za tretiranje poremećaja kao što je intersticijalna bolest pluća, sitnoćelijski kancer pluća, respiratorni/torakalni kancer, kancer prostate, multipni mijelom, sarkom, makularna degeneracija povezana sa starenjem, kancer kosti, tuberozna skleroza, nesitnoćelijski kancer pluća, endokrini kancer, limfom, neurološki poremećaji, astrocitom, cervikalni kancer, neurološki kancer, leukemija, imuni poremećaji, odbacivanje transplanta, kancer želudca, melanom, epilepsija, kancer dojke, ili kancer bešike.
[0586] U jednom primeru izvođenja, TOR inhibitor ili Everolimusis (Jedinjenje A36) primenjen je sa dozom od oko 2.5-20 mg/day. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje je primenjeno sa dozom od oko 2.5, 5, 10, ili 20 mg/dan, npr., oko 2.5-5, 5-10, ili 10-20 mg/dan.
[0587] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa inhibitor jednog ili više od VEGFR-2, PDGFRbeta, KIT ili Raf kinaza C, 1-metil-5-((2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-il)oksi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin (Jedinjenje A37) ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2007/030377 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, inhibitor jednog ili više od VEGFR-2, PDGFRbeta, KIT ili Raf kinaza C je 1-metil-5-((2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-il)oksi)-N-(4-(trifluorometil) fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin (Jedinjenje A37) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2007/030377. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa 1-metil-5-((2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-il)oksi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin (Jedinjenje A37), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2007/030377, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, melanom, ili solidni tumor.
[0588] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa somatostatin agonistom i/ili inhibitorom oslobađanja hormona rasta, Pasireotid diaspartat (takođe poznat kao SIGNIFOR; Jedinjenje A38) ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO2002/010192 ili US Patent No. 7,473,761 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, somatostatin agonist i/ili inhibitor oslobađanja hormona rasta je Pasireotid diaspartat (Jedinjenje A38) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO2002/010192 ili US Patent No. 7,473,761. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Pasireotid diaspartat (Jedinjenje A38), ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO2002/010192 ili US Patent No. 7,473,761, za tretiranje poremećaja kao što je kancer prostate, endokrini kancer, neurološki kancer, kancer kože (npr., melanom), kancer pankreasa, kancer jetre, Cushing sindrom, gastrointestinalni poremećaj, akromegalija, poremećaj jetre i žučnog kanala, ili ciroze jetre.
[0589] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa modulatorom transdukcije signala i/ili inhibitorom angiogeneze, Dovitinib (Jedinjenje A39) ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2009/115562 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, modulator transdukcije signala i/ili inhibitor angiogeneze, Dovitinib (Jedinjenje A39) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2009/115562. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Dovitinib (Jedinjenje A39), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2009/115562, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, respiratorni/torakalni kancer, multipni mijelom, kancer prostate, nesitnoćelijski kancer pluća, endokrini kancer, ili neurološki genetički poremećaj.
[0590] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid (Jedinjenje A40) ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2013/184757 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, EGFR inhibitor je (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid (Jedinjenje A40) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2013/184757. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-2-metilizonikotin amidom (Jedinjenje A40), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2013/184757, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, npr., solidni tumor.
[0591] U jednom primeru izvođenja, EGFR inhibitor ili (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid (Jedinjenje A40) je primenjen sa dozom od 150-250 mg, npr., na dan. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje je primenjen sa dozom od oko 150, 200, ili 250 mg, ili oko 150-200 ili 200-250 mg.
[0592] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa ALK inhibitorom, N6-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diaminom (Jedinjenje A42) ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO 2008/073687 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, ALK inhibitor je N6-(2-izopropoksi-5-metil -4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin (Jedinjenje A42) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2008/073687. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa N6-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin (Jedinjenje A42), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2008/073687, za tretiranje poremećaja kao što je kancer, anaplastični krupnoćelijski limfom (ALCL), nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC), ili neuroblastom.
[0593] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, korišćen je u kombinaciji sa IGF-1R inhibitorom, 3-(4-(4-((5-hloro-4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-5-fluoro-2-metilfenil)piperidin-1-il)tietan 1,1-dioksidom (Jedinjenje A43), 5-hloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il)fenil)-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamin (Jedinjenje A44), ili 5-hloro-N2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)-2-fluoro-5-metilfenil)-N4-(5-metil-1Hpirazol-3-il)pirimidin-2,4-diaminom (Jedinjenje A45) ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2010/002655 za tretiranje poremećaja, npr., opisanog poremećaja. U jednom primeru izvođenja, IGF-1R inhibitor je 3-(4-(4-((5-hloro-4-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino)pirimidin-2-il)amino)-5-fluoro-2-metilfenil)piperidin-1-il)tietan 1,1-dioksid (Jedinjenje A43), 5-hloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)fenil)-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamin (Jedinjenje A44), 5-hloro-N2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)-2-fluoro-5-metilfenil)-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamin (Jedinjenje A45), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2010/002655. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa 3-(4-(4-((5-hloro-4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-5-fluoro-2-metilfenil)piperidin-1-il)tietan 1,1-dioksid (Jedinjenje A43), 5-hloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)fenil)-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diaminom (Jedinjenje A44), 5-hloro-N2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)-2-fluoro-5-metilfenil)-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diaminom (Jedinjenje A45), ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO 2010/002655, za tretiranje poremećaja kao što je kancer ili sarkom.
[0594] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa inhibitorom P-glikoproteina 1, Valspodar (takođe poznat kao AMDRAY; Jedinjenje A46) ili jedinjenje otkriveno u EP 296122 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, inhibitor P-glikoproteina 1 je Valspodar (Jedinjenje A46) ili jedinjenje otkriveno u EP 296122. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Valspodar (Jedinjenje A46), ili jedinjenjem otkrivenim u EP 296122, za tretiranje poremećaja kao što je kancer ili tumor rezistentan na lekove.
[0595] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa jednim ili više od VEGFR inhibitora, Vatalanib sukcinata (Jedinjenje A47) ili jedinjenjem otkrivenim u EP 296122 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, VEGFR inhibitor je Vatalanib sukcinat (Jedinjenje A47) ili jedinjenje otkriveno u EP 296122. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Vatalanib sukcinatom (Jedinjenje A47), ili jedinjenje otkriveno u EP 296122, za tretiranje kancera.
[0596] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa IDH inhibitorom ili jedinjenjem otkrivenim u WO2014/141104 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, IDH inhibitor je jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO2014/141104. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa jedinjenjem otkrivenim u WO2014/141104 za tretiranje poremećaja kao što je kancer.
[0597] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa BCL-ABL inhibitorom ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, ili WO2013/171642 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, BCL-ABL inhibitor je jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, ili WO2013/171642. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, ili WO2013/171642 za tretiranje poremećaja kao što je kancer.
[0598] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa c-RAF inhibitorom ili jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO2014/151616 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, c-RAF inhibitor je Jedinjenje A50 ili jedinjenje otkriveno u PCT Publication No. WO2014/151616. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa jedinjenjem otkrivenim u PCT Publication No. WO2014/151616 za tretiranje poremećaja kao što je kancer.
[0599] U sledećem primeru izvođenja, molekul anti-PD-1 antitela prema pronalasku, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih imunomodulatora, je korišćen u kombinaciji sa ERK1/2 ATP kompetitivnim inhibitorom ili jedinjenjem otkrivenim u International Patent Application No. PCT/US2014/062913 za tretiranje poremećaja, npr., poremećaja opisanog ovde. U jednom primeru izvođenja, ERK1/2 ATP kompetitivni inhibitor je jedinjenje otkriveno u International Patent Application No. PCT/US2014/062913. U jednom primeru izvođenja, PD-1 molekul antitela je korišćen u kombinaciji sa Jedinjenjem A51 ili jedinjenjem otkrivenim u International Patent Application No. PCT/US2014/062913 za tretiranje poremećaja kao što je kancer.
[0600] U nekim primerima izvođenja, PD-1 molekul antitela prema pronalasku je primenjen kombinaciji sa jednim ili više sredstava izabranih od, Jedinjenje A8, Jedinjenje A17, Jedinjenje A23, Jedinjenje A24, Jedinjenje A27, Jedinjenje A29, i Jedinjenje A33.
[0601] U nekim primerima izvođenja, PD-1 molekul antitela prema pronalasku je primenjen u kombinaciji sa antikancer sredstvom koje ima poznatu aktivnost u testu imunih ćelija, npr., u jednom ili više od huMLR testova, testu proliferacije T ćelija, i testu proliferacije B-ćelija. Primeri testova su opisani u nastavku. Na osnovu testa, IC50se može izračunati za svako testirano sredstvo. U primerima izvođenja, anti-kancer sredstvo ima IC50od, npr., 0-1 mM, 1-4 mM, ili veće od 4 mM, npr., 4-10 mM ili 4-20 mM. U primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano od jednog ili više od: Jedinjenje A9, Jedinjenje A16, Jedinjenje A17, Jedinjenje A21, Jedinjenje A22, Jedinjenje A25, Jedinjenje A28, Jedinjenje A48, i Jedinjenje 49.
[0602] U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A28 (ili jedinjenje srodno Jedinjenju A28) je primenjeno sa dozom od približno 5-10 ili 10-30 mg. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A22 (ili jedinjenje srodno Jedinjenju A22) je primenjeno sa dozom od oko 200 mg. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A17 (ili jedinjenje srodno Jedinjenju A17) je primenjeno sa dozom od približno 400-600 mg. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A16 (ili jedinjenje srodno Jedinjenju A16) je primenjeno sa dozom od približno 400-600 mg PO qDay. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A29 (ili jedinjenje srodno Jedinjenju A29) je primenjeno sa dozom od približno 200-400 ili 300-400 mg. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A24 (ili jedinjenje srodno Jedinjenju A24) je primenjeno sa dozom od približno 200-600 mg. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A23 (ceritinib) (ili jedinjenje srodno ceritinib) je primenjeno sa dozom od približno 750 mg jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A8 (ili jedinjenje srodno Jedinjenju A8) je primenjen sa dozom od približno 200-400 ili 300-400 mg. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A5 (ili jedinjenje srodno Jedinjenju A5) je primenjeno sa dozom od približno 100-125 mg. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A6 (ili jedinjenje srodno Jedinjenju A6) je primenjeno sa dozom od oko 100 mg. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A1 (ili jedinjenje srodno Jedinjenju A1) je primenjeno sa dozom od približno 200-300 ili 200-600 mg. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje A40 (ili jedinjenje srodno Jedinjenju A40) je primenjeno sa dozom od približno 150-250 mg. U primerima izvođenja, Jedinjenje A10 (ili jedinjenje srodno Jedinjenju A10) je primenjeno sa dozom od približno 400 do 700 mg, npr., primenjeno tri puta nedeljno, 2 nedelje i jedna nedelja pauze. U primerima izvođenja, BCR-ABL inhibitor je primenjen sa dozom od približno 20 mg bid-80 mg bid.
[0603] Primeri huMLR testa i testova B ili T ćeliske proliferacije su obezbeđeni u nastavku.
Humana reakcija pomešanih limfocita
[0604] Reakcija pomešanih limfocita (MLR) je funkcionalni test koji meri proliferativni odgovor limfocita iz jedne individue (responder) na limfocite iz druge individue (stimulator). Da bi se izvela alogenska MLR, mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) iz tri donora su izolovane iz „buffy-coats“ nepoznatog HLA tipa (Kantonspital Blutspendezentrum from Bern i Aarau, Switzerland). Ćelije su pripremljene na 2.105 u 0.2mL medijuma kulture koji sadrži RPMI 1640 GlutaMAX™ sa 10% fetalnog telećeg seruma (FCS), 100 U penicillin/ 100 µg streptomycin, 50 µM 2-Merkaptoetanola. Individualne 2-smerne reakcije su postavljene mešanjem PBMC iz dva različita donora sa odnosom 1:1 ratio i ko-kulture su urađene u triplikatu u pločama za kulturu ćelija sa ravnim dnom sa 96 bunarčića u toku 6 dana na 37°C, 5% CO2, u prisustvu ili bez opsega koncentracije od 8-tačaka test jedinjenja. Ćelije su obeležene sa<3>H-TdR (1 mCi/0.2mL) za poslednjih 16 č kulture i inkorposrisana radioaktivnost je korišćena kao mera proliferacije ćelija. Koncentracija koja je inhibirala 50% od maksimalnog huMLR odgovora (IC50) izračunata je za svako jedinjenje. Ciklosporin je korišćen kao pozitivna kontrola huMLR inhibicije.
Test proliferacije humanih B ćelija
[0605] PBMC su sveže izolovane sa Ficoll-Paque gradijentom gustine iz humane krvi i podvrgnute negativnoj izolaciji B ćelija. B ćelije su resuspendovane u medijumu kulture (RPMI 1640, HEPES, 10% FCS, 50 µg/mL gentamicin, 50 µM 2-Merkaptoetanol, 1x ITS (insulin, transferin i natrijum selenit), 1x neesencijalne aminokiseline) sa koncentracijom od 9.104 po bunarčiću u ploči za kulturu sa ravnim dnom sa 96 bunarčića. Stimulacija B ćelija je izvedena sa humanim anti-IgM molekulom antitela (30ug/mL) i IL-4 (75ng/mL) ili sa CD40 ligandom (3ug/mL) i IL-4 (75ng/mL) u prisustvu ili bez opsega koncentracije od 7-tačaka test jedinjenja. Nakon 72 č kulture na 37°C, 10% CO2, ćelije su obeležene sa<3>H-TdR (1 mCi/bunarčiću) za poslednjih 6 č kulture. B ćelije su zatim sakupljene i inkorporacija je merena korišćenjem scincilacionog brojača. Iz svakog duplikata tretmana, izačunata je srednja vrednost i ovi podaci su plotovani u XLfit 4 da se odrede respektivne IC50vrednosti.
Analiza proliferacije humane T ćelije
[0606] PBMC su sveže izolovane pomoću Ficoll-Paque gradijenta gustine iz humane krvi i podvrgnute negativnoj izolaciji T ćelija. T ćelije su pripremljene u medijumu kulture (RPMI 1640, HEPES, 10% FCS, 50µg/mL gentamicina, 50µM 2-merkaptoetanola, 1x ITS (Insulin, transferin i natrijum selenit), 1x ne-esencuijalne aminokiseline) u koncentraciji od 8.104 po komorici u 96-komornoj ploči za kulturu sa ravnim dnom. T ćelijska stimulacija je izvedena pomoću molekula humanog anti-CD3 antitela (10ug/mL) ili pomoću molekula humanog anti-CD3 antitela (5µg/mL) i molekula anti-CD28 antitela (1µg/mL) u prisustvu ili ne opsega koncentracija od 7-tačaka test jedinjenja. Posle 72 časa kulture na 37°C, 10% CO2, ćelije su pulsirane sa 3H-TdR (1 µCi/komorici) najmanje 6 časova kulture. Ćelijska proliferacija je merena preko ugradnje timidina koja omogućava određivanje IC50 za svako testirano jedinjenje.
Nishodni modulatori imunog sistema
[0607] U alternativnom aspektu otkrića, molekuli anti-PD-1 antitela koji su ovde oktriveni korišćeni su za proizvodnju anti-idiotipskih peptida ili antitela (Wallmann, J. et al. (2010) "Anti-Ids in Allergy: Timeliness od Classic Concept," World Allergy Organiz. J. 3(6):195-201; Nardi, M. et al. (2000) "Antiidiotip Antitelo Against Platelet Anti-Gpiiia Contributes To Regulation od Thrombocytopenia In HIV-1-ITP Patients," J. Exp. Med. 191(12):2093-2100) ili mimetika (Zang, Y. C. et al. (2003) "Human Anti-Idiotypic T Cells Induced By TCR Peptides Corresponding do Common CDR3sequence Motif In Myelin Basic Protein-Reactive T Cells," Int. Imunol. 15(9):1073-1080; Loiarro, M. et al. (Epub 2010 Apr. 8) "Targeting TLR/IL-1R Signalling In Human Diseases," Mediators Inflamm. 2010:674363) od B7-H1 ili PD-1. Takvi molekuli služe kao surogati za PD-1, i na taj način njihova primena na subjekta nishodno modulira imuni sistem takvog subjekta imitiranjem ili olakšavanjem B7-H1-PD-1 vezivanja. Takvi molekuli imaju korst u lečenju bolesti transplanta protiv domaćina. Slično, agonist antitela koji i) pojačava vezivanje između takvog antitela i takvog receptora/liganda ili ii) pokreće prenos signala kada su vezani direktno za B7-H1 ili PD-1, imaju korist kao agonisti B7-H1-PD-1 prenosa signala i na taj način imaju korist u lečenju inflamacije i autoimune bolesti, direktnom ili indikrektnom agonizacijom receptorne aktivnosti.
[0608] Bispecifična antitela, koja ispoljavaju imuno-specifično vezaivanje za PD-1 i B7-H1 sposobna su da se vezuju za APC i T-ćelije, i na taj način olakšaju ko-lokalizaciju APCs i T-ćelija. Takva ko-lokalizacija olakšava sposobnost takvih ćelija da se vežu zajedno preko B7-H1 i PD-1 molekula koji nisu formirani u kompleks sa antitelom, ili pomoću ko-inhibitornih molekula. Takvo vezivanje obezbeđuje nishodnu modulaciju imunog sistema recipijenta.
[0609] Nishodna regulaciju imunog sistema je poželjna u lečenju inflamatornih i auto-imunih bolesti, i bolest transplanta protiv domaćina (GvHD). Primeri autoimunih poremećaja koji se mogu lečiti primenom antitela prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, alopecia greata, ankilozni spondilitis, antifosfolipidni sindrom, autoimunu Addison-ovu bolest, autoimune bolesti nadbubrežne žlezde, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimuni hepatitis, autoimuni ooforitis i orhitis, autoimunu trombocitopeniju, Behcet-ovu bolest, bulozni pemfigoid, kardiomiopatiju, celijačni spru, dermatitis, sindrom imunološke disfunkcije hroničnog umora (CFIDS), hroničnu inflamatornu demijelinizacionu polineuropatiju, Churg-Strauss sindrom, cikatrijalni pemfigoid, CREST sindrom, bolest hladnih aglutinina, Crohn-ovu bolest, diskoidni lupus, esencijalnu mešanu krioglobulinemiju, fibromijalgiju-fibromiozitis, glomerulonefritis, Graves-ovu bolest, Guillain-Barre, Hashimoto-ov tiroiditis, idiopatsku plućnu fibrozu, idiopatsku trombocitopeniju purpuru (ITP), IgA neuropatiju, juvenilni artritis, lihen planus, lupus eritematozis, Meniere-ovu bolest, mešanu bolest vezivnog tkiva, multiplu sklerozu, neuromijelitis optiku (NMO), tip 1 ili dijabetes melitus posredovan preko imuniteta, mijasteniju gravis, pemfigus vulgaris, penicioznu anemiju, poliarteritis nodozu, polihrondritis, poliglandularne sindrome, polimijalgija reumatika, polimiozitis i dermatomiozitis, primarnu agamaglobulinemiju, primarnu bilijarnu cirozu, psorijazu, psorijatički artritis, Raynauld-ov fenomen, Reiter-ov sindrom, reumatoidni artritis, sarkoidozu, sklerodermu, Sjogren-ov sindrom, sindrom ukočenosti mišića, sistemski eritemski lupus eritematozis, lupus eritematozis, takajasu arteritis, temporalni arteristis/arteritis džinovskih ćelija, transverzni mijelitis, ulcerozni kolitis, uveitis, vaskulitide kao što su dermatitis herpetiformis vaskulitis, vitiligo i Wegener-ov granulomatozis.
[0610] Primeri inflamatornih poremećaja koji mogu biti sprečeni, lečeni ili se njima može upravljati u skladu sa postupcima otkrića obuhvataju, ali bez ograničenja na, astmu, encefalitis, inflamatornu bolest creva, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), alergijske poremećaje, septički šok, plućnu fibrozu, nediferenciranu spondiloartropatiju, nediferenciranu artropatiju, artritis, inflamatornu osteolizu i hroničnu inflamaciju koja je rezultat hroničnih virusnih ili bakterijskih infekcija.
[0611] Na taj način, antitela i antigen-vezujući fragmenti prema predmetnom pronalasku imaju korist u lečenju inflamaornih i autoimunih bolesti.
Dijagnostičke upotrebe
[0612] U jednom aspektu, predmetno otkriće daje dijagnostički postupak za detekciju prisustva PD-1 proteina in vitro (npr., u biološkom uzorku, kao što je biopsija tkiva, npr., iz kanceroznog tkiva) ili in vivo (npr., in vivo imadžing kod subjekta). Postupak uključuje: (i) dovođenje u kontakt uzorka sa molekulom antitela prema pronalasku, ili primenu na subjekta, molekula antitela; (izborno) (ii) dovođenje u kontakt referentnog uzorka, npr., kontrolnog uzorka (npr., kontrolnog biološkog uzorka, kao što je plazma, tkivo, biopsija) ili kontrolni subjekat)); i (iii) detekciju formiranja kompleksa između molekula antitela, i uzorka ili subjekta, ili kontrolnog uzorka ili subjekta, pri čemu promena, npr., statistički značajna promena, u formiranju kompleksa u uzorku ili subjektu u odnosu na kontrolni uzorak ili subjekat je indikativna za prisustvo PD-1 u uzorku. Molekul antitela mogu se direktno ili indirektno obeležiti sa detektabilnom supstancom da bi se olakšala detekcija vezanog ili nevezanog antitela. Pogodno detektabilne supstance uključuju različite enzime, prostetičke grupe, fluorescentne materijale, luminescentne materijalei radioaktivne materijale, kao što je prethodno opisano i detaljnije opisano u nastavku.
[0613] Termin "uzorak," kako se on odnosi na uzorke korišćene za detekciju polipeptida uključuje, ali nije ograničen na, ćelije, ćelijske lizate, proteine ili membranske ekstrakte od ćelije, telesne tečnosti ili uzorke tkiva.
[0614] Formiranje kompleksa između molekula antitela i PD-1 može biti detektovano merenjem ili vizuelizacijom veze vezujućeg molekula za PD-1 antigen ili nevezani vezujući molekul. Mogu se koristiti konvencionalne detekcione analize, npr., enzimski-vezane imunosorbent analize (ELISA), radioimunološke analize (RIA) ili tkivne imunohistohemije. Alternativno obeležavanju molekula antitela, prisustvo PD-1 se može analizirati u uzorku pomoću kompetitivne imunološke analize upotrebom standarda obeleženih detektabilnom supstancom i neobeleženim molekulom antitela. U ovoj analizi, biološki uzorak, obeleženi standardi i molekul antitela su kombinovani i određena je količina obeleženog standarda vezanog za neobeleženi vezujući molekul. Količina PD-1 u uzorku je obrnuto proporcionalna količini obeleženog standarda vezanog za molekul antitela.
Nukleinske kiseline
[0615] Pronalazak se takođe odnosi na nukleinske kiseline koje sadrže nukleotidne sekvence koje kodiraju varijabilne regione i CDR regione teškog i lakog lanca ili hipervarijabilne petlje molekula anti-PD-1 antitela prema pronalasku, kao što su ovde opisani. Na primer, pronalazak se odnosi na prvu i drugu nukleinsku kiselinu koje kodiraju varijabilne regione teškog i lakog lanca, respektivno, molekula anti-PD-1 antitela izabrane od jednog ili više molekula antitela koji su ovde otkriveni i za koje se ovde traži zaštita. Nukleinska kiselina može da sadrži nukleotidnu sekvencu kao što je navedena u Tabelama ovde, ili sekvencu suštinski njoj identičnu (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, ili koja se razlikuje za ne više od 3, 6, 15, 30, ili 45 nukleotida od sekvenci prikazanih u Tabelama ovde.
[0616] U određenim aspektima otkrića, nukleinska kiselina može da sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira najmanje jedan, dva ili tri CDR regiona ili hipervarijabilne petlje iz varijabilnog regiona teškog lanca koji ima aminokiselinsku sekvencu kao što je navedena u Tabelama ovde, ili sekvencu koja joj je suštinski homologa (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, i/ili koja ima jednu ili više supstitucija, npr., konzervativnih supstitucija). U drugim aspektima otkrića, nukleinska kiselina može da sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira najmanje jedan, dva ili tri CDR regiona ili hipervarijabilne petlje iz varijabilnog regiona lakog lanca koji ima aminokiselinsku sekvencu kao što je navedena u Tabelama ovde, ili sekvencu koja je suštinski njoj homologa (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, i/ili koja ima jednu ili više supstitucija, npr., konzervativnih supstitucija). U sledećem aspektu otkrića, nukleinska kiselina može da sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira najmanje jedan, dva, tri, četiri, pet, ili šest CDR regiona ili hipervarijabilne petlje iz varijabilnih regiona teškog i lakog lanca koji imaju aminokiselinsku sekvencu kao što je navedena Tabelama ovde, ili sekvenca suštinski homologa njoj (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, i/ili koja ima jednu ili više supstitucija, npr., konzervativnih supstitucija).
[0617] U određenim aspektima otkrića, nukleinska kiselina može da sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira najmanje jedan, dva ili tri CDR regiona ili hipervarijabilne petlje iz varijabilnog regiona teškog lanca koji ima nukleotidnu sekvencu kao što je navedena u Tabelama ovde, sekvencu suštinski homologu njoj (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, i/ili sposobna da se hibridizuje pod stringentnim uslovima koji su ovde opisani). U sledećim aspektima otkrića, nukleinska kiselina može da sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira najmanje jedan, dva ili tri CDR regiona ili hipervarijabilne petlje iz varijabilnog regiona lakog lanca koji ima nukleotidnu sekvencu kao što je navedena u Tabelama ovde, ili sekvencu suštinski njoj homologu (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, i/ili sposobna da hibridizuje pod stringentnim uslovima kojis u ovde opisani). U sledećem aspektu, nukleinska kiselina može da sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira najmanje jedan, dva, tri, četiri, pet ili šest CDR regiona ili hipervarijabilne petlje iz vbarijabilnog rehgiona teškog i lakog lanca koji imaju nukleotidnu sekvencu kao što je navedena u Tabelama ovde, ili sekvencu suštinski homologu njoj (npr., sekvenca najmanje oko 85%, 90%, 95%, 99% ili više njoj identična, i/ili sposobna da hibridizuje pod stringentnim uslovima koji su ovde opisani).
[0618] U sledećem aspektu, prijava se odnosi na ćelije domaćine i vektore koji sadrže nukleinske kiseline koje su ovde opisane. Nukleinske kiseline mogu biti prisutne u pojedinačnom vektoru ili posebnim vektorima prisutnim u istoj ćeliji domaćinu ili posebnoj ćeliji domaćinu, kao što je detaljnije opisano ovde u daljem tekstu.
Vektori
[0619] Ovde su dalje dati vektori koji sadrže nukleotidne sekvence koje kodiraju molekul antitela prema pronalasku.
[0620] U jednom primeru izvođenja, vektori sadrže nukleotide koji kodira molekul antitela prema pronalasku.
[0621] U jednom primeru izvođenja, vektori sadrže nukleotidne sekvence prema pronalasku.
[0622] Vektori obuhvataju, ali bez ograničenja na, virus, plazmid, kozmid, lambda fag ili kvaščev veštački hromozom (YAC).
[0623] Mogu se koristiti brojni vektorski sistemi. Na primer, jedna klasa vektora koristi DNK elemente koji su poreklom od životinjskih virusa kao što su, na primer, goveđi papiloma virus, polioma virus, adenovirus, vakcinija virus, bakulovirus, retrovirusi (Rous Sarkom Virus, MMTV ili MOMLV) ili SV40 virus. Sledeća klasa vektora koristi RNK elemente poreklom od RNK virusa kao što su Semliki Forest virus, virus istočnog konjskog encefalitisa i flavivirusi.
[0624] Dodatno, ćelije koje su stabilno ugradile DNK u svoje hromozome mogu biti selekcioisane uvođenjem jednog ili više markera koji omogućavaju selekciju transficirane ćelije domaćina. Marker može da obezbedi, na primer, prototropiju za auksotrofnog domaćina, rezistenciju na biocid (npr., antibiotike), ili rezistenciju na teške metale kao što je bakar, ili slično. Selektabilni marker gen može biti direktno vezan za DNK sekvencu da bi bio eksprimiran, ili uveden u istu ćeliju putem kotransformacije. Dodatni elementi mogu takođe biti potrebni za optimalnu sintezu od iRNK. Ovi elementi mogu da obuhvataju splajs signale, kao i transkripcione promotore, pojačivače i terminacione signale.
[0625] Pošto su ekspresioni vektor ili DNK sekvenca koji sadrže konstrukte pripremljeni za ekspresiju, ekspresioni vektori mogu biti tranficirani ili uvedeni u odgovarajuću ćeliju domaćina. Različite tehnike mogu biti korišćene da bi se ovo postiglo, kao što je, na primer, fuzija protoplasta, taloženje kalcijum fosfatom, elektroporacija, retrovirusna transdukcija, virusna transfekcija, genski pištolj, transfekcija na bazi lipida ili ostale konvencionalne tehnike. U slučaju fuzije protoplasta, ćelije su gajene u medijumu i ispitivane za odgovarajuću aktivnost.
[0626] Postupci i uslovi za kultivisanje rezultirajućih rtransficiranih ćelija i za izolaciju proizvedenih molekula antitela su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike i mogu se varirati ili optimizovati u zavisnosti od specifičnog ekspresionog vektora i sisarske ćelije koja je korišćena, na osnovu predstavljenog opisa.
Ćelije
[0627] Pronalazak takođe daje ćelije domaćine koje sadrže nukleinsku kiselinu koja kodira molekul antitela prema pronalasku kao što je ovde opisan.
[0628] U jednom primeru izvođenja, ćelije domaćini su genetički konstruisane tako da sadrže nukleinske kiseline koje kodiraju molekul antitela.
[0629] U jednom primeru izvođenja, ćelije domaćini su genetički konstruisane upotrebom ekspresione kasete. Izraz "ekspresiona kaseta," označava nukleotidne sekvence, koje su sposobne da utiču na ekspresiju gena u domaćinima kompatibilnim sa takvim sekvencama. Takve kasete mogu da obuhvataju promotor, otvoreni okvir čitanja sa ili bez introna, i terminacioni signal. Dodatni faktori neophodni ili korisni u postizanju ekspresije takođe se mogu koristiti, kao što je, na primer, inducibilni promotor.
[0630] Pronalazak takođe daje ćelije domaćine koje sadrže vektore prema pronalasku.
[0631] Ćelija može biti, ali bez ograničenja na njih, eukariotska ćelija, bakterijska ćelija, ćelija insekata, ili humana ćelija. Pogodne eukariotske ćelije obuhvataju, ali bez ograničanje na njih, Vero ćelije, HeLa ćelije, COS ćelije, CHO ćelije, HEK293 ćelije, BHK ćelije i MDCKII ćelije. Pogodne ćelije insekata obuhvataju, ali bez ograničenja na njih, Sf9 ćelije.
Tabela 1. Aminokiselinske i nukleotidne sekvence za mišje, himerne i humanizovane molecule antitela. Molekuli antitela obuhvataju mišje mAb BAP049, himerna mAb antitela BAP049-chi I BAP049-chi-Y, I humanizovana mAb antitela BAP049-hum01 do BAP049-hum16 I BAP049-Clone-A do BAP049-Clone-E. Aminokiselinske i nukleotidne sekvence CDR regiona teškog i lakog lanca, varijabilnog regiona teškog i lakog lanca i teškog i lakog lanca su prikazane.
S
S
B
S
B S S S
S
( S
( S
(
S
S
S
S
S
S
B
S
Tabela 2. Aminokiselinske i nukleotidne sekvence okvirnih regiona teškog i lakog lanca za humanizovana mAh antitela BAP049-hum01 do BAP049-huml6 I BAP049-Clone-A do BAP049-Clone-E
Tabela 3. Aminokiselinske sekvence konstantnog regiona humanih IgG teških lanaca i
humanog kappa lakog lanca
Tabela 4. Aminokiselinske sekvence liderskih sekvenci teškog I lakog lanca za humanizovana mAb antitela BAP049-Clone-A do BAP049-Clone-E
Tabela 5. Videti Primere.
Tabela 6. Videti Primere.
Tabela 7. Izabrana terapeutska sredstva koja se mogu primenjivati u kombinaciji sa molekulima anti-PD-1 antitela, npr., kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorima koji su ovde opisani. Svaka publikacija koja je navedena u ovoj Tabeli ovde je obuhvaćena referencom u njenoj celini, uključujući sve strukturne formule u njima.
PRIMERI
[0632] Primeri u daljem tekstu su dati kako bi pomogli u razumevanju pronalaska.
Primer 1: Humanizacija anti-PD-1 antitela, BAP049
[0633] Mišje anti-PD-1 monoklonsko antitelo BAP049 je humanizovano. Dobijene su sekvence i test uzorci šesnaest humanizovanih BAP049 klonova sa jedinstvenim sekvencama varijabilnog regiona. Ovi klonovi su dalje analizirani za njihove biološke funkcije (npr., vezivanje za antigen i blokiranje liganda), strukturne karakteristike i prolaznu ekspresiju u CHO ćelijama.
Primer 1.1: Tehnologija humanizacije i postupak
[0634] Humanizacija BAP049 je izvedena upotrebom kombinatorne biblioteke okvira varijabilnog regiona humane klicine linije (FWs). Ova tehnologija obuhvata transfer mišjih CDR regiona u okviru do biblioteke humanih varijabilnih regiona (VRs) koja je konstruisana kombinacijom po slučajnom izboru sekvenci FW1, FW2 i FW3 humane klicine linije. Korišćena je samo jedna sekvenca FW4, koja je WGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 169) za težak lanac (HC) (Kabat humana HC podgrupa I, br.21) i FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 208) za laki lanac (LC) (Kabat humana κ podgrupaI, br. 5). Biblioteka VR sekvenci je fuzionisana za humane sekvence konstantnog regiona (CR), humani IgG4(S228P) od HC i humani κ CR od LC, i rezultujuća biblioteka celog IgG je eksprimirana u CHO ćelijama za skrining. Skrining je izveden sa supernatantima kulture tkiva merenjem aviditeta vezivanja na antigeneksprimirajućim ćelijama u ELIŽSA formatu sa celim ćelijama ili na FACS.
[0635] Postupak humanizacije je izveden na postepen način počevši sa kontrukcijom i ekspresijom odgovarajućeg himernog mAb (mišje VR, IgG4(S228P), humano κ), koje može da služi kao komparator za skrining humanizovanih klonova. Aminokiselinske sekvence konstantnog regiona za težak lanac humanog IgG4(S228P) i humani kapa laki lanac su prikazane u Tabeli 3.
[0636] Humanizacija VR od LC i HC izvedena je u dva nezavisna koraka. Biblioteka humanizovanog LC (huLC) je sparena sa himernim HC (mišje VR, IgG4(S228P)) i rezultujuća "polu-humanizovana" mAb su ispitivana za vezujuću aktivnost pomoću ELISA. Izabrani su huLC klonova sa adekvatnom vezujućom aktivnošću (≥ vezivanje himernog mAb). Analogno, biblioteka humanizovanog HC (huHC) je sparena sa himernim LC (mišji VR, humani κ) i ispitivana je za vezujuću aktivnost pomoću ELISA. Izabrani su huHC klonova sa odgovarajućom vezujućom aktivnošću (≥ vezivanje himernog mAb).
[0637] Varijabilni regioni izabranih huLC i huHC zatim su sekvencirani da bi se identifikovali huLC i huHC sa jedinstvenim sekvencama (neki klonovi iz inicijalnog postupka selekcije mogu da dele neke LC ili HC). Jedinstveni huLC i huHC su zatim po slučajnom izboru kombinovani tako da formiraju malu biblioteku humanizovanih mAb (humAb), koja je eksprimirana u CHO ćelijama i ispitivana na ćelijama koje eksprimiraju antigen u ELISA i FACS formatu. Klonovi sa vezujućim aktivnostima koji su bili isti ili bolji od vezivanja himernog komparativnog mAb su finalni proizvod postupka humanizacije.
Primer 1.2: Sekvenca mišjeg mAb BAP049
[0638] Određene su sekvence varijabilnog regiona LC i HC mišjeg anti-PD-1 mAb. Sekvence dobijene iz dve nezavisne analize su bile identične i prikazane su na Slici 1.
[0639] Izvedena je analiza klicine linije i deo rezultata je prikazan na slici 2A kao poravnanje aminokiselinske sekvence. Za laki lanac, V-gen je 98.65% identičan sa mIGKV8-19*01F (293/297 nts) i J-gen je 97.30% identičan sa mIGKJ2*01F (36/37 nts). Za težak lanac, V-gen je 92.83% identičan sa mIGHV1S22*01F (259/279 nts), J-gen je 82.98% identičan sa mIGHJ3*01F (39/47 nts), i D-gen je mIGHD2-14*01F. Kao što je prikazano na Slici 2B, LC sekvenca mišjeg mAb sadrži nespareni Cys na položaju 102, koji je u CDRL3 i javljaju se preko tačkaste mutacije u mišjem J2 genu (tac → tgc; Y → C).
Primer 1.3: Konstrukcija himernog antitela
[0640] Tri varijante himernog antitela su pripremljene koje imaju Cys, Tyr ili Ser ostatak na položaju 102 LC sekvence. Tri himerna antitela, tj., BAP049-chi (Cys), BAP049-chi (Tyr), i BAP049-chi (Ser) (takođe pozanti kao BAP049-chi, BAP049-chi-Y i BAP049-chi-S, respektivno), eksprimirana su u CHO ćelijama i testirana za njihovu sposobnost da su u kompeticiji sa obeleženim mišjim antitelom za vezivanje za Jurkat ćelije koje eksprimiraju PD-1. Kao što je prikazano na slikama 3A-3B, tri varijante se ne mogu razlikovati u kompeticionom eksperimentu. Rezultati prikazuju da su tri himerna mAb (Cys, Tyr, Ser) u kompeticiji jednako dobro sa vezivanjem obeleženog mišjeg mAb BAP049. The Mala razlika između krivih himernog mAb i krive mišjeg mAb verovatno je posledica različitih postupaka koji su korišćeni za određivanje koncentracija mAb. Koncentracija mišjeg mAb je određena pomoću merenja OD280, pri čemu su koncentracije himernog mAb u supernatantima određene sa ELISA upotrebom IgG4 standarda. Ostatak Tyr klicine linije je izabran za humanizovana antitela.
[0641] Aminokiselinske sekvence teških i lakih lanaca za himerno mAb BAP049-chi (Cys) su prikazane u Tabeli 1. Nukleotidne sekvence teških i lakih lanaca za hiumerni mAb BAP049-chi (Cys) prikazane su u Tabeli 1. U BAP049-chi (Tyr) i BAP049-chi (Ser), nespareni Cys ostatak na položaju 102 od LC su zamenjeni sa Tyr ili Ser ostatkom.
Primer 1.4: Klonovi humanizovanog antitela
[0642] Kao što je prikazano na slici 4, postupak humanizacije proizveo je šesnaest klonova sa vezujućim afinitetima sličnim onima od himernog antitela. Pored podataka o vezivanju, za svaki klon, VR sekvence su obezbeđene zajedno sa uzorkom mAb. Uzorci su pripremljeni pomoću prolaznih transfekcija CHO ćelija i to su koncentrovani supernatanti kulture tkiva. Koncentracije antitela u rastvorima su određene pomoću IgG4-specifične ELISA.
[0643] Kao što je prikazano na Slici 5, šesnaest jedinstvenih klonova su kombinacije četiri jednistvene sekvence HC i devet jedinstvenih sekvenci LC. Za HC FW regione, sekvence HC su kombinacije jedne od dve različite VHFW1, jedne od tri različite VHFW2 i jedne od dve različite VHFW3 sekvence. Za LC FW regione, sekvence LC su kombinacije jedne od pet različitih VLFW1, jedne od tri različitih VLFW2 i jedne od četiri različite VLFW3 sekvenci. Aminokiselinske i nukleotidne sekvence varijabilnihg domena teškog i lakog lanca za humanizovane BAP049 klonove su prikazane u Tabeli 1. Aminokiselinske i nukleotidne sekvence CDR regiona teškog i lakog lanca humanizovanih BAP049 klonova su takođe prikazane u Tabeli 1.
[0644] Slika 5 ukazuje na to da su uzorci varirali u koncentraciji mAb, u opsegu od 7.9 µg/mL do 61.5 µg/mL. Ovi brojevi su bili reprezentativni za nekoliko eksprimenata prolazne ekspresije.
Primer 1.5: Analiza humanizovanih klonova
Primer 1.5.1: Analiza vezujuće aktivnosti i vezujuće specifičnosti
[0645] Vezujuća aktivnost i specifičnost je merena u analizi kompetitivnog vezivanja upotrebom konstantne koncentracije Alexa 488-obeleženog mišjeg mAb, serijskih razblaženja test mAb antitela i 300.19 ćelija koje eksprimiraju PD-1. Inkubacije sa smešama mAb koje imaju različite odnose koncentracija test mAb prema obeleženom mAb izvedena je na 4°C u trajanju od 30 min. Vezano obeleženo mišje mAb je zatim kvantitativno određeno upotrebom FACS mašine. Eksperiment je izveden dva puta. Rezultati su prikazani na slikama 6A-6B.
[0646] Unutar tačnosti eksperimenta, svi humanizovani klonovi pokazuju sličnu aktivnost za kompeticiju sa vezivanjem obeleženog mišjeg mAb. Aktivnost je takođe bila slična aktivnošću matičnog mišjeg mAb i himernog mAb. Mab antitela su rangirana u međusobnom odnosu. Na primer, to može biti slabiji kompetitor ako je u oba eksperimenta krive određenog klona na desno od krive himernog mAb ili to može biti bolji kompetitor ako je kriva određenog klona na levo od krive himernog mAb. Takav sistem rangiranja je korišćen na slici 7.
Primer 1.5.2: Analiza sekvence
[0647] Na osnovu strukturnih karakteristika, šesnaest humanizovanih mAb antitela je podeljeno u četiri grupe i rangirano od A do E. Rezultati su prikazani na Slici 7.
Primer 1.5.3: Selekcija humanizovanih klonova
[0648] Slika 7 rezimira podatke koji su razmatrani za selekciju humanizovanih klonova. Razmatrani su podaci o ekspresiji (2. kolona), raznovrsnosti sastava varijabilnih regiona (3. kolona), relativnom rangiranju u studijama vezivanja (4. i 5. kolona), i strukturnoj analizi (6. kolona).
[0649] Selekcionisani klonovi su dalje testirani za njihovu sposobnost da blokiraju vezivanje PD-L1 i PD-L2 za PD-1 i za pojačanje T ćelijske aktivnosti u in vitro analizama sa humanim PBMC.
Primer 1.5.4: Blokiranje vezivanja liganda
[0650] Mišje anti-PD-1 mAb blokira vezivanje prirodnih liganada PD-L1 i PD-L2 za PD-1 eksprimiran na ćelijama u niskim koncentracijama. Da li su humanizovani klonovi imali očuvan kapacitet blokiranja ishodnog mišjeg mAb testirano je u komparativnim eksperimentima sa mišjim i himernim antitelima.
[0651] Kapacitet blokiranja mAb antitela je procenjivan u kompetitivnoj analizi vezivanja upotrebom konstantne koncentracije PD-L1-huIgG1 Fc fuzionog proteina ili PD-L2-huIgG1 Fc fuzionog proteina, serijskih razblaženja mAb antitela koja će se testirati i 300.19 ćelija koje eksprimiraju PD-1. Inkubacija je bila na 4°C u trajanju od 30 min. Vezani ligand fuzioni proteini su detektovani sa PE-konjugovanim F(ab’)2fragmentom kozjeg anti-humanog IgG koje ne prepoznaje IgG4 mAb antitela (Southern Biotech 2043-09) i protočne citometrije. Rezultati su prikazani na slikama 8A-8B.
[0652] Unutar tačnosti eksperimenata, humanizovani klonovi, himerno antitelo i mišje ishodno mAb pokazali su sličnu aktivnost blokiranja za oba, PD-L1 i PD-L2 ligande.
Primer 1.5.5: Analiza T-ćelijskog epitopa
[0653] Humanizovana mAb antitela su analizirana za T ćelijske epitope upotrebom Epibase™. Algoritamske analize svakog mogućeg peptida (svaki 10-mer zajedno sa proteinom koji napreduje za jednu aminokiselinu) za vezivanje za HLA klasu II. Time se procenjuje slobodna energija vezivanja (ΔGbind) za svaki peptid i izračunava se navodni KD(ΔGbind= RT lnKD). Zatim su peptidi obeleženi S, M ili N za snažne, srednje i one koji se ne vezuju. Prag vrednosti korišćen za ovu klasifikaciju je različit za svaki alotip.
[0654] Podaci su normalizovani prema oceni rizika. Ukupna "ocena rizika" je zbir svih potencijalnih epitopa za sve testirane alele, izmerena preko afiniteta odgovarajućih peptida, ali izostavljajući sve potencijalne epitope u sekvencama klicine linije (niža vrednost je prema tome "bolja").
[0655] Otprilike, postoji tri kategorije mAb antitela, poreklom od velike grupe mAb antitela različitog sastava kao što je opisano u daljem tekstu.
[0656] Ocena rizika od oko 500: poptuno humana mAb antitela generisana iz ljudi, "humanizovanih" miševa i fagnih bivlioteka ("vrednosti ispod 500 su stvarno dobre čak za potpuno humana antitela"). Humanizovana mAb antitela specifično konstruisana (čak CDR regioni) tako da imaju nisku ocenu su tipično u kategoriji rizika 500-700.
[0657] Ocena rizika oko 900: tipična CDR-graftovana antitela, koja imaju potpuno mišje CDR regione sa ili bez promena u FW regionu; odobrena CDR-graftovana mAb antitela su u osnovi sva u ovoj kategoriji.
[0658] Ocena rizika oko 1500: himerna mAb antitela.
[0659] Rezultati za selekcionisana humanizovana BAP049 mAb antitela su:
[0660] Selekcionisani humanizovani klonovi imaju niske ocene. Tipično, vrednosti ispod 500 ukazuju na nizak rizik od imuogenosti čak za poptuno humana antitela. Na primer, humano mAb, adalimumab (Humira®), ima ocenu od 654, koja je relativno visoka za humana mAb antitela (na gornjem kraju Gauss-ove krive), ali niska u poređenju sa tipičnim CDR-graftovanim mAb.
Rezime i zaključci
[0661] Mišje anti-PD-1 monoklonsko antitelo, BAP049, je humanizovano. Ova tehnologija obuhvata kloniranje mišjih CDR regiona u okvir u određenu biblioteku okvira varijabilnog regiona humane klicine linije, koji eksprimiraju biblioteku kloniranih varijabilnih regiona kao intaktnih IgG4(S228P) humanizovanih mAb antitela u CHO ćelijama, i selekciju klonova koji se vezuju sa sličnim ili višim afinitetom za ciljno mesto kao ishodno mAb. Prema tome, mišji CDR regioni selekcionisali odgovarajuće okvirne sekvence humane klicine linije koje čuvaju svoje konformacije i na taj način vezujući afinitet i specifičnost ishodnog mišjeg mAb. Dobijene su sekvence i test uzorci šesnaest humanizovanih mAb antitela sa jednistvenim sekvencama varijabilngo regiona, koje su prošle test vezivanja sa CHO ćelija transficiranim sa PD-1. Ovi klonovi su dalje analizirani za njihove biološke funkcije (npr., vezivanje antigena i blokiranje liganda), strukturne karakteristike i prolaznu ekspresiju u CHO ćelijama.
Primer 2: Ekspresija humanizovanog anti-PD-1 antitela, BAP049
[0662] Pet humanizovanih klonova opisanih u Primeru 1 selekcionisano je za procenu ekspresije u ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO).
[0663] Pojedinačni genski vektori (SGVs) su konstruisani upotrebom Lonza-ih GS Xceed vektora (IgG4proΔk za težak lanac i kapa za lak lanac). SGVs su amplifikovani i prolazno kotransficirani u CHOK1SV GS-KO ćelije za ekspresiju u zapremini od 2.8 L.
[0664] Ekspresione kulture su sakupljene 6 dana posle transfekcije i razbistrene centrifugiranjem i sterilnom filtracijom. Razbistren supernatant ćelijske kulture je prečišćen upotrebom Protein A hromatografije od jednog koraka. Analiza kvaliteta proizvoda u obliku SE-HPLC, SDS-PAGE, IEF i LAL je izvedena upotrebom prečišćenog materijala u koncentraciji od 1 mg/ml uključujući antitelo kao kontrolni uzorak.
Primer 2.1: Konstrukcija vektora
[0665] Sekvence regiona koji kodiraju varijabilni domen lakog i teškog lanca sintetisane su pomoću GeneArt AG. Regioni koji kodiraju varijabilni domen lakog lanca su sub-klonirani u pXC-Kappa i regioni koji kodiraju varijabilni domen teškog lanca u pXC-IgG4pro ΔK vektore respektivno upotrebom N-terminalnog restrikcionog mesta Hind III i C-terminalnih restrikcionih mesta BsiWI (laki lanac) i ApaI (težak lanac). Pozitivni klonovi su ispitivani pomoću PCR amplifikacije (prajmeri 1053: GCTGACAGACTAACAGACTGTTCC (SEQ ID NO: 226) i 1072: CAAATGTGGTATGGCTGA (SEQ ID NO: 227)) i verifikovani pomoću proizvoda restrikcionog razlaganja (upotrebom proizvoda dvostrukog razlaganja sa EcoRI-HF i HindIII-HF) i nukleotidnog sekvenciranja gena od interesa.
Primer 2.2: Amplifikacija DNK
[0666] Jedna bakterijska kolona je sakupljena u 15 ml Luria Bertani (LB) medijuma (LB Broth, Sigma-Aldrich, L7275) koji sasdrži 50 µg/ml ampicilina i inkubirana na 37°C preko noći uz mućkanje na 220 rpm. Rezultujuća starter kultura je korišćena za inokulaciju 1 L Luria Bertani (LB) medijuma koji sadrži 50 µg/ml ampicilina i inkubirana na 37°C preko noći uz mućlanje na 220 rpm. Vektorska DNK je izolovana upotrebom QIAGEN Plasmid Plus Gigaprep sistema (QIAGEN, 12991). U svim slučajevima, koncentracija DNK je merena upotrebom Nanodrop 1000 spektrofotometra (Thermo-Scientific) i podešena do 1 mg/ml sa EB puferom (10 mM Tris-Cl, pH 8.5). Kvalitet DNK za pojedinačne genske vektore je procenjivan merenjem odnosa apsorbance A260/A280. Nađeno je da je on između 1.88 i 1.90.
Primer 2.3: Kultura CHOK1SV GS-KO ćelija
[0667] CHOK1SV GS-KO ćelije su kultivisane u CD-CHO medijumu (Invitrogen, 10743-029) dopunjenom sa 6 mM glutaminom (Invitrogen, 25030-123). Ćelije su inkubirane u inkubatoru koji je mućkan na 36.5°C, 5% CO2, 85% vlažnosti, 140 rpm. Ćelije su rutinski sub-kultivisane svakih 3-4 dana, zasejavanjem na 2 x 10<5>ćelija/ml i umnožene su u cilju dobijanja dovoljno ćelija dostupnih za transfekciju. Ćelije su odbačene pasažiranjem 20.
Primer 2.4: Prolazne transfekcije CHOK1SV GS-KO ćelija
[0668] Prolazne transfekcije su izvedene upotrebom CHOK1SV GS-KO ćelija koje su bile u kulturi minimalno dve nedelje. Ćelije su sub-kultivisane 24 časa pre transfekcije i ćelijska vijabilnost je bila >99% u vreme transfekcije.
[0669] Sve transfekcije su izvedene preko elektroporacije upotrebom Gene Pulse MXCell (Bio-Rad), sistema za elektroporaciju na bazi ploče. Za svaku transfekciju, vijabilne ćelije su resuspendovane u prethodno zagrejanom medijumu do 2.86 x 10<7>ćelija/ml. 80 µg DNK (1:1 odnos SGVs teškog i lakog lanca) i 700 µl ćelijske suspenzije podeljeno je u alikvote u svaku kivetu/komorici. Ćelije su elektroporisane na 300 V, 1300 µF. Transficirane ćelije su prebačene u prethodno zagrejane medijume u Erlenmeyer posude i kivete/komorice su ispirane dva puta prethodno zagrejanim medijumom koji je takođe prebačen u posude. Transficirane ćelijske kulture su inkubirane u inkubatoru koji je mućkan na 36.5°C, 5% CO2, 85% vlažnosti, 140 rpm u trajanju od 6 dana. Ćelijska vijabilnost i koncentracije vijabilnih ćelija sumereni u vreme sakupljanja ćelija upotrebom Cedex HiRes automatskog uređaja za brojanje ćelija (Roche).
Primer 2.5: Protein A afinitetna hromatografija
[0670] Supernatant ćelijske kulture je sakupljen i razbistren centrifugiranjem na 2000 rpm u trajanju od 10 min, zatim je filtriran kroz 0.22 µm PES membranski filter. Razbistreni supernatant je prečišćen upotrebom prethodno upakovane 5 ml HiTrap MabSelect SuRE kolone (GE Healthcare, 11-0034-94) na AKTA prečistaču (10 ml/min). Kolona je ekvilibridana sa 50 mM natrijum fosfatom, 125 mM natrijum hloridom, pH 7.0 (ekvilibracioni pufer) za 5 zapremina kolone (CVs). Posle sipanja uzorka, kolona je isprana sa 2 CVs ekvilibracionog pufera što je praćeno sa 3 CVs 50 mM natrijum fosfata, 1 M natrijum hlorida pH 7.0 i ispiranje je ponovljeno sa 2 CVs ekvilibracionog pufera. Proizvod je zatim eluiran sa 10 mM natrijum formatom, pH 3.5 preko 5 CVs. Eluiranim frakcijima koje sadrže protein je odmah podešena pH do pH 7.2 i filtrirane su kroz 0.2 µm filter.
[0671] Pik koji sadrži jedan protein zabeležen je u toku faze eluiranja. Pokazano je da ovaj pik sadrži mAb, kada je analiziran pomoću SE-HPLC i SDS-PAGE. Prinos izolovanog proteina je prikazan u Tabeli 5. Klonovi su prolazno eksprimirani u opsegu od 32.4 do 43.0 mg/L.
Tabela 5. Rezime prinosa, titra, sadržaja monomera i nivoa endotoksina
Primer 2.6: SE-HPLC analiza
[0672] Uzorci antitela prečišćenih proteinom A analizirani su u suplikatu pomoću SE-HPLC na Agilent 1200 serija HPLC sistemu, upotrebom Zorbax GF-2504 µm 9.4 mm ID x 250 mm kolone (Agilent). Alikvote uzorka u koncentraciji od 1 mg/ml filtrirane su kroz 0.2 µm filter pre injekcije. Alikvote od 80 µl su respektivno injektiranje i one su izvedena na 1 ml/min u trajanju od 15 minuta. Nivoi rastvorljivih agregata su analizirani upotrebom Chemstation (Agilent) softvera.
[0673] Hromatografski profili sa vremenom zadržavanja koji pokazuju procenat ukupnih detektovanih površina pika su dobijeni za testirana antitela i kontrolno IgG4 antitelo. Proizvodi pokazuju pik jedog proteina na približno 8.65 do 8.72 min slično kontrolnom humanom IgG4 antitelu (oko 8.64 min) i u skladu sa monomernim antitelom. Male količine (do oko 4-5%) nečistoće više molekulske mase, u skladu sa rastvorljivim agregatima, detektovane su na vremenima zadržavanja između oko 7.43 i 8.08 min.
Primer 2.7: SDS-PAGE analiza
[0674] Redukovani uzorci su pripremljeni za analizu mešanjem sa NuPage 4x LDS puferom za uzorak (Invitrogen, NP0007) i NuPage 10x srestvo za redukciju uzorka (Invitrogen, NP0009), i inkubirani su na 70°C, 10 min. Za neredukovane uzorke, redukciono sredstvo i inkubacija na toploti je izostavljena. Uzorci su podvrgnuti elektroforezi na 1.5 mm NuPage 4-12% Bis-Tris Novex prethodno izlivenim gelovima (Invitrogen, NP0335PK2) sa NuPage MES SDS tekućim puferom pod denaturacionim uslovima. 10 µl alikvote SeeBlue Plus 2 prethodno obojenog standarda molekulske mase (Invitrogen, LC5925) i kontrolnog IgG4 antitela u 1 mg/ml uključeni su na gel. 1 µl svakog uzorka u 1 mg/ml sipano je na gel. Pošto su podvrgnuti elektroforezi, gelovi su obojeni sa InstantBlue (TripleRed, ISB01L) u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Slike obojenih gelova su analizitane na BioSpectrum Imaging System (UVP).
[0675] Analiza je potvrdila prisustvo proizvoda antitela i dobre nivoe čistoće. Pod neredukcionim sulovima, zabeležena je predominantna proteinska traka blizu 98 kDa slična sa kontrolnim IgG4 antitelom. Kontrolno IgG4 antitelo i jedan testirani klon ispoljavaju dodatnu slabiju traku koja odgovara polovini anatitela sa lakim plus teškim lancem na približno 70 kDa pod ne-redukcionim uslovima. Ovo je očekivano za kontrolno antitelo. Dve trake su zabeležene pod redukcionim uslovima u skladu sa veličinom teških (blizu položaja 49 kDa markera) i lakih lanaca (blizu pložaja 28 kDa markera) i slične sa trakama zabeleženim za kontrolno IgG4 antitelo.
Primer 2.8: Analiza izoelektričnog fokusiranja (IEF)
[0676] Neredukovani uzorci antitela prečišćenog proteinom A podvrgnuti su elektroforezi kao što je opisano u daljem tekstu.
[0677] 5 µg of Protein A purified samples were electrophoresed on a 1.0 mm Novex pH 3-10 gradient gel (Invitrogen, EC66552BOX) using manufacturers recommended running conditions. 10 µl alikvota IEF pH 3 - 10 markera (Invitrogen, 39212-01) uključena je na gel. Posle njihove elektroforeze, gelovi su fiksirani sa 10% rastvorom TCA u trajanju od 30 min i zatim su obojeni sa InstantBlue (TripleRed, ISB01L) preko noći na sobnoj temperaturi. Slike obojenih gelova su analizirane na BioSpectrum Imaging System (UVP).
[0678] Kao što je prikazano u Tabeli 6, testirani klonovi pokazuju naelektrisanje izoforme između pH 7.4 i 8.0 markera. Detektovana naelektrisanja izoforme su neznatno baznija od teorijski izračunatih pIs za ova antitela koju su predviđeni da su između 6.99 i 7.56. Generalno pomeranje ka baznijim naelektrisanjima izoformi sugeriše prisustvo posttranslacionih modifikacija kao što je glikozilacija na molekulima. Klon C i klon E pokazuju slična naelektrisanja izoformi, što je takođe u skladu sa teorijski izračunatom pI, koji je isti za oba (6.99). Kontrolno IgG4 antitelo se ponašalo kao što je očekivano.
Tabela 6. Naelektrisanja izoformi kao što su detektovane pomoću Novex IEF analize
Primer 2.9: Analiza endotoksina
[0679] Nivoi endotoksina prečišćenih proteina su mereni u krajnjim koncentracijama (do 3.44 mg/ml) upotrebom Endosafe-PTS instrumenta, postupka na bazi kertridža na bazi LAL analize (Charles River).
[0680] Kao što je prikazano u Tabeli 5, nađeno je da je sadržaj endotoksina u opsegu od 0.04 do 0.63 EU/mg.
Zaključak
[0681] GS pojedinačni genski ekspresioni vektori za izabana humanizovana anti-PD-1 mAb antitela su kontruisani i korišćeni za prolaznu transfekciju CHOK1 SV GS-KO ćelija. 2.6 do 2.8 litara ekspresione kulture je inkubirano pod standardnim uslovima u trajanju od 6 dana i rezultujući supernatant ćelijske kulture je prečišćen upotrebom Protein A hromatografije. Titri posle prečišćavanja su naznačeni u Tabeli 5 i nađeno je da su u opsegu od 32.38 do 43.0 mg/L. Dobijeni prinos su u opsegu od 90.7 do 120.4 mg.
[0682] SDS-PAGE i SE-HPLC analiza pokazala je prisustvo male količine (do 6.06%) rastvorljivih agregata prisutnih u proizvodima koji su pretežno u skladu sa dimernim antitelom za mAb. mAb antitela su takođe pokazala nečistoće više molekulske mase na vremenima zadržavanja u skladu sa onim kod trimernih antitela.
[0683] Izoelektrično fokusiranje detektovalo je određeni broj naelektrisanja izoformi za sva mAb antitela. mAb antitela su pokazala izoforme generalno baznije kada su zasnovana na teorijski izračunatom pI za te molekule što ukazuje na izvestan nivo post-translacione modifikacije. Nađeno je da su mAb slična njihovim teorijski izračunatim pI vrednostima.
[0684] Nivoi endotoksina za sve uzorke su mereni pre obezbeđivanja uzoraka i nađeno je da su ispod 0.63 EU/mg.
Primer 3: Karakterizacija mišjih i humanizovanih anti-PD-1 antitela
Primer 3.1: Karakterizacija mišjeg anti-PD-1 antitela
[0685] Ispitivan je vezujući afinitet mišjeg anti-PD-1 antitela BAP049 za PD-1. Mišje anti-PD-1 antitelo se vezuje za humani PD-1-Ig fuzioni protein sa KDod 0.04 nM kao što je mereno pomoću ELISA. Kao što je pokazano pomoću FACS analiza, mišje anti-PD-1 antitelo se vezuje za Jurkat ćelije transficirane humanim PD-1 sa KDod 0.06 nM, za makaki T ćelije (npr., CD3/CD28 aktivirane CD4 T ćelije) sa KDod 0.4 nM, i za ćelije transficirane sa makaki PD-1 sa KDod 0.6 nM.
[0686] Blokirajuća aktivnost mišjeg anti-PD-1 antitela BAP049 ispitivana je pomoću analiza kompetitivnog vezivanja. Mišje anti-PD-1 antitelo blokiralo je vezivanje PD-L1 za 300.19 ćelije koje eksprimiraju humani PD-1 sa IC50 od 0.3 nM. Ono je blokiralo vezivanje PD-L2 za 300.19 ćelije koje eksprimiraju humani PD-1 sa IC50 od 0.9 nM.
[0687] Testiran je efekat mišjeg anti-PD-1 antitela BAP049 na ekspresiju interferona gama (IFN-γ). Mišje anti-PD-1 antitelo je rezultiralo u 2.3±1.1-strukom povećanju u ekspresiji IFN-γ na ćelije stimulirane sa anti-CD3 (0.1 mg/mL), 2.5±2.0-struko povećanje na ćelije stimulisane sa stafilokoknim enterotoksinom B (SEB) (3 pg/mL), i 2.8±0.8-struko povećanje na ćelije stimulisane sa CMV peptidima.
[0688] Takođe je nađeno da mišje anti-PD-1 antitelo BAP049 povećava proliferaciju CD8<+>T ćelija aktiviranih sa CMV peptidima kao što je naznačeno preko procenata CD8<+>ćelija koje su prošle kroz najmanje određeni broj (n) ćelijskih deoba (npr., n=2, 4, 6).
Primer 3.2: Karakterizacija humanizovanog anti-PD-1 antitela
Vezujući afinitet i specifičnost
[0689] Vezivanje ilustrativnog humanizovanog anti-PD-1 antitela za humani PD-1 protein je mereno upotrebom Biacore metode. Rezultati su: Ka = 2.78 x 10<5>M<-1>s<-1>; Kd = 2.13 x 10<-4>s<-1>; KD= 0.0827±0.005505 nM.
[0690] Vezivanje istog humanizovanog anti-PD-1 antitela za 300.19 ćelije koje eksprimiraju humani PD-1 je mereno upotrebom FACS analize. Rezultat pokazuje da se anti-PD-1 antitelo (humani IgG4) vezuje sa visokim afinitetom za humani PD-1 u poređenju sa kontrolom humanim IgG4 izotipom.
[0691] Nađeno je da ilustrativno humanizovano anti-PD-1 antitelo ispoljava visoki afinitet za makaki PD-1 protein i 300.19 ćećlije koje eksprimiraju makaki PD-1. Kao što je mereno pomoću Biacore metode, anti-PD-1 antitelo se vezuje za makaki PD-1 sa KDod 0.093±0.015 nM. Vezujući afinitet za makaki PD-1 je sličan njegovom vezujućem afinitetu za humani PD-1.
[0692] Dodatne analize vezivanja pokazuju da ilustrativno humanizovano anti-PD-1 antitelo nije unaksrno reaktivno sa mišjim PD-1 ili unakrsno reaktivno sa ishodnom ćelijskom linijom.
Blokiranje interakcija između PD-1 i njegovih liganada
[0693] Ispitivana je sposobnost ilustrativnog humanizovanog anti-PD-1 antitela za blokiranje interakcija između PD-1 i oba njegova poznata liganda, PD-L1 i PD-L2. Rezultati pokazuju da je anti-PD-1 antitelo blokiralo vezivanje PD-L1 i PD-L2 za 300.19 ćelije koje eksprimiraju humani PD-1 u poređenju sa kontrolom humanim IgG4 izotipom i ne kontrolnim antitelom. Anti-PD-1 antitelo je blokiralo vezivanje PD-L1 na 300.19 ćelijama sa IC50 od 0.94±0.15 nM. Isto antitelo blokiralo je vezivanje PD-L2 na 300.19 ćelijama sa IC50 od 1.3±0.25 nM.
Ćelijska aktivnost
[0694] Spososbnost ilustrativnog humanizovanog anti-PD-1 antitela za pojačanje ekspresije IL-2 stimulisane stafilokoknim enterotoksinom B (SEB) testirana je u ex vivo analizi humane cele krvi. Razblažena humana cela krv je inkubirana sa anti-PD-1 antitelom u prisustvu ili odsustvu SEB na 37°C u trajanju od 48 časova pre merenja IL-2. Rezultat pokazuje da je anti-PD-1 antitelo povećalo ekspresiju IL-2 stimulisanu sa SEB 2.28±0.32 puta u poređenju sa kontrolnim humanim IgG4 izotipom (25 µg/ml SEB; n=5 donora).
Primer 4: Izbor pacijenta zasnovan na PD-L1/CD8/IFN-γ statusu
[0695] Za svaki od nekoliko tipova kancera, uzorci iz višestrukih pacijenata su testirani za PD-L1/CD8/IFN-γ status. Svaki uzorak je klasifikovan kao: trostruko-negativan za PD-L1/CD8/IFN-γ, jednostruko ili dvostruko pozitivan za ove markere, ili trosrtuko pozitivan za ove markere. Slika 11 pokazuje da su u ovom eksperimentu, unutar populacije pacijenata, sledeći tipovi kancera često trostruko pozitivni za PD-L1/CD8/IFN-γ: kancer pluća (skvamozni), kancer pluća (adenokarcinom), kancer glave i vrata, cervikalni kancer (skvamozni), kancer želudca, tiroidni kancer, melanom i nazofaringealni kancer. Pacijenti koji imaju ove tipove kancera su dobri kandidati za terapiju sa anti-PD-1 antitelima i kombinovanim terapijama kao što su ovde opisane. Verovatnoća uspešnog tretmana može biti dalje povećana određivanjem koji pacijenti su trostruko pozitivni za PD-L1/CD8/IFN-γ, i tretmanom trostruko pozitivnih pacijenata sa anti-PD-1 antitelima i kombinovanim terapijama kao što su ovde opisane.
[0696] Slika 12 pokazuje da su unutar populacije pacijenata, sledeći tipovi kancera retko trostruko pozitivni za PD-L1/CD8/IFN-γ: ER+ kancer dojke i kancer pankreasa. Značajno, čak kod kancera koji g eneralno nisu pozitivni za PD-L1/CD8/IFN-γ, moguće je povećanje verovatnoće uspešnog tretmana određivanjem koji pacijenti su trostruko pozitivni za PD-L1/CD8/IFN-γ, i tretmanom trostrukio pozitivnih pacijenata sa anti-PD-1 antitelima i kombinovanim terapijama kao što su ovde opisane.
[0697] Slika 13 prikazuje proporciju pacijenata sa kancerom dojke koji je trostruko pozitivan za PD-L1/CD8/IFN-γ. Razmatrajući kancer dojke generalno, proporcija trostruko pozitivnih pacijenata je donekle niska. Međutim, kada se fokusiramo samo na IM-TN kancer dojke, može se videti da je mnogo veći procenat pacijenata trostruko pozitivan za PD-L1/CD8/IFN-γ. IM-TN kancer dojke je naročito teško lečiti sa konvencionalnim terapijama. Otkriće da je IM-TN kancer dojke često trostruko pozitivan za PD-L1/CD8/IFN-γ otvara nove načine terpije za ovaj kancer sa anti-PD-1 antitelima i kombinovanim terapijama kao što su ovde opisane.
[0698] Slika 14 prikazuje proporciju apcijenata sa kancerom debelog creva koji su trostruko pozitivni za PD-L1/CD8/IFN-γ. Razmatrajući kancer debelog creva generalno, proporcija trostruko pozitivnih pacijenata donkele niska. Međutim, kada se fokusiramo samo na kancer dojke sa visokom MSI (visoka nestabilnost mikrosatelita), može se videti da je mnogo veći procenat trostruko pozitivan za PD-L1/CD8/IFN-γ. Nivoi MSI mogu biti analiriani upotrebom, npr., komercijalno dostupnih metoda na bazi PCR-a.
[0699] Uzorci kancera želudca su testirani za nivoe PD-L1/CD8/IFN-γ (podaci nisu prikazani). Nađeno je da je kod kancera želudca sa visokim MSI ili EBV+, oko 49% bil opozitivno za PD-L1, i visoka proporcija PD-L1-pozitivnih ćelija je bila trostruko pozitivna za PD-L1/CD8/IFN-γ. Takođe je nađeno da je proporcija PD-L1-pozitivnih ćelija i PD-L1/CD8/IFN-γ pozitivnih ćelija takođe bila pozitivna za PIK3CA. Ovaj nalaz sugeriše da ovi kanceri mogu biti tretirani sa PD-1 antitelom, izborno u kombinaciji sa PIK3 lekom.
[0700] Uzorci CRC sa visokim MSI su testirani za kombinaciju markera (podaci nisu prikazani). Nađeno je da je u uzorcima CRC sa visokim MSI, visoka proporcija PD-L1/CD8/IFN-γ uzoraka takođe pozitivna za LAG-3, PD-1 (takođe označen kao PDCD1), RNF43, i BRAF. Ovaj nalaz sugeriše da ovi kancer mogu biti tretirani sa PD-1 antitelom, izborno u kombinaciji sa lekom koji ciljno deluje na jedan ili više od LAG-3, PDCD1, RNF43 i BRAF.
[0701] Kanceri skvamoznih ćelija pluća su testirani za kombinaciju markera (podaci nisu prikazani). Nađeno je da je u uzorcima kancera skvamoznih ćelija pluća, vidoka proporcija PD-L1/CD8/IFN-γ uzoraka takođe bila pozitivna za LAG-3. Ovaj nalaz sugeriše da ovi kanceri mogu biti lečeni sa PD-1 antitelom, izborno u kombinaciji sa lekom koji ciljno deluje na LAG-3, npr., LAG-3 antitelo.
[0702] Papilarni tiroidni kanceri su testirani za kombinaciju markera uključujući BRAF V600E mutaciju (podaci nisu prikazani). Nađeno je da je visoka proporcija uzoraka tiroidnog kancera koja je pozitivna za PD-L1 takođe je pozitivna za BRAF V600E. Ovaj nalaz sugeriše da ovi kanceri mogu biti tretirani sa PD-1 antitelom, izborno u kombinaciji sa lekom koji ciljno deluje na BRAF.
Primer 5: Izbor pacijenata na osnovu PD-L1 statusa
[0703] Da bi se omogućilo široko ispitivanje indikacija kancera za terapije na bazi PD-1/PD-L1, procenjivali smo ekspresiju PD-L1 na nivou proteina i nivou iRNK u humanim kancerima uključujući tumore pluća i jetre.
[0704] Ekspresija PD-L1 proteina je procenjivana u setu tumora formalinom-fiksiranog parafinom-ukalupljenog nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC) adenokarcinoma (ACA), NSCLC karcinoma skvamoznih ćelija (SCC) i hepatoćelijskog karcinoma (HCC) pomoću imunohistohemije (IHC). Ekspresija PD-L1 je ocenjivana polu-kvantitativno pomoću manuelne histo-skor (H-skor) metodologije na bazi intenziteta bojenja i procenta pozitivnih ćelija tumora. U našoj IHC analizi, PD-L1 pozitivnost (PD-L1+) je definisana kao H-skor ≥ 20. Paralelno, podaci o ekspresiji iRNK PD-L1 su ispitivani iz The Cancer Genome Atlas (TCGA) u ovim istim indikacijama (503 NSCLC ACA, 489 NSCLC SCC i 191 HCC) i analizirani poređenjem ekspresije u podudarajućim normalnim tkivima iz TCGA.
[0705] Sa RNAseq analizom, podaci su izračunati kao log2 (RPKM+0.1) posle normalizacije RSEM, upotrebom OmicSoft RNASeq pajplajnova u TCGA tumorskim indikacijama. Ekspresija PD-L1 je povišena u NSCLC ACA i SCC, u odnosu na onu kod HCC. Preklapanjem raspodela i poređenjem nivoa ekspresije u svim indikacijama u TCGA, rangirali smo profile prekomerne ekspresije za PD-L1 i našli smo da TCGA HCC kohorta ima dosta redukovane nivoe iRNK PD-L1, sa srednjim nivoom od -0.8 u poređenju sa 1.3 za ACA i 1.5 za SCC, što iznosi više od 2-struke promene srednjeg nivoa ekspresije. Sa RNAseq, naša analiza definiše 50% NSCLC adenokarcinoma, 54% NSCLC karcinoma skvamoznih ćelija i 6% HCC kao takvi da visoko eksprimiraju PD-L1.
[0706] Ekspresija PD-L1 proteina ćelije tumora merena je kod 45 uzoraka adenokarcinoma pluća (ACA), 47 uzoraka karcinoma skvamoznih ćelija pluća (SCC) i 36 uzoraka hepatoćelijskog karcinoma (HCC). 16/45 (35.6%) ACA pluća, 21/47 (44.7%) SCC pluća bii su PD-L1 pozitivni. Nasuprot tome, pozitivnost PD-L1 je zabeležena kod samo 2/36 (5.6%) HCC uzoraka.
[0707] Ukratko, sa IHC i RNAseq analizom u velikim i nezavisnim setovima uzoraka huamnog NSCLC i HCC, našli smo da je ekspresija PD-L1 obogaćenija u NSCLC nego u HCC. Unutar NSCLC, postoje slični nalazi između adenokarcinoma i karcinoma skvamoznih ćelija. Značajno, među velikim brojem uzoraka (128 za IHC i 1183 za RNAseq) kod 3 indikacije, veoma dobra saglasnost je zabeležena između analiza na bazi proteina i iRNK. Naš nalaz na taj način ustanovljava osnovu za velike razmere podataka na bazi iRNK u TCGA za indikacije i segmente pacijenata koji mogu biti obogaćeni za odgovore na imune terapije na bazi PD-1/PD-L1.
Primer 6: Efekti ciljnih sredstava na modulaciju PD-L1
[0708] Ovaj primer procenjuje efekte izabrana terapeutska sredstva (npr., inhibitor cMET, inhibitor MEK, inhibitor bRAF i inhibitor ALK) na modulaciju PD-L1 (CD274). Jedinjenje A17 može biti pripremljeno kao što je otkriveno u primeru 21 SAD patenta br. 8,420,645. sledeća jedinjenja: jedinjenje A18 (ruksolitinib fosfat), jedinjenje A23 (ceritinib), jedinjenje A34 (binimetinib) i jedinjenje A29 (enkorafenib) su dostupna iz Novartis AG, Basel, Switzerland. Izabrana terapeutska sredstva su ispitivana pomoću PCR-a u realnom vremenu i protočne citometrije na nivoe PD-L1. Zabeležena je značajna inhibicija PD-L1 pomoću jedinjenja A17, pomoću jedinjenja A18, pomoću jedinjenja A34, pomoću jedinjenja A29 i pomoću jedinjenja A23 na ćelije tumora.
Nishodna regulacija PD-L1 proteina pomoću jedinjenja A17 u ćelijama nesitnoćelijskog kancera pluća
[0709] Ekspresija PD-L1 (CD274) je analizirana u ćelijskim linijama kancera tretiranim sa jedinjenjem A17. Ćelije u dobijene iz ATCC i kultivisane in vitro praćenjem ATCC uputstava. Korišćene ćelijske linije su prethodno okarakterisane pomoću Cancer Cell Line Encyclopedia Project (http://www.broadinstitute.org/ccle/home).
[0710] Ćelije postavljene u šesto-komorne ploče za kulturu su tretirane jedinjenjem A17 u različitim koncentracijama (10 nM, 100 nM i 1000 nM) u trajanju od 24, 48 i 72 časa. Ista količina vehikuluma (DMSO) je korišćena kao kontrola. Ćelije su ispirane sa PBS i zatim sakupljne upotrebom struganja ćelija.
[0711] Za svaku reakciju, 0.5-1 x 10<6>ćelija je obojeno sa 20µL anti-humanog monoklonskog PD-L1 - PE antitela, klon M1H1 (BD) u trajanju od 30-60 minuta na 4°C. Ćelije su isprane dva puta i podaci su dobijeni upotrebom Canto II sa FACSDiva softverom (BD Bioscience). Analiza podataka je izvedena upotrebom FlowJo softvera (Tree Star). Srednji intenzitet fluorescencije (MFI) je određen rampom na pojedinačnim ćelijama. Neobojene ćelije su korišćene kao kontrola rampe.
[0712] In vitro tretman EBC-1 ćelija (nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) sa cMET amplifikacijom) sa jedinjenjem A17 doveo je do značajne nishodne regulacije površinske ekspresije PD-L1 kao što je zabeleženo pomoću protočne citometrije (slika 15). Rezultati koji su ovde predstavljeni sugerišu da jedinjenje A17 funkcioniše kao inhibitor PD-L1/PD-1.
Jedinjenje A17, jedinjenje A34, jedinjenje A18, jedinjenje A29 i jedinjenje A23 nishodno regulišu iRNK PD-L1
[0713] TaqMan RT PCR analize su razvijene za detekciju promena nivoa ekspresije PD-L1 (CD274) u ćelijskim linijama i ksenograft tumorima. iRNK je izolovana iz zamrznutih ćelijskih taloga ili tumorskih fragmenata upotrebom Qiagen RNeasy Mini kompleta. Izolovana RNk je zamrznuta na -80°C. Kvalitet RNK je proveren i RNK je kvantitativno određena upotrebom 2100 Agilent Bioanalyzer praćenjem protokola za Agilent RNA 6000 Nano Kit. cDNK je pripremljna upotrebom High Capacity RNA-to cDNA Kit (Applied Biosystems).
[0714] Reakcije PCR-a u realnom vremenu izvedene su u 20µl ukupnoj zapremini, uključujući 10µl Universal PCR master mix (Applied Biosystems), 1µl humanog PD-L1 (CD274) probe/prajmernog seta (Applied Biosystems) i 8 µl cDNK. Svaki uzorak je ispitivan u tri ponavljanja. Količina cDNK proizvedena od 25-50 ng RNK u reakciji reverzne transkripcije je korišćena u svakoj PCR reakciji. Zbog razlike u nivoima iRNK između PD-L1 i GAPDH, dve PCR reakcije u realnom vremenu su izvedene u posebnim epruvetama upotrebom iste količine cDNK. PCR reakcija u realnom vremenu je izvedena na C1000 Thermal Cycle (BioRad) sa programom ciklusa kao što sledi: 10 minutna inkubacija na 95°C praćena sa 40 ciklusa od 95°C u trajanju od 15 sekundi i 60°C u trajanju od 1 minute. Pošto je reakcija završena, PD-L1 srednja vrednost Ct je normalizovana u odnosu na svaku Ct vrednost iz GAPDH referentne reakcije. Svaka normalizovana logaritamska vrednost je zatim prevedena u linearnu vrednost.
[0715] Inhibicija ekspresije PD-L1 (iRNK) pomoću jedinjenja A17 zabeležena je u Hs.746.T tumorskom (ćelija kancera želudca sa cMET amlifikacijom & mutacijom) ksenograftu (slika 16). Inhibicija iRNK PD-L1 pomoću jedinjenja A23 zabeležena je u H3122 (nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) sa ALK translokacijom) in vitro (slika 17). Nishodna regulacja iRNK PD-L1 pomoću jedinjenja A29 i jedinjenja A34 zabeležena je u tumorskim ksenograft modelima koji nose LOXIMV1 (BRAF mutantni melanom, slika 18) i HEYA8 (KRAF mutantni kancer jajnika, slika 19) tumore, respektivno. Nishodna regulacija iRNK PD-L1 pomoću jedinjenja A18 zabeležena je u tumorskim ksenograft modelima koji nose UKE-1 (linija mijeloproliferativne neoplazme (MPN) sa JAK2V617F mutacijom, slika 20).
[0716] Rezultati koji su ovde predstavljeni pokazuju ulogu jedinjenja A17, jedinjenja A34, jedinjenja A18, jedinjenja A29 i jedinjenja A23 u regulaciji molekula imunoloških kontrolnih tačaka kod kancera. Zabeležena inhibicija ekspresije PD-L1 pomoću ovih sredstava sugeriše da ova ciljna sredstva mogu imati imuno-modulatorne aktivnosti, pored njihovih efekata na prednos signala kancera. Na taj način, rezultati koji su ovde predstavljeni sugerišu da će primena ciljnih sredstava sa inhibitorima inhibitora imunoloških kontrolnih tačaka kao što su PD-1, PD-L1, LAG-3 i/ili TIM-3 postići će potentniju reverziju imune supresije posredovane preko imunološke kontrolne tačke.

Claims (25)

Patentni zahtevi
1. Molekul antitela sposoban da se vezuje za humani protein programirane smrti-1 (PD-1), koji sadrži:
(a) varijabilni region teškog lanca (VH) koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 4, VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 5 i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 3; i varijabilni region lakog lanca (VL) koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 13, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 14 i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 33, prema Chothia;
(b) VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 1; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 2; i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 10, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 11 i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 32, prema Kabat;
(c) VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 224, VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 5 i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 13, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 14 i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 33, prema Chothia; ili
(d) VH koji sadrži VHCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 224; VHCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 2; i VHCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 3; i VL koji sadrži VLCDR1 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 10, VLCDR2 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 11, i VLCDR3 aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 32, prema Kabat.
2. Molekul antitela prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što navedeni molekul antitela je humanizovani molekul antitela i/ili monospecifični molekul antitela ili bispecifični molekul antitela.
3. Molekul antitela prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu, 2, koji ima:
varijabilni region teškog lanca koji sadrži najmanje jedan, dva, tri ili četiri okvirna (FW) regiona koja sadrže aminokiselinsku sekvencu prema bilo kojoj od SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 ili 169, ili aminokiselinsku sekvencu koja joj je najmanje 90% identična ili koja ima ne više od dve aminokiselinske supstitucije, insercije ili delecije u poređenju sa aminokiselinskom sekvencom prema bilo kojoj od SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 ili 169; i/ili
varijabilni region lakog lanca koji sadrži najmanje jedan, dva, tri ili četiri okvirna regiona koji sadrže aminokiselinsku sekvencu prema bilo kojoj od SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205 ili 208, ili aminokiselinsku sekvencu koja joj je najmanje 90% idnetična, ili koja ima ne više od dve aminokiselinske supstitucije, insercije ili delecije u poređenju sa aminokiselinskom sekvencom prema bilo kojoj od 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205 ili 208.
4. Molekul antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, koji sadrži:
varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38, 50, 82, ili 86, ili aminokiselinsku sekvencu najmanje 85% identičnu sa bilo kojom od SEQ ID NOs: 38, 50, 82 ili 86; i/ili
varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 ili 78, ili aminokiselinsku sekvencu najmanje 85% identičnu sa bilo kojom od SEQ ID NOs: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 ili 78.
5. Molekul antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, koji sadrži:
varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu od SEQ ID NO: 38; SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:82 ili SEQ ID NO:86; i/ili
varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu od SEQ
ID NO:42, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:62, SEQ ID
NO:66, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:74 ili SEQ ID NO:78.
6. Molekul antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, koji sadrži:
težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvcnu izabranu od SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:102, SEQ ID NO:84 ili SEQ ID NO:88; i/ili laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu od SEQ ID NO:44, SEQ ID
NO: 48, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:68, SEQ ID
NO:72, SEQ ID NO:76 ili SEQ ID NO:80.
7. Molekul antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, koji sadrži:
(a) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 42;
(b) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 66;
(c) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 70;
(d) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 50 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 70;
(e) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 46;
(f) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 50 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 46;
(g) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 50 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 54;
(h) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 54;
(i) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 58;
(j) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 62;
(k) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 50 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 66;
(l) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 74;
(m) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 38 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 78;
(n) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 82 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 70;
(o) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 82 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 66; ili
(p) varijabilni domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 86 i varijabilni domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 66.
8. Molekul antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, koji sadrži:
(a) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 91 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 44;
(b) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 91 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 56;
(c) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 91 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 68;
(d) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 91 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 72;
(e) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 102 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 72;
(f) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 44;
(g) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 48;
(h) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 52 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 48;
(i) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 52 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 56;
(j) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 56;
(k) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 60;
(1) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 64;
(m) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 52 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 68;
(n) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 68;
(o) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 52 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 72;
(p) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 72;
(q) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 76;
(r) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 40 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 80;
(s) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 84 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 72;
(t) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 84 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 68; ili
(u) težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 88 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 68.
9. Molekul antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, koji je monoklonsko antitelo, Fab, F(ab’)2, Fv ili jednolančani Fv fragment (scFv); ili sadrži
konstantni region teškog lanca izabran od IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4; i/ili konstantni region lakog lanca izabran od konstantnih regiona lakog lanca kapa ili lambda.
10. Molekul antitela prema patentnom zahtevu 9, koji sadrži:
(a) konstantni region teškog lanca humanog IgG4 sa mutacijom na položaju 228 prema EU numeraciji ili položaju 108 od SEQ ID NO: 212 ili 214 i konstantni region lakog lanca kapa;
(b) konstantni region teškog lanca humanog IgG4 sa mutacijom serina u prolin na položaju 228 prema EU numeraciji ili položaju 108 od SEQ ID NO: 212 ili 214 i konstantni region lakog lanca kapa;
(c) konstantni region teškog lanca humanog IgG1 sa mutacijom asparagina u alanin na položaju 297 prema EU numeraciji ili položaju 180 od SEQ ID NO: 216 i konstantni region lakog lanca kapa;
(d) konstantni region teškog lanca humanog IgG1 sa mutacijom aspartata u alanin na položaju 265 prema EU numeraciji ili položaju 148 od SEQ ID NO: 217 i mutacijom prolina u alanin na položaju 329 prema EU numeraciji ili položaju 212 od SEQ ID NO: 217, i konstantni region lakog lanca kapa; ili
(e) konstantni region teškog lanca humanog IgG1 sa mutacijom leucina u alanin na položaju 234 prema EU numeraciji ili položaju 117 od SEQ ID NO: 218 i mutacijom leucina u alanin na položaju 235 prema EU numeraciji ili položaju 118 od SEQ ID NO: 218, i konstantni region lakog lanca kapa.
11. Molekul antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, koji:
(a) je sposoban za vezivanje za humani PD-1 sa konstantnom disocijacije (KD) od manje od oko 0.2 nM;
(b) se vezuje za ekstracelularni domen PD-1 sličan Ig1; i/ili
(c) je sposoban da smanji vezivanje PD-1 za PD-L1 i PD-L2 ili za ćeliju koja eksprimira PD-L1 i PD-L2.
12. Molekul antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, naznačen time što navedeni molekul antitela ima prvu vezujuću specifičnost za PD-1 i drugu vezujuću specifičnost za TIM-3, LAG-3, CEACAM-1, CEACAM-5, PD-L1 ili PD-L2; i/ili
time što navedeni molekul antitela sadrži antigen-vezujući fragment antitela, polovinu antitela ili antigen-vezujući fragment polovine antitela.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži molekul antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens ili stabilizator.
14. Nukleinska kiselina koja kodira varijabilne regione teškog i lakog lanca molekula antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12.
15. Nukleinska kiselina koja kodira CDR regione 1-3 teškog lanca i CDR regione 1-3 lakog lanca molekula antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, pri čemu navedena nukleinska kiselina sadrži nukleotidnu sekvencu prema SEQ ID NO: 108-120, 223, 122-132 ili 133-146.
16. Nukleinska kiselina prema patentnom zahtevu 15, koja sadrži:
nukleotidnu sekvencu koja kodira varijabilni domen teškog lanca, pri čemu navedena nukleotidna sekvenca sadrži bilo koju od SEQ ID NO: 39, 51, 83, 87, 90, 95 ili 101 ili je najmanje 85% identična sa bilo kojom od SEQ ID NO: 39, 51, 83, 87, 90, 95 ili 101; i/ili
nukleotidnu sekvencu koja kodira varijabilni domen lakog lanca, pri čemu navedena nukleotidna sekvenca sadrži bilo koju od SEQ ID NO: 43, 47, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 93, 97, 99, 104, ili 106, ili je najmanje 85% identična sa bilo kojom od SEQ ID NO: 43, 47, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 93, 97, 99, 104, ili 106.
17. Nukleinska kiselina prema patentnom zahtevu 16, koja sadrži:
nukleotidnu sekvencu koja kodira nukleotidnu sekvencu koja kodira težak lanac, pri čemu navedena nukleotidna sekvenca sadrži bilo koju od SEQ ID NO: 41, 53, 85, 89, 92, 96 ili 103, ili je najmanje 85% identična sa bilo kojom od SEQ ID NO: 41, 53, 85, 89, 92, 96 ili 103; i/ili
nukleotidnu sekvencu koja kodira laki lanac, pri čemu navedena nukleotidna sekvenca sadrži bilo koju od SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 ili 107, ili je najmanje 85% identična sa bilo kojom od SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 ili 107.
18. Ekspresioni vektor koji sadrži nukleinsku kiselinu prema bilo kom od patentnih zahteva 14-17.
19. Ćelija domaćin koja sadrži nukleinsku kiselinu prema bilo kom od patentnih zahteva 14-17.
20. Postupak za proizvodnju molekula antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, koji sadrži kultivisanje ćelije domaćina prema patentnom zahtevu 19 pod uslovima pogodnim za ekspresiju gena.
21. Postupak za detekciju PD-1 u biološkom uzorku, koji sadrži (i) dovođenje u kontakt uzorka ili subjekta sa molekulom antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 pod uslovima koji omogućavaju pojavu interakcije molekula antitela i polipeptida, i (ii) detekciju formiranja kompleksa između molekula antitela i uzorka ili subjekta.
22. Postupak za detekciju PD-1 u biološkom uzorku prema patentnom zahtevu 21, naznačen time što korak (i) dodatno sadrži dovođenje ukontakt referentnog uzorka ili subjekta sa molekulom antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 pod uslovima koji omogućavaju pojavu interakcije molekula antitela i polipeptida, i korak (ii) dodatno sadrži detekciju formiranja kompleksa između molekula antitela i referentnog uzorka ili subjekta.
23. Molekul antitela prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, ili farmaceutska kompozicija prema patetnom zahtevu 13, za upotrebu u postupku stimulacije imunog odgovora ili lečenja kancera ili infektivne bolesti kod subjekta.
24. Molekul antitela, ili farmaceutska kompozicija, za upotrebu prema patentnom zahtevu 23, naznačen time što subjekat ima ili je identifikovan tako da ima, jedan ili više od:
(a) kancer koji eksprimira PD-L1;
(b) kancer koji je pozitivan za jedan, dva ili sve od PD-L1, CD8, IFN-γ;
(c) kancer koji je trostruko pozitvan za PD-L1, CD8 i IFN-γ; ili
(d) kancer koji je pozitivan na tumor infiltracioni limfocit (TIL).
25. Molekul antitela, ili farmaceutska kompozicija, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 23 ili 24, naznačen time što:
molekul antitela ili farmaceutska kompozicija se primenjuje u dozi od oko 1 do 30 mg/kg ili u dozi od oko 1 do 5 mg/kg; i/ili
pri čemu se molekul antitela ili farmaceutska kompozicija primenjuje jednom nedeljno do jednom svake 2, 3 ili 4 nedelje.
RS20190360A 2014-01-24 2015-01-23 Molekuli antitela protiv pd-1 i njihove upotrebe RS58535B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461931512P 2014-01-24 2014-01-24
US201462059676P 2014-10-03 2014-10-03
US201462094834P 2014-12-19 2014-12-19
EP15703384.6A EP3097121B1 (en) 2014-01-24 2015-01-23 Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
PCT/US2015/012754 WO2015112900A1 (en) 2014-01-24 2015-01-23 Antibody molecules to pd-1 and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58535B1 true RS58535B1 (sr) 2019-04-30

Family

ID=52463182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190360A RS58535B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 Molekuli antitela protiv pd-1 i njihove upotrebe

Country Status (36)

Country Link
US (5) US9683048B2 (sr)
EP (2) EP3514179B1 (sr)
JP (3) JP6521986B2 (sr)
KR (1) KR102357621B1 (sr)
CN (3) CN111909269A (sr)
AU (2) AU2015209145B2 (sr)
BR (1) BR112016015677A2 (sr)
CA (1) CA2935423C (sr)
CL (1) CL2016001723A1 (sr)
CY (1) CY1121542T1 (sr)
DK (1) DK3097121T3 (sr)
EA (1) EA201691488A1 (sr)
EC (1) ECSP16068976A (sr)
ES (1) ES2716685T3 (sr)
HK (1) HK1225747B (sr)
HR (1) HRP20190516T1 (sr)
HU (1) HUE043363T2 (sr)
IL (2) IL246382A0 (sr)
JO (2) JO3560B1 (sr)
LT (1) LT3097121T (sr)
ME (1) ME03366B (sr)
MX (2) MX375683B (sr)
MY (1) MY184757A (sr)
NZ (1) NZ721678A (sr)
PE (1) PE20170255A1 (sr)
PH (1) PH12016501456A1 (sr)
PL (1) PL3097121T3 (sr)
PT (1) PT3097121T (sr)
RS (1) RS58535B1 (sr)
SG (2) SG10201900002QA (sr)
SI (1) SI3097121T1 (sr)
TN (1) TN2016000272A1 (sr)
TW (3) TW202045549A (sr)
UA (1) UA122479C2 (sr)
UY (1) UY35967A (sr)
WO (1) WO2015112900A1 (sr)

Families Citing this family (629)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8709412B2 (en) * 2001-06-29 2014-04-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of TIM receptor activity in combination with cytoreductive therapy
EP2408818A1 (en) * 2009-03-17 2012-01-25 Université de la Méditerranée Btla antibodies and uses thereof
SI2415470T1 (sl) 2009-03-30 2016-12-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Liposomski sestavek
CA2766272C (en) 2009-06-26 2021-02-09 Soricimed Biopharma Inc. Soricidin derived peptides and methods for the detection of trpv-6 cancers and drug delivery
TH121482A (th) 2009-08-19 2013-02-28 นางสาวปัณณพัฒน์ เหลืองธาตุทอง องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยอนุพันธ์ของควิโนลีน
CA3007787C (en) 2010-06-03 2020-03-10 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
WO2012149356A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Apexigen, Inc. Anti-cd40 antibodies and methods of use
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
BR122022001235B1 (pt) 2011-11-29 2023-04-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Cristal de cloridrato derivado de purinona
CA2879570A1 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US9527857B2 (en) 2013-03-15 2016-12-27 GI Therapeutics, Inc. HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
AU2014251087B2 (en) 2013-04-09 2019-05-02 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
KR102243062B1 (ko) 2013-05-02 2021-04-21 아납티스바이오, 아이엔씨. 예정된 사멸-1에 대한 항체
JP6720075B2 (ja) * 2013-05-31 2020-07-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌のための併用療法
PH12019501393B1 (en) 2013-08-01 2022-09-07 Five Prime Therapeutics Inc Afucosylated anti-fgfr2iiib antibodies
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
MX374290B (es) 2013-11-07 2025-03-06 Ono Pharmaceutical Co Combinación de un anticuerpo anti cd20 con un inhibidor de btk para usarse en el tratamiento de cáncer.
ES2746805T3 (es) 2013-12-12 2020-03-06 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Anticuerpo de PD-1, fragmento de unión a antígeno del mismo y aplicación médica del mismo
GB201322626D0 (en) 2013-12-19 2014-02-05 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
ES2716685T3 (es) 2014-01-24 2019-06-14 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo para PD-1 y usos de las mismas
DK3099717T3 (da) 2014-01-31 2019-07-01 Novartis Ag Antistofmolekyler med tim-3 og anvendelser deraf
WO2015119930A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
ES3040431T3 (en) 2014-03-12 2025-10-31 Yeda Res & Dev Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns
WO2017042633A2 (en) * 2015-09-10 2017-03-16 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns
US9394365B1 (en) * 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
TWI777174B (zh) 2014-03-14 2022-09-11 瑞士商諾華公司 針對lag-3之抗體分子及其用途
EP3119910A4 (en) 2014-03-20 2018-02-21 Pharmacyclics LLC Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
JP6449338B2 (ja) 2014-06-06 2019-01-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ｇｉｔｒ）に対する抗体およびその使用
KR102003754B1 (ko) 2014-07-03 2019-07-25 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
WO2016015095A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 The University Of Western Australia A method for the identification of immunotherapy-drug combinations using a network approach
AU2015301460B2 (en) 2014-08-14 2021-04-08 Novartis Ag Treatment of cancer using GFR alpha-4 chimeric antigen receptor
RU2020117196A (ru) 2014-08-19 2020-10-15 Новартис Аг Химерный антигенный рецептор (car) против cd123 для использования в лечении злокачественных опухолей
KR20230043234A (ko) 2014-08-28 2023-03-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
JP6839074B2 (ja) 2014-09-17 2021-03-03 ノバルティス アーゲー 養子免疫療法のためのキメラ受容体での細胞毒性細胞のターゲティング
EP3662903A3 (en) * 2014-10-03 2020-10-14 Novartis AG Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CA2963935A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
UY36351A (es) 2014-10-14 2016-06-01 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
US20170313775A1 (en) 2014-11-13 2017-11-02 The Johns Hopkins University Checkpoint Blockade and Microsatellite Instability
ES2822990T3 (es) 2014-11-25 2021-05-05 Bristol Myers Squibb Co Novedosos polipéptidos de unión a PD-L1 para obtención de imágenes
CA2967426A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens
US20180334490A1 (en) 2014-12-03 2018-11-22 Qilong H. Wu Methods for b cell preconditioning in car therapy
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
GB201500374D0 (en) 2015-01-09 2015-02-25 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
MA41414A (fr) * 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
JP2018504446A (ja) * 2015-02-09 2018-02-15 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション がんを処置するためのｈｓｐ９０阻害剤およびｐｄ−１阻害剤の組み合わせ治療
US10227408B2 (en) 2015-02-19 2019-03-12 Compugen Ltd. Anti-PVRIG antibodies and methods of use
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
CN112263677A (zh) 2015-02-26 2021-01-26 默克专利股份公司 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1抑制剂
KR102662228B1 (ko) * 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
JP6951248B2 (ja) 2015-03-04 2021-10-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がんを治療するための、ｐｄ−１アンタゴニスト及びエリブリンの組合せ
CA2979215A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
EP3067062A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
EP3271483B1 (en) * 2015-03-17 2021-07-21 Mayo Foundation for Medical Education and Research Methods and materials for assessing and treating cancer
WO2016149562A2 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 Omniox, Inc. Modulation of tumor immunity by protein-mediated 02 delivery
TWI703984B (zh) * 2015-04-03 2020-09-11 英商阿斯特克斯治療有限公司 用於癌症治療之fgfr/pd-1組合療法
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
WO2016168595A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Barrett David Maxwell Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016172494A2 (en) * 2015-04-23 2016-10-27 The Johns Hopkins University Combination of immunotherapy with local chemotherapy for the treatment of malignancies
CN111349118B (zh) 2015-05-18 2023-08-22 住友制药肿瘤公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
US20160347836A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of hodgkin's lymphoma using an anti-pd-1 antibody
UY36687A (es) 2015-05-29 2016-11-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Anticuerpos contra ox40 y sus usos
BR112017025742A2 (pt) * 2015-06-09 2018-08-07 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. métodos de uso de fluorciclopentanilcitosina
MY193229A (en) 2015-06-16 2022-09-26 Merck Patent GmbH Pd-l1 antagonist combination treatments
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
CN114591433A (zh) 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
DK3858859T3 (da) 2015-07-14 2025-12-15 Bristol Myers Squibb Co Fremgangsmåde til behandling af kræft under anvendelse af en immun checkpointinhibitor; antistof som binder til programmeret død-1 receptor (pd-1) eller programmeret død ligand 1 (pd-l1)
CN116059219A (zh) 2015-07-16 2023-05-05 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 一种使用免疫调节治疗癌症的新颖方法
AU2016297014B2 (en) 2015-07-21 2021-06-17 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
EP3328407A1 (en) * 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination of pd-1 antagonist with an egfr inhibitor
CN108025051B (zh) * 2015-07-29 2021-12-24 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
KR20180034426A (ko) 2015-07-29 2018-04-04 노파르티스 아게 암의 치료에서의 항 pd-1 및 항 m-csf 항체의 조합 용도
EP3316902A1 (en) * 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
HUE055207T2 (hu) 2015-07-30 2021-11-29 Macrogenics Inc PD-1 és LAG-3 kötõ molekulák és eljárások azok alkalmazására
JP2018526989A (ja) * 2015-08-07 2018-09-20 ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー Ｌａｇ−３およびｐｄ−１に特異的な新規融合ポリペプチド
PH12018500284B1 (en) * 2015-08-11 2023-08-16 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine for use in the treatment of cancer
WO2017030956A1 (en) * 2015-08-14 2017-02-23 Agenus Inc. Method of inducing a t-cell response to phosphopeptides using nucleic acids encoding phosphopeptide mimetics
CA2994925C (en) 2015-08-20 2023-08-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
WO2017040660A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
CN114605548A (zh) * 2015-09-01 2022-06-10 艾吉纳斯公司 抗-pd-1抗体及其使用方法
US11747346B2 (en) 2015-09-03 2023-09-05 Novartis Ag Biomarkers predictive of cytokine release syndrome
US10894044B2 (en) * 2015-09-16 2021-01-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of topoisomerase-I inhibitors with immunotherapy in the treatment of cancer
US10981991B2 (en) * 2015-09-29 2021-04-20 Shanghai Zhangjiang Biotechnology Co., Ltd. PD-1 antibodies and uses thereof
HK1251158A1 (zh) * 2015-09-29 2019-01-25 细胞基因公司 Pd-1结合蛋白及其使用方法
US12030942B2 (en) 2015-10-02 2024-07-09 Les Laboratoires Servier Anti-PD-1 antibodies and compositions
SG10201912943RA (en) 2015-10-02 2020-02-27 Symphogen As Anti-pd-1 antibodies and compositions
SMT202100506T1 (it) 2015-10-02 2021-11-12 Hoffmann La Roche Anticorpi bispecifici specifici per pd1 e tim3
MA43017A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Anticorps bispécifiques spécifiques d'un récepteur de co-stimulation du tnf
CN105175544B (zh) * 2015-10-20 2021-04-09 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种抗pd-1人源化单克隆抗体及其应用
WO2017079303A1 (en) * 2015-11-02 2017-05-11 The Cleveland Clinic Foundation Sequentially orchestrated immune checkpoint therapy for the treatment and prevention of cancer
SMT202200118T1 (it) 2015-11-03 2022-05-12 Janssen Biotech Inc Anticorpi che legano specificamente pd-1 e loro usi
EP3973988A1 (en) 2015-11-04 2022-03-30 Duke University Combination therapy of immunotoxin and checkpoint inhibitor
EP3371311B1 (en) 2015-11-06 2021-07-21 Orionis Biosciences BV Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
SG11201804178YA (en) * 2015-11-18 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Pd1 and/or lag3 binders
JP7349787B2 (ja) * 2015-11-23 2023-09-25 ファイヴ プライム セラピューティクス インク 癌治療におけるｆｇｆｒ２阻害剤単独または免疫刺激剤との組み合わせ
KR20180094977A (ko) * 2015-12-17 2018-08-24 노파르티스 아게 c-Met 억제제와 PD-1에 대한 항체 분자의 조합물 및 그의 용도
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
ES2986067T3 (es) 2015-12-17 2024-11-08 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos frente a PD-1 y usos de las mismas
UY37030A (es) 2015-12-18 2017-07-31 Novartis Ag Anticuerpos dirigidos a cd32b y métodos de uso de los mismos
MA44146B1 (fr) 2015-12-22 2023-10-31 Regeneron Pharma Combinaison d'anticorps anti-pd-1 et d'anticorps bispécifiques anti-cd20/anti-cd3 pour traiter le cancer
US11413340B2 (en) 2015-12-22 2022-08-16 Novartis Ag Mesothelin chimeric antigen receptor (CAR) and antibody against PD-L1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
US20190025310A1 (en) * 2015-12-29 2019-01-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite unstable cancer
US20170196835A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Euclises Pharmaceuticals, Inc. Combination of a chromene compound and a second active agent
BR112018014150A2 (en) 2016-01-11 2018-12-11 Novartis Ag immunostimulating humanized monoclonal antibodies to human interleukin-2, and fusion proteins thereof
KR20180101584A (ko) * 2016-01-27 2018-09-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합을 사용하는 폐암의 치료
WO2017129769A1 (en) * 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors
DK3411398T3 (da) 2016-02-05 2024-06-24 Orionis Biosciences BV Målrettede terapeutiske midler og anvendelse heraf
IL260937B2 (en) 2016-02-06 2024-07-01 Epimab Biotherapeutics Inc Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof
WO2017139470A1 (en) * 2016-02-09 2017-08-17 The General Hospital Corporation Classification and treatment of gastric cancer
EP3413927A4 (en) * 2016-02-12 2019-11-27 Madison Vaccines Inc. CANCER THERAPY
EP3416982A1 (en) 2016-02-17 2018-12-26 Novartis AG Tgfbeta 2 antibodies
WO2017149515A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Novartis Ag Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore
US10537633B2 (en) 2016-03-04 2020-01-21 Jn Biosciences Llc Antibodies to TIGIT
US10842743B2 (en) * 2016-04-08 2020-11-24 The Regents Of The University Of California Modified hyaluronic acid hydrogels and proteins for the time-controlled release of biologic agents
ES3014978T3 (en) * 2016-04-14 2025-04-28 Creatv Microtech Inc Methods of using pd-l1 expression in treatment decisions for cancer therapy
EP3449921B1 (en) 2016-04-28 2023-05-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eribulin for inhibiting tumor growth
IL321475A (en) * 2016-05-06 2025-08-01 Medimmune Llc Bispecific binding proteins and their uses
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
TWI786044B (zh) 2016-05-13 2022-12-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法
JP7105200B2 (ja) 2016-05-13 2022-07-22 オリオニス バイオサイエンシズ ビーブイ 標的突然変異体インターフェロン－ベータおよびその使用
EP3455245A2 (en) 2016-05-13 2019-03-20 Orionis Biosciences NV Therapeutic targeting of non-cellular structures
EP3458481A4 (en) * 2016-05-18 2020-07-29 Mayo Foundation for Medical Education and Research TARGETING PD-L1 ON TUMOR CELLS
JP7175198B2 (ja) 2016-06-02 2022-11-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 難治性ホジキンリンパ腫におけるニボルマブでのｐｄ－１遮断
FI3464368T3 (fi) 2016-06-02 2023-09-12 Bristol Myers Squibb Co Anti-pd-1-vasta-aineen käyttö yhdistelmänä anti-cd30-vasta-aineen kanssa lymfooman hoitamisessa
EP3988570A1 (en) 2016-06-03 2022-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-pd-1 antibody in the treatment of patients with colorectal cancer
EP3464369A1 (en) 2016-06-03 2019-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor
CN109475634A (zh) 2016-06-03 2019-03-15 百时美施贵宝公司 用于治疗复发性小细胞肺癌的方法的抗-pd-1抗体
RU2018146886A (ru) 2016-06-10 2020-07-10 Новартис Аг Пути терапевтического применения ингибитора c-raf
CA3026151A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
TWI640536B (zh) 2016-06-20 2018-11-11 克馬伯有限公司 抗體
TW201803598A (zh) 2016-06-30 2018-02-01 南特細胞公司 Ｎａｎｔ癌症疫苗
NZ749997A (en) 2016-07-05 2022-11-25 Beigene Ltd Combination of a pd-l antagonist and a raf inhibitor for treating cancer
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
KR20230100748A (ko) 2016-07-28 2023-07-05 노파르티스 아게 키메라 항원 수용체 및 pd-1 억제제의 조합 요법
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
EP3497128A2 (en) 2016-08-09 2019-06-19 Kymab Limited Anti-icos antibodies
WO2018031507A1 (en) * 2016-08-09 2018-02-15 Angimmune, Llc Treatment of cancer using a combination of immunomodulation and check point inhibitors
CN112274637A (zh) 2016-08-17 2021-01-29 康姆普根有限公司 抗tigit抗体、抗pvrig抗体及其组合
EP3500299B1 (en) 2016-08-19 2023-12-13 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
US11583516B2 (en) * 2016-09-07 2023-02-21 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
LT3512547T (lt) * 2016-09-14 2021-01-11 Abbvie Biotherapeutics Inc. Antikūnai prieš pd-1
JP7164528B2 (ja) 2016-09-14 2022-11-01 ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド Ｐｄ－１に特異的に結合する可能な抗体及びその機能的断片
WO2018053401A1 (en) * 2016-09-19 2018-03-22 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using pd-1 binding proteins
CN106350488B (zh) * 2016-09-19 2019-09-27 大连大学 用于治疗肿瘤的pd-1封闭cik的制备方法
AU2017329024A1 (en) * 2016-09-19 2019-03-21 Celgene Corporation Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins
WO2018055503A1 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Novartis Ag Combination comprising a pd-1 antagonist and an fgfr4 inhibitor
LT3515938T (lt) * 2016-09-21 2025-05-12 Cstone Pharmaceuticals Monokloniniai antikūnai prieš programuojamą mirtį 1 (pd-1)
EP3515495A4 (en) 2016-09-26 2020-08-26 Ensemble Group Holdings CANCER ASSESSMENT AND TREATMENT PROCEDURES IN SUBJECTS WITH DYSREGULATED LYMPHATIC SYSTEMS
AU2017336867B2 (en) 2016-09-29 2024-03-14 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterodimeric immunoglobulin constructs and preparation methods thereof
AU2017339856B2 (en) 2016-10-06 2024-09-05 Merck Patent Gmbh Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer
WO2018071668A1 (en) * 2016-10-12 2018-04-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for tusc2 immunotherapy
ES2917000T3 (es) 2016-10-24 2022-07-06 Orionis Biosciences BV Interferón-gamma mutante diana y usos del mismo
KR20240019398A (ko) 2016-10-28 2024-02-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법
EP3666794A1 (en) 2016-11-01 2020-06-17 AnaptysBio, Inc. Antibodies directed against programmed death- 1 (pd-1)
HRP20211703T1 (hr) * 2016-11-02 2022-02-04 Jounce Therapeutics, Inc. Protutijela protiv pd-1 i njihova upotreba
US11124577B2 (en) * 2016-11-02 2021-09-21 Engmab Sàrl Bispecific antibody against BCMA and CD3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
WO2018085555A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Activatable anti-ctla-4 antibodies and uses thereof
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
CA3042698A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Aximmune, Inc. Beta-alethine, immune modulators, and uses thereof
CA3043652A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-pd-1/anti-her2 natural antibody structural heterodimeric bispecific antibody and method of preparing the same
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EP3541841B1 (en) 2016-11-18 2024-09-11 Les Laboratoires Servier Anti-pd-1 antibodies and compositions
WO2018102786A1 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
MX2019006523A (es) * 2016-12-05 2019-10-15 G1 Therapeutics Inc Conservacion de respuesta inmunitaria durante regimenes de quimioterapia.
CN118634323A (zh) 2016-12-07 2024-09-13 艾吉纳斯公司 抗体和其使用方法
JOP20190133A1 (ar) 2016-12-08 2019-06-02 Innovent Biologics Suzhou Co Ltd أجسام مضادة لـ Tim-3 لمزجها بأجسام مضادة لـ PD-1
NZ754522A (en) 2016-12-08 2025-11-28 Lixte Biotechnology Inc Oxabicycloheptanes for modulation of immune response
CN113480530A (zh) 2016-12-26 2021-10-08 阿里根公司 芳香烃受体调节剂
US12162932B2 (en) * 2017-01-05 2024-12-10 Netris Pharma Combined treatment with Netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs
EP3565842A1 (en) * 2017-01-06 2019-11-13 Crescendo Biologics Limited Single domain antibodies to programmed cell death (pd-1)
BR112019014187A2 (pt) 2017-01-09 2020-02-11 Tesaro, Inc. Métodos de tratamento de câncer com anticorpos anti-pd-1
US10350266B2 (en) * 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
WO2018132516A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 Nodus Therapeutics Combination tumor treatment with an integrin-binding-fc fusion protein and immune modulator
TW202506185A (zh) 2017-01-20 2025-02-16 法商賽諾菲公司 抗TGF-β抗體及其用途
JP2020505350A (ja) * 2017-01-20 2020-02-20 ノバルティス アーゲー 癌の治療のための組合せ療法
EA201991729A1 (ru) 2017-01-20 2019-12-30 Санофи Антитела к tgf-бета и их применение
AR110755A1 (es) 2017-01-20 2019-05-02 Genzyme Corp Anticuerpos dirigidos a hueso
WO2018133842A1 (zh) * 2017-01-20 2018-07-26 大有华夏生物医药集团有限公司 人程序性死亡受体pd-1的单克隆抗体及其片段
WO2018133877A1 (zh) 2017-01-23 2018-07-26 科济生物医药（上海）有限公司 靶向bcma的抗体及其应用
CN108341871A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
US11395821B2 (en) 2017-01-30 2022-07-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
CA3052523A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences Nv Targeted chimeric proteins and uses thereof
US10906985B2 (en) 2017-02-06 2021-02-02 Orionis Biosciences, Inc. Targeted engineered interferon and uses thereof
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
PT3579874T (pt) 2017-02-10 2021-10-07 Novartis Ag 1-(4-amino-5-bromo-6-(1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-1hpirazol- 4-ol e sua utilização no tratamento de cancro
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
IL321717A (en) 2017-02-21 2025-08-01 Regeneron Pharma Anti-PD-1 antibodies for the treatment of lung cancer
WO2018160540A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Sanofi Therapeutic rna
EP3589652B1 (en) 2017-03-04 2024-12-25 Xiangtan Tenghua Bioscience Recombinant antibodies to programmed death 1 (pd-1) and uses therefor
CN110475567A (zh) 2017-03-31 2019-11-19 勃林格殷格翰国际有限公司 抗癌组合疗法
IL269026B2 (en) 2017-03-31 2024-12-01 Bristol Myers Squibb Co Anti-pd-1 antibodies for treating tumors in high tumor mutational burden (tmb) patients
AU2018243104B2 (en) * 2017-04-01 2024-11-14 Beijing Hanmi Pharm. Co., Ltd. Anti-PD-L1/anti-PD-1 natural antibody structure-like heterodimeric bispecific antibody and preparation thereof
KR20190121816A (ko) 2017-04-03 2019-10-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-pd-1 항체와 돌연변이 il-2 또는 il-15의 면역접합체
JP2020515637A (ja) * 2017-04-03 2020-05-28 オンコロジー、インコーポレイテッド 免疫腫瘍剤を伴うｐｓ標的化抗体を用いる癌の治療方法
PL3606955T3 (pl) 2017-04-05 2025-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała dwuswoiste swoiście wiążące się z PD1 i LAG3
CA3185303A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Symphogen A/S Combination therapies targeting pd-a, tim-3, and lag-3
BR112019021032A2 (pt) 2017-04-05 2020-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh terapia combinada anticâncer
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
US11559537B2 (en) 2017-04-07 2023-01-24 Trustees Of Tufts College Combination therapies using caspase-1 dependent anticancer agents and PGE2 antagonists
CA3058966A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Tollnine, Inc. Immunomodulating polynucleotides, antibody conjugates thereof, and methods of their use
CN106939049B (zh) * 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
WO2018231339A2 (en) * 2017-04-20 2018-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-phosphotyrosinylated pd-1 antibodies and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
WO2018213304A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-fgfr2 antibodies in combination with chemotherapy agents in cancer treatment
KR20200006115A (ko) * 2017-05-16 2020-01-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
KR102713203B1 (ko) 2017-05-30 2024-10-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lag-3 양성 종양의 치료
KR20240155979A (ko) 2017-05-30 2024-10-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-lag-3 항체 또는 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체를 포함하는 조성물
US20210340250A1 (en) 2017-05-30 2021-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
WO2018220446A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Compugen Ltd. Triple combination antibody therapies
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
KR20200041834A (ko) 2017-06-01 2020-04-22 젠코어 인코포레이티드 Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이성 항체
WO2018223040A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor using an anti-pd-1 antibody
KR20200054160A (ko) 2017-06-02 2020-05-19 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료를 위한 물품 제조 및 방법
CA3061053A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-cancer combination therapy
AU2018282094B2 (en) 2017-06-05 2024-06-27 Janssen Biotech, Inc. Antibodies that specifically bind PD-1 and methods of use
CA3061959A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Providence Health & Services - Oregon Utilization of cd39 and cd103 for identification of human tumor reactive t cells for treatment of cancer
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
GB201709808D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Kymab Ltd Antibodies
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN110785187B (zh) 2017-06-22 2024-04-05 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Il-1beta binding antibodies for use in treating cancer
KR20200019865A (ko) 2017-06-22 2020-02-25 노파르티스 아게 암 치료에 사용하기 위한 il-1베타 결합 항체
EP3645740A4 (en) * 2017-06-25 2021-08-18 Systimmune, Inc. ANTI-PD-1 ANTIBODIES AND METHOD OF MANUFACTURING AND USE
KR102757960B1 (ko) * 2017-06-26 2025-01-22 베이진 엘티디 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)에 대한 면역 치료
US20200223924A1 (en) 2017-06-27 2020-07-16 Novartis Ag Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof
EP3421494A1 (en) 2017-06-29 2019-01-02 Sanofi Use of isatuximab in combination with an anti-pd-1 antibody
WO2019006427A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Juno Therapeutics, Inc. WALL MODEL FOR ASSESSING TOXICITIES ASSOCIATED WITH IMMUNOTHERAPIES
EA202090003A1 (ru) * 2017-07-06 2020-06-18 Мерус Н.В. Связывающие молекулы, модулирующие биологическую активность, которую проявляет клетка
JP7225135B2 (ja) * 2017-07-06 2023-02-20 タスク セラピューティクス リミテッド 腫瘍特異的細胞枯渇のための化合物及び方法
AR112603A1 (es) 2017-07-10 2019-11-20 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos inhibidores de punto de control
CN111793060B (zh) 2017-07-14 2023-06-06 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
CN111163798A (zh) * 2017-07-20 2020-05-15 诺华股份有限公司 用于抗lag-3抗体的给药方案及其用途
EP3658565B1 (en) 2017-07-28 2022-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
US11512134B2 (en) 2017-08-01 2022-11-29 Eli Lilly And Company Anti-CD137 antibodies
PE20200839A1 (es) 2017-08-01 2020-08-13 Lilly Co Eli Anticuerpos anti-cd137
ES2910969T3 (es) 2017-08-03 2022-05-17 Amgen Inc Muteínas de interleucina-21 y métodos de tratamiento
WO2019025545A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Genmab A/S BINDING AGENTS BINDING TO PD-L1 AND CD137 AND THEIR USE
JP7208225B2 (ja) 2017-08-31 2023-01-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
WO2019046498A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS
WO2019046496A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS
US11021540B2 (en) 2017-09-07 2021-06-01 Augusta University Research Institute, Inc. Antibodies to programmed cell death protein 1
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
AR112834A1 (es) 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
WO2019067913A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Bristol-Myers Squibb Company COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CANCER
JP2020535180A (ja) * 2017-09-29 2020-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗ｉｇｆ、抗ｐｆ−１の抗がん組み合わせ治療
WO2019070908A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Cedars-Sinai Medical Center METHODS OF TARGETING THE PD1 PATHWAY OF THE IMMUNE CONTROL POINT FOR THE TREATMENT OF PULMONARY FIBROSIS
US10973882B2 (en) 2017-10-03 2021-04-13 Cedars-Sinai Medical Center Methods for reducing severity of pulmonary fibrosis
WO2019074887A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS
KR20200064132A (ko) 2017-10-15 2020-06-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
KR102747388B1 (ko) 2017-10-16 2024-12-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
KR20200074997A (ko) 2017-11-01 2020-06-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 B-세포 성숙 항원에 특이적인 항체 및 키메릭 항원 수용체
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
KR102845789B1 (ko) 2017-11-01 2025-08-14 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 B 세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 및 암호화 폴리뉴클레오타이드
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
SG11202003626RA (en) 2017-11-06 2020-05-28 Bristol Myers Squibb Co Methods of treating a tumor
KR20200085828A (ko) 2017-11-08 2020-07-15 젠코어 인코포레이티드 신규의 항-pd-1 서열을 사용한 이중특이적 및 단일특이적 항체
JP7312168B2 (ja) 2017-11-13 2023-07-20 クレッシェンド、バイオロジックス、リミテッド Ｃｄ１３７に結合するシングルドメイン抗体
EP3710057A1 (en) 2017-11-14 2020-09-23 Pfizer Inc Ezh2 inhibitor combination therapies
MX2020004756A (es) 2017-11-16 2020-08-20 Novartis Ag Terapias de combinacion.
CN111065411B (zh) * 2017-11-16 2023-03-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途
CN109793892B (zh) * 2017-11-16 2022-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种抗pd-1抗体在制备治疗食管癌的药物中的用途
JP2021503498A (ja) 2017-11-20 2021-02-12 アリアジェン，インコーポレイテッド アリール炭化水素受容体（ａｈｒ）調節剤としてのインドール化合物
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
CA3083949A1 (en) 2017-11-30 2020-06-06 Novartis Ag Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
EP3716991A4 (en) * 2017-12-01 2021-09-08 Soricimed Biopharma Inc. TRPV6 INHIBITORS AND POLYTHERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCERS
US11046758B2 (en) * 2017-12-05 2021-06-29 Progastrine Et Cancers S.À R.L. Combination therapy between anti-progastrin antibody and immunotherapy to treat cancer
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
WO2019126366A2 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 The Johns Hopkins University Baff therapy to promote anti- tumor immunity
GB201721338D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Kymab Ltd Anti-icos Antibodies
EP3728314A1 (en) 2017-12-19 2020-10-28 Kymab Limited Bispecific antibody for icos and pd-l1
CN112218651A (zh) 2018-01-08 2021-01-12 诺华公司 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna
TW201930344A (zh) 2018-01-12 2019-08-01 美商安進公司 抗ｐｄ-１抗體及治療方法
CN111699200B (zh) 2018-01-15 2023-05-26 南京传奇生物科技有限公司 针对pd-1的单域抗体和其变体
US20210363242A1 (en) 2018-01-16 2021-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
WO2019144126A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
CN111629731A (zh) 2018-01-22 2020-09-04 百时美施贵宝公司 治疗癌症的组合物和方法
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
US20200354424A1 (en) 2018-01-26 2020-11-12 Orionis Biosciences, Inc. Xcr1 binding agents and uses thereof
JP2021511793A (ja) 2018-01-31 2021-05-13 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｌａｇ３に結合する抗原結合部位を含む二重特異性抗体
KR20200128014A (ko) 2018-01-31 2020-11-11 셀진 코포레이션 입양 세포 요법 및 체크포인트 억제제를 이용한 병용 요법
US20210038659A1 (en) 2018-01-31 2021-02-11 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
CN108314734B (zh) * 2018-01-31 2021-11-05 中国药科大学 抗pd-1单克隆抗体及其应用
AU2019215440B2 (en) 2018-02-05 2025-12-04 Orionis Biosciences, Inc. Fibroblast binding agents and use thereof
WO2019153200A1 (zh) 2018-02-08 2019-08-15 北京韩美药品有限公司 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备
EP3752203A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Novartis AG Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
US10519187B2 (en) 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
GB201802573D0 (en) 2018-02-16 2018-04-04 Crescendo Biologics Ltd Therapeutic molecules that bind to LAG3
WO2019164970A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Emory University Hpv proteins, antibodies, and uses in managing abnormal epithelial cell growth
WO2019173587A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
US11814434B2 (en) 2018-03-13 2023-11-14 Tusk Therapeutics Ltd. Anti-CD25 for tumour specific cell depletion
AU2019236204B2 (en) 2018-03-15 2026-02-26 KSQ Therapeutics, Inc. Gene-regulating compositions and methods for improved immunotherapy
CA3094534A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Abeome Corporation High affinity neutralizing monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) and uses thereof
US20210363254A1 (en) * 2018-03-20 2021-11-25 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
KR20250038810A (ko) 2018-03-23 2025-03-19 일라이 릴리 앤드 캄파니 항-pd-1 항체와의 조합을 위한 항-cd137 항체
CN112020517B (zh) 2018-03-23 2024-10-29 伊莱利利公司 用于与抗pd-l1抗体组合的抗cd137抗体
BR112020018539A2 (pt) 2018-03-23 2020-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Anticorpos contra mica e/ou micb e usos dos mesmos
KR20200139724A (ko) 2018-03-30 2020-12-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
WO2019195452A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd27 antibodies and uses thereof
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
MX2020010910A (es) 2018-04-18 2021-02-09 Xencor Inc Proteinas de fusion heterodimericas dirigidas a pd-1 que contienen proteinas de fusion il-15 / il-15ra fc y dominios de union al antigeno pd-1 y usos de los mismos.
EP3781596A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Xencor, Inc. Il-15/il-15ra heterodimeric fc fusion proteins and uses thereof
JP7351850B2 (ja) 2018-04-25 2023-09-27 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３修飾因子
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
MX2020011588A (es) * 2018-05-03 2020-12-07 Shanghai Epimab Biotherapeutics Co Ltd Anticuerpos de alta afinidad a pd-1 y lag-3 y proteinas de union bispecificas preparadas a partir de las mismas.
EP3569618A1 (en) 2018-05-19 2019-11-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Antagonizing cd73 antibody
TWI806870B (zh) * 2018-05-23 2023-07-01 中國大陸商大有華夏生物醫藥集團有限公司 抗pd-1抗體及其用途
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
TW202017569A (zh) 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
KR20250151605A (ko) 2018-06-01 2025-10-21 노파르티스 아게 Bcma에 대한 결합 분자 및 이의 용도
CA3102256A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that bind cd123 and cd3
CN120714023A (zh) 2018-06-20 2025-09-30 因赛特公司 抗pd-1抗体及其用途
AU2019288728A1 (en) 2018-06-23 2021-01-14 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
CN110680919A (zh) * 2018-07-06 2020-01-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 Cdk4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗肿瘤的药物的用途
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
BR122022012697B1 (pt) 2018-07-10 2023-04-04 Novartis Ag Usos de derivados de 3-(5-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona, e kit
BR112021000673A2 (pt) 2018-07-18 2021-04-20 Genentech, Inc. métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições
EP3823991A4 (en) 2018-07-19 2022-08-03 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. ANTI-PD-1 ANTIBODIES, DOSAGE FORMS AND USES THEREOF
CN112424207B (zh) 2018-07-25 2024-03-19 诺华股份有限公司 Nlrp3炎性小体抑制剂
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
SG11202100693UA (en) 2018-07-26 2021-02-25 Bristol Myers Squibb Co Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer
KR102817037B1 (ko) 2018-08-16 2025-06-04 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 이미다조[4,5-c]퀴놀린 유래 NLRP3-조정제
WO2020037094A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Innate Tumor Immunity, Inc. Substitued 4-amino-1h-imidazo[4,5-c]quinoline compounds and improved methods for their preparation
WO2020037091A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Innate Tumor Immunity, Inc. Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators
WO2020041655A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Sanofi Therapeutic rna for solid tumor cancers
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
WO2020049534A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Novartis Ag Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer
US20210347851A1 (en) 2018-09-28 2021-11-11 Novartis Ag Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
WO2020069405A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Novartis Ag Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
MX2021003765A (es) 2018-10-03 2021-07-15 Xencor Inc Proteínas il-12 de fusión a fc heterodimérico.
EP3864046A1 (en) 2018-10-09 2021-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Anti-mertk antibodies for treating cancer
WO2020079581A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Novartis Ag Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
CA3117016A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for melanoma
US12479917B2 (en) 2018-10-23 2025-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating NSCLC comprising administering platinum doublet chemotherapy followed by an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
MX2021005024A (es) 2018-11-01 2021-07-21 Juno Therapeutics Inc Metodos de tratamiento que utilizan receptores de antigenos quimericos especificos para antigeno de maduracion de celulas b.
CA3116413A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for g protein-coupled receptor class c group 5 member d (gprc5d)
CA3118892A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Orionis Biosciences, Inc. Modulation of dendritic cell lineages
MY205758A (en) 2018-11-16 2024-11-12 Bristol Myers Squibb Co Anti-nkg2a antibodies and uses thereof
SG11202105084VA (en) 2018-11-16 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
WO2020106695A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Ariagen, Inc. Methods of treating cancer
FI3886875T3 (fi) 2018-11-30 2024-07-23 Juno Therapeutics Inc Adoptiivista soluterapiaa käyttäviä hoitomenetelmiä
TWI894130B (zh) 2018-12-03 2025-08-21 美商艾澤西公司 包含抗191p4d12抗體藥物結合物之醫藥組合物及其使用方法
JP7584418B2 (ja) 2018-12-04 2024-11-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多重反応同位体分子種反応モニタリングによる、サンプル内検量線を用いた分析方法
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
EP3666905A1 (en) 2018-12-11 2020-06-17 Sanofi E. coli positive for pks island as marker of positive response to anti-pd1 therapy in colorectal cancer
CN113195467A (zh) 2018-12-11 2021-07-30 施万生物制药研发Ip有限责任公司 适用作alk5抑制剂的萘啶和喹啉衍生物
LT3898637T (lt) 2018-12-18 2025-03-10 Novartis Ag Rapamicino dariniai
MX2021007392A (es) 2018-12-20 2021-08-24 Novartis Ag Regimen de dosificacion y combinacion farmaceutica que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona.
CN113438961A (zh) 2018-12-20 2021-09-24 Xencor股份有限公司 含有IL-15/IL-15Rα和NKG2D抗原结合结构域的靶向异二聚体Fc融合蛋白
BR112021011812A2 (pt) * 2018-12-20 2021-08-31 Rafael Pharmaceuticals, Inc. Métodos terapêuticos e composições para o tratamento do câncer usando ácido 6,8-bis-benziltio-octanoico e um inibidor de autofagia
CN111349162A (zh) 2018-12-21 2020-06-30 神州细胞工程有限公司 人源化抗pd-1抗体及其用途
WO2020128637A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer
EP3897613A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
US20220056123A1 (en) 2018-12-21 2022-02-24 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
AU2019406840A1 (en) 2018-12-21 2021-06-03 Novartis Ag Use of IL-1 beta antibodies in the treatment or prevention of myelodysplastic syndrome
KR20240052881A (ko) 2018-12-21 2024-04-23 노파르티스 아게 Pmel17에 대한 항체 및 이의 접합체
EP3899951A1 (en) 2018-12-23 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Tumor classification based on predicted tumor mutational burden
CN111423512B (zh) * 2019-01-10 2024-01-05 北京比洋生物技术有限公司 阻断血管内皮细胞生长且活化t细胞的多靶向融合蛋白和包含其的药物组合物
WO2020146196A1 (en) 2019-01-11 2020-07-16 Eli Lilly And Company Tim-3 antibodies and combinations with other checkpoint inhibitors for the treatment of cancer
CN113301962A (zh) 2019-01-14 2021-08-24 先天肿瘤免疫公司 用于治疗癌症的杂环nlrp3调节剂
KR102865929B1 (ko) 2019-01-14 2025-09-29 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
JP7506080B2 (ja) 2019-01-14 2024-06-25 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３モジュレーター
JP7373571B2 (ja) 2019-01-14 2023-11-02 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド がん治療に用いるためのｎｌｒｐ３モジュレーターとしての置換キナゾリン
MX2021008434A (es) 2019-01-14 2021-09-23 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn.
TWI850316B (zh) 2019-01-21 2024-08-01 法商賽諾菲公司 用於晚期實性瘤癌症之治療性rna及抗pd1抗體
TWI894135B (zh) 2019-01-25 2025-08-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
CN113365660A (zh) 2019-01-29 2021-09-07 朱诺治疗学股份有限公司 对受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ror1)具特异性的抗体及嵌合抗原受体
JP2022519328A (ja) * 2019-02-08 2022-03-22 マディソン ヴァクシーンズ インコーポレイテッド 癌の治療
KR20210126652A (ko) 2019-02-12 2021-10-20 노파르티스 아게 Tno155 및 pd-1 억제제를 포함하는 약제학적 조합물
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
BR112021015783A2 (pt) 2019-02-15 2021-10-05 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos
WO2020165834A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2020172553A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Novartis Ag Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
CN113891748A (zh) 2019-03-28 2022-01-04 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
CN113677402A (zh) 2019-03-28 2021-11-19 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
CN113906021A (zh) 2019-04-15 2022-01-07 阿里根公司 手性吲哚化合物及其用途
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
MX2021012692A (es) 2019-04-19 2021-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk y sus metodos de uso.
WO2020231713A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
WO2020231766A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
CN113874036A (zh) 2019-05-24 2021-12-31 辉瑞公司 使用cdk抑制剂的联合治疗
WO2020243563A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy
WO2020243568A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
CN114174537A (zh) 2019-05-30 2022-03-11 百时美施贵宝公司 细胞定位特征和组合疗法
CN112079925B (zh) * 2019-06-13 2025-04-25 上海健信生物医药科技有限公司 靶向lag-3的抗体和双特异性抗体及其用途
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
US12036204B2 (en) 2019-07-26 2024-07-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
US20220306630A1 (en) 2019-08-06 2022-09-29 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
WO2021053559A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
WO2021055994A1 (en) 2019-09-22 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
EP4034248A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Composite biomarker for cancer therapy
EP4034154A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 Seagen Inc. Combination anti-cd30 adc, anti-pd-1 and chemotherapeutic for treatment of hematopoietic cancers
JP7709959B2 (ja) * 2019-09-26 2025-07-17 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 連続的な治療設定における免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の応答を高めるためのｆｇｆｒ遺伝子改変癌におけるｆｇｆｒ阻害剤の使用
EP4037700A2 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Xencor, Inc. Targeted il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
BR112022007376A2 (pt) 2019-10-21 2022-07-05 Novartis Ag Terapias de combinação com venetoclax e inibidores de tim-3
AU2020370832A1 (en) 2019-10-21 2022-05-19 Novartis Ag TIM-3 inhibitors and uses thereof
US20210130438A1 (en) * 2019-10-28 2021-05-06 The Broad Institute, Inc. Pan-cancer t cell exhaustion genes
US20220409724A1 (en) 2019-10-29 2022-12-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a pd-1 antagonist, a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor and a cbp/beta-catenin inhibitor for treating cancer
JP2022553821A (ja) 2019-11-05 2022-12-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｍ－タンパク質アッセイおよびその使用
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
CN115942973A (zh) 2019-11-08 2023-04-07 百时美施贵宝公司 用于黑色素瘤的lag-3拮抗剂疗法
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
US20230000864A1 (en) 2019-11-22 2023-01-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
EP4061809A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted 1,5-naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors
TW202133887A (zh) 2019-12-09 2021-09-16 美商西健公司 使用liv1-adc及pd-1拮抗劑之組合療法
JP2023510108A (ja) 2019-12-19 2023-03-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｄｇｋ阻害剤およびチェックポイントアンタゴニストの組み合わせ
TW202135859A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 組合療法
EP4087842A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
MX2022008763A (es) 2020-01-17 2022-07-27 Novartis Ag Combinacion que comprende un inhibidor de tim-3 y un agente hipometilante para usarse en el tratamiento del sindrome mielodisplasico o leucemia mielomonocitica cronica.
TW202128131A (zh) * 2020-01-17 2021-08-01 大陸商信達生物制藥(蘇州)有限公司 重組抗程式性細胞死亡受體1和抗分化抗原簇137雙特異性抗體製劑及其用途
KR20220133996A (ko) 2020-01-30 2022-10-05 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. 암 및 암 전이를 치료하기 위한 병용 요법
EP4096708A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 Genentech, Inc. Methods of inducing neoepitope-specific t cells with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
EP4100426A1 (en) 2020-02-06 2022-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
AU2021225491A1 (en) 2020-02-28 2022-10-20 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an Erk inhibitor and a RAF inhibitor
WO2021171264A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3
IL295759A (en) 2020-02-28 2022-10-01 Tallac Therapeutics Inc Transglutaminase mediated coupling
BR112022017637A2 (pt) 2020-03-06 2022-11-08 Celgene Quanticel Res Inc Métodos de tratamento do câncer de pulmão de células pequenas e/ou câncer de pulmão de células não pequenas
JP2023516724A (ja) 2020-03-06 2023-04-20 オーエヌエー セラピューティクス エセ．エレ． 抗ｃｄ３６抗体及び癌を治療するためのそれらの使用
EP3878446A1 (en) 2020-03-09 2021-09-15 Universite De Geneve Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof
AU2021233840A1 (en) * 2020-03-12 2022-09-29 Personal Genome Diagnostics Inc. Microsatellite instability signatures
TW202202521A (zh) 2020-03-23 2022-01-16 美商必治妥美雅史谷比公司 用於治療癌症之抗ccr8抗體
WO2021191870A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Dcprime B.V. Ex vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy
EP4126824A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted pyrimidines and methods of use
BR112022019758A2 (pt) * 2020-04-01 2023-01-31 Univ California Agente imunoteranóstico alvejando células cancerígenas derivadas de células-tronco mesenquimais e doença associada a células-tronco mesenquimais
BR112022020333A2 (pt) 2020-04-10 2022-11-22 Juno Therapeutics Inc Métodos e usos relacionados à terapia celular projetada com um receptor de antígeno quimérico que alveja o antígeno de maturação de células b
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
WO2021226984A1 (zh) * 2020-05-15 2021-11-18 三生国健药业（上海）股份有限公司 一种抗pd-1和pd-l1的四价双特异性抗体
EP4153316A1 (en) 2020-05-19 2023-03-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Binding molecules for the treatment of cancer
PH12022553181A1 (en) 2020-05-26 2024-03-04 Boehringer Ingelheim Int Anti-pd-1 antibodies
CN111537726A (zh) * 2020-05-29 2020-08-14 武汉大学 高效定量检测细胞外囊泡中pd-l1水平的方法、elisa试剂盒及使用方法
CR20220611A (es) 2020-06-02 2023-06-07 Arcus Biosciences Inc Anticuerpos anti-tigit
JP7565384B2 (ja) 2020-06-03 2024-10-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＣＤ８０細胞外ドメインＦｃ融合タンパク質をコードするリコンビナントラブドウイルス
US20210387983A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline alk5 inhibitors and uses thereof
KR20230024967A (ko) 2020-06-11 2023-02-21 노파르티스 아게 Zbtb32 억제제 및 이의 용도
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
TW202216768A (zh) 2020-06-22 2022-05-01 美商恩格姆生物製藥公司 Ｌａｉｒ－１結合劑及其使用方法
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
JP2023531537A (ja) 2020-06-30 2023-07-24 メンドゥス・ベスローテン・フェンノートシャップ 卵巣癌ワクチンでの白血病由来細胞の使用
US20250262293A1 (en) 2020-07-07 2025-08-21 BioNTech SE Therapeutic rna for hpv-positive cancer
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP7819176B2 (ja) 2020-08-03 2026-02-24 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
EP4204095A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
IL300916A (en) 2020-08-31 2023-04-01 Bristol Myers Squibb Co Cell localization signature and immunotherapy
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022049526A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Pharmabcine Inc. Combination therapy of a pd-1 antagonist and an antagonist for vegfr-2 for treating patients with cancer
CA3188236A1 (en) 2020-09-14 2022-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterologous prime boost vaccine
MX2023003414A (es) 2020-09-24 2023-04-14 Merck Sharp & Dohme Llc Formulaciones estables de anticuerpos programados del receptor de muerte 1 (pd-1) y variantes de hialuronidasa y fragmentos de las mismas y metodos de uso de las mismas.
CN111920948B (zh) * 2020-09-25 2021-02-02 安可瑞(山西)生物细胞有限公司 包含免疫细胞的药物组合物用于治疗癌症
US20230374064A1 (en) 2020-10-05 2023-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for concentrating proteins
US20230364127A1 (en) 2020-10-06 2023-11-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
AR123855A1 (es) 2020-10-20 2023-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso
AU2021364837A1 (en) 2020-10-23 2023-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
KR20230098279A (ko) 2020-10-28 2023-07-03 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Pdx 억제제 또는 독소루비신과 ahr 억제제의 조합
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
CA3196191A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
IL302400A (en) 2020-11-04 2023-06-01 Genentech Inc Subcutaneous dosing of bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies
CA3196539A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
IL302569A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
US20220168293A1 (en) 2020-12-02 2022-06-02 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
CA3202523A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for neoadjuvant and adjuvant urothelial carcinoma therapy
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN116635064A (zh) 2020-12-18 2023-08-22 世纪治疗股份有限公司 具有适应性受体特异性的嵌合抗原受体系统
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022146947A1 (en) 2020-12-28 2022-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
MX2023007650A (es) 2020-12-28 2023-09-11 Bristol Myers Squibb Co Metodos de tratamiento de tumores.
JP7623497B2 (ja) 2020-12-31 2025-01-28 サノフイ ＮＫｐ４６およびＣＤ１２３に結合する多機能性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞エンゲージャ
WO2022156773A1 (en) * 2021-01-21 2022-07-28 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd Protein complexes targeting il12 pathway
EP4281102A1 (en) 2021-01-22 2023-11-29 Mendus B.V. Methods of tumor vaccination
JP2024505049A (ja) 2021-01-29 2024-02-02 ノバルティス アーゲー 抗ｃｄ７３及び抗ｅｎｔｐｄ２抗体のための投与方式並びにその使用
US20240109899A1 (en) 2021-02-04 2024-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
US20240044901A1 (en) * 2021-02-09 2024-02-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to pronostic lung cancer
CA3212665A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
CA3212351A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Mendus B.V. Methods of vaccination and use of cd47 blockade
EP4308935A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Novartis AG Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
US20240181052A1 (en) 2021-03-29 2024-06-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
JP2024514530A (ja) 2021-04-02 2024-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
CA3216880A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
AU2021443318A1 (en) 2021-04-30 2023-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
EP4330436A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN117412767A (zh) 2021-05-25 2024-01-16 雪绒花免疫公司 C-x-c基序趋化因子受体6（cxcr6）结合分子及其使用方法
AR125966A1 (es) 2021-05-26 2023-08-30 Novartis Ag Nuevos compuestos bicíclicos y sus usos
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
TW202313679A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 美商欣爍克斯公司 包含il-2接合物及pd-1拮抗劑之頭頸癌組合療法
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
US20240287184A1 (en) * 2021-06-11 2024-08-29 Guangdong Fapon Biopharma Inc. Anti-pd-1 humanized antibody or antigen-binding fragment thereof and application thereof
KR20240022608A (ko) 2021-06-18 2024-02-20 젠자임 코포레이션 항-tgf-베타 항체 제형 및 이의 용도
TW202309078A (zh) 2021-07-02 2023-03-01 美商建南德克公司 治療癌症之方法及組成物
MX2024000674A (es) 2021-07-13 2024-02-07 BioNTech SE Agentes de union multiespecificos contra cd40 y cd137 en terapia de combinacion.
JP2024527049A (ja) 2021-07-28 2024-07-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんを治療するための方法及び組成物
CA3224180A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
JP2024529502A (ja) 2021-07-30 2024-08-06 オーエヌエー セラピューティクス エセ．エレ． 抗ｃｄ３６抗体及び癌を治療するためのそれらの使用
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
TW202327595A (zh) 2021-10-05 2023-07-16 美商輝瑞大藥廠 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合
US20250002600A1 (en) 2021-10-06 2025-01-02 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination therapy
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
CN118176214A (zh) 2021-10-29 2024-06-11 百时美施贵宝公司 血液癌症的lag-3拮抗剂疗法
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
MX2024005722A (es) 2021-11-12 2024-05-28 Novartis Ag Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer de pulmon.
CN114167256B (zh) * 2021-11-19 2024-05-07 上海御渡半导体科技有限公司 一种基于数字tdr技术的模拟测量装置和测量方法
JP2024541508A (ja) 2021-11-24 2024-11-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用インダゾール化合物およびがんの治療における使用方法
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4452327A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
MX2024008831A (es) 2022-01-26 2024-07-25 Bristol Myers Squibb Co Terapia combinada para carcinoma hepatocelular.
WO2023147470A2 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Georgiamune Inc. Antibodies to programmed cell death protein 1 that are pd-1 agonists
MX2024010310A (es) 2022-02-25 2024-08-28 Bristol Myers Squibb Co Terapia de combinacion para carcinoma colorrectal.
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
CA3254481A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag USE OF ANTI-CLAUDIN-1 ANTIBODIES TO INCREASE T LYMPHOCYTE AVAILABILITY
CN119031932A (zh) 2022-03-16 2024-11-26 第一三共株式会社 多特异性分子和免疫检查点抑制剂的组合
CN114573698B (zh) * 2022-03-16 2023-01-06 沈阳三生制药有限责任公司 一种FcRn抗原结合蛋白及其制备方法和应用
JP2025509749A (ja) 2022-03-18 2025-04-11 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ポリペプチドの単離方法
KR20240169042A (ko) 2022-04-01 2024-12-02 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
CN116925223A (zh) * 2022-04-02 2023-10-24 普米斯生物技术(珠海)有限公司 抗pd-1单克隆抗体及其衍生物和用途
US20260042840A1 (en) 2022-04-07 2026-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
IL315992A (en) 2022-04-08 2024-11-01 Bristol Myers Squibb Co Identification, classification and quantification of tertiary lymphoid structures using machine learning
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
AU2022458320A1 (en) 2022-05-11 2024-11-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2023269545A1 (en) 2022-05-12 2024-11-14 BioNTech SE Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy
CA3257280A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Msd International Gmbh COMBINATION OF A BRAF INHIBITOR, AN EGFR INHIBITOR AND A PD-1 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF COLORECTAL CANCER MSI-H/DMMR, WITH BRAF V600E MUTATION
TW202413419A (zh) 2022-05-27 2024-04-01 法商賽諾菲公司 與ｎｋｐ４６和ｂｃｍａ變體結合之具有ｆｃ工程化的自然殺手（ｎｋ）細胞接合物
EP4531916A1 (en) 2022-06-02 2025-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
US12487299B2 (en) 2022-06-20 2025-12-02 Shanghai United Imaging Healthcare Co., Ltd. Magnetic resonance imaging devices and radiation therapy systems including the magnetic resonance imaging devices
US20250381272A1 (en) 2022-06-22 2025-12-18 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
EP4554978A1 (en) 2022-07-13 2025-05-21 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL318252A (en) 2022-07-19 2025-03-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
EP4310197A1 (en) 2022-07-21 2024-01-24 Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy
JP2025526369A (ja) 2022-07-27 2025-08-13 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤を有するインターロイキン１２を発現する組換えウイルスの組み合わせ
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
KR20250047766A (ko) 2022-08-05 2025-04-04 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Gprc5d 및 bcma에 특이적인 키메라 항원 수용체
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
JP2025533015A (ja) 2022-09-30 2025-10-03 アレンティス セラピューティクス アクチェンゲゼルシャフト 薬物抵抗性肝細胞癌の処置
EP4599089A1 (en) 2022-10-05 2025-08-13 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
UY40470A (es) 2022-10-12 2024-05-15 Novartis Ag Compuestos tricíclicos y sus usos
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
WO2024105553A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Novartis Ag Bicyclic heterocycles and their use as wrn inhibitors
AU2023403103A1 (en) 2022-12-01 2025-07-10 Medimmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies
EP4626446A1 (en) 2022-12-01 2025-10-08 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy
CN120712102A (zh) 2022-12-13 2025-09-26 朱诺治疗学股份有限公司 对baff-r和cd19具特异性的嵌合抗原受体及其方法和用途
IL321098A (en) 2022-12-14 2025-07-01 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy including bispecific binding agents that bind to CLDN18.2- and CD3- and immune checkpoint inhibitors
AU2023408612A1 (en) 2022-12-20 2025-07-03 BioNTech SE Methods of treating pancreatic cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
IL321575A (en) 2022-12-21 2025-08-01 Bristol Myers Squibb Co Combination therapy for lung cancer
WO2024150177A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Advesya Treatment methods for solid tumors
CN121002071A (zh) 2023-01-20 2025-11-21 勃林格殷格翰国际有限公司 IL-12 Fc融合蛋白
JP2026504180A (ja) 2023-01-30 2026-02-03 カイマブ・リミテッド 抗体
EP4658687A1 (en) 2023-01-31 2025-12-10 University of Rochester Immune checkpoint blockade therapy for treating staphylococcus aureus infections
WO2024175699A1 (en) 2023-02-23 2024-08-29 Imcheck Therapeutics Combination of btn3a activating antibody and immune checkpoint inhibitors
WO2024196952A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Tumor subtype assessment for cancer therapy
WO2024209072A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 for treating cancer
WO2024228167A1 (en) 2023-05-03 2024-11-07 Iox Therapeutics Inc. Inkt cell modulator liposomal compositions and methods of use
TW202448949A (zh) 2023-05-05 2024-12-16 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
IL324490A (en) 2023-05-10 2026-01-01 Genentech Inc Methods and preparations for treating cancer
TW202509071A (zh) 2023-05-12 2025-03-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 能夠與ｏｘ４０結合之抗體、其變異體及其用途
WO2024236048A1 (en) 2023-05-16 2024-11-21 Nh Theraguix Combination therapy for treating tumors with radiotherapy
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
CN121605130A (zh) 2023-06-23 2026-03-03 感应检查疗法公司 靶向btn3a和pd-1/pd-l1抑制轴的双特异性抗体
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
TW202502813A (zh) 2023-06-30 2025-01-16 美商默沙東有限責任公司 包含偶聯物的藥物組合的治療方法和用途
TW202502382A (zh) 2023-06-30 2025-01-16 美商默沙東有限責任公司 治療組合及其用途和治療方法
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2025021073A1 (zh) 2023-07-21 2025-01-30 江苏迈威康新药研发有限公司 抗Nectin4抗体药物偶联物和抗PD-1抗体的药物组合以及其用途
CN121712571A (zh) 2023-08-15 2026-03-20 百时美施贵宝公司 陶瓷羟基磷灰石色谱流通法
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
WO2025056180A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 BioNTech SE Methods of treatment using agents binding to epcam and cd137 in combination with pd-1 axis binding antagonists
WO2025085404A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treating lung cancer
TW202540189A (zh) 2023-11-30 2025-10-16 德商生物新技術公司 在組合療法中能夠結合ｏｘ４０之抗體
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
TW202541837A (zh) 2023-12-08 2025-11-01 日商安斯泰來製藥公司 含有結合至cldn18.2和cd3之雙特異性結合劑和穩定或增加cldn18.2表現之藥劑之組合療法
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
WO2026033885A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025132695A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Recombinant rhabdovirus encoding for a gasdermin
US20250215087A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy of kras inhibitor and treg depleting agent
WO2025155607A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 Genentech, Inc. Methods of treating urothelial carcinoma with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
WO2025174933A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Genentech, Inc. Methods for treatment of pancreatic cancer with anti-pd-l1 ab, anti-tigit ab, gemcitabine and nab-placlitaxel
WO2025184208A1 (en) 2024-02-27 2025-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
US12521446B2 (en) 2024-02-27 2026-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CEACAM5 antibody drug conjugates
WO2025232879A1 (en) 2024-05-10 2025-11-13 Cytocares (Shanghai) Inc. Anti-lilrb2 monospecific and bispecific antibody constructs and uses thereof
WO2025245489A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of tumors in subjects having fgl-1 positive samples
WO2026003224A2 (en) 2024-06-26 2026-01-02 Iomx Therapeutics Ag Bispecific antigen binding proteins (abp) targeting immune checkpoint molecules and both leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2; combinations and uses thereof

Family Cites Families (529)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0067069A1 (en) 1981-06-10 1982-12-15 Harold Swallow Invalid chairs
US4433059A (en) 1981-09-08 1984-02-21 Ortho Diagnostic Systems Inc. Double antibody conjugate
US4444878A (en) 1981-12-21 1984-04-24 Boston Biomedical Research Institute, Inc. Bispecific antibody determinants
GB2116183B (en) 1982-03-03 1985-06-05 Genentech Inc Human antithrombin iii dna sequences therefore expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby a process for expressing human antithrombin iii and pharmaceutical compositions comprising it
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
US4978672A (en) 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5869620A (en) 1986-09-02 1999-02-09 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
WO1988008135A1 (en) 1987-04-10 1988-10-20 Xoma Corporation Human monoclonal antibodies binding determinants of gram negative bacteria
EP0296122B1 (en) 1987-06-17 1993-09-29 Sandoz Ag Cyclosporins and their use as pharmaceuticals
JPH021556A (ja) 1988-06-09 1990-01-05 Snow Brand Milk Prod Co Ltd ハイブリッド抗体及びその作製方法
EP1541682A3 (en) 1988-09-02 2005-07-06 Dyax Corp. Generation and selection of recombinant varied binding proteins
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
FR2636953B1 (fr) 1988-09-26 1990-12-14 Roussy Inst Gustave Nouveaux polypeptides produits par des lymphocytes humains, genes codant pour ces polypeptides et applications pharmaceutiques et biologiques
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8905669D0 (en) 1989-03-13 1989-04-26 Celltech Ltd Modified antibodies
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
WO1991000906A1 (en) 1989-07-12 1991-01-24 Genetics Institute, Inc. Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies
AU6290090A (en) 1989-08-29 1991-04-08 University Of Southampton Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
FR2656800B1 (fr) 1990-01-08 1992-05-15 Roussy Inst Gustave Nouvelles proteines produits par les lymphocytes humains, sequence d'adn codant pour ces proteines et applications pharmaceutiques et biologiques.
US5976877A (en) 1990-01-08 1999-11-02 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Proteins produced by human lymphocytes DNA sequence encoding these proteins and their pharmaceutical and biological uses
ES2087997T3 (es) 1990-01-12 1996-08-01 Cell Genesys Inc Generacion de anticuerpos xenogenicos.
US5273743A (en) 1990-03-09 1993-12-28 Hybritech Incorporated Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9012995D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Celltech Ltd Multivalent antigen-binding proteins
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
JPH06508511A (ja) 1990-07-10 1994-09-29 ケンブリッジ　アンティボディー　テクノロジー　リミティド 特異的な結合ペアーの構成員の製造方法
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2108048T3 (es) 1990-08-29 1997-12-16 Genpharm Int Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
WO1992003917A1 (en) 1990-08-29 1992-03-19 Genpharm International Homologous recombination in mammalian cells
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5582996A (en) 1990-12-04 1996-12-10 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
US6596536B1 (en) 1991-02-08 2003-07-22 Aventis Pharma S.A. Nucleotide sequences coding for variable regions of the alpha chains of human T lymphocyte receptors, corresponding peptide segments and the diagnostic and therapeutic uses
ATE338134T1 (de) 1991-02-08 2006-09-15 Aventis Pharma Sa Nukleotidsequenzen, die für die veränderlichen bereiche der alpha-ketten menschlicher t-zell- rezeptoren kodieren sowie ihre verwendungen
IE920447A1 (en) 1991-02-12 1992-08-12 Roussel Uclaf NUCLEOTIDE SEQUENCES CODING FOR ß-CHAIN VARIABLE REGIONS OF¹HUMAN T-LYMPHOCYTE RECEPTORS, CORRESPONDING PEPTIDE SEGMENTS¹AND DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC APPLICATIONS
DE69233769D1 (de) 1991-03-01 2009-09-24 Dyax Corp Chimäres Protein mit Mikroprotein mit zwei oder mehr Disulfidbindungen und Ausgestaltungen davon
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
US20030206899A1 (en) 1991-03-29 2003-11-06 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
ATE414768T1 (de) 1991-04-10 2008-12-15 Scripps Research Inst Bibliotheken heterodimerer rezeptoren mittels phagemiden
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US6511663B1 (en) 1991-06-11 2003-01-28 Celltech R&D Limited Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
KR100238712B1 (ko) 1991-06-27 2000-01-15 스티븐 비. 데이비스 씨티엘에이4 수용체,그를 함유한 연합단백질 및 그의 용도
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
JP3490437B2 (ja) 1992-01-23 2004-01-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 単量体および二量体抗体フラグメント融合タンパク質
DE69333807T2 (de) 1992-02-06 2006-02-02 Chiron Corp., Emeryville Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
DK0563475T3 (da) 1992-03-25 2000-09-18 Immunogen Inc Konjugater af cellebindende midler og derivater af CC-1065
DE69318016D1 (de) 1992-05-08 1998-05-20 Creative Biomolecules Inc Mehrwertige Chimäre Proteine Anologe und Verfahren zu deren Anwendungen
US5260074A (en) 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US6005079A (en) 1992-08-21 1999-12-21 Vrije Universiteit Brussels Immunoglobulins devoid of light chains
EP1498427B1 (en) 1992-08-21 2009-12-16 Vrije Universiteit Brussel Immunoglobulins devoid of light chains
CA2145278C (en) 1992-09-25 2009-03-10 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Target binding polypeptide
GB9221657D0 (en) 1992-10-15 1992-11-25 Scotgen Ltd Recombinant bispecific antibodies
EP0666868B2 (en) 1992-10-28 2006-06-14 Genentech, Inc. Use of anti-VEGF antibodies for the treatment of cancer
US5837821A (en) 1992-11-04 1998-11-17 City Of Hope Antibody construct
GB9323648D0 (en) 1992-11-23 1994-01-05 Zeneca Ltd Proteins
DK0672142T3 (da) 1992-12-04 2001-06-18 Medical Res Council Multivalente og multispecifikke bindingsproteiner samt fremstilling og anvendelse af disse
US6476198B1 (en) 1993-07-13 2002-11-05 The Scripps Research Institute Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules
US5635602A (en) 1993-08-13 1997-06-03 The Regents Of The University Of California Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates
WO1995009917A1 (en) 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
IL108501A (en) 1994-01-31 1998-10-30 Mor Research Applic Ltd Antibodies and pharmaceutical compositions containing them
CA2143491C (en) 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
WO1995030750A2 (fr) 1994-05-06 1995-11-16 Institut Gustave Roussy Fractions polypeptidiques solubles de la proteine lag-3; procede de production; composition therapeutique; anticorps anti-idiotype
WO1996013583A2 (en) 1994-10-20 1996-05-09 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US6066322A (en) 1995-03-03 2000-05-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of immune disorders
IL117645A (en) 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
DE69633175T2 (de) 1995-05-23 2005-08-11 Morphosys Ag Multimere proteine
ATE227586T1 (de) 1995-07-21 2002-11-15 Applied Research Systems Verfahren zur erkennung, identifizierung, isolierung, selektiver markierung und zielgerichteter erkennung von th1 lymphozyten mit hilfe von lag-3 protein
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
EP0773288A3 (en) 1995-08-29 1997-07-09 Kirin Brewery Chimera animal and its method of manufacture
US6632976B1 (en) 1995-08-29 2003-10-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene
US5989830A (en) 1995-10-16 1999-11-23 Unilever Patent Holdings Bv Bifunctional or bivalent antibody fragment analogue
US5968511A (en) 1996-03-27 1999-10-19 Genentech, Inc. ErbB3 antibodies
US6239259B1 (en) 1996-04-04 2001-05-29 Unilever Patent Holdings B.V. Multivalent and multispecific antigen-binding protein
MY129541A (en) 1996-06-25 2007-04-30 Novartis Ag Substituded 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
WO1998006842A1 (en) 1996-08-16 1998-02-19 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
CA2273080C (fr) 1996-11-28 2004-11-09 Institut Gustave Roussy Mutants de la proteine lag-3, leur expression et utilisation
KR100870353B1 (ko) 1997-04-07 2008-11-25 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
CN101665536B (zh) 1997-04-07 2013-07-03 基因技术股份有限公司 抗-血管内皮生长因子的抗体
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
JP2002505574A (ja) 1997-04-30 2002-02-19 エンゾン，インコーポレイテッド ポリアルキレンオキシド修飾された単鎖ポリペプチド
US20020062010A1 (en) 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US20030207346A1 (en) 1997-05-02 2003-11-06 William R. Arathoon Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
ATE282092T1 (de) 1997-06-11 2004-11-15 Borean Pharma As Trimerisierendes modul
EP0900841A1 (en) 1997-06-18 1999-03-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) LAG-3 splice variants
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
EP0893507A1 (en) 1997-07-25 1999-01-27 Institut Gustave Roussy Use of MHC class II ligands (CD4 and LAG-3) as adjuvant for vaccination and of LAG-3 in cancer treatment
WO1999020758A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
EP1027439B1 (en) 1997-10-27 2010-03-17 Bac Ip B.V. Multivalent antigen-binding proteins
DK1049787T3 (da) 1998-01-23 2005-04-04 Vlaams Interuniv Inst Biotech Antistofderivater med flere anvendelsesmuligheder
CA2319236A1 (en) 1998-02-09 1999-08-12 Genentech, Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
CZ121599A3 (cs) 1998-04-09 1999-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Jednořetězcová molekula vázající několik antigenů, způsob její přípravy a léčivo obsahující tuto molekulu
JP4843138B2 (ja) 1998-04-15 2011-12-21 ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド Ｔ細胞阻害性受容体組成物およびその使用
DE19819846B4 (de) 1998-05-05 2016-11-24 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Multivalente Antikörper-Konstrukte
GB9812545D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
AU5728999A (en) 1998-07-28 2000-02-21 Micromet Ag Heterominibodies
US6333396B1 (en) 1998-10-20 2001-12-25 Enzon, Inc. Method for targeted delivery of nucleic acids
JP5341287B2 (ja) 1998-12-03 2013-11-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｃｔｌａ−４遮断薬を用いる自己抗原に対するｔ細胞の刺激
US7041474B2 (en) 1998-12-30 2006-05-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid encoding human tango 509
IL129299A0 (en) 1999-03-31 2000-02-17 Mor Research Applic Ltd Monoclonal antibodies antigens and diagnosis of malignant diseases
US6703020B1 (en) 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
US7527787B2 (en) 2005-10-19 2009-05-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies
US7534866B2 (en) 2005-10-19 2009-05-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses
GB9911569D0 (en) 1999-05-18 1999-07-21 Oxford Biomedica Ltd Antibodies
FR2794025A1 (fr) 1999-05-25 2000-12-01 Transgene Sa Composition destinee a la mise en oeuvre d'un traitement antitumoral ou antiviral chez un mammifere
AU5309600A (en) 1999-06-02 2000-12-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment and diagnosis of immune disorders
CA2378179A1 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
WO2001014557A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
CA2383424C (en) 1999-08-23 2011-02-15 Gordon Freeman Novel b7-4 molecules and uses therefor
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
NZ517202A (en) 1999-08-24 2004-05-28 Medarex Inc Human CTLA-4 antibodies and their uses
US6803192B1 (en) 1999-11-30 2004-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
EP3225632B1 (en) 1999-11-30 2020-05-06 Mayo Foundation for Medical Education and Research Antibodies binding to b7-h1, a novel immunoregulatory molecule
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
ES2637801T3 (es) 2000-04-11 2017-10-17 Genentech, Inc. Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
JP2004511430A (ja) 2000-05-24 2004-04-15 イムクローン　システムズ　インコーポレイティド 二重特異性免疫グロブリン様抗原結合蛋白および製造方法
CA2412377A1 (en) 2000-06-06 2001-12-13 Bristol-Myers Squibb Company B7-related nucleic acids and polypeptides and their uses for immunomodulation
DE60143798D1 (de) 2000-06-16 2011-02-17 Cambridge Antibody Tech Immunspezifisch bindende antikörper gegen blys
AU7309601A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Genetics Inst Pd-l2 molecules: novel pd-1 ligands and uses therefor
AU2001270609A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Heterodimeric fusion proteins
ATE545703T1 (de) 2000-07-25 2012-03-15 Immunomedics Inc Multivalentes zielbindendes protein
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
CA2422215A1 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Amgen Inc. B7-like molecules and uses thereof
US20040242847A1 (en) 2000-10-20 2004-12-02 Naoshi Fukushima Degraded agonist antibody
US7132109B1 (en) 2000-10-20 2006-11-07 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to increase immune response
IL155514A0 (en) 2000-10-20 2003-11-23 Tsuneya Ohno Fusion cells and cytokine compositions for treatment of disease
JP3871326B2 (ja) 2000-11-15 2007-01-24 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ−１欠損マウスおよびその用途
JP2002194491A (ja) 2000-12-27 2002-07-10 Daido Steel Co Ltd ばね用鋼材
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7829084B2 (en) 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7538206B2 (en) 2001-02-22 2009-05-26 Institut Pasteur Comparative mycobacterial geneomics as a tool for identifying targets for the diagnosis, prophylaxis or treatment of mycobacterioses
AU2002247826A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 University College London Specific binding members
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
JP2004533226A (ja) 2001-04-02 2004-11-04 ワイス Ｂ７−４に対するｐｄ−１、ａレセプター、およびその使用
US20020146753A1 (en) 2001-04-06 2002-10-10 Henrik Ditzel Autoantibodies to glucose-6-phosphate isomerase and their participation in autoimmune disease
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
US6727072B2 (en) 2001-05-01 2004-04-27 Dako Corporation EGF-r detection kit
US6592849B2 (en) 2001-06-21 2003-07-15 Colgate Palmolive Company Chewing gum to control malodorous breath
CA2447851C (en) 2001-06-28 2012-08-28 Domantis Limited Dual-specific ligand and its use
US7838220B2 (en) 2001-06-29 2010-11-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University T cell regulatory genes associated with immune disease
NZ530451A (en) 2001-06-29 2008-04-30 Univ Leland Stanford Junior TIM gene sequences and their use in immunological disorders and cancer
US8709412B2 (en) 2001-06-29 2014-04-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of TIM receptor activity in combination with cytoreductive therapy
JP2003029846A (ja) 2001-07-11 2003-01-31 Sanyo Electric Co Ltd 流量調整器および流量調整器を備えた飲料供給装置
JP4249013B2 (ja) 2001-07-31 2009-04-02 佑 本庶 Ｐｄ−１に対し特異性を有する物質
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
DE60124912T2 (de) 2001-09-14 2007-06-14 Affimed Therapeutics Ag Multimerische, einzelkettige, Tandem-Fv-Antikörper
ATE519779T1 (de) 2001-09-19 2011-08-15 Roussy Inst Gustave An das glu-pro motiv-bindende proteine und peptide, diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen und deren anwendungen
CA2460639C (en) 2001-09-19 2013-07-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Engineered templates and their use in single primer amplification
IL145926A0 (en) 2001-10-15 2002-07-25 Mor Research Applic Ltd Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation
CN101703509A (zh) 2001-10-30 2010-05-12 诺瓦提斯公司 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
US20030211078A1 (en) 2001-12-07 2003-11-13 Heavner George A. Pseudo-antibody constructs
EP3020413A1 (en) 2002-01-30 2016-05-18 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions and methods related to TIM-3, a TH1-specific cell surface molecule
JP4547911B2 (ja) 2002-02-01 2010-09-22 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド リン含有化合物およびその用途
WO2003072035A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
CA2478011C (en) 2002-03-01 2013-05-21 Immunomedics, Inc. Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance
DE60330227D1 (de) 2002-03-13 2010-01-07 Array Biopharma Inc N3-alkylierte benzimidazol-derivate als mek-hemmer
JP4386741B2 (ja) 2002-04-15 2009-12-16 中外製薬株式会社 ｓｃＤｂライブラリーの作成方法
KR20040101502A (ko) 2002-04-16 2004-12-02 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
EP2206517B1 (en) 2002-07-03 2023-08-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions comprising anti-PD-L1 antibodies
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7052694B2 (en) 2002-07-16 2006-05-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Dendritic cell potentiation
US20040047858A1 (en) 2002-09-11 2004-03-11 Blumberg Richard S. Therapeutic anti-BGP(C-CAM1) antibodies and uses thereof
EP2322203A3 (en) 2002-10-29 2011-07-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
EP1572106B1 (en) 2002-11-15 2010-05-05 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
US7449300B2 (en) 2002-11-21 2008-11-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detection of antibodies specific for B7-H1 in subjects with diseases or pathological conditions mediated by activated T cells
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
GB0230203D0 (en) 2002-12-27 2003-02-05 Domantis Ltd Fc fusion
US7563869B2 (en) 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
CA2515726C (en) 2003-02-11 2012-07-10 Vernalis (Cambridge) Limited Isoxazole compounds
US20050009136A1 (en) 2003-02-19 2005-01-13 Dyax Corporation PAPP-A ligands
WO2004078928A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 The Johns Hopkins University T cell regulation
GB0305702D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Univ Birmingham Bispecific antibodies
JP2006526408A (ja) 2003-04-22 2006-11-24 アイビーシー、ファーマシューティカルズ 多価タンパク質複合体
RU2369636C2 (ru) 2003-05-23 2009-10-10 Уайт Лиганд gitr и связанные с лигандом gitr молекулы и антитела и варианты их применения
KR20160014775A (ko) 2003-05-30 2016-02-11 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체를 사용한 치료
US20050163782A1 (en) 2003-06-27 2005-07-28 Biogen Idec Ma Inc. Modified binding molecules comprising connecting peptides
US20050100543A1 (en) 2003-07-01 2005-05-12 Immunomedics, Inc. Multivalent carriers of bi-specific antibodies
US20050048054A1 (en) 2003-07-11 2005-03-03 Shino Hanabuchi Lymphocytes; methods
US7696322B2 (en) 2003-07-28 2010-04-13 Catalent Pharma Solutions, Inc. Fusion antibodies
WO2005044853A2 (en) 2003-11-01 2005-05-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
MXPA06003686A (es) 2003-10-03 2007-03-01 Brigham & Womens Hospital Ligandos tim-3 y sus metodos.
US20080241884A1 (en) 2003-10-08 2008-10-02 Kenya Shitara Fused Protein Composition
EP1678195A4 (en) 2003-10-08 2008-04-23 The Feinstein Inst Medical Res METHOD AND COMPOSITIONS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC B-CELL LEUKEMIA
WO2005039549A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 Novartis Ag Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation
JP2007518399A (ja) 2003-12-02 2007-07-12 ジェンザイム コーポレイション 肺癌を診断および治療する組成物並びに方法
CA2550996A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Centocor, Inc. Methods for generating multimeric molecules
GB0329825D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Celltech R&D Ltd Biological products
US20050266425A1 (en) 2003-12-31 2005-12-01 Vaccinex, Inc. Methods for producing and identifying multispecific antibodies
WO2005073224A2 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
US8383575B2 (en) 2004-01-30 2013-02-26 Paul Scherrer Institut (DI)barnase-barstar complexes
BRPI0509139A (pt) 2004-03-24 2007-08-28 Telos Fharmaceuticals Inc composição, e, método de estimulação de uma resposta imune em um indivìduo, de tratamento profilático de uma doença, de melhoramento de um sinal ou sintoma associado com uma doença, de alvejamento de um tumor, de inibição do crescimento de tumor, e de detecção de um tumor
CN1942483B (zh) 2004-04-13 2012-09-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗p型选凝素抗体
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
PL1761540T3 (pl) 2004-05-13 2017-06-30 Icos Corporation Chinazolinony jako inhibitory ludzkiej kinazy 3-fosfatydyloinozytolu delta
EP1765402A2 (en) 2004-06-04 2007-03-28 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
JP4163738B2 (ja) 2004-06-11 2008-10-08 日本たばこ産業株式会社 癌の治療用の５−アミノ−２，４，７−トリオキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド’２，３−ｄ！ピリミジン誘導体及び関連化合物
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US20060009360A1 (en) 2004-06-25 2006-01-12 Robert Pifer New adjuvant composition
JP5902367B2 (ja) 2004-06-30 2016-04-13 メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ 抗体
JP2008512352A (ja) 2004-07-17 2008-04-24 イムクローン システムズ インコーポレイティド 新規な四価の二重特異性抗体
KR20070038556A (ko) 2004-07-20 2007-04-10 심포젠 에이/에스 항-ｒｈｅｓｕｓ ｄ 재조합 폴리클로날 항체 및 이의 제조방법
AU2005271523B2 (en) 2004-08-03 2011-09-15 Dyax Corp. hk1-binding proteins
US20090123413A1 (en) 2004-08-23 2009-05-14 Britta Hardy Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy
AU2005282700A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Heteromultimeric molecules
TWI309240B (en) * 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
MX2007003533A (es) 2004-10-01 2007-05-23 Medarex Inc Metodos de tratar linfomas cd30 positivas.
WO2006042237A2 (en) 2004-10-06 2006-04-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1 and methods of diagnosis, prognosis, and treatment of cancer
US7423128B2 (en) 2004-11-03 2008-09-09 Amgen Fremont Inc. Anti-properdin antibodies, and methods for making and using same
WO2006105021A2 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Tolerrx, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
TWI671403B (zh) 2005-03-31 2019-09-11 中外製藥股份有限公司 控制組裝之多肽的製造方法
EP1874824A4 (en) 2005-04-06 2009-12-30 Ibc Pharmaceuticals Inc METHODS OF GENERATING STABLE COMPOUND RELATED COMPLEXES OF HOMODIMERS, HOMOTRATEERS OR DIMER SIZES AND USES THEREOF
EP3479844B1 (en) 2005-04-15 2023-11-22 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
ES2720160T3 (es) 2005-05-09 2019-07-18 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1(PD-1) y métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos dirigidos contra PD-1 solos o junto con otras sustancias inmunoterapéuticas
WO2006124269A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies that bind to very late antigen-1 for the treatment of inflammation and other disorders
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20060263367A1 (en) 2005-05-23 2006-11-23 Fey Georg H Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same
CN104436190A (zh) 2005-06-08 2015-03-25 达纳-法伯癌症研究院公司 通过抑制程序性细胞死亡1(pd-1)途经治疗持续性感染和癌症的方法及组合物
EP1907001B1 (en) * 2005-06-17 2015-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Ilt3 binding molecules and uses therefor
EA019344B1 (ru) 2005-07-01 2014-03-31 МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения
WO2007004415A1 (ja) 2005-07-01 2007-01-11 Murata Manufacturing Co., Ltd. 多層セラミック基板およびその製造方法ならびに多層セラミック基板作製用複合グリーンシート
DK1912671T3 (da) 2005-07-18 2017-11-27 Seattle Genetics Inc Beta-glucuronid-linker-lægemiddelkonjugater
EP2500352A1 (en) 2005-08-19 2012-09-19 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US20070041905A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
ATE452913T1 (de) 2005-08-26 2010-01-15 Pls Design Gmbh Bivalente igy antikörperkonstrukte für diagnostische und therapeutische anwendungen
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
WO2007044887A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Transtarget, Inc. Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
US8623356B2 (en) 2005-11-29 2014-01-07 The University Of Sydney Demibodies: dimerization-activated therapeutic agents
US7850965B2 (en) 2005-12-05 2010-12-14 Symphogen A/S Anti-orthopoxvirus recombinant polyclonal antibody
TWI630207B (zh) 2005-12-13 2018-07-21 英塞特控股公司 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
WO2007082154A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1 and b7-h4 in cancer
US20110212086A1 (en) 2006-01-19 2011-09-01 Genzyme Corporation GITR Antibodies For The Treatment of Cancer
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
WO2007095338A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Imclone Systems Incorporated Functional antibodies
GEP20135917B (en) 2006-03-17 2013-09-10 Biogen Idec Inc Stabilized polypeptide compositions
US8946391B2 (en) 2006-03-24 2015-02-03 The Regents Of The University Of California Construction of a multivalent scFv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition
ES2395969T3 (es) 2006-03-24 2013-02-18 Merck Patent Gmbh Dominios de proteínas heterodiméricas genéticamente modificados
WO2007114325A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法
CA2647282A1 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Pfizer Products Inc. Ctla4 antibody combination therapy
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
EP2799449A1 (en) 2006-05-25 2014-11-05 Bayer Intellectual Property GmbH Dimeric molecular complexes
US20070274985A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Stefan Dubel Antibody
EP2418223A3 (en) 2006-06-12 2013-01-16 Emergent Product Development Seattle, LLC Single-chain multivalent binding proteins with effector function
EP2078732B1 (en) 2006-07-10 2015-09-16 Fujita Health University Method of identifying a candidate diagnostic or therapeutic antibody using flow cytometry
PE20110218A1 (es) 2006-08-02 2011-04-01 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
HRP20140081T1 (hr) 2006-08-18 2014-03-28 Novartis Ag Prlr-specifiäśna antitijela i njihova uporaba
US8497246B2 (en) 2006-08-18 2013-07-30 Armagen Technologies, Inc. Methods for diagnosing and treating CNS disorders by trans-blood-brain barrier delivery of protein compositions
EP2069354B1 (en) 2006-08-21 2011-11-02 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
EP2059533B1 (en) 2006-08-30 2012-11-14 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
JP2010504356A (ja) 2006-09-20 2010-02-12 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティー 抗ｂ７−ｈ１抗体を用いた癌及び感染性疾患の組合せ療法
NZ576445A (en) 2006-11-02 2012-03-30 Daniel J Capon Hybrid immunoglobulins with moving parts
JP2010510223A (ja) 2006-11-15 2010-04-02 サ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレーティッド Ｔｉｍ−３調節物質の治療的使用
KR101532256B1 (ko) 2006-11-22 2015-06-29 인사이트 코포레이션 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘
US8444971B2 (en) 2006-11-27 2013-05-21 Diadexus, Inc. OVR110 antibody compositions and methods of use
ME00811B (me) 2006-12-08 2012-03-20 Novartis Ag JEDINJENJA l KOMPOZICIJE KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
KR101364277B1 (ko) 2006-12-08 2014-02-21 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물
US8907065B2 (en) 2006-12-15 2014-12-09 Ablynx N.V. Polypeptides that modulate the interaction between cells of the immune system
CA2673870A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 Emory University Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
EP2139924B1 (en) 2007-03-29 2016-07-06 Genmab A/S Bispecific antibodies and methods for production thereof
EP2144930A1 (en) 2007-04-18 2010-01-20 ZymoGenetics, Inc. Single chain fc, methods of making and methods of treatment
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
US9244059B2 (en) 2007-04-30 2016-01-26 Immutep Parc Club Orsay Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
JP5191537B2 (ja) 2007-06-18 2013-05-08 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー ヒトのプログラムされたデスレセプターｐｄ−１に対する抗体
CA2693677C (en) 2007-07-12 2018-02-13 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
CN101784564B (zh) 2007-07-13 2014-07-02 约翰霍普金斯大学 B7-dc变体
WO2009014708A2 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
WO2009018386A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Medimmune, Llc Multispecific epitope binding proteins and uses thereof
CA2696263C (en) 2007-08-15 2017-06-13 Bing Liu Monospecific and multispecific antibodies and method of use
WO2009024531A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
US8425897B2 (en) 2007-08-30 2013-04-23 Immutep S.A. Compositions containing LAG-3 and cells that secrete GM-CSF and methods of use
EP2195342A1 (en) 2007-09-07 2010-06-16 Ablynx N.V. Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
CN101970490A (zh) 2007-11-27 2011-02-09 埃博灵克斯股份有限公司 针对异二聚体细胞因子和/或其受体的氨基酸序列以及包括所述氨基酸序列的多肽
EP2641919A3 (en) 2007-11-30 2014-05-07 Glaxo Group Limited Antigen-binding constructs
EP2690101B1 (en) 2007-12-19 2015-06-24 Genentech, Inc. 5-Anilinoimidazopyridines and Methods of Use
US8242247B2 (en) 2007-12-21 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
US8227577B2 (en) 2007-12-21 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
SI2235064T1 (sl) 2008-01-07 2016-04-29 Amgen Inc. Metoda za izdelavo heterodimernih molekul - protitelesa fc z uporabo elektrostatičnih usmerjevalnih učinkov
PL4160212T3 (pl) 2008-01-15 2024-08-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Markery komórek macierzystych ostrej białaczki szpikowej
EP2252319A2 (en) 2008-01-29 2010-11-24 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Methods for modulating a population of myeloid-derived suppressor cells and uses thereof
EP2242773B1 (en) * 2008-02-11 2017-06-14 Cure Tech Ltd. Monoclonal antibodies for tumor treatment
EP2262837A4 (en) * 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
AR070924A1 (es) 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
US20110044894A1 (en) 2008-03-26 2011-02-24 Cellerant Therapeutics, Inc. Immunoglobulin and/or Toll-Like Receptor Proteins Associated with Myelogenous Haematological Proliferative Disorders and Uses Thereof
US20100260668A1 (en) 2008-04-29 2010-10-14 Abbott Laboratories Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof
JP5646457B2 (ja) 2008-04-29 2014-12-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用
WO2009143211A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Incyte Corporation Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
MY155535A (en) 2008-05-23 2015-10-30 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protien tyrosine kinase inhibitors
AR072000A1 (es) 2008-06-03 2010-07-28 Abbott Lab Proteinas de union multivalentes con capacidad de unir dos o mas antigenos y usos de la misma
JP2011523853A (ja) 2008-06-03 2011-08-25 アボット・ラボラトリーズ 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
WO2010003118A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Tgf-b antagonist multi-target binding proteins
EP2307050A4 (en) 2008-07-04 2012-07-25 Ono Pharmaceutical Co USE OF A EFFECTIVENESS MARKER TO OPTIMIZE THE THERAPEUTIC EFFECTIVENESS OF AN ANTI-HUMAN PD-1 ANTIBODY ON CANCERS
BRPI0915448A2 (pt) 2008-07-08 2015-11-10 Abbott Lab imunoglobulinas de domínio variável duplo para prostaglandina e2 e usos das mesmas
MX2011000216A (es) 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
US8575427B2 (en) 2008-08-12 2013-11-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chorismate mutase gene from the potato cyst nematode Globodera rostochiensis
KR101353857B1 (ko) 2008-08-22 2014-01-21 노파르티스 아게 Ｃｄｋ 억제제로서 피롤로피리미딘 화합물
RS54233B1 (sr) 2008-08-25 2015-12-31 Amplimmune Inc. Kompozicije pd-1 antagonista i postupci za njihovu primenu
EP2328920A2 (en) 2008-08-25 2011-06-08 Amplimmune, Inc. Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer
CN104311480A (zh) 2008-09-02 2015-01-28 诺华股份有限公司 作为激酶抑制剂的吡啶甲酰胺衍生物
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
WO2010030002A1 (ja) 2008-09-12 2010-03-18 国立大学法人三重大学 外来性ｇｉｔｒリガンド発現細胞
AU2009290543B2 (en) 2008-09-12 2015-09-03 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
US8927697B2 (en) 2008-09-12 2015-01-06 Isis Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
BRPI0919377A2 (pt) * 2008-09-26 2016-09-27 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpo isolado ou um fragmento ligante de antígeno do memso, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, composição farmacêutica, método de produzir o referido anticorpo ou fragmento, uso dos mesmos, e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
CA2779436A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Biogen Idec Ma Inc. Light targeting molecules and uses thereof
WO2010056735A1 (en) 2008-11-11 2010-05-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for inhibiting an oncogenic protein to enhance immunogenicity
AU2009319048B2 (en) 2008-11-28 2014-01-30 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising a Hsp 90 inhibitor and a mTOR inhibitor
EP2370593B1 (en) 2008-11-28 2016-03-30 Emory University Methods for determining the efficacy of pd-1 antagonists
JP2012510821A (ja) 2008-12-04 2012-05-17 アボット・ラボラトリーズ 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
HUE065752T2 (hu) 2008-12-09 2024-06-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és felhasználásuk T-sejt funkció elõsegítésére
JP5569946B2 (ja) 2009-01-26 2014-08-13 国立大学法人 岡山大学 免疫抑制剤および自己免疫疾患の予防および治療剤
ES2629337T3 (es) 2009-02-09 2017-08-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos contra PD-1 y anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
SG173705A1 (en) 2009-03-05 2011-09-29 Abbott Lab Il-17 binding proteins
WO2010102278A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for the generation and maintenance of regulatory t cells
WO2010110346A1 (ja) 2009-03-24 2010-09-30 独立行政法人理化学研究所 白血病幹細胞マーカー
WO2010117057A1 (ja) 2009-04-10 2010-10-14 協和発酵キリン株式会社 抗tim-3抗体を用いた血液腫瘍治療法
CN102459346B (zh) 2009-04-27 2016-10-26 昂考梅德药品有限公司 制造异源多聚体分子的方法
PL2990421T3 (pl) 2009-04-30 2018-08-31 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Przeciwciała anty-ceacam1 oraz sposoby ich stosowania
AU2010242840B2 (en) 2009-05-01 2014-04-17 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
TW201042040A (en) 2009-05-01 2010-12-01 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
JP5808052B2 (ja) 2009-05-29 2015-11-10 中外製薬株式会社 Ｅｇｆファミリーリガンドのアンタゴニストを成分とする医薬組成物
WO2011005481A1 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Medimmune, Llc ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION
UY32730A (es) 2009-06-26 2011-01-31 Novartis Ag Inhibidores de cyp17
LT2769737T (lt) 2009-07-20 2017-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ctla4 antikūno derinys su etopozidu, skirtas sinerginiam proliferacinių ligų gydymui
UY32808A (es) 2009-07-29 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas como dominio variable dual y usos de las mismas
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
KR20120060877A (ko) 2009-09-01 2012-06-12 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
RU2595409C2 (ru) 2009-09-03 2016-08-27 Мерк Шарп И Доум Корп., Анти-gitr-антитела
IT1395574B1 (it) 2009-09-14 2012-10-16 Guala Dispensing Spa Dispositivo di erogazione
WO2011034605A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Genentech, Inc. Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
EP2482849B1 (en) 2009-09-30 2018-06-06 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination immunotherapy for the treatment of cancer
TW201119676A (en) 2009-10-15 2011-06-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
PT2504364T (pt) 2009-11-24 2017-11-14 Medimmune Ltd Agentes de ligação direcionados contra b7-h1
MX2012006406A (es) 2009-12-04 2012-07-25 Genentech Inc Anticuerpos multiespecificos, analogos de anticuerpo, composiciones y metodos.
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
SG181952A1 (en) 2009-12-29 2012-07-30 Emergent Product Dev Seattle Heterodimer binding proteins and uses thereof
US8362210B2 (en) 2010-01-19 2013-01-29 Xencor, Inc. Antibody variants with enhanced complement activity
US20130202623A1 (en) 2010-02-16 2013-08-08 Nicolas Chomont Pd-1 modulation and uses thereof for modulating hiv replication
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
CA3253628A1 (en) 2010-03-05 2025-11-29 The Johns Hopkins University Compositions and methods for targeted immunomodulatory antibodies and fusion proteins
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CA2791930A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Kerry Louise Tyson Pd-1 antibody
PL2560993T3 (pl) 2010-04-20 2024-11-04 Genmab A/S Heterodimeryczne białka zawierające region FC przeciwciała i sposoby ich wytwarzania
US8828944B2 (en) 2010-04-22 2014-09-09 Institut Gustave Roussy Compounds and uses thereof to induce an immunogenic cancer cell death in a subject
US9637557B2 (en) 2010-04-23 2017-05-02 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins
US20110280877A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
MY161302A (en) 2010-05-14 2017-04-14 Abbvie Inc IL-1 binding proteins
ES2682078T3 (es) 2010-06-11 2018-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Anticuerpo anti-TIM-3
WO2011159877A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2012018538A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Schering Corporation Bioassays for determining pd-1 modulation
EP3252072A3 (en) 2010-08-03 2018-03-14 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
PL2606070T3 (pl) 2010-08-20 2017-06-30 Novartis Ag Przeciwciała dla receptora epidermalnego czynnika wzrostu 3 (her3)
SG187938A1 (en) 2010-08-26 2013-04-30 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2012054438A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Schering Corporation Anti-pcsk9
US9155802B2 (en) 2010-11-01 2015-10-13 Symphogen A/S Pan-HER antibody composition
EP2635694A4 (en) 2010-11-02 2015-11-11 Abbott Lab VARIABLE DOUBLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND USES THEREOF
WO2012061558A2 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2012064733A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Medimmune, Llc Antibody scaffold for homogenous conjugation
PH12013501201A1 (en) 2010-12-09 2013-07-29 Univ Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer
UY33827A (es) 2010-12-22 2012-07-31 Abbott Lab Proteínas de unión a media-inmunoglobulina y sus usos
US20120195900A1 (en) 2010-12-22 2012-08-02 Abbott Laboratories Tri-variable domain binding proteins and uses thereof
US8814630B2 (en) 2011-01-04 2014-08-26 Carl T. Rittberger PVC beehive
CN103649117B (zh) 2011-02-04 2016-09-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Fc变体及其生成方法
CA2830806C (en) 2011-03-31 2020-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments
JP6072771B2 (ja) 2011-04-20 2017-02-01 メディミューン，エルエルシー Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子
EP2714738B1 (en) 2011-05-24 2018-10-10 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
US20140234320A1 (en) 2011-06-20 2014-08-21 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Modulators of 4-1bb and immune responses
AU2012273182A1 (en) 2011-06-21 2014-01-16 The Johns Hopkins University Focused radiation for augmenting immune-based therapies against neoplasms
WO2013006490A2 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to tim3
EA026924B1 (ru) 2011-08-01 2017-05-31 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
CN103957939A (zh) 2011-09-19 2014-07-30 约翰霍普金斯大学 癌症免疫治疗
WO2013054320A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Antibodies to carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (ceacam)
HUE044633T2 (hu) 2011-10-27 2019-11-28 Genmab As Heterodimer fehérjék elõállítása
CA2853809A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for preparing antibodies having improved properties
KR101981873B1 (ko) 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
GB201120527D0 (en) 2011-11-29 2012-01-11 Ucl Business Plc Method
EP2785743B1 (en) 2011-12-01 2019-08-14 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Anti-ceacam1 recombinant antibodies for cancer therapy
CN102492038B (zh) 2011-12-09 2014-05-28 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 抗人Tim-3的中和性单克隆抗体L3D及其用途
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
CN104334529B (zh) 2012-05-15 2017-03-15 诺华股份有限公司 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的化合物和组合物
US9340537B2 (en) 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
US9212224B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof
EA201492005A1 (ru) 2012-05-15 2015-04-30 Новартис Аг Бензамидные производные для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
JP6078639B2 (ja) 2012-05-15 2017-02-08 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
RU2689760C2 (ru) 2012-05-31 2019-05-30 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с применением антагонистов аксиального связывания pd-1 и vegf антагонистов
CN104736168B (zh) 2012-05-31 2018-09-21 索伦托治疗有限公司 与pd-l1结合的抗原结合蛋白
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US20150299796A1 (en) 2012-07-27 2015-10-22 Alexander CAO Prediction of treatment response to jak/stat inhibitor
US20150190505A1 (en) 2012-07-30 2015-07-09 Alex Wah Hin Yeung Live and in-vivo tumor specific cancer vaccine system developed by co-administration of either at least two or all three of the following components such as tumor cells, an oncolytic virus vector with transgenic expression of gm-csf and an immune checkpoint modulator
WO2014022332A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Modulation of the immune response
CN104936982B (zh) 2012-08-03 2020-04-24 丹娜法伯癌症研究院 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法
WO2014047350A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Morningside Technology Ventures Ltd. Oncolytic virus encoding pd-1 binding agents and uses of the same
KR102130865B1 (ko) 2012-10-02 2020-08-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암을 치료하기 위한 항-kir 항체와 항-pd-1 항체의 조합물
CA2886433C (en) 2012-10-04 2022-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
RU2015121367A (ru) 2012-11-08 2017-01-10 Новартис Аг Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор b-raf и ингибитор деацетилазы гистонов, и ее применение при лечении пролиферативных заболеваний
KR20150089053A (ko) 2012-11-28 2015-08-04 노파르티스 아게 조합 요법
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
TW201514188A (zh) 2013-03-13 2015-04-16 Lantheus Medical Imaging Inc 製備釓磷維塞三鈉單水合物之方法
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2014165082A2 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Medimmune, Llc Antibodies and methods of detection
WO2014141104A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
HRP20201113T1 (hr) 2013-03-15 2020-10-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Vežući proteini protiv lag-3
EP2981821B2 (en) 2013-04-02 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
KR102243062B1 (ko) 2013-05-02 2021-04-21 아납티스바이오, 아이엔씨. 예정된 사멸-1에 대한 항체
ES2754269T3 (es) 2013-05-18 2020-04-16 Aduro Biotech Inc Composiciones y métodos de activación de la señalización dependiente del "estimulador de los genes de interferón
CN103242448B (zh) * 2013-05-27 2015-01-14 郑州大学 一种全人源化抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
HK1216231A1 (zh) 2013-06-03 2016-10-28 Novartis Ag Anti-pd-l1抗体及mek抑制剂及/或braf抑制剂的混合物
AU2014290069B2 (en) 2013-07-16 2019-01-03 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and TIGIT inhibitors
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
JP6586087B2 (ja) 2013-08-20 2019-10-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｐｄ−１アンタゴニストとジナシクリブとの組合せでの癌治療
US10077305B2 (en) 2013-09-10 2018-09-18 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses thereof
PL3043816T3 (pl) 2013-09-11 2020-03-31 Medimmune Limited Przeciwciała anty-b7-h1 do leczenia nowotworów
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
SI3508502T1 (sl) 2013-09-20 2023-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Kombinacija anti-lag-3 protiteles in anti-pd-1 protiteles za zdravljenje tumorjev
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
SI3049441T1 (sl) 2013-09-27 2020-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulacije protiteles proti PD-L1
WO2015061668A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof
MX2016005915A (es) 2013-11-11 2016-12-16 Armo Biosciences Inc Metodos de uso de interleucina-10 para tratar enfermedades y trastornos.
WO2015081158A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
US20160303231A1 (en) 2013-12-11 2016-10-20 Robert Iannone Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor
ES2746805T3 (es) 2013-12-12 2020-03-06 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Anticuerpo de PD-1, fragmento de unión a antígeno del mismo y aplicación médica del mismo
US9045545B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
JP7060324B2 (ja) 2013-12-20 2022-04-26 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド ネオ抗原ワクチンによる併用療法
KR20220062143A (ko) 2014-01-06 2022-05-13 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 Pd1 및 pdl1 항체 및 백신 조합 및 면역요법을 위한 이들의 사용
EP4079321A1 (en) 2014-01-15 2022-10-26 Kadmon Corporation, LLC Immunomodulatory agents
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
ES2716685T3 (es) 2014-01-24 2019-06-14 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo para PD-1 y usos de las mismas
US10441654B2 (en) 2014-01-24 2019-10-15 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. SMC combination therapy for the treatment of cancer
KR20160106762A (ko) 2014-01-28 2016-09-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈액 악성종양을 치료하기 위한 항-lag-3 항체
DK3099717T3 (da) 2014-01-31 2019-07-01 Novartis Ag Antistofmolekyler med tim-3 og anvendelser deraf
AU2015214404B2 (en) 2014-02-04 2020-10-01 Incyte Corporation Combination of a PD-1 antagonist and an IDO1 inhibitor for treating cancer
JP2017507931A (ja) 2014-02-05 2017-03-23 シーダーズ−サイナイ メディカル センター がん及び感染症の治療方法並びに治療用組成物
MX381141B (es) 2014-02-10 2025-03-12 Merck Patent Gmbh INHIBICIÓN DIRIGIDA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMADOR ß (TGF ß).
EP3114144A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
TWI777174B (zh) 2014-03-14 2022-09-11 瑞士商諾華公司 針對lag-3之抗體分子及其用途
JP2017515859A (ja) 2014-05-15 2017-06-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体と他の抗癌剤の組み合わせを使用する肺癌の処置
ES2753360T3 (es) 2014-05-29 2020-04-08 Spring Bioscience Corp Anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
WO2015195163A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 R-Pharm Overseas, Inc. Pd-l1 antagonist fully human antibody
KR102003754B1 (ko) 2014-07-03 2019-07-25 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
RU2020117196A (ru) 2014-08-19 2020-10-15 Новартис Аг Химерный антигенный рецептор (car) против cd123 для использования в лечении злокачественных опухолей
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
EP3662903A3 (en) 2014-10-03 2020-10-14 Novartis AG Combination therapies
UY36351A (es) 2014-10-14 2016-06-01 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
BR112017008914A2 (pt) 2014-10-29 2018-01-16 Five Prime Therapeutics, Inc. método para tratar câncer, composição e uso da composição
EP3220951A1 (en) 2014-11-17 2017-09-27 MedImmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
CN107847589B (zh) 2015-04-01 2022-03-29 安奈普泰斯生物有限公司 针对t细胞免疫球蛋白和粘蛋白蛋白3(tim-3)的抗体
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
IL303972A (en) 2015-04-08 2023-08-01 Novartis Ag CD20 treatments, CD22 treatments and combined treatments with CD19 chimeric antigen receptor expressing cell
CN114591433A (zh) * 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
KR20180034426A (ko) 2015-07-29 2018-04-04 노파르티스 아게 암의 치료에서의 항 pd-1 및 항 m-csf 항체의 조합 용도
EP3328407A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination of pd-1 antagonist with an egfr inhibitor
CN108025051B (zh) 2015-07-29 2021-12-24 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
PH12018500284B1 (en) * 2015-08-11 2023-08-16 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine for use in the treatment of cancer
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
CN108430503A (zh) 2015-10-28 2018-08-21 艾杜罗生物科技公司 用于激活“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法
DK3386541T3 (da) 2015-12-07 2020-09-28 Merck Patent Gmbh Vandig farmaceutisk formulering omfattende anti-pd-1-antistof avelumab
ES2986067T3 (es) 2015-12-17 2024-11-08 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos frente a PD-1 y usos de las mismas
US11413340B2 (en) 2015-12-22 2022-08-16 Novartis Ag Mesothelin chimeric antigen receptor (CAR) and antibody against PD-L1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
BR112018014150A2 (en) 2016-01-11 2018-12-11 Novartis Ag immunostimulating humanized monoclonal antibodies to human interleukin-2, and fusion proteins thereof
US10421811B2 (en) 2016-04-25 2019-09-24 Medimmune, Llc Compositions comprising coformulation of anti-PD-L1 and anti-CTLA-4 antibodies
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
KR20230100748A (ko) 2016-07-28 2023-07-05 노파르티스 아게 키메라 항원 수용체 및 pd-1 억제제의 조합 요법
CA3059626A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Houhua HAN Home environment regulation system based on furniture having display devices and control method thereof
KR102713203B1 (ko) 2017-05-30 2024-10-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lag-3 양성 종양의 치료
CA3066054A1 (en) 2017-06-04 2018-12-13 Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences Method of predicting personalized response to cancer therapy and kit therefor
CN110785187B (zh) 2017-06-22 2024-04-05 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
US20200223924A1 (en) 2017-06-27 2020-07-16 Novartis Ag Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof
CN111163798A (zh) 2017-07-20 2020-05-15 诺华股份有限公司 用于抗lag-3抗体的给药方案及其用途
WO2019018640A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Novartis Ag POSOLOGICAL REGIMES FOR ANTI-GITREN ANTIBODIES AND USES THEREOF
MX2020004756A (es) 2017-11-16 2020-08-20 Novartis Ag Terapias de combinacion.
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
AU2019406840A1 (en) 2018-12-21 2021-06-03 Novartis Ag Use of IL-1 beta antibodies in the treatment or prevention of myelodysplastic syndrome
US20220306737A1 (en) 2019-09-16 2022-09-29 Novartis Ag Use of high-affinity, ligand-blocking, humanized anti-t-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (tim-3) igg4 antibody for the treatment of myelofibrosis
BR112022007376A2 (pt) 2019-10-21 2022-07-05 Novartis Ag Terapias de combinação com venetoclax e inibidores de tim-3
AU2020370832A1 (en) 2019-10-21 2022-05-19 Novartis Ag TIM-3 inhibitors and uses thereof
TW202135859A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 組合療法
MX2022008763A (es) 2020-01-17 2022-07-27 Novartis Ag Combinacion que comprende un inhibidor de tim-3 y un agente hipometilante para usarse en el tratamiento del sindrome mielodisplasico o leucemia mielomonocitica cronica.
EP4308935A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Novartis AG Biomarkers for cancer and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ME03366B (me) 2019-10-20
JO3560B1 (ar) 2020-07-05
EP3097121B1 (en) 2018-12-19
HUE043363T2 (hu) 2019-08-28
IL278803A (en) 2021-01-31
KR20160110995A (ko) 2016-09-23
DK3097121T3 (en) 2019-04-15
US20170247456A1 (en) 2017-08-31
HRP20190516T1 (hr) 2019-05-03
US9815898B2 (en) 2017-11-14
UY35967A (es) 2015-08-31
JP2017506067A (ja) 2017-03-02
JP2019193628A (ja) 2019-11-07
AU2015209145A1 (en) 2016-07-07
US20250066479A1 (en) 2025-02-27
CN106103485B (zh) 2020-06-30
CY1121542T1 (el) 2020-07-31
PT3097121T (pt) 2019-04-01
SG10201900002QA (en) 2019-02-27
AU2015209145B2 (en) 2020-08-13
TN2016000272A1 (en) 2017-10-06
EP3514179A1 (en) 2019-07-24
JP2018162306A (ja) 2018-10-18
CA2935423A1 (en) 2015-07-30
MX2016009616A (es) 2017-05-09
CN111909270A (zh) 2020-11-10
AU2020204366A1 (en) 2020-07-23
PH12016501456A1 (en) 2016-08-22
EA201691488A1 (ru) 2017-02-28
US11827704B2 (en) 2023-11-28
BR112016015677A2 (pt) 2017-10-03
UA122479C2 (uk) 2020-11-25
PE20170255A1 (es) 2017-03-22
HK1225747B (en) 2017-09-15
JOP20200094A1 (ar) 2020-05-04
CA2935423C (en) 2023-11-07
JP6518370B2 (ja) 2019-05-22
CN111909269A (zh) 2020-11-10
WO2015112900A1 (en) 2015-07-30
MX2020001909A (es) 2020-07-13
ES2716685T3 (es) 2019-06-14
SG11201604939SA (en) 2016-08-30
PL3097121T3 (pl) 2019-06-28
MX375683B (es) 2025-03-06
US10752687B2 (en) 2020-08-25
IL246382A0 (en) 2016-08-31
TW202237655A (zh) 2022-10-01
LT3097121T (lt) 2019-05-10
US9683048B2 (en) 2017-06-20
US20180155427A1 (en) 2018-06-07
EP3514179B1 (en) 2022-11-02
NZ721678A (en) 2023-04-28
TWI692484B (zh) 2020-05-01
JP6521986B2 (ja) 2019-05-29
ECSP16068976A (es) 2019-07-31
KR102357621B1 (ko) 2022-02-04
EP3097121A1 (en) 2016-11-30
TW201536808A (zh) 2015-10-01
MY184757A (en) 2021-04-20
TW202045549A (zh) 2020-12-16
US20150210769A1 (en) 2015-07-30
US20200339689A1 (en) 2020-10-29
WO2015112900A8 (en) 2016-08-18
CL2016001723A1 (es) 2017-04-28
CN106103485A (zh) 2016-11-09
SI3097121T1 (sl) 2019-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250066479A1 (en) Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US20250382365A1 (en) Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
HK1225747A1 (en) Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
HK40007040A (en) Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
HK40031258A (en) Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
HK1229355A1 (en) Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
HK1229355B (en) Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
EA040295B1 (ru) Молекулы антител против lag-3 и их применения