JP2017507931A - がん及び感染症の治療方法並びに治療用組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、CD4リンパ球除去剤を含む組成物、並びに、対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させるための、該組成物の使用方法に関する。本発明は、対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させるための、CD4リンパ球除去剤及び少なくとも1つの追加薬剤の組合せの使用にも関する。該追加薬剤は、免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、もしくは免疫調節剤、またはそれらの組合せでよい。【選択図】図11

Description

本発明は、分子免疫学及び細胞生物学に関する。具体的には、CD4リンパ球除去剤を単独で、または、免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、もしくは免疫調節剤のうちのいずれか1つ以上と併せて用いた、がんまたは感染症の治療用組成物及び治療方法を本書に記載する。
本書に引用したすべての文献は、個々の文献または特許出願が、参照することにより組み込まれるように具体的かつ個別に示されている場合と同じ範囲まで、参照することによりそれらが全体として組み込まれる。以下の説明は、本発明の理解に有用でありうる情報を含む。本書に示した情報のいずれも、先行技術もしくは現在主張されている発明に関連すると解釈されず、または、具体的もしくは暗黙的に参照されたいかなる文献も先行技術であると解釈されない。
免疫系は、がんを予防することができる。効果的な免疫刺激は、反復抗原投与に迅速に対応可能な長期記憶リンパ球を生産する。CD4発現リンパ球は、ヘルパーT細胞及び制御性T細胞の両方を含む。ヘルパーT細胞は、養子免疫反応を高めるには欠かせない。しかしながら、制御性T細胞(Treg)は、細胞傷害性T細胞の機能を阻害し、通常は、免疫反応を制限する働きをする。従って、CD4の除去は、Treg活性を取り除く方法として評価された。Treg細胞はCD4リンパ球のほんの一部でしかないにもかかわらず、CD4の除去は、いまだTreg活性の除去に対する効果的な手法であり、重大なことには、臨床用途への迅速な移行の可能性を有する。ヒト化CD4除去抗体は、自己免疫疾患の臨床試験において、免疫系を阻害する方法として評価されている。しかしながら、本書では、免疫系を刺激するためのCD4リンパ球除去抗体の利用を記載する。本書では、CD4+リンパ球の除去と、免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤のうちのいずれか1つ以上またはこれらの組合せとの併用による、対象のがん及び感染症に対する治療を提供する。
本発明の様々な実施形態において、対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させる方法を提供する。該方法は、CD4リンパ球除去剤を含む組成物を与えること、並びに、治療有効量の該組成物を該対象に投与することによって該対象の該疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させることを含む。
本発明の様々な実施形態において、対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させる方法を提供する。該方法は、CD4リンパ球除去剤、並びに免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤からなる群から選ばれた少なくとも1つの追加薬剤を与えること;並びに、治療有効量の該CD4リンパ球除去剤、並びに治療有効量の免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤のうちの該少なくとも1つを該対象に投与することによって該対象の該疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、治療有効量のmTOR阻害剤を投与することをさらに含む。
本発明の様々な実施形態において、対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させる方法を提供する。該方法は、CD4リンパ球除去剤及び養子免疫治療薬(例えば、樹状細胞(DC)ワクチン)を与えること、並びに、治療有効量の該CD4リンパ球除去剤及び治療有効量の該養子免疫治療薬を投与することによって該対象の該疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させることを含む。
本発明の様々な実施形態において、対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させる方法を提供する。該方法は、CD4リンパ球除去剤及びチェックポイント阻害薬(例えば、抗PD−1抗体)を与えること、並びに、治療有効量の該CD4リンパ球除去剤及び治療有効量の該チェックポイント阻害薬を投与することによって該対象の該疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させることを含む。
本発明の様々な実施形態において、対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させる方法を提供する。該方法は、CD4リンパ球除去剤、樹状細胞(DC)ワクチン、及びmTOR阻害剤を与えること、並びに、それぞれ有効量の該CD4リンパ球除去剤、樹状細胞ワクチン、及びmTOR阻害剤を投与することによって該対象の該疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させることを含む。
本発明の様々な実施形態において、CD4リンパ球除去剤を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤のうちのいずれか1つを含む医薬組成物を提供する。
本発明の様々な実施形態において、対象の疾患の治療、予防、その重篤度の軽減、及び/またはその進行の遅延用のキットを提供する。該キットは、CD4リンパ球除去剤、並びに該対象の該疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させるための該組成物の使用説明書を含む。
本発明の様々な実施形態において、対象の疾患の治療、予防、その重篤度の軽減、及び/またはその進行の遅延用のキットを提供する。該キットは、CD4リンパ球除去剤、並びに免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤のうちの少なくとも1つを含む。該キットは、該対象の該疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させるための、該CD4リンパ球除去剤並びに該免疫チェックポイント阻害薬、該養子免疫治療剤、該免疫アジュバント、及び該免疫調節剤のうちの該少なくとも1つの使用説明書をさらに含む。
様々な実施形態において、該疾患はがんである。典型的な実施形態では、該がんは、腎臓がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、膠芽細胞腫、肺がん、結腸がん、または膀胱がんのいずれかでありうる。いくつかの実施形態では、該疾患は感染症である。
本発明の様々な方法、組成物、及びキットは、がんまたは感染症の治療において有用性を見出す。典型的な実施形態では、本発明の該方法、組成物、及びキットは、限定されないが、上皮性悪性腫瘍と黒色腫を含む悪性腫瘍細胞増殖性の障害または疾病の特定のサブセットの治療において有用性を見出す。典型的な実施形態では、上皮性悪性腫瘍としては腎細胞がんが挙げられる。
典型的な実施形態を、図面を参照して説明する。本書に開示した実施形態及び図面は、限定ではなく、例示であると見なされることを目的とする。
本発明の様々な実施形態の通り、mTOR阻害の免疫刺激及び阻害効果の両方が存在することを示しているが、正味の影響は、抗腫瘍免疫の強化である。(a)黒色腫腫瘍の予防モデルの実験スキーム:マウス(n=5/群)に、腫瘍溶解物でパルスしたDCワクチンを−30日及び−23日に投与し、テムシロリムスを−23日から−13日まで毎日腹腔内注射した。0日に、B16腫瘍細胞を脇腹に皮下注射した。B16腫瘍増殖(左)及び生存(右)曲線を示す。結果は、2つ組の実験の代表例である。(b)DCワクチン及びテムシロリムス処置後のリンパ球を特徴決定するための実験スキーム:Thy1.1 Pmel−1リンパ球は、Thy1.2 B6マウスに養子移入し、このマウスは、腫瘍溶解物でパルスしたDCワクチンを−6日に投与され、5日間毎日テムシロリムスを投与された。脾細胞を0日に採取し、CD8、Thy1.1、Tbet、Eomes、及びCD4/FoxP3について染色し、フローサイトメトリーで分析した。代表的な結果(左)及び要約データ(右)を示す。結果は、2つ組の実験の代表例である。(c)リンパ球は、pmel−1リンパ球及び、腫瘍溶解物でパルスし、CpGで活性化した、テムシロリムス処置DCを用いて、48時間インビトロ混合培養で特徴決定した。リンパ球は、CD8、Thy1.1、Tbet、Eomes、及びCD4/FoxP3について染色し、フローサイトメトリーで分析した。代表的な結果(左)及び要約データ(右)を示す。結果は、2つ組の実験の代表例である。p<0.05、**p<0.01、***p<0.005。 本発明の様々な実施形態の通り、CD4除去がmTor阻害の抗腫瘍効果を高めたことを示している。(a)RENCA−CA9腫瘍細胞を0日にBalb/Cマウス(n=5/群)に注入した。CD4リンパ球を6日目と10日目にαCD4抗体で除去した。マウスを14日目から34日目まで毎日テムシロリムスで処置した。腫瘍増殖を観察した。結果は、3つ組の実験の代表例である。(b)同じ実験で、リンパ球を45日目に採取し、CA9ペプチドで再刺激し、CD8及びIFNγについて染色した。(c)CD4除去後、脾臓、リンパ節、及び血液を0、1、10日目に採取した。リンパ球をCD4、CD8、及びFoxP3について染色し、フローサイトメトリーで分析した。(c〜e)CD4除去後0、1、及び10日目の脾臓、リンパ節、及び血液中のCD4細胞の割合を示す。(d)CD4除去後、CD4またはCD8陽性脾細胞の割合を示し、FoxP3陽性のCD4細胞の割合を示す。(e)同じ実験で、CD4、CD8、及びCD4/FoxP3陽性脾細胞の絶対数を示す。p<0.05、**p<0.01、***p<0.005。 本発明の様々な実施形態の通り、CD4除去とテムシロリムスの組合せが、記憶CD8細胞に依存する抗腫瘍免疫を生成したことを示している。(a)担がんマウス(n=8)を毎日テムシロリムスで処置し、その後、最初の腫瘍注入の35日後に、RENCA−CA9の再投与試験を行った。CD8細胞は、αCD8抗体の注射によって36日目に除去した。(b)テムシロリムス処置及びCD4除去処置をし、その後、最初の腫瘍注入の35日後に、RENCA−CA9の再投与試験を行った担がんマウス(n=8)。CD8細胞はαCD8抗体の注射によって36日目に除去した。(c〜e)テムシロリムス処置及びCD4除去処置をしたマウスから、リンパ球を採取した。該リンパ球をCA9ペプチド及びIL2(10u/ml)とともに3日間インビトロで培養し、その後未感作B6マウスに養子移入し、このマウスに24時間後、2x10のRENCA腫瘍細胞を静脈注射して投与試験を行った。該静脈注射腫瘍投与の30日後、肺を採取した。肺重量(d)及び肺腫瘍沈着物の数(e)を測定した。IL2、インターロイキン−2、p<0.05、**p<0.01、***p<0.005。 本発明の様々な実施形態の通り、CD4除去とテムシロリムス処置の組合せがCD8記憶細胞の機能を高めたことを示している。(a)実験スキーム:Thy1.1 Pmel−1マウスからのリンパ球をThy1.2 B6マウスに養子移入し、このマウスを腫瘍溶解物でパルスしたDCワクチンで刺激し、7日目及び10日目にαCD4抗体で、並びに10日目から24日目まで毎日テムシロリムスで処置した。結果は、3つ組の実験の代表例である。(b)脾細胞(n=3/群)は、腫瘍溶解物でパルスしたDCワクチンでの再投与試験の1日前に採取し、抗体染色し、フローサイトメトリーで分析した。表示したマーカーに対して陽性のCD8細胞の割合を示す。(c)脾細胞(n=3/群)は、腫瘍溶解物でパルスしたDCワクチンでの再投与試験の4日後に採取し、抗体染色し、フローサイトメトリーで分析した。表示したマーカーに対して陽性のCD8細胞の割合を示す。p<0.05、**p<0.01、***p<0.005。 本発明の様々な実施形態の通り、FoxP3+Treg除去及びテムシロリムスの組合せが、生体内でのCTL機能を高めたことを示している。(a)実験スキーム:DEREGマウスは、腫瘍溶解物でパルスしたDCワクチンを投与され、6日目と10日目に腹腔内でジフテリア毒素、及び10日目から20日目まで毎日テムシロリムス処置された。生体内CTL分析を35日目に行った。(b)CD4+FoxP3+細胞は、ジフテリア毒素でのマウスの処置の前後に採取した末梢リンパ球を用いて、フローサイトメトリーで評価した。(c)該生体内CTLの結果は、標的細胞の注射の14時間後に採取した脾細胞を用いて、フローサイトメトリーで分析した。CTL、細胞傷害性Tリンパ球、p<0.05、**p<0.01、***p<0.005。 本発明の様々な実施形態の通り、FoxP3+Tregの養子移入が、CD4除去とテムシロリムスの組合せで処置されたマウスの生体内でのCTLの機能を低減したことを示している。(a)実験スキーム:B6は腫瘍溶解物でパルスしたDCワクチンを投与され、6日目と10日目に腹腔内でαCD4抗体、及び14日目から24日目まで毎日テムシロリムス処置された。腫瘍溶解物でパルスしたDCワクチンを投与されたGFP−FoxP3マウスからのリンパ球から選り出したTregは、20日目に養子移入され、生体内CTL分析を35日目に行った。(b)該生体内CTLの結果は、標的細胞の注射の14時間後に採取した脾細胞を用いて、フローサイトメトリーで分析した(n=3/群)。p<0.05、**p<0.01、***p<0.005。 本発明の様々な実施形態の通り、CD4除去処置の後、回復するTreg集団は免疫抑制性が低いことを示している。(a)マウスは、図4aに概説した実験スキームを用いて処置した。45日目に、脾細胞をCD4+FoxP3+細胞についてフローサイトメトリーで調べた。(b)CD4除去から回復した脾細胞を、CD4+細胞を濃縮するために用い、CD4+細胞をその後CD25の状態によって分類した。得られた群について、CD4+CD25+の状態とCD4+CD25−の状態についての代表的なフローサイトメトリーを示す。(c)CD4+CD25−細胞をB16腫瘍溶解物でパルスしたDCとともに共培養した。該CD4+CD25−細胞は、IFNγまたはIL4発現について、フローサイトメトリーで分析した。(d)CD4+CD25+細胞は、B16腫瘍溶解物でパルスしたDC及びB16腫瘍溶解物でパルスしたDCで免疫付与したマウスからのCD8細胞とともに共培養した。CD8細胞増殖は、CFSE希釈分析を用いて、フローサイトメトリーで観察した。p<0.05、**p<0.01、***p<0.005。 本発明の様々な実施形態の通り、腫瘍がTregを増やすことを示している。FoxP3を発現するCD4細胞の割合は、担がんマウス(直径約1cm)並びに腫瘍を持たないコントロールマウスからのリンパ節、脾臓、骨髄、及び末梢血リンパ球(PBL)から調べた。フローサイトメトリーの結果を示す。 本発明の様々な実施形態の通り、αCD4抗体がエフェクターCD4亜型を除去することを示している。(a)脾細胞をαCD4抗体の投与前(0日)及び投与の1日後または10日後に採取し、フローサイトメトリーで分析した。CD4及びIL−2、IL−4、またはIL−17が染色されている脾細胞の合計数を示す。(b)IL−2、IL−4、またはIL−17が染色されているCD4細胞の割合を示す。 本発明の様々な実施形態の通り、免疫刺激の前のCD4除去が、CD8記憶細胞の形成を防ぐことを示している。実験スキームは図4と同様である。αCD4抗体が−1日と+1日目に投与された追加の群(A群)が含まれる。(a)記憶細胞の再投与の5日後に採取した脾細胞から、Thy1.1を発現するCD8細胞の割合を示す。(b)Eomesを発現するCD8細胞の割合を示す。p<0.05、**p<0.01、***p<0.005。 本発明の様々な実施形態の通り、TregまたはCD4の除去が抗腫瘍効果を高めることを示している。 本発明の様々な実施形態の通り、CD4の除去がPD−1遮断抗腫瘍効果を高めることを示している。 本発明の様々な実施形態の通り、CD4の除去が腫瘍特異的細胞性免疫を高めることを示している。A.実験図。B.CD4の除去は、CD8細胞からの、腫瘍特異的インターフェロン−ガンマ分泌を刺激した。従って、CD4の除去は、腫瘍に応えて活性化されることが可能なCD8細胞の教育につながった。C.これらの同じCD8細胞は、RENCA腫瘍細胞の殺滅が可能であった。D.B16腫瘍増殖曲線。 本発明の様々な実施形態の通り、抗CD4抗体、テムシロリムス、及び樹状細胞ワクチンの組合せが抗腫瘍活性の向上を見せたことを示している。A.実験図。B.B16腫瘍増殖曲線を標準誤差(SEM)とともに示す。**p<0.001。
発明の詳細な説明
本書に引用したすべての参考文献は、完全に説明されたものとして、参照することによりそれらが全体として組み込まれる。別段の定義のない限り、本書で用いた技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。Allen et al.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy 22nd ed.,Pharmaceutical Press (September 15,2012);Hornyak et al.,Introduction to Nanoscience and Nanotechnology,CRC Press (2008);Singleton and Sainsbury,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed.,revised ed.,J. Wiley & Sons(New York,NY 2006);Smith, March's Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 7th ed.,J. Wiley & Sons(New York,NY 2013);Singleton,Dictionary of DNA and Genome Technology 3rd ed.,Wiley−Blackwell(November 28, 2012);及び、Green and Sambrook, Molecular Cloning:A Laboratory Manual 4th ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)は、本出願に用いた用語の多くへの一般的な指針を当業者に与える。抗体の製造方法の参照用には、Greenfield,Antibodies A Laboratory Manual 2nd ed.,Cold Spring Harbor Press(Cold Spring Harbor NY,2013);Kohler and Milstein,Derivation of specific antibody−producing tissue culture and tumor lines by cell fusion,Eur. J. Immunol.1976 Jul,6(7):511−9;Queen and Selick,Humanized immunoglobulins,U.S.Patent No.5,585,089(1996 Dec);及びRiechmann et al.,Reshaping human antibodies for therapy,Nature 1988 Mar 24,332(6162):323−7を参照されたい。
小児科学の参照用には、Schwartz et al.,The 5−Minute Pediatric Consult 4th ed.,Lippincott Williams & Wilkins,(June 16, 2005);Robertson et al.,The Harriet Lane Handbook:A Manual for Pediatric House Officers 17th ed.,Mosby(June 24, 2005);及びHay et al.,Current Diagnosis and Treatment in Pediatrics(Current Pediatrics Diagnosis & Treatment) 18th ed., McGraw−Hill Medical (September 25, 2006)を参照されたい。
当業者であれば、本発明の実施に用いることができる本書に記載のものと同様または同等の多くの方法及び材料を認めるであろう。本発明の他の特徴及び利点は、例として本発明の実施形態の様々な特徴を説明する添付図面と併せて、以下の詳細な説明から明らかになろう。実際には、本発明は、記載した方法及び材料に何ら限定されない。便宜上、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲に本書で用いられた特定の用語をここにまとめる。
別段の定めのない限り、または文脈から黙示的でない限り、以下の用語及び成句は以下に示した意味を含む。明確に別段の定めのない限り、または文脈から明らかでない限り、以下の用語及び成句は、該用語または成句が関連する技術分野で習得された意味を排除しない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ限定されるため、これらの定義は、具体的な実施形態の説明に役立てるために提供され、請求項にかかる発明を限定することが目的ではない。別段の定義のない限り、本書で用いた技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
ここで、「含むこと(comprising)」または「含む(comprises)」という用語は、実施形態にとって有用であって、さらに有用であるなしを問わず不特定の要素の包含を受け入れる、組成物、方法、及びそれらの(1つまたは複数の)各成分に関連して使用される。当業者には、一般に、本書で使用される用語は、通常「オープンな」用語として意図されている(例えば、「含むこと(including)」という用語は、「〜を含めるがこれに限定されない」と解釈されるものとし、「有すること(having)」という用語は、「少なくとも〜を有する」と解釈されるものとし、「含む(includes)」という用語は、「〜が挙げられるがこれに限定されない」と解釈されるものとする、等)ことを目的とすることが理解されよう。
別段の定めのない限り、「a」、「an」、及び「the」、並びに本出願(特に、特許請求の範囲の中で)の特定の実施形態の説明の中で使用される同様の言及は、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈されうる。本書の値域の記載は、該範囲内の別個の値の各々への個別の簡単な指示方法の役割を果たすだけの目的である。本書に別段の指示のない限り、個別の値の各々は、本書に個別に記載されたものとして本明細書に組み込まれる。本書に記載の方法は、本書に別段の指示のない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、適切な順序で行うことができる。あらゆる例、または、本書の特定の実施形態に関連する例示的文体(例えば、「such as」)の使用は、単に本出願の理解をさらに容易にすることを目的とし、別段に主張した本出願の範囲の限定をもたらさない。略語「e.g.」は、ラテン語のexempli gratiaに由来し、本書では、限定されない例を示すために用いられる。従って、略語「e.g.」は、「例えば(for example)」という用語と同義である。本明細書の文体は、本出願の実施に必須の、任意の主張されていない要素を示すと見なされるべきではない。
ここで、「処置する(treat)」、「処置(treatment)」、「処置すること(treating)」、または「緩和(amelioration)」という用語は、疾病、障害、または医学的状態に関して用いられた場合、治療的処置及び予防的(prophylacticもしくはpreventative)対策の両方のことを言うとともに、その目的は、症状もしくは疾患の進行または重篤度の予防、回復、緩和、改善、抑制、低下、減速、もしくは停止である。「処置すること(treating)」という用語は、疾患の悪影響もしくは症状の少なくとも1つを減少または緩和することを含む。治療は、通常、1つ以上の症状または臨床的指標が減少した場合に「有効」である。または、治療は、病態の進行が減少または停止された場合に「有効」である。すなわち、「処置(treatment)」は、症状または指標の改良だけでなく、治療しない場合に予期される症状の進行もしくは悪化の停止または少なくとも減速を含む。さらに、「処置(treatment)」は、該治療が最終的に失敗であっても、有益な結果の追求もしくは獲得、または、疾患の個々の発症の可能性を下げることを意味しうる。治療を必要とする人とは、すでに該疾患を有する人及び該疾患に罹りやすい人、または該疾患が予防されるべき人が挙げられる。
「有益な結果」または「望ましい結果」とは、病状の重篤度の低下または緩和、病状の悪化の防止、病状の治癒、病状の発症の防止、患者の病状の発症の可能性の低下、死亡率と罹患率の減少、及び患者の寿命もしくは平均余命の延長を挙げることができるが、これらに何ら限定されない。限定されない例として、「有益な結果」または「望ましい結果」は、1つ以上の症状の緩和、欠損の範囲の縮小、がんの進行の安定化(すなわち、悪化しない)状態、転移もしくは侵襲性の遅延または減速、及びがんに伴う症状の改善もしくは緩和でありうる。
ここで、「投与」という用語は、本書に開示の薬剤を、該薬剤の所望の部位での少なくとも部分的局在をもたらす方法または経路によって、対象へ配置することを言う。
ここで、「がん」または「腫瘍」とは、身体の器官及び系統の正常機能を妨げる制御されない細胞増殖、並びに/または、悪性もしくは良性を問わずすべての新生細胞の成長及び増殖、並びにすべての前がん状態及びがん性の細胞並びに組織を言う。この定義の中には、良性及び悪性がん、並びに休眠腫瘍または微小転移巣を含む。ここで、「上皮性悪性腫瘍」という用語は、上皮細胞から生じるがんを言う。ここで、「侵襲的」という用語は、周辺組織への浸潤及び周辺組織の破壊能力を言う。黒色腫は、皮膚腫瘍の侵襲型である。がんの例としては、限定されないが、B細胞リンパ腫(ホジキンリンパ腫及び/または非ホジキンリンパ腫)、脳腫瘍(brain tumor)、乳がん、結腸がん、肺がん、肝細胞がん、胃がん、膵臓がん、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、尿道がん、甲状腺がん、腎臓がん、上皮性悪性腫瘍、黒色腫、頭頸部がん、脳腫瘍(brain cancer)、並びに、限定されないがアンドロゲン依存性前立腺がん及びアンドロゲン非依存性前立腺がんを含む前立腺がんが挙げられる。
ここで、「疾患」及び「病状」とは、がん、腫瘍、または感染症を含みうる。典型的な実施形態では、該疾患は、悪性腫瘍細胞増殖性の障害もしくは疾患の任意の型を含むが、これに何ら限定されない。典型的な実施形態では、疾患は、腎臓がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、膠芽細胞腫、肺がん、結腸がん、または膀胱がんのうちのいずれか1つ以上を含む。
ここで、「免疫細胞」とは、哺乳類の免疫系の細胞を言い、限定されないが、抗原提示細胞、B細胞、好塩基球、細胞傷害性T細胞、樹状細胞、好酸球、顆粒球、ヘルパーT細胞、白血球、リンパ球、マクロファージ、肥満細胞、記憶細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、好中球、食細胞、形質細胞、及びT細胞が挙げられる。
ここで、「免疫反応」とは、限定されないが、先天免疫、液性免疫、細胞性免疫、免疫、炎症反応、後天性(適応)免疫、自己免疫、及び/または過剰免疫を含む免疫を言う。
ここで、「試料」または「生体試料」という用語は、生物有機体から採取もしくは単離した試料、例えば、対象からの腫瘍試料を意味する。典型的な生体試料としては、限定されないが、体液試料;血清;血漿;尿;唾液;腫瘍試料;腫瘍生検標本及び/または組織試料等が挙げられる。該用語は、上述した試料の混合物も含む。「試料」という用語は、未処置または予備処置(もしくは予備加工)生体試料も含む。いくつかの実施形態では、試料は対象からの1つ以上の細胞を含みうる。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍細胞試料でありうるとともに、例えば、該試料は、がん細胞、腫瘍由来の細胞、及び/または腫瘍生研標本を含みうる。
「機能的」という用語は、「誘導体」、「変種」、または「断片」と併せて用いられた場合、その誘導体、変種、もしくは断片となる実体または分子の生物活性と実質的に同じ生物活性を有するポリペプチドを言う。
ここで、「対象」とは、ヒトまたは動物を意味する。通常、該動物は、霊長類、げっ歯類、家畜、または狩猟動物等の脊椎動物である。霊長類としては、チンパンジー、カニクイザル、サル、クモザル、及びマカク、例えば、アカゲザルが挙げられる。げっ歯類としては、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ、及びハムスターが挙げられる。家畜及び狩猟動物としては、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、スイギュウ、ネコ科の種、例えば、イエネコ、及びイヌ科の種、例えば、イヌ、キツネ、オオカミが挙げられる。本書では、「患者」、「個体」、及び「対象」という用語は、同じ意味で用いられる。実施形態では、該対象は哺乳類である。該哺乳類は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシでありうるが、これらの例には限定されない。さらに、本書に記載の方法は、家畜及び/または愛玩動物の治療に用いることができる。
対象は、観察が必要な病態(例えば、がんもしくは感染症)をもしくはそのような病態に関連する1つ以上の合併症を患っているかもしくは有していると以前に診断または同定されたことがあってもよく、かつ場合により、該病態または該疾病/疾患に関連する1つ以上の合併症の治療をすでに受けたことがあってもよい。または、対象は、該疾病/疾患に関連する病態または1つ以上の合併症を有していると以前に診断された者でなくてもよい。例えば、対象は、病態もしくは病態に関連する1つ以上の合併症の危険因子の1つ以上を示す者である場合もあるし、危険因子を示さない対象である場合もある。特定の病態に対する治療「を必要とする対象」とは、その疾病/疾患を有する、その疾患を有すると診断された、またはその疾病を発症する危険がある対象でありうる。
「統計的に有意な」または「有意に」という用語は、差のある統計的証拠を言う。これは、帰無仮説が実際に真である場合に帰無仮説を棄却する決定を行う確率と定義される。該決定は、しばしばp値を用いてなされる。
ここで、「CD4リンパ球」とは、CD4を発現するリンパ球、すなわち、CD4+であるリンパ球を言う。CD4リンパ球は、CD4を発現するT細胞でありうる。
「T細胞」及び「Tリンパ球」という用語は、どちらを使っても変わりはなく、本書では同義的に用いられる。例としては、限定されないが、未感作T細胞、中心記憶T細胞、エフェクター記憶T細胞、またはこれらの組合せが挙げられる。
ここで、「治療薬」とは、例えば、疾病の治療、抑制、予防、その影響の軽減、その重篤度の低下、発症の可能性の低下、その進行の遅延、及び/または治癒のために使用される薬剤を言う。該治療薬が標的とする疾病としては、限定されないが、感染症、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、白血病、胚細胞腫瘍、芽細胞腫、様々な免疫細胞で発現する抗原、及び様々な血液疾患に関連する細胞で発現する抗原、並びに/または炎症性疾患が挙げられる。
本書で別段に定義されない限り、本出願に関連して用いた科学的及び技術的用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有するものとする。本発明は、本書に記載の特定の手段、プロトコル、及び試薬等に限定されず、それ自体は変動しうることを理解されたい。本書で用いた用語は、特定の実施形態の記載のみを目的とし、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定することを意図しない。
本書では、CD4リンパ球除去剤を単独で、もしくは様々な他の療法及び薬剤と組み合わせて用い、免疫系を標的とした、がん並びに/または感染症を治療するための方法、組成物、並びにキットを提供する。CD4リンパ球除去剤との組合せで用いることができる治療法及び薬剤の非限定的な例としては、免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。
治療方法
様々な実施形態において、本発明は、対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させる方法を提供する。該方法は、CD4リンパ球除去剤を含む組成物を与えること、並びに治療有効量の該組成物を該対象に投与することによって該対象の該疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、該疾患はがんまたは感染症である。いくつかの実施形態では、該対象はがんと診断されている。いくつかの実施形態では、該対象は、感染症と診断されている。様々な実施形態において、該対象は、CD4リンパ球除去剤を含む該組成物の投与の前に、免疫系を準備するのに十分長い期間疾病に罹患している。様々な実施形態において、該対象の罹患期間は、1日以上、2日以上、3日以上、4日以上、5日以上、6日以上、7日以上、8日以上、9日以上、10日以上、15日以上、20日以上、1か月以上、2か月以上、3か月以上、4か月以上、5か月以上、6か月以上、1年以上、またはこれらの組合せである。
様々な実施形態において、本発明は、対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させる方法を提供する。該方法は、CD4リンパ球除去剤、並びに免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療薬、免疫アジュバント、及び免疫調節剤からなる群から選ばれた少なくとも1つの追加薬剤を与えること;並びに、治療有効量の該CD4リンパ球除去剤、並びに治療有効量の免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療薬、免疫アジュバント、及び免疫調節剤のうちの少なくとも1つを該対象に投与することによって該対象の該疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、mTOR阻害剤を該対象に投与することをさらに含む。様々な実施形態において、該CD4リンパ球除去剤及び該追加薬剤は、連続して、または同時に投与されうる。いくつかの実施形態では、該疾患はがんである。いくつかの実施形態では、該疾患は感染症である。
様々な実施形態において、本発明は、対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させる方法を提供する。該方法は、CD4リンパ球除去剤及び養子免疫治療薬を与えること、並びに、治療有効量の該CD4リンパ球除去剤及び治療有効量の該養子免疫治療薬を該対象に投与することによって該対象の該疾患を治療し、抑制し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させることを含む。実施形態では、該CD4リンパ球除去剤は、抗CD4抗体、その断片、もしくはその変種であり、該養子免疫治療薬は樹状細胞ワクチンである。様々な実施形態において、該疾患はがんまたは感染症である。いくつかの実施形態では、抗CD4抗体及び樹状細胞ワクチンは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、該抗CD4抗体及び該樹状細胞ワクチンは、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、該方法は、有効量のmTOR阻害剤を、該CD4リンパ球除去剤及び該養子免疫治療薬と連続して、または同時に投与することをさらに含みうる。
様々な実施形態において、本発明は、対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させる方法を提供する。該方法は、CD4リンパ球除去剤及び免疫チェックポイント阻害薬を与えること、並びに、治療有効量の該CD4リンパ球除去剤及び治療有効量の該免疫チェックポイント阻害薬を該対象に投与することによって該対象の該疾患を治療し、抑制し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させることを含む。実施形態では、該CD4リンパ球除去剤は、抗CD4抗体、その断片、またはその変種であり、該チェックポイント阻害薬は、抗PD−1抗体、その断片、またはその変種である。様々な実施形態において、該疾患はがんまたは感染症である。いくつかの実施形態では、抗CD4抗体及び抗PD−1抗体は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、該抗CD4抗体及び該抗PD−1抗体は、連続的に投与される。該方法は、mTOR阻害剤を投与することをさらに含みうる。いくつかの実施形態では、該方法は、有効量のmTOR阻害剤を、該CD4リンパ球除去剤及び該チェックポイント阻害薬と連続して、または同時に投与することをさらに含みうる。
様々な実施形態において、本発明は、対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させる方法を提供する。該方法は、CD4リンパ球除去剤、養子免疫治療薬、及びmTOR阻害剤を与えること、並びに、治療有効量の該CD4リンパ球除去剤、治療有効量の該養子免疫治療薬、及び治療有効量の該mTOR阻害剤を該対象に投与することによって該対象の該疾患を治療し、抑制し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させることを含む。実施形態では、該CD4リンパ球除去剤は、抗CD4抗体、その断片、またはその変種である。実施形態では、該養子免疫治療薬は樹状細胞ワクチンである。実施形態では、該mTOR阻害剤は、テムシロリムスである。様々な実施形態において、該疾患はがんまたは感染症である。いくつかの実施形態では、抗CD4抗体、樹状細胞ワクチン、及び該mTOR阻害剤(例えばテムシロリムス)は同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗CD4抗体、樹状細胞ワクチン、及び該mTOR阻害剤(例えばテムシロリムス)は連続的に投与される。
様々な実施形態において、本書に記載の方法は、がんの転移の予防またはがんの再発の予防のために、それを必要とする対象に用いられうる。
本発明の様々な実施形態において、該CD4リンパ球除去剤は、小分子、ペプチド、抗体またはその断片、及び核酸分子のうちのいずれか1つ以上でありうる。実施形態では、該抗体はCD4を、制御性T細胞(Treg細胞)等のCD4発現T細胞に特異的に結び付ける。
抗体(例えば、抗CD4抗体または抗PD−1抗体)は、モノクローナル抗体もしくはその断片、ポリクローナル抗体もしくはその断片、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体もしくはその断片、または一本鎖抗体のうちのいずれか1つ以上でよい。これら抗体は、任意の起源、例えば、ラット、マウス、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ロバ、またはヒト由来でよい。抗体の断片は、Fab、F(ab′)2、Fv断片、またはそれらの融合タンパク質のうちのいずれか1つ以上でよい。
様々な実施形態において、該CD4リンパ球除去剤は、ヒト化抗CD4抗体またはその断片である。様々な実施形態において、該CD4リンパ球除去剤は、ザノリムマブ、ケリキシマブ、及びOKT4である。
本発明のいくつかの実施形態において、該CD4リンパ球除去剤及び該追加薬剤は、同時に投与される。他の実施形態では、該CD4リンパ球除去剤及び該追加薬剤は、連続的に投与される。例えば、該CD4リンパ球除去剤は、該追加薬剤の投与前、投与中、または投与後に投与される。さらなる実施形態では、該CD4リンパ球除去剤及び該追加薬剤は、食物とともに、または食物なしで投与される。本発明によれば、該CD4リンパ球除去剤及び/または該追加薬剤は、限定されないが、がんワクチン及び化学療法薬を含む他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。本書に記載の通り、該追加薬剤は、免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療薬、免疫アジュバント、及び免疫調節剤のうちのいずれか1つ以上である。
様々な実施形態において、該追加薬剤は、免疫チェックポイント阻害薬である。免疫チェックポイント阻害薬の例としては、限定されないが、抗PD−1抗体、例えば、ランブロリズマブ(MK−3475)、ニボルマブ(BMS−936558)、及びピディリズマブ(CT−011)、抗PD−L1抗体、例えば、MPDL3280A(RG7446)、MEDI4736、及びBMS−936559、抗PD−L2抗体、B7−DC−Fc融合タンパク質、例えば、AMP−224、抗CTLA−4抗体、例えば、トレメリムマブ(CP−675,206)及びイピリムマブ(MDX−010)、B7/CD28受容体スーパーファミリーに対する抗体、抗インドールアミン(2,3)−ジオキシゲナーゼ(IDO)抗体、抗IDO1抗体、抗IDO2抗体、トリプトファン、トリプトファン模倣薬、1−メチルトリプトファン(1−MT))、インドキシモド(D−1−メチルトリプトファン(D−1−MT))、L−1−メチルトリプトファン(L−1−MT)、TX−2274、ヒドロキシアミジン阻害剤、例えば、INCB024360、抗TIM−3抗体、抗LAG−3抗体、例えば、BMS−986016、MHCクラスII駆動樹状細胞活性化を作動させる組み換え可溶性LAG−3Ig融合タンパク質、例えば、IMP321、抗KIR2DL1/2/3または抗KIR)抗体、例えば、リリルマブ(IPH2102)、ウレルマブ(BMS−663513)、抗ホスファチジルセリン(抗PS)抗体、例えば、バビツキシマブ、N−グリコリル−GM3ガングリオシドのヒトモノクローナル抗体に対する抗イディオタイプマウスモノクローナル抗体、例えば、ラコツモマブ(以前は1E10の名で呼ばれた)、抗OX40R抗体、例えばIgG CD134 mAb、抗B7−H3抗体、例えば、MGA271、並びに免疫チェックポイント遺伝子を抑制することによってがんを治療するように設計された低分子干渉(si)RNA系がんワクチンが挙げられる。さらなる情報は、十分に説明されたものとして、参照することにより全体として本書に組み込まれるCreelan BC(Update on immune checkpoint inhibitors in lung cancer,Cancer Control.2014 Jan;21(1):80−9)及びJane de Lartigue(Another Immune Checkpoint Emerges as Anticancer Target, Published online by onclive.com, Tuesday, September 24,2013)に見出すことができる。いくつかの実施形態では、該免疫チェックポイント阻害薬は、PD−1に対する抗体、PD−L1に対する抗体、PD−L2に対する抗体、CTLA−4に対する抗体、KIRに対する抗体、IDO1に対する抗体、IDO2に対する抗体、TIM−3に対する抗体、LAG−3に対する抗体、OX40Rに対する抗体、及びPSに対する抗体、またはこれらの組合せからなる群から選ばれる。
様々な実施形態において、該追加薬剤は、養子免疫治療剤である。いくつかの実施形態では、該養子免疫治療剤は、樹状細胞ワクチン、ペプチドワクチン、キメラT細胞抗原系療法、T細胞系療法、免疫サイトカイン、熱ショックタンパク質系ワクチン、腫瘍溶解物系ワクチン、腫瘍抗原を含有するウイルスベクター、ウイルスワクチン、細菌ワクチン、及び真菌ワクチン、またはこれらの組合せからなる群から選ばれる。さらなる情報は、十分に説明されたものとして、参照することにより全体として本書に組み込まれる、Radvanyi et al.Clin Cancer Res.2012 Dec 15;18(24):6758−70;Epub 2012 Oct 2に見出すことができる。
様々な実施形態において、該追加薬剤は、免疫アジュバントである。アジュバントの例としては、限定されないが、カチオン性リポソーム−DNA複合体JVRS−100、水酸化アルミニウムワクチンアジュバント、リン酸アルミニウムワクチンアジュバント、硫酸アルミニウムカリウムアジュバント、Alhydrogel、ISCOM(商標)、完全フロイントアジュバント、フロイント不完全アジュバント、CpG DNAワクチンアジュバント、コレラ毒素、コレラ毒素Bサブユニット、リポソーム、サポニンワクチンアジュバント、DDAアジュバント、スクアレン系アジュバント、Etx Bサブユニットアジュバント、IL−12ワクチンアジュバント、LTK63ワクチン変異体アジュバント、TiterMax Goldアジュバント、Ribiワクチンアジュバント、Montanide ISA 720アジュバント、コリネバクテリウム由来P40ワクチンアジュバント、MPL(商標)アジュバント、AS04、AS02、リポ多糖類ワクチンアジュバント、ムラミルジペプチドアジュバント、CRL1005、死滅Corynebacterium parvumワクチンアジュバント、Montanide ISA 51、Bordetella pertussis成分ワクチンアジュバント、カチオン性リポソームワクチンアジュバント、アダマンチルアミドジペプチドワクチンアジュバント、アラセルA、VSA−3アジュバント、アルミニウムワクチンアジュバント、Polygenワクチンアジュバント、Adjumer(商標)、藻類グルカン、Bay R1005、Theramide(登録商標)、ステアリルチロシン、Specol、Algammulin、Avridine(登録商標)、リン酸カルシウムゲル、CTA1−DD遺伝子融合タンパク質、DOC/Alum Complex、ガンマイヌリン、Gerbuアジュバント、GM−CSF、GMDP、組み換えhIFN−ガンマ/インターフェロン−g、インターロイキン−1β、インターロイキン−2、インターロイキン−7、Sclavoペプチド、Rehydragel LV、Rehydragel HPA、Loxoribine、MF59、MTP−PEリポソーム、ムラメチド、ムラパルミチン、D−ムラパルミチン、NAGO、非イオン性界面活性剤ベシクル、PMMA、渦巻型のタンパク質、QS−21、SPT(抗原処方)、ナノエマルションワクチンアジュバント、AS03、Quil−Aワクチンアジュバント、RC529ワクチンアジュバント、LTR192Gワクチンアジュバント、E.coli易熱性毒素、LT、非晶質アルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェートアジュバント、リン酸カルシウムワクチンアジュバント、Montanide Incomplete Seppicアジュバント、イミキモド、レシキモド、AF03、フラジェリン、ポリ(I:C)、ISCOMATRIX(登録商標)、Abisco−100ワクチンアジュバント、アルブミン−ヘパリン微粒子ワクチンアジュバント、AS−2ワクチンアジュバント、B7−2ワクチンアジュバント、DHEAワクチンアジュバント、副刺激分子に対する抗体を含む免疫リポソーム、SAF−1、センダイプロテオリポソーム、センダイ含有脂質マトリクス、トレオニルムラミルジペプチド(TMDP)、Ty粒子ワクチンアジュバント、ブピバカインワクチンアジュバント、DL−PGL(ポリエステル ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド))ワクチンアジュバント、IL−15ワクチンアジュバント、LTK72ワクチンアジュバント、MPL−SEワクチンアジュバント、コレラ毒素の非毒性変異体E112KのmCT−E112K、マトリクス−S、及び水溶性トリテルペングルコシド化合物が挙げられる。さらなる情報は、十分に説明されたものとして、参照することにより全体として本書に組み込まれる、Sayers et al.,(VAXJO:A WEB−BASED VACCINE ADJUVANT DATABASE AND ITS APPLICATION FOR ANALYSIS OF VACCINE ADJUVANTS AND THEIR USES IN VACCINE DEVELOPMENT,2012;2012:831486;Epub 2012 Mar 13)に見出すことができる。いくつかの実施形態では、該免疫アジュバントは、アルミニウム塩、ビロソーム、及び油性アジュバント、またはこれらの組合せからなる群から選ばれる。
様々な実施形態において、該追加薬剤は、免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、該免疫調節剤は、mTOR阻害剤、STAT阻害剤、TGFβ受容体阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤、またはこれらの組合せからなる群から選ばれる。
様々な実施形態において、該方法はmTOR阻害剤を該対象に投与することをさらに含んでよい。本発明によれば、該mTOR阻害剤は、小分子、ペプチド、抗体もしくはその断片、核酸分子、及び/またはマクロライド化合物のうちのいずれか1つ以上でよい。実施形態では、該抗体は、特異的にmTORに結合してmTORを阻害する。該抗体は、モノクローナル抗体もしくはその断片、ポリクローナル抗体もしくはその断片、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体もしくはその断片、または一本鎖抗体のうちのいずれか1つ以上でよい。これら抗体は、任意の起源、例えば、ラット、マウス、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ロバ、またはヒト由来でよい。抗体の断片は、Fab、F(ab′)2、Fv断片、またはそれらの融合タンパク質のうちのいずれか1つ以上でよい。
本発明の1つの実施形態では、該mTOR阻害剤は、マクロライド化合物である。請求項にかかる発明とともに用いてもよいマクロライド化合物の例としては、限定されないが、テムシロリムス(CCI−779)もしくはその医薬的な等価物、アナログ、誘導体、もしくは塩、エベロリムス(evirolimus)(RAD−001)もしくはその医薬的な等価物、アナログ、誘導体、もしくは塩、及び/またはシロリムス(ラパマイシン)もしくはその医薬的な等価物、アナログ、誘導体、もしくは塩が挙げられる。
様々な実施形態において、該追加薬剤は、STAT阻害剤である。STAT阻害剤の例としては、限定されないが、SOCS(サイトカインシグナル伝達系サプレッサー)、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、PIASxa、PIASxb、及びPIASyを含めてPIAS(活性化stat抑制タンパク質)、ニフロキサジド(5−ニトロ−2−フラルデヒド−p−ヒドロキシベンゾイルヒドラゾン)、N−[2−(1,3,4−オキサジアゾリル)]−4−キノリンカルボキサミド、非ペプチド性小分子阻害剤、Stattic、STA−21、LLL−3、LLL12、XZH−5、S31−201、SF−1066、SF−1087、17o、クリプトタンシノン、FLL32、C188−9、LY5、BP−1108、BP−1075、ガリエララクトン、JQ1、STX−0119、FLLL11、FLLL12、FLLL32、FLLL62、ホルモン由来ニコチン酸ヒドラジド、IS3 295、STAT経路を標的とするオリゴヌクレオチド、STAT経路を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)、AZD9150(ISIS−STAT3RxまたはISIS481464、STAT3に対する合成ASO、STAT3デコイオリゴヌクレオチド(ODN)、STAT3−siRNA、STAT3−G−カルテット、STAT5−ODN、STAT5−siRNA、OPB−31121、ペプチド及びペプチド模倣薬阻害剤、XpYL、Ac−pYLPQTV−NH3、ISS610、S31−M2001、並びにCJ−1383が挙げられる。さらなる情報は、十分に説明されたものとして、参照することにより全体として本書に組み込まれる、Furqan et al.(STAT inhibitors for cancer therapy,J Hematol Oncol.2013 Dec 5;6:90)に見出すことができる。
様々な実施形態において、該追加薬剤は、JAK阻害剤である。JAK阻害剤の例としては、限定されないが、チルホスチンAG490、CP−690550、ルキソリチニブ(INCB018424)、TG101348(SAR 30253)、レスタウルチニブ(CEP701)、CYT387、パクリチニブ(SB1518)、AZD1480、XL019、及びLY2784544が挙げられる。さらなる情報は、十分に説明されたものとして、参照することにより全体として本書に組み込まれる、Mascarenhas et al.(Biology and clinical management of myeloproliferative neoplasms and development of the JAK inhibitor ruxolitinib,Curr Med Chem. 2012;19(26):4399−413)に見出すことができる。
様々な実施形態において、該追加薬剤は、TGFβ受容体阻害剤である。TGFβ受容体阻害剤の例としては、限定されないが、優性阻害TGFβタイプII受容体(TβRII)、リガンドトラップ、可溶性TβRII細胞外ドメイン、可溶性ベータグリカン細胞外ドメイン、組み換えFc−融合タンパク質であって、TβRII(TβRII−Fc)またはタイプIII受容体/ベータグリカンのどちらかの可溶性細胞外ドメインを含むもの、可溶性ヒトα2マクログロブリン血漿タンパク質、レルデリムマブ(CAT−152)、メテリムマブ(CAT−192)、及びGC−1008(フレソリムマブ)を含む完全ヒト化pan−TGF−βモノクローナル中和抗体、並びに1D11;それらの相補的RNA配列に混成し、mRNAの分解を促進するように設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)、AP12009(トラベデルセン)及びAP−11014;受容体キナーゼ阻害剤、SB505124、SB−431542、LY550410、LY580276、LY215729、LY364937、LY2109761、Ki26894、SD−093、及びSD−208;ペプチドアプタマー、Trx−SARAアプタマー;TGF−β受容体タイプII遺伝子発現を、RNA干渉により抑制する小ヘアピンRNAをコードするベクター、及びshRNAレンチウイルスまたはアデノ関連ベクターが挙げられる。さらなる情報は、十分に説明されたものとして、参照することにより全体として本書に組み込まれる、Connolly et al.(Complexities of TGF−β targeted cancer therapy,Int J Biol Sci.2012;8(7):964−78;Epub 2012 Jul 12)及びKaminska et al.(TGF beta signalling and its role in tumour pathogenesis;Acta Biochim Pol.2005;52(2):329−37.Epub 2005 Jun 25)に見出すことができる。
様々な実施形態において、該追加薬剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、限定されないが、スニチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、セディラニブ、ブリバニブ、フォレチニブ、及びドビチニブが挙げられる。さらなる情報は、十分に説明されたものとして、参照することにより全体として本書に組み込まれる、Huynh H.(Molecularly targeted therapy in hepatocellular carcinoma,Biochem Pharmacol.2010 Sep 1;80(5):550−60.Epub 2010 Apr 4)に見出すことができる。
いくつかの実施形態において、本書に記載の方法は、化学療法剤を、CD4リンパ球除去剤を含む組成物またはCD4リンパ球除去剤並びに免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤からなる群から選ばれた追加薬剤を含む組成物を投与されている対象に投与することをさらに含む。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びCYTOXAN(登録商標)シクロホスファミド;アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン並びにメチラメラミン;アセトゲニン類(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成アナログトポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成アナログを含む);クリプトフィシン類(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成アナログKW−2189及びCB1−TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコディクチイン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード類、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素類、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン;抗生物質、例えば、エネジイン系抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ1I及びカリケアマイシンオメガI1(例えば、Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.,33:183−186(1994)参照);ダイネミシン、ダイネミシンA;ビスホスホネート類、例えばクロドロネート;エスペラミシン;並びにネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エネジイン系抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ADRIAMYCIN(登録商標)ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えばマイトマイシンC、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセート及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリンアナログ、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン類、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗アドレナール類、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充薬、例えば、葉酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシノイド類、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン類;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモル;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products、オレゴン州ユージーン);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2′,2″−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(特に、T−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、及びアンギジン);ウレタン(urethan);ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド類、例えば、TAXOL(登録商標)パクリタキセル(Bristol−Myers Squibb Oncology、ニュージャージー州プリンストン)、ABRAXANE(登録商標)クレモフォール不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子処方(American Pharmaceutical Partners、イリノイ州シャウムバーグ、Ill.)、及びTAXOTERE(登録商標)ドセタキセル(Rhone−Poulenc Rorer、フランスアントニー);クロラムブシル;GEMZAR(登録商標)ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;イリノテカン(Camptosar、CPT−11)(イリノテカンと5−FU及びロイコボリンとの処方計画を含む);トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド類、例えば、レチノイン酸;カペシタビン;コンブレタスタチン;ロイコボリン(LV);オキサリプラチン、オキサリプラチン処方計画(FOLFOX);ラパチニブ(Tykerb);細胞増殖を減少させるPKC−アルファ阻害剤、Raf阻害剤、H−Ras阻害剤、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ(Tarceva(登録商標)))及びVEGF−A阻害剤、並びに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸、または誘導体を挙げることができる。加えて、該治療方法は、放射線療法の利用をさらに含むことができる。
がんの例としては、限定されないが、上皮性悪性腫瘍、芽細胞腫、及び非上皮性悪性腫瘍が挙げられる。かかるがんのより具体的な例としては、限定されないが、基底細胞がん、胆管細胞がん;膀胱がん;骨肉腫;脳及びCNSがん;乳がん;腹膜のがん;子宮頸がん;絨毛腫;大腸がん;結合組織がん;消化器系のがん;子宮内膜がん;食道がん;眼がん;頭頸部がん;胃がん(gastric cancer;消化管がんを含む);膠芽細胞腫;肝臓がん(hepatic carcinoma);ヘパトーマ;上皮内新生物;腎臓がん;喉頭がん;肝臓がん(liver cancer);肺がん(例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び扁平上皮肺がん);リンパ腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫;黒色腫;骨髄腫;神経芽細胞腫;口腔がん(例えば、唇、舌、口、及び咽頭);卵巣がん;膵臓がん;前立腺がん;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫;直腸がん;呼吸器系のがん;唾液腺がん;非上皮性悪性腫瘍;皮膚がん;扁平上皮がん;胃がん(stomach cancer);精巣がん;甲状腺がん;子宮及び子宮内膜がん;泌尿器系のがん;外陰がん;並びに他の上皮性悪性腫瘍及び非上皮性悪性腫瘍が挙げられる。
本発明によれば、該疾患は、悪性腫瘍細胞増殖性の障害もしくは疾病でありうる。さらに本発明によれば、該疾患は、腎細胞がんまたは黒色腫である。該治療薬が標的とする疾病としては、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、胚細胞腫瘍、及び/または芽細胞腫が挙げられる。
様々な実施形態において、感染症は、感染性の細菌によって引き起こされる。感染性の細菌の例としては:ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacterpyloris)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borelia burgdorferi)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophilia)、マイコバクテリア属種(Mycobacteria sp.)(例えば、ヒト結核菌(M.tuberculosis)、トリ結核菌(M.avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(M.intracellulare)、マイコバクテリウム・カンサシイ(M.kansaii)、マイコバクテリウム・ゴルドネ(M.gordonae))、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)(ストレプトコッカス(Streptococcus)A群)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)(Streptococcus B群)、Streptococcus(ビリダンス群)、ストレプトコッカス・フェカリス(Streptococcus faecalis)、ストレプトコッカス・ボビス(Streptococcus bovis)、Streptococcus(嫌気性種)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、病原性カンピロバクター属種(Campylobacter sp.)、エンテロコッカス属種(Enterococcus sp.)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、ジフテリア菌(corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム属種(corynebacterium sp.)、ブタ丹毒菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、破傷風菌(Clostridium tetani)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、パスツレラ・マルトシダ(Pasturella multocida)、バクテロイデス属種(Bacteroides sp.)、フソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)、ストレプトバチルス・モニリホルム(Streptobacillus moniliformis)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidium)、フランベジアトレポネーマ(Treponema pertenue)、レプトスピラ(Leptospira)、及びアクチノマイセス・イスラエリ(Actinomyces israelli)が挙げられる。本書に記載の組成物及び方法は、これらの細菌性の物質の感染の治療における使用を考慮している。他の感染性微生物(原生生物等)としては:熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)及びトキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)が挙げられる。本書に記載の組成物及び方法は、これらの物質の感染の治療における使用を考慮している。
様々な実施形態において、ウイルス抗原は、感染性ウイルスに存在し、対象の免疫反応を誘導する任意の抗原でありうる。感染性ウイルスの例としては:レトロウイルス科(例えば、HIV);ピコルナウイルス科(例えば、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス;エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス);カリシウイルス科(例えば、胃腸炎を引き起こす型);トガウイルス科(例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス);フラビウイルス科(例えば、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱ウイルス);コロナウイルス科(例えば、コロナウイルス);ラブドウイルス科(例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス);フィロウイルス科(例えば、エボラウイルス);パラミクソウイルス科(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、RSウイルス);オルトミクソウイルス科(例えば、インフルエンザウイルス);ブニヤウイルス科(例えば、ハンタンウイルス、ブニヤウイルス、フレボウイルス、及びナイロウイルス);アレナウイルス科(出血熱ウイルス);レオウイルス科(例えば、レオウイルス、オルビウイルス、及びロタウイルス);ビルナウイルス科;ヘパドナウイルス科(B型肝炎ウイルス);パルボウイルス科(パルボウイルス);パポバウイルス科(パピローマウイルス、ポリオーマウイルス);アデノウイルス科(ほとんどアデノウイルス);ヘルペスウイルス科(単純ヘルペスウイルス(HSV)1及びHSV−2、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペスウイルス);ポックスウイルス科(痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス);及びイリドウイルス科(例えば、アフリカブタコレラウイルス);並びに未分類ウイルス(例えば、海綿状脳症の病原体、デルタ肝炎の病原体(B型肝炎ウイルスの不完全付随体と考えられている)、非A非B型肝炎の病原体(クラス1=内部から感染;クラス2=非経口的感染(すなわち、C型肝炎);ノルウォーク及び関連するウイルス、並びにアストロウイルス)が挙げられる。本書に記載の組成物及び方法は、これらのウイルス体の感染の治療における使用を考慮している。
本書に記載の組成物及び方法で治療されうる真菌感染症の例としては、限定されないが、アスペルギルス症;鵞口瘡(カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)によって引き起こされる);クリプトコッカス症(クリプトコッカス(Cryptococcus)によって引き起こされる);及びヒストプラスマ症が挙げられる。従って、感染性の真菌の例としては、限定されないが、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、Candida albicansが挙げられる。本書に記載の組成物及び方法は、これらの真菌体の感染の治療における使用を考慮している。
様々な実施形態において、対象はヒトである。様々な実施形態において、対象は、哺乳類であって、ヒト、サル、類人猿、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、ウサギ、マウス、及びラットが挙げられるが、これらに限定されない。
様々な実施形態において、該組成物は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、腹腔内に、経口に、または吸入を介して投与される。本発明によれば、請求項にかかる方法の組成物の投与のために、限定されないが、エアロゾル、経鼻、経口、経粘膜、経皮、非経口、埋め込みポンプ、持続注入、局所適用、カプセル、及び/または注射を含む様々な経路を用いてよい。
様々な実施形態において、該CD4リンパ球除去剤は、100〜200mg/日、200〜300mg/日、300〜400mg/日、400〜500mg/日、500〜600mg/日、600〜700mg/日、700〜800mg/日、800〜900mg/日、900〜1000mg/日、1000〜1100mg/日、1100〜1200mg/日、1200〜1300mg/日、1300〜1400mg/日、1400〜1500mg/日、1500〜1600mg/日、1600〜1700mg/日、1700〜1800mg/日、1800〜1900mg/日または1900〜2000mg/日で投与される。様々な実施形態において、該追加薬剤は、0.1〜0.5mg/日、0.5〜1.0mg/日、1.0〜1.5mg/日、1.5〜2.0mg/日、2.0〜2.5mg/日、2.5〜5mg/日、5〜10mg/日、10〜15mg/日、15〜20mg/日、20〜25mg/日、25〜30mg/日、30〜35mg/日、35〜40mg/日、40〜45mg/日、45〜50mg/日、50〜55mg/日、55〜60mg/日、60〜65mg/日、65〜70mg/日、70〜75mg/日、75〜80mg/日、80〜85mg/日、85〜90mg/日、90〜95mg/日、または95〜100mg/日で投与される。
医薬組成物
様々な実施形態において、本発明は、CD4リンパ球除去剤を含む組成物を提供する。様々な実施形態において、本発明は、免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤のうちの少なくとも1つを含む組成物を提供する。免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤の例を本書に記載する。様々な実施形態において、CD4リンパ球除去剤を含む組成物と追加薬剤を含む組成物は、2つの別々の組成物である。
本発明によれば、哺乳類の疾病の治療に有用な該CD4リンパ球除去剤及び/または該追加薬剤は、しばしば天然に存在する免疫グロブリンまたは他の生体分子を実質的に含まずに製造される。好ましいCD4リンパ球除去剤及び/または該追加薬剤はまた、哺乳類に投与された際に示す毒性が最小限である。
本発明の医薬組成物は、任意の医薬的に許容される賦形剤を含むことができる。「医薬的に許容される賦形剤」とは、概して安全で、非毒性、及び望ましい医薬組成物の製造に有用な賦形剤を意味し、ヒトの製薬学的用途だけでなく家畜への応用に許容される賦形剤を含む。かかる賦形剤は、固体、液体、半固体、または、エアロゾル組成物の場合には気体でよい。賦形剤の例としては、限定されないが、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、香料剤、保存料、酸化防止剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤(hardener、setting agent)、懸濁剤、界面活性剤、保湿剤、担体、安定剤、及びこれらの組合せが挙げられる。
様々な実施形態において、本発明の医薬組成物は、任意の投与経路を介した送達用に処方されうる。「投与経路」とは、限定されないが、エアロゾル、経鼻、経口、経粘膜、経皮、非経口、腸内、局所、または局部的経路を含む、当技術分野で周知の任意の投与経路に言及しうる。「非経口」とは、眼窩内、注入、動脈内、嚢内、心臓内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、髄腔内、胸骨下、鞘内、子宮内、静脈内、くも膜下、被膜下、皮下、経粘膜、または経気管を含む、通常注射を伴う投与経路を言う。非経口経路を介する該組成物は、注入用もしくは注射用の溶液もしくは懸濁液、または凍結乾燥粉末の形でよい。非経口経路を介する該組成物は、注入用もしくは注射用の溶液または懸濁液の形でよい。腸内経路を介する該医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、乳剤、制御放出を可能にするミクロスフェア、ナノスフェア、脂質小胞またはポリマー小胞の形でよい。通常、該組成物は注射によって投与される。これらの投与方法は、当業者には周知である。
本発明の医薬組成物は、任意の医薬的に許容される担体を含むことができる。ここで、「医薬的に許容される担体」とは、目的の化合物の、1つの体組織、器官、もしくは部分から、別の体組織、器官、もしくは部分への、運搬または輸送に関わる医薬的に許容される材料、組成物、または媒剤を言う。例えば、該担体は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤、もしくは封入材料、またはこれらの組合せでありうる。該担体の各成分は、該処方の他の構成要素と矛盾があってはならないという点において、「医薬的に許容される」必要がある。該担体の各成分はまた、これが接触しうる任意の組織もしくは器官と接触して使用するのに適切である必要もあり、その意味するところは、毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または、その治療的有用性を過度に上回る他の合併症の危険を運んではならないということである。
本発明の医薬組成物は、経口投与用に、カプセル化されても、錠剤化されても、または、乳剤もしくはシロップの状態に製剤化されてもよい。医薬的に許容される固体もしくは液体の担体は、該組成物の改善もしくは安定化のため、または、該組成物の製造を容易にするために加えてもよい。液体の担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコール及び水が挙げられる。固体の担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天、またはゼラチンが挙げられる。該担体はまた、徐放性材料、例えば、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンを単独で、またはワックスとともに含んでもよい。
該医薬製剤は、錠剤型については、製粉、混合、造粒、及び必要であれば圧縮;または硬ゼラチンカプセル型については、製粉、混合、及び充填を含む従来の調剤技術に従って作製される。液体の担体が用いられる場合、該製剤はシロップ、エリキシル剤、乳剤、または水性もしくは非水性懸濁液の形態になる。かかる液体処方は、直接経口投与しても、軟ゼラチンカプセル剤に充填してもよい。
本発明の医薬組成物は、治療有効量で送達されうる。正確な治療有効量とは、ある対象における治療効果の観点から、最も有効な結果が得られる該組成物の量である。この量は、限定されないが、治療化合物の特徴(活性、薬物動態、薬力学、及び生体利用効率を含む)、対象の生理的状態(年齢、性別、疾病の種類及び病期、全身的な身体状態、所定の用量に対する反応性、薬物療法の型を含む)、該処方における医薬的に許容される担体もしくは複数の担体の性質、並びに投与経路を含む様々な要因によって変動する。臨床及び薬理的当業者には、日常の実験を通して、例えば、化合物の投与に対する対象の反応を観察し、それに応じて投薬量を調節することにより、治療有効量を決めることが可能であろう。追加ガイダンスについては、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20th edition,Williams & Wilkins PA, USA)(2000)を参照されたい。
患者への投与の前に、フォーミュラント(formulant)を該組成物に加えてもよい。液体処方が好適でありうる。例えば、これらフォーミュラントとしては、油、ポリマー、ビタミン、炭水化物、アミノ酸、塩、緩衝剤、アルブミン、界面活性剤、増量剤、またはこれらの組合せを挙げることができる。
炭水化物のフォーミュラントとしては、糖類または糖アルコール、例えば、単糖類、二糖類、もしくは多糖類、もしくは水溶性グルカンが挙げられる。該糖類またはグルカンとしては、フルクトース、デキストロース、ラクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、シュークロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、アルファ及びベータシクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、並びにカルボキシメチルセルロース、もしくはこれらの混合物を挙げることができる。「糖アルコール」は、OH基を有するC4からC8の炭化水素として定義され、ガラクチトール、イノシトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、グリセロール、及びアラビトールを含む。上記したこれら糖類または糖アルコールは、単独でも組み合わせて用いてもよい。該糖類または糖アルコールが水性製剤に可溶である限り、使用量に所定の制限はない。1つの実施形態では、該糖類または糖アルコールの濃度は、1.0w/v%から7.0w/v%の間、より好ましくは、2.0から6.0w/v%の間である。
アミノ酸のフォーミュラントとしては、カルニチン、アルギニン、及びベタインの左旋性(L)型が挙げられるが、他のアミノ酸を加えてもよい。
いくつかの実施形態において、フォーミュラントとしてのポリマーとしては、平均分子量が2,000〜3,000のポリビニルピロリドン(PVP)または、平均分子量が3,000〜5,000のポリエチレングリコール(PEG)が挙げられる。
凍結乾燥前、または再構成後に、溶液のpH変化を最小限にするために、該組成物に緩衝剤を用いることが好ましい。限定されないが、クエン酸、リン酸、コハク酸、及びグルタミン酸緩衝剤、またはこれらの混合物を含めて、ほとんどすべての生理的緩衝剤を用いることができる。いくつかの実施形態では、該濃度は0.01〜0.3モルである。該処方に加えることができる界面活性剤は、EP No.270,799及び268,110に示されている。
循環半減期を増加させるための別の薬物送達システムはリポソームである。リポソーム送達システムの製造方法は、Gabizon et al.,Cancer Research(1982)42:4734;Cafiso,Biochem Biophys Acta(1981)649:129;及びSzoka,Ann Rev Biophys Eng(1980)9:467に説明されている。他の薬物送達システムは当技術分野では周知であり、また、例えば、Poznansky et al.,DRUG DELIVERY SYSTEMS(R.L.Juliano,ed.,Oxford,N.Y.1980),pp.253−315;M.L.Poznansky,Pharm Revs(1984)36:277に記載されている。
液体の医薬組成物の製造後、分解を防ぎ、無菌状態を保つためにこれを凍結乾燥してもよい。液体組成物の凍結乾燥方法は、当業者には周知である。使用の直前に、該組成物は、追加の構成要素を含んでいてもよい滅菌した希釈剤(例えば、リンガー溶液、蒸留水、または滅菌生理食塩水)で再構成してもよい。再構成すると、該組成物は、当業者に周知の方法を用いて対象に投与される。
本発明の組成物は、従来型の周知の滅菌技術を用いて滅菌されうる。得られた溶液は、使用のために包装され、または無菌条件下でろ過され、凍結乾燥されうるとともに、凍結乾燥された製剤は、投与前に滅菌した溶液と混合される。該組成物は、生理的状態に近づけるために必要な医薬的に許容される補助物質、例えば、pH調節剤、緩衝剤、等張化剤等、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、及び安定剤(例えば、1〜20%マルトース等)を含んでよい。
本発明のキット
様々な実施形態において、本発明は、対象の疾患の治療、予防、その重篤度の軽減、及び/またはその進行の遅延用のキットを提供する。該キットは、CD4リンパ球除去剤を含む組成物、並びに該対象の該疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させるための該組成物の使用説明書を含む。
様々な実施形態において、本発明は、対象の疾患の治療、予防、その重篤度の軽減、及び/またはその進行の遅延用のキットを提供する。該キットは、CD4リンパ球除去剤を含む組成物、並びに免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤からなる群から選ばれた少なくとも1つの追加薬剤を含む組成物;並びに、該対象の該疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させるための該組成物の使用説明書を含む。
該キットは、本発明の組成物の少なくとも1つを含む、材料または成分の組合せである。従って、いくつかの実施形態では、該キットは、上述した通り、治療薬と複合化した薬物送達分子を含む組成物を含む。
本発明のキットを構成する該成分の正確な性質はその使用目的による。1つの実施形態では、該キットは、特に哺乳類の対象の治療のために構成される。別の実施形態では、該キットは、特にヒト対象の治療のために構成される。さらなる実施形態では、該キットは、動物への適用、限定されないが、農場動物、家畜、及び実験動物等の対象の治療のために構成される。
該キットには、使用説明書が含まれうる。「使用説明書」は、通常、所望の結果に作用する該キットの成分の使用に採用される技術を記載する具体的な表現を含む。場合により、該キットは、他の有用な成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、医薬的に許容される担体、シリンジ、カテーテル、アプリケータ、分注もしくは計量器具、包帯材料または、当業者によって容易に認識される他の有用な道具も含む。
該キットに編成された材料または成分は、それらの操作性及び有用性を保つ任意の便利で適切な用法で保管されて施術者に提供されうる。例えば、該成分は、溶解、脱水、または凍結乾燥された形でよく;それらは、室温、冷蔵、または凍結温度で提供されうる。該成分は、通常、適切な(1つまたは複数の)包装材料に含有される。ここで、「包装材料」という言葉は、該キットの内容物、例えば、発明の組成物等を保管するのに用いられる1つ以上の物理的構造を言う。該包装材料は、周知の方法で、好ましくは、無菌の、汚染物質のない環境を与えるために構成される。ここで、「包装」という用語は、個々のキット成分を維持することが可能な、適切な固体マトリクスまたは材料、例えば、ガラス、プラスチック、紙、箔等を言う。従って、例えば、包装は、CDリンパ球除去剤を含む組成物、または、CDリンパ球除去剤及び、免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤からなる群から選ばれた少なくとも1つの追加薬剤を含む組成物の適切な量を含むのに用いられるガラス製の薬瓶でよい。該包装材料は、通常、該キットの内容及び/または目的及び/またはその成分を表示した外部ラベルを有する。
本発明の投薬量
いくつかの実施形態において、請求項にかかる方法、組成物、及び/またはキットにおける該CD4リンパ球除去剤の有効量は、約100〜200mg/日、200〜300mg/日、300〜400mg/日、400〜500mg/日、500〜600mg/日、600〜700mg/日、700〜800mg/日、800〜900mg/日、900〜1000mg/日、1000〜1100mg/日、1100〜1200mg/日、1200〜1300mg/日、1300〜1400mg/日、1400〜1500mg/日、1500〜1600mg/日、1600〜1700mg/日、1700〜1800mg/日、1800〜1900mg/日、または1900〜2000mg/日の範囲でありうる。本発明の1つの実施形態では、該CD4リンパ球除去剤は、ヒト化抗CD4抗体(例えば、ザノリムマブ)である。
他の実施形態において、請求項にかかる方法、組成物、及び/またはキットにおける該CD4リンパ球除去剤の有効量は、約100〜200mg/週、200〜300mg/週、300〜400mg/週、400〜500mg/週、500〜600mg/週、600〜700mg/週、700〜800mg/週、800〜900mg/週、900〜1000mg/週、1000〜1100mg/週、1100〜1200mg/週、1200〜1300mg/週、1300〜1400mg/週、1400〜1500mg/週、1500〜1600mg/週、1600〜1700mg/週、1700〜1800mg/週、1800〜1900mg/週、または1900〜2000mg/週の範囲でありうる。本発明の1つの実施形態では、該CD4リンパ球除去剤は、ヒト化抗CD4抗体(例えば、ザノリムマブ)である。ザノリムマブは、1週間に980mgの用量で投与されうる。
いくつかの実施形態において、請求項にかかる方法、組成物、及び/またはキットにおける該追加薬剤の有効量は、約0.1〜0.5mg/日、0.5〜1.0mg/日、1.0〜1.5mg/日、1.5〜2mg/日、2.0〜2.5mg/日、2.5〜5mg/日、5〜10mg/日、10〜15mg/日、15〜20mg/日、20〜25mg/日、25〜30mg/日、30〜35mg/日、35〜40mg/日、40〜45mg/日、45〜50mg/日、50〜55mg/日、55〜60mg/日、60〜65mg/日、65〜70mg/日、70〜75mg/日、75〜80mg/日、80〜85mg/日、85〜90mg/日、90〜95mg/日、95〜100mg/日、0.75〜10mg/日、もしくは2〜10mg/日の範囲でありうる。様々な実施形態において、該追加薬剤は、免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、または免疫調節剤のいずれかである。
いくつかの実施形態において、請求項にかかる方法、組成物、及び/またはキットにおける該追加薬剤の有効量は、約1〜5mg/週、5〜10mg/週、10〜15mg/週、15〜20mg/週、20〜25mg/週、25〜30mg/週、30〜35mg/週、35〜40mg/週、40〜45mg/週、45〜50mg/週、50〜55mg/週、55〜60mg/週、60〜65mg/週、65〜70mg/週、70〜75mg/日、75〜80mg/mg、80〜85mg/mg、85〜90mg/週、90〜95mg/週、または95〜100mg/週の範囲でありうる。様々な実施形態において、該追加薬剤は、免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、または免疫調節剤のいずれかである。
いくつかの実施形態において、該少なくとも1つの追加薬剤は、1週間に30〜60分かけて25mgの用量で投与されるテムシロリムス、1日当たり0.75〜10mgの用量で投与されるエベロリムス(evirolimus)、及び/または1日当たり2〜10mgの用量で投与されるラパマイシンを含む。
本発明の請求項にかかる方法の実施形態において、該CD4リンパ球除去剤及び該追加薬剤は、上述した用量で、適切な投与方法、例えば、該CD4リンパ球除去剤及び該追加薬剤のそれぞれのメーカーによって推奨された投与方法を用いて、同時に投与されうる。
別の方法として、該CD4リンパ球除去剤及び該追加薬剤は、上述した用量で連続的に投与される。例えば、該追加薬剤は、例えば毎日上述した用量で投与されてもよく、該CD4リンパ球除去剤(例えば、ヒト化抗CD4抗体)は、例えば、毎日、毎週、週2回、2週間ごと、及び/または毎月、上述した用量で投与されてもよい。別の方法として、該追加薬剤は、例えば、毎日、毎週、週2回、2週間ごと、及び/または毎月、上述した用量で投与されてもよく、該CD4リンパ球除去剤(例えば、ヒト化抗CD4抗体)は、例えば毎日上述した用量で投与されてもよい。さらに、該追加薬剤及び該CD4リンパ球除去剤(例えば、ヒト化抗CD4抗体)はそれぞれ、毎日、毎週、週2回、2週間ごと、及び/または毎月投与されてもよく、ここで該追加薬剤は、該CD4リンパ球除去剤が上述の用量で投与される日とは異なる日に、上述の用量で投与される。
該がんワクチンの投与量は、使用されるワクチンによる。該がんワクチンの有効量は、当業者(医師等)によって決められてもよいし、メーカーの推奨ごとに投与されてもよい。1つの実施形態では、該がんワクチンの初回投与は0日目になされ、第二回の投与は7日目になされる。該追加薬剤は、2〜32日目に上述した用量で投与されうる。さらに、2〜3週ごとの抗CD4除去剤の投与は、上述した用量で、10日目から開始されうる。例えば、熱ショックタンパク質系ワクチンが用いられる場合、熱ショックタンパク質(例えば、hsp110またはgrp170)は腫瘍抗原(gp100等)と複合化され、その後投与される。実施形態では、黒色腫ワクチンについては、hsp110及びgp100の複合体が、2.5mg/kgで皮内に投与されうる。
該CD4リンパ球除去剤または該追加薬剤の有効量の典型的な用量は、既知の治療化合物が用いられている場合にはメーカーの推奨する範囲でよく、また、細胞のインビトロ反応または動物モデルでの生体内反応によって当業者に示された通りでもよい。
例えば、FDAに認可されたテムシロリムスの用量は、週に1度、30〜60分かけて25mgの静脈内投与であり、エベロリムス(Evirolimus)については、1日当たり0.75mg〜10mgの経口投与であり、ラパマイシンについては、1日当たり約2〜10mgの経口投与であり、ザノリムマブについては、1週間に約980mgの静脈内投与である。同じもしくは同様の投薬が、本発明の様々な実施形態に従って使用でき、または、本発明の別の実施形態に関連して、別の用量が使用されてもよい。実際の用量は、医師の判断、患者の状態、並びに、例えば、関連する培養細胞もしくは組織培養組織試料のインビトロ反応性、または適切な動物モデルで観察された反応に基づく治療法の有効性に依存しうる。
以下の実施例は、例示の目的としてのみ提示し、本発明の範囲を何ら限定することを意図していない。
実施例1:実験方法
マウス及び腫瘍細胞
6〜8週齢、雌のC57BL/6J、BALB/cマウス及びPmel−1マウスをJackson研究所(メイン州バーハーバー)から入手し、無菌状態で飼育した。FoxP3−GFP遺伝子導入マウスは、マウスFoxp3(フォークヘッドボックスP3)プロモーターの支配下で緑色蛍光タンパク質を発現する。DEREG(制御性T細胞除去)遺伝子導入マウスは、T.S.Lahl K,Loddenkemper C,Drouin C,Freyer J,Arnason J,Eberl G, et al.J Exp Med.2007;204:57−63によって生成、記載された。動物を使ったすべての実験は、連邦動物福祉法並びに実験動物の管理及び利用に関するNIH指針を含む、連邦及び州の基準に準拠して行われた。
B16細胞(マウス黒色腫細胞株)は、ヒトgp100(ヒト黒色腫抗原)で形質導入した(B16−gp100)。RENCAは、マウス腎細胞がん(RCC)細胞株である。これらの細胞は、加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS;Life Technologies、ニューヨーク州グランドアイランド)10%、L−グルタミン2mmol/L、ペニシリン100単位/mL、及びストレプトマイシン100μg/mLを追加したDMEMまたはRPMI1640培地で維持した。
マウスの腫瘍は、脇腹に2x10の細胞を皮下注射することによって、B16腫瘍はC57BL/6マウスで、RENCA腫瘍はBalb/Cマウスで、生成させた。腫瘍の直径を週2回、キャリパーを用いて測定し、腫瘍の体積を計算した(最短径×最長径/2)。肺転移モデルでは、腫瘍細胞は尾静脈から静脈注射した。肺転移は、解剖顕微鏡を用いて数えた。
抗体及び試薬
蛍光複合体を伴うまたは伴わない、以下のモノクローナル抗体(mAb)を、Biolegend(サンディエゴ)から入手した。抗CD4(GK1.5及びRM4−5)、抗CD8(53−6.7)、抗CD16/CD32(9.3)、抗CD90.1(OX−7)、抗CD11c(N418)、抗Bcl2(BCL/10C4)、抗T−bet(4B10)、抗CD62L(MEL−14)、抗CD279(PD−1、29F.1A12)、抗FoxP3(FJK−16s)、抗IFN−γ(XMG1.2)、抗IL−2(JES6.5H4)、抗IL−4(11B11)、IL−17A(eBio1787)。CellTrace 5−(及び6−)カルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル(CFSE)細胞増殖キットは、Molecular Probes(オレゴン州ユージーン)より入手した。テムシロリムスは、LC Laboratory(マサチューセッツ州ウォバーン)より入手した。
T細胞濃縮及びTreg選別
マウスの脾臓及びリンパ節を採取し、単細胞懸濁液に加工処理した。CD8及びCD4T細胞は、マウスCD8またはCD4回収カラムキット(Cedarlane Labs、ノースカロライナ州バーリントン)を用いてネガティブ濃縮した。ネガティブ選択の後のCD8及びCD4細胞の純度は、85%を超えた。FoxP3−GFP細胞または抗体染色CD4+CD25+細胞は、MoFlo Cell Sorter(コロラド州フォートコリンズ)で選別した。
DCの製造及びT細胞の刺激
DCの製造は、説明されている(Wang Y,Wang XY,Subjeck JR,Shrikant PA,Kim HL.Br J Cancer.2011;104:643−52)。簡潔に言えば、マウスの骨髄を大腿骨及び脛骨から採取し、その後、12ウェルのプレートに、ウェル当たり1x10の細胞密度で、10%FBS及び10ng/mlのマウスGM−CSFとともに入れた。該細胞は2日おきに供給され、7〜9日後に採取された。75〜90%の細胞がCD11c陽性であった。マウス処置用のDCワクチンの製造のため、DCを腫瘍細胞溶解物でパルスし、10ug/mlのCpGで活性化した。DCをマウスに皮下注射した。Pmel−1細胞のインビトロ活性化のため、DCを10ng/mlのマウスgp100ペプチド(アミノ酸25〜33、H2−DbクラスI分子によって作り出される。Alpha Diagnostic International、テキサス州サンアントニオ)でパルスし、10ug/mlのCpGで2時間活性化した。DCはPBSで洗浄し、CFSEで標識化したPmel−1細胞とともに共培養した。Pmel−1細胞の増殖は、FACscanで分析した。
養子移入、CD4細胞除去、及びmTOR阻害
Pmel−1リンパ球は、未感作Pmel−1マウスのリンパ節及び脾臓から単離した。CD8リンパ球は、Cedarlane精製カラムを用いて、ネガティブ選択により濃縮した。得られた細胞の少なくとも85%がCD8+であった。5x10の細胞をB57BL/6マウスに移入した。養子移入の翌日、マウスは腫瘍溶解物でパルスしたDCワクチンを投与された。CD4細胞を除去するため、αCD4をおよそ7日後及び9日後に投与した;マウスに250ugのCD4mAb(クローンGK1.5)を腹腔内投与した。CD8細胞を除去するため、マウスは250ugのCD8mAb(クローン2.43)を投与された。DEREGマウスのFoxP3細胞を除去するため、5μgのDTを注射した。フローサイトメトリーを用いて、標的細胞の除去を確認した。mTor阻害剤処置については、2週間毎日、15μgのテムシロリムスを腹腔内注射した。フローサイトメトリーを用いて、記憶細胞及びTreg細胞を分析した。
生体内CTL分析
生体内CTL分析は、説明されている(Wang Y,Wang XY,Subjeck JR,Shrikant PA,Kim HL.Br J Cancer.2011;104:643−52)。簡潔に言えば、脾細胞の単細胞懸濁液(1x10細胞/ml)を未感作マウスから得、FBS10%を含むDMEM中、10μMのペプチドを用いてまたは用いずに、37℃で30分間パルスした。各細胞集団は、次に異なる濃度のCFSE(0.5または12.5μM)により、2x10細胞/mlにて、PBS/0.1%BSA中で標識化した。CFSEによる標識化は、等体積のFBSを1分間添加することにより停止し、RPMI完全培地で3回洗浄した。ペプチドでパルスした、またはパルスしていない集団の各々から5x10の細胞を混合し、免疫化及び免疫化されていないマウスに静脈注射した。移入の16時間後、マウスを殺処分し、脾細胞を採取した。脾細胞の単細胞懸濁液を調製し、フローサイトメトリーで分析した。蛍光ドナー脾細胞の特異的溶解割合は次の通りに算出した:[(パルスされていない標的数×A−パルスされた標的数)/パルスされていない標的数×A]×100、ただし、A=免疫化されていないレシピエントマウスにおける[パルスされた標的数/パルスされていない標的数]。
統計
腫瘍増殖の違いは、反復測定ANOVAを用いて評価した。肺転移の数、生体内CTL殺滅率、及びフローサイトメトリーからの平均割合の統計的差異は、両側スチューデントT検定によって評価した。すべての統計的分析は、Stata8.0(StataCorp、テキサス州カレッジステーション)を用いて行った。P値<0.05を有意と見なした。
実施例2:mTOR阻害が抗腫瘍免疫を高める
動物モデルでは、薬理学的mTOR阻害は、免疫記憶の形成を促進することができ、これは、感染の除去及び腫瘍増殖の減少に役立つ。これは、mTOR阻害剤が、固形臓器移植を受けた患者の免疫系を抑制するのに使われることから、驚くべき発見であった。テムシロリムスは、ラパマイシンアナログであり、がん治療として米国食品医薬品局(FDA)によって認可された最初のmTOR阻害剤の1つである。本発明者らの前臨床モデルでは、テムシロリムスでのmTOR阻害は、腫瘍溶解物でパルスしたDC(ここではDCワクチンと言う)の抗腫瘍免疫を高めた(図1a)。テムシロリムスは、腫瘍の一部の成長を直接阻害することができ、そのため、テムシロリムスの免疫効果を評価するために腫瘍予防研究が行われた。腫瘍投与試験の13日前にDCワクチン及びテムシロリムスを投与することによって、直接の抗腫瘍効果が存在する可能性はなく、免疫刺激が全ての腫瘍増殖減少に起因しうると考えられる。DCワクチンのみの投与は、マウスのB16腫瘍細胞の増殖を減少させたが、ほとんどのマウスは、結局腫瘍増殖のために死亡した。対照的に、DCワクチンとテムシロリムスの組合せは、100%の生存という結果をもたらし、B16腫瘍細胞の増殖を完全に抑えた。
特異的CD8リンパ球へのテムシロリムスの免疫効果を評価するため、Thy1.1 Pmel−1リンパ球をThy1.2 B6マウスに養子移入した(図1b)。Pmel−1遺伝子組み換えマウスは、H2−Db MHCクラスI分子によって作り出されたgp100エピトープ(アミノ酸25〜33)を認識する再構成T細胞受容体を有する。リンパ球は、DCワクチンとテムシロリムスで処置された後のB6マウスから採取した。テムシロリムスは、DCワクチンとともに投与された場合、免疫刺激及び免疫抑制の両方の効果があった。テムシロリムスは、Pmel−1リンパ球であるCD8細胞の割合をわずかに減少させた(p値0.08)が、Pmel−1リンパ球は、記憶細胞形成の初期マーカーであるEomesの発現を増した。生じるかもしれない免疫抑制効果としては、Pmel−1リンパ球におけるTbet発現の減少及びTregの増加が含まれた。これらの所見は、インビトロでの混合リンパ球培養研究(図1c)と大いに似ていた。該インビトロ研究では、DCワクチンによって誘導されたPmel−1リンパ球の増殖を、テムシロリムスが有意に減少させた。
実施例3:CD4除去がmTor阻害の抗腫瘍効果を高める
テムシロリムスは、Tregの増加にもかかわらず、正味の抗腫瘍免疫反応を引き起こした。さらに、腫瘍の存在自体が、Tregを増加させた(図8)。従って、本発明者らは、mTOR阻害によって誘導された抗腫瘍免疫は、Tregを標的にすることによってさらに高められうるという仮説を立てた。現在のところ、Tregを選択的に除去する臨床戦略はないが、すべてのCD4リンパ球を除去することは可能である。しかしながら、CD4エフェクター細胞は、免疫活性化に必要である。従って、本発明者らのマウスモデルでは、CD4リンパ球を、注入された腫瘍による免疫刺激の6日後から、αCD4抗体(αCD4)で除去し始めた(図2)。図1は、黒色腫のマウスモデルでの結果を示す。本発明者らは、別の古典的な免疫感受性腫瘍である胃細胞がんの第二のモデルでこの手法を試験した。腫瘍処置モデルでは、触知可能なRENCA腫瘍がBalb/cマウスで認められた。テムシロリムスは、RENCA腫瘍細胞の増殖をインビトロで直接阻害することが示されており(Wang Y,Wang XY,Subjeck JR,Shrikant PA,Kim HL.Br J Cancer.2011;104:643−52)、本発明者らのマウスモデルでの腫瘍増殖の減少にも有効であった(図2a)。αCD4単独では効果がなかったが、テムシロリムス処置にαCD4を追加すると、腫瘍増殖をさらに減少させた。興味深いことに、がんワクチンを使用せず、注入された腫瘍が唯一の特異的免疫刺激源であった場合でさえ、αCD4とテムシロリムスの組合せは腫瘍増殖を減少させた。
同じ実験で、リンパ球を45日目に採取し、腫瘍特異的IFN−γ反応を評価した(図2b)。非処置の担がんマウスでは、IFN−γ反応はなかった。αCD4またはテムシロリムスのいずれかの処置では、いくらかのIFN−γ反応を引き起こしたが、該組合せでの処置で、最大のIFN−γ反応を引き起こした。αCD4に反応する該CD4リンパ球除去を特徴決定するため、未感作マウスを単回投与のαCD4で処置した。ほとんどすべてのCD4細胞が、末梢血、脾臓、及びリンパ節から翌日までに除去された(図2c)一方、CD8細胞は温存された(図2d)。重要なことには、FoxP3+CD4+細胞は除去され、αCD4の投与の10日後でさえ、低いままであった(図2e)。αCD4の単回投与は、すべてのCD4サブセット集団を減少させた(図9)。
実施例4:CD4除去とテムシロリムスの組合せは、記憶CD8細胞に依存する抗腫瘍免疫を作り出した
テムシロリムスは直接の抗腫瘍効果を有しうるため、αCD4とテムシロリムスの組合せが、CD8リンパ球に依存する有効な抗腫瘍免疫を作り出していたことを確証することが重要であった。RENCA腫瘍を担うBalb/cマウスは、テムシロリムス単独で10日間処置され、その後第二のRENCA腫瘍で投与試験された(図3a)。CD8エフェクター細胞を除去するためにαCD8抗体(αCD8)を注射されたマウスは、該第二のRENCA腫瘍の増殖を増加させ、このことは、テムシロリムス単独でさえ、免疫反応を刺激することで、少なくとも部分的に作用することを示した。テムシロリムスとαCD4の組合せは、第二のRENCA腫瘍の増殖を完全に予防したが、αCD8は、該第二の腫瘍に対する抗腫瘍効果を除去し、このことは、腫瘍制御にとっての細胞性免疫の重要性を示した(図3b)。
免疫系の役割をさらに確証するため、及び本発明者らが提案した、より浸潤性の腫瘍モデルの治療を試験するため、抗腫瘍免疫が転移性肺沈着物の成長を防ぐために移入されうるかどうかを評価した。定着した、皮下RENCA腫瘍の治療に、αCD4とテムシロリムスの組合せを用いた(図3c)。これらマウスからのリンパ球を未感作マウスに養子移入し、これらのマウスのRENCA細胞による静脈内投与試験をした。該組合せ処置は、肺重量の比較(図3d)及び肺沈着物の数(図3e)によって定量化された通り、肺沈着物の定着と増殖を有意に減少させた(図3c)。従って、記憶細胞は未感作マウスにうまく移入され、腫瘍増殖の制御に役立った。CD8細胞の除去によって、抗腫瘍活性はCD8細胞に依存することが示された。免疫刺激のさらなる確認は、処置マウスから未感作マウスへのCD8リンパ球の移入によってもたらされた。極めて浸潤性のがんモデルでは、移入されたリンパ球は、転移性沈着物の成長制御において有効であった。
実施例5:CD4除去とテムシロリムス処置の組合せは、CD8記憶細胞の機能を高めた
テムシロリムスが腫瘍増殖を阻害する重要な機構は、特異的CD8記憶の質を高めることである。従って、本発明者らは、αCD4が、さらに、mTOR阻害の存在下で形成された特異的CD8記憶を高めるかどうかを評価することを目的に、CD8記憶細胞の質を特徴決定した。担がんマウスの実験期間が、コントロール群での急速な腫瘍増殖のために限られることから、本発明者らは、腫瘍自体ではなく、DCワクチンが免疫応答を刺激したモデルを用いた。DCワクチンを用いることで、リコール反応を含めて、長期記憶が評価できる。Thy1.1 Pmel−1リンパ球をB6マウスに養子移入し、これらマウスはその後B16−DCワクチンを投与され、αCD4とテムシロリムスで処置された(図4a)。
記憶細胞を評価するため、46日目のDCワクチンでのマウスの再投与試験の前(図4b)または後(図4c)に脾細胞を採取した。再投与試験の直前には、実験群でのPmel−1リンパ球の割合に有意な差はなかった(図4b)。しかしながら、αCD4とテムシロリムスの両方で処置されたマウスからのCD8リンパ球は、記憶マーカーのEomes及びBCL2の発現が有意に高かった。この群からの該CD8リンパ球は、極めて有効な中心記憶細胞のマーカーであるCD62Lの発現が有意に高かった。質の高い記憶細胞と一致して、DCワクチンでの再投与試験の後、該組合せ処置群のPmel−1細胞は最も大きな拡大を示し、CD8細胞は最も高いTbet及びIL2の発現を示した(図4c)。興味深いことに、再投与試験の後でさえ、該組合せ処置群からの該拡大したCD8細胞は、初期記憶マーカーのEomesの最も高い発現を示した。該組合せ療法は、反復抗原投与に反応して急速に拡大可能な、最強の記憶表現型のCD8リンパ球を製造した。本発明者らのモデルでは、CD4除去が免疫刺激の少なくとも6日後に始められたため、免疫プライミングの段階でTregは存在した。
CD8記憶形成のためには、免疫プライミングの段階でTregが必要だということが他者によって報告されている。従って、本発明者らの処置モデルでは、最初の免疫刺激の少なくとも6日後にTregを除去した。しかしながら、本発明者らは、免疫プライミングの段階でCD4細胞を有することの重要性を確認した。CD4除去が免疫プライミングの前に行われた場合、記憶細胞刺激後の腫瘍特異的CD8の低い拡大及び低Eomes発現(図10)で示されるように、CD8記憶形成は不十分であった。
実施例6:Foxp3 Treg細胞の除去または置換は生体内CTL機能を変える
本発明者らの元の仮説は、テムシロリムスによって正常に誘導されたTregの除去は、抗腫瘍免疫を高めるであろうということであった。CD4除去が患者で実行可能なため、本発明者らは、Treg除去の方法として、CD4除去を選んだ。しかしながら、本発明者らは、CD4除去の影響が、Tregの除去に直接起因しうるかどうかを試したかった。従って、本発明者らは、DEREG(制御性T細胞除去)形質導入マウスを用いたが、これらマウスは、Foxp3プロモーターの支配下でDTR−eGFPを担い、ジフテリア毒素(DT)の投与によって、特異的なTregの除去を可能にする(Lahl K,Loddenkemper C,Drouin C,Freyer J,Arnason J,Eberl G,et al.J Exp Med.2007;204:57−63.)。図2に示したものと類似の実験で、αCD4の代わりに、DTを6日目と10日目に投与した(図5a)。免疫系をDCワクチンで刺激し、特異的免疫記憶を35日目に生体内CTLで評価した(図5c)。DTの投与は、ほぼすべてのCD4+FoxP3+リンパ球を除去した(図5b)。コントロール群と比較した場合、特異的殺滅は、DT及びテムシロリムスで処置されたマウスで有意に増加した(図5c、右端のパネル)。従って、Tregの除去はCD4除去と同様の免疫効果を示した。
CD4除去後の免疫刺激の発症機序としてのTreg除去を十分に確立するため、TregをCD4除去後に元に戻した(図6a)。αCD4とテムシロリムスで処置されたマウスは、生体内CTLで評価された通り、最善の特異的免疫記憶を発達させた(図6b)。しかしながら、DCワクチンで処置されたマウスからのTregが養子移入された場合、特異的殺滅は、DCワクチンを投与されたのみのコントロールマウスの特異的殺滅まで減少した(図6b、右端のパネル)。これらの実験は、αCD4とともに特異的免疫記憶形成を高めるのは、Treg除去であることを裏付ける。
実施例7:CD4除去後に最終的に回復するTreg集団は免疫抑制性が低い
DCワクチン、αCD4、及びテムシロリムスでの処置後、Treg集団は最終的に回復する(図7a)。実験群間で、脾臓におけるTregの絶対数の差は統計的に有意ではなかった。しかしながら、該処置はTreg機能に長期的な影響をもたらした可能性がある。従って、本発明者らは、回復したTregの免疫抑制機能を評価した。CD4リンパ球は、CD25の状態によって分類した(図7b)。CD4+CD25+細胞の大部分はFoxP3陽性であったのでTregと見なされ、CD4+CD25−細胞の大部分はFoxP3陰性であったのでCD4エフェクター細胞と見なされた。機能的研究において、コントロールのCD4+CD25+細胞はCD8リンパ球の増殖を抑制した。しかしながら、CD4除去後に回復したCD4+CD25+は、おそらくそれらが腫瘍特異的Tregである可能性が低いため、免疫抑制性が低かった(図7d)。興味深いことに、IFNγ及びIL4分泌が低いことで示される通り、CD4除去後、回復したCD4エフェクター細胞も効果が弱かった(図7c)。CD4エフェクター細胞及びTregの両方が腫瘍特異的である可能性が低かったと考えられる。
免疫療法的手法は、固形腫瘍の治療に有効であることが証明されている。FDAは、シプリューセル−Tを認可し、これは、固形腫瘍の治療用の最初の市販がんワクチンとなった。CTLA4を標的としたモノクローナル抗体イピリムマブは、黒色腫の治療用に最近認可された。CTLA4及びPD−1を標的とする免疫チェックポイント阻害薬は、様々な悪性腫瘍に対する多数の臨床試験で積極的に研究されている。免疫に基づいた治療は、転移性疾患のある患者の一部にも治癒的でありうるという暗示が常にあったが、免疫療法における最近の進歩によって、持続的な完全寛解が可能であることが再確認されている。従って、免疫療法は、がん治療への最も期待できる手法の1つである。
実施例8:CD4リンパ球除去剤と養子免疫治療薬の組合せは抗腫瘍効果を高める
B16腫瘍細胞を、FoxP3プロモーターの下でジフテリア毒素受容体を発現するように操作されたB6マウスであるDREGマウスに注入した。マウスは、2日目に腫瘍溶解物でパルスしたDCワクチンを投与された。Tregは、ジフテリア毒素で特異的に除去し、CD4細胞は6日目と10日目にαCD4抗体で除去した。腫瘍増殖を観察した。p=0.05、**p=0.0009。図11に示すように、CD4リンパ球除去とDCワクチンの組合せは、DCワクチンのみの場合と比べて、抗腫瘍効果を高める。
実施例9:CD4リンパ球除去剤と免疫チェックポイント阻害薬の組合せは抗腫瘍効果を高める
B16腫瘍細胞をB6マウスに注入した。0日目。CD4細胞は、6日目と10日目にαCD4抗体で除去した。マウスは、10日目と24日目にαPD−1抗体で処置した。腫瘍増殖を観察した。p=0.02。図12に示すように、CD4リンパ球除去と抗PD−1抗体の組合せは、抗PD−1抗体のみの場合と比べて、抗腫瘍効果を高める。
実施例10:抗CD4抗体は抗腫瘍活性を示す
RENCA−CA9腫瘍細胞を0日目にBalb/Cマウス(n=5/群)に注入した。CD4リンパ球は、6日目と10日目にαCD4抗体で除去した(図13A)。45日目にリンパ球を採取し、CA9ペプチドで再刺激し、CD8及びIFNγについて染色した。結果は、2つ組の実験の代表例である(図13B)。インビトロCTL分析用に、脾細胞を45日目に採取し、IL2、RENCA溶解物、及びCA9ペプチドとともに培養した。標的細胞はRENCA細胞をCFSEで標識化して得た。エフェクター及び標的細胞は、50:1の比率で共培養し、7−AAD陽性でアネキシンV陰性のCFSE+細胞の割合についてFACSで分析した(図13C)。ヒストグラムは平均+SEMを示す。p<0.05。B16腫瘍増殖曲線は、抗CD4抗体が抗腫瘍効果を有することを示す(図13D)。図13に示すように、CD4除去は、腫瘍抗原の存在下で活性化及び腫瘍細胞の殺滅が可能な腫瘍特異的CD8細胞を製造する。
実施例11:CD4リンパ球除去剤、養子免疫治療薬、及びmTOR阻害剤の組合せは抗腫瘍効果を高める
B16腫瘍細胞を0日目にB6マウス(n=5/群)の脇腹に皮下注射した。マウスは、3日目に腫瘍溶解物でパルスしたDCワクチンを投与され、6日目と9日目にCD4リンパ球除去(抗CD4抗体を用いて)を行った。テムシロリムスを9日目から20日目まで毎日腹腔内注射した。B16腫瘍細胞曲線をSEMとともに示す。**p<0.001。図14に示すように、CD4リンパ球除去剤、樹状細胞ワクチン、及びmTOR阻害剤(テムシロリムス)の組合せは、腫瘍増殖を効果的に制御した。
上述した様々な方法及び技術は、本出願を実行するための多くの方法を提供する。言うまでもなく、当然のことながら、必ずしも記載されたすべての目的または有効性が本書に記載の特定の実施形態のいずれかに従って達成できるわけではない。従って、例えば、当業者には、該方法が、本書に教示または示唆された他の目的もしくは有効性を必ずしも達成しなくても、本書に教示された1つの有効性もしくは有効性の群を達成または最適化するやり方で、行うことができることが認識されよう。様々な選択肢が本書に挙げられている。当然のことながら、いくつかの好適な実施形態は、具体的に1つの、別の、またはいくつかの特徴を含み、他のものは具体的に1つの、別の、またはいくつかの特徴を排除し、さらに他のものは1つの、別の、またはいくつかの有利な特徴の包含によって特定の特徴を和らげる。
さらに、当業者には、異なる実施形態からの様々な特徴の適用性が認識されよう。同様に、上述した様々な要素、特徴、及び段階、並びにかかる要素、特徴、または段階の各々の他の既知の等価物が、様々な組合せで、本書に記載の原理に従う方法を行うために、当業者によって採用されてもよい。該様々な要素、特徴、及び段階の中で、多様な実施形態において、具体的に含まれるものもあれば、具体的に排除されるものもある。
本出願は、特定の実施形態及び実施例の中で開示されてきたが、当業者には、本出願の実施形態は、具体的に開示された実施形態を超えて、他の代替実施形態並びに/または、それらの使用、変更、及び等価物まで拡大することが理解されよう。
本出願の好適な実施形態が本書に記載されており、本出願を実行するための本発明者らに知られている最良の形態が含まれている。これら好適な実施形態の変化形は、当業者には、前述の説明を解釈することで明らかになろう。当業者は、必要に応じて、かかる変化形を採用してもよく、本出願は、本書に具体的に記載されたものとは別の方法で実施されてもよいと考えられる。従って、本出願の多くの実施形態は、適用法で認められている通り、本書に添付の特許請求の範囲に列挙された主題のすべての変更及び等価物を含む。さらに、本書に別段の指示のない限り、または文脈から明らかに矛盾しない限り、上述した要素の、それらのすべての可能な変化形における任意の組合せが、本出願によって網羅される。
本書に参照されたすべての特許、特許出願、公開特許公報、並びに他の材料、例えば、文献、書籍、明細書、出版物、文書、物、及び/または同類のものは、それに伴う審査出願経過のいずれか、本文書と矛盾する、もしくは対立するもののいずれか、または、本文書とここで、もしくは後に関連する、特許請求の範囲の最も広い範囲に関する制限効果を有しうるもののいずれかを除いて、この参照によって、それらが全体として本書に組み込まれる。例として、組み込まれた材料のいずれかに関連する説明、定義、及び/または用語の使用と、本文書に関連するそれの間に、矛盾や対立がある場合には、本文書の説明、定義、及び/または用語の使用を優先するものとする。
当然のことながら、本書に開示した本出願の実施形態は、本出願の実施形態の原理の実例となる。採用されうる他の変更は、本出願の範囲内でありうる。従って、限定されない例として、本出願の実施形態の代替形態が、本書の教示に従って利用されうる。従って、本出願の実施形態は、厳密に示され説明されるように限定されない。
本発明の様々な実施形態は、上記詳細な説明の中に記載されている。これらの説明は直接上記実施形態を描写しているが、当然のことながら、当業者には、本書に示され、説明された特定の実施形態に対する変更及び/または変化形が想像されうるという共通認識がある。本説明の範囲内にあるかかる変更または変化形は、同様にその中に含まれることを意図される。具体的に断りのない限り、本発明者らの意向は、本明細書及び特許請求の範囲における語句は、(1つまたは複数の)当適用技術の業者に通常の習慣的な意味を与えられるということである。
本出願の申請の時点で本出願者に知られている本発明の様々な実施形態の前述の説明が提示されてきたが、これは例示及び説明目的のためである。本説明は、完全であることも、開示された厳密な形態に本発明を限定することも意図していないとともに、多くの変更及び変化形が、上記の教示の観点から可能である。記載された実施形態は、本発明の原理及び実際の適用を説明するのに役立ち、また、他の当業者が、様々な実施形態における本発明を利用し、かつ検討される特定の用途に適する様々な変更をもって利用できるようにするのに役立つ。従って、本発明は、本発明を実行するために開示された特定の実施形態に限定されないことを目的とする。
本発明の具体的な実施形態が示され説明されてきたが、当業者には、本書の教示に基づいて、本発明及びそのより広い態様から逸脱することなく、変更及び修正がなされうることが明らかであり、従って、すべてのかかる変更及び修正を、それらが本発明の真の趣旨及び範囲内にあるように、特許請求の範囲内に含むものが、添付の特許請求の範囲である。

Claims (33)

  1. 疾患の治療、予防、その重篤度の軽減、及び/またはその進行の遅延を必要とする対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させる方法であって、
    CD4リンパ球除去剤を与えること;
    免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤からなる群から選ばれた少なくとも1つの追加薬剤を与えること;並びに、
    治療有効量の前記CD4リンパ球除去剤及び前記追加薬剤を前記対象に投与することによって、前記対象の前記疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させること
    を含む、前記方法。
  2. 対象の疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させる方法であって、
    CD4リンパ球除去剤を含む組成物を与えること;並びに、
    治療有効量の前記組成物を前記対象に投与することによって、前記対象の前記疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させることを含む、前記方法。
  3. 前記疾患が、感染症またはがんである、請求項1または2に記載の方法。
  4. 前記がんが、腎臓がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、膠芽細胞腫、肺がん、結腸がん、または膀胱がんである、請求項3に記載の方法。
  5. 前記対象がヒトである、請求項2または1に記載の方法。
  6. 前記対象が、がんまたは感染症と診断されたことがある、請求項2に記載の方法。
  7. 前記CD4リンパ球除去剤が、小分子、ペプチド、抗体もしくはその断片、及び核酸分子からなる群から選ばれる、請求項2または1に記載の方法。
  8. 前記CD4リンパ球除去剤が、モノクローナル抗体もしくはその断片、ポリクローナル抗体もしくはその断片、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体もしくはその断片、または一本鎖抗体である、請求項2または1に記載の方法。
  9. 前記CD4リンパ球除去剤が、ヒト化抗CD4抗体である、請求項2または1に記載の方法。
  10. 前記CD4リンパ球除去剤が、ザノリムマブである、請求項2または1に記載の方法。
  11. 前記CD4リンパ球除去剤が、100〜200mg/日、200〜300mg/日、300〜400mg/日、400〜500mg/日、500〜600mg/日、600〜700mg/日、700〜800mg/日、800〜900mg/日、900〜1000mg/日、1000〜1100mg/日、1100〜1200mg/日、1200〜1300mg/日、1300〜1400mg/日、1400〜1500mg/日、1500〜1600mg/日、1600〜1700mg/日、1700〜1800mg/日、1800〜1900mg/日、または1900〜2000mg/日で投与される、請求項2または1に記載の方法。
  12. 養子免疫治療薬が、樹状細胞ワクチンである、請求項1または2に記載の方法。
  13. 前記免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD1抗体である、請求項1または2に記載の方法。
  14. 前記組成物が、mTOR阻害剤をさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
  15. 前記組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮下に、腹腔内に、経口に、または吸入を介して投与される、請求項2または1に記載の方法。
  16. 前記CD4リンパ球除去剤及び前記追加薬剤が同時に投与される、請求項1に記載の方法。
  17. 前記CD4リンパ球除去剤が、前記追加薬剤の投与前、投与中、または投与後に投与される、請求項1に記載の方法。
  18. 前記追加薬剤が、0.1〜0.5mg/日、0.5〜1.0mg/日、1.0〜1.5mg/日、1.5〜2.0mg/日、2.0〜2.5mg/日、2.5〜5mg/日、5〜10mg/日、10〜15mg/日、15〜20mg/日、20〜25mg/日、25〜30mg/日、30〜35mg/日、35〜40mg/日、40〜45mg/日、45〜50mg/日、50〜55mg/日、55〜60mg/日、60〜65mg/日、65〜70mg/日、70〜75mg/日、75〜80mg/日、80〜85mg/日、85〜90mg/日、90〜95mg/日、または95〜100mg/日で投与される、請求項1に記載の方法。
  19. 前記追加薬剤が、免疫チェックポイント阻害薬である、請求項1に記載の方法。
  20. 前記免疫チェックポイント阻害薬が、PD−1に対する抗体、PD−L1に対する抗体、PD−L2に対する抗体、CTLA−4に対する抗体、KIRに対する抗体、IDO1に対する抗体、IDO2に対する抗体、TIM−3に対する抗体、LAG−3に対する抗体、OX40Rに対する抗体、及びPSに対する抗体、またはこれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項19に記載の方法。
  21. 前記追加薬剤が養子免疫治療剤である、請求項1に記載の方法。
  22. 前記養子免疫治療剤が、樹状細胞ワクチン、ペプチドワクチン、キメラT細胞抗原系療法、免疫サイトカイン、熱ショックタンパク質系ワクチン、腫瘍溶解物系ワクチン、腫瘍抗原を含有するウイルスベクター、ウイルスワクチン、細菌ワクチン、及び真菌ワクチン、またはこれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項21に記載の方法。
  23. 前記追加薬剤が、免疫アジュバントである、請求項1に記載の方法。
  24. 前記免疫アジュバントが、アルミニウム塩、ビロソーム、及び油性アジュバント、またはこれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項23に記載の方法。
  25. 前記追加薬剤が、免疫調節剤である、請求項1に記載の方法。
  26. 前記免疫調節剤が、mTOR阻害剤、STAT阻害剤、TGFβ受容体阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤、またはこれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項25に記載の方法。
  27. 前記mTOR阻害剤が、小分子、ペプチド、抗体またはその断片、核酸分子、及びマクロライド化合物からなる群から選ばれる、請求項14に記載の方法。
  28. 前記mTOR阻害剤が、(i)テムシロリムス(CCI−779)またはその医薬的な等価物、アナログ、誘導体、もしくは塩、(ii)エベロリムス(evirolimus)(RAD−001)またはその医薬的な等価物、アナログ、誘導体、もしくは塩、及び(iii)シロリムス(ラパマイシン)またはその医薬的な等価物、アナログ、誘導体、もしくは塩からなる群から選ばれる、請求項27に記載の方法。
  29. CD4リンパ球除去剤を含む組成物。
  30. CD4リンパ球除去剤、並びに、免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤からなる群から選ばれた少なくとも1つの追加薬剤を含む組成物。
  31. 医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項29または30に記載の組成物。
  32. 対象の疾患の治療、予防、その重篤度の軽減、及び/またはその進行の遅延用のキットであって、
    CD4リンパ球除去剤を含む組成物;並びに
    前記対象の前記疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させるための前記組成物の使用説明書
    を含む、前記キット。
  33. 対象の疾患の治療、予防、その重篤度の軽減、及び/またはその進行の遅延用のキットであって、
    CD4リンパ球除去剤;
    免疫チェックポイント阻害薬、養子免疫治療剤、免疫アジュバント、及び免疫調節剤からなる群から選ばれた少なくとも1つの追加薬剤;並びに、
    前記対象の前記疾患を治療し、予防し、その重篤度を軽減し、及び/またはその進行を遅延させるための、前記組成物の使用説明書
    を含む、前記キット。
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