KR20210091137A - 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
인간 림프구의 종양 항원을 식별하기 위한 그리고 암을 가진 대상체를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본 명세서에 제공된다.
Description
본 출원은 2018년 9월 27일자로 출원된 미국 가출원 제62/737,862호의 유익을 주장하며, 이 기초 출원의 전체 내용은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
관문 저해제 및 입양 종양 침윤 림프구(TIL) 전달 요법은 종양을 파괴하기 위한 신생항원 T 세포 표적화의 중요성을 입증하는 암 환자에서 반응을 달성하였다. 그러나, 환자의 단지 일부만이 치료로부터 혜택을 받는다. 관문 저해제는 비표적(off-target) 독성에 취약하고, 돌연변이 부담이 높은 종양에 대해서 가장 성공적이다. TIL 요법은 커다란 종양이 접근 가능하고 높은 TIL 함량을 갖는 적응증으로 제한된다. 이들은 또한 신생항원 표적화를 제한하고 치료가 전이성 종양 도피를 더 쉽게 만드는 단일 종양으로부터 T 세포의 비특이적 확장(non-specific expansion)으로부터 유래된다. T 세포가 키메라 항원 수용체(CAR-T) 또는 항원-특이적 T 세포 수용체(TCR)를 발현하도록 조작된 다른 세포 요법 접근법도 제한적인 성공을 보였지만, 일반적으로 단일 항원 특이성에 제한되고 따라서 종양 도피를 일으키기 쉽다. 종양을 치료하는 추가의 치료적 접근법에 대한 필요는 여전히 있다.
본 개시내용의 일 양상은 대상체를 치료하는 방법을 포함하되, 해당 방법은 종양 또는 암을 가진 대상체로부터 PBMC의 샘플을 획득하는 단계, PBMC의 샘플에서 적어도 하나의 저해 항원에 반응하는 복수의 T 세포를 식별하는 단계, T 세포를 제제 또는 제제의 조합물과 접촉시킴으로써 복수의 T 세포(또는 상기 복수의 T 세포의 적어도 일부분)를 재교육시키는 단계, 및 대상체에게 재교육된 T 세포를 포함하는 세포 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 투여 시, 재교육된 T 세포는 종양 또는 암 세포의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응을 매개한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 재교육시키는 단계 전에 PBMC의 샘플로부터 복수의 T 세포를 단리시키는 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방법은, 대상체에게 투여하기 전에, 재교육된 T 세포를 남아있는 PBMC의 샘플, 또는 남아있는 PBMC의 샘플의 서브세트(subset)와 조합하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 재교육은 Th1 표현형을 향하여 T 세포를 유도한다(예컨대, 대조군에 비해서, Th1 세포, 예컨대, 하나 이상의 Th1-연관 사이토카인을 발현하는 세포의 수 및/또는 비율을 증가시킨다). 몇몇 실시형태에 있어서, 재교육은 Th2 표현형을 향하여 T 세포를 유도한다(예컨대, 대조군에 비해서, Th2 세포, 예컨대, 하나 이상의 Th2-연관 사이토카인을 발현하는 세포의 수 및/또는 비율을 증가시킨다).
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은, 대상체에게 투여하기 전에, 재조합된 세포를 확장시키는(예컨대, 특이적으로 또는 비-특이적으로 확장시키는) 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방법은, 대상체에게 투여하기 전에, 재교육된 T 세포를 확장시키는(예컨대, 특이적으로 또는 비-특이적으로 확장시키는) 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 재교육시키는 단계는 확장과 동시에 행해진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 재교육시키는 단계는 확장에 선행한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 재교육시키는 단계는 확장에 후행한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 재교육 및 확장은 Th1 표현형을 향하여 T 세포를 유도한다(예컨대, 대조군에 비해서, Th1 세포, 예컨대, 하나 이상의 Th1-연관 사이토카인을 발현하는 세포의 수 및/또는 비율을 증가시킨다). 몇몇 실시형태에 있어서, 재교육 및 확장은 Th2 표현형을 향하여 T 세포를 유도한다(예컨대, 대조군에 비해서, Th2 세포, 예컨대, 하나 이상의 Th2-연관 사이토카인을 발현하는 세포의 수 및/또는 비율을 증가시킨다).
몇몇 실시형태에 있어서, 세포는 하나 이상의 자극 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, IL-12p40, IFN-감마)을 포함하는 배양 배지에서 세포를 배양함으로써 확장된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 배양 배지는 TGF-베타 및/또는 IL-10에 대해서 항체를 차단하는 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 배양 배지는 적어도 하나의 저해 항원을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은, 대상체에게 투여하기 전에, 재교육된 T 세포를 적어도 하나의 자극 항원에 반응하는 확장되지 않은 또는 확장된(예컨대, 특이적으로 또는 비-특이적으로 확장된) T 세포와 조합하는 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 복수의 T 세포는 PBMC의 샘플을 분리 비드(예컨대, 자성 비드)와 접촉시킴으로써 단리된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 비드는 저해 항원에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 T 세포 수용체(TCR)를 포함하는 사량체에 커플링될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 복수의 T 세포는 PBMC의 샘플을 T 세포 활성화 마커로 지향된 항체, 예컨대, 항-4-1BB 항체, 항-CD40L 항체 또는 IL-2R 항체와 접촉시킴으로써 단리된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항체는 형광단 또는 자성 비드에 접합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제제 또는 제제의 조합물은 애주번트를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 애주번트는 TLR 작용제, 염증소체 활성제, NOD2 작용제, RIG1 헬리카제 저해제 및/또는 STING 작용제이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제제 또는 제제의 조합물은 관문 저해제(예컨대, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 또는 CTLA-4 저해제)를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제제의 조합물운 관문 저해제 및 애주번트를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제제 또는 제제의 조합물은 바이러스 벡터, 박테리아 벡터, 엑소좀, 리포솜, DNA, mRNA, 또는 saRNA, 화학요법제 또는 IDO 저해제를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제제 또는 제제의 조합물은 사이토카인, 또는 2종 이상의 사이토카인을 포함하는 칵테일을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제제 또는 제제의 조합물은 Th1-연관 사이토카인, 또는 2종 이상의 Th1-연관 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, IL-12p40, IFN-감마)을 포함하는 칵테일을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제제 또는 제제의 조합물은 Th2-연관 사이토카인, 또는 2종 이상의 Th2-연관 사이토카인(예컨대, IL-4, IL-5, IL-13)을 포함하는 칵테일을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 저해 항원은 종양 항원(예컨대, 종양 특이적 항원[TSA 또는 신생항원], 종양 연관 항원[TAA] 또는 암/고환 항원[CTA])이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 반응은 T 세포-매개 면역 반응을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 반응은 항원 제시 세포(APC)-매개 면역 반응을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 반응은 B 세포-매개 면역 반응을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 반응은 선천성 면역계(예컨대, NK 세포, NKT 세포 또는 단핵구)의 하나 이상의 세포에 의해 매개된 반응을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 하나 이상의 유익한 임상 반응을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 종양 또는 암의 제거(clearance), 퇴행, 또는 안정화, 예컨대, 암의 제거, 퇴행 또는 안정화와 연관된 하나 이상의 임상 척도의 수준을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은, 예컨대, 정해진 시간 기간(예컨대, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12년)에 걸쳐서 암의 재발(relapse), 반복(recurrence) 및/또는 전이의 부존재를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 양성 암 예후를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 암 요법 또는 요법의 조합에 대한 하나 이상의 독성 반응 및/또는 부작용(예컨대, 하나 이상의 측정 가능한 독성 반응 및/또는 부작용)의 부존재 또는 저감을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 대상체에게 암 요법 또는 요법의 조합을 투여하는 단계를 더 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양상은 대상체를 치료하는 방법을 포함하되, 종양 또는 암을 가진 대상체로부터 PBMC의 샘플을 획득하는 단계, PBMC의 샘플로부터, 저해 항원에 반응하는 복수의 T 세포를 제거하여, 나머지 PBMC를 포함하는 고갈된 세포 집단을 생산하는 단계, 및 대상체에게 고갈된 세포 집단을 포함하는 세포 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 투여 시, 고갈된 세포 집단은 종양 또는 암 세포의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응을 매개한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은, 대상체에게 투여하기 전에, 고갈된 세포 집단을 적어도 하나의 자극 항원과 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방법은, 대상체에게 투여하기 전에, 고갈된 세포 집단 내 T 세포를 확장시키는(예컨대, 특이적으로 또는 비-특이적으로 확장시키는) 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 고갈된 세포 집단은 하나 이상의 자극 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, IL-12p40, IFN-감마)을 포함하는 배양 배지에서 세포를 배양함으로써 확장된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 배양 배지는 TGF-베타 및/또는 IL-10에 대해서 항체를 차단하는 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 배양 배지는 적어도 하나의 자극 항원을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 복수의 T 세포는 PBMC의 샘플을 분리 비드(예컨대, 자성 비드) 또는 형광단과 접촉시킴으로써 단리된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 비드 또는 형광단은 저해 항원 또는 자극 항원과 특이적으로 결합하는 하나 이상의 T 세포 수용체(TCR)를 포함하는 사량체에 커플링된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 복수의 T 세포는 PBMC의 샘플을 T 세포 활성화 마커로 지향된 항체, 예컨대, 항-4-1BB 항체, 항-IL-2R 항체 또는 항-CD40L 항체와 접촉시킴으로써 단리된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항체는 형광단 또는 자성 비드에 접합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 저해 항원은 종양 항원(예컨대, 종양 특이적 항원[TSA 또는 신생항원], 종양 연관 항원[TAA] 또는 암/고환 항원[CTA])이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포 치료제는 T 세포-매개 면역 반응을 유도한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포 치료제는 항원 제시 세포(APC)-매개 면역 반응을 유도한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포 치료제는 B 세포-매개 면역 반응을 유도한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포 치료제는 선천성 면역계(예컨대, NK 세포, NKT 세포 또는 단핵구)의 하나 이상의 세포에 의해 매개된 반응을 유도한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 하나 이상의 유익한 임상 반응을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 종양 또는 암의 제거, 퇴행 또는 안정화, 예컨대, 암의 제거, 퇴행 또는 안정화와 연관된 하나 이상의 임상 척도의 수준을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은, 예컨대, 정해진 시간 기간(예컨대, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12년)에 걸쳐서 암의 재발, 반복 및/또는 전이의 부존재를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 양성 암 예후를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암 세포의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 암 요법 또는 요법의 조합에 대한 하나 이상의 독성 반응 및/또는 부작용(예컨대, 하나 이상의 측정 가능한 독성 반응 및/또는 부작용)의 부존재 또는 저감을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 대상체에게 암 요법 또는 요법의 조합을 투여하는 단계를 더 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양상은 T 세포의 집단을 재교육하는 방법을 포함하되, 해당 방법은 종양 또는 암을 가진 대상체로부터 PBMC의 샘플을 획득하는 단계, PBMC의 샘플에서 저해 항원에 반응하는 복수의 T 세포를 식별하는 단계, 및 T 세포를 제제 또는 제제의 조합물과 접촉시킴으로써 복수의 T 세포(또는 상기 복수의 T 세포의 적어도 일부분)를 재교육시키는 단계를 포함한다. 대상체에게 투여 시, 재교육된 T 세포는 종양 또는 암 세포의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응을 매개한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 복수의 재교육된 T 세포를 생산한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 대상체에서 면역 반응을 유도하기 위한 방법은 저해 항원 및/또는 자극 항원을 식별하기 위한 모듈을 더 포함한다. 모듈은 암에 대한 하나 이상의 유해한 또는 비-유익한 반응과 연관된 하나 이상의 면역 매개체의 분비의 측정을 통해서 저해 및/또는 자극 항원을 식별할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 하나 이상의 저해 항원 및/또는 하나 이상의 자극 항원을 식별하는 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 a) 복수의 종양 항원을 포함하는 박테리아 세포 또는 비드를 포함하는 라이브러리를 획득, 제공 또는 생성하는 단계(여기서 라이브러리의 각각의 박테리아 세포 또는 비드는 상이한 종양 항원을 포함함); b) 박테리아 세포 또는 비드를 대상체로부터의 항원 제시 세포(APC)와 접촉시키는 단계(여기서 APC는 박테리아 세포 또는 비드를 내재화시킴); c) 하나 이상의 APC에 의해 제시된 종양 항원에 의한 림프구의 활성화에 적합한 조건 하에, APC를 대상체로부터의 림프구와 접촉시키는 단계; d) 예컨대, 하나 이상의 면역 매개체의 발현 및/또는 분비 수준(예컨대, 대조군에 비해서, 증가된 또는 감소된 수준)을 평가(예컨대, 검출 또는 측정)함으로써 하나 이상의 림프구가 하나 이상의 APC에 의해 제시된 하나 이상의 종양 항원에 의해 활성화되거나 또는 반응하지 않는지를 결정하는 단계; e) 하나 이상의 면역 매개체의 발현 및/또는 분비 수준에 대한 최소 효과를 자극, 저해 및/또는 억제 및/또는 갖는 하나 이상의 종양 항원을 식별하는 단계; 및 (f) 암에 대한 유해한 또는 비-유익한 반응과 연관된 면역 매개체의 발현 또는 분비를 증가시키는 하나 이상의 종양 항원, 및/또는 암에 대한 유익한 반응과 연관된 면역 매개체의 발현 또는 분비를 저해 및/또는 억제하는 하나 이상의 종양 항원을 하나 이상의 저해 항원으로서 식별하는 단계; 및/또는 (g) (i) 암에 대한 하나 이상의 유익한 반응과 연관된 하나 이상의 면역 매개체의 발현 및/또는 분비의 수준을 증가시키는 하나 이상의 종양 항원, 및/또는 (ii) 암에 대한 하나 이상의 유해한 또는 비-유익한 반응과 연관된 하나 이상의 면역 매개체의 발현 및/또는 분비 수준을 저해 및/또는 억제하는 하나 이상의 종양 항원을 하나 이상의 자극 항원으로서 식별하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, APC는 대상체로부터 단리된 인간 APC이고; 그리고/또는 박테리아 세포는 세포용해소 폴리펩타이드를 더 포함하고; 그리고/또는 세포용해소 폴리펩타이드는 리스테리오라이신 O(LLO)이고; 그리고/또는 APC는 어레이에서 제공되고, 그리고/또는 어레이의 각 위치에서의 APC는 박테리아 세포의 세트와 접촉되고, 각 세트는 상이한 종양 항원을 포함하고; 그리고/또는 APC 및 림프구는 말초 혈액으로부터 단리되고; 그리고/또는 APC는 불멸화 세포를 포함하고; 그리고/또는 림프구는 암 또는 종양으로부터 유래된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 종양 항원은 암 또는 종양에 존재하는 돌연변이, 스플라이스 변이체 또는 전좌를 암호화하는 전장 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고/또는 종양 항원은 암 또는 종양에 존재하는 돌연변이, 스플라이스 변이체 또는 전좌를 암호화하는 전장 폴리펩타이드의 단편인 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고/또는 종양 항원은 암 또는 종양에 존재하는 바이러스 또는 다른 감염성 제제에 의해 암호화된 전장 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고/또는 종양 항원은 암 또는 종양에 존재하는 바이러스 또는 다른 감염성 제제에 의해 암호화된 전장 폴리펩타이드의 단편인 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고/또는 종양 항원은 암 또는 종양과 연관된 자가항원을 암호화하는 전장 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고/또는 종양 항원은 암 또는 종양과 연관된 자가항원을 암호화하는 전장 폴리펩타이드의 단편인 폴리펩타이드를 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 교시는, 첨부 도면과 함께 읽을 때, 각종 예시적인 실시형태의 이하의 설명으로부터 더욱 완전히 이해될 것이다. 아래에 기술된 도면은 단지 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 교시의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
도 1은 상이한 돌연변이된 종양 단백질에 대해서 IFNγ(패널 A) 또는 TNFα(패널 B)의 생산에 의해 측정된 정규화된 CD8+ T 세포 반응 수준을 도시하는 그래프이다.
도 2는 본 개시내용의 방법 및 에피토프 예측 알고리즘을 이용해서 식별된 저해 항원과 CD8+ T 세포 자극의 제한된 중복부를 도시하는 벤 다이어그램이다.
도 3은 본 개시내용의 저해 항원과 자극을 등급화하는데 사용된 예시적인 방법의 다이어그램을 도시한다. 3개의 스크린은 IFNγ 및 TNFα의 측정을 행하였고(패널 A) 등급화된 리스가 3개의 스크린에 기초하여 생성되었다(패널 B 및 C).
도 4는 예시적인 항원 식별 및 T 세포 재교육 및 확장 방법을 도시한다.
도 5는 저해 표현형에서부터 자극 표현형으로의 T 세포의 예시적인 재교육을 도시한다. 패널 A는 IFNγ(좌측 그래프)를 도시하고, 패널 B는, 사이토카인 칵테일의 존재에서 배양 전에, 중복 펩타이드(OLP)의 풀(pool)에 의한 자극에 대한 방광암 환자의 T 세포의 TNFα(우측 그래프) 반응을 도시한다. 패널 C는 IFNγ(좌측 그래프)를 도시하고, 패널 D는 중복 펩타이드(OLP)의 풀에 의한 자극에 이어서, 사이토카인 칵테일의 존재에서 배양에 대한 동일한 환자의 T 세포의 TNFα(우측 그래프) 반응을 도시한다. OLP는 각각의 신생항원 I1, I2, I3 또는 3개 모두의 신생항원 I1+I2+I3(풀)에 걸쳐 이어진다. 신생항원 I1, I2 및 I3은 ATLASTM 스크리닝에 의한 저해로서 이전에 식별되었다. 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 대조 자극제로서 사용되었다. 결과는 200,000 세포(패널 A 내지 B) 또는 20,000 세포(패널 C 내지 D)당 분비된 IFNγ 또는 TNFα 반점 형성 세포(spot forming cell: SFC)의 농도로서 도시된다. 그래프 상의 각 수직막대는 x-축 상에 나타낸 바와 같이 자극된 T 세포에 대해서 삼중 IFNγ 또는 TNFα 검정의 평균을 나타낸다. 각 점은 단일 검정을 나타낸다.
도 1은 상이한 돌연변이된 종양 단백질에 대해서 IFNγ(패널 A) 또는 TNFα(패널 B)의 생산에 의해 측정된 정규화된 CD8+ T 세포 반응 수준을 도시하는 그래프이다.
도 2는 본 개시내용의 방법 및 에피토프 예측 알고리즘을 이용해서 식별된 저해 항원과 CD8+ T 세포 자극의 제한된 중복부를 도시하는 벤 다이어그램이다.
도 3은 본 개시내용의 저해 항원과 자극을 등급화하는데 사용된 예시적인 방법의 다이어그램을 도시한다. 3개의 스크린은 IFNγ 및 TNFα의 측정을 행하였고(패널 A) 등급화된 리스가 3개의 스크린에 기초하여 생성되었다(패널 B 및 C).
도 4는 예시적인 항원 식별 및 T 세포 재교육 및 확장 방법을 도시한다.
도 5는 저해 표현형에서부터 자극 표현형으로의 T 세포의 예시적인 재교육을 도시한다. 패널 A는 IFNγ(좌측 그래프)를 도시하고, 패널 B는, 사이토카인 칵테일의 존재에서 배양 전에, 중복 펩타이드(OLP)의 풀(pool)에 의한 자극에 대한 방광암 환자의 T 세포의 TNFα(우측 그래프) 반응을 도시한다. 패널 C는 IFNγ(좌측 그래프)를 도시하고, 패널 D는 중복 펩타이드(OLP)의 풀에 의한 자극에 이어서, 사이토카인 칵테일의 존재에서 배양에 대한 동일한 환자의 T 세포의 TNFα(우측 그래프) 반응을 도시한다. OLP는 각각의 신생항원 I1, I2, I3 또는 3개 모두의 신생항원 I1+I2+I3(풀)에 걸쳐 이어진다. 신생항원 I1, I2 및 I3은 ATLASTM 스크리닝에 의한 저해로서 이전에 식별되었다. 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 대조 자극제로서 사용되었다. 결과는 200,000 세포(패널 A 내지 B) 또는 20,000 세포(패널 C 내지 D)당 분비된 IFNγ 또는 TNFα 반점 형성 세포(spot forming cell: SFC)의 농도로서 도시된다. 그래프 상의 각 수직막대는 x-축 상에 나타낸 바와 같이 자극된 T 세포에 대해서 삼중 IFNγ 또는 TNFα 검정의 평균을 나타낸다. 각 점은 단일 검정을 나타낸다.
정의
활성화시키다: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항원-특이적 인식이 일어나는 것을 허용하는 조건 하에서 APC에 의해 제시되는 펩타이드에 노출된 후, 림프구 활성도가 검출 가능하도록 조절된다면, 이 항원 제시 세포(APC)에 의해 제시되는 펩타이드는 림프구를 "활성화시킨다". 림프구 활성도의 임의의 지표는, 림프구가 활성화되는지를 결정하기 위하여, 예컨대, T 세포 증식, 수용체의 인산화 또는 탈인산화, 칼슘 흐름, 세포골격 재배열, 면역 매개체, 예컨대, 사이토카인 또는 가용성 매개체의 발현 및/또는 분비 증가 또는 감소, 하나 이상의 세포 표면 마커의 발현 증가 또는 감소가 평가될 수 있다.
투여: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여"는 전형적으로 대상체 또는 시스템에의 조성물의 투여를 지칭한다. 당업자라면, 적절한 환경에서, 대상체, 예를 들어, 인간에게 투여하기 위해 사용될 수 있는 다양한 경로를 알고 있을 것이다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 장내 또는 비경구일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 주사(예컨대, 근육내, 정맥내, 또는 피하 주사)에 의한 것일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 주사는 볼루스 주사, 점적(drip), 관류 또는 주입을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서 투여는 국소적일 수 있다. 당업자라면, 예를 들어, 하기를 포함하는 www.fda.gov에 열거된 것들 중에서, 본 명세서에 기재된 특정 요법과 함께 사용하기 위한 적절한 투여 경로를 알고 있을 것이다: 귓속(귀), 볼, 결막, 피부, 치아, 자궁내막, 부비강내(endosinusial), 기관내(endotracheal), 장내, 경막외, 양수외(extra-amniotic), 체외(extracorporeal), 세포간(interstitial), 복강내, 양수내(intra-amniotic), 동맥내, 관절내, 담관내(intrabiliary), 기관지내, 활액낭내(intrabursal), 심장내, 연골내, 미골내(intracaudal), 해면내(intracavernous), 강내(intracavitary), 대뇌내(intracerebral), 수조내(intracisternal), 각막내, 치관내(intracoronal), 해면체내(intracorporus cavernosum), 피내(intradermal), 결절마디내(intranodal), 추간판내(intradiscal), 선관내(intraductal), 십이지장내(intraduodenal), 경막내(intradural), 표피내(intraepidermal), 식도내, 위내(intragastic), 잇몸내(intragingival), 병소내(intralesional), 관강내(intraluminal), 림프내(intralymphatic), 척수내, 뇌막내(intrameningeal), 근육내, 안구내, 난소내, 심막내, 복막내, 흉강내(intrapleural), 전립선내, 폐내, 부비강내(intrasinal), 척주내(intraspinal), 활액내(intrasynovial), 건내(intratendinous), 고환내, 척수관내(척추강내), 흉내(intrathoracic), 소관내(intratubular), 종양내, 고실내(intratympanic), 자궁내(intrauterine), 혈관내, 정맥내, 정맥내 볼루스, 정맥내 점적, 심실내, 유리체내, 후두, 코, 코위(nasogastric), 눈, 입, 구강인두(oropharyngeal), 장관외(parenteral), 경피(경피), 관절주위(periarticular), 경막주위(peridural), 신경주위(perineural), 치주의(periodontal), 직장, 호흡기(예컨대, 흡입), 안구뒤(retrobulbar), 연조직, 지주막하, 결막하(subconjunctival), 피하, 혀밑, 점막아래, 국소, 경피(transdermal), 경점막(transmucosal), 경태반(transplacental), 기관경유(transtracheal), 요관, 요도 또는 질. 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 전기-삼투, 혈액투석, 침윤, 이온이동, 관주, 및/또는 폐쇄 드레싱을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 간헐적(예를 들어, 시간을 두고 분리된 복수의 용량) 및/또는 주기적(예를 들어, 일반적인 시간에 의해 분리된 개별 용량) 투약을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 연속 투약을 포함할 수 있다.
입양 세포 요법(adoptive cell therapy): 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "입양 세포 요법" 또는 "ACT"는 대상체(예컨대, 암을 가진 대상체) 내로의 세포(예컨대, 면역 세포)의 전달을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, ACT는 항종양 활성도를 가진 림프구의 사용, 이들 세포의 적합한 수로의 시험관내 확장, 및 암을 가진 대상체 내로의 이들의 주입을 포함하는 치료 접근법이다.
항원: 용어 "항원"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특이적 면역 반응을 유도하는 분자(예컨대, 폴리펩타이드)를 지칭한다. 적응 면역 반응으로도 알려진 항원-특이적 면역학적 반응은, 항원 수용체(예컨대, T 세포 수용체, B 세포 수용체)를 발현시키는 림프구(예컨대, T 세포, B 세포, NK 세포)에 의해 매개된다. 소정의 실시형태에 있어서, 항원은 T 세포 항원이고, 세포 면역 반응을 유발한다. 소정의 실시형태에 있어서, 항원은 B 세포 항원이고, 호르몬(즉, 항체) 반응을 유발한다. 소정의 실시형태에 있어서, 항원은 T 세포 항원과 B 세포 항원 둘 다이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항원"은 전장 폴리펩타이드뿐만 아니라 이 폴리펩타이드의 일부분 또는 면역원성 단편과, 폴리펩타이드 내의 펩타이드 에피토프(예컨대, 주조직적합성 복합체(MHC) 분자(예컨대, MHC 클래스 I 또는 MHC 클래스 II)에 의해 결합된 펩타이드 에피토프) 둘 다를 포괄한다.
항원 제시 세포: "항원 제시 세포" 또는 "APC"는 T 세포에 의한 인식을 위하여 MHC 클래스 I 및/또는 MHC 클래스 II 분자에 대한 펩타이드를 제공하는 세포를 지칭한다. APC는 미경험 림프구를 자극시키는 능력을 가진 전문적 APC(예컨대, 수지상 세포, 대식세포, B 세포와, 비전문적 APC(예컨대, 섬유아세포, 상피 세포, 내피 세포, 신경교 세포)를 둘 다 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, APC는 이종성 폴리펩타이드를 후보 항원으로서 발현하는 라이브러리의 구성원(예컨대, 박테리아 세포의 라이브러리의 세포)을 내재화(예컨대, 흡수)시킬 수 있다.
자가용해소(autolysin) 폴리펩타이드: "자가용해소 폴리펩타이드"는 진핵 세포에 의해 내재화되었던 세포(예컨대, 박테리아 세포)의 자가분해를 용이하게 하거나 또는 매개하는 폴리펩타이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 자가용해소 폴리펩타이드는 박테리아 자가용해소 폴리펩타이드이다. 자가용해소 폴리펩타이드는, 서열이 Acc. 번호 NP_388823.1, NP_266427.1 및 P0AGC3.1 하에 GenBank®에 개시된 폴리펩타이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
암: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은, 세포가 상대적으로 비정상적, 통제되지 않은 및/또는 자율적인 성장을 보여, 이들이 세포 증식의 상당한 제어 손실을 특징으로 하는 비정상적으로 상승된 증식 속도 및/또는 비정상 성장 표현형을 표시하는 질환, 장애 또는 병태를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 하나 이상의 종양을 특징으로 할 수 있다. 당업자라면, 예를 들어, 하기를 포함하는 다양한 유형의 암을 알고 있다: 부신피질 암종, 성상세포종, 기저 세포 암종, 카르시노이드, 심장, 담관암종, 척색종, 만성 골수증식성 신생물, 두개인두관종, 제자리 관 암종, 뇌실막세포종, 안구내 흑색종, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양(GIST), 임신성 영양막 질환, 신경교종, 조직구증, 백혈병(예컨대, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수생성 백혈병(CML), 모발 세포 백혈병, 골수생성 백혈병, 골수성 백혈병), 림프종(예컨대, 버킷 림프종[비-호지킨 림프종], 피부의 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 균상 식육종, 세자리(Sezary) 증후군, AIDS-관련된 림프종, 소낭 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종), 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 골수종(예컨대, 다발성 골수종), 골수이형성 증후군, 유두종증, 부신경절종, 갈색세포종(pheochromacytoma), 흉막 폐아세포종, 망막아종, 육종(예컨대, 유잉 육종, 카포시 육종, 골육종, 횡문근육종, 자궁 육종, 맥관 육종), 윌름스 종양, 및/또는 부신 피질, 항문, 맹장, 담관, 방광, 뼈, 뇌, 유방, 기관지, 중추 신경계, 자궁 경부, 결장, 자궁 내막, 식도, 눈, 나팔관, 담낭, 위장관, 생식 세포, 두경부, 심장, 내장, 신장(예컨대, 윌름스 종양), 후두, 간, 폐(예컨대, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암), 입, 비강, 구강, 난소, 췌장, 직장, 피부, 위, 고환, 목구멍, 갑상선, 음경, 인두, 복막, 뇌하수체, 전립선, 직장, 침샘, 요관, 요도, 자궁, 질 또는 외음부의 암.
세포용해소 폴리펩타이드: "세포용해소 폴리펩타이드"는 진핵 세포의 막에 기공을 형성하는 능력을 갖는 폴리펩타이드이다. 세포용해소 폴리펩타이드는, 진핵 세포에 의해 내재화된 숙주 세포(예컨대, 박테리아 세포)에서 발현된 경우, 내재화 세포의 사이토졸 내로의 숙주 세포 성분(예컨대, 숙주 세포 거대분자, 예컨대, 숙주 세포 폴리펩타이드)의 방출을 용이하게 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포용해소 폴리펩타이드는 박테리아 세포용해소 폴리펩타이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포용해소 폴리펩타이드는 세포질 세포용해소 폴리펩타이드이다. 세포용해소 폴리펩타이드는, 서열이 미국 특허 제6,004,815호에, 그리고 Acc. 번호 NP_463733.1, NP_979614, NP_834769, YP_084586, YP_895748, YP_694620, YP_012823, NP_346351, YP_597752, BAB41212.2, NP_561079.1, YP_001198769 및 NP_359331.1 하에 GenBank®에 개시된 폴리펩타이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
세포질 세포용해소 폴리펩타이드: "세포질 세포용해소 폴리펩타이드"는 진핵 세포의 막 내 기공을 형성하는 능력을 갖고 박테리아 세포 내에서 세포질 폴리펩타이드로서 발현되는 세포용해소 폴리펩타이드이다. 세포질 세포용해소 폴리펩타이드는 박테리아 세포에 의해 상당히 분비되지 않는다. 세포질 세포용해소 폴리펩타이드는 각종 수단에 의해 제공될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포질 세포용해소 폴리펩타이드는 세포질 세포용해소 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산으로부터 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포질 세포용해소 폴리펩타이드는 비드에 부착된 채로 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포질 세포용해소 폴리펩타이드는 분비된 세포용해소 폴리펩타이드의 서열에 대하여 변경된(예컨대, 신호 서열의 결손 또는 변경에 의해 비기능적이 되도록 변경된) 서열을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포질 세포용해소 폴리펩타이드는 분비-무능 세포에서 발현되기 때문에 세포질이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포질 세포용해소 폴리펩타이드는 세포용해소 폴리펩타이드에 연결된 신호 서열을 인식하고 이의 분비를 매개하지 못하는 세포에서 발현되기 때문에 세포질이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포질 세포용해소 폴리펩타이드는 박테리아 세포용해소 폴리펩타이드이다.
이종성: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이종성"은, 유기체에서 자연적으로 발생하지 않는 유전자 또는 폴리펩타이드를 지칭하며, 이는 해당 유기체에서 인간에 의해 유기체 내로 도입되었고/되었거나, 존재하거나 및/또는 발현된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이종성 폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 종양 항원이다.
면역 매개체: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역 매개체"는 면역 반응에 포함된 세포 및 과정에 영향을 미치는 임의의 분자를 지칭한다. 면역 매개체는 사이토카인, 케모카인, 가용성 단백질, 및 세포 표면 마커를 포함한다.
개선시킨다, 증가시킨다, 저해한다, 자극한다, 억제한다 또는 저감시킨다: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "개선시킨다", "증가시킨다", "저해한다", "자극한다", "억제한다", "저감시킨다" 또는 이의 문법적 상당어는, 기준선 또는 다른 참고 측정치와 비교한 값을 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적절한 참고 측정치는 특정 제제 또는 치료제의 존재가 없거나(예컨대, 그 이전 및/또는 이후에), 또는 다른 필적하는 기준 제제의 존재 하에 특정 시스템에서(예를 들어, 단일 개체에서)의 측정치일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 특정 제제 또는 치료의 효과는 직접적일 수 있거나 또는 간접적일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적절한 기준 측정치는 관련 물질 또는 치료의 존재 하에 특정 방식으로 알려지거나 또는 반응할 것으로 예상되는 필적하는 시스템에서의 측정치이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항원-특이적 인식 발생하는 것을 허용하는 조건하에 항원 제시 세포(APC)에 의해 제공되는 펩타이드에 노출된 후, 예컨대, T 세포 증식, 수용체의 인산화 또는 탈인산화, 칼슘 흐름, 세포골격 재배열, 대조군과 비교하였을 때 면역 매개체, 예컨대, 사이토카인 또는 가용성 매개체의 발현 및 또는 분비의 증가 또는 감소, 하나 이상의 세포 표면 마커의 발현의 증가 또는 감소에 의해 관찰될 때, 유익한 반응과 연관된 표현형으로 림프구가 활성화된다면, 이 APC에 의해 제시되는 펩타이드는 림프구를 "자극하고", 또는 림프구에 "자극성"이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항원-특이적 인식이 발생하는 것을 허용하는 조건하에 APC에 의해 제공되는 펩타이드에 노출된 후, 가령, 수용체의 인산화 또는 탈인산화, 칼슘 흐름, 세포골격 재배열, 대조군과 비교하였을 때 면역 매개체, 예컨대, 사이토카인 또는 가용성 매개체의 발현 및 또는 분비의 증가 또는 감소, 하나 이상의 세포 표면 마커의 발현의 증가 또는 감소에 의해 관찰될 때, 유해한 또는 비-유익한 반응과 연관된 표현형으로 림프구가 활성화된다면, 이 항원 제시 세포에 의해 제시되는 펩타이드는 림프구를 "저해하거나", 또는 림프구에 "저해성"이다.
저해 항원: "저해 항원"은 종양 또는 암의 면역 제어를 저해하고, 억제하고, 손상시키고 그리고/또는 저감시키는 항원이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 저해 항원은 종양 성장을 촉진시키고, 종양 성장을 가능하게 하고, 종양 성장을 개선시키고, 종양 성장을 활성화시키고, 종양 성장을 촉진시키고 그리고/또는 종양 전이를 증가 및/또는 가능하게 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 저해 항원은 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 하나 이상의 림프구 반응을 자극하고; 그리고/또는 대상체에게 유익한 하나 이상의 림프구 반응을 저해 및/또는 억제한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 저해 항원은 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 하나 이상의 림프구 반응의 표적이고; 그리고/또는 대상체에게 유해한 하나 이상의 림프구 반응을 저해 및/또는 억제한다.
인바신(Invasin) 폴리펩타이드: "인바신 폴리펩타이드"는 진핵 세포에 의해 세포(예컨대, 박테리아성 세포)의 흡수를 촉진시키거나 또는 매개하는 폴리펩타이드이다. 비침습성 박테리아 세포에서 인바신 폴리펩타이드의 발현은 이 세포에 진핵 세포 내로 들어가는 능력을 부여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 인바신 폴리펩타이드는 박테리아 인바신 폴리펩타이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 인바신 폴리펩타이드는 예르시니아(Yersinia) 인바신 폴리펩타이드(예컨대, Acc. 번호 YP_070195.1 하에 GenBank®에서 공개된 서열을 포함하는 예르시니아 인바신 폴리펩타이드)이다.
리스테리오라이신 O(LLO): 용어 "리스테리오라이신 O" 또는 "LLO"는 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes)의 리스테리오라이신 O 폴리펩타이드 및 기공-형성 능력을 보유하는 이의 절두된 형태(예컨대, 신호 서열을 결여하는 절두된 형태를 포함하는 LLO의 세포질 형태)를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, LLO는 세포질 LLO이다. 예시적인 LLO 서열은 하기 표 1에 나타낸다.
폴리펩타이드: 용어 "폴리펩타이드"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 일반적으로 적어도 3개의 아미노산의 중합체의 당분야에서 인식되는 의미를 갖는다. 그러나, 당업자라면, 이 용어 "폴리펩타이드"가 본 명세서에서(또는 본 명세서에 구체적으로 언급된 참고 문헌 또는 데이터 베이스에 있는) 완전한 서열을 갖는 폴리펩타이드뿐만 아니라, 기능성 단편(즉, 적어도 하나의 활성도를 보유하는 단편)을 나타내는 폴리펩타이드 및 이러한 완전한 폴리펩타이드의 면역원성 단편을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 더욱이, 당업자라면 단백질 서열이 일반적으로 활성도를 파괴하지 않으면서 일부 치환을 허용한다는 것을 이해한다. 따라서, 동일한 클래스의 또 다른 폴리펩타이드와 보통 적어도 3 내지 4개, 그리고 흔히 최대 20개 이상의 아미노산을 통상 포함하는, 하나 이상의 고도로 보존된 영역에서 적어도 약 30 내지 40% 전체 서열 동일성, 흔히 약 50%, 60%, 70% 또는 80%, 그리고 더욱 통상적으로 더 높은 동일성, 90% 이상, 또는 심지어 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 공유하고, 활성도를 유지하는 임의의 폴리펩타이드는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 관련 용어 "폴리펩타이드" 내에 포괄된다. 유사성 및/또는 동일성의 다른 영역은 다양한 폴리펩타이드의 시퀀싱, 즉, 서열 분석에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
1차(primary) 세포: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "1차 세포"는 시험관내에서 불멸화되지 않은 유기체로부터의 세포를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1차 세포는 대상체(예컨대, 인간)로부터 직접 취한 세포이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1차 세포는 대상체로부터 취한 세포의 후손(예컨대, 시험관내에서 계대된 세포)이다. 1차 세포는 배양액에서 증식되도록 자극된 세포를 포함한다.
재교육시키다(re-educate): 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 림프구의 반응의 맥락에서, "재교육시키다"는 특정 항원에 대한 림프구의 하나 이상의 반응에서의 변경을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 항원은 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 하나 이상의 림프구 반응을 초기에 자극하고, 그리고/또는 항원은 대상체에게 유익한 하나 이상의 림프구 반응을 초기에 저해 및/또는 억제하고, 이러한 림프구는, 항원이 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 하나 이상의 림프구 반응을 더 이상 자극하지 않도록 그리고/또는 항원이 대상체에게 유익한 하나 이상의 림프구 반응을 더 이상 저해 및/또는 억제하지 않도록 재교육된다. 이러한 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 림프구는, 항원이 대상체에게 유익한 하나 이상의 림프구 반응을 자극하고 그리고/또는 항원이 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 하나 이상의 림프구 반응을 저해 및/또는 억제하도록 재교육된다.
재지향시키다(redirect): 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 면역 반응의 맥락에서, "재지향시키다"는 면역 반응의 하나 이상의 양상의 변경을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 초기 면역 반응(예컨대, 항원에 대한 초기 면역 반응)은 종양 또는 암의 면역 제어를 손상시키거나 저감시키고, 이러한 초기 면역 반응은 (예컨대, 항원에 대한) 면역 반응이 더 이상 종양 또는 암의 면역 제어를 손상시키거나 또는 저감시키지 않도록 재지향된다. 이러한 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 재지향된 면역 반응은 종양의 면역 제어를 강화시킨다.
반응: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 대상체(환자 또는 실험 유기체)의 맥락에서, "반응", "반응성인" 또는 "반응성"은 치료의 결과로서 일어나거나 또는 치료와 상관 관계가 있는 대상체의 병태의 변경을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응은 유익한 반응이다. 소정의 실시형태에 있어서, 유익한 반응은 대상체의 병태의 안정화(예컨대, 치료가 없이 예상되거나 또는 전형적으로 발생하는 것으로 관찰되는 악화의 방지 또는 지연), 병태의 하나 이상의 증상의 개선(예컨대, 빈도 및/또는 강도의 감소), 및/또는 병태 치유를 위한 예상에서의 개선 등을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 암을 가진 환자의 경우에, 유익한 반응은 다음을 포함할 수 있다: 대상체가 암 요법 또는 요법의 조합에 대하여 양성 임상 반응을 갖고; 대상체가 암에 대하여 자발적 반응을 갖고; 대상체가 암으로부터 부분적 또는 완전한 차도(remission) 상태에 있고; 대상체가 암이 제거된 상태에 있고; 대상체가 암의 재발, 반복 또는 전이를 가지고 있지 않으며; 대상체가 양성 암 예후를 갖고; 대상체가 암 요법 또는 요법의 조합에 대하여 독성 반응 또는 부작용을 경험하지 않았다. 소정의 실시형태에 있어서, 암을 보유한 대상의 경우, 유익한 반응은 과거에 발생되었거나, 또는 현재 진행중에 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 반응은 유해한 또는 비-유익한 반응이다. 소정의 실시형태에 있어서, 유해한 또는 비-유익한 반응은 대상체의 병태 악화, 이 병태의 하나 이상의 증상 개선 결여(예컨대, 빈도 및/또는 강도의 감소가 없음), 및/또는 병태 치료를 위한 예상에서 저하 등을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 암을 가진 대상체의 경우, 유해한 또는 비-유익한 반응은 다음을 포함할 수 있다: 대상체가 암 요법 또는 요법의 조합에 대하여 음성 임상 반응을 갖고; 대상체가 암으로부터 차도가 없고; 대상체가 제거된 암이 없고; 대상체가 암의 재발, 반복 또는 전이를 가진다; 대상체가 음성 암 예후를 갖고; 대상체가 암 요법 또는 요법의 조합에 대하여 독성 반응 또는 부작용을 경험하였다. 소정의 실시형태에 있어서, 암을 보유한 대상체의 경우, 유해한 또는 비-유익한 반응 과거에 발생되었거나, 또는 현재 진행중에 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 세포, 장기, 조직, 또는 세포 성분, 예컨대, 림프구, "반응", "반응성이 있는", 또는 "반응성"은, 제제, 예컨대, 종양 항원에의 제제의 투여 또는 노출 결과, 또는 이와 상관 관계가 있는 세포 활성도의 변경을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 유익한 반응은 대상체에서 양성 임상 반응 또는 성과와 연관된 면역 매개체의 발현 및/또는 분비의 증가를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 유익한 반응은 대상체에서의 음성 임상 반응 또는 성과와 연관된 면역 매개체의 발현 및/또는 분비의 감소를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 유해한 또는 비-유익한 반응은 대상체에서의 음성 임상 반응 또는 성과와 연관된 면역 매개체의 발현 및/또는 분비 증가를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 유해한 또는 비-유익한 반응은 대상체에서의 양성 임상 반응 또는 성과와 연관된 면역 매개체의 발현 및/또는 분비 감소를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응은 임상 반응이다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응은 세포 반응이다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응은 직접적 반응이다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응은 간접적 반응이다. 소정의 실시형태에 있어서, "비-반응", "반응성이 없는", 또는 "비-반응성"은 최소 반응 또는 검출 불가능한 반응을 의미한다. 소정의 실시형태에 있어서, "최소 반응"에는 검출 불가능한 반응을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응의 존재, 범위 및/또는 특성은 특정 기준에 따라 측정 및/또는 특성화될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 이러한 기준에는 임상 기준 및/또는 객관적인 기준이 포함될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응을 평가하기 위한 기술에는 임상 검사, 양전자 방출 단층 촬영, 흉부 X-선, CT 스캔, MRI, 초음파, 내시경 검사, 복강경 검사, 샘플의 특정 마커의 존재 또는 수준, 세포학 및 조직학을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 관심반응이 요법에 대한 종양의 반응인 경우, 당업자라면, 예를 들어, 종양 부담, 종양 크기, 종양 단계 등을 결정하는 것을 비롯한 이러한 반응 평가용으로 확립된 다양한 기술을 알고 있을 것이다. 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 방법 및 지침은 문헌[Therasse et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92(3):205-216; 및 Seymour et al., Lancet Oncol., 2017, 18:e143-52]에서 논의된다. 종양, 환자 또는 실험 유기체, 및/또는 세포, 기관, 조직 또는 세포 성분의 군을 비교할 때, 비교될 군은 반응률을 결정하기 위하여 동일하거나 필적하는 기준에 기초하여 평가된다면, 정확한 반응 기준은 적절한 방법으로 선택할 수 있다. 당업자라면 적절한 기준을 선택할 수 있을 것이다.
자극 항원: "자극 항원"은, 종양 또는 암의 면역 제어를 강화, 개선, 증가 및/또는 자극시키는 항원이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 자극 항원은 종양 성장을 저감, 사멸, 축소, 재흡수 및/또는 근절시키고; 종양 성장을 촉진, 가능, 개선, 활성화 및/또는 가속시키지 않고; 종양 전이를 감소시키고 그리고/또는 종양 성장을 감속시키는 면역 반응의 표적이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 자극 항원은 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 하나 이상의 림프구 반응을 저해 및/또는 억제시키고; 그리고/또는 대상체에게 유익한 하나 이상의 림프구 반응을 자극시킨다.
종양: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "종양"은 세포 또는 조직의 비정상적인 성장을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양은 전암성(예를 들어, 양성), 악성, 전-전이성, 전이성 및/또는 비-전이성 세포를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양은 암과 관련되거나, 또는 암의 징후이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양은 분산(disperse) 종양 또는 액상 종양일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양은 고형 종양일 수 있다.
상세한 설명
신생항원은 개인화된 암 면역요법에 대한 매력적인 표적으로서 출현하고 있다. 자체로서 인식되는 종양-연관 항원(TAA)과 달리, 신생항원은 면역계에 대한 이물질로서 식별될 수 있고 중추 관용을 겪지 않은 비-동의성(non-synonymous) 돌연변이를 함유할 수 있다.
면역 관문 저해제 요법, 예컨대, 암 면역요법을 위한 이필리무맙, 니볼루맙 및 펨브롤리주맙에서의 최근 진보는, 다른 징후 중에서도, NSCLC를 앓고 있는 대상체에서 극적인 효과를 초래하였다. 니볼루맙 및 펨브롤리주맙은 화학요법으로 기존에 치료를 받은 진행된 NSCLC를 지닌 환자에 사용하기 위하여 미국 식품의약청(FDA) 및 유럽 의약품청(EMA)으로부터 승인받았다. 이들은 종양 대조군에서 T 세포 반응의 중요성을 구축하였다. 정상적인 인간 게놈에는 전적으로 존재하지 않는 잠재적인 암 거부 항원인 신생항원은 종양 제어와 관련이 있다고 가정되지만; 그러나, 이들을 정의하려는 시도와 종양 제거에서 그들의 역할은 생물학적으로 관련되고, 편향이 없는 방식으로 이들을 정의하는 둘의 부족으로 인해 방해받아 왔었다(Schumacher and Schreiber, 2015 Science 348:69-74, Gilchuk et al., 2015 Curr Opin Immunol 34:43-51)
비-소세포 폐암종(NSCLC)을 예로 들면, 펨브롤리주맙으로 치료받은 환자로부터 NSCLC 종양의 전체 엑솜 서열분석은 종양에서 더 높은 비-동의성 돌연변이 부하는 개선된 객관적 반응, 임상적 이점의 지속 및 무-진행 생존과 관련되어 있음을 보여주었다(Rizvi et al., (2015) Science 348(6230): 124-8). 이 연구에서, 발견 코호트의 비-동의성 돌연변이 부하의 중앙값은 209였고, 검증 코호트의 중앙값은 200이었다. 그러나, 단순히 돌연변이가 서열분석에 의해 식별되었기 때문에, 그것이 생성하는 에피토프가 T 세포에 의해 인식될 수 있거나 또는 T 세포 반응에 대한 보호 항원으로서 작용한다는 것을 의미하지는 않고(Gilchuk Rizvi et al., 2015 Curr Opin Immunol 34:43-51), 신생항원이라는 단어를 사용하는 것은 부적절하다. NSCLC에서 T 세포의 200개 이상의 잠재적 표적에 의해, 모든 예측된 에피토프를 시험하여, 어떤 돌연변이가 신생항원으로 작용하는지, 그리고 어떤 신생항원이 종양 조절의 임상적 증거와 연관되어 있는지를 결정하는 것은 실현 가능하지 않다. 최근, McGranahan 등의 연구에 따르면, 원발성 폐 선암종에서 클론성 신생항원 부담과 전반적인 생존은 관련되어 있음이 밝혀졌다. 그러나, 클론성 신생항원의 농축도 50 내지 약 400의 잠재적인 항원 표적을 초래한다(McGranahan Rizvi et al., 2016 Science 351:1463-69). 이필리무맙 요법에 반응한 흑색종 환자(Snyder Rizvi et al., 2015 NEJM; Van Allen Rizvi et al., 2015 Science) 및 펨브롤리주맙으로 치료된 미스매치-복구 결핍 결장암 환자에서 유사한 지견이 기술되었다(Le Rizvi et al., 2015 NEJM).
종양 침윤 림프구(TIL)로 신생항원-표적화를 위하여 농축된 입양 T 세포 요법(ACT)은 제한된 비표적 독성을 가진 전이성 암에서 임상 반응을 입증하였다1,2. 입양 TIL 요법이 몇몇 환자에서 오래가는 종양 퇴행을 발생하지만, 대다수는 유익하지 않다. 게다가, 종양 침윤 림프구(TIL) 요법은 높은 TIL 함량을 갖는 대형의 절제 가능한 재종양으로 제한된다.
ATLAS™는, 알고리즘 또는 인실리코 하향 선택 기준의 사용 없이 기존의, 항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응의 신속한 고속대량 정량화를 위한 유일한 기존의 플랫폼이고, 백신으로서 투여된 경우 임상 효능을 가진 앞서 수득된 항원을 갖는다4. 암에서, ATLAS는 환자 자신의 자가 면역 세포, 구체적으로 단핵구-유래 수지상 세포(MDDC)를 항원 제시 세포(APC) 및 분류된 CD8+ 및 CD4+ T 세포로서 사용해서 종양 뮤타놈(mutanome)의 포괄적인 스크리닝을 가능하게 한다. 자가 APC 및 T 세포를 이용함으로써, ATLAS는 MHC 유형에 대한 애그노스틱(agnostic)이고 임의의 주어진 돌연변이에 대한 기존의 T 세포 반응을 평가한다3. 환자 MDDC는 MHC 클래스 I 또는 클래스 II 제시를 각각 용이하게 하는 공-발현된 리스테리오라이신 O(cLLO)와 함께 또는 이것 없이, 짧은 폴리펩타이드로서 환자-특이적 돌연변이를 발현하는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)의 정렬된 어레이로 펄스화된다. CD8+ 또는 CD4+ T 세포가 후속적으로 첨가되고, 하룻밤 배양 후, 항원은 대조 반응에 대해서 T 세포 사이토카인 분비의 유의한 상향- 또는 하향 조절에 의한 자극 또는 저해로서 차별적으로 특성 규명되고; 따라서, ATLAS 검정은 목적하는 것뿐만 아니라 잠재적으로 원치 않는 항원-특이적 T 세포 반응의 식별 및 특성규명을 허용한다.
본 명세서에 기재된 시스템 및 방법은 ATLAS™ 기술3을 이용해서 말초 혈액으로부터 신생항원- 또는 기타 종양 특이적 항원-반응성 T 세포를 식별하고, T 세포 주입을 위하여 이들 세포를 특이적으로 확장시킴으로써 ACT를 개선한다. 이 개인화된 ACT는 광범위한 어레이의 신생항원을 표적화하고, 전이성 종양 도피를 제한하고, 신생항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 함량의 균형을 이루고, 적응증 선택을 넓히는 것을 가능하게 한다.
본 개시내용은, 부분적으로, T 세포 반응을 유발하는, 특히 인간 T 세포 반응을 유발하는 종양 항원(예컨대, 종양 특이적 항원(TSA 또는 신생항원), 종양 연관 항원(TAA) 또는 암/고환 항원(CTA))의 신속한 식별을 위한 방법 및 시스템뿐만 아니라, 잠재적인 종양 항원인 폴리펩타이드를 제공한다. 본 개시내용의 목적을 위하여, "종양 항원"은 종양 항원과 잠재적 종양 항원 둘 다를 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 방법은 공지의 알고리즘에 의해 식별되지 않았던 자극성 종양 항원을 식별해내었다. 또한, 본 개시내용의 방법은 공지의 알고리즘에 의해 식별 불가능한 억제성 및/또는 저해성 종양 항원을 식별해내었다. 본 개시내용의 방법은 또한 잠재적 종양 항원, 즉, 비-암성 대상체의 T 세포를 활성화시키지만, 암을 앓고 있는 대상체의 T 세포는 활성화시키지 않는 폴리펩타이드를 또한 식별해내었다. 본 개시내용은 또한 종양 항원 및 잠재적 종양 항원을 분류하는 방법, 선택된 종양 항원과 잠재적 종양 항원을 사용하는 방법, 선택된 종양 항원과 잠재적 종양 항원을 포함하는 면역원성 조성물, 그리고 면역원성 조성물을 제작하는 방법을 또한 제공한다.
또한, 본 개시내용은 특정 항원(예컨대, 저해 항원)에 대한 림프구의 하나 이상의 반응을 변경시키기 위하여 림프구를 재교육시키는 방법; (예컨대, 항원, 예컨대, 저해 항원에 대한) 하나 이상의 면역 반응을 재지향시키는 방법; 및 특정 항원(예컨대, 저해 항원)에 대한 림프구의 하나 이상의 면역 반응을 변경하고/하거나 (예컨대, 항원, 예컨대, 저해 항원에 대한) 하나 이상의 면역 반응을 재지향시키기 위하여 림프구를 재교육시킴으로써 대상체(예컨대, 종양 또는 암을 가진 대상체)를 치료하는 방법을 제공한다.
라이브러리 생성
라이브러리는 구성원의 집합(예컨대, 세포 또는 비-세포 입자, 예컨대, 바이러스 입자, 리포솜, 또는 비드(예컨대, 폴리펩타이드로 피복된 비드, 예컨대, 시험관내 해독된 폴리펩타이드, 예컨대, 친화력 비드, 예컨대, 항체 피복된 비드, 또는 관심 폴리펩타이드에 결합된 NTA-Ni 비드)이다. 본 개시내용에 따르면, 라이브러리의 구성원은 본 명세서에서 기재된 관심 폴리펩타이드를 포함한다(예컨대, 내부적으로 발현하거나, 또는 운반한다). 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리의 구성원은 본 명세서에서 기재된 관심 폴리펩타이드를 내부적으로 발현시키는 세포이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리의 구성원은 관심 폴리펩타이드를 운반하는 입자이고, 그리고/또는 이에 결합된다. 검정 시스템에서 라이브러리를 사용하면, 시험관내에서 다수의 후보 항원에 대한 세포 반응을 동시에 평가할 수 있다. 본 개시내용에 따르면, 라이브러리는 내부적으로 발현된 관심 폴리펩타이드로부터의 펩타이드를 비롯한 라이브러리 구성원으로부터의 펩타이드가 T 세포에 의한 인식을 위하여 항원 제시 세포의 MHC 분자 상에 제시되게끔, 인간 항원 제시 세포에 의해 내재화되도록 설계된다.
인간 MHC 클래스 I 및 MHC 클래스 II 분자에 의해 제공된 펩타이드를 검출하는 검정에서 라이브러리가 사용될 수 있다. 내재화된 라이브러리 구성원에 의해 발현된 폴리펩타이드는 인간 세포의 세포내 식작용 격실(예컨대, 파고솜(phagosome), 엔도솜(endosome), 리소좀(lysosome))에서 분해되고, MHC 클래스 II 분자 상에 제시되며, 이들은 인간 CD4+ T 세포에 의해 인식된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리 구성원은 관심 폴리펩타이드에 추가하여, 세포용해소 폴리펩타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리 구성원은 관심 폴리펩타이드에 추가하여 인바신 폴리펩타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리 구성원은 관심 폴리펩타이드에 추가하여 자가용해소 폴리펩타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리 구성원은 세포용해소 폴리펩타이드를 발현시키는 세포와 함께 제공된다(즉, 세포용해소 및 관심 폴리펩타이드는 동일한 세포 내에서 발현되지 않고, 그리고 항원 제시 세포는 세포용해소를 포함하는 구성원과 관심 폴리펩타이드를 포함하는 구성원에 노출되어, 항원 제시 세포는 이들 둘 다를 내재화시키고, 그리고 세포용해소는 항원 제시 세포의 MCH 클래스 I 경로에 관심 대상 폴리펩타이드 운반을 촉진시킨다). 세포용해소 폴리펩타이드는 세포에서 구성적으로 발현될 수 있거나, 또는 유도성 발현 시스템(예컨대, 유도성 프로모터)의 조절하에 있을 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포용해소는 세포용해소를 발현시키는 세포에게 세포독성을 최소화시키도록 유도성 프로모터의 조절 하에 발현된다.
인간 세포에 의해 일단 내재화된 후, 세포용해소 폴리펩타이드는 인간 세포에서 세포내 격실에 구멍을 뚫어, 라이브러리 구성원에 의해 발현된 폴리펩타이드가 이 인간 세포의 시토졸에 접근할 수 있도록 한다. 사이토졸 내로 방출된 폴리펩타이드는 MHC 클래스 I 분자 상에 제시되고, 이는 CD8+ T 세포에 의해 인지된다.
라이브러리는 이를 내재화시킬 수 있는 임의의 유형의 세포 또는 입자를 포함하고, 관심 폴리펩타이드(세포용해소 폴리펩타이드가 바람직한 경우에는, 세포용해소 폴리펩타이드)를 본 명세서에 기재된 방법에 사용하기 위한 항원 제시 세포에 전달할 수 있다. 비록 용어 "세포"는 본 명세서를 통하여 라이브러리 구성원으로 이용되지만, 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리 구성원은 비-세포 입자, 예컨대, 바이러스 입자, 리포솜 또는 비드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리의 구성원은 관심 폴리펩타이드(및 세포용해소 폴리펩타이드)를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 그리고 항원 제시 세포에 의해 내재화되기 전 및/또는 내재화되는 동안 관심 폴리펩타이드(및 세포용해소 폴리펩타이드)를 발현시키도록 유도될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포용해소 폴리펩타이드는 이를 발현시키는 라이브러리 세포에 대해 이질성이며, 라이브러리 세포에 의해 발현된 폴리펩타이드를 라이브러리 세포를 내재화시킨 인간 세포의 시토졸로의 운반을 촉진시킨다. 세포용해소 폴리펩타이드는 박테리아성 세포용해소 폴리펩타이드, 예컨대, 리스테리오리신 O(LLO), 스트렙토리신 O(SLO), 그리고 퍼프링고리신 O(PFO)을 포함한다. 추가 세포용해소 폴리펩타이드는 미국 특허 제6,004,815호에서 기술된다. 소정의 실시형태에 있어서, 라이브러리 구성원은 LLO를 발현시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포용해소 폴리펩타이드는 라이브러리 세포에 의해 유의적으로 분비되지 않는다(예컨대, 이 세포에 의해 생성되는 세포용해소 폴리펩타이드의 20%, 10%, 5% 또는 1% 미만이 분비된다). 예를 들면, 세포용해소 폴리펩타이드는 세포질 세포용해소 폴리펩타이드, 예컨대, 세포질 LLO 폴리펩타이드(예컨대, 문헌[Higgins et al., Mol. Microbiol. 31(6):1631-1641, 1999]에 기재된 바와 같은, N-말단 신호 서열이 결여된 LLO 형태)이다. 예시적인 세포용해소 폴리펩타이드 서열은 표 1에 나타낸다. 표 1의 두번째 열에 나타낸 리스테리오리신 O(Δ3-25) 서열은 표 1의 첫번째 열에 있는 LLO 서열과 비교하여, 잔기 3 내지 25가 결손되며, 그리고 세포질 LLO 폴리펩타이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포용해소는 라이브러리 숙주 세포에서 구성적으로 발현된다. 다른 실시형태에 있어서, 세포용해소는 유도성 프로모터의 조절 하에 발현된다. 세포용해소 폴리펩타이드는 라이브러리 세포에서 동일한 벡터, 또는 상이한 벡터로부터 관심 폴리펩타이드로서 발현될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리 구성원(예컨대, 박테리아 세포인 라이브러리 구성원)은 항원 제시 세포에 의한 흡수를 용이하게 하는 인바신을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리 구성원은 항원 제시 세포 내에서 라이브러리 구성원의 자가분해를 용이하게 하는 자가용해소를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리 구성원은 인바신 및 자가용해소를 둘 다 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대장균 세포인 라이브러리 구성원은 인바신 및/또는 자가용해소를 포함한다. 다양한 실시형태에 있어서, 인바신 및/또는 자가용해소를 발현시키는 라이브러리 세포는 세포 계통으로부터 비-전문적 항원 제시 세포 또는 항원 제시 세포를 또한 이용하는 방법에 이용된다. Isberg 등(Cell, 1987, 50:769-778), Sizemore 등(Science, 1995, 270:299-302) 및 Courvalin 등(C.R. Acad. Sci. Paris, 1995, 318:1207-12)은 표적 세포에 의해 박테리아의 엔도사이토시스에 영향을 주는 인바신 발현을 기재한다. 자가용해소는 문헌[Cao et al., Infect. Immun. 1998, 66(6): 2984-2986; Margot et al., J. Bacteriol. 1998, 180(3):749-752; Buist et al., Appl. Environ. Microbiol., 1997, 63(7):2722-2728; Yamanaka et al., FEMS Microbiol. Lett., 1997, 150(2): 269-275; Romero et al., FEMS Microbiol. Lett., 1993, 108(1):87-92; Betzner and Keck, Mol. Gen. Genet., 1989, 219(3): 489-491; Lubitz et al., J. Bacteriol., 1984, 159(1):385-387; 및 Tomasz et al., J. Bacteriol., 1988, 170(12): 5931-5934]에 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 자가용해소는 지연된 용해를 허용하는 특징을 갖는데, 예컨대, 자가용해소는 온도-민감성 또는 시간-민감성이다(예컨대, 문헌[Chang et al., 1995, J. Bact. 177, 3283-3294; Raab et al., 1985, J. Mol. Biol. 19, 95-105; Gerds et al., 1995, Mol. Microbiol. 17, 205-210] 참조). 유용한 세포용해소는 또한 중독(독물/해독제) 자가용해소를 포함한다(예컨대, 문헌[Magnuson R, et al., 1996, J. Biol. Chem. 271(31), 18705-18710; Smith A S, et al., 1997, Mol. Microbiol. 26(5), 961-970] 참조).
몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리의 구성원은 박테리아성 세포를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 라이브러리는 비-병원성, 비-치명적(virulent) 박테리아성 세포를 포함한다. 라이브러리 구성원으로서 사용되는 박테리아의 예로는 대장균, 미코박테리아, 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 쉬겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 또는 살모넬라(Salmonella)를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리의 구성원은 진핵 세포(예컨대, 효모 세포)를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리의 구성원은 바이러스(예컨대, 박테리오파지)를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리의 구성원은 리포솜을 포함한다. 세포용해소 및 기타 제제를 포함하는 리포솜을 제조하기 위한 방법은 Kyung-Dall 등의 미국 특허 제5,643,599호에 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리의 구성원은 비드를 포함한다. 비드로 구성된 라이브러리를 제조하기 위한 방법은, 예컨대, 문헌[Lam et al., Nature 354: 82-84, 1991], 미국 특허 제5,510,240호 및 제7,262,269호, 및 이들에 인용된 참고 문헌들에 기재되어 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 라이브러리는 관심 폴리펩타이드, 또는 이의 일부분을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 라이브러리의 세포에서 관심 폴리펩타이드를 발현시키는 벡터 내로 클로닝시킴으로써 구축된다. 폴리뉴클레오타이드는 합성에 의해 만들어질 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 이 폴리뉴클레오타이드를 증폭시키는 프라이머를 설계함으로써, 클로닝될 수 있다. 프라이머는 이용 가능한 소프트웨어, 예컨대, Primer3Plus(이하의 URL: bioinformatics.nl/cgi-bin/primer3plus/primer3plus.cgi; 문헌[Rozen and Skaletsky, In: Krawetz S, Misener S (eds) Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. Humana Press, Totowa, NJ, pp. 365-386, 2000]에서 입수 가능)를 이용해서 설계될 수 있다. 프라이머를 설계하는 다른 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 효과적인 발현을 촉진시키기 위하여, 소수성 영역(예컨대, 신호 서열 또는 막관통 영역)이 절두되고/되거나, 결여된 폴리펩타이드를 만들기 위하여 프라이머가 구축된다. 주어진 오픈 리딩 프레임(ORF) 서열에서 예상되는 신호 서열의 위치 및 예상되는 신호 서열 절단 부위는 이용 가능한 소프트웨어에 의해 결정될 수 있고, 예컨대, 문헌[
et al., J. Mol. Biol., 340:783-795, 2004], 및 이하의 URL: cbs.dtu.dk/services/SignalP/을 참고한다. 예를 들면, 만일 신호 서열이 주어진 폴리펩타이드 서열의 N-말단 20개 아미노산에서 발생할 것으로 예상되는 경우, 프라이머는 N-말단 20개 아미노산을 암호화하는 뉴클레오타이드의 하류의 코딩 서열에 어닐링하도록 설계되고, 증폭된 서열은 이 신호 서열이 없는 생성물을 암호화한다.
프라이머는 후속 클로닝 단계를 용이하게 하는 서열을 포함하도록 또한 설계될 수 있다. ORF는 게놈 DNA(예를 들어, 종양 세포의 게놈 DNA)로부터 직접 증폭될 수 있거나, 또는 종양 세포에 의해 발현된 mRNA의 역전사(RT-PCR)에 의해 생성된 폴리뉴클레오타이드로부터 유래될 수 있다. mRNA의 RT-PCR은, 예를 들어, 관심 게놈 서열이 인트론 영역을 함유할 때 유용하다. PCR-증폭된 ORF를 적절한 벡터로 클로닝하고, 면역학적 검정에 사용하기 전, ORF의 크기, 서열 및 발현을 확인할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 관심 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 태그(예컨대, N-말단 또는 C-말단 에피토프 태그) 또는 리포터 단백질(예컨대, 형광 단백질)을 암호화하는 서열에 연계된다. 에피토프 태그 및 리포터 단백질은 발현된 폴리펩타이드의 정제를 용이하게 하고, 그리고 주어진 폴리펩타이드는 예를 들어 스크린에서 세포를 사용하기 전, 라이브러리 숙주 세포에서 적절하게 발현되는지를 검정하는 것을 허용한다. 유용한 에피토프 태그는, 예를 들면, 폴리히스티딘(His) 태그, 파라믹소바이러스의 P 및 V 단백질로부터 V5 에피토프 태그, 헤마글루티닌(HA) 태그, myc 태그, 및 기타의 것들을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 관심 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 공지의 항원 에피토프(예컨대, 모델 항원 예컨대, 오브알부민의 MHC 클래스 I- 및/또는 MHC 클래스 II-제한된 T 세포 에피토프)인 태그를 암호화하는 서열에 융합되고, 그리고 항원 제시 검정에서 관심 폴리펩타이드가 발현되고, 폴리펩타이드-태그 융합 단백질이 처리된 것인지를 증명하는데 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서 태그는 뮤린 T 세포(예컨대, 뮤린 T 세포 계통)의 T 세포 에피토프를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 관심 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 정제를 용이하게 하는 태그 및 공지의 항원 에피토프인 태그에 연계된다. 유용한 리포터 단백질은 자연 발생 형광 단백질 및 이들의 유도체, 예를 들면, 녹색 형광 단백질(아에쿠아레아 빅토리아(Aequorea Victoria)) 및 네온 그린(Neon Green)(브란키오스토마 란세오라툼(branchiostoma lanceolatum))을 포함한다. 합성으로 유래된 형광 및 발색 단백질의 패널은 또한 상업적 공급원으로부터 입수 가능하다.
관심 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 라이브러리 숙주 세포 내로 도입시키기 위하여 발현 벡터 내로 클로닝된다. 폴리뉴클레오타이드의 클로닝 및 조작을 용이하게 하기 위해 다양한 벡터 시스템이 이용 가능한데, 예컨대, Gateway® 클로닝 시스템(Invitrogen)이 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 발현 벡터는 라이브러리 숙주 세포에서 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 관심 폴리펩타이드의 생산을 유도하는 요소(예컨대, 프로모터 및 다른 조절 요소)를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 폴리펩타이드 발현은, 몇 가지 예를 들자면, 유도성 요소(예컨대, 유도성 프로모터, 예컨대, IPTG- 또는 아라비노스-유도성 프로모터, 또는 IPTG-유도성 파지 T7 RNA 중합효소 시스템, 락토스(lac) 프로모터, 트립토판(trp) 프로모터, tac 프로모터, trc 프로모터, 파지 람다 프로모터, 알칼리 포스파타제(phoA) 프로모터에 의해 제어된다; 문헌[Cantrell, Meth. in Mol. Biol., 235:257-276, Humana Press, Casali and Preston, Eds.] 참조. 몇몇 실시형태에 있어서, 폴리펩타이드는 세포질 폴리펩타이드로서 발현된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 폴리펩타이드 발현에 이용되는 벡터는 라이브러리 숙주 세포에서 많은 복제 수를 갖는 벡터다. 몇몇 실시형태에 있어서, 발현에 이용되는 벡터는 세포 당 25, 50, 75, 100, 150, 200 또는 250개 이상의 복제수를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 발현에 이용되는 벡터는 복제 ColE1 원점을 갖는다. 박테리아에서 폴리펩타이드 발현용으로 유용한 벡터는 pET 벡터(Novagen), Gateway® pDEST 벡터(Invitrogen), pGEX 벡터(Amersham Biosciences), pPRO 벡터(BD Biosciences), pBAD 벡터(Invitrogen), pLEX 벡터(Invitrogen), pMAL™ 벡터(New England BioLabs), pGEMEX 벡터(Promega), 및 pQE 벡터(Qiagen)를 포함한다. 파지 라이브러리 생산을 위한 벡터 시스템은 공지되어 있고, Novagen T7Select® 벡터, 및 New England Biolabs Ph.D.™ 펩타이드 디스플레이 클로닝 시스템을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리 숙주 세포는 (구성적으로, 또는 선택된 발현 시스템에 따라 유도될 때) 전체 세포 단백질의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%로 관심 폴리펩타이드를 발현시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리 구성원(예컨대, 세포, 바이러스 입자, 리포솜, 비드)에서 또는 상에서 이용가능한 폴리펩타이드 수준은 충분한 양의 라이브러리 구성원에 노출된 항원 제시 세포가 정제된 펩타이드로 펄스된 항원 제시 세포에 의해 제시되는 밀도와 필적가능한 밀도에서 MHC 분자 폴리펩타이드 에피토프 상에 제공되도록 하는 수준이다.
라이브러리의 효과적인, 대규모-생산 방법이 이용가능하다. 예를 들면, 부위-특이적 재조합 효소 또는 희귀-절단 제한 효소는 적절한 배향 및 판독 프레임에서 발현 벡터 사이에 폴리 뉴클레오타이드를 전달하는데 사용될 수 있다 (Walhout et al., Meth. Enzymol. 328:575-592, 2000; Marsischky et al., Genome Res. 14:2020-202, 2004; Blommel et al., Protein Expr. Purif. 47:562-570, 2006).
리포솜 라이브러리 생산을 위하여, 발현된 폴리펩타이드(예컨대, 정제된 또는 부분적으로 정제된 폴리펩타이드)는, 예컨대, Wassef 등의 미국 특허 제4,863,874호; Wheatley 등의 미국 특허 제4,921,757호; Huang 등의 미국 특허 제4,925,661호; 또는 Martin 등의 미국 특허 제5,225,212호에 기재된 바와 같은, 리포솜 막에 포집될 수 있다.
라이브러리는 전장의 폴리펩타이드 및/또는 폴리펩타이드의 일부분이 포함되도록 기획될 수 있다. 전장 폴리펩타이드의 발현은 인간 항원 제시 세포에 의해 제공될 수 있는 에피토프를 최대화하여, 항원을 식별해낼 가능성을 증가시킨다. 그러나, 몇몇 실시형태에 있어서, 효율적인 발현을 달성하기 위해 폴리펩타이드의 일부 또는 다른 방식으로 변경된 폴리펩타이드를 발현시키는 것이 유용하다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에 있어서, 큰(예컨대, 1,000개 이상의 아미노산), 연장된 소수성 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인, 또는 세포 독성을 야기하는 도메인을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 세포독성을 감소시키고, 라이브러리 세포의 효과적인 발현을 허용하도록 (예컨대, C-말단 절두, N-말단 절두, 또는 내부 결손에 의해) 변형되며, 이는 인간 세포에서 암호화된 폴리펩타이드의 제공을 용이하게 한다. 다른 유형의 변형, 예컨대, 점 돌연변이 또는 코돈 최적화를 또한 이용하여, 발현을 강화시킬 수 있다.
라이브러리 내에 포함된 폴리펩타이드의 수는 가변적일 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리는 표적 세포(예컨대, 종양 세포)에서 ORF의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상으로 폴리펩타이드를 발현시키도록 설계될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리는 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 2500, 5000, 10,000개 이상의 상이한 관심 폴리펩타이드를 발현시키고, 이들 각각은 하나의 전장 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 일부분에 의해 암호화된 폴리펩타이드를 제공할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 검정은, 예컨대, 체액 및 세포 매개된 면역 반응 모두의 표적이 될 것 같은 항원을 식별해내기 위하여, 분비된 폴리펩타이드, 세포 표면-발현된 폴리펩타이드, 또는 독력 결정자인 항원을 식별하는데 중점을 둘 수 있다.
관심 폴리펩타이드에 추가하여, 라이브러리는 관심 폴리펩타이드의 MHC 제공을 쉽게 정제, 분석 또는 평가할 수 있는 태그 또는 리포터 단백질을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리에 의해 발현된 폴리펩타이드는 모델 항원, 예컨대, 닭 오브알부민(OVA)의 MHC 클래스 I 및 MHC 클래스 II-제한된 T 세포 에피토프를 모두 포함하는 C-말단 태그를 포함한다. 라이브러리 단백질 발현 및 MHC 제공은 이들 에피토프를 이용하여 검증된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 에피토프는 GenBank® Acc. 번호 NP_990483에서 볼 수 있는 아미노산 서열에서 대응하는 위치인 OVA247-265 및 OVA258-265이다. 연계된 ORF의 발현 및 제공은 이들 에피토프를 특이적으로 인식하는 T 세포 하이브리도마(예컨대, B3Z T 하이브리도마 세포, 이는 H2-Kb 제한되며, 그리고 KZO T 하이브리도마 세포, 이는 H2-Ak 제한됨)를 이용한 항원-제시 검정으로 검증될 수 있다.
라이브러리 구성원(예컨대, 박테리아성 세포)의 세트는 어레이(예컨대, 고형 서포트, 예컨대, 96-웰 플레이트) 상에 제공될 수 있고, 그리고 각 위치에서 구성원은 상이한 관심 폴리펩타이드, 또는 관심 폴리펩타이드의 상이한 세트를 발현시키도록 분리되어 있다.
T 세포 항원을 식별해내기 위하여 라이브러리 구성원을 이용하는 방법이 아래에 상세히 설명된다. 이들 방법에 추가하여, B 세포 항원을 식별해내기 위하여 분석에서 라이브러리 구성원은 또한 유용성을 갖는다. 예를 들면, 관심 폴리펩타이드를 포함하는 라이브러리 구성원으로부터 준비된 용해물은 대상체(예컨대, 관심 감염성 물질에 노출되었던 대상체, 암을 갖는 대상체, 및/또는 대조군 대상체)으로부터 항체가 포함된 샘플(예컨대, 혈청 샘플)을 스크리닝하는데 이용되어, 이 대상체에 존재하는 항체가 관심 폴리펩타이드와 반응하는지를 결정할 수 있다. 항체 반응성을 평가하기 위한 적합한 방법은 공지되어 있고, 예컨대, ELISA 검정을 포함한다.
관심 폴리펩타이드
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기술된 방법 및 조성물은 관심 폴리펩타이드에 대한 면역 반응을 확인 및/또는 검출하는데 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 관심 폴리펩타이드는 표적 종양 세포의 ORF에 의해 암호화되며, 그리고 라이브러리의 구성원은 표적 종양 세포로부터의 ORF를 포함한다(예컨대, 내부적으로 발현시키거나 또는 운반한다). 이러한 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리는 본 명세서에 기재된 방법에 이용되어 하나 이상의 ORF에 의해 암호화된 하나 이상의 관심 폴리펩타이드에 대한 면역반응을 평가할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 자극성 항원(예컨대, 면역 반응, 예컨대, T 세포 반응을 자극하고, 예컨대, 하나 이상의 면역 매개체의 발현 및/또는 분비)으로서 하나 이상의 관심 폴리펩타이드를 식별해낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 면역 반응(예컨대, 하나 이상의 면역 매개체의 발현 및/또는 분비)에 효과가 없거나, 또는 최소의 효과를 갖는 항원 또는 잠재적 항원으로서 하나 이상의 관심 폴리펩타이드를 식별해낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 (예컨대, 면역 반응, 예컨대, T 세포 반응, 예컨대, 하나 이상의 면역 매개체의 발현 및/또는 분비를 저해하고, 억제하고, 하향-조절하고, 손상시키고, 그리고/또는 막는) 저해성 및/또는 억제성 항원으로서 하나 이상의 관심 폴리펩타이드를 식별해낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 종양 항원 또는 잠재적 종양 항원, 예컨대, 종양 특이적 항원(TSA, 또는 신생항원), 종양 연관 항원(TAA) 또는 암/고환 항원(CTA)으로서 하나 이상의 관심 폴리펩타이드를 식별해낸다.
몇몇 실시형태에 있어서, 관심 폴리펩타이드는 추정적 종양 항원이고, 그리고 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물을 이용하여 하나 이상의 추정적 종양 항원들에 대한 면역 반응을 식별해내고, 그리고/또는 검출할 수 있다. 예를 들면, 라이브러리의 구성원은 추정적 종양 항원(예컨대, 예컨대, 본 개시내용의 방법 이외의 다른 방법을 이용하여 종양 항원으로 식별된 종양 항원으로서 (예컨대, 제3자에 의해) 기존에 식별된 폴리펩타이드)을 포함한다(예컨대, 내부적으로 발현시키거나 또는 운반한다). 몇몇 실시형태에 있어서, 추정적 종양 항원은 본 명세서에 기재된 종양 항원이다. 이러한 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 라이브러리를 이용하여 이러한 추정적 종양 항원이 면역 반응을 매개하는지, 그리고/또는 그 정도를 평가할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 자극성 항원으로서 하나 이상의 추정적 종양 항원을 식별해낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 면역 반응에 효과가 없거나, 또는 최소의 효과를 갖는 항원으로서 하나 이상의 추정적 종양 항원을 식별해낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 저해성 및/또는 억제성 항원으로서 하나 이상의 추정적 종양 항원을 식별해낸다.
몇몇 실시형태에 있어서, 관심 폴리펩타이드는 사전-선택된 종양 항원이며, 그리고 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물을 이용하여 하나 이상의 사전-선택된 종양 항원을 식별해내고, 그리고/또는 검출할 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리의 구성원은 본 명세서의 방법 이외의 다른 방법을 이용하여 종양 항원으로서 식별된 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함한다(예컨대, 내부적으로 발현시키거나 또는 운반한다). 이러한 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 라이브러리를 이용하여 본 명세서에 기재된 하나 이상의 반응 프로파일을 획득하기 위하여, 이러한 종양 항원이 하나 이상의 대상체(예컨대, 암을 갖는 대상체 및/또는 대조군 대상체)의 면역 세포에 의한 면역 반응을 매개하는지, 그리고/또는 그 정도를 평가할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 대상체에서 자극성 항원으로서 하나 이상의 추정적 종양 항원을 식별해낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 대상체에 대하여 면역 반응에 효과가 없거나, 또는 최소의 효과를 갖는 항원으로서 하나 이상의 사전-선택된 종양 항원을 식별해낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 대상체에 대하여 저해성 및/또는 억제성 항원으로서 하나 이상의 사전-선택된 종양 항원을 식별해낸다.
몇몇 실시형태에 있어서, 관심 폴리펩타이드는 공지의 종양 항원, 그리고 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 하나 이상의 공지의 종양 항원을 식별해내고, 및/또는 이에 대한 면역 반응을 검출하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리의 구성원은 본 명세서의 방법 이외의 다른 방법을 이용하여 종양 항원으로서 식별된 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함한다(예컨대, 내부적으로 발현시키거나 또는 운반한다). 이러한 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 라이브러리를 이용하여 본 명세서에 기재된 하나 이상의 반응 프로파일을 획득하기 위하여, 이러한 종양 항원이 하나 이상의 대상체(예컨대, 암을 갖는 대상체 및/또는 대조군 대상체)의 면역 세포에 의한 면역 반응을 매개하는지, 그리고/또는 그 정도를 평가할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 대상체에 대하여 자극성 항원으로서 하나 이상의 공지의 종양 항원을 식별해낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 대상체에 대하여 면역 반응에 효과가 없거나, 또는 최소의 효과를 갖는 항원으로서 하나 이상의 공지의 종양 항원을 식별해낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 대상체에 대하여 저해성 및/또는 억제성 항원으로서 하나 이상의 공지의 종양 항원을 식별해낸다.
몇몇 실시형태에 있어서, 관심 폴리펩타이드는 잠재적 종양 항원이고, 그리고 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물을 이용하여 하나 이상의 잠재적 종양 항원을 식별해내고, 그리고/또는 이에 대한 면역 반응을 검출하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리의 구성원은 본 명세서의 방법을 이용하여 그리고/또는 본 명세서의 방법 이외의 방법을 이용하여 관심대상인 것으로 식별된, 예컨대, 종양과 연관된 돌연변이를 암호화하는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함한다(예컨대, 내부적으로 발현시키거나 또는 운반한다). 이러한 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 라이브러리를 이용하여 본 명세서에 기재된 하나 이상의 반응 프로파일을 획득하기 위하여, 이러한 폴리펩타이드가 하나 이상의 대상체(예컨대, 암을 갖는 대상체 및/또는 대조군 대상체)의 면역 세포에 의한 면역 반응을 매개하는지, 그리고/또는 그 정도를 평가할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 대상체에 대하여 자극성 항원으로서 하나 이상의 폴리펩타이드를 식별해낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 대상체에 대하여 면역 반응에 효과가 없거나, 또는 최소의 효과를 갖는 항원으로서 하나 이상의 폴리펩타이드를 식별해낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 대상체에 대하여 저해성 및/또는 억제성 항원으로서 하나 이상의 폴리펩타이드를 식별해낸다.
종양 항원
본 명세서에 기재된 방법 및 시스템에서 사용된 관심 폴리펩타이드는 종양 항원 및 잠재적인 종양 항원, 예컨대, 종양 특이적 항원(TSA 또는 신생항원), 종양 연관 항원(TAA) 및/또는 암/고환 항원(CTA)을 포함한다. 예시적인 종양 항원은, 예컨대, MART-1/멜란A(MART-I 또는 MLANA), gp100(Pmel 17 또는 SILV), 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3(HIP8로도 공지됨), BAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15, 칼시토닌, 칼레티닌, 암배아 항원(CEA), 크로모그라닌, 사이토케라틴, 데스민, 상피 막 단백질(EMA), 인자 VIII, 신경교 소섬유성 산성 단백질(GFAP), 총 낭포성 질환 유체 단백질(GCDFP-15), HMB-45, 인간 융모성 생식선자극호르몬(hCG), 인히빈, 림프구 마커, MART-1(멜란-A), Myo D1, 근육-특이적 액틴(MSA), 신경미세섬유, 뉴런-특이적 에놀라제(NSE), 태반 알칼리 포스파타제(PLAP), 전립선-특이적 항원, PTPRC(CD45), S100 단백질, 평활근 액틴(SMA), 시냅토피신, 티로글로블린, 갑상선 전사인자-1, 종양 M2-PK, 비멘틴, p53, Ras, HER-2/neu, BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 엡스타인바 바이러스 항원(예컨대, EBNA1), 인간 파필로마바이러스(HPV) 항원 E6 또는 E7(HPV_E6 또는 HPV_E7), TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO-1(CTAG1B로도 공지됨), erbB, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 베타-카테닌, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 알파-태아단백질(AFP), 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3＼CA 27.29＼BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733＼EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90＼Mac-2 결합 단백질＼사이클로필린 C-연관 단백질, TAAL6, TAG72, TLP, MUC16, IL13Rα2, FRα, VEGFR2, 루이스 Y, FAP, EphA2, CEACAM5, EGFR, CA6, CA9, GPNMB, EGP1, FOLR1, 내피 수용체, STEAP1, SLC44A4, 넥틴-4(Nectin-4), AGS-16, 구아닐릴 사이클라제 C, MUC-1, CFC1B, (a3b1, 라미닌 수용체 쇄의) 인테그린 알파 3쇄, TPS, CD19, CD20, CD22, CD30, CD31, CD72, CD180, CD171 (L1CAM), CD123, CD133, CD138, CD37, CD70, CD79a, CD79b, CD56, CD74, CD166, CD71, CD34, CD99, CD117, CD80, CD28, CD13, CD15, CD25, CD10, CLL-1/CLEC12A, ROR1, 글리피칸 3(Glypican 3)(GPC3), 메소텔린, CD33/IL3Ra, c-Met, PSCA, PSMA, 당지질 F77, EGFRvIII, BCMA, GD-2, PSAP, 프로스테인(P501S로도 공지됨), PSMA, 사비이빈(BIRC5로도 공지됨), 및 MAGE-A3, MAGEA2, MAGEA4, MAGEA6, MAGEA9, MAGEA10, MAGEA12, BIRC5, CDH3, CEACAM3, CGB_아이소폼2, ELK4, ERBB2, HPSE1, HPSE2, KRAS_아이소폼1, KRAS_아이소폼2, MUC1, SMAD4, TERT,2. TERT.3, TGFBR2, EGAG9_아이소폼1, TP53, CGB_아이소폼1, IMPDH2, LCK, 안지오포이에틴-1(Ang1)(ANGPT1로도 공지됨), XIAP(BIRC4로도 공지됨), 갈렉틴-3(LGALS3으로도 공지됨), VEGF-A(VEGF로도 공지됨), ATP6S1(ATP6AP1로도 공지됨), MAGE-A1, cIAP-1(BIRC2로도 공지됨), 대식세포 이동 저해인자(MIF), 갈렉틴-9(LGALS9로도 공지됨), 프로그라눌린 PGRN(그라눌린으로도 공지됨), OGFR, MLIAP(BIRC7로도 공지됨), TBX4(ICPPS, SPS 또는 T-박스4로도 공지됨), 분비성 백혈구 단백질 저해제(Slpi)(항백혈구단백질분해제로도 알려짐), Ang2(ANGPT2로도 공지됨), 갈렉틴-1(LGALS1로도 공지됨), TRP-2(DCT로도 공지됨), hTERT(텔로머라제 역전사효소) 티로시나제-관련 단백질 1(TRP-1, TYRP1), NOR-90/UBF-2(UBTF로도 공지됨), LGMN, SPA17, PRTN3, TRRAP_1, TRRAP_2, TRRAP_3, TRRAP_4, MAGEC2, PRAME, SOX10, RAC1, HRAS, GAGE4, AR, CYP1B1, MMP8, TYR, PDGFRB, KLK3, PAX3, PAX5, ST3GAL5, PLAC1, RhoC, MYCN, REG3A, CSAG2, CTAG2-1a, CTAG2-1b, PAGE4, BRAF, GRM3, ERBB4, KIT, MAPK1, MFI2, SART3, ST8SIA1, WDR46, AKAP-4, RGS5, FOSL1, PRM2, ACRBP, CTCFL, CSPG4, CCNB1, MSLN, WT1, SSX2, KDR, ANKRD30A, MAGED1, MAP3K9, XAGE1B, PREX2, CD276, TEK, 목적1, ALK, FOLH1, GRIN2A MAP3K5 및 임의의 선행하는 종양 항원 중 하나 이상의 아이소폼을 포함한다. 예시적인 종양 항원이 첨부된 서열 리스트에서 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 항원은 첨부된 서열 리스트에 제공된 아미노산 서열의 변이체(예컨대, 첨부된 서열 리스트에서 제공된 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% 동일한 서열 및/또는 첨부된 서열 리스트에서 제공된 아미노산 서열에 대해서 적어도 1개의 아미노산(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 아미노산)의 돌연변이, 결실 및/또는 삽입을 포함하는 서열)을 포함한다.
종양 특이적 항원(TSA, 또는 신생항원)은 정상 숙주 게놈에서 암호화되지 않는 종양 항원이다(예컨대, 문헌[Yarchoan et al., Nat. Rev. Cancer. 2017 Feb 24. doi: 10.1038/nrc.2016.154; Gubin et al., J. Clin. Invest. 125:3413-3421 (2015)] 참조). 몇몇 실시형태에 있어서, TSA는 체세포 돌연변이 및/또는 다른 유전적 변경으로부터 발생된다. 몇몇 실시형태에 있어서, TSA는 미스센스 또는 프레임내 돌연변이로부터 발생된다. 몇몇 실시형태에 있어서, TSA는 프레임-시프트 돌연변이 또는 정지-코돈-상실 돌연변이로부터 발생된다. 몇몇 실시형태에 있어서, TSA는 삽입 또는 결손 돌연변이로부터 발생된다. 몇몇 실시형태에 있어서, TSA는 이중 또는 반복 확장 돌연변이로부터 발생된다. 몇몇 실시형태에 있어서, TSA는 접합 변이체 또는 부적절한 스플라이싱(splicing)으로부터 발생된다. 몇몇 실시형태에 있어서, TSA는 유전자 융합으로부터 발생된다. 몇몇 실시형태에 있어서, TSA는 전좌로부터 발생된다. 몇몇 실시형태에 있어서, TSA는 종양형성 바이러스성 단백질을 포함한다. 예를 들면, 메르켈 세포 폴리오마바이러스(MCPyV)와 연관된 메르켈 세포 암종(MCC) 및 자궁경부, 구강인두 및 인간 파필로마바이러스(HPV)와 연관된 다른 부위의 암과 같이, TSA는 바이러스성 오픈 리딩 프레임에 의해 암호화된 단백질을 포함한다. 본 개시내용의 목적을 위하여, 용어 "돌연변이" 및 "돌연변이들"은 대상체의 정상 또는 비-암성 세포가 아니라, 동일한 대상체의 암 또는 종양 세포의 게놈에 암호화된 항원에 대하여 발생될 수 있는 모든 돌연변이 및 유전적 변경을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, TSA는 대상체에 특이적(개인적)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, TSA는 암을 앓고 있는 한 명 이상의 대상체, 예컨대, 대상체의 1% 미만, 1 내지 3%, 1 내지 5%, 1 내지 10% 이상의 대상체에 의해 공유된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 한 명 초과의 대상체에 의해 공유되는 TSA는 공지의 것일 수 있거나 또는 사전-선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, TSA는 바이러스의 오픈 리딩 프레임에 의해 암호화된다. 예를 들면, 라이브러리는 다음 바이러스 중 하나로부터 폴리펩타이드를 발현시키도록 설계될 수 있다: 면역결핍 바이러스(예컨대, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 예컨대, HIV-1, HIV-2), 간염 바이러스(예컨대, 간염 B 바이러스(HBV), 간염 C 바이러스(HCV), 간염 바이러스, 비-A 및 비-B 간염 바이러스), 헤르페스 바이러스(예컨대, 헤르페스 심플렉스 바이러스 유형 I(HSV-1), HSV-2, 바리셀라-조스터 바이러스, 엡스타인 바르 바이러스, 인간 사이토메갈로바이러스, 인간 헤르페스바이러스 6(HHV-6), HHV-7, HHV-8), 폭스바이러스(예컨대, 바리올라, 백시니아, 원숭이폭스, 몰루스쿰 콘타기오숨(Molluscum contagiosum) 바이러스), 인플루엔자 바이러스, 인간 파필로마 바이러스, 아데노바이러스, 리노바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 광견 바이러스, 콕사키에 바이러스, 인간 T 세포 백혈병 바이러스(유형 I, II 및 III), 파라인플루엔자 바이러스, 파라믹소바이러스, 폴리오바이러스, 로타바이러스, 리노바이러스, 루벨바이러스, 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 아데노바이러스, 황열 바이러스, 노르워크 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 분야바이러스, 에볼라 바이러스, 마르브르그 바이러스, 동부형 말 뇌막염 바이러스, 베네수엘라 말 뇌막염 바이러스, 일본 뇌막염 바이러스, 세인트루이스 뇌막염 바이러스, 후닌 바이러스(Junin virus), 라사 바이러스(Lassa virus), 그리고 림프구성 맥락수막염 바이러스. 다른 바이러스에 대한 라이브러리는 또한 본 명세서에 기재된 방법에 따라 생성 및 사용될 수 있다.
종양 특이적 항원들이 당분야에 공지되어 있고, 이들 중 임의의 것이 본 명세서에 기재된 방법에 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 잠재적 또는 추정적 신생항원인 폴리펩타이드를 암호화하는 유전자 서열은 차세대 시퀀싱 기술을 사용하여 암을 갖는 대상으로부터 종양 조직 및 건강한 조직의 게놈 및/또는 엑솜(exome)을 시퀀싱함으로써 결정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 돌연변이의 빈도 및 잠재적 또는 추정적 신생항원을 암호화하는 능력에 기초하여 선택된 유전자는 차세대 시퀀싱 기술을 사용하여 시퀀싱된다. 차세대 시퀀싱은 게놈 시퀀싱, 게놈 재시퀀싱, 전사체 프로파일링(RNA-Seq), DNA-단백질 상호 작용(ChIP-시퀀싱) 및 후성 유전 특성 분석에 적용된다(de Magalhaes et al. (2010) Ageing Research Reviews 9 (3): 315-323; Hall N (2007) J. Exp. Biol. 209 (Pt 9): 1518-1525; Church (2006) Sci. Am. 294 (1): 46-54; ten Bosch et al. (2008) Journal of Molecular Diagnostics 10 (6): 484-492; Tucker T et al. (2009) The American Journal of Human Genetics 85 (2): 142-154). 차세대 시퀀싱을 이용하면, 개별 돌연변이 예컨대, 개체별 종양에서 코딩 돌연변이, 예컨대, 단일 아미노산 변화(예컨대, 미스센스 돌연변이, 프레임내 돌연변이) 또는 프레임-쉬프트 삽입, 결손, 유전자 융합에 의해 생성된 아미노산의 새로운 스트레치, 중단 코돈에서 리드-쓰루(read-through) 돌연변이, 이중 또는 반복 확장 돌연변이, 그리고 접합 변이체의 해독 또는 부적절하게 접합된 인트론, 그리고 전좌(예컨대, "neoORF")의 존재를 신속하게 드러낼 수 있다.
잠재적 또는 추정적 신생항원을 식별해내기 위한 또 다른 방법은 직접 단백질 시퀀싱이다. 탠덤 질량 분석법(MS/MS)을 비롯한 다차원 MS 기술(MSn)을 사용하는 효소 분해물의 단백질 시퀀싱은 신생항원을 식별하는 데에도 사용될 수 있다. 이러한 프로테옴(proteomic) 접근법은 신속하고 고도로 자동화된 분석에 사용될 수 있다(예컨대, 문헌[Gevaert et al., Electrophoresis 21:1145-1154 (2000)] 참조). 미지의 단백질의 새로운 시퀀싱을 위한 고속대량 방법을 사용하여 발현된 잠재적 또는 추정 신생항원을 식별하기 위해 대상체 종양의 프로테옴을 분석할 수 있다. 예를 들면, 메타 샷건(meta shotgun) 단백질 시퀀싱은 발현된 발현된 잠재적 또는 추정적 신생항원을 식별하는데 사용될 수 있다(예컨대, 문헌[Guthals et al. (2012) Molecular and Cellular Proteomics 11(10):1084-96] 참조).
잠재적 또는 추정적 신생항원은 신생항원-특이적 T 세포 반응을 식별해내기 위하여 MHC 다량체를 이용하여 또한 식별해낼 수 있다. 예를 들면, 환자 샘플 내에 신생항원-특이적 T 세포 반응의 고속대량 분석은 MHC 사량체-기반 스크리닝 기술을 사용하여 실행될 수 있다(예컨대, 문헌[Hombrink et al. (2011) PLoS One; 6(8): e22523; Hadrup et al. (2009) Nature Methods, 6(7):520-26; van Rooij et al. (2013) Journal of Clinical Oncology, 31:1-4; 및 Heemskerk et al. (2013) EMBO Journal, 32(2):194-203] 참조).
몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 공지된 또는 사전-선택된 종양 특이적 항원, 또는 이들 중 한 가지 방법에 의해 식별된 하나 이상의 잠재적 또는 추정적 종양 특이적 항원은 본 명세서에 기재된 라이브러리 내에 포함될 수 있다.
종양 연관 항원(TAA)은 정상 게놈 안에 암호화된 단백질을 포함한다(예컨대, 문헌[Ward et al., Adv. Immunol. 130:25-74 (2016)] 참조). 몇몇 실시형태에 있어서, TAA는 정상 분화 항원 또는 비정상적으로 발현된 정상 단백질이다. 성장/생존-촉진 기능을 소유한 과다발현된 정상 단백질, 예컨대, 윌름스 종양 1(WT1)(Ohminami et al., Blood 95:286-293 (2000)) 또는 Her2/neu(Kawashima et al., Cancer Res. 59:431-435 (1999))는 종양형성 공정에 직접적으로 참여하는 TAA다. 해독-후 변형, 예컨대, 단백질의 인산화는 또한 TAA 형성을 유도할 수 있다(Doyle, J. Biol. Chem. 281:32676-32683 (2006); Cobbold, Sci. Transl. Med. 5:203ra125 (2013)). TAA는 한 명 이상의 대상체, 예컨대, 암을 앓는 대상체의 1% 미만, 1 내지 3%, 1 내지 5%, 1 내지 10%, 1 내지 20% 이상의 대상체에 의해 일반적으로 공유된다. 몇몇 실시형태에 있어서, TAA 공지되어 있거나, 또는 사전-선택된 종양 항원이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 개체별 대상체에 대하여, TAA는 잠재적 또는 추정적 종양 항원이다. 암/고환 항원(CTA)은 다양한 종양 유형, 및 재생 조직(예를 들면, 고환, 태아 난소 및 영양포)에 의해 발현되지만, 성인의 다른 정상 조직에서는 제한된 또는 검출 불가능한 발현을 갖고, 이들 조직은 MHC 클래스 I 분자를 발현시키지 않기 때문에 정상 생식성 세포에서는 일반적으로 제공되지 않는다(예컨대, 문헌[Coulie et al., Nat. Rev. Cancer 14:135-146 (2014); Simpson et al., Nat. Rev. Cancer 5:615-625 (2005); Scanlan et al., Immunol. Rev. 188:22-32 (2002)] 참조). 라이브러리 스크린
항원 제시를 위한 인간 세포
본 개시내용은, 그 중에서도, 인간 면역 세포에 의해 인지되는 종양 항원을 식별해내기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 인간 항원 제시 세포는 인간 림프구 상에 항원 수용체용 리간드 및 다른 면역 활성화 분자를 발현시킨다. 종간에 MHC 펩타이드 결합 특이성 및 항원 프로세싱 효소의 차이가 있다면, 인간 세포에 의해 프로세싱되고, 제시되는 항원은 비-인간 시스템에서 식별되는 항원보다는 생리학적으로 관련된 인간 항원일 가능성이 더 있다. 따라서, 이들 항원을 식별해내는 방법에서 후보 종양 항원 폴리펩타이드를 제공하는 인간 세포가 이용된다. 라이브러리 구성원을 내재화시키고, 이 라이브러리 구성원에 의해 MHC 분자 상에 라이브러리 구성원에 의해 별현되는 폴리펩타이드를 제공하는 임의의 인간 세포가 본 명세서에 따른 항원 제시 세포로 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항원 제시에 이용되는 인간 세포는 일차 인간 세포이다. 세포는 인간의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 말초 혈액 세포는 항원 제시 검정에 사용하기에 앞서, 서브세트(예컨대, 수지상 세포, 대식세포, 단핵구, B 세포, 또는 이의 조합을 포함하는 서브세트)로 구별된다. 몇몇 실시형태에 있어서, MHC 클래스 II를 발현시키는 세포의 서브세트는 말초 혈액으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 수지상 세포를 함유하는 세포 집단은 말초 혈액으로부터 단리된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 수지상 세포의 서브세트(예컨대, 플라스마사이토이드, 골수성 또는 이의 서브세트)가 단리된다. 인간 수지상 세포 마커는 CD1c, CD1a, CD303, CD304, CD141 및 CD209를 포함한다. 하나 이상의 이들 마커의 발현에 기초하여 세포(예컨대, CD303, CD1c 및 CD141을 발현시키는 세포)가 선택된다.
시중에서 판매하는 키트(예컨대, Miltenyi Biotec Inc. 제품)를 사용하여 말초 혈액에서 양성 선택하여 수지상 세포를 분리할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 수지상 세포는 분석에 사용하기 전에 생체 외에서 확장된다. 수지상 세포는 시험관내에서 단핵구 전구체의 수지상 세포로의 분화를 촉진하는 조건 하에서 말초 혈액 세포를 배양함으로써 생성될 수 있다. 이들 조건은 전형적으로 사이토카인, 예컨대, GM-CSF 및 IL-4의 존재하에 세포를 배양하는 것을 포함한다(예컨대, 문헌[Inaba et al., Isolation of dendritic cells, Curr. Protoc. Immunol. May; Chapter 3: Unit 3.7, 2001] 참고). 조혈 줄기 및 선조 세포(예를 들어, 골수 또는 말초 혈액으로부터 채취)의 시험관내 확장 및 시험관내 수지상 세포로의 이들 세포의 분화 절차는 미국 특허 제5,199,942호, 및 미국 특허 공개 제20030077263호에 기재되어 있다. 간략하게 설명하자면, CD34+ 조혈 줄기 및 전구 세포를 말초 혈액 또는 골수로부터 단리시키고, Flt3-L, IL-1, IL-3 및 c-키트 리간드 중 하나 이상을 포함하는 배양 조건에서 시험관 내에서 확장시킨다.
몇몇 실시형태에 있어서, 인간 MHC 분자를 발현시키는 불사화된 세포(예컨대, 인간 세포, 또는 인간 MHC 분자를 발현시키도록 조작된 비-인간 세포)가 항원 제시를 위해 이용된다. 예를 들면, 분석은 인간 MHC 분자 또는 HeLa 세포로 형질 감염된 COS 세포를 사용할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이 방법에 이용된 항원 제시 세포 및 면역 세포는 모두 동일한 대상으로부터 유도된다(예컨대, 자가 T 세포 및 APC가 이용된다). 이들 구체예에서, 분석에 이용가능한 세포의 수율을 최대화하기 위해, 대상체의 말초 혈액으로부터 세포의 서브세트를 순차적으로 분리하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, 말초 혈액으로부터 CD4+ 및 CD8+ T 세포 서브세트를 먼저 단리시킬 수 있다. 그 다음, 이러한 T 세포-고갈된 세포 집단으로부터 수지상 세포(DC)가 단리된다. 남아있는 T-및 DC-고갈된 세포는 분석에서 DC를 보충시키는데 이용되거나, 또는 단독으로 항원 제시 세포로 이용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이 분석에서 T-및 DC-고갈된 세포와 함께 DC는 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5의 비율로 이용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방법에 이용되는 항원 제시 세포 및 면역 세포는 상이한 대상체로부터 유도된다(예컨대, 이형성 T 세포 및 APC가 이용된다).
항원 제시 세포는 말초 혈액 이외의 공급원으로부터 단리될 수 있다. 예를 들면, 스크리닝 분석에 사용하기 위한 항원 제시 세포는 점막 조직(예컨대, 코, 입, 기관지 조직, 기관 조직, 위장관, 생식 관 (예컨대, 질 조직) 또는 관련 림프 조직), 복강, 림프절, 비장, 골수, 흉선, 폐, 간, 신장, 뉴런 조직, 내분비 조직, 또는 기타 조직으로부터 취해질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 활성 면역 반응(예컨대, 궤양, 발진 또는 농양) 부위인 조직으로부터 세포를 취한다. 세포는 세척, 또는 다른 수단을 통해 외과적으로 제거된 조직으로부터 단리될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에 유용한 항원 제시 세포는 "전문적" 항원 제시 세포에 한정되지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법의 실행에서 비-전문적 항원 제시 세포가 효과적으로 이용될 수 있다. 비-전문적 항원 제시 세포는 섬유모세포, 상피 세포, 내피 세포, 뉴런/신경아교 세포, 전문적 항원 제시 세포(예컨대, T 세포, 호중구)가 아닌 림프구 또는 골수성 세포, 근육 세포, 간 세포, 및 다른 유형의 세포를 포함한다.
항원 제시 세포는 MHC 분자 상에 라이브러리 구성원에 의해 발현된 폴리펩타이드를 항원 제시 세포가 내재화시키고, 가공처리하고, 제시하는 조건하에서 관심 폴리펩타이드(그리고, 필요에 따라, 세포용해소 폴리펩타이드)를 발현시키는 라이브러리 구성원과 함께 배양된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리 구성원은 항원 제시 세포와 함께 배양되기 전, 죽거나, 또는 비활성화된다. 세포 또는 바이러스는 적절한 제제에 의해 (예컨대, 유기 용제로 고정화, 방사능조사, 냉동에 의해) 비활성화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리 구성원은 태그(예컨대, 하나 이상의 공지의 T 세포 에피토프를 포함하는 태그) 또는 리포터 단백질에 연계된 ORF를 발현시키는 세포이며, 이들의 발현은 배양 전에 증명되었다.
몇몇 실시형태에 있어서, 항원 제시 세포는 라이브러리 구성원과 함께 37℃에서 30분 내지 5시간(예컨대, 45분 내지 1.5시간 동안) 동안 배양된다. 배양 후, 항원 제시 세포를 세척하여 내재화되지 않은 라이브러리 구성원을 제거할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 항원 제시 세포는 비-흡착성이며, 그리고 세척과정에서 세포의 원심분리가 필요하다. 세척된 항원 제시 세포는 림프구에 노출되기 전 일정 추가 시간(예컨대, 30분 내지 2시간) 동안 37℃에서 배양되어 항원 프로세싱을 허용한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 림프구에 노출되기 전에 (예컨대, 세포를 1% 파라폼알데하이드로 처리함으로써) 항원 제시 세포를 고정 및 사멸시키는 것이 바람직하다.
라이브러리 구성원이 MHC 분자 상에 제시하는데 충분한 양의 관심 폴리펩타이드를 제공하는 한, 항원 제시 세포 및 라이브러리 구성원 수는 가변적일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항원 제시 세포는 어레이에 제공되며, 그리고 라이브러리 세포의 세트와 접촉되고, 각 세트는 상이한 관심 폴리펩타이드를 발현시킨다. 소정의 실시형태에 있어서, 어레이 내 각 위치는 1×103 내지 1×106개의 항원 제시 세포를 포함하고, 세포는 박테리아성 세포인 1×103 내지 1×108개의 라이브러리 세포와 접촉된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 있어서, 항원 제시 세포는 신선하게 단리되고 배양에서 유지될 수 있고, 그리고/또는 라이브러리 세포와 인큐베이션 전, 또는 라이브러리 세포와 함께 인큐베이션한 후, 냉동 보관소로부터 해동될 수 있다.
인간 림프구
본 명세서의 방법에서, 인간 림프구는 항원 제시 세포, 예컨대, 위에서 기재된 바와 같이, 관심 폴리펩타이드를 발현시키는 라이브러리와 함께 인큐베이션된 항원 제시 세포에 대한 항원 특이성에 대해 테스트된다. 본 개시내용의 방법은 개체 또는 세포의 자손으로부터 단리된 림프구 풀을 사용하여 인간 항원의 신속한 식별을 허용한다. 항원-특이적 반응의 검출은 개별 T 세포 클론을 단리시키기 위한 노동집약적 절차에 의존하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이 인간 림프구는 일차 림프구이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 인간 림프구는 NKT 세포, 감마-델타 T 세포, 또는 NK 세포이다. 항원 제시 세포가 항원 제시 검정에 사용하기 전, 서브세트로 분리될 수 있는 것처럼, 특정 마커 또는 다른 특징을 갖는 림프구 집단이 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, T 림프구의 집단이 단리된다. 몇몇 실시형태에 있어서, CD4+ T 세포의 집단이 단리된다. 몇몇 실시형태에 있어서, CD8+ T 세포의 집단이 단리된다. CD8+ T 세포는 MHC 클래스 I 분자 문맥에서 제시되는 펩타이드 항원을 인식한다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, CD8+ T 세포는 관심 폴리펩타이드에 추가하여, 세포용해소 폴리펩타이드를 공동-발현시키는 라이브러리 숙주 세포에 노출된 항원 제시 세포와 함께 이용된다. 예컨대, 특정 표현형을 갖는 세포를 제공하기 위하여, 다른 세포 표면 마커를 발현시키는 T 세포 서브세트가 또한 단리될 수 있다. 이들은 CLA(피부-귀소 T 세포용), CD25, CD30, CD69, CD154(활성화된 T 세포용), CD45RO(기억 T 세포용), CD294(Th2 세포용), TCR-발현시키는 세포, CD3 및 CD56(NK T 세포용)을 포함한다. 기타 서브세트가 또한 선택될 수 있다.
림프구는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해(예컨대, 항체-기반 방법을 이용, 예컨대, 자기 비드 분리, 패닝(panning) 또는 유동세포 분석을 사용하는 것들을 이용해서) 단리 및 분리될 수 있다. 인간 림프구 및 이의 서브세트를 확인하고, 분리하기 위한 시약은 잘 알려져 있고 상업적으로 이용 가능하다.
본 명세서에 기재된 방법에 사용하기 위한 림프구는 인간의 말초 혈액 단핵 세포, 또는 기타 조직으로부터 단리될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 림프구는 종양, 림프절, 점막 조직(예컨대, 코, 입, 기관지 조직, 기관 조직, 위장관, 생식관(예컨대, 질 조직) 또는 관련 림프 조직), 복강 비장, 흉선, 폐, 간, 신장, 뉴런 조직, 내분비 조직, 복막 강, 골수, 또는 기타 조직으로부터 취한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 활성 면역 반응(예컨대, 궤양, 발진 또는 농양) 부위인 조직으로부터 세포를 취한다. 세포는 세척, 또는 다른 수단을 통해 외과적으로 제거된 조직으로부터 단리될 수 있다.
개체로부터 취한 림프구는 배양물에서 유지되거나 항원 제시 검정에 사용될 때까지 동결될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 새롭게 단리된 림프구는 위에서 기재된 바와 같이 라이브러리 세포에 노출된 항원 제시 세포에 의해 시험관 내에서 자극될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이들 림프구는 이전의 비-항원 특이 적 확장의 필요 없이 검출 가능한 자극을 나타낸다. 그러나, 1 차 림프구는 또한 시험관 내에서 비특이적으로 처음 자극될 때, 검출 가능한 항원-특이적 반응을 유도한다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 림프구는 항원 제시 검정에 사용하기 전에, 비-항원 특이적 방식으로 시험관내에서 증식하도록 자극된다. 림프구는 또한 항원 제시 검정에 사용하기 전에, 항원 특이적 방식으로 자극될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리에 의해 세포가 증식하도록 (예컨대, 라이브러리를 이용하는 항원 제시 검정에 사용되기 전) 자극된다. 시험관내에서 세포 확장은 분석에 사용하기 위해 더 많은 수의 세포를 제공한다. 1차 T 세포는 예를 들어, 다클론성 T 세포 미토겐, 예컨대, 피토헤마글루티닌 또는 콘카나발린에 노출시킴으로써, 증식을 자극하는 항체로 처리함으로써, 또는 이 항체가 피복된 입자로 처리함으로써, 팽창하도록 자극될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, T 세포는 항-CD2, 항-CD3 및 항-CD28 항체로 처리함으로써 확장된다. 몇몇 실시형태에 있어서, T 세포는 인터루킨-2로 처리함으로써 확장된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 림프구는 냉동 저장으로부터 해동되고, 항원 제시 세포와 접촉하기 전, 팽창(예를 들어, 비-항원 특이적 방식 또는 항원-특이적 방식으로 증식하도록 자극)된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 림프구는 냉동 저장으로부터 해동되고, 항원 제시 세포와 접촉하기 전, 팽창되지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 림프구는 새로 단리되고, 항원 제시 세포와 접촉하기 전, 팽창(예를 들어, 비-항원 특이적 방식 또는 항원-특이적 방식으로 증식하도록 자극)된다.
항원 제시 검정
항원 제시 검정에서, 항원 제시 세포 상에 MHC 분자에 의해 제공되는 펩타이드의 T 세포 인지가 허용되는 조건하에서, 위에서 기재된 방법에 따라 준비된 항원 제시 세포와 함께 T 세포는 배양된다. 몇몇 실시형태에 있어서, T 세포는 37℃에서 12 내지 48시간 동안(예컨대, 24시간 동안) 항원 제시 세포와 함께 배양된다. 몇몇 실시형태에 있어서, T 세포는 37℃에서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8일 동안 항원 제시 세포와 함께 배양된다. 항원 제시 세포와 T 세포의 수는 가변적일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 주어진 분석에서 T 세포와 항원 제시 세포의 비율은 1:10, 1:5, 1:2, 1:1, 2:1, 5:1, 10:1, 20:1, 25:1, 30:1, 32:1, 35:1 또는 40:1이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항원 제시 세포는 어레이(예컨대, 96-웰 플레이트)에 제공되며, 이때 어레이의 각 위치에 있는 세포는 라이브러리 세포 세트와 접촉되며, 각 세트는 상이한 관심 폴리펩타이드를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 어레이에서 각 위치는 1×103 내지 1×106개의 항원 제시 세포를 포함하고, 세포는 1×103 내지 1×106개의 T 세포와 접촉된다.
T 세포가 항원 제시 세포와 인큐베이션된 후, 배양물은 활성화에 대해 분석된다. 림프구 활성화는 당분야에 공지된 임의의 수단, 예컨대, T 세포 증식, 수용체의 인산화 또는 탈인산화, 칼슘 흐름, 세포골격 재배열, 면역 매개체, 예컨대, 사이토카인 또는 가용성 매개체의 발현 및/또는 분비 증가 또는 감소, 하나 이상의 세포 표면 마커 발현의 증가 또는 감소에 의해 검출될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 배양물 상청액을 수거하고, 활성화와 관련된 하나 이상의 폴리펩타이드, 예컨대, 사이토카인, 가용성 매개체, 세포 표면 마커, 또는 기타 면역 매개체의 발현 및/또는 분비의 증가 또는 감소에 대해 검사한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 사이토카인은 TRAIL, IFN-감마, IL-12p70, IL-2, TNF-알파, MIP1-알파, MIP1-베타, CXCL9, CXCL10, MCP1, RANTES, IL-1 베타, IL-4, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-13, IL-15, CXCL11, IL-3, IL-5, IL-17, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23A, IL-24, IL-27, IL-31, IL-32, TGF-베타, CSF, GM-CSF, TRANCE(RANK L로도 알려짐), MIP3-알파 및 프랙탈카인으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 가용성 매개체는 그랜자임 A, 그랜자임 B, sFas, sFasL, 퍼포린, 그리고 그라뉼리신으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 세포 표면 마커는 CD107a, CD107b, CD25(IL-2RA), CD69, CD45RA, CD45RO, CD137(4-1BB), CD44, CD62L, CD27, CCR7, CD154(CD40L), KLRG-1, CD71, HLA-DR, CD122(IL-2RB), CD28, IL7Ra(CD127), CD38, CD26, CD134(OX-40), CTLA-4(CD152), LAG-3, TIM-3(CD366), CD39, PD1(CD279), FoxP3, TIGIT, CD160, BTLA, 2B4(CD244) 및 KLRG1로부터 선택된다. 배양 상청액 내 사이토카인 분비는 예컨대, Luminex® 분석기와 함께, 예컨대, ELISA, 비드 어레이로 검출될 수 있다. 사이토카인 생산은 T 세포로부터 단리된 mRNA의 RT-PCR, 또는 T 세포에 의해 방출된 사이토카인의 ELISPOT 분석에 의해 또한 분석될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이 배양액에서 T 세포의 증식이 (예컨대, 3H 티미딘 혼입을 검출함으로써) 결정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 표적 세포 용해는 (예컨대, Na2 51CrO4 표지된 항원 제시 세포의 T 세포 의존적 용해를 검출함으로써) 결정된다. 표적 세포 용해 분석은 전형적으로 CD8+ T 세포로 실행된다. 이들 검출 방법의 프로토콜은 공지되어 있다. 예컨대, 문헌[Current Protocols In Immunology, John E. Coligan et al. (eds), Wiley and Sons, New York, N.Y., 2007] 참조. 이러한 검출 방법에는, 예를 들어 비-항원 특이적 배경 활성화를 조정하고, 항원 제시 세포의 제시 능력을 확인하고, 림프구의 생존력을 확인하기 위해 적절한 대조군이 사용된다는 것을 당업자는 인지할 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법에 이용된 항원 제시 세포 및 림프구는 상기 동일한 개체로부터 유래된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법에 이용된 항원 제시 세포 및 림프구는 상이한 개체로부터 유래된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 항원 제시 검정은, 예컨대, 반응 검출을 강화시키거나, 또는 약한 초기 반응을 강화시키기 위하여, 항원 제시 세포에 대하여 하나 이상의 기존 노출 라운드를 겪은 동일한 개체로부터 취한 림프구를 이용하여 반복한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항원 제시 검정은 예컨대, 반응 검출을 강화하거나, 또는 약한 초기 반응을 강화시키기 위하여, 라이브러리에 대하여 하나 이상의 기존 노출 라운드를 겪은 동일한 개체로부터 취한 항원 제시 세포를 이용하여 반복한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항원 제시 검정은 예컨대, 반응 검출을 강화시키거나, 또는 약한 초기 반응을 강화시키기 위하여, 항원 제시 세포에 대하여 하나 이상의 기존 노출 라운드를 겪은 동일한 개체의 림프구를 이용하여 반복하거나, 그리고 라이브러리에 대하여 하나 이상의 기존 노출 라운드를 겪은 동일한 개체로부터 취한 항원 제시 세포를 이용하여 반복한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항원 제시 검정은 예컨대, 다중개체에 의해 인식되는 항원을 식별해내거나, 또는 개체 간에 상이한 반응을 비교하기 위하여, 상이한 개체의 항원 제시 세포 및 림프구를 이용하여 반복된다.
종양 항원을 식별해내는 방법
본 명세서에 기재된 방법의 한 가지 장점은 임상적으로 관련 인간 항원을 식별해내는 능력이다. 암을 가진 인간은 종양 항원을 특이적으로 인지하는 림프구를 보유할 수 있고, 이것은 노출 전에 발생되는 적응 면역 반응의 산물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이들 세포는 암이 없는 개체의 세포보다 더 높은 빈도로 존재하고/하거나, 세포는 적절한 항원 자극에 다시-노출될 때 바로 활성화된다(예컨대, 세포는 "기억" 세포이다). 따라서, 암을 가지고 있거나, 또는 가지고 있었던 인간은 시험관내 항원을 식별해내기 위한 세포의 유용한 공여자이다. 개체는 암에서 회복된 사람일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 개체는 최근에 암 진단을 받았다(예컨대, 개체는 이 개체로부터 림프구 및/또는 항원 제시 세포를 단리시키기 전, 1년, 3개월, 2개월, 1개월 또는 2주 미만에 진단을 받았다). 몇몇 실시형태에 있어서, 이 개체는 림프구 및/또는 항원 제시 세포의 단리 전, 3개월, 6개월, 또는 1년 전에 암으로 처음 진단받았다.
몇몇 실시형태에 있어서, 림프구는 구성원이 관심 폴리펩타이드를 발현시키거나 운반하는 세포의 라이브러리와 접촉된 항원 제시 세포에 대하여 스크리닝되며, 그리고 림프구는 암 진단을 받지 않았던 개체로부터 유래된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 림프구는 배경(즉, 비-항원-특이적) 반응성을 결정하는데 이용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 림프구는 비-암 개체에 존재하는 반응성을 갖는 항원을 식별해내는데 이용된다.
다수의 공여자(예컨대, 암을 갖는 다수 대상체)로부터의 세포가 수집되고, 본 명세서에 기재된 방법에서 검정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 주어진 종양 항원이 집단의 넓은 부분에서 반응성인지를 결정하기 위하여, 또는 집단의 광범위한 부분에서 효과적인 면역 원성 조성물을 생성하기 위해 나중에 조합될 수 있는 다중 종양 항원을 식별해내기 위하여, 다수의 공여자로부터의 세포를 검정한다.
항원 제시 검정은 감염성 질환 및 비-감염성 질환 둘 다의 맥락에서 유용하다. 본 명세서에 기술된 방법은 인간 세포 면역의 신속한 평가가 유익한 임의의 상황에 적용 가능하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신생물 세포(예컨대, 종양 세포)에 의해 차별적으로 발현되는 폴리펩타이드에 대한 항원 반응성이 평가된다. 신생물 세포에 의해 차별적으로 발현되는 핵산 세트는 감손 혼성화(subtractive hybridization)와 같은 확립된 기술을 사용하여 확인되었다. 본 명세서에 기술된 방법은 항-종양 면역 반응이 발생한 대상체에서 기능을 하는 항원을 식별해내는데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 방법은 대상이 종양 항원 또는 종양 항원 세트에 반응하는 림프구를 갖는지 여부를 평가하는데 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 항원 제시 검정은 개인, 예를 들어, 자가 면역 상태를 앓거나, 또는 걸리기 쉬운 사람의 세포에서 자가 항원에 대한 반응성을 검사하는데 사용된다. 이러한 방법은 개인의 질병 상태에 대한 진단 또는 예후 지표자를 제공하거나 또는 자가 항원을 식별해내는데 사용될 수 있다. 이러한 검정을 위하여, 몇몇 실시형태에 있어서, 인간 폴리펩타이드의 어레이를 포함하는 라이브러리가 준비된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 자가 항원에 대한 교차-반응성 반응을 유발하는 것으로 의심되는 감염성 제제로부터의 폴리펩타이드를 포함하는 라이브러리가 준비된다. 교차-반응성 자가면역 반응을 유도하는 것으로 간주되는 감염성 물질의 항원의 예로는 문헌[Barzilai et al., Curr Opin Rheumatol., 19(6):636-43, 2007; Ayada et al., Ann N Y Acad Sci., 1108:594-602, 2007; Drouin et al., Mol Immunol., 45(1):180-9, 2008; 및 Bach, J Autoimmun., 25 Suppl:74-80, 2005]을 참조한다.
논의된 바와 같이, 본 명세서는 관심 폴리펩타이드가 라이브러리에 포함된(예컨대, 라이브러리 세포에서 발현되거나 또는 입자 또는 비드 내에 또는 상에 운반되는) 방법을 포함한다. 라이브러리의 구성원이 항원 제시 세포에 의해 내재화된 후, 관심 폴리펩타이드는 항원 제시 세포 내에서 단백질분해적으로 가공되고, 그리고 폴리펩타이드의 펩타이드 단편은 항원 제시 세포 안에서 발현되는 MHC 분자 상에 제시된다. 본 명세서에 기재된 검정에서 인간 림프구를 자극하는 폴리펩타이드의 동일성은 자극을 만드는 항원 제시 세포에 제공되는 라이브러리 세포 세트의 검사로부터 결정될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 관찰된 자극을 만들기 위하여 MCH 분자에 의해 결합된 폴리펩타이드 안에 에피토프를 매핑하는데 유용하다. 에피토프, 또는 이로부터 유도된 더 긴 폴리펩타이드(둘 다 본 명세서에서 "항원"으로 지칭됨)는 면역원성 조성물을 위한 기초를 형성하거나, 또는 미래의 항원 제시 검정에서 항원 자극에 대한 기초를 형성할 수 있다.
MHC 분자에 의해 결합된 펩타이드를 식별해내는 방법은 공지되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 관심 폴리펩타이드의 결손 돌연변이를 만들고, 이들이 림프구를 자극하는 능력을 시험함으로써, 에피토프는 식별된다. 항원 제시 세포에 의해 가공되고, 제시될 때, 이들의 림프구를 자극하는 능력을 상실하는 결손은 펩타이드의 에피토프를 상실하였다. 몇몇 실시형태에 있어서, 관심 폴리펩타이드의 일부분에 대응하는 펩타이드를 합성하고, 펩타이드가 림프구를 자극하는 능력을 시험함으로써(예컨대, 항원 제시 세포가 펩타이드로 펄스화되는 항원 제시 검정에서), 에피토프는 식별된다. MHC 결합된 펩타이드를 식별해내는 다른 방법은 항원 펩타이드가 포함된 항원 제시 세포의 용해, 세포 용해물로부터 MCH 분자의 친화력 정제, 그리고 MHC로부터 펩타이드의 후속적인 용리 및 분석이 관련된다(문헌[Falk, K. et al. Nature 351:290, 1991] 및 미국 특허 제5,989,565호).
다른 실시형태에 있어서, 항원에 대한 반응에서 확장된 클론성 T 세포 수용체를 식별해내는 것이 유용하다. 클론성 T 세포 수용체는 T 세포 수용체 레퍼토리의 DNA 시퀀싱에 의해 식별된다(Howie et al, 2015 Sci Trans Med 7:301). TCR 특이성 및 기능을 확인함으로써, TCR은 다른 세포 유형으로 형질 감염될 수 있고, 기능 연구 또는 신규 면역 요법에 사용될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 대상체에서 종양 항원에 반응하는 T 세포를 식별해내고 단리시키는 것이 유용하다. 단리된 T 세포는 생체외에서 확장될 수 있고, 암 요법 또는 예방을 위하여 대상체에게 투여될 수 있다.
대상체의 면역 반응을 식별하는 방법
본 개시내용은 대상체의 하나 이상의 면역 반응을 식별해내는 방법을 제공한다. 종양 항원을 식별하는 하나의 예시적인 방법은 도 4의 좌측 부분에 개략적으로 묘사되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체의 하나 이상의 면역 반응은 a) 종양 항원의 패널(예컨대, 공지의 종양 항원, 본 명세서에 기재된 종양 항원, 또는 본 명세서에 기술된 방법을 이용하여 식별된 종양 항원, 잠재적 종양 항원, 및/또는 기타 관심 폴리펩타이드)을 포함하는 본 명세서에 기재된 라이브러리를 제공하고; b) 라이브러리를 대상체의 항원 제시 세포와 접촉시키고; c) 항원 제시 세포에 이 대상체의 림프구를 접촉시키고; 그리고 d) 하나 이상의 림프구는 하나 이상의 항원 제시 세포에 의해 제공되는 하나 이상의 종양 항원에 의해 자극되는지, 저해되는지, 및/또는 억제되는지, 활성화되는지, 또는 이에 대해 비-반응성인지를 결정함으로써 결정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라이브러리는 약 1, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 종양 항원을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 림프구 자극, 비-자극, 저해 및/또는 억제, 활성화, 및/또는 비-반응성은 본 명세서에 기재된 사이토카인 또는 기타 면역 매개체의 하나 이상의 발현된 또는 분비된 수준을 평가함으로써 결정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 발현된 또는 분비된 사이토카인의 수준이 대조군 수준보다 적어도 20%, 40%, 60%, 80%, 100%, 120%, 140%, 160%, 180%, 200% 이상으로 더 높으면, 이는 림프구 자극을 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 발현된 또는 분비된 사이토카인의 수준이 대조군 수준의 평균보다 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5 표준 편차보다 더 크다면, 이는 림프구 자극을 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 발현된 또는 분비된 사이토카인의 수준이 대조군에 대한 정중 반응 수준보다 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5 중앙값 절대 편차(MAD) 더 크다면, 이는 림프구 자극을 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대조군은 음성 대조군, 예를 들면, 네온 그린(NG)을 발현시키는 클론이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 발현된 또는 분비된 사이토카인의 수준이 대조군 수준보다 적어도 20%, 40%, 60%, 80%, 100%, 120%, 140%, 160%, 180%, 200% 이상으로 더 낮으면, 이는 림프구 저해 및/또는 억제를 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 발현된 또는 분비된 사이토카인의 수준이 대조군 수준의 평균보다 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5 표준 편차 더 낮다면, 이는 림프구 저해 및/또는 억제를 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 발현된 또는 분비된 사이토카인의 수준이 대조군에 대한 정중 반응 수준보다 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5 중앙값 절대 편차(MAD)보다 더 낮다면, 이는 림프구 저해 및/또는 억제를 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대조군은 음성 대조군, 예를 들면, 네온 그린(NG)을 발현시키는 클론이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 발현된 또는 분비된 사이토카인의 수준이 대조군 수준보다 적어도 20%, 40%, 60%, 80%, 100%, 120%, 140%, 160%, 180%, 200% 또는 그 이상으로 더 높거나 또는 더 낮다면, 이는 림프구 활성화를 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 발현된 또는 분비된 사이토카인의 수준이 대조군 수준의 평균보다 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5 표준 편차 더 높거나 또는 더 낮다면, 이는 림프구 활성화를 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 발현된 또는 분비된 사이토카인의 수준이 대조군에 대한 정중 반응 수준보다 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5 중앙값 절대 편차(MAD) 더 높거나 또는 더 낮다면, 이는 림프구 활성화를 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대조군은 음성 대조군, 예를 들면, 네온 그린(NG)을 발현시키는 클론이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 발현된 또는 분비된 사이토카인의 수준이 대조군 수준의 약 20%, 15%, 10%, 5% 이내, 또는 이보다 적다면, 이는 림프구 비-반응성 또는 비-자극을 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 발현된 또는 분비된 사이토카인의 수준이 대조군 수준의 평균보다 1 또는 2 미만의 표준 편차보다 더 높거나 또는 더 낮다면, 이는 림프구 비-반응성 또는 비-자극을 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 발현된 또는 분비된 사이토카인의 수준이 대조군에 대한 정중 반응 수준보다 1 또는 2 미만의 중앙값 절대 편차(MAD)보다 더 높거나 또는 더 낮다면, 이는 림프구 비-반응성 또는 비-자극을 나타낸다.
몇몇 실시형태에 있어서, 대상 반응 프로파일은 상이한 사이토카인(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20개 이상의 사이토카인)의 패널, 그리고 사이토카인의 패널의 각 구성요소의 생산, 발현 또는 분비를 자극하지 못하고, 저해하지 못하고, 그리고/또는 억제하지 못하고, 활성화시키지 못하거나, 또는 효과가 없거나 또는 최소의 효과를 갖는 종양 항원의 전체 수(예컨대, 라이브러리로부터 상이한 종양 항원의 전부 또는 일부분)의 정량화, 식별, 및/또는 제공하는 것을 포함할 수 있다.
종양 항원을 선택하는 방법 및 대상체에서 면역 반응을 유도 또는 저해하는 방법
일반적으로, 면역 반응은 이의 통합된, 기능적 종말-효과(end-effect)의 관점에서 유용하게 정의될 수 있다. 면역 반응은 면역보호, 면역병리학적, 그리고 면역조절성/저해성으로 분류될 수 있다고 Dhabar 등(2014)은 제안하였다. 이들 범주는 아이디어를 구성하는 데 유용한 구성체를 제공하지만, 전반적인 생체내 면역 반응은 각 범주의 우성의 양을 변화시키면서 몇 가지 유형의 반응으로 구성될 것이다. 면역보호 또는 유익한 반응은 효과적인 상처 치유를 촉진하고, 감염 및 암을 치료, 제거할 수 있고, 그리고 백신-유도된 면역학적 기억을 매개할 수 있는 반응으로 정의된다. 이들 반응은 사이토카인 및 매개체, 예컨대, IFN-감마, IL-12, IL-2, 그랜자임 B, CD107 등과 연관된다. 면역병리학적 또는 유해한 반응은 자가 (자가면역 질환 유사 다중 경화증, 관절염, 낭창) 또는 무해한 항원(천식, 알레르기) 및 만성, 비-분해(resolving) 염증과 관련된 반응에 대항하여 지향된 것들로 정의된다. 이들 반응은 면역보호 반응이 연루된 분자와 연관될 수 있을 뿐만 아니라, 면역 매개체, 예컨대, TNF-알파, IL-10, IL-13, IL-17, IL-4, IgE, 히스타민 등을 또한 포함하는 분자와 또한 연관될 수 있다. 면역조절성 반응은 기타 면역 세포의 기능을 조절(대부분 하향-조절)하는 면역 세포 및 인자와 관련된 것들로 정의된다. 최근 연구에서 면역 반응을 저해하는 기능을 하는 면역계의 부문(arm)이 있다고 제안된다. 예를 들면, 다른 것들 중에 조절 CD4+CD25+FoxP3+ T 세포, IL-10 및 TGF-베타는 면역조절성/저해성 기능을 갖는 것을 보여주었다. 이들 인자의 생리학적 기능은 사전-염증성, 알레르기, 및 자가면역 반응을 확인하는 것이지만, 또한 항-종양 면역을 억제할 수 있고, 그리고 암에 대한 음성 예후를 나타낼 수 있다. 종양의 경우, 공동-자극성 분자의 발현은 대개 감소되며, 그리고 공동-저해성 리간드의 발현은 증가된다. MHC 분자는 대개 종양 세포 상에서 하향-조절되고, 이들의 이탈을 선호한다. 기질 세포, 종양 연관된 면역 세포, 그리고 기타 세포 유형을 비롯한 종양 미세-환경은 많은 저해성 인자, 예컨대, IL-10, TGF-β 및 IDO을 만든다. T regs, Tr1 세포, 미성숙 DC(iDC), pDC, 그리고 MDSC를 비롯한 저해성 면역 세포는 종양 미세환경에서 찾을 수 있다. (Y Li UT GSBS Thesis 2016). 매개체들의 예 및 이들의 면역 효과는 표 2에 나타낸다.
본 개시내용은 종양 항원(예컨대, 자극 및/또는 저해 항원)을 식별하고 선택(또는 선택 해제)하기 위한 방법 및 시스템을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 자극 항원은 대상체에게 유익한 하나 이상의 림프구 반응을 자극하는 종양 항원(예컨대, 본 명세서에 기재된 종양 항원)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 자극 항원은 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 하나 이상의 림프구 반응을 저해 및/또는 억제하는 종양 항원(예컨대, 본 명세서에 기재된 종양 항원)이다. 유익한 항-종양 반응을 초래할 수 있는(예컨대, 종양의 면역 제어를 강화시킬 수 있는) 면역 반응의 예는 1) 암 세포를 효과적으로 사멸시키고 매개체인 퍼포린 및/또는 그랜자임을 방출하여 종양 세포사를 유도할 수 있는 세포독성 CD8+ T 세포; 및 2) 숙주 방어에서 중요한 역할을 하고 IL-2, IFN-감마 및 TNF-알파를 분비할 수 있는 CD4+ Th1 T 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이들은 다른 사이토카인 중 IL-12, IL-2 및 IFN 감마에 의해 유도된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 저해 항원은 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 하나 이상의 림프구 반응을 자극시키는 종양 항원(예컨대, 본 명세서에 기재된 종양 항원)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 저해 항원은 대상체에게 유익한 하나 이상의 림프구 반응을 저해하고/하거나 억제하는 종양 항원(예컨대, 본 명세서에 기재된 종양 항원)이다. 유해한 또는 비-유익한 항-종양 반응을 초래할 수 있는(예컨대, 종양의 제어를 손상시키거나 저감시킬 수 있는) 면역 반응의 예는 1) 면역억제성 사이토카인, 예컨대, TGF-베타 및 IL-10을 분비하고 분자 CD25 및 FoxP3을 발현할 수 있는 T 세포의 집단인 T 조절 세포; 및 2) 암에 대해서 생산적이지 않지만 알레르겐에 대한 반응을 표적화하는 Th2 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이들은 증가된 IL-4 및 IL-10에 의해 유도되고 IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 및 IL-13을 분비할 수 있다.
부가적으로 또는 대안적으로, 종양 항원은 목적하는 또는 유익한 반응, 예컨대, 임상 반응과의 연관에 기초하여 식별 및/또는 선택(또는 선택 해제)될 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 종양 항원은 원치 않는, 유해한 또는 비-유익한 반응, 예컨대, 임상 반응과의 연관에 기초하여 식별 및/또는 선택(또는 선택 해제)될 수 있다. 종양 항원은 임의의 순서로 적응된 선행하는 방법의 조합에 기초하여 식별 및/또는 선택(또는 선택 해제)될 수 있다.
종양 항원 또는 이의 면역원성 단편이 (i) 대상체에게 유익한 림프구 반응을 자극하고, (ii) 대상체에게 유익한 사이토카인 발현을 자극하고, (iii) 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 림프구 반응을 저해하고 그리고/또는 억제하고, 또는 (iv) 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 사이토카인의 발현을 저해하고/하거나 억제하는 반응은 "유익한 반응"이라고 명명된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 선택된 종양 항원은 대상체에게 유익한 하나 이상의 림프구 반응을 자극한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 선택된 종양 항원은 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 하나 이상의 림프구 반응을 저해하고/하거나 억제한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 선택된 종양 항원은 대상체에게 유익한 사이토카인의 발현 및/또는 분비를 증가시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 선택된 종양은 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 사이토카인의 발현을 저해하고/하거나 억제한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 선택된 종양 항원을 대상체에게 투여하여 대상체의 면역 반응을 유도한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 선택된 종양 항원을 대상체에게 투여하여 유익한 대상체의 면역 반응을 유도한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 선택된 종양 항원을 대상체에게 투여하여 대상체의 유익한 반응을 유도한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 선택된 종양 항원을 대상체에게 투여하여 암 요법에 대한 대상체의 임상 반응을 개선시킨다.
종양 항원 또는 이의 면역원성 단편이 (i) 대상체에게 유해한 또는 유익하지 않는 림프구 반응을 자극하고, (ii) 대상체에게 유해한 또는 유익하지 않는 사이토카인 발현을 자극하고, (iii) 대상체에게 유익한 림프구 반응을 저해하고/하거나 억제하고, 또는 (iv) 대상체에게 유익한 사이토카인의 발현을 저해하고/하거나 억제하는 반응은 "유해한 또는 유익하지 않는 반응"이라고 명명된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 종양 항원은 목적하는 또는 유익한 면역 반응과의 연관에 기초하여 선택된다(또는 선택 해제된다). 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 종양 항원은 원치 않는, 유해한, 또는 비-유익한 면역 반응에 연관에 기초하여 선택된다(또는 선택 해제된다).
몇몇 실시형태에 있어서, 선택된 종양 항원은 대상체에게 유해한 또는 비-유익한 하나 이상의 림프구 반응을 자극한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 선택된 종양 항원은 대상체에게 유익한 하나 이상의 림프구 반응을 저해하고/하거나 억제한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 선택된 종양 항원은 대상체에게 유해한 또는 유익하지 않는 사이토카인의 발현 및/또는 분비를 증가시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 선택된 종양 항원은 대상체에게 유익한 사이토카인의 발현을 저해하고/하거나 억제한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 종양 항원은 본 명세서에서의 방법에 의해 선택 해제된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 선택된 종양 항원은 대상체의 투여로부터 배제된다.
잠재적인 종양 항원을 선택하는 방법
잘 확립된 종양에서, 내인성 항-종양 T 세포 반응의 활성화는 종종 완전한 종양 퇴행을 야기하기에 불충분하다. 더욱이, 종양 미세환경과 관련하여 교육된 T 세포는 때때로 차선적으로 활성화되고, 낮은 결합력을 가지며, 궁극적으로 항원을 발현하는 종양 세포를 인식하지 못한다. 또한, 종양은 복잡하고 돌연변이된 유전자의 발현 정도가 다양한 수많은 세포 유형을 포함하며, 종양 성장을 제어하기에 적합한 다클론성 T 세포 반응을 생성하는 것을 어렵게 한다. 그 결과, 해당 분야의 연구자들은 T 세포에 의해 인식되는 암 대상체에서 확인된 것 외에, "잠재적 종양 항원"인 돌연변이를 암 대상체에서 확인하는 것이 중요하다고 제안했다.
현재 잠재적인 종양 항원을 포괄적으로 식별할 수 있는 확실한 방법은 없다. 항원이 무엇인지 예측하기 위해 전산 방법이 개발되었지만, 이러한 접근 방식에는 많은 제한이 있다. 첫번째로, 모델링 에피토프 예측 및 제시는 MHC 분자를 암호화하는 12,000개 이상의 HLA 대립 유전자를 고려할 필요가 있으며, 각각의 대상체는 이들 중 14개를 발현시키고, 이들 모두는 서로 다른 에피토프 친화력을 갖는다. 두번째로, 예측된 에피토프의 대부분은 질량 분석법을 사용하여 평가될 때 종양에 의해 제시되는 것으로 밝혀지지 않았다. 셋째, 예측 알고리즘은 항원의 T 세포 인지를 고려하지 않으며, 예측된 에피토프의 대부분은 T 세포 반응이 존재하더라도 T 세포 반응을 유발할 수 없다. 마지막으로, 세포 면역의 제2 부문인 CD4+ T 세포 서브세트는 종종 간과되고; 가상 도구의 대부분은 MHC 클래스 I 결합체에 중점을 둔다. MHC 클래스 II 에피토프를 예측하는 도구는 개발중이며, 더 다양하다.
본 개시내용은 a) 본 개시내용의 항원 제시 검정에서 잠재적 종양 항원인 폴리펩타이드를 식별하고, 그리고 b) 이들의 잠재적 항원성에 기초하여 폴리펩타이드를 선택하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 T 세포 반응의 표적이 될 수 있거나, 또는 MHC에 의해 제공될 수 있는 것에 대해 예측하지 않고, 디콘볼루션(deconvolution)을 필요로 하지 않고 수행된다. 방법은 대상과 동일한 MHC 대립유전자를 공유하는 건강한 대상체에서 항원 잠재성을 탐색하고, 면역원성 조성물 또는 백신 제형에 포함하기에 가장 적합한 잠재적 종양 항원을 확인하기 위해 확장될 수 있다. 방법은 잠재적인 종양 항원이 대상 MHC 분자의 맥락에서 처리되고, 제시되며, T 세포가 올바른 조건 하에(예컨대, 애주번트 또는 전달 시스템으로부터 강한 위험 신호를 갖는 백신과 관련하여) 잠재적 종양 항원에 노출되면, 잠재적 종양 항원에 반응할 수 있는 것을 확실하게 한다.
종양 항원을 선택하기 위한 전술한 방법은 대상체의 암 또는 종양 세포에서 제시되거나 또는 발현되는 하나 이상의 돌연변이를 암호화하는 폴리펩타이드인, 잠재적 종양 항원을 선택하는데 적용될 수 있다.
면역 반응을 재지향시키는 방법 및/또는 입양 세포 요법을 이용하여 림프구를 재교육시키는 방법
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 본 개시내용은, 예컨대, 하나 이상의 림프구를 재교육시킴으로써, 하나 이상의 면역 반응(예컨대, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 면역 반응)을 재지향시키는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 대상체에서 하나 이상의 면역 반응을 재지향시키는 것과 관련된 방법 및 시스템을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체에서의 초기 면역 반응은 대상체에서 종양 또는 암 세포의 면역 제어를 손상 또는 저감시킨다(예컨대, 대상체는 임상적으로 음성 반응을 갖거나 임상적으로 비반응성이다). 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체의 종양 또는 암 세포의 면역 제어를 손상 또는 저감시키는 대상체에서의 초기 면역 반응은 대상체에서의 면역 반응이 대상체에서의 종양 또는 암 세포의 면역 제어를 강화시키도록(예컨대, 대상체가 임상적으로 양성 반응을 갖도록) (예컨대, 본 개시내용의 방법을 이영해서) 재지향된다.
면역 반응이 종양 또는 암 세포의 면역 제어를 손상 또는 강화시키는지는, 특정 기준에 따라서 측정 및/또는 특성 규명될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 이러한 기준은 임상 기준 및/또는 객관적인 기준을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응을 평가하기 위한 기술은 임상 검사, 양전자 방출 단층 촬영, 흉부 X-선, CT 스캔, MRI, 초음파, 내시경 검사, 복강경 검사, 샘플의 특정 마커의 존재 또는 수준, 세포학 및 조직학을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 양성 반응, 음성 반응, 및/또는 종양의 무 반응은, 예를 들어, 종양 부담, 종양 크기, 종양 단계 등 중 하나 이상을 결정하는 것을 비롯하여 이러한 반응을 평가하기 위한 다양한 확립된 기술을 이용해서 당업자에 의해 평가될 수 있다. 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 방법 및 지침은 문헌[Therasse et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92(3):205-216; 및 Seymour et al., Lancet Oncol., 2017, 18:e143-52]에 논의되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암의 강화된 면역 제어는 종양 부담, 종양 크기 및/또는 종양 병기의 측정된 감소를 초래한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암의 손상된 면역 제어는 종양 부담, 종양 크기 또는 종양 병기의 측정된 감소를 초래하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 또는 암의 손상된 면역 제어는 종양 부담, 종양 크기, 또는 종양 병기의 측정된 증가를 초래한다.
T 세포를 재교육시키고/시키거나 면역 반응을 재지향시키는데 사용될 수 있는 예시적인 제제는 애주번트, 사이토카인, (예컨대, 본 명세서에 기재된) 면역관문 차단 요법, 바이러스 벡터, 박테리아 벡터, 엑소좀, 리포솜, DNA, mRNA, saRNA, 화학요법제 및 IDO 저해제를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 대상체로부터 림프구를 획득하는 단계, 이러한 림프구를 생체외에서 재교육시키는 단계 및 이러한 재교육된 림프구를 암 요법으로서 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환자로부터의 하나 이상의 T 세포가 획득되고 유효량의 제제 또는 제제의 조합물을 이용해서 생체외에서 재교육된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 특이성을 갖는 T 세포는 환자로부터 획득되고, 유효량의 제제 또는 제제의 조합물을 이용해서 생체외에서 재교육된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 소정의 시간 기간 동안 T 세포를 유효량의 제제 또는 제제의 조합물과 함께 배양하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, T 세포는, 예컨대, 적어도 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48시간 이상 동안 유효량의 제제 또는 제제의 조합물와 배양될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, T 세포는, 예컨대, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 21일 이상 유효량의 제제 또는 제제의 조합물과 배양될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 확장시키는 단계는 5, 4, 3, 2 또는 1일 이하 동안 수행된다.
일단 T 세포들이 재교육되면, 이들은 대상체에 재투여될 수 있다. 예를 들어, 재교육된 T 세포를 포함하는 세포 치료제는 대상체에게 투여될 수 있다. T 세포 집단이 재교육되는 것을 결정하기 위하여, T 세포는 앞서 기재된 바와 같이 T 세포 상에서 발현된 소정의 세포 마커에 대해서 검정하는 것 및/또는 항원 제시 검정을 이용해서 검정될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 저해 항원에 반응성인 T 세포는 대상체로부터의 PBMC로부터 단리될 수 있다. 저해 항원에 반응성인 T 세포는 저해 항원의 존재에서 시약 및 배양 배지의 특정 조합을 이용해서 PBMC로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 사량체, 이중-특이적 사이토카인 포획 시약 및 항체가 사용될 수 있었다. T 세포는 유효량의 제제 또는 제제의 조합물을 이용해서 재교육될 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 단리된 그리고 재교육된 T 세포는, 대상체에게 투여하기 전에, 단리된 PBMC로 풀링될 수 있고/있거나 미확장된 또는 확장된 자극 T 세포로 풀링될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, T 세포는 생체외에서 확장될 수 있고, 이어서 대상체에게 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, T 세포는 동시에 재교육되고 생체외에서 확장될 수 있고, 이어서 대상체에게 투여될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, PBMC는 암 환자로부터 획득되고, 저해 항원에 반응성인 PBMC에 존재하는 T 세포가 식별된다. 이어서 식별된 T 세포는 생체외에서 고갈될 수 있다. PBMC의 나머지 분획에서의 T 세포는 하나 이상의 자극 항원으로 자극될 수 있고 선택적으로 비-특이적으로 확장될 수 있다. 이어서 자극된 T 세포를 포함하는 PBMC는 암 환자에게 도로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 자가 또는 HLA 매칭된 동종이계 PBMC는 하나 이상의 유익한 면역 반응을 유도하도록 하나 이상의 저해 항원으로 자극되고, 이러한 PBMC는 대상체에게 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 저해 항원에 특이적인 T 세포로부터의 T 세포 수용체가 단리되고, 동일한 대상체 또는 동종이계 개체로부터의 새로운 T 세포에 형질도입되어 유익한 반응을 유발한다.
도 4의 예시적인 방법에 있어서, 자가 환자 APC 및 T 세포는 짧은 폴리펩타이드로서 환자-특이적 돌연변이를 발현하는 에세리키아 콜라이의 정렬된 어레이로 펄스화되고, 신생항원에 대한 기존의 환자 T 세포 반응은 염증성 사이토카인 분비에 의해 식별된다. 이어서, 신생항원 특이적 T 세포는 ACT 요법을 위하여 ATLAS-규정된 펩타이드 및 사이토카인을 이용해서 환자의 PBMC로부터 선택적으로 확장된다.
애주번트
몇몇 실시형태에 있어서, 림프구를 재교육시키는데 사용되는 제제는 애주번트일 수 있다. 애주번트는 이의 주된 작용기전에 기초하여 2가지 부류, 즉, 백신 전달 시스템 및 면역자극 애주번트로 광범위하게 분리될 수 있다(예컨대, 문헌[Singh et al., Curr. HIV Res. 1:309-20, 2003] 참조). 백신 전달 시스템은 흔히 입상체 제형, 예컨대, 에멀션, 마이크로입자, 면역-자극 복합체(ISCOM)(예를 들어, 입자 및/또는 매트릭스일 수 있음) 및 리포솜이다. 이와 대조적으로, 면역자극 애주번트는 때때로 병원체로부터 유래되고, 선천성 면역계의 세포를 활성화시키는, 병원체 연관 분자 패턴(PAMP), 예컨대, 지질다당류(LPS), 모노포스포릴 지질(MPL), 또는 CpG-함유 DNA를 나타낼 수 있다.
대안적으로, 애주번트는 유기 및 무기로서 분류될 수 있다. 무기 애주번트는, 통상 인간 백신에 사용되는, 명반염, 예컨대, 인산알루미늄, 비정질 알루미늄 하이드록시포스페이트 설페이트 및 수산화알루미늄을 포함한다. 유기 애주번트는 거대분자를 포함하는 유기 분자를 포함한다. 유기 애주번트의 일례는 콜레라 독소이다.
애주번트는 또한 당해 애주번트가 유도하는 반응에 의해 분류될 수 있고, 애주번트는 하나 초과의 유형의 반응을 활성화시킬 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 애주번트는 CD4+ T 세포의 활성화를 유도한다. 애주번트는 TH1 세포의 활성화 및/또는 TH17의 활성화 세포 및/또는 TH2 세포의 활성화를 유도할 수 있다. 대안적으로, 애주번트는 TH1 세포 및/또는 TH17 세포의 활성화를 유도할 수 있지만 TH2 세포의 활성화를 유도하지 않을 수 있거나, 또는 그 반대일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 애주번트는 CD8+ T 세포의 활성화를 유도한다. 추가의 실시형태에 있어서, 애주번트는 자연살해 T(NKT) 세포의 활성화를 유도할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 애주번트는 TH1 세포 또는 TH17 세포 또는 TH2 세포의 활성화를 유도한다. 다른 실시형태에 있어서, 애주번트는 B 세포의 활성화를 유도한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 애주번트는 항원-제시 세포의 활성화를 유도한다. 이들 카테고리는 상호 배제되지 않고; 몇몇 경우에, 애주번트는 하나 초과의 유형의 세포를 활성화시킨다.
소정의 실시형태에 있어서, 애주번트는 항원 제시 세포, 예컨대, 수지상 세포의 수 또는 활성도를 증가시키는 물질이다. 소정의 실시형태에 있어서, 애주번트는 항원 제시 세포, 예컨대, 수지상 세포의 돌연변이를 촉진시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 애주번트는 염증소체 활성제이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염증소체 활성제는 알루미늄 칼륨 설페이트, RIG-1 작용제, 예컨대, 폴리(dA:dT), TLR5 작용제, 예컨대, 플라젤린, 또는 덱틴-1 길항제, 예컨대, 커들란(Curdlan)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 애주번트는 사포닌이거나 또는 이를 포함한다. 전형적으로, 사포닌은 트라이터펜 글리코사이드, 예컨대, 퀼라야 사포닌(Quillaja saponaria) 나무의 껍질로부터 단리된 것이다. 생물학적 공급원으로부터의 사포닌 추출물은 (예컨대, 크로마토그래피에 의해) 더욱 분별되어 최상의 애주번트 활성도를 가진 그리고 허용 가능한 독성를 가진 추출물의 부분을 단리시킬 수 있다. 애주번트로서 사용된 퀼라야 사포닌 나무로부터의 추출물의 전형적인 분획은 분획 A 및 C로서 알려져 있다. 예시적인 사포닌 애주번트는 Antigenics로부터 입수 가능한 QS-21이다. QS-21은 올리고당-접합된 소분자이다. 선택적으로, QS-21은 3D-MPL 또는 콜레스테롤과 같은 지질과 혼합될 수 있다.
본 명세서에 기재된 백신 제형에 사용될 수 있는 사포닌의 특정 형태는 면역자극 복합체(ISCOM)이다. ISCOM은, 일반적으로 퀼라야 사포닌 분획 및 지질(예컨대, 콜레스테롤 및 인지질, 예컨대, 포스파티딜 콜린)을 포함하는 당업계에 인지된 부류의 애주번트이다. 소정의 실시형태에 있어서, ISCOM은 관심 폴리펩타이드 또는 핵산과 함께 조립된다. 그러나, 상이한 사포닌 분획은 상이한 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상이한 사포닌 분획은 (표시된 비율의 분획 A 및 C가 상이한 분획을 가진 입자를 함께 혼합함으로써 생성되도록) 동일한 입자에서 함께 존재할 수 있거나 또는 실질적으로 입자당 단지 하나의 분획을 가질 수 있다. 이 맥락에서, "실질적으로"란 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 심지어 1% 미만을 지칭한다. 이러한 애주번트는 70 내지 95 A: 30 내지 5 C, 예컨대, 70 A:30 C 내지 75 A : 25 C, 75 A : 25 C 내지 80 A : 20 C, 80 A : 20 C 내지 85 A : 15 C, 85 A : 15 C 내지 90 A : 10 C, 90 A : 10 C 내지 95 A : 5 C, 또는 95 A : 5 C 내지 99 A : 1 C의 비로 혼합된 분획 A 및 분획 C를 포함할 수 있다. CSL에서 제조된 ISCOMatrix 및 Isconova에서 제조된 AbISCO 100 및 300은, 전형적으로 40 내지 50㎚ 직경의 케이지-유사 구조를 형성하는, 사포닌, 콜레스테롤 및 인지질(세포막으로부터의 지질)을 포함하는 ISCOM 매트리스이다. Nordic Vaccines에서 제조된 Posintro는 면역원이 다수의 상이한 기전, 예컨대, 전하 변형에 의한 정전식 상호작용, 킬레이트기의 혼입 또는 직접 결합에 의해 입자에 결합되는 ISCOM 매트릭스이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 애주번트는 TLR 작용제, STING 작용제, 또는 염증소체를 촉발시키는 분자이다. 몇몇 실시형태에 있어서, TLR 작용제는 TLR2 작용제, 예컨대, Pam3CSK4이다. 몇몇 실시형태에 있어서, TLR 작용제는 TLR3 작용제, 예컨대, Poly-IC 또는 Poly-ICLC(Hiltonol)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, TLR 작용제는 TLR4 작용제, 예컨대, 3D-PHAD이다. 몇몇 실시형태에 있어서, TLR 작용제는 TLR7 작용제, 예컨대, 이미퀴모드 또는 R848이다. 몇몇 실시형태에 있어서, TLR 작용제는 TLR5 작용제, 예컨대, 플라젤린이다. 몇몇 실시형태에 있어서, TLR 작용제는 TLR9 작용제, 예컨대, CpG이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 애주번트는 150 내지 400 나노미터의 크기를 갖는 고-에너지 수중유 에멀션인 나노에멀션이고, 안정성을 제공하는 계면활성제를 포함한다.
애주번트는 항원(예컨대, 위에서 기재된 폴리펩타이드)에 공유 결합될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 애주번트는 항원-제시 세포(APC)의 활성화를 통해서 염증 반응을 유도하는 단백질일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이들 단백질 중 하나 이상은 선택 항원에 재조합적으로 융합될 수 있으므로, 얻어지는 융합 분자는 수지상 세포 돌연변이를 촉진시키고, 사이토카인 및 케모카인을 생산하도록 수지상 세포를 활성화시키고, 궁극적으로, T 세포에 항원의 제시 및 T 세포 반응의 개시를 강화시킨다(문헌[Wu et al., Cancer Res 2005; 65(11), pp 4947-4954] 참조). 항원에 공유 결합될 수 있는 다른 예시적인 애주번트는 다당류, 소분자, 합성 펩타이드, 리포펩타이드 및 핵산을 포함한다.
애주번트는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 애주번트는 항원에 직접 접합될 수 있다. 애주번트는 또한 항원에 대한 면역 반응의 크기를 증가시키기 위하여 조합될 수 있다. 전형적으로, 동일한 애주번트 또는 애주번트의 혼합물이 각 자극 이벤트(예컨대, 백신접종, 프라임 주사, 부스트 주사, 생체외 또는 시험관내 세포 배양)에서 투여되거나 또는 존재한다. 그러나, 선택적으로, 애주번트는 후속의 자극이 아니지만 첫 번째 자극과 함께 투여될 수 있거나 제공될 수 있다. 대안적으로, 강력한 애주번트는 초기 자극에서 투여될 수 있거나 제공될 수 있고, 약한 애주번트 또는 강력한 애주번트의 낮은 용량이 후속의 재자극으로 투여되거나 또는 제공될 수 있다. 애주번트는 항원 전에, 항원과 동시에, 또는 대상체에 항원의 투여 후(때때로 1, 2, 6 또는 12시간 이내; 때때로 1, 2 또는 5일 이내; 때때로 1, 2 또는 3개월 이내; 때때로 6, 12 또는 18개월 이내; 때때로 2, 3, 4, 5, 10 또는 15년 이내) 또는 PBMC 또는 T 세포 배양액에 항원의 제공 후에(때때로 1, 2, 6 또는 12시간 이내, 때때로 1, 2 또는 5일 이내) 투여될 수 있거나 제공될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 애주번트는 시험관내 배양을 위하여, 또는 백신 조성물이 대상체에게 투여하기에 적합하게 되도록 항원과 직접 조합되거나 제형화될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 애주번트는 항원으로부터 별도로 투여될 수 있거나 제공될 수 있다. 애주번트는 항원과 별도로 그러나 동시에 투여될 수 있거나 제공될 수 있거나, 또는 항원의 투여 사이에 투여될 수 있거나 제공될 수 있다.
사용되는 애주번트는, 본 명세서에서 앞서 기재된 애주번트 중 임의의 것, 예를 들어, TLR 작용제 및/또는 STING 작용제를 포함할 수 있다. T 세포를 재교육시키는데 사용되는 애주번트의 유형은 1종 이상의 애주번트의 조합일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제제는 면역 관문 저해제를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 림프구를 재교육시키는데 이용되는 제제는 이상의 애주번트 단독, 또는 또 다른 제제, 예컨대, 사이토카인, (예컨대, 본 명세서에 기재된) 면역관문 차단 요법, 바이러스 벡터, 박테리아 벡터, 엑소좀, 리포솜, DNA, mRNA, saRNA, 화학요법제 및 IDO 저해제와 조합될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 림프구를 재교육시키는데 사용되는, 1종 이상의 애주번트 및 또 다른 제제, 예컨대, 사이토카인, (예컨대, 본 명세서에 기재된) 면역관문 차단 요법, 바이러스 벡터, 박테리아 벡터, 엑소좀, 리포솜, DNA, mRNA, saRNA, 화학요법제 및 IDO 저해제는 동시에 또는 순차적으로 사용된다.
사이토카인
몇몇 실시형태에 있어서, 림프구를 재교육시키는데 사용되는 제제는 사이토카인, 또는 2종 이상의 사이토카인을 포함하는 칵테일일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 재교육은 Th1 표현형을 향하여 림프구를 유도시킨다(예컨대, 대조군에 비해서 Th1 세포, 예컨대, 하나 이상의 Th1-연관 사이토카인을 발현하는 세포의 수 및/또는 비율을 증가시킨다). 몇몇 실시형태에 있어서, 림프구를 재교육시키는데 사용되는 제제는 Th1-연관 사이토카인, 또는 2종 이상의 Th1-연관 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, IL-12p40, IFN-감마)를 포함하는 칵테일일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 재교육은 Th2 표현형을 향하여 림프구를 유도시킨다(예컨대, 대조군에 비해서 Th2 세포, 예컨대, 하나 이상의 Th2-연관 사이토카인을 발현하는 세포의 수 및/또는 비율을 증가시킨다). 몇몇 실시형태에 있어서, 림프구를 재교육시키는데 사용되는 제제는 Th2-연관 사이토카인, 또는 2종 이상의 Th2-연관 사이토카인(예컨대, IL-4, IL-5, IL-13)을 포함하는 칵테일일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 림프구를 동시에 재교육시키고 확장시키는데 사용되는 제제는 사이토카인, 또는 2종 이상의 사이토카인을 포함하는 칵테일일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 동시 재교육 및 확장은 Th1 표현형을 향하여 림프구를 유도시킨다(예컨대, 대조군에 비해서 Th1 세포, 예컨대, 하나 이상의 Th1-연관 사이토카인을 발현하는 세포의 수 및/또는 비율을 증가시킨다). 몇몇 실시형태에 있어서, 림프구를 동시에 재교육시키고 확장시키는데 사용되는 제제는 Th1-연관 사이토카인, 또는 2종 이상의 Th-1 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, IL-12p40, IFN-감마)을 포함하는 칵테일일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 동시 재교육 및 확장은 Th2 표현형을 향하여 림프구를 유도시킨다(예컨대, 대조군에 비해서 Th2 세포, 예컨대, 하나 이상의 Th2-연관 사이토카인을 발현하는 세포의 수 및/또는 비율을 증가시킨다). 몇몇 실시형태에 있어서, 림프구를 동시에 재교육시키고 확장하는데 사용되는 제제는 Th2-연관 사이토카인, 또는 2종 이상의 Th2-연관 사이토카인(예컨대, IL-4, IL-5, IL-13)을 포함하는 칵테일일 수 있다.
화학요법제
몇몇 실시형태에 있어서, 림프구를 재교육시키는데 사용되는 제제는 화학요법제를 포함할 수 있다. "화학요법제"는 작용 기전과 관계없이 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 부류는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 알킬화제, 항대사물질, 방추체 독성 식물 알칼로이드(spindle poison plant alkaloid), 세포독성/항종양 항생제, 국소이성화효소 저해제, 항체, 광감작제 및 키나제 저해제. 화학요법제의 비제한적인 예는 에를로티닙(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀(TAXOTER®, Sanofi-Aventis), 5-FU(플루오로유라실, 5-플루오로유라실, CAS 번호 51-21-8), 겜시타빈(GEMZAR®, Lilly), PD-0325901(CAS 번호 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴(시스-다이아민,다이클로로플래티늄(II), CAS 번호 15663-27-1), 카보플라틴(CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, 뉴저지주 프린스턴 소재), 테모졸로마이드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타아자바이사이클로[4.3.0] 노나-2,7,9-트라이엔-9-카복스아마이드, CAS 번호 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-다이페닐부트-1-엔일)페녹시]-N,N-다이메틸-에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), 및 독소루비신(ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD, 및 라파마이신을 포함한다.
화학요법제의 추가의 예는, 옥살리플라틴(ELOXATIN®, Sanofi), 보르테조밉(VELCADE®, Millennium Pharm.), 수텐트(SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), 레트로졸(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, Novartis), XL-518(MEK 저해제, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886(Mek 저해제, AZD6244, 어레이 BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126(PI3K 저해제, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235(PI3K 저해제, Novartis), XL-147(PI3K 저해제, Exelixis), PTK787/ZK 222584(Novartis), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 류코보린(폴리닌산), 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파닙(SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), 소라페닙(NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), 게피티닙(IRESSA®, AstraZeneca), 이리노테칸(CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), 티피파닙(ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™(크레모퍼-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(American Pharmaceutical Partners, 일리노이주 샴버그 소재), 반데타닙(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; Sugen), 템시롤리무스(TORISEL®, Wyeth), 파조파닙(GlaxoSmithKline), 칸포스파마이드(TELCYTA®, Telik), 티오테파 및 사이클로포스파마이드(CYTOXAN®, NEOSAR®); 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카보쿠온, 메트우레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대, 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포라마이드, 트라이에틸렌티오포스포라마이드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오라마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕타안(sarcodictyin); 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파이드, 유라실 머스타드; 나이트로소유레아, 예컨대, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 에네다인(enediyne) 항생제(예컨대, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 다이네미신(dynemicin), 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대, 클로드로네이트; 에스페라미신뿐만 아니라; 네로카지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네다인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 악티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 몰폴리노-독소루비신, 사이아노몰폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마셀로마이신, 미토마이신, 예컨대, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리고마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물질, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로유라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트라이메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대, 아미노글루테티마이드, 미토탄, 트라이로스탄; 엽산 보충물, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도소프파마이드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐유라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠논; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시유레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대, 메이탄신 및 암사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, 오리건주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마니뮤; 테누아존산; 트라이아아지쿠온; 2,2',2''-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테신(trichothecene)(T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘(anguidine)); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드(Ara-C); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 플래티늄 유사체, 예컨대, 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®, Roche); 이반드로네이트; CPT-11; 국소이성화효소 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대, 레티노산; 및 상기 언급된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
T 세포를 얻기 위한 방법
본 개시내용의 소정의 실시형태에 있어서, T 세포의 공급원은 먼저, 예컨대, 대상체로부터 획득할 수 있다. 대상체의 비제한적인 예는 인간, 개, 고양이, 마우스, 래트 및 이들의 트랜스제닉 종을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, T 세포 또는 PBMC 고갈된 소정의 T 세포 집단이 대상체에게 투여될 수 있다. 따라서, T 세포는 수용체 대상체에 대한 면역적합성을 가질 것이고, 임의의 이러한 관계는 본 개시내용에 따라 사용하기 위하여 상정된다.
예를 들어, T 세포는 수용체 대상체에게 상승작용적일 수 있다. 용어 "상승작용적"은, 특히 항원 또는 면역학적 반응과 관련하여 유전학적으로 동일한 동일한 종의 구성원으로부터 유도되거나, 이로부터 기원되거나, 또는 이러한 구성원인 상태를 지칭한다. 이들은 MHC 유형이 매칭되는 동일한 쌍둥이를 포함한다.
T 세포는, 이송된 세포가 동일한 대상체로부터 얻어지고 이에 이식된다면 "자가"일 수 있다.
T 세포는, 이송된 세포가 동일 종의 상이한 구성원으로부터 얻어지고 이에 이식되었지만, 유해한 면역원성 반응을 피하기 위하여 충분히 매칭된 주조직적합성 복합체(MHC) 항원을 갖는다면 "매치된 동종이계"일 수 있다. MHC 미스매치의 정도를 결정하는 것은 공지되고 당업계에서 사용된 표준 시험에 따라서 달성될 수 있다(예컨대, 문헌[Mickelson and Petersdorf (1999) Hematopoietic Cell Transplantation, Thomas, E. D. et al. eds., pg 28-37, Blackwell Scientific, Malden, Mass; Vaughn, Method. Mol. Biol. MHC Protocol. 210:45-60 (2002); Morishima et al., Blood 99:4200-4206 (2002)] 참조).
T 세포는, 전형적으로 유해한 면역원성 반응을 유발하는데 충분한, 당업계에서 사용되는 표준 검정, 예컨대, 정해진 수의 MHC 항원의 혈청학적 또는 분자 분석에 의해 결정되는 바와 같이, 비-동일 주조직적합성 복합체(MHC) 항원(즉, 단백질)을 가진 동일한 종의 구성원으로부터 유래되거나, 이것에서 기원되거나 또는 이것을 지칭하는, "미스매칭된 동종이계"일 수 있다. "부분 미스매치"는 구성원 간에, 전형적으로 공여자와 수용체 간에 시험된 MHC 항원의 부분 미스매치를 지칭한다. 예를 들어, "하프 미스매치"(하프로-미스매치(haplo-mismatch))는 두 구성원 간에 상이한 MHC 항원 유형을 나타내는 것으로 시험된 MHC 항원의 50%를 지칭한다. "전체" 또는 "완전" 미스매치는 두 구성원 간에 상이한 것으로 시험된 모든 MHC 항원을 지칭한다.
T 세포는 상이한 종의 구성원, 예컨대, 인간 및 설치류, 인간 및 돼지, 인간 및 침팬지 등으로부터 유래되거나, 이들에서 기원되거나 또는 이들을 지칭하는 "이종발생성"일 수 있다.
T 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 골수, 림프절 조직, 비장 조직, 흉선 조직 및 탯줄을 비롯한 많은 공급원으로부터 얻어질 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 당업계에서 입수 가능한 임의의 수의 T 세포주가 사용될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, T 세포는 피콜(Ficoll) 분리와 같은 당업자에게 공지됨 임의의 수의 기술을 이용해서 대상체로부터 수집된 혈액의 유닛으로부터 얻어진다. 예를 들어, 대상체의 원환 혈액으로부터의 세포는 성분채집술 또는 백혈구성분채집술에 의해 얻어질 수 있다. 성분채집술 산물은 전형적으로 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 기타 핵화된 백혈구, 적혈구 및 혈소판을 비롯한 림프구를 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 성분채집술에 의해 수집된 세포는 세척하여 혈장 분획을 제거하고 후속의 가공처리 단계 동안 적절한 완충액 또는 매체에 세포를 배치할 수 있다.
또 다른 방법에 있어서, T 세포는 적혈구를 용해시키고 단핵구를 고갈시킴으로써, 예를 들어, PERCOLL™ 구배를 통한 원심분리에 의해 말초 혈액으로부터 단리된다. 대안적으로, T 세포는 탯줄로부터 수확된 혈액으로부터 단리될 수 있다.
이어서, 복수의 관심 T 세포(예컨대, 종양 또는 암의 면역 제어를 손상시키거나 저감시키는 저해 항원에 대한 면역 반응을 매개하는 T 세포)는 초기 공급원, 예컨대, PBMC의 샘플로부터 획득될 수 있거나 단리(예컨대, 분류)될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 자성 활성화 세포 분류(MACS)가 관심 T 세포를 분류, 분석 및/또는 단리시키는데 사용된다. 예를 들어, 관심 세포 마커 또는 다른 특정 마커를 갖는 세포는 하나 이상의 세포 마커에 결합하는 항체 또는 항체의 혼합물로 태그화 수 있다. 상이한 마커로 지향된 각 항체는 다른 항체에 커플링된 다른 형광 염료로부터 구별될 수 있는 검출 가능한 분자, 예컨대, 형광 염료에 접합될 수 있다. 태그화된 또는 "염색된" 세포는 특정 표지화된 항체의 존재를 결정하기 위해 검출된 세포로부터의 형광색소 및 방출 스펙트럼을 여기시키는 광원을 통과할 수 있다. 상이한 형광색소의 동시 검출에 의해(다색 형광 세포 분류), 세포 마커의 상이한 세트를 표시하는 것은 집단 내 다른 세포로부터 식별되고 단리될 수 있다. 예컨대, 측면 산란(side scatter: SSC), 전방 산란(forward scatter: FSC), 및 (예컨대, 요오드화프로피듐을 이용한) 생염료 염색을 포함하는 다른 FACS 파라미터는 크기 및 생존력에 기초하여 세포의 선택을 허용한다. FACS 및 MACS 분류 및 분석은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 미국 특허 제5,137,809호; 제5,750,397호; 제5,840,580호; 제6,465,249호; 문헌[Miltenyi, et al., Cytometry 11:231-238 (1990)]에 기재되어 있다. 형광 활성화 세포 분류에 대한 일반적인 지침은, 예를 들어, 문헌[Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, 4th Ed., Wiley-Liss (2003) 및 Ormerod (2000) Flow Cytometry: A Practical Approach, 3rd Ed., Oxford University Press]에 기재되어 있다.
관심 T 세포를 단리시키는 또 다른 방법은 특정 세포 표면 마커와 상호 작용하는 항체 또는 리간드에 결합하는 고체 또는 불용성 기재(substrate)를 포함한다. 면역흡착 기술에서, 세포는 항체를 함유는 기재(예컨대, 비드의 칼럼, 플라스크, 자성 입자 등)와 접촉되고 임의의 미결합 세포가 제거될 수 있다. 면역흡착 기술은 임상적 수확에서 많은 수의 세포로 직접 다루어지도록 규모 확장될 수 있다. 적합한 기재는, 예컨대, 플라스틱, 셀룰로스, 덱스트란, 폴리아크릴아마이드, 아가로스 및 당업계에 공지된 기타의 것들(예컨대, Pharmacia Sepharose 6 MB 매크로비드)을 포함한다. 자성 또는 상자성 비드를 포함하는 고체 기재가 사용되는 경우, 비드에 결합된 세포는 자성 분리기에 의해 용이하게 단리될 수 있다(예컨대, 문헌[Kato et al., Cytometry 14:384-92 (1993)] 참조). 친화력 크로마토그래피 세포 분리는 표면에 고정화된 선택적 리간드를 보유하는 지지체 위에 세포의 현탁액을 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 리간드는 세포 상의 특이적 표적 분자와 상호작용하고 매트릭스 상에서 포착된다. 결합된 세포가 칼럼의 가동 완충액에 용리 제제의 첨가에 의해 방출되고, 유리 세포가 칼럼을 통해서 세척되고, 균질 집단으로서 수확된다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 흡착 기술은 비특이적 흡착을 사용할 수 있다.
FACS, MACS, 및 대부분의 배취식(batch wise) 면역흡착 기술은 양성 및 음성 선택 절차 둘 다에 적응될 수 있다(예컨대, 미국 특허 제5,877,299호 참조). 양성 선택에서, 목적하는 세포가 항체로 표적화되고, 나머지 미표지화/원치 않는 세포로부터 제거된다. 음성 선택에서, 원치 않는 세포가 표지화되고 제거된다. 이용될 수 있는 음성 선택의 또 다른 유형은 원치 않는 세포를 제거하기 위한 항체/보체 처리 또는 면역독소의 사용이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 세포의 집단은 (예컨대, 본 명세서에 기재된 분류 방법을 이용해서) 획득될 수 있고, 본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있고, 이는 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상(예컨대, 약 65% 내지 약 90%, 약 65% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%, 약 85% 내지 약 95%, 또는 약 90% 내지 약 95%)의 관심 세포(예컨대, 적어도 하나의 저해 항원에 대한 면역 반응을 매개하는 T 세포)를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포의 집단(예컨대, 본 명세서에 기재된 고갈된 세포 집단)은 (예컨대, 본 명세서에 기재된 분류 방법을 이용해서) 획득될 수 있고, 본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있고, 이는 약 40% 미만, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하(예컨대, 약 5% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 2% 내지 약 5%)의 관심 세포를 포함하거나, 또는 임의의 검출 가능한 관심 세포(예컨대, 적어도 하나의 저해 항원에 대한 면역 반응을 매개하는 T 세포)를 결여한다.
얻어진 세포의 집단은 본 개시내용의 방법에 직접 사용될 수 있거나, 또는 공지된 방법을 이용해서 향후에 사용하기 위하여 동결될 수 있다. 예를 들어, 세포는 5 내지 10% DMSO, 10 내지 90% 혈청 알부민 및 50 내지 90% 배양 배지를 포함하는 동결 배지를 이용해서 동결될 수 있다. 세포를 보존하는데 유용한 다른 첨가제는, 예컨대, 이당류, 예컨대, 트레할로스(Scheinkonig et al., Bone Marrow Transplant. 34:531-536 (2004)), 혈장 부피 팽창제(예컨대, 헤타스타치(hetastarch)), 및/또는 등장성 완충 용액(예컨대, 인산염 완충 식염수)를 포함한다. 냉동보존용의 조성물 및 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예컨대, 문헌[Broxmeyer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:645-650 (2003)] 참조).
T 세포를 활성화시키는 방법
본 개시내용의 방법은 세포의 집단(예컨대, 본 명세서에 기재된 획득된 T 세포 집단)을 활성화시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, T 세포의 집단은 활성화 제제와 접촉시킴으로써 활성화될 수 있다. T 세포를 활성화시키는 제제는 당업계에 공지되어 있고, 이러한 제제의 임의의 것은 활성화 단계에서 사용될 수 있다. 예시적인, 비제한적인 활성화 제제는 항-CD3 항체, 항-Tac 항체, 항-CD28 항체 및/또는 파이토헤마글루티닌(PHA)을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, T 세포의 집단은 항-CD3 항체와 그리고 항-CD28 항체와 접촉함으로써 활성화된다. 예를 들어, T 세포의 집단은 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체를 포함하는 비드와 접촉될 수 있다. 이러한 비드는 당업계에 공지되어 있고, 예컨대, ThermoFisher Scientific으로부터 상업적으로 입수 가능하다.
활성화 단계는, 예컨대, 적어도 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 48시간 이상, 또는 1, 2, 3, 4주 이상 동안 수행될 수 있다.
T 세포를 확장시키는 방법
본 개시내용의 방법은 T 세포의 집단(예컨대, 본 명세서에 기재된 획득된 T 세포의 집단)을 확장시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 활성화 또는 재교육 단계 전에 또는 후에, T 세포의 집단은 활성화 또는 재교육 제제를 결여하는 적합한 세포 배양 배지에서 배양함으로써 확장될 수 있다. 대안적으로, T 세포의 집단은 (즉, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 활성화 또는 재교육 제제의 존재 하에) 동시에 활성화 또는 재교육되고 확장될 수 있다. 대안적으로 또는 대안적으로, 확장시키는 단계는 IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, IL-12p40, 및/또는 IFN-감마를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 배양 배지에서 T 세포의 집단을 배양하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 확장시키는 단계는 이러한 사이토카인의 2종 이상의 조합물을 포함하는 T 세포의 집단을 배양하는 단계를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, T 세포는 항원-특이적 방식으로 (예컨대, T 세포를 하나 이상의 특이적 항원과 그리고 하나 이상의 다른 매개체(항-CD3을 포함하지 않음)와 접촉시킴으로써) 확장된다. 몇몇 경우에, 다수의 항원이 배합된다. 몇몇 실시형태에 있어서, T 세포는 비-특이적 방식으로(예컨대, 항원의 존재 없이) 확장된다.
확장시키는 단계는, 예컨대, 적어도 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48시간 이상, 또는 1, 2, 3, 4주 이상 동안 수행될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 확장시키는 단계는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6일 이상 동안 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 확장시키는 단계는 5, 4, 3, 2, 또는 1일 이하 동안 수행된다.
확장시키는 단계는 집단 내 세포의 수가 적어도 약 104, 105, 106, 107, 108개 이상의 세포에 도달할 때까지 수행될 수 있다.
일반적 세포 배양 방법
분류된 T 세포는 T 세포 배양에 일반적으로 적합한 조건 하에 배양될 수 있다. 조건은 증식 및 생존력을 위한 인자, 예컨대, 혈청(예컨대, 태아 소 또는 인간 혈청), 인터류킨-2(IL-2), 인슐린, IFN-γ, IL-4, IL-7, GM-CSF, IL-10, IL-15, TGFβ, TNF-α 또는 당업자에게 공지된 바와 같은 세포의 성장을 위한 임의의 다른 첨가제를 함유할 수 있는 적절한 배양 배지를 포함할 수 있다. 세포의 성장을 위한 다른 첨가제는 계면활성제, 플라스마네이트(plasmanate), 및 환원제, 예컨대, N-아세틸-시스테인 및 2-머캅토에탄올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. T 세포를 배양하는데 사용될 수 있는 예시적인 배지는 RPMI 1640, DMEM, MEM, α-MEM, F-12, X-Vivo 1, X-Vivo 5, X-Vivo 15, X-Vivo 20 및 Optimizer를 포함한다. 배지는, T 세포의 성장 및 확장을 위해 충분한 적절한 양의 혈청(또는 혈장) 또는 규정된 세트의 호르몬, 및/또는 일정량의 사이토카인(들)으로 보충되거나 혈청-무함유인, 아미노산s, 피루브산나트륨 및 비타민을 함유할 수 있거나 이들로 보충될 수 있다. T 세포는, 당업자에게 공지된 바와 같은, 성장을 뒷받침하는 조건, 예컨대, 적절한 온도(예컨대, 37℃) 및 대기(예컨대, 공기 + 5% CO2) 하에 유지로부터 선택될 수 있다.
T 세포를 투여하는 방법
일단 재교육된 그리고/또는 확장된 T 세포의 집단이 단리되면, 대상체에 T 세포를 투여하는 각종 방법이 사용될 수 있고 본 명세서에 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 해당 방법은 대상체에서 암을 효과적으로 치료한다.
본 명세서에 기재된 재교육된 T 세포 집단 및/또는 고갈된 세포 집단은 세포 치료제로 제형화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포 치료제는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 더 포함한다. 본 명세서에 기재된 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 비히클, 애주번트, 부형제 및 희석제는 잘 알려져 있고, 당업자에게 용이하게 입수 가능하다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 활성 제제(들), 예컨대, 세포 치료제에 화학적으로 비활성이고, 사용 조건 하에 어떠한 유해한 부작용 또는 독성을 유발하지 않는다.
세포 치료제는 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 정맥내, 종양내, 동맥내, 근육내, 복강내, 척추강내, 경막외 및/또는 피하 투여 경로에 의한 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 세포 치료제는 비경구 투여 경로를 위하여 제형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포 치료제는 주입을 통해서 대상체에게 투여된다.
비경구 투여에 적합한 세포 치료제는 수성 또는 비수성, 등장성 멸균 주사 용액일 수 있고, 이는, 예를 들어, 조성물이 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되는, 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 함유할 수 있다. 수성 또는 비수성 멸균 현탁액은 하나 이상의 현탁제, 가용화제, 점증제, 안정제 및 보존제를 함유할 수 있다.
대상체, 특히 인간에게 투여되는 투여량은, 특정 실시형태, 이용되는 세포 치료제, 투여 방법, 및 특정 부위 및 치료 중인 대상체에 따라 달라질 것이다. 그러나, 용량은 치료 반응, 예컨대, 면역 반응을 제공하기에 충분해야 한다. 당업계에서 숙련된 임상의는 특정 의학적 병태를 치료 또는 예방하기 위하여 인간 또는 다른 대상체에게 투여될 치료적 유효량의 세포 치료제를 결정할 수 있다. 치료적으로 유효하게 하는데 요구되는 세포 치료제의 정확한 양은 많은 인자, 예컨대, 당업자의 기술 이내인 많은 대상체-특이적 고려사항에 부가해서, 세포 치료제의 특정 활성도, 및 투여 경로에 좌우될 것이다.
본 명세서에 기재된 임의의 적합한 수의 세포가 대상체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 단일 치료용 세포, 몇몇 실시형태에 있어서, 102개 이상, 예컨대, 103개 이상, 104개 이상, 105개 이상, 또는 108개 이상이 치료적 유익을 확장하고 제공하는 한편, 치료용 세포가 세포 치료제로서 투여된다. 대안적으로, 또는 부가적으로 1012개 이하, 예컨대, 1011개 이하, 109개 이하, 107개 이하, 또는 105개 이하의, 본 명세서에 기재된 치료용 세포가 세포 치료제로서 대상체에게 치료된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 102 내지 105, 104 내지 107, 103 내지 109, 또는 105 내지 1010개의 본 명세서에 기재된 치료용 세포로서 투여된다.
본 명세서에 기재된 세포 치료제의 용량은 한번에 또는 적합한 시간 기간에 걸쳐서 투여된 일련의 하위용량으로, 예컨대, 필요에 따라서 매일, 주 2회, 매주, 2주마다, 반달마다, 2달마다, 반년마다 또는 매년 포유류에게 투여될 수 있다. 유효량의 세포 치료제를 포함하는 투여량 단위는 단일의 매일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 매일 투여량은, 필요에 따라서, 매일 투여되는 2, 3, 4회 분할 용량으로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세포 치료제는, 관문 차단제, 하나 이상의 사이토카인, 예컨대, IL-2 또는 IL-7(동시, 전에 또는 후에)과 조합하여, 또는 생체내 절제 요법, 예컨대, 플루다라빈 및 사이클로포스파마이드 후에 투여된다.
림프구 반응의 변화를 측정하는 방법
면역 반응의 재지향 또는 림프구의 재교육은 하나 이상의 항원에 대한 림프구 반응의 변화를 측정함으로써 결정될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 림프구 반응은 세포 수준에서 측정될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 림프구 반응은 소정의 면역 매개체의 수준을 측정하기 위하여 검정을 수행함으로써 측정될 수 있다. 검정은 앞서 기재된 항원 제시 검정을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 측정된 면역 매개체는 공지된 면역 매개체 및 본 명세서에 기재된 면역 매개체, 예를 들어, 사이토카인일 수 있다. 림프구 반응을 측정하기 위한 예시적인 검정은 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA) 기술, 예컨대, ELISPOT 검정을 이용하는 검정일 수 있다. 검정은 또한 유세포분석에 의한 세포 표면 분자, 예컨대, 공-자극 분자(즉, CD28, LFA-1, CD137[4-1BB], CD154[CD40L]), 효과기 기억 마커(즉, CD45RO, CD62L) 또는 HLA 분자의 상향조절의 분석을 포함할 수 있다. 검정은 또한 유전자 침 분석을 통해서 유익한 유전자의 평가를 포함할 수 있다.
세포 수준에서, 면역 반응의 재지향 또는 림프구의 재교육은, 항원이 제시되지 않는 대조 수준에 비해서 식별된 항원에 대한 반응의 사이토카인 분비의 퍼센트 변화만큼, 예를 들어 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20% 초과만큼 결정될 수 있다. 대조 수준은, 조성물, 예컨대, 애주번트의 첨가 없이 항원의 제시 없이 면역 반응의 재지향 또는 재교육을 유도할 수 있다. 면역 반응의 재지향 또는 재교육은 애주번트와 조합하여 제시된 항원과 비교해서 단독으로 제시된 항원에 대한 반응에서의 면역 매개체의 수준 변화에 의해 결정될 수 있다. 면역 반응의 재지향 또는 재교육은 시간 경과에 걸쳐서 하나 이상의 면역 매개체의 수준의 변화로, 예를 들어, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20% 초과만큼 결정될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 반응의 재지향 또는 림프구의 재교육은, 항원 제시에 대한 반응에서, 림프구에 의해 생성된 상이한 면역 매개체의 수준의 변화 또는 림프구에 의해 생산된 면역 매개체의 우세한 유형의 변화에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, IL-10 내지 IFN-감마의 발현 및/또는 분비의 변화는 면역억제성 반응에서 면역자극 반응까지의 재지향 또는 재교육을 나타낼 수 있다.
조직 수준에서, 면역 반응은 대상체에서 조직의 병인에 의해 측정될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, RECIST 기준(http://recist.eortc.org/publications/)은 종양이 수축되거나, 성장되거나 또는 동일하게 유지되는지를 결정하는데 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양을 특성규명하는 병인은 시간 경과에 따라 면역 반응을 특성 규명하는데 사용될 수 있고, 종양 크기, 유전자 마커의 변경된 발현, 종양 세포에 의한 인접한 장기 및/또는 림프절을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 반응은 종양 면적 및/또는 부피와 같은 메트릭을 이용해서 종양의 크기에 의해 입증될 수 있다. 종양 면적 및/또는 부피는 시간 경과에 따라서 측정될 수 있고, 면역 반응은 종양의 크기 및/또는 성장 동역학의 변화에 의해 표시될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역원성 조성물로 면역화된 대상체에서의 종양 크기 또는 성장 속도의 변화는 비면역화된 대조 대상체에서의 종양 크기 또는 성장 속도의 변화와 비교될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 세포에 의한 종양의 침윤은 멀티-파라미터 면역조직화학, T 세포 수용체 시퀀싱, 또는 종래의 면역검정을 이용한 농축된 종양 침윤 림프구의 평가로 모니터링될 수 있다. 면역 반응의 재지향 또는 림프구의 재교육은 T 세포에 의한 종양 침윤의 증가에 의해 결정될 수 있다.
면역 반응의 재지향 또는 조직 수준에서의 림프구의 재교육은 대조군에 비해서 항원으로 면역화된 대상체에서 시간 경과에 따라서 종양의 성장 변화에 의해, 예를 들어, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 또는 20% 초과만큼 결정될 수 있다. 조직 수준에서의 림프구의 재교육은 대조군에 비해서 항원으로 처리된 대상체의 종양 면적 또는 부피의 차이, 예를 들어, %, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 또는 20% 초과만큼 입증될 수 있다. 대조 수준은, 애주번트와 같이, 면역 반응의 재지향 또는 재교육을 유도하기 위하여 항원의 제시 없이 또는 조성물의 첨가 없이 있을 수 있다.
종양 항원의 생산
본 개시내용의 임의의 방법 또는 조성물에 사용하기에 적합한 종양 항원(예컨대, 본 명세서에 기재된 종양 항원)은, 예컨대, 재조합적으로 또는 합성적으로, 임의의 이용 가능한 수단에 의해 생산될 수 있다(예컨대, 문헌[Jaradat Amino Acids 50:39-68 (2018); Behrendt et al., J. Pept. Sci. 22:4-27 (2016)] 참조). 예를 들어, 종양 항원은 종양 항원-암호화 핵산을 발현하도록 조작된 숙주 세포 시스템을 이용함으로써 재조합적으로 생산될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 종양 항원은 내인성 유전자를 활성화시킴으로써 생산될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 종양 항원은 화학 합성에 의해 부분적으로 또는 완전하게 제조될 수 있다.
단백질이 재조합적으로 생산될 때, 임의의 발현 시스템이 이용될 수 있다. 몇 가지 예를 들자면, 공지의 발현 시스템은, 예를 들면, 이.콜라이, 난(egg), 베큘로바이러스, 식물, 효모, 또는 포유류 세포를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명에 적합한 재조합 종양 항원은 포유류 세포에서 생산된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 포유류 세포의 비제한적인 예는 BALB/c 마우스 골수종 계통(NSO/l, ECACC 번호: 85110503); 인간 망막아세포(PER.C6, CruCell, 네덜란드 레이덴 소재); SV40에 의해 형질변환된 원숭이 간 CV1 계통(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 계통(현탁 배양물에서 성장을 위하여 서브클로닝된 HEK293 또는 293 세포, 문헌[Graham et al., J. Gen Virol., 36:59, 1977]); 인간 섬유육종 세포 계통(예컨대, HT1080); 어린 햄스터 신장 세포(BHK21, ATCC CCL 10); 중국 햄스터 난소 세포 +/-DHFR(CHO, 문헌[Urlaub and Chasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216, 1980]); 마우스 세르톨리 세포(TM4, 문헌[Mather, Biol. Reprod., 23:243-251, 1980]); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1 587); 인간 경부 암종 세포(HeLa, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포(Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 383:44-68, 1982); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간종양 계통(Hep G2)을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 인간 세포로부터 생산된 재조합 종양 항원을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 CHO 세포 또는 HT1080 세포로부터 생산된 재조합 종양 항원을 제공한다.
전형적으로, 재조합 종양 항원을 발현하도록 조작된 세포는 본 명세서에 기재된 재조합 종양 항원을 암호화하는 이식유전자를 포함할 수 있다. 재조합 종양 항원을 암호화하는 핵산은 재조합 종양 항원을 발현시키기 위하여 조절 서열, 유전자 대조군 서열, 프로모터, 비-코딩 서열 및/또는 기타 적절한 서열을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 전형적으로, 코딩 영역은 이들 핵산 성분 중 하나 이상의 성분에 작동 가능하도록 연결된다.
이식유전자의 코딩 영역은 특정 세포 유형을 위한 코돈 사용을 최적화하기 위하여 하나 이상의 침묵 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들면, 종양 항원 이식유전자의 코돈은 척추동물 세포에서 발현을 위하여 최적화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 항원 이식유전자의 코돈은 포유류 세포에서 발현을 위하여 최적화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 항원 이식유전자의 코돈은 인간 세포에서 발현을 위하여 최적화될 수 있다.
암 및 암 요법
본 개시내용은 암, 예컨대 종양을 지니고 있거나 또는 이것으로 진단받은 대상체에 관한 방법 및 시스템을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 암 요법 또는 요법의 조합에 대한 양성 임상 반응을 갖는다(가졌다). 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 암에 대한 자발 반응을 가졌다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 암으로부터의 부분적인 또는 완전한 차도가 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 암이 제거되었다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 암의 재발, 반복 또는 전이를 갖지 않았다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 양성 암 예후를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 암 요법 또는 요법의 조합에 대한 독성 반응 또는 부작용을 경험하지 않았다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 암 요법 또는 요법의 조합에 대한 음성 임상 반응을 갖는다(가졌다). 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 암이 제거되지 않았다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 암의 재발, 반복 또는 전이를 가졌다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 음성 암 예후를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 암 요법 또는 요법의 조합에 대한 독성 반응 또는 부작용을 경험하였다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 세포 치료제에 의한 치료 후에, 대상체의 하나 이상의 면역 반응이 적응된다. 예를 들어, 성공적인 암 요법은 면역 반응이 상승되는 하나 이상의 종양 항원의 저감된 수준을 초래한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 종양은, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발 세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 랑게르한스 세포 조직구증, 다발성 골수종, 또는 골수증식성 신생물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 혈액학적 악성종양이거나 또는 이들을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 종양은, 유방 암종, 편평세포 암종, 결장암, 두경부암, 난소암, 폐암, 중피종, 비뇨생식기암, 방광암, 직장암, 위암 또는 식도암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 고형 종양이거나 또는 이를 포함한다.
몇몇 특정 실시형태에 있어서, 종양은 진행된 종양, 및/또는 난치성 종양이거나, 또는 이들을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양은 종양에서 특정 병리가 관찰될 때(예컨대, 조직 샘플, 예컨대, 종양에서 얻은 생검 샘플에서) 그리고/또는 이러한 종양을 갖는 암 환자가 전형적으로 통상적인 화학요법의 후보로 고려되지 않을 때, 진행된 것으로 특성규명된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 진행된 것으로 병리학적으로 종양을 특성규명하는 것에는 종양 크기, 유전적 마커의 발현 변경, 종양 세포의 인접 장기 및/또는 림프절의 침범을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양을 갖는 환자가 하나 이상의 공지의 치료 형태(예컨대, 하나 이상의 통상적인 화학요법 섭생)에 저항성일 때 그리고/또는 특정 환자가 이러한 하나 이상의 공지의 치료 형태에 대해여 저항성(예컨대, 반응성의 결여)이 입증될 때, 종양은 불응성(refractory)으로 특성규명된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 세포 치료제는 암 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 본 개시내용은 임의의 특이적 암 요법에 국한되지 않고, 그리고 임의의 공지의 또는 개발된 암 요법은 본 명세서에 포괄된다. 공지의 암 요법은 예컨대, 화학치료제의 투여, 방사능 요법, 외과적 절제, 종양의 외과적 절제 후 화학요법, 애주번트 요법, 국소화된 저체온법 또는 발열요법, 항-종양 항체, 그리고 항-혈관신생 물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암 및/또는 애주번트 요법은 TLR 작용제(예컨대, CpG, Poly I:C, 등, 예컨대, 문헌[Wittig et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 94:31-44 (2015); Huen et al., Curr. Opin. Oncol. 26:237-44 (2014); Kaczanowska et al., J. Leukoc. Biol. 93:847-863 (2013)] 참조), STING 작용제(예컨대, US20160362441; US20140329889; 문헌[Fu et al., Sci. Transl. Med. 7:283ra52 (2015)]; 및 WO2014189805 참조), 선천적 면역력의 비-특이적 자극, 및/또는 수지상 세포, 또는 GM-CSF, 인터류킨-12, 인터류킨-7, Flt-3, 또는 기타 사이토카인의 투여를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암 요법은 종양세포 붕괴성 바이러스 요법, 예컨대, 탈리모겐 레헤파렙벡(talimogene leherparepvec)이거나 또는 이를 포함한다(예컨대, 문헌[Fukuhara et al., Cancer Sci. 107: 1373-1379 (2016)] 참조). 몇몇 실시형태에 있어서, 암 요법은 이중-특이적 항체 요법이거나 또는 이를 포함한다(예컨대, 문헌[Choi et al., 2011 Expert Opin Biol Ther; Huehls et al., 2015, Immunol and Cell Biol]). 몇몇 실시형태에 있어서, 암 요법은 세포 요법, 예컨대, (예컨대, 문헌[Sharpe and Mount, 2015, Dis Model Mech 8:337-50]에서 검토된 바와 같이) 키메라 항원 수용체 T(CAR-T) 세포, TCR-형질도입 T 세포, 수지상 세포, 종양 침윤 림프구(TIL), 또는 천연 킬러 (NK) 세포 이거나 또는 이를 포함한다.
항-종양 항체 요법(즉, 하나 이상의 항-종양 항체 물질의 투여와 관련된 치료 섭생)은 많은 종양 치료를 위한 표준 관리로 신속하게 자리잡고 있다. 항체 제제는 종양 항원, 특히 종양 세포 표면에서 발현되는 종양 항원에 결합하도록 설계되거나, 또는 선택되었다. 유용한 항-종양 항체 제제를 기재하는 다양한 검토 문헌이 있다(예를 들면, 문헌[Adler et al., Hematol. Oncol. Clin. North Am. 26:447-81 (2012); Li et al., Drug Discov. Ther. 7:178-84 (2013); Scott et al., Cancer Immun. 12:14 (2012); 및 Sliwkowski et al., Science 341:1192-1198 (2013)] 참조). 하기 표 8은 공지의 이용 가능한 항체 제제에 의해 표적화된 특정 인간 항원의 비-포괄적 리스트를 제공하고, 그리고 c를 주목한다.
항체 제제가 유용한 것으로 제안된 소정의 암 적응증:
몇몇 실시형태에 있어서, 암 요법은 면역 관문 차단 요법(예컨대, 문헌[Martin-Liberal et al., Cancer Treat. Rev. 54:74-86 (2017); Menon et al., Cancers (Basel) 8:106 (2016)] 참조), 또는 면역 억제 차단 요법이거나 또는 이들을 포함한다. 소정의 암 세포는 특히 종양 항원에 특이적인 T 세포와 관련하여 면역 관문 경로를 면역 저항의 주요 기전으로 이용함으로써 번성한다. 예를 들어, 소정의 암 세포는 세포독성 T 세포 반응의 저해를 담당하는 하나 이상의 면역 관문 단백질을 과다발현시킬 수 있다. 따라서, 면역 관문 차단 요법은 저해성 신호를 극복하고, 암 세포에 대항한 면역 공격을 허용 및/또는 보강하기 위하여 투여될 수 있다. 면역 관문 차단 요법은 음성 면역 반응 조절자(예컨대, CTLA-4)에 의한 신호를 감소, 억제 또는 제거함으로써 암 세포에 대한 면역 세포 반응을 촉진할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암 요법은 면역 반응의 양성 조절자(예컨대, CD28)의 신호생성을 자극하거나 또는 강화시킬 수 있다.
면역 관문 차단 및 면역 억제 차단 요법의 예는, 예컨대, A2AR, B7-H4, BTLA, CTLA-4, CD28, CD40, CD137, GITR, IDO, KIR, LAG-3, PD-1, PD-L1, OX40, TIM-3 및 VISTA 중 하나 이상을 표적화하는 제제를 포함한다. 면역 관문 차단제의 구체적인 예는 이하의 단클론성 항체를 포함한다: 이필리무맙(CTLA-4를 표적으로 함); 트레멜리무맙(CTLA-4를 표적으로 함); 아테졸리주맙(PD-L1을 표적으로 함); 펨브롤리주맙(targets PD-1을 표적으로 함); 니볼루맙(PD-1을 표적으로 함); 아벨루맙; 두르발루맙; 및 세미플리맙.
면역 억제 차단제의 구체적인 예는 Vista(B7-H5, T 세포 활성화의 v-도메인 Ig 억제제) 저해제; Lag-3(림프구-활성화 유전자 3, CD223) 저해제; IDO(인돌아민-피롤-2,3-다이옥시게나제-1,2) 저해제; KIR 수용체 계열(사멸세포 면역글로불린-유사 수용체) 저해제; CD47 저해제; 및 Tigit(Ig 및 ITIM 도메인을 가진 T 세포 면역수용체) 저해제를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암 요법은 면역 활성화 요법이거나 또는 이를 포함한다. 면역 활성화인자의 구체적인 비제한적인 예는 CD40 작용제; GITR(글루코코르티코이드-유도 TNF-R-관련 단백질, CD357) 작용제; OX40(CD134) 작용제; 4-1BB(CD137) 작용제; ICOS(유도성 T 세포 자극제); CD278 작용제; IL-2(인터류킨 2) 작용제; 및 인터페론 작용제를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암 요법은 하나 이상의 면역 관문 차단제, 면역 억제 차단제 및/또는 면역 활성화인자의 조합, 또는 하나 이상의 면역 관문 차단제, 면역 억제 차단제 및/또는 면역 활성화인자의 조합, 및 기타 암 요법이거나 또는 이들을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법은 보고서, 예컨대, 전자파일, 웹-기반, 또는 문서 형태의 보고서를 준비하고 그리고/또는 제공하는 것을 포함할 수 있다. 이 보고서는 본 명세서에 기술된 방법, 예컨대, 본 명세서에 기재된 대상 반응 프로파일로부터의 하나 이상의 출력을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암 환자에 대한 하나 이상의 종양 항원(예컨대, 본 명세서에 기재된, 림프구가 반응하지 않는 하나 이상의 자극성 및/또는 저해성 및/또는 억제성 종양 항원, 또는 종양 항원들)의 존재 또는 부재를 확인하고, 그리고 임의선택적으로 암 요법의 추천 과정에 대한 보고서, 예컨대 종이 또는 전자 파일 형태가 만들어진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보고서는 암 환자의 식별자를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 보고서는 웹-기반 형태이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 부가적으로 또는 대안적으로, 보고서는 예후, 저항, 또는 잠재적 또는 제안된 치료 옵션에 대한 정보를 포함한다. 보고서에는 치료 옵션의 가능한 효과, 치료 옵션의 허용 가능성 또는 암 환자에 대한(예를 들어, 보고서에서 확인된) 치료 옵션의 권장에 관한 정보가 포함될 수 있다. 예를 들면, 보고서는 암 환자에 대한 암 요법의 투여에 관한 정보, 또는 권장 사항, 예를 들어, 미리 선택된 투여량의 투여 또는 미리 선택된 치료 요법, 예를 들어, 하나 이상의 대안적인 암 요법과의 조합을 포함할 수 있다. 보고서는, 예를 들어, 여기에 설명된 방법을 수행한 후 7, 14, 21, 30 또는 45일 이내에 여기에 설명된 엔티티에 전달될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보고서는 개인화된 암 치료 보고서이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 암 대상을 시험할 때마다 기억하기 위한 보고서가 생성된다. 암 대상체는 매월, 2개월마다, 6개월마다 또는 매년 또는 더 자주 또는 덜 빈번한 간격으로 재평가될 수 있어서, 암 요법에 대한 대상체의 반응성 및/또는 예컨대, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 암 증상의 개선을 위해 대상을 모니터링할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보고서는 암 대상체의 적어도 치료 이력을 기록할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 방법은 다른 당사자에게 보고서를 제공하는 단계를 더 포함한다. 다른 당사자는 예를 들어, 암 대상체, 간병인, 의사, 종양 전문의, 병원, 진료소, 제3자 지불인, 보험회사 또는 관공서일 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 전체적으로 참조로서 편입된다. 또한, 재료, 방법, 그리고 실례는 단지 예시이고 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상적 숙련자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 설명된 것과 유사한 또는 대등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 시험에 이용될 수 있지만, 적절한 방법 및 재료가 본 명세서에서 설명된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다. 본 실시예들은 설명을 위한 목적으로만 제공된다. 이들은 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 범위 또는 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
종양 환경에서 면역 반응을 자극하고 저해하는 항원을 식별하기 위한 방법이 이하에 상세히 설명된다. 자극 또는 저해 항원의 식별에 부가해서, 면역 반응을 재지향시키는 방법 및/또는 1종 이상의 애주번트 또는 다른 면역 조절제의 투여에 의해 T 세포를 재교육시키는 방법이 또한 입증된다.
실시예 1. mATLAS 스크린을 이용해서 자극 및 저해 항원의 식별
방법
B16F10 종양을 보유하는 C57BL/6J 마우스의 코호트를 안락사시키고, 이들의 종양 및 비장을 수확하였다. 풀링된 종양으로부터 획득된 DNA를 시퀀싱하고, 비-동의성 돌연변이를 분석하였다. 1600개 초과의 이러한 돌연변이가 식별되었고, 이들은 염기쌍 변화에 센터링된 399bp DNA 단편으로서 합성되었고 cLLO을 발현하는 이.콜라이 박테리아에 개별적으로 형질전환시켜, 후보 신생항원 라이브러리를 구축하였다. 종양-보유 마우스의 풀링된 비장으로부터 동결된 비장세포를 해동시키고, 음성 선택 비드 키트를 이용해서 CD8+ T 세포를 분류하였다. 후속적으로, 이들을 7일 동안 CD3/CD28 비드 및 IL-2로 확장시키고 나서 비드 및 사이토카인의 제거 후 1일 동안 휴지시켰다. 마우스 APC(RAW309 Cr.1 대식세포 세포주)를 하룻밤 배양하고, PBS로 세척하고, 이어서 2시간 동안 박테리아 라이브러리로 공배양시키고, PBS로 세척하고, 이어서 배양시키고, CD8+ T 세포를 비-특이적으로 확장시키고 하룻밤 휴지시켰다. 공배양액으로부터 수확한 상청액을 커스텀 마우스 384-웰 중규모 디스커버리(Meso Scale Discovery: MSD) 전기화학발광 검정에 의해 IFNγ 및 TNFα에 의해 시험하였다.
결과
IFNγ, TNFα, 또는 둘 다에 대해서, 68개의 항원이 자극으로서 식별되고(음성 대조군보다 높은 통계학적 역치를 초과, 399bp 단편의 마우스 액틴 유전자), 57개의 항원이 저해로서 식별되었다(음성 대조군 미만의 통계학적 역치를 저감)(도 1). NetMHCpan 예측된 결합 항원의 단지 2%(283개 중 6개)(Nielsen et al., PLoS One. 2007 Aug 29;2(8):e796)가 자극 항원으로서 mATLAS에 의해 실험적으로 식별되었다. NetMHCpan 예측된 항원의 6%(283개 중 17개)가 저해 항원으로서 mATLAS에 의해 식별되었다(도 2).
음성 대조군(비-반응)에 가장 가까운 상위 50개 자극 및 50개 저해 항원, 및 대략 50개 항원이 복제 증가와 함께 2개의 추가의 반복 mATLAS 스크린에서 사용되었다. 각각의 항원이 모두 3개의 스크린에 걸쳐서 이의 IFNγ 신호에 의해 등급화될 뿐만 아니라, 모두 3개의 스크린에 걸쳐서 이의 TNFα 신호로 개별의 등급으로 되었다. 상위 10개의 등급화된 항원(자극) 및 하위 10개 등급화된 항원 중 8개(저해)는 마우스 백신접종에 사용하기 위하여 27량체 합성 길이 펩타이드(SLP)로서뿐만 아니라, 생체외 검정에서 사용하기 위한 4개의 15량체 중복 펩타이드(OLP)로서 합성되었다(도 3의 패널 A 내지 C).
실시예 2. 입양 세포 요법 ACT)에 대한 개인화된 항원-특이적 T 세포
ATLAS-식별된 자극 및 저해 항원이 개인적 입양 세포 요법(ACT)을 위하여 암 환자의 말초 혈액으로부터 종양-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 확장시키는데 사용된다. 저해 항원에 반응성인 T 세포는 목적하는 표현형으로, 즉, 종양의 면역 제어를 강화시키는 것으로 재교육된다. 이러한 연구는 ATLAS-인에이블드 ACT를 위한 개념의 전임상 증거를 제공하고 초기 단계 인간 시험을 위해 길을 연다.
목적 1: 마우스 비장세포로부터 ATLAS-식별된 항원-특이적 T 세포를 확장시키는 방법:
1. 유익한 항원-특이적 T 세포를 확장시키고 ELISPOT에 의해 특이성을 확인하는 신속한 방법을 식별한다.
2. 유세포분석을 이용해서 확장 후 Th1 효과기 기억 표현형의 확립 및 유지를 입증한다.
방법: 이 목적의 목표는, 마우스에서의 항원-특이적 T 세포 확장에 대한 최적 조건을 정의하는 것이다. 후속적으로, 이들 방법은 B16F10 마우스 종양 효능 모델에서 ATLAS-기반 ACT 요법에 대한 개념의 임상전 증거를 입증하는데 사용된다(목적 2). 공개된 연구는 ACT에 의해 전달된 경우 대응하는 항-종양 효능을 가진 마우스에서 펩타이드 자극에 의한 시험관내 항원-특이적 T 세포 확장 가능성을 이미 제시한 바 있다[Starobinets H et al (2018). Ex vivo ATLAS-identification of neoantigens for personalized cancer immunotherapy in mouse melanoma. American Association for Cancer Research Annual Meeting; Li et al, 2016].
o 마일스톤 1: 항원-특이적 뮤린 T 세포의 시험관내 확장을 위한 최적 조건을 결정하기 위하여, 인자들의 조합이 시험된다. 실시예 1에 따라 식별된 최상의 8 자극 및 저해 항원이 각 항원 돌연변이에 집중된 27 아미노산 서열에 걸쳐 있는 15개 아미노산 길이(11aa만큼 중복)를 중복 펩타이드(OLP)로서 합성된다. B16F10 종양-보유 마우스로부터 유래된 비장 T 세포는 음성 비드 선택에 의해 분류되고, 자극 및/또는 저해 항원에 걸쳐 있는 OLP로 펄스화된 마우스 APC와 함께 배양액에 파종된다. 마우스 모델에서의 공지된 문헌은, 각종 사이토카인의 조합이 시험관내 확장된 T 세포의 확장 및 표현형에 크게 영향을 미치는 것을 입증한다[Li et al, 2016; Zoon et al, 2015]. 사이토카인 부가(예컨대, IL-2, IL-7, IL-15, IL-21), 및 OLP 농도를 비롯한 인자가 자극 반응에 대한 저해 T 세포 반응을 이동시키는 잠재성 및 T 세포 증식을 최대화시키기 위하여 시험된다. 충분히 유익한 항원-특이적 T 세포가 이 과정을 통해서 생성되지 않은 경우, 항원-특이적 T 세포는 CD137와 같은 활성화 마커에 의해 분류되고 나서 항-CD3/CD28 비-특이적 확장이 시행된다. T 세포 확장은 세포수 및 생존력을 통해 모니터링된다. 항원-특이적 반응은 ELISPOT 검정, 중규모 디스커버리(MSD) 및 유세포분석에 의해 평가된다.
목표: 마우스에서의 ACT 요법을 위한 유익한 항원-특이적 T 세포 확장을 최대화한다(대략 105 내지 106개의 총 항원-특이적 T 세포 내지 최대 16 ATLAS-규정된 자극 및/또는 저해 항원).
o 마일스톤 2: 성공적인 ACT 요법을 위하여, 전달된 T 세포의 표현형이 중요하다는 것은 잘 확립되어 있다. ACT용의 확장된 항원-특이적 T 세포의 품질을 보장하기 위하여, T 세포 활성화(예컨대, IFN-감마, TNF-알파, CD44, CD69) 및 T 세포 기억(CD44, CD62L)의 마커가 평가된다. 마일스톤 1과 동시에, 유세포분석 분석이 최적의 T 세포 확장 조건을 안내하기 위하여 확장된 T 세포 집단을 분석하는데 사용된다.
목표: T 세포 탈진(exhaustion) 표현형에 대해서 선택하면서 T 세포 활성화 및 기억에 대한 마우스 T 세포 확장 조건을 개발한다.
목적 2: B16F10 흑색종 모 델에서 확장된 항원-특이적 T 세포의 효능
마일스톤:
1. 생체내 연구에 걸친 ATLAS-규정된 ACT의 효능을 입증한다.
2. 관문 저해와 조합하여 ATLAS-규정된 ACT의 효능을 탐구한다.
예비 데이터: 백신 양식을 이용해서, ATLAS-식별된 자극 항원 후보는 초기 연구에서의 B16F10 종양 시험감염에 대한 항-종양 효능뿐만 아니라 유의한 T 세포 반응을 입증하였다[2018년 9월 27일자로 출원된 미국 가출원 제62/737,832호]. 놀랍게도, 저해 항원 펩타이드를 사용한 치료용 면역은 종양 성장 동역학에서의 현저하고도 유의한 증가를 초래하였다. 이러한 예비 데이터는 공격적인 생체내 마우스 종양 모델에서 바람직할 뿐만 아니라 잠재적으로 원치 않는 항원-특이적 T 세포 반응을 식별하고 특성 규명하는 ATLAS 플랫폼의 능력을 입증한다. ATLAS 항원 선택의 이점은 종양의 면역 제어를 강화시킬 가능성이 있는 T 세포를 선택적으로 확장시키고 종양의 면역 제어를 손상시킬 가능성이 있는 T 세포를 여과해냄으로써 제안된 ACT 요법에 적용된다.
조사 방법: 생체내 연구는 고도로 공격적인 흑색종 모델인 B16F10 세포주를 이용해서 C57BL/6 마우스에서 ATLAS-유래 T 세포 요법을 위한 개념의 전임상 증거를 입증하기 위하여 수행된다. 이전의 연구는 단일요법으로서 또는 관문 저해제와 조합하여 종양-보유 마우스에서 효과적인 ACT의 실행가능성을 입증하였다[Mahvi et al, 2015]. 이 연구는 파괴용 종양을 표적으로 하는 항원-특이적 T 세포의 농축을 통한 기존의 방법을 개선한다.
o 마일스톤 1: 6 내지 8주령의 C57BL/6 마우스는 상이한 T 세포 용량(105 내지 106개의 세포)에서 음성 대조군 또는 확장된 항원-특이적 T 세포(목적 1)를 함유하는 군으로 곧 나뉜다. B16F10 흑색종 세포(1×105개의 종양 세포/마우스)는 전방 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 종양 이식 후 7일에, 목적 1에 따라 유도된 항원-특이적 T 세포는 종양-보유 마우스에 정맥내로 입양 전달된다. 효능은 종양 측정, 유세포분석 및/또는 국소 및 전신 T 세포 반응의 ELISPOT 분석을 이용해서 동역학적으로 모니터링된다.
목표: 비-특이적으로 확장된 T 세포의 전달과 비교해서 항원-특이적 ACT 후 더욱 신속한 종양 제거를 입증한다.
o 마일스톤 2: 관문 저해제 투여는 제안된 ACT와의 잠재적인 상승작용에 대해서 평가된다. 관문 저해와 조합된 ACT는 몇몇 환자에서 현저한 임상 반응을 입증하였다[Zacharakis et al, 2018]. 이 연구에서, 항-PD1 항체는 ATLAS-유래 ACT 요법의 존재 또는 부존재 하에 복강내 투여된다. 마일스톤 1에서처럼, 효능은 종양 측정, 유세포분석 및/또는 국소 및 전신 T 세포 반응의 ELISPOT 분석을 이용해서 동역학적으로 모니터링된다.
목표: 항원-특이적 ACT와 조합한 관문 차단 요법의 효과를 입증한다
목적 3: 말초 혈액 단핵 세포로부터 ATLAS-식별된 항원-특이적 인간 T 세포의 확장
마일스톤:
1. 인간 항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 확장시키는 공정을 결정한다.
2. 항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 단리 방법을 개발한다.
3. 목적하는 표현형의 항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 유지하거나 또는 목적하는 표현형을 재교육하는 방법을 개발한다.
4. 목적하는 표현형의 항원-특이적 T 세포를 신속하게 그리고 비-특이적으로 확장하는 공정을 개발한다.
예비 데이터: ATLAS를 이용해서, 자극 바이러스-특이적 항원이 인간 백혈구성분채집술 샘플로부터 단리되었다. 이들은 건강한 인간 공여자로부터의 성분채집술 제품이 용이하게 입수 가능하므로 방법을 개발하는데 사용될 것이다.
조사 방법: 이 목적의 목표는 펩타이드, 사이토카인 칵테일(IL-2, IL-7, IL-15 및/또는 IL-21), 및 기타 제제를 이용해서 백혈구성분채집술로부터 얻어진 인간 T 세포의 항원-특이적 확장을 위한 방법을 개발하기 위한 것이다.
혈중 항원-특이적 T 세포의 빈도가 낮으므로, 확장은 여러 단계로 일어난다. 제1 단계는 증식을 유도하기 위하여 사이토카인과 조합된 항원의 중복 펩타이드(11개 아미노산으로 중복되는 15량체)를 이용해서 T 세포를 특이적으로 확장시킨다. 이어서, 항원-특이적 세포는 T 세포 활성화 마커에 의해 분류되고, 목적하는 표현형을 유지하기 위하여 적절한 배지 및 제제에 노출되거나, 또는 목적하는 표현형으로 재교육된다. 최종 단계에서, 목적하는 표현형의 농축된 항원-특이적 T 세포는 환자에게 투여하는데 적합한 109개 초과의 항원-특이적 T 세포를 생성하기 위하여 신속한 비특이적 확장 프로토콜을 겪는다[Gerdemann et al, 2012; Huarte et al, 2009; Wolf et al, 2014; Yee et al, 2002].
예비 데이터에 기재된 바와 같이, 일정 범위의 바이러스로부터의 면역우세 ATLAS-식별된 항원이 건강한-공여자 PBMC로부터의 T 세포를 확장시키기 위하여 이용된다. 이하의 각 마일스톤은 건강한 공여자에서 T 세포 확장 과정의 각 단계를 최적화하기 위하여 규정되고, 후속하여 암 환자 및 항원-특이적 T 세포로부터 전혈을 이용해서 검증된다. 거의 20년 전에, 종양-반응성 T 세포가 말초 혈액에서 검출될 수 있고 이들 세포가 항-종양 활성도를 유지하면서 단리되고 확장될 수 있는 수 개의 군이 관찰되었다. 최근의 진보, 예컨대, 조작된 CAR-T 세포 및 암에 대한 TIL-기반 요법으로, ATLAS 플랫폼을 이용해서 항원을 식별하고 펩타이드를 이용한 항원-특이적 T 세포 요법을 개발하는 방법은 실현 가능하다. 그러나, 단일 특이성 및 서브세트의 T 세포를 종종 발생하는 TIL 요법 및 모든 종양 세포에 대한 실행 가능한 표적을 필요로 하는 CAR-T 세포와 달리, 출원인의 접근법은 광범위한 특이성의 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 생성하여, 전이성 종양 도피를 제한하기 위한 잠재성 및 종양 절제 가능성을 증가시킨다.
o 마일스톤 1: 항원-특이적 T 세포 확장에 대한 기본적 조건을 결정하기 위하여, 3개의 인자가 평가된다: 1) 항원 제시 세포(APC), 2) CD4+ 및 CD8+ 공-배양 및 3) 단일 규정된 T 세포 배지 및 펩타이드 농도를 이용해서 풀링된 또는 개별적인 항원 자극. 펩타이드를 제시하기 위하여 수지상 세포와 같은 전문적 APC의 사용은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 직접 자극과 비교된다. 전문적 APC가 항원 제시에 최적인 한편, 최소로 조작된 PBMC의 사용은 CD14+ 단핵구로부터 수지상 세포를 분류하고 유도하는 것보다 더 실용적이고 더 복합적이다. PBMC(예컨대, B 세포, 단핵구 및 대식세포)에서 비전문적 APC를 비롯한 다수의 APC 하위유형의 존재는 이 접근법을 실현 가능하게 한다. 일단 APC의 공급원이 규정되면, 항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포는 공-배양에서 확장되거나, 또는 대안적으로 독립적으로 배양된다. (CD4+ T 세포는 CD8+ T 세포보다 더 신속하게 확장되고, 그 결과로서 함께 성장된 경우 배양을 지배한다). 증식 및 생존을 위한 최적의 사이토카인 요건은 T 세포 서브세트에 대해서 결정된다. 펩타이드 풀링이 항원 경쟁을 유도한다는 우려를 해결하기 위하여, 항원 풀링이 단일 항원 자극과 비교된다. 또한, 자극 및 저해 펩타이드의 비교는, 유익한 방식(즉, 종양의 면역 제어)으로 반응하도록 저해 T 세포를 재교육하는 것을 목표로 개별적으로 또는 조합하여 수행된다.
일단 확장을 위한 초기 조건이 결정되면, 다수의 파라미터가 최대 확장을 결정하기 위하여 평가된다: 1) T 세포 확장 배지, 2) 증식을 유도, 바람직하게는 미경험 또는 중추 기억 표현형을 유지하거나, 또는 목적하는 활성화된 효과기 표현형을 유도하기 위한 사이토카인 및 기타 제제 조합물, 3) 펩타이드 농도, 및 4) 시작 세포 농도. T 세포 확장의 효과를 모니터링하기 위하여, 세포 수 및 생존력이 확장 배양을 통해서 평가된다. 항원-특이적 반응은 항원 자극에 대한 반응에서 사이토카인 분비에 의해 그리고 T 세포의 표현형을 식별하기 위하여 활성화 및 탈진 마커의 유세포분석-기반 패널에 의해 모니터링된다.
목표: T 세포를 탈진으로 푸시하는 일 없이, 미경험 또는 중추 기억 표현형, 또는 목적하는 활성화된 효과기 표현형(즉, 종양의 면역 제어를 강화시킴)을 유지하는 유익한 항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 수의 증가를 수득하는 배양 조건의 식별.
o 마일스톤 2: 이 마일스톤의 목적은 마일스톤 1 하에 개발된 확장된 항원-특이적 T 세포의 단리를 적합한 전략을 결정하기 위한 것이다. 확장된 T 세포는 항원-특이적 활성화 마커를 사용해서 분류된다. 활성화 마커는 항원 인식 후에 T 세포 상에 발현된다. 항체는 풀링된 또는 개별적인 CD4+ 및 CD8+ T 세포 서브세트에 대한 활성화 마커인 4-1BB(CD137), IL-2R(CD25) 및 CD40L(CD154)를 표지화하고 활성화된 세포를 Miltenyi 마이크로비드 시약 및 자성 칼럼을 이용하여 포획하는데 사용된다. 단리 전후의 항원-특이적 T 세포 집단의 순도는 ELISPOT 또는 세포내 사이토카인 염색 검정에 의해 평가된다. 80% 초과의 항원-특이성의 순도가 바람직하다. 활성화 마커가 T 세포를 충분하게 단리시키지 않는다면, 대안적인 접근법, 예컨대, 추가의 활성화 마커, IFN-감마 사이토카인 포획 시스템의 사용, 또는 유세포분석-기반 분류 방법이 사용된다. 몇몇 목적을 위하여, 마일스톤 2 하에 저해 항원에 반응성인 T 세포만을 단리시키는 것이 바람직하다. 저해 항원에 반응성인 T 세포는 이 단계에서 폐기될 수 있다.
목표: 80% 이상의 순도의 유익한 항원-특이적 T 세포.
o 마일스톤 3: 이 마일스톤의 목적은 목적하는 표현형의 항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포(즉, 종양의 면역 제어를 강화시킴)를 유지시키거나, 또는 바람직하지 않은 표현형(즉, 종양의 면역 제어를 손상시킴)으로부터, 목적하는 표현형(즉, 종양의 면역 제어를 강화시킴)으로 재교육시키기 위한 방법을 개발하기 위한 것이다. 마일스톤 2로부터 단리된 T 세포는 표현형의 안정성 또는 가소성을 결정하기 위하여 사이토카인 및 다른 제제와 인큐베이션된다. 조합물은 1) 목적하는 활성화된 효과기 표현형을 유지하고, 2) 바람직하지 않은 표현형으로부터 목적하는 활성화된 효과기 표현형으로 재교육시키기 위하여 최적화된다. 저해 항원에 반응성인 단리된 T 세포는 자극 항원에 반응성인 T 세포의 존재 하에 또는 이와 별도로 재교육된다. 별도로 재교육된 T 세포는 이하의 비-특이적 확장 전에 자극 항원에 반응성인 T 세포와 재조합될 수 있다. 몇몇 경우에, 자극 항원에 반응성인 T 세포만이 비-특이적으로 확장된다.
o 마일스톤 4: 이 마일스톤의 목적은 최대 10×109개의 항원-특이적 세포의 세포수를 달성하기 위하여 마일스톤 3의 단리된 항원-특이적 T 세포의 신속한 비-특이적 확장 과정을 개발하기 위한 것이다. T 세포는 G-Rex 폐쇄 배양 플라스크에 첨가하고 CD3/CD28 자성 비드 또는 CD3/CD28/CD2 가용성 항체로 활성화되어 T 세포의 비-특이적 확장을 촉진시킨다. 성장 배지의 효과, 활성화인자 농도, 증식 촉진 및 생존 촉진 사이토카인 조합물(IL-2, IL-7, IL-15 및 IL-21) 및 배양액에 방사능조사된 PBMC의 첨가가 시험된다. 세포는 성장 속도, 생존력 및 유세포분석에 의한 T 세포 표현형, 예컨대, 기억, 활성화 및 탈진 마커에 대해서 평가된다.
목표: 목적하는 활성화된 효과기 또는 중추 기억 표현형(즉, 종양의 면역 제어를 강화시킴)을 유지하면서 최대 항원-특이적 T 세포 증식을 달성하고 70% 초과의 생존력을 보유하는 조건을 규정한다.
실시예 3. 추정상 유익한 T 세포 반응을 형성하도록 시험관내 재교육된 저해 T 세포
방법
방광암을 가진 환자(환자 Ig)로부터의 종양 및 정상 조직의 전체 엑솜 시퀀싱은 이들의 종양에 존재하는 모든 돌연변이(추정적 신생항원)를 식별하기 위하여 수행되었다. 환자 Ig의 말초 혈액으로부터 농축된 T 세포는, (미국 특허 제9,873,870호에 기재된 바와 같은) ATLASTM 기술을 이용해서, 이들의 종양에서 발견된 8개의 돌연변이의 각각을 발현하는 이.콜라이 클론으로 펄스화된 이들의 단핵구-유래 수지상 세포에 대해서 스크리닝하였다. 통계학적으로 기준선 대조군(비-항원성 폴리펩타이드를 발현하는 이.콜라이) 미만의 수준으로 저감된 IFNγ 사이토카인 분비에 의해 정의된 저해 반응을 유발한 3가지 신생항원이 식별되었다. 저해 신생항원은 I1, I2 및 I3으로 표기되었다. 자극 신생항원은 식별되지 않았다.
중복 펩타이드를 합성하고(OLP; 11 aa에 의한 15량체 중복), 3개의 저해 신생항원의 각각에 걸쳐 있도록 풀링되었다. 동일한 환자 Ig로부터의 실행 가능하게 동결된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 해동시키고, 각 저해 신생항원(I1, I2, 또는 I3)에 걸쳐 있는 OLP 풀 또는 3개의 저해 신생항원(I1+I2+I3)에 걸쳐 있는 모든 OLP의 완전 풀에 대한 반응성에 대해서 이중-색 플루오로스팟 검정에 의해 생체외에서 즉시 평가하였다. 또한, 단핵구를 분류하고, ImmunoCult 시약을 이용해서 수지상 세포(MDDC)로 유도하였다. 8일 후에, 환자 Ig로부터의 PBMC의 새로운 바이알을 해동시키고, Miltenyi 양성 선택 비드를 이용해서 T 세포를 분류하였다. 분류된 T 세포를 6-웰 플레이트의 개별적인 웰에 분주하고, 4 ㎍/㎖의 각각의 OLP 풀, IL-15 및 IL-21 사이토카인으로 10일 동안 펄스화된 MDDC로 자극하였다. 음성 대조군 감염성 질환 항원, 또는 자극제 없이, IL-7, IL-2의 존재하에, 배양되고, 자극된 T 세포를 세척하고, 재차 각 OLP 풀에 대한 반응성에 대해서 하룻밤 이중-색 플루오로스팟 검정에 대해서 평가하였다.
플루오로스팟 검정을 위하여, 세포를 계수하고 4×106/㎖로 정규화하고, 하룻밤 배양을 위하여 OLP를 가진 TNFα/IFNγ ELISPOT 플레이트에 파종하였다. 각 개별적인 샘플을 복제 웰에 분할시킨다. 각 OLP를 하룻밤 ELISPOT 배양 플레이트에서 1 ㎍/㎖로 사용하였다. 음성 대조군은 항원 웰을 포함하지 않았고; 양성 대조군은 항-CD3 항체 및 미토겐 자극을 포함하였다.
결과
도 5에 도시된 바와 같이, 항원 및 사이토카인과 배양하기 전에, OLP 풀 중 임의의 것에 대한 IFNγ 또는 TNFα 반응이 없었다(패널 A= IFNγ; 패널 B = TNFα). 단핵구가 고갈된 둘 다의 총합 PBMC 및 PBMC는 동일한 성과로 평가되었다. 패널 C 및 D는 사이토카인 및 항원(들)과 T 세포의 체외 배양 후 플루오로스팟 결과를 도시한다. 예상되는 바와 같이, 비자극 샘플에서 항원-특이적 반응도 측정되지 않았고, T 세포가 공동 배양 기간 동안 음성 대조 감염성 질환 항원으로 자극된 경우 관심 항원에 대해서 측정되는 반응이 없었다. 놀랍게도, 저해 신생항원 2에 걸쳐 있는 OLP 풀(I2) 또는 OLP의 완전 풀(풀) 및 사이토카인의 칵테일과 배양된 세포는, IFNγ(패널 C) 및 TNFα(패널 D) 둘 다에 의해 측정된 바와 같이, 강인한 자극 반응을 나타내었다. 동일 사이토카인 칵테일을 가진 동일한 조건 하에서 I1 및 I3에 걸쳐 있는 OLP 풀과 배양된 세포는 저해 반응(I1)을 유지하였거나, 또는 대조군에 관하여 반응을 보이지 않았다. 이들 결과는, T 세포 반응이 영향을 잘 받는 것을 입증한다. 적절한 조건 하에서, 종양의 면역 제어를 손상시키거나 저감시키는 것으로 앞서 제시된 저해 표현형을 가진 T 세포는, 종양의 면역 제어를 강화, 개선, 증가 및/또는 자극시킬 수 있는 자극 표현형에 대해서 재교육된다.
서열목록
등가물
본 개시내용은 이의 상세한 설명과 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명은 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니고, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위의 범주에 의해 규정된다. 다른 양상, 장점 및 변형들은 다음의 청구범위의 범주 내에 있다:
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Val Asp Phe Asn Ala Val Ala Asn Asn Glu Lys Lys Val Met Ile Leu
210 215 220
Ala Tyr Lys Gln Ile Phe Tyr Thr Val Ser Ala Asp Leu Pro Lys Asn
225 230 235 240
Pro Ser Asp Leu Phe Asp Asp Ser Val Thr Phe Asn Asp Leu Lys Gln
245 250 255
Lys Gly Val Ser Asn Glu Ala Pro Pro Leu Met Val Ser Asn Val Ala
260 265 270
Tyr Gly Arg Thr Ile Tyr Val Lys Leu Glu Thr Thr Ser Ser Ser Lys
275 280 285
Asp Val Gln Ala Ala Phe Lys Ala Leu Ile Lys Asn Thr Asp Ile Lys
290 295 300
Asn Ser Gln Gln Tyr Lys Asp Ile Tyr Glu Asn Ser Ser Phe Thr Ala
305 310 315 320
Val Val Leu Gly Gly Asp Ala Gln Glu His Asn Lys Val Val Thr Lys
325 330 335
Asp Phe Asp Glu Ile Arg Lys Val Ile Lys Asp Asn Ala Thr Phe Ser
340 345 350
Thr Lys Asn Pro Ala Tyr Pro Ile Ser Tyr Thr Ser Val Phe Leu Lys
355 360 365
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370 375 380
Thr Ser Thr Glu Tyr Ser Lys Gly Lys Ile Asn Leu Asp His Ser Gly
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
Glu Trp Trp Arg Asp Val Ile Ser Glu Tyr Asp Val Pro Leu Thr Asn
465 470 475 480
Asn Ile Asn Val Ser Ile Trp Gly Thr Thr Leu Tyr Pro Gly Ser Ser
485 490 495
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<213> Streptococcus pneumoniae
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Ile Lys Glu Gly Asn Gln Leu Pro Asp Glu Phe Val Val Ile Glu Arg
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Lys Lys Arg Ser Leu Ser Thr Asn Thr Ser Asp Ile Ser Val Thr Ala
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Thr Leu Leu Glu Asn Asn Pro Thr Leu Leu Ala Val Asp Arg Ala Pro
85 90 95
Met Thr Tyr Ser Ile Asp Leu Pro Gly Leu Ala Ser Ser Asp Ser Phe
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195 200 205
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Gln Arg Gly Ile Ser Ala Glu Arg Pro Leu Val Tyr Ile Ser Ser Val
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245 250 255
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275 280 285
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Thr Ala Asp His Pro Gly Leu Pro Ile Ser Tyr Thr Thr Ser Phe Leu
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Leu Leu Gly Pro Leu Gly Pro Leu Ser Pro Gly Ala Leu Pro Arg Pro
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340 345 350
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Ala Ile Ser Leu Ser Ala Ala Ala Gly Ile Gly Val Asp Asp Leu Arg
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<213> Homo sapiens
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50 55 60
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65 70 75 80
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Pro Ile Ser Val Pro Glu Asn Gly Lys Gly Pro Phe Pro Gln Arg Leu
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Asn Gln Leu Lys Ser Asn Lys Asp Arg Asp Thr Lys Ile Phe Tyr Ser
130 135 140
Ile Thr Gly Pro Gly Ala Asp Ser Pro Pro Glu Gly Val Phe Ala Val
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Glu Lys Glu Thr Gly Trp Leu Leu Leu Asn Lys Pro Leu Asp Arg Glu
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Glu Ile Ala Lys Tyr Glu Leu Phe Gly His Ala Val Ser Glu Asn Gly
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225 230 235 240
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305 310 315 320
Ala Asn Asp Asn Ala Pro Met Phe Asp Pro Gln Lys Tyr Glu Ala His
325 330 335
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435 440 445
Val Gln Glu Gly Ile Pro Thr Gly Glu Pro Val Cys Val Tyr Thr Ala
450 455 460
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485 490 495
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
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145 150 155 160
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Asp Leu Asp Ala Pro Asn Ser Pro Ala Trp Arg Ala Thr Tyr Leu Ile
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370 375 380
Ser Asn Gln Gly Ile Leu Thr Thr Arg Lys Gly Leu Asp Phe Glu Ala
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420 425 430
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Thr Ile Ile Pro Thr Pro Met Tyr Arg Pro Arg Pro Ala Asn Pro Asp
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Glu Ile Gly Asn Phe Ile Ile Glu Gly Arg Gly Glu Arg Gly Ser Gln
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Arg Gly Asn Gly Gly Leu Gln Leu Ala Arg Gly Arg Thr Arg Arg Ser
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<210> 11
<211> 774
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
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Asp Phe Thr Val Arg Asn Gly Glu Thr Val Gln Glu Arg Arg Ser Leu
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Lys Glu Arg Asn Pro Leu Lys Ile Phe Pro Ser Lys Arg Ile Leu Arg
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Arg His Lys Arg Asp Trp Val Val Ala Pro Ile Ser Val Pro Glu Asn
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Gly Lys Gly Pro Phe Pro Gln Arg Leu Asn Gln Leu Lys Ser Asn Lys
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Asp Arg Asp Thr Lys Ile Phe Tyr Ser Ile Thr Gly Pro Gly Ala Asp
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Asn Ile Ser Ile Ile Val Thr Asp Gln Asn Asp His Lys Pro Lys Phe
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Thr Gln Asp Thr Phe Arg Gly Ser Val Leu Glu Gly Val Leu Pro Gly
165 170 175
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325 330 335
Thr Arg Lys Gly Leu Asp Phe Glu Ala Lys Asn Gln His Thr Leu Tyr
340 345 350
Val Glu Val Thr Asn Glu Ala Pro Phe Val Leu Lys Leu Pro Thr Ser
355 360 365
Thr Ala Thr Ile Val Val His Val Glu Asp Val Asn Glu Ala Pro Val
370 375 380
Phe Val Pro Pro Ser Lys Val Val Glu Val Gln Glu Gly Ile Pro Thr
385 390 395 400
Gly Glu Pro Val Cys Val Tyr Thr Ala Glu Asp Pro Asp Lys Glu Asn
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485 490 495
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Thr Leu Leu Val Phe Asp Tyr Glu Gly Ser Gly Ser Asp Ala Ala Ser
725 730 735
Leu Ser Ser Leu Thr Ser Ser Ala Ser Asp Gln Asp Gln Asp Tyr Asp
740 745 750
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755 760 765
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770
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
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<213> Homo sapiens
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Leu Glu Thr Leu Val Ser Pro Lys Leu Pro Ser Leu Glu Ala Pro Thr
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275 280 285
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Ser Val Leu Leu Glu Lys Asp Lys Val Asn Asn Ser Ser Arg Ser Lys
305 310 315 320
Lys Pro Lys Gly Leu Glu Leu Ala Pro Thr Leu Val Ile Thr Ser Ser
325 330 335
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Ser Pro Leu Leu Ser Phe Ile Cys Pro Phe Lys Gln Ile Gln Asn Leu
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<400> 21
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Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn
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195 200 205
Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys
210 215 220
Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys
225 230 235 240
Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu
245 250 255
His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val
260 265 270
Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg
275 280 285
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Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys
515 520 525
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Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp
580 585 590
Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu
595 600 605
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610 615 620
Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys
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Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly
660 665 670
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675 680 685
Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly
690 695 700
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740 745 750
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755 760 765
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770 775 780
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835 840 845
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850 855 860
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885 890 895
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915 920 925
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930 935 940
Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met
945 950 955 960
Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe
965 970 975
Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu
980 985 990
Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu
995 1000 1005
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1010 1015 1020
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Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly
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Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala
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Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu
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Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn
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Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His
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Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp
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Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln
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Leu Arg Val Gly Met Gly Ser Gly Ser Ile Cys Ile Thr Gln Glu Val
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Tyr Ala Arg Arg Phe Gly Val Pro Val Ile Ala Asp Gly Gly Ile Gln
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<213> Homo sapiens
<400> 31
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Lys Ile Cys Asp Gln Trp Asp Ala Leu Gly Ser Leu Thr His Ser Arg
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Leu His Leu Glu Tyr Ala Lys Arg Ala Ala Pro Phe Asn Asn Trp Met
530 535 540
Glu Ser Ala Met Glu Asp Leu Gln Asp Met Phe Ile Val His Thr Ile
545 550 555 560
Glu Glu Ile Glu Gly Leu Ile Ser Ala His Asp Gln Phe Lys Ser Thr
565 570 575
Leu Pro Asp Ala Asp Arg Glu Arg Glu Ala Ile Leu Ala Ile His Lys
580 585 590
Glu Ala Gln Arg Ile Ala Glu Ser Asn His Ile Lys Leu Ser Gly Ser
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Asn Pro Tyr Thr Thr Val Thr Pro Gln Ile Ile Asn Ser Lys Trp Glu
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Gln Ser Lys Gln Gln Ser Asn Glu His Leu Arg Arg Gln Phe Ala Ser
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Gly Arg Ile Ser Ile Glu Met Asn Gly Thr Leu Glu Asp Gln Leu Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 33
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Gly Ile Leu Asp Gln Leu Ser Thr Glu Glu Arg Lys Arg Gln Glu Ala
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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675 680 685
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<400> 39
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245 250 255
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<212> PRT
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<400> 40
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Glu Lys Ala Arg Leu Thr Ser Thr Leu Pro Ala Leu Thr Ala Leu Gln
145 150 155 160
Lys Pro Gln Val Pro Pro Lys Pro Lys Gly Leu Leu Glu Asp Glu Ala
165 170 175
Asp Tyr Val Val Pro Val Glu Asp Asn Asp Glu Asn Tyr Ile His Pro
180 185 190
Thr Glu Ser Ser Ser Pro Pro Pro Glu Lys Gly Arg Asn Ser Gly Ala
195 200 205
Trp Glu Thr Lys Ser Pro Pro Pro Ala Ala Pro Ser Pro Leu Pro Arg
210 215 220
Ala Gly Lys Lys Pro Thr Thr Pro Leu Lys Thr Thr Pro Val Ala Ser
225 230 235 240
Gln Gln Asn Ala Ser Ser Val Cys Glu Glu Lys Pro Ile Pro Ala Glu
245 250 255
Arg His Arg Gly Ser Ser His Arg Gln Glu Ala Val Gln Ser Pro Val
260 265 270
Phe Pro Pro Ala Gln Lys Gln Ile His Gln Lys Pro Ile Pro Leu Pro
275 280 285
Arg Phe Thr Glu Gly Gly Asn Pro Thr Val Asp Gly Pro Leu Pro Ser
290 295 300
Phe Ser Ser Asn Ser Thr Ile Ser Glu Gln Glu Ala Gly Val Leu Cys
305 310 315 320
Lys Pro Trp Tyr Ala Gly Ala Cys Asp Arg Lys Ser Ala Glu Glu Ala
325 330 335
Leu His Arg Ser Asn Lys Tyr Phe Gly Ser Val Ala Glu Ile Ile Arg
340 345 350
Asn His Gln His Ser Pro Leu Val Leu Ile Asp Ser Gln Asn Asn Thr
355 360 365
Lys Asp Ser Thr Arg Leu Lys Tyr Ala Val Lys Val Ser
370 375 380
<210> 41
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<213> Homo sapiens
<400> 41
Met Asp Lys Leu Asn Lys Ile Thr Val Pro Ala Ser Gln Lys Leu Arg
1 5 10 15
Gln Leu Gln Lys Met Val His Asp Ile Lys Asn Asn Glu Gly Gly Ile
20 25 30
Met Asn Lys Ile Lys Lys Leu Lys Val Lys Ala Pro Pro Ser Val Pro
35 40 45
Arg Arg Asp Tyr Ala Ser Glu Ser Pro Ala Asp Glu Glu Glu Gln Trp
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Ser Asp Asp Phe Asp Ser Asp Tyr Glu Asn Pro Asp Glu His Ser Asp
65 70 75 80
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115 120 125
Thr Lys Ser Pro Pro Pro Ala Ala Pro Ser Pro Leu Pro Arg Ala Gly
130 135 140
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145 150 155 160
Asn Ala Ser Ser Val Cys Glu Glu Lys Pro Ile Pro Ala Glu Arg His
165 170 175
Arg Gly Ser Ser His Arg Gln Glu Ala Val Gln Ser Pro Val Phe Pro
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Ser Asn Ser Thr Ile Ser Glu Gln Glu Ala Gly Val Leu Cys Lys Pro
225 230 235 240
Trp Tyr Ala Gly Ala Cys Asp Arg Lys Ser Ala Glu Glu Ala Leu His
245 250 255
Arg Ser Asn Lys Tyr Phe Gly Ser Val Ala Glu Ile Ile Arg Asn His
260 265 270
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275 280 285
Ser Thr Arg Leu Lys Tyr Ala Val Lys Val Ser
290 295
<210> 42
<211> 994
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Met Arg Arg Arg Pro Pro Ser Arg Gly Gly Arg Gly Ala Ala Arg Ala
1 5 10 15
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20 25 30
Glu Ala Ile Ser Cys Thr Leu Asn Cys Ser Cys Gln Ser Phe Lys Pro
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Asp Arg Leu Phe Ser Val Leu Lys Gln Asp Glu Val Leu Gln Ile Leu
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130 135 140
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Ile Ile Ile Pro Pro Ser Thr Ala Asn Val Asp Ile Arg Ala Phe Ile
195 200 205
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210 215 220
Gly Asn Pro Ser Ser Ile His Pro Phe Glu Asn Leu Ile Ser Asn Met
225 230 235 240
Thr Phe Met Leu Pro Phe Gln Phe Phe Asn Pro Leu Pro Pro Ala Leu
245 250 255
Ile Gly Ser Leu Pro Glu Gln Tyr Met Leu Glu Gln Gly His Asp Gln
260 265 270
Ser Gln Asp Pro Lys Gln Glu Val His Gly Pro Phe Pro Asp Ser Ser
275 280 285
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Ser Asp Ser Ser Ser Tyr Asn Ile Val Thr Lys Phe Glu Arg Thr Gln
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340 345 350
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His Lys Cys Thr Ile Glu Gly Cys Asn Met Val Phe Ser Ser Leu Arg
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<213> Homo sapiens
<400> 43
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485 490 495
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865 870 875 880
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<213> Homo sapiens
<400> 45
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<211> 443
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<213> Homo sapiens
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195 200 205
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225 230 235 240
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245 250 255
Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg Gly Lys Ser Gln Met Lys
260 265 270
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275 280 285
Pro Glu Ser Phe Asp Val Ile Leu Asp Glu Asn Gln Leu Glu Asp Ala
290 295 300
Cys Glu His Leu Ala Glu Tyr Leu Glu Val Tyr Trp Arg Ala Thr His
305 310 315 320
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325 330 335
Gly Leu Gln Asn Gln Gln Leu Leu Gly Glu Arg Gly Glu Glu His Ser
340 345 350
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355 360 365
Ser Arg Gln Ala Trp Thr Gly Ser Ser Gln Arg Ser Ser Arg His Leu
370 375 380
Glu Glu Asp Tyr Ala Asp Ala Tyr Gln Asp Leu Tyr Gln Pro His Arg
385 390 395 400
Gln His Thr Ser Gly Leu Pro Ser Ala Asn Gly His Asp Pro Gln Asp
405 410 415
Arg Leu Leu Ala Gln Asp Ser Glu His Asn His Ser Asp Arg Asn Trp
420 425 430
Gln Arg Asn Arg Pro Trp Pro Lys Asp Ser Tyr
435 440
<210> 47
<211> 483
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Met Ser Phe Ser Asp Ser Ser Ala Thr Phe Leu Leu Asn Glu Gly Ser
1 5 10 15
Ala Asp Ser Tyr Thr Ser Arg Pro Ser Leu Asp Ser Asp Val Ser Leu
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Lys Gln Glu Gln Lys Ala Arg Arg Ser Gly Asn Pro Ser Ser Leu Ser
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Asp Ile Gly Asn Arg Arg Ser Pro Pro Pro Ser Leu Ala Lys Gln Lys
145 150 155 160
Gln Lys Gln Ala Glu His Val Pro Pro Tyr Asp Val Val Pro Ser Met
165 170 175
Arg Pro Val Val Leu Val Gly Pro Ser Leu Lys Gly Tyr Glu Val Thr
180 185 190
Asp Met Met Gln Lys Ala Leu Phe Asp Phe Leu Lys His Arg Phe Asp
195 200 205
Gly Arg Ile Ser Ile Thr Arg Val Thr Ala Asp Leu Ser Leu Ala Lys
210 215 220
Arg Ser Val Leu Asn Asn Pro Gly Lys Arg Thr Ile Ile Glu Arg Ser
225 230 235 240
Ser Ala Arg Ser Ser Ile Ala Glu Val Gln Ser Glu Ile Glu Arg Ile
245 250 255
Phe Glu Leu Ala Lys Ser Leu Gln Leu Val Val Leu Asp Ala Asp Thr
260 265 270
Ile Asn His Pro Ala Gln Leu Ala Lys Thr Ser Leu Ala Pro Ile Ile
275 280 285
Val Phe Val Lys Val Ser Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg
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Ser Arg Gly Lys Ser Gln Met Lys His Leu Thr Val Gln Met Met Ala
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Tyr Asp Lys Leu Val Gln Cys Pro Pro Glu Ser Phe Asp Val Ile Leu
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Glu Val Tyr Trp Arg Ala Thr His His Pro Ala Pro Gly Pro Gly Leu
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Leu Gly Pro Pro Ser Ala Ile Pro Gly Leu Gln Asn Gln Gln Leu Leu
370 375 380
Gly Glu Arg Gly Glu Glu His Ser Pro Leu Glu Arg Asp Ser Leu Met
385 390 395 400
Pro Ser Asp Glu Ala Ser Glu Ser Ser Arg Gln Ala Trp Thr Gly Ser
405 410 415
Ser Gln Arg Ser Ser Arg His Leu Glu Glu Asp Tyr Ala Asp Ala Tyr
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Gln Asp Leu Tyr Gln Pro His Arg Gln His Thr Ser Gly Leu Pro Ser
435 440 445
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Asp Ser Tyr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
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Ser Ser Leu Ser Asp Ile Gly Asn Arg Arg Ser Pro Pro Pro Ser Leu
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165 170 175
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370 375 380
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385 390 395 400
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Pro Trp Pro Lys Asp Ser Tyr
465 470
<210> 49
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 54
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Ala Val Val Pro Cys Ile Lys Ser Phe Leu Ile Glu Ile Gln Cys Ile
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Ser Arg Val Tyr Ser Ile Tyr Val His Thr Val Cys Asp Pro Leu Phe
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165 170 175
Glu Ile
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<400> 55
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Met Gly Pro Trp Ser Arg Ser Leu Ser Ala Leu Leu Leu Leu Leu Gln
1 5 10 15
Val Ser Ser Trp Leu Cys Gln Glu Pro Glu Pro Cys His Pro Gly Phe
20 25 30
Asp Ala Glu Ser Tyr Thr Phe Thr Val Pro Arg Arg His Leu Glu Arg
35 40 45
Gly Arg Val Leu Gly Arg Val Asn Phe Glu Asp Cys Thr Gly Arg Gln
50 55 60
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65 70 75 80
Gly Val Ile Thr Val Lys Arg Pro Leu Arg Phe His Asn Pro Gln Ile
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ser Ser Pro Gly Leu Arg Arg Gln Lys Arg Asp Trp Val Ile Pro Pro
145 150 155 160
Ile Ser Cys Pro Glu Asn Glu Lys Gly Pro Phe Pro Lys Asn Leu Val
165 170 175
Gln Ile Lys Ser Asn Lys Asp Lys Glu Gly Lys Val Phe Tyr Ser Ile
180 185 190
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275 280 285
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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435 440 445
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450 455 460
Ser Leu Thr Thr Ser Thr Ala Thr Val Thr Val Asp Val Leu Asp Val
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Leu Ile Leu Ile Leu Leu Leu Leu Leu Phe Leu Arg Arg Arg Ala Val
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Tyr Tyr Tyr Asp Glu Glu Gly Gly Gly Glu Glu Asp Gln Asp Phe Asp
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Trp Gly Asn Arg Phe Lys Lys Leu Ala Asp Met Tyr Gly Gly Gly Glu
865 870 875 880
Asp Asp
<210> 57
<211> 821
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Met Gly Pro Trp Ser Arg Ser Leu Ser Ala Leu Leu Leu Leu Leu Gln
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Gly Arg Val Leu Gly Arg Val Asn Phe Glu Asp Cys Thr Gly Arg Gln
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130 135 140
Ser Ser Pro Gly Leu Arg Arg Gln Lys Arg Asp Trp Val Ile Pro Pro
145 150 155 160
Ile Ser Cys Pro Glu Asn Glu Lys Gly Pro Phe Pro Lys Asn Leu Val
165 170 175
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195 200 205
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Ala Lys Gln Gln Tyr Ile Leu His Val Ala Val Thr Asn Val Val Pro
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405 410 415
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420 425 430
Glu Val Ser Glu Asp Phe Gly Val Gly Gln Glu Ile Thr Ser Tyr Thr
435 440 445
Ala Gln Glu Pro Asp Thr Phe Met Glu Gln Lys Ile Thr Tyr Arg Ile
450 455 460
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465 470 475 480
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485 490 495
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595 600 605
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675 680 685
Asp Asn Val Tyr Tyr Tyr Asp Glu Glu Gly Gly Gly Glu Glu Asp Gln
690 695 700
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725 730 735
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Ser Ser Leu Asn Ser Ser Glu Ser Asp Lys Asp Gln Asp Tyr Asp Tyr
785 790 795 800
Leu Asn Glu Trp Gly Asn Arg Phe Lys Lys Leu Ala Asp Met Tyr Gly
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Gly Gly Glu Asp Asp
820
<210> 58
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Met Glu Gln Lys Ile Thr Tyr Arg Ile Trp Arg Asp Thr Ala Asn Trp
1 5 10 15
Leu Glu Ile Asn Pro Asp Thr Gly Ala Ile Ser Thr Arg Ala Glu Leu
20 25 30
Asp Arg Glu Asp Phe Glu His Val Lys Asn Ser Thr Tyr Thr Ala Leu
35 40 45
Ile Ile Ala Thr Asp Asn Gly Ser Pro Val Ala Thr Gly Thr Gly Thr
50 55 60
Leu Leu Leu Ile Leu Ser Asp Val Asn Asp Asn Ala Pro Ile Pro Glu
65 70 75 80
Pro Arg Thr Ile Phe Phe Cys Glu Arg Asn Pro Lys Pro Gln Val Ile
85 90 95
Asn Ile Ile Asp Ala Asp Leu Pro Pro Asn Thr Ser Pro Phe Thr Ala
100 105 110
Glu Leu Thr His Gly Ala Ser Ala Asn Trp Thr Ile Gln Tyr Asn Asp
115 120 125
Pro Thr Gln Glu Ser Ile Ile Leu Lys Pro Lys Met Ala Leu Glu Val
130 135 140
Gly Asp Tyr Lys Ile Asn Leu Lys Leu Met Asp Asn Gln Asn Lys Asp
145 150 155 160
Gln Val Thr Thr Leu Glu Val Ser Val Cys Asp Cys Glu Gly Ala Ala
165 170 175
Gly Val Cys Arg Lys Ala Gln Pro Val Glu Ala Gly Leu Gln Ile Pro
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Ala Ile Leu Gly Ile Leu Gly Gly Ile Leu Ala Leu Leu Ile Leu Ile
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Leu Leu Leu Leu Leu Phe Leu Arg Arg Arg Ala Val Val Lys Glu Pro
210 215 220
Leu Leu Pro Pro Glu Asp Asp Thr Arg Asp Asn Val Tyr Tyr Tyr Asp
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Glu Glu Gly Gly Gly Glu Glu Asp Gln Asp Phe Asp Leu Ser Gln Leu
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His Arg Gly Leu Asp Ala Arg Pro Glu Val Thr Arg Asn Asp Val Ala
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Pro Thr Leu Met Ser Val Pro Arg Tyr Leu Pro Arg Pro Ala Asn Pro
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Asp Glu Ile Gly Asn Phe Ile Asp Glu Asn Leu Lys Ala Ala Asp Thr
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Asp Pro Thr Ala Pro Pro Tyr Asp Ser Leu Leu Val Phe Asp Tyr Glu
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Gly Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ser Leu Ser Ser Leu Asn Ser Ser Glu
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Ser Asp Lys Asp Gln Asp Tyr Asp Tyr Leu Asn Glu Trp Gly Asn Arg
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Phe Lys Lys Leu Ala Asp Met Tyr Gly Gly Gly Glu Asp Asp
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<213> Homo sapiens
<400> 59
Met Ala Leu Glu Val Gly Asp Tyr Lys Ile Asn Leu Lys Leu Met Asp
1 5 10 15
Asn Gln Asn Lys Asp Gln Val Thr Thr Leu Glu Val Ser Val Cys Asp
20 25 30
Cys Glu Gly Ala Ala Gly Val Cys Arg Lys Ala Gln Pro Val Glu Ala
35 40 45
Gly Leu Gln Ile Pro Ala Ile Leu Gly Ile Leu Gly Gly Ile Leu Ala
50 55 60
Leu Leu Ile Leu Ile Leu Leu Leu Leu Leu Phe Leu Arg Arg Arg Ala
65 70 75 80
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130 135 140
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165 170 175
Val Phe Asp Tyr Glu Gly Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Leu Asn Ser Ser Glu Ser Asp Lys Asp Gln Asp Tyr Asp Tyr Leu Asn
195 200 205
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Glu Asp Asp
225
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<213> Homo sapiens
<400> 60
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1 5 10 15
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<213> Homo sapiens
<400> 61
Met Ala Glu Ala His Gln Ala Val Ala Phe Gln Phe Thr Val Thr Pro
1 5 10 15
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35 40 45
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Leu Met Lys Glu Glu Asp Phe Lys Arg Met Thr Ala Leu Ala Gln Asp
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Met Asp Leu Leu Tyr Ile Leu Pro Thr His Ile Gln Ala Ala Arg Ala
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Gly Asn Ala Ile His Ala Ile Leu Leu Tyr Arg Arg Lys Leu Asp Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Met Ala Glu Ala His Gln Ala Val Ala Phe Gln Phe Thr Val Thr Pro
1 5 10 15
Asp Gly Ile Asp Leu Arg Leu Ser His Glu Ala Leu Arg Gln Ile Tyr
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Gly Pro Gly Gly Pro Gly Ile Pro Asp Gly Pro Gly Gly Asn Ala Gly
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180
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
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1 5 10 15
Leu Ser Pro Val Gln Gly Val Leu Glu Val Tyr Tyr Thr Ser Leu Arg
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Cys Lys Trp Thr Thr Leu Ala Ser Ile Gly Lys Asp Ile Ile Glu Asp
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740 745 750
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770 775 780
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
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130 135 140
Glu Met Glu Asp Trp Ile Ser Ser Leu Lys Ser Val Gln Thr Arg Glu
145 150 155 160
Pro Tyr Glu Val Ala Gln Phe Asn Val Glu His Phe Ser Gly Met His
165 170 175
Asn Trp Tyr Ala Cys Ser His Ala Arg Pro Thr Phe Cys Asn Val Cys
180 185 190
Arg Glu Ser Leu Ser Gly Val Thr Ser His Gly Leu Ser Cys Glu Val
195 200 205
Cys Lys Phe Lys Ala His Lys Arg Cys Ala Val Arg Ala Thr Asn Asn
210 215 220
Cys Lys Trp Thr Thr Leu Ala Ser Ile Gly Lys Asp Ile Ile Glu Asp
225 230 235 240
Glu Asp Gly Val Ala Met Pro His Gln Trp Leu Glu Gly Asn Leu Pro
245 250 255
Val Ser Ala Lys Cys Ala Val Cys Asp Lys Thr Cys Gly Ser Val Leu
260 265 270
Arg Leu Gln Asp Trp Lys Cys Leu Trp Cys Lys Thr Met Val His Thr
275 280 285
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Val Ser Ile Ile Pro Pro Ile Ala Leu Asn Ser Thr Asp Ser Asp Gly
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Val Asn Ser Lys Ser Gly Asp Asn Gln Gly Val Lys Phe Leu Arg Arg
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Gly Pro His Leu Gly Leu Arg Leu Phe Gln Lys Phe Asp Asn Phe Arg
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Ile Asp Lys Leu Asn Leu Asn Lys Gln Cys Gln Leu Gly Val Leu Pro
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Tyr Asp Asp Asp Thr Gln Leu Pro Gln Ile Leu Glu Lys Leu Glu Arg
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515 520 525
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545 550 555 560
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580 585 590
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595 600 605
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625 630 635 640
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645 650 655
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<211> 1100
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 67
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1100
<210> 68
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
Met Leu Cys Ala Glu Asn Arg Lys Glu Met Glu Asp Trp Ile Ser Ser
1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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Gln Ile Leu Glu Lys Leu Glu Arg Ala Ser Thr Lys Met Leu Asp Arg
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595 600 605
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Leu Gln Gly Ile Lys Glu Leu Gly Arg Ser Thr Pro Gln Ser Glu
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Val
<210> 69
<211> 919
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69
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1 5 10 15
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260 265 270
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275 280 285
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Ala Gly Gly Thr Asn Phe Trp Gly Gly Thr Lys Glu Asp Asp Ile Phe
610 615 620
Ala Ala Pro Ser Phe Asp Asp Lys Ile Leu Glu Val Val Ala Ile Phe
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Asp Ser Met Gln Met Ala Val Ser Arg Val Ile Lys Leu Gln His His
645 650 655
Arg Ile Ala Gln Cys Arg Thr Val Lys Ile Thr Ile Phe Gly Asp Glu
660 665 670
Gly Val Pro Val Gln Val Asp Gly Glu Ala Trp Val Gln Pro Pro Gly
675 680 685
Ile Ile Lys Ile Val His Lys Asn Arg Ala Gln Met Leu Thr Arg Asp
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Arg Ala Phe Glu Ser Thr Leu Lys Ser Trp Glu Asp Lys Gln Lys Cys
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Ile Asp Leu Ala Thr Glu Glu Val Ser Gln Met Gln Leu Cys Ser Gln
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
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740 745 750
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Ser Val Asn Glu Gly Leu Asn Gln Pro Thr Asp Asp Ser Cys Phe
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Gly Glu Asn Gly Gln Met Met Ser Cys Thr Cys Leu Gly Asn Gly
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Val Arg Ala Ala Val Tyr Gln Pro Gln Pro His Pro Gln Pro Pro Pro
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Tyr Gly His Cys Val Thr Asp Ser Gly Val Val Tyr Ser Val Gly Met
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Gln Trp Leu Lys Thr Gln Gly Asn Lys Gln Met Leu Cys Thr Cys Leu
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Gly Asn Gly Val Ser Cys Gln Glu Thr Ala Val Thr Gln Thr Tyr Gly
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Gly Asn Ser Asn Gly Glu Pro Cys Val Leu Pro Phe Thr Tyr Asn Gly
355 360 365
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Gly Asp Gln Trp Asp Lys Gln His Asp Met Gly His Met Met Arg Cys
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<400> 78
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
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Phe Asp Asn Leu Ser Pro Gly Leu Glu Tyr Asn Val Ser Val Tyr
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Thr Ile Ile Gly Tyr Arg Ile Thr Val Val Ala Ala Gly Glu Gly
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Ile Pro Ile Phe Glu Asp Phe Val Asp Ser Ser Val Gly Tyr Tyr
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Thr Val Thr Gly Leu Glu Pro Gly Ile Asp Tyr Asp Ile Ser Val
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195 200 205
Met Met Val Asp Cys Thr Cys Leu Gly Glu Gly Ser Gly Arg Ile Thr
210 215 220
Cys Thr Ser Arg Asn Arg Cys Asn Asp Gln Asp Thr Arg Thr Ser Tyr
225 230 235 240
Arg Ile Gly Asp Thr Trp Ser Lys Lys Asp Asn Arg Gly Asn Leu Leu
245 250 255
Gln Cys Ile Cys Thr Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Lys Cys Glu Arg
260 265 270
His Thr Ser Val Gln Thr Thr Ser Ser Gly Ser Gly Pro Phe Thr Asp
275 280 285
Val Arg Ala Ala Val Tyr Gln Pro Gln Pro His Pro Gln Pro Pro Pro
290 295 300
Tyr Gly His Cys Val Thr Asp Ser Gly Val Val Tyr Ser Val Gly Met
305 310 315 320
Gln Trp Leu Lys Thr Gln Gly Asn Lys Gln Met Leu Cys Thr Cys Leu
325 330 335
Gly Asn Gly Val Ser Cys Gln Glu Thr Ala Val Thr Gln Thr Tyr Gly
340 345 350
Gly Asn Ser Asn Gly Glu Pro Cys Val Leu Pro Phe Thr Tyr Asn Gly
355 360 365
Arg Thr Phe Tyr Ser Cys Thr Thr Glu Gly Arg Gln Asp Gly His Leu
370 375 380
Trp Cys Ser Thr Thr Ser Asn Tyr Glu Gln Asp Gln Lys Tyr Ser Phe
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Cys Thr Asp His Thr Val Leu Val Gln Thr Arg Gly Gly Asn Ser Asn
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420 425 430
Asp Cys Thr Ser Glu Gly Arg Arg Asp Asn Met Lys Trp Cys Gly Thr
435 440 445
Thr Gln Asn Tyr Asp Ala Asp Gln Lys Phe Gly Phe Cys Pro Met Ala
450 455 460
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465 470 475 480
Gly Asp Gln Trp Asp Lys Gln His Asp Met Gly His Met Met Arg Cys
485 490 495
Thr Cys Val Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Thr Cys Ile Ala Tyr Ser
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
Tyr Ile Leu Arg Trp Arg Pro Lys Asn Ser Val Gly Arg Trp Lys Glu
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675 680 685
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705 710 715 720
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1985 1990 1995
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2000 2005 2010
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2015 2020 2025
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2030 2035 2040
Gly Ala Thr Tyr Asn Ile Ile Val Glu Ala Leu Lys Asp Gln Gln
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Arg His Lys Val Arg Glu Glu Val Val Thr Val Gly Asn Ser Val
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2075 2080 2085
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2090 2095 2100
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2240 2245 2250
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2255 2260 2265
<210> 82
<211> 2240
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 82
Met Leu Arg Gly Pro Gly Pro Gly Leu Leu Leu Leu Ala Val Gln Cys
1 5 10 15
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180 185 190
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210 215 220
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1685 1690 1695
Glu Val Ser Val Tyr Ala Leu Lys Asp Thr Leu Thr Ser Arg Pro
1700 1705 1710
Ala Gln Gly Val Val Thr Thr Leu Glu Asn Val Ser Pro Pro Arg
1715 1720 1725
Arg Ala Arg Val Thr Asp Ala Thr Glu Thr Thr Ile Thr Ile Ser
1730 1735 1740
Trp Arg Thr Lys Thr Glu Thr Ile Thr Gly Phe Gln Val Asp Ala
1745 1750 1755
Val Pro Ala Asn Gly Gln Thr Pro Ile Gln Arg Thr Ile Lys Pro
1760 1765 1770
Asp Val Arg Ser Tyr Thr Ile Thr Gly Leu Gln Pro Gly Thr Asp
1775 1780 1785
Tyr Lys Ile Tyr Leu Tyr Thr Leu Asn Asp Asn Ala Arg Ser Ser
1790 1795 1800
Pro Val Val Ile Asp Ala Ser Thr Ala Ile Asp Ala Pro Ser Asn
1805 1810 1815
Leu Arg Phe Leu Ala Thr Thr Pro Asn Ser Leu Leu Val Ser Trp
1820 1825 1830
Gln Pro Pro Arg Ala Arg Ile Thr Gly Tyr Ile Ile Lys Tyr Glu
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Lys Pro Gly Ser Pro Pro Arg Glu Val Val Pro Arg Pro Arg Pro
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Gly Val Thr Glu Ala Thr Ile Thr Gly Leu Glu Pro Gly Thr Glu
1865 1870 1875
Tyr Thr Ile Tyr Val Ile Ala Leu Lys Asn Asn Gln Lys Ser Glu
1880 1885 1890
Pro Leu Ile Gly Arg Lys Lys Thr Val Gln Lys Thr Pro Phe Val
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Thr Ser Gly Gln Gln Pro Ser Val Gly Gln Gln Met Ile Phe Glu
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Ile Arg His Arg Pro Arg Pro Tyr Pro Pro Asn Val Gly Gln Glu
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1970 1975 1980
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1985 1990 1995
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2000 2005 2010
Thr Gly Leu Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Asn Ile Ile Val Glu Ala
2015 2020 2025
Leu Lys Asp Gln Gln Arg His Lys Val Arg Glu Glu Val Val Thr
2030 2035 2040
Val Gly Asn Ser Val Asn Glu Gly Leu Asn Gln Pro Thr Asp Asp
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Ser Cys Phe Asp Pro Tyr Thr Val Ser His Tyr Ala Val Gly Asp
2060 2065 2070
Glu Trp Glu Arg Met Ser Glu Ser Gly Phe Lys Leu Leu Cys Gln
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Cys Leu Gly Phe Gly Ser Gly His Phe Arg Cys Asp Ser Ser Arg
2090 2095 2100
Trp Cys His Asp Asn Gly Val Asn Tyr Lys Ile Gly Glu Lys Trp
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Gln Arg Gly Trp Arg Cys Asp Asn Cys Arg Arg Pro Gly Gly Glu
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2195 2200 2205
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2210 2215 2220
Glu Cys Phe Met Pro Leu Asp Val Gln Ala Asp Arg Glu Asp Ser
2225 2230 2235
Arg Glu
2240
<210> 83
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
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1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Glu Tyr Ser Thr Ser Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Leu Asp Arg Tyr Phe His Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Asn Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
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Leu Glu Gln Lys Arg Gly Arg Val Asp Asn Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Val Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Lys Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
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Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Thr Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
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Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
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210 215 220
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Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Arg Gly Phe Leu Ser
260 265
<210> 84
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Ala Ala Leu Thr
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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Leu Glu Asp Arg Arg Gly Gln Val Asp Thr Val Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Glu Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
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Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
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Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
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180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
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210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265
<210> 85
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 85
Met Val Cys Leu Lys Phe Pro Gly Gly Ser Cys Met Ala Ala Leu Thr
1 5 10 15
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20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Glu Gln Val Lys His Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
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65 70 75 80
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Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
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<210> 86
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Thr Ala Leu Thr
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65 70 75 80
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Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
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225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
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260 265
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<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 87
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Tyr Met Ala Lys Leu Thr
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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Phe Arg Asn Ser Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
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Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
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Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Lys Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
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260 265
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
Met Gly Asp Val Leu Glu Gln Phe Phe Ile Leu Thr Gly Leu Leu Val
1 5 10 15
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35 40 45
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65 70 75 80
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225 230 235 240
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245 250 255
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Gly Ala Phe Gln Arg Leu Leu Leu Thr His Tyr Val Ala Tyr Leu Lys
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Leu Asn Thr Lys Val Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
Met Arg Tyr Arg Leu Ala Trp Leu Leu His Pro Ala Leu Pro Ser Thr
1 5 10 15
Phe Arg Ser Val Leu Gly Ala Arg Leu Pro Pro Pro Glu Arg Leu Cys
20 25 30
Gly Phe Gln Lys Lys Thr Tyr Ser Lys Met Asn Asn Pro Ala Ile Lys
35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Ala Leu Asp Arg Phe Ala Gln Phe Phe Leu Cys Pro Leu Phe Asp Glu
165 170 175
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Asn Val Met Asn Asp Ala Trp Arg Leu Phe Gln Leu Glu Lys Ala Thr
195 200 205
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Leu Leu Lys Phe His Ser Ala Tyr Tyr Ser Ser Asn Leu Met Ala Val
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Cys Val Leu Gly Arg Glu Ser Leu Asp Asp Leu Thr Asn Leu Val Val
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275 280 285
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Leu Ile Gly His Glu Gly Pro Gly Ser Leu Leu Ser Glu Leu Lys Ser
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Lys Gly Trp Val Asn Thr Leu Val Gly Gly Gln Lys Glu Gly Ala Arg
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Gly Phe Met Phe Phe Ile Ile Asn Val Asp Leu Thr Glu Glu Gly Leu
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Leu His Val Glu Asp Ile Ile Leu His Met Phe Gln Tyr Ile Gln Lys
385 390 395 400
Leu Arg Ala Glu Gly Pro Gln Glu Trp Val Phe Gln Glu Cys Lys Asp
405 410 415
Leu Asn Ala Val Ala Phe Arg Phe Lys Asp Lys Glu Arg Pro Arg Gly
420 425 430
Tyr Thr Ser Lys Ile Ala Gly Ile Leu His Tyr Tyr Pro Leu Glu Glu
435 440 445
Val Leu Thr Ala Glu Tyr Leu Leu Glu Glu Phe Arg Pro Asp Leu Ile
450 455 460
Glu Met Val Leu Asp Lys Leu Arg Pro Glu Asn Val Arg Val Ala Ile
465 470 475 480
Val Ser Lys Ser Phe Glu Gly Lys Thr Asp Arg Thr Glu Glu Trp Tyr
485 490 495
Gly Thr Gln Tyr Lys Gln Glu Ala Ile Pro Asp Glu Val Ile Lys Lys
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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565 570 575
Glu Phe Phe Ser Pro Phe Ala Tyr Val Asp Pro Leu His Cys Asn Met
580 585 590
Ala Tyr Leu Tyr Leu Glu Leu Leu Lys Asp Ser Leu Asn Glu Tyr Ala
595 600 605
Tyr Ala Ala Glu Leu Ala Gly Leu Ser Tyr Asp Leu Gln Asn Thr Ile
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<210> 90
<211> 464
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 90
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1 5 10 15
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275 280 285
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Glu Ser Arg Val Glu Ala Phe Leu Ile Thr Met Glu Lys Ser Ile Glu
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<210> 91
<211> 1019
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
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1 5 10 15
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Met Leu Phe Leu Gly Thr Lys Lys Tyr Pro Lys Glu Asn Glu Tyr Ser
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Gln Phe Leu Ser Glu His Ala Gly Ser Ser Asn Ala Phe Thr Ser Gly
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Glu His Thr Asn Tyr Tyr Phe Asp Val Ser His Glu His Leu Glu Gly
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Ala Leu Asp Arg Phe Ala Gln Phe Phe Leu Cys Pro Leu Phe Asp Glu
165 170 175
Ser Cys Lys Asp Arg Glu Val Asn Ala Val Asp Ser Glu His Glu Lys
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Asn Val Met Asn Asp Ala Trp Arg Leu Phe Gln Leu Glu Lys Ala Thr
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Thr Leu Glu Thr Arg Pro Asn Gln Glu Gly Ile Asp Val Arg Gln Glu
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Cys Val Leu Gly Arg Glu Ser Leu Asp Asp Leu Thr Asn Leu Val Val
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<213> Homo sapiens
<400> 96
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Ser Glu Leu Lys Ala Glu Ala Val Lys Lys Asp Arg Arg Lys Lys Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Lys Phe Val Gly Gly Ala Glu Asn Thr Ala His Pro Arg
165 170 175
Ile Ile Ser Ala Pro Glu Met Arg Gln Glu Ser Glu Gln Gly Pro Cys
180 185 190
Arg Arg His Met Glu Ala Ser Leu Gln Glu Leu Lys Ala Ser Pro Arg
195 200 205
Met Val Pro Arg Ala Val Tyr Leu Pro Asn Cys Asp Arg Lys Gly Phe
210 215 220
Tyr Lys Arg Lys Gln Cys Lys Pro Ser Arg Gly Arg Lys Arg Gly Ile
225 230 235 240
Cys Trp Cys Val Asp Lys Tyr Gly Met Lys Leu Pro Gly Met Glu Tyr
245 250 255
Val Asp Gly Asp Phe Gln Cys His Thr Phe Asp Ser Ser Asn Val Glu
260 265 270
<210> 97
<211> 282
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Met Glu Arg Pro Ser Leu Arg Ala Leu Leu Leu Gly Ala Ala Gly Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Ser Ser Ser Ser Ser Ser Asp Thr Cys
20 25 30
Gly Pro Cys Glu Pro Ala Ser Cys Pro Pro Leu Pro Pro Leu Gly Cys
35 40 45
Leu Leu Gly Glu Thr Arg Asp Ala Cys Gly Cys Cys Pro Met Cys Ala
50 55 60
Arg Gly Glu Gly Glu Pro Cys Gly Gly Gly Gly Ala Gly Arg Gly Tyr
65 70 75 80
Cys Ala Pro Gly Met Glu Cys Val Lys Ser Arg Lys Arg Arg Lys Gly
85 90 95
Lys Ala Gly Ala Ala Ala Gly Gly Pro Gly Val Ser Gly Val Cys Val
100 105 110
Cys Lys Ser Arg Tyr Pro Val Cys Gly Ser Asp Gly Thr Thr Tyr Pro
115 120 125
Ser Gly Cys Gln Leu Arg Ala Ala Ser Gln Arg Ala Glu Ser Arg Gly
130 135 140
Glu Lys Ala Ile Thr Gln Val Ser Lys Gly Thr Cys Glu Gln Gly Pro
145 150 155 160
Ser Ile Val Thr Pro Pro Lys Asp Ile Trp Asn Val Thr Gly Ala Gln
165 170 175
Val Tyr Leu Ser Cys Glu Val Ile Gly Ile Pro Thr Pro Val Leu Ile
180 185 190
Trp Asn Lys Val Lys Arg Gly His Tyr Gly Val Gln Arg Thr Glu Leu
195 200 205
Leu Pro Gly Asp Arg Asp Asn Leu Ala Ile Gln Thr Arg Gly Gly Pro
210 215 220
Glu Lys His Glu Val Thr Gly Trp Val Leu Val Ser Pro Leu Ser Lys
225 230 235 240
Glu Asp Ala Gly Glu Tyr Glu Cys His Ala Ser Asn Ser Gln Gly Gln
245 250 255
Ala Ser Ala Ser Ala Lys Ile Thr Val Val Asp Ala Leu His Glu Ile
260 265 270
Pro Val Lys Lys Gly Glu Gly Ala Glu Leu
275 280
<210> 98
<211> 279
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Met Glu Arg Pro Ser Leu Arg Ala Leu Leu Leu Gly Ala Ala Gly Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Ser Ser Ser Ser Ser Ser Asp Thr Cys
20 25 30
Gly Pro Cys Glu Pro Ala Ser Cys Pro Pro Leu Pro Pro Leu Gly Cys
35 40 45
Leu Leu Gly Glu Thr Arg Asp Ala Cys Gly Cys Cys Pro Met Cys Ala
50 55 60
Arg Gly Glu Gly Glu Pro Cys Gly Gly Gly Gly Ala Gly Arg Gly Tyr
65 70 75 80
Cys Ala Pro Gly Met Glu Cys Val Lys Ser Arg Lys Arg Arg Lys Gly
85 90 95
Lys Ala Gly Ala Ala Ala Gly Gly Pro Gly Val Ser Gly Val Cys Val
100 105 110
Cys Lys Ser Arg Tyr Pro Val Cys Gly Ser Asp Gly Thr Thr Tyr Pro
115 120 125
Ser Gly Cys Gln Leu Arg Ala Ala Ser Gln Arg Ala Glu Ser Arg Gly
130 135 140
Glu Lys Ala Ile Thr Gln Val Ser Lys Gly Thr Cys Glu Gln Gly Pro
145 150 155 160
Ser Ile Val Thr Pro Pro Lys Asp Ile Trp Asn Val Thr Gly Ala Gln
165 170 175
Val Tyr Leu Ser Cys Glu Val Ile Gly Ile Pro Thr Pro Val Leu Ile
180 185 190
Trp Asn Lys Val Lys Arg Gly His Tyr Gly Val Gln Arg Thr Glu Leu
195 200 205
Leu Pro Gly Asp Arg Asp Asn Leu Ala Ile Gln Thr Arg Gly Gly Pro
210 215 220
Glu Lys His Glu Val Thr Gly Trp Val Leu Val Ser Pro Leu Ser Lys
225 230 235 240
Glu Asp Ala Gly Glu Tyr Glu Cys His Ala Ser Asn Ser Gln Gly Gln
245 250 255
Ala Ser Ala Ser Ala Lys Ile Thr Val Val Asp Ala Leu His Glu Ile
260 265 270
Pro Val Lys Lys Gly Thr Gln
275
<210> 99
<211> 336
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Met Leu Gln Ser Leu Ala Gly Ser Ser Cys Val Arg Leu Val Glu Arg
1 5 10 15
His Arg Ser Ala Trp Cys Phe Gly Phe Leu Val Leu Gly Tyr Leu Leu
20 25 30
Tyr Leu Val Phe Gly Ala Val Val Phe Ser Ser Val Glu Leu Pro Tyr
35 40 45
Glu Asp Leu Leu Arg Gln Glu Leu Arg Lys Leu Lys Arg Arg Phe Leu
50 55 60
Glu Glu His Glu Cys Leu Ser Glu Gln Gln Leu Glu Gln Phe Leu Gly
65 70 75 80
Arg Val Leu Glu Ala Ser Asn Tyr Gly Val Ser Val Leu Ser Asn Ala
85 90 95
Ser Gly Asn Trp Asn Trp Asp Phe Thr Ser Ala Leu Phe Phe Ala Ser
100 105 110
Thr Val Leu Ser Thr Thr Gly Tyr Gly His Thr Val Pro Leu Ser Asp
115 120 125
Gly Gly Lys Ala Phe Cys Ile Ile Tyr Ser Val Ile Gly Ile Pro Phe
130 135 140
Thr Leu Leu Phe Leu Thr Ala Val Val Gln Arg Ile Thr Val His Val
145 150 155 160
Thr Arg Arg Pro Val Leu Tyr Phe His Ile Arg Trp Gly Phe Ser Lys
165 170 175
Gln Val Val Ala Ile Val His Ala Val Leu Leu Gly Phe Val Thr Val
180 185 190
Ser Cys Phe Phe Phe Ile Pro Ala Ala Val Phe Ser Val Leu Glu Asp
195 200 205
Asp Trp Asn Phe Leu Glu Ser Phe Tyr Phe Cys Phe Ile Ser Leu Ser
210 215 220
Thr Ile Gly Leu Gly Asp Tyr Val Pro Gly Glu Gly Tyr Asn Gln Lys
225 230 235 240
Phe Arg Glu Leu Tyr Lys Ile Gly Ile Thr Cys Tyr Leu Leu Leu Gly
245 250 255
Leu Ile Ala Met Leu Val Val Leu Glu Thr Phe Cys Glu Leu His Glu
260 265 270
Leu Lys Lys Phe Arg Lys Met Phe Tyr Val Lys Lys Asp Lys Asp Glu
275 280 285
Asp Gln Val His Ile Ile Glu His Asp Gln Leu Ser Phe Ser Ser Ile
290 295 300
Thr Asp Gln Ala Ala Gly Met Lys Glu Asp Gln Lys Gln Asn Glu Pro
305 310 315 320
Phe Val Ala Thr Gln Ser Ser Ala Cys Val Asp Gly Pro Ala Asn His
325 330 335
<210> 100
<211> 416
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Met Pro Arg Gln Leu Ser Ala Ala Ala Ala Leu Phe Ala Ser Leu Ala
1 5 10 15
Val Ile Leu His Asp Gly Ser Gln Met Arg Ala Lys Ala Phe Pro Glu
20 25 30
Thr Arg Asp Tyr Ser Gln Pro Thr Ala Ala Ala Thr Val Gln Asp Ile
35 40 45
Lys Lys Pro Val Gln Gln Pro Ala Lys Gln Ala Pro His Gln Thr Leu
50 55 60
Ala Ala Arg Phe Met Asp Gly His Ile Thr Phe Gln Thr Ala Ala Thr
65 70 75 80
Val Lys Ile Pro Thr Thr Thr Pro Ala Thr Thr Lys Asn Thr Ala Thr
85 90 95
Thr Ser Pro Ile Thr Tyr Thr Leu Val Thr Thr Gln Ala Thr Pro Asn
100 105 110
Asn Ser His Thr Ala Pro Pro Val Thr Glu Val Thr Val Gly Pro Ser
115 120 125
Leu Ala Pro Tyr Ser Leu Pro Pro Thr Ile Thr Pro Pro Ala His Thr
130 135 140
Thr Gly Thr Ser Ser Ser Thr Val Ser His Thr Thr Gly Asn Thr Thr
145 150 155 160
Gln Pro Ser Asn Gln Thr Thr Leu Pro Ala Thr Leu Ser Ile Ala Leu
165 170 175
His Lys Ser Thr Thr Gly Gln Lys Pro Val Gln Pro Thr His Ala Pro
180 185 190
Gly Thr Thr Ala Ala Ala His Asn Thr Thr Arg Thr Ala Ala Pro Ala
195 200 205
Ser Thr Val Pro Gly Pro Thr Leu Ala Pro Gln Pro Ser Ser Val Lys
210 215 220
Thr Gly Ile Tyr Gln Val Leu Asn Gly Ser Arg Leu Cys Ile Lys Ala
225 230 235 240
Glu Met Gly Ile Gln Leu Ile Val Gln Asp Lys Glu Ser Val Phe Ser
245 250 255
Pro Arg Arg Tyr Phe Asn Ile Asp Pro Asn Ala Thr Gln Ala Ser Gly
260 265 270
Asn Cys Gly Thr Arg Lys Ser Asn Leu Leu Leu Asn Phe Gln Gly Gly
275 280 285
Phe Val Asn Leu Thr Phe Thr Lys Asp Glu Glu Ser Tyr Tyr Ile Ser
290 295 300
Glu Val Gly Ala Tyr Leu Thr Val Ser Asp Pro Glu Thr Ile Tyr Gln
305 310 315 320
Gly Ile Lys His Ala Val Val Met Phe Gln Thr Ala Val Gly His Ser
325 330 335
Phe Lys Cys Val Ser Glu Gln Ser Leu Gln Leu Ser Ala His Leu Gln
340 345 350
Val Lys Thr Thr Asp Val Gln Leu Gln Ala Phe Asp Phe Glu Asp Asp
355 360 365
His Phe Gly Asn Val Asp Glu Cys Ser Ser Asp Tyr Thr Ile Val Leu
370 375 380
Pro Val Ile Gly Ala Ile Val Val Gly Leu Cys Leu Met Gly Met Gly
385 390 395 400
Val Tyr Lys Ile Arg Leu Arg Cys Gln Ser Ser Gly Tyr Gln Arg Ile
405 410 415
<210> 101
<211> 319
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Met Pro Arg Gly Gln Lys Ser Lys Leu Arg Ala Arg Glu Lys Arg Arg
1 5 10 15
Lys Ala Arg Asp Glu Thr Arg Gly Leu Asn Val Pro Gln Val Thr Glu
20 25 30
Ala Glu Glu Glu Glu Ala Pro Cys Cys Ser Ser Ser Val Ser Gly Gly
35 40 45
Ala Ala Ser Ser Ser Pro Ala Ala Gly Ile Pro Gln Glu Pro Gln Arg
50 55 60
Ala Pro Thr Thr Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Val Ser Ser Thr Lys
65 70 75 80
Ser Lys Lys Gly Ala Lys Ser His Gln Gly Glu Lys Asn Ala Ser Ser
85 90 95
Ser Gln Ala Ser Thr Ser Thr Lys Ser Pro Ser Glu Asp Pro Leu Thr
100 105 110
Arg Lys Ser Gly Ser Leu Val Gln Phe Leu Leu Tyr Lys Tyr Lys Ile
115 120 125
Lys Lys Ser Val Thr Lys Gly Glu Met Leu Lys Ile Val Gly Lys Arg
130 135 140
Phe Arg Glu His Phe Pro Glu Ile Leu Lys Lys Ala Ser Glu Gly Leu
145 150 155 160
Ser Val Val Phe Gly Leu Glu Leu Asn Lys Val Asn Pro Asn Gly His
165 170 175
Thr Tyr Thr Phe Ile Asp Lys Val Asp Leu Thr Asp Glu Glu Ser Leu
180 185 190
Leu Ser Ser Trp Asp Phe Pro Arg Arg Lys Leu Leu Met Pro Leu Leu
195 200 205
Gly Val Ile Phe Leu Asn Gly Asn Ser Ala Thr Glu Glu Glu Ile Trp
210 215 220
Glu Phe Leu Asn Met Leu Gly Val Tyr Asp Gly Glu Glu His Ser Val
225 230 235 240
Phe Gly Glu Pro Trp Lys Leu Ile Thr Lys Asp Leu Val Gln Glu Lys
245 250 255
Tyr Leu Glu Tyr Lys Gln Val Pro Ser Ser Asp Pro Pro Arg Phe Gln
260 265 270
Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala Tyr Ala Glu Thr Ser Lys Met Lys Val
275 280 285
Leu Glu Phe Leu Ala Lys Val Asn Gly Thr Thr Pro Cys Ala Phe Pro
290 295 300
Thr His Tyr Glu Glu Ala Leu Lys Asp Glu Glu Lys Ala Gly Val
305 310 315
<210> 102
<211> 365
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Met Ser Leu Ile Arg Lys Lys Gly Phe Tyr Lys Gln Asp Val Asn Lys
1 5 10 15
Thr Ala Trp Glu Leu Pro Lys Thr Tyr Val Ser Pro Thr His Val Gly
20 25 30
Ser Gly Ala Tyr Gly Ser Val Cys Ser Ala Ile Asp Lys Arg Ser Gly
35 40 45
Glu Lys Val Ala Ile Lys Lys Leu Ser Arg Pro Phe Gln Ser Glu Ile
50 55 60
Phe Ala Lys Arg Ala Tyr Arg Glu Leu Leu Leu Leu Lys His Met Gln
65 70 75 80
His Glu Asn Val Ile Gly Leu Leu Asp Val Phe Thr Pro Ala Ser Ser
85 90 95
Leu Arg Asn Phe Tyr Asp Phe Tyr Leu Val Met Pro Phe Met Gln Thr
100 105 110
Asp Leu Gln Lys Ile Met Gly Met Glu Phe Ser Glu Glu Lys Ile Gln
115 120 125
Tyr Leu Val Tyr Gln Met Leu Lys Gly Leu Lys Tyr Ile His Ser Ala
130 135 140
Gly Val Val His Arg Asp Leu Lys Pro Gly Asn Leu Ala Val Asn Glu
145 150 155 160
Asp Cys Glu Leu Lys Ile Leu Asp Phe Gly Leu Ala Arg His Ala Asp
165 170 175
Ala Glu Met Thr Gly Tyr Val Val Thr Arg Trp Tyr Arg Ala Pro Glu
180 185 190
Val Ile Leu Ser Trp Met His Tyr Asn Gln Thr Val Asp Ile Trp Ser
195 200 205
Val Gly Cys Ile Met Ala Glu Met Leu Thr Gly Lys Thr Leu Phe Lys
210 215 220
Gly Lys Asp Tyr Leu Asp Gln Leu Thr Gln Ile Leu Lys Val Thr Gly
225 230 235 240
Val Pro Gly Thr Glu Phe Val Gln Lys Leu Asn Asp Lys Ala Ala Lys
245 250 255
Ser Tyr Ile Gln Ser Leu Pro Gln Thr Pro Arg Lys Asp Phe Thr Gln
260 265 270
Leu Phe Pro Arg Ala Ser Pro Gln Ala Ala Asp Leu Leu Glu Lys Met
275 280 285
Leu Glu Leu Asp Val Asp Lys Arg Leu Thr Ala Ala Gln Ala Leu Thr
290 295 300
His Pro Phe Phe Glu Pro Phe Arg Asp Pro Glu Glu Glu Thr Glu Ala
305 310 315 320
Gln Gln Pro Phe Asp Asp Ser Leu Glu His Glu Lys Leu Thr Val Asp
325 330 335
Glu Trp Lys Gln His Ile Tyr Lys Glu Ile Val Asn Phe Ser Pro Ile
340 345 350
Ala Arg Lys Asp Ser Arg Arg Arg Ser Gly Met Lys Leu
355 360 365
<210> 103
<211> 520
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Met Arg Asn Lys Lys Ile Leu Lys Glu Asp Glu Leu Leu Ser Glu Thr
1 5 10 15
Gln Gln Ala Ala Phe His Gln Ile Ala Met Glu Pro Phe Glu Ile Asn
20 25 30
Val Pro Lys Pro Lys Arg Arg Asn Gly Val Asn Phe Ser Leu Ala Val
35 40 45
Val Val Ile Tyr Leu Ile Leu Leu Thr Ala Gly Ala Gly Leu Leu Val
50 55 60
Val Gln Val Leu Asn Leu Gln Ala Arg Leu Arg Val Leu Glu Met Tyr
65 70 75 80
Phe Leu Asn Asp Thr Leu Ala Ala Glu Asp Ser Pro Ser Phe Ser Leu
85 90 95
Leu Gln Ser Ala His Pro Gly Glu His Leu Ala Gln Gly Ala Ser Arg
100 105 110
Leu Gln Val Leu Gln Ala Gln Leu Thr Trp Val Arg Val Ser His Glu
115 120 125
His Leu Leu Gln Arg Val Asp Asn Phe Thr Gln Asn Pro Gly Met Phe
130 135 140
Arg Ile Lys Gly Glu Gln Gly Ala Pro Gly Leu Gln Gly His Lys Gly
145 150 155 160
Ala Met Gly Met Pro Gly Ala Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ala Glu
165 170 175
Lys Gly Ala Lys Gly Ala Met Gly Arg Asp Gly Ala Thr Gly Pro Ser
180 185 190
Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Val Lys Gly Glu Ala Gly Leu Gln Gly
195 200 205
Pro Gln Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly Thr Pro Gly Pro
210 215 220
Gln Gly Glu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Gly Gly Leu Ile Gly Pro Lys
225 230 235 240
Gly Glu Thr Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Asp Leu Gly Leu Pro Gly
245 250 255
Ser Lys Gly Asp Arg Gly Met Lys Gly Asp Ala Gly Val Met Gly Pro
260 265 270
Pro Gly Ala Gln Gly Ser Lys Gly Asp Phe Gly Arg Pro Gly Pro Pro
275 280 285
Gly Leu Ala Gly Phe Pro Gly Ala Lys Gly Asp Gln Gly Gln Pro Gly
290 295 300
Leu Gln Gly Val Pro Gly Pro Pro Gly Ala Val Gly His Pro Gly Ala
305 310 315 320
Lys Gly Glu Pro Gly Ser Ala Gly Ser Pro Gly Arg Ala Gly Leu Pro
325 330 335
Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Ala Thr Gly Leu Lys Gly Ser Lys Gly
340 345 350
Asp Thr Gly Leu Gln Gly Gln Gln Gly Arg Lys Gly Glu Ser Gly Val
355 360 365
Pro Gly Pro Ala Gly Val Lys Gly Glu Gln Gly Ser Pro Gly Leu Ala
370 375 380
Gly Pro Lys Gly Ala Pro Gly Gln Ala Gly Gln Lys Gly Asp Gln Gly
385 390 395 400
Val Lys Gly Ser Ser Gly Glu Gln Gly Val Lys Gly Glu Lys Gly Glu
405 410 415
Arg Gly Glu Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly Ser Ser Asn Arg
420 425 430
Gly Arg Ala Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp
435 440 445
Asp Glu Trp Gln Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys Arg Met Leu Gly
450 455 460
Tyr Ser Lys Gly Arg Ala Leu Tyr Lys Val Gly Ala Gly Thr Gly Gln
465 470 475 480
Ile Trp Leu Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp
485 490 495
Ser Cys Thr Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys Ser His Glu Glu
500 505 510
Asp Ala Gly Val Glu Cys Ser Val
515 520
<210> 104
<211> 572
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Met Glu Pro Glu Ala Pro Arg Arg Arg His Thr His Gln Arg Gly Tyr
1 5 10 15
Leu Leu Thr Arg Asn Pro His Leu Asn Lys Asp Leu Ala Phe Thr Leu
20 25 30
Glu Glu Arg Gln Gln Leu Asn Ile His Gly Leu Leu Pro Pro Ser Phe
35 40 45
Asn Ser Gln Glu Ile Gln Val Leu Arg Val Val Lys Asn Phe Glu His
50 55 60
Leu Asn Ser Asp Phe Asp Arg Tyr Leu Leu Leu Met Asp Leu Gln Asp
65 70 75 80
Arg Asn Glu Lys Leu Phe Tyr Arg Val Leu Thr Ser Asp Ile Glu Lys
85 90 95
Phe Met Pro Ile Val Tyr Thr Pro Thr Val Gly Leu Ala Cys Gln Gln
100 105 110
Tyr Ser Leu Val Phe Arg Lys Pro Arg Gly Leu Phe Ile Thr Ile His
115 120 125
Asp Arg Gly His Ile Ala Ser Val Leu Asn Ala Trp Pro Glu Asp Val
130 135 140
Ile Lys Ala Ile Val Val Thr Asp Gly Glu Arg Ile Leu Gly Leu Gly
145 150 155 160
Asp Leu Gly Cys Asn Gly Met Gly Ile Pro Val Gly Lys Leu Ala Leu
165 170 175
Tyr Thr Ala Cys Gly Gly Met Asn Pro Gln Glu Cys Leu Pro Val Ile
180 185 190
Leu Asp Val Gly Thr Glu Asn Glu Glu Leu Leu Lys Asp Pro Leu Tyr
195 200 205
Ile Gly Leu Arg Gln Arg Arg Val Arg Gly Ser Glu Tyr Asp Asp Phe
210 215 220
Leu Asp Glu Phe Met Glu Ala Val Ser Ser Lys Tyr Gly Met Asn Cys
225 230 235 240
Leu Ile Gln Phe Glu Asp Phe Ala Asn Val Asn Ala Phe Arg Leu Leu
245 250 255
Asn Lys Tyr Arg Asn Gln Tyr Cys Thr Phe Asn Asp Asp Ile Gln Gly
260 265 270
Thr Ala Ser Val Ala Val Ala Gly Leu Leu Ala Ala Leu Arg Ile Thr
275 280 285
Lys Asn Lys Leu Ser Asp Gln Thr Ile Leu Phe Gln Gly Ala Gly Glu
290 295 300
Ala Ala Leu Gly Ile Ala His Leu Ile Val Met Ala Leu Glu Lys Glu
305 310 315 320
Gly Leu Pro Lys Glu Lys Ala Ile Lys Lys Ile Trp Leu Val Asp Ser
325 330 335
Lys Gly Leu Ile Val Lys Gly Arg Ala Ser Leu Thr Gln Glu Lys Glu
340 345 350
Lys Phe Ala His Glu His Glu Glu Met Lys Asn Leu Glu Ala Ile Val
355 360 365
Gln Glu Ile Lys Pro Thr Ala Leu Ile Gly Val Ala Ala Ile Gly Gly
370 375 380
Ala Phe Ser Glu Gln Ile Leu Lys Asp Met Ala Ala Phe Asn Glu Arg
385 390 395 400
Pro Ile Ile Phe Ala Leu Ser Asn Pro Thr Ser Lys Ala Glu Cys Ser
405 410 415
Ala Glu Gln Cys Tyr Lys Ile Thr Lys Gly Arg Ala Ile Phe Ala Ser
420 425 430
Gly Ser Pro Phe Asp Pro Val Thr Leu Pro Asn Gly Gln Thr Leu Tyr
435 440 445
Pro Gly Gln Gly Asn Asn Ser Tyr Val Phe Pro Gly Val Ala Leu Gly
450 455 460
Val Val Ala Cys Gly Leu Arg Gln Ile Thr Asp Asn Ile Phe Leu Thr
465 470 475 480
Thr Ala Glu Val Ile Ala Gln Gln Val Ser Asp Lys His Leu Glu Glu
485 490 495
Gly Arg Leu Tyr Pro Pro Leu Asn Thr Ile Arg Asp Val Ser Leu Lys
500 505 510
Ile Ala Glu Lys Ile Val Lys Asp Ala Tyr Gln Glu Lys Thr Ala Thr
515 520 525
Val Tyr Pro Glu Pro Gln Asn Lys Glu Ala Phe Val Arg Ser Gln Met
530 535 540
Tyr Ser Thr Asp Tyr Asp Gln Ile Leu Pro Asp Cys Tyr Ser Trp Pro
545 550 555 560
Glu Glu Val Gln Lys Ile Gln Thr Lys Val Asp Gln
565 570
<210> 105
<211> 388
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Met Val Glu Ala Glu Glu Leu Ala Gln Leu Arg Leu Leu Asn Leu Glu
1 5 10 15
Leu Leu Arg Gln Leu Trp Val Gly Gln Asp Ala Val Arg Arg Ser Val
20 25 30
Ala Arg Ala Ala Ser Glu Ser Ser Leu Glu Ser Ser Ser Ser Tyr Asn
35 40 45
Ser Glu Thr Pro Ser Thr Pro Glu Thr Ser Ser Thr Ser Leu Ser Thr
50 55 60
Ser Cys Pro Arg Gly Arg Ser Ser Val Trp Gly Pro Pro Asp Ala Cys
65 70 75 80
Arg Gly Asp Leu Arg Asp Val Ala Arg Ser Gly Val Ala Ser Leu Pro
85 90 95
Pro Ala Lys Cys Gln His Gln Glu Ser Leu Gly Arg Pro Arg Pro His
100 105 110
Ser Ala Pro Ser Leu Gly Thr Ser Ser Leu Arg Asp Pro Glu Pro Ser
115 120 125
Gly Arg Leu Gly Asp Pro Gly Pro Gln Glu Ala Gln Thr Pro Arg Ser
130 135 140
Ile Leu Ala Gln Gln Ser Lys Leu Ser Lys Pro Arg Val Thr Phe Ser
145 150 155 160
Glu Glu Ser Ala Val Pro Lys Arg Ser Trp Arg Leu Arg Pro Tyr Leu
165 170 175
Gly Tyr Asp Trp Ile Ala Gly Ser Leu Asp Thr Ser Ser Ser Ile Thr
180 185 190
Ser Gln Pro Glu Ala Phe Phe Ser Lys Leu Gln Glu Phe Arg Glu Thr
195 200 205
Asn Lys Glu Glu Cys Ile Cys Ser His Pro Glu Pro Gln Leu Pro Gly
210 215 220
Leu Arg Glu Ser Ser Gly Ser Gly Val Glu Glu Asp His Glu Cys Val
225 230 235 240
Tyr Cys Tyr Arg Val Asn Arg Arg Leu Phe Pro Val Pro Val Asp Pro
245 250 255
Gly Thr Pro Cys Arg Leu Cys Arg Thr Pro Arg Asp Gln Gln Gly Pro
260 265 270
Gly Thr Leu Ala Gln Pro Ala His Val Arg Val Ser Ile Pro Leu Ser
275 280 285
Ile Leu Glu Pro Pro His Arg Tyr His Ile His Arg Arg Lys Ser Phe
290 295 300
Asp Ala Ser Asp Thr Leu Ala Leu Pro Arg His Cys Leu Leu Gly Trp
305 310 315 320
Asp Ile Phe Pro Pro Lys Ser Glu Lys Ser Ser Ala Pro Arg Asn Leu
325 330 335
Asp Leu Trp Ser Ser Val Ser Ala Glu Ala Gln His Gln Lys Leu Ser
340 345 350
Gly Thr Ser Ser Pro Phe His Pro Ala Ser Pro Met Gln Met Leu Pro
355 360 365
Pro Thr Pro Thr Trp Ser Val Pro Gln Val Pro Arg Pro His Val Pro
370 375 380
Arg Gln Lys Pro
385
<210> 106
<211> 470
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Met Lys Phe Leu Leu Ile Leu Leu Leu Gln Ala Thr Ala Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Pro Leu Asn Ser Ser Thr Ser Leu Glu Lys Asn Asn Val Leu Phe
20 25 30
Gly Glu Arg Tyr Leu Glu Lys Phe Tyr Gly Leu Glu Ile Asn Lys Leu
35 40 45
Pro Val Thr Lys Met Lys Tyr Ser Gly Asn Leu Met Lys Glu Lys Ile
50 55 60
Gln Glu Met Gln His Phe Leu Gly Leu Lys Val Thr Gly Gln Leu Asp
65 70 75 80
Thr Ser Thr Leu Glu Met Met His Ala Pro Arg Cys Gly Val Pro Asp
85 90 95
Val His His Phe Arg Glu Met Pro Gly Gly Pro Val Trp Arg Lys His
100 105 110
Tyr Ile Thr Tyr Arg Ile Asn Asn Tyr Thr Pro Asp Met Asn Arg Glu
115 120 125
Asp Val Asp Tyr Ala Ile Arg Lys Ala Phe Gln Val Trp Ser Asn Val
130 135 140
Thr Pro Leu Lys Phe Ser Lys Ile Asn Thr Gly Met Ala Asp Ile Leu
145 150 155 160
Val Val Phe Ala Arg Gly Ala His Gly Asp Phe His Ala Phe Asp Gly
165 170 175
Lys Gly Gly Ile Leu Ala His Ala Phe Gly Pro Gly Ser Gly Ile Gly
180 185 190
Gly Asp Ala His Phe Asp Glu Asp Glu Phe Trp Thr Thr His Ser Gly
195 200 205
Gly Thr Asn Leu Phe Leu Thr Ala Val His Glu Ile Gly His Ser Leu
210 215 220
Gly Leu Gly His Ser Ser Asp Pro Lys Ala Val Met Phe Pro Thr Tyr
225 230 235 240
Lys Tyr Val Asp Ile Asn Thr Phe Arg Leu Ser Ala Asp Asp Ile Arg
245 250 255
Gly Ile Gln Ser Leu Tyr Gly Asp Pro Lys Glu Asn Gln Arg Leu Pro
260 265 270
Asn Pro Asp Asn Ser Glu Pro Ala Leu Cys Asp Pro Asn Leu Ser Phe
275 280 285
Asp Ala Val Thr Thr Val Gly Asn Lys Ile Phe Phe Phe Lys Asp Arg
290 295 300
Phe Phe Trp Leu Lys Val Ser Glu Arg Pro Lys Thr Ser Val Asn Leu
305 310 315 320
Ile Ser Ser Leu Trp Pro Thr Leu Pro Ser Gly Ile Glu Ala Ala Tyr
325 330 335
Glu Ile Glu Ala Arg Asn Gln Val Phe Leu Phe Lys Asp Asp Lys Tyr
340 345 350
Trp Leu Ile Ser Asn Leu Arg Pro Glu Pro Asn Tyr Pro Lys Ser Ile
355 360 365
His Ser Phe Gly Phe Pro Asn Phe Val Lys Lys Ile Asp Ala Ala Val
370 375 380
Phe Asn Pro Arg Phe Tyr Arg Thr Tyr Phe Phe Val Asp Asn Gln Tyr
385 390 395 400
Trp Arg Tyr Asp Glu Arg Arg Gln Met Met Asp Pro Gly Tyr Pro Lys
405 410 415
Leu Ile Thr Lys Asn Phe Gln Gly Ile Gly Pro Lys Ile Asp Ala Val
420 425 430
Phe Tyr Ser Lys Asn Lys Tyr Tyr Tyr Phe Phe Gln Gly Ser Asn Gln
435 440 445
Phe Glu Tyr Asp Phe Leu Leu Gln Arg Ile Thr Lys Thr Leu Lys Ser
450 455 460
Asn Ser Trp Phe Gly Cys
465 470
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Met Arg Leu Thr Val Leu Cys Ala Val Cys Leu Leu Pro Gly Ser Leu
1 5 10 15
Ala Leu Pro Leu Pro Gln Glu Ala Gly Gly Met Ser Glu Leu Gln Trp
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Glu Gln Ala Gln Asp Tyr Leu Lys Arg Phe Tyr Leu Tyr Asp Ser Glu
35 40 45
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50 55 60
Phe Phe Gly Leu Pro Ile Thr Gly Met Leu Asn Ser Arg Val Ile Glu
65 70 75 80
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Ile Val Ser Tyr Thr Arg Asp Leu Pro His Ile Thr Val Asp Arg Leu
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130 135 140
Arg Lys Val Val Trp Gly Thr Ala Asp Ile Met Ile Gly Phe Ala Arg
145 150 155 160
Gly Ala His Gly Asp Ser Tyr Pro Phe Asp Gly Pro Gly Asn Thr Leu
165 170 175
Ala His Ala Phe Ala Pro Gly Thr Gly Leu Gly Gly Asp Ala His Phe
180 185 190
Asp Glu Asp Glu Arg Trp Thr Asp Gly Ser Ser Leu Gly Ile Asn Phe
195 200 205
Leu Tyr Ala Ala Thr His Glu Leu Gly His Ser Leu Gly Met Gly His
210 215 220
Ser Ser Asp Pro Asn Ala Val Met Tyr Pro Thr Tyr Gly Asn Gly Asp
225 230 235 240
Pro Gln Asn Phe Lys Leu Ser Gln Asp Asp Ile Lys Gly Ile Gln Lys
245 250 255
Leu Tyr Gly Lys Arg Ser Asn Ser Arg Lys Lys
260 265
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<211> 269
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Met Ala Ala Ser Ala Gly Ala Gly Ala Val Ile Ala Ala Pro Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Trp Leu Trp Ser Val Leu Ala Ala Ala Leu Gly Leu Leu Thr
20 25 30
Ala Gly Val Ser Ala Leu Glu Val Tyr Thr Pro Lys Glu Ile Phe Val
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Val Gln Pro Gly His Ile Arg Leu Tyr Val Val Glu Lys Glu Asn Leu
145 150 155 160
Pro Val Phe Pro Val Trp Val Val Val Gly Ile Val Thr Ala Val Val
165 170 175
Leu Gly Leu Thr Leu Leu Ile Ser Met Ile Leu Ala Val Leu Tyr Arg
180 185 190
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195 200 205
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Gly Leu Val Lys Ser Leu Pro Ser Gly Ser His Gln Gly Pro Val Ile
225 230 235 240
Tyr Ala Gln Leu Asp His Ser Gly Gly His His Ser Asp Lys Ile Asn
245 250 255
Lys Ser Glu Ser Val Val Tyr Ala Asp Ile Arg Lys Asn
260 265
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<211> 209
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Met Ala Ala Ser Ala Gly Ala Gly Ala Val Ile Ala Ala Pro Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Trp Leu Trp Ser Val Leu Ala Ala Ala Leu Gly Leu Leu Thr
20 25 30
Ala Gly Val Ser Ala Leu Glu Val Tyr Thr Pro Lys Glu Ile Phe Val
35 40 45
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50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Val Gln Pro Gly His Ile Arg Leu Tyr Val Val Glu Lys Glu Asn Leu
145 150 155 160
Pro Val Phe Pro Val Trp Val Val Val Gly Ile Val Thr Ala Val Val
165 170 175
Leu Gly Leu Thr Leu Leu Ile Ser Met Ile Leu Ala Val Leu Tyr Arg
180 185 190
Arg Lys Asn Ser Lys Arg Asp Tyr Thr Gly Ala Gln Ser Tyr Met His
195 200 205
Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
Met Ala Ala Ser Ala Gly Ala Gly Ala Val Ile Ala Ala Pro Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Trp Leu Trp Ser Val Leu Ala Ala Ala Leu Gly Leu Leu Thr
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Ala Gly Val Ser Ala Leu Glu Val Tyr Thr Pro Lys Glu Ile Phe Val
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Tyr Ala Asp Ile Arg Lys Asn
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
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1 5 10 15
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50 55 60
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Gly Tyr Ala Gly Arg Pro Gly Asn Ser Gly Pro Lys Gly Gln Lys Gly
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Lys Ala Ala His Phe Gly Gln Gly Thr Gly Pro Ile Trp Leu Asn Glu
405 410 415
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435 440 445
Cys Thr Leu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
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195 200 205
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Gly Tyr Ala Gly Arg Pro Gly Asn Ser Gly Pro Lys Gly Gln Lys Gly
325 330 335
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<213> Homo sapiens
<400> 113
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275 280 285
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Gly Tyr Ala Gly Arg Pro Gly Asn Ser Gly Pro Lys Gly Gln Lys Gly
325 330 335
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340 345 350
Glu Val Phe Cys Phe Gly Arg Glu Ser Ser Ile Glu Glu Cys Lys Ile
355 360 365
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370 375 380
Thr Cys Thr Leu
385
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<211> 610
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
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1 5 10 15
Gln Arg Glu Ala Gly Phe Leu Cys Asp Cys Thr Ile Val Ile Gly Glu
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Phe Gln Phe Lys Ala His Arg Asn Val Leu Ala Ser Phe Ser Glu Tyr
35 40 45
Phe Gly Ala Ile Tyr Arg Ser Thr Ser Glu Asn Asn Val Phe Leu Asp
50 55 60
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Gln Ala Ala Asp Tyr Leu Lys Val Glu Glu Val Val Thr Lys Cys Lys
100 105 110
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115 120 125
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Ser Gly Glu Glu Leu Asp Gln Arg Tyr Ser Lys Ala Lys Pro Met Cys
290 295 300
Asn Thr Cys Gly Lys Val Phe Ser Glu Ala Ser Ser Leu Arg Arg His
305 310 315 320
Met Arg Ile His Lys Gly Val Lys Pro Tyr Val Cys His Leu Cys Gly
325 330 335
Lys Ala Phe Thr Gln Cys Asn Gln Leu Lys Thr His Val Arg Thr His
340 345 350
Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Glu Leu Cys Asp Lys Gly Phe Ala
355 360 365
Gln Lys Cys Gln Leu Val Phe His Ser Arg Met His His Gly Glu Glu
370 375 380
Lys Pro Tyr Lys Cys Asp Val Cys Asn Leu Gln Phe Ala Thr Ser Ser
385 390 395 400
Asn Leu Lys Ile His Ala Arg Lys His Ser Gly Glu Lys Pro Tyr Val
405 410 415
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420 425 430
His Val Arg Arg His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Val Cys Asp Thr Cys
435 440 445
Gly Lys Ala Phe Ala Val Ser Ser Ser Leu Ile Thr His Ser Arg Lys
450 455 460
His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Ile Cys Gly Ile Cys Gly Lys Ser Phe
465 470 475 480
Ile Ser Ser Gly Glu Leu Asn Lys His Phe Arg Ser His Thr Gly Glu
485 490 495
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500 505 510
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545 550 555 560
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580 585 590
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Leu Tyr
610
<210> 115
<211> 581
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Met Gln Tyr Ser His His Cys Glu His Leu Leu Glu Arg Leu Asn Lys
1 5 10 15
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245 250 255
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260 265 270
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325 330 335
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Lys Pro Tyr Lys Cys Asp Val Cys Asn Leu Gln Phe Ala Thr Ser Ser
385 390 395 400
Asn Leu Lys Ile His Ala Arg Lys His Ser Gly Glu Lys Pro Tyr Val
405 410 415
Cys Asp Arg Cys Gly Gln Arg Phe Ala Gln Ala Ser Thr Leu Thr Tyr
420 425 430
His Val Arg Arg His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Val Cys Asp Thr Cys
435 440 445
Gly Lys Ala Phe Ala Val Ser Ser Ser Leu Ile Thr His Ser Arg Lys
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485 490 495
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 116
Met Arg Thr Arg Thr Gly Ser Gln Leu Ala Ala Arg Glu Val Thr Gly
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Ser Gly Ala Val Pro Arg Gln Leu Glu Gly Arg Arg Cys Gln Ala Gly
20 25 30
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35 40 45
Ala Ile Tyr Gly Gly Val Glu Gly Gly Gly Thr Arg Ser Glu Val Leu
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Leu Val Ser Glu Asp Gly Lys Ile Leu Ala Glu Ala Asp Gly Leu Ser
65 70 75 80
Thr Asn His Trp Leu Ile Gly Thr Asp Lys Cys Val Glu Arg Ile Asn
85 90 95
Glu Met Val Asn Arg Ala Lys Arg Lys Ala Gly Val Asp Pro Leu Val
100 105 110
Pro Leu Arg Ser Leu Gly Leu Ser Leu Ser Gly Gly Asp Gln Glu Asp
115 120 125
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180 185 190
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195 200 205
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Ser Trp Glu Leu Leu Lys Glu Gly Phe Leu Leu Ala Leu Thr Gln Gly
325 330 335
Arg Glu Ile Gln Ala Gln Asn Phe Phe Ser Ser Phe Thr Leu Met Lys
340 345 350
Leu Arg His Ser Ser Ala Leu Gly Gly Ala Ser Leu Gly Ala Arg His
355 360 365
Ile Gly His Leu Leu Pro Met Asp Tyr Ser Ala Asn Ala Ile Ala Phe
370 375 380
Tyr Ser Tyr Thr Phe Ser
385 390
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Met Val Asn Arg Ala Lys Arg Lys Ala Gly Val Asp Pro Leu Val Pro
1 5 10 15
Leu Arg Ser Leu Gly Leu Ser Leu Ser Gly Gly Asp Gln Glu Asp Ala
20 25 30
Gly Arg Ile Leu Ile Glu Glu Leu Arg Asp Arg Phe Pro Tyr Leu Ser
35 40 45
Glu Ser Tyr Leu Ile Thr Thr Asp Ala Ala Gly Ser Ile Ala Thr Ala
50 55 60
Thr Pro Asp Gly Gly Val Val Leu Ile Ser Gly Thr Gly Ser Asn Cys
65 70 75 80
Arg Leu Ile Asn Pro Asp Gly Ser Glu Ser Gly Cys Gly Gly Trp Gly
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Val Lys Ile Val Phe Asp Ser Ile Asp Asn Leu Glu Ala Ala Pro His
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130 135 140
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
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1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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370 375 380
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420
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<400> 119
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 123
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<213> Homo sapiens
<400> 124
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<211> 439
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<213> Homo sapiens
<400> 125
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435
<210> 126
<211> 705
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
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195 200 205
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245 250 255
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260 265 270
Ser Lys Asn Gly Ser Arg Asp Arg Ala Thr Glu Leu Ala Val Lys Leu
275 280 285
Leu Gln Lys Arg Ile Glu Val Arg Val Val Arg Arg Lys Phe Lys His
290 295 300
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355 360 365
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Thr Gln Pro Thr Val Ile Asn Asn Leu Lys Lys Gly Ala Val Glu Asp
530 535 540
Val Ile Ser Arg Asn Glu Ile Gln Gly Arg Ser Ala Glu Glu Ala Tyr
545 550 555 560
Lys Gln Gln Ile Lys Glu Asp Asn Ile Gly Asn Gln Leu Leu Arg Lys
565 570 575
Met Gly Trp Thr Gly Gly Gly Leu Gly Lys Ser Gly Glu Gly Ile Arg
580 585 590
Glu Pro Ile Ser Val Lys Glu Gln His Lys Arg Glu Gly Leu Gly Leu
595 600 605
Asp Val Glu Arg Val Asn Lys Ile Ala Lys Arg Asp Ile Glu Gln Ile
610 615 620
Ile Arg Asn Tyr Ala Arg Ser Glu Ser His Thr Asp Leu Thr Phe Ser
625 630 635 640
Arg Glu Leu Thr Asn Asp Glu Arg Lys Gln Ile His Gln Ile Ala Gln
645 650 655
Lys Tyr Gly Leu Lys Ser Lys Ser His Gly Val Gly His Asp Arg Tyr
660 665 670
Leu Val Val Gly Arg Lys Arg Arg Lys Glu Asp Leu Leu Asp Gln Leu
675 680 685
Lys Gln Glu Gly Gln Val Gly His Tyr Glu Leu Val Met Pro Gln Ala
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Asn
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<213> Homo sapiens
<400> 127
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Pro Ser Tyr Asp Leu Val Leu Ser Lys Pro Ser Lys Gly Gln Lys Arg
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35 40 45
Ser Lys Phe His Ala Arg Pro Arg Phe Glu Pro Val His Phe Val Ala
50 55 60
Ser Ser Ser Lys Asp Glu Arg Gln Glu Asp Pro Tyr Gly Pro Gln Thr
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Thr Ala Asn Met Tyr Phe Asp Ser Gly Asn Pro Ala Pro Ser Thr Thr
130 135 140
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165 170 175
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245 250 255
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260 265 270
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370 375 380
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530 535 540
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
Ser Arg Glu Leu Thr Asn Asp Glu Arg Lys Gln Ile His Gln Ile Ala
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Leu Lys Gln Glu Gly Gln Val Gly His Tyr Glu Leu Val Met Pro Gln
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115 120 125
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<213> Homo sapiens
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275 280 285
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Ala Ile Ala Leu Leu Phe Phe Phe Ile Cys Val Cys Arg Asn Asn Gln
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435 440 445
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565 570 575
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595 600 605
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Glu Gln Leu His Val Lys Ile Ser Asp Leu Gly Leu Ser Arg Glu Ile
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Tyr Ser Ala Asp Tyr Tyr Arg Val Gln Ser Lys Ser Leu Leu Pro Ile
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Ser Asp Ile Trp Ser Phe Gly Val Val Leu Trp Glu Ile Phe Ser Phe
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
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<211> 453
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 134
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180 185 190
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195 200 205
Met Arg Val Ser Pro His His Pro Ala Pro Thr Pro Asn Pro Arg Ala
210 215 220
Ser Leu Asn His Ser Thr Ala Phe Asn Pro Gln Pro Gln Ser Gln Met
225 230 235 240
Gln Asp Thr Arg Gln Ile Gln Pro Ser Pro Pro Trp Ser Tyr Asp Gln
245 250 255
Ser Tyr Gln Tyr Leu Gly Ser Ile Ala Ser Pro Ser Val His Pro Ala
260 265 270
Thr Pro Ile Ser Pro Gly Arg Ala Ser Gly Met Thr Thr Leu Ser Ala
275 280 285
Glu Leu Ser Ser Arg Leu Ser Thr Ala Pro Asp Leu Thr Ala Phe Ser
290 295 300
Asp Pro Arg Gln Phe Pro Ala Leu Pro Ser Ile Ser Asp Pro Arg Met
305 310 315 320
His Tyr Pro Gly Ala Phe Thr Tyr Ser Pro Thr Pro Val Thr Ser Gly
325 330 335
Ile Gly Ile Gly Met Ser Ala Met Gly Ser Ala Thr Arg Tyr His Thr
340 345 350
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355 360 365
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Gly Ser Tyr Gln Phe Ser Met Val Gly Gly Glu Arg Ser Pro Pro Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 135
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65 70 75 80
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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275 280 285
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290 295 300
Gly Arg Ala Ser Gly Met Thr Thr Leu Ser Ala Glu Leu Ser Ser Arg
305 310 315 320
Leu Ser Thr Ala Pro Asp Leu Thr Ala Phe Ser Asp Pro Arg Gln Phe
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340 345 350
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Ser Ala Met Gly Ser Ala Thr Arg Tyr His Thr Tyr Leu Pro Pro Pro
370 375 380
Tyr Pro Gly Ser Ser Gln Ala Gln Gly Gly Pro Phe Gln Ala Ser Ser
385 390 395 400
Pro Ser Tyr His Leu Tyr Tyr Gly Ala Ser Ala Gly Ser Tyr Gln Phe
405 410 415
Ser Met Val Gly Gly Glu Arg Ser Pro Pro Arg Ile Leu Pro Pro Cys
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435 440 445
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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35 40 45
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100 105 110
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210 215 220
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225 230 235 240
Val Ala Val Ala Gln Val Cys Arg Val Val Pro Leu Val Ala Gly Gly
245 250 255
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<213> Homo sapiens
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Leu Lys Arg Leu Leu Ile Val Val Val Val Val Val Leu Ile Val Val
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<213> Homo sapiens
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Ser Ala Ala Pro Arg Gly Arg Phe Gly Ile Pro Cys Cys Pro Val His
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180 185 190
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<211> 144
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 145
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1 5 10 15
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<213> Homo sapiens
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340 345 350
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355 360 365
Arg Leu Val Val Cys Glu Phe
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 147
Met Glu Gln Gln Asp Gln Ser Met Lys Glu Gly Arg Leu Thr Leu Val
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Leu Ala Leu Ala Thr Leu Ile Ala Ala Phe Gly Ser Ser Phe Gln Tyr
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Gly Tyr Asn Val Ala Ala Val Asn Ser Pro Ala Leu Leu Met Gln Gln
35 40 45
Phe Tyr Asn Glu Thr Tyr Tyr Gly Arg Thr Gly Glu Phe Met Glu Asp
50 55 60
Phe Pro Leu Thr Leu Leu Trp Ser Val Thr Val Ser Met Phe Pro Phe
65 70 75 80
Gly Gly Phe Ile Gly Ser Leu Leu Val Gly Pro Leu Val Asn Lys Phe
85 90 95
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100 105 110
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Ile Ile Ser Arg Leu Leu Val Gly Ile Cys Ala Gly Val Ser Ser Asn
130 135 140
Val Val Pro Met Tyr Leu Gly Glu Leu Ala Pro Lys Asn Leu Arg Gly
145 150 155 160
Ala Leu Gly Val Val Pro Gln Leu Phe Ile Thr Val Gly Ile Leu Val
165 170 175
Ala Gln Ile Phe Gly Leu Arg Asn Leu Leu Ala Asn Val Asp Gly Trp
180 185 190
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195 200 205
Leu Leu Pro Phe Phe Pro Glu Ser Pro Arg Tyr Leu Leu Ile Gln Lys
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290 295 300
Leu Ser Ala Gly Val Pro Glu Glu His Val Gln Tyr Val Thr Ala Gly
305 310 315 320
Thr Gly Ala Val Asn Val Val Met Thr Phe Cys Ala Val Phe Val Val
325 330 335
Glu Leu Leu Gly Arg Arg Leu Leu Leu Leu Leu Gly Phe Ser Ile Cys
340 345 350
Leu Ile Ala Cys Cys Val Leu Thr Ala Ala Leu Ala Leu Gln Asp Thr
355 360 365
Val Ser Trp Met Pro Tyr Ile Ser Ile Val Cys Val Ile Ser Tyr Val
370 375 380
Ile Gly His Ala Leu Gly Pro Ser Pro Ile Pro Ala Leu Leu Ile Thr
385 390 395 400
Glu Ile Phe Leu Gln Ser Ser Arg Pro Ser Ala Phe Met Val Gly Gly
405 410 415
Ser Val His Trp Leu Ser Asn Phe Thr Val Gly Leu Ile Phe Pro Phe
420 425 430
Ile Gln Glu Gly Leu Gly Pro Tyr Ser Phe Ile Val Phe Ala Val Ile
435 440 445
Cys Leu Leu Thr Thr Ile Tyr Ile Phe Leu Ile Val Pro Glu Thr Lys
450 455 460
Ala Lys Thr Phe Ile Glu Ile Asn Gln Ile Phe Thr Lys Met Asn Lys
465 470 475 480
Val Ser Glu Val Tyr Pro Glu Lys Glu Glu Leu Lys Glu Leu Pro Pro
485 490 495
Val Thr Ser Glu Gln
500
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 148
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1 5 10 15
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20 25 30
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Phe Tyr Asn Glu Thr Tyr Tyr Gly Arg Thr Gly Glu Phe Met Glu Asp
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65 70 75 80
Gly Gly Phe Ile Gly Ser Leu Leu Val Gly Pro Leu Val Asn Lys Phe
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Gly Arg Lys Gly Ala Leu Leu Phe Asn Asn Ile Phe Ser Ile Val Pro
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Ala Ile Leu Met Gly Cys Ser Arg Val Ala Thr Ser Phe Glu Leu Ile
115 120 125
Ile Ile Ser Arg Leu Leu Val Gly Ile Cys Ala Gly Val Ser Ser Asn
130 135 140
Val Val Pro Met Tyr Leu Gly Glu Leu Ala Pro Lys Asn Leu Arg Gly
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Pro Glu Pro Thr
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
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50 55 60
Ser Ile Val Pro Ala Ile Leu Met Gly Cys Ser Arg Val Ala Thr Ser
65 70 75 80
Phe Glu Leu Ile Ile Ile Ser Arg Leu Leu Val Gly Ile Cys Ala Gly
85 90 95
Val Ser Ser Asn Val Val Pro Met Tyr Leu Gly Glu Leu Ala Pro Lys
100 105 110
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115 120 125
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Val Asp Gly Trp Pro Ile Leu Leu Gly Leu Thr Gly Val Pro Ala Ala
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165 170 175
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Leu Arg Gly Trp Asp Ser Val Asp Arg Glu Val Ala Glu Ile Arg Gln
195 200 205
Glu Asp Glu Ala Glu Lys Ala Ala Gly Phe Ile Ser Val Leu Lys Leu
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Phe Arg Met Arg Ser Leu Arg Trp Gln Leu Leu Ser Ile Ile Val Leu
225 230 235 240
Met Gly Gly Gln Gln Leu Ser Gly Val Asn Ala Ile Tyr Tyr Tyr Ala
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260 265 270
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275 280 285
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Phe Ser Ile Cys Leu Ile Ala Cys Cys Val Leu Thr Ala Ala Leu Ala
305 310 315 320
Leu Gln Asp Thr Val Ser Trp Met Pro Tyr Ile Ser Ile Val Cys Val
325 330 335
Ile Ser Tyr Val Ile Gly His Ala Leu Gly Pro Ser Pro Ile Pro Ala
340 345 350
Leu Leu Ile Thr Glu Ile Phe Leu Gln Ser Ser Arg Pro Ser Ala Phe
355 360 365
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370 375 380
Ile Phe Pro Phe Ile Gln Glu Gly Leu Gly Pro Tyr Ser Phe Ile Val
385 390 395 400
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<213> Homo sapiens
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Phe Ile Glu Ile Asn Gln Ile Phe Thr Lys Met Asn Lys Val Ser Glu
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Glu Gln
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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485 490 495
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580 585 590
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<400> 152
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115 120 125
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165 170 175
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195 200 205
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Glu Ser Glu Leu Leu Gly Glu Asp Leu Pro Leu Glu Pro Ser Val
1280 1285 1290
Thr Lys Ala Glu Arg Ser His Leu Ile Val Trp Gln Val Met Tyr
1295 1300 1305
Gly Asn Glu
1310
<210> 153
<211> 1307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 153
Met Glu Leu Glu Asp Gly Val Val Tyr Gln Glu Glu Pro Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ala Val Met Ser Glu Arg Val Ser Gly Leu Ala Gly Ser Ile Tyr
20 25 30
Arg Glu Phe Glu Arg Leu Ile Gly Arg Tyr Asp Glu Glu Val Val Lys
35 40 45
Glu Leu Met Pro Leu Val Val Ala Val Leu Glu Asn Leu Asp Ser Val
50 55 60
Phe Ala Gln Asp Gln Glu His Gln Val Glu Leu Glu Leu Leu Arg Asp
65 70 75 80
Asp Asn Glu Gln Leu Ile Thr Gln Tyr Glu Arg Glu Lys Ala Leu Arg
85 90 95
Lys His Ala Glu Glu Lys Phe Ile Glu Phe Glu Asp Ser Gln Glu Gln
100 105 110
Glu Lys Lys Asp Leu Gln Thr Arg Val Glu Ser Leu Glu Ser Gln Thr
115 120 125
Arg Gln Leu Glu Leu Lys Ala Lys Asn Tyr Ala Asp Gln Ile Ser Arg
130 135 140
Leu Glu Glu Arg Glu Ala Glu Leu Lys Lys Glu Tyr Asn Ala Leu His
145 150 155 160
Gln Arg His Thr Glu Met Ile His Asn Tyr Met Glu His Leu Glu Arg
165 170 175
Thr Lys Leu His Gln Leu Ser Gly Ser Asp Gln Leu Glu Ser Thr Ala
180 185 190
His Ser Arg Ile Arg Lys Glu Arg Pro Ile Ser Leu Gly Ile Phe Pro
195 200 205
Leu Pro Ala Gly Asp Gly Leu Leu Thr Pro Asp Ala Gln Lys Gly Gly
210 215 220
Glu Thr Pro Gly Ser Glu Gln Trp Lys Phe Gln Glu Leu Ser Gln Pro
225 230 235 240
Arg Ser His Thr Ser Leu Lys Asp Glu Leu Ser Asp Val Ser Gln Gly
245 250 255
Gly Ser Lys Ala Thr Thr Pro Ala Ser Thr Ala Asn Ser Asp Val Ala
260 265 270
Thr Ile Pro Thr Asp Thr Pro Leu Lys Glu Glu Asn Glu Gly Phe Val
275 280 285
Lys Val Thr Asp Ala Pro Asn Lys Ser Glu Ile Ser Lys His Ile Glu
290 295 300
Val Gln Val Ala Gln Glu Thr Arg Asn Val Ser Thr Gly Ser Ala Glu
305 310 315 320
Asn Glu Glu Lys Ser Glu Val Gln Ala Ile Ile Glu Ser Thr Pro Glu
325 330 335
Leu Asp Met Asp Lys Asp Leu Ser Gly Tyr Lys Gly Ser Ser Thr Pro
340 345 350
Thr Lys Gly Ile Glu Asn Lys Ala Phe Asp Arg Asn Thr Glu Ser Leu
355 360 365
Phe Glu Glu Leu Ser Ser Ala Gly Ser Gly Leu Ile Gly Asp Val Asp
370 375 380
Glu Gly Ala Asp Leu Leu Gly Met Gly Arg Glu Val Glu Asn Leu Ile
385 390 395 400
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435 440 445
Glu Glu Lys Asn Arg Glu Leu Glu Glu Glu Leu Arg Lys Ala Arg Ala
450 455 460
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485 490 495
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
Asn Leu Lys Tyr Asn Ala Pro Thr Ser His Val Thr Pro Ser Val Lys
565 570 575
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580 585 590
Phe Asp Phe Leu Ser Glu Glu Thr Glu Ala Ser Leu Ala Ser Arg Arg
595 600 605
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Glu Asp Gly Arg Val Gln Ala Phe Gly Trp Ser Leu Pro Gln Lys Tyr
625 630 635 640
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645 650 655
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660 665 670
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675 680 685
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755 760 765
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1295 1300 1305
<210> 154
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 154
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1 5 10 15
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Lys Lys Arg Ser Ser Thr Leu Ser Gln Leu Pro Gly Asp Lys Ser Lys
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Arg Glu Gln Lys Arg Glu Gln Tyr Arg Gln Val Lys Ala His Val Gln
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485 490 495
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Pro Val Pro Val Tyr Leu Arg Pro Leu Asp Glu Lys Asp Thr Ser Met
515 520 525
Lys Leu Trp Cys Ala Val Gly Val Asn Leu Ser Gly Gly Lys Thr Arg
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545 550 555 560
Gly Leu Asp Thr Glu Gly Ser Lys Gln Arg Ser Ala Ser Gln Ser Ser
565 570 575
Leu Asp Lys Leu Asp Gln Glu Leu Lys Glu Gln Gln Lys Glu Leu Lys
580 585 590
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595 600 605
Ser Ala Thr Lys Val Leu Ile Ile Asp Ala Val Gln Pro Gly Asn Ile
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Leu Asp Ser Phe Thr Val Cys Asn Ser His Val Leu Cys Ile Ala Ser
625 630 635 640
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660 665 670
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675 680 685
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Asn Ser Glu Val Asp Glu Asn Val Pro Thr Ala Glu Glu Ala Thr Glu
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740 745 750
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755 760 765
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820 825 830
Trp Arg Lys Cys Leu His Ser Ile Lys Leu Lys Asp Ser Ile Leu Ser
835 840 845
Ile Val His Val Lys Gly Ile Val Leu Val Ala Leu Ala Asp Gly Thr
850 855 860
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865 870 875 880
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885 890 895
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900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
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980 985 990
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1130 1135 1140
Gly Glu Ser Glu Leu Leu Gly Glu Asp Leu Pro Leu Glu Pro Ser
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1160 1165 1170
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1175
<210> 155
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 155
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1 5 10 15
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<213> Homo sapiens
<400> 156
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275 280 285
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Gly Asp Ala Ala Leu Asn Arg Leu Phe Gln Gln Ile Tyr Ser Asp Gly
305 310 315 320
Ser Asp Glu Val Lys Arg Ala Met Asn Lys Ser Phe Met Glu Ser Gly
325 330 335
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355 360 365
<210> 157
<211> 277
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 157
Met Leu Ser Gln Lys Glu Val Ala Val Ala Asp Ala Lys Lys Ser Leu
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<210> 158
<211> 296
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 158
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195 200 205
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<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 159
Met Ala Leu Thr Ser Asp Leu Gly Lys Gln Ile Lys Leu Lys Glu Val
1 5 10 15
Glu Gly Thr Leu Leu Gln Pro Ala Thr Val Asp Asn Trp Ser Gln Ile
20 25 30
Gln Ser Phe Glu Ala Lys Pro Asp Asp Leu Leu Ile Cys Thr Tyr Pro
35 40 45
Lys Ala Gly Thr Thr Trp Ile Gln Glu Ile Val Asp Met Ile Glu Gln
50 55 60
Asn Gly Asp Val Glu Lys Cys Gln Arg Ala Ile Ile Gln His Arg His
65 70 75 80
Pro Phe Ile Glu Trp Ala Arg Pro Pro Gln Pro Ser Glu Thr Gly Phe
85 90 95
His His Val Ala Gln Ala Gly Leu Lys Leu Leu Ser Ser Ser Asn Pro
100 105 110
Pro Ala Ser Thr Ser Gln Ser Ala Lys Ile Thr Asp Leu Leu Pro Pro
115 120 125
Ser Phe Trp Glu Asn Asn Cys Lys Phe Leu Tyr Val Ala Arg Asn Ala
130 135 140
Lys Asp Cys Met Val Ser Tyr Tyr His Phe Gln Arg Met Asn His Met
145 150 155 160
Leu Pro Asp Pro Gly Thr Trp Glu Glu Tyr Phe Glu Thr Phe Ile Asn
165 170 175
Gly Lys Val Val Trp Gly Ser Trp Phe Asp His Val Lys Gly Trp Trp
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Glu Met Lys Asp Arg His Gln Ile Leu Phe Leu Phe Tyr Glu Asp Ile
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Lys Arg Asp Pro Lys His Glu Ile Arg Lys Val Met Gln Phe Met Gly
210 215 220
Lys Lys Val Asp Glu Thr Val Leu Asp Lys Ile Val Gln Glu Thr Ser
225 230 235 240
Phe Glu Lys Met Lys Glu Asn Pro Met Thr Asn Arg Ser Thr Val Ser
245 250 255
Lys Ser Ile Leu Asp Gln Ser Ile Ser Ser Phe Met Arg Lys Gly Thr
260 265 270
Val Gly Asp Trp Lys Asn His Phe Thr Val Ala Gln Asn Glu Arg Phe
275 280 285
Asp Glu Ile Tyr Arg Arg Lys Met Glu Gly Thr Ser Ile Asn Phe Cys
290 295 300
Met Glu Leu
305
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 160
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1 5 10 15
Thr Asp Trp Val His Leu Trp Tyr Ile Trp Leu Leu Val Val Ile Gly
20 25 30
Ala Leu Leu Leu Leu Cys Gly Leu Thr Ser Leu Cys Phe Arg Cys Cys
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65 70 75 80
Ile Thr Ser Leu Gln Ser Val Phe Gly Pro Ala Ala Arg Arg Ile Leu
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Ala Val Ala His Ser His Ser Ser Leu Gly Gln Leu Pro Ser Ser Leu
100 105 110
Asp Thr Leu Pro Gly Tyr Glu Glu Ala Leu His Met Ser Arg Phe Thr
115 120 125
Val Ala Met Cys Gly Gln Lys Ala Pro Asp Leu Pro Pro Val Pro Glu
130 135 140
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Ser Trp Asn
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 161
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1 5 10 15
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Val Val Ile Gly Ala Leu Leu Leu Leu Cys Gly Leu Thr Ser Leu Cys
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Pro Pro Pro Cys Glu Val Thr Val Ile Ala Phe Asp His Asp Ser Thr
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100 105 110
Arg Arg Ile Leu Ala Val Ala His Ser His Ser Ser Leu Gly Gln Leu
115 120 125
Pro Ser Ser Leu Asp Thr Leu Pro Gly Tyr Glu Glu Ala Leu His Met
130 135 140
Ser Arg Phe Thr Val Ala Met Cys Gly Gln Lys Ala Pro Asp Leu Pro
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Pro Val Pro Glu Glu Lys Gln Leu Pro Pro Thr Glu Lys Glu Ser Thr
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Arg Ile Val Asp Ser Trp Asn
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<211> 1087
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 162
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1 5 10 15
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Leu Asp Ser Ser Thr Leu Gln Leu Phe Phe Asp Leu Tyr His Ser Ile
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Ser Val Arg Arg Ser Leu Phe Asn Asn Ala Glu Arg Ala Lys Phe Leu
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Leu Ser Asp Pro Asn Asn Tyr His Glu Phe Cys Arg Leu Leu Ala Arg
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Leu Lys Ser Asn Tyr Gln Leu Gly Glu Leu Val Lys Val Glu Asn Tyr
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<400> 164
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Val Thr Ser Cys Glu Ala Tyr Glu Glu Asp Arg Glu Thr Phe Met Asn
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Thr Lys Leu Ser Gln Lys Phe Thr Lys Val Asn Phe Thr Glu Ile Gln
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<213> Homo sapiens
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<400> 169
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Gln Thr Ser Glu Ile Asn Lys Leu Gln Asp Lys Asn Ser Phe Leu Glu
180 185 190
Lys Lys Val Leu Ala Met Glu Asp Lys His Ile Ile Gln Leu Gln Ser
195 200 205
Ile Lys Glu Glu Lys Asp Gln Leu Gln Val Leu Val Ser Lys Gln Asn
210 215 220
Ser Ile Ile Glu Glu Leu Glu Lys Lys Ile Val Thr Ala Thr Val Asn
225 230 235 240
Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln His Asp Leu Met Glu Thr Val Asn
245 250 255
Asn Leu Leu Thr Met Met Ser Thr Ser Asn Ser Lys Asp Pro Thr Val
260 265 270
Ala Lys Glu Glu Gln Ile Ser Phe Arg Asp Cys Ala Glu Val Phe Lys
275 280 285
Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Ile Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn Ser
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His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile Ser
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Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp Ala
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Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Tyr Tyr Pro Gln Arg Gln Asn
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<210> 175
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 175
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Gln Tyr Gln Val Gln His Gly Ser Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro
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355 360 365
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435 440
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<213> Homo sapiens
<400> 176
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1 5 10 15
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Thr Val His Asn Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu
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<213> Homo sapiens
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450 455 460
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Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn Asp Asn Cys Met Cys Lys Cys Ala
225 230 235 240
Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn
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Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys Gly Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ser
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<210> 179
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 179
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Lys Arg Thr Ala Leu His Trp Ala Cys Val Asn Gly His Glu Glu Val
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Cys Ala Asn Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ala Asp Ile Asn Leu Val Asp
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245 250 255
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340 345 350
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355 360 365
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Ser Ser Thr Lys Ala Ser Ala Asn Asp Gln Arg Phe Pro Ser Glu Ser
405 410 415
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Glu Ser Ser Ala Lys Ile Gln Val Cys Ile Pro Glu Ser Ile Tyr Gln
435 440 445
Lys Val Met Glu Ile Asn Arg Glu Val Glu Glu Pro Pro Lys Lys Pro
450 455 460
Ser Ala Phe Lys Pro Ala Ile Glu Met Gln Asn Ser Val Pro Asn Lys
465 470 475 480
Ala Phe Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr Leu Arg Ala Asp Pro Met Phe
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885 890 895
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<211> 920
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 180
Met Glu Val Gln Leu Gly Leu Gly Arg Val Tyr Pro Arg Pro Pro Ser
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Lys Thr Tyr Arg Gly Ala Phe Gln Asn Leu Phe Gln Ser Val Arg Glu
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Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
65 70 75 80
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85 90 95
Pro Gln Ala His Arg Arg Gly Pro Thr Gly Tyr Leu Val Leu Asp Glu
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Leu Pro Gln Gln Leu Pro Ala Pro Pro Asp Glu Asp Asp Ser Ala Ala
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Glu Ala Val Ser Glu Gly Ser Ser Ser
195 200 205
Gly Arg Ala Arg Glu Ala Ser Gly Ala Pro Thr Ser Ser Lys Asp Asn
210 215 220
Tyr Leu Gly Gly Thr Ser Thr Ile Ser Asp Asn Ala Lys Glu Leu Cys
225 230 235 240
Lys Ala Val Ser Val Ser Met Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His
245 250 255
Leu Ser Pro Gly Glu Gln Leu Arg Gly Asp Cys Met Tyr Ala Pro Leu
260 265 270
Leu Gly Val Pro Pro Ala Val Arg Pro Thr Pro Cys Ala Pro Leu Ala
275 280 285
Glu Cys Lys Gly Ser Leu Leu Asp Asp Ser Ala Gly Lys Ser Thr Glu
290 295 300
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305 310 315 320
Glu Gly Glu Ser Leu Gly Cys Ser Gly Ser Ala Ala Ala Gly Ser Ser
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340 345 350
Leu Asp Glu Ala Ala Ala Tyr Gln Ser Arg Asp Tyr Tyr Asn Phe Pro
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Ser Ser Trp His Thr Leu Phe Thr Ala Glu Glu Gly Gln Leu Tyr Gly
435 440 445
Pro Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Ala Gly Ala Val Ala Pro
465 470 475 480
Tyr Gly Tyr Thr Arg Pro Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Glu Ser Asp
485 490 495
Phe Thr Ala Pro Asp Val Trp Tyr Pro Gly Gly Met Val Ser Arg Val
500 505 510
Pro Tyr Pro Ser Pro Thr Cys Val Lys Ser Glu Met Gly Pro Trp Met
515 520 525
Asp Ser Tyr Ser Gly Pro Tyr Gly Asp Met Arg Leu Glu Thr Ala Arg
530 535 540
Asp His Val Leu Pro Ile Asp Tyr Tyr Phe Pro Pro Gln Lys Thr Cys
545 550 555 560
Leu Ile Cys Gly Asp Glu Ala Ser Gly Cys His Tyr Gly Ala Leu Thr
565 570 575
Cys Gly Ser Cys Lys Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Lys Gln
580 585 590
Lys Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Asn Asp Cys Thr Ile Asp Lys Phe Arg
595 600 605
Arg Lys Asn Cys Pro Ser Cys Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Ala Gly
610 615 620
Met Thr Leu Gly Ala Arg Lys Leu Lys Lys Leu Gly Asn Leu Lys Leu
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645 650 655
Thr Gln Lys Leu Thr Val Ser His Ile Glu Gly Tyr Glu Cys Gln Pro
660 665 670
Ile Phe Leu Asn Val Leu Glu Ala Ile Glu Pro Gly Val Val Cys Ala
675 680 685
Gly His Asp Asn Asn Gln Pro Asp Ser Phe Ala Ala Leu Leu Ser Ser
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Leu Asn Glu Leu Gly Glu Arg Gln Leu Val His Val Val Lys Trp Ala
705 710 715 720
Lys Ala Leu Pro Gly Phe Arg Asn Leu His Val Asp Asp Gln Met Ala
725 730 735
Val Ile Gln Tyr Ser Trp Met Gly Leu Met Val Phe Ala Met Gly Trp
740 745 750
Arg Ser Phe Thr Asn Val Asn Ser Arg Met Leu Tyr Phe Ala Pro Asp
755 760 765
Leu Val Phe Asn Glu Tyr Arg Met His Lys Ser Arg Met Tyr Ser Gln
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Cys Val Arg Met Arg His Leu Ser Gln Glu Phe Gly Trp Leu Gln Ile
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Ile Pro Val Asp Gly Leu Lys Asn Gln Lys Phe Phe Asp Glu Leu Arg
820 825 830
Met Asn Tyr Ile Lys Glu Leu Asp Arg Ile Ile Ala Cys Lys Arg Lys
835 840 845
Asn Pro Thr Ser Cys Ser Arg Arg Phe Tyr Gln Leu Thr Lys Leu Leu
850 855 860
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865 870 875 880
Leu Leu Ile Lys Ser His Met Val Ser Val Asp Phe Pro Glu Met Met
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<211> 388
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 181
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Asn Gln Pro Asp Ser Phe Ala Ala Leu Leu Ser Ser Leu Asn Glu Leu
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245 250 255
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385
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<211> 644
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 182
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1 5 10 15
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Glu Ala Val Ser Glu Gly Ser Ser Ser
195 200 205
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210 215 220
Tyr Leu Gly Gly Thr Ser Thr Ile Ser Asp Asn Ala Lys Glu Leu Cys
225 230 235 240
Lys Ala Val Ser Val Ser Met Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His
245 250 255
Leu Ser Pro Gly Glu Gln Leu Arg Gly Asp Cys Met Tyr Ala Pro Leu
260 265 270
Leu Gly Val Pro Pro Ala Val Arg Pro Thr Pro Cys Ala Pro Leu Ala
275 280 285
Glu Cys Lys Gly Ser Leu Leu Asp Asp Ser Ala Gly Lys Ser Thr Glu
290 295 300
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305 310 315 320
Glu Gly Glu Ser Leu Gly Cys Ser Gly Ser Ala Ala Ala Gly Ser Ser
325 330 335
Gly Thr Leu Glu Leu Pro Ser Thr Leu Ser Leu Tyr Lys Ser Gly Ala
340 345 350
Leu Asp Glu Ala Ala Ala Tyr Gln Ser Arg Asp Tyr Tyr Asn Phe Pro
355 360 365
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370 375 380
Ala Arg Ile Lys Leu Glu Asn Pro Leu Asp Tyr Gly Ser Ala Trp Ala
385 390 395 400
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435 440 445
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450 455 460
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Ala Gly Ala Val Ala Pro
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Tyr Gly Tyr Thr Arg Pro Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Glu Ser Asp
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
Asp His Val Leu Pro Ile Asp Tyr Tyr Phe Pro Pro Gln Lys Thr Cys
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Leu Ile Cys Gly Asp Glu Ala Ser Gly Cys His Tyr Gly Ala Leu Thr
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Cys Gly Ser Cys Lys Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Lys Gln
580 585 590
Lys Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Asn Asp Cys Thr Ile Asp Lys Phe Arg
595 600 605
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Met Thr Leu Gly Glu Lys Phe Arg Val Gly Asn Cys Lys His Leu Lys
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<211> 648
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 183
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195 200 205
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210 215 220
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Lys Ala Val Ser Val Ser Met Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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Glu Gly Glu Ser Leu Gly Cys Ser Gly Ser Ala Ala Ala Gly Ser Ser
325 330 335
Gly Thr Leu Glu Leu Pro Ser Thr Leu Ser Leu Tyr Lys Ser Gly Ala
340 345 350
Leu Asp Glu Ala Ala Ala Tyr Gln Ser Arg Asp Tyr Tyr Asn Phe Pro
355 360 365
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370 375 380
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Ala Ala Ala Ala Gln Cys Arg Tyr Gly Asp Leu Ala Ser Leu His Gly
405 410 415
Ala Gly Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ser
420 425 430
Ser Ser Trp His Thr Leu Phe Thr Ala Glu Glu Gly Gln Leu Tyr Gly
435 440 445
Pro Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Ala Gly Ala Val Ala Pro
465 470 475 480
Tyr Gly Tyr Thr Arg Pro Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Glu Ser Asp
485 490 495
Phe Thr Ala Pro Asp Val Trp Tyr Pro Gly Gly Met Val Ser Arg Val
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
Leu Ile Cys Gly Asp Glu Ala Ser Gly Cys His Tyr Gly Ala Leu Thr
565 570 575
Cys Gly Ser Cys Lys Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Lys Gln
580 585 590
Lys Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Asn Asp Cys Thr Ile Asp Lys Phe Arg
595 600 605
Arg Lys Asn Cys Pro Ser Cys Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Ala Gly
610 615 620
Met Thr Leu Gly Ala Ala Val Val Val Ser Glu Arg Ile Leu Arg Val
625 630 635 640
Phe Gly Val Ser Glu Trp Leu Pro
645
<210> 184
<211> 572
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 184
Met Glu Val Gln Leu Gly Leu Gly Arg Val Tyr Pro Arg Pro Pro Ser
1 5 10 15
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20 25 30
Val Ile Gln Asn Pro Gly Pro Arg His Pro Glu Ala Ala Ser Ala Ala
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50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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180 185 190
Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Glu Ala Val Ser Glu Gly Ser Ser Ser
195 200 205
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210 215 220
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Lys Ala Val Ser Val Ser Met Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His
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Leu Ser Pro Gly Glu Gln Leu Arg Gly Asp Cys Met Tyr Ala Pro Leu
260 265 270
Leu Gly Val Pro Pro Ala Val Arg Pro Thr Pro Cys Ala Pro Leu Ala
275 280 285
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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Ala Gly Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ser
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Ser Ser Trp His Thr Leu Phe Thr Ala Glu Glu Gly Gln Leu Tyr Gly
435 440 445
Pro Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Ala Gly Ala Val Ala Pro
465 470 475 480
Tyr Gly Tyr Thr Arg Pro Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Glu Ser Asp
485 490 495
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515 520 525
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530 535 540
Arg Leu Trp Lys Leu Ile Ile Arg Ser Ile Asn Ser Cys Ile Cys Ser
545 550 555 560
Pro Arg Glu Thr Glu Val Pro Val Arg Gln Gln Lys
565 570
<210> 185
<211> 470
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 185
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1 5 10 15
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20 25 30
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Glu Gln Gln Val Pro Leu Val
35 40 45
Leu Trp Ser Ser Asp Arg Asp Leu Trp Ala Pro Ala Ala Asp Thr His
50 55 60
Glu Gly His Ile Thr Ser Asp Leu Gln Leu Ser Thr Tyr Leu Asp Pro
65 70 75 80
Ala Leu Glu Leu Gly Pro Arg Asn Val Leu Leu Phe Leu Gln Asp Lys
85 90 95
Leu Ser Ile Glu Asp Phe Thr Ala Tyr Gly Gly Val Phe Gly Asn Lys
100 105 110
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115 120 125
Ser Ser Leu Val Leu Pro Ala Val Asp Trp Tyr Ala Val Ser Thr Leu
130 135 140
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145 150 155 160
Leu Ala Thr Leu Arg Glu Leu Lys Leu Asn Ala Ser Leu Pro Ala Leu
165 170 175
Leu Leu Ile Arg Leu Pro Tyr Thr Ala Ser Ser Gly Leu Met Ala Pro
180 185 190
Arg Glu Val Leu Thr Gly Asn Asp Glu Val Ile Gly Gln Val Leu Ser
195 200 205
Thr Leu Lys Ser Glu Asp Val Pro Tyr Thr Ala Ala Leu Thr Ala Val
210 215 220
Arg Pro Ser Arg Val Ala Arg Asp Val Ala Val Val Ala Gly Gly Leu
225 230 235 240
Gly Arg Gln Leu Leu Gln Lys Gln Pro Val Ser Pro Val Ile His Pro
245 250 255
Pro Val Ser Tyr Asn Asp Thr Ala Pro Arg Ile Leu Phe Trp Ala Gln
260 265 270
Asn Phe Ser Val Ala Tyr Lys Asp Gln Trp Glu Asp Leu Thr Pro Leu
275 280 285
Thr Phe Gly Val Gln Glu Leu Asn Leu Thr Gly Ser Phe Trp Asn Asp
290 295 300
Ser Phe Ala Arg Leu Ser Leu Thr Tyr Glu Arg Leu Phe Gly Thr Thr
305 310 315 320
Val Thr Phe Lys Phe Ile Leu Ala Asn Arg Leu Tyr Pro Val Ser Ala
325 330 335
Arg His Trp Phe Thr Met Glu Arg Leu Glu Val His Ser Asn Gly Ser
340 345 350
Val Ala Tyr Phe Asn Ala Ser Gln Val Thr Gly Pro Ser Ile Tyr Ser
355 360 365
Phe His Cys Glu Tyr Val Ser Ser Leu Ser Lys Lys Gly Ser Leu Leu
370 375 380
Val Ala Arg Thr Gln Pro Ser Pro Trp Gln Met Met Leu Gln Asp Phe
385 390 395 400
Gln Ile Gln Ala Phe Asn Val Met Gly Glu Gln Phe Ser Tyr Ala Ser
405 410 415
Asp Cys Ala Ser Phe Phe Ser Pro Gly Ile Trp Met Gly Leu Leu Thr
420 425 430
Ser Leu Phe Met Leu Phe Ile Phe Thr Tyr Gly Leu His Met Ile Leu
435 440 445
Ser Leu Lys Thr Met Asp Arg Phe Asp Asp His Lys Gly Pro Thr Ile
450 455 460
Ser Leu Thr Gln Ile Val
465 470
<210> 186
<211> 43
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 186
Met Ala Ala Arg Ala Val Phe Leu Ala Leu Ser Ala Gln Leu Leu Gln
1 5 10 15
Ala Arg Leu Met Lys Glu Glu Ser Pro Val Val Ser Trp Arg Leu Glu
20 25 30
Pro Glu Asp Gly Thr Ala Leu Cys Phe Ile Phe
35 40
<210> 187
<211> 2978
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 187
gcacctgcag ggagggcagg cagctagcct gaaggctgat ccccccttcc tgttagcact 60
tttgatggga ctagtggact ttggttcaga aggaagagct atgcttgtta gggcctcttg 120
tctcctccca ggagtggaca aggtgggtta ggagcagttt ctccctgagt ggctgctgct 180
gggtggttga ggagatgcac ggcttctgtt cctagtcaca aggctgcagc agacgctcct 240
cagatgctct gtgccttgga tctggcccca ctcccgtcct cccagccctc ctctcctcca 300
gctacctgcc agccggcact tttggtcaag ctgttttgca ttcactgttg cacatatgct 360
cagtcacaca cacagcatac gctatgcaca tgtgtccaca cacaccccac ccacatccca 420
catcaccccg accccctctg ctgtccttgg aaccttatta cacttcgagt cactggtttg 480
cctgtattgt gaaaccagct ggatcctgag atccccaaga cagaaatcat gatgagtatg 540
tttttggccc atgacactgg cttaccttgt gccaggcaga tggcagccac acagtgtcca 600
ccggatggtt gattttgaag cagagttagc ttgtcacctg cctccctttc ccgggacaac 660
agaagctgac ctctttgatc tcttgcgcag atgatgagtc tccggggctc tatgggtttc 720
tgaatgtcat cgtccactca gccactggat ttaagcagag ttcaagtaag tactggtttg 780
gggaggaggg ttgcagcggc cgagccaggg tctccaccca ggaaggactc atcgggcagg 840
gtgtggggaa acagggaggt tgttcagatg accacgggac acctttgacc ctggccgctg 900
tggagtgttt gtgctggttg atgccttctg ggtgtggaat tgtttttccc ggagtggcct 960
ctgccctctc ccctagcctg tctcagatcc tgggagctgg tgagctgccc cctgcaggtg 1020
gatcgagtaa ttgcaggggt ttggcaagga ctttgacaga catccccagg ggtgcccggg 1080
agtgtggggt ccaagccagg agggctgtca gcagtgcacc ttcaccccac agcagagcag 1140
atttggctgc tctgtcgagc tggatggata ctactttttt tttcctttcc ctctaagtgg 1200
gggtctcccc cagctactgg agctgtcaga acagtgaagg ctggtaacac atgagttgca 1260
ctgtgtaagt ttctcgaggc cgggcgcagt ggctcatgcc tgtaatccca gcactttggg 1320
aggctgaggc aggtggatcg cttgagctca ggagttggag accagcctga ccaacatggt 1380
gaaaccctgt gtctactaaa aatacaaaga ttagccgggc taggcagtgg gcacctgtaa 1440
tcacaactgc ttgggaggct gagggaagag aatcgcttga acccaggagg cggaggttgc 1500
agtgagccga gcttgtgcca ctgcattcca gcctgggcga cagagcaaga ctccgcctca 1560
aaaaaaaaaa aaaaaagttc ctagaaacag caaaatgtgg agacagaaag cttaccaggg 1620
attgttgggg aatggggttg ggagagagga ctaactgcag atgaacccaa gggggacttt 1680
ttaggtgaga gcagtgtcgt gaaaagactg tggtgctgtt tgcgctcaca tttacatttc 1740
ctaaaattct ttaaacccta cacttggaat ggatgaatta catgacatgc agattgcacc 1800
ttcataacat aatctttctc ctgggcccct gtctctggct gcctcataaa cgctggtgtt 1860
tccctcgtgg gcctccctgc atccctgcat ctcctcccgg gtcctgtctg tgagcaatac 1920
agcgtgacac cctacgctgc cccgtggtcc cgggcttgtc tctccttgcc tccctgttac 1980
ctttctttct atctcttcct tgccccgtgc actcaacctt gcatccccaa accaaaccta 2040
ttattcatgg accccaaact tgttcctctt atgtcctgtc cctttgaggg gcaccaccat 2100
ccacccgcat ggccaagcca gaaaccgtgg tctgctctcc ctccgttaaa tgccattctc 2160
catcagtgag gcttcttagt catctctggc tgcctggcca ggccctggct gtggcctcct 2220
ccctggtctt tgtagctctg gatatccctg cagaaagggt ccccactacc aggcctctcc 2280
atccccagtc tcaggtagtt tttctaaaat gcaaacccca ccctgcaact taccgcccac 2340
agcccagccc actcttctcc aggcctcgcc tccctccctt ccccctgcac cccacgactt 2400
ctccagcact gagctgcttc ctgtgcccca cagtggcctg gagtcccctt tgccttaact 2460
ctttgcccca tagtacagcg gggtctgctc tgattgtagg ggcttcccac atcccccagg 2520
atggctgccc tctgctgtgg catcactgtg taacaatggc gtgtacacct ctctgtcccc 2580
accagtgcag ggcccttctc atcgtagggg ctttagctgg ggtttgtgga tcgactgagt 2640
gaacgaatgt tgtgggaagt cccgtttccc agccgcaccc agggaaattc cacagagcgg 2700
gcaggggcat cgcatgaggt gctggtgttc acgccagacc acaattaggt gtttaatttt 2760
taaaaagaaa gttacaacct ttttttttta tttttatttt ttctgattct gcaaataaca 2820
cctgctctta cagaccatgt gggtgatgtg gaaaagacct gtgaccttct ccatgtccac 2880
ttctccccac agatctgtac tgcaccctgg aggtggattc ctttgggtat tttgtgaata 2940
aagcaaagac gcgcgtctac agggacacag ctgagcca 2978
<210> 188
<211> 766
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
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1 5 10 15
Ala Leu Phe Asn Gly Asp Met Glu Pro Glu Ala Gly Ala Gly Ala Gly
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435 440 445
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515 520 525
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 194
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Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Val Leu Arg Val Val Leu Gly Ala
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435 440 445
Ala His Gly Ser Val Thr Ile Thr Gly Gln Pro Met Thr Phe Pro Pro
450 455 460
Glu Ala Leu Trp Val Thr Val Gly Leu Ser Val Cys Leu Ile Ala Leu
465 470 475 480
Leu Val Ala Leu Ala Phe Val Cys Trp Arg Lys Ile Lys Gln Ser Cys
485 490 495
Glu Glu Glu Asn Ala Gly Ala Glu Asp Gln Asp Gly Glu Gly Glu Gly
500 505 510
Ser Lys Thr Ala Leu Gln Pro Leu Lys His Ser Asp Ser Lys Glu Asp
515 520 525
Asp Gly Gln Glu Ile Ala
530
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 195
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1 5 10 15
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20 25 30
Val Pro Glu Asp Pro Val Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu
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Cys Cys Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn
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Leu Ile Trp Gln Leu Thr Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Ala
65 70 75 80
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100 105 110
Arg Val Ala Asp Glu Gly Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp
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Phe Gly Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys
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<400> 196
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<400> 197
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<400> 198
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<400> 199
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<213> Homo sapiens
<400> 200
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Tyr Leu Trp Trp Val Asn Asn Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu
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Leu Ile Asp Gly Asn Ile Gln Gln His Thr Gln Glu Leu Phe Ile Ser
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Thr Arg Asn Asp Ala Arg Ala Tyr Val Cys Gly Ile Gln Asn Ser Val
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580 585 590
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<210> 201
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<400> 201
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595 600 605
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610 615
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 202
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Ser Leu Ala Arg Ala Gly Phe Tyr Tyr Thr Gly Val Asn Asp Lys Val
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165 170 175
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195 200 205
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Cys Phe Cys Cys Asp Gly Gly Leu Arg Cys Trp Glu Ser Gly Asp Asp
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565
<210> 203
<211> 127
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 203
Met Trp Met Gly Leu Ile Gln Leu Val Glu Gly Val Lys Arg Lys Asp
1 5 10 15
Gln Gly Phe Leu Glu Lys Glu Phe Tyr His Lys Thr Asn Ile Lys Met
20 25 30
Arg Cys Glu Phe Leu Ala Cys Trp Pro Ala Phe Thr Val Leu Gly Glu
35 40 45
Ala Trp Arg Asp Gln Val Asp Trp Ser Arg Leu Leu Arg Asp Thr Gly
50 55 60
Leu Val Lys Met Ser Arg Lys Pro Arg Ala Ser Ser Pro Leu Ser Asn
65 70 75 80
Asn His Pro Pro Thr Pro Lys Arg Arg Gly Ser Gly Arg His Pro Leu
85 90 95
Asn Pro Gly Pro Glu Ala Leu Ser Lys Phe Pro Arg Gln Pro Gly Arg
100 105 110
Glu Lys Gly Pro Ile Lys Glu Val Pro Gly Thr Lys Gly Ser Pro
115 120 125
<210> 204
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 204
Met Trp Met Gly Leu Ile Gln Leu Val Glu Gly Val Lys Arg Lys Asp
1 5 10 15
Gln Gly Phe Leu Glu Lys Glu Phe Tyr His Lys Thr Asn Ile Lys Met
20 25 30
Arg Cys Glu Phe Leu Ala Cys Trp Pro Ala Phe Thr Val Leu Gly Glu
35 40 45
Ala Trp Arg Asp Gln Val Asp Trp Ser Arg Leu Leu Arg Asp Thr Gly
50 55 60
Leu Val Lys Met Ser Arg Lys Pro Arg Ala Ser Ser Pro Leu Ser Asn
65 70 75 80
Asn His Pro Pro Thr Pro Lys Arg Phe Pro Arg Gln Pro Gly Arg Glu
85 90 95
Lys Gly Pro Ile Lys Glu Val Pro Gly Thr Lys Gly Ser Pro
100 105 110
<210> 205
<211> 2322
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 205
Met Gln Ser Gly Pro Arg Pro Pro Leu Pro Ala Pro Gly Leu Ala Leu
1 5 10 15
Ala Leu Thr Leu Thr Met Leu Ala Arg Leu Ala Ser Ala Ala Ser Phe
20 25 30
Phe Gly Glu Asn His Leu Glu Val Pro Val Ala Thr Ala Leu Thr Asp
35 40 45
Ile Asp Leu Gln Leu Gln Phe Ser Thr Ser Gln Pro Glu Ala Leu Leu
50 55 60
Leu Leu Ala Ala Gly Pro Ala Asp His Leu Leu Leu Gln Leu Tyr Ser
65 70 75 80
Gly Arg Leu Gln Val Arg Leu Val Leu Gly Gln Glu Glu Leu Arg Leu
85 90 95
Gln Thr Pro Ala Glu Thr Leu Leu Ser Asp Ser Ile Pro His Thr Val
100 105 110
Val Leu Thr Val Val Glu Gly Trp Ala Thr Leu Ser Val Asp Gly Phe
115 120 125
Leu Asn Ala Ser Ser Ala Val Pro Gly Ala Pro Leu Glu Val Pro Tyr
130 135 140
Gly Leu Phe Val Gly Gly Thr Gly Thr Leu Gly Leu Pro Tyr Leu Arg
145 150 155 160
Gly Thr Ser Arg Pro Leu Arg Gly Cys Leu His Ala Ala Thr Leu Asn
165 170 175
Gly Arg Ser Leu Leu Arg Pro Leu Thr Pro Asp Val His Glu Gly Cys
180 185 190
Ala Glu Glu Phe Ser Ala Ser Asp Asp Val Ala Leu Gly Phe Ser Gly
195 200 205
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210 215 220
Thr Leu Glu Phe Thr Leu Thr Thr Gln Ser Arg Gln Ala Pro Leu Ala
225 230 235 240
Phe Gln Ala Gly Gly Arg Arg Gly Asp Phe Ile Tyr Val Asp Ile Phe
245 250 255
Glu Gly His Leu Arg Ala Val Val Glu Lys Gly Gln Gly Thr Val Leu
260 265 270
Leu His Asn Ser Val Pro Val Ala Asp Gly Gln Pro His Glu Val Ser
275 280 285
Val His Ile Asn Ala His Arg Leu Glu Ile Ser Val Asp Gln Tyr Pro
290 295 300
Thr His Thr Ser Asn Arg Gly Val Leu Ser Tyr Leu Glu Pro Arg Gly
305 310 315 320
Ser Leu Leu Leu Gly Gly Leu Asp Ala Glu Ala Ser Arg His Leu Gln
325 330 335
Glu His Arg Leu Gly Leu Thr Pro Glu Ala Thr Asn Ala Ser Leu Leu
340 345 350
Gly Cys Met Glu Asp Leu Ser Val Asn Gly Gln Arg Arg Gly Leu Arg
355 360 365
Glu Ala Leu Leu Thr Arg Asn Met Ala Ala Gly Cys Arg Leu Glu Glu
370 375 380
Glu Glu Tyr Glu Asp Asp Ala Tyr Gly His Tyr Glu Ala Phe Ser Thr
385 390 395 400
Leu Ala Pro Glu Ala Trp Pro Ala Met Glu Leu Pro Glu Pro Cys Val
405 410 415
Pro Glu Pro Gly Leu Pro Pro Val Phe Ala Asn Phe Thr Gln Leu Leu
420 425 430
Thr Ile Ser Pro Leu Val Val Ala Glu Gly Gly Thr Ala Trp Leu Glu
435 440 445
Trp Arg His Val Gln Pro Thr Leu Asp Leu Met Glu Ala Glu Leu Arg
450 455 460
Lys Ser Gln Val Leu Phe Ser Val Thr Arg Gly Ala Arg His Gly Glu
465 470 475 480
Leu Glu Leu Asp Ile Pro Gly Ala Gln Ala Arg Lys Met Phe Thr Leu
485 490 495
Leu Asp Val Val Asn Arg Lys Ala Arg Phe Ile His Asp Gly Ser Glu
500 505 510
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515 520 525
Pro Met Pro Ser Cys Leu Arg Arg Gly Gln Thr Tyr Leu Leu Pro Ile
530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
Gln Val Leu Gly Thr Ser Ser Gly Leu Pro Val Glu Arg Arg Asp Gln
595 600 605
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610 615 620
Ser Leu Val Tyr Val His Arg Gly Gly Pro Ala Gln Asp Leu Thr Phe
625 630 635 640
Arg Val Ser Asp Gly Leu Gln Ala Ser Pro Pro Ala Thr Leu Lys Val
645 650 655
Val Ala Ile Arg Pro Ala Ile Gln Ile His Arg Ser Thr Gly Leu Arg
660 665 670
Leu Ala Gln Gly Ser Ala Met Pro Ile Leu Pro Ala Asn Leu Ser Val
675 680 685
Glu Thr Asn Ala Val Gly Gln Asp Val Ser Val Leu Phe Arg Val Thr
690 695 700
Gly Ala Leu Gln Phe Gly Glu Leu Gln Lys Gln Gly Ala Gly Gly Val
705 710 715 720
Glu Gly Ala Glu Trp Trp Ala Thr Gln Ala Phe His Gln Arg Asp Val
725 730 735
Glu Gln Gly Arg Val Arg Tyr Leu Ser Thr Asp Pro Gln His His Ala
740 745 750
Tyr Asp Thr Val Glu Asn Leu Ala Leu Glu Val Gln Val Gly Gln Glu
755 760 765
Ile Leu Ser Asn Leu Ser Phe Pro Val Thr Ile Gln Arg Ala Thr Val
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Trp Met Leu Arg Leu Glu Pro Leu His Thr Gln Asn Thr Gln Gln Glu
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Thr Leu Thr Thr Ala His Leu Glu Ala Thr Leu Glu Glu Ala Gly Pro
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Ser Pro Pro Thr Phe His Tyr Glu Val Val Gln Ala Pro Arg Lys Gly
820 825 830
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835 840 845
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850 855 860
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865 870 875 880
Pro Tyr Phe Ser Pro Leu Tyr Thr Phe Pro Ile His Ile Gly Gly Asp
885 890 895
Pro Asp Ala Pro Val Leu Thr Asn Val Leu Leu Val Val Pro Glu Gly
900 905 910
Gly Glu Gly Val Leu Ser Ala Asp His Leu Phe Val Lys Ser Leu Asn
915 920 925
Ser Ala Ser Tyr Leu Tyr Glu Val Met Glu Arg Pro Arg His Gly Arg
930 935 940
Leu Ala Trp Arg Gly Thr Gln Asp Lys Thr Thr Met Val Thr Ser Phe
945 950 955 960
Thr Asn Glu Asp Leu Leu Arg Gly Arg Leu Val Tyr Gln His Asp Asp
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980 985 990
Glu Ser Ser Gly Asp Met Ala Trp Glu Glu Val Arg Gly Val Phe Arg
995 1000 1005
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1010 1015 1020
Ser Arg Ile Phe His Val Ala Arg Gly Gly Arg Arg Leu Leu Thr
1025 1030 1035
Thr Asp Asp Val Ala Phe Ser Asp Ala Asp Ser Gly Phe Ala Asp
1040 1045 1050
Ala Gln Leu Val Leu Thr Arg Lys Asp Leu Leu Phe Gly Ser Ile
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Glu Asp Leu Arg Lys Arg Arg Val Leu Phe Val His Ser Gly Ala
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Gly Pro Leu Ala Pro Leu Lys Leu Val Arg His Lys Lys Ile Tyr
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Val Phe Gln Gly Glu Ala Ala Glu Ile Arg Arg Asp Gln Leu Glu
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Lys Ser Pro Pro Ser Ala Gly Tyr Leu Val Met Val Ser Arg Gly
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Ala Leu Ala Asp Glu Pro Pro Ser Leu Asp Pro Val Gln Ser Phe
1295 1300 1305
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1310 1315 1320
Arg Pro Glu Ala Trp Ser Asp Ala Phe Ser Leu Asp Val Ala Ser
1325 1330 1335
Gly Leu Gly Ala Pro Leu Glu Gly Val Leu Val Glu Leu Glu Val
1340 1345 1350
Leu Pro Ala Ala Ile Pro Leu Glu Ala Gln Asn Phe Ser Val Pro
1355 1360 1365
Glu Gly Gly Ser Leu Thr Leu Ala Pro Pro Leu Leu Arg Val Ser
1370 1375 1380
Gly Pro Tyr Phe Pro Thr Leu Leu Gly Leu Ser Leu Gln Val Leu
1385 1390 1395
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1400 1405 1410
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1415 1420 1425
Leu Ile Arg Tyr Val His Asp Gly Ser Glu Thr Leu Thr Asp Ser
1430 1435 1440
Phe Val Leu Met Ala Asn Ala Ser Glu Met Asp Arg Gln Ser His
1445 1450 1455
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1460 1465 1470
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1475 1480 1485
Thr Ala Pro Ile Pro Ala Glu Ala Leu Arg Ser Thr Asp Gly Asp
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1505 1510 1515
Gly Arg Val Val Leu Arg Gly Ala Pro Gly Thr Glu Val Arg Ser
1520 1525 1530
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1535 1540 1545
Arg Gly Thr Leu Asp Gly Gly Phe Arg Phe Arg Leu Ser Asp Gly
1550 1555 1560
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1565 1570 1575
Gln Val Leu Leu Ser Leu Lys Gly Ser Gln Thr Leu Thr Val Cys
1580 1585 1590
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1595 1600 1605
Ser Ser Ala Gly Thr Asp Pro Gln Leu Leu Leu Tyr Arg Val Val
1610 1615 1620
Arg Gly Pro Gln Leu Gly Arg Leu Phe His Ala Gln Gln Asp Ser
1625 1630 1635
Thr Gly Glu Ala Leu Val Asn Phe Thr Gln Ala Glu Val Tyr Ala
1640 1645 1650
Gly Asn Ile Leu Tyr Glu His Glu Met Pro Pro Glu Pro Phe Trp
1655 1660 1665
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1670 1675 1680
Arg Asp Val Ala Ala Thr Leu Ala Val Ala Val Ser Phe Glu Ala
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1700 1705 1710
Trp Val Pro Glu Gly Gln Arg Ala Arg Ile Thr Val Ala Ala Leu
1715 1720 1725
Asp Ala Ser Asn Leu Leu Ala Ser Val Pro Ser Pro Gln Arg Ser
1730 1735 1740
Glu His Asp Val Leu Phe Gln Val Thr Gln Phe Pro Ser Arg Gly
1745 1750 1755
Gln Leu Leu Val Ser Glu Glu Pro Leu His Ala Gly Gln Pro His
1760 1765 1770
Phe Leu Gln Ser Gln Leu Ala Ala Gly Gln Leu Val Tyr Ala His
1775 1780 1785
Gly Gly Gly Gly Thr Gln Gln Asp Gly Phe His Phe Arg Ala His
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Leu Gln Gly Pro Ala Gly Ala Ser Val Ala Gly Pro Gln Thr Ser
1805 1810 1815
Glu Ala Phe Ala Ile Thr Val Arg Asp Val Asn Glu Arg Pro Pro
1820 1825 1830
Gln Pro Gln Ala Ser Val Pro Leu Arg Leu Thr Arg Gly Ser Arg
1835 1840 1845
Ala Pro Ile Ser Arg Ala Gln Leu Ser Val Val Asp Pro Asp Ser
1850 1855 1860
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Gly Phe Leu Ser Leu Val Gly Gly Gly Leu Gly Pro Val Thr Arg
1880 1885 1890
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1910 1915 1920
Gly Ala Ser Pro Pro Leu Pro Met Ser Leu Ala Val Asp Ile Leu
1925 1930 1935
Pro Ser Ala Ile Glu Val Gln Leu Arg Ala Pro Leu Glu Val Pro
1940 1945 1950
Gln Ala Leu Gly Arg Ser Ser Leu Ser Gln Gln Gln Leu Arg Val
1955 1960 1965
Val Ser Asp Arg Glu Glu Pro Glu Ala Ala Tyr Arg Leu Ile Gln
1970 1975 1980
Gly Pro Gln Tyr Gly His Leu Leu Val Gly Gly Arg Pro Thr Ser
1985 1990 1995
Ala Phe Ser Gln Phe Gln Ile Asp Gln Gly Glu Val Val Phe Ala
2000 2005 2010
Phe Thr Asn Phe Ser Ser Ser His Asp His Phe Arg Val Leu Ala
2015 2020 2025
Leu Ala Arg Gly Val Asn Ala Ser Ala Val Val Asn Val Thr Val
2030 2035 2040
Arg Ala Leu Leu His Val Trp Ala Gly Gly Pro Trp Pro Gln Gly
2045 2050 2055
Ala Thr Leu Arg Leu Asp Pro Thr Val Leu Asp Ala Gly Glu Leu
2060 2065 2070
Ala Asn Arg Thr Gly Ser Val Pro Arg Phe Arg Leu Leu Glu Gly
2075 2080 2085
Pro Arg His Gly Arg Val Val Arg Val Pro Arg Ala Arg Thr Glu
2090 2095 2100
Pro Gly Gly Ser Gln Leu Val Glu Gln Phe Thr Gln Gln Asp Leu
2105 2110 2115
Glu Asp Gly Arg Leu Gly Leu Glu Val Gly Arg Pro Glu Gly Arg
2120 2125 2130
Ala Pro Gly Pro Ala Gly Asp Ser Leu Thr Leu Glu Leu Trp Ala
2135 2140 2145
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2150 2155 2160
Pro Tyr Asn Ala Ala Arg Pro Tyr Ser Val Ala Leu Leu Ser Val
2165 2170 2175
Pro Glu Ala Ala Arg Thr Glu Ala Gly Lys Pro Glu Ser Ser Thr
2180 2185 2190
Pro Thr Gly Glu Pro Gly Pro Met Ala Ser Ser Pro Glu Pro Ala
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Val Ala Lys Gly Gly Phe Leu Ser Phe Leu Glu Ala Asn Met Phe
2210 2215 2220
Ser Val Ile Ile Pro Met Cys Leu Val Leu Leu Leu Leu Ala Leu
2225 2230 2235
Ile Leu Pro Leu Leu Phe Tyr Leu Arg Lys Arg Asn Lys Thr Gly
2240 2245 2250
Lys His Asp Val Gln Val Leu Thr Ala Lys Pro Arg Asn Gly Leu
2255 2260 2265
Ala Gly Asp Thr Glu Thr Phe Arg Lys Val Glu Pro Gly Gln Ala
2270 2275 2280
Ile Pro Leu Thr Ala Val Pro Gly Gln Gly Pro Pro Pro Gly Gly
2285 2290 2295
Gln Pro Asp Pro Glu Leu Leu Gln Phe Cys Arg Thr Pro Asn Pro
2300 2305 2310
Ala Leu Lys Asn Gly Gln Tyr Trp Val
2315 2320
<210> 206
<211> 180
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 206
Met Gln Ala Glu Gly Arg Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gly Asp Ala Asp
1 5 10 15
Gly Pro Gly Gly Pro Gly Ile Pro Asp Gly Pro Gly Gly Asn Ala Gly
20 25 30
Gly Pro Gly Glu Ala Gly Ala Thr Gly Gly Arg Gly Pro Arg Gly Ala
35 40 45
Gly Ala Ala Arg Ala Ser Gly Pro Arg Gly Gly Ala Pro Arg Gly Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Arg Arg Pro Asp Ser Arg Leu Leu Glu Leu His Ile Thr Met Pro Phe
85 90 95
Ser Ser Pro Met Glu Ala Glu Leu Val Arg Arg Ile Leu Ser Arg Asp
100 105 110
Ala Ala Pro Leu Pro Arg Pro Gly Ala Val Leu Lys Asp Phe Thr Val
115 120 125
Ser Gly Asn Leu Leu Phe Ile Arg Leu Thr Ala Ala Asp His Arg Gln
130 135 140
Leu Gln Leu Ser Ile Ser Ser Cys Leu Gln Gln Leu Ser Leu Leu Met
145 150 155 160
Trp Ile Thr Gln Cys Phe Leu Pro Val Phe Leu Ala Gln Ala Pro Ser
165 170 175
Gly Gln Arg Arg
180
<210> 207
<211> 210
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 207
Met Gln Ala Glu Gly Arg Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gly Asp Ala Asp
1 5 10 15
Gly Pro Gly Gly Pro Gly Ile Pro Asp Gly Pro Gly Gly Asn Ala Gly
20 25 30
Gly Pro Gly Glu Ala Gly Ala Thr Gly Gly Arg Gly Pro Arg Gly Ala
35 40 45
Gly Ala Ala Arg Ala Ser Gly Pro Arg Gly Gly Ala Pro Arg Gly Pro
50 55 60
His Gly Gly Ala Ala Ser Ala Gln Asp Gly Arg Cys Pro Cys Gly Ala
65 70 75 80
Arg Arg Pro Asp Ser Arg Leu Leu Glu Leu His Ile Thr Met Pro Phe
85 90 95
Ser Ser Pro Met Glu Ala Glu Leu Val Arg Arg Ile Leu Ser Arg Asp
100 105 110
Ala Ala Pro Leu Pro Arg Pro Gly Ala Val Leu Lys Asp Phe Thr Val
115 120 125
Ser Gly Asn Leu Leu Phe Met Ser Val Arg Asp Gln Asp Arg Glu Gly
130 135 140
Ala Gly Arg Met Arg Val Val Gly Trp Gly Leu Gly Ser Ala Ser Pro
145 150 155 160
Glu Gly Gln Lys Ala Arg Asp Leu Arg Thr Pro Lys His Lys Val Ser
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Glu Gln Arg Pro Gly Thr Pro Gly Pro Pro Pro Pro Glu Gly Ala Gln
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Gly Asp Gly Cys Arg Gly Val Ala Phe Asn Val Met Phe Ser Ala Pro
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210
<210> 208
<211> 663
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 208
Met Ala Ala Thr Glu Ile Ser Val Leu Ser Glu Gln Phe Thr Lys Ile
1 5 10 15
Lys Glu Leu Glu Leu Met Pro Glu Lys Gly Leu Lys Glu Glu Glu Lys
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Met Ser Leu Leu Ser Ile Gln Gln Gln Glu Gly Val Gln Val Val Val
100 105 110
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115 120 125
Ser Leu Gln Gln Cys Val Ala Ile Ser Ile Gln Gln Glu Leu Tyr Ser
130 135 140
Pro Gln Glu Met Glu Val Leu Gln Phe His Ala Leu Glu Glu Asn Val
145 150 155 160
Met Val Ala Ser Glu Asp Ser Lys Leu Ala Val Ser Leu Ala Glu Thr
165 170 175
Thr Gly Leu Ile Lys Leu Glu Glu Glu Gln Glu Lys Asn Gln Leu Leu
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195 200 205
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Glu Glu Gln Glu Asp Gln Pro Thr Ala Gly Gln Ala Asp Ala Glu Lys
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260 265 270
Asn Arg His Met Lys Thr His Thr Ser Glu Lys Pro His Leu Cys His
275 280 285
Leu Cys Leu Lys Thr Phe Arg Thr Val Thr Leu Leu Arg Asn His Val
290 295 300
Asn Thr His Thr Gly Thr Arg Pro Tyr Lys Cys Asn Asp Cys Asn Met
305 310 315 320
Ala Phe Val Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Arg Arg Tyr Lys His
325 330 335
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340 345 350
Glu Ala Ser Lys Leu Lys Arg His Val Arg Ser His Thr Gly Glu Arg
355 360 365
Pro Phe Gln Cys Cys Gln Cys Ser Tyr Ala Ser Arg Asp Thr Tyr Lys
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Leu Lys Arg His Met Arg Thr His Ser Gly Glu Lys Pro Tyr Glu Cys
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His Ile Cys His Thr Arg Phe Thr Gln Ser Gly Thr Met Lys Ile His
405 410 415
Ile Leu Gln Lys His Gly Glu Asn Val Pro Lys Tyr Gln Cys Pro His
420 425 430
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435 440 445
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565 570 575
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580 585 590
Lys Glu Ala Thr Lys Gly Gln Lys Glu Ala Ala Lys Gly Trp Lys Glu
595 600 605
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610 615 620
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660
<210> 209
<211> 662
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 209
Met Ala Ala Thr Glu Ile Ser Val Leu Ser Glu Gln Phe Thr Lys Ile
1 5 10 15
Lys Glu Leu Glu Leu Met Pro Glu Lys Gly Leu Lys Glu Glu Glu Lys
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85 90 95
Met Ser Leu Leu Ser Ile Gln Gln Gln Glu Gly Val Gln Val Val Val
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Met Val Ala Ser Glu Asp Ser Lys Leu Ala Val Ser Leu Ala Glu Thr
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Asp Glu Arg Ser Asp Glu Ile Val Leu Thr Val Ser Asn Ser Asn Val
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Glu Glu Gln Glu Asp Gln Pro Thr Ala Gly Gln Ala Asp Ala Glu Lys
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Ala Lys Ser Thr Lys Asn Gln Arg Lys Thr Lys Gly Ala Lys Gly Thr
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Asn Arg His Met Lys Thr His Thr Ser Glu Lys Pro His Leu Cys His
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Asn Thr His Thr Gly Thr Arg Pro Tyr Lys Cys Asn Asp Cys Asn Met
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Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro
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Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala
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Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp
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Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp
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Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu
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Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr
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Thr Asp His Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu
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Ser Arg Lys Lys Arg Met Ala Lys Tyr Glu Lys Ala Glu Ile Lys Glu
290 295 300
Met Gly Glu Met His Arg Glu Leu Asn Ala
305 310
<210> 232
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 232
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1 5 10 15
Ala Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gln Gly Lys Glu Val Val Leu Leu
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Asp Phe Ala Ala Ala Gly Gly Glu Leu Gly Trp Leu Thr His Pro Tyr
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Thr Val Ala Gly Thr Cys Val Asp His Ala Val Val Pro Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Glu Ile Ser Ala Gly Asn Ile Tyr Ile Thr Asp Asn Ser
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Asn Leu Cys Tyr Tyr His Thr Ile Asn Trp Thr Thr Leu Phe Ser Thr
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Thr Ala Glu Gly Met Val Cys Asn His Leu Cys Ser Ser Asp Gly Cys
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Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys
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Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly
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Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr
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595 600 605
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<400> 249
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Pro Arg Pro Leu Thr Tyr Pro Gln Tyr Ser Pro Pro Gln Pro Arg Pro
65 70 75 80
Gly Val Ile Arg Ala Leu Gly Pro Pro Pro Gly Val Arg Arg Arg Pro
85 90 95
Cys Glu Gln Ile Ser Pro Glu Glu Glu Glu Arg Arg Arg Val Arg Arg
100 105 110
Glu Arg Asn Lys Leu Ala Ala Ala Lys Cys Arg Asn Arg Arg Lys Glu
115 120 125
Leu Thr Asp Phe Leu Gln Ala Glu Thr Asp Lys Leu Glu Asp Glu Lys
130 135 140
Ser Gly Leu Gln Arg Glu Ile Glu Glu Leu Gln Lys Gln Lys Glu Arg
145 150 155 160
Leu Glu Leu Val Leu Glu Ala His Arg Pro Ile Cys Lys Ile Pro Glu
165 170 175
Gly Ala Lys Glu Gly Asp Thr Gly Ser Thr Ser Gly Thr Ser Ser Pro
180 185 190
Pro Ala Pro Cys Arg Pro Val Pro Cys Ile Ser Leu Ser Pro Gly Pro
195 200 205
Val Leu Glu Pro Glu Ala Leu His Thr Pro Thr Leu Met Thr Thr Pro
210 215 220
Ser Leu Thr Pro Phe Thr Pro Ser Leu Val Phe Thr Tyr Pro Ser Thr
225 230 235 240
Pro Glu Pro Cys Ala Ser Ala His Arg Lys Ser Ser Ser Ser Ser Gly
245 250 255
Asp Pro Ser Ser Asp Pro Leu Gly Ser Pro Thr Leu Leu Ala Leu
260 265 270
<210> 250
<211> 235
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 250
Met Phe Arg Asp Phe Gly Glu Pro Gly Pro Ser Ser Gly Asn Gly Gly
1 5 10 15
Gly Tyr Gly Gly Pro Ala Gln Pro Pro Ala Ala Ala Gln Ala Ala Gln
20 25 30
Gln Lys Phe His Leu Val Pro Ser Ile Asn Thr Met Ser Gly Ser Gln
35 40 45
Glu Leu Gln Trp Met Val Gln Pro His Phe Leu Gly Pro Ser Ser Tyr
50 55 60
Pro Arg Pro Leu Thr Tyr Pro Gln Tyr Ser Pro Pro Gln Pro Arg Pro
65 70 75 80
Gly Val Ile Arg Ala Leu Gly Pro Pro Pro Gly Val Arg Arg Arg Pro
85 90 95
Cys Glu Gln Glu Thr Asp Lys Leu Glu Asp Glu Lys Ser Gly Leu Gln
100 105 110
Arg Glu Ile Glu Glu Leu Gln Lys Gln Lys Glu Arg Leu Glu Leu Val
115 120 125
Leu Glu Ala His Arg Pro Ile Cys Lys Ile Pro Glu Gly Ala Lys Glu
130 135 140
Gly Asp Thr Gly Ser Thr Ser Gly Thr Ser Ser Pro Pro Ala Pro Cys
145 150 155 160
Arg Pro Val Pro Cys Ile Ser Leu Ser Pro Gly Pro Val Leu Glu Pro
165 170 175
Glu Ala Leu His Thr Pro Thr Leu Met Thr Thr Pro Ser Leu Thr Pro
180 185 190
Phe Thr Pro Ser Leu Val Phe Thr Tyr Pro Ser Thr Pro Glu Pro Cys
195 200 205
Ala Ser Ala His Arg Lys Ser Ser Ser Ser Ser Gly Asp Pro Ser Ser
210 215 220
Asp Pro Leu Gly Ser Pro Thr Leu Leu Ala Leu
225 230 235
<210> 251
<211> 135
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 251
Met Phe Arg Asp Phe Gly Glu Pro Gly Pro Ser Ser Gly Asn Gly Gly
1 5 10 15
Gly Tyr Gly Gly Pro Ala Gln Pro Pro Ala Ala Ala Gln Ala Ala Gln
20 25 30
Gln Lys Phe His Leu Val Pro Ser Ile Asn Thr Met Ser Gly Ser Gln
35 40 45
Glu Leu Gln Trp Met Val Gln Pro His Phe Leu Gly Pro Ser Ser Tyr
50 55 60
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65 70 75 80
Gly Val Ile Arg Ala Leu Gly Pro Pro Pro Gly Val Arg Arg Arg Pro
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100 105 110
Glu Gln Ala Gly Cys Gly Gln Val Gln Glu Pro Glu Glu Gly Thr Asp
115 120 125
Arg Leu Pro Ala Gly Gly Asp
130 135
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<211> 205
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 252
Met Phe Arg Asp Phe Gly Glu Pro Gly Pro Ser Ser Gly Asn Gly Gly
1 5 10 15
Gly Tyr Gly Gly Pro Ala Gln Pro Pro Ala Ala Ala Gln Ala Ala Gln
20 25 30
Gln Ile Ser Pro Glu Glu Glu Glu Arg Arg Arg Val Arg Arg Glu Arg
35 40 45
Asn Lys Leu Ala Ala Ala Lys Cys Arg Asn Arg Arg Lys Glu Leu Thr
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Arg Glu Ile Glu Glu Leu Gln Lys Gln Lys Glu Arg Leu Glu
85 90 95
Leu Val Leu Glu Ala His Arg Pro Ile Cys Lys Ile Pro Glu Gly Ala
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Pro Cys Ala Ser Ala His Arg Lys Ser Ser Ser Ser Ser Gly Asp Pro
180 185 190
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195 200 205
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 253
Met Phe Arg Asp Phe Gly Glu Pro Gly Pro Ser Ser Gly Asn Gly Gly
1 5 10 15
Gly Tyr Gly Gly Pro Ala Gln Pro Pro Ala Ala Ala Gln Ala Ala Gln
20 25 30
Gln Glu Thr Asp Lys Leu Glu Asp Glu Lys Ser Gly Leu Gln Arg Glu
35 40 45
Ile Glu Glu Leu Gln Lys Gln Lys Glu Arg Leu Glu Leu Val Leu Glu
50 55 60
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65 70 75 80
Thr Gly Ser Thr Ser Gly Thr Ser Ser Pro Pro Ala Pro Cys Arg Pro
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Val Pro Cys Ile Ser Leu Ser Pro Gly Pro Val Leu Glu Pro Glu Ala
100 105 110
Leu His Thr Pro Thr Leu Met Thr Thr Pro Ser Leu Thr Pro Phe Thr
115 120 125
Pro Ser Leu Val Phe Thr Tyr Pro Ser Thr Pro Glu Pro Cys Ala Ser
130 135 140
Ala His Arg Lys Ser Ser Ser Ser Ser Gly Asp Pro Ser Ser Asp Pro
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Leu Gly Ser Pro Thr Leu Leu Ala Leu
165
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 254
Met Ser Trp Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Trp Pro Arg Pro Arg Arg
1 5 10 15
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Gly Gln Ser Gln Cys
115
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<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 255
Met Ser Trp Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Trp Pro Arg Pro Arg Arg
1 5 10 15
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Lys Gln Ser Gln Cys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 256
Met Ala Cys Gly Leu Val Ala Ser Asn Leu Asn Leu Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
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Gly Pro Pro Ser Gly Pro Gly Ala Tyr Pro Ser Ser Gly Gln Pro Ser
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Pro Leu Ile Val Pro Tyr Asn Leu Pro Leu Pro Gly Gly Val Val Pro
115 120 125
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130 135 140
Ile Ala Leu Asp Phe Gln Arg Gly Asn Asp Val Ala Phe His Phe Asn
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165 170 175
Leu Asp Asn Asn Trp Gly Arg Glu Glu Arg Gln Ser Val Phe Pro Phe
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Val Lys Lys Leu Asn Glu Ile Ser Lys Leu Gly Ile Ser Gly Asp Ile
225 230 235 240
Asp Leu Thr Ser Ala Ser Tyr Thr Met Ile
245 250
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 258
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1 5 10 15
Asp Asn Phe Ser Leu His Asp Ala Leu Ser Gly Ser Gly Asn Pro Asn
20 25 30
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35 40 45
Gly Tyr Pro Gly Ala Ser Tyr Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Ala Pro Ala Pro Gly Val Tyr Pro Gly Pro
85 90 95
Pro Ser Gly Pro Gly Ala Tyr Pro Ser Ser Gly Gln Pro Ser Ala Thr
100 105 110
Gly Ala Tyr Pro Ala Thr Gly Pro Tyr Gly Ala Pro Ala Gly Pro Leu
115 120 125
Ile Val Pro Tyr Asn Leu Pro Leu Pro Gly Gly Val Val Pro Arg Met
130 135 140
Leu Ile Thr Ile Leu Gly Thr Val Lys Pro Asn Ala Asn Arg Ile Ala
145 150 155 160
Leu Asp Phe Gln Arg Gly Asn Asp Val Ala Phe His Phe Asn Pro Arg
165 170 175
Phe Asn Glu Asn Asn Arg Arg Val Ile Val Cys Asn Thr Lys Leu Asp
180 185 190
Asn Asn Trp Gly Arg Glu Glu Arg Gln Ser Val Phe Pro Phe Glu Ser
195 200 205
Gly Lys Pro Phe Lys Ile Gln Val Leu Val Glu Pro Asp His Phe Lys
210 215 220
Val Ala Val Asn Asp Ala His Leu Leu Gln Tyr Asn His Arg Val Lys
225 230 235 240
Lys Leu Asn Glu Ile Ser Lys Leu Gly Ile Ser Gly Asp Ile Asp Leu
245 250 255
Thr Ser Ala Ser Tyr Thr Met Ile
260
<210> 259
<211> 323
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 259
Met Ala Phe Ser Gly Ser Gln Ala Pro Tyr Leu Ser Pro Ala Val Pro
1 5 10 15
Phe Ser Gly Thr Ile Gln Gly Gly Leu Gln Asp Gly Leu Gln Ile Thr
20 25 30
Val Asn Gly Thr Val Leu Ser Ser Ser Gly Thr Arg Phe Ala Val Asn
35 40 45
Phe Gln Thr Gly Phe Ser Gly Asn Asp Ile Ala Phe His Phe Asn Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Trp Gly Pro Glu Glu Arg Lys Thr His Met Pro Phe Gln Lys Gly
85 90 95
Met Pro Phe Asp Leu Cys Phe Leu Val Gln Ser Ser Asp Phe Lys Val
100 105 110
Met Val Asn Gly Ile Leu Phe Val Gln Tyr Phe His Arg Val Pro Phe
115 120 125
His Arg Val Asp Thr Ile Ser Val Asn Gly Ser Val Gln Leu Ser Tyr
130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
Met Pro Phe Ile Thr Thr Ile Leu Gly Gly Leu Tyr Pro Ser Lys Ser
195 200 205
Ile Leu Leu Ser Gly Thr Val Leu Pro Ser Ala Gln Arg Phe His Ile
210 215 220
Asn Leu Cys Ser Gly Asn His Ile Ala Phe His Leu Asn Pro Arg Phe
225 230 235 240
Asp Glu Asn Ala Val Val Arg Asn Thr Gln Ile Asp Asn Ser Trp Gly
245 250 255
Ser Glu Glu Arg Ser Leu Pro Arg Lys Met Pro Phe Val Arg Gly Gln
260 265 270
Ser Phe Ser Val Trp Ile Leu Cys Glu Ala His Cys Leu Lys Val Ala
275 280 285
Val Asp Gly Gln His Leu Phe Glu Tyr Tyr His Arg Leu Arg Asn Leu
290 295 300
Pro Thr Ile Asn Arg Leu Glu Val Gly Gly Asp Ile Gln Leu Thr His
305 310 315 320
Val Gln Thr
<210> 260
<211> 355
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 260
Met Ala Phe Ser Gly Ser Gln Ala Pro Tyr Leu Ser Pro Ala Val Pro
1 5 10 15
Phe Ser Gly Thr Ile Gln Gly Gly Leu Gln Asp Gly Leu Gln Ile Thr
20 25 30
Val Asn Gly Thr Val Leu Ser Ser Ser Gly Thr Arg Phe Ala Val Asn
35 40 45
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50 55 60
Arg Phe Glu Asp Gly Gly Tyr Val Val Cys Asn Thr Arg Gln Asn Gly
65 70 75 80
Ser Trp Gly Pro Glu Glu Arg Lys Thr His Met Pro Phe Gln Lys Gly
85 90 95
Met Pro Phe Asp Leu Cys Phe Leu Val Gln Ser Ser Asp Phe Lys Val
100 105 110
Met Val Asn Gly Ile Leu Phe Val Gln Tyr Phe His Arg Val Pro Phe
115 120 125
His Arg Val Asp Thr Ile Ser Val Asn Gly Ser Val Gln Leu Ser Tyr
130 135 140
Ile Ser Phe Gln Asn Pro Arg Thr Val Pro Val Gln Pro Ala Phe Ser
145 150 155 160
Thr Val Pro Phe Ser Gln Pro Val Cys Phe Pro Pro Arg Pro Arg Gly
165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Ile Leu Leu Ser Gly Thr Val Leu Pro Ser Ala Gln Arg Phe His Ile
245 250 255
Asn Leu Cys Ser Gly Asn His Ile Ala Phe His Leu Asn Pro Arg Phe
260 265 270
Asp Glu Asn Ala Val Val Arg Asn Thr Gln Ile Asp Asn Ser Trp Gly
275 280 285
Ser Glu Glu Arg Ser Leu Pro Arg Lys Met Pro Phe Val Arg Gly Gln
290 295 300
Ser Phe Ser Val Trp Ile Leu Cys Glu Ala His Cys Leu Lys Val Ala
305 310 315 320
Val Asp Gly Gln His Leu Phe Glu Tyr Tyr His Arg Leu Arg Asn Leu
325 330 335
Pro Thr Ile Asn Arg Leu Glu Val Gly Gly Asp Ile Gln Leu Thr His
340 345 350
Val Gln Thr
355
<210> 261
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 261
Met Ala Phe Ser Gly Ser Gln Ala Pro Tyr Leu Ser Pro Ala Val Pro
1 5 10 15
Phe Ser Gly Thr Ile Gln Gly Gly Leu Gln Asp Gly Leu Gln Ile Thr
20 25 30
Val Asn Gly Thr Val Leu Ser Ser Ser Gly Thr Arg Phe Ala Val Asn
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Trp Gly Pro Glu Glu Arg Lys Thr His Met Pro Phe Gln Lys Gly
85 90 95
Met Pro Phe Asp Leu Cys Phe Leu Val Gln Ser Ser Asp Phe Lys Val
100 105 110
Met Val Asn Gly Ile Leu Phe Val Gln Tyr Phe His Arg Val Pro Phe
115 120 125
His Arg Val Asp Thr Ile Ser Val Asn Gly Ser Val Gln Leu Ser Tyr
130 135 140
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145 150 155 160
Thr Gln Thr Val Ile His Thr Val Gln Ser Ala Pro Gly Gln Met Phe
165 170 175
Ser Thr Pro Ala Ile Pro Pro Met Met Tyr Pro His Pro Ala Tyr Pro
180 185 190
Met Pro Phe Ile Thr Thr Ile Leu Gly Gly Leu Tyr Pro Ser Lys Ser
195 200 205
Ile Leu Leu Ser Gly Thr Val Leu Pro Ser Ala Gln Arg Cys Gly Ser
210 215 220
Cys Val Lys Leu Thr Ala Ser Arg Trp Pro Trp Met Val Ser Thr Cys
225 230 235 240
Leu Asn Thr Thr Ile Ala
245
<210> 262
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 262
Met Asp Leu Val Leu Lys Arg Cys Leu Leu His Leu Ala Val Ile Gly
1 5 10 15
Ala Leu Leu Ala Val Gly Ala Thr Lys Val Pro Arg Asn Gln Asp Trp
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Leu Gly Val Ser Arg Gln Leu Arg Thr Lys Ala Trp Asn Arg Gln Leu
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Ala Cys Ile Phe Pro Asp Gly Gly Pro Cys Pro Ser Gly Ser Trp Ser
130 135 140
Gln Lys Arg Ser Phe Val Tyr Val Trp Lys Thr Trp Gly Gln Tyr Trp
145 150 155 160
Gln Val Leu Gly Gly Pro Val Ser Gly Leu Ser Ile Gly Thr Gly Arg
165 170 175
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180 185 190
Gly Ser Arg Ser Tyr Val Pro Leu Ala His Ser Ser Ser Ala Phe Thr
195 200 205
Ile Thr Asp Gln Val Pro Phe Ser Val Ser Val Ser Gln Leu Arg Ala
210 215 220
Leu Asp Gly Gly Asn Lys His Phe Leu Arg Asn Gln Pro Leu Thr Phe
225 230 235 240
Ala Leu Gln Leu His Asp Pro Ser Gly Tyr Leu Ala Glu Ala Asp Leu
245 250 255
Ser Tyr Thr Trp Asp Phe Gly Asp Ser Ser Gly Thr Leu Ile Ser Arg
260 265 270
Ala Leu Val Val Thr His Thr Tyr Leu Glu Pro Gly Pro Val Thr Ala
275 280 285
Gln Val Val Leu Gln Ala Ala Ile Pro Leu Thr Ser Cys Gly Ser Ser
290 295 300
Pro Val Pro Gly Thr Thr Asp Gly His Arg Pro Thr Ala Glu Ala Pro
305 310 315 320
Asn Thr Thr Ala Gly Gln Val Pro Thr Thr Glu Val Val Gly Thr Thr
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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Met Gly Thr Thr Leu Ala Glu Met Ser Thr Pro Glu Ala Thr Gly Met
385 390 395 400
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405 410 415
Gln Val Thr Thr Thr Glu Trp Val Glu Thr Thr Ala Arg Glu Leu Pro
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435 440 445
Ser Ile Thr Gly Ser Leu Gly Pro Leu Leu Asp Gly Thr Ala Thr Leu
450 455 460
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465 470 475 480
Gly Ser Phe Ser Val Thr Leu Asp Ile Val Gln Gly Ile Glu Ser Ala
485 490 495
Glu Ile Leu Gln Ala Val Pro Ser Gly Glu Gly Asp Ala Phe Glu Leu
500 505 510
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515 520 525
Ser Ser Pro Gly Cys Gln Pro Pro Ala Gln Arg Leu Cys Gln Pro Val
530 535 540
Leu Pro Ser Pro Ala Cys Gln Leu Val Leu His Gln Ile Leu Lys Gly
545 550 555 560
Gly Ser Gly Thr Tyr Cys Leu Asn Val Ser Leu Ala Asp Thr Asn Ser
565 570 575
Leu Ala Val Val Ser Thr Gln Leu Ile Met Pro Val Pro Gly Ile Leu
580 585 590
Leu Thr Gly Gln Glu Ala Gly Leu Gly Gln Val Pro Leu Ile Val Gly
595 600 605
Ile Leu Leu Val Leu Met Ala Val Val Leu Ala Ser Leu Ile Tyr Arg
610 615 620
Arg Arg Leu Met Lys Gln Asp Phe Ser Val Pro Gln Leu Pro His Ser
625 630 635 640
Ser Ser His Trp Leu Arg Leu Pro Arg Ile Phe Cys Ser Cys Pro Ile
645 650 655
Gly Glu Asn Ser Pro Leu Leu Ser Gly Gln Gln Val
660 665
<210> 263
<211> 575
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 263
Met Asp Leu Val Leu Lys Arg Cys Leu Leu His Leu Ala Val Ile Gly
1 5 10 15
Ala Leu Leu Ala Val Gly Ala Thr Lys Gly Ser Gln Val Trp Gly Gly
20 25 30
Gln Pro Val Tyr Pro Gln Glu Thr Asp Asp Ala Cys Ile Phe Pro Asp
35 40 45
Gly Gly Pro Cys Pro Ser Gly Ser Trp Ser Gln Lys Arg Ser Phe Val
50 55 60
Tyr Val Trp Lys Thr Trp Gly Gln Tyr Trp Gln Val Leu Gly Gly Pro
65 70 75 80
Val Ser Gly Leu Ser Ile Gly Thr Gly Arg Ala Met Leu Gly Thr His
85 90 95
Thr Met Glu Val Thr Val Tyr His Arg Arg Gly Ser Arg Ser Tyr Val
100 105 110
Pro Leu Ala His Ser Ser Ser Ala Phe Thr Ile Thr Asp Gln Val Pro
115 120 125
Phe Ser Val Ser Val Ser Gln Leu Arg Ala Leu Asp Gly Gly Asn Lys
130 135 140
His Phe Leu Arg Asn Gln Pro Leu Thr Phe Ala Leu Gln Leu His Asp
145 150 155 160
Pro Ser Gly Tyr Leu Ala Glu Ala Asp Leu Ser Tyr Thr Trp Asp Phe
165 170 175
Gly Asp Ser Ser Gly Thr Leu Ile Ser Arg Ala Leu Val Val Thr His
180 185 190
Thr Tyr Leu Glu Pro Gly Pro Val Thr Ala Gln Val Val Leu Gln Ala
195 200 205
Ala Ile Pro Leu Thr Ser Cys Gly Ser Ser Pro Val Pro Gly Thr Thr
210 215 220
Asp Gly His Arg Pro Thr Ala Glu Ala Pro Asn Thr Thr Ala Gly Gln
225 230 235 240
Val Pro Thr Thr Glu Val Val Gly Thr Thr Pro Gly Gln Ala Pro Thr
245 250 255
Ala Glu Pro Ser Gly Thr Thr Ser Val Gln Val Pro Thr Thr Glu Val
260 265 270
Ile Ser Thr Ala Pro Val Gln Met Pro Thr Ala Glu Ser Thr Gly Met
275 280 285
Thr Pro Glu Lys Val Pro Val Ser Glu Val Met Gly Thr Thr Leu Ala
290 295 300
Glu Met Ser Thr Pro Glu Ala Thr Gly Met Thr Pro Ala Glu Val Ser
305 310 315 320
Ile Val Val Leu Ser Gly Thr Thr Ala Ala Gln Val Thr Thr Thr Glu
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Trp Val Glu Thr Thr Ala Arg Glu Leu Pro Ile Pro Glu Pro Glu Gly
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Pro Asp Ala Ser Ser Ile Met Ser Thr Glu Ser Ile Thr Gly Ser Leu
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Gly Pro Leu Leu Asp Gly Thr Ala Thr Leu Arg Leu Val Lys Arg Gln
370 375 380
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Leu Asp Ile Val Gln Gly Ile Glu Ser Ala Glu Ile Leu Gln Ala Val
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Pro Ser Gly Glu Gly Asp Ala Phe Glu Leu Thr Val Ser Cys Gln Gly
420 425 430
Gly Leu Pro Lys Glu Ala Cys Met Glu Ile Ser Ser Pro Gly Cys Gln
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Pro Pro Ala Gln Arg Leu Cys Gln Pro Val Leu Pro Ser Pro Ala Cys
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Ile Val Gly Ile Leu Leu Val Leu Met Ala Val Val Leu Ala Ser Leu
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Ile Tyr Arg Arg Arg Leu Met Lys Gln Asp Phe Ser Val Pro Gln Leu
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Ser Val Ile Leu Leu Tyr Cys Ser Lys Asp Glu Ala Val Leu Ile Leu
225 230 235 240
Ser Glu Ala Arg Ser Leu Gly Leu Thr Gly Tyr Asp Phe Phe Trp Ile
245 250 255
Val Pro Ser Leu Val Ser Gly Asn Thr Glu Leu Ile Pro Lys Glu Phe
260 265 270
Pro Ser Gly Leu Ile Ser Val Ser Tyr Asp Asp Trp Asp Tyr Ser Leu
275 280 285
Glu Ala Arg Val Arg Asp Gly Ile Gly Ile Leu Thr Thr Ala Ala Ser
290 295 300
Ser Met Leu Glu Lys Phe Ser Tyr Ile Pro Glu Ala Lys Ala Ser Cys
305 310 315 320
Tyr Gly Gln Met Glu Arg Pro Glu Val Pro Met His Thr Leu His Pro
325 330 335
Phe Met Val Asn Val Thr Trp Asp Gly Lys Asp Leu Ser Phe Thr Glu
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Glu Gly Tyr Gln Val His Pro Arg Leu Val Val Ile Val Leu Asn Lys
355 360 365
Asp Arg Glu Trp Glu Lys Val Gly Lys Trp Glu Asn His Thr Leu Ser
370 375 380
Leu Arg His Ala Val Trp Pro Arg Tyr Lys Ser Phe Ser Asp Cys Glu
385 390 395 400
Pro Asp Asp Asn His Leu Ser Ile Val Thr Leu Glu Glu Ala Pro Phe
405 410 415
Val Ile Val Glu Asp Ile Asp Pro Leu Thr Glu Thr Cys Val Arg Asn
420 425 430
Thr Val Pro Cys Arg Lys Phe Val Lys Ile Asn Asn Ser Thr Asn Glu
435 440 445
Gly Met Asn Val Lys Lys Cys Cys Lys Gly Phe Cys Ile Asp Ile Leu
450 455 460
Lys Lys Leu Ser Arg Thr Val Lys Phe Thr Tyr Asp Leu Tyr Leu Val
465 470 475 480
Thr Asn Gly Lys His Gly Lys Lys Val Asn Asn Val Trp Asn Gly Met
485 490 495
Ile Gly Glu Val Val Tyr Gln Arg Ala Val Met Ala Val Gly Ser Leu
500 505 510
Thr Ile Asn Glu Glu Arg Ser Glu Val Val Asp Phe Ser Val Pro Phe
515 520 525
Val Glu Thr Gly Ile Ser Val Met Val Ser Arg Ser Asn Gly Thr Val
530 535 540
Ser Pro Ser Ala Phe Leu Glu Pro Phe Ser Ala Ser Val Trp Val Met
545 550 555 560
Met Phe Val Met Leu Leu Ile Val Ser Ala Ile Ala Val Phe Val Phe
565 570 575
Glu Tyr Phe Ser Pro Val Gly Tyr Asn Arg Asn Leu Ala Lys Gly Lys
580 585 590
Ala Pro His Gly Pro Ser Phe Thr Ile Gly Lys Ala Ile Trp Leu Leu
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610 615 620
Thr Thr Ser Lys Ile Met Val Ser Val Trp Ala Phe Phe Ala Val Ile
625 630 635 640
Phe Leu Ala Ser Tyr Thr Ala Asn Leu Ala Ala Phe Met Ile Gln Glu
645 650 655
Glu Phe Val Asp Gln Val Thr Gly Leu Ser Asp Lys Lys Phe Gln Arg
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Pro His Asp Tyr Ser Pro Pro Phe Arg Phe Gly Thr Val Pro Asn Gly
675 680 685
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705 710 715 720
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725 730 735
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740 745 750
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Pro Arg Arg
1280
<210> 269
<211> 879
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 269
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595 600 605
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Val Cys Asn Gly Arg Glu Val Leu Asp Ser Thr Thr Ser Ser Leu
865 870 875
<210> 270
<211> 158
<212> PRT
<213> Human papillomavirus
<400> 270
Met His Gln Lys Arg Thr Ala Met Phe Gln Asp Pro Gln Glu Arg Pro
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Arg Lys Leu Pro Gln Leu Cys Thr Glu Leu Gln Thr Thr Ile His Asp
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Ser Cys Cys Arg Ser Ser Arg Thr Arg Arg Glu Thr Gln Leu
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<210> 271
<211> 98
<212> PRT
<213> Human papillomavirus
<400> 271
Met His Gly Asp Thr Pro Thr Leu His Glu Tyr Met Leu Asp Leu Gln
1 5 10 15
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Lys Pro
<210> 272
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 272
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
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35 40 45
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Ser Gly Pro Gly Cys Met Ser Cys Lys Cys Val Leu Ser
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<210> 273
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 273
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<210> 274
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 274
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Gly Thr Leu Trp Asp Pro Pro Gly Pro Met
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<210> 275
<211> 1356
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 275
Met Gln Ser Lys Val Leu Leu Ala Val Ala Leu Trp Leu Cys Val Glu
1 5 10 15
Thr Arg Ala Ala Ser Val Gly Leu Pro Ser Val Ser Leu Asp Leu Pro
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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165 170 175
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180 185 190
Ser Tyr Ala Gly Met Val Phe Cys Glu Ala Lys Ile Asn Asp Glu Ser
195 200 205
Tyr Gln Ser Ile Met Tyr Ile Val Val Val Val Gly Tyr Arg Ile Tyr
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755 760 765
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835 840 845
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1085 1090 1095
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1100 1105 1110
Glu Phe Cys Arg Arg Leu Lys Glu Gly Thr Arg Met Arg Ala Pro
1115 1120 1125
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1145 1150 1155
His Leu Gly Asn Leu Leu Gln Ala Asn Ala Gln Gln Asp Gly Lys
1160 1165 1170
Asp Tyr Ile Val Leu Pro Ile Ser Glu Thr Leu Ser Met Glu Glu
1175 1180 1185
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Glu Glu Glu Val Cys Asp Pro Lys Phe His Tyr Asp Asn Thr Ala
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Gly Ile Ser Gln Tyr Leu Gln Asn Ser Lys Arg Lys Ser Arg Pro
1220 1225 1230
Val Ser Val Lys Thr Phe Glu Asp Ile Pro Leu Glu Glu Pro Glu
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Val Lys Val Ile Pro Asp Asp Asn Gln Thr Asp Ser Gly Met Val
1250 1255 1260
Leu Ala Ser Glu Glu Leu Lys Thr Leu Glu Asp Arg Thr Lys Leu
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Ser Pro Ser Phe Gly Gly Met Val Pro Ser Lys Ser Arg Glu Ser
1280 1285 1290
Val Ala Ser Glu Gly Ser Asn Gln Thr Ser Gly Tyr Gln Ser Gly
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1325 1330 1335
Thr Ala Gln Ile Leu Gln Pro Asp Ser Gly Thr Thr Leu Ser Ser
1340 1345 1350
Pro Pro Val
1355
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 276
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Arg Ala Tyr His Arg Leu Cys Leu His Cys Ser Val Asp Gln Glu Gly
180 185 190
Lys Ser Val Leu Ser Glu Lys Phe Ile Leu Lys Val Arg Pro Ala Phe
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210 215 220
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370 375 380
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450 455 460
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465 470 475 480
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<400> 278
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<400> 279
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130 135 140
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145 150 155 160
Gly Gly Lys Ser Thr Cys Ser Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys
165 170 175
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180 185 190
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<213> Homo sapiens
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<210> 282
<211> 458
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 282
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Leu Val Asp Phe Leu Lys Thr Pro Ser Gly Ile Lys Leu Thr Ile Asn
275 280 285
Lys Leu Leu Asp Met Ala Ala Gln Ile Ala Glu Gly Met Ala Phe Ile
290 295 300
Glu Glu Arg Asn Tyr Ile His Arg Asp Leu Arg Ala Ala Asn Ile Leu
305 310 315 320
Val Ser Asp Thr Leu Ser Cys Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg
325 330 335
Leu Ile Glu Asp Asn Glu Tyr Thr Ala Arg Glu Gly Ala Lys Phe Pro
340 345 350
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355 360 365
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Glu Leu Tyr Gln Leu Met Arg Leu Cys Trp Lys Glu Arg Pro Glu Asp
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435 440 445
Ala Thr Glu Gly Gln Tyr Gln Pro Gln Pro
450 455
<210> 283
<211> 433
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 283
Met Val Trp Lys Val Ala Val Phe Leu Ser Val Ala Leu Gly Ile Gly
1 5 10 15
Ala Val Pro Ile Asp Asp Pro Glu Asp Gly Gly Lys His Trp Val Val
20 25 30
Ile Val Ala Gly Ser Asn Gly Trp Tyr Asn Tyr Arg His Gln Ala Asp
35 40 45
Ala Cys His Ala Tyr Gln Ile Ile His Arg Asn Gly Ile Pro Asp Glu
50 55 60
Gln Ile Val Val Met Met Tyr Asp Asp Ile Ala Tyr Ser Glu Asp Asn
65 70 75 80
Pro Thr Pro Gly Ile Val Ile Asn Arg Pro Asn Gly Thr Asp Val Tyr
85 90 95
Gln Gly Val Pro Lys Asp Tyr Thr Gly Glu Asp Val Thr Pro Gln Asn
100 105 110
Phe Leu Ala Val Leu Arg Gly Asp Ala Glu Ala Val Lys Gly Ile Gly
115 120 125
Ser Gly Lys Val Leu Lys Ser Gly Pro Gln Asp His Val Phe Ile Tyr
130 135 140
Phe Thr Asp His Gly Ser Thr Gly Ile Leu Val Phe Pro Asn Glu Asp
145 150 155 160
Leu His Val Lys Asp Leu Asn Glu Thr Ile His Tyr Met Tyr Lys His
165 170 175
Lys Met Tyr Arg Lys Met Val Phe Tyr Ile Glu Ala Cys Glu Ser Gly
180 185 190
Ser Met Met Asn His Leu Pro Asp Asn Ile Asn Val Tyr Ala Thr Thr
195 200 205
Ala Ala Asn Pro Arg Glu Ser Ser Tyr Ala Cys Tyr Tyr Asp Glu Lys
210 215 220
Arg Ser Thr Tyr Leu Gly Asp Trp Tyr Ser Val Asn Trp Met Glu Asp
225 230 235 240
Ser Asp Val Glu Asp Leu Thr Lys Glu Thr Leu His Lys Gln Tyr His
245 250 255
Leu Val Lys Ser His Thr Asn Thr Ser His Val Met Gln Tyr Gly Asn
260 265 270
Lys Thr Ile Ser Thr Met Lys Val Met Gln Phe Gln Gly Met Lys Arg
275 280 285
Lys Ala Ser Ser Pro Val Pro Leu Pro Pro Val Thr His Leu Asp Leu
290 295 300
Thr Pro Ser Pro Asp Val Pro Leu Thr Ile Met Lys Arg Lys Leu Met
305 310 315 320
Asn Thr Asn Asp Leu Glu Glu Ser Arg Gln Leu Thr Glu Glu Ile Gln
325 330 335
Arg His Leu Asp Ala Arg His Leu Ile Glu Lys Ser Val Arg Lys Ile
340 345 350
Val Ser Leu Leu Ala Ala Ser Glu Ala Glu Val Glu Gln Leu Leu Ser
355 360 365
Glu Arg Ala Pro Leu Thr Gly His Ser Cys Tyr Pro Glu Ala Leu Leu
370 375 380
His Phe Arg Thr His Cys Phe Asn Trp His Ser Pro Thr Tyr Glu Tyr
385 390 395 400
Ala Leu Arg His Leu Tyr Val Leu Val Asn Leu Cys Glu Lys Pro Tyr
405 410 415
Pro Leu His Arg Ile Lys Leu Ser Met Asp His Val Cys Leu Gly His
420 425 430
Tyr
<210> 284
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 284
Met Pro Met Phe Ile Val Asn Thr Asn Val Pro Arg Ala Ser Val Pro
1 5 10 15
Asp Gly Phe Leu Ser Glu Leu Thr Gln Gln Leu Ala Gln Ala Thr Gly
20 25 30
Lys Pro Pro Gln Tyr Ile Ala Val His Val Val Pro Asp Gln Leu Met
35 40 45
Ala Phe Gly Gly Ser Ser Glu Pro Cys Ala Leu Cys Ser Leu His Ser
50 55 60
Ile Gly Lys Ile Gly Gly Ala Gln Asn Arg Ser Tyr Ser Lys Leu Leu
65 70 75 80
Cys Gly Leu Leu Ala Glu Arg Leu Arg Ile Ser Pro Asp Arg Val Tyr
85 90 95
Ile Asn Tyr Tyr Asp Met Asn Ala Ala Asn Val Gly Trp Asn Asn Ser
100 105 110
Thr Phe Ala
115
<210> 285
<211> 309
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 285
Met Ser Leu Glu Gln Arg Ser Leu His Cys Lys Pro Glu Glu Ala Leu
1 5 10 15
Glu Ala Gln Gln Glu Ala Leu Gly Leu Val Cys Val Gln Ala Ala Thr
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Pro Leu Val Leu Gly Thr Leu Glu Glu Val Pro Thr
35 40 45
Ala Gly Ser Thr Asp Pro Pro Gln Ser Pro Gln Gly Ala Ser Ala Phe
50 55 60
Pro Thr Thr Ile Asn Phe Thr Arg Gln Arg Gln Pro Ser Glu Gly Ser
65 70 75 80
Ser Ser Arg Glu Glu Glu Gly Pro Ser Thr Ser Cys Ile Leu Glu Ser
85 90 95
Leu Phe Arg Ala Val Ile Thr Lys Lys Val Ala Asp Leu Val Gly Phe
100 105 110
Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu Pro Val Thr Lys Ala Glu Met
115 120 125
Leu Glu Ser Val Ile Lys Asn Tyr Lys His Cys Phe Pro Glu Ile Phe
130 135 140
Gly Lys Ala Ser Glu Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Asp Val Lys
145 150 155 160
Glu Ala Asp Pro Thr Gly His Ser Tyr Val Leu Val Thr Cys Leu Gly
165 170 175
Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp Asn Gln Ile Met Pro Lys Thr
180 185 190
Gly Phe Leu Ile Ile Val Leu Val Met Ile Ala Met Glu Gly Gly His
195 200 205
Ala Pro Glu Glu Glu Ile Trp Glu Glu Leu Ser Val Met Glu Val Tyr
210 215 220
Asp Gly Arg Glu His Ser Ala Tyr Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr
225 230 235 240
Gln Asp Leu Val Gln Glu Lys Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro Asp
245 250 255
Ser Asp Pro Ala Arg Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala
260 265 270
Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr Val Ile Lys Val Ser Ala
275 280 285
Arg Val Arg Phe Phe Phe Pro Ser Leu Arg Glu Ala Ala Leu Arg Glu
290 295 300
Glu Glu Glu Gly Val
305
<210> 286
<211> 369
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 286
Met Pro Arg Ala Pro Lys Arg Gln Arg Cys Met Pro Glu Glu Asp Leu
1 5 10 15
Gln Ser Gln Ser Glu Thr Gln Gly Leu Glu Gly Ala Gln Ala Pro Leu
20 25 30
Ala Val Glu Glu Asp Ala Ser Ser Ser Thr Ser Thr Ser Ser Ser Phe
35 40 45
Pro Ser Ser Phe Pro Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Cys Tyr
50 55 60
Pro Leu Ile Pro Ser Thr Pro Glu Glu Val Ser Ala Asp Asp Glu Thr
65 70 75 80
Pro Asn Pro Pro Gln Ser Ala Gln Ile Ala Cys Ser Ser Pro Ser Val
85 90 95
Val Ala Ser Leu Pro Leu Asp Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Ser Gln
100 105 110
Lys Glu Glu Ser Pro Ser Thr Leu Gln Val Leu Pro Asp Ser Glu Ser
115 120 125
Leu Pro Arg Ser Glu Ile Asp Glu Lys Val Thr Asp Leu Val Gln Phe
130 135 140
Leu Leu Phe Lys Tyr Gln Met Lys Glu Pro Ile Thr Lys Ala Glu Ile
145 150 155 160
Leu Glu Ser Val Ile Arg Asn Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe
165 170 175
Ser Glu Ala Ser Glu Cys Met Leu Leu Val Phe Gly Ile Asp Val Lys
180 185 190
Glu Val Asp Pro Thr Gly His Ser Phe Val Leu Val Thr Ser Leu Gly
195 200 205
Leu Thr Tyr Asp Gly Met Leu Ser Asp Val Gln Ser Met Pro Lys Thr
210 215 220
Gly Ile Leu Ile Leu Ile Leu Ser Ile Ile Phe Ile Glu Gly Tyr Cys
225 230 235 240
Thr Pro Glu Glu Val Ile Trp Glu Ala Leu Asn Met Met Gly Leu Tyr
245 250 255
Asp Gly Met Glu His Leu Ile Tyr Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr
260 265 270
Gln Asp Trp Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly
275 280 285
Ser Asp Pro Ala Arg Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala His Ala
290 295 300
Glu Ile Arg Lys Met Ser Leu Leu Lys Phe Leu Ala Lys Val Asn Gly
305 310 315 320
Ser Asp Pro Arg Ser Phe Pro Leu Trp Tyr Glu Glu Ala Leu Lys Asp
325 330 335
Glu Glu Glu Arg Ala Gln Asp Arg Ile Ala Thr Thr Asp Asp Thr Thr
340 345 350
Ala Met Ala Ser Ala Ser Ser Ser Ala Thr Gly Ser Phe Ser Tyr Pro
355 360 365
Glu
<210> 287
<211> 314
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 287
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Gln Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Thr Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Arg Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Pro Ser Pro Pro His Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Thr Leu Pro Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Asn Glu Glu Gln Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Pro Asp Leu Glu Thr Ser Phe Gln Val Ala Leu Ser Arg Lys
100 105 110
Met Ala Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Phe Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Ile Arg Asn Phe Gln
130 135 140
Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Val Val Glu Val Val Arg Ile Gly His Leu Tyr
165 170 175
Ile Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Val Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Lys Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Val Leu Glu Ala Ser Asp Gly Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala
225 230 235 240
His Pro Arg Lys Leu Leu Thr Gln Asp Leu Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Val Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Leu Leu Lys Ile Ser Gly Gly Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Trp Ala Phe Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 288
<211> 314
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 288
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Gln Thr Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Gly Glu Val Pro Ala Ala Asp Ser Pro Ser Pro Pro His Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Ser Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp
65 70 75 80
Arg Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Asn Gln Glu Glu Glu Gly Pro Arg
85 90 95
Met Phe Pro Asp Leu Glu Ser Glu Phe Gln Ala Ala Ile Ser Arg Lys
100 105 110
Met Val Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Glu Ser Val Leu Arg Asn Cys Gln
130 135 140
Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Val Val Glu Val Val Pro Ile Ser His Leu Tyr
165 170 175
Ile Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Val Met Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Ile Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Met Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala
225 230 235 240
His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln Asp Leu Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ile Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Thr Leu Lys Ile Gly Gly Glu Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Arg Ala Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 289
<211> 314
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 289
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Ala Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Gly Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Pro Asp Pro Pro Gln Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Ser Leu Pro Thr Thr Met Asn Tyr Pro Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Ser Ser Asn Gln Glu Glu Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Pro Asp Leu Glu Ser Glu Phe Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys
100 105 110
Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Val Gly Asn Trp Gln
130 135 140
Tyr Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Leu Met Glu Val Asp Pro Ile Gly His Leu Tyr
165 170 175
Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Arg Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Val Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Ile Leu Gly
225 230 235 240
Asp Pro Lys Lys Leu Leu Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Val Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Met Val Lys Ile Ser Gly Gly Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Trp Val Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 290
<211> 317
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 290
Met Ser Ser Glu Gln Lys Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Val
1 5 10 15
Glu Ala Gln Glu Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Thr
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Ala Ala Val Ser Ser Ser Ser Pro Leu Val Pro
35 40 45
Gly Thr Leu Glu Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Ala Gly Pro Pro Gln
50 55 60
Ser Pro Gln Gly Ala Ser Ala Leu Pro Thr Thr Ile Ser Phe Thr Cys
65 70 75 80
Trp Arg Gln Pro Asn Glu Gly Ser Ser Ser Gln Glu Glu Glu Gly Pro
85 90 95
Ser Thr Ser Pro Asp Ala Glu Ser Leu Phe Arg Glu Ala Leu Ser Asn
100 105 110
Lys Val Asp Glu Leu Ala His Phe Leu Leu Arg Lys Tyr Arg Ala Lys
115 120 125
Glu Leu Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Glu Arg Val Ile Lys Asn Tyr
130 135 140
Lys Arg Cys Phe Pro Val Ile Phe Gly Lys Ala Ser Glu Ser Leu Lys
145 150 155 160
Met Ile Phe Gly Ile Asp Val Lys Glu Val Asp Pro Ala Ser Asn Thr
165 170 175
Tyr Thr Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly
180 185 190
Asn Asn Gln Ile Phe Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Gly
195 200 205
Thr Ile Ala Met Glu Gly Asp Ser Ala Ser Glu Glu Glu Ile Trp Glu
210 215 220
Glu Leu Gly Val Met Gly Val Tyr Asp Gly Arg Glu His Thr Val Tyr
225 230 235 240
Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr Gln Asp Trp Val Gln Glu Asn Tyr
245 250 255
Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asn Pro Ala Arg Tyr Glu Phe
260 265 270
Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu
275 280 285
Glu His Val Val Arg Val Asn Ala Arg Val Arg Ile Ala Tyr Pro Ser
290 295 300
Leu Arg Glu Ala Ala Leu Leu Glu Glu Glu Glu Gly Val
305 310 315
<210> 291
<211> 314
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 291
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Ala Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Gly Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Pro Asp Pro Pro Gln Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Ser Leu Pro Thr Thr Met Asn Tyr Pro Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Ser Ser Asn Gln Glu Glu Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Pro Asp Leu Glu Ser Glu Phe Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys
100 105 110
Val Ala Lys Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Val Gly Asn Trp Gln
130 135 140
Tyr Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Asp Ser Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Leu Met Glu Val Asp Pro Ile Gly His Val Tyr
165 170 175
Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Met Pro Lys Thr Gly Phe Leu Ile Ile Ile Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Lys Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Val Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Ile Phe Gly
225 230 235 240
Asp Pro Lys Lys Leu Leu Thr Gln Tyr Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ile Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Met Val Lys Ile Ser Gly Gly Pro Arg Ile Ser Tyr Pro Leu Leu
290 295 300
His Glu Trp Ala Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 292
<211> 315
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 292
Met Ser Leu Glu Gln Arg Ser Pro His Cys Lys Pro Asp Glu Asp Leu
1 5 10 15
Glu Ala Gln Gly Glu Asp Leu Gly Leu Met Gly Ala Gln Glu Pro Thr
20 25 30
Gly Glu Glu Glu Glu Thr Thr Ser Ser Ser Asp Ser Lys Glu Glu Glu
35 40 45
Val Ser Ala Ala Gly Ser Ser Ser Pro Pro Gln Ser Pro Gln Gly Gly
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Ile Ser Val Tyr Tyr Thr Leu Trp Ser Gln Phe Asp
65 70 75 80
Glu Gly Ser Ser Ser Gln Glu Glu Glu Glu Pro Ser Ser Ser Val Asp
85 90 95
Pro Ala Gln Leu Glu Phe Met Phe Gln Glu Ala Leu Lys Leu Lys Val
100 105 110
Ala Glu Leu Val His Phe Leu Leu His Lys Tyr Arg Val Lys Glu Pro
115 120 125
Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Glu Ser Val Ile Lys Asn Tyr Lys Arg
130 135 140
Tyr Phe Pro Val Ile Phe Gly Lys Ala Ser Glu Phe Met Gln Val Ile
145 150 155 160
Phe Gly Thr Asp Val Lys Glu Val Asp Pro Ala Gly His Ser Tyr Ile
165 170 175
Leu Val Thr Ala Leu Gly Leu Ser Cys Asp Ser Met Leu Gly Asp Gly
180 185 190
His Ser Met Pro Lys Ala Ala Leu Leu Ile Ile Val Leu Gly Val Ile
195 200 205
Leu Thr Lys Asp Asn Cys Ala Pro Glu Glu Val Ile Trp Glu Ala Leu
210 215 220
Ser Val Met Gly Val Tyr Val Gly Lys Glu His Met Phe Tyr Gly Glu
225 230 235 240
Pro Arg Lys Leu Leu Thr Gln Asp Trp Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu
245 250 255
Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala His Tyr Glu Phe Leu Trp
260 265 270
Gly Ser Lys Ala His Ala Glu Thr Ser Tyr Glu Lys Val Ile Asn Tyr
275 280 285
Leu Val Met Leu Asn Ala Arg Glu Pro Ile Cys Tyr Pro Ser Leu Tyr
290 295 300
Glu Glu Val Leu Gly Glu Glu Gln Glu Gly Val
305 310 315
<210> 293
<211> 373
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 293
Met Pro Pro Val Pro Gly Val Pro Phe Arg Asn Val Asp Asn Asp Ser
1 5 10 15
Pro Thr Ser Val Glu Leu Glu Asp Trp Val Asp Ala Gln His Pro Thr
20 25 30
Asp Glu Glu Glu Glu Glu Ala Ser Ser Ala Ser Ser Thr Leu Tyr Leu
35 40 45
Val Phe Ser Pro Ser Ser Phe Ser Thr Ser Ser Ser Leu Ile Leu Gly
50 55 60
Gly Pro Glu Glu Glu Glu Val Pro Ser Gly Val Ile Pro Asn Leu Thr
65 70 75 80
Glu Ser Ile Pro Ser Ser Pro Pro Gln Gly Pro Pro Gln Gly Pro Ser
85 90 95
Gln Ser Pro Leu Ser Ser Cys Cys Ser Ser Phe Ser Trp Ser Ser Phe
100 105 110
Ser Glu Glu Ser Ser Ser Gln Lys Gly Glu Asp Thr Gly Thr Cys Gln
115 120 125
Gly Leu Pro Asp Ser Glu Ser Ser Phe Thr Tyr Thr Leu Asp Glu Lys
130 135 140
Val Ala Glu Leu Val Glu Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Glu Ala Glu Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Glu Ala Glu Met Leu Met Ile Val Ile Lys Tyr Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Val Ile Leu Lys Arg Ala Arg Glu Phe Met Glu Leu Leu
180 185 190
Phe Gly Leu Ala Leu Ile Glu Val Gly Pro Asp His Phe Cys Val Phe
195 200 205
Ala Asn Thr Val Gly Leu Thr Asp Glu Gly Ser Asp Asp Glu Gly Met
210 215 220
Pro Glu Asn Ser Leu Leu Ile Ile Ile Leu Ser Val Ile Phe Ile Lys
225 230 235 240
Gly Asn Cys Ala Ser Glu Glu Val Ile Trp Glu Val Leu Asn Ala Val
245 250 255
Gly Val Tyr Ala Gly Arg Glu His Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu
260 265 270
Leu Leu Thr Lys Val Trp Val Gln Gly His Tyr Leu Glu Tyr Arg Glu
275 280 285
Val Pro His Ser Ser Pro Pro Tyr Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg
290 295 300
Ala His Ser Glu Ser Ile Lys Lys Lys Val Leu Glu Phe Leu Ala Lys
305 310 315 320
Leu Asn Asn Thr Val Pro Ser Ser Phe Pro Ser Trp Tyr Lys Asp Ala
325 330 335
Leu Lys Asp Val Glu Glu Arg Val Gln Ala Thr Ile Asp Thr Ala Asp
340 345 350
Asp Ala Thr Val Met Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met Ser Ser Asn
355 360 365
Val Ser Phe Ser Glu
370
<210> 294
<211> 834
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 294
Met Ala Gln Lys Met Asp Cys Gly Ala Gly Leu Leu Gly Phe Gln Asn
1 5 10 15
Pro Asp Ala Cys Arg Ala Val Cys His Pro Leu Pro Gln Pro Pro Ala
20 25 30
Ser Thr Leu Pro Leu Ser Ala Phe Pro Thr Leu Cys Asp Pro Pro Tyr
35 40 45
Ser Gln Leu Arg Asp Pro Pro Ala Val Leu Ser Cys Tyr Cys Thr Pro
50 55 60
Leu Gly Ala Ser Pro Ala Pro Ala Glu Ala Ser Val Glu Asp Ser Ala
65 70 75 80
Leu Leu Met Gln Thr Leu Met Glu Ala Ile Gln Ile Ser Glu Ala Pro
85 90 95
Pro Thr Asn Gln Ala Thr Ala Ala Ala Ser Pro Gln Ser Ser Gln Pro
100 105 110
Pro Thr Ala Asn Glu Met Ala Asp Ile Gln Val Ser Ala Ala Ala Ala
115 120 125
Arg Pro Lys Ser Ala Phe Lys Val Gln Asn Ala Thr Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Asn Gly Val Tyr Asp Phe Ser Gln Ala His Asn Ala Lys Asp Val Pro
145 150 155 160
Asn Thr Gln Pro Lys Ala Ala Phe Lys Ser Gln Asn Ala Thr Pro Lys
165 170 175
Gly Pro Asn Ala Ala Tyr Asp Phe Ser Gln Ala Ala Thr Thr Gly Glu
180 185 190
Leu Ala Ala Asn Lys Ser Glu Met Ala Phe Lys Ala Gln Asn Ala Thr
195 200 205
Thr Lys Val Gly Pro Asn Ala Thr Tyr Asn Phe Ser Gln Ser Leu Asn
210 215 220
Ala Asn Asp Leu Ala Asn Ser Arg Pro Lys Thr Pro Phe Lys Ala Trp
225 230 235 240
Asn Asp Thr Thr Lys Ala Pro Thr Ala Asp Thr Gln Thr Gln Asn Val
245 250 255
Asn Gln Ala Lys Met Ala Thr Ser Gln Ala Asp Ile Glu Thr Asp Pro
260 265 270
Gly Ile Ser Glu Pro Asp Gly Ala Thr Ala Gln Thr Ser Ala Asp Gly
275 280 285
Ser Gln Ala Gln Asn Leu Glu Ser Arg Thr Ile Ile Arg Gly Lys Arg
290 295 300
Thr Arg Lys Ile Asn Asn Leu Asn Val Glu Glu Asn Ser Ser Gly Asp
305 310 315 320
Gln Arg Arg Ala Pro Leu Ala Ala Gly Thr Trp Arg Ser Ala Pro Val
325 330 335
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Pro Arg Ser Ala Phe Ser Ser Arg Cys Gln Pro Gly Gly Glu Asp Pro
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Ser Cys Tyr Pro Pro Ile Gln Leu Leu Glu Ile Asp Phe Ala Glu Leu
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Thr Leu Glu Glu Ile Ile Gly Ile Gly Gly Phe Gly Lys Val Tyr Arg
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Ala Phe Trp Ile Gly Asp Glu Val Ala Val Lys Ala Ala Arg His Asp
165 170 175
Pro Asp Glu Asp Ile Ser Gln Thr Ile Glu Asn Val Arg Gln Glu Ala
180 185 190
Lys Leu Phe Ala Met Leu Lys His Pro Asn Ile Ile Ala Leu Arg Gly
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Tyr Arg Gly Trp Leu Gly Leu Asp Tyr Val Ala Ala Leu Glu Gly Met
690 695 700
Ser Ser Gln Gln Cys Ser Gly Ala Ala Ala Pro Ala Pro Gly Ala Pro
705 710 715 720
Leu Leu Pro Leu Leu Leu Pro Ala Leu Ala Ala Arg Leu Leu Pro Pro
725 730 735
Ala Leu
<210> 304
<211> 302
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 304
Met Arg Gly Pro Ser Gly Ala Leu Trp Leu Leu Leu Ala Leu Arg Thr
1 5 10 15
Val Leu Gly Gly Met Glu Val Arg Trp Cys Ala Thr Ser Asp Pro Glu
20 25 30
Gln His Lys Cys Gly Asn Met Ser Glu Ala Phe Arg Glu Ala Gly Ile
35 40 45
Gln Pro Ser Leu Leu Cys Val Arg Gly Thr Ser Ala Asp His Cys Val
50 55 60
Gln Leu Ile Ala Ala Gln Glu Ala Asp Ala Ile Thr Leu Asp Gly Gly
65 70 75 80
Ala Ile Tyr Glu Ala Gly Lys Glu His Gly Leu Lys Pro Val Val Gly
85 90 95
Glu Val Tyr Asp Gln Glu Val Gly Thr Ser Tyr Tyr Ala Val Ala Val
100 105 110
Val Arg Arg Ser Ser His Val Thr Ile Asp Thr Leu Lys Gly Val Lys
115 120 125
Ser Cys His Thr Gly Ile Asn Arg Thr Val Gly Trp Asn Val Pro Val
130 135 140
Gly Tyr Leu Val Glu Ser Gly Arg Leu Ser Val Met Gly Cys Asp Val
145 150 155 160
Leu Lys Ala Val Ser Asp Tyr Phe Gly Gly Ser Cys Val Pro Gly Ala
165 170 175
Gly Glu Thr Ser Tyr Ser Glu Ser Leu Cys Arg Leu Cys Arg Gly Asp
180 185 190
Ser Ser Gly Glu Gly Val Cys Asp Lys Ser Pro Leu Glu Arg Tyr Tyr
195 200 205
Asp Tyr Ser Gly Ala Phe Arg Cys Leu Ala Glu Gly Ala Gly Asp Val
210 215 220
Ala Phe Val Lys His Ser Thr Val Leu Glu Asn Thr Asp Glu Ser Pro
225 230 235 240
Ser Arg Arg Gln Thr Trp Thr Arg Ser Glu Glu Glu Glu Gly Glu Cys
245 250 255
Pro Ala His Glu Glu Ala Arg Arg Thr Met Arg Ser Ser Ala Gly Gln
260 265 270
Ala Trp Lys Trp Ala Pro Val His Arg Pro Gln Asp Glu Ser Asp Lys
275 280 285
Gly Glu Phe Gly Lys Arg Ala Lys Ser Arg Asp Met Leu Gly
290 295 300
<210> 305
<211> 298
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 305
Met Gly Pro Lys Asp Ser Ala Lys Cys Leu His Arg Gly Pro Gln Pro
1 5 10 15
Ser His Trp Ala Ala Gly Asp Gly Pro Thr Gln Glu Arg Cys Gly Pro
20 25 30
Arg Ser Leu Gly Ser Pro Val Leu Gly Leu Asp Thr Cys Arg Ala Trp
35 40 45
Asp His Val Asp Gly Gln Ile Leu Gly Gln Leu Arg Pro Leu Thr Glu
50 55 60
Glu Glu Glu Glu Glu Gly Ala Gly Ala Thr Leu Ser Arg Gly Pro Ala
65 70 75 80
Phe Pro Gly Met Gly Ser Glu Glu Leu Arg Leu Ala Ser Phe Tyr Asp
85 90 95
Trp Pro Leu Thr Ala Glu Val Pro Pro Glu Leu Leu Ala Ala Ala Gly
100 105 110
Phe Phe His Thr Gly His Gln Asp Lys Val Arg Cys Phe Phe Cys Tyr
115 120 125
Gly Gly Leu Gln Ser Trp Lys Arg Gly Asp Asp Pro Trp Thr Glu His
130 135 140
Ala Lys Trp Phe Pro Ser Cys Gln Phe Leu Leu Arg Ser Lys Gly Arg
145 150 155 160
Asp Phe Val His Ser Val Gln Glu Thr His Ser Gln Leu Leu Gly Ser
165 170 175
Trp Asp Pro Trp Glu Glu Pro Glu Asp Ala Ala Pro Val Ala Pro Ser
180 185 190
Val Pro Ala Ser Gly Tyr Pro Glu Leu Pro Thr Pro Arg Arg Glu Val
195 200 205
Gln Ser Glu Ser Ala Gln Glu Pro Gly Gly Val Ser Pro Ala Glu Ala
210 215 220
Gln Arg Ala Trp Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Ala Arg Asp Val Glu
225 230 235 240
Ala Gln Leu Arg Arg Leu Gln Glu Glu Arg Thr Cys Lys Val Cys Leu
245 250 255
Asp Arg Ala Val Ser Ile Val Phe Val Pro Cys Gly His Leu Val Cys
260 265 270
Ala Glu Cys Ala Pro Gly Leu Gln Leu Cys Pro Ile Cys Arg Ala Pro
275 280 285
Val Arg Ser Arg Val Arg Thr Phe Leu Ser
290 295
<210> 306
<211> 280
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 306
Met Gly Pro Lys Asp Ser Ala Lys Cys Leu His Arg Gly Pro Gln Pro
1 5 10 15
Ser His Trp Ala Ala Gly Asp Gly Pro Thr Gln Glu Arg Cys Gly Pro
20 25 30
Arg Ser Leu Gly Ser Pro Val Leu Gly Leu Asp Thr Cys Arg Ala Trp
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Asp His Val Asp Gly Gln Ile Leu Gly Gln Leu Arg Pro Leu Thr Glu
50 55 60
Glu Glu Glu Glu Glu Gly Ala Gly Ala Thr Leu Ser Arg Gly Pro Ala
65 70 75 80
Phe Pro Gly Met Gly Ser Glu Glu Leu Arg Leu Ala Ser Phe Tyr Asp
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Leu Gln Ser Trp Lys Arg Gly Asp Asp Pro Trp Thr Glu His
130 135 140
Ala Lys Trp Phe Pro Ser Cys Gln Phe Leu Leu Arg Ser Lys Gly Arg
145 150 155 160
Asp Phe Val His Ser Val Gln Glu Thr His Ser Gln Leu Leu Gly Ser
165 170 175
Trp Asp Pro Trp Glu Glu Pro Glu Asp Ala Ala Pro Val Ala Pro Ser
180 185 190
Val Pro Ala Ser Gly Tyr Pro Glu Leu Pro Thr Pro Arg Arg Glu Val
195 200 205
Gln Ser Glu Ser Ala Gln Glu Pro Gly Ala Arg Asp Val Glu Ala Gln
210 215 220
Leu Arg Arg Leu Gln Glu Glu Arg Thr Cys Lys Val Cys Leu Asp Arg
225 230 235 240
Ala Val Ser Ile Val Phe Val Pro Cys Gly His Leu Val Cys Ala Glu
245 250 255
Cys Ala Pro Gly Leu Gln Leu Cys Pro Ile Cys Arg Ala Pro Val Arg
260 265 270
Ser Arg Val Arg Thr Phe Leu Ser
275 280
<210> 307
<211> 467
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 307
Met Phe Ser Leu Lys Thr Leu Pro Phe Leu Leu Leu Leu His Val Gln
1 5 10 15
Ile Ser Lys Ala Phe Pro Val Ser Ser Lys Glu Lys Asn Thr Lys Thr
20 25 30
Val Gln Asp Tyr Leu Glu Lys Phe Tyr Gln Leu Pro Ser Asn Gln Tyr
35 40 45
Gln Ser Thr Arg Lys Asn Gly Thr Asn Val Ile Val Glu Lys Leu Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Thr Leu Asp Met Met Lys Lys Pro Arg Cys Gly Val Pro Asp Ser
85 90 95
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100 105 110
Leu Thr Tyr Arg Ile Arg Asn Tyr Thr Pro Gln Leu Ser Glu Ala Glu
115 120 125
Val Glu Arg Ala Ile Lys Asp Ala Phe Glu Leu Trp Ser Val Ala Ser
130 135 140
Pro Leu Ile Phe Thr Arg Ile Ser Gln Gly Glu Ala Asp Ile Asn Ile
145 150 155 160
Ala Phe Tyr Gln Arg Asp His Gly Asp Asn Ser Pro Phe Asp Gly Pro
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Leu Ala His Ser Ser Asp Pro Gly Ala Leu Met Tyr Pro Asn Tyr Ala
225 230 235 240
Phe Arg Glu Thr Ser Asn Tyr Ser Leu Pro Gln Asp Asp Ile Asp Gly
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Thr Thr Leu Arg Gly Glu Ile Leu Phe Phe Lys Asp Arg Tyr Phe Trp
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Phe Trp Pro Ser Leu Pro Thr Gly Ile Gln Ala Ala Tyr Glu Asp Phe
325 330 335
Asp Arg Asp Leu Ile Phe Leu Phe Lys Gly Asn Gln Tyr Trp Ala Leu
340 345 350
Ser Gly Tyr Asp Ile Leu Gln Gly Tyr Pro Lys Asp Ile Ser Asn Tyr
355 360 365
Gly Phe Pro Ser Ser Val Gln Ala Ile Asp Ala Ala Val Phe Tyr Arg
370 375 380
Ser Lys Thr Tyr Phe Phe Val Asn Asp Gln Phe Trp Arg Tyr Asp Asn
385 390 395 400
Gln Arg Gln Phe Met Glu Pro Gly Tyr Pro Lys Ser Ile Ser Gly Ala
405 410 415
Phe Pro Gly Ile Glu Ser Lys Val Asp Ala Val Phe Gln Gln Glu His
420 425 430
Phe Phe His Val Phe Ser Gly Pro Arg Tyr Tyr Ala Phe Asp Leu Ile
435 440 445
Ala Gln Arg Val Thr Arg Val Ala Arg Gly Asn Lys Trp Leu Asn Cys
450 455 460
Arg Tyr Gly
465
<210> 308
<211> 444
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 308
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1 5 10 15
Phe Tyr Gln Leu Pro Ser Asn Gln Tyr Gln Ser Thr Arg Lys Asn Gly
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35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gln Gly Glu Ala Asp Ile Asn Ile Ala Phe Tyr Gln Arg Asp His
130 135 140
Gly Asp Asn Ser Pro Phe Asp Gly Pro Asn Gly Ile Leu Ala His Ala
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Phe Gln Pro Gly Gln Gly Ile Gly Gly Asp Ala His Phe Asp Ala Glu
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195 200 205
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210 215 220
Ser Leu Pro Gln Asp Asp Ile Asp Gly Ile Gln Ala Ile Tyr Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Asn Pro Ile Gln Pro Thr Gly Pro Ser Thr Pro Lys Pro Cys
245 250 255
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260 265 270
Leu Phe Phe Lys Asp Arg Tyr Phe Trp Arg Arg His Pro Gln Leu Gln
275 280 285
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290 295 300
Gly Ile Gln Ala Ala Tyr Glu Asp Phe Asp Arg Asp Leu Ile Phe Leu
305 310 315 320
Phe Lys Gly Asn Gln Tyr Trp Ala Leu Ser Gly Tyr Asp Ile Leu Gln
325 330 335
Gly Tyr Pro Lys Asp Ile Ser Asn Tyr Gly Phe Pro Ser Ser Val Gln
340 345 350
Ala Ile Asp Ala Ala Val Phe Tyr Arg Ser Lys Thr Tyr Phe Phe Val
355 360 365
Asn Asp Gln Phe Trp Arg Tyr Asp Asn Gln Arg Gln Phe Met Glu Pro
370 375 380
Gly Tyr Pro Lys Ser Ile Ser Gly Ala Phe Pro Gly Ile Glu Ser Lys
385 390 395 400
Val Asp Ala Val Phe Gln Gln Glu His Phe Phe His Val Phe Ser Gly
405 410 415
Pro Arg Tyr Tyr Ala Phe Asp Leu Ile Ala Gln Arg Val Thr Arg Val
420 425 430
Ala Arg Gly Asn Lys Trp Leu Asn Cys Arg Tyr Gly
435 440
<210> 309
<211> 622
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 309
Met Ala Leu Pro Thr Ala Arg Pro Leu Leu Gly Ser Cys Gly Thr Pro
1 5 10 15
Ala Leu Gly Ser Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Leu Gly Trp Val Gln
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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Arg Leu Leu Pro Ala Ala Leu Ala Cys Trp Gly Val Arg Gly Ser Leu
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195 200 205
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245 250 255
Gln Pro Ile Ile Arg Ser Ile Pro Gln Gly Ile Val Ala Ala Trp Arg
260 265 270
Gln Arg Ser Ser Arg Asp Pro Ser Trp Arg Gln Pro Glu Arg Thr Ile
275 280 285
Leu Arg Pro Arg Phe Arg Arg Glu Val Glu Lys Thr Ala Cys Pro Ser
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Leu Thr Ala Phe Tyr Pro Gly Tyr Leu Cys Ser Leu Ser Pro Glu Glu
435 440 445
Leu Ser Ser Val Pro Pro Ser Ser Ile Trp Ala Val Arg Pro Gln Asp
450 455 460
Leu Asp Thr Cys Asp Pro Arg Gln Leu Asp Val Leu Tyr Pro Lys Ala
465 470 475 480
Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met Asn Gly Ser Glu Tyr Phe Val Lys Ile
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
Gly Leu Gln Gly Gly Ile Pro Asn Gly Tyr Leu Val Leu Asp Leu Ser
580 585 590
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 310
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Ala Leu Gly Ser Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Leu Gly Trp Val Gln
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Gln Leu Leu Gly Phe Pro Cys Ala Glu Val Ser Gly Leu Ser Thr Glu
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
Gln Pro Ile Ile Arg Ser Ile Pro Gln Gly Ile Val Ala Ala Trp Arg
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Gln Arg Ser Ser Arg Asp Pro Ser Trp Arg Gln Pro Glu Arg Thr Ile
275 280 285
Leu Arg Pro Arg Phe Arg Arg Glu Val Glu Lys Thr Ala Cys Pro Ser
290 295 300
Gly Lys Lys Ala Arg Glu Ile Asp Glu Ser Leu Ile Phe Tyr Lys Lys
305 310 315 320
Trp Glu Leu Glu Ala Cys Val Asp Ala Ala Leu Leu Ala Thr Gln Met
325 330 335
Asp Arg Val Asn Ala Ile Pro Phe Thr Tyr Glu Gln Leu Asp Val Leu
340 345 350
Lys His Lys Leu Asp Glu Leu Tyr Pro Gln Gly Tyr Pro Glu Ser Val
355 360 365
Ile Gln His Leu Gly Tyr Leu Phe Leu Lys Met Ser Pro Glu Asp Ile
370 375 380
Arg Lys Trp Asn Val Thr Ser Leu Glu Thr Leu Lys Ala Leu Leu Glu
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420 425 430
Leu Asp Lys Asp Thr Leu Asp Thr Leu Thr Ala Phe Tyr Pro Gly Tyr
435 440 445
Leu Cys Ser Leu Ser Pro Glu Glu Leu Ser Ser Val Pro Pro Ser Ser
450 455 460
Ile Trp Ala Val Arg Pro Gln Asp Leu Asp Thr Cys Asp Pro Arg Gln
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Leu Asp Val Leu Tyr Pro Lys Ala Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met Asn
485 490 495
Gly Ser Glu Tyr Phe Val Lys Ile Gln Ser Phe Leu Gly Gly Ala Pro
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515 520 525
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<210> 311
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<213> Homo sapiens
<400> 311
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165 170 175
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195 200 205
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Leu
<210> 312
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 312
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1 5 10 15
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195 200 205
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Gly Arg Tyr Val Pro Pro Ser Ser Thr Asp Arg Ser Pro Tyr Glu Lys
225 230 235 240
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260
<210> 313
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 313
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
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Tyr Leu Ile Ala Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg Arg Lys Asn Tyr Gly
180 185 190
Gln Leu Asp Ile Phe Pro Ala Arg Asp Thr Tyr His Pro Met Ser Glu
195 200 205
Tyr Pro Thr Tyr His Thr His Gly Arg Tyr Val Pro Pro Ser Ser Thr
210 215 220
Asp Arg Ser Pro Tyr Glu Lys Val Ser Ala Gly Asn Gly Gly Ser Ser
225 230 235 240
Leu Ser Tyr Thr Asn Pro Ala Val Ala Ala Thr Ser Ala Asn Leu
245 250 255
<210> 314
<211> 203
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 314
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
Val Leu Thr Val Val Thr Gly Ser Gly His Ala Ser Ser Thr Pro Gly
20 25 30
Gly Glu Lys Glu Thr Ser Ala Thr Gln Arg Ser Ser Val Pro Ser Ser
35 40 45
Thr Glu Lys Asn Ala Ile Pro Ala Pro Thr Thr Thr Lys Ser Cys Arg
50 55 60
Glu Thr Phe Leu Lys Cys Phe Cys Arg Phe Ile Asn Lys Gly Val Phe
65 70 75 80
Trp Ala Ser Pro Ile Leu Ser Ser Val Ser Asp Val Pro Phe Pro Phe
85 90 95
Ser Ala Gln Ser Gly Ala Gly Val Pro Gly Trp Gly Ile Ala Leu Leu
100 105 110
Val Leu Val Cys Val Leu Val Ala Leu Ala Ile Val Tyr Leu Ile Ala
115 120 125
Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg Arg Lys Asn Tyr Gly Gln Leu Asp Ile
130 135 140
Phe Pro Ala Arg Asp Thr Tyr His Pro Met Ser Glu Tyr Pro Thr Tyr
145 150 155 160
His Thr His Gly Arg Tyr Val Pro Pro Ser Ser Thr Asp Arg Ser Pro
165 170 175
Tyr Glu Lys Val Ser Ala Gly Asn Gly Gly Ser Ser Leu Ser Tyr Thr
180 185 190
Asn Pro Ala Val Ala Ala Thr Ser Ala Asn Leu
195 200
<210> 315
<211> 150
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 315
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
Val Leu Thr Val Val Thr Gly Ser Gly His Ala Ser Ser Thr Pro Gly
20 25 30
Gly Glu Lys Glu Thr Ser Ala Thr Gln Arg Ser Ser Val Pro Ser Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Cys Arg Arg Lys Asn Tyr Gly Gln Leu Asp Ile Phe Pro Ala Arg Asp
85 90 95
Thr Tyr His Pro Met Ser Glu Tyr Pro Thr Tyr His Thr His Gly Arg
100 105 110
Tyr Val Pro Pro Ser Ser Thr Asp Arg Ser Pro Tyr Glu Lys Val Ser
115 120 125
Ala Gly Asn Gly Gly Ser Ser Leu Ser Tyr Thr Asn Pro Ala Val Ala
130 135 140
Ala Thr Ser Ala Asn Leu
145 150
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 316
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
Val Leu Thr Ala Thr Thr Ala Pro Lys Pro Ala Thr Val Val Thr Gly
20 25 30
Ser Gly His Ala Ser Ser Thr Pro Gly Gly Glu Lys Glu Thr Ser Ala
35 40 45
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50 55 60
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 317
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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115 120 125
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130 135 140
Arg Val Pro His Leu Pro His Pro Trp Ala Leu Cys Ala Pro
145 150 155
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 318
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1 5 10 15
Val Leu Thr Val Val Thr Gly Ser Gly His Ala Ser Ser Thr Pro Gly
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Gly Glu Lys Glu Thr Ser Ala Thr Gln Arg Ser Ser Val Pro Ser Ser
35 40 45
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Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
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Asn Val Thr Ser Ala Ser Gly Ser Ala Ser Gly Ser Ala Ser Thr Leu
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Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg Arg Lys Asn Tyr Gly Gln Leu Asp Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 319
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385 390 395 400
Ala Leu Ala Ile Val Tyr Leu Ile Ala Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg
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450 455 460
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Ser Ala Asn Leu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 320
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
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260 265 270
Pro Ala Val Ala Ala Thr Ser Ala Asn Leu
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<213> Homo sapiens
<400> 321
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
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Gly His Leu Ser Ser Pro Gly Tyr Leu Pro Ser Tyr Glu Arg Val Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 322
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1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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Phe Pro Phe Ser Ala Gln Ser Gly Ala Gly Val Pro Gly Trp Gly Ile
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Ala Leu Leu Val Leu Val Cys Val Leu Val Ala Leu Ala Ile Val Tyr
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Leu Ile Ala Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg Arg Lys Asn Tyr Gly Gln
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225 230 235
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 323
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1 5 10 15
Val Leu Thr Gly Gly Glu Lys Glu Thr Ser Ala Thr Gln Arg Ser Ser
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35 40 45
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Leu Thr Leu Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn Val His Asp Val Glu
65 70 75 80
Thr Gln Phe Asn Gln Tyr Lys Thr Glu Ala Ala Ser Arg Tyr Asn Leu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 324
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
Val Leu Thr Ala Thr Thr Ala Pro Lys Pro Ala Thr Val Val Thr Gly
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Leu
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<211> 239
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 325
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225 230 235
<210> 326
<211> 198
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 326
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Trp Ala Leu Cys Ala Pro
195
<210> 327
<211> 230
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 327
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
Val Leu Thr Val Val Thr Gly Ser Gly His Ala Ser Ser Thr Pro Gly
20 25 30
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35 40 45
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Ala Gly Val Pro Gly Trp Gly Ile Ala Leu Leu Val Leu Val Cys Val
130 135 140
Leu Val Ala Leu Ala Ile Val Tyr Leu Ile Ala Leu Ala Val Cys Gln
145 150 155 160
Cys Arg Arg Lys Asn Tyr Gly Gln Leu Asp Ile Phe Pro Ala Arg Asp
165 170 175
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195 200 205
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Ala Thr Ser Ala Asn Leu
225 230
<210> 328
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 328
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
Val Leu Thr Ala Thr Thr Ala Pro Lys Pro Ala Thr Val Val Thr Gly
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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Ile Ala Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg Arg Lys Asn Tyr Gly Gln Leu
115 120 125
Asp Ile Phe Pro Ala Arg Asp Thr Tyr His Pro Met Ser Glu Tyr Pro
130 135 140
Thr Tyr His Thr His Gly Arg Tyr Val Pro Pro Ser Ser Thr Asp Arg
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Ser Pro Tyr Glu Lys Val Ser Ala Gly Asn Gly Gly Ser Ser Leu Ser
165 170 175
Tyr Thr Asn Pro Ala Val Ala Ala Thr Ser Ala Asn Leu
180 185
<210> 329
<211> 212
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 329
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
Val Leu Thr Ala Thr Thr Ala Pro Lys Pro Ala Thr Val Val Thr Gly
20 25 30
Ser Gly His Ala Ser Ser Thr Pro Gly Gly Glu Lys Glu Thr Ser Ala
35 40 45
Thr Gln Arg Ser Ser Val Pro Ser Ser Thr Glu Lys Asn Ala Ile Pro
50 55 60
Ala Pro Thr Thr Thr Lys Ser Cys Arg Glu Thr Phe Leu Lys Cys Phe
65 70 75 80
Cys Arg Phe Ile Asn Lys Gly Val Phe Trp Ala Ser Pro Ile Leu Ser
85 90 95
Ser Val Ser Asp Val Pro Phe Pro Phe Ser Ala Gln Ser Gly Ala Gly
100 105 110
Val Pro Gly Trp Gly Ile Ala Leu Leu Val Leu Val Cys Val Leu Val
115 120 125
Ala Leu Ala Ile Val Tyr Leu Ile Ala Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg
130 135 140
Arg Lys Asn Tyr Gly Gln Leu Asp Ile Phe Pro Ala Arg Asp Thr Tyr
145 150 155 160
His Pro Met Ser Glu Tyr Pro Thr Tyr His Thr His Gly Arg Tyr Val
165 170 175
Pro Pro Ser Ser Thr Asp Arg Ser Pro Tyr Glu Lys Val Ser Ala Gly
180 185 190
Asn Gly Gly Ser Ser Leu Ser Tyr Thr Asn Pro Ala Val Ala Ala Thr
195 200 205
Ser Ala Asn Leu
210
<210> 330
<211> 177
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 330
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
Val Leu Thr Ala Thr Thr Ala Pro Lys Pro Ala Thr Val Val Thr Gly
20 25 30
Ser Gly His Ala Ser Ser Thr Pro Gly Gly Glu Lys Glu Thr Ser Ala
35 40 45
Thr Gln Arg Ser Ser Val Pro Ser Ser Thr Glu Lys Asn Ala Leu Ser
50 55 60
Thr Gly Val Ser Phe Phe Phe Leu Ser Phe His Ile Ser Asn Leu Gln
65 70 75 80
Phe Asn Ser Ser Leu Glu Asp Pro Ser Thr Asp Tyr Tyr Gln Glu Leu
85 90 95
Gln Arg Asp Ile Ser Glu Met Ala Val Cys Gln Cys Arg Arg Lys Asn
100 105 110
Tyr Gly Gln Leu Asp Ile Phe Pro Ala Arg Asp Thr Tyr His Pro Met
115 120 125
Ser Glu Tyr Pro Thr Tyr His Thr His Gly Arg Tyr Val Pro Pro Ser
130 135 140
Ser Thr Asp Arg Ser Pro Tyr Glu Lys Val Ser Ala Gly Asn Gly Gly
145 150 155 160
Ser Ser Leu Ser Tyr Thr Asn Pro Ala Val Ala Ala Thr Ser Ala Asn
165 170 175
Leu
<210> 331
<211> 464
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 331
Met Pro Ser Cys Ser Thr Ser Thr Met Pro Gly Met Ile Cys Lys Asn
1 5 10 15
Pro Asp Leu Glu Phe Asp Ser Leu Gln Pro Cys Phe Tyr Pro Asp Glu
20 25 30
Asp Asp Phe Tyr Phe Gly Gly Pro Asp Ser Thr Pro Pro Gly Glu Asp
35 40 45
Ile Trp Lys Lys Phe Glu Leu Leu Pro Thr Pro Pro Leu Ser Pro Ser
50 55 60
Arg Gly Phe Ala Glu His Ser Ser Glu Pro Pro Ser Trp Val Thr Glu
65 70 75 80
Met Leu Leu Glu Asn Glu Leu Trp Gly Ser Pro Ala Glu Glu Asp Ala
85 90 95
Phe Gly Leu Gly Gly Leu Gly Gly Leu Thr Pro Asn Pro Val Ile Leu
100 105 110
Gln Asp Cys Met Trp Ser Gly Phe Ser Ala Arg Glu Lys Leu Glu Arg
115 120 125
Ala Val Ser Glu Lys Leu Gln His Gly Arg Gly Pro Pro Thr Ala Gly
130 135 140
Ser Thr Ala Gln Ser Pro Gly Ala Gly Ala Ala Ser Pro Ala Gly Arg
145 150 155 160
Gly His Gly Gly Ala Ala Gly Ala Gly Arg Ala Gly Ala Ala Leu Pro
165 170 175
Ala Glu Leu Ala His Pro Ala Ala Glu Cys Val Asp Pro Ala Val Val
180 185 190
Phe Pro Phe Pro Val Asn Lys Arg Glu Pro Ala Pro Val Pro Ala Ala
195 200 205
Pro Ala Ser Ala Pro Ala Ala Gly Pro Ala Val Ala Ser Gly Ala Gly
210 215 220
Ile Ala Ala Pro Ala Gly Ala Pro Gly Val Ala Pro Pro Arg Pro Gly
225 230 235 240
Gly Arg Gln Thr Ser Gly Gly Asp His Lys Ala Leu Ser Thr Ser Gly
245 250 255
Glu Asp Thr Leu Ser Asp Ser Asp Asp Glu Asp Asp Glu Glu Glu Asp
260 265 270
Glu Glu Glu Glu Ile Asp Val Val Thr Val Glu Lys Arg Arg Ser Ser
275 280 285
Ser Asn Thr Lys Ala Val Thr Thr Phe Thr Ile Thr Val Arg Pro Lys
290 295 300
Asn Ala Ala Leu Gly Pro Gly Arg Ala Gln Ser Ser Glu Leu Ile Leu
305 310 315 320
Lys Arg Cys Leu Pro Ile His Gln Gln His Asn Tyr Ala Ala Pro Ser
325 330 335
Pro Tyr Val Glu Ser Glu Asp Ala Pro Pro Gln Lys Lys Ile Lys Ser
340 345 350
Glu Ala Ser Pro Arg Pro Leu Lys Ser Val Ile Pro Pro Lys Ala Lys
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Arg Asn Ser Asp Ser Glu Asp Ser Glu Arg Arg Arg
370 375 380
Asn His Asn Ile Leu Glu Arg Gln Arg Arg Asn Asp Leu Arg Ser Ser
385 390 395 400
Phe Leu Thr Leu Arg Asp His Val Pro Glu Leu Val Lys Asn Glu Lys
405 410 415
Ala Ala Lys Val Val Ile Leu Lys Lys Ala Thr Glu Tyr Val His Ser
420 425 430
Leu Gln Ala Glu Glu His Gln Leu Leu Leu Glu Lys Glu Lys Leu Gln
435 440 445
Ala Arg Gln Gln Gln Leu Leu Lys Lys Ile Glu His Ala Arg Thr Cys
450 455 460
<210> 332
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 332
Met Arg Gly Ala Pro Gly Asn Cys Val Gly Ala Glu Gln Ala Leu Ala
1 5 10 15
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65 70 75 80
Lys Ala Val Thr Thr Phe Thr Ile Thr Val Arg Pro Lys Asn Ala Ala
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100 105 110
Leu Pro Ile His Gln Gln His Asn Tyr Ala Ala Pro Ser Pro Tyr Val
115 120 125
Glu Ser Glu Asp Ala Pro Pro Gln Lys Lys Ile Lys Ser Glu Ala Ser
130 135 140
Pro Arg Pro Leu Lys Ser Val Ile Pro Pro Lys Ala Lys Ser Leu Ser
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Ile Leu Glu Arg Gln Arg Arg Asn Asp Leu Arg Ser Ser Phe Leu Thr
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Leu Arg Asp His Val Pro Glu Leu Val Lys Asn Glu Lys Ala Ala Lys
195 200 205
Val Val Ile Leu Lys Lys Ala Thr Glu Tyr Val His Ser Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Glu His Gln Leu Leu Leu Glu Lys Glu Lys Leu Gln Ala Arg Gln
225 230 235 240
Gln Gln Leu Leu Lys Lys Ile Glu His Ala Arg Thr Cys
245 250
<210> 333
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 333
Met Arg Gly Ala Pro Gly Asn Cys Val Gly Ala Glu Gln Ala Leu Ala
1 5 10 15
Arg Arg Lys Arg Ala Gln Thr Val Ala Ile Arg Gly His Pro Arg Pro
20 25 30
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35 40 45
Gln Ser Ala Gly Val Leu Glu Val Gly Ala Gly Pro Arg Leu Pro Arg
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
<210> 334
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 334
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1 5 10 15
Gly Pro Gly Gly Pro Gly Ile Pro Asp Gly Pro Gly Gly Asn Ala Gly
20 25 30
Gly Pro Gly Glu Ala Gly Ala Thr Gly Gly Arg Gly Pro Arg Gly Ala
35 40 45
Gly Ala Ala Arg Ala Ser Gly Pro Gly Gly Gly Ala Pro Arg Gly Pro
50 55 60
His Gly Gly Ala Ala Ser Gly Leu Asn Gly Cys Cys Arg Cys Gly Ala
65 70 75 80
Arg Gly Pro Glu Ser Arg Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met Pro Phe
85 90 95
Ala Thr Pro Met Glu Ala Glu Leu Ala Arg Arg Ser Leu Ala Gln Asp
100 105 110
Ala Pro Pro Leu Pro Val Pro Gly Val Leu Leu Lys Glu Phe Thr Val
115 120 125
Ser Gly Asn Ile Leu Thr Ile Arg Leu Thr Ala Ala Asp His Arg Gln
130 135 140
Leu Gln Leu Ser Ile Ser Ser Cys Leu Gln Gln Leu Ser Leu Leu Met
145 150 155 160
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165 170 175
Gly Gln Arg Arg
180
<210> 335
<211> 677
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 335
Met Asp Asp Pro Asp Cys Asp Ser Thr Trp Glu Glu Asp Glu Glu Asp
1 5 10 15
Ala Glu Asp Ala Glu Asp Glu Asp Cys Glu Asp Gly Glu Ala Ala Gly
20 25 30
Ala Arg Asp Ala Asp Ala Gly Asp Glu Asp Glu Glu Ser Glu Glu Pro
35 40 45
Arg Ala Ala Arg Pro Ser Ser Phe Gln Ser Arg Met Thr Gly Ser Arg
50 55 60
Asn Trp Arg Ala Thr Arg Asp Met Cys Arg Tyr Arg His Asn Tyr Pro
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Ser Tyr Ile Gln Trp Leu Phe Pro Leu Arg Glu Pro Gly Val Asn Trp
130 135 140
His Ala Lys Pro Leu Thr Leu Arg Glu Val Glu Val Phe Lys Ser Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ile Gln Glu Arg Leu Val Arg Ala Tyr Glu Leu Met Leu Gly
165 170 175
Phe Tyr Gly Ile Arg Leu Glu Asp Arg Gly Thr Gly Thr Val Gly Arg
180 185 190
Ala Gln Asn Tyr Gln Lys Arg Phe Gln Asn Leu Asn Trp Arg Ser His
195 200 205
Asn Asn Leu Arg Ile Thr Arg Ile Leu Lys Ser Leu Gly Glu Leu Gly
210 215 220
Leu Glu His Phe Gln Ala Pro Leu Val Arg Phe Phe Leu Glu Glu Thr
225 230 235 240
Leu Val Arg Arg Glu Leu Pro Gly Val Arg Gln Ser Ala Leu Asp Tyr
245 250 255
Phe Met Phe Ala Val Arg Cys Arg His Gln Arg Arg Gln Leu Val His
260 265 270
Phe Ala Trp Glu His Phe Arg Pro Arg Cys Lys Phe Val Trp Gly Pro
275 280 285
Gln Asp Lys Leu Arg Arg Phe Lys Pro Ser Ser Leu Pro His Pro Leu
290 295 300
Glu Gly Ser Arg Lys Val Glu Glu Glu Gly Ser Pro Gly Asp Pro Asp
305 310 315 320
His Glu Ala Ser Thr Gln Gly Arg Thr Cys Gly Pro Glu His Ser Lys
325 330 335
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340 345 350
Gln Asp Ala Gly Pro Leu Glu Arg Ser Gln Gly Asp Glu Ala Gly Gly
355 360 365
His Gly Glu Asp Arg Pro Glu Pro Leu Ser Pro Lys Glu Ser Lys Lys
370 375 380
Arg Lys Leu Glu Leu Ser Arg Arg Glu Gln Pro Pro Thr Glu Pro Gly
385 390 395 400
Pro Gln Ser Ala Ser Glu Val Glu Lys Ile Ala Leu Asn Leu Glu Gly
405 410 415
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420 425 430
Gly Gln Asp Pro Gly Glu Ala Val Gln Pro Cys Arg Gln Pro Leu Gly
435 440 445
Ala Arg Val Ala Asp Lys Val Arg Lys Arg Arg Lys Val Asp Glu Gly
450 455 460
Ala Gly Asp Ser Ala Ala Val Ala Ser Gly Gly Ala Gln Thr Leu Ala
465 470 475 480
Leu Ala Gly Ser Pro Ala Pro Ser Gly His Pro Lys Ala Gly His Ser
485 490 495
Glu Asn Gly Val Glu Glu Asp Thr Glu Gly Arg Thr Gly Pro Lys Glu
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
Thr Pro Gly Pro Ser Pro Ala Gly Pro Thr Arg Asp Glu Pro Ala Lys
645 650 655
Ala Gly Glu Ala Ala Glu Leu Gln Asp Ala Glu Val Glu Ser Ser Ala
660 665 670
Lys Ser Gly Lys Pro
675
<210> 336
<211> 102
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 336
Met Ser Ala Arg Val Arg Ser Arg Ser Arg Gly Arg Gly Asp Gly Gln
1 5 10 15
Glu Ala Pro Asp Val Val Ala Phe Val Ala Pro Gly Glu Ser Gln Gln
20 25 30
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35 40 45
Glu Gly Thr Pro Pro Ile Glu Glu Arg Lys Val Glu Gly Asp Cys Gln
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Gly Asp Gly Gln Pro
100
<210> 337
<211> 215
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 337
Met Thr Thr Leu Ala Gly Ala Val Pro Arg Met Met Arg Pro Gly Pro
1 5 10 15
Gly Gln Asn Tyr Pro Arg Ser Gly Phe Pro Leu Glu Val Ser Thr Pro
20 25 30
Leu Gly Gln Gly Arg Val Asn Gln Leu Gly Gly Val Phe Ile Asn Gly
35 40 45
Arg Pro Leu Pro Asn His Ile Arg His Lys Ile Val Glu Met Ala His
50 55 60
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65 70 75 80
Gly Cys Val Ser Lys Ile Leu Cys Arg Tyr Gln Glu Thr Gly Ser Ile
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Phe Ser Trp Glu Ile Arg Asp Lys Leu Leu Lys Asp Ala Val Cys Asp
130 135 140
Arg Asn Thr Val Pro Ser Val Ser Ser Ile Ser Arg Ile Leu Arg Ser
145 150 155 160
Lys Phe Gly Lys Gly Glu Glu Glu Glu Ala Asp Leu Glu Arg Lys Glu
165 170 175
Ala Glu Glu Ser Glu Lys Lys Ala Lys His Ser Ile Asp Gly Ile Leu
180 185 190
Ser Glu Arg Gly Lys Arg Trp Arg Leu Gly Arg Arg Thr Cys Trp Val
195 200 205
Thr Trp Arg Ala Ser Ala Ser
210 215
<210> 338
<211> 483
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 338
Met Thr Thr Leu Ala Gly Ala Val Pro Arg Met Met Arg Pro Gly Pro
1 5 10 15
Gly Gln Asn Tyr Pro Arg Ser Gly Phe Pro Leu Glu Val Ser Thr Pro
20 25 30
Leu Gly Gln Gly Arg Val Asn Gln Leu Gly Gly Val Phe Ile Asn Gly
35 40 45
Arg Pro Leu Pro Asn His Ile Arg His Lys Ile Val Glu Met Ala His
50 55 60
His Gly Ile Arg Pro Cys Val Ile Ser Arg Gln Leu Arg Val Ser His
65 70 75 80
Gly Cys Val Ser Lys Ile Leu Cys Arg Tyr Gln Glu Thr Gly Ser Ile
85 90 95
Arg Pro Gly Ala Ile Gly Gly Ser Lys Pro Lys Val Thr Thr Pro Asp
100 105 110
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115 120 125
Ser Trp Glu Ile Arg Asp Lys Leu Leu Lys Asp Ala Val Cys Asp Arg
130 135 140
Asn Thr Val Pro Ser Val Ser Ser Ile Ser Arg Ile Leu Arg Ser Lys
145 150 155 160
Phe Gly Lys Gly Glu Glu Glu Glu Ala Asp Leu Glu Arg Lys Glu Ala
165 170 175
Glu Glu Ser Glu Lys Lys Ala Lys His Ser Ile Asp Gly Ile Leu Ser
180 185 190
Glu Arg Ala Ser Ala Pro Gln Ser Asp Glu Gly Ser Asp Ile Asp Ser
195 200 205
Glu Pro Asp Leu Pro Leu Lys Arg Lys Gln Arg Arg Ser Arg Thr Thr
210 215 220
Phe Thr Ala Glu Gln Leu Glu Glu Leu Glu Arg Ala Phe Glu Arg Thr
225 230 235 240
His Tyr Pro Asp Ile Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ala Gln Arg Ala Lys
245 250 255
Leu Thr Glu Ala Arg Val Gln Val Trp Phe Ser Asn Arg Arg Ala Arg
260 265 270
Trp Arg Lys Gln Ala Gly Ala Asn Gln Leu Met Ala Phe Asn His Leu
275 280 285
Ile Pro Gly Gly Phe Pro Pro Thr Ala Met Pro Thr Leu Pro Thr Tyr
290 295 300
Gln Leu Ser Glu Thr Ser Tyr Gln Pro Thr Ser Ile Pro Gln Ala Val
305 310 315 320
Ser Asp Pro Ser Ser Thr Val His Arg Pro Gln Pro Leu Pro Pro Ser
325 330 335
Thr Val His Gln Ser Thr Ile Pro Ser Asn Pro Asp Ser Ser Ser Ala
340 345 350
Tyr Cys Leu Pro Ser Thr Arg His Gly Phe Ser Ser Tyr Thr Asp Ser
355 360 365
Phe Val Pro Pro Ser Gly Pro Ser Asn Pro Met Asn Pro Thr Ile Gly
370 375 380
Asn Gly Leu Ser Pro Gln Val Met Gly Leu Leu Thr Asn His Gly Gly
385 390 395 400
Val Pro His Gln Pro Gln Thr Asp Tyr Ala Leu Ser Pro Leu Thr Gly
405 410 415
Gly Leu Glu Pro Thr Thr Thr Val Ser Ala Ser Cys Ser Gln Arg Leu
420 425 430
Asp His Met Lys Ser Leu Asp Ser Leu Pro Thr Ser Gln Ser Tyr Cys
435 440 445
Pro Pro Thr Tyr Ser Thr Thr Gly Tyr Ser Met Asp Pro Val Thr Gly
450 455 460
Tyr Gln Tyr Gly Gln Tyr Gly Gln Ser Ala Phe His Tyr Leu Lys Pro
465 470 475 480
Asp Ile Ala
<210> 339
<211> 206
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 339
Met Thr Thr Leu Ala Gly Ala Val Pro Arg Met Met Arg Pro Gly Pro
1 5 10 15
Gly Gln Asn Tyr Pro Arg Ser Gly Phe Pro Leu Glu Val Ser Thr Pro
20 25 30
Leu Gly Gln Gly Arg Val Asn Gln Leu Gly Gly Val Phe Ile Asn Gly
35 40 45
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50 55 60
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Ser Glu Arg Gly Lys Ala Leu Val Ser Gly Val Ser Ser His
195 200 205
<210> 340
<211> 479
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 340
Met Thr Thr Leu Ala Gly Ala Val Pro Arg Met Met Arg Pro Gly Pro
1 5 10 15
Gly Gln Asn Tyr Pro Arg Ser Gly Phe Pro Leu Glu Val Ser Thr Pro
20 25 30
Leu Gly Gln Gly Arg Val Asn Gln Leu Gly Gly Val Phe Ile Asn Gly
35 40 45
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50 55 60
His Gly Ile Arg Pro Cys Val Ile Ser Arg Gln Leu Arg Val Ser His
65 70 75 80
Gly Cys Val Ser Lys Ile Leu Cys Arg Tyr Gln Glu Thr Gly Ser Ile
85 90 95
Arg Pro Gly Ala Ile Gly Gly Ser Lys Pro Lys Gln Val Thr Thr Pro
100 105 110
Asp Val Glu Lys Lys Ile Glu Glu Tyr Lys Arg Glu Asn Pro Gly Met
115 120 125
Phe Ser Trp Glu Ile Arg Asp Lys Leu Leu Lys Asp Ala Val Cys Asp
130 135 140
Arg Asn Thr Val Pro Ser Val Ser Ser Ile Ser Arg Ile Leu Arg Ser
145 150 155 160
Lys Phe Gly Lys Gly Glu Glu Glu Glu Ala Asp Leu Glu Arg Lys Glu
165 170 175
Ala Glu Glu Ser Glu Lys Lys Ala Lys His Ser Ile Asp Gly Ile Leu
180 185 190
Ser Glu Arg Ala Ser Ala Pro Gln Ser Asp Glu Gly Ser Asp Ile Asp
195 200 205
Ser Glu Pro Asp Leu Pro Leu Lys Arg Lys Gln Arg Arg Ser Arg Thr
210 215 220
Thr Phe Thr Ala Glu Gln Leu Glu Glu Leu Glu Arg Ala Phe Glu Arg
225 230 235 240
Thr His Tyr Pro Asp Ile Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ala Gln Arg Ala
245 250 255
Lys Leu Thr Glu Ala Arg Val Gln Val Trp Phe Ser Asn Arg Arg Ala
260 265 270
Arg Trp Arg Lys Gln Ala Gly Ala Asn Gln Leu Met Ala Phe Asn His
275 280 285
Leu Ile Pro Gly Gly Phe Pro Pro Thr Ala Met Pro Thr Leu Pro Thr
290 295 300
Tyr Gln Leu Ser Glu Thr Ser Tyr Gln Pro Thr Ser Ile Pro Gln Ala
305 310 315 320
Val Ser Asp Pro Ser Ser Thr Val His Arg Pro Gln Pro Leu Pro Pro
325 330 335
Ser Thr Val His Gln Ser Thr Ile Pro Ser Asn Pro Asp Ser Ser Ser
340 345 350
Ala Tyr Cys Leu Pro Ser Thr Arg His Gly Phe Ser Ser Tyr Thr Asp
355 360 365
Ser Phe Val Pro Pro Ser Gly Pro Ser Asn Pro Met Asn Pro Thr Ile
370 375 380
Gly Asn Gly Leu Ser Pro Gln Val Met Gly Leu Leu Thr Asn His Gly
385 390 395 400
Gly Val Pro His Gln Pro Gln Thr Asp Tyr Ala Leu Ser Pro Leu Thr
405 410 415
Gly Gly Leu Glu Pro Thr Thr Thr Val Ser Ala Ser Cys Ser Gln Arg
420 425 430
Leu Asp His Met Lys Ser Leu Asp Ser Leu Pro Thr Ser Gln Ser Tyr
435 440 445
Cys Pro Pro Thr Tyr Ser Thr Thr Gly Tyr Ser Met Asp Pro Val Thr
450 455 460
Gly Tyr Gln Tyr Gly Gln Tyr Gly Gln Ser Lys Pro Trp Thr Phe
465 470 475
<210> 341
<211> 484
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 341
Met Thr Thr Leu Ala Gly Ala Val Pro Arg Met Met Arg Pro Gly Pro
1 5 10 15
Gly Gln Asn Tyr Pro Arg Ser Gly Phe Pro Leu Glu Val Ser Thr Pro
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100 105 110
Asp Val Glu Lys Lys Ile Glu Glu Tyr Lys Arg Glu Asn Pro Gly Met
115 120 125
Phe Ser Trp Glu Ile Arg Asp Lys Leu Leu Lys Asp Ala Val Cys Asp
130 135 140
Arg Asn Thr Val Pro Ser Val Ser Ser Ile Ser Arg Ile Leu Arg Ser
145 150 155 160
Lys Phe Gly Lys Gly Glu Glu Glu Glu Ala Asp Leu Glu Arg Lys Glu
165 170 175
Ala Glu Glu Ser Glu Lys Lys Ala Lys His Ser Ile Asp Gly Ile Leu
180 185 190
Ser Glu Arg Ala Ser Ala Pro Gln Ser Asp Glu Gly Ser Asp Ile Asp
195 200 205
Ser Glu Pro Asp Leu Pro Leu Lys Arg Lys Gln Arg Arg Ser Arg Thr
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Thr His Tyr Pro Asp Ile Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ala Gln Arg Ala
245 250 255
Lys Leu Thr Glu Ala Arg Val Gln Val Trp Phe Ser Asn Arg Arg Ala
260 265 270
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Ile Gly Ser Ser Val Pro Gly Pro Gln Ser Tyr Pro Ile Val Thr Gly
290 295 300
Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ser Ala Ala Ala Arg Gly Ala Ala Pro Pro Ala
305 310 315 320
Ala Ala Thr Ala Tyr Asp Arg His
325
<210> 352
<211> 319
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 352
Met Asp Leu Glu Lys Asn Tyr Pro Thr Pro Arg Thr Ser Arg Thr Gly
1 5 10 15
His Gly Gly Val Asn Gln Leu Gly Gly Val Phe Val Asn Gly Arg Pro
20 25 30
Leu Pro Asp Val Val Arg Gln Arg Ile Val Glu Leu Ala His Gln Gly
35 40 45
Val Arg Pro Cys Asp Ile Ser Arg Gln Leu Arg Val Ser His Gly Cys
50 55 60
Val Ser Lys Ile Leu Gly Arg Tyr Tyr Glu Thr Gly Ser Ile Lys Pro
65 70 75 80
Gly Val Ile Gly Gly Ser Lys Pro Lys Val Ala Thr Pro Lys Val Val
85 90 95
Glu Lys Ile Ala Glu Tyr Lys Arg Gln Asn Pro Thr Met Phe Ala Trp
100 105 110
Glu Ile Arg Asp Arg Leu Leu Ala Glu Arg Val Cys Asp Asn Asp Thr
115 120 125
Val Pro Ser Val Ser Ser Ile Asn Arg Ile Ile Arg Thr Lys Val Gln
130 135 140
Gln Pro Pro Asn Gln Pro Val Pro Ala Ser Ser His Ser Ile Gly Ile
145 150 155 160
Gln Glu Ser Pro Val Pro Asn Gly His Ser Leu Pro Gly Arg Asp Phe
165 170 175
Leu Arg Lys Gln Met Arg Gly Asp Leu Phe Thr Gln Gln Gln Leu Glu
180 185 190
Val Leu Asp Arg Val Phe Glu Arg Gln His Tyr Ser Asp Ile Phe Thr
195 200 205
Thr Thr Glu Pro Ile Lys Pro Glu Gln Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Met
210 215 220
Ala Ser Leu Ala Gly Gly Leu Asp Asp Met Lys Ala Asn Leu Ala Ser
225 230 235 240
Pro Thr Pro Ala Asp Ile Gly Ser Ser Val Pro Gly Pro Gln Ser Tyr
245 250 255
Pro Ile Val Thr Gly Arg Asp Leu Ala Ser Thr Thr Leu Pro Gly Tyr
260 265 270
Pro Pro His Val Pro Pro Ala Gly Gln Gly Ser Tyr Ser Ala Pro Thr
275 280 285
Leu Thr Gly Met Val Pro Gly Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ser Ala Ala Ala
290 295 300
Arg Gly Ala Ala Pro Pro Ala Ala Ala Thr Ala Tyr Asp Arg His
305 310 315
<210> 353
<211> 348
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 353
Met Asp Leu Glu Lys Asn Tyr Pro Thr Pro Arg Thr Ser Arg Thr Gly
1 5 10 15
His Gly Gly Val Asn Gln Leu Gly Gly Val Phe Val Asn Gly Arg Pro
20 25 30
Leu Pro Asp Val Val Arg Gln Arg Ile Val Glu Leu Ala His Gln Gly
35 40 45
Val Arg Pro Cys Asp Ile Ser Arg Gln Leu Arg Val Ser His Gly Cys
50 55 60
Val Ser Lys Ile Leu Gly Arg Tyr Tyr Glu Thr Gly Ser Ile Lys Pro
65 70 75 80
Gly Val Ile Gly Gly Ser Lys Pro Lys Val Ala Thr Pro Lys Val Val
85 90 95
Glu Lys Ile Ala Glu Tyr Lys Arg Gln Asn Pro Thr Met Phe Ala Trp
100 105 110
Glu Ile Arg Asp Arg Leu Leu Ala Glu Arg Val Cys Asp Asn Asp Thr
115 120 125
Val Pro Ser Val Ser Ser Ile Asn Arg Ile Ile Arg Thr Lys Val Gln
130 135 140
Gln Pro Pro Asn Gln Pro Val Pro Ala Ser Ser His Ser Ile Gly Ile
145 150 155 160
Gln Glu Ser Pro Val Pro Asn Gly His Ser Leu Pro Gly Arg Asp Phe
165 170 175
Leu Arg Lys Gln Met Arg Gly Asp Leu Phe Thr Gln Gln Gln Leu Glu
180 185 190
Val Leu Asp Arg Val Phe Glu Arg Gln His Tyr Ser Asp Ile Phe Thr
195 200 205
Thr Thr Glu Pro Ile Lys Pro Glu Gln Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Met
210 215 220
Ala Ser Leu Ala Gly Gly Leu Asp Asp Met Lys Ala Asn Leu Ala Ser
225 230 235 240
Pro Thr Pro Ala Asp Ile Gly Ser Ser Val Pro Gly Pro Gln Ser Tyr
245 250 255
Pro Ile Val Thr Gly Arg Asp Leu Ala Ser Thr Thr Leu Pro Gly Tyr
260 265 270
Pro Pro His Val Pro Pro Ala Gly Gln Gly Ser Tyr Ser Ala Pro Thr
275 280 285
Leu Thr Gly Met Val Pro Gly Ser Glu Phe Ser Gly Ser Pro Tyr Ser
290 295 300
His Pro Gln Tyr Ser Ser Tyr Asn Asp Ser Trp Arg Phe Pro Asn Pro
305 310 315 320
Gly Leu Leu Gly Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ser Ala Ala Ala Arg Gly Ala
325 330 335
Ala Pro Pro Ala Ala Ala Thr Ala Tyr Asp Arg His
340 345
<210> 354
<211> 291
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 354
Met Asp Leu Glu Lys Asn Tyr Pro Thr Pro Arg Thr Ser Arg Thr Gly
1 5 10 15
His Gly Gly Val Asn Gln Leu Gly Gly Val Phe Val Asn Gly Arg Pro
20 25 30
Leu Pro Asp Val Val Arg Gln Arg Ile Val Glu Leu Ala His Gln Gly
35 40 45
Val Arg Pro Cys Asp Ile Ser Arg Gln Leu Arg Val Ser His Gly Cys
50 55 60
Val Ser Lys Ile Leu Gly Arg Ile Ile Arg Thr Lys Val Gln Gln Pro
65 70 75 80
Pro Asn Gln Pro Val Pro Ala Ser Ser His Ser Ile Val Ser Thr Gly
85 90 95
Ser Val Thr Gln Val Ser Ser Val Ser Thr Asp Ser Ala Gly Ser Ser
100 105 110
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115 120 125
Asn Lys Arg Lys Arg Asp Glu Gly Ile Gln Glu Ser Pro Val Pro Asn
130 135 140
Gly His Ser Leu Pro Gly Arg Asp Phe Leu Arg Lys Gln Met Arg Gly
145 150 155 160
Asp Leu Phe Thr Gln Gln Gln Leu Glu Val Leu Asp Arg Val Phe Glu
165 170 175
Arg Gln His Tyr Ser Asp Ile Phe Thr Thr Thr Glu Pro Ile Lys Pro
180 185 190
Glu Gln Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Met Ala Ser Leu Ala Gly Gly Leu
195 200 205
Asp Asp Met Lys Ala Asn Leu Ala Ser Pro Thr Pro Ala Asp Ile Gly
210 215 220
Ser Ser Val Pro Gly Pro Gln Ser Tyr Pro Ile Val Thr Gly Ser Glu
225 230 235 240
Phe Ser Gly Ser Pro Tyr Ser His Pro Gln Tyr Ser Ser Tyr Asn Asp
245 250 255
Ser Trp Arg Phe Pro Asn Pro Gly Leu Leu Gly Ser Pro Tyr Tyr Tyr
260 265 270
Ser Ala Ala Ala Arg Gly Ala Ala Pro Pro Ala Ala Ala Thr Ala Tyr
275 280 285
Asp Arg His
290
<210> 355
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 355
Met Phe Ala Trp Glu Ile Arg Asp Arg Leu Leu Ala Glu Arg Val Cys
1 5 10 15
Asp Asn Asp Thr Val Pro Ser Val Ser Ser Ile Asn Arg Ile Ile Arg
20 25 30
Thr Lys Val Gln Gln Pro Pro Asn Gln Pro Val Pro Ala Ser Ser His
35 40 45
Ser Ile Val Ser Thr Gly Ser Val Thr Gln Val Ser Ser Val Ser Thr
50 55 60
Asp Ser Ala Gly Ser Ser Tyr Ser Ile Ser Gly Ile Leu Gly Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Ser Ala Asp Thr Asn Lys Arg Lys Arg Asp Glu Gly Ile Gln
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115 120 125
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130 135 140
Thr Glu Pro Ile Lys Pro Glu Gln Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Met Ala
145 150 155 160
Ser Leu Ala Gly Gly Leu Asp Asp Met Lys Ala Asn Leu Ala Ser Pro
165 170 175
Thr Pro Ala Asp Ile Gly Ser Ser Val Pro Gly Pro Gln Ser Tyr Pro
180 185 190
Ile Val Thr Gly Arg Asp Leu Ala Ser Thr Thr Leu Pro Gly Tyr Pro
195 200 205
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210 215 220
Thr Gly Met Val Pro Gly Ser Glu Phe Ser Gly Ser Pro Tyr Ser His
225 230 235 240
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245 250 255
Leu Leu Gly Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ser Ala Ala Ala Arg Gly Ala Ala
260 265 270
Pro Pro Ala Ala Ala Thr Ala Tyr Asp Arg His
275 280
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 356
Met Arg Leu Pro Gly Ala Met Pro Ala Leu Ala Leu Lys Gly Glu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Leu Glu Pro Gln Ile Ser Gln Gly
20 25 30
Leu Val Val Thr Pro Pro Gly Pro Glu Leu Val Leu Asn Val Ser Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Phe Ser Ser Val Leu Thr Leu Thr Asn Leu Thr Gly Leu Asp Thr Gly
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
Arg Gly Phe Ser Gly Ile Phe Glu Asp Arg Ser Tyr Ile Cys Lys Thr
180 185 190
Thr Ile Gly Asp Arg Glu Val Asp Ser Asp Ala Tyr Tyr Val Tyr Arg
195 200 205
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210 215 220
Val Arg Gln Gly Glu Asn Ile Thr Leu Met Cys Ile Val Ile Gly Asn
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Glu Val Val Asn Phe Glu Trp Thr Tyr Pro Arg Lys Glu Ser Gly Arg
245 250 255
Leu Val Glu Pro Val Thr Asp Phe Leu Leu Asp Met Pro Tyr His Ile
260 265 270
Arg Ser Ile Leu His Ile Pro Ser Ala Glu Leu Glu Asp Ser Gly Thr
275 280 285
Tyr Thr Cys Asn Val Thr Glu Ser Val Asn Asp His Gln Asp Glu Lys
290 295 300
Ala Ile Asn Ile Thr Val Val Glu Ser Gly Tyr Val Arg Leu Leu Gly
305 310 315 320
Glu Val Gly Thr Leu Gln Phe Ala Glu Leu His Arg Ser Arg Thr Leu
325 330 335
Gln Val Val Phe Glu Ala Tyr Pro Pro Pro Thr Val Leu Trp Phe Lys
340 345 350
Asp Asn Arg Thr Leu Gly Asp Ser Ser Ala Gly Glu Ile Ala Leu Ser
355 360 365
Thr Arg Asn Val Ser Glu Thr Arg Tyr Val Ser Glu Leu Thr Leu Val
370 375 380
Arg Val Lys Val Ala Glu Ala Gly His Tyr Thr Met Arg Ala Phe His
385 390 395 400
Glu Asp Ala Glu Val Gln Leu Ser Phe Gln Leu Gln Ile Asn Val Pro
405 410 415
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420 425 430
Thr Val Arg Cys Arg Gly Arg Gly Met Pro Gln Pro Asn Ile Ile Trp
435 440 445
Ser Ala Cys Arg Asp Leu Lys Arg Cys Pro Arg Glu Leu Pro Pro Thr
450 455 460
Leu Leu Gly Asn Ser Ser Glu Glu Glu Ser Gln Leu Glu Thr Asn Val
465 470 475 480
Thr Tyr Trp Glu Glu Glu Gln Glu Phe Glu Val Val Ser Thr Leu Arg
485 490 495
Leu Gln His Val Asp Arg Pro Leu Ser Val Arg Cys Thr Leu Arg Asn
500 505 510
Ala Val Gly Gln Asp Thr Gln Glu Val Ile Val Val Pro His Ser Leu
515 520 525
Pro Phe Lys Val Val Val Ile Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val Leu
530 535 540
Thr Ile Ile Ser Leu Ile Ile Leu Ile Met Leu Trp Gln Lys Lys Pro
545 550 555 560
Arg Tyr Glu Ile Arg Trp Lys Val Ile Glu Ser Val Ser Ser Asp Gly
565 570 575
His Glu Tyr Ile Tyr Val Asp Pro Met Gln Leu Pro Tyr Asp Ser Thr
580 585 590
Trp Glu Leu Pro Arg Asp Gln Leu Val Leu Gly Arg Thr Leu Gly Ser
595 600 605
Gly Ala Phe Gly Gln Val Val Glu Ala Thr Ala His Gly Leu Ser His
610 615 620
Ser Gln Ala Thr Met Lys Val Ala Val Lys Met Leu Lys Ser Thr Ala
625 630 635 640
Arg Ser Ser Glu Lys Gln Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Ser
645 650 655
His Leu Gly Pro His Leu Asn Val Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr
660 665 670
Lys Gly Gly Pro Ile Tyr Ile Ile Thr Glu Tyr Cys Arg Tyr Gly Asp
675 680 685
Leu Val Asp Tyr Leu His Arg Asn Lys His Thr Phe Leu Gln His His
690 695 700
Ser Asp Lys Arg Arg Pro Pro Ser Ala Glu Leu Tyr Ser Asn Ala Leu
705 710 715 720
Pro Val Gly Leu Pro Leu Pro Ser His Val Ser Leu Thr Gly Glu Ser
725 730 735
Asp Gly Gly Tyr Met Asp Met Ser Lys Asp Glu Ser Val Asp Tyr Val
740 745 750
Pro Met Leu Asp Met Lys Gly Asp Val Lys Tyr Ala Asp Ile Glu Ser
755 760 765
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770 775 780
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Met Asp Leu Val Gly Phe Ser Tyr Gln Val Ala Asn Gly Met Glu Phe
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Leu Ala Ser Lys Asn Cys Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val
820 825 830
Leu Ile Cys Glu Gly Lys Leu Val Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala
835 840 845
Arg Asp Ile Met Arg Asp Ser Asn Tyr Ile Ser Lys Gly Ser Thr Phe
850 855 860
Leu Pro Leu Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Ser Leu Tyr
865 870 875 880
Thr Thr Leu Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile
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Phe Thr Leu Gly Gly Thr Pro Tyr Pro Glu Leu Pro Met Asn Glu Gln
900 905 910
Phe Tyr Asn Ala Ile Lys Arg Gly Tyr Arg Met Ala Gln Pro Ala His
915 920 925
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930 935 940
Phe Glu Ile Arg Pro Pro Phe Ser Gln Leu Val Leu Leu Leu Glu Arg
945 950 955 960
Leu Leu Gly Glu Gly Tyr Lys Lys Lys Tyr Gln Gln Val Asp Glu Glu
965 970 975
Phe Leu Arg Ser Asp His Pro Ala Ile Leu Arg Ser Gln Ala Arg Leu
980 985 990
Pro Gly Phe His Gly Leu Arg Ser Pro Leu Asp Thr Ser Ser Val Leu
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1010 1015 1020
Pro Leu Pro Asp Pro Lys Pro Glu Val Ala Asp Glu Gly Pro Leu
1025 1030 1035
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1040 1045 1050
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Pro Glu Leu Glu Gln Leu Pro Asp Ser Gly Cys Pro Ala Pro Arg
1085 1090 1095
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1100 1105
<210> 357
<211> 1042
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 357
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1 5 10 15
Phe Ser Ser Val Leu Thr Leu Thr Asn Leu Thr Gly Leu Asp Thr Gly
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Arg Lys Arg Leu Tyr Ile Phe Val Pro Asp Pro Thr Val Gly Phe Leu
50 55 60
Pro Asn Asp Ala Glu Glu Leu Phe Ile Phe Leu Thr Glu Ile Thr Glu
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Ile Thr Ile Pro Cys Arg Val Thr Asp Pro Gln Leu Val Val Thr Leu
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His Glu Lys Lys Gly Asp Val Ala Leu Pro Val Pro Tyr Asp His Gln
100 105 110
Arg Gly Phe Ser Gly Ile Phe Glu Asp Arg Ser Tyr Ile Cys Lys Thr
115 120 125
Thr Ile Gly Asp Arg Glu Val Asp Ser Asp Ala Tyr Tyr Val Tyr Arg
130 135 140
Leu Gln Val Ser Ser Ile Asn Val Ser Val Asn Ala Val Gln Thr Val
145 150 155 160
Val Arg Gln Gly Glu Asn Ile Thr Leu Met Cys Ile Val Ile Gly Asn
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Glu Val Val Asn Phe Glu Trp Thr Tyr Pro Arg Lys Glu Ser Gly Arg
180 185 190
Leu Val Glu Pro Val Thr Asp Phe Leu Leu Asp Met Pro Tyr His Ile
195 200 205
Arg Ser Ile Leu His Ile Pro Ser Ala Glu Leu Glu Asp Ser Gly Thr
210 215 220
Tyr Thr Cys Asn Val Thr Glu Ser Val Asn Asp His Gln Asp Glu Lys
225 230 235 240
Ala Ile Asn Ile Thr Val Val Glu Ser Gly Tyr Val Arg Leu Leu Gly
245 250 255
Glu Val Gly Thr Leu Gln Phe Ala Glu Leu His Arg Ser Arg Thr Leu
260 265 270
Gln Val Val Phe Glu Ala Tyr Pro Pro Pro Thr Val Leu Trp Phe Lys
275 280 285
Asp Asn Arg Thr Leu Gly Asp Ser Ser Ala Gly Glu Ile Ala Leu Ser
290 295 300
Thr Arg Asn Val Ser Glu Thr Arg Tyr Val Ser Glu Leu Thr Leu Val
305 310 315 320
Arg Val Lys Val Ala Glu Ala Gly His Tyr Thr Met Arg Ala Phe His
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355 360 365
Thr Val Arg Cys Arg Gly Arg Gly Met Pro Gln Pro Asn Ile Ile Trp
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385 390 395 400
Leu Leu Gly Asn Ser Ser Glu Glu Glu Ser Gln Leu Glu Thr Asn Val
405 410 415
Thr Tyr Trp Glu Glu Glu Gln Glu Phe Glu Val Val Ser Thr Leu Arg
420 425 430
Leu Gln His Val Asp Arg Pro Leu Ser Val Arg Cys Thr Leu Arg Asn
435 440 445
Ala Val Gly Gln Asp Thr Gln Glu Val Ile Val Val Pro His Ser Leu
450 455 460
Pro Phe Lys Val Val Val Ile Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val Leu
465 470 475 480
Thr Ile Ile Ser Leu Ile Ile Leu Ile Met Leu Trp Gln Lys Lys Pro
485 490 495
Arg Tyr Glu Ile Arg Trp Lys Val Ile Glu Ser Val Ser Ser Asp Gly
500 505 510
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515 520 525
Trp Glu Leu Pro Arg Asp Gln Leu Val Leu Gly Arg Thr Leu Gly Ser
530 535 540
Gly Ala Phe Gly Gln Val Val Glu Ala Thr Ala His Gly Leu Ser His
545 550 555 560
Ser Gln Ala Thr Met Lys Val Ala Val Lys Met Leu Lys Ser Thr Ala
565 570 575
Arg Ser Ser Glu Lys Gln Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Ser
580 585 590
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595 600 605
Lys Gly Gly Pro Ile Tyr Ile Ile Thr Glu Tyr Cys Arg Tyr Gly Asp
610 615 620
Leu Val Asp Tyr Leu His Arg Asn Lys His Thr Phe Leu Gln His His
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Ser Asp Lys Arg Arg Pro Pro Ser Ala Glu Leu Tyr Ser Asn Ala Leu
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740 745 750
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755 760 765
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770 775 780
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820 825 830
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835 840 845
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850 855 860
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885 890 895
Leu Leu Gly Glu Gly Tyr Lys Lys Lys Tyr Gln Gln Val Asp Glu Glu
900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
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945 950 955 960
Leu Pro Asp Pro Lys Pro Glu Val Ala Asp Glu Gly Pro Leu Glu Gly
965 970 975
Ser Pro Ser Leu Ala Ser Ser Thr Leu Asn Glu Val Asn Thr Ser Ser
980 985 990
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995 1000 1005
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 358
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50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Arg Asn Val Ser Glu Thr Arg Tyr Val Ser Glu Leu Thr Leu Val Arg
210 215 220
Val Lys Val Ala Glu Ala Gly His Tyr Thr Met Arg Ala Phe His Glu
225 230 235 240
Asp Ala Glu Val Gln Leu Ser Phe Gln Leu Gln Ile Asn Val Pro Val
245 250 255
Arg Val Leu Glu Leu Ser Glu Ser His Pro Asp Ser Gly Glu Gln Thr
260 265 270
Val Arg Cys Arg Gly Arg Gly Met Pro Gln Pro Asn Ile Ile Trp Ser
275 280 285
Ala Cys Arg Asp Leu Lys Arg Cys Pro Arg Glu Leu Pro Pro Thr Leu
290 295 300
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305 310 315 320
Tyr Trp Glu Glu Glu Gln Glu Phe Glu Val Val Ser Thr Leu Arg Leu
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
Glu Tyr Ile Tyr Val Asp Pro Met Gln Leu Pro Tyr Asp Ser Thr Trp
420 425 430
Glu Leu Pro Arg Asp Gln Leu Val Leu Gly Arg Thr Leu Gly Ser Gly
435 440 445
Ala Phe Gly Gln Val Val Glu Ala Thr Ala His Gly Leu Ser His Ser
450 455 460
Gln Ala Thr Met Lys Val Ala Val Lys Met Leu Lys Ser Thr Ala Arg
465 470 475 480
Ser Ser Glu Lys Gln Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Ser His
485 490 495
Leu Gly Pro His Leu Asn Val Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Lys
500 505 510
Gly Gly Pro Ile Tyr Ile Ile Thr Glu Tyr Cys Arg Tyr Gly Asp Leu
515 520 525
Val Asp Tyr Leu His Arg Asn Lys His Thr Phe Leu Gln His His Ser
530 535 540
Asp Lys Arg Arg Pro Pro Ser Ala Glu Leu Tyr Ser Asn Ala Leu Pro
545 550 555 560
Val Gly Leu Pro Leu Pro Ser His Val Ser Leu Thr Gly Glu Ser Asp
565 570 575
Gly Gly Tyr Met Asp Met Ser Lys Asp Glu Ser Val Asp Tyr Val Pro
580 585 590
Met Leu Asp Met Lys Gly Asp Val Lys Tyr Ala Asp Ile Glu Ser Ser
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610 615 620
Thr Cys Arg Ala Thr Leu Ile Asn Glu Ser Pro Val Leu Ser Tyr Met
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Ile Cys Glu Gly Lys Leu Val Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg
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Thr Ala Val Gln Pro Asn Glu Gly Asp Asn Asp Tyr Ile Ile Pro Leu
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Leu
945
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 359
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20 25 30
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35 40 45
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210
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<213> Homo sapiens
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115 120 125
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<400> 362
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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Phe Arg Phe Phe Ser Asp Glu Glu Met Glu Gly Ser Asn Met Lys His
565 570 575
Arg Leu Met Lys His Asp Leu Lys Val Val Glu Asn Val Ile Ala Lys
580 585 590
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595 600 605
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<210> 363
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 363
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Lys Gly Val Arg Leu Tyr Cys Arg Leu His Ser Leu Phe Thr Pro Val
485 490 495
Ile Arg Asp Lys Asp Tyr His Leu Arg Thr Tyr Lys Ser Val Val Met
500 505 510
Ala Asn Lys Leu Ile Asp Trp Leu Ile Ala Gln Gly Asp Cys Arg Thr
515 520 525
Arg Glu Glu Ala Met Ile Phe Gly Val Gly Leu Cys Asp Asn Gly Phe
530 535 540
Met His His Val Leu Glu Lys Ser Glu Phe Lys Asp Glu Pro Leu Leu
545 550 555 560
Phe Arg Phe Phe Ser Asp Glu Glu Met Glu Gly Ser Asn Met Lys His
565 570 575
Arg Leu Met Lys His Asp Leu Lys Val Val Glu Asn Val Ile Ala Lys
580 585 590
Ser Leu Leu Ile Lys Ser Asn Glu Gly Ser Tyr Gly Phe Gly Leu Glu
595 600 605
Asp Lys Asn Lys Val Pro Ile Ile Lys Leu Val Glu Lys Gly Ser Asn
610 615 620
Ala Glu Met Ala Gly Met Glu Val Gly Lys Lys Ile Phe Ala Ile Asn
625 630 635 640
Gly Asp Leu Val Phe Met Arg Pro Phe Asn Glu Val Asp Cys Phe Leu
645 650 655
Lys Ser Cys Leu Asn Ser Arg Lys Pro Leu Arg Val Leu Val Ser Thr
660 665 670
Lys Pro Arg Glu Thr Val Lys Ile Pro Asp Ser Ala Asp Gly Leu Gly
675 680 685
Phe Gln Ile Arg Gly Phe Gly Pro Ser Val Val His Ala Val Gly Arg
690 695 700
Gly Thr Val Ala Ala Ala Ala Gly Leu His Pro Gly Gln Cys Ile Ile
705 710 715 720
Lys Val Asn Gly Ile Asn Val Ser Lys Glu Thr His Ala Ser Val Ile
725 730 735
Ala His Val Thr Ala Cys Arg Lys Tyr Arg Arg Pro Thr Lys Gln Asp
740 745 750
Ser Ile Gln Trp Val Tyr Asn Ser Ile Glu Ser Ala Gln Glu Asp Leu
755 760 765
Gln Lys Ser His Ser Lys Pro Pro Gly Asp Glu Ala Gly Asp Ala Phe
770 775 780
Asp Cys Lys Val Glu Glu Val Ile Asp Lys Phe Asn Thr Met Ala Ile
785 790 795 800
Ile Asp Gly Lys Lys Glu His Val Ser Leu Thr Val Asp Asn Val His
805 810 815
Leu Glu Tyr Gly Val Val Tyr Glu Tyr Asp Ser Thr Ala Gly Ile Lys
820 825 830
Cys Asn Val Val Glu Lys Met Ile Glu Pro Lys Gly Phe Phe Ser Leu
835 840 845
Thr Ala Lys Ile Leu Glu Ala Leu Ala Lys Ser Asp Glu His Phe Val
850 855 860
Gln Asn Cys Thr Ser Leu Asn Ser Leu Asn Glu Val Ile Pro Thr Asp
865 870 875 880
Leu Gln Ser Lys Phe Ser Ala Leu Cys Ser Glu Arg Ile Glu His Leu
885 890 895
Cys Gln Arg Ile Ser Ser Tyr Lys Lys Val Gln Ala Ser Glu Arg Phe
900 905 910
Tyr Asn Phe Thr Ala Arg His Ala Val Trp Glu His Ser Phe Asp Leu
915 920 925
His Ser Val Ser Ser Thr Phe Pro Val Pro Val Thr Met Glu Phe Leu
930 935 940
Leu Leu Pro Pro Pro Leu Leu Gly Ile Ser Gln Asp Gly Arg Gln His
945 950 955 960
Cys Ile Pro Glu Asp Leu Pro Ser Gln Glu Met Leu Leu Ala Glu Arg
965 970 975
Ala Pro Val
<210> 364
<211> 102
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 364
Met Val Arg Tyr Arg Val Arg Ser Leu Ser Glu Arg Ser His Glu Val
1 5 10 15
Tyr Arg Gln Gln Leu His Gly Gln Glu Gln Gly His His Gly Gln Glu
20 25 30
Glu Gln Gly Leu Ser Pro Glu His Val Glu Val Tyr Glu Arg Thr His
35 40 45
Gly Gln Ser His Tyr Arg Arg Arg His Cys Ser Arg Arg Arg Leu His
50 55 60
Arg Ile His Arg Arg Gln His Arg Ser Cys Arg Arg Arg Lys Arg Arg
65 70 75 80
Ser Cys Arg His Arg Arg Arg His Arg Arg Gly Cys Arg Thr Arg Lys
85 90 95
Arg Thr Cys Arg Arg His
100
<210> 365
<211> 140
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 365
Met Val Arg Tyr Arg Val Arg Ser Leu Ser Glu Arg Ser His Glu Val
1 5 10 15
Tyr Arg Gln Gln Leu His Gly Gln Glu Gln Gly His His Gly Gln Glu
20 25 30
Glu Gln Gly Leu Ser Pro Glu His Val Glu Val Tyr Glu Arg Thr His
35 40 45
Gly Gln Ser His Tyr Arg Arg Arg His Cys Ser Arg Arg Arg Leu His
50 55 60
Arg Ile His Arg Arg Gln His Arg Ser Cys Arg Arg Arg Lys Arg Arg
65 70 75 80
Ser Cys Arg His Arg Arg Arg His Arg Arg Glu Ser Leu Gly Asp Pro
85 90 95
Leu Asn Gln Asn Phe Leu Ser Gln Lys Ala Ala Glu Pro Gly Arg Glu
100 105 110
His Ala Glu Gly Thr Lys Leu Pro Gly Pro Leu Thr Pro Ser Trp Lys
115 120 125
Leu Arg Lys Ser Arg Pro Lys His Gln Val Arg Pro
130 135 140
<210> 366
<211> 77
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 366
Met Val Arg Tyr Arg Val Arg Ser Leu Ser Glu Arg Ser His Glu Val
1 5 10 15
Tyr Arg Gln Gln Leu His Gly Gln Glu Gln Gly His His Gly Gln Glu
20 25 30
Glu Gln Gly Leu Ser Pro Glu His Val Glu Val Tyr Glu Arg Thr His
35 40 45
Gly Gln Ser His Tyr Arg Arg Arg His Cys Ser Arg Arg Arg Leu His
50 55 60
Arg Ile His Arg Arg Gln His Arg Ser Cys Arg Arg His
65 70 75
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 367
Met Val Arg Tyr Arg Val Arg Ser Leu Ser Glu Arg Ser His Glu Val
1 5 10 15
Tyr Arg Gln Gln Leu His Gly Gln Glu Gln Gly His His Gly Gln Glu
20 25 30
Glu Gln Gly Leu Ser Pro Glu His Val Glu Val Tyr Glu Arg Thr His
35 40 45
Gly Gln Ser His Tyr Arg Arg Arg His Cys Ser Arg Arg Arg Leu His
50 55 60
Arg Ile His Arg Arg Gln His Arg Ser Cys Arg Arg Arg Lys Arg Arg
65 70 75 80
Ser Cys Arg His Arg Arg Arg His Arg Arg Glu Pro Gly Arg Glu His
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Arg Lys Ser Arg Pro Lys His Gln Val Arg Pro
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<211> 102
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 368
Met Val Arg Tyr Arg Val Arg Ser Leu Ser Glu Arg Ser His Glu Val
1 5 10 15
Tyr Arg Gln Gln Leu His Gly Gln Glu Gln Gly His His Gly Gln Glu
20 25 30
Glu Gln Gly Leu Ser Pro Glu His Val Glu Val Tyr Glu Arg Thr His
35 40 45
Gly Gln Ser His Tyr Arg Arg Arg His Cys Ser Arg Arg Arg Leu His
50 55 60
Arg Ile His Arg Arg Gln His Arg Ser Cys Arg Arg Arg Lys Arg Arg
65 70 75 80
Ser Cys Arg His Arg Arg Arg His Arg Arg Gly Leu Pro Ala Pro Pro
85 90 95
Pro Cys Pro Ala Cys Pro
100
<210> 369
<211> 593
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 369
Met Trp Thr Leu Val Ser Trp Val Ala Leu Thr Ala Gly Leu Val Ala
1 5 10 15
Gly Thr Arg Cys Pro Asp Gly Gln Phe Cys Pro Val Ala Cys Cys Leu
20 25 30
Asp Pro Gly Gly Ala Ser Tyr Ser Cys Cys Arg Pro Leu Leu Asp Lys
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Ser Cys Cys Pro Phe Pro Glu Ala Val Ala Cys Gly Asp Gly His
85 90 95
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115 120 125
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Ser Asp His Leu His Cys Cys Pro Gln Asp Thr Val Cys Asp Leu Ile
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Gln His Cys Cys Pro Gln Gly Tyr Thr Cys Val Ala Glu Gly Gln Cys
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Arg Ala Ser Leu Ser His Pro Arg Asp Ile Gly Cys Asp Gln His Thr
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Ser Cys Pro Val Gly Gln Thr Cys Cys Pro Ser Leu Gly Gly Ser Trp
450 455 460
Ala Cys Cys Gln Leu Pro His Ala Val Cys Cys Glu Asp Arg Gln His
465 470 475 480
Cys Cys Pro Ala Gly Tyr Thr Cys Asn Val Lys Ala Arg Ser Cys Glu
485 490 495
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500 505 510
His Val Gly Val Lys Asp Val Glu Cys Gly Glu Gly His Phe Cys His
515 520 525
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530 535 540
Pro Tyr Arg Gln Gly Val Cys Cys Ala Asp Arg Arg His Cys Cys Pro
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565 570 575
Ala Pro Arg Trp Asp Ala Pro Leu Arg Asp Pro Ala Leu Arg Gln Leu
580 585 590
Leu
<210> 370
<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 370
Met Ala His Arg Pro Pro Ser Pro Ala Leu Ala Ser Val Leu Leu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Ser Gly Ala Ala Arg Ala Ala Glu Ile Val Gly Gly His
20 25 30
Glu Ala Gln Pro His Ser Arg Pro Tyr Met Ala Ser Leu Gln Met Arg
35 40 45
Gly Asn Pro Gly Ser His Phe Cys Gly Gly Thr Leu Ile His Pro Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Val Asn Val Val Leu Gly Ala His Asn Val Arg Thr Gln Glu Pro Thr
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Gln Gln His Phe Ser Val Ala Gln Val Phe Leu Asn Asn Tyr Asp Ala
100 105 110
Glu Asn Lys Leu Asn Asp Val Leu Leu Ile Gln Leu Ser Ser Pro Ala
115 120 125
Asn Leu Ser Ala Ser Val Ala Thr Val Gln Leu Pro Gln Gln Asp Gln
130 135 140
Pro Val Pro His Gly Thr Gln Cys Leu Ala Met Gly Trp Gly Arg Val
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165 170 175
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180 185 190
Arg Arg Lys Ala Gly Ile Cys Phe Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Ile
195 200 205
Cys Asp Gly Ile Ile Gln Gly Ile Asp Ser Phe Val Ile Trp Gly Cys
210 215 220
Ala Thr Arg Leu Phe Pro Asp Phe Phe Thr Arg Val Ala Leu Tyr Val
225 230 235 240
Asp Trp Ile Arg Ser Thr Leu Arg Arg Val Glu Ala Lys Gly Arg Pro
245 250 255
<210> 371
<211> 114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 371
Met Ala Gly Leu Ala Leu Gln Pro Gly Thr Ala Leu Leu Cys Tyr Ser
1 5 10 15
Cys Lys Ala Gln Val Ser Asn Glu Asp Cys Leu Gln Val Glu Asn Cys
20 25 30
Thr Gln Leu Gly Glu Gln Cys Trp Thr Ala Arg Ile Arg Ala Val Gly
35 40 45
Leu Leu Thr Val Ile Ser Lys Gly Cys Ser Leu Asn Cys Val Asp Asp
50 55 60
Ser Gln Asp Tyr Tyr Val Gly Lys Lys Asn Ile Thr Cys Cys Asp Thr
65 70 75 80
Asp Leu Cys Asn Ala Ser Gly Ala His Ala Leu Gln Pro Ala Ala Ala
85 90 95
Ile Leu Ala Leu Leu Pro Ala Leu Gly Leu Leu Leu Trp Gly Pro Gly
100 105 110
Gln Leu
<210> 372
<211> 211
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 372
Met Gln Ala Ile Lys Cys Val Val Val Gly Asp Gly Ala Val Gly Lys
1 5 10 15
Thr Cys Leu Leu Ile Ser Tyr Thr Thr Asn Ala Phe Pro Gly Glu Tyr
20 25 30
Ile Pro Thr Val Phe Asp Asn Tyr Ser Ala Asn Val Met Val Asp Gly
35 40 45
Lys Pro Val Asn Leu Gly Leu Trp Asp Thr Ala Gly Gln Glu Asp Tyr
50 55 60
Asp Arg Leu Arg Pro Leu Ser Tyr Pro Gln Thr Val Gly Glu Thr Tyr
65 70 75 80
Gly Lys Asp Ile Thr Ser Arg Gly Lys Asp Lys Pro Ile Ala Asp Val
85 90 95
Phe Leu Ile Cys Phe Ser Leu Val Ser Pro Ala Ser Phe Glu Asn Val
100 105 110
Arg Ala Lys Trp Tyr Pro Glu Val Arg His His Cys Pro Asn Thr Pro
115 120 125
Ile Ile Leu Val Gly Thr Lys Leu Asp Leu Arg Asp Asp Lys Asp Thr
130 135 140
Ile Glu Lys Leu Lys Glu Lys Lys Leu Thr Pro Ile Thr Tyr Pro Gln
145 150 155 160
Gly Leu Ala Met Ala Lys Glu Ile Gly Ala Val Lys Tyr Leu Glu Cys
165 170 175
Ser Ala Leu Thr Gln Arg Gly Leu Lys Thr Val Phe Asp Glu Ala Ile
180 185 190
Arg Ala Val Leu Cys Pro Pro Pro Val Lys Lys Arg Lys Arg Lys Cys
195 200 205
Leu Leu Leu
210
<210> 373
<211> 175
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 373
Met Leu Pro Pro Met Ala Leu Pro Ser Val Ser Trp Met Leu Leu Ser
1 5 10 15
Cys Leu Met Leu Leu Ser Gln Val Gln Gly Glu Glu Pro Gln Arg Glu
20 25 30
Leu Pro Ser Ala Arg Ile Arg Cys Pro Lys Gly Ser Lys Ala Tyr Gly
35 40 45
Ser His Cys Tyr Ala Leu Phe Leu Ser Pro Lys Ser Trp Thr Asp Ala
50 55 60
Asp Leu Ala Cys Gln Lys Arg Pro Ser Gly Asn Leu Val Ser Val Leu
65 70 75 80
Ser Gly Ala Glu Gly Ser Phe Val Ser Ser Leu Val Lys Ser Ile Gly
85 90 95
Asn Ser Tyr Ser Tyr Val Trp Ile Gly Leu His Asp Pro Thr Gln Gly
100 105 110
Thr Glu Pro Asn Gly Glu Gly Trp Glu Trp Ser Ser Ser Asp Val Met
115 120 125
Asn Tyr Phe Ala Trp Glu Arg Asn Pro Ser Thr Ile Ser Ser Pro Gly
130 135 140
His Cys Ala Ser Leu Ser Arg Ser Thr Ala Phe Leu Arg Trp Lys Asp
145 150 155 160
Tyr Asn Cys Asn Val Arg Leu Pro Tyr Val Cys Lys Phe Thr Asp
165 170 175
<210> 374
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 374
Met Cys Lys Gly Leu Ala Ala Leu Pro His Ser Cys Leu Glu Arg Ala
1 5 10 15
Lys Glu Ile Lys Ile Lys Leu Gly Ile Leu Leu Gln Lys Pro Asp Ser
20 25 30
Val Gly Asp Leu Val Ile Pro Tyr Asn Glu Lys Pro Glu Lys Pro Ala
35 40 45
Lys Thr Gln Lys Thr Ser Leu Asp Glu Ala Leu Gln Trp Arg Asp Ser
50 55 60
Leu Asp Lys Leu Leu Gln Asn Asn Tyr Gly Leu Ala Ser Phe Lys Ser
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ser Glu Phe Ser Glu Glu Asn Leu Glu Phe Trp Ile Ala
85 90 95
Cys Glu Asp Tyr Lys Lys Ile Lys Ser Pro Ala Lys Met Ala Glu Lys
100 105 110
Ala Lys Gln Ile Tyr Glu Glu Phe Ile Gln Thr Glu Ala Pro Lys Glu
115 120 125
Val Asn Ile Asp His Phe Thr Lys Asp Ile Thr Met Lys Asn Leu Val
130 135 140
Glu Pro Ser Leu Ser Ser Phe Asp Met Ala Gln Lys Arg Ile His Ala
145 150 155 160
Leu Met Glu Lys Asp Ser Leu Pro Arg Phe Val Arg Ser Glu Phe Tyr
165 170 175
Gln Glu Leu Ile Lys
180
<210> 375
<211> 73
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 375
Met Ala Glu Lys Ala Lys Gln Ile Tyr Glu Glu Phe Ile Gln Thr Glu
1 5 10 15
Ala Pro Lys Glu Val Asn Ile Asp His Phe Thr Lys Asp Ile Thr Met
20 25 30
Lys Asn Leu Val Glu Pro Ser Leu Ser Ser Phe Asp Met Ala Gln Lys
35 40 45
Arg Ile His Ala Leu Met Glu Lys Asp Ser Leu Pro Arg Phe Val Arg
50 55 60
Ser Glu Phe Tyr Gln Glu Leu Ile Lys
65 70
<210> 376
<211> 185
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 376
Met Cys Lys Gly Leu Ala Ala Leu Pro His Ser Cys Leu Glu Arg Ala
1 5 10 15
Lys Glu Ile Lys Ile Lys Leu Gly Ile Leu Leu Gln Lys Pro Asp Ser
20 25 30
Val Gly Asp Leu Val Ile Pro Tyr Asn Glu Lys Pro Glu Lys Pro Ala
35 40 45
Lys Thr Gln Lys Thr Ser Leu Asp Glu Ala Leu Gln Trp Arg Asp Ser
50 55 60
Leu Asp Lys Leu Leu Gln Asn Asn Tyr Gly Leu Ala Ser Phe Lys Ser
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ser Glu Phe Ser Glu Glu Asn Leu Glu Phe Trp Ile Ala
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Cys Glu Asp Tyr Lys Lys Ile Lys Ser Pro Ala Lys Met Ala Glu Lys
100 105 110
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Val Gly Leu Trp Val Asn Ile Asp His Phe Thr Lys Asp Ile Thr Met
130 135 140
Lys Asn Leu Val Glu Pro Ser Leu Ser Ser Phe Asp Met Ala Gln Lys
145 150 155 160
Arg Ile His Ala Leu Met Glu Lys Asp Ser Leu Pro Arg Phe Val Arg
165 170 175
Ser Glu Phe Tyr Gln Glu Leu Ile Lys
180 185
<210> 377
<211> 193
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 377
Met Ala Ala Ile Arg Lys Lys Leu Val Ile Val Gly Asp Gly Ala Cys
1 5 10 15
Gly Lys Thr Cys Leu Leu Ile Val Phe Ser Lys Asp Gln Phe Pro Glu
20 25 30
Val Tyr Val Pro Thr Val Phe Glu Asn Tyr Ile Ala Asp Ile Glu Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Ile Leu Val Gly Asn Lys Lys Asp Leu Arg Gln Asp Glu His Thr Arg
115 120 125
Arg Glu Leu Ala Lys Met Lys Gln Glu Pro Val Arg Ser Glu Glu Gly
130 135 140
Arg Asp Met Ala Asn Arg Ile Ser Ala Phe Gly Tyr Leu Glu Cys Ser
145 150 155 160
Ala Lys Thr Lys Glu Gly Val Arg Glu Val Phe Glu Met Ala Thr Arg
165 170 175
Ala Gly Leu Gln Val Arg Lys Asn Lys Arg Arg Arg Gly Cys Pro Ile
180 185 190
Leu
<210> 378
<211> 904
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 378
Met Gln Ala Ser Pro Leu Gln Thr Ser Gln Pro Thr Pro Pro Glu Glu
1 5 10 15
Leu His Ala Ala Ala Tyr Val Phe Thr Asn Asp Gly Gln Gln Met Arg
20 25 30
Ser Asp Glu Val Asn Leu Val Ala Thr Gly His Gln Ser Lys Lys Lys
35 40 45
His Ser Arg Lys Ser Lys Arg His Ser Ser Ser Lys Arg Arg Lys Ser
50 55 60
Met Ser Ser Trp Leu Asp Lys Gln Glu Asp Ala Ala Val Thr His Ser
65 70 75 80
Ile Cys Glu Glu Arg Ile Asn Asn Gly Gln Pro Val Ala Asp Asn Val
85 90 95
Leu Ser Thr Ala Pro Pro Trp Pro Asp Ala Thr Ile Ala His Asn Ile
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Glu Glu Arg Met Glu Asn Gly Gln Pro Gln Pro Asp Asn Val Leu Ser
165 170 175
Thr Gly Pro Thr Gly Leu Ile Asn Met Ala Ala Thr Pro Ile Pro Ala
180 185 190
Met Ser Ala Arg Asp Leu Tyr Ala Thr Val Thr His Asn Val Cys Glu
195 200 205
Gln Lys Met Glu Asn Val Gln Pro Ala Pro Asp Asn Val Leu Leu Thr
210 215 220
Leu Arg Pro Arg Arg Ile Asn Met Thr Asp Thr Gly Ile Ser Pro Met
225 230 235 240
Ser Thr Arg Asp Pro Tyr Ala Thr Ile Thr Tyr Asn Val Pro Glu Glu
245 250 255
Lys Met Glu Lys Gly Gln Pro Gln Pro Asp Asn Ile Leu Ser Thr Ala
260 265 270
Ser Thr Gly Leu Ile Asn Val Ala Gly Ala Gly Thr Pro Ala Ile Ser
275 280 285
Thr Asn Gly Leu Tyr Ser Thr Val Pro His Asn Val Cys Glu Glu Lys
290 295 300
Met Glu Asn Asp Gln Pro Gln Pro Asn Asn Val Leu Ser Thr Val Gln
305 310 315 320
Pro Val Ile Ile Tyr Leu Thr Ala Thr Gly Ile Pro Gly Met Asn Thr
325 330 335
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355 360 365
Gly Leu Ala Tyr Leu Ala Thr Ala Asp Met Pro Ala Met Ser Thr Arg
370 375 380
Asp Gln His Ala Thr Ile Ile His Asn Leu Arg Glu Glu Lys Lys Asp
385 390 395 400
Asn Ser Gln Pro Thr Pro Asp Asn Val Leu Ser Ala Val Thr Pro Glu
405 410 415
Leu Ile Asn Leu Ala Gly Ala Gly Ile Pro Pro Met Ser Thr Arg Asp
420 425 430
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435 440 445
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Thr Val Thr His Asn Val His Glu Glu Lys Ile Lys Asn Gly Gln Ala
580 585 590
Ala Ser Asp Asn Val Phe Ser Thr Val Pro Pro Ala Phe Ile Asn Met
595 600 605
Ala Ala Thr Gly Val Ser Ser Met Ser Thr Arg Asp Gln Tyr Ala Ala
610 615 620
Val Thr His Asn Ile Arg Glu Glu Lys Ile Asn Asn Ser Gln Pro Ala
625 630 635 640
Pro Gly Asn Ile Leu Ser Thr Ala Pro Pro Trp Leu Arg His Met Ala
645 650 655
Ala Ala Gly Ile Ser Ser Thr Ile Thr Arg Asp Leu Tyr Val Thr Ala
660 665 670
Thr His Ser Val His Glu Glu Lys Met Thr Asn Gly Gln Gln Ala Pro
675 680 685
Asp Asn Ser Leu Ser Thr Val Pro Pro Gly Cys Ile Asn Leu Ser Gly
690 695 700
Ala Gly Ile Ser Cys Arg Ser Thr Arg Asp Leu Tyr Ala Thr Val Ile
705 710 715 720
His Asp Ile Gln Glu Glu Glu Met Glu Asn Asp Gln Thr Pro Pro Asp
725 730 735
Gly Phe Leu Ser Asn Ser Asp Ser Pro Glu Leu Ile Asn Met Thr Gly
740 745 750
His Cys Met Pro Pro Asn Ala Leu Asp Ser Phe Ser His Asp Phe Thr
755 760 765
Ser Leu Ser Lys Asp Glu Leu Leu Tyr Lys Pro Asp Ser Asn Glu Phe
770 775 780
Ala Val Gly Thr Lys Asn Tyr Ser Val Ser Ala Gly Asp Pro Pro Val
785 790 795 800
Thr Val Met Ser Leu Val Glu Thr Val Pro Asn Thr Pro Gln Ile Ser
805 810 815
Pro Ala Met Ala Lys Lys Ile Asn Asp Asp Ile Lys Tyr Gln Leu Met
820 825 830
Lys Glu Val Arg Arg Phe Gly Gln Asn Tyr Glu Arg Ile Phe Ile Leu
835 840 845
Leu Glu Glu Val Gln Gly Ser Met Lys Val Lys Arg Gln Phe Val Glu
850 855 860
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<213> Homo sapiens
<400> 379
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1 5 10 15
Lys Ala Gly Pro Lys Ala Asp Gly Glu Glu Asp Glu Val Lys Ala Ala
20 25 30
Arg Thr Arg Arg Lys Val Leu Ser Arg Ala Val Ala Ala Ala Thr Tyr
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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610 615 620
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<213> Homo sapiens
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450 455 460
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<400> 382
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<213> Homo sapiens
<400> 383
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<213> Homo sapiens
<400> 384
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
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305 310 315 320
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355 360 365
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 388
Met Ala Leu Leu Phe Glu His Arg Tyr Ser Val Asp Leu Leu Pro Phe
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290
<210> 389
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<213> Homo sapiens
<400> 389
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Thr Leu Leu Glu Leu Leu Pro Glu His Asp Leu Pro Glu His Leu Lys
145 150 155 160
Ala Lys Thr Cys Arg Arg Cys Val Val Ile Gly Ser Gly Gly Ile Leu
165 170 175
His Gly Leu Glu Leu Gly His Thr Leu Asn Gln Phe Asp Val Val Ile
180 185 190
Arg Leu Asn Ser Ala Pro Val Glu Gly Tyr Ser Glu His Val Gly Asn
195 200 205
Lys Thr Thr Ile Arg Met Thr Tyr Pro Glu Gly Ala Pro Leu Ser Asp
210 215 220
Leu Glu Tyr Tyr Ser Asn Asp Leu Phe Val Ala Val Leu Phe Lys Ser
225 230 235 240
Val Asp Phe Asn Trp Leu Gln Ala Met Val Lys Lys Glu Thr Leu Pro
245 250 255
Phe Trp Val Arg Leu Phe Phe Trp Lys Gln Val Ala Glu Lys Ile Pro
260 265 270
Leu Gln Pro Lys His Phe Arg Ile Leu Asn Pro Val Ile Ile Lys Glu
275 280 285
Thr Ala Phe Asp Ile Leu Gln Tyr Ser Glu Pro Gln Ser Arg Phe Trp
290 295 300
Gly Arg Asp Lys Asn Val Pro Thr Ile Gly Val Ile Ala Val Val Leu
305 310 315 320
Ala Thr His Leu Cys Asp Glu Val Ser Leu Ala Gly Phe Gly Tyr Asp
325 330 335
Leu Asn Gln Pro Arg Thr Pro Leu His Tyr Phe Asp Ser Gln Cys Met
340 345 350
Ala Ala Met Asn Phe Gln Thr Met His Asn Val Thr Thr Glu Thr Lys
355 360 365
Phe Leu Leu Lys Leu Val Lys Glu Gly Val Val Lys Asp Leu Ser Gly
370 375 380
Gly Ile Asp Arg Glu Phe
385 390
<210> 390
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 390
Met Thr Tyr Pro Glu Gly Ala Pro Leu Ser Asp Leu Glu Tyr Tyr Ser
1 5 10 15
Asn Asp Leu Phe Val Ala Val Leu Phe Lys Ser Val Asp Phe Asn Trp
20 25 30
Leu Gln Ala Met Val Lys Lys Glu Thr Leu Pro Phe Trp Val Arg Leu
35 40 45
Phe Phe Trp Lys Gln Val Ala Glu Lys Ile Pro Leu Gln Pro Lys His
50 55 60
Phe Arg Ile Leu Asn Pro Val Ile Ile Lys Glu Thr Ala Phe Asp Ile
65 70 75 80
Leu Gln Tyr Ser Glu Pro Gln Ser Arg Phe Trp Gly Arg Asp Lys Asn
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Val Pro Thr Ile Gly Val Ile Ala Val Val Leu Ala Thr His Leu Cys
100 105 110
Asp Glu Val Ser Leu Ala Gly Phe Gly Tyr Asp Leu Asn Gln Pro Arg
115 120 125
Thr Pro Leu His Tyr Phe Asp Ser Gln Cys Met Ala Ala Met Asn Phe
130 135 140
Gln Thr Met His Asn Val Thr Thr Glu Thr Lys Phe Leu Leu Lys Leu
145 150 155 160
Val Lys Glu Gly Val Val Lys Asp Leu Ser Gly Gly Ile Asp Arg Glu
165 170 175
Phe
<210> 391
<211> 356
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 391
Met Ser Pro Cys Gly Arg Ala Arg Arg Gln Thr Ser Arg Gly Ala Met
1 5 10 15
Ala Val Leu Ala Trp Lys Phe Pro Arg Thr Arg Leu Pro Met Gly Ala
20 25 30
Ser Ala Leu Cys Val Val Val Leu Cys Trp Leu Tyr Ile Phe Pro Val
35 40 45
Tyr Arg Leu Pro Asn Glu Lys Glu Ile Val Gln Gly Val Leu Gln Gln
50 55 60
Gly Thr Ala Trp Arg Arg Asn Gln Thr Ala Ala Arg Ala Phe Arg Lys
65 70 75 80
Gln Met Glu Asp Cys Cys Asp Pro Ala His Leu Phe Ala Met Thr Lys
85 90 95
Met Asn Ser Pro Met Gly Lys Ser Met Trp Tyr Asp Gly Glu Phe Leu
100 105 110
Tyr Ser Phe Thr Ile Asp Asn Ser Thr Tyr Ser Leu Phe Pro Gln Ala
115 120 125
Thr Pro Phe Gln Leu Pro Leu Lys Lys Cys Ala Val Val Gly Asn Gly
130 135 140
Gly Ile Leu Lys Lys Ser Gly Cys Gly Arg Gln Ile Asp Glu Ala Asn
145 150 155 160
Phe Val Met Arg Cys Asn Leu Pro Pro Leu Ser Ser Glu Tyr Thr Lys
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Met Lys Thr Gly Thr Glu Pro Ser Leu Arg Val Tyr Tyr Thr Leu Ser
225 230 235 240
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245 250 255
Arg Ser Ile Gly Lys Phe Trp Lys Ser Arg Gly Ile His Ala Lys Arg
260 265 270
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275 280 285
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305 310 315 320
Phe His Ala Met Pro Glu Glu Phe Leu Gln Leu Trp Tyr Leu His Lys
325 330 335
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340 345 350
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355
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 392
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210
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 394
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<213> Homo sapiens
<400> 396
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260 265 270
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325 330 335
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355 360 365
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485 490 495
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545
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<211> 545
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 397
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1 5 10 15
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225 230 235 240
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260 265 270
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275 280 285
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305 310 315 320
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325 330 335
Leu Lys Arg Arg Asp Gly Thr Arg His Leu Asp Leu Pro Cys Lys Arg
340 345 350
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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530 535 540
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545
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 398
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35 40 45
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225 230 235 240
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245 250 255
Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu
260 265 270
Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser
275 280 285
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290 295 300
Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly
305 310 315 320
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Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His
385 390 395 400
Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
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965 970 975
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980 985 990
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<210> 399
<211> 1081
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 399
Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
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Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val
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Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu
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Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu
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Lys Asp Phe Asn His Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile
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Ile Lys Ser Lys Lys Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala
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885 890 895
Phe Asn Arg Gly Phe Lys Ala Gly Arg Asn Met Arg Arg Lys Leu Phe
900 905 910
Gly Val Leu Arg Leu Lys Cys His Ser Leu Phe Leu Asp Leu Gln Val
915 920 925
Asn Ser Leu Gln Thr Val Cys Thr Asn Ile Tyr Lys Ile Leu Leu Leu
930 935 940
Gln Ala Tyr Arg Phe His Ala Cys Val Leu Gln Leu Pro Phe His Gln
945 950 955 960
Gln Val Trp Lys Asn Pro Thr Phe Phe Leu Arg Val Ile Ser Asp Thr
965 970 975
Ala Ser Leu Cys Tyr Ser Ile Leu Lys Ala Lys Asn Ala Gly Met Ser
980 985 990
Leu Gly Ala Lys Gly Ala Ala Gly Pro Leu Pro Ser Glu Ala Val Gln
995 1000 1005
Trp Leu Cys His Gln Ala Phe Leu Leu Lys Leu Thr Arg His Arg
1010 1015 1020
Val Thr Tyr Val Pro Leu Leu Gly Ser Leu Arg Thr Ala Gln Thr
1025 1030 1035
Gln Leu Ser Arg Lys Leu Pro Gly Thr Thr Leu Thr Ala Leu Glu
1040 1045 1050
Ala Ala Ala Asn Pro Ala Leu Pro Ser Asp Phe Lys Thr Ile Leu
1055 1060 1065
Asp
<210> 403
<211> 393
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 403
Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln
1 5 10 15
Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn Val Leu
20 25 30
Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp
35 40 45
Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro
50 55 60
Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro
65 70 75 80
Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser
85 90 95
Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly
100 105 110
Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro
115 120 125
Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln
130 135 140
Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met
145 150 155 160
Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys
165 170 175
Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln
180 185 190
His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp
195 200 205
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210 215 220
Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser
225 230 235 240
Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr
245 250 255
Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val
260 265 270
Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn
275 280 285
Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr
290 295 300
Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys
305 310 315 320
Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu
325 330 335
Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp
340 345 350
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355 360 365
Leu Lys Ser Lys Lys Gly Gln Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met
370 375 380
Phe Lys Thr Glu Gly Pro Asp Ser Asp
385 390
<210> 404
<211> 341
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 404
Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln
1 5 10 15
Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn Val Leu
20 25 30
Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp
35 40 45
Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro
50 55 60
Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro
65 70 75 80
Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser
85 90 95
Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly
100 105 110
Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro
115 120 125
Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln
130 135 140
Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met
145 150 155 160
Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys
165 170 175
Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln
180 185 190
His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp
195 200 205
Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu
210 215 220
Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser
225 230 235 240
Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr
245 250 255
Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val
260 265 270
Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn
275 280 285
Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr
290 295 300
Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys
305 310 315 320
Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Asp Gln Thr Ser Phe
325 330 335
Gln Lys Glu Asn Cys
340
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 405
Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln
1 5 10 15
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Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro
65 70 75 80
Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser
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Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly
100 105 110
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130 135 140
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165 170 175
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245 250 255
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260 265 270
Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn
275 280 285
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Arg Trp Cys Tyr Phe Leu Ile Asn Ser Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 406
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210 215 220
Lys Glu Pro Gly Gly Ser Arg Ala His Ser Ser His Leu Lys Ser Lys
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Lys Gly Gln Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met Phe Lys Thr Glu
245 250 255
Gly Pro Asp Ser Asp
260
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 407
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195 200 205
Cys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 408
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115 120 125
Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala
130 135 140
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210
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<213> Homo sapiens
<400> 409
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65 70 75 80
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245 250 255
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260 265 270
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Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro
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Gly Gly Ser Arg Ala His Ser Ser His Leu Lys Ser Lys Lys Gly Gln
325 330 335
Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met Phe Lys Thr Glu Gly Pro Asp
340 345 350
Ser Asp
<210> 410
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 410
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1 5 10 15
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20 25 30
Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly
225 230 235 240
Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro
245 250 255
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260 265 270
Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr
275 280 285
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290 295 300
Asn Ser Ser
305
<210> 411
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 411
Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr
1 5 10 15
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Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro
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290 295 300
<210> 412
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<213> Homo sapiens
<400> 412
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 414
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65 70 75 80
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100 105 110
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165 170 175
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<211> 519
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 415
Met Ser Pro Leu Trp Trp Gly Phe Leu Leu Ser Cys Leu Gly Cys Lys
1 5 10 15
Ile Leu Pro Gly Ala Gln Gly Gln Phe Pro Arg Val Cys Met Thr Val
20 25 30
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Ala Asn Cys Ser Val Tyr Asp Phe Phe Val Trp Leu His Tyr Tyr Ser
180 185 190
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195 200 205
Phe Ser His Gln Gly Pro Ala Phe Val Thr Trp His Arg Tyr His Leu
210 215 220
Leu Cys Leu Glu Arg Asp Leu Gln Arg Leu Ile Gly Asn Glu Ser Phe
225 230 235 240
Ala Leu Pro Tyr Trp Asn Phe Ala Thr Gly Arg Asn Glu Cys Asp Val
245 250 255
Cys Thr Asp Gln Leu Phe Gly Ala Ala Arg Pro Asp Asp Pro Thr Leu
260 265 270
Ile Ser Arg Asn Ser Arg Phe Ser Ser Trp Glu Thr Val Cys Asp Ser
275 280 285
Leu Asp Asp Tyr Asn His Leu Val Thr Leu Cys Asn Gly Thr Tyr Glu
290 295 300
Gly Leu Leu Arg Arg Asn Gln Met Gly Arg Asn Ser Met Lys Leu Pro
305 310 315 320
Thr Leu Lys Asp Ile Arg Asp Cys Leu Ser Leu Gln Lys Phe Asp Asn
325 330 335
Pro Pro Phe Phe Gln Asn Ser Thr Phe Ser Phe Arg Asn Ala Leu Glu
340 345 350
Gly Phe Asp Lys Ala Asp Gly Thr Leu Asp Ser Gln Val Met Ser Leu
355 360 365
His Asn Leu Val His Ser Phe Leu Asn Gly Thr Asn Ala Leu Pro His
370 375 380
Ser Ala Ala Asn Asp Pro Ile Phe Val Val Leu His Ser Phe Thr Asp
385 390 395 400
Ala Ile Phe Asp Glu Trp Met Lys Arg Phe Asn Pro Pro Ala Asp Ala
405 410 415
Trp Pro Gln Glu Leu Ala Pro Ile Gly His Asn Arg Met Tyr Asn Met
420 425 430
Val Pro Phe Phe Pro Pro Val Thr Asn Glu Glu Leu Phe Leu Thr Ser
435 440 445
Asp Gln Leu Gly Tyr Ser Tyr Ala Ile Asp Leu Pro Val Ser Val Glu
450 455 460
Glu Thr Pro Gly Trp Pro Thr Thr Leu Leu Val Val Met Gly Thr Leu
465 470 475 480
Val Ala Leu Val Gly Leu Phe Val Leu Leu Ala Phe Leu Gln Tyr Arg
485 490 495
Arg Leu Arg Lys Gly Tyr Thr Pro Leu Met Glu Thr His Leu Ser Ser
500 505 510
Lys Arg Tyr Thr Glu Glu Ala
515
<210> 416
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 416
Met Ser Pro Leu Trp Trp Gly Phe Leu Leu Ser Cys Leu Gly Cys Lys
1 5 10 15
Ile Leu Pro Gly Ala Gln Gly Gln Phe Pro Arg Val Cys Met Thr Val
20 25 30
Asp Ser Leu Val Asn Lys Glu Cys Cys Pro Arg Leu Gly Ala Glu Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Asp Asp Arg Glu Leu Trp Pro Arg Lys Phe Phe His Arg Thr Cys Lys
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Asn Ile His Ser Leu Ser Pro Gln Glu Arg Glu Gln Phe Leu Gly Ala
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Gln His Trp Leu Gly Leu Leu Gly Pro Asn Gly Thr Gln Pro Gln Phe
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Val Arg Asp Thr Leu Leu Gly Pro Gly Arg Pro Tyr Arg Ala Ile Asp
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Leu Cys Leu Glu Arg Asp Leu Gln Arg Leu Ile Gly Asn Glu Ser Phe
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Ala Leu Pro Tyr Trp Asn Phe Ala Thr Gly Arg Asn Glu Cys Asp Val
245 250 255
Cys Thr Asp Gln Leu Phe Gly Ala Ala Arg Pro Asp Asp Pro Thr Leu
260 265 270
Ile Ser Arg Asn Ser Arg Phe Ser Ser Trp Glu Thr Val Cys Asp Ser
275 280 285
Leu Asp Asp Tyr Asn His Leu Val Thr Leu Cys Asn Gly Thr Tyr Glu
290 295 300
Gly Leu Leu Arg Arg Asn Gln Met Gly Arg Asn Ser Met Lys Leu Pro
305 310 315 320
Thr Leu Lys Asp Ile Arg Asp Cys Leu Ser Leu Gln Lys Phe Asp Asn
325 330 335
Pro Pro Phe Phe Gln Asn Ser Thr Phe Ser Phe Arg Asn Ala Leu Glu
340 345 350
Gly Phe Asp Lys Ala Asp Gly Thr Leu Asp Ser Gln Val Met Ser Leu
355 360 365
His Asn Leu Val His Ser Phe Leu Asn Gly Thr Asn Ala Leu Pro His
370 375 380
Ser Ala Ala Asn Asp Pro Ile Phe Val Val Ile Ser Asn Arg Leu Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Ala Thr Thr Asn Ile Leu Glu His Val Arg Lys Glu Lys Ala
405 410 415
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420 425 430
Asp Ala Ile Phe Asp Glu Trp Met Lys Arg Phe Asn Pro Pro Ala Asp
435 440 445
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500 505 510
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530 535 540
Ser Lys Arg Tyr Thr Glu Glu Ala
545 550
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<213> Homo sapiens
<400> 417
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195 200 205
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<213> Homo sapiens
<400> 418
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1 5 10 15
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65 70 75 80
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Val Cys Thr Asp Gln Leu Phe Gly Ala Ala Arg Pro Asp Asp Pro Thr
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Ser Leu Asp Asp Tyr Asn His Leu Val Thr Leu Cys Asn Gly Thr Tyr
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Pro Thr Leu Lys Asp Ile Arg Asp Cys Leu Ser Leu Gln Lys Phe Asp
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275 280 285
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Ser Asp Gln Leu Gly Tyr Ser Tyr Ala Ile Asp Leu Pro Val Ser Val
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Ser Lys Arg Tyr Thr Glu Glu Ala
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<213> Homo sapiens
<400> 419
Met Ala Phe Val Ala Thr Gln Gly Ala Thr Val Val Asp Gln Thr Thr
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Leu Ala Glu Leu Pro Ile Ile Val Val Leu Met Tyr Gln Leu Tyr Lys
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Leu Asn Ile His Asn Val Val Ala Glu Phe Val Pro Leu Ile Met Asn
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275 280 285
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Pro Ala Glu Thr Ala His Leu Arg Lys Glu Leu Leu Ile Ala Ala Lys
325 330 335
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340 345 350
Lys Leu Phe Asp Glu Ser Ile Leu Ile Gly Ser Gly Tyr Thr Ala Arg
355 360 365
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370 375 380
His Val Arg Gln His Leu Pro Leu Ser Asp Leu Ser Leu Ala Val Gln
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Leu Phe Ala Lys Asn Ile Asp Asp Glu Ser Leu Pro Ser Ser Ile Gln
405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
Leu Glu Val Phe Val Leu Lys Phe His Thr Ile Ala Arg Tyr Gln Leu
450 455 460
Ser Ala Ile Phe Lys Lys Cys Lys Pro Gln Ser Glu Leu Gly Ala Val
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485 490 495
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850 855 860
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865 870 875 880
Arg Asn Pro Ala Asp Ser Ile Ser His Val Ala Tyr Arg Val Leu Gly
885 890 895
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Gly His Thr Val Pro Gln Leu Val His Ile Leu His Leu Ile Val
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Ser Tyr Ile Asp Arg Leu Ile Ser Val Phe Met Arg Ser Leu Gln
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Lys Met Val Arg Glu His Leu Asn Pro Gln Ala Ala Ser Gly Ser
2300 2305 2310
Thr Glu Ala Thr Ser Gly Thr Ser Glu Leu Val Met Leu Ser Leu
2315 2320 2325
Glu Leu Val Lys Thr Arg Leu Ala Val Met Ser Met Glu Met Arg
2330 2335 2340
Lys Asn Phe Ile Gln Ala Ile Leu Thr Ser Leu Ile Glu Lys Ser
2345 2350 2355
Pro Asp Ala Lys Ile Leu Arg Ala Val Val Lys Ile Val Glu Glu
2360 2365 2370
Trp Val Lys Asn Asn Ser Pro Met Ala Ala Asn Gln Thr Pro Thr
2375 2380 2385
Leu Arg Glu Lys Ser Ile Leu Leu Val Lys Met Met Thr Tyr Ile
2390 2395 2400
Glu Lys Arg Phe Pro Glu Asp Leu Glu Leu Asn Ala Gln Phe Leu
2405 2410 2415
Asp Leu Val Asn Tyr Val Tyr Arg Asp Glu Thr Leu Ser Gly Ser
2420 2425 2430
Glu Leu Thr Ala Lys Leu Glu Pro Ala Phe Leu Ser Gly Leu Arg
2435 2440 2445
Cys Ala Gln Pro Leu Ile Arg Ala Lys Phe Phe Glu Val Phe Asp
2450 2455 2460
Asn Ser Met Lys Arg Arg Val Tyr Glu Arg Leu Leu Tyr Val Thr
2465 2470 2475
Cys Ser Gln Asn Trp Glu Ala Met Gly Asn His Phe Trp Ile Lys
2480 2485 2490
Gln Cys Ile Glu Leu Leu Leu Ala Val Cys Glu Lys Ser Thr Pro
2495 2500 2505
Ile Gly Thr Ser Cys Gln Gly Ala Met Leu Pro Ser Ile Thr Asn
2510 2515 2520
Val Ile Asn Leu Ala Asp Ser His Asp Arg Ala Ala Phe Ala Met
2525 2530 2535
Val Thr His Val Lys Gln Glu Pro Arg Glu Arg Glu Asn Ser Glu
2540 2545 2550
Ser Lys Glu Glu Asp Val Glu Ile Asp Ile Glu Leu Ala Pro Gly
2555 2560 2565
Asp Gln Thr Ser Thr Pro Lys Thr Lys Glu Leu Ser Glu Lys Asp
2570 2575 2580
Ile Gly Asn Gln Leu His Met Leu Thr Asn Arg His Asp Lys Phe
2585 2590 2595
Leu Asp Thr Leu Arg Glu Val Lys Thr Gly Ala Leu Leu Ser Ala
2600 2605 2610
Phe Val Gln Leu Cys His Ile Ser Thr Thr Leu Ala Glu Lys Thr
2615 2620 2625
Trp Val Gln Leu Phe Pro Arg Leu Trp Lys Ile Leu Ser Asp Arg
2630 2635 2640
Gln Gln His Ala Leu Ala Gly Glu Ile Ser Pro Phe Leu Cys Ser
2645 2650 2655
Gly Ser His Gln Val Gln Arg Asp Cys Gln Pro Ser Ala Leu Asn
2660 2665 2670
Cys Phe Val Glu Ala Met Ser Gln Cys Val Pro Pro Ile Pro Ile
2675 2680 2685
Arg Pro Cys Val Leu Lys Tyr Leu Gly Lys Thr His Asn Leu Trp
2690 2695 2700
Phe Arg Ser Thr Leu Met Leu Glu His Gln Ala Phe Glu Lys Gly
2705 2710 2715
Leu Ser Leu Gln Ile Lys Pro Lys Gln Thr Thr Glu Phe Tyr Glu
2720 2725 2730
Gln Glu Ser Ile Thr Pro Pro Gln Gln Glu Ile Leu Asp Ser Leu
2735 2740 2745
Ala Glu Leu Tyr Ser Leu Leu Gln Glu Glu Asp Met Trp Ala Gly
2750 2755 2760
Leu Trp Gln Lys Arg Cys Lys Tyr Ser Glu Thr Ala Thr Ala Ile
2765 2770 2775
Ala Tyr Glu Gln His Gly Phe Phe Glu Gln Ala Gln Glu Ser Tyr
2780 2785 2790
Glu Lys Ala Met Asp Lys Ala Lys Lys Glu His Glu Arg Ser Asn
2795 2800 2805
Ala Ser Pro Ala Ile Phe Pro Glu Tyr Gln Leu Trp Glu Asp His
2810 2815 2820
Trp Ile Arg Cys Ser Lys Glu Leu Asn Gln Trp Glu Ala Leu Thr
2825 2830 2835
Glu Tyr Gly Gln Ser Lys Gly His Ile Asn Pro Tyr Leu Val Leu
2840 2845 2850
Glu Cys Ala Trp Arg Val Ser Asn Trp Thr Ala Met Lys Glu Ala
2855 2860 2865
Leu Val Gln Val Glu Val Ser Cys Pro Lys Glu Met Ala Trp Lys
2870 2875 2880
Val Asn Met Tyr Arg Gly Tyr Leu Ala Ile Cys His Pro Glu Glu
2885 2890 2895
Gln Gln Leu Ser Phe Ile Glu Arg Leu Val Glu Met Ala Ser Ser
2900 2905 2910
Leu Ala Ile Arg Glu Trp Arg Arg Leu Pro His Val Val Ser His
2915 2920 2925
Val His Thr Pro Leu Leu Gln Ala Ala Gln Gln Ile Ile Glu Leu
2930 2935 2940
Gln Glu Ala Ala Gln Ile Asn Ala Gly Leu Gln Pro Thr Asn Leu
2945 2950 2955
Gly Arg Asn Asn Ser Leu His Asp Met Lys Thr Val Val Lys Thr
2960 2965 2970
Trp Arg Asn Arg Leu Pro Ile Val Ser Asp Asp Leu Ser His Trp
2975 2980 2985
Ser Ser Ile Phe Met Trp Arg Gln His His Tyr Gln Gly Lys Pro
2990 2995 3000
Thr Trp Ser Gly Met His Ser Ser Ser Ile Val Thr Ala Tyr Glu
3005 3010 3015
Asn Ser Ser Gln His Asp Pro Ser Ser Asn Asn Ala Met Leu Gly
3020 3025 3030
Val His Ala Ser Ala Ser Ala Ile Ile Gln Tyr Gly Lys Ile Ala
3035 3040 3045
Arg Lys Gln Gly Leu Val Asn Val Ala Leu Asp Ile Leu Ser Arg
3050 3055 3060
Ile His Thr Ile Pro Thr Val Pro Ile Val Asp Cys Phe Gln Lys
3065 3070 3075
Ile Arg Gln Gln Val Lys Cys Tyr Leu Gln Leu Ala Gly Val Met
3080 3085 3090
Gly Lys Asn Glu Cys Met Gln Gly Leu Glu Val Ile Glu Ser Thr
3095 3100 3105
Asn Leu Lys Tyr Phe Thr Lys Glu Met Thr Ala Glu Phe Tyr Ala
3110 3115 3120
Leu Lys Gly Met Phe Leu Ala Gln Ile Asn Lys Ser Glu Glu Ala
3125 3130 3135
Asn Lys Ala Phe Ser Ala Ala Val Gln Met His Asp Val Leu Val
3140 3145 3150
Lys Ala Trp Ala Met Trp Gly Asp Tyr Leu Glu Asn Ile Phe Val
3155 3160 3165
Lys Glu Arg Gln Leu His Leu Gly Val Ser Ala Ile Thr Cys Tyr
3170 3175 3180
Leu His Ala Cys Arg His Gln Asn Glu Ser Lys Ser Arg Lys Tyr
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Leu Ala Lys Val Leu Trp Leu Leu Ser Phe Asp Asp Asp Lys Asn
3200 3205 3210
Thr Leu Ala Asp Ala Val Asp Lys Tyr Cys Ile Gly Val Pro Pro
3215 3220 3225
Ile Gln Trp Leu Ala Trp Ile Pro Gln Leu Leu Thr Cys Leu Val
3230 3235 3240
Gly Ser Glu Gly Lys Leu Leu Leu Asn Leu Ile Ser Gln Val Gly
3245 3250 3255
Arg Val Tyr Pro Gln Ala Val Tyr Phe Pro Ile Arg Thr Leu Tyr
3260 3265 3270
Leu Thr Leu Lys Ile Glu Gln Arg Glu Arg Tyr Lys Ser Asp Pro
3275 3280 3285
Gly Pro Ile Arg Ala Thr Ala Pro Met Trp Arg Cys Ser Arg Ile
3290 3295 3300
Met His Met Gln Arg Glu Leu His Pro Thr Leu Leu Ser Ser Leu
3305 3310 3315
Glu Gly Ile Val Asp Gln Met Val Trp Phe Arg Glu Asn Trp His
3320 3325 3330
Glu Glu Val Leu Arg Gln Leu Gln Gln Gly Leu Ala Lys Cys Tyr
3335 3340 3345
Ser Val Ala Phe Glu Lys Ser Gly Ala Val Ser Asp Ala Lys Ile
3350 3355 3360
Thr Pro His Thr Leu Asn Phe Val Lys Lys Leu Val Ser Thr Phe
3365 3370 3375
Gly Val Gly Leu Glu Asn Val Ser Asn Val Ser Thr Met Phe Ser
3380 3385 3390
Ser Ala Ala Ser Glu Ser Leu Ala Arg Arg Ala Gln Ala Thr Ala
3395 3400 3405
Gln Asp Pro Val Phe Gln Lys Leu Lys Gly Gln Phe Thr Thr Asp
3410 3415 3420
Phe Asp Phe Ser Val Pro Gly Ser Met Lys Leu His Asn Leu Ile
3425 3430 3435
Ser Lys Leu Lys Lys Trp Ile Lys Ile Leu Glu Ala Lys Thr Lys
3440 3445 3450
Gln Leu Pro Lys Phe Phe Leu Ile Glu Glu Lys Cys Arg Phe Leu
3455 3460 3465
Ser Asn Phe Ser Ala Gln Thr Ala Glu Val Glu Ile Pro Gly Glu
3470 3475 3480
Phe Leu Met Pro Lys Pro Thr His Tyr Tyr Ile Lys Ile Ala Arg
3485 3490 3495
Phe Met Pro Arg Val Glu Ile Val Gln Lys His Asn Thr Ala Ala
3500 3505 3510
Arg Arg Leu Tyr Ile Arg Gly His Asn Gly Lys Ile Tyr Pro Tyr
3515 3520 3525
Leu Val Met Asn Asp Ala Cys Leu Thr Glu Ser Arg Arg Glu Glu
3530 3535 3540
Arg Val Leu Gln Leu Leu Arg Leu Leu Asn Pro Cys Leu Glu Lys
3545 3550 3555
Arg Lys Glu Thr Thr Lys Arg His Leu Phe Phe Thr Val Pro Arg
3560 3565 3570
Val Val Ala Val Ser Pro Gln Met Arg Leu Val Glu Asp Asn Pro
3575 3580 3585
Ser Ser Leu Ser Leu Val Glu Ile Tyr Lys Gln Arg Cys Ala Lys
3590 3595 3600
Lys Gly Ile Glu His Asp Asn Pro Ile Ser Arg Tyr Tyr Asp Arg
3605 3610 3615
Leu Ala Thr Val Gln Ala Arg Gly Thr Gln Ala Ser His Gln Val
3620 3625 3630
Leu Arg Asp Ile Leu Lys Glu Val Gln Ser Asn Met Val Pro Arg
3635 3640 3645
Ser Met Leu Lys Glu Trp Ala Leu His Thr Phe Pro Asn Ala Thr
3650 3655 3660
Asp Tyr Trp Thr Phe Arg Lys Met Phe Thr Ile Gln Leu Ala Leu
3665 3670 3675
Ile Gly Phe Ala Glu Phe Val Leu His Leu Asn Arg Leu Asn Pro
3680 3685 3690
Glu Met Leu Gln Ile Ala Gln Asp Thr Gly Lys Leu Asn Val Ala
3695 3700 3705
Tyr Phe Arg Phe Asp Ile Asn Asp Ala Thr Gly Asp Leu Asp Ala
3710 3715 3720
Asn Arg Pro Val Pro Phe Arg Leu Thr Pro Asn Ile Ser Glu Phe
3725 3730 3735
Leu Thr Thr Ile Gly Val Ser Gly Pro Leu Thr Ala Ser Met Ile
3740 3745 3750
Ala Val Ala Arg Cys Phe Ala Gln Pro Asn Phe Lys Val Asp Gly
3755 3760 3765
Ile Leu Lys Thr Val Leu Arg Asp Glu Ile Ile Ala Trp His Lys
3770 3775 3780
Lys Thr Gln Glu Asp Thr Ser Ser Pro Leu Ser Ala Ala Gly Gln
3785 3790 3795
Pro Glu Asn Met Asp Ser Gln Gln Leu Val Ser Leu Val Gln Lys
3800 3805 3810
Ala Val Thr Ala Ile Met Thr Arg Leu His Asn Leu Ala Gln Phe
3815 3820 3825
Glu Gly Gly Glu Ser Lys Val Asn Thr Leu Val Ala Ala Ala Asn
3830 3835 3840
Ser Leu Asp Asn Leu Cys Arg Met Asp Pro Ala Trp His Pro Trp
3845 3850 3855
Leu
<210> 420
<211> 3830
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 420
Met Ala Phe Val Ala Thr Gln Gly Ala Thr Val Val Asp Gln Thr Thr
1 5 10 15
Leu Met Lys Lys Tyr Leu Gln Phe Val Ala Ala Leu Thr Asp Val Asn
20 25 30
Thr Pro Asp Glu Thr Lys Leu Lys Met Met Gln Glu Val Ser Glu Asn
35 40 45
Phe Glu Asn Val Thr Ser Ser Pro Gln Tyr Ser Thr Phe Leu Glu His
50 55 60
Ile Ile Pro Arg Phe Leu Thr Phe Leu Gln Asp Gly Glu Val Gln Phe
65 70 75 80
Leu Gln Glu Lys Pro Ala Gln Gln Leu Arg Lys Leu Val Leu Glu Ile
85 90 95
Ile His Arg Ile Pro Thr Asn Glu His Leu Arg Pro His Thr Lys Asn
100 105 110
Val Leu Ser Val Met Phe Arg Phe Leu Glu Thr Glu Asn Glu Glu Asn
115 120 125
Val Leu Ile Cys Leu Arg Ile Ile Ile Glu Leu His Lys Gln Phe Arg
130 135 140
Pro Pro Ile Thr Gln Glu Ile His His Phe Leu Asp Phe Val Lys Gln
145 150 155 160
Ile Tyr Lys Glu Leu Pro Lys Val Val Asn Arg Tyr Phe Glu Asn Pro
165 170 175
Gln Val Ile Pro Glu Asn Thr Val Pro Pro Pro Glu Met Val Gly Met
180 185 190
Ile Thr Thr Ile Ala Val Lys Val Asn Pro Glu Arg Glu Asp Ser Glu
195 200 205
Thr Arg Thr His Ser Ile Ile Pro Arg Gly Ser Leu Ser Leu Lys Val
210 215 220
Leu Ala Glu Leu Pro Ile Ile Val Val Leu Met Tyr Gln Leu Tyr Lys
225 230 235 240
Leu Asn Ile His Asn Val Val Ala Glu Phe Val Pro Leu Ile Met Asn
245 250 255
Thr Ile Ala Ile Gln Val Ser Ala Gln Ala Arg Gln His Lys Leu Tyr
260 265 270
Asn Lys Glu Leu Tyr Ala Asp Phe Ile Ala Ala Gln Ile Lys Thr Leu
275 280 285
Ser Phe Leu Ala Tyr Ile Ile Arg Ile Tyr Gln Glu Leu Val Thr Lys
290 295 300
Tyr Ser Gln Gln Met Val Lys Gly Met Leu Gln Leu Leu Ser Asn Cys
305 310 315 320
Pro Ala Glu Thr Ala His Leu Arg Lys Glu Leu Leu Ile Ala Ala Lys
325 330 335
His Ile Leu Thr Thr Glu Leu Arg Asn Gln Phe Ile Pro Cys Met Asp
340 345 350
Lys Leu Phe Asp Glu Ser Ile Leu Ile Gly Ser Gly Tyr Thr Ala Arg
355 360 365
Glu Thr Leu Arg Pro Leu Ala Tyr Ser Thr Leu Ala Asp Leu Val His
370 375 380
His Val Arg Gln His Leu Pro Leu Ser Asp Leu Ser Leu Ala Val Gln
385 390 395 400
Leu Phe Ala Lys Asn Ile Asp Asp Glu Ser Leu Pro Ser Ser Ile Gln
405 410 415
Thr Met Ser Cys Lys Leu Leu Leu Asn Leu Val Asp Cys Ile Arg Ser
420 425 430
Lys Ser Glu Gln Glu Ser Gly Asn Gly Arg Asp Val Leu Met Arg Met
435 440 445
Leu Glu Val Phe Val Leu Lys Phe His Thr Ile Ala Arg Tyr Gln Leu
450 455 460
Ser Ala Ile Phe Lys Lys Cys Lys Pro Gln Ser Glu Leu Gly Ala Val
465 470 475 480
Glu Ala Ala Leu Pro Gly Val Pro Thr Ala Pro Ala Ala Pro Gly Pro
485 490 495
Ala Pro Ser Pro Ala Pro Val Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro
500 505 510
Pro Pro Pro Ala Thr Pro Val Thr Pro Ala Pro Val Pro Pro Phe Glu
515 520 525
Lys Gln Gly Glu Lys Asp Lys Glu Asp Lys Gln Thr Phe Gln Val Thr
530 535 540
Asp Cys Arg Ser Leu Val Lys Thr Leu Val Cys Gly Val Lys Thr Ile
545 550 555 560
Thr Trp Gly Ile Thr Ser Cys Lys Ala Pro Gly Glu Ala Gln Phe Ile
565 570 575
Pro Asn Lys Gln Leu Gln Pro Lys Glu Thr Gln Ile Tyr Ile Lys Leu
580 585 590
Val Lys Tyr Ala Met Gln Ala Leu Asp Ile Tyr Gln Val Gln Ile Ala
595 600 605
Gly Asn Gly Gln Thr Tyr Ile Arg Val Ala Asn Cys Gln Thr Val Arg
610 615 620
Met Lys Glu Glu Lys Glu Val Leu Glu His Phe Ala Gly Val Phe Thr
625 630 635 640
Met Met Asn Pro Leu Thr Phe Lys Glu Ile Phe Gln Thr Thr Val Pro
645 650 655
Tyr Met Val Glu Arg Ile Ser Lys Asn Tyr Ala Leu Gln Ile Val Ala
660 665 670
Asn Ser Phe Leu Ala Asn Pro Thr Thr Ser Ala Leu Phe Ala Thr Ile
675 680 685
Leu Val Glu Tyr Leu Leu Asp Arg Leu Pro Glu Met Gly Ser Asn Val
690 695 700
Glu Leu Ser Asn Leu Tyr Leu Lys Leu Phe Lys Leu Val Phe Gly Ser
705 710 715 720
Val Ser Leu Phe Ala Ala Glu Asn Glu Gln Met Leu Lys Pro His Leu
725 730 735
His Lys Ile Val Asn Ser Ser Met Glu Leu Ala Gln Thr Ala Lys Glu
740 745 750
Pro Tyr Asn Tyr Phe Leu Leu Leu Arg Ala Leu Phe Arg Ser Ile Gly
755 760 765
Gly Gly Ser His Asp Leu Leu Tyr Gln Glu Phe Leu Pro Leu Leu Pro
770 775 780
Asn Leu Leu Gln Gly Leu Asn Met Leu Gln Ser Gly Leu His Lys Gln
785 790 795 800
His Met Lys Asp Leu Phe Val Glu Leu Cys Leu Thr Val Pro Val Arg
805 810 815
Leu Ser Ser Leu Leu Pro Tyr Leu Pro Met Leu Met Asp Pro Leu Val
820 825 830
Ser Ala Leu Asn Gly Ser Gln Thr Leu Val Ser Gln Gly Leu Arg Thr
835 840 845
Leu Glu Leu Cys Val Asp Asn Leu Gln Pro Asp Phe Leu Tyr Asp His
850 855 860
Ile Gln Pro Val Arg Ala Glu Leu Met Gln Ala Leu Trp Arg Thr Leu
865 870 875 880
Arg Asn Pro Ala Asp Ser Ile Ser His Val Ala Tyr Arg Val Leu Gly
885 890 895
Lys Phe Gly Gly Ser Asn Arg Lys Met Leu Lys Glu Ser Gln Lys Leu
900 905 910
His Tyr Val Val Thr Glu Val Gln Gly Pro Ser Ile Thr Val Glu Phe
915 920 925
Ser Asp Cys Lys Ala Ser Leu Gln Leu Pro Met Glu Lys Ala Ile Glu
930 935 940
Thr Ala Leu Asp Cys Leu Lys Ser Ala Asn Thr Glu Pro Tyr Tyr Arg
945 950 955 960
Arg Gln Ala Trp Glu Val Ile Lys Cys Phe Leu Val Ala Met Met Ser
965 970 975
Leu Glu Asp Asn Lys His Ala Leu Tyr Gln Leu Leu Ala His Pro Asn
980 985 990
Phe Thr Glu Lys Thr Ile Pro Asn Val Ile Ile Ser His Arg Tyr Lys
995 1000 1005
Ala Gln Asp Thr Pro Ala Arg Lys Thr Phe Glu Gln Ala Leu Thr
1010 1015 1020
Gly Ala Phe Met Ser Ala Val Ile Lys Asp Leu Arg Pro Ser Ala
1025 1030 1035
Leu Pro Phe Val Ala Ser Leu Ile Arg His Tyr Thr Met Val Ala
1040 1045 1050
Val Ala Gln Gln Cys Gly Pro Phe Leu Leu Pro Cys Tyr Gln Val
1055 1060 1065
Gly Ser Gln Pro Ser Thr Ala Met Phe His Ser Glu Glu Asn Gly
1070 1075 1080
Ser Lys Gly Met Asp Pro Leu Val Leu Ile Asp Ala Ile Ala Ile
1085 1090 1095
Cys Met Ala Tyr Glu Glu Lys Glu Leu Cys Lys Ile Gly Glu Val
1100 1105 1110
Ala Leu Ala Val Ile Phe Asp Val Ala Ser Ile Ile Leu Gly Ser
1115 1120 1125
Lys Glu Arg Ala Cys Gln Leu Pro Leu Phe Ser Tyr Ile Val Glu
1130 1135 1140
Arg Leu Cys Ala Cys Cys Tyr Glu Gln Ala Trp Tyr Ala Lys Leu
1145 1150 1155
Gly Gly Val Val Ser Ile Lys Phe Leu Met Glu Arg Leu Pro Leu
1160 1165 1170
Thr Trp Val Leu Gln Asn Gln Gln Thr Phe Leu Lys Ala Leu Leu
1175 1180 1185
Phe Val Met Met Asp Leu Thr Gly Glu Val Ser Asn Gly Ala Val
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Ala Met Ala Lys Thr Thr Leu Glu Gln Leu Leu Met Arg Cys Ala
1205 1210 1215
Thr Pro Leu Lys Asp Glu Glu Arg Ala Glu Glu Ile Val Ala Ala
1220 1225 1230
Gln Glu Lys Ser Phe His His Val Thr His Asp Leu Val Arg Glu
1235 1240 1245
Val Thr Ser Pro Asn Ser Thr Val Arg Lys Gln Ala Met His Ser
1250 1255 1260
Leu Gln Val Leu Ala Gln Val Thr Gly Lys Ser Val Thr Val Ile
1265 1270 1275
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1445 1450 1455
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1460 1465 1470
Trp Met Glu Val Val Val Ile Thr His Lys Gly Gly Gln Arg Ser
1475 1480 1485
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His Leu Ile Pro Ala Ala Pro Gln Thr Leu Val Lys Pro Leu Leu
1505 1510 1515
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1520 1525 1530
Ser Pro Phe Arg Glu Pro Leu Ile Lys Phe Leu Thr Arg His Pro
1535 1540 1545
Ser Gln Thr Val Glu Leu Phe Met Met Glu Ala Thr Leu Asn Asp
1550 1555 1560
Pro Gln Trp Ser Arg Met Phe Met Ser Phe Leu Lys His Lys Asp
1565 1570 1575
Ala Arg Pro Leu Arg Asp Val Leu Ala Ala Asn Pro Asn Arg Phe
1580 1585 1590
Ile Thr Leu Leu Leu Pro Gly Gly Ala Gln Thr Ala Val Arg Pro
1595 1600 1605
Gly Ser Pro Ser Thr Ser Thr Met Arg Leu Asp Leu Gln Phe Gln
1610 1615 1620
Ala Ile Lys Ile Ile Ser Ile Ile Val Lys Asn Asp Asp Ser Trp
1625 1630 1635
Leu Ala Ser Gln His Ser Leu Val Ser Gln Leu Arg Arg Val Trp
1640 1645 1650
Val Ser Glu Asn Phe Gln Glu Arg His Arg Lys Glu Asn Met Ala
1655 1660 1665
Ala Thr Asn Trp Lys Glu Pro Lys Leu Leu Ala Tyr Cys Leu Leu
1670 1675 1680
Asn Tyr Cys Lys Arg Asn Tyr Gly Asp Ile Glu Leu Leu Phe Gln
1685 1690 1695
Leu Leu Arg Ala Phe Thr Gly Arg Phe Leu Cys Asn Met Thr Phe
1700 1705 1710
Leu Lys Glu Tyr Met Glu Glu Glu Ile Pro Lys Asn Tyr Ser Ile
1715 1720 1725
Ala Gln Lys Arg Ala Leu Phe Phe Arg Phe Val Asp Phe Asn Asp
1730 1735 1740
Pro Asn Phe Gly Asp Glu Leu Lys Ala Lys Val Leu Gln His Ile
1745 1750 1755
Leu Asn Pro Ala Phe Leu Tyr Ser Phe Glu Lys Gly Glu Gly Glu
1760 1765 1770
Gln Leu Leu Gly Pro Pro Asn Pro Glu Gly Asp Asn Pro Glu Ser
1775 1780 1785
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1790 1795 1800
Ala Asp Met Leu Asp Ser Leu Arg Ile Tyr Leu Leu Gln Tyr Ala
1805 1810 1815
Thr Leu Leu Val Glu His Ala Pro His His Ile His Asp Asn Asn
1820 1825 1830
Lys Asn Arg Asn Ser Lys Leu Arg Arg Leu Met Thr Phe Ala Trp
1835 1840 1845
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1850 1855 1860
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1880 1885 1890
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Leu Thr Pro Ala Val Pro Ala Arg Met Glu Asp Gly His Gln Met
1910 1915 1920
Leu Thr His Trp Thr Arg Lys Ile Ile Val Glu Glu Gly His Thr
1925 1930 1935
Val Pro Gln Leu Val His Ile Leu His Leu Ile Val Gln His Phe
1940 1945 1950
Lys Val Tyr Tyr Pro Val Arg His His Leu Val Gln His Met Val
1955 1960 1965
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1970 1975 1980
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1985 1990 1995
Glu Leu Gln Arg Ile Lys Asp Gln Gln Pro Asp Ser Asp Met Asp
2000 2005 2010
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2015 2020 2025
Lys Arg Gly Leu Ser Val Asp Ser Ala Gln Glu Val Lys Arg Phe
2030 2035 2040
Arg Thr Ala Thr Gly Ala Ile Ser Ala Val Phe Gly Arg Ser Gln
2045 2050 2055
Ser Leu Pro Gly Ala Asp Ser Leu Leu Ala Lys Pro Ile Asp Lys
2060 2065 2070
Gln His Thr Asp Thr Val Val Asn Phe Leu Ile Arg Val Ala Cys
2075 2080 2085
Gln Val Asn Asp Asn Thr Asn Thr Ala Gly Ser Pro Gly Glu Val
2090 2095 2100
Leu Ser Arg Arg Cys Val Asn Leu Leu Lys Thr Ala Leu Arg Pro
2105 2110 2115
Asp Met Trp Pro Lys Ser Glu Leu Lys Leu Gln Trp Phe Asp Lys
2120 2125 2130
Leu Leu Met Thr Val Glu Gln Pro Asn Gln Val Asn Tyr Gly Asn
2135 2140 2145
Ile Cys Thr Gly Leu Glu Val Leu Ser Phe Leu Leu Thr Val Leu
2150 2155 2160
Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ser Phe Lys Pro Leu Gln Arg Gly
2165 2170 2175
Ile Ala Ala Cys Met Thr Cys Gly Asn Thr Lys Val Leu Arg Ala
2180 2185 2190
Val His Ser Leu Leu Ser Arg Leu Met Ser Ile Phe Pro Thr Glu
2195 2200 2205
Pro Ser Thr Ser Ser Val Ala Ser Lys Tyr Glu Glu Leu Glu Cys
2210 2215 2220
Leu Tyr Ala Ala Val Gly Lys Val Ile Tyr Glu Gly Leu Thr Asn
2225 2230 2235
Tyr Glu Lys Ala Thr Asn Ala Asn Pro Ser Gln Leu Phe Gly Thr
2240 2245 2250
Leu Met Ile Leu Lys Ser Ala Cys Ser Asn Asn Pro Ser Tyr Ile
2255 2260 2265
Asp Arg Leu Ile Ser Val Phe Met Arg Ser Leu Gln Lys Met Val
2270 2275 2280
Arg Glu His Leu Asn Pro Gln Ala Ala Ser Gly Ser Thr Glu Ala
2285 2290 2295
Thr Ser Gly Thr Ser Glu Leu Val Met Leu Ser Leu Glu Leu Val
2300 2305 2310
Lys Thr Arg Leu Ala Val Met Ser Met Glu Met Arg Lys Asn Phe
2315 2320 2325
Ile Gln Ala Ile Leu Thr Ser Leu Ile Glu Lys Ser Pro Asp Ala
2330 2335 2340
Lys Ile Leu Arg Ala Val Val Lys Ile Val Glu Glu Trp Val Lys
2345 2350 2355
Asn Asn Ser Pro Met Ala Ala Asn Gln Thr Pro Thr Leu Arg Glu
2360 2365 2370
Lys Ser Ile Leu Leu Val Lys Met Met Thr Tyr Ile Glu Lys Arg
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Phe Pro Glu Asp Leu Glu Leu Asn Ala Gln Phe Leu Asp Leu Val
2390 2395 2400
Asn Tyr Val Tyr Arg Asp Glu Thr Leu Ser Gly Ser Glu Leu Thr
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Ala Lys Leu Glu Pro Ala Phe Leu Ser Gly Leu Arg Cys Ala Gln
2420 2425 2430
Pro Leu Ile Arg Ala Lys Phe Phe Glu Val Phe Asp Asn Ser Met
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Lys Arg Arg Val Tyr Glu Arg Leu Leu Tyr Val Thr Cys Ser Gln
2450 2455 2460
Asn Trp Glu Ala Met Gly Asn His Phe Trp Ile Lys Gln Cys Ile
2465 2470 2475
Glu Leu Leu Leu Ala Val Cys Glu Lys Ser Thr Pro Ile Gly Thr
2480 2485 2490
Ser Cys Gln Gly Ala Met Leu Pro Ser Ile Thr Asn Val Ile Asn
2495 2500 2505
Leu Ala Asp Ser His Asp Arg Ala Ala Phe Ala Met Val Thr His
2510 2515 2520
Val Lys Gln Glu Pro Arg Glu Arg Glu Asn Ser Glu Ser Lys Glu
2525 2530 2535
Glu Asp Val Glu Ile Asp Ile Glu Leu Ala Pro Gly Asp Gln Thr
2540 2545 2550
Ser Thr Pro Lys Thr Lys Glu Leu Ser Glu Lys Asp Ile Gly Asn
2555 2560 2565
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2570 2575 2580
Leu Arg Glu Val Lys Thr Gly Ala Leu Leu Ser Ala Phe Val Gln
2585 2590 2595
Leu Cys His Ile Ser Thr Thr Leu Ala Glu Lys Thr Trp Val Gln
2600 2605 2610
Leu Phe Pro Arg Leu Trp Lys Ile Leu Ser Asp Arg Gln Gln His
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Ala Leu Ala Gly Glu Ile Ser Pro Phe Leu Cys Ser Gly Ser His
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2645 2650 2655
Glu Ala Met Ser Gln Cys Val Pro Pro Ile Pro Ile Arg Pro Cys
2660 2665 2670
Val Leu Lys Tyr Leu Gly Lys Thr His Asn Leu Trp Phe Arg Ser
2675 2680 2685
Thr Leu Met Leu Glu His Gln Ala Phe Glu Lys Gly Leu Ser Leu
2690 2695 2700
Gln Ile Lys Pro Lys Gln Thr Thr Glu Phe Tyr Glu Gln Glu Ser
2705 2710 2715
Ile Thr Pro Pro Gln Gln Glu Ile Leu Asp Ser Leu Ala Glu Leu
2720 2725 2730
Tyr Ser Leu Leu Gln Glu Glu Asp Met Trp Ala Gly Leu Trp Gln
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Lys Arg Cys Lys Tyr Ser Glu Thr Ala Thr Ala Ile Ala Tyr Glu
2750 2755 2760
Gln His Gly Phe Phe Glu Gln Ala Gln Glu Ser Tyr Glu Lys Ala
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Met Asp Lys Ala Lys Lys Glu His Glu Arg Ser Asn Ala Ser Pro
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2810 2815 2820
Gln Ser Lys Gly His Ile Asn Pro Tyr Leu Val Leu Glu Cys Ala
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Trp Arg Val Ser Asn Trp Thr Ala Met Lys Glu Ala Leu Val Gln
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Arg Leu Pro Ile Val Ser Asp Asp Leu Ser His Trp Ser Ser Ile
2960 2965 2970
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Glu Asn Ser Ser Gln His Asp Pro Ser Ser Asn Asn Ala Met Leu
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Gly Val His Ala Ser Ala Ser Ala Ile Ile Gln Tyr Gly Lys Ile
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Arg Ile His Thr Ile Pro Thr Val Pro Ile Val Asp Cys Phe Gln
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Lys Ile Arg Gln Gln Val Lys Cys Tyr Leu Gln Leu Ala Gly Val
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Met Gly Lys Asn Glu Cys Met Gln Gly Leu Glu Val Ile Glu Ser
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Ala Leu Lys Gly Met Phe Leu Ala Gln Ile Asn Lys Ser Glu Glu
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Asn Ser Leu Asp Asn Leu Cys Arg Met Asp Pro Ala Trp His Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 421
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1 5 10 15
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Leu Ser Gly Arg Gly Ser Cys Gln Asn Ile Leu Leu Ser Asn Ala Pro
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Thr Glu Arg Arg Leu Leu Val Arg Arg Asn Ile Phe Asp Leu Ser Ala
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305 310 315 320
Cys Leu Ser Leu Thr Gln Tyr Glu Ser Gly Ser Met Asp Lys Ala Ala
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Tyr Ser Tyr Leu Gln Asp Ser Asp Pro Asp Ser Phe Gln Asp Tyr Ile
450 455 460
Lys Ser Tyr Leu Glu Gln Ala Ser Arg Ile Trp Ser Trp Leu Leu Gly
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Ala Ala Met Val Gly Ala Val Leu Thr Ala Leu Leu Ala Gly Leu Val
485 490 495
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Pro Leu Leu Met Glu Lys Glu Asp Tyr His Ser Leu Tyr Gln Ser His
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Leu
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<213> Homo sapiens
<400> 422
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Gly Val Ala Leu Lys Leu Phe Val Gln Leu Leu Gly Cys Ser Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Met Ala Glu Gly Gly Gly Gln Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met
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Cys Val Pro Leu Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu
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275 280 285
Ile Lys Pro His Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser Phe Leu Gln
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Lys Ser Arg Tyr Lys Ser Trp Ser Val Tyr Val Gly Ala Arg Cys Cys
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Gly Val Ala Leu Lys Leu Phe Val Gln Leu Leu Gly Cys Ser Arg Phe
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Glu Glu Glu Glu Lys Glu Glu Glu Arg Gly Pro Gln Trp Arg Leu Gly
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Ala Arg Lys Pro Gly Ser Trp Thr Gly Glu Ala Ala Val Cys Ala Asp
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Ser Ala Pro Ala Ala Arg Ala Pro Gln Ala Leu Ala Arg Ala Ser Gly
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Arg Gly Gly Arg Val Ala Arg Arg Gly Ala Glu Glu Ser Gly Pro Pro
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Lys Lys Ser Val Arg Gly Lys Gly Lys Gly Gln Lys Arg Lys Arg Lys
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195 200 205
Met Ala Glu Gly Gly Gly Gln Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met
210 215 220
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225 230 235 240
Ile Phe Gln Glu Tyr Pro Asp Glu Ile Glu Tyr Ile Phe Lys Pro Ser
245 250 255
Cys Val Pro Leu Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu
260 265 270
Glu Cys Val Pro Thr Glu Glu Ser Asn Ile Thr Met Gln Ile Met Arg
275 280 285
Ile Lys Pro His Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser Phe Leu Gln
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130 135 140
Arg Gly Gly Arg Val Ala Arg Arg Gly Ala Glu Glu Ser Gly Pro Pro
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His Ser Pro Ser Arg Arg Gly Ser Ala Ser Arg Ala Gly Pro Gly Arg
165 170 175
Ala Ser Glu Thr Met Asn Phe Leu Leu Ser Trp Val His Trp Ser Leu
180 185 190
Ala Leu Leu Leu Tyr Leu His His Ala Lys Trp Ser Gln Ala Ala Pro
195 200 205
Met Ala Glu Gly Gly Gly Gln Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met
210 215 220
Asp Val Tyr Gln Arg Ser Tyr Cys His Pro Ile Glu Thr Leu Val Asp
225 230 235 240
Ile Phe Gln Glu Tyr Pro Asp Glu Ile Glu Tyr Ile Phe Lys Pro Ser
245 250 255
Cys Val Pro Leu Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu
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275 280 285
Ile Lys Pro His Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser Phe Leu Gln
290 295 300
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Asn Pro Cys Gly Pro Cys Ser Glu Arg Arg Lys His Leu Phe Val Gln
325 330 335
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340 345 350
Lys Ala Arg Gln Leu Glu Leu Asn Glu Arg Thr Cys Arg Cys Asp Lys
355 360 365
Pro Arg Arg
370
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 426
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1 5 10 15
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Gly Pro Glu Pro Ala Pro Gly Gly Gly Val Glu Gly Val Gly Ala Arg
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Gly Val Ala Leu Lys Leu Phe Val Gln Leu Leu Gly Cys Ser Arg Phe
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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210 215 220
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Asn Pro Cys Gly Pro Cys Ser Glu Arg Arg Lys His Leu Phe Val Gln
325 330 335
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340 345 350
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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210 215 220
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Gly Gly Gln Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met Asp Val Tyr Gln
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Tyr Pro Asp Glu Ile Glu Tyr Ile Phe Lys Pro Ser Cys Val Pro Leu
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Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu Glu Cys Val Pro
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<213> Homo sapiens
<400> 436
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 439
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Arg Gly Gly Arg Val Ala Arg Arg Gly Ala Glu Glu Ser Gly Pro Pro
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165 170 175
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195 200 205
Met Ala Glu Gly Gly Gly Gln Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met
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Cys Val Pro Leu Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
His Asn Lys Cys Glu Cys Arg Pro Lys Lys Asp Arg Ala Arg Gln Glu
305 310 315 320
Lys Lys Ser Val Arg Gly Lys Gly Lys Gly Gln Lys Arg Lys Arg Lys
325 330 335
Lys Ser Arg Tyr Lys Ser Trp Ser Val Cys Asp Lys Pro Arg Arg
340 345 350
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<211> 163
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 440
Met Ala Glu Gly Gly Gly Gln Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met
1 5 10 15
Asp Val Tyr Gln Arg Ser Tyr Cys His Pro Ile Glu Thr Leu Val Asp
20 25 30
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Cys Val Pro Leu Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu
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65 70 75 80
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100 105 110
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Pro Arg Arg
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<400> 441
Met Asn Phe Leu Leu Ser Trp Val His Trp Ser Leu Ala Leu Leu Leu
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Tyr Leu His His Ala Lys Trp Ser Gln Ala Ala Pro Met Ala Glu Gly
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Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu Glu Cys Val Pro
85 90 95
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100 105 110
Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser Phe Leu Gln His Asn Lys Cys
115 120 125
Glu Cys Arg Pro Lys Lys Asp Arg Ala Arg Gln Glu Asn Pro Cys Gly
130 135 140
Pro Cys Ser Glu Arg Arg Lys His Leu Phe Val Gln Asp Pro Gln Thr
145 150 155 160
Cys Lys Cys Ser Cys Lys Asn Thr Asp Ser Arg Cys Lys Ala Arg Gln
165 170 175
Leu Glu Leu Asn Glu Arg Thr Cys Arg Cys Asp Lys Pro Arg Arg Ser
180 185 190
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<210> 442
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<213> Homo sapiens
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Lys Lys Ser Arg Ile Ser Lys Lys Pro Gln Val Pro Lys Lys Pro Arg
65 70 75 80
Glu Trp Lys Asn Pro Glu Ser Gln Arg Gly Leu Ser Gly Thr Gln Asp
85 90 95
Pro Phe Pro Gly Pro Ala Pro Val Pro Val Glu Val Val Gln Lys Phe
100 105 110
Cys Arg Ile Asp Lys Ser Arg Lys Leu Pro His Ser Lys Ala Lys Thr
115 120 125
Arg Ser Arg Leu Glu Val Ala Glu Ala Glu Glu Glu Glu Thr Ser Ile
130 135 140
Lys Ala Ala Arg Ser Glu Leu Leu Leu Ala Glu Glu Pro Gly Phe Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Asp Gly Glu Asp Thr Ala Lys Ile Cys Gln Ala Asp Ile
165 170 175
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Arg Arg Cys Asp Arg Val Thr Arg Leu Glu Phe Leu Pro Phe His Phe
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355 360 365
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610
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<400> 444
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<400> 446
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450 455 460
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485 490 495
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Val
<210> 450
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<213> Homo sapiens
<400> 450
Met Glu Ser Pro Lys Lys Lys Asn Gln Gln Leu Lys Val Gly Ile Leu
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<400> 451
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35 40 45
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50 55 60
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210 215 220
Pro Asn Cys Phe Phe Val Leu Gly Arg Asn Leu Asn Ile Arg Ser Glu
225 230 235 240
Ser Asp Ala Val Ser Ser Asp Arg Asn Phe Pro Asn Ser Thr Asn Leu
245 250 255
Pro Arg Asn Pro Ser Met Ala Asp Tyr Glu Ala Arg Ile Phe Thr Phe
260 265 270
Gly Thr Trp Ile Tyr Ser Val Asn Lys Glu Gln Leu Ala Arg Ala Gly
275 280 285
Phe Tyr Ala Leu Gly Glu Gly Asp Lys Val Lys Cys Phe His Cys Gly
290 295 300
Gly Gly Leu Thr Asp Trp Lys Pro Ser Glu Asp Pro Trp Glu Gln His
305 310 315 320
Ala Lys Trp Tyr Pro Gly Cys Lys Tyr Leu Leu Glu Gln Lys Gly Gln
325 330 335
Glu Tyr Ile Asn Asn Ile His Leu Thr His Ser Leu Glu Glu Cys Leu
340 345 350
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Ser
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<400> 452
Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu
1 5
Claims (58)
- 대상체를 치료하는 방법으로서,
종양 또는 암을 가진 대상체로부터 PBMC의 샘플을 획득하는 단계;
상기 PBMC의 샘플에서 적어도 하나의 저해 항원에 반응하는 복수의 T 세포를 식별하는 단계;
상기 T 세포를 제제 또는 제제의 조합물과 접촉시킴으로써 복수의 T 세포(또는 상기 복수의 T 세포의 적어도 일부분)를 재교육(re-educating)시키는 단계; 및
상기 대상체에게 재교육된 T 세포를 포함하는 세포 치료제를 투여하는 단계
를 포함하되, 투여 시, 상기 재교육된 T 세포는 상기 종양 또는 암 세포의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응을 매개하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 재교육시키는 단계 전에 상기 PBMC의 샘플로부터 상기 복수의 T 세포를 단리시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 단리된 복수의 T 세포를 확장(expanding)시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 재교육시키는 단계 및 상기 단리된 복수의 T 세포를 확장시키는 단계는 동시에 수행되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 대상체에게 투여하기 전에, 상기 재교육된 T 세포를 남은 PBMC의 샘플, 또는 상기 남은 PBMC의 샘플의 서브세트와 조합하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 대상체에게 투여하기 전에, 재조합된 세포를 확장시키는(예컨대, 특이적으로 또는 비-특이적으로 확장시키는) 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 대상체에게 투여하기 전에, 상기 재교육된 T 세포를 확장시키는(예컨대, 특이적으로 또는 비-특이적으로 확장시키는) 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는, 하나 이상의 Th1-연관 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, IL-12p40, IFN-감마)을 포함하는 배양 배지에서 상기 세포를 배양함으로써 확장되는, 방법.
- 제4항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는, 하나 이상의 Th2-연관 사이토카인(예컨대, IL-4, Il-5, IL-13)을 포함하는 배양 배지에서 상기 세포를 배양함으로써 확장되는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 확장시키는 단계는 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 이상 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 T 세포는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14 또는 21일 이상 동안 제제 또는 제제의 조합물과 접촉되는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 배양 배지는 TGF-베타 및/또는 IL-10에 대해서 항체를 차단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 배양 배지는 적어도 하나의 저해 항원 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 더 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 대상체에게 투여하기 전에, 상기 재교육된 T 세포를 적어도 하나의 자극 항원에 반응하는 확장되지 않은 또는 확장된(예컨대, 특이적으로 또는 비-특이적으로 확장된) T 세포와 조합하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 복수의 T 세포는 상기 PBMC의 샘플을 분리 비드(예컨대, 자성 비드)와 접촉시킴으로써 단리되는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 비드는 상기 저해 항원과 특이적으로 결합하는 하나 이상의 T 세포 수용체(TCR)를 포함하는 사량체에 커플링되는, 방법.
- 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 T 세포는 상기 PBMC의 샘플을 T 세포 활성화 마커로 지향된 항체, 예컨대, 항-4-1BB 항체, 항-CD40L 항체 또는 IL-2R 항체와 접촉시킴으로써 단리되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 항체는 형광단 또는 자성 비드에 접합되는, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 또는 제제의 조합물은 애주번트를 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 애주번트는 TLR 작용제, 염증소체 활성제, NOD2 작용제, RIG1 헬리카제 저해제 또는 STING 작용제인, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 또는 제제의 조합물은 관문 저해제(예컨대, PD-1 저해제, PD-L1 저해제 또는 CTLA-4 저해제)를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 조합물은 관문 저해제 및 애주번트를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 또는 제제의 조합물은 바이러스 벡터, 박테리아 벡터, 엑소좀, 리포솜, DNA, mRNA 또는 saRNA를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 또는 제제의 조합물은 화학요법제 또는 IDO 저해제를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저해 항원은 종양 항원(예컨대, 종양 특이적 항원[TSA 또는 신생항원], 종양 연관 항원[TAA] 또는 암/고환 항원[CTA])인, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 반응은 T 세포-매개 면역 반응을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 반응은 항원 제시 세포(APC)-매개 면역 반응을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 반응은 B 세포-매개 면역 반응을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 반응은 선천성 면역계(예컨대, NK 세포, NKT 세포 또는 단핵구)의 하나 이상의 세포에 의해 매개된 반응을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 하나 이상의 유익한 임상 반응을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 상기 종양 또는 암의 제거, 퇴행 또는 안정화, 예컨대, 암의 제거, 퇴행 또는 안정화와 연관된 하나 이상의 임상 척도의 수준을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은, 예컨대, 정해진 시간 기간(예컨대, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12년)에 걸쳐서 암의 재발(relapse), 반복(recurrence) 및/또는 전이의 부존재를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 양성 암 예후를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 암 요법 또는 요법의 조합에 대한 하나 이상의 독성 반응 및/또는 부작용(예컨대, 하나 이상의 측정 가능한 독성 반응 및/또는 부작용)의 부존재 또는 저감을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 암 요법 또는 요법의 조합을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 대상체를 치료하는 방법으로서,
종양 또는 암을 가진 대상체로부터 PBMC의 샘플을 획득하는 단계;
상기 PBMC의 샘플로부터, 저해 항원에 반응하는 복수의 T 세포를 제거하여, 나머지 PBMC를 포함하는 고갈된 세포 집단을 생산하는 단계; 및
상기 대상체에게 상기 고갈된 세포 집단을 포함하는 세포 치료제를 투여하는 단계
를 포함하되, 투여 시, 상기 고갈된 세포 집단은 상기 종양 또는 암 세포의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응을 매개하는, 방법. - 제36항에 있어서, 상기 대상체에게 투여하기 전에, 상기 고갈된 세포 집단을 적어도 하나의 자극 항원과 접촉시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 대상체에게 투여하기 전에, 상기 고갈된 세포 집단 내 T 세포를 확장시키는(예컨대, 특이적으로 또는 비-특이적으로 확장시키는) 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 고갈된 세포 집단은 하나 이상의 자극 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, IL-12p40, IFN-감마)을 포함하는 배양 배지 내에서 세포를 배양시킴으로써 확장되는, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 배양 배지는 TGF-베타 및/또는 IL-10에 대해서 항체를 차단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 배양 배지는 적어도 하나의 자극 항원을 더 포함하는, 방법.
- 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 T 세포는 상기 PBMC의 샘플을 분리 비드(예컨대, 자성 비드) 또는 형광단과 접촉시킴으로써 단리되는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 비드 또는 형광단은 상기 저해 항원 또는 자극 항원과 특이적으로 결합하는 하나 이상의 T 세포 수용체(TCR)를 포함하는 사량체에 커플링되는, 방법.
- 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 T 세포는 상기 PBMC의 샘플을 T 세포 활성화 마커로 지향된 항체, 예컨대, 항-4-1BB 항체, 항-IL-2R 항체, 또는 항-CD40L 항체와 접촉시킴으로써 단리되는, 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 항체는 형광단 또는 자성 비드에 접합되는, 방법.
- 제36항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저해 항원은 종양 항원(예컨대, 종양 특이적 항원[TSA 또는 신생항원], 종양 연관 항원[TAA] 또는 암/고환 항원[CTA])인, 방법.
- 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 치료제는 T 세포-매개 면역 반응을 유도하는, 방법.
- 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 치료제는 항원 제시 세포(APC)-매개 면역 반응을 유도하는, 방법.
- 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 치료제는 B 세포-매개 면역 반응을 유도하는, 방법.
- 제36항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 치료제는 선천성 면역계의 하나 이상의 세포(예컨대, NK 세포, NKT 세포 또는 단핵구)에 의해 매개된 반응을 유도하는, 방법.
- 제36항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 하나 이상의 유익한 임상 반응을 포함하는, 방법.
- 제36항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 상기 종양 또는 암의 제거, 퇴행 또는 안정화, 예컨대, 암의 제거, 퇴행 또는 안정화와 연관된 하나 이상의 임상 척도의 수준을 포함하는, 방법.
- 제36항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은, 예컨대, 정해진 시간 기간(예컨대, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12년)에 걸쳐서 암의 재발, 반복 및/또는 전이의 부존재를 포함하는, 방법.
- 제36항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 양성 암 예후를 포함하는, 방법.
- 제36항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 또는 암의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응은 암 요법 또는 요법의 조합에 대한 하나 이상의 독성 반응 및/또는 부작용(예컨대, 하나 이상의 측정 가능한 독성 반응 및/또는 부작용)의 부존재 또는 저감을 포함하는, 방법.
- 제36항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 암 요법 또는 요법의 조합을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- T 세포의 집단을 재교육하는 방법으로서,
종양 또는 암을 가진 대상체로부터 PBMC의 샘플을 획득하는 단계;
상기 PBMC의 샘플에서, 저해 항원에 반응하는 복수의 T 세포를 식별하는 단계; 및
상기 T 세포를 제제 또는 제제의 조합물과 접촉시킴으로써 복수의 T 세포(또는 상기 복수의 T 세포의 적어도 일부분)를 재교육시키는 단계
를 포함하되, 상기 대상체에게 투여 시, 재교육된 T 세포는 상기 종양 또는 암 세포의 면역 제어를 강화시키는 면역 반응을 매개하는, 방법. - 제57항의 방법에 의해 생산된 복수의 재교육된 T 세포.
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