TW202133887A - 使用liv1-adc及pd-1拮抗劑之組合療法 - Google Patents
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Abstract
本發明大體上係關於用於治療表現LIV-1之癌症之方法,其包含投與抗LIV-1抗體藥物綴合物(LIV-1-ADC)與諸如抗PD-1抗體的PD-1拮抗劑之組合。
Description
相關申請之交叉參考
本申請案主張於2019年12月9日申請之美國臨時專利申請案第62/945,885號、2020年5月28日申請之美國臨時專利申請案第63/031,528號、2020年9月10日申請之美國臨時專利申請案第63/076,664號及2020年11月6日申請之美國臨時專利申請案第63/110,692號之優先權權益,其均以全文引用之方式併入本文中。以引用之方式併入以電子方式提交的材料
作為本發明之一部分的序列表與說明書同時以正文檔案提交。含有序列表之正文檔案之名稱為「55109_Seqlisting.txt」,其創建於2020年12月7日且大小為31,310位元組。序列表之主題係以全文引用之方式併入本文中。
本發明大體而言係關於用於治療癌症之方法,其包含投與LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑,諸如抗PD-1抗體。
LIV-1為鋅轉運蛋白之LIV-1-ZIP鋅轉運子(LZT)子族之成員。Taylor等人, 《生物化學與生物物理學報(Biochim. Biophys. Acta)》1611: 16-30(2003)。LIV-1蛋白之電腦分析揭示潛在金屬蛋白酶模體,符合鋅金屬蛋白酶之催化鋅結合位點模體之共同序列。LIV-1 mRNA主要表現於乳房、前列腺、腦垂腺及腦組織中。
LIV-1蛋白亦已與某些癌症病況有關聯,例如乳癌及前列腺癌。LIV-1之偵測係與雌激素受體陽性乳癌(McClelland等人, 《英國癌症雜誌(Br. J. Cancer)》77: 1653-1656(1998)),及此等癌症向局部淋巴結之轉移性擴散相關。Manning等人, 《歐洲癌症雜誌(Eur. J. Cancer)》30A: 675-678(1994)。
SGN-LIV1A為LIV-1定向之抗體-藥物綴合物(ADC),其由三種組分組成:1)對人類LIV-1具有特異性之人類化抗體hLIV22;2)微管破壞劑單甲基奧瑞他汀E(monomethyl auristatin E;MMAE);及3)將MMAE共價附接至hLIV22之穩定接頭纈胺酸-瓜胺酸(vc)。藉由將SGN-LIV1A結合至細胞表面上之LIV-1,隨後內化ADC來模擬所提出之作用機制(MOA)。運輸至溶酶體後,所遞送之藥物(MMAE)經由vc接頭之蛋白分解降解而釋放。所釋放之藥物與微管蛋白之結合破壞微管網路,從而導致細胞週期停滯及細胞凋亡。SGN-LIV1A亦稱為拉迪拉妥珠單抗維多汀(Ladiratuzumab Vedotin)(LV)。拉迪拉妥珠單抗維多汀治療與有絲分裂停滯、巨噬細胞浸潤及細胞介素信號傳導上調相關(Specht等人, 《腫瘤學年鑒(Ann Oncol.)》 2018; 29(增刊8): viii92)。
已顯示SGN-LIV1A減少活體內腫瘤體積,且目前正在1期臨床試驗中對患有LIV-1陽性轉移性乳癌之患者進行評估。臨床前報告已證明用LV單一療法之治療會誘導免疫原性細胞死亡(ICD)(Schmid等人, 《新英格蘭醫學雜誌(N Engl J Med.)》 2018; 379(22):2108-21)。
本發明提供用於治療癌症,尤其乳癌之方法,其包含投與抗LIV1抗體藥物綴合物與PD-1拮抗劑之組合以治療癌症,例如表現LIV-1或表現檢查點蛋白之癌症。
在各種實施例中,本發明提供一種用於治療患有癌症或處於癌症風險下之受試者之方法,該方法包含向該受試者投與LIV-1抗體藥物綴合物(LIV-1-ADC)及選自由抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體組成之群的PD-1拮抗劑。
在各種實施例中,該受試者患有乳癌。在一個實施例中,該乳癌為三陰性乳癌、三陽性乳癌、HER2陽性乳癌或激素受體陽性癌症。在一個實施例中,該受試者患有三陰性乳癌。在各種實施例中,該受試者患有不可切除性局部晚期或轉移性(LA/M)三陰性乳癌(TNBC)。
在各種實施例中,本發明提供一種用於治療患有三陰性乳癌或處於三陰性乳癌風險下之受試者之方法,該方法包含向該受試者投與LIV-1抗體藥物綴合物(LIV-1-ADC)及PD-1拮抗劑,其中該PD-1拮抗劑為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
進一步考慮一種用於治療患有原發(de novo
)轉移性三陰性乳癌之受試者之方法,該方法包含向該受試者投與LIV-1抗體藥物綴合物(LIV-1-ADC)及PD-1拮抗劑,其中該PD-1拮抗劑為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
在各種實施例中,該受試者患有前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰臟癌、肺癌、子宮頸癌、黑色素瘤或鱗狀細胞癌。
在各種實施例中,該受試者先前未接受細胞毒性療法。
在各種實施例中,該LIV-1-ADC係以介於每公斤(kg)該受試者之體重1.0 mg與4 mg之間的劑量投與。在一個實施例中,該LIV-1-ADC係以1.0 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。在一個實施例中,該LIV-1-ADC係以1.25 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。在一個實施例中,該LIV-1-ADC係以1.5 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。在一個實施例中,該LIV-1-ADC係以1.75 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。在一個實施例中,該LIV-1-ADC係以2.0 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。在一個實施例中,該LIV-1-ADC係以2.5 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
在各種實施例中,每週一次投與該LIV-1-ADC。在各種實施例中,每3週一次投與該LIV-1-ADC。在各種實施例中,藉由靜脈內注射投與該LIV-1-ADC。在各種實施例中,藉由靜脈內輸注投與該LIV-1-ADC。在各種實施例中,投與該LIV1-ADC及PD-1拮抗劑療法至少3個週期,且投與至多6、8或10個週期,例如3至6個週期,或3至8個週期,或3、4、5、6、7、8、9或10個週期。在各種實施例中,該週期為三週週期。
在各種實施例中,該PD-1拮抗劑為選自由帕博利珠單抗(pembrolizumab)或納武單抗(nivolumab)組成之群的抗PD-1抗體。在一個實施例中,該PD-1拮抗劑為抗PD-1抗體帕博利珠單抗。在各種實施例中,該帕博利珠單抗以介於100與300 mg之間的劑量投與,例如每三週一次投與。
在各種實施例中,藉由靜脈內輸注投與該PD-1拮抗劑。在各種實施例中,藉由靜脈內輸注每三週投與該抗PD-1抗體。
在各種實施例中,該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體為單株抗LIV-1抗體。在各種實施例中,該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含人類化hLIV22抗體。
在各種實施例中,該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含i)該hLIV22抗體之重鏈CDR1、CDR2及CDR3以及ii)該hLIV22抗體之輕鏈CDR1、CDR2及CDR3。
在各種實施例中,該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含i)與SEQ ID NO: 4中所示之重鏈可變區至少85%一致之胺基酸序列,及ii)與SEQ ID NO: 3中所示之輕鏈可變區至少85%一致之胺基酸序列。在各種實施例中,該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含i)與SEQ ID NO: 4中所示之重鏈可變區至少90%一致之胺基酸序列,及ii)與SEQ ID NO: 3中所示之輕鏈可變區至少90%一致之胺基酸序列。在各種實施例中,該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含i)與SEQ ID NO: 4中所示之重鏈可變區至少95%一致之胺基酸序列,及ii)與SEQ ID NO: 3中所示之輕鏈可變區至少95%一致之胺基酸序列。在各種實施例中,該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含i)SEQ ID NO: 4中所示之重鏈可變區胺基酸序列,及ii)SEQ ID NO: 3中所示之輕鏈可變區胺基酸序列。經考慮,可變區變異體抗體保留親本抗體之重鏈及輕鏈CDR序列。
在各種實施例中,該抗體藥物綴合物包含單甲基奧瑞他汀E及蛋白酶可裂解接頭。在各種實施例中,該蛋白酶可裂解接頭包含硫醇反應性間隔子及二肽。在各種實施例中,該蛋白酶可裂解接頭係由硫醇反應性順丁烯二醯亞胺己醯基間隔子、纈胺酸-瓜胺酸二肽及對胺基-苯甲氧羰基間隔子組成。
在各種實施例中,該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀。
在各種實施例中,(i)該抗PD-1抗體與納武單抗或帕博利珠單抗交叉競爭以結合至人類PD-1;(ii)該抗PD-1抗體結合至與納武單抗或帕博利珠單抗相同之抗原決定基;(iii)該抗PD-1抗體為納武單抗;或(iv)該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。
在各種實施例中,(i)該抗PD-1抗體與納武單抗或帕博利珠單抗交叉競爭以結合至人類PD-1;(ii)該抗PD-1抗體結合至與納武單抗或帕博利珠單抗相同之抗原決定基;(iii)該抗PD-1抗體為納武單抗;(iv)該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗;或(v)該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗變異體。
在某些實施例中,該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗或納武單抗。
在一個實施例中,該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。在各種實施例中,該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週以介於100與300 mg之間的劑量投與。在一個實施例中,每三週以200 mg之劑量投與該帕博利珠單抗。
在各種實施例中,歷經約30分鐘之時段藉由靜脈內輸注投與該LIV1-ADC。在各種實施例中,藉由靜脈內輸注投與該PD-1拮抗劑(例如抗PD-1抗體)持續大約30分鐘或大約60分鐘之持續時間。
在各種實施例中,該癌症包含一或多種表現PD-L1、PD-L2、或PD-L1及PD-L2二者之細胞。在各種實施例中,腫瘤之PD-L1表現量為至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約11%、至少約12%、至少約13%、至少約14%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%。
在各種實施例中,腫瘤細胞中之至少約0.01%、至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%表現LIV-1。
在各種實施例中,該LIV-1表現係藉由FDA批准之測試來量測。
在各種實施例中,該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀且以2.5 mg/kg投與,且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗,且每三週一次以1-2 mg/kg或100-300 mg之劑量投與。在一個實施例中,每三週以200 mg之劑量投與該帕博利珠單抗。在另一個實施例中,每六週以400 mg之劑量投與該帕博利珠單抗。
在各種實施例中,該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀且以2.0 mg/kg投與,且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗,且每三週一次以1-2 mg/kg或100-300 mg之劑量投與。在一個實施例中,每三週一次以200 mg之劑量投與該帕博利珠單抗。在另一個實施例中,每六週以400 mg之劑量投與該帕博利珠單抗。
在各種實施例中,該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀且以1.0 mg/kg投與,且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週一次以1-2 mg/kg或100-300 mg之劑量投與。在一個實施例中,每三週一次以200 mg之劑量投與該帕博利珠單抗。在另一個實施例中,每六週以400 mg之劑量投與該帕博利珠單抗。
在各種實施例中,該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀且以1.25 mg/kg投與,且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週一次以1-2 mg/kg或100-300 mg之劑量投與。在一個實施例中,每三週一次以200 mg之劑量投與該帕博利珠單抗。在另一個實施例中,每六週以400 mg之劑量投與該帕博利珠單抗。
在各種實施例中,當與PD-1拮抗劑(諸如抗PD-1抗體)組合投與時,每三週給予該LIV-1 ADC。
在各種實施例中,當與PD-1拮抗劑(諸如抗PD-1抗體)組合投與時,每週一次給予該LIV-1 ADC。
在各種實施例中,在三週週期之第1天、第8天及第15天投與該LIV-1 ADC,且在各三週週期之第1天投與帕博利珠單抗。在各種實施例中,在三週週期之第1天、第8天及第15天以1.0 mg/kg或以1.25 mg/kg投與該LIV-1 ADC,且在各三週週期之第1天以200 mg投與帕博利珠單抗。在一個實施例中,在三週週期之第1天、第8天及第15天以1.75 mg/kg投與該LIV-1-ADC,且視情況在各三週週期之第1天以200 mg投與帕博利珠單抗。
亦提供一種治療已轉移或處於轉移風險下之實體腫瘤之方法,其包含向該受試者投與LIV-1抗體藥物綴合物(LIV-1-ADC),其中該LIV-1-ADC係以介於1.0 mg/kg與4 mg/kg該受試者之體重之間的劑量投與。在各種實施例中,該LIV-1-ADC係以1.0 mg/kg該受試者之體重之劑量或以1.25 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
在各種實施例中,該實體腫瘤係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌(NSCLC)(鱗狀及非鱗狀)、小細胞肺癌、胃/食道胃交界處(GEJ)腺癌、食道鱗狀細胞癌及頭頸部鱗狀細胞癌。
本文進一步考慮一種治療實體腫瘤之方法,該實體腫瘤係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌(NSCLC)(鱗狀及非鱗狀)、小細胞肺癌、胃/食道胃交界處(GEJ)腺癌、食道鱗狀細胞癌及頭頸部鱗狀細胞癌,該方法包含向該受試者投與LIV-1抗體藥物綴合物(LIV-1-ADC)。
在各種實施例中,該LIV-1-ADC係以介於1.0 mg/kg與4 mg/kg該受試者之體重之間的劑量投與。在各種實施例中,該LIV-1-ADC係以1.0 mg/kg該受試者之體重之劑量或以1.25 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
在各種實施例中,該LIV-1-ADC係以2.0至2.5 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
在各種實施例中,每週一次或每三週一次投與該LIV-1-ADC。
在各種實施例中,該受試者為成人患者。
在各種實施例中,用LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑進行之治療提高腫瘤及/或腫瘤微環境中之CD8+ T細胞、樹突狀細胞及/或巨噬細胞之量。在各種實施例中,用LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑進行之治療提高該腫瘤及/或腫瘤微環境中之巨噬細胞之量。在各種實施例中,用LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑進行之治療提高該腫瘤及/或腫瘤微環境中之CD8+ T細胞之量。在各種實施例中,用LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑進行之治療提高該腫瘤及/或腫瘤微環境中之樹突狀細胞之量。在各種實施例中,該PD-1拮抗劑為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
在各種實施例中,用LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑進行之治療增加例如腫瘤或腫瘤之更多或更多個細胞中之免疫活化基因的表現。免疫活化基因包括與諸如CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞之免疫細胞相關的彼等基因。 在各種實施例中,該免疫活化基因為MHC基因、細胞介素基因、趨化介素基因、凝集素基因、SIGLEC1、MS4A4A、CD163、CXCL12、IL-18及/或APOE。在各種實施例中,該等免疫活化基因為HLA-DMA、HLA-DOA及IL-18。
本文中特定提供的係,關於治療方法之上文所描述之本發明之所有態樣均適用於以供用於上文所描述之適應症中之任一者的抗LIV-1抗體藥物綴合物組合療法。
應理解,本文所描述之各特徵或實施例或組合為本發明態樣中任一者的非限制性說明性實例,且同樣意謂可與本文所描述之任何其他特徵或實施例或組合進行組合。例如,在用諸如「一個實施例」、「一些實施例」、「某些實施例」、「另外實施例」、「特定例示性實施例」及/或「另一實施例」之語言描述特徵之情況下,此等類型之實施例中之每一者均為意欲與本文所描述之任何其他特徵或特徵組合相結合之特徵的非限制性實例,而不必列出每種可能性組合。此類特徵或特徵組合適用於本發明態樣中之任一者。在揭示落入範圍內之值之實例的情況下,考慮此等實例中之任一個作為範圍之可能性端點,考慮到此等端點之間之任何及所有數值,且設想具有上端點及下端點之任何及所有組合。
本發明提供用於藉由抗LIV1抗體藥物綴合物(LIV1-ADC)與PD-1拮抗劑之組合治療癌症之方法。本發明首次顯示LIV1-ADC+PD-1拮抗劑組合療法在治療癌症方面係安全且有效的。
除非以其他方式定義,否則本文所使用之所有技術及科學術語均與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常理解的含義相同。以下參考文獻為技術者提供本發明中使用之多個術語之一般定義:Singleton等人, 《微生物學及分子生物學辭典(DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY)》(第2版1994年);《劍橋科學及技術辭典(THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY)》(Walker編,1988年);《遺傳學字典(THE GLOSSARY OF GENETICS)》, 第5版, R. Rieger等人(編), 施普林格出版社(Springer Verlag)(1991年);以及Hale及Marham, 《哈珀柯林斯生物學辭典(THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY)》(1991年)。
本文引用之各公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻以與本發明不矛盾之程度以全文引用之方式併入。
除非上下文另外明確指示,否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用,單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個(種)指示物。因此,例如,對「衍生物」之提及包括複數個此類衍生物,且對「受試者」之提及包括對一或多個受試者之提及等。
應進一步理解,在各種實施例之描述使用術語「包含」之情況下,熟習此項技術者應理解,在一些特定情況下,可使用語言「基本上由…組成」或「由…組成」來替代地描述實施例。
除非另外定義,否則本文所使用之所有技術及科學術語均與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常理解的含義相同。儘管與本文所描述之彼等方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐所揭示之方法及組合物,但本文描述例示性方法、裝置及材料。
如本文所使用之「癌症」係指其中特定類型之細胞(例如乳房細胞)展現異常細胞生長從而產生腫瘤,或具有異常分裂細胞之較大聚集的疾病或病症。癌症涵蓋一或多個腫瘤,包圍腫瘤之腫瘤微環境,以及自一個部位中之初始腫瘤破裂且遷移或轉移至身體之不同部位之癌症或腫瘤細胞。
「治療」係指預防性治療或治療性治療或診斷性治療。在某些實施例中,「治療」係指出於治療性、預防性或診斷性目的而向受試者投與化合物或組合物。
「預防性」治療為出於降低產生病變之風險的目的,向未展現疾病之病徵或僅展現疾病之早期病徵的受試者所投與之治療。本發明之化合物或組合物可作為預防性治療給予以降低產生病變之可能性或使病變(若產生)之嚴重程度降至最低。
「治療性」治療為出於減輕或消除病變之病徵或症狀的目的,向展現彼等病徵或症狀之受試者所投與之治療。病徵或症狀可為生物化學的、細胞的、組織學的、功能或物理的、主觀或客觀的。
術語「有效量」或「治療有效量」係指足以抑制受試者中之LIV-1相關病症之一或多種臨床或診斷症狀的出現或改善該等症狀的LIV-1-ADC(例如SGN-LIV1A)之量。有效量之藥劑係根據本文所描述之方法以「有效方案」投與。術語「有效方案」係指足夠維持較高LIV-1佔有率之藥劑量及給藥頻率的組合,其可實現LIV-1相關病症之治療或預防。在較佳實施例中,在給藥間隔期間,有效方案維持接近全部例如大於90%之於表現LIV-1之細胞上之LIV-1佔有率。有效量亦指足以抑制受試者中之PD-1/PD-L1相關病症之一或多種臨床或診斷症狀的出現或改善該等症狀的PD-1拮抗劑(例如抗PD-1或抗PDL1抗體)之量。
「細胞毒性效應」係指靶細胞之消耗、消除及/或殺滅。「細胞毒性劑」係指對細胞具有細胞毒性效應之藥劑。細胞毒性劑可綴合至抗體或與抗體組合進行投與。「細胞毒性療法」係指藉由細胞毒性劑之治療。
「細胞生長抑制效應」係指抑制細胞增殖。「細胞生長抑制劑」係指對細胞具有細胞生長抑制效應之藥劑,由此抑制特定細胞亞群之生長及/或擴增。細胞生長抑制劑可綴合至抗體或與抗體組合進行投與。
如本文所使用之「PD-1拮抗劑」係指阻斷癌細胞上表現之PD-L1與免疫細胞(T細胞、Bc細胞或NKT細胞)上表現之PD-1的結合,且較佳亦阻斷癌細胞上表現之PD-L2與免疫細胞表現之PD-1的結合之任何化合物或生物分子。關於PD-1及其配位體之替代名稱或同義語包括:PDCD1、PD1、CD279及SLEB2(對於PD-1);PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H(對於PD-L1);及PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc及CD273(對於PD-L2)。在對人類個體進行治療之治療方法及所揭示之用途中之任一者中,PD-1拮抗劑阻斷人類PD-L1與人類PD-1之結合且較佳阻斷人類PD-L1及PD-L2二者與人類PD-1之結合。人類PD-1胺基酸序列可見於NCBI基因座編號:NP 005009中。人類PD-L1及PD-L2胺基酸序列分別可見於NCBI基因座編號:NP 054862及NP 079515中。
如本文所使用之術語「檢查點抑制劑」係指阻斷由一些類型之免疫系統細胞(諸如T細胞)及一些癌細胞製得之某些蛋白質的分子或治療劑。此等蛋白質幫助控制免疫反應且可保持T細胞殺死癌細胞。T細胞或癌細胞上所發現之檢查點蛋白之實例包括PD-1、PD-L1、PD-L2、CD28、CTLA-4、B7-1、B7-2(參見美國國立癌症研究所癌症術語辭典(National Cancer Institute Dictionary of Cancer Terms))以及ICOS、BTLA、TIM3及LAG3。
「程式化死亡-1」(PD-1)係指屬於CD28家族之免疫抑制性受體。PD-1在活體內在先前活化之T細胞上表現,且結合至PD-L1及PD-L2兩種配位體。完整人類PD-1序列可見於GenBank寄存編號U64863。
「程式化死亡配位體-1」(PD-L1)及PD-L2為PD-1之細胞表面配位體,其在結合至PD-1時下調T細胞活化及細胞介素分泌。完整人類PD-L1序列可見於GenBank寄存編號Q9NZQ7。
術語「特異性結合(specific binding/specifically binds)」意謂如本文所描述之抗體(例如抗LIV-1抗體或抗PD-1抗體)將以高度選擇性方式與其相應標靶反應且不與多種其他抗原反應。
術語「單株抗體」係指衍生自包括任何真核或原核細胞殖株或噬菌體殖株之單細胞殖株之抗體而不指產生其之方法。因此,如本文所使用之術語「單株抗體」不限於經由融合瘤技術產生之抗體。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之」係指在合理之醫學判斷範疇內適合於與人類及動物之組織接觸且沒有過量毒性、刺激性、過敏反應或與合理之效益/風險比率相稱之其他問題或併發症的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。術語「醫藥學上相容之成分」係指與抗LIV-1抗體一起投與之醫藥學上可接受之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。
片語「醫藥學上可接受之鹽」係指本文所描述之抗體(例如抗LIV-1抗體或其綴合物或與抗LIV-1抗體或LIV1-ADC一起投與之藥劑)的醫藥學上可接受之有機或無機鹽。例示性鹽包括硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'亞甲基雙(2羥基3萘甲酸鹽))。醫藥學上可接受之鹽可涉及包括另一分子,諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對離子。相對離子可為使母化合物上之電荷穩定之任何有機或無機部分。此外,醫藥學上可接受之鹽在其結構中可具有超過一個帶電原子。多個相對離子可在多個帶電原子為醫藥學上可接受之鹽之一部分的情況下出現。因此,醫藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。術語「醫藥學上相容之成分」係指與抗體-藥物綴合物一起投與之醫藥學上可接受之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。
除在指出時之外,否則術語「受試者」或「患者」可互換使用且係指哺乳動物,諸如人類患者及非人類靈長類動物,以及實驗動物,諸如兔、狗、貓、大鼠、小鼠及其他動物。因此,如本文所使用之術語「受試者」或「患者」意謂本發明之LIV1-ADC可投與之任何哺乳動物患者或受試者。在較佳實施例中,術語受試者或患者用於指人類患者。本發明之受試者包括已診斷患有表現LIV-1之癌症的彼等受試者,該癌症包括例如乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰臟癌、肺癌、子宮頸癌、黑色素瘤或鱗狀細胞癌。在某些實施例中,受試者將患有難治性或復發性表現LIV-1之癌症或轉移性表現LIV-1之癌症。
「包含」一或多個所敍述元素之組合物或方法可包括未特定敍述之其他元素。例如,包含抗體之組合物可含有單獨或與其他成分組合之抗體。
在兩個或更多個核酸或多肽序列之上下文中,術語「一致」或「一致性百分比」係指當比較且比對以得到最大對應關係時,兩個或更多個相同序列或子序列或具有特定百分比之相同核苷酸或胺基酸殘基之序列或子序列。為確定一致性百分比,出於最佳比較目的而比對序列(例如,可在第一胺基酸序列或核酸序列中引入空位以與第二胺基酸或核酸序列進行最佳比對)。隨後比較相對應胺基酸位置或核苷酸位置處之胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之位置被與第二序列中之相應位置處之胺基酸殘基或核苷酸相同之胺基酸殘基或核苷酸佔據時,則分子在彼位置處一致。兩個序列之間之一致性百分比為該等序列共用之相同位置之數量的函數(亦即,一致性%=相同位置之#/位置(例如重疊位置)之總# × 100)。在某些實施例中,兩個序列長度相同。
在兩個核酸或多肽之上下文中,術語「實質上相同」係指具有以下之兩個或更多個序列或子序列:至少70%或至少75%一致性;更典型地至少80%或至少85%一致性;且甚至更典型地至少90%、至少95%或至少98%一致性(例如如使用以下所闡述之方法中之一種所測定)。
測定兩個序列之間的一致性百分比可使用數學演算法來實現。用於比較兩個序列之數學演算法的較佳非限制性實例為Karlin及Altschul, 1990, 《美國國立科學院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)》87: 2264-2268之演算法,如Karlin及Altschul, 1993, 《美國國立科學院院刊》90: 5873-5877中所修改。將此類演算法併入Altschul等人,1990,《分子生物學雜誌(J. Mol. Biol.)》215: 403-410之NBLAST及XBLAST程式中。可用分數=100且字長=12之NBLAST程式進行BLAST核苷酸檢索以獲得與編碼相關蛋白質之核酸同源之核苷酸序列。可用分數=50且字長=3之XBLAST程式進行BLAST蛋白質檢索以獲得與相關蛋白質同源之胺基酸序列。為使空位式比對達成比較目的,可如Altschul等人, 1997, 《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》25: 3389-3402中所描述使用空位式BLAST。替代地,PSI-Blast可用於進行偵測分子間的遠近關係之迭代檢索(同上)。用於比較序列之數學演算法之另一較佳非限制性實例為Myers及Miller,CABIOS(1989)之演算法。將此類演算法併入ALIGN程式(版本2.0)中,該程式為GCG序列比對套裝軟體之一部分。用於序列分析之額外演算法在此項技術中為已知的且包括如Torellis及Robotti, 1994, 《電腦在生物學中應用(Comput. Appl. Biosci.)》10: 3-5中所描述之ADVANCE及ADAM;以及Pearson及Lipman, 1988, 《美國國立科學院院刊》85: 2444-8中所描述之FASTA。替代地,可使用CLUSTAL W演算法進行蛋白質序列比對,如Higgins等人, 1996, 《酶學方法(Methods Enzymol.)》266: 383-402所描述。
縮寫「MMAE」係指單甲基奧瑞他汀E。
縮寫「vc」及「val-cit」係指二肽纈胺酸-瓜胺酸。
可就其包含之特定CDR或可變區來描述或規定本發明之抗體。另外,亦可就本發明之抗體之一級結構來描述或規定本發明之抗體。本發明亦包括與本文所描述之可變區具有至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%且最佳至少98%一致性(如使用此項技術中已知及本文所描述之方法所計算)之抗體。適用於本發明方法揭示內容之抗體亦可就其結合親和力而言來描述或規定。較佳結合親和力包括彼等解離常數或Kd小於5×102
M、10-2
M、5×10-3
M、10-3
M、5×10-4
M、10-4
M、5×10-5
M、10-5
M、5×10-6
M、10-6
M、5×10-7
M、10-7
M、5×10-8
M、10-8
M、5×10-9
M、10-9
M、5×10-10
M、10-10
M、5×10-11
M、10-11
M、5×10-12
M、10-12
M、5×10-13
M、10-13
M、5×10-14
M、10-14
M、5×10-15
M或10-15
M。
抗體亦包括經修飾之衍生物,亦即藉由使任何類型之分子與抗體共價附接以使得共價附接不阻止抗體與LIV-1結合或對腫瘤細胞發揮細胞生長抑制或細胞毒性效應來修飾。例如但不以限制之方式,抗體衍生物包括已經修飾之抗體,例如藉由糖基化、乙醯化、PEG化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護基/阻隔基進行之衍生化、蛋白質裂解、與細胞配位體或其他蛋白質之連接等來修飾。許多化學修飾中之任一種都可藉由包括但不限於特定的化學裂解、乙醯化、甲醯化、衣黴素之代謝合成等之已知技術來進行。另外,該衍生物可含有一或多種非經典胺基酸。
本文所描述之抗體可藉由此項技術中已知之任何適合方法生成。
如本文所使用,LIV-1抗體藥物綴合物(LIV-1-ADC;LV)包括對綴合至細胞毒性劑之人類LIV-1蛋白具有特異性之抗體。例示性人類LIV-1序列指配為Swiss Prot寄存編號Q13433。Q13433在本文中作為SEQ ID NO: 1包括在內。已知三種變異體同種型及一種多型性。人類LIV-1蛋白之第二版本(寄存編號AAA96258.2)作為SEQ ID NO: 2包括在本文中。四個胞外域分別由Q13433之殘基29-325、殘基377-423、殘基679-686及殘基746-755界定。
SGN-LIV1A為藉由藥物接頭vcMMAE(具有纈胺酸-瓜胺酸接頭之單甲基奧瑞他汀E)綴合至人類化抗體hLIV22產生的LIV-1定向之抗體-藥物綴合物(ADC)。hLIV22為小鼠BR2-22a抗體之人類化形式,描述於美國專利第9,228,026號中。hLIV22抗體在實驗誤差內基本上與BR2-22a相同且含有七種回復突變。製造hLIV22抗體之方法亦揭示於美國專利第9,228,026號中。hLIV22之輕鏈可變區之胺基酸序列作為SEQ ID NO: 3提供在本文中。hLIV22之重鏈可變區之胺基酸序列作為SEQ ID NO: 4提供在本文中。
本發明亦包括與hLIV22之可變區具有至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%且最佳至少98%一致性(如使用此項技術中已知及本文所描述之方法所計算)之抗體,且較佳包括hLIV22之CDR。
在各種實施例中,該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含i)該hLIV22抗體之重鏈CDR1、CDR2及CDR3以及ii)該hLIV22抗體之輕鏈CDR1、CDR2及CDR3。
在各種實施例中,該LIV1-ADC之該抗LIV-1抗體包含i)與SEQ ID NO: 4中所示之重鏈可變區至少85%一致之胺基酸序列,及ii)與SEQ ID NO: 3中所示之輕鏈可變區至少85%一致之胺基酸序列。在各種實施例中,LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含i)與SEQ ID NO: 4中所示之重鏈可變區至少90%一致之胺基酸序列,及ii)與SEQ ID NO: 3中所示之輕鏈可變區至少90%一致之胺基酸序列。在各種實施例中,LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含i)與SEQ ID NO: 4中所示之重鏈可變區至少95%一致之胺基酸序列,及ii)與SEQ ID NO: 3中所示之輕鏈可變區至少95%一致之胺基酸序列。在各種實施例中,LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含i)SEQ ID NO: 4中所示之重鏈可變區胺基酸序列,及ii)SEQ ID NO: 3中所示之輕鏈可變區胺基酸序列。
在各種實施例中,抗LIV-1抗體(i)與包含SEQ ID NO: 4中所示之重鏈可變區及ii)SEQ ID NO: 3中所示之輕鏈可變區的抗體交叉競爭,以結合至LIV-1;或(ii)結合至與包含SEQ ID NO: 4中所示之重鏈可變區及ii)SEQ ID NO: 3中所示之輕鏈可變區的抗體相同之抗原決定基,以結合至LIV-1。
拉迪拉妥珠單抗維多汀為由以下三種組分組成之LIV-1導向之抗體-藥物綴合物:(i)對人類LIV-1具有特異性之人類化抗體hLIV22,(ii)微管破壞劑MMAE,及(iii)將MMAE共價附接至hLIV22之蛋白酶可裂解接頭。藥物與抗體之比率或載藥量係由拉迪拉妥珠單抗維多汀之結構中之「p」表示。
在各種實施例中,LIV-1抗體藥物綴合物為拉迪拉妥珠單抗維多汀。化學治療劑及 LIV-1-ADC 之組合療法
可使用LIV1-ADC及PD-1拮抗劑之組合治療癌症。PD-1拮抗劑之實例包括抗體,諸如抗PD-1抗體(例如MEDI0680、AMP-224、納武單抗、帕博利珠單抗及皮立珠單抗(pidilizumab))及抗PD-L1抗體(例如MEDI4736及MPDL3280A)。WO 2017161007/描述使用LIV-ADC與化學治療劑之組合以治療癌症。
經考慮,亦可與其他檢查點抑制劑用一起進行與LIV1-ADC之組合療法。可使用之額外檢查點抑制劑(阻斷免疫檢查點之抑制劑)之實例包括抗CTLA4抗體(例如伊派利單抗(ipilimumab)及曲美單抗(tremelimumab))、B7-DC-Fc、LAG3及TIM3。WO 2017/161007描述使用LIV-ADC與化學治療劑之組合以治療癌症。
結合至PD-1之人類單株抗體已揭示於美國專利第8,008,449號、第6,808,710號、第7,488,802號、第8,168,757號及第8,354,509號及PCT專利第WO 2012/145493號中。
在一個實施例中,該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。帕博利珠單抗(「Keytruda®
」、拉立珠單抗(lambrolizumab)、MK-3475)為針對人類細胞表面受體PD-1(程式性死亡-1或程式性細胞死亡-1)之人類化單株IgG4抗體。帕博利珠單抗描述於例如PCT國際申請公開案第WO 2008/156712中且具有如《WHO藥物資訊(WHO Drug Information
)》第27卷第2期第161-162頁(2013)中所示之結構。FDA已批准帕博利珠單抗用於治療復發性或難治性黑色素瘤及晚期NSCLC。在各種實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合部分與帕博利珠單抗交叉競爭。在各種實施例中,抗PD-1抗體結合至與帕博利珠單抗相同之抗原決定基。在各種實施例中,抗PD-1抗體具有與帕博利珠單抗相同之CDR。
如本文所使用之「帕博利珠單抗變異體」係指包含重鏈及輕鏈序列之單株抗體,除了在位於輕鏈CDR外部之位置處具有三個、兩個或一個保守胺基酸取代及位於重鏈CDR外部(例如變異體位置位於構架(FR)區或恆定區中)之六個、五個、四個、三個、兩個或一個保守胺基酸取代以外,該等重鏈及輕鏈序列實質上與帕博利珠單抗中之彼等序列相同,且視情況具有重鏈的C端離胺酸殘基之缺失。換言之,帕博利珠單抗及帕博利珠單抗變異體包含一致的CDR序列但不同於彼此,此係由於分別在其全長輕鏈及重鏈序列中不超過三個或六個其他位置處具有保守胺基酸取代。關於以下特性,帕博利珠單抗變異體實質上與帕博利珠單抗相同:與PD-1之結合親和力及阻斷PD-L1及PD-L2中之每一者結合至PD-1的能力。
表1提供用於本文所揭示之方法的例示性抗PD1抗體之胺基酸序列之清單。
表1.例示性抗人類PD-1抗體 | ||
A.包含WO2008/156712中之hPD-1.09A之輕鏈及重鏈CDR(帕博利珠單抗之輕鏈及重鏈CDR) | ||
CDRL1 | RASKGVSTSGYSYLH SEQ ID NO: 5 | |
CDRL2 | LASYLES SEQ ID NO: 6 | |
CDRL3 | QHSRDLPLT SEQ ID NO: 7 | |
CDRH1 | NYYMY SEQ ID NO: 8 | |
CDRH2 | GINPSNGGTNFNEKFKN SEQ ID NO: 9 | |
CDRH3 | RDYRFDMGFDY SEQ ID NO: 10 | |
B.包含WO2008/156712中之hPD-1.08A之輕鏈及重鏈CDR | ||
CDRL1 | RASKSVSTSGFSYLH SEQ ID NO: 11 | |
CDRL2 | LASNLES SEQ ID NO: 12 | |
CDRL3 | QHSWELPLT SEQ ID NO: 13 | |
CDRH1 | SYYLY SEQ ID NO: 14 | |
CDRH2 | GVNPSNGGTNFSEKFKS SEQ ID NO: 15 | |
CDRH3 | RDSNYDGGFDY SEQ ID NO: 16 | |
C.包含WO2008/156712中之成熟h109A重鏈可變區(VH )及一個成熟K09A輕鏈可變(VL )區 | ||
重鏈VH | QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 17(帕博利珠單抗之VH ) | |
輕鏈VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIK SEQ ID NO: 18(帕博利珠單抗之VL )或 EIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRASKGVSTSGYSYLHWYLQKPGQSPQLLIYLASYLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSRDLPLTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO: 19)或 DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRASKGVSTSGYSYLHWYLQKPGQSPQLLIYLASYLESGVPDRFSGSGSGTAFTLKISRVEAEDVGLYYCQHSRDLPLTFGQGTKLEIK SEQ ID NO: 20 | |
D. 包含WO 2008/156712中之成熟409重鏈及一個成熟K09A輕鏈 | ||
重鏈 | QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 21(帕博利珠單抗之重鏈) | |
輕鏈 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 22(帕博利珠單抗之輕鏈)或 EIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRASKGVSTSGYSYLHWYLQKPGQSPQLLIYLASYLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSRDLPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 23或 DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRASKGVSTSGYSYLHWYLQKPGQSPQLLIYLASYLESGVPDRFSGSGSGTAFTLKISRVEAEDVGLYYCQHSRDLPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 24 | |
亦考慮表1中所示之以上抗PD-1抗體重鏈及輕鏈區之變異體,其中變異體在親本可變區內保留CDR序列,例如如表1中所揭示。在各種實施例中,抗PD-1抗體包含i)與表1中所示之重鏈可變區至少85%、90%或95%一致的胺基酸序列,及ii)與表1中所示之輕鏈可變區至少85%、90%或95%一致的胺基酸序列。
在一個實施例中,抗PD-1抗體為納武單抗。納武單抗(亦稱為「Opdivo®
」;以前命名為5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)為完全人類IgG4(S228P)PD-1免疫檢查點抑制劑抗體,其選擇性地阻止與PD-1配位體(PD-L1及PD-L2)之相互作用,從而阻斷抗腫瘤T細胞功能下調(美國專利第8,008,449號;Wang等人, 2014《癌症免疫學研究(Cancer Immunol Res.)》2(9): 846-56)。納武單抗具有《WHO藥物資訊》第27卷, 第1期, 第68-69頁(2013)中描述之結構,所述文獻以引用之方式併入本文中。在另一個實施例中,抗PD-1抗體或其片段與納武單抗交叉競爭。在一些實施例中,抗PD-1抗體結合至與納武單抗相同之抗原決定基。在某些實施例中,抗PD-1抗體具有與納武單抗相同之CDR。
考慮用於本文中之額外抗PD-1抗體包括MEDI0680(美國專利8609089)、BGB-A317(美國專利公開案第2015/0079109號)、INCSHR1210(SHR-1210)(WO2015/085847)、REGN-2810(WO2015/112800) PDR001(WO2015/112900)、TSR-042(ANB011)(WO2014/179664)及STI-1110(WO2014/194302)。
在各種實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合部分為嵌合、人類化或人類單株抗體或其部分。在各種實施例中,抗體為人類或人類化抗體。考慮具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型的抗體。
在各種實施例中,抗PD-1抗體(i)與納武單抗或帕博利珠單抗交叉競爭以結合至人類PD-1;(ii)結合至與納武單抗或帕博利珠單抗相同之抗原決定基;(iii)為納武單抗;或(iv)為帕博利珠單抗。
在各種實施例中,抗PD-1抗體(i)與納武單抗或帕博利珠單抗交叉競爭以結合至人類PD-1;(ii)結合至與納武單抗或帕博利珠單抗相同之抗原決定基;(iii)為納武單抗;(iv)為帕博利珠單抗;或(v)為帕博利珠單抗變異體。
用本發明之LIV1-ADC+PD-1拮抗劑組合療法進行之治療可進一步與額外化療、放射、幹細胞治療、手術有效對抗進行治療之病症之其他治療一起組合。可與本發明之組合療法一起投與之其他適用藥劑類別包括例如針對在癌細胞上表現之其他受體之抗體,包括針對HER2受體之抗體(例如,曲妥珠單抗(Trastuzumab)、曲妥珠單抗-美坦新(rastuzumab emtansine)(KADCYLA®,加利福尼亞州南舊金山之基因泰克(Genentech, South San Francisco, CA ))、抗微管蛋白藥劑(例如奧瑞他汀)、帕妥珠單抗(PERJETA®,加利福尼亞州南舊金山之基因泰克));或其他抗體藥物綴合物,諸如薩西土珠單抗格維替康(sacituzumab govitecan)、DNA小溝黏合劑、DNA複製抑制劑、烷基化劑(例如鉑錯合物,諸如順鉑、單(鉑)、雙(鉑)及三核鉑錯合物及卡鉑)、蒽環黴素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、化療增感劑、倍癌黴素、依託泊苷(etoposide)、氟化嘧啶、離子載體、萊希普辛(lexitropsins)、亞硝基脲、順氯氨鉑、預成型化合物、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增感劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑、長春花屬生物鹼及類似物。
在各種實施例中,用LIV-1-ADC+PD-1拮抗劑進行之治療進一步包含額外化學治療劑,包括但不限於卡鉑、阿黴素(doxorubicin)或紫杉醇(paclitaxel)、曲妥珠單抗、mTOR抑制劑(諸如依維莫司(Everolimus))。卡鉑(PARAPLATIN®;紐約州紐約的百時美施貴寶公司(Bristol Myers Squibb, New York, NY))為烷基化劑。阿黴素(ADRIAMYCIN®、RUBEX®、DOXIL®、MYOCEL®或CAELYX®)為具有抗腫瘤活性之蒽環黴素抗生素。紫杉醇(ABRAXANE®;新澤西州薩密特的賽爾基因公司(Celgene, Summit, NJ)為抑制微管衰竭之紫杉烷。
LIV-1-ADC與PD-1拮抗劑(例如抗PD-1抗體)之組合可以抑制癌細胞生長而同時受試者耐受之含量給予受試者。在一些實施例中,LIV1-ADC及檢查點抑制劑之組合為協同或累加的。對於一些組合,相較於在單獨投與時,可以較低含量有效投與組合中之各藥劑。使用方法
如上文所論述,本發明之組合療法可用於治療癌症。一些此類癌症在蛋白質(例如藉由使用例示性抗體中之一者的免疫分析)或mRNA含量量測時示出可偵測之LIV-1含量。一些此類癌症相對於相同類型之非癌性組織(較佳地來自同一患者)示出較高含量之LIV-1。適合於治療之癌細胞上的LIV-1之例示性含量係每一細胞5000-150,000個LIV-1分子,但可治療更高或更低含量。視情況,在進行治療之前量測癌症中之LIV-1含量。
在各種實施例中,受試者患有包含一或多個表現LIV-1之細胞的腫瘤。在各種實施例中,至少約0.01%、至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%之腫瘤細胞表現LIV-1。
LIV-1-ADC之例示性劑量為每公斤患者體重0.1 mg至50 mg,更典型地1 mg/kg至30 mg/kg、1 mg/kg至20 mg/kg、1 mg/kg至15 mg/kg、1 mg/kg至12 mg/kg、1 mg/kg至10 mg/kg、2 mg/kg至30 mg/kg、2 mg/kg至20 mg/kg、2 mg/kg至15 mg/kg、2 mg/kg至12 mg/kg、2 mg/kg至10 mg/kg、3 mg/kg至30 mg/kg、3 mg/kg至20 mg/kg、3 mg/kg至15 mg/kg、3 mg/kg至12 mg/kg或3 mg/kg至10 mg/kg。在一些方法中,投與患者至少約1.0 mg/kg、1.25 mg/kg、1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg或3 mg/kg之劑量,每週一次或每三週或更長時間投與一次。在一個實施例中,LIV-1-ADC係以1.0 mg/kg之劑量投與。在一個實施例中,LIV-1-ADC係以1.25 mg/kg之劑量投與。在一個實施例中,LIV-1-ADC係以1.5 mg/kg之劑量投與。在一個實施例中,LIV-1-ADC係以1.75 mg/kg之劑量投與。在一個實施例中,LIV-1-ADC係以2.0 mg/kg之劑量投與。在一個實施例中,LIV-1-ADC係以2.5 mg/kg之劑量投與。在各種實施例中,LIV-1-ADC係以每週1.0 mg/kg或1.25 mg/kg之劑量投與。在一另外實施例中,LIV-1-ADC係以0.5 mg/kg至2.8 mg/kg之劑量投與,每週或每三週投與。在一另外實施例中,LIV-1-ADC係以1.0 mg/kg至1.75 mg/kg之劑量投與,每週或每三週投與。在一另外實施例中,LIV-1-ADC係以2.0 mg/kg或2.5 mg/kg之劑量投與,每三週投與一次。除其他因素之外,劑量視投與頻率、患者之病況及對先前治療(若存在)之反應而定(無論該治療為預防性或治療性且無論病症為急性或慢性的)。
亦考慮受試者具有表現PD-1或PD-1之配位體(例如PD-L1或PD-L2)之腫瘤。本文中考慮量測此項技術中已知之PD-1、PD-L1或PD-L2之含量的方法以確定腫瘤細胞中分子之含量。參見例如WO2017/210473。
在各種實施例中,腫瘤之PD-L1表現量為至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約11%、至少約12%、至少約13%、至少約14%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%。
在各種實施例中,可投與抗PD-1抗體劑量至少約0.1 mg/kg至至少約10 mg/kg、約0.01 mg/kg至約5 mg/kg、約1 mg/kg至約5 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約1 mg/kg至約3 mg/kg或約7.5 mg/kg至約12.5 mg/kg。在各種實施例中,以劑量為基礎給與抗PD-1抗體。在各種實施例中,抗PD-1抗體之劑量為約100-600 mg、約400-500 mg、約100-200 mg、約200-400 mg或約100-300 mg。在各種實施例中,抗PD-1抗體係以約60 mg、約80 mg、約100 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約220 mg、約240 mg、約260 mg、約280 mg、至少約300 mg、約320 mg、約360 mg、約400 mg、約440 mg、約480 mg、約500 mg、約550 mg或約600 mg之劑量進行投與。
在各種實施例中,抗LIV-1-ADC+PD-1拮抗劑療法進一步包含投與另一種化學治療劑。在各種實施例中,額外化學治療劑為卡鉑、阿黴素或紫杉醇。在與PD-1拮抗劑且視情況與卡鉑、阿黴素或紫杉醇組合之情況下,LIV1-ADC係以介於0.5 mg/kg與6 mg/kg之間的劑量投與。組合中之LIV1-ADC之其他適當劑量範圍為1 mg/kg至5 mg/kg及2 mg/kg至3 mg/kg。在實施例中,LIV1-ADC係以1.0 mg/kg、1.25 mg/kg、1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、2.0 mg/kg或2.5 mg/kg之劑量與化學治療劑(諸如卡鉑、阿黴素或紫杉醇)組合投與。在各種實施例中,LIV-1-ADC係以0.5 mg/kg至2.8 mg/kg之劑量或1.0 mg/kg至1.75 mg/kg之劑量與化學治療劑(諸如卡鉑、阿黴素或紫杉醇)組合投與。在與LIV1-ADC及PD-1拮抗劑組合之情況下,卡鉑係以100 mg/m2
與950 mg/m2
之間的劑量投與。組合中之卡鉑的其他適當劑量範圍為200 mg/m2
至750 mg/m2
及300 mg/m2
至600 mg/m2
。在實施例中,卡鉑係以300 mg/m2
之劑量與LIV1-ADC及PD-1拮抗劑組合投與。在另一個實施例中,卡鉑係以AUC 6 IV之劑量與LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑組合投與。
在與LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑組合之情況下,阿黴素係以介於30 mg/m2
與90 mg/m2
之間的劑量投與。組合中之阿黴素的其他適當劑量範圍為40 mg/m2
至80 mg/m2
及60 mg/m2
至75 mg/m2
。在實施例中,阿黴素係以60 mg/m2
之劑量與LIV1-ADC及PD-1拮抗劑組合投與。在與LIV1-ADC及PD-1拮抗劑組合之情況下,紫杉醇係以介於50 mg/m2
與300 mg/m2
之間的劑量投與。組合中之紫杉醇的其他適當劑量範圍為100 mg/m2
至260 mg/m2
及135 mg/m2
至175 mg/m2
。在實施例中,紫杉醇係以175 mg/m2
之劑量與LIV1-ADC及PD-1拮抗劑組合投與。在另一個實施例中,紫杉醇係以80 mg/m2
之劑量與LIV1-ADC及PD-1拮抗劑組合投與。
與LIV-1表現相關且適合於用LIV-1-ADC或本發明之組合療法治療之癌症之實例包括乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰臟癌、子宮頸癌、肝癌、胃癌、腎癌及鱗狀細胞癌(例如膀胱、頭部、頸部及肺)、皮膚癌(例如黑色素瘤)、小肺細胞癌或肺類癌、非小細胞肺癌(NSCLC)(鱗狀或非鱗狀)、食道胃交界處(GEJ)腺癌、食道鱗狀癌及頭頸部鱗狀癌。治療可施用於患有此等種類之原發性或轉移性腫瘤的患者。治療亦可施用於難以用習知治療方法治療之患者(例如對於乳癌:激素,他莫昔芬(tamoxifen),HERCEPTIN®),或在對此類治療起反應之後復發之患者。該等方法亦可用於三陰性乳癌。三陰性乳癌為缺乏可偵測之雌激素及孕酮受體,且在用該等受體中之任一種的抗體染色時缺乏HER2/neu之過度表現之癌症的技術術語,諸如實例中所述。該等方法亦可用於三陽性乳癌、激素受體陽性乳癌及HER2陽性乳癌。可相對於無關對照抗體進行染色且表現之缺乏由在實驗誤差內與對照物之應變背景水準相同或類似的染色背景水準示出。同樣,過度表現之缺乏係藉由在非癌性乳房組織(較佳由同一患者獲得)之實驗誤差內以相同或類似水準染色來示出。替代地或另外,三陰性乳癌之特徵在於缺乏對與此等受體相互作用之激素的反應、侵襲性行為及不同癌轉移模式。
在一些實施例中,LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑係以使得該組合在治療患者之LIV-1相關癌症中提供協同或累加效應的方式投與。投與可藉由任何適合之手段進行,其限制條件為投與提供所需治療效應。在較佳實施例中,LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑係在同一療法週期期間投與,例如在一個療法週期期間,例如三週或四週時段。
LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑之投與可為非經腸、靜脈內、經口、皮下、動脈內、顱內、鞘內、腹膜內、局部、鼻內或肌肉內。在各種實施例中,藉由腹膜內注射投與LIV-1-ADC。在另一個實施例中,藉由靜脈內注射投與LIV-1-ADC。經考慮,PD-1拮抗劑,例如抗PD-1抗體(諸如帕博利珠單抗),係經靜脈內或皮下投與。投藥亦可直接定位至腫瘤中。藉由靜脈內或皮下投與而投與至全身循環中為較佳的。靜脈內投與可例如藉由在諸如30-90分鐘之時間段內輸注或藉由單次推注注射來進行。
投與頻率可為每週一次、每兩週一次、每三週一次、每月一次、每季度一次或以不規律間隔,響應於患者病況之變化或進行治療之癌症之進展進行。在實施例中,組合中之一或兩種藥劑係每三週投與一次。在另一個實施例中,組合中之一或兩種藥劑係每四週投與一次。對於皮下投與,例示性給藥頻率為每日至每月,但更頻繁或較不頻繁的給藥亦為可能的。
在各種實施例中,投與該LIV1-ADC及PD-1拮抗劑療法至少3個週期,且投與至多6、8或10個週期,例如3至6個週期,或3至8個週期,或3、4、5、6、7、8、9或10個週期。在各種實施例中,該週期為三週週期。
在各種實施例中,例如拉迪拉妥珠單抗維多汀之LIV-1-ADC療法係在約30分鐘之時程內藉由靜脈內輸注來投與。在各種實施例中,抗PD-1抗體係在約30分鐘或約60分鐘之時程內藉由靜脈內輸注來投與。
在各種實施例中,本發明提供一種治療患有不可切除性局部晚期或轉移性(LA/M)三陰性乳癌(TNBC)的受試者之方法,該受試者先前未接受細胞毒性療法,該方法包含投與有效量之包含拉迪拉妥珠單抗維多汀(A)及抗PD-1抗體之組合物,其中以2.0或2.5 mg/kg投與拉迪拉妥珠單抗維多汀,以100-300 mg/劑量投與抗PD-1抗體,且視情況,其中在抗PD-1療法之30分鐘或1小時內投與拉迪拉妥珠單抗維多汀。在各種實施例中,每3週一次投與該LIV-1-ADC。在各種實施例中,每週一次投與該LIV-1-ADC。在各種實施例中,每3週一次投與抗PD-1療法。
在各種實施例中,本發明提供一種治療患有不可切除性局部晚期或轉移性(LA/M)三陰性乳癌(TNBC)的受試者之方法,該受試者先前未接受細胞毒性療法,該方法包含投與有效量之包含拉迪拉妥珠單抗維多汀(A)及抗PD-1抗體之組合物,其中以1.0 mg/kg、1.25 mg/kg或1.75 mg/kg投與拉迪拉妥珠單抗維多汀,以100-300 mg/劑量投與抗PD-1抗體,且視情況,其中在抗PD-1療法之30分鐘或1小時內投與拉迪拉妥珠單抗維多汀。在各種實施例中,每週一次投與該LIV-1-ADC。在各種實施例中,每3週一次投與該LIV-1-ADC。在各種實施例中,每3週一次投與抗PD-1療法。
在各種實施例中,在三週週期之第1天、第8天及第15天投與該LIV-1 ADC,且在各三週週期之第1天投與帕博利珠單抗。在各種實施例中,LIV-1-ADC中之抗LIV-1抗體為hLIV22抗體。
在各種實施例中,考慮LIV-1 ADC係以1.0、1.25、1.5、1.75 mg/kg,2.0或2.5 mg/kg之劑量投與患有實體腫瘤之受試者,該等實體腫瘤諸如非小細胞肺癌(NSCLC)(鱗狀及非鱗狀)、小細胞肺癌、胃腺癌、食道胃交界處(GEJ)腺癌、食道鱗狀細胞癌及頭頸部鱗狀細胞癌。視情況,用PD-1拮抗劑,諸如如本文所描述之抗PD-1抗體來投與治療。LIV-1-ADC可每週或每三週投與。
經考慮,本文中之方法減少受試者中之腫瘤大小及/或腫瘤負荷,及/或減少受試者中之癌轉移。
在各種實施例中,該等方法使腫瘤大小減小約10%、20%、30%或更多。在各種實施例中,該等方法使腫瘤大小減小約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在各種實施例中,該等方法降低腫瘤生長之能力且使疾病趨於穩定,如由包括RECIST(實體腫瘤中之反應評估準則)及irRC(免疫反應準則)之領域中之標準方法所定義。
亦量測LIV-1 ADC或LIV1-ADC+PD-1拮抗劑(例如抗PD-1抗體)對腫瘤微環境(TME)、免疫細胞浸潤、細胞介素產生及mRNA含量之效應。此等生物標記物係使用免疫組織化學、使用GeneSeq或此項技術中已知之另一種方法之mRNA分析、ELISA、FACS分析及此項技術中可獲得之其他程序來量測。
對腫瘤微環境之分析可包括量測腫瘤部位中或周圍之免疫細胞,例如巨噬細胞、單核球、樹突狀細胞(DC)(包括習知DC)、自然殺手(NK)細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、調節CD4+ T細胞、效應記憶CD4+ T細胞、調節CD8+ T細胞及/或PD-L1+細胞。亦分析治療之前及之後腫瘤微環境中之細胞外基質蛋白之變化及/或腫瘤部位處或附近之細胞外重塑情況,包括膠原蛋白(膠原蛋白I、II、III、V、IX及XI)、硫酸乙醯肝素蛋白多糖及纖維結合蛋白。對腫瘤微環境之分析亦可包括細胞介素及趨化介素之量測。
在用LIV-1-ADC或LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑(例如抗PD-1抗體)治療之前及之後亦量測腫瘤中之細胞上表現的MHC、共刺激分子(CD80及CD86)以及細胞介素及趨化介素產生之含量。細胞介素包括IFN-γ、TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、IL-18、IL-21、IL-22、IL-23、IL-32及IL-33。趨化介素包括CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12。
亦確定治療之前及之後差異性表現之基因,且亦可確定其與功效之相關性。例如,可差異性表現與免疫細胞或免疫細胞功能相關之基因,例如SIGLEC1、MS4A4A、CD163、CXCL12及/或APOE。在各種實施例中,該等免疫活化基因為HLA-DMA、HLA-DOA及IL-18。
腫瘤相關抗原亦可由於本文所描述之治療而差異性表現。調配物
各種遞送系統可用於投與本文所考慮之抗體或抗體-藥物綴合物。在某些實施例中,抗體-藥物綴合物化合物之投與係藉由靜脈內輸注進行。在一些實施例中,投與係藉由30分鐘、1小時、90分鐘或兩小時靜脈內輸注進行。在各種實施例中,抗體化合物之投與係藉由靜脈內輸注進行。在各種實施例中,投與係藉由30分鐘、1小時、90分鐘或兩小時靜脈內輸注進行。
抗體及/或抗體-藥物綴合物化合物可作為包含一或多種醫藥學上相容之成分的醫藥組合物來投與。例如,醫藥組合物典型地包括一或多種醫藥學上可接受之載劑,例如基於水之載劑(例如無菌液體)。當靜脈內投與醫藥組合物時,水為更典型之載劑。
若需要,則該組合物亦可含有例如鹽水、緩衝劑、鹽、非離子清潔劑及/或糖。適合醫藥載劑之實例描述於E. W. Martin之「雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)」中。調配物對應於投與模式。
本發明提供例如包含治療有效量之抗體-藥物綴合物、緩衝劑、視情況選用之低溫保護劑、視情況選用之增積劑、視情況選用之鹽及視情況選用之界面活性劑的醫藥組合物。可將額外藥劑添加至該組合物中。單個藥劑可提供多種功能。例如,諸如海藻糖之糖可充當低溫保護劑及增積劑二者。可根據本發明使用任何適合之醫藥學上可接受之緩衝劑、界面活性劑、低溫保護劑及增積劑。
含有本文所描述之ADC或抗體作為活性成分之本發明醫藥組合物可含有醫藥學上可接受之載劑或添加劑,視投與途徑而定。此類載劑或添加劑之實例包括水、醫藥學上可接受之有機溶劑、膠原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、海藻酸鈉、水溶性聚葡萄糖、羧甲基澱粉鈉、果膠、甲基纖維素、乙基纖維素、三仙膠、阿拉伯膠、酪蛋白、明膠、瓊脂、雙甘油、甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蠟、硬脂醇、硬脂酸、人類血清白蛋白(HSA)、甘露醇、山梨醇、乳糖、醫藥學上可接受之界面活性劑及類似物。視本發明之劑型而定,所使用之添加劑按需要選自但不限於上文或其組合。
醫藥組合物之調配將根據所選投與途徑(例如,溶液、乳液)變化。可以生理學上可接受之媒劑或載劑形式製備包含待投與之抗體或ADC的適當組合物。對於溶液或乳液,適合之載劑包括例如水性或醇/水溶液、乳液或懸浮液,包括鹽水及緩衝介質。非經腸媒劑可包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖及氯化鈉、乳酸化林格氏溶液或不揮發性油。靜脈內媒劑可包括各種添加劑、防腐劑或流體、營養或電解質補充劑。
存在多種水性載劑,例如無菌磷酸鹽緩衝鹽水溶液、抑菌水、水、緩衝水、0.4%鹽水、0.3%甘胺酸及類似物,且可包括用於增強穩定性之其他蛋白質,諸如白蛋白、脂蛋白、球蛋白等,經受輕度化學修飾或類似者。
藉由將具有所需純度之ADC或抗體與視情況選用之生理學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(「雷明頓氏醫藥科學」第16版, Osol, A.編(1980))混合,以凍乾調配物或水溶液形式來製備抗體之治療性調配物,以供儲存。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者為無毒的,且包括緩衝劑,諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸;抗氧化劑,包括抗壞血酸及甲硫胺酸;防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨;氯化六羥季銨;苯紮氯銨;苄索氯銨;酚,丁醇或苯甲醇;對羥苯甲酸烷基酯,諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯;兒茶酚;間苯二酚;環己醇;3-戊醇;及間甲酚);低分子量(小於約10個殘基)多肽;蛋白質,諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白;親水性聚合物,諸如聚乙烯吡咯啶酮;胺基酸,諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸;單醣、雙醣及其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合劑,諸如EDTA;糖類,諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇;成鹽相對離子,諸如鈉;金屬錯合物(例如Zn蛋白錯合物);及/或非離子界面活性劑,諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。
在各種實施例中,包括藥物綴合物調配物之抗體藥物綴合物調配物已經歷凍乾,或蛋白質保藏之其他方法,以及未經歷凍乾之抗體藥物調配物。
用於活體內投與之調配物必須為無菌的。此容易藉由經由無菌過濾膜之過濾來實現。醫藥組合物可呈用於無菌可注射溶液或分散液之臨時製備的無菌可注射水溶液、油性懸浮液、分散液或無菌散劑形式。懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液,例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及類似物)、其適合之混合物、植物油、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液之溶劑或分散介質。此外,無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的,可採用任何溫和不揮發性油,包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外,諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
水性懸浮液可含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混雜的活性化合物。此類賦形劑為懸浮劑,例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠;分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂,例如卵磷脂,或環氧烷與脂肪酸的縮合產物,例如聚氧乙烯硬脂酸酯,或氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產物,例如十七伸乙基氧基十六醇,或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇的偏酯的縮合產物,諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯,或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐的偏酯的縮合產物,例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑,例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。試劑盒
本發明亦提供用於治療表現LIV-1之癌症之試劑盒。該試劑盒可包含(a)含有抗體-藥物綴合物之容器以及視情況選用之包含PD-1拮抗劑(諸如抗PD-1抗體)及視情況選用之額外化學治療劑中之一或多者的容器。若需要,則該等試劑盒可進一步包括各種習知醫藥試劑盒組分中之一或多種,諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等,如對於熟習此項技術者而言為顯而易見的。試劑盒中亦可包括印刷說明書作為插入物或標籤,指示待投與之組分之量、投與準則及/或用於混合組分之準則。
實例1
LV誘導之免疫原性細胞死亡(ICD)引發發炎反應且增加腫瘤免疫細胞浸潤(Schmid等人,《新英格蘭醫學雜誌》 2018;379(22): 2108-21)。假設LV誘導之ICD產生有利於增強檢查點抑制劑活性之微環境。為了判定LV及PD-1拮抗劑組合療法是否安全且有效,在先前未接受針對其晚期疾病之細胞毒性療法的患有不可切除性局部晚期或轉移性(LA/M)三陰性乳癌(TNBC)之患者中進行單臂、開放標籤、1b/2期研究,該研究組合LV+帕博利珠單抗。
在A部分中,進行劑量探索研究以確定在組合時可能安全之LV及帕博利珠單抗之劑量。每週向患者投與2.5 mg/kg或2.0 mg/kg之LV與200 mg/kg之帕博利珠單抗之組合,持續三週(Q3wk)。在B部分中,招募額外患者進入擴增期且遵循相同投與方案。
若滿足以下準則,則處理患者:
-轉移性或局部晚期、組織學上有記錄的TNBC(根據2014年ASCO指南,不存在HER2、ER及PR表現)
-之前沒有進行過用於治療不可切除性LA/M BC的細胞毒性療法
-之前沒有進行過抗PD(L)1療法
-距最近一次治癒性(新)輔助治療≥6個月
-根據RECIST v1.1之可量測疾病
-ECOG為0或1
-符合基線實驗室測試準則
-能夠提供組織樣本用於生物標記物分析
-神經病變≤等級(Gr)2
-經充分治療之CNS轉移並停用皮質類固醇
年齡、性別及ECOG一般與其他研究中之TNBC群體一致。與最近發佈之一線TNBC隨機研究相比,招募的患有原發MTNBC的受試者較少(Kim等人,《柳葉刀·腫瘤學(Lancet Oncol.)》 2017; 18(10): 1360-1372; Yardley等人, 《腫瘤學年鑒(Annals of Oncology.)》 2018; 19: 1763-1770; Brufsky等人, 《臨床腫瘤學雜誌(J Clin Oncol)》37(增刊15): 摘要1013;Cortes等人, 《腫瘤學年鑒(Ann Oncol)》30(增刊5): v859-60)。若受試者之前已進行免疫腫瘤學療法、具有呈至少2級之預先存在之神經病變、具有活性中樞神經系統(CNS)癌轉移及/或在過去2年內經歷需要全身性治療之活性自體免疫疾病,則排除該等受試者。
表2:受試者特徵
N=77a | |
以年齡為單位之中位元年齡值,(最小值,最大值) | 56(30-82) |
女性性別,n(%) | 77(100%) |
ECOG性能狀態,n(%) | |
0 | 37(48%) |
1 | 40(52%) |
原發TNBC,n(%) | 17(22%) |
(新)佐劑與1L療法之間的間隔,n(%) | |
>12月 | 40(52%) |
6-12月 | 15(19%) |
腫瘤組織學,n(%) | |
侵襲性乳腺管癌 | 52(68%) |
侵襲性小葉癌 | 4(5%) |
其他 | 21(27%) |
基線處之肝癌轉移,n(%) | 16(21%) |
基線處之肺癌轉移,n(%) | 41(53%) |
每3週經大約30分鐘以2.5或2.0 mg/kg靜脈內投與抗體藥物綴合物LV。每3週經大約30分鐘以200 mg靜脈內投與帕博利珠單抗。在每個週期接受LV≥200 mg時,需要預防性G-CSF。藉由基線處(A部分及B部分)、C1D5表現(A部分)及C1D15表現(B部分)之腫瘤生物檢體對患者進行分析。
研究之主要終點包括基於RECIST v1.1之客觀反應率(ORR)及安全性。次要終點包括反應持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)及抗體之PK/PD。
在A部分中,無受試者(0/7)在2.0 mg/kg LV及200 mg帕博利珠單抗下經歷劑量限制性毒性(DLT),且2/12受試者在2.5 mg/kg LV及200 mg帕博利珠單抗下經歷DLT,展現3級結腸炎或3級腹瀉。
不良事件:治療相關之不良事件極少,其中在組合之情況下未觀測到新的安全信號。大部分AE之嚴重程度低至中度(1-2級),且包括噁心、疲乏及禿頭症(表3)。最常見之嚴重(3-4級)AE為嗜中性白細胞減少症(14%),且最常見嚴重之AE為腹痛(5%)、結腸炎(4%)及發熱(4%)。組合中由於帕博利珠單抗引起之最常見AE為斑丘疹(9%)、腹瀉(6%)、結腸炎(4%)及搔癢症(4%),其發生頻率與帕博利珠單抗單一療法(USPI)之發生頻率類似。不存在5級治療相關之AE。
表3:>20%患者中之治療相關的AE
a.根據研究者之說法,與LV或帕博利珠單抗相關
b.LV 2.5 mg/kg:n=59;LV 2.0 mg/kg: n=18
c.列出的AE沒有4級事件
d.Gr2禿頭症:27%
較佳項 | 總計 (N=77)b | ||
所有等級 | Gr≥3c | ||
噁心 | 45(58%) | 5(6%) | |
疲乏 | 40(52%) | 2(3%) | |
禿頭症 | 38(49%)d | N/A | |
腹瀉 | 31(40%) | 4(5%) | |
食慾下降 | 25(32%) | 1(1%) | |
周邊感覺神經病變 | 23(30%) | 4(5%) | |
嘔吐 | 17(22%) | 2(3%) |
使LV劑量降低之最常見AE為周邊神經病變(9%)及腹痛(3%)。使劑量停用之最常見AE為周邊神經病變(3%)。出現AE之停用率:LV為14%且帕博利珠單抗為13%(表4)
表4:降低及停用率
a.劑量降低僅適用於LV
降低a | LV及帕博利珠單抗之停用 | |
LV 2.5或2.0 mg/kg +帕博利珠單抗 (N=77),n(%) | 21(27%) | 8(10%) |
結果顯示,LV+帕博利珠單抗達成如藉由RECIST v1.1所量測之35%的經確認之客觀反應率。在32名受試者(48%)中觀測到穩定之疾病。在測試群體中,4名受試者(6%)具有等待確認之掃描部分反應(PR)或完全反應(CR),10名受試者(15%)具有未得到確認之PR最佳反應(8名由於進行性疾病所致而停止處理,2名由於AE所致而停止處理),且18名受試者(27%)具有SD。疾病進展報導為8名受試者之最佳反應(12%),其中最佳總體反應(確認及未確認)為56%(表5)。
表5:反應率
a.所有受試者之C1D1日期為資料提取之前至少3個月
b.最佳總體反應為使用RECIST v1.1根據研究者評定所達成經確認或未確認之PR或CR之受試者的比例。無任何基線後腫瘤評定之受試者視為無反應者
總計 (N=66)a | |
經確認之ORR,%(95% Cl)b | 35%(23.5,47.6) |
經確認之CR | 2(3%) |
經確認之PR | 21(32%) |
SD | 32(48%) |
PD | 8(12%) |
未評估/未完成 | 3(5%) |
處理後腫瘤負荷之分析顯示>90%之受試者達成腫瘤減小(圖1)。功效可評估群體包括所有經處理受試者,該等受試者具有根據RECIST v1.1之至少一個可評估後基線評定或已退出該研究(N=69)。在功效可評估群體中,5名受試者在研究停止之前不具有可評估反應評定。
基於腫瘤大小隨處理時間之變化來量測腫瘤負荷。45%之受試者在第1次評定時達成反應。達成第1次反應之中位時間為1.4個月,其中反應之中位持續時間為4.4個月(最小值,最大值:1.4+,8.4+),且中位隨訪時間為3.7個月(圖2)。
患有原發一線(1L)轉移性三陰性乳癌(MTNBC)之受試者佔研究群體之22%。ORR在原發受試者中相對於在經預先治療之受試者中要高,分別為69%比26%,且大部分原發患者在5個月直至10個月時開始達成持久之腫瘤控制(圖3)。
評估腫瘤上PD-L1之含量。38個腫瘤樣本得出PD-L1情況之結果(Dako 22C3),其中35% PD-L1為陽性及40%之彼等經取樣之PD-L1為陰性。PD-L1陽性之頻率與最近報導之帕博利珠單抗TNBC研究(Schmid等人, 《腫瘤學年鑒》30(增刊5): v853-4)一致。始終在PD-L1情況下觀測到反應。初步分析顯示基於LIV-1表現之反應率並無差異(表6)。
表6:基於PD-L1表現之反應率
PD-L1陽性 (CPS≥1) (N=23) | PD-L1陰性 (CPS<1) (N=15) | PD-L1未知 (N=28) | |
經確認之ORR %(95% Cl) | 35%(16.4,57.3) | 40%(16.3,67.7) | 32%(15.9,52.4) |
結論:與帕博利珠單抗組合之LV為MTNBC中之安全且可耐受之一線療法。LV與帕博利珠單抗均可以用於單一藥劑試驗之劑量遞送。在組合之情況下未觀測到新的安全信號且AE概況為可耐受的且可管理的。
組合之功效係令人鼓舞的,顯示ORR在研究群體中為35%,且在患有原發MTNBC的受試者中為69%。受試者中之超過90%達成腫瘤減小,且45%在第1反應評定時出現反應。有少數受試者(12%)以疾病進展作為其最佳反應。然而,在原發MTNBC受試者中之處理持續時間具有前景且出人意料。生物標記物評定顯示,不考慮PD-L1情況如何,反應率均一致。對於反應持續時間、PFS及OS,將繼續隨訪受試者。
實例2
為提高功效及改善耐受性概況,評估每週遞送之LV與帕博利珠單抗。進行LV與帕博利珠單抗之組合作為一線療法之單臂、開放標籤1b/2期研究以用於患有不可切除性局部晚期或mTNBC的患者(CT.gov:NCT03310957,EudraCT:2017-002289-35),以評估在第1天、第8天及第15天以1.00或1.25 mg/kg/週的LV+在第1天之200 mg帕博利珠單抗的安全性及功效。招募大約24名患者進入每週LV之群組中。患者必須之前尚未進行針對晚期疾病之細胞毒性或抗PD(L)1治療,根據RECIST v1.1具有可量測之疾病,且ECOG評分為0或1。
主要目標為評估每週LV+帕博利珠單抗之安全性/耐受性及客觀反應率。次要目標包括評估DOR、DCR、PFS及OS。
實例3
LIV-1參與了促進癌細胞轉移的信號傳導(Lue等人,《公共科學圖書館(PLOS One)》, 6: e27720;2011)且臨床上,LIV-1表現於與癌轉移進展有聯繫之腫瘤中(Manning等人,《歐洲癌症雜誌(EJC)》, 5: 675-678;1994)。進行2期研究以評估LIV-1-ADC在實體腫瘤中之效應,該等實體腫瘤諸如非小細胞肺癌(NSCLC)(鱗狀及非鱗狀)、小細胞肺癌、胃/GEJ腺癌、食道鱗狀癌及頭頸部鱗狀癌。
在2期中,對於患有不可切除性局部晚期/轉移性實體腫瘤(諸如小細胞肺癌,或NSCLC,鱗狀或非鱗狀)之總體單臂試驗受試者,每三週用2.5 mg/kg LIV1-ADC處理,或在給藥研究中,用不同劑量之LIV1-ADC處理以確定處理安全性,例如,每週投與1.0 mg/kg或1.25 mg/kg。
患有小細胞肺癌之符合條件的患者將展現:廣泛疾病階段,根據RECIST 1.1之可量測疾病,針對廣泛疾病階段的先前≤1線之基於鉑之化療;若符合條件,接受過先前抗PD(L) 1療法,神經病變≤Gr2及患有與NSCLC組織學混合之SCLC/神經內分泌的患者則不符合條件。
患有NSCLC(例如鱗狀或非鱗狀NSCLC)之符合條件的患者將展現:不可切除性局部晚期或轉移性疾病,根據RECIST 1.1之可量測疾病,針對晚期疾病之先前≤1線之基於鉑之化療,在針對晚期疾病之化療期間或之後有進展,或在最後一次有治癒意圖之化療劑量之6個月內,排除可行動突變之治療,接受過先前抗PD(L) 1療法,除非有禁忌症且展現神經病變≤Gr2。
主要終點包括客觀反應率(ORR),而次要終點包括安全性、DoR、PFS及OS。亦評估生物標記物因用LIV1-ADC處理之結果的變化。
實例4
為了確定用LIV1-ADC及抗PD-1抗體處理對腫瘤中細胞活性及基因表現之效應,進行相關生物標記物研究以評定LIV-1-ADC(LV)調節三陰性乳癌(TNBC)患者中之腫瘤微環境(TME)的能力。
招募患有局部晚期或轉移性TNBC之患者進入LVA-001(LV單一療法,2~2.5 mg/kg,每3週[q3w])及LVA-002[LV加帕博利珠單抗(抗PD-1)200 mg,q3w]。在基線處及第一次給藥處理之後(在LVA-001中為第1週期第5天(C1D5);在LVA-002中為C1D5或C1D15)收集腫瘤生物檢體。在處理之前及之後進行RNA提取及RNAseq以檢查者基因表現。使用DESeq2套裝軟體評定差異性基因表現(Love等人, (2014)《基因體生物學(Genome Biology)》, 15: 550)。使用TopGO R套裝軟體(Alexa A, Rahnenfuhrer J(2020), 《topGO:基因本體R套裝軟體版本2.40.0之富集分析(topGO: Enrichment Analysis for Gene Ontology. R package version 2.40.0)》,使用費希爾檢驗(Fisher test)結合「權重」評分演算法(“weight” scoring algorithm)進行基因本體(GO)分析以評估顯著富集之生物過程節點。潛在細胞類型富集之評分係使用實施於R.中之xCell方法(Aran等人, 《基因體生物學》(2017)18: 220)進行。除非另外指出,否則用於個別基因表現比較之偽發現率(FDR)係由本傑明-霍赫貝格方法(Benjamini-Hochberg method)及DESeq p-值計算。進行免疫組織化學(IHC)評估以量測受試者中之CD8、CD68及PD-L1(22C3)之含量。根據安捷倫(Agilent)之PD-L1 IHC 22C3 pharmDx解釋手冊對組合陽性評分(CPS)進行評分。
將來自LVA-001(LV單一療法)之配對基線及處理中(C1D5)生物檢體用於RNAseq(N=59)。藉由比較配對基線與C1D5 RNAseq譜來評定差異性表現。使用倍數變化及顯著性截止值(絕對倍數變化>2,調節之p值/FDR<0.01)鑑別差異性表現之基因(圖4)。在C1D5鑑別出59種上調基因且在C1D5鑑別出15種下調基因。嚴重差異性表現之基因(SIGLEC1、MS4A4A、CD163)中之一些係關於巨噬細胞功能。FDR<1e-7處之基因差異性表現於圖4中以標籤示出,且包括巨噬細胞標記物,諸如SIGLEC1、CD163及MS4A4A,以及APOE、CXCL12、MRO及PDK4。
分析顯示,LV療法增加巨噬細胞浸潤,誘導MHC、共刺激分子及PD-L1表現。進行IHC以確定LVA-001患者之基線及C1D5處腫瘤生物檢體中之巨噬細胞(CD68)及PD-L1(22C3)染色。圖5A至圖5B說明CD68 IHC結果(腫瘤基質中CD68陽性之細胞%)及具有可評估樣本之所有LVA-001患者中之PD-L1 CPS評分(對於CD68,N=79;對於PD-L1,N=73),顯示經處理患者在腫瘤中具有較高水準之CD68及PD-L1染色。圖5C示出藉由RNAseq(N=59)分析誘導MHCII基因(HLA-DRB1及HLA-DQA1)及共刺激分子(CD80及CD86),其中之各者似乎在經治療之受試者中均增加。亦存在對MHCI基因、發炎細胞介素之顯著誘導及腫瘤發炎評分之總體提高。此等結果表明LV單一療法誘導乳癌患者中之TME中之免疫活化。
在LVA-002中亦評定LV及帕博利珠單抗對乳癌患者TME中之免疫活化之效應。將來自初始資料集之配對基線及處理中(C1D15)用於RNAseq(N=16)。藉由比較配對基線C1D15 RNAseq譜來評定差異性基因表現(圖6)。使用倍數變化及顯著性截止值(絕對倍數變化>2,調節之p值/FDR<0.01)鑑別差異性表現之基因。在C1D15鑑別出342種上調基因及在C1D15鑑別出192種下調基因。ZEB2、L1TD1、DNAJC5B、GAB3、C11orf21及TRGV3在FDR<1e-7處上調(圖6,以標籤示出)。IHC分析顯示,與自LVA-002患者收集之基線生物檢體相比,C1D5生物檢體中有CD3+及CD8+ T細胞、CD68+巨噬細胞之浸潤增加及PD-L1之染色增加。
藉由利用免疫組織化學比較RNA含量及免疫細胞浸潤進行細胞生物標記物之進一步分析。在LVA-001(單獨LV)及LVA-002(LV+帕博利珠單抗)中腫瘤浸潤免疫細胞(巨噬細胞、DC及CD8 T細胞)及CD274(PD-L1)基因表現方面的RNA含量之比較顯示與基線相比,經處理受試者中之巨噬細胞及CD8 T細胞有增加(圖7)。對於PD-L1,FDR由比較C1D5/C1D15及基線之差異性表現分析導出。對於LVA-001,N=59;對於LVA-002,N=16。此顯示藉由RNA分析對經LV+帕博利珠單抗處理之受試者中DC及CD8 T細胞標記之更強誘導。亦藉由IHC進行LVA-001及LVA-002受試者中之腫瘤浸潤免疫細胞(CD3+及CD8+ T細胞,CD68+)及CD274(PD-L1)染色。在LVA-001中之C1D5周圍及在LVA-002中之C1D5或C1D15周圍收集處理中之生物檢體。圖8A及圖8B顯示在C1D15處之LV+帕博利珠單抗處理中存在更強之CD8 TIL誘導。
隨後評定基因標記及細胞浸潤之變化對臨床反應之影響,例如在表徵為反應者之受試者中,包括部分反應(PR)或完全反應(CR),及在表徵為無反應者之受試者中,包括患有穩定疾病(SD)或進行性疾病(PD)之彼等無反應者。LV+帕博利珠單抗處理所誘導腫瘤中之CD4 T細胞及DC之增加與臨床反應相關(LVA-002)。RNAseq資料之xCell基因標記分析顯示與CD4 T細胞相關之基因(尤其效應記憶(EM)CD4 T細胞)之誘導及習知DC(cDC)與臨床反應相關(圖9)。完整模型將xCell評分視為取決於反應、時間點及彼等兩個特徵之相互作用。更簡單的嵌套模型將xCell評分視為僅取決於反應及時間點。因此,所得似然比測試評定時間與反應之間的相互作用之重要性及與xCell標記值之關係。更顯著p值指示xCell標記在反應者與無反應者之間表現隨時間而有差異性。
在經處理之受試者中MHC基因及IL-18之誘導與臨床反應相關(圖10)。此等兩個模型之間的所測試項目為時間點與反應之間的相互作用。在反應者與無反應者之間的整個時間中觀測到差異調節(FDR<0.05)之總共93個基因,表明患有對接受LV+帕博利珠單抗之療法起反應之腫瘤的患者具有更大的MHC及發炎性細胞介素誘導。
此處顯示LV單一療法引起患有轉移性TNBC之患者中之TME中的免疫活化,伴隨巨噬細胞浸潤之顯著誘導,MHCI/II、共刺激分子、促發炎細胞介素/趨化介素及PD-L1之增加。癌症患者中之LV誘導性TME變化與LV誘導ICD之臨床前證據一致。以上結果表明,LV+帕博利珠單抗之組合引起TME中之有效免疫活化,伴隨適應性免疫反應路徑之活化及除巨噬細胞以外的CD8 T細胞之增加的浸潤。初步分析顯示,T細胞及DC之浸潤以及免疫活化基因(MHC及細胞介素)之誘導與LV及帕博利珠單抗組合療法之情形下的臨床反應相關。
預期熟習此項技術者會想到如以上說明性實例中所闡述之本發明的大量修改及變化。因此,僅在隨附申請專利範圍中出現的此類限制應列入本發明中。
圖1示出如利用相對於基線之變化%所量測之所處理患者之腫瘤負荷的最大變化。
圖2示出腫瘤負荷隨時間之變化(相對於基線之變化%)。
圖3A及圖3B示出LIV1-ADC+帕博利珠單抗處理在先前已接受療法(圖3A,先前(新)輔助療法)之受試者中與先前未治療之原發(圖3B)患者中相比之功效。
圖4為示出由LV單一療法誘導之腫瘤組織中差異性表現之基因的火山圖。
圖5A至圖5C示出藉由LV單一療法所增加之巨噬細胞浸潤及PD-L1表現以及誘導MHC及共刺激分子。圖5A:示出CD68 IHC結果之概要圖(腫瘤基質中CD68陽性之細胞%),p=9.1e-07。圖5B:具有可評估樣本之所有LVA-001患者中之PD-L1 CPS評分(對於CD68,N=79;對於PD-L1,N=73),p=0.0068。圖5C:示出藉由RNAseq分析對腫瘤組織中之MHCII基因(HLA-DRB1(FDR=3.76e-5)以及HLA-DQA1(FDR=0.005))以及共刺激分子(CD80(FDR=0.002)及CD86(FDR=1.69e-6))之誘導的概要圖。
圖6為示出由LV加帕博利珠單抗誘導之腫瘤組織中差異性表現之基因的火山圖。
圖7示出關於LVA-001(僅LV)及LVA-002(LV+帕博利珠單抗)中之腫瘤浸潤性免疫細胞(巨噬細胞、DC及CD8 T細胞)及CD274(PD-L1)基因表現的xCell分析(RNAseq)結果之比較。使用配對t測試計算xCell基因標記之p值。對於PD-L1,FDR係由比較C1D5/C1D15及基線之差異性表現分析導出。對於LVA-001,N=59;對於LVA-002,N=16。
圖8A至圖8B示出對LVA-001及LVA-002中染色之腫瘤浸潤性免疫細胞(CD3+ T細胞及CD68+巨噬細胞)(圖8A)及CD8+ T細胞及CD274(PD-L1 CPS)(圖8B)之IHC分析的比較。使用R9中之「硬幣」置換架構藉由威爾科克森符號秩和(Wilcoxon signed-rank sum)來計算P值。在LVA-001中之C1D5周圍及LVA-002中之C1D5或C1D15周圍收集處理中之生物檢體。
圖9描繪RNAseq資料之xCell基因標記分析,示出相關於CD4 T細胞(尤其效應記憶CD4 T細胞)及習知DC(cDC)之基因的誘導與臨床反應相關。藉由使用兩個嵌套線性模型之似然比測試來計算P值。
圖10描繪MHCI基因(HLA-DMA及HLA-DOA)及IL-18之誘導與臨床反應相關。藉由對由兩個嵌套模型之基於DESeq之似然比測試生成的p值進行多次測試的本傑明-霍赫貝格校正(Benjamini-Hochberg correction)來計算FDR。
Claims (100)
- 一種用於治療患有癌症或處於癌症風險下之受試者之方法,該方法包含向該受試者投與LIV-1抗體藥物綴合物(LIV-1-ADC)及選自由抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體組成之群的PD-1拮抗劑。
- 如請求項1之方法,其中該受試者患有乳癌。
- 如請求項1或2之方法,其中該乳癌為三陰性乳癌、三陽性乳癌、HER2陽性乳癌或激素受體陽性癌症。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該受試者患有三陰性乳癌。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該受試者患有不可切除性局部晚期或轉移性(LA/M)三陰性乳癌(TNBC)。
- 如請求項1之方法,其中該受試者患有前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰臟癌、肺癌、子宮頸癌、黑色素瘤或鱗狀細胞癌。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該受試者先前未接受細胞毒性療法。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以介於每公斤(kg)該受試者之體重1.0 mg與4 mg之間的劑量投與。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以1.0 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以1.25 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以2.5 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以2.0 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中每3週一次投與該LIV-1-ADC。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中每週一次投與該LIV-1-ADC。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中藉由靜脈內注射投與該LIV-1-ADC。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該PD-1拮抗劑為選自由帕博利珠單抗(pembrolizumab)或納武單抗(nivolumab)組成之群的抗PD-1抗體。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該PD-1拮抗劑為抗PD-1抗體帕博利珠單抗。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該PD-1拮抗劑為抗PD-1抗體帕博利珠單抗,且每三週一次以介於100與300 mg之間的劑量投與。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中藉由靜脈內輸注投與該抗PD-1抗體。
- 一種用於治療患有三陰性乳癌或處於三陰性乳癌風險下之受試者之方法,該方法包含向該受試者投與LIV-1抗體藥物綴合物(LIV-1-ADC)及選自由抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體組成之群的PD-1拮抗劑。
- 如請求項20之方法,其中該受試者患有不可切除性局部晚期或轉移性(LA/M)三陰性乳癌(TNBC)。
- 如請求項20或21中任一項之方法,其中該受試者先前未接受細胞毒性療法。
- 如請求項20至22中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以介於1.0 mg/kg與4.0 mg/kg該受試者之體重之間的劑量投與。
- 如請求項20至23中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以1.0 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項20至23中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以1.25 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項20至23中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以2.5 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項20至23中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以2.0 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項20至27中任一項之方法,其中每3週一次投與該LIV-1-ADC。
- 如請求項20至27中任一項之方法,其中每週一次投與該LIV-1-ADC。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體為單株抗LIV-1抗體。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含人類化hLIV22抗體。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含 i)與SEQ ID NO: 4中所示之重鏈可變區至少85%一致之胺基酸序列,及 ii)與SEQ ID NO: 3中所示之輕鏈可變區至少85%一致之胺基酸序列。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該抗體藥物綴合物包含單甲基奧瑞他汀E(monomethyl auristatin E)及蛋白酶可裂解接頭。
- 如請求項33之方法,其中該蛋白酶可裂解接頭包含硫醇反應性間隔子及二肽。
- 如請求項33或34之方法,其中該蛋白酶可裂解接頭係由硫醇反應性順丁烯二醯亞胺己醯基間隔子、纈胺酸-瓜胺酸二肽及對胺基-苯甲氧羰基間隔子組成。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀(ladiratuzumab vedotin)。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中:(i)該抗PD-1抗體與納武單抗或帕博利珠單抗交叉競爭以結合至人類PD-1;(ii)該抗PD-1抗體結合至與納武單抗或帕博利珠單抗相同之抗原決定基;(iii)該抗PD-1抗體為納武單抗;(iv)該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗;或(v)該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗變異體。
- 如請求項20至37任一項之方法,其中該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗或納武單抗。
- 如請求項20至38中任一項之方法,其中該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。
- 如請求項20至38中任一項之方法,其中該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週一次以介於100與300 mg之間的劑量投與。
- 如請求項20至38中任一項之方法,其中藉由靜脈內輸注投與該抗PD-1抗體。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該癌症包含一或多種表現PD-L1、PD-L2、或PD-L1及PD-L2二者之細胞。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀且以2.5 mg/kg投與,且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週一次以1-2 mg/kg或100-300 mg之劑量投與。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀且以2.0 mg/kg投與,且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週一次以1-2 mg/kg或100-300 mg之劑量投與。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀且以1.0 mg/kg投與,且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週一次以1-2 mg/kg或100-300 mg之劑量投與。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀且以1.25 mg/kg投與,且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週一次以1-2 mg/kg或100-300 mg之劑量投與。
- 如請求項43至46中任一項之方法,其中每三週一次以200 mg之劑量投與該帕博利珠單抗。
- 如請求項43至47中任一項之方法,其中每三週一次投與該LIV-1-ADC。
- 如請求項43至47中任一項之方法,其中每週一次投與該LIV-1-ADC。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中歷經約30分鐘之時段藉由靜脈內輸注投與該LIV1-ADC。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中藉由靜脈內輸注投與該抗PD-1抗體持續大約30分鐘或大約60分鐘之持續時間。
- 一種用於治療患有原發(de novo )轉移性三陰性乳癌之受試者之方法,該方法包含向該受試者投與LIV-1抗體藥物綴合物(LIV-1-ADC)及選自由抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體組成之群的PD-1拮抗劑。
- 如請求項52之方法,其中該受試者先前未接受細胞毒性療法。
- 如請求項52或53之方法,其中該LIV-1-ADC係以介於1.0 mg/kg與4.0 mg/kg該受試者之體重之間的劑量投與。
- 如請求項52或54中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以1.0 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項52或54中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以1.25 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項52至54中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以2.5 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項52至54中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC係以2.0 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項52至58中任一項之方法,其中每3週一次投與該LIV-1-ADC。
- 如請求項52至58中任一項之方法,其中每週一次投與該LIV-1-ADC。
- 如請求項52至60中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體為單株抗LIV-1抗體。
- 如請求項52至61中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含人類化hLIV22抗體。
- 如請求項52至62中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC之該抗LIV-1抗體包含 i)與SEQ ID NO: 4中所示之重鏈可變區至少85%一致之胺基酸序列,及 ii)與SEQ ID NO: 3中所示之輕鏈可變區至少85%一致之胺基酸序列。
- 如請求項52至63任一項之方法,其中該抗體藥物綴合物包含單甲基奧瑞他汀E及蛋白酶可裂解接頭。
- 如請求項64之方法,其中該蛋白酶可裂解接頭包含硫醇反應性間隔子及二肽。
- 如請求項64或65之方法,其中該蛋白酶可裂解接頭係由硫醇反應性順丁烯二醯亞胺己醯基間隔子、纈胺酸-瓜胺酸二肽及對胺基-苯甲氧羰基間隔子組成。
- 如請求項52至66中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀。
- 如請求項52至67中任一項之方法,其中:(i)該抗PD-1抗體與納武單抗或帕博利珠單抗交叉競爭以結合至人類PD-1;(ii)該抗PD-1抗體結合至與納武單抗或帕博利珠單抗相同之抗原決定基;(iii)該抗PD-1抗體為納武單抗;(iv)該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗;或(v)該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗變異體。
- 如請求項68之方法,其中該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗或納武單抗。
- 如請求項69之方法,其中該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。
- 如請求項68至70中任一項之方法,其中該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週一次以介於100與300 mg之間的劑量投與。
- 如請求項52至71中任一項之方法,其中藉由靜脈內輸注投與該抗PD-1抗體。
- 如請求項52至72中任一項之方法,其中該癌症包含一或多種表現PD-L1、PD-L2、或PD-L1及PD-L2二者之細胞。
- 如請求項52至73中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀且以2.5 mg/kg投與,且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週一次以1-2 mg/kg或100-300 mg之劑量投與。
- 如請求項52至73中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀且以2.0 mg/kg投與,且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週一次以1-2 mg/kg或100-300 mg之劑量投與。
- 如請求項52至73中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀且以1.0 mg/kg投與,且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週一次以1-2 mg/kg或100-300 mg之劑量投與。
- 如請求項52至73中任一項之方法,其中該LIV-1-ADC為拉迪拉妥珠單抗維多汀且以1.25 mg/kg投與,且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗且每三週一次以1-2 mg/kg或100-300 mg之劑量投與。
- 如請求項74至77中任一項之方法,其中每三週一次以200 mg之劑量投與該帕博利珠單抗。
- 如請求項74至77中任一項之方法,其中每三週一次投與該LIV-1-ADC。
- 如請求項74至77中任一項之方法,其中每週一次投與該LIV-1-ADC。
- 如請求項52至80中任一項之方法,其中歷經約30分鐘之時段藉由靜脈內輸注投與該LIV1-ADC。
- 如請求項52至81中任一項之方法,其中藉由靜脈內輸注投與該抗PD-1抗體持續大約30分鐘或大約60分鐘之持續時間。
- 一種治療已轉移或處於轉移風險下之實體腫瘤之方法,其包含向該受試者投與LIV-1抗體藥物綴合物(LIV-1-ADC),其中該LIV-1-ADC係以介於1.0 mg/kg與4 mg/kg該受試者之體重之間的劑量投與。
- 如請求項83之方法,其中該LIV-1-ADC係以1.0 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項83之方法,其中該LIV-1-ADC係以1.25 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項83至85中任一項之方法,其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌(NSCLC)(鱗狀及非鱗狀)、小細胞肺癌、胃/食道胃交界處(GEJ)腺癌、食道鱗狀細胞癌及頭頸部鱗狀細胞癌。
- 一種治療實體腫瘤之方法,該實體腫瘤係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌(NSCLC)(鱗狀及非鱗狀)、小細胞肺癌、胃/食道胃交界處(GEJ)腺癌、食道鱗狀細胞癌及頭頸部鱗狀細胞癌,該方法包含向該受試者投與LIV-1抗體藥物綴合物(LIV-1-ADC)。
- 如請求項87之方法,其中該LIV-1-ADC係以介於1.0 mg/kg與4 mg/kg該受試者之體重之間的劑量投與。
- 如請求項87之方法,其中該LIV-1-ADC係以1.0 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項87之方法,其中該LIV-1-ADC係以1.25 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項83至90中任一項之方法,其中每週一次投與該LIV-1-ADC。
- 如請求項83或87之方法,其中該LIV-1-ADC係以2.0至2.5 mg/kg該受試者之體重之劑量投與。
- 如請求項92之方法,其中每三週投與該LIV-1-ADC。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中用LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑進行之治療提高腫瘤及/或腫瘤微環境中之CD8+ T細胞、樹突狀細胞及/或巨噬細胞之量。
- 如請求項94之方法,其中用LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑進行之治療提高該腫瘤及/或腫瘤微環境中之巨噬細胞之量。
- 如請求項94之方法,其中用LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑進行之治療提高該腫瘤及/或腫瘤微環境中之CD8+ T細胞之量。
- 如請求項94之方法,其中用LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑進行之治療提高該腫瘤及/或腫瘤微環境中之樹突狀細胞之量。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中用LIV-1-ADC及PD-1拮抗劑進行之治療增加腫瘤之細胞中之免疫活化基因的表現。 [請求項98] 如請求項98之方法,其中免疫活化基因處於選自由CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞組成之群的細胞中。
- 如請求項98或99之方法,其中該免疫活化基因為MHC基因、細胞介素基因、趨化介素基因、凝集素基因、SIGLEC1、MS4A4A、CD163、CXCL12、IL-18及/或APOE。
- 如請求項99之方法,其中該等免疫活化基因為HLA-DMA、HLA-DOA及IL-18。
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