ES2951650T3 - Uso de un anticuerpo anti-PD-1 junto con un anticuerpo anti-CD30 en el tratamiento del linfoma - Google Patents

Uso de un anticuerpo anti-PD-1 junto con un anticuerpo anti-CD30 en el tratamiento del linfoma Download PDF

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Abstract

La solicitud proporciona métodos para tratar el linfoma de Hodgkin o el linfoma no Hodgkin en un sujeto que comprenden - nivolumab o pembrolizumab, dos anticuerpos bloqueadores de PD-1 que inhiben la evasión inmune del tumor en pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída o refractario en combinación con - un anti CD30 anticuerpo, como brentuximab vedotin. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de un anticuerpo anti-PD-1 junto con un anticuerpo anti-CD30 en el tratamiento del linfoma
Campo de la divulgación
Esta divulgación se refiere a métodos para tratar un tumor en un sujeto que comprenden administrar al sujeto un anticuerpo contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y un anticuerpo anti-CD30. En algunas realizaciones, el tumor deriva de un linfoma. En ciertas realizaciones, el tumor deriva un linfoma de Hodgkin, un linfoma no hodgkiniano o una combinación de los mismos.
Antecedentes de la divulgación
Los cánceres humanos albergan numerosas alteraciones genéticas y epigenéticas, generando neoantígenos potencialmente reconocibles por el sistema inmunitario (Sjoblom et al., (2006) Science 314:268-74). El sistema inmunitario adaptativo, compuesto por los linfocitos T y B, tiene un poderoso potencial antineoplásico, con una amplia capacidad y exquisita especificidad para responder a diversos antígenos tumorales. Además, el sistema inmunitario demuestra una considerable plasticidad y un componente de memoria. El aprovechamiento exitoso de todos estos atributos del sistema inmunitario adaptativo haría que la inmunoterapia fuera única entre todas las modalidades de tratamiento del cáncer.
Hasta hace poco, la inmunoterapia contra el cáncer ha centrado un esfuerzo sustancial en enfoques que mejoran las respuestas inmunitarias antitumorales mediante la transferencia adoptiva de células efectoras activadas, inmunización contra antígenos relevantes o proporcionar agentes inmunoestimulantes no específicos, tales como citocinas. En la última década, sin embargo, se han iniciado intensos esfuerzos para desarrollar inhibidores específicos de la vía de puntos de control inmunitario para proporcionar nuevos enfoques inmunoterápicos para el tratamiento del cáncer, incluyendo el desarrollo de un anticuerpo, ipilimumab (YERVOY®), que se une e inhibe CTLA-4 para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado (Hodi et al., 2010 N Engl JMed 363:711-23) y el desarrollo de anticuerpos, tales como nivolumab y pembrolizumab (anteriormente lambrolizumab; Declaración del Consejo de USAN, 2013), que se unen específicamente al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) y bloquean la vía inhibidora del ligando de PD-1/PD-1 (Topalian et al., N Engl J Med 366:2443-54 (2012a); Topalian et al., Curr Opin Immunol24:207-12 (2012b); Topalian et al., J Clin Oncol 32(10):1020-30 (2014); Hamid et al., N Engl J Med 369:134-144 (2013); Hamid y Carvajal, Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61 (2013); y McDermott y Atkins, Cancer Med2(5):662-73 (2013)). Se describen ensayos clínicos que utilizan anticuerpos anti-PD-1 tales como nivolumab y pembrolizumab para el tratamiento del linfoma de Hodgkin transcurrido o resistente (Ansell et al., N Engl J Med 372(4):311-319 (2015); Maly et al., Eur J 97(3):219-227 (2016)).
La terapia dirigida de múltiples vías moleculares no redundantes que regulan las respuestas inmunitarias puede mejorar la inmunoterapia antitumoral. Sin embargo, no todas las combinaciones tienen una seguridad y/o eficacia aceptables. Sigue existiendo una necesidad de combiterapias con un perfil de seguridad aceptable y elevada eficacia que mejoren las respuestas inmunitarias antitumorales en comparación con la monoterapia y otras combinaciones de inmunoterapia.
Sumario de la divulgación
En general, la presente divulgación se refiere a un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un linfoma no hodgkiniano que comprende administrar al sujeto: (a) un anticuerpo o una parte de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) e inhibe la actividad de PD-1 ("anticuerpo anti-PD-1"); y (b) un anticuerpo o una parte de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a CD30 ("anticuerpo anti-CD30"). En algunas realizaciones, el linfoma no hodgkiniano es un linfoma no hodgkiniano recidivante o resistente. En ciertas realizaciones, el linfoma no hodgkiniano se selecciona del grupo que consiste en linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma periférico de linfocitos T (LPLT), linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT) y cualquier combinación de los mismos.
La presente divulgación se refiere además a un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un linfoma de Hodgkin que comprende administrar al sujeto: (a) un anticuerpo anti-PD-1; y (b) un anticuerpo anti-CD30. En algunas realizaciones, el linfoma de Hodgkin es el linfoma de Hodgkin clásico (LHc).
La invención reivindicada se refiere a nivolumab para usar en un método para tratar un linfoma de Hodgkin recidivante o resistente en un sujeto que lo necesita, en donde al sujeto se le administra una combinación de:
(a) una dosis de 3 mg/kg de nivolumab; y
(b) una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina;
en donde (i) la dosis de brentuximab vedotina se administra al sujeto el día 1 de un primer ciclo de 21 días; (ii) la dosis de nivolumab se administra al sujeto el día 8 del primer ciclo de 21 días; y (iii) se administra una combinación de 1.8 mg/kg de brentuximab vedotina y 3 mg/kg de nivolumab el día 1 de cada uno de un segundo ciclo de 21 días, un tercer ciclo de 21 días y un cuarto ciclo de 21 días, en donde el segundo ciclo de 21 días, el tercer ciclo de 21 días y el cuarto ciclo de 21 días siguen sucesivamente después del primer ciclo de 21 días.
En algunas realizaciones, el tumor comprende una o más células que expresan CD30. En ciertas realizaciones, al menos el 1 % de las células tumorales expresan CD30.
En algunas realizaciones, el tumor comprende una o más células que expresan PD-L1, PD-L2 o ambos.
En algunas realizaciones, el sujeto recibió al menos un tratamiento de quimioterapia previo. En ciertas realizaciones, el sujeto no respondió a un tratamiento de quimioterapia anterior.
En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un trasplante de células madre al paciente después de administrar el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CD30.
En general, la presente divulgación se dirige además a un kit para tratar a un sujeto afectado por un cáncer, comprendiendo el kit: (a) una dosis que varía de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 500 mg de un anticuerpo anti-PD-1; (b) una dosis que varía de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de un anticuerpo anti-CD30; y (c) instrucciones para usar el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CD30 en el método.
En general, la presente divulgación se dirige además a un kit para tratar a un sujeto afectado por un linfoma, comprendiendo el kit: (a) una dosis que varía de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 500 mg de un anticuerpo anti-PD-1; (b) una dosis que varía de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de brentuximab vedotina; y (c) instrucciones para usar el anticuerpo anti-PD-1 y el brentuximab vedotina en el método.
La invención reivindicada se refiere a un kit para usar en un método para tratar el linfoma de Hodgkin recidivante o resistente en un sujeto que lo necesita, en donde al sujeto se le administra una combinación de:
(a) una dosis de 3 mg/kg de nivolumab; y
(b) una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina;
en donde (i) la dosis de brentuximab vedotina se administra al sujeto el día 1 de un primer ciclo de 21 días; (ii) la dosis de nivolumab se administra al sujeto el día 8 del primer ciclo de 21 días; y (iii) se administra una combinación de 1.8 mg/kg de brentuximab vedotina y 3 mg/kg de nivolumab el día 1 de cada uno de un segundo ciclo de 21 días, un tercer ciclo de 21 días y un cuarto ciclo de 21 días, en donde el segundo ciclo de 21 días, el tercer ciclo de 21 días y el cuarto ciclo de 21 días siguen sucesivamente después del primer ciclo de 21 días, comprendiendo el kit:
(a) una dosis de nivolumab; y
(b) una dosis de brentuximab vedotina.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra un dibujo esquemático de la vía PD-1 y el modo de acción de nivolumab. MHC = complejo mayor de histocompatibilidad; NFκΒ = factor nuclear kappa B; PI3K = fosfoinositido-3 cinasa; Shp2 = tirosina fosfatasa que contiene el dominio de homología 2 de Src.
La FIG. 2 muestra un dibujo esquemático del mecanismo de acción de brentuximab vedotina y los efectos secundarios.
La FIG. 3 muestra el diseño del estudio y el cronograma del tratamiento para un ensayo clínico de Fase I/II de brentuximab vedotina (BV) junto con nivolumab.
La FIG. 4 muestra el cronograma del tratamiento para un ensayo clínico de Fase I/II de brentuximab vedotina (BV) junto con nivolumab.
Las FIG. 5A y 5B muestran la respuesta tumoral de pacientes tratados con brentuximab vedotina (BV) junto con nivolumab. Re significa respuesta completa; RP significa respuesta parcial; SRM significa sin respuesta metabólica; y EP significa enfermedad progresiva.
Las FIG. 6A-6D muestran la preparación del sistema inmunitario de pacientes tratados con brentuximab vedotina (BV) junto con nivolumab. Los niveles séricos de TQRA fueron significativamente más bajos en comparación con el valor inicial después de la administración de BV como agente único y después de la dosis de BV y nivolumab (FIG. 6A). Los niveles de quimiocina IP10 de linfocitos T fueron significativamente más altos después de BV C1D1 y después de la dosis de nivolumab C1D8 (FIG. 6B). Los niveles de citocina proinflamatoria IL-18 fueron significativamente más altos después de la dosis de BV C1D1 y permanecieron estables con la dosis de BV y nivolumab (FIG. 6C). Las citocinas proinflamatorias tales como FNy fueron significativamente más altas después de la dosis de BV y nivolumab (C1D15) en comparación con el valor inicial (FIG. 6D).
Las FIG. 7A-7C muestran inmunofenotipado de sangre periférica. subconjuntos de linfocitos T auxiliares, tales como Treg, (FIG. 7A), linfocitos T CD4+ activados (FIG. 7B) y linfocitos T CD4+ en proliferación (FIG. 7C), que se redujeron después de la dosis de BV como agente único, y se expandieron después de la dosis combinada de BV y nivolumab.
Las FIG. 8 muestra los acontecimientos adversos asociados con la dosis de BV y nivolumab.
La FIG. 9 muestra las reacciones relacionadas con la infusión (RRI) asociadas con la dosis de BV y nivolumab. La FIG. 10 muestra el diseño del estudio y el cronograma del tratamiento para un ensayo clínico de Fase III de brentuximab vedotina (BV) junto con nivolumab.
La FIG. 11 muestra que la inmunización contra el linfoma de ratón A20 destruido con BV confiere protección antitumoral.
Las FIG. 12A y 12B muestran que la transferencia de linfocitos T de ratones inmunizados con células destruidas con BV proporciona inmunidad protectora.
La FIG. 13 muestra una mejor eliminación del tumor y supervivencia asociadas con la combiterapia de BV y nivolumab.
Las FIG. 14A-14D muestran la infiltración de células inmunitarias en tumores autólogos después de la combiterapia de BV y nivolumab. Los números de linfocitos T CD8+ y linfocitos NK en relación con la masa tumoral (FIG. 14A) y el número total de células (FIG. 14B) aumentaron después de la dosis combinada de BV y nivolumab. Los linfocitos T CD8+ y las células de tumores de ECL expresaron niveles aumentados de PD-1 (FIG. 14C) y PD-L1 (FIG. 14D). LIT = linfocito infiltrante del tumor; CMSP (células mononucleares de sangre periférica).
Las FIG. 15A-15B muestran que BV mejora la eliminación de tumores inmunomediada solo y junto con nivolumab. El volumen tumoral relativo disminuyó con el tiempo después del tratamiento (FIG. 15A), y el volumen tumoral medio disminuyó sustancialmente después del tratamiento con BV y nivolumab combinados (FIG. 15B). BV = brentuximab vedotina; Nivo = nivolumab; CMSP = células mononucleares de sangre periférica; IgGh-MMAE = control.
Descripción detallada de la divulgación
En el presente documento se describen varios aspectos, realizaciones y ejemplos que pueden reivindicarse o no. Los aspectos, realizaciones y ejemplos que no se reivindiquen se presentan en el presente documento para aportar el contexto y la comprensión de la materia que se reivindica.
La invención reivindicada se refiere a nivolumab para usar en un método para tratar un linfoma de Hodgkin recidivante o resistente en un sujeto que lo necesita, en donde al sujeto se le administra una combinación de:
(a) una dosis de 3 mg/kg de nivolumab; y
(b) una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina;
en donde (i) la dosis de brentuximab vedotina se administra al sujeto el día 1 de un primer ciclo de 21 días; (ii) la dosis de nivolumab se administra al sujeto el día 8 del primer ciclo de 21 días; y (iii) se administra una combinación de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina y 3 mg/kg de nivolumab el día 1 de cada uno de un segundo ciclo de 21 días, un tercer ciclo de 21 días y un cuarto ciclo de 21 días, en donde el segundo ciclo de 21 días, el tercer ciclo de 21 días y el cuarto ciclo de 21 días siguen sucesivamente después del primer ciclo de 21 días.
Adicionalmente, la presente divulgación se refiere a métodos para tratar un tumor en un sujeto que comprenden administrar al sujeto un anticuerpo contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y un anticuerpo anti-CD30 en general. En algunas realizaciones de la divulgación, el tumor deriva de un linfoma. En ciertas realizaciones de la divulgación, el tumor deriva un linfoma de Hodgkin, un linfoma no hodgkiniano o una combinación de los mismos.
Términos
Con el fin de que se pueda entender más fácilmente la presente divulgación, primero se definen determinados términos. Como se usa en la presente solicitud, excepto que se indique expresamente lo contrario en el presente documento, cada uno de los siguientes términos tendrá el significado que se establece a continuación. Se establecen definiciones adicionales en toda la solicitud.
La expresión "y/o" cuando se usa en el presente documento debe tomarse como divulgación específica de cada uno de los dos rasgos característicos o componentes especificados con o sin el otro. Por tanto, la expresión "y/o", tal como se utiliza en una expresión tal como "A y/o B" del presente documento pretende incluir "A y B", "A o B", "A" (solo) y "B" (solo). De forma análoga, la expresión "y/o" tal como se utiliza en una expresión tal como "A, B y/o C" pretende abarcar cada uno de los siguientes aspectos: A, B y C; A, B o C; A o C; A o B; B o C; A y C; A y B; B y C; A (solo); B (solo); y C (solo).
Se entiende que siempre que se describan aspectos en el presente documento con la expresión "que comprende", se proporcionan también aspectos por lo demás análogos descritos en términos de "que consiste/n en" y/o "que consiste/n esencialmente en".
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que se refiere la presente divulgación. Por ejemplo, el Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2.a ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology 3a ed 1999 Academic Press; y el Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revisado, 2000, Oxford University Press, proporcionan al experto un diccionario general de muchos de los términos usados en la presente divulgación.
Las unidades, los prefijos y los símbolos se denotan en su forma aceptada del Sistema Internacional de Unidades (SI). Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo. Los títulos proporcionados en el presente documento no son limitaciones de los diversos aspectos de la divulgación, un intervalo posológico de una vez cada aproximadamente seis semanas o una vez cada aproximadamente doce semanas significa que la primera dosis se administra un día particular de la primera semana (por ejemplo, el lunes) y, luego, la siguiente dosis se administra el mismo día de la sexta o duodécimas semanas (es decir, el lunes), respectivamente.
Como se describen en el presente documento, cualquier intervalo de concentraciones, intervalo porcentual, intervalo de proporciones o intervalo de números enteros se entiende que incluye el valor de cualquier número entero dentro del intervalo citado y, cuando sea adecuado, fracciones del mismo (tal como una décima y una centésima de un número entero), a menos que se indique de otro modo.
Diversos aspectos de la divulgación se describen en más detalle en las siguientes subsecciones.
Métodos de la divulgación
La invención reivindicada se refiere a nivolumab para usar en un método para tratar un linfoma de Hodgkin recidivante 0 resistente en un sujeto que lo necesita, como se define en las reivindicaciones.
Adicionalmente, la presente divulgación va más allá de la invención reivindicada en el sentido de que se refiere a un método para tratar un tumor o un sujeto afectado por un tumor que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o una parte de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor de muerte programada-1 (PD-1) e inhibe la actividad de PD-1 ("anticuerpo anti-PD-1"), o un anticuerpo o una parte de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor de ligando de muerte programada 1 (PD-L1) e inhibe la actividad de PD-L1 ("anticuerpo anti-PD-L1") y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o una parte de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a CD30 ("anticuerpo anti-CD30").
En algunas realizaciones de la divulgación, el tumor procede un linfoma de Hodgkin (LH), un linfoma no hodgkiniano (LNH) o una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el sujeto ha recibido uno, dos, tres, cuatro, cinco o más tratamientos previos contra el cáncer. En otras realizaciones, el sujeto no ha recibido tratamiento. En algunas realizaciones, el sujeto ha progresado en otros tratamientos contra el cáncer. En algunas realizaciones, el tumor ha vuelto a aparecer. En algunas realizaciones, el tumor es metastásico. En otras realizaciones, el tumor no es metastásico.
En ciertas realizaciones, el tumor deriva de un LH (p. ej., un tumor que comprende un LH). En ciertas realizaciones, el LH es un LH clásico (LHc; p. ej., un LH esclerosante nodular, un LH de celularidad mixta, un LH rico en linfocitos o LH empobrecido en linfocitos). En otras realizaciones, el LH es un tipo de LH con predominio de linfocitos nodulares. De acuerdo con la invención, el tumor es un linfoma de Hodgkin recidivante o resistente.
En otras realizaciones (no reivindicadas) de la divulgación, el tumor deriva de un LNH. En algunas realizaciones, el tumor comprende un LNH. En ciertas realizaciones, el LNH es un LNH recidivante o refractario. En algunas realizaciones, el LNH es un linfoma de linfocitos B, p. ej., un linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), un linfoma folicular (LF), un linfoma de Burkitt, un linfoma inmunoblástico de linfocitos grandes, un linfoma linfoblástico de precursores B, un linfoma de células del manto o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el LNH es un linfoma de linfocitos T, p. ej., un linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT), un linfoma periférico de linfocitos T (LPLT), una micosis fungoide, un linfoma anaplásico de células grandes, un linfoma linfoblástico T precursor o cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, la célula se selecciona entre un LDLBG, un LPLT, un LCLT y cualquier combinación de los mismos.
En otras realizaciones, los presentes métodos comprenden administrar una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CD30. Una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 y/o de un anticuerpo anti-CD30 puede ser una dosis fija o una dosis basada en el peso.
En algunas realizaciones, la divulgación incluye un método para tratar un cáncer o un sujeto afectado por cáncer que comprende administrar un antagonista anti-PD-1 junto con un anticuerpo anti-CD30 para tratar el cáncer. Un "antagonista anti-PD-1", como se hace referencia en el presente documento, incluye cualquier molécula que inhiba la interacción entre PD-1 (receptor) y PD-L1 (ligando) de manera que se bloquee la vía de la señal de PD-1/PD-L1. En otras realizaciones, un antagonista anti-PD-1 es una proteína de fusión PD-1-Fc. En ciertas realizaciones, un antagonista anti-PD-1 incluye una proteína de fusión anti-PD-1, una molécula antisentido, una molécula pequeña, una ribozima o un nanocuerpo que inhibe o evita la interacción entre PD-1 y PD-L1. De acuerdo con la invención reivindicada, el antagonista anti-PD-1 es nivolumab.
En ciertas realizaciones, la terapia de la presente divulgación (p ej la administración de un anticuerpo anti-PD-1 solo o junto con un anticuerpo anti-CD30) aumenta de manera eficaz la duración de la supervivencia del sujeto. Por ejemplo, la duración de la supervivencia del sujeto aumenta en al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses o al menos aproximadamente 1 año o más en comparación con otro sujeto tratado solo con otra terapia o, solo uno de los dos componentes de la combiterapia sola (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1 solo) o una combiterapia alternativa. En otras realizaciones, la combiterapia de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CD30 aumenta la duración de la supervivencia del sujeto a un nivel similar a la duración de la supervivencia del sujeto que usa una combiterapia de un anticuerpo anti-PD-L1 y brentuximab vedotina (anticuerpo anti-CD30). En otras realizaciones más, la combiterapia de un anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., nivolumab o pembrolizumab) y un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) aumenta la duración de la supervivencia del sujeto a un nivel superior a (aproximadamente un mes superior a, aproximadamente dos meses superior a, aproximadamente tres meses superior a, aproximadamente cuatro meses superior a, aproximadamente cinco meses superior a, aproximadamente seis meses superior a, aproximadamente siete meses superior a, aproximadamente ocho meses superior a, aproximadamente nueve meses superior a, aproximadamente diez meses superior a, aproximadamente once meses superior a o aproximadamente un año superior a) la duración de la supervivencia del sujeto que usa una combiterapia de un anticuerpo anti-PD-L1 (p. ej., MPDL3280A o atezolizumab) y brentuximab vedotina (anticuerpo anti-CD30).
En ciertas realizaciones, la terapia de la presente divulgación aumenta de manera eficaz la duración de la supervivencia sin progresión del sujeto. Por ejemplo, la supervivencia sin progresión del sujeto aumenta en al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses o al menos aproximadamente 1 año en comparación con otro sujeto tratado con solo otra terapia o solo uno de los dos componentes de la combiterapia sola (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1 solo) o una combiterapia alternativa.
En ciertas realizaciones, la terapia de la presente divulgación aumenta de manera efectiva la tasa de respuesta en un grupo de sujetos. Por ejemplo, la tasa de respuesta en un grupo de sujetos aumenta en al menos aproximadamente el 2 %, al menos aproximadamente el 3 %, al menos aproximadamente el 4 %, al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 99 % o al menos aproximadamente el 100 % en comparación con otro grupo de sujetos tratados solo con otra terapia o solo uno de los dos componentes de la combiterapia sola (p. ej., un anticuerpo anti-PD-1 solo) o una combiterapia alternativa.
En ciertas realizaciones, los métodos de la presente divulgación reducen un nivel sérico de timo y de quimiocinas reguladas por activación (TQRA) del sujeto después de la administración del anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CD30 combinados, en comparación con el nivel sérico de TQRA al inicio (sin administración o antes de la administración) o después de la administración del anticuerpo anti-PD-1 solo o del anticuerpo anti-CD30 solo (monoterapia). En algunas realizaciones, el nivel sérico de TQRa se reduce después de la administración al menos una vez, al menos 1,5 veces, al menos dos veces, al menos tres veces, al menos cuatro veces, al menos cinco veces, al menos seis veces, al menos siete veces, al menos ocho veces, al menos nueve veces, al menos diez veces, al menos 11 veces, al menos 12 veces, al menos 13 veces, al menos 14 veces, al menos 15 veces, al menos 16 veces, al menos 17 veces, al menos 18 veces, al menos 19 veces o al menos 20 veces en comparación con el nivel sérico de TQRA al inicio (sin administración o antes de la administración) o después de la monoterapia. En otras realizaciones, los métodos de la presente divulgación aumentan el nivel de una citocina proinflamatoria, p. ej., interleucina-18 (IL-18) y/o interferón-Y, en el sujeto después de la administración del anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CD30 combinados, en comparación con el nivel de la citocina proinflamatoria al inicio (sin administración o antes de la administración) o después de la administración del anticuerpo anti-PD-1 solo o el anticuerpo anti-CD30 solo (monoterapia). El nivel de la citocina proinflamatoria se puede aumentar al menos 1 vez, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 9 veces, al menos 10 veces, al menos 11 veces, al menos 12 veces, al menos 13 veces, al menos 14 veces, al menos 15 veces, al menos 16 veces, al menos 17 veces, al menos 18 veces, al menos 19 veces o al menos 20 veces después de la administración de la combiterapia. En incluso otras realizaciones, los métodos de la presente divulgación aumentan el nivel de una quimiocina de linfocitos T, p. ej., IP10, en el sujeto después de la administración del anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CD30 combinados, en comparación con el nivel de la quimiocina de linfocitos T al inicio (sin administración o antes de la administración) o después de la administración del anticuerpo anti-PD-1 solo o el anticuerpo anti-CD30 solo (monoterapia). En algunas realizaciones, el nivel de la quimiocina de linfocitos T aumenta al menos 1 vez, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 9 veces, al menos 10 veces, al menos 11 veces, al menos 12 veces, al menos 13 veces al menos 14 veces al menos 15 veces al menos 16 veces, al menos 17 veces, al menos 18 veces, al menos 19 veces o al menos 20 veces después de la administración de la combiterapia.
En otras realizaciones de la divulgación, el presente método proporciona un método para reducir el nivel sérico de TQRA en un sujeto afectado por un tumor derivado de un linfoma de Hodgkin (LH), un linfoma no hodgkiniano (LNH) 0 una combinación de los mismos que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CD30. En algunas realizaciones, el nivel sérico de TQRA se reduce después de la administración al menos una vez, al menos 1,5 veces, al menos dos veces, al menos tres veces, al menos cuatro veces, al menos cinco veces, al menos seis veces, al menos siete veces, al menos ocho veces, al menos nueve veces, al menos diez veces, al menos 11 veces, al menos 12 veces, al menos 13 veces, al menos 14 veces, al menos 15 veces, al menos 16 veces, al menos 17 veces, al menos 18 veces, al menos 19 veces o al menos 20 veces en comparación con el nivel sérico de TQRA al inicio (sin administración o antes de la administración) o después de la monoterapia.
En algunas realizaciones de la divulgación, el presente método proporciona un método para aumentar el nivel de una citocina proinflamatoria (p. ej., IL-18 y/o IFNy) y/o una quimiocina de linfocitos T (p. ej., IP10) en un sujeto afectado por un tumor derivado de un linfoma de Hodgkin (LH), un linfoma no hodgkiniano (LNH) o una combinación de los mismos que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CD30. En algunas realizaciones, el nivel de citocinas proinflamatorias y/o quimioquinas de linfocitos T aumenta al menos 1 vez, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 9 veces, al menos 10 veces, al menos 11 veces, al menos 12 veces, al menos 13 veces, al menos 14 veces, al menos 15 veces, al menos 16 veces, al menos 17 veces, al menos 18 veces, al menos 19 veces o al menos 20 veces después de la administración de la combiterapia.
En ciertas realizaciones, los presentes métodos (p. ej., la combiterapia de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CD30) también activan y/o hacen proliferar los linfocitos T, p. ej., linfocitos T CD4+, p. ej., linfocitos T CD4 auxiliares foliculares, linfocitos T auxiliares (Th1 y/o Th2), linfocitos T auxiliares 17 (T17) y/o linfocitos T reguladores (Treg), o linfocitos T CD8+, en comparación con la administración del anticuerpo anti-CD30 solo o el momento inicial (sin administración o antes de la administración). En algunas realizaciones, los presentes métodos aumentan el número de linfocitos T, p. ej., linfocitos T CD4+, linfocitos T reguladores (Treg) en comparación con la administración del anticuerpo anti-CD30 solo o el momento inicial (sin administración o antes de la administración).
En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CD30 se formulan para administración intravenosa. En ciertas realizaciones, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CD30 se administran de manera secuencial. En ciertas realizaciones, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CD30 se administran con 30 minutos de diferencia entre sí. En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 o parte de unión a antígeno del mismo se administra antes que el anticuerpo anti-CD30 o parte de unión de antígeno del mismo. En otra realización, el anticuerpo anti-CD30 o parte de unión a antígeno del mismo se administra antes que el anticuerpo anti-PD-1 o parte de unión de antígeno del mismo. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 o parte de unión a antígeno del mismo y el anticuerpo anti-CD30 o parte de unión de antígeno del mismo se administran de manera simultánea en composiciones separadas. En una realización adicional, el anticuerpo anti-PD-1 o parte de unión a antígeno del mismo y el anticuerpo anti-CD30 o parte de unión de antígeno del mismo se mezclan como una composición única para una administración simultánea.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CD30 se administran en una dosis fija.
Anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1
La combiterapia de la presente divulgación puede utilizar un anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. PD-1 es un receptor de puntos de control inmunitario clave expresado por los linfocitos T y B activados y participa en la inmunosupresión. PD-1 es un miembro de la familia de receptores de CD28, que incluye CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 y BTLA. Se han identificado dos ligandos de glicoproteína de la superficie celular para PD-1, ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y ligando de muerte programada 2 (PD-L2), que se expresan en las células presentadoras de antígeno, así como en muchos cánceres humanos, y se ha demostrado que regulan negativamente la activación de los linfocitos T y la secreción de citocinas tras la unión a PD-1. La inhibición de la interacción PD-1/PD-L1 media la potente actividad antitumoral en modelos preclínicos.
Los anticuerpos monoclonales humanos que se unen de manera específica a PD-1 con afinidad elevada se han divulgado en la patente de Estados Unidos N.° 8.008.449. Otros AcM anti-PD-1 se han descrito en, por ejemplo, las patentes de EE. UU. N.° 6.808.710, 7.488.802, 8.168.757 y 8.354.509, y la publicación PCT N.° WO 2012/145493. Se ha demostrado que cada uno de los anticuerpos monoclonales humanos anti-PD-1 divulgados en la patente de EE. UU. n.° 8.008.449 presenta una o más de las siguientes características: (a) se une a PD-1 humano con una Kd de 1 x 10-7 M o menos, tal como se determina por resonancia de plasmón superficial usando un sistema de biosensor Biacore; (b) no se une sustancialmente al c D28 humano, CTLA-4 o ICOS; (c) aumenta la proliferación de linfocitos T en un ensayo de reacción mixta de linfocitos (MLR, del inglés "Mixed Lymphocyte Reaction"); (d) aumenta la producción de interferón y en un ensayo de MLR; (e) aumenta la secreción de IL-2 en un ensayo de MLR; (f) se une a PD-1 humano y a PD-1 de macaco cangrejero; (g) inhibe la unión de PD-L1 y/o PD-L2 a PD-1; (h) estimula respuestas de memoria específicas de antígeno; (i) estimula las respuestas de anticuerpos; y/o (j) inhibe el crecimiento de las células tumorales in vivo. Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en la presente divulgación incluyen anticuerpos monoclonales que se unen de manera específica a PD-1 humano y presentan al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco de las características anteriores.
En una realización y de acuerdo con la invención reivindicada, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. Nivolumab (también conocido como "OPDIVO®"; anteriormente designado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 u ONO-4538) es un anticuerpo inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 IgG4 (S228P) completamente humano que evita selectivamente la interacción con los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2), bloqueando así la regulación por disminución de las funciones antitumorales de los linfocitos T (patente de Estados Unidos n.° 8.008.449; Wang et al., 2014 Cáncer Immunol Res. 2(9):846-56). Nivolumab ha mostrado actividad en una variedad de tumores sólidos avanzados, incluido el carcinoma de células renales (adenocarcinoma renal o hipernefroma), el melanoma y el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; documento WO 2013/173223). En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento del mismo compite de manera cruzada con nivolumab. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que nivolumab. En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que nivolumab.
En otra realización de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o parte de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que pembrolizumab. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que pembrolizumab. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. Pembrolizumab (también conocido como "KEYTRUDA®", lambrolizumab y MK-3475) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado dirigido contra el receptor de superficie celular humana PD-1 (muerte programada-1 o muerte celular programada-1). Se describe pembrolizumab, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos n.° 8.900.587; véase también http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (consultado por última vez: 14 de diciembre de 2014). El pembrolizumab ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma recidivante o resistente y del CPNM avanzado.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o parte de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con MEDI0680. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que MEDI0680. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que MEDI0680. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es MEDI0680 (anteriormente AMP-514), que es un anticuerpo monoclonal contra el receptor PD-1. Se describe MEDI0680, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 8.609.089B2 o en http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (último acceso el 14 de diciembre de 2014).
En ciertas realizaciones de la divulgación, un inhibidor de puntos de control inmunitario es AMP-224, que es una proteína de fusión B7-DC Fc. AMP-224 se analiza en la publicación de EE. UU. N.° 2013/0017199 o en http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (último acceso el 8 de julio de 2015).
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o parte de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con BGB-A317. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que BGB-A317. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que BGB-A317. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es BGB-A317, que es un anticuerpo monoclonal humanizado. BGB-A317 se describe en la publicación de EE. UU. n.° 2015/0079109.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o parte de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con INCSHR1210 (SHR-1210). En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que INCSHR1210 (SHR-1210). En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que INCSHR1210 (SHR-1210). En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es INCSHR1210 (SHR-1210), que es un anticuerpo monoclonal humano. INCSHR1210 (SHR-1210) se describe en el documento WO2015/085847.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o parte de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con REGN-2810. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que REGN-2810. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que REGN-2810. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es REGN-2810, que es un anticuerpo monoclonal humano. REGN-2810 se describe en el documento WO2015/112800.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o parte de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con PDR001. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que PDR001. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que PDR001. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es PDR001, que es un anticuerpo monoclonal humanizado. PDR001 se describe en el documento WO2015/112900.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o parte de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con TSR-042 (ANB011). En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que TSR-042 (ANB011). En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que TSR-042 (ANB011). En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es TSR-042 (ANB011) que es un anticuerpo monoclonal humanizado. TSR-042 (ANB011) se describe en el documento WO2014/179664.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o parte de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con STI-1110. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que STI-1110. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que STI-1110. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es STI-1110, que es un anticuerpo monoclonal humano. STI-1110 se describe en el documento WO2014/194302.
Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en los métodos divulgados también incluyen anticuerpos aislados que se unen de manera específica a PD-1 humano y compiten de forma cruzada por la unión a PD-1 humano con nivolumab (véase, p. ej., la patente de los EE. UU. n.° 8.008.449; documento WO 2013/173223). La capacidad de los anticuerpos para competir de forma cruzada por la unión a un antígeno indica que estos anticuerpos se unen a la misma región del epítopo del antígeno y estéricamente impiden la unión de otros anticuerpos de competencia cruzada a esa región del epítopo particular. Se espera que estos anticuerpos de competencia cruzada tengan propiedades funcionales muy similares a las de nivolumab en virtud de su unión a la misma región del epítopo de PD-1. Los anticuerpos de competencia cruzada se pueden identificar fácilmente en función de su capacidad de competir de forma cruzada con nivolumab en ensayos de unión a PD-1 estándar, tales como análisis Biacore, ensayos ELISA o citometría de flujo (véase, p. ej., documento WO 2013/173223).
En ciertas realizaciones de la divulgación, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por la unión a PD-1 humano con nivolumab o que se unen a la misma región del epítopo de PD-1 humano que nivolumab son anticuerpos monoclonales. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada pueden ser anticuerpos quiméricos o pueden ser anticuerpos humanizados o humanos. Tales anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos pueden prepararse y aislarse mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Los anticuerpos anti-PD-1 que se pueden utilizar en los métodos de la divulgación también incluyen partes de unión a antígeno de los anticuerpos anteriores. Se ha demostrado ampliamente que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse mediante fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión abarcados en la expresión "parte de unión a antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios Vl, Vh, Cl, y Ch i ; (ii) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios Vh y Ch1 (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios Vl y Vh de un solo brazo de un anticuerpo, o cualquier combinación de los mismos.
En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la parte de unión a antígeno del mismo comprende una región constante de cadena pesada que es de un isotipo IgG1 o IgG4 humano. En otras ciertas realizaciones, la secuencia de la región constante de la cadena pesada de IgG4 del anticuerpo anti-PD-1 o la parte de unión a antígeno del mismo contiene una mutación S228P que reemplaza un resto de serina en la región bisagra con el resto de prolina que normalmente se encuentra en la posición correspondiente en los anticuerpos de isotipo IgG1. Esta mutación, que está presente en nivolumab, evita el intercambio de brazos Fab con anticuerpos IgG4 endógenos, mientras que mantiene la baja afinidad por la activación de los receptores Fc asociados con los anticuerpos IgG4 de tipo silvestre (Wang et al. 2014). En incluso otras realizaciones, el anticuerpo comprende una región constante de cadena ligera que es una región constante kappa o lambda humana. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la parte de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo monoclonal o una parte de unión a antígeno del mismo. En determinadas realizaciones de cualquiera de los métodos terapéuticos descritos en el presente documento que comprenden la administración de un anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se selecciona entre los anticuerpos humanos 17D8, 2D3, 4H1,4A11, 7D3 y 5F4 descritos en la patente de EE. UU. n.° 8.008.449. En otras realizaciones más, el anticuerpo anti-PD-1 es MEDI0680 (anteriormente AMP-514), AMP-224 o BGB-A317.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la parte de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano, o una parte del mismo. En determinadas realizaciones, para tratar a un sujeto humano, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. En otras realizaciones, para tratar a un sujeto humano, el anticuerpo es un anticuerpo humano. Pueden utilizarse anticuerpos de isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.
En ciertas realizaciones de la divulgación, un anticuerpo anti-PD-1 usado en los métodos puede reemplazarse con otro antagonista de PD-1 o anti-PD-L1. Por ejemplo, porque un anticuerpo anti-PD-L1 evita la interacción entre PD-1 y PD-L1, ejerciendo así efectos similares a la ruta de señalización de PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 puede reemplazar el uso de un anticuerpo anti-PD-1 en los métodos desvelados en el presente documento. Por lo tanto, en una realización, la presente divulgación se refiere a un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-L1 y un anticuerpo anti-CD30.
En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es BMS-936559 (anteriormente 12A4 o MDX-1105) (véase, p. ej., la patente de los EE. UU. n.° 7.943.743; documento WO 2013/173223).
En otras realizaciones de la divulgación el anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A (también conocido como RG7446 y atezolizumab) (véase, p. ej., Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31 (suμl): 3 000. Resumen; patente de EE. UU. n.° 8.217.149).
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es MEDI4736 (también llamado Durvalumab; Khleif (2013) En: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; 27 de septiembre-1 de octubre de 2013; Åmsterdam, Países Bajos. Resumen 802, véase la patente de EE. UU. n.° 8.779.108 o el documento US 2014/0356353, presentada el 6 de mayo de 2014).
En realizaciones adicionales de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es MSB0010718C (también llamado Avelumab; Véase el documento US 2014/0341917).
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es CX-072 (también llamado CytomX; véase el documento WO2016/149201).
En ciertas realizaciones de la divulgación, los anticuerpos anti-PD-L1 compiten entre sí para unirse al PD-L1 humano o se unen a la misma región epitópica del PD-L1 humano que los anticuerpos PD-L1 mencionados anteriormente. En otras realizaciones, los anticuerpos anti-PD-L1 útiles para la combiterapia con un anticuerpo anti-CD30 son anticuerpos monoclonales. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada pueden ser anticuerpos quiméricos o pueden ser anticuerpos humanizados o humanos. Tales anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos pueden prepararse y aislarse mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Anticuerpos anti-CD30
La combiterapia de la presente divulgación también utiliza un anticuerpo anti-CD30 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. Los receptores de CD30 son miembros de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral que participan en la limitación del potencial proliferativo de los linfocitos T efectores CD8 autorreactivos. Los anticuerpos dirigidos a CD30 pueden ser potencialmente agonistas o antagonistas de estas actividades de CD30.
En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-CD30 es cAC10. cAC10 es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico que se une específicamente a CD30. cAC10 induce la detención del crecimiento de las estirpes celulares CD30+ in vitro y tiene una actividad antitumoral pronunciada en modelos de xenoinjerto de ratón con inmunodeficiencia combinada grave (SCID, Severe Combined ImmunoDeficiency) de la enfermedad de Hodgkin. Véase Francisco et al., Blood 102(4):1458-64 (2003).
En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-CD30 se conjuga con un agente terapéutico, p. ej., el anticuerpo anti-CD30 comprende un conjugado de anticuerpo anti-CD30 y fármaco. En algunas realizaciones, el agente terapéutico comprende un agente antineoplásico (p. ej., un agente antimitótico). En ciertas realizaciones, el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en monometil auristatina E (MMAE), análogos del fármaco auristatina, can tansinoides (maitansina; DM), dolastatinas, criptoficina, duocarmicina, derivados de duocarmicina, esperamicina, calicheamicina, pirolobenodiazepina (PBD) y cualquier combinación de los mismos. En una realización particular, el anticuerpo anti-CD30 se conjuga con MMAE. El anticuerpo se puede conjugar con al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez moléculas del agente terapéutico. En una realización, el anticuerpo anti-CD30 se conjuga con cuatro moléculas del agente terapéutico, p. ej., cuatro moléculas de MMAE.
En algunas realizaciones de la divulgación, el conjugado de anticuerpo anti-CD30 y fármaco comprende además un conector entre el agente terapéutico y el anticuerpo. En algunas realizaciones, el conector comprende uno o más aminoácidos naturales, uno o más aminoácidos no naturales (p. ej., sintéticos), un conector químico o cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el conector es un conector escindible, p. ej., un conector escindible por proteasa. En ciertas realizaciones, el conector se escinde específicamente al ser absorbido por una célula diana, p. ej., tras la absorción por una célula que expresa CD30. En algunas realizaciones, la escisión del conector activa una actividad citotóxica del agente terapéutico.
En una realización de la divulgación, el anticuerpo anti-CD30 comprende brentuximab vedotina. En una realización particular y de acuerdo con la invención reivindicada, el anticuerpo anti-CD30 es brentuximab vedotina. Brentuximab vedotina (BV; también conocido como "ADCETRIS®") es un conjugado de anticuerpo y fármaco (CAF) dirigido por CD30 que comprende un anticuerpo quimérico anti-CD30 (cAC10), un agente terapéutico (MMAE) y un conector escindible por proteasa entre el cAC10 y el MMAE. BV comprende aproximadamente cuatro moléculas de MMAE unidas a cada molécula de anticuerpo cAC10. En una realización, el anticuerpo anti-CD30 es ADCETRIS®. ADCETRIS® está aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin cuando trasplante autólogo de células madre (TACM) no ha tenido éxito o cuando al menos dos tratamientos de quimioterapia previos con múltiples agentes no ha tenido éxito en pacientes que no son candidatos para el TACM y para el tratamiento de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico cuando al menos un tratamiento de quimioterapia previo con múltiples agentes no ha tenido éxito.
En una realización de la divulgación, el anticuerpo anti-CD30 es un anticuerpo anti-CD30 o un fragmento del mismo que se une al mismo epítopo que cAC10, p. ej., el mismo epítopo que brentuximab vedotina. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-CD30 es un anticuerpo que tiene las mismas CDR que cAC10, p. ej., las mismas CDR que brentuximab vedotina. Se espera que los anticuerpos que se unen al mismo epítopo tengan propiedades funcionales muy similares a las de cAC10 en virtud de su unión a la misma región del epítopo de CD30. Estos anticuerpos se pueden identificar fácilmente en función de su capacidad para, por ejemplo, competir de forma cruzada con cAC10 en ensayos convencionales de unión a CD30, tales como el análisis Biacore, ensayos ELISA o citometría de flujo.
En ciertas realizaciones de la divulgación, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por la unión a CD30 humano con nivolumab o que se unen a la misma región del epítopo de CD30 humano que cAC10 son anticuerpos monoclonales. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada pueden ser anticuerpos quiméricos o pueden ser anticuerpos humanizados o humanos. Tales anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos pueden prepararse y aislarse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Los anticuerpos anti-CD30 que se pueden utilizar en los métodos de la divulgación también incluyen partes de unión a antígeno de los anticuerpos anteriores.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-CD30 o la parte de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano, o una parte del mismo. En determinadas realizaciones, para tratar a un sujeto humano, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. En otras realizaciones, para tratar a un sujeto humano, el anticuerpo es un anticuerpo humano. Pueden utilizarse anticuerpos de isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.
Cáncer y terapias convencionales
En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento se utilizan en lugar de las terapias convencionales. En ciertas realizaciones, se utiliza una terapia convencional junto con cualquier método divulgado en el presente documento. Las terapias convencionales para diferentes tipos de cáncer son bien conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), una alianza de 21 importantes centros oncológicos de EE. UU., publica las pautas de práctica clínica en oncología de la NCCN (NCCN GUIDELINES®) que brindan información detallada y actualizada sobre los tratamientos convencionales para una amplia variedad de cánceres (véase NCCN GUIDELINES®, 2014, disponible en: www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp, última consulta el 14 de mayo de 2014).
Linfoma
La combiterapia de la presente divulgación puede usarse para tratar un tumor derivado de un linfoma. El linfoma es una forma de cáncer que afecta el sistema inmunitario. La mayoría de los linfomas se clasifican en dos categorías: linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma no hodgkiniano (LNH). El LNH es la forma más común de linfoma, representa aproximadamente el 90 % de todos los casos de linfoma, mientras que el LH representa solo aproximadamente el 10% de todos los casos de linfoma. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el linfoma es un LH. En otras realizaciones, el linfoma es un LNH. De acuerdo con la invención, el linfoma es un linfoma de Hodgkin recidivante o resistente.
El LNH representará aproximadamente 72.000 casos nuevos (4,3 % de todos los casos nuevos de cáncer) y 20.000 muertes (3,4 % de todas las muertes relacionadas con el cáncer) en EE. UU. en 2017. Howlader N et al., SEER Cancer Statistics Review, 1975-2014, basado en el envío de datos SEER de noviembre de 2016. El linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), el subtipo de LNH más común, tiene una tasa de incidencia de 7,14 por cada 100.000 personas al año (P-Y), incluyendo hasta un 10 % de linfoma primario de linfocitos B mediastínico (LPBM). Dunleavy K et al., Blood 2015;125:33-39. Las tasas de incidencia del linfoma periférico de linfocitos T (LPLT) y micosis fungoide/síndrome de Sezary (MHSS) son de 0,60 y 0,52 por cada 100000 PY. Morton LM et al., Blood2006; 107:265-276. Dentro de las dos categorías principales de linfoma, el LH y LNH, hay varios subgrupos específicos de linfomas. Los linfomas de Hodgkin pueden incluir, aunque sin limitación, LH clásico (LHc; p. ej., LH esclerosante nodular, LH de celularidad mixta, LH rico en linfocitos y LH empobrecido en linfocitos) y LH de tipo nodular con predominio de linfocitos. Los linfomas no hodgkinianos pueden incluir, aunque sin limitación, linfoma de linfocitos B y linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma folicular (LF), linfoma de Burkitt, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico B precursor y linfoma de células del manto) y linfomas de linfocitos T (p. ej., un linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT), un linfoma periférico de linfocitos T (LPLT), una micosis fungoide, un linfoma anaplásico de células grandes y un linfoma linfoblástico T precursor).
Las pautas de tratamiento para el LNH recidivante/resistente (R/R) recomiendan la quimioterapia con múltiples agentes (combinada con terapia dirigida para los linfomas de linfocitos B), brentuximab vedotina (BV), trasplante autólogo o alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) y/o radioterapia, con adición de terapias tópicas para MHSS. National Comprehensive Cancer Network, linfoma no hodkiniano (versión 3.2016). Las tasas de supervivencia relativa a 5 años son del 48 %, 44 % y 86 % en LDLBG, LPLT y MHSS, respectivamente. Han X et al., Cancer Causes Control 2008;19:841-858.
En determinados aspectos, la presente divulgación se dirige a un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un linterna de Hodgkin (LH) que comprende administrar al sujeto (a) un anticuerpo anti-PD-1 y (b) un anticuerpo anti-CD30. En algunas realizaciones, el tumor comprende un LH. En una realización particular, el LH es LH clásico (LHc).
En determinados aspectos, la presente divulgación se dirige a un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un linterna no hodgkiniano (LNH) que comprende administrar al sujeto (a) un anticuerpo anti-PD-1 y (b) un anticuerpo anti-CD30. En algunas realizaciones, el tumor comprende un LNH. En ciertas realizaciones, el LNH es un LNH recidivante o resistente. En algunas realizaciones, el LNH es un linfoma de linfocitos B, p. ej., un linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), un linfoma folicular (LF), un linfoma de Burkitt, un linfoma inmunoblástico de linfocitos grandes, un linfoma linfoblástico de precursores B, un linfoma de células del manto o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el LNH es un linfoma de linfocitos T, p. ej., un linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT), un linfoma periférico de linfocitos T (LPLT), una micosis fungoide, un linfoma anaplásico de células grandes, un linfoma linfoblástico T precursor o cualquier combinación de los mismos. En realizaciones particulares, el LNH se selecciona del grupo que consiste en un LDLBG, un LPLT, un LCLT y cualquier combinación de los mismos.
Se sabe que varios linfomas expresan CD30. Por ejemplo, CD30 se expresa en células de Reed-Sternberg típicas de LH, y la expresión de CD30 se ha observado en varias formas de LNH, incluyendo, aunque no de forma limitativa, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma periférico de linfocitos T (LPLT) y linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT). Por consiguiente, en algunas realizaciones, el tumor comprende una o más células que expresan CD30. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 0,01 %, al menos aproximadamente el 0,1 %, al menos aproximadamente el 1 %, al menos aproximadamente el 2 %, al menos aproximadamente el 3 %, al menos aproximadamente el 4 %, al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 6 %, al menos aproximadamente el 7%, al menos aproximadamente el 8 %, al menos aproximadamente el 9 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 65 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 % o al menos aproximadamente el 95 % de las células tumorales expresan CD30. En una realización particular, al menos aproximadamente el 1 % de las células tumorales expresan CD30. En otra realización, al menos aproximadamente el 10 % de las células tumorales expresan CD30. En otra realización, al menos aproximadamente el 20 % de las células tumorales expresan CD30. En otra realización, al menos aproximadamente el 30 % de las células tumorales expresan CD30. En otra realización, al menos aproximadamente el 40 % de las células tumorales expresan CD30. En otra realización, al menos aproximadamente el 50 % de las células tumorales expresan CD30.
El estado de PD-L1 de un tumor (p. ej., un tumor derivado de un LNH y/o un LH) en un sujeto puede medirse antes de administrar cualquier composición o utilizar cualquier método descrito en el presente documento. La expresión de PD-L1 puede determinarse mediante cualquier método conocido en la técnica.
Para evaluar la expresión de PD-L1, en una realización, se puede obtener una muestra de tejido de prueba del paciente que necesita la terapia. En otra realización, la evaluación de la expresión de PD-L1 se puede lograr sin obtener una muestra de tejido de prueba. En algunas realizaciones, la selección de un paciente adecuado incluye (i) proporcionar opcionalmente una muestra de tejido de prueba obtenida de un paciente con cáncer del tejido, comprendiendo la muestra de tejido de prueba células tumorales y/o células inflamatorias infiltrantes de tumores; y (ii) evaluar la proporción de células que hay en la muestra de tejido de prueba que expresan PD-L1 en la superficie de las células basándose en una evaluación de que la proporción de células en la muestra de tejido de prueba que expresan PD-L1 en la superficie celular es mayor que un nivel de umbral predeterminado.
En cualquiera de los métodos que comprenden la medición de la expresión de PD-L1 en una muestra de tejido de prueba, sin embargo, debe entenderse que la etapa que comprende proporcionar una muestra de tejido de prueba obtenida de un paciente es una etapa opcional. También debe entenderse que, en ciertas realizaciones, la etapa de "medir" o "evaluar" para identificar o determinar el número, o la proporción de, las células en la muestra de tejido de prueba que expresan PD-L1 en la superficie celular se realiza mediante un método transformativo de ensayo para la expresión de PD-L1, por ejemplo, mediante la realización de un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o un ensayo IHC. En otras ciertas realizaciones, no se incluye ninguna etapa de transformación, y la expresión de PD-L1 se evalúa mediante, por ejemplo, el análisis de un informe de los resultados de las pruebas de un laboratorio. En ciertas realizaciones, las etapas de los métodos hasta, e incluyendo, la evaluación de la expresión de PD-L1 proporcionan un resultado intermedio que se puede proporcionar a un médico u otro proveedor de atención médica para que lo use en la selección de un candidato adecuado para la terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anticuerpos anti-PD-L1. En ciertas realizaciones, las etapas que proporcionan el resultado intermedio son realizadas por un médico o alguien que actúa bajo la supervisión de un médico. En otras realizaciones, estas etapas son realizadas por un laboratorio independiente o una persona independiente, como un técnico de laboratorio.
En ciertas realizaciones de cualquiera de los presentes métodos la proporción de células que expresan PD-L1 se evalúa realizando un ensayo para determinar la presencia de ARN de PD-L1. En realizaciones adicionales, la presencia de ARN de PD-L1 se determina mediante RT-PCR, hibridación in situ o protección contra ribonucleasa. En otras realizaciones, la proporción de células que expresan PD-L1 se evalúa realizando un ensayo para determinar la presencia del polipéptido PD-L1. En realizaciones adicionales, la presencia del polipéptido PD-L1 se determina mediante inmunohistoquímica (IHC), ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), formación de imágenes in vivo o citometría de flujo. En algunas realizaciones, la expresión de PD-L1 se analiza mediante IHC. En otras realizaciones de todos estos métodos, la expresión en la superficie celular de PD-L1 se analiza usando, p. ej., IHC u obtención de imágenes in vivo. Chen et al., (2013) Clin Cáncer Res 19(13): 3462-3473.
Las técnicas de formación de imágenes han proporcionado herramientas importantes en la investigación y el tratamiento del cáncer. Los desarrollos recientes en sistemas de imágenes moleculares, que incluyen tomografía de emisión de positrones (TEP), tomografía computarizada por emisión de fotón único (TCEFU), imágenes de reflectancia de fluorescencia (IRF), tomografía mediada por fluorescencia (TMF), imágenes de bioluminiscencia (IBL), microscopía confocal de barrido láser (MCBL) y microscopía multifotónica (MMF), probablemente anunciará un uso aún mayor de estas técnicas en la investigación del cáncer. Algunos de estos sistemas de imágenes moleculares permiten a los médicos no solo ver dónde se encuentra un tumor en el cuerpo, sino también visualizar la expresión y actividad de moléculas, células y procesos biológicos específicos que influyen en el comportamiento del tumor y/o la capacidad de respuesta a los fármacos terapéuticos (Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer", Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)). La especificidad del anticuerpo, junto con la sensibilidad y resolución de la TEP, hace que las imágenes de inmunoTEP sean particularmente atractivas para controlar y analizar la expresión de antígenos en muestras de tejido (McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence", Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)", Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)). En ciertas realizaciones de cualquiera de los presentes métodos, la expresión de PD-L1 se analiza mediante imágenes de inmunoTEP. En ciertas realizaciones de cualquiera de los presentes métodos, la proporción de células de una muestra de tejido de prueba que expresan PD-L1 se evalúa realizando un ensayo para determinar la presencia del polipéptido PD-L1 en la superficie de las células de la muestra de tejido de prueba. En ciertas realizaciones, la muestra de tejido de prueba es una muestra de tejido de FFPE. En otras realizaciones, la presencia del polipéptido PD-L1 se determina mediante ensayo IHC. En realizaciones adicionales, el ensayo IHC se realiza utilizando un proceso automatizado. En algunas realizaciones, el ensayo IHC se realiza utilizando un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 para unirse al polipéptido PD-L1.
En una realización de los presentes métodos, se utiliza un método IHC automatizado para analizar la expresión de PD-L1 en la superficie de las células en muestras de tejido de FFPE. Esta divulgación proporciona métodos para detectar la presencia del antígeno PD-L1 humano en una muestra de tejido de prueba, o cuantificar el nivel del antígeno PD-L1 humano o la proporción de células en la muestra que expresan el antígeno, qué métodos comprenden poner en contacto la muestra de ensayo y una muestra de control negativo, con un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a PD-L1 humano, en condiciones que permiten la formación de un complejo entre el anticuerpo o la parte del mismo y PD-L1 humano. En ciertas realizaciones, las muestras de tejido de prueba y de control son muestras de FFPE. A continuación, se detecta la formación de un complejo, en donde una diferencia en la formación del complejo entre la muestra problema y la muestra de control negativo es indicativa de la presencia del antígeno PD-L1 humano en la muestra. Se utilizan varios métodos para cuantificar la expresión de PD-L1.
En una realización particular, el método de IHC automatizado comprende: (a) desparafinizar y rehidratar secciones de tejido montadas en un autoteñidor; (b) recuperar el antígeno usando una cámara de decapado y amortiguador a pH 6, calentado hasta 110 °C durante 10min; (c) configurar los reactivos en un autoteñidor; y (d) hacer funcionar el autoteñidor para incluir etapas de neutralización de la peroxidasa endógena en la muestra de tejido; bloquear sitios de unión a proteínas no específicos en los portaobjetos; incubar los portaobjetos con anticuerpo primario; incubar con un agente bloqueante postprimario; incubar con polímero NovoLink; añadir un sustrato cromógeno y revelar; y contrateñir con hematoxilina.
Para evaluar la expresión de PD-L1 en muestras de tejido tumoral, un patólogo examina el número de células tumorales PD-L1 de la membrana en cada campo bajo un microscopio y calcula mentalmente el porcentaje de células que son positivas, a continuación, las promedia para llegar al porcentaje final. Las diferentes intensidades de tinción se definen como 0/negativo, 1+/débil, 2+/moderada y 3+/alta. Normalmente, primero se asignan valores porcentuales a las cubetas 0 y 3+, y luego se consideran las intensidades intermedias 1+ y 2+. Para los tejidos muy heterogéneos, la muestra se divide en zonas, y cada zona se califica por separado y luego se combinan en un solo conjunto de valores porcentuales. Se determinan los porcentajes de células negativas y positivas para las diferentes intensidades de tinción de cada área y se da un valor mediano a cada zona. Se da un valor porcentual final al tejido para cada categoría de intensidad de tinción: negativa, 1+, 2+ y 3+. La suma de todas las intensidades de tinción debe ser del 100 %. En una realización, el número umbral de células que debe expresar PD-L1 es de al menos aproximadamente 100, al menos aproximadamente 125, al menos aproximadamente 150, al menos aproximadamente 175 o al menos aproximadamente 200 células. En ciertas realizaciones, el número umbral o las células que deben expresar PD-L1 es de al menos aproximadamente 100 células.
La tinción también se evalúa en células inflamatorias infiltrantes de tumores, como macrófagos y linfocitos. En la mayoría de los casos, los macrófagos sirven como control positivo interno ya que se observa tinción en una gran proporción de macrófagos. Si bien no es necesario teñir con 3+ intensidades, se debe tener en cuenta la ausencia de tinción de macrófagos para descartar cualquier fallo técnico. Los macrófagos y linfocitos se evalúan para la tinción de la membrana plasmática y solo se registran para todas las muestras como positivas o negativas para cada categoría de células. La tinción también se caracteriza de acuerdo con una designación de células inmunitarias del tumor exteriores/interiores. "Interior" significa que la célula inmunitaria está dentro del tejido tumoral y/o en los límites de la región tumoral sin intercalarse físicamente entre las células tumorales. "Exterior" significa que no hay asociación física con el tumor, encontrándose las células inmunitarias en la periferia asociadas con tejido conjuntivo o cualquier tejido adyacente asociado.
En ciertas realizaciones de estos métodos de puntuación, las muestras son calificadas por dos patólogos que trabajan de forma independiente y las calificaciones se consolidan posteriormente. En otras ciertas realizaciones, la identificación de células positivas y negativas se puntúa con el software apropiado.
Se utiliza una puntuación histológica como medida más cuantitativa de los datos de IHC. La puntuación histológica se calcula de la siguiente manera:
Puntuación histológica = [(% tumor x 1 (intensidad baja)) (% de tumor x 2 (intensidad media)) (% de tumor x 3
(intensidad alta)]
Para determinar la puntuación histológica, el patólogo estima el porcentaje de células teñidas en cada categoría de intensidad dentro de una muestra. Debido a que la expresión de la mayoría de los biomarcadores es heterogénea, la puntuación histológica es una representación más fiel de la expresión general. El intervalo de puntuación histológica final es de 0 (sin expresión) a 300 (expresión máxima).
Un medio alternativo para cuantificar la expresión de PD-L1 en una muestra de tejido de prueba de IHC es determinar la puntuación de inflamación ajustada (PIA) definida como la densidad de inflamación multiplicada por el porcentaje de expresión de PD-L1 por células inflamatorias infiltrantes de tumores (Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape", Sci. Transí. Med. 4(127):127ra37 (2012)).
En una realización, el nivel de expresión de PD-L1 de un tumor (p. ej., un tumor derivado de un LNH y/o un LH) es de al menos aproximadamente el 1 %, al menos aproximadamente el 2 %, al menos aproximadamente el 3 %, al menos aproximadamente el 4 %, al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 6 %, al menos aproximadamente el 7 %, al menos aproximadamente el 8 %, al menos aproximadamente el 9 %, al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 11 %, al menos aproximadamente el 12%, al menos aproximadamente el 13%, al menos aproximadamente el 14 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o aproximadamente el 100 %. En otra realización, el estado de PD-L1 de un tumor es de al menos aproximadamente el 1 %. En otras realizaciones, el estado de PD-L1 de un tumor es de al menos aproximadamente el 5 %. En una cierta realización, el estado de PD-L1 de un tumor es de al menos aproximadamente el 10 %. En una realización, el estado de PD-L1 del tumor es de al menos aproximadamente el 25 %. En una realización particular, el estado de PD-L1 del tumor es de al menos aproximadamente el 50 %.
"Positivo para PD-L1", como se usa en el presente documento, se puede usar de manera intercambiable con "expresión de PD-L1 de al menos aproximadamente el 1 %". En una realización, por tanto, los tumores positivos para PD-L1 pueden tener al menos aproximadamente el 1 %, al menos aproximadamente el 2 %, al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el aproximadamente el 50 %, al
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menos aproximadamente el
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al menos aproximadamente el aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o aproximadamente el 100 % de las células tumorales que expresan PD-L1 de acuerdo con lo medido por una IHC automatizada. En ciertas realizaciones, "Positivo para PD-L1" significa que hay al menos 100 células que expresan PD-L1 en la superficie de las células.
Composiciones farmacéuticas y dosificaciones
Los agentes terapéuticos de la presente divulgación se pueden constituir en una composición, p. ej., una composición farmacéutica que contiene un anticuerpo y un portador farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, un "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares, que sean fisiológicamente compatibles. En algunas realizaciones, el portador para una composición que contiene un anticuerpo es adecuado para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, espinal o epidérmica (p. ej., mediante inyección o infusión) Una composición farmacéutica de la divulgación puede incluir una o más sales farmacéuticamente aceptables, antioxidantes, vehículos acuosos y no acuosos, y/o adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes.
La presente invención se refiere a nivolumab para usar en un método para tratar un linfoma de Hodgkin recidivante o resistente en un sujeto que lo necesita, en donde al sujeto se le administra una combinación de (a) una dosis de 3 mg/kg de nivolumab; y (b) una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina; en donde (i) la dosis de brentuximab vedotina se administra al sujeto el día 1 de un primer ciclo de 21 días; (ii) la dosis de nivolumab se administra al sujeto el día 8 del primer ciclo de 21 días; y (iii) se administra una combinación de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina y 3 mg/kg de nivolumab el día 1 de cada uno de un segundo ciclo de 21 días, un tercer ciclo de 21 días y un cuarto ciclo de 21 días, en donde el segundo ciclo de 21 días, el tercer ciclo de 21 días y el cuarto ciclo de 21 días siguen sucesivamente después del primer ciclo de 21 días.
La siguiente divulgación explica la invención con más detalle y además proporciona información que proporciona un contexto para la invención reivindicada:
Las pautas posológicas se ajustan para proporcionar la respuesta óptima deseada, p. ej., una respuesta terapéutica máxima y/o efectos adversos mínimos. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis basada en el peso. Para la administración de un anticuerpo anti-PD-1, la dosis puede variar de al menos aproximadamente 0,01 mg/kg a al menos aproximadamente 20 mg/kg, de al menos 0,1 mg/kg a al menos 10 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg, de aproximadamente 7,5 mg/kg a aproximadamente 12,5 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg del peso corporal del sujeto. Por ejemplo, las dosis pueden ser de al menos aproximadamente 0,1 mg/kg, al menos aproximadamente 0,3 mg/kg, al menos aproximadamente 1 mg/kg, al menos aproximadamente 2 mg/kg, al menos aproximadamente 3 mg/kg, al menos aproximadamente 5 mg/kg o al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. En ciertas realizaciones y de acuerdo con la invención reivindicada, la dosis del anticuerpo anti-PD-1 es de 3 mg/kg de peso corporal.
En una realización de la divulgación, una pauta posológica para un anticuerpo anti-PD-1 comprende aproximadamente 0,3-1 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, 1-5 mg/kg de peso corporal o aproximadamente 1-3 mg/kg de peso corporal mediante la administración intravenosa, administrándose el anticuerpo cada aproximadamente 14-21 días en ciclos de hasta aproximadamente 6 semanas o aproximadamente 12 semanas hasta una remisión completa o enfermedad progresiva confirmada. En algunas realizaciones, el tratamiento con anticuerpos o cualquier tratamiento combinado divulgado en el presente documento, se continúa durante al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 24 meses, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 5 años o al menos aproximadamente 10 años.
Las pautas posológicas generalmente están diseñadas para lograr exposiciones que den como resultado la ocupación del receptor (OC) sostenida en función de las propiedades farmacocinéticas normales de un anticuerpo. Un régimen de tratamiento ilustrativo implica la administración una vez a la semana, una vez cada 2 semanas, una vez cada 3 semanas, una vez cada 4 semanas, una vez al mes, una vez cada 3-6 meses o más. En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 como nivolumab se administra al sujeto una vez cada 2 semanas. En otras realizaciones, el anticuerpo se administra una vez cada 3 semanas. La dosis y la pauta pueden cambiar durante el curso del tratamiento. El anticuerpo anti-PD-1 se puede administrar en al menos dos dosis, cada una de las dosis está en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, p. ej., 3 mg/kg, a un intervalo posológico de cada dos semanas entre las dos dosis. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en al menos tres, cuatro, cinco, seis o siete dosis (es decir, dosis múltiples), cada una de las dosis está en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, p. ej., 3 mg/kg, a un intervalo posológico de cada dos semanas entre dos dosis administradas de manera adyacente. La dosis y el horario pueden cambiar durante el tratamiento. Por ejemplo, una pauta posológica para monoterapia con anti-PD-1 puede comprender la administración del anticuerpo: (i) cada 2 semanas en ciclos de 6 semanas; (ii) cada 4 semanas para seis dosis, luego cada tres meses; (iii) cada 3 semanas; o (iv) 3-10 mg/kg una vez seguida de 1 mg/kg cada 2-3 semanas. Teniendo en cuenta que un anticuerpo IgG4 generalmente tiene una semivida de 2-3 semanas, una pauta posológica para un anticuerpo anti-PD-1 de la divulgación comprende 0,3-10 mg/kg de peso corporal, p. ej., 1-5 mg/kg de peso corporal, p. ej., 1-3 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa, con la administración del anticuerpo cada 14-21 días en ciclos de hasta 6 o 12 semanas hasta obtenerse la respuesta completa o que se confirme la enfermedad progresiva.
En realizaciones particulares de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis que varía de al menos aproximadamente 0,1 mg/kg a al menos aproximadamente 10,0 mg/kg de peso corporal una vez aproximadamente cada 1, 2 o 3 semanas. En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., nivolumab) se administra a una dosis de al menos aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal una vez aproximadamente cada 2 semanas. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., pembrolizumab) se administra a una dosis de al menos aproximadamente 200 mg cada 3 semanas o 2 mg/kg (hasta 200 mg) cada tres semanas. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., avelumab) se administra a una dosis de 10 mg/kg cada dos semanas
En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis fija. En realizaciones, la dosis fija del anticuerpo anti-PD-1 es una dosis (p. ej., dosis fija) de al menos aproximadamente 100-600 mg, al menos aproximadamente 400-500 mg, tal como, al menos aproximadamente 480 mg o al menos aproximadamente 100­ 300 mg, tal como, al menos aproximadamente 200-300 mg, al menos aproximadamente 220-260 mg, al menos aproximadamente 230-250 mg o al menos aproximadamente 240 mg, tal como al menos aproximadamente 60 mg, al menos aproximadamente 80 mg, al menos aproximadamente 100 mg, al menos aproximadamente 120 mg, al menos aproximadamente 140 mg, al menos aproximadamente 160 mg, al menos aproximadamente 180 mg, al menos aproximadamente 200 mg, al menos aproximadamente 220 mg, al menos aproximadamente 240 mg, al menos aproximadamente 260 mg, al menos aproximadamente 280 mg, al menos aproximadamente 300 mg, al menos aproximadamente 320 mg, al menos aproximadamente 360 mg, al menos aproximadamente 400 mg, al menos aproximadamente 440 mg, al menos aproximadamente 480 mg, al menos aproximadamente 500 mg, al menos aproximadamente 550 mg, al menos aproximadamente 600 mg, al menos aproximadamente 650 mg, al menos aproximadamente 700 mg, al menos aproximadamente 750 mg o al menos aproximadamente 800 mg. En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 es una dosis (por ejemplo, dosis fija) de al menos aproximadamente 240 mg o al menos aproximadamente 480 mg, p. ej., 240 mg a 480 mg, una vez cada 2 a 4 semanas. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la parte de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis superior a, es decir, al menos aproximadamente, 240 mg. En una realización particular, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en una dosis fija de aproximadamente 360 mg una vez cada 3 semanas aproximadamente.
En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis fija. En realizaciones, la dosis fija del anticuerpo anti-PD-1 es una dosis (p. ej., dosis fija) de aproximadamente 100-600 mg, aproximadamente 400-500 mg, tal como, aproximadamente 480 mg o aproximadamente 100-300 mg, tal como, aproximadamente 200-300 mg, aproximadamente 220-260 mg, aproximadamente 230-250 mg o aproximadamente 240 mg, tal como aproximadamente 60 mg aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 750 mg o aproximadamente 800 mg. En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 es una dosis (p. ej., dosis fija) de aproximadamente 240 mg o aproximadamente 480 mg, p. ej., 240 mg a 480 mg, una vez cada 2 a 4 semanas. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la parte de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis superior a, es decir, aproximadamente 240 mg. En una realización particular, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en una dosis fija de aproximadamente 360 mg una vez cada 3 semanas aproximadamente.
En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en una dosis fija con el anticuerpo anti-CD30. En algunas realizaciones, la proporción es al menos aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:60, aproximadamente 1:70, aproximadamente 1:80, aproximadamente 1:90, aproximadamente 1:100, aproximadamente 1:120, aproximadamente 1:140, aproximadamente 1:160, aproximadamente 1:180, aproximadamente 1:200, aproximadamente 200:1, aproximadamente 180:1, aproximadamente 160:1, aproximadamente 140:1, aproximadamente 120:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 90:1, aproximadamente 80:1, aproximadamente 70:1, aproximadamente 60:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1 o aproximadamente 2:1 mg de anticuerpo anti-PD-1 con respecto al anticuerpo anti-CD30.
Cuando se utiliza junto con otros agentes antineoplásicos, la dosis de un anticuerpo anti-PD-1 se puede reducir en comparación con la dosis de monoterapia. Por ejemplo, una dosis de nivolumab que es significativamente más baja que la típica de 3 mg/kg, pero no inferior a 0,001 mg/kg, por ejemplo, 0,1 mg/kg o inferior cada 3 o 4 semanas, se considera una dosis subterápica. Las dosis subterápicas de un anticuerpo anti-PD-1 utilizado en los métodos del presente documento son superiores a 0,001 mg/kg e inferiores a 3 mg/kg. En algunas realizaciones, una dosis subterápica es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis subterápica es de al menos aproximadamente 0,001 mg/kg, al menos aproximadamente 0,005 mg/kg, al menos aproximadamente 0,01 mg/kg, al menos aproximadamente 0,05 mg/kg, al menos aproximadamente 0,1 mg/kg, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg o al menos aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal. Los datos de ocupación del receptor de 15 sujetos que recibieron una dosis de 0,3 mg/kg a 10 mg/kg de nivolumab indican que la ocupación de PD-1 parece ser independiente de la dosis en este intervalo posológico. En todas las dosis, la tasa de ocupación media fue del 85 % (intervalo, del 70 % al 97 %), con una ocupación estable media del 72 % (intermedia, del 59 % al 81 %). (Brahmer et al., J Clin Oncol 28:3167-75 2010). En algunas realizaciones, una dosis de 0,3 mg/kg puede permitir una exposición suficiente para conducir a una actividad biológica máxima En una realización particular el anticuerpo anti-CD30, p.
ej., BV, se administra a una dosis de 1,8 mg/kg una vez cada 3 semanas.
Aunque se ha logrado una dosis más alta de nivolumab en monoterapia, de hasta 10 mg/kg cada dos semanas, sin alcanzar la dosis máxima tolerada (DMT), las toxicidades significativas informadas en otros ensayos de inhibidores de puntos de control más terapia antiangiogénica (véase, p. ej., Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011) apoyan la selección de una dosis de nivolumab inferior a 10 mg/kg.
En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) se administra en una dosis basada en el peso. Para la administración de un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina), la dosis puede variar de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 4 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 mg/kg del peso corporal del sujeto. Por ejemplo, las dosis pueden ser de aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,6 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,8 mg/kg, aproximadamente 0,9 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg, aproximadamente 1,1 mg/kg, aproximadamente 1,2 mg/kg, aproximadamente 1,3 mg/kg, aproximadamente 1,4 mg/kg, aproximadamente 1,5 mg/kg, aproximadamente 1,6 mg/kg, aproximadamente 1,7 mg/kg, aproximadamente 1,8 mg/kg, aproximadamente 1,9 mg/kg, aproximadamente 2,0 mg/kg, aproximadamente 2,1 mg/kg, aproximadamente 2,2 mg/kg, aproximadamente 2,3 mg/kg, aproximadamente 2,4 mg/kg, aproximadamente 2,5 mg/kg, aproximadamente 2,6 mg/kg, aproximadamente 2,7 mg/kg, aproximadamente 2,8 mg/kg, aproximadamente 2,9 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 9 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 11 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, aproximadamente 13 mg/kg, aproximadamente 14 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg o aproximadamente 20 mg/kg del peso corporal del sujeto.
En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 0,1 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 0,2 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 0,3 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 0,4 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 0,5 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 0,6 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 0,7 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 0,8 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 0,9 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 1,0 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 1,1 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 1,2 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 1,3 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 1,4 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 1,5 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 1,6 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 1,7 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 1,8 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 1,9 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 2,0 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 2,1 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 2,2 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 2,3 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 2,4 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de 2,5 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) es de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.
En ciertas realizaciones de la divulgación, se administra un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) en una dosis fija. En algunas realizaciones, la dosis fija del anticuerpo anti-CD30 es una dosis (p. ej., dosis fija) de al menos aproximadamente 1-1500 mg, al menos aproximadamente 10-1000 mg, tal como, al menos aproximadamente 50­ 800 mg, al menos aproximadamente 100-600 mg, al menos aproximadamente 100-400 mg o al menos aproximadamente 100-200 mg, tal como al menos aproximadamente 1 mg, al menos aproximadamente 3 mg, al menos aproximadamente 5 mg, al menos aproximadamente 8 mg al menos aproximadamente 10 mg, al menos aproximadamente 20 mg, al menos aproximadamente 30 mg, al menos aproximadamente 40 mg, al menos aproximadamente 50 mg, al menos aproximadamente 60 mg, al menos aproximadamente 70 mg, al menos aproximadamente 80 mg, al menos aproximadamente 90 mg, al menos aproximadamente 100 mg, al menos aproximadamente 110 mg, al menos aproximadamente 120 mg, al menos aproximadamente 130 mg, al menos aproximadamente 140 mg, al menos aproximadamente 150 mg, al menos aproximadamente 160 mg, al menos aproximadamente 170 mg, al menos aproximadamente 180 mg, al menos aproximadamente 190 mg, al menos aproximadamente 200 mg, al menos aproximadamente 220 mg, al menos aproximadamente 240 mg, al menos aproximadamente 260 mg, al menos aproximadamente 280 mg, al menos aproximadamente 300 mg, al menos aproximadamente 320 mg, al menos aproximadamente 340 mg, al menos aproximadamente 360 mg, al menos aproximadamente 380 mg, al menos aproximadamente 400 mg, al menos aproximadamente 420 mg, al menos aproximadamente 440 mg, al menos aproximadamente 460 mg, al menos aproximadamente 480 mg, al menos aproximadamente 500 mg, al menos aproximadamente 600 mg, al menos aproximadamente 700 mg, al menos aproximadamente 800 mg, al menos aproximadamente 900 mg, al menos aproximadamente 1000 mg, al menos aproximadamente 1100 mg, al menos aproximadamente 1200 mg, al menos aproximadamente 1300 mg, al menos aproximadamente 1400 mg o al menos aproximadamente 1500 mg.
En ciertas realizaciones de la divulgación, se administra un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) en una dosis fija. En algunas realizaciones, la dosis fija del anticuerpo anti-CD30 es una dosis (p. ej., dosis fija) de aproximadamente 1-1500 mg, aproximadamente 10-1000 mg, tal como, aproximadamente 50-800 mg, aproximadamente 100-600 mg, aproximadamente 100-400 mg o aproximadamente 100-200 mg, tal como aproximadamente 1 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg o aproximadamente 1500 mg.
Un régimen de tratamiento ilustrativo implica la administración una vez a la semana, una vez cada aproximadamente 2 semanas, una vez cada aproximadamente 3 semanas, una vez cada aproximadamente 4 semanas, aproximadamente una vez al mes, una vez cada aproximadamente 3-6 meses o más. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) se administra una vez cada 3 semanas aproximadamente.
En algunas realizaciones de la divulgación, en los métodos del presente documento, se utiliza una dosis subterápica de un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina). Las dosis subterápicas de un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) utilizadas en los métodos del presente documento son superiores a 0,001 mg/kg e inferiores a 10mg/kg. En algunas realizaciones, la dosis subterápica es de aproximadamente 0,001 mg/kg-aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg-aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kgaproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg-aproximadamente 1 mg/kg o aproximadamente 0,001 mg/kgaproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis subterápica es de al menos aproximadamente 0,001 mg/kg, al menos aproximadamente 0,005 mg/kg, al menos aproximadamente 0,01 mg/kg, al menos aproximadamente 0,05 mg/kg, al menos aproximadamente 0,1 mg/kg, al menos aproximadamente 0,2 mg/kg, al menos aproximadamente 0,3 mg/kg, al menos aproximadamente 0,4 mg/kg, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg, al menos aproximadamente 0,6 mg/kg, al menos aproximadamente 0,7 mg/kg, al menos aproximadamente 0,8 mg/kg, al menos aproximadamente 0,9 mg/kg, al menos aproximadamente 1 mg/kg, al menos aproximadamente 1,1 mg/kg, al menos aproximadamente 1,2 mg/kg, al menos aproximadamente 1,3 mg/kg, al menos aproximadamente 1,4 mg/kg, al menos aproximadamente 1,5 mg/kg, al menos aproximadamente 1,6 mg/kg o al menos aproximadamente 1,7 mg/kg de peso corporal.
En ciertas realizaciones de la divulgación, al menos aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 0,1 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 0,2 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 0,3 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 0,4 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas En ciertas realizaciones al menos aproximadamente 0,5 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 0,6 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 0,7 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 0,8 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 0,9 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 1 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 1,1 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 1,2 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 1,3 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 1,4 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 1,5 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 1,6 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 1,7 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 1,8 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 1,9 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 2 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 3 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 4 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 5 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 10 mg/kg del anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y al menos aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 se administran al sujeto una vez aproximadamente cada tres semanas. En realizaciones, el anticuerpo anti-CD30 es brentuximab vedotina. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab.
En ciertas realizaciones de la divulgación, la combinación de un anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., nivolumab) y un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) se administra por vía intravenosa al sujeto una vez aproximadamente cada 3 semanas durante un total de nueve semanas. En algunas realizaciones, el ciclo de nueve semanas se repite 3 o 4 veces. En realizaciones, el sujeto se trata con una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., nivolumab) y un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) cada 3 semanas durante un total de nueve semanas y se realizan 3 ciclos de nueve semanas. En realizaciones, el sujeto se trata con una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., nivolumab) y un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) cada 3 semanas durante un total de nueve semanas y se realizan 4 ciclos de nueve semanas. En realizaciones, un sujeto se trata con el anticuerpo anti-PD-1 durante 12 ciclos de nueve semanas.
En ciertas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) se administra (p. ej., por vía intravenosa) a un sujeto el día 1 del primer ciclo (día 1 del ciclo 1); el anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., Nivolumab) se administra (p. ej., por vía intravenosa) al sujeto el día 8 del ciclo (día 8 del ciclo 1); y se administra una combinación de un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y un anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., nivolumab) (p. ej., por vía intravenosa) el día 1 de cada uno de los ciclos 2-4. En algunas realizaciones, cada ciclo es de dos semanas, 15 días, tres semanas, cuatro semanas, un mes, cinco semanas o seis semanas. En una realización particular, el sujeto se trata con aproximadamente 1,8 mg/kg de un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) en el día 1 del ciclo 1 (p. ej., ciclo de 21 días); aproximadamente 3 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., Nivolumab) en el día 8 del ciclo 1; y una combinación de un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y un anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., Nivolumab) el día 1 de cada uno de los ciclos 2-4 En una realización particular la combinación de un anticuerpo antiCD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y un anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., Nivolumab) comprende una dosis de aproximadamente 1,8mg/kg de un anticuerpo anti-CD30 (p. ej., brentuximab vedotina) y una dosis de aproximadamente 3 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., Nivolumab).
El tratamiento se continúa mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable o una progresión de la enfermedad. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se puede administrar a la dosis que se ha demostrado que produce la mayor eficacia como monoterapia en ensayos clínicos, p. ej., aproximadamente 3 mg/kg de nivolumab administrados una vez aproximadamente cada tres semanas (Topalian et al., 2012 N Engl JMed 366:2443-54; Topalian et al., 2012 Curr Opin Immunol 24:207-12), en una dosis fija de 240 mg o en una dosis significativamente más baja, es decir, a una dosis subterápica.
En ciertas realizaciones de la divulgación, el sujeto se trata con una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CD30 una vez aproximadamente cada 3 semanas durante un período de tiempo determinado seguido de una monoterapia de un anticuerpo anti-PD-1 o una monoterapia de un anticuerpo anti-CD30. En algunas realizaciones, el sujeto se trata con una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CD30 una vez aproximadamente cada 3 semanas durante aproximadamente 6 semanas seguido de una monoterapia de un anticuerpo anti-PD-1 o una monoterapia de un anticuerpo anti-CD30. En algunas realizaciones, el sujeto se trata con una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CD30 una vez aproximadamente cada 3 semanas durante aproximadamente 9 semanas seguido de una monoterapia de un anticuerpo anti-PD-1 o una monoterapia de un anticuerpo anti-CD30. En algunas realizaciones, el sujeto se trata con una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CD30 una vez aproximadamente cada 3 semanas durante aproximadamente 12 semanas seguido de una monoterapia de un anticuerpo anti-PD-1 o una monoterapia de un anticuerpo anti-CD30. En algunas realizaciones, el sujeto se trata con una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CD30 una vez aproximadamente cada 3 semanas durante aproximadamente 24 semanas seguido de una monoterapia de un anticuerpo anti-PD-1 o una monoterapia de un anticuerpo anti-CD30. En algunas realizaciones, el sujeto se trata con una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CD30 una vez aproximadamente cada 3 semanas durante aproximadamente 48 semanas seguido de una monoterapia de un anticuerpo anti-PD-1 o una monoterapia de un anticuerpo anti-CD30. La monoterapia del anticuerpo anti-PD-1 puede administrarse por cualquier vía divulgada en el presente documento a cualquier dosis divulgada en el presente documento. En una realización, la monoterapia del anticuerpo anti-PD-1 se administra por vía intravenosa a una dosis fija de 240 mg. En otra realización, la monoterapia del anticuerpo anti-PD-1 se administra por vía intravenosa a una dosis de 3 mg/kg o 6 mg/kg. La monoterapia del anticuerpo anti-CD30 puede administrarse por cualquier vía divulgada en el presente documento a cualquier dosis divulgada en el presente documento. En una realización, la monoterapia del anticuerpo anti-CD30, p. ej., brentuximab vedotina, se administra por vía intravenosa a una dosis de 1,8 mg/kg.
La dosis y la frecuencia pueden variar dependiendo de la semivida del anticuerpo en el sujeto. En general, los anticuerpos humanos muestran la mayor semivida, seguidos de los anticuerpos humanizados, los anticuerpos quiméricos y los anticuerpos no humanos. La dosis y la frecuencia de administración pueden variar dependiendo de si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. En aplicaciones profilácticas, normalmente se administra una dosis relativamente baja a intervalos relativamente infrecuentes durante un periodo largo de tiempo largo. Algunos pacientes continúan recibiendo tratamiento el resto de sus vidas. En aplicaciones terapéuticas, a veces se requiere una dosis relativamente alta a intervalos relativamente cortos hasta que la progresión de la enfermedad se reduzca o termine, y hasta que el paciente muestre una mejoría parcial o completa de los síntomas de la enfermedad. Después de ello, se puede administrar al paciente una pauta profiláctica.
Los niveles posológicos reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden variar para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración en particular, sin que sea indebidamente tóxico para el paciente. El nivel de dosis seleccionado dependerá de una diversidad de factores farmacocinéticos incluyendo la actividad de las composiciones particulares de la presente divulgación empleadas, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto particular que se está empleando, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados junto con las composiciones particulares empleadas, la edad, el sexo, el peso, la afección, el estado de salud general e historial médico previo del paciente que se está tratando y factores similares bien conocidos en las materias médicas. Una composición de la presente divulgación se puede administrar a través de una o más vías de administración utilizando uno o más de una diversidad de métodos conocidos en la materia. Como apreciará el experto en la materia, la vía y/o el modo de administración variarán dependiendo de los resultados deseados.
Kits
También están dentro del alcance de la presente divulgación kits que comprenden un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CD30 para usos terapéuticos. Los kits generalmente incluyen una etiqueta que indica el uso previsto del contenido del kit y las instrucciones de uso. El término etiqueta incluye cualquier material escrito o grabado suministrado en o con el kit, o que de otro modo acompaña al kit. Por consiguiente, esta divulgación proporciona un kit para tratar a un sujeto que padece un cáncer, comprendiendo el kit: (a) una dosis que varía de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 500 mg de un anticuerpo anti-PD-1 o una parte de unión a antígeno del mismo; (b) una dosis que varía de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de un anticuerpo anti-CD30 o una parte de unión a antígeno del mismo; y (c) instrucciones para usar el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CD30 en cualquiera de los métodos de combiterapia divulgados en el presente documento. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1, el anti-CD30 se puede acondicionar conjuntamente en forma de dosis unitaria. En determinadas realizaciones para tratar pacientes humanos, el kit comprende un anticuerpo anti-PD-1 humano divulgado en el presente documento, p. ej., nivolumab, pembrolizumab, MEDI0680 (anteriormente AMP-514), AMP-224 o BGB-A317. En otras realizaciones, el kit comprende un anticuerpo anti-CD30 humano divulgado en el presente documento, p. ej., brentuximab vedotina. El kit para usar en un método para tratar el linfoma de Hodgkin recidivante o resistente en un sujeto que lo necesita de acuerdo con la invención comprende: (a) una dosis de nivolumab; y (b) una dosis de brentuximab vedotina.
La presente divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
Se está llevando a cabo un estudio internacional, multicéntrico, sin enmascaramiento, de fase 1/2 (NCT02581631) para investigar la seguridad y eficacia de nivolumab combinado con BV en pacientes con LNH recidivante/resistente.
Antecedentes
Las opciones de tratamiento para pacientes con linfoma no hodgkiniano (LNH) recidivante y resistente al tratamiento son limitadas. El nivolumab es un inhibidor del punto de control inmunitario de un anticuerpo monoclonal IgG4 completamente humano que se dirige al receptor de muerte programada 1 (PD-1) para restablecer las respuestas inmunitarias activas de los linfocitos T contra el tumor (FIG. 1). El nivolumab está aprobado en los Estados Unidos como tratamiento del melanoma metastásico, el cáncer de pulmón no microcítico metastásico y el carcinoma avanzado de células renales. La seguridad y tolerabilidad de nivolumab es uniforme en todos los tipos de tumores sólidos y hematológicos. Mientras que el bloqueo con PD-1 ha mostrado una actividad alentadora en el LNH agresivo de linfocitos B y linfocitos T, un ensayo de fase 1 demostró una tasa global de remisión (TGR) del 36 % en pacientes muy pretratados con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante y resistente. La mayoría de los pacientes no responden ni progresan tras una respuesta inicial. La combiterapia con agentes terapéuticos como los conjugados de anticuerpos y fármacos puede aumentar la frecuencia y la durabilidad de las respuestas, a través de la muerte celular directa y las consecuencias inmunogénicas de la muerte celular.
Brentuximab vedotina (BV) es un conjugado de fármaco y anticuerpo dirigido por CD30 que ha mostrado actividad antitumoral en una variedad de neoplasias linfoides. BV funciona principalmente al inducir la detención del ciclo celular y la muerte apoptótica en las células que expresan CD30. VB también puede mediar en la muerte celular inmunogénica, efectos de destrucción por vecindad y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FIG. 2). Gardai S. J., et al. Cáncer Res 2015;75 (Suμl. 15):2469 [resumen]; Li F et al. Cáncer Res 2016;76:2710-2719; y Oflazoglu E., et al. Blood 2007;110:4370-4372.
En estudios de pacientes con LDLBG CD30+ recidivante y resistente, linfoma periférico de linfocitos T (LPLT) CD30+ recidivante y resistente, y linfoma cutáneo de linfocitos T CD30+ (LCLT) tratados con BV, la TGR observada fue del 44 %, un 41 % y un 73 %, respectivamente. BV está aprobado en los Estados Unidos como tratamiento para el LHc cuando el trasplante autólogo de células madre (TACM) no ha tenido éxito, o cuando no han tenido éxito >2 tratamientos de quimioterapia previos en candidatos que no han recibido un TACM, y para el linfoma anaplásico de células grandes sistémico cuando no han tenido éxito >1 tratamiento de quimioterapia. BV provoca su efecto al inducir la detención del ciclo celular y la muerte apoptótica en las células que expresan CD30, y también puede mediar en la muerte celular inmunogénica, efectos de vecindad y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos. Como VB puede mediar la muerte celular inmunogénica, podría hacer sinergia con el bloqueo PD-1. Se supone que nivolumab y BV pueden inducir respuestas frecuentes y duraderas en pacientes con LNH de linfocitos T CD30+ recidivante y resistente, y linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG).
Justificación del estudio
Los pacientes con LNH recidivantes y resistentes después de la progresión tras la terapia sistémica representan un área de necesidad médica sustancial no cubierta. BV puede proporcionar sinergia con inhibidores de puntos de control inmunitarios al inducir la muerte celular inmunogénica, que puede aumentar la expresión de la molécula coestimulante CD86 y los antígenos MHC de clase II en las células presentadoras de antígenos en el microambiente tumoral. Nuestra hipótesis es que los mecanismos de acción complementarios de nivolumab junto con BV podrían proporcionar respuestas frecuentes y duraderas para los pacientes con LNH CD30+ recidivante y resistente.
Diseño del estudio
En la FIG. 3, se muestra el diseño del presente estudio multicéntrico de un solo grupo y fase 1/2. El tratamiento continúa en ciclos de 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable Tanto nivolumab como BV se administran como infusiones i.v. de 30 minutos. Para los ciclos en los que ambos tratamientos se dan el mismo día, el cronograma es el siguiente: infusión de BV, descanso de 30 minutos, infusión de nivolumab. La inscripción planificada es para 96 pacientes: 6 en fase 1 y 90 en fase 2; el reclutamiento será igual en los 3 subtipos. Los criterios clave de inclusión y exclusión se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Criterios clave de inclusión/exclusión
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Objetivos
Los objetivos principales del presente estudio son dos. En primer lugar, se evaluará la seguridad y tolerabilidad de nivolumab junto con BV en pacientes con LNH recidivante y resistente. En segundo lugar, se evaluará el beneficio clínico de nivolumab junto con BV en pacientes con LNH recidivante y resistente, medido por la tasa global de remisión (TGR; pacientes que lograron una mejor respuesta total de respuesta parcial o respuesta completa).
Los objetivos secundarios son medir la duración de la respuesta, la tasa de respuesta completa (RC) y la duración de la RC, y la supervivencia sin progresión (SSP) y la tasa de supervivencia general. Además, los objetivos exploratorios incluyen (i) respuesta indeterminada (RI) de acuerdo con los criterios de respuesta del linfoma a la terapia inmunomoduladora (LYRIC); (ii) evaluación de la expresión de CD30 y estado de PD-L1/2, y correlación con la respuesta, y (iii) identificación de biomarcadores de respuesta o resistencia a la combiterapia de BV y nivolumab.
Tras la administración de BV y nivolumab, los pacientes mostrarán mejores tasas de respuesta general, aumento de la supervivencia general, aumento de la supervivencia sin progresión, disminución de la carga tumoral, disminución de la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el fármaco o cualquier combinación de los mismos.
EJEMPLO 2
Está en curso un estudio de fase 1/2 (NCT02572167) para evaluar el perfil de seguridad y la actividad antitumoral de BV administrado junto con nivolumab en pacientes con linfoma de Hodgkin (LH) recidivante o resistente. Los pacientes serán tratados hasta durante cuatro ciclos de 21 días con 1,8 mg/kg de BV y 3 mg/kg de nivolumab. A los pacientes se les administrará 1,8 mg/kg de BV en el Día 1 del Ciclo 1 y 3 mg/kg de nivolumab en el Día 8 del Ciclo 1. Para los ciclos 2 a 4, BV y nivolumab se administrarán el Día 1 de cada ciclo a las mismas dosis, p. ej., 1,8 mg/kg de BV y 3 mg/kg de nivolumab. Tanto BV como nivolumab se administrarán mediante inyección i.v. Una vez finalizada la evaluación de la respuesta (EOT) del ciclo 4, los pacientes serán aptos para someterse a un TACM. Las respuestas se evaluaron utilizando la clasificación de Lugano de 2014 (Cheson et al., J Clin Oncol 2014;32(27):3059-68).
Habrá dos partes en este estudio. En la parte 1, la seguridad del tratamiento combinado será evaluada por un Comité de Control de la Seguridad (CCS) antes de la expansión de la inscripción para evaluar el efecto del tratamiento en la Parte 2. La Parte 2 del estudio caracterizará aún más la seguridad y evaluará la actividad antitumoral de BV junto con nivolumab al inscribir a los pacientes en el programa de dosis recomendado determinado en la Parte 1. Los criterios clave de inclusión y exclusión se muestran en la Tabla 2. Se excluyeron los pacientes que habían recibido previamente más de una línea de terapia contra el cáncer; BV o cualquier terapia inmunoncológica que afecte a las vías de PD-1, CTLA4 o CD137; y/o trasplante alogénico o autólogo de células madre (TACM).
Tabla 2. Criterios clave de inclusión/exclusión
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Las medidas de resultado primarias del presente estudio son dos. En primer lugar, se evaluará la seguridad y tolerabilidad de nivolumab junto con BV en pacientes con LH recidivante o resistente. En segundo lugar, se evaluará el beneficio clínico de nivolumab junto con BV en pacientes con LH recidivante o resistente, medido por la tasa de respuesta completa (RC) (TRC; pacientes que lograron la mejor respuesta general de respuesta completa) después de completar el tratamiento del estudio, Incidencia y gravedad de los AA.
Las medidas de resultado secundarias son para medir la tasa global de remisión (TGR), la duración de la respuesta, la duración de la respuesta completa (RC) y la tasa global de remisión, y la supervivencia sin progresión (SSP) después del trasplante autólogo de células madre. Además, los objetivos exploratorios incluyen la evaluación de la expresión de CD30 y la correlación con la respuesta y la identificación de biomarcadores de respuesta o resistencia a la combiterapia de BV y nivolumab.
Tras la administración de BV y nivolumab, los pacientes mostrarán mejores tasas de respuesta general, aumento de la supervivencia general, aumento de la supervivencia sin progresión, disminución de la carga tumoral, disminución de la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el fármaco o cualquier combinación de los mismos.
Resultados
Se cumplió el objetivo de inscripción de aproximadamente 55 pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico (LHc) que habían recaído o eran resistentes (RR) a la quimioterapia de primera línea y la información de los pacientes se proporciona a continuación en las Tablas 3 y 4.
Tabla 3. Características del aciente
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T l 4. Di i i n l i n
Figure imgf000023_0003
_____________________ continuación
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Inicialmente, hasta la fecha, se han inscrito veinticinco pacientes (60 % mujeres) con una mediana de edad de 32 años (intervalo, 18-69). El sesenta por ciento de los pacientes tiene enfermedad recidivante, el 36 % tiene una enfermedad resistente primaria (no se ha podido lograr una respuesta completa (RC) con la terapia de primera línea o recaída en los 3 meses posteriores a la finalización de la terapia de primera línea) y 1 paciente (4 %) tiene un estado desconocido. En el momento de la inscripción, el 32 % de los pacientes presentó enfermedad extraganglionar y el 16 % enfermedad con gran masa tumoral.
Actualmente, hasta la fecha, se han inscrito sesenta y dos pacientes (52 % mujeres) con una mediana de edad de 36 años (intervalo, 18-69). El treinta y uno por ciento de los pacientes tienen enfermedad recidivante, y el cuarenta y cinco por ciento de los pacientes tienen enfermedad resistente primaria. En el momento de la inscripción, el 26 % de los pacientes presentó enfermedad extraganglionar y el 13 % enfermedad con gran masa tumoral.
En el momento de la extracción de datos anterior, 23 pacientes habían recibido tratamiento. Se observó un aumento en la incidencia de reacciones relacionadas con la infusión (RRI) al inicio de la combiterapia en el Ciclo 2 durante la infusión de BV, lo que provocó un retraso de 1 dosis. Se instituyó la premedicación con corticoesteroides (hidrocortisona 100 mg o equivalente) y antihistamínicos en los Ciclos 2-4 a través de una modificación del protocolo.
En el momento de la extracción de datos anterior, seis pacientes completaron el tratamiento combinado y todos lograron una tasa global de remisión (TGR, 100 %), logrando 3 de los 6 una respuesta metabólica completa (RmC, 50 %). Los 6 pacientes han procedido directamente al TACM. La mediana del número de células CD34+ recolectadas fue de 12,9 x 106 células/kg (intervalo, 5-26) en un número medio de 1,7 sesiones de aféresis (intervalo, 1-2).
Actualmente, cincuenta y nueve pacientes (95 %) han completado la combiterapia, con una alta tasa global de remisión (85 %) con un 63 % de respuestas completas (FIG. 5A y 5B). En la siguiente Tabla 5 se proporciona información adicional sobre las respuestas de los pacientes. Treinta y siete pacientes han procedido al t Ac M.
Tabla 5.
Figure imgf000024_0002
El cebado del sistema inmunitario se indicó por un aumento en los niveles de citocinas y quimioquinas proinflamatorias después de la dosis de BV con altos niveles mantenidos después de la administración simultánea de BV y nivolumab (FIG. 6A-6D).
Adicionalmente, a una reducción inicial en algunos subconjuntos de linfocitos T auxiliares (incluyendo Treg) (FIG. 7A) y linfocitos T CD4+ activados y en proliferación (FIG. 7B y 7C) después de la administración de BV como agente único, le sigue una expansión después de la dosis combinada.
BV y nivolumab combinados fueron bien tolerados en pacientes con LHc recidivante y resistente. Se produjeron AA potenciales inmunomediados que requirieron corticoides en ≤10 % de los pacientes (FIG. 8). Aunque se produjeron RRI con relativa frecuencia (41 % de los pacientes), con mayor frecuencia durante la infusión de BV del Ciclo 2 y lo que requirió la suspensión de la dosis en el 25 % de los pacientes, la gravedad máxima fue de Grado 3, que ocurrió en menos del 5 % de los pacientes (FIG. 9).
Se instituyó la premedicación obligatoria con corticoesteroides a dosis bajas (100 mg de hidrocortisona o equivalente) y antihistamínicos en los Ciclos 2-4. La tasa de RRI en el Ciclo 2 fue equivalente antes y después de instituir la premedicación, es decir, 5 de 15 pacientes (33%) desarrollaron RRI sin premedicación, mientras que 15 de 45 pacientes (33 %) desarrollaron RRI con premedicación. La tasa de RRI en los Ciclos 3 y 4 fue baja independientemente de los requisitos de premedicación.
Se produjeron AA durante el tratamiento previo al TACM en el 98 % de los pacientes con las siguientes frecuencias: Grado 1 (25 %), Grado 2 (36 %), Grado 3 (33 %; anemia más frecuente con un 8 %) y grado 4 (5 %). Se produjeron AAG relacionados con el tratamiento en 5 pacientes (8 %): se produjeron neumonitis y fiebre cada una en 2 pacientes; y colitis, malestar general, náuseas, neumonía, insuficiencia respiratoria y sepsis, ocurriendo cada uno en 1 paciente. No se informaron toxicidades inusuales posteriores al TACM.
Se requirieron corticoides sistémicos para posibles acontecimientos adversos inmunomediados en el 7 % de los pacientes. Cada uno de los siguientes fue experimentado por 1 paciente: neumonitis y colitis de grado 4 (relacionadas con BV y nivolumab, 2 pacientes o 3 %), neumonitis de grado 2 (id.), diarrea de grado 3 y colitis de grado 2, y elevación de AST de grado 3.
Los datos preliminares de biomarcadores indican una disminución inducida por BV en el porcentaje de linfocitos T reguladores CD4+ (Treg) en el Ciclo 1 Día 8, sin efecto sobre la proliferación de los linfocitos T CD8+. En el Ciclo 1, el nivolumab indujo una fuerte expansión de los linfocitos T una semana después de la dosis (2 semanas después de la dosis de BV), sin cambios significativos observados en el porcentaje de linfocitos Th1 CD4+ en comparación con el valor inicial para la mayoría de los pacientes (5 de 6, 83 %).
Los primeros datos indican que la combinación de BV y nivolumab es una terapia de rescate activa y bien tolerada en pacientes con linfoma de Hodgkin (LH) recidivante o resistente (R/R). Si bien se ha observado una incidencia elevada de RRI, las toxicidades con esta pauta parecen ser tolerables en general. La actividad antitumoral preliminar indica que esta combinación puede ser una opción prometedora para pacientes LH R/R.
La prometedora actividad de la combinación de BV y nivolumab respalda la exploración adicional de esta nueva pauta para pacientes con LHc RR.
EJEMPLO 3
Está previsto un ensayo aleatorizado, sin enmascaramiento, de fase 3 de nivolumab más brentuximab vedotina frente a brentuximab vedotina solo en participantes con linfoma de Hodgkin clásico en estadio avanzado recidivante y resistente o no aptos para trasplante autólogo de células madre (TACM).
Antecedentes
El receptor de membrana de superficie celular de muerte programada 1 (PD-1) es un miembro de la familia de receptores coestimulantes de linfocitos T CD28. La expresión de PD-1 es un marcador del agotamiento de los linfocitos T y está asociada con la evasión inmunitaria en los tumores. El linfoma de Hodgkin (LH) se caracteriza por una predisposición genética a la sobreexpresión de ligandos de muerte programada (PD)-1. Hay múltiples mecanismos identificados para la regulación positiva de PD-L1 y PD-L2 en el LH. Además, CD30 es una proteína de membrana celular de la familia del factor de necrosis tumoral. CD30 se expresa a un alto nivel en el LH, en las células de Reed Sternberg. Dada la abundante expresión de ligandos PD-1 y CD30 en el LH, las dos proteínas brindan la oportunidad de apuntar a moléculas específicas asociadas con el crecimiento y la progresión del tumor. Los ensayos en curso con la combinación de brentuximab vedotina (BV) y nivolumab parecen prometedores. Nivolumab y BV han demostrado una actividad alentadora como agente único en el tratamiento del LH recidivante. Dado que ambos fármacos son eficaces como agentes únicos, es probable que la combinación tenga una mayor eficacia en comparación con cualquiera de los agentes solos. Está en curso un ensayo de fase 1/2 de la combinación de BV y nivolumab en adultos con linfoma de Hodgkin recidivante/resistente en los que no ha tenido éxito la terapia de primera línea. En este estudio, los pacientes han sido tratados durante un total de 4 ciclos con la pauta combinada Globalmente la combinación ha sido bien tolerada y ninguno de los participantes requirió la suspensión de la dosis debido a toxicidades. Todos los pacientes pudieron tolerar 4 ciclos de la pauta combinada. La mayoría de los acontecimientos adversos, incluidos los acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario, fueron de grado bajo (1 y 2). Los resultados preliminares son indicativos de una pauta altamente eficaz en un tamaño de muestra n = 20, con una tasa global de remisión del 90 % y una respuesta metabólica completa del 62 %. Se han observado hallazgos similares en otro ensayo en curso. Los datos preliminares del ensayo E4412 con un tamaño de muestra (N = 10) para pacientes recidivantes/resistentes demostraron una TGR del 100 % y una RC del 63 %. Aunque los estudios están en curso y los números son pequeños, los hallazgos preliminares sugieren un régimen eficaz y tolerable en una población de pacientes resistentes con una gran necesidad por cubrir.
Por lo tanto, se anticipa que la combiterapia podría ser más eficaz en el contexto del tratamiento de rescate que la administración de cualquiera de los agentes solos. La combinación puede demostrar un mayor beneficio clínico, lo que puede traducirse en un mejor control de la enfermedad en una población de pacientes donde el resultado es malo. Asimismo, ambos agentes son bien tolerados, tienen pocas toxicidades superpuestas y se pueden infundir en el ámbito ambulatorio.
Población del estudio
Hombres y mujeres, mayores de 18 años con LHc recidivante/resistente y con uno de los siguientes:
a) Pacientes no aptos para trasplante autólogo de células madre (TACM)
La enfermedad quimiorresistente (incapaz de lograr RC o RP ante al tratamiento de quimioterapia) o cualquier afección médica coexistente significativa (cardíaca, renal, disfunción pulmonar o hepática) probablemente tengan un impacto negativo en la tolerabilidad del TACM. Nota: se requiere la revisión y aprobación por parte del patrocinador de los participantes ≤ 65 años de edad que no sean candidatos para el TACM antes de la aleatorización. Los participantes deben haber recibido al menos 2 pautas de quimioterapia anteriores (BV puede incluirse como una pauta).
b) Pacientes en los que no ha tenido éxito el TACM:
• Ausencia documentada de RC después de 90 días de la infusión de células madre para el TACM más reciente
• Enfermedad recidivante documentada (después de RC) o progresión de la enfermedad (después de RP o SRM)
Tanto para a) como para b), son aptos los participantes que no han recibido VB o que fueron sensibles al tratamiento de VB más reciente. Los participantes deben demostrar sensibilidad a BV de acuerdo con lo definido por las RP o RC documentadas del tratamiento con BV más reciente, y sin progresión de la enfermedad durante el tratamiento con BV más reciente o sin recaída precoz en los 3 meses posteriores a la última dosis de BV más reciente de acuerdo con el registro médico. Para b), el tratamiento previo con BV puede haber sido como agente único o junto con quimioterapia y puede haber ocurrido durante cualquier línea de terapia (p. ej., inducción, rescate o TACM de consolidación posterior). Cabe destacar que, no se requiere documentación de la respuesta después de la terapia de consolidación con BV, ya que se supone que los pacientes están en remisión en el momento de la consolidación.
Otros criterios de inclusión clave incluyen un EF del ECOG de 0-1 y la confirmación por biopsia de LHc antes del inicio del fármaco del estudio. Los criterios clave de exclusión incluyen linfoma del SNC conocido, LH con predominio de linfocitos nodulares y neumonitis intersticial activa o pruebas de neumonitis de grado 1 en la TC.
Objetivos y criterios de valoración
Los objetivos primarios y secundarios del estudio, y los criterios de valoración del estudio, se exponen en la siguiente Tabla 6. Los objetivos principales del estudio se medirán mediante el criterio principal de valoración de la SSP evaluado por BICR. Los objetivos secundarios en el estudio serán medidos por: (1) TRC, TGR, DR y DRC evaluadas por BICR; (2) SSP evaluada por el investigador; y (3) ST.
T l . iv ri ri v l r i n
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continuación
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El criterio de valoración primario de la SSP basado en la evaluación de la BICR se comparará en dos grupos aleatorizados mediante una prueba de rango logarítmico bilateral estratificada por los mismos factores utilizados en la aleatorización. Se considerará que los participantes que fallecen sin una progresión informada han progresado en la fecha de su.
Diseño general
Se trata de un estudio de fase 3 sin enmascaramiento y aleatorizado 1:1 en participantes con LHc avanzado > 18 años recidivante y resistente o no aptos para el trasplante autólogo de células madre (TACM). Los pacientes estarán repartidos en los 2 grupos con respecto a las terapias anteriores. Aproximadamente 340 participantes serán tratados en uno de dos grupos: (1) 360 mg de nivolumab i.v. cada 3 semanas hasta la progresión o toxicidad inaceptable (excepto para pacientes en RC que pueden suspender el tratamiento a los 2 años) más 1,8 mg/kg de BV i.v. cada 3 semanas durante 16 ciclos, o hasta la progresión o toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero, o (2) 1,8 mg/kg de BV solo cada 3 semanas durante 16 ciclos, o hasta la progresión o toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero. El tratamiento también puede suspenderse si el participante cumple con otros criterios para la suspensión del fármaco del estudio descritos en la Sección 8.1 del protocolo. Los participantes que reciben nivolumab y logran una RC pueden suspender el tratamiento después de un máximo de 2 años de terapia, siempre que no exista una toxicidad prohibitiva. Los participantes pueden no haber recibido tratamiento previo de BV o pueden tener un tratamiento previo de BV como agente único o junto con cualquier línea de terapia. La estratificación de la aleatorización se realizará en los siguientes dos factores: (1) Estado anterior al TACM (SÍ/NO); (2) Uso previo de BV (SÍ/NO). Los participantes se repartirán en función de los factores de estratificación por grupo.
Los participantes se someterán a evaluaciones de detección para determinar la idoneidad dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis. Cada período de dosis de 21 días constituirá un ciclo.
A cualquier participante que suspenda el tratamiento del estudio antes de la progresión se le hará un seguimiento de la progresión, después de la supervivencia, en la fase de seguimiento del estudio.
Se evaluarán aproximadamente 400 participantes y después, con una tasa estimada de fallo del cribado del 15 %, el tamaño de muestra planificado para este estudio será de aproximadamente 340 participantes asignados al azar. El tamaño de la muestra del estudio representa el criterio principal de valoración de la eficacia, la SSP. La SSP se evaluará para determinar el efecto del tratamiento en el nivel alfa general de 0,05 (bilateral) con una potencia del 90 %.
La determinación del tamaño de la muestra para la SSP proporciona aproximadamente 340 participantes que se aleatorizarán a los grupos de nivolumab BV y BV en una proporción de 1:1, es decir, de modo que 170 participantes se asignarán al grupo de nivolumab BV y 170 participantes al grupo de BV. Para la comparación de la SSP entre los dos grupos de tratamiento, el estudio requiere al menos 187 acontecimientos de SSP para garantizar que un procedimiento de prueba secuencial de error de tipo I del 5 % bilateral tenga una potencia del 90 % para detectar un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0,62, correspondiente a una mediana de la SSP de 15 frente a 9,3 meses para los grupos de nivolumab BV y BV, respectivamente.
Se realizará un análisis intermedio formal de SSP cuando se hayan observado al menos 131 acontecimientos de SSP (70 % de los acontecimientos finales de SSP) y también se requiera un seguimiento mínimo de 9 meses desde la primera visita del último paciente (PVUP).
Suponiendo una tasa de acumulación de 10 participantes inscritos por mes, la acumulación durará aproximadamente 30,5 meses. Se espera que el análisis final de la s Sp tenga lugar 46 meses después de la fecha de aleatorización del primer participante (30,5 meses de acumulación 15,5 meses de seguimiento). Esta proyección se basa en la suposición de que las tasas de supervivencia sin progresión son del 28 % y del 45,4 % a los 24 meses en el grupo de BV y el grupo de nivolumab BV, y se producirán muy pocos acontecimientos después de dos años de tratamiento en ambos grupos. Se espera que el análisis provisional de la SSP se realice 40 meses después de la fecha de aleatorización del primer participante.
Se utilizó la versión 6.3 de East para los cálculos de potencia/tamaño de la muestra.
Los grupos de tratamiento y la duración se muestran en la FIG. 10. El tratamiento del estudio incluye (1) un grupo de investigación aleatorizado: Nivolumab (dosis fija de 360 mg) cada 3 semanas hasta la progresión o toxicidad inaceptable BV (1,8 mg/kg) cada 3 semanas durante 16 ciclos, progresión o toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero; y (2) un grupo de control aleatorizado: BV (1,8 mg/kg) cada 3 semanas durante 16 ciclos, progresión o toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero. En la siguiente Tabla 7, se proporciona más información sobre las preparaciones y las vías de administración de nivolumab y BV.
Tabla 7.
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Otros medicamentos utilizados como medicación de apoyo para la prevención, razones diagnósticas o terapéuticas, como componentes del patrón de atención para un diagnóstico dado, pueden ser considerados como productos no experimentales.
EJEMPLO 4
La inmunización contra el linfoma de ratón A20 destruido con BV confiere protección antitumoral
Se transfectaron células de linfoma de ratón A20 con construcciones de plásmido que codifican TNFRSF8 (NM_001243.4) y sgRNA/Cas9 para el control bajo el promotor endógeno de murino Tnftsf8. La clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS, Fluorescence Activated Cell Sorting) produjo una población clonal de células A20 que expresaron de manera estable CD30 humano, para ser referenciada como A20CD30h, para ser susceptible al tratamiento con brentuximab vedotina.
Se cultivaron células A20CD30h en RPMI 1640 con FBS al 10%, HEPES 10 mM, piruvato sódico 1 mM, penicilina (100 U/ml) y estreptomicina (100 μg/ml). Se trataron las células A20CD30h con 1 μg/ml de BV o mc-vc-MMAE 100 nM durante 4 días. Con el fin de preparar las células moribundas para la inmunización, se superpusieron las células A20CD30h tratadas sobre Histopaque y se centrifugaron a 2000 g durante 30 minutos. Las células muertas y moribundas se sedimentaron debajo de la capa de Histopaque, y se evaluó que la viabilidad era ≤20 % de células vivas por exclusión con azul de tripano. Se prepararon las células A20CD30h congelándolas instantáneamente al sumergirlas en nitrógeno líquido durante 10 segundos, seguido de la inmersión en agua a 37 °C hasta que su completa descongelación. El proceso de congelación-descongelación con nitrógeno líquido se repitió 5 veces. Las células A20CD30h muertas y moribundas se resuspendieron en PBS y se inyectaron 2 x 106 células en el peritoneo de ratones Balb/c inmunocompetentes. Después de 7 días, los ratones recibieron una segunda inmunización con células muertas y moribundas preparadas de la misma manera.
14 días después de la inmunización inicial, los ratones fueron implantados por vía subcutánea con 5 x 106 células A20 de tipo natural y se controló el crecimiento tumoral. Como se muestra en la FIG. 11, los ratones inmunizados con células A20CD30h destruidas con BV o mc-vc-MMAE retrasaron el crecimiento tumoral y aumentaron la supervivencia de los ratones portadores de tumores. Como estos efectos ocurrieron en ausencia de cualquier agente terapéutico administrado, la presencia de células destruidas con BV o MMAE fue suficiente para generar una memoria inmunitaria protectora de larga duración contra la posterior exposición al linfoma A20.
La transferencia de linfocitos T proporciona inmunidad protectora
Se inmunizaron ratones Balb/c inmunocompetentes con células A20CD30h destruidas con BV o con congelación instantánea como se ha descrito anteriormente. 16 semanas después de la inmunización inicial, se recogieron bazos de ratones inmunizados o ratones Balb/c sin tratamiento previo y se homogeneizaron manualmente. Se combinaron los homogeneizados esplénicos de 4 ratones por inmunización, y se aislaron linfocitos T CD3+ utilizando el kit de enriquecimiento de linfocitos T de ratón EasySep (Stem Cell Technologies). Se administraron 1 x 106 linfocitos T CD3+ por vía intravenosa a ratones portadores de tumores A20.
Se implantaron 4 x 106 células A20 de tipo natural por vía subcutánea en ratones inmunodeficientes NOD/SCID/deficientes en cadena y (NSG). 5 días después del implante, se aleatorizaron los ratones portadores de tumores de ~100 mm3 y recibieron 1 x 106 linfocitos T de ratones como se ha descrito anteriormente. Como se muestra en la FIG. 12A, los ratones NSG que recibieron linfocitos T de ratones inmunizados con células destruidas con BV tuvieron una reducción del crecimiento del tumor, así como un aumento de linfocitos T CD8 dentro del tumor (FIG.
12B). La capacidad de los linfocitos T para proporcionar una inmunidad antitumoral potente mucho después de la inmunización demuestra que la destrucción del tumor con VB provoca una potente memoria inmunitaria mediada por los linfocitos T.
La inhibición de PD-1 potencia la inmunidad protectora conferida por BV
Se inmunizaron ratones Balb/c con células A20CD30h destruidas con BV o MMAE como se ha descrito anteriormente.
14 días después de la inmunización inicial, los ratones fueron implantados por vía subcutánea con 5 x 106 células A20 de tipo natural. Se administró por vía intravenosa anti-PD-1 murino (1 mg/kg, BioLegend) los días 6, 9, 14 y 17 después de la exposición al tumor A20. La inmunización con células A20CD30h destruidas con BV o MMAE confirió inmunidad antitumoral protectora. Como se muestra en la FIG. 13, la combinación con la terapia anti-PD-1 aumentó la inmunidad protectora y mejoró la eliminación del tumor y la supervivencia.
Infiltración de linfocitos T y linfocitos NK en tumores autólogos en un modelo de ratón humanizado.
Se implantaron estirpes celulares linfoblastoides (ECL) transformadas con el virus de Epstein Barr (EBV) por vía subcutánea en ratones NSG. Cuando los volúmenes tumorales de ECL alcanzaron los 250 mm3, los ratones recibieron una única dosis subóptima de BV o IgGh-MMAE de control (1 mg/kg, i.p.). Tres días después de la dosis, se transfirieron 2,0 x 106 adoptivamente células mononucleares de sangre periférica (CMSP) autólogas a ratones mediante inyección en la vena de la cola. Once días después de la transferencia de las CMSP, se extrajeron los tumores, se pesaron y se disociaron manualmente a través de un filtro de células de 70 μm. Después de la centrifugación, se resuspendieron los sedimentos de células tumorales individuales en 4 ml de RμMI FCS al 10 % y se usaron 200 ul de la suspensión celular para teñir y analizar mediante citometría de flujo (FACS). Las suspensiones de células tumorales se tiñeron con Zombie Aqua Viability Dye (Biolegend) seguido de tinción con anticuerpos marcados con fluorescencia dirigidos a CD19 humano, CD2, CD8, c D4, CD56, CD45 humano, PD-L1, PD-1 y CD45.1 murino (dilución 1:50, Biolegend) en tampón de tinción (SB: PBS, FCS al 2 %, NRS al 1 %, NaN3 al 0,05 %) a 4 °C durante 30 minutos. Las células se lavaron y se resuspendieron en 120 μl de SB para FACS en placa utilizando un citómetro de flujo Attune NXT. Todos los acontecimientos se recogieron de 80 μl de muestra, y se usaron las concentraciones de células medidas por FACS para calcular el número de células inmunitarias infiltrantes. Los linfocitos T CD8+ se identificaron como células con colorante de viabilidadneg, CD45h+, CD45.1itt, CD2+, CD8+. Los linfocitos NK se identificaron como células con colorante de viabilidadneg, CD45h+, CD45.1tt, CD2+, CD56+. La FIG.
14A muestra recuentos de células calculados en relación con la masa tumoral o, como alternativa, como un número total de células calculado (FIG. 14B). La FIG. 14C muestra que los linfocitos T CD8+ recuperados de tumores expresaron niveles aumentados de PD-1, y las células tumorales de ECL expresaron niveles aumentados de PD-L1 en relación con sus equivalentes de CMSP en reposo/normales (FIG. 14D). El tratamiento de ratones portadores de tumores de ECL establecidos con una dosis subóptima de BV mejoró la acumulación intratumoral de células citotóxicas humanas en consonancia con la inducción de una respuesta inflamatoria antitumoral.
BV mejora la eliminación tumoral inmunomediada solo y junto con Nivolumab en el modelo de tumor de ECL humanizado.
Se implantaron estirpes celulares linfoblastoides (ECL) transformadas con el virus de Epstein Barr (EBV) por vía subcutánea en ratones NSG. Cuando los tumores de ECL alcanzaron un promedio de 250 mm3, los ratones recibieron una única dosis subóptima de BV o IgGh-MMAE de control (1 mg/kg, i.p.). Tres días después de la dosis, se transfirieron adoptivamente 2 x 106 CMSP autólogas a ratones mediante inyección en la vena de la cola. Los ratones recibieron dos dosis de nivolumab (10 mg/kg, i.p.) 2 y 7 días después de la transferencia adoptiva de CMSP. La FIG.
15A muestra el volumen tumoral del grupo de tratamiento a lo largo del tiempo, en relación con el control no tratado (sin fármaco). Particularmente, los ratones que recibieron una dosis subóptima de BV sin la adición de CMSP (línea continua, superior) no rechazaron los tumores y se retiraron del estudio cuando los tumores superaron los 2000 mm3. Todos los demás grupos de tratamiento recibieron CMSP autólogas y mostraron regresión del tumor, destacando el papel de la eliminación tumoral inmunomediada en este modelo. Una dosis subóptima única de BV administrada 3 días antes de la transferencia de CMSP produjo una mejor eliminación del tumor inmunomediada en comparación con los ratones que recibieron IgGh-MMAE de control o nivolumab solo. Es importante destacar que los ratones que recibieron una combinación de BV y nivolumab mostraron la eliminación del tumor más rápida de cualquier grupo de tratamiento. La trascendencia de estas diferencias se refleja en una comparación de los volúmenes tumorales medios en el día 50, durante la eliminación activa del tumor (FIG. 15B). En conjunto, los resultados obtenidos de este modelo humanizado respaldan la conclusión de que, además de la destrucción directa de las células tumorales, BV impulsa una respuesta inflamatoria que mejora la citotoxicidad celular inmunomediada y se combina bien con el nivolumab.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Nivolumab para usar en un método para tratar un linfoma de Hodgkin recidivante o resistente en un sujeto que lo necesita, en donde al sujeto se le administra una combinación de:
(a) una dosis de 3 mg/kg de nivolumab; y
(b) una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina;
en donde (i) la dosis de brentuximab vedotina se administra al sujeto el día 1 de un primer ciclo de 21 días; (ii) la dosis de nivolumab se administra al sujeto el día 8 del primer ciclo de 21 días; y (iii) se administra una combinación de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina y 3 mg/kg de nivolumab el día 1 de cada uno de un segundo ciclo de 21 días, un tercer ciclo de 21 días y un cuarto ciclo de 21 días, en donde el segundo ciclo de 21 días, el tercer ciclo de 21 días y el cuarto ciclo de 21 días siguen sucesivamente después del primer ciclo de 21.
2. Nivolumab para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el linfoma de Hodgkin comprende una o más células que expresan CD30.
3. Nivolumab para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en donde al menos el 1 % de las células de linfoma de Hodgkin expresan CD30.
4. Nivolumab para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde se administran secuencialmente nivolumab y brentuximab vedotina.
5. Nivolumab para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el linfoma de Hodgkin comprende una o más células que expresan PD-L1, PD-L2, o tanto PD-L1 como PD-L2.
6. Un kit para usar en un método para tratar un linfoma de Hodgkin recidivante o resistente en un sujeto que lo necesita de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende:
(a) una dosis de nivolumab; y
(b) una dosis de brentuximab vedotina.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180040138A (ko) 2015-07-13 2018-04-19 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법
EP4248989A3 (en) 2016-06-02 2023-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-cd30 antibody in lymphoma treatment
CA3077729A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Seattle Genetics, Inc. Modulating the immune response using antibody-drug conjugates
EP3737696A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
US20220144960A1 (en) * 2018-12-26 2022-05-12 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Cd30-binding moieties, chimeric antigen receptors, and uses thereof
JP2022549495A (ja) 2019-09-25 2022-11-25 シージェン インコーポレイテッド 造血器がんの治療のための抗ｃｄ３０ ａｄｃ、抗ｐｄ－１、および化学療法剤の併用
CA3164124A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Seagen Inc. Combination therapy with liv1-adc and pd-1 antagonist
CN111407894B (zh) * 2020-02-21 2022-04-29 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 一种治疗复发/难治t细胞淋巴瘤的新型联合靶向药物
US20230190949A1 (en) * 2020-05-13 2023-06-22 Seagen Inc. Methods of treating cancer using a combination of anti-cd30 antibody-drug conjugates
KR20230148203A (ko) 2021-03-01 2023-10-24 난트바이오 인코포레이티드 항-cd30 단일클론성 항체 및 키메라성 항원 수용체

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014557A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
PT2206517T (pt) 2002-07-03 2023-11-07 Tasuku Honjo Composições de imunopotenciação contendo anticorpos anti-pd-l1
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
ES2427646T5 (es) 2005-05-09 2017-08-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1 (PD1) y métodos para el tratamiento del cáncer mediante el uso de anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con otros agentes inmunoterapéuticos
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
CN101490085A (zh) * 2006-06-12 2009-07-22 特鲁比昂药品公司 具有效应功能的单链多价结合蛋白
CL2007003622A1 (es) * 2006-12-13 2009-08-07 Medarex Inc Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales.
RS53072B (en) 2007-06-18 2014-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. HUMAN RECEPTOR ANTIBODIES PROGRAMMED DEATH PD-1
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
WO2010027423A2 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Compositions of pd-1 antagonists and methods of use
HUE034832T2 (hu) 2008-12-09 2021-12-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és alkalmazásuk T-sejt-funkció fokozására
ES2646863T3 (es) 2009-11-24 2017-12-18 Medimmune Limited Agentes de unión específica contra B7-H1
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
MX338353B (es) 2011-04-20 2016-04-13 Medimmune Llc Anticuerpos y otras moleculas que se unen a b7 - h1 y pd - 1.
JP6138813B2 (ja) 2011-11-28 2017-05-31 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 抗ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
EP2850102A1 (en) * 2012-05-15 2015-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
CA2895284A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-14 Immunomedics, Inc. Pro-drug form (p2pdox) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer
EP3521312B1 (en) * 2013-02-20 2021-04-07 Innate Pharma A compound that specifically binds to kir3dl2 for use in the treatment of peripheral t cell lymphoma
CN105339389B (zh) 2013-05-02 2021-04-27 安奈普泰斯生物有限公司 针对程序性死亡-1(pd-1)的抗体
CA3175360C (en) 2013-05-31 2024-05-28 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
WO2015069703A1 (en) * 2013-11-06 2015-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof
CN105026428B (zh) 2013-12-12 2018-01-16 上海恒瑞医药有限公司 PD‑l抗体、其抗原结合片段及其医药用途
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
AU2016233495B2 (en) 2015-03-13 2022-02-24 Cytomx Therapeutics, Inc Anti-PDL1 antibodies, activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof
US11083790B2 (en) 2016-06-02 2021-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of Hodgkin lymphoma using an anti-PD-1 antibody
EP4248989A3 (en) 2016-06-02 2023-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-cd30 antibody in lymphoma treatment

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