KR20230148203A - 항-cd30 단일클론성 항체 및 키메라성 항원 수용체 - Google Patents

항-cd30 단일클론성 항체 및 키메라성 항원 수용체 Download PDF

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KR20230148203A
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클리포드 앤더스 올슨
카이반 니아지
헬티 아디세티요
헤르메스 제이 가르반
마크 귀도
헤더 맥팔레인
탄 트린
시호 다나카
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난트바이오 인코포레이티드
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Abstract

CD30에 대해 특이적 결합 활성을 갖는 항체, 이의 단편, 및 이를 포함하는 키메라성 단백질이 제시되어 있다. 유리하게는, 고려되는 분자는 특히, 호지킨 림프종, CD30-양성 B 세포 림프종, CD30-양성 T 세포 림프종, CD30-양성 NK 세포 림프종을 포함하여, 혈액 악성종양을 진단받은 개인들에서 면역 치료용 약학 조성물에 사용될 수 있다.

Description

항-CD30 단일클론성 항체 및 키메라성 항원 수용체
본 출원은 2021년 3월 1일에 출원된, 본 출원인의 함께 계류 중인 미국 가출원 일련번호 63/155,073에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 참고로서 포함된다.
서열목록
명칭이 102719.0034PRO_REV002_ST25.txt이고 크기가 11 KB인 서열 목록의 ASCII 텍스트 파일의 내용은 2021년 1월 20일에 생성되었으며, 본 출원과 함께 EFS-웹을 통해 전자 제출되었고, 이는 그 전체가 참고로서 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명의 기술분야는 표적 특이적 결합 분자이며, 특히 이는 CD30에 대한 결합 특이성을 갖는, 항체 및 키메라성 항원 수용체, 및 이의 유도체에 관한 것이다.
본 배경 설명은 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본 명세서에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나, 또는 현재 청구된 발명에 관련된다거나, 또는 특정적으로 또는 암시적으로 언급된 임의의 간행물이 선행 기술이라는 것을 인정하는 것은 아니다.
본 명세서에서의 모든 간행물 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 출원들이 참고로서 포함되는 것으로 특정적으로 및 개별적으로 나타낸 것과 같은 정도로 참고로서 포함된다. 포함된 참고문헌에서의 용어의 정의 또는 사용이 본 명세서에 제공된 용어의 정의와 일치하지 않거나 상반되는 경우, 본 명세서에 제공된 용어의 정의가 적용되며, 참고문헌에서의 용어의 정의는 적용되지 않는다.
CD30(분화 클러스터 30, Ki-1, TNFRSF8)은 종양 괴사 인자 수용체 상과에 속하며, 림프 조직에서 소포내 및 소포주위 T 및 B 세포 모세포(blast) 상에서 비교적 낮은 수준으로 인간에서 일시적으로 발현된다. 특히, CD30 발현은, 역형성 거대세포 림프종 및 호지킨 림프종을 포함하여 특이적 조혈 악성 종양에서 현저히 증가된다. 이처럼 CD30은 호지킨병(HD) 및 비-호지킨(NHL) 림프종의 하위세트, 예컨대 역형성 거대세포 림프종(ALCL)에서, 악성 세포에 대한 통상의 진단 마커이다. 더 최근에는, CD30은 또한 다양한 혈액 질환의 치료에서 치료 표적으로서도 부상되어 왔으며, 많은 특이적 CD30-결합 분자가 개발되어 왔다.
예를 들어, 특정 CD30 결합 모이어티(moiety) 및 키메라성 항체가 WO 2020/135559에 나타나 있으며, 이는 CD30을 발현하는 암 또는 종양의 치료에서 입양 T 세포 치료법으로 제안되어 왔다. 유사하게, CD30에 대한 결합 활성을 갖는 특이적 키메라성 항원 수용체(CAR) 및 이들 CAR에 대한 다양한 용도는 US 10,815,301에 교시되어 있으며, 또 다른 예에서, CD30에 결합하는 이중 특이적 항체가 구축되었으며, 이는 WO 2020/068774에 나타난 바와 같다.
추가의 예에서, 특정 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트를 제2의 약물과 병용하여 사용하는 T 세포 림프종의 치료 방법이 WO 2020/072519에 교시되어 있고, 또 다른 병용 치료에서, 특이적 항-CD30 항체가 US2019/0218293에 개시된 바와 같이 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종을 치료하기 위하여 면역관문 억제제와 함께 투여되었다. 항-CD30 항체 및 프로테아좀(proteasome) 억제제를 사용하는 여전히 추가의 병용 치료가 WO 2018/027022 및 US 7,790,160에 개시되어 있으며, 항-CD30 항체를 이용한 암 외의 면역 장애들의 치료가 WO 03/043583에 기재되어 있다. 기지의 많은 항-CD30 결합제는 적어도 일부 진단 또는 치료능을 나타낼 것이지만 그럼에도 불구하고 여러 단점이 남아있다. 가장 현저하게는, 적어도 일부 항-CD30 항체 또는 항-CD30 CAR의 결합 친화성 및/또는 결합 특이성은 덜 바람직하거나, 덜 바람직한 치료 효능을 가졌다.
이에 따라, 항-CD30 항체 및 CAR의 다양한 시스템 및 방법이 당업계에 알려져 있지만, 이들 모두 또는 거의 모두가 몇 가지 결점들로 인한 어려움을 겪는다. 따라서, 개선된 항-CD30 항체 및 CAR에 대한 조성물 및 방법, 및 이의 용도에 대한 필요가 남아있다.
본 발명의 주제는 CD30 특이적 치료 및 진단 분자의 다양한 조성물 및 방법, 및 개인, 특히 암세포가 CD30을 발현 또는 과발현하는 암의 진단 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 주제의 일 양태에서, 본 발명자들은 단리된 항체 또는 이의 단편을 고려하며, 여기서 항체 또는 이의 단편은 CD30에 결합하고, 가변 중쇄(VH) 도메인 및 가변 경쇄(VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열번호 1, 서열번호 3, 및 서열번호 5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 VL 도메인은 서열번호 2, 서열번호 4, 및 서열번호 6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 항체 또는 단편은 VH52-2(서열번호 1) 및 VL52-2(서열번호 2)를 포함하고, 선택적으로 링커에 의해 함께 커플링되어 scFv를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 항체 또는 단편은 VH52-5(서열번호 3) 및 VL52-5(서열번호 4)를 포함하고, 선택적으로 링커에 의해 함께 커플링되어 scFv를 형성한다. 추가의 구현예에서, 항체 또는 단편은 VH52-38(서열번호 5) 및 VL52-38(서열번호 6)을 포함하고, 선택적으로 링커에 의해 함께 커플링되어 scFv를 형성한다.
필수적이지는 않지만 가장 통상적으로, 항체는 IgG1 항체 또는 scFv이고/이거나, 치료제(예를 들어, 화학치료 약물, 방사성 핵종, 또는 면역 자극제, 예컨대 시토카인, 시토카인 유사체, 케모카인, 또는 면역관문 억제제)를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 항체 또는 단편은 또한 검출가능한 표지를 포함할 수 있다.
기타 구현예에서, 본 발명자들은 또한 본 명세서에 제시된 항체 또는 단편을 포함하는 키메라성 단백질을 고려한다. 예를 들어, 키메라성 단백질은 키메라성 항원 수용체(CAR)을 형성할 수 있고, 이는 CD3제타(CD3ζ) 또는 Fc 수용체 엡실론(FcεRIγ) 신호전달 도메인을 가질 수 있거나, 또는 CD28 신호전달 도메인, 4-1BB 신호전달 도메인, 및 CD3제타(CD3ζ) 신호전달 도메인 중 하나 이상을 가질 수 있다. 가장 통상적으로, CAR은 CD8 힌지 도메인 및 CD28 막관통 도메인을 가질 수 있다. 쉽게 이해될 것이지만, CAR은 NK 세포 또는 세포독성 T 세포의 표면에서 발현되고 표면에서 제시되는 재조합 CAR일 것이다. 다른 예에서, 키메라성 단백질은 (예를 들어, IgG Fc 부분을 포함하고, 선택적으로 IL15α 수용체 부분, IL15 부분, 및 IL15 과작용제(superagonist) 부분 중 적어도 하나를 추가로 포함하는) 이중 특이적 융합 단백질을 형성할 수 있거나, 이중 특이적 킬러 세포 관여자(bispecific killer cell engager; BiKE) 또는 삼중 특이적 킬러 세포 관여자(trispecific killer cell engager; TriKe)를 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명자들은 또한 상기 단리된 항체 또는 단편을 암호화하는 재조합 핵산, 또는 본 명세서에 제시된 키메라성 단백질을 고려한다. 예를 들어, 핵산은 발현 벡터의 일부 또는 재조합 바이러스 게놈의 일부일 수 있거나, 또는 선형 DNA 형태일 수 있다. 한편, 재조합 핵산은 또한 RNA일 수 있다.
상이한 관점에서 볼 때, 본 발명자들은 또한 본 명세서에 제시된 바와 같은 상기 단리된 항체 또는 단편 또는 키메라성 단백질과 병용되는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 고려한다. 유사하게, 본 발명자들은 또한 본 명세서에 제시된 바와 같은 재조합 핵산과 병용되는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 고려한다.
본 발명의 주제의 또 다른 양태에서, 본 발명자들은 또한 개인의 치료 방법도 고려하며, 이 방법에서 본 명세서에 제시된 약학 조성물은 개인에게 투여되며, 통상적으로 이에 의해 그 개인에서 면역억제를 감소시킨다. 가장 통상적으로, 개인은 암 백신 및/또는 면역관문 억제제로 치료받고 있다. 따라서, 본 발명자들은 또한 개인에서 혈액 암의 치료에서 본 명세서에 제시된 바와 같은 약학 조성물의 용도를 고려한다.
본 발명의 주제의 다양한 목적, 특징, 양태 및 장점들은, 유사한 숫자들이 유사한 성분들을 나타내는 첨부 도면의 도와 함께, 아래의 바람직한 구현예들의 상세한 설명으로부터 더 명백하게 될 것이다.
도 1은 상업적으로 이용가능한 항-CD30 항체 및 본 발명의 주제에 따른 IgG1 항체를 사용하여, CD30을 발현하는 세포 및 대조군 세포(HL-60) 상에서 항-CD30 항체 결합에 대한 예시적인 FACS 결과를 도시하는 그래프이다.
도 2는 상업적으로 이용가능한 항-CD30 항체 및 본 발명의 주제에 따른 IgG1 항체를 사용하여, CD30을 발현하는 세포 및 대조군 세포(HL-60) 상에서 항-CD30 항체 결합에 대한 예시적인 적정 결과를 도시하내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 주제에 따른 예시적인 항-CD30 CAR 작제물 및 모의(mock) CAR을 발현하는 haNK 세포를 사용하여, CD30 발현 표적 세포의 CAR 특이적 표적 세포 용해에 대한 예시적인 결과를 도시하는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 주제에 따른 예시적인 항-CD30 CAR 작제물 및 모의 CAR을 발현하는 haNK 세포를 사용하여, CD30을 발현하지 않는 대조군 표적 세포의 CAR 특이적 표적 세포 용해에 대한 예시적인 결과를 도시하는 그래프이다.
도 5는 도 3 및 도 4의 표적 세포에서 CD30 발현에 대한 예시적인 결과를 도시하는 그래프이다.
도 6은 도 3 및 도 4의 haNK 세포에서 항-CD30 CAR 및 모의 CAR 발현에 대한 예시적인 결과를 도시하는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 주제에 따른 또 다른 예시적인 항-CD30 CAR 작제물 및 모의 CAR을 발현하는 haNK 세포를 사용하여, CD30 발현 표적 세포의 CAR 특이적 표적 세포 용해에 대한 예시적인 결과를 도시하는 그래프이다(저, 고, 풀(pool)).
도 8은 도 7의 표적 세포에서 CD30 발현에 대한 예시적인 결과를 도시하는 그래프이다.
본 발명자들은 CD30에 대한 결합에 관하여 높은 친화성 및 특이성을 갖는 다양한 항-CD30 항체를 발견하였다. 특히 바람직한 양태에서, 고려되는 항체는 아래 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 도메인을 갖는 인간 IgG1 항체이다. 그러나, 본 명세서에 제시된 서열은 적어도 어느 정도로 변화될 수 있고, 따라서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실을 가질 수 있음이 이해되어야 하며, 이는 아래에서 더 상세히 논의되는 바와 같다. 필수적이지는 않지만 가장 통상적으로, VH 및 VL 도메인, 또는 동일한 앞 숫자(예를 들어, 52-2)가 있는 중쇄 및 경쇄는 CD30 결합 작제물에 존재할 것이다. 그러나, 기타 CD30 결합 작제물은 단지 VH 또는 VL 도메인, 또는 동일하지 않은 앞 숫자가 있는 VH 및 VL 도메인을 가질 수 있다. 나아가, CD30 결합 작제물은 아래 열거된 것과 같은 CDR들 중 적어도 일부(예를 들어, 적어도 VH 도메인으로부터의 것들)를 갖는 것들을 포함할 수 있다.
52-2 VH 도메인 아미노산 서열:
52-2 VL 도메인 아미노산 서열:
52-5 VH 도메인 아미노산 서열:
52-5 VL 도메인 아미노산 서열:
52-38 VH 도메인 아미노산 서열:
52-38 VL 도메인 아미노산 서열:
쉽게 이해되는 바와 같이, VH 및 VL 도메인의 결합 특이성은 그들 각각의 CDR 영역에 의해 지시되며, 아래 표 1은 VH 및 VL 도메인에서 CDR에 대한 아미노산 서열을 나타낸다. 따라서, 기지의 CDR 서열을 기준으로, CD30에 결합하고, 서열번호 7 내지 서열번호 24의 CDR들 중 적어도 일부를 포함하는 항체 및 이의 단편이 제조될 수 있는 것으로 고려된다.
예를 들어, 상기 CDR 및 VH 및 VL 도메인 정보를 사용하여, IgG1 항체가 제조될 수 있다. 필수적이지는 않지만 가장 통상적으로, 동일한 앞 숫자(예를 들어, 64-6)를 갖는 HC 및 LC는 CD30 결합 항체에 존재할 것이다. 그러나, 기타 CD30 결합 항체는 동일하지 않은 앞 숫자를 갖는 중쇄 및 경쇄를 가질 수 있다.
물론, 본 발명의 주제는 상기 나타낸 정확한 서열로 제한되지 않고, 상기 서열 중 하나 이상이 하나 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 가장 바람직하게는, 상기 변화는 특이성 및/또는 친화성의 실질적인 감소를 초래하지 않을 것이다. 이에 따라, 고려되는 아미노산 변화는 VH 및/또는 VL 도메인의 프레임워크 영역, 및/또는 HC 및/또는 LC의 불변 영역에 통상적으로 존재할 것이다. 상이한 관점에서 볼 때, 아미노산 변화는 바람직하게는 CDR 영역에 존재하지 않을 것이다. 예를 들어, 고려되는 서열은 CDR 외부의 변화된 아미노산과, (필수적이지는 않지만) 가장 통상적으로는 98 내지 99%의 동일성 또는 상동성, 또는 96 내지 98%의 동일성 또는 상동성, 또는 92 내지 96%의 동일성 또는 상동성, 또는 85 내지 92%의 동일성 또는 상동성, 또는 75 내지 85%의 동일성 또는 상동성을 가질 것이다. 아미노산 변화에 대한 다른 옵션들 중, 하나 이상의 아미노산은 비-인간 항체를 '인간화' 및/또는 하나 이상의 글리코실화 위치를 이동시키거나 제거하도록 변화될 수 있다.
나아가, 고려되는 항체들은 이하에서 더 상세히 기재되는 바와 같이, 단일클론성 항체, 다중 특이적 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 합성 항체, 키메라성 항체, 단일 도메인 항체, 단일쇄 Fv(scFv), 단일쇄 항체, 이황화물-연결된 Fv(sdFv), BiKes, 및 TriKes와 같은 다양한 형태를 명백히 포함할 것임에 유의하여야 한다. 물론, 항체라는 용어는 모든 부류의 면역글로불린 분자(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, 및 IgY), 뿐만 아니라 상응하는 하위부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2)를 명백히 포함한다는 것에 또한 유의하여야 한다.
고려되는 항체 단편과 관련하여, 단편은 CDR(통상적으로 VH 및 VL 중 적어도 하나의 모든 CDR), 및 선택적으로 프레임워크 잔기를 함유하는 항체의 하나 이상의 부분을 포함할 것임에 유의하여야 한다. 이에 따라, 항체 단편은 대부분의 경우에 항원(여기서: CD30의 에피토프)에 특이적으로 결합하는 능력을 나타낼 것이다. 다른 단편들 중 특히 고려되는 단편은 Fab', F(ab')2, Fv, scFv, 및 이의 돌연변이체들, 자연 발생 변이체들, 및 다양한 비-항체 폴리펩타이드를 갖는 융합 단백질들(예를 들어, 독소, 상이한 항원에 대한 항원 인식 부위, 효소, 수용체, 수용체 리간드 등)을 포함한다. 상이한 관점에서 볼 때, 고려되는 항체 단편은 적어도 20개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 25개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 40개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 50개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 60개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 70개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 80개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 90개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 100개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 125개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 150개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 175개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 200개의 연속 아미노산 잔기, 또는 적어도 250개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 가질 것이다.
추가의 고려되는 양태에서, 이의 단편의 항체는 시험관 내 또는 생체 내 진단에 사용될 수 있으며, 그대로 검출가능한 표지에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 적합한 검출가능한 표지는 다양한 효소, 형광 물질, 발광 물질, 생물발광 물질, 방사능 물질, 양전자 방출 금속, 및 비방사성 상자성 금속 이온을 포함한다. 검출가능한 표지는, 당업계에 알려진 기법을 사용하여 항체에 직접 또는 중간체(예를 들어, 화학적 또는 생물학적 링커)를 통해 간접적으로 커플링되거나 컨쥬게이트될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 고려되는 항체 및 이의 단편은 또한 고체 지지체에 커플링될 수 있으며, 이는 특히 CD30 또는 CD30을 발현하는 세포의 면역분석 또는 정제에 유용하다. 예를 들어, 적합한 지지체는 자성 비즈, 유리, 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 염화폴리비닐, 및 폴리프로필렌을 포함한다.
고려되는 항체 및 이의 단편은 또한 치료제를 CD30 발현 세포에 표적화하기 위하여, 치료제에 커플링되거나 또는 이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특히 고려되는 치료제는 화학치료 약물, 방사성 핵종, 및 면역 자극제(예를 들어, 시토카인, 시토카인 유사체, 케모카인, 또는 면역관문 억제제)를 포함한다. 항체-약물 컨쥬게이트를 제조하는 다수의 방식이 존재하며, 이들 모두 본 명세서에서의 사용에 적합한 것으로 간주된다.
특히 바람직한 양태에서, 고려되는 항체 또는 이의 단편은 또한, 항체의 적어도 일부가 제2의 폴리펩타이드와 (선택적으로, 바람직하게는 가요성 링커를 통하여) 연속되는 키메라성 단백질로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 적합한 키메라성 단백질은, 세포간 신호전달 부분, 막관통 부분, 및 세포외 인식 도메인을 가질 수 있는 키메라성 항원 수용체(CAR)로서 구성될 수 있다. 그러한 경우에, 인식 도메인은 항체 단편(예를 들어, scFv 또는 단일 도메인)을 포함하고/하거나, 세포내 신호전달 도메인은 활성화/ITAM 모티프를 포함하는 것이 일반적으로 고려된다. 다른 옵션들 중, 당업계에 알려진 다양한 도메인을 갖는 제1, 제2, 또는 제3 세대 CAR이 고려될 수 있다. 예를 들어, 적합한 CAR은 CD8 힌지 부분, CD28 막관통 도메인, 및 CD3제타(CD3ζ) 또는 Fc 수용체 엡실론(FcεRIγ) 신호전달 도메인을 포함할 것이다. 대안적으로, 신호전달 도메인은 또한 CD28 신호전달 도메인, 4-1BB 신호전달 도메인, 및 CD3제타(CD3ζ) 신호전달 도메인 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 옵션들 중, 그러한 키메라성 항원 수용체는 바람직하게는 세포독성 면역 적격 세포, 특히 NK 세포 및/또는 T 세포에서 발현된다.
한편으로 특히, 항-CD30 항체 또는 이의 단편이 세포 또는 수용체/리간드 접촉을 추가적으로 매개하는데 사용되는 경우, 고려되는 키메라성 단백질은 이중 특이적 융합 단백질, 이중 특이적 킬러 세포 관여자(BiKE), 또는 삼중 특이적 킬러 세포 관여자(TriKe)로서 구축될 수 있다. 예를 들어, 이중 특이적 융합 단백질은 항-CD30 항체 또는 이의 일부, 및 원하는 표적에 선택적으로 결합하는 제2의 친화성 리간드를 포함할 수 있다. 그러한 표적은 가용성 단백질 또는 세포-결합된 단백질일 수 있으며, 특히 고려되는 표적은 PD-L1을 포함한다. 한편, 고려되는 키메라성 분자는 이중 특이적 폴리펩타이드(예를 들어, 제2 scFv에 링커를 통해 커플링된 제1 scFv)로서 구축될 수 있으며, 여기서 일 부분은 항-CD30 항체 또는 이의 일부를 포함하고, 여기서 나머지 부분은 면역 적격 세포에 특이적인 마커에 대한 결합제를 갖는다(예를 들어, 항-CD3).
추가의 고려되는 양태에서, 항-CD30 항체 또는 이의 일부는 또한 IgG-Fc/IL15Rα/IL15 하이브리드(예를 들어, ALT803)에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 항-CD30 항체 단편은 하이브리드의 하나의 아암(arm) 또는 양쪽 아암 모두에 커플링되어 TxM을 형성하는 scFv 부분일 수 있다(URL:Altorbioscience.com에서 TxM 기술 참조). 또는 항-CD30 항체 단편은 상기 하이브리드의 하나의 아암에 커플링된 scFv 부분일 수 있는 한편, 하이브리드의 다른 아암은 PD-L1(또는 다른 면역 관련 리간드)에 결합하는 scFv 부분일 수 있다.
이해되는 바와 같이, 고려되는 항-CD30 항체를 암호화하는 핵산은 또한 본 명세서에서 명백히 고려되며, 당업자는 그러한 핵산(예를 들어, DNA, RNA) 및 그러한 핵산을 포함하는 재조합 실체(entity)를 쉽게 제조할 수 있을 것이다. 다른 옵션들 중, 적합한 재조합 실체는 효모, 세균, 및 바이러스 발현 벡터, 게놈 편집 또는 기타 통합을 위한 선형 DNA, RNA 등을 물론 포함하며, 재조합 핵산이 재조합 작제물의 발현을 가능하게 하는 데 적합한 조절 요소들을 포함할 것이라는 것이 인식되어야 한다. 나아가, 핵산은 재조합 핵산을 포함하고 발현하는 숙주 세포에 관련하여, 통상적으로 코돈 최적화를 이용할 것임에 유의하여야 한다.
쉽게 이해되는 바와 같이, 항-CD30 항체, 이의 단편, 또는 항-CD30 항체 또는 이의 단편을 함유하는 키메라성 단백질의 사용은, CD30 양성 종양 세포가 세포독성 면역 세포 상에서 항-CD30 항체 및/또는 항-CD30 CAR을 이용하여 표적화되는 경우에 특히 유리하다. 나아가, 암세포가 CD30을 발현하고 디스플레이하는 경우, 그 세포는 (예를 들어, CD30 결합부 및 면역 자극부를 갖는 키메라성 분자(예를 들어, ALT-803)를 이용한 표적화를 통해) 추가의 치료 표적을 제공할 수 있다.
이들 발견을 고려하여, 본 발명자들은 다양한 재조합 CD30 결합 분자, 예컨대 항체 및 이의 단편 뿐만 아니라 항-CD30 CAR 분자를 발현하는 세포 및 이를 포함하는 약학 조성물의 용도를 또한 고려한다. 가장 통상적으로는, 그러한 재조합 단백질은 항체 및 이의 단편의 가용성 형태, CD30 결합부를 포함하는 가용성 키메라성 분자, 또는 CD30 결합부를 포함하는 CAR과 같은 막 결합 분자일 수 있다. 예를 들어, 재조합 CD30 결합 CAR은 T 세포, 천연 킬러 세포 또는 NKT 세포와 같은 세포독성 세포에서 발현될 수 있다.
그렇게 제조된 또는 생성된 약학 조성물은 면역 치료의 효과를 증가시키기 위하여 종양을 갖는 환자에게 투여되어 종양을 치료(예를 들어, 종양에 의한 면역억제의 조절(예를 들어, 감소, 방해 등), 종양 크기의 감소 등)할 수 있는 것으로 고려된다. 일부 구현예에서, 약학 조성물 및/또는 종양 백신은 피하, 진피하(subdermal) 주사, 또는 정맥 주사를 포함하는 전신 주사를 통해 투여될 수 있다. 다른 구현예들에서, 전신 주사가 효율적이지 않을 수 있거나(예를 들어, 뇌 종양 등의 경우), 또는 더 국소화된 치료가 바람직한 경우, 재조합 면역글로불린 단백질 복합체 및/또는 약학 조성물이 종양내 주사를 통해 투여될 수 있다는 것이 고려된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "투여"라는 용어는 본 명세서에서 고려된 화합물 및 조성물의 직접 및 간접적 투여 둘 다를 지칭하며, 여기서 직접 투여는 전문 의료진(예를 들어, 의사, 간호사 등)에 의해 통상적으로 수행되는 한편, 간접 투여는 직접 투여를 위해 화합물 및 조성물을 전문 의료진에게 이용가능한 형태로 제공 또는 제조하는 단계를 통상적으로 포함한다.
투여 용량 및 일정에 관하여, 용량 및/또는 일정은 단백질 유형, 단백질 복합체, 또는 약학 조성물의 유형(예를 들어, 바이러스, 세균, 효모, 재조합 단백질 복합체와의 병용 등), 질환의 유형 및 예후(예를 들어, 종양 유형, 크기, 위치), 환자의 건강 상태(예를 들어, 연령, 성별 등을 포함함)에 따라 달라질 수 있는 것으로 고려된다. 변화될 수는 있지만, 용량 및 일정은, 해당 제형이 종양 미세환경에서 감소된 T 세포 분화 및/또는 활성화에 의해 면역 억제를 감소시키기에는 충분하지만, 숙주의 정상 세포에는 임의의 유의한 독성 효과를 제공하지 않도록 선택 및 조절될 수 있다. 이에 따라, 바람직한 구현예에서, 제형 투여의 최적 또는 원하는 조건은 예정된 역치를 기준으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 예정된 역치는 종양 미세환경에서 T-세포 활성화, 또는 T-세포 방출된 시토카인(예를 들어, IL-2, IL-12, IFN-γ, IL-12, IL-23, IL-1b, IL-6, 또는 TGF-β 등)의 예정된 국소 또는 전신 농도일 수 있다. 따라서, 투여 조건은 종양 미세환경에서 이들 증가된 시토카인들 중 하나 이상을, 적어도 24 시간, 48 시간, 72 시간, 7 일 등의 기간 동안, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%로 갖도록 통상적으로 조정된다. 나아가, 본 명세서에 제시된 화합물 및 조성물은 NK 세포와 공동 투여(동시에 또는 순차적으로)될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 적합한 NK 세포는 자가유래 NK 세포 및 NK92 세포, 및 이의 유도체들(예를 들어, aNK 세포, haNK 세포, taNK 세포, 이들은 모두 9920 Jefferson Blvd. Culver City, CA 90232 소재의 NantKwest 사로부터 상업적으로 입수가능함)을 포함한다.
실시예
상기 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 도메인을 사용하여, 본 발명자들은 다양한 CD30 결합 작제물을 제조하였으며, scFv 및 IgG1 작제물에 대한 예시적인 결과들을 아래 나타낸다. 예를 들어, 아래 표 2는, 표에 나타낸 바와 같이, VH 및 VL 도메인을 사용하여 scFv 및 IgG1 작제물에 대한 해리 상수의 결정에 대한 예시적인 결과를 나타낸다. 더 구체적으로, KD 결정은 SPR에 의해 수행되었으며, 평균 값은 x 10-9 M으로 나타내어져 있다. 25℃, pH 7.4에서 칩 표면 상에서 포획된 scFv 또는 IgG1을 이용하여 측정하였으며, CD30이 분석물이었다.
aCD30 클론 scFv IgG1
52-2 0.8 3.0
52-5 27.1 22.3
52-38 0.77 2.5
CD30을 발현하는 세포에 대한 항-CD30 작제물의 시험관 내 결합을 입증하기 위하여, 본 발명자들은 항-CD30 IgG1(52-5)를 구축 및 사용하였고, CD30을 발현하는 세포(여기서: Jurkat 림프종 세포)를 항-CD30 IgG1 항체에, 상업적으로 이용가능한 항-CD30 항체와 함께 노출시켰다. CD30을 발현하지 않는 HL-60 세포는 음성 대조군의 역할을 하였다. 도 1의 유세포 분석 결과로부터 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 항-CD30 IgG1(52-5)는 Jurkat 세포에 강하게 그리고 특이적으로 결합하고, HL-60 세포에 대한 결합은 실질적으로 나타내지 않았다. 나아가, 항-CD30 IgG1(52-5)의 결합은 상업적으로 이용가능한 항-CD30 항체보다 더 강하였다. 항-CD30 IgG1(52-38)을 사용하여 Jurkat 세포에 대하여 결합을 적정하였을 때, 도 2에서 볼 수 있는 것과 같은 용량 반응 곡선이 수득된 반면, IgG 대조군은 유의한 결합을 제공하지 않았다.
일련의 추가의 실험에서, 본 발명자들은 상기 나타낸 바와 같은 VL 및 VH 도메인을 갖는 scFv 부분을 포함하고(가요성 링커부에 의해 커플링됨), CD8 힌지 부분, CD28 막관통 부분, 및 Fc 수용체 엡실론(FcεRIγ) 신호전달 도메인을 추가로 포함한 항-CD30 CAR을 구축하였다. 도 3은 나타낸 바와 같은 항-CD30 CAR 작제물 및 모의 CAR을 발현하는 haNK 세포를 사용하여, CD30 발현 표적 세포의 CAR 특이적 표적 세포 용해에 대한 예시적인 결과를 도시하는 그래프이다. 도 4는 CD30을 발현하지 않는 대조군 표적 세포의 CAR 특이적 표적 세포 용해에 대한 상응하는 예시적인 결과를 도시하는 그래프이다. 도 5는 도 3 및 도 4의 표적 세포에서 CD30 발현에 대한 예시적인 결과를 나타내는 그래프이며, 도 6은 도 3 및 도 4의 haNK 세포에서 항-CD30 CAR 및 모의 CAR 발현에 대한 예시적인 결과를 도시하는 그래프이다.
특히, CAR 매개된 세포독성은 표적 세포 상에 존재하는 CD30의 양과 엄격하게 상관되었으며, 이는 도 7에서 볼 수 있는 바와 같다. 여기서, CD30 발현 표적 세포의 CAR 특이적 표적 세포 용해가, CD30에 대한 낮은 발현 및 높은 발현 수준을 갖는 세포들 및 이들 세포들의 풀에서 나타난다. 도 8은 도 7의 표적 세포에서 CD30 발현에 대한 결과를 예시적으로 도시한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 특정 구현예들을 설명 및 청구하기 위하여 사용된, 성분들의 양, 특성들, 예컨대 농도, 반응 조건 등을 나타내는 숫자는 일부 경우들에서 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 이에 따라 일부 구현예에서, 기재된 설명 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 특정 구현예에 의해 얻고자 하는 원하는 특성들에 따라 다를 수 있는 근사치이다. 본 명세서에서 값들의 범위의 언급은, 단지 해당 범위 내에 속하는 각각의 개별적인 값들을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 제공되고자 한다. 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한, 각각의 개별적인 값은 그 값이 본 명세서에서 개별적으로 언급된 것과 같이 본 명세서 내에 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 약학 조성물 또는 약물의 "투여"라는 용어는 약학 조성물 또는 약물의 직접 및 간접 투여를 둘 다 지칭하며, 여기서 약학 조성물 또는 약물의 직접 투여는 전문 의료진(예를 들어, 의사, 간호사 등)에 의해 통상적으로 수행되며, 여기서 간접 투여는(예를 들어, 주사, 주입, 경구 전달, 국소 전달 등을 통한) 직접 투여를 위해 약학 조성물 또는 약물을 전문 의료진에게 제공 또는 이용가능하게 만드는 단계를 포함한다. 병태, 질환 발병에 대한 민감성, 또는 의도된 치료에 대한 반응의 "예후" 또는 "예측"이라는 용어는, 대상체에서 병태의 진전 속도, 개선 및/또는 기간을 포함하여, 병태, 민감성 및/또는 반응을 예측하는 행동 또는 예측(하지만 이의 치료 또는 진단은 아님)을 망라함을 의미한다는 것에 추가로 유의하여야 한다.
본 명세서에 기재된 모든 방법들은, 본 명세서에서 달리 나타내거나 또는 문맥에 의해 명확하게 부정되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 특정 구현예와 관련하여 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 조명하고자 하는 것으로, 달리 청구되지 않은 한, 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다. 본 명세서에서의 어떤 표현도 본 발명의 실시에 필수적인, 임의의 청구되지 않은 요소들을 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서의 상세한 설명에서 사용된 바와 같이, 그리고 이하의 청구범위에 걸쳐서, 하나("a," "an," 및 "the")의 의미는 문맥에서 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 지칭을 포함한다. 또한, 본 명세서의 상세한 설명에서 사용된 바와 같이, "...내(in)"의 의미는 문맥에서 명확하게 달리 나타내지 않는 한, "...내" 및 "...상(on)"을 포함한다. 또한, 본 명세서의 상세한 설명에서 사용된 바와 같이, 그리고 문맥에서 명확하게 달리 나타내지 않는 한, "...에 커플링된(coupled to)"이라는 용어는 직접 커플링(서로 커플링된 두 개의 요소가 서로 접촉함) 및 간접 커플링(적어도 하나의 추가적인 요소가 두 개의 요소 사이에 위치됨)을 둘 다 포함하고자 한다. 따라서, "...에 커플링된" 및 "...와 커플링된(coupled with)"이라는 용어는 동의어로 사용된다.
당업자들에게는, 본 명세서에서 본 발명의 개념을 벗어나지 않으면서, 이미 기재된 것들 외에 더 많은 변형들이 가능하다는 것이 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 주제는 첨부된 청구범위의 범주 내를 제외하고 제한되지 않는다. 나아가, 명세서 및 청구범위 둘 다를 해석함에 있어서, 모든 용어들은 문맥에 일관된, 가능한 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 구체적으로, "포함하다" 및 "포함하는"이라는 용어는 배타적이지 않은 방식으로 요소, 성분, 또는 단계들을 지칭하는 것으로서 해석되어야 하며, 이는 참조된 요소, 성분, 또는 단계들이 명시적으로 언급되지 않은 기타 요소, 성분, 또는 단계와 함께 존재 또는 사용, 또는 병용될 수 있음을 나타낸다. 명세서의 청구범위가 A, B, C ... 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것들 중 적어도 하나를 지칭하는 경우, 내용은 A와 N, 또는 B와 N 등이 아닌, 해당 군으로부터 하나의 요소만을 필요로 하는 것으로 해석되어야 한다.
<110> NantBio, Inc. <120> Anti-CD30 monoclonal antibodies and chimeric antigen receptors <130> 102719.0034PRO <160> 24 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-2 VH amino acid sequence <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Phe Met Pro Phe Ile Pro Asn Thr Leu Gly Phe Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-2 VL amino acid sequence <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Val Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ala Asp Val Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-5 VH amino acid sequence <400> 3 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Phe Met Pro Phe Ile Pro Asn Thr Leu Gly Phe Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-5 VL amino acid sequence <400> 4 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ala Asp Val Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 5 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-38 VH amino acid sequence <400> 5 Met Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 1 5 10 15 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser 20 25 30 Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Arg Ser Ala Thr Trp Tyr Tyr Leu Gly Leu Gly Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 6 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-38 VL amino acid sequence <400> 6 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Ala Asn Val Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-2 CDR-H1 <400> 7 Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-2 CDR-H2 <400> 8 Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 9 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-2 CDR-H3 <400> 9 Asp Arg Phe Met Pro Phe Ile Pro Asn Thr Leu Gly Phe Asp Val 1 5 10 15 <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-2 CDR-L1 <400> 10 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-2 CDR-L2 <400> 11 Val Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-2 CDR-L3 <400> 12 Gln Gln Asp Ala Asp Val Pro Leu Thr 1 5 <210> 13 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-5 CDR-H1 <400> 13 Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 14 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-5 CDR-H2 <400> 14 Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 15 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-5 CDR-H3 <400> 15 Asp Arg Phe Met Pro Phe Ile Pro Asn Thr Leu Gly Phe Asp Val 1 5 10 15 <210> 16 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-5 CDR-L1 <400> 16 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 17 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-5 CDR-L2 <400> 17 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-5 CDR-L3 <400> 18 Gln Gln Asp Ala Asp Val Pro Leu Thr 1 5 <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-38 CDR-H1 <400> 19 Ser Tyr Trp Met His 1 5 <210> 20 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-38 CDR-H2 <400> 20 Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 21 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-38 CDR-H3 <400> 21 Asp Arg Ser Ala Thr Trp Tyr Tyr Leu Gly Leu Gly Phe Asp Val 1 5 10 15 <210> 22 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-38 CDR-L1 <400> 22 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-38 CDR-L2 <400> 23 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 52-38 CDR-L3 <400> 24 Gln Gln Val Ala Asn Val Pro Leu Thr 1 5

Claims (27)

  1. 단리된 항체 또는 이의 단편으로서, 여기서 상기 항체 또는 이의 단편은 CD30에 결합하고:
    가변 중쇄(VH) 도메인 및 가변 경쇄(VL) 도메인을 포함하며;
    VH 도메인은 서열번호 1, 서열번호 3, 및 서열번호 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    VL 도메인은 서열번호 2, 서열번호 4, 및 서열번호 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    항체 또는 이의 단편.
  2. 제1항에 있어서, VH52-2(서열번호 1) 및 VL52-2(서열번호 2)를 포함하고, 선택적으로 링커에 의해 함께 커플링되어 scFv를 형성하는, 항체 또는 이의 단편.
  3. 제1항에 있어서, VH52-5(서열번호 3) 및 VL52-5(서열번호 4)를 포함하고, 선택적으로 링커에 의해 함께 커플링되어 scFv를 형성하는, 항체 또는 이의 단편.
  4. 제1항에 있어서, VH52-38(서열번호 5) 및 VL52-38(서열번호 6)을 포함하고, 선택적으로 링커에 의해 함께 커플링되어 scFv를 형성하는, 항체 또는 이의 단편.
  5. 제1항에 있어서, 항체는 IgG1 항체 또는 scFv인, 항체 또는 이의 단편.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제를 추가로 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
  7. 제6항에 있어서, 치료제는 화학치료 약물, 방사성 핵종, 또는 면역 자극제인, 항체 또는 이의 단편.
  8. 제7항에 있어서, 면역 자극제는 시토카인, 시토카인 유사체, 케모카인, 또는 면역관문 억제제인, 항체 또는 이의 단편.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 검출가능한 표지를 추가로 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
  10. 제1항의 항체 또는 단편을 포함하는 키메라성 단백질.
  11. 제10항에 있어서, 상기 키메라성 단백질은 키메라성 항원 수용체(CAR)인, 키메라성 단백질.
  12. 제11항에 있어서, 상기 CAR은 CD3제타(CD3ζ) 또는 Fc 수용체 엡실론(FcεRIγ) 신호전달 도메인을 갖는, 키메라성 단백질.
  13. 제11항에 있어서, 상기 CAR은 CD28 신호전달 도메인, 4-1BB 신호전달 도메인, 및 CD3제타(CD3ζ) 신호전달 도메인 중 적어도 하나를 갖는, 키메라성 단백질.
  14. 제11항에 있어서, 상기 CAR은 CD8 힌지 도메인 및 CD28 막관통 도메인을 갖는, 키메라성 단백질.
  15. 제11항에 있어서, 상기 CAR은 NK 세포 또는 세포독성 T 세포의 표면에서 발현되고 이의 표면에 커플링된 재조합 CAR인, 키메라성 단백질.
  16. 제10항에 있어서, 이중 특이적 융합 단백질로 구성된, 키메라성 단백질.
  17. 제16항에 있어서, 상기 이중 특이적 융합 단백질은 IgG Fc 부분을 포함하고, 선택적으로 IL15α 수용체 부분, IL15 부분, 및 IL15 과작용제(superagonist) 부분 중 적어도 하나를 추가로 포함하는, 키메라성 단백질.
  18. 제16항에 있어서, 이중 특이적 킬러 세포 관여자(BiKE: bispecific killer cell engager) 또는 삼중 특이적 킬러 세포 관여자(TriKe)로서 구성된, 키메라성 단백질.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 단편, 또는 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항의 키메라성 단백질을 암호화하는 재조합 핵산.
  20. 제19항에 있어서, 상기 핵산은 발현 벡터 내 또는 재조합 바이러스성 게놈 내에 존재하거나, 또는 선형 DNA 형태인, 재조합 핵산.
  21. 제19항에 있어서, 상기 핵산은 RNA인, 재조합 핵산.
  22. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 단편, 또는 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항의 키메라성 단백질과 병용하여, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  23. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항의 재조합 핵산과 병용하여, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제22항 또는 제23항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개인의 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 약학 조성물은 개인에게 투여되고 이에 의해 개인에서 면역억제를 감소시키는, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 개인은 암 백신 및/또는 면역관문 억제제로 치료되는, 방법.
  27. 개인의 혈액암의 치료에 있어서 제22항 또는 제23항의 약학 조성물의 용도.
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