CN115066259A - 使用liv1-adc和pd-1拮抗剂的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明大体上涉及用于治疗表达LIV‑1的癌症的方法，其包含给予抗LIV‑1抗体药物结合物(LIV‑1‑ADC)与诸如抗PD‑1抗体的PD‑1拮抗剂的组合。

Description

使用LIV1-ADC和PD-1拮抗剂的组合疗法
相关申请的交叉参考
本申请案要求于2019年12月9日申请的美国临时专利申请案第62/945,885号、2020年5月28日申请的美国临时专利申请案第63/031,528号、2020年9月10日申请的美国临时专利申请案第63/076,664号和2020年11月6日申请的美国临时专利申请案第63/110,692号的优先权，其均以全文引用的方式并入本文中。
以引用的方式并入以电子方式提交的材料
作为本发明的一部分的序列表与说明书同时以正文文件提交。含有序列表的正文文件的名称为“55109_Seqlisting.txt”，其创建于2020年12月7日且大小是31,310字节。序列表的主题以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明大体来说涉及用于治疗癌症的方法，其包含给予LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂，诸如抗PD-1抗体。
背景技术
LIV-1是锌转运蛋白的LIV-1-ZIP锌转运子(LZT)子族的成员。Taylor等人,《生物化学与生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)》1611:16-30(2003)。LIV-1蛋白的计算机分析揭露潜在金属蛋白酶模体，符合锌金属蛋白酶的催化锌结合位点模体的共同序列。LIV-1mRNA主要表达于乳房、前列腺、脑垂腺和脑组织中。
LIV-1蛋白还已与某些癌症病况有关联，例如乳腺癌和前列腺癌。LIV-1的检测与雌激素受体阳性乳腺癌(McClelland等人,《英国癌症杂志(Br.J.Cancer)》77:1653-1656(1998))，和这些癌症向局部淋巴结的转移性扩散相关。Manning等人,《欧洲癌症杂志(Eur.J.Cancer)》30A:675-678(1994)。
SGN-LIV1A是LIV-1定向的抗体-药物结合物(ADC)，其由三种组分组成：1)对人类LIV-1具有特异性的人类化抗体hLIV22；2)微管破坏剂单甲基奥瑞他汀E(monomethylauristatin E；MMAE)；和3)将MMAE共价附接到hLIV22的稳定接头缬氨酸-瓜氨酸(vc)。通过将SGN-LIV1A结合于细胞表面上的LIV-1，随后内化ADC来模拟所提出的作用机制(MOA)。运输到溶酶体后，所递送的药物(MMAE)经由vc接头的蛋白分解降解而释放。所释放的药物与微管蛋白的结合破坏微管网络，从而导致细胞周期停滞和细胞凋亡。SGN-LIV1A也称为拉迪拉妥珠单抗维多汀(Ladiratuzumab Vedotin)(LV)。拉迪拉妥珠单抗维多汀治疗与有丝分裂停滞、巨噬细胞浸润和细胞因子信号传导上调相关(Specht等人,《肿瘤学年鉴(AnnOncol.)》2018；29(增刊8):viii92)。
已显示SGN-LIV1A减少活体内肿瘤体积，且目前正在1期临床试验中对患有LIV-1阳性转移性乳腺癌的患者进行评估。临床前报告已证明用LV单一疗法的治疗会诱导免疫原性细胞死亡(ICD)(Schmid等人,《新英格兰医学杂志(N Engl J Med.)》2018；379(22)：2108-21)。
发明内容
本发明提供用于治疗癌症，尤其乳腺癌的方法，其包含给予抗LIV1抗体药物结合物与PD-1拮抗剂的组合以治疗癌症，例如表达LIV-1或表达检查点蛋白的癌症。
在各种实施例中，本发明提供一种用于治疗患有癌症或处于癌症风险下的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予LIV-1抗体药物结合物(LIV-1-ADC)和选自由抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体组成的群组的PD-1拮抗剂。
在各种实施例中，所述受试者患有乳腺癌。在一个实施例中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌或激素受体阳性癌症。在一个实施例中，所述受试者患有三阴性乳腺癌。在各种实施例中，所述受试者患有不可切除性局部晚期或转移性(LA/M)三阴性乳腺癌(TNBC)。
在各种实施例中，本发明提供一种用于治疗患有三阴性乳腺癌或处于三阴性乳腺癌风险下的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予LIV-1抗体药物结合物(LIV-1-ADC)和PD-1拮抗剂，其中所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
进一步考虑一种用于治疗患有原发(de novo)转移性三阴性乳腺癌的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予LIV-1抗体药物结合物(LIV-1-ADC)和PD-1拮抗剂，其中所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
在各种实施例中，所述受试者患有前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌、黑色素瘤或鳞状细胞癌。
在各种实施例中，所述受试者先前未接受细胞毒性疗法。
在各种实施例中，所述LIV-1-ADC以介于每千克(kg)所述受试者的体重1.0mg与4mg之间的剂量给予。在一个实施例中，所述LIV-1-ADC以1.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。在一个实施例中，所述LIV-1-ADC以1.25mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。在一个实施例中，所述LIV-1-ADC以1.5mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。在一个实施例中，所述LIV-1-ADC以1.75mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。在一个实施例中，所述LIV-1-ADC以2.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。在一个实施例中，所述LIV-1-ADC以2.5mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
在各种实施例中，每周一次给予所述LIV-1-ADC。在各种实施例中，每3周一次给予所述LIV-1-ADC。在各种实施例中，通过静脉内注射给予所述LIV-1-ADC。在各种实施例中，通过静脉内输注给予所述LIV-1-ADC。在各种实施例中，给予所述LIV1-ADC和PD-1拮抗剂疗法至少3个周期，且给予至多6、8或10个周期，例如3至6个周期，或3至8个周期，或3、4、5、6、7、8、9或10个周期。在各种实施例中，所述周期是三周周期。
在各种实施例中，所述PD-1拮抗剂是选自由帕博利珠单抗(pembrolizumab)或纳武单抗(nivolumab)组成的群组的抗PD-1抗体。在一个实施例中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体帕博利珠单抗。在各种实施例中，所述帕博利珠单抗以介于100与300mg之间的剂量给予，例如每三周一次给予。
在各种实施例中，通过静脉内输注给予所述PD-1拮抗剂。在各种实施例中，通过静脉内输注每三周给予所述抗PD-1抗体。
在各种实施例中，所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体是单克隆抗LIV-1抗体。在各种实施例中，所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含人类化hLIV22抗体。
在各种实施例中，所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含i)所述hLIV22抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及ii)所述hLIV22抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
在各种实施例中，所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含i)与SEQ ID NO:4中所示的重链可变区至少85％一致的氨基酸序列，和ii)与SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区至少85％一致的氨基酸序列。在各种实施例中，所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含i)与SEQ ID NO:4中所示的重链可变区至少90％一致的氨基酸序列，和ii)与SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区至少90％一致的氨基酸序列。在各种实施例中，所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含i)与SEQ ID NO:4中所示的重链可变区至少95％一致的氨基酸序列，和ii)与SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区至少95％一致的氨基酸序列。在各种实施例中，所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含i)SEQ ID NO:4中所示的重链可变区氨基酸序列，和ii)SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区氨基酸序列。经考虑，可变区变体抗体保留亲本抗体的重链和轻链CDR序列。
在各种实施例中，所述抗体药物结合物包含单甲基奥瑞他汀E和蛋白酶可裂解接头。在各种实施例中，所述蛋白酶可裂解接头包含硫醇反应性间隔子和二肽。在各种实施例中，所述蛋白酶可裂解接头是由硫醇反应性顺丁烯二酰亚胺己酰基间隔子、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基-苯甲氧羰基间隔子组成。
在各种实施例中，所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀。
在各种实施例中，(i)所述抗PD-1抗体与纳武单抗或帕博利珠单抗交叉竞争以结合于人类PD-1；(ii)所述抗PD-1抗体结合于与纳武单抗或帕博利珠单抗相同的抗原决定基；(iii)所述抗PD-1抗体是纳武单抗；或(iv)所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗。
在各种实施例中，(i)所述抗PD-1抗体与纳武单抗或帕博利珠单抗交叉竞争以结合于人类PD-1；(ii)所述抗PD-1抗体结合于与纳武单抗或帕博利珠单抗相同的抗原决定基；(iii)所述抗PD-1抗体是纳武单抗；(iv)所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗；或(v)所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗变体。
在某些实施例中，所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗或纳武单抗。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗。在各种实施例中，所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周以介于100与300mg之间的剂量给予。在一个实施例中，每三周以200mg的剂量给予所述帕博利珠单抗。
在各种实施例中，历经约30分钟的时间段通过静脉内输注给予所述LIV1-ADC。在各种实施例中，通过静脉内输注给予所述PD-1拮抗剂(例如抗PD-1抗体)持续大约30分钟或大约60分钟的持续时间。
在各种实施例中，所述癌症包含一种或多种表达PD-L1、PD-L2、或PD-L1和PD-L2两者的细胞。在各种实施例中，肿瘤的PD-L1表达量是至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约11％、至少约12％、至少约13％、至少约14％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或约100％。
在各种实施例中，肿瘤细胞中的至少约0.01％、至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％表达LIV-1。
在各种实施例中，所述LIV-1表达是通过FDA批准的测试来测量。
在各种实施例中，所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以2.5mg/kg给予，且所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗，且每三周一次以1-2mg/kg或100-300mg的剂量给予。在一个实施例中，每三周以200mg的剂量给予所述帕博利珠单抗。在另一个实施例中，每六周以400mg的剂量给予所述帕博利珠单抗。
在各种实施例中，所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以2.0mg/kg给予，且所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗，且每三周一次以1-2mg/kg或100-300mg的剂量给予。在一个实施例中，每三周一次以200mg的剂量给予所述帕博利珠单抗。在另一个实施例中，每六周以400mg的剂量给予所述帕博利珠单抗。
在各种实施例中，所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以1.0mg/kg给予，且所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1-2mg/kg或100-300mg的剂量给予。在一个实施例中，每三周一次以200mg的剂量给予所述帕博利珠单抗。在另一个实施例中，每六周以400mg的剂量给予所述帕博利珠单抗。
在各种实施例中，所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以1.25mg/kg给予，且所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1-2mg/kg或100-300mg的剂量给予。在一个实施例中，每三周一次以200mg的剂量给予所述帕博利珠单抗。在另一个实施例中，每六周以400mg的剂量给予所述帕博利珠单抗。
在各种实施例中，当与PDP 1拮抗剂(诸如抗PD-1抗体)组合给予时，每三周给予所述LIV-1 ADC。
在各种实施例中，当与PDP 1拮抗剂(诸如抗PD-1抗体)组合给予时，每周一次给予所述LIV-1 ADC。
在各种实施例中，在三周周期的第1天、第8天和第15天给予所述LIV-1 ADC，且在各三周周期的第1天给予帕博利珠单抗。在各种实施例中，在三周周期的第1天、第8天和第15天以1.0mg/kg或以1.25mg/kg给予所述LIV-1 ADC，且在各三周周期的第1天以200mg给予帕博利珠单抗。在一个实施例中，在三周周期的第1天、第8天和第15天以1.75mg/kg给予所述LIV-1-ADC，且任选地在各三周周期的第1天以200mg给予帕博利珠单抗。
还提供一种治疗已转移或处于转移风险下的实体肿瘤的方法，其包含向所述受试者给予LIV-1抗体药物结合物(LIV-1-ADC)，其中所述LIV-1-ADC以介于1.0mg/kg与4mg/kg所述受试者的体重之间的剂量给予。在各种实施例中，所述LIV-1-ADC以1.0mg/kg所述受试者的体重的剂量或以1.25mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
在各种实施例中，所述实体肿瘤选自由以下组成的群组：非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状和非鳞状)、小细胞肺癌、胃/食道胃交界处(GEJ)腺癌、食道鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌。
本文进一步考虑一种治疗实体肿瘤的方法，所述实体肿瘤选自由以下组成的群组：非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状和非鳞状)、小细胞肺癌、胃/食道胃交界处(GEJ)腺癌、食道鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌，所述方法包含向所述受试者给予LIV-1抗体药物结合物(LIV-1-ADC)。
在各种实施例中，所述LIV-1-ADC以介于1.0mg/kg与4mg/kg所述受试者的体重之间的剂量给予。在各种实施例中，所述LIV-1-ADC以1.0mg/kg所述受试者的体重的剂量或以1.25mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
在各种实施例中，所述LIV-1-ADC以2.0至2.5mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
在各种实施例中，每周一次或每三周一次给予所述LIV-1-ADC。
在各种实施例中，所述受试者是成人患者。
在各种实施例中，用LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂进行的治疗提高肿瘤和/或肿瘤微环境中的CD8+T细胞、树突状细胞和/或巨噬细胞的量。在各种实施例中，用LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂进行的治疗提高所述肿瘤和/或肿瘤微环境中的巨噬细胞的量。在各种实施例中，用LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂进行的治疗提高所述肿瘤和/或肿瘤微环境中的CD8+T细胞的量。在各种实施例中，用LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂进行的治疗提高所述肿瘤和/或肿瘤微环境中的树突状细胞的量。在各种实施例中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
在各种实施例中，用LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂进行的治疗增加例如肿瘤或肿瘤的更多或更多个细胞中的免疫活化基因的表达。免疫活化基因包括与诸如CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞和树突状细胞的免疫细胞相关的基因。在各种实施例中，所述免疫活化基因是MHC基因、细胞因子基因、趋化因子基因、凝集素基因、SIGLEC1、MS4A4A、CD163、CXCL12、IL-18和/或APOE。在各种实施例中，所述免疫活化基因是HLA-DMA、HLA-DOA和IL-18。
本文中具体提供的是，关于治疗方法的上文所描述的本发明的所有方面均适用于以供用于上文所描述的适应症中的任一种的抗LIV-1抗体药物结合物组合疗法。
应理解，本文所描述的各特征或实施例或组合是本发明方面中任一个的非限制性说明性实例，且同样意指可与本文所描述的任何其它特征或实施例或组合进行组合。例如，在用诸如“一个实施例”、“一些实施例”、“某些实施例”、“另外实施例”、“具体例示性实施例”和/或“另一实施例”的语言描述特征的情况下，这些类型的实施例中的每一个均意图与本文所描述的任何其它特征或特征组合相结合的特征的非限制性实例，而不必列出每种可能性组合。这类特征或特征组合适用于本发明方面中的任一个。在公开落入范围内的值的实例的情况下，考虑这些实例中的任一个作为范围的可能性端点，考虑到这些端点之间的任何和所有数值，且设想具有上端点和下端点的任何和所有组合。
附图说明
图1示出如利用相对于基线的变化％所测量的所处理患者的肿瘤负荷的最大变化。
图2示出肿瘤负荷随时间的变化(相对于基线的变化％)。
图3A和图3B示出LIV1-ADC+帕博利珠单抗处理在先前已接受疗法(图3A，先前(新)辅助疗法)的受试者中与先前未治疗的原发(图3B)患者中相比的功效。
图4是示出由LV单一疗法诱导的肿瘤组织中差异性表达的基因的火山图。
图5A至图5C示出通过LV单一疗法所增加的巨噬细胞浸润和PD-L1表达以及诱导MHC和共刺激分子。图5A：示出CD68 IHC结果的概要图(肿瘤基质中CD68阳性的细胞％)，p＝9.1e-07。图5B：具有可评估样本的所有LVA-001患者中的PD-L1 CPS评分(对于CD68，N＝79；对于PD-L1，N＝73)，p＝0.0068。图5C：示出通过RNAseq分析对肿瘤组织中的MHCII基因(HLA-DRB1(FDR＝3.76e-5)以及HLA-DQA1(FDR＝0.005))以及共刺激分子(CD80(FDR＝0.002)和CD86(FDR＝1.69e-6))的诱导的概要图。
图6是示出由LV加帕博利珠单抗诱导的肿瘤组织中差异性表达的基因的火山图。
图7示出关于LVA-001(仅LV)和LVA-002(LV+帕博利珠单抗)中的肿瘤浸润性免疫细胞(巨噬细胞、DC和CD8 T细胞)和CD274(PD-L1)基因表达的xCell分析(RNAseq)结果的比较。使用配对t测试计算xCell基因标记的P值。对于PD-L1，FDR是由比较C1D5/C1D15和基线的差异性表达分析导出。对于LVA-001，N＝59；对于LVA-002，N＝16。
图8A至图8B示出对LVA-001和LVA-002中染色的肿瘤浸润性免疫细胞(CD3+T细胞和CD68+巨噬细胞)(图8A)和CD8+T细胞和CD274(PD-L1 CPS)(图8B)的IHC分析的比较。使用R9中的“硬币”置换架构通过威尔科克森符号秩和(Wilcoxon signed-rank sum)来计算P值。在LVA-001中的C1D5周围和LVA-002中的C1D5或C1D15周围收集处理中的生物检体。
图9描绘RNAseq数据的xCell基因标记分析，示出相关于CD4 T细胞(尤其效应记忆CD4 T细胞)和常规DC(cDC)的基因的诱导与临床反应相关。通过使用两个嵌套线性模型的似然比测试来计算P值。
图10描绘MHCI基因(HLA-DMA和HLA-DOA)和IL-18的诱导与临床反应相关。通过对由两个嵌套模型的基于DESeq的似然比测试生成的P值进行多次测试的本杰明-霍赫贝格校正(Benjamini-Hochberg correction)来计算FDR。
具体实施方式
本发明提供用于通过抗LIV1抗体药物结合物(LIV1-ADC)与PD-1拮抗剂的组合治疗癌症的方法。本发明首次显示LIV1-ADC+PD-1拮抗剂组合疗法在治疗癌症方面是安全且有效的。
除非以其它方式定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均与本发明所属领域的一般技术人员通常理解的含义相同。以下参考文献是技术者提供本发明中使用的多个术语的一般定义：Singleton等人,《微生物学和分子生物学辞典(DICTIONARY OFMICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY)》(第2版1994年)；《剑桥科学和技术辞典(THECAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY)》(Walker编，1988年)；《遗传学字典(THE GLOSSARY OF GENETICS)》,第5版,R.Rieger等人(编),施普林格出版社(SpringerVerlag)(1991年)；以及Hale和Marham,《哈珀柯林斯生物学辞典(THE HARPER COLLINSDICTIONARY OF BIOLOGY)》(1991年)。
本文引用的各公开案、专利申请案、专利和其它参考文献以与本发明不矛盾的程度以全文引用的方式并入。
除非上下文另外明确指示，否则如本文中和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括复数个(种)指示物。因此，例如，对“衍生物”的提及包括复数个这类衍生物，且对“受试者”的提及包括对一个或多个受试者的提及等。
应进一步理解，在各种实施例的描述使用术语“包含”的情况下，所属领域的技术人员应理解，在一些具体情况下，可以使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”来替代地描述实施例。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均与本发明所属领域的一般技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所描述的方法和材料类似或等效的方法和材料可以用于实践所公开的方法和组合物，但本文描述例示性方法、装置和材料。
如本文所使用的“癌症”是指其中具体类型的细胞(例如乳房细胞)展现异常细胞生长从而产生肿瘤，或具有异常分裂细胞的较大聚集的疾病或病症。癌症涵盖一个或多个肿瘤，包围肿瘤的肿瘤微环境，以及从一个部位中的初始肿瘤破裂且迁移或转移到身体的不同部位的癌症或肿瘤细胞。
“治疗”是指预防性治疗或治疗性治疗或诊断性治疗。在某些实施例中，“治疗”是指出于治疗性、预防性或诊断性目的而向受试者给予化合物或组合物。
“预防性”治疗是出于降低产生病变的风险的目的，向未展现疾病的病征或仅展现疾病的早期病征的受试者所给予的治疗。本发明的化合物或组合物可以作为预防性治疗给予以降低产生病变的可能性或使病变(如果产生)的严重程度降到最低。
“治疗性”治疗是出于减轻或消除病变的病征或症状的目的，向展现这些病征或症状的受试者所给予的治疗。病征或症状可以是生物化学的、细胞的、组织学的、功能或物理的、主观或客观的。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以抑制受试者中的LIV-1相关病症的一种或多种临床或诊断症状的出现或改善所述症状的LIV-1-ADC(例如SGN-LIV1A)的量。有效量的药剂是根据本文所描述的方法以“有效方案”给予。术语“有效方案”是指足够维持较高LIV-1占有率的药剂量和给药频率的组合，其可以实现LIV-1相关病症的治疗或预防。在优选实施例中，在给药间隔期间，有效方案维持接近全部例如大于90％的于表达LIV-1的细胞上的LIV-1占有率。有效量还指足以抑制受试者中的PD-1/PD-L1相关病症的一种或多种临床或诊断症状的出现或改善所述症状的PD-1拮抗剂(例如抗PD-1或抗PDL1抗体)的量。
“细胞毒性效应”是指靶细胞的消耗、消除和/或杀灭。“细胞毒性剂”是指对细胞具有细胞毒性效应的药剂。细胞毒性剂可以结合于抗体或与抗体组合进行给予。“细胞毒性疗法”是指通过细胞毒性剂的治疗。
“细胞生长抑制效应”是指抑制细胞增殖。“细胞生长抑制剂”是指对细胞具有细胞生长抑制效应的药剂，由此抑制具体细胞亚群的生长和/或扩增。细胞生长抑制剂可以结合于抗体或与抗体组合进行给予。
如本文所使用的“PD-1拮抗剂”是指阻断癌细胞上表达的PD-L1与免疫细胞(T细胞、Bc细胞或NKT细胞)上表达的PD-1的结合，且优选还阻断癌细胞上表达的PD-L2与免疫细胞表达的PD-1的结合的任何化合物或生物分子。关于PD-1和其配体的替代名称或同义语包括：PDCD1、PD1、CD279和SLEB2(对于Pd-1)；PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H(对于PD-L1)；和PDCD1L2、PDL2、B7-Dc、Btdc和CD273(对于PD-L2)。在对人类个体进行治疗的治疗方法和所公开的用途中的任一者中，PD-1拮抗剂阻断人类PD-L1与人类PD-1的结合且优选阻断人类PD-L1和PD-L2两者与人类PD-1的结合。人类PD-1氨基酸序列可见于NCBI基因座编号：NP 005009中。人类PD-L1和PD-L2氨基酸序列分别可见于NCBI基因座编号：NP 054862和NP 079515中。
如本文所使用的术语“检查点抑制剂”是指阻断由一些类型的免疫系统细胞(诸如T细胞)和一些癌细胞制得的某些蛋白质的分子或治疗剂。这些蛋白质帮助控制免疫反应且可以保持T细胞杀死癌细胞。T细胞或癌细胞上所发现的检查点蛋白的实例包括PD-1、PD-L1、PD-L2、CD28、CTLA-4、B7-1、B7-2(参见美国国立癌症研究所癌症术语辞典(NationalCancer Institute Dictionary of Cancer Terms))以及ICOS、BTLA、TIM3和LAG3。
“程序化死亡-1”(PD-1)是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1在活体内在先前活化的T细胞上表达，且结合于PD-L1和PD-L2两种配体。完整人类PD-1序列可见于GenBank寄存编号U64863。
“程序化死亡配体-1”(PD-L1)和PD-L2是PD-1的细胞表面配体，其在结合于PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。完整人类PD-L1序列可见于GenBank寄存编号Q9NZQ7。
术语“特异性结合(specific binding/specifically binds)”意指如本文所描述的抗体(例如抗LIV-1抗体或抗PD-1抗体)将以高度选择性方式与其相应标靶反应且不与多种其它抗原反应。
术语“单克隆抗体”是指衍生自包括任何真核或原核细胞殖株或噬菌体殖株的单细胞殖株的抗体而不指产生其的方法。因此，如本文所使用的术语“单克隆抗体”不限于经由融合瘤技术产生的抗体。
如本文所使用的术语“医药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合于与人类和动物的组织接触且没有过量毒性、刺激性、过敏反应或与合理的效益/风险比率相称的其它问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型。术语“医药学上相容的成分”是指与抗LIV-1抗体一起给予的医药学上可接受的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。
短语“医药学上可接受的盐”是指本文所描述的抗体(例如抗LIV-1抗体或其结合物或与抗LIV-1抗体或LIV1-ADC一起给予的药剂)的医药学上可接受的有机或无机盐。例示性盐包括硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、柳酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'亚甲基双(2羟基3萘甲酸盐))。医药学上可接受的盐可以涉及包括另一分子，诸如乙酸根离子、丁二酸根离子或其它相对离子。相对离子可以是使母化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，医药学上可接受的盐在其结构中可以具有超过一个带电原子。多个相对离子可以在多个带电原子是医药学上可接受的盐的一部分的情况下出现。因此，医药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个相对离子。术语“医药学上相容的成分”是指与抗体-药物结合物一起给予的医药学上可接受的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。
除在指出时之外，否则术语“受试者”或“患者”可以互换使用且是指哺乳动物，诸如人类患者和非人类灵长类动物，以及实验动物，诸如兔、狗、猫、大鼠、小鼠和其它动物。因此，如本文所使用的术语“受试者”或“患者”意指本发明的LIV1-ADC可给予的任何哺乳动物患者或受试者。在优选实施例中，术语受试者或患者用于指人类患者。本发明的受试者包括已诊断患有表达LIV-1的癌症的受试者，所述癌症包括例如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌、黑色素瘤或鳞状细胞癌。在某些实施例中，受试者将患有难治性或复发性表达LIV-1的癌症或转移性表达LIV-1的癌症。
“包含”一个或多个所叙述元素的组合物或方法可以包括未具体叙述的其它元素。例如，包含抗体的组合物可以含有单独或与其它成分组合的抗体。
在两个或更多个核酸或多肽序列的上下文中，术语“一致”或“一致性百分比”是指当比较且比对以得到最大对应关系时，两个或更多个相同序列或子序列或具有具体百分比的相同核苷酸或氨基酸残基的序列或子序列。为了确定一致性百分比，出于最优选比较目的而比对序列(例如，可以在第一氨基酸序列或核酸序列中引入空位以与第二氨基酸或核酸序列进行最优选比对)。随后比较相对应氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置处的氨基酸残基或核苷酸相同的氨基酸残基或核苷酸占据时，则分子在所述位置处一致。两个序列之间的一致性百分比是所述序列共用的相同位置的数量的函数(即，一致性％＝相同位置的#/位置(例如重叠位置)的总#×100)。在某些实施例中，两个序列长度相同。
在两个核酸或多肽的上下文中，术语“基本上相同”是指具有以下的两个或更多个序列或子序列：至少70％或至少75％一致性；更典型地至少80％或至少85％一致性；且甚至更典型地至少90％、至少95％或至少98％一致性(例如如使用以下所阐述的方法中的一种所测定)。
测定两个序列之间的一致性百分比可以使用数学算法来实现。用于比较两个序列的数学算法的优选非限制性实例是Karlin和Altschul,1990,《美国国立科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》87:2264-2268的算法，如Karlin和Altschul,1993,《美国国立科学院院刊》90:5873-5877中所修改。将这类算法并入Altschul等人，1990，《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》215:403-410的NBLAST和XBLAST程序中。可用分数＝100且字长＝12的NBLAST程序进行BLAST核苷酸检索以获得与编码相关蛋白质的核酸同源的核苷酸序列。可用分数＝50且字长＝3的XBLAST程序进行BLAST蛋白质检索以获得与相关蛋白质同源的氨基酸序列。为了使空位式比对达成比较目的，可以如Altschul等人,1997,《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》25:3389-3402中所描述使用空位式BLAST。替代地，PSI-Blast可以用于进行检测分子间的远近关系的迭代检索(同上)。用于比较序列的数学算法的另一优选非限制性实例是Myers和Miller，CABIOS(1989)的算法。将这类算法并入ALIGN程序(版本2.0)中，所述程序是GCG序列比对软件包的一部分。用于序列分析的额外算法在所属领域中是已知的且包括如Torellis和Robotti,1994,《计算机在生物学中应用(Comput.Appl.Biosci.)》10:3-5中所描述的ADVANCE和ADAM；以及Pearson和Lipman,1988,《美国国立科学院院刊》85:2444-8中所描述的FASTA。替代地，可以使用CLUSTAL W算法进行蛋白质序列比对，如Higgins等人,1996,《酶学方法(Methods Enzymol.)》266:383-402所描述。
缩写“MMAE”是指单甲基奥瑞他汀E。
缩写“vc”和“val-cit”是指二肽缬氨酸-瓜氨酸。
缩写“PAB”是指自我分解型间隔子：
Figure BDA0003736798830000181
LIV-1-ADC
可以根据其包含的具体CDR或可变区来描述或规定本发明的抗体。另外，还可以根据本发明的抗体的一级结构来描述或规定本发明的抗体。本发明还包括与本文所描述的可变区具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％且最优选至少98％一致性(如使用所属领域中已知和本文所描述的方法所计算)的抗体。适用于本发明方法公开内容的抗体还可以根据其结合亲和力来描述或规定。优选结合亲和力包括那些解离常数或Kd小于5×102M、10-2M、5×10-3M、10-3M、5×10-4M、10-4M、5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10- 9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M、10-13M、5×10-14M、10- 14M、5×10-15M或10-15M。
抗体还包括被修饰的衍生物，即通过使任何类型的分子与抗体共价附接以使得共价附接不阻止抗体与LIV-1结合或对肿瘤细胞发挥细胞生长抑制或细胞毒性作用来修饰。例如但不以限制的方式，抗体衍生物包括已被修饰的抗体，例如通过糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护基/阻隔基进行的衍生化、蛋白质裂解、与细胞配体或其它蛋白质的连接等来修饰。许多化学修饰中的任一种都可以通过包括但不限于具体的化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等已知技术来进行。另外，所述衍生物可以含有一种或多种非经典氨基酸。
本文所描述的抗体可以通过所属领域中已知的任何适合方法生成。
如本文所使用，LIV-1抗体药物结合物(LIV-1-ADC；LV)包括对结合于细胞毒性剂的人类LIV-1蛋白具有特异性的抗体。例示性人类LIV-1序列指配是Swiss Prot寄存编号Q13433。Q13433在本文中作为SEQ ID NO:1包括在内。已知三种变体同种型和一种多型性。人类LIV-1蛋白的第二版本(寄存编号AAA96258.2)作为SEQ ID NO:2包括在本文中。四个胞外域分别由Q13433的残基29-325、残基377-423、残基679-686和残基746-755界定。
SGN-LIV1A是通过药物接头vcMMAE(具有缬氨酸-瓜氨酸接头的单甲基奥瑞他汀E)结合于人类化抗体hLIV22产生的LIV-1定向的抗体-药物结合物(ADC)。hLIV22是小鼠BR2-22a抗体的人类化形式，描述于美国专利第9,228,026号中。hLIV22抗体在实验误差内基本上与BR2-22a相同且含有七种回复突变。制造hLIV22抗体的方法还公开于美国专利第9,228,026号中。hLIV22的轻链可变区的氨基酸序列作为SEQ ID NO:3提供在本文中。hLIV22的重链可变区的氨基酸序列作为SEQ ID NO:4提供在本文中。
本发明还包括与hLIV22的可变区具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％且最优选至少98％一致性(如使用所属领域中已知和本文所描述的方法所计算)的抗体，且优选包括hLIV22的CDR。
在各种实施例中，所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含i)所述hLIV22抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及ii)所述hLIV22抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
在各种实施例中，所述LIV1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含i)与SEQ ID NO:4中所示的重链可变区至少85％一致的氨基酸序列，和ii)与SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区至少85％一致的氨基酸序列。在各种实施例中，LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含i)与SEQ IDNO:4中所示的重链可变区至少90％一致的氨基酸序列，和ii)与SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区至少90％一致的氨基酸序列。在各种实施例中，LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含i)与SEQ ID NO:4中所示的重链可变区至少95％一致的氨基酸序列，和ii)与SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区至少95％一致的氨基酸序列。在各种实施例中，LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含i)SEQ ID NO:4中所示的重链可变区氨基酸序列，和ii)SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区氨基酸序列。
在各种实施例中，抗LIV-1抗体(i)与包含SEQ ID NO:4中所示的重链可变区和ii)SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区的抗体交叉竞争，以结合于LIV-1；或(ii)结合于与包含SEQ ID NO:4中所示的重链可变区和ii)SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区的抗体相同的抗原决定基，以结合于LIV-1。
药物接头vcMMAE(示于下文；也称为1006)的合成和结合进一步描述于美国专利第9,228,026号和美国专利公开案第20050238649号。
Figure BDA0003736798830000201
vcMMAE
拉迪拉妥珠单抗维多汀是由以下三种组分组成的LIV-1导向的抗体-药物结合物：(i)对人类LIV-1具有特异性的人类化抗体hLIV22，(ii)微管破坏剂MMAE，和(iii)将MMAE共价附接到hLIV22的蛋白酶可裂解接头。药物与抗体的比率或载药量是由拉迪拉妥珠单抗维多汀的结构中的“p”表示。
在各种实施例中，LIV-1抗体药物结合物是拉迪拉妥珠单抗维多汀。
化学治疗剂和LIV-1-ADC的组合疗法
可以使用LIV1-ADC和PD-1拮抗剂的组合治疗癌症。PD-1拮抗剂的实例包括抗体，诸如抗PD-1抗体(例如MEDI0680、AMP-224、纳武单抗、帕博利珠单抗和皮立珠单抗(pidilizumab))和抗PD-L1抗体(例如MEDI4736和MPDL3280A)。WO 2017161007/描述使用LIV-ADC与化学治疗剂的组合以治疗癌症。
经考虑，还可以用其它检查点抑制剂一起进行与LIV1-ADC的组合疗法。可以使用的额外检查点抑制剂(阻断免疫检查点的抑制剂)的实例包括抗CTLA4抗体(例如伊派利单抗(ipilimumab)和曲美单抗(tremelimumab))、B7-DC-Fc、LAG3和TIM3。WO 2017/161007描述使用LIV-ADC与化学治疗剂的组合以治疗癌症。
结合于PD-1的人类单克隆抗体已公开于美国专利第8,008,449号、第6,808,710号、第7,488,802号、第8,168,757号和第8,354,509号和PCT专利第WO 2012/145493号中。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗。帕博利珠单抗(
Figure BDA0003736798830000211
拉立珠单抗(lambrolizumab)、MK-3475)是针对人类细胞表面受体PD-1(程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1)的人类化单克隆IgG4抗体。帕博利珠单抗描述于例如PCT国际申请公开案第WO 2008/156712中且具有如《WHO药物信息(WHO Drug Information)》第27卷第2期第161-162页(2013)中所示的结构。FDA已批准帕博利珠单抗用于治疗复发性或难治性黑色素瘤和晚期NSCLC。在各种实施例中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分与帕博利珠单抗交叉竞争。在各种实施例中，抗PD-1抗体结合于与帕博利珠单抗相同的抗原决定基。在各种实施例中，抗PD-1抗体具有与帕博利珠单抗相同的CDR。
如本文所使用的“帕博利珠单抗变体”是指包含重链和轻链序列的单克隆抗体，除了在位于轻链CDR外部的位置处具有三个、两个或一个保守氨基酸取代和位于重链CDR外部(例如变体位置位于构架(FR)区或恒定区中)的六个、五个、四个、三个、两个或一个保守氨基酸取代以外，所述重链和轻链序列基本上与帕博利珠单抗中的序列相同，且任选地具有重链的C端赖氨酸残基的缺失。换句话说，帕博利珠单抗和帕博利珠单抗变体包含一致的CDR序列但不同于彼此，这是由于分别在其全长轻链和重链序列中不超过三个或六个其它位置处具有保守氨基酸取代。关于以下特性，帕博利珠单抗变体基本上与帕博利珠单抗相同：与PD-1的结合亲和力和阻断PD-L1和PD-L2中的每一者结合于PD-1的能力。
表1提供用于本文所公开的方法的例示性抗PD1抗体的氨基酸序列的列表。
Figure BDA0003736798830000221
Figure BDA0003736798830000231
Figure BDA0003736798830000241
Figure BDA0003736798830000251
还考虑表1中所示的以上抗PD-1抗体重链和轻链区的变体，其中变体在亲本可变区内保留CDR序列，例如如表1中所公开。在各种实施例中，抗PD-1抗体包含i)与表1中所示的重链可变区至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列，和ii)与表1中所示的轻链可变区至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗(也称为
Figure BDA0003736798830000261
以前命名为5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是完全人类IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能下调(美国专利第8,008,449号；Wang等人,2014《癌症免疫学研究(Cancer ImmunolRes.)》2(9):846-56)。纳武单抗具有《WHO药物信息》第27卷,第1期,第68-69页(2013)中描述的结构，所述文献以引用的方式并入本文中。在另一个实施例中，抗PD-1抗体或其片段与纳武单抗交叉竞争。在一些实施例中，抗PD-1抗体结合于与纳武单抗相同的抗原决定基。在某些实施例中，抗PD-1抗体具有与纳武单抗相同的CDR。
考虑用于本文中的额外抗PD-1抗体包括MEDI0680(美国专利8609089)、BGB-A317(美国专利公开案第2015/0079109号)、INCSHR1210(SHR-1210)(WO2015/085847)、REGN-2810(WO2015/112800)、PDR001(WO2015/112900)、TSR-042(ANB011)(WO2014/179664)和STI-1110(WO2014/194302)。
在各种实施例中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是嵌合、人类化或人类单克隆抗体或其部分。在各种实施例中，抗体是人类或人类化抗体。考虑具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型的抗体。
在各种实施例中，抗PD-1抗体(i)与纳武单抗或帕博利珠单抗交叉竞争以结合于人类PD-1；(ii)结合于与纳武单抗或帕博利珠单抗相同的抗原决定基；(iii)是纳武单抗；或(iv)是帕博利珠单抗。
在各种实施例中，抗PD-1抗体(i)与纳武单抗或帕博利珠单抗交叉竞争以结合于人类PD-1；(ii)结合于与纳武单抗或帕博利珠单抗相同的抗原决定基；(iii)是纳武单抗；(iv)是帕博利珠单抗；或(v)是帕博利珠单抗变体。
用本发明的LIV1-ADC+PD-1拮抗剂组合疗法进行的治疗可以进一步与额外化疗、放射、干细胞治疗、手术有效对抗进行治疗的病症的其它治疗一起组合。可与本发明的组合疗法一起给予的其它适用药剂类别包括例如针对在癌细胞上表达的其它受体的抗体，包括针对HER2受体的抗体(例如，曲妥珠单抗(Trastuzumab)、曲妥珠单抗-美坦新(rastuzumabemtansine)(
Figure BDA0003736798830000271
加利福尼亚州南旧金山的基因泰克(Genentech,South SanFrancisco,CA))、抗微管蛋白药剂(例如奥瑞他汀)、帕妥珠单抗(
Figure BDA0003736798830000272
加利福尼亚州南旧金山的基因泰克))；或其它抗体药物结合物，诸如萨西土珠单抗格维替康(sacituzumab govitecan)、DNA小沟粘合剂、DNA复制抑制剂、烷基化剂(例如铂络合物，诸如顺铂、单(铂)、双(铂)和三核铂络合物和卡铂)、蒽环霉素、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、化疗增感剂、倍癌霉素、依托泊苷(etoposide)、氟化嘧啶、离子载体、莱希普辛(lexitropsins)、亚硝基脲、顺氯氨铂、预成型化合物、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增感剂、类固醇、紫杉烷、拓朴异构酶抑制剂、长春花属生物碱和类似物
在各种实施例中，用LIV-1-ADC+PD-1拮抗剂进行的治疗进一步包含额外化学治疗剂，包括但不限于卡铂、阿霉素(doxorubicin)或紫杉醇(paclitaxel)、曲妥珠单抗、mTOR抑制剂(诸如依维莫司(Everolimus))。卡铂(
Figure BDA0003736798830000273
纽约州纽约的百时美施贵宝公司(Bristol Myers Squibb,New York,NY))是烷基化剂。阿霉素(
Figure BDA0003736798830000274
或
Figure BDA0003736798830000275
)是具有抗肿瘤活性的蒽环霉素抗生素。紫杉醇(
Figure BDA0003736798830000276
新泽西州萨密特的赛尔基因公司(Celgene,Summit,NJ)是抑制微管衰竭的紫杉烷。
LIV-1-ADC与PD-1拮抗剂(例如抗PD-1抗体)的组合可以抑制癌细胞生长而同时受试者耐受的含量给予受试者。在一些实施例中，LIV1-ADC和检查点抑制剂的组合是协同或累加的。对于一些组合，相较于在单独给予时，可以较低含量有效给予组合中的各药剂。
使用方法
如上文所论述，本发明的组合疗法可以用于治疗癌症。一些这类癌症在蛋白质(例如通过使用例示性抗体中的一种的免疫分析)或mRNA含量测量时示出可检测的LIV-1含量。一些这类癌症相对于相同类型的非癌性组织(优选地来自同一患者)示出较高含量的LIV-1。适合于治疗的癌细胞上的LIV-1的例示性含量是每一细胞5000-150,000个LIV-1分子，但可以治疗更高或更低含量。任选地，在进行治疗之前测量癌症中的LIV-1含量。
在各种实施例中，受试者患有包含一个或多个表达LIV-1的细胞的肿瘤。在各种实施例中，至少约0.01％、至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％的肿瘤细胞表达LIV-1。
LIV-1-ADC的例示性剂量是每千克患者体重0.1mg至50mg，更典型地1mg/kg至30mg/kg、1mg/kg至20mg/kg、1mg/kg至15mg/kg、1mg/kg至12mg/kg、1mg/kg至10mg/kg、2mg/kg至30mg/kg、2mg/kg至20mg/kg、2mg/kg至15mg/kg、2mg/kg至12mg/kg、2mg/kg至10mg/kg、3mg/kg至30mg/kg、3mg/kg至20mg/kg、3mg/kg至15mg/kg、3mg/kg至12mg/kg或3mg/kg至10mg/kg。在一些方法中，给予患者至少约1.0mg/kg、1.25mg/kg、1.5mg/kg、1.75mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg或3mg/kg的剂量，每周一次或每三周或更长时间给予一次。在一个实施例中，LIV-1-ADC以1.0mg/kg的剂量给予。在一个实施例中，LIV-1-ADC以1.25mg/kg的剂量给予。在一个实施例中，LIV-1-ADC以1.5mg/kg的剂量给予。在一个实施例中，LIV-1-ADC以1.75mg/kg的剂量给予。在一个实施例中，LIV-1-ADC以2.0mg/kg的剂量给予。在一个实施例中，LIV-1-ADC以2.5mg/kg的剂量给予。在各种实施例中，LIV-1-ADC以每周1.0mg/kg或1.25mg/kg的剂量给予。在一另外实施例中，LIV-1-ADC以0.5mg/kg至2.8mg/kg的剂量给予，每周或每三周给予。在一另外实施例中，LIV-1-ADC以1.0mg/kg至1.75mg/kg的剂量给予，每周或每三周给予。在另外实施例中，LIV-1-ADC以2.0mg/kg或2.5mg/kg的剂量给予，每三周给予一次。除其它因素之外，剂量视给予频率、患者的病况和对先前治疗(如果存在)的反应而定(无论所述治疗是预防性或治疗性且无论病症是急性或慢性的)。
还考虑受试者具有表达PD-1或PD-1的配体(例如PD-L1或PD-L2)的肿瘤。本文中考虑测量所属领域中已知的PD-1、PD-L1或PD-L2的含量的方法以确定肿瘤细胞中分子的含量。参见例如WO2017/210473。
在各种实施例中，肿瘤的PD-L1表达量是至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约11％、至少约12％、至少约13％、至少约14％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或约100％。
在各种实施例中，可给予抗PD-1抗体剂量至少约0.1mg/kg至至少约10mg/kg、约0.01mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约2mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约3mg/kg或约7.5mg/kg至约12.5mg/kg。在各种实施例中，以剂量为基础施用抗PD-1抗体。在各种实施例中，抗PD-1抗体的剂量是约100-600mg、约400-500mg、约100-200mg、约200-400mg或约100-300mg。在各种实施例中，抗PD-1抗体以约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约130mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、至少约300mg、约320mg、约360mg、约400mg、约440mg、约480mg、约500mg、约550mg或约600mg的剂量进行给予。
在各种实施例中，抗LIV-1-ADC+PD-1拮抗剂疗法进一步包含给予另一种化学治疗剂。在各种实施例中，额外化学治疗剂是卡铂、阿霉素或紫杉醇。在与PD-1拮抗剂且任选地与卡铂、阿霉素或紫杉醇组合的情况下，LIV1-ADC以介于0.5mg/kg与6mg/kg之间的剂量给予。组合中的LIV1-ADC的其它适当剂量范围是1mg/kg至5mg/kg和2mg/kg至3mg/kg。在实施例中，LIV1-ADC以1.0mg/kg、1.25mg/kg、1.5mg/kg、1.75mg/kg、2.0mg/kg或2.5mg/kg的剂量与化学治疗剂(诸如卡铂、阿霉素或紫杉醇)组合给予。在各种实施例中，LIV-1-ADC以0.5mg/kg至2.8mg/kg的剂量或1.0mg/kg至1.75mg/kg的剂量与化学治疗剂(诸如卡铂、阿霉素或紫杉醇)组合给予。在与LIV1-ADC和PD-1拮抗剂组合的情况下，卡铂以100mg/m2与950mg/m2之间的剂量给予。组合中的卡铂的其它适当剂量范围是200mg/m2至750mg/m2和300mg/m2至600mg/m2。在实施例中，卡铂以300mg/m2的剂量与LIV1-ADC和PD-1拮抗剂组合给予。在另一个实施例中，卡铂以AUC 6IV的剂量与LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂组合给予。
在与LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂组合的情况下，阿霉素以介于30mg/m2与90mg/m2之间的剂量给予。组合中的阿霉素的其它适当剂量范围是40mg/m2至80mg/m2和60mg/m2至75mg/m2。在实施例中，阿霉素以60mg/m2的剂量与LIV1-ADC和PD-1拮抗剂组合给予。在与LIV1-ADC和PD-1拮抗剂组合的情况下，紫杉醇以介于50mg/m2与300mg/m2之间的剂量给予。组合中的紫杉醇的其它适当剂量范围是100mg/m2至260mg/m2和135mg/m2至175mg/m2。在实施例中，紫杉醇以175mg/m2的剂量与LIV1-ADC和PD-1拮抗剂组合给予。在另一个实施例中，紫杉醇以80mg/m2的剂量与LIV1-ADC和PD-1拮抗剂组合给予。
与LIV-1表达相关且适合于用LIV-1-ADC或本发明的组合疗法治疗的癌症的实例包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、子宫颈癌、肝癌、胃癌、肾癌和鳞状细胞癌(例如膀胱、头部、颈部和肺)、皮肤癌(例如黑色素瘤)、小肺细胞癌或肺类癌、非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状或非鳞状)、食道胃交界处(GEJ)腺癌、食道鳞状癌和头颈部鳞状癌。治疗可以施用于患有这些种类的原发性或转移性肿瘤的患者。治疗还可以施用于难以用常规治疗方法治疗的患者(例如对于乳腺癌：激素，他莫昔芬(tamoxifen)，
Figure BDA0003736798830000311
)，或在对这类治疗起反应之后复发的患者。所述方法还可以用于三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌是缺乏可检测的雌激素和孕酮受体，且在用所述受体中的任一种的抗体染色时缺乏HER2/neu的过度表达的癌症的技术术语，诸如实例中所述。所述方法还可以用于三阳性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌。可相对于无关对照抗体进行染色且表达的缺乏由在实验误差内与对照物的应变背景水平相同或类似的染色背景水平示出。同样，过度表达的缺乏是通过在非癌性乳房组织(优选由同一患者获得)的实验误差内以相同或类似水平染色来示出。替代地或另外，三阴性乳腺癌的特征在于缺乏对与这些受体相互作用的激素的反应、侵袭性行为和不同癌转移模式。
在一些实施例中，LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂以使得所述组合在治疗患者的LIV-1相关癌症中提供协同或累加作用的方式给予。给予可以通过任何适合的手段进行，其限制条件是给予提供所需治疗作用。在优选实施例中，LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂是在同一疗法周期期间给予，例如在一个疗法周期期间，例如三周或四周时间段。
LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂的给予可以是肠胃外、静脉内、口服、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、局部、鼻内或肌肉内。在各种实施例中，通过腹膜内注射给予LIV-1-ADC。在另一个实施例中，通过静脉内注射给予LIV-1-ADC。经考虑，PD-1拮抗剂，例如抗PD-1抗体(诸如帕博利珠单抗)，是静脉内或皮下给予。投药还可以直接定位到肿瘤中。通过静脉内或皮下给予而给予至全身循环中是优选的。静脉内给予可以例如通过在诸如30-90分钟的时间段内输注或通过单次推注注射来进行。
给予频率可以是每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次、每季度一次或以不规律间隔，响应于患者病况的变化或进行治疗的癌症的进展进行。在实施例中，组合中的一或两种药剂是每三周给予一次。在另一个实施例中，组合中的一或两种药剂是每四周给予一次。对于皮下给予，例示性给药频率是每日至每月，但更频繁或较不频繁的给药也是可能的。
在各种实施例中，给予所述LIV1-ADC和PD-1拮抗剂疗法至少3个周期，且给予至多6、8或10个周期，例如3至6个周期，或3至8个周期，或3、4、5、6、7、8、9或10个周期。在各种实施例中，所述周期是三周周期。
在各种实施例中，例如拉迪拉妥珠单抗维多汀的LIV-1-ADC疗法是在约30分钟的时程内通过静脉内输注来给予。在各种实施例中，抗PD-1抗体是在约30分钟或约60分钟的时程内通过静脉内输注来给予。
在各种实施例中，本发明提供一种治疗患有不可切除性局部晚期或转移性(LA/M)三阴性乳腺癌(TNBC)的受试者的方法，所述受试者先前未接受细胞毒性疗法，所述方法包含给予有效量的包含拉迪拉妥珠单抗维多汀(A)和抗PD-1抗体的组合物，其中以2.0或2.5mg/kg给予拉迪拉妥珠单抗维多汀，以100-300mg/剂量给予抗PD-1抗体，且任选地，其中在抗PD-1疗法的30分钟或1小时内给予拉迪拉妥珠单抗维多汀。在各种实施例中，每3周一次给予所述LIV-1-ADC。在各种实施例中，每周一次给予所述LIV-1-ADC。在各种实施例中，每3周一次给予抗PD-1疗法。
在各种实施例中，本发明提供一种治疗患有不可切除性局部晚期或转移性(LA/M)三阴性乳腺癌(TNBC)的受试者的方法，所述受试者先前未接受细胞毒性疗法，所述方法包含给予有效量的包含拉迪拉妥珠单抗维多汀(A)和抗PD-1抗体的组合物，其中以1.0mg/kg、1.25mg/kg或1.75mg/kg给予拉迪拉妥珠单抗维多汀，以100-300mg/剂量给予抗PD-1抗体，且任选地，其中在抗PD-1疗法的30分钟或1小时内给予拉迪拉妥珠单抗维多汀。在各种实施例中，每周一次给予所述LIV-1-ADC。在各种实施例中，每3周一次给予所述LIV-1-ADC。在各种实施例中，每3周一次给予抗PD-1疗法。
在各种实施例中，在三周周期的第1天、第8天和第15天给予所述LIV-1ADC，且在各三周周期的第1天给予帕博利珠单抗。在各种实施例中，LIV-1-ADC中的抗LIV-1抗体是hLIV22抗体。
在各种实施例中，考虑LIV-1ADC以1.0、1.25、1.5、1.75mg/kg，2.0或2.5mg/kg的剂量给予患有实体肿瘤的受试者，所述实体肿瘤诸如非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状和非鳞状)、小细胞肺癌、胃腺癌、食道胃交界处(GEJ)腺癌、食道鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌。任选地，用PD-1拮抗剂，诸如如本文所描述的抗PD-1抗体来给予治疗。LIV-1-ADC可每周或每三周给予。
经考虑，本文中的方法减少受试者中的肿瘤大小和/或肿瘤负荷，和/或减少受试者中的癌转移。
在各种实施例中，所述方法使肿瘤大小减小约10％、20％、30％或更多。在各种实施例中，所述方法使肿瘤大小减小约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
在各种实施例中，所述方法降低肿瘤生长的能力且使疾病趋于稳定，如由包括RECIST(实体肿瘤中的反应评估准则)和irRC(免疫反应准则)的领域中的标准方法所定义。
还测量LIV-1ADC或LIV1-ADC+PD-1拮抗剂(例如抗PD-1抗体)对肿瘤微环境(TME)、免疫细胞浸润、细胞因子产生和mRNA含量的效应。这些生物标记物系使用免疫组织化学、使用GeneSeq或所属领域中已知的另一种方法的mRNA分析、ELISA、FACS分析和所属领域中可获得的其它程序来测量。
对肿瘤微环境的分析可以包括测量肿瘤部位中或周围的免疫细胞，例如巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞(DC)(包括常规DC)、自然杀手(NK)细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、调节CD4+T细胞、效应记忆CD4+T细胞、调节CD8+T细胞和/或PD-L1+细胞。还分析治疗之前和之后肿瘤微环境中的细胞外基质蛋白的变化和/或肿瘤部位处或附近的细胞外重塑情况，包括胶原蛋白(胶原蛋白I、II、III、V、IX和XI)、硫酸乙酰肝素蛋白多糖和纤维结合蛋白。对肿瘤微环境的分析还可以包括细胞因子和趋化因子的测量。
在用LIV-1-ADC或LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂(例如抗PD-1抗体)治疗之前和之后还测量肿瘤中的细胞上表达的MHC、共刺激分子(CD80和CD86)以及细胞因子和趋化因子产生的含量。细胞因子包括IFN-γ、TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、IL-18、IL-21、IL-22、IL-23、IL-32和IL-33。趋化因子包括CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12。
还确定治疗之前和之后差异性表达的基因，且还可确定其与功效的相关性。例如，可差异性表达与免疫细胞或免疫细胞功能相关的基因，例如SIGLEC1、MS4A4A、CD163、CXCL12和/或APOE。在各种实施例中，所述免疫活化基因是HLA-DMA、HLA-DOA和IL-18。
肿瘤相关抗原还可以由于本文所描述的治疗而差异性表达。
配制物
各种递送系统可以用于给予本文所考虑的抗体或抗体-药物结合物。在某些实施例中，抗体-药物结合物化合物的给予是通过静脉内输注进行。在一些实施例中，给予是通过30分钟、1小时、90分钟或两小时静脉内输注进行。在各种实施例中，抗体化合物的给予是通过静脉内输注进行。在各种实施例中，给予是通过30分钟、1小时、90分钟或两小时静脉内输注进行。
抗体和/或抗体-药物结合物化合物可以作为包含一种或多种医药学上相容的成分的医药组合物来给予。例如，医药组合物典型地包括一种或多种医药学上可接受的载剂，例如基于水的载剂(例如无菌液体)。当静脉内给予医药组合物时，水是更典型的载剂。
如果需要，那么所述组合物还可以含有例如盐水、缓冲剂、盐、非离子清洁剂和/或糖。适合医药载剂的实例描述于E.W.Martin的“雷明顿氏医药科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)”中。配制物对应于给予模式。
本发明提供例如包含治疗有效量的抗体-药物结合物、缓冲剂、任选的低温保护剂、任选的增积剂、任选的盐和任选的表面活性剂的医药组合物。可以将额外药剂添加到所述组合物中。单个药剂可以提供多种功能。例如，诸如海藻糖的糖可以充当低温保护剂和增积剂两者。可以根据本发明使用任何适合的医药学上可接受的缓冲剂、表面活性剂、低温保护剂和增积剂。
含有本文所描述的ADC或抗体作为活性成分的本发明医药组合物可以含有医药学上可接受的载剂或添加剂，视给予途径而定。这类载剂或添加剂的实例包括水、医药学上可接受的有机溶剂、胶原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、海藻酸钠、水溶性聚葡萄糖、羧甲基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、三仙胶、阿拉伯胶、酪蛋白、明胶、琼脂、双甘油、甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蜡、硬脂醇、硬脂酸、人类血清白蛋白(HSA)、甘露醇、山梨醇、乳糖、医药学上可接受的表面活性剂等。视本发明的剂型而定，所使用的添加剂按需要选自但不限于上文或其组合。
医药组合物的配制将根据所选给予途径(例如，溶液、乳液)变化。可以生理学上可接受的媒剂或载剂形式制备包含待给予的抗体或ADC的适当组合物。对于溶液或乳液，适合的载剂包括例如水性或醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒剂可以包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖和氯化钠、乳酸化林格氏溶液或不挥发性油。静脉内媒剂可以包括各种添加剂、防腐剂或流体、营养或电解质补充剂。
存在多种水性载剂，例如无菌磷酸盐缓冲盐水溶液、抑菌水、水、缓冲水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸和类似物，且可以包括用于增强稳定性的其它蛋白质，诸如白蛋白、脂蛋白、球蛋白等，经受轻度化学修饰等。
通过将具有所需纯度的ADC或抗体与任选的生理学上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂(“雷明顿氏医药科学”第16版,Osol,A.编(1980))混合，以冻干配制物或水溶液形式来制备抗体的治疗性配制物，以供储存。可接受的载剂、赋形剂或稳定剂在所用剂量和浓度下对接受者是无毒的，且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八烷基二甲基苯甲基铵；氯化六羟季铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；酚，丁醇或苯甲醇；对羟苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖类，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐相对离子，诸如钠；金属络合物(例如Zn蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
在各种实施例中，包括药物结合物配制物的抗体药物结合物配制物已经历冻干，或蛋白质保藏的其它方法，以及未经历冻干的抗体药物配制物
用于活体内给予的配制物必须是无菌的。这容易通过经由无菌过滤膜的过滤来实现。医药组合物可以呈用于无菌可注射溶液或分散液的临时制备的无菌可注射水溶液、油性悬浮液、分散液或无菌散剂形式。悬浮液可以根据已知技术使用上文已提及的适合分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是于肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物、植物油、林格氏溶液和等张氯化钠溶液的溶剂或分散介质。此外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸可以用于制备可注射剂。
水性悬浮液可以含有与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混杂的活性化合物。这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基十六醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。
试剂盒
本发明还提供用于治疗表达LIV-1的癌症的试剂盒。所述试剂盒可以包含(a)含有抗体-药物结合物的容器以及任选的包含PD-1拮抗剂(诸如抗PD-1抗体)和任选的额外化学治疗剂中的一种或多种的容器。如果需要，那么所述试剂盒可以进一步包括各种常规医药试剂盒组分中的一种或多种，诸如具有一种或多种医药学上可接受的载剂的容器、额外容器等，如对于所属领域的技术人员来说是显而易见的。试剂盒中还可以包括印刷说明书作为插入物或标签，指示待给予的组分的量、给予准则和/或用于混合组分的准则。
实例1
LV诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)引发发炎反应且增加肿瘤免疫细胞浸润(Schmid等人，《新英格兰医学杂志》2018；379(22):2108-21)。假设LV诱导的ICD产生有利于增强检查点抑制剂活性的微环境。为了判定LV和PD-1拮抗剂组合疗法是否安全且有效，在先前未接受针对其晚期疾病的细胞毒性疗法的患有不可切除性局部晚期或转移性(LA/M)三阴性乳腺癌(TNBC)的患者中进行单臂、开放标签、1b/2期研究，所述研究组合LV+帕博利珠单抗。
在A部分中，进行剂量探索研究以确定在组合时可能安全的LV和帕博利珠单抗的剂量。每周向患者给予2.5mg/kg或2.0mg/kg的LV与200mg/kg的帕博利珠单抗的组合，持续三周(Q3wk)。在B部分中，招募额外患者进入扩增期且遵循相同给予方案。
如果满足以下准则，那么处理患者：
-转移性或局部晚期、组织学上有记录的TNBC(根据2014年ASCO指南，不存在HER2、ER和PR表达)
-之前没有进行过用于治疗不可切除性LA/M BC的细胞毒性疗法
-之前没有进行过抗PD(L)1疗法
-距最近一次治愈性(新)辅助治疗≥6个月。
-根据RECIST v1.1的可测量疾病
-ECOG是0或1
-符合基线实验室测试准则
-能够提供组织样本用于生物标记物分析
-神经病变≤等级(Gr)2
-经充分治疗的CNS转移并停用皮质类固醇
年龄、性别和ECOG一般与其它研究中的TNBC群体一致。与最近发布的一线TNBC随机研究相比，招募的患有原发MTNBC的受试者较少(Kim等人，《柳叶刀·肿瘤学(LancetOncol.)》2017；18(10):1360-1372；Yardley等人,《肿瘤学年鉴(Annals of Oncology.)》2018；19:1763-1770；Brufsky等人,《临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)》37(增刊15):摘要1013；Cortes等人,《肿瘤学年鉴(Ann Oncol)》30(增刊5):v859-60)。若受试者之前已进行免疫肿瘤学疗法、具有呈至少2级的预先存在的神经病变、具有活性中枢神经系统(CNS)癌转移和/或在过去2年内经历需要全身性治疗的活性自体免疫疾病，则排除所述受试者。
表2：受试者特征
Figure BDA0003736798830000401
每3周经大约30分钟以2.5或2.0mg/kg静脉内给予抗体药物结合物LV。每3周经大约30分钟以200mg静脉内给予帕博利珠单抗。在每个周期接受LV≥200mg时，需要预防性G-CSF。通过基线处(A部分和B部分)、C1D5表达(A部分)和C1D15表达(B部分)的肿瘤生物检体对患者进行分析。
研究的主要终点包括基于RECIST v1.1的客观反应率(ORR)和安全性。次要终点包括反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和抗体的PK/PD。
在A部分中，无受试者(0/7)在2.0mg/kg LV和200mg帕博利珠单抗下经历剂量限制性毒性(DLT)，且2/12受试者在2.5mg/kg LV和200mg帕博利珠单抗下经历DLT，展现3级结肠炎或3级腹泻。
不良事件：治疗相关的不良事件极少，其中在组合的情况下未观察到新的安全信号。大部分AE的严重程度低至中度(1-2级)，且包括恶心、疲乏和秃头症(表3)。最常见的严重(3-4级)AE是嗜中性白细胞减少症(14％)，且最常见严重的AE是腹痛(5％)、结肠炎(4％)和发热(4％)。组合中由于帕博利珠单抗引起的最常见AE是斑丘疹(9％)、腹泻(6％)、结肠炎(4％)和搔痒症(4％)，其发生频率与帕博利珠单抗单一疗法(USPI)的发生频率类似。不存在5级治疗相关的AE。
表3：>20％患者中的治疗相关的AE
Figure BDA0003736798830000411
a.根据研究者的说法，与LV或帕博利珠单抗相关
b.LV 2.5mg/kg：n＝59；LV 2.0mg/kg:n＝18
c.列出的AE没有4级事件
d.Gr2秃头症：27％
使LV剂量降低的最常见AE是周边神经病变(9％)和腹痛(3％)。使剂量停用的最常见AE是周边神经病变(3％)。出现AE的停用率：LV是14％且帕博利珠单抗是13％(表4)
表4：降低和停用率
Figure BDA0003736798830000412
a.剂量降低仅适用于LV
结果显示，LV+帕博利珠单抗达成如通过RECIST v1.1所测量的35％的经确认的客观反应率。在32名受试者(48％)中观察到稳定的疾病。在测试群体中，4名受试者(6％)具有等待确认的扫描部分反应(PR)或完全反应(CR)，10名受试者(15％)具有未得到确认的PR最优选反应(8名由于进行性疾病所致而停止处理，2名由于AE所致而停止处理)，且18名受试者(27％)具有SD。疾病进展报导是8名受试者的最优选反应(12％)，其中最优选总体反应(确认和未确认)是56％(表5)。
表5：反应率
Figure BDA0003736798830000421
a.所有受试者的C1D1日期是数据提取之前至少3个月
b.最优选总体反应是使用RECIST v1.1根据研究者评定所达成经确认或未确认的PR或CR的受试者的比例。无任何基线后肿瘤评定的受试者视为无反应者
处理后肿瘤负荷的分析显示>90％的受试者达成肿瘤减小(图1)。功效可评估群体包括所有经处理受试者，所述受试者具有根据RECIST v1.1的至少一个可评估后基线评定或已退出所述研究(N＝69)。在功效可评估群体中，5名受试者在研究停止之前不具有可评估反应评定。
基于肿瘤大小随处理时间的变化来测量肿瘤负荷。45％的受试者在第1次评定时达成反应。达成第1次反应的中位时间是1.4个月，其中反应的中位持续时间是4.4个月(最小值，最大值：1.4+，8.4+)，且中位随访时间是3.7个月(图2)。
患有原发一线(1L)转移性三阴性乳腺癌(MTNBC)的受试者占研究群体的22％。ORR在原发受试者中相对于在经预先治疗的受试者中要高，分别是69％比26％，且大部分原发患者在5个月直至10个月时开始达成持久的肿瘤控制(图3)。
评估肿瘤上PD-L1的含量。38个肿瘤样本得出PD-L1情况的结果(Dako 22C3)，其中35％PD-L1是阳性和40％的被取样的PD-L1是阴性。PD-L1阳性的频率与最近报导的帕博利珠单抗TNBC研究(Schmid等人,《肿瘤学年鉴》30(增刊5):v853-4)一致。始终在PD-L1情况下观察到反应。初步分析显示基于LIV-1表达的反应率并无差异(表6)。
表6：基于PD-L1表达的反应率
Figure BDA0003736798830000431
结论：与帕博利珠单抗组合的LV是MTNBC中的安全且可耐受的一线疗法。LV与帕博利珠单抗均可以用于单一药剂试验的剂量递送。在组合的情况下未观察到新的安全信号且AE概况是可耐受的且可管理的。
组合的功效是令人鼓舞的，显示ORR在研究群体中是35％，且在患有原发MTNBC的受试者中是69％。受试者中的超过90％达成肿瘤减小，且45％在第1反应评定时出现反应。有少数受试者(12％)以疾病进展作为其最优选反应。然而，在原发MTNBC受试者中的处理持续时间具有前景且出人意料。生物标记物评定显示，不考虑PD-L1情况如何，反应率均一致。对于反应持续时间、PFS和OS，将继续随访受试者。
实例2
为了提高功效和改善耐受性概况，评估每周递送的LV与帕博利珠单抗。进行LV与帕博利珠单抗的组合作为一线疗法的单臂、开放标签1b/2期研究以用于患有不可切除性局部晚期或mTNBC的患者(CT.gov：NCT03310957，EudraCT：2017-002289-35)，以评估在第1天、第8天和第15天以1.00或1.25mg/kg/周的LV+在第1天的200mg帕博利珠单抗的安全性和功效。招募大约24名患者进入每周LV的群组中。患者必须之前尚未进行针对晚期疾病的细胞毒性或抗PD(L)1治疗，根据RECIST v1.1具有可测量的疾病，且ECOG评分是0或1。
主要目标是评估每周LV+帕博利珠单抗的安全性/耐受性和客观反应率。次要目标包括评估DOR、DCR、PFS和OS。
实例3
LIV-1参与了促进癌细胞转移的信号传导(Lue等人,《公共科学图书馆(PLOSOne)》,6:e27720；2011)且临床上，LIV-1表达于与癌转移进展有联系的肿瘤中(Manning等人,《欧洲癌症杂志(EJC)》,5:675-678；1994)。进行2期研究以评估LIV-1-ADC在实体肿瘤中的效应，所述实体肿瘤诸如非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状和非鳞状)、小细胞肺癌、胃/GEJ腺癌、食道鳞状癌和头颈部鳞状癌。
在2期中，对于患有不可切除性局部晚期/转移性实体肿瘤(诸如小细胞肺癌，或NSCLC，鳞状或非鳞状)的总体单臂试验受试者，每三周用2.5mg/kg LIV1-ADC处理，或在给药研究中，用不同剂量的LIV1-ADC处理以确定处理安全性，例如，每周给予1.0mg/kg或1.25mg/kg。
患有小细胞肺癌的符合条件的患者将展现：广泛疾病阶段，根据RECIST 1.1的可测量疾病，针对广泛疾病阶段的先前≤1线的基于铂的化疗；若符合条件，接受过先前抗PD(L)1疗法，神经病变≤Gr2和患有与NSCLC组织学混合的SCLC/神经内分泌的患者则不符合条件。
患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC)的符合条件的患者将展现：不可切除性局部晚期或转移性疾病，根据RECIST 1.1的可测量疾病，针对晚期疾病的先前≤1线的基于铂的化疗，在针对晚期疾病的化疗期间或之后有进展，或在最后一次有治愈意图的化疗剂量的6个月内，排除可行动突变的治疗，接受过先前抗PD(L)1疗法，除非有禁忌症且展现神经病变≤Gr2。
主要终点包括客观反应率(ORR)，而次要终点包括安全性、DoR、PFS和OS。还评估生物标记物因用LIV1-ADC处理的结果的变化。
实例4
为了确定用LIV1-ADC和抗PD-1抗体处理对肿瘤中细胞活性和基因表达的作用，进行相关生物标记物研究以评定LIV-1-ADC(LV)调节三阴性乳腺癌(TNBC)患者中的肿瘤微环境(TME)的能力。
招募患有局部晚期或转移性TNBC的患者进入LVA-001(LV单一疗法，2～2.5mg/kg，每3周[q3w])和LVA-002[LV加帕博利珠单抗(抗PD-1)200mg，q3w]。在基线处和第一次给药处理之后(在LVA-001中是第1周期第5天(C1D5)；在LVA-002中是C1D5或C1D15)收集肿瘤生物检体。在处理之前和之后进行RNA提取和RNAseq以检查者基因表达。使用DESeq2软件包评定差异性基因表达(Love等人,(2014)《基因体生物学(Genome Biology)》,15:550)。使用TopGO R软件包(Alexa A,Rahnenfuhrer J(2020),《topGO：基因本体R软件包版本2.40.0的富集分析(topGO:Enrichment Analysis for Gene Ontology.R package version2.40.0)》，使用费希尔检验(Fisher test)结合“权重”评分算法(“weight”scoringalgorithm)进行基因本体(GO)分析以评估显著富集的生物过程节点。潜在细胞类型富集的评分是使用实施于R.中的xCell方法(Aran等人,《基因体生物学》(2017)18:220)进行。除非另外指出，否则用于个别基因表达比较的伪发现率(FDR)是由本杰明-霍赫贝格方法(Benjamini-Hochberg method)和DESeq p-值计算。进行免疫组织化学(IHC)评估以测量受试者中的CD8、CD68和PD-L1(22C3)的含量。根据安捷伦(Agilent)的PD-L1 IHC22C3pharmDx解释手册对组合阳性评分(CPS)进行评分。
将来自LVA-001(LV单一疗法)的配对基线和处理中(C1D5)生物检体用于RNAseq(N＝59)。通过比较配对基线与C1D5 RNAseq谱来评定差异性表达。使用倍数变化和显著性截止值(绝对倍数变化>2，调节的p值/FDR<0.01)鉴别差异性表达的基因(图4)。在C1D5鉴别出59种上调基因且在C1D5鉴别出15种下调基因。严重差异性表达的基因(SIGLEC1、MS4A4A、CD163)中的一些涉及巨噬细胞功能。FDR<1e-7处的基因差异性表达于图4中以标签示出，且包括巨噬细胞标记物，诸如SIGLEC1、CD163和MS4A4A，以及APOE、CXCL12、MRO和PDK4。
分析显示，LV疗法增加巨噬细胞浸润，诱导MHC、共刺激分子和PD-L1表达。进行IHC以确定LVA-001患者的基线和C1D5处肿瘤生物检体中的巨噬细胞(CD68)和PD-L1(22C3)染色。图5A至图5B说明CD68 IHC结果(肿瘤基质中CD68阳性的细胞％)和具有可评估样本的所有LVA-001患者中的PD-L1 CPS评分(对于CD68，N＝79；对于PD-L1，N＝73)，显示经处理患者在肿瘤中具有较高水平的CD68和PD-L1染色。图5C示出通过RNAseq(N＝59)分析诱导MHCII基因(HLA-DRB1和HLA-DQA1)和共刺激分子(CD80和CD86)，其中的各者似乎在经治疗的受试者中均增加。还存在对MHCI基因、发炎细胞因子的显著诱导和肿瘤发炎评分的总体提高。这些结果表明LV单一疗法诱导乳腺癌患者中的TME中的免疫活化。
在LVA-002中还评定LV和帕博利珠单抗对乳腺癌患者TME中的免疫活化的效应。将来自初始数据集的配对基线和处理中(C1D15)用于RNAseq(N＝16)。通过比较配对基线C1D15 RNAseq谱来评定差异性基因表达(图6)。使用倍数变化和显著性截止值(绝对倍数变化>2，调节的p值/FDR<0.01)鉴别差异性表达的基因。在C1D15鉴别出342种上调基因和在C1D15鉴别出192种下调基因。ZEB2、L1TD1、DNAJC5B、GAB3、C11orf21和TRGV3在FDR<1e-7处上调(图6，以标签示出)。IHC分析显示，与自LVA-002患者收集的基线生物检体相比，C1D5生物检体中有CD3+和CD8+T细胞、CD68+巨噬细胞的浸润增加和PD-L1的染色增加。
通过利用免疫组织化学比较RNA含量和免疫细胞浸润进行细胞生物标记物的进一步分析。在LVA-001(单独LV)和LVA-002(LV+帕博利珠单抗)中肿瘤浸润免疫细胞(巨噬细胞、DC和CD8 T细胞)和CD274(PD-L1)基因表达方面的RNA含量的比较显示与基线相比，经处理受试者中的巨噬细胞和CD8 T细胞有增加(图7)。对于PD-L1，FDR由比较C1D5/C1D15和基线的差异性表达分析导出。对于LVA-001，N＝59；对于LVA-002，N＝16。这显示通过RNA分析对用LV+帕博利珠单抗处理的受试者中DC和CD8 T细胞标记的更强诱导。还通过IHC进行LVA-001和LVA-002受试者中的肿瘤浸润免疫细胞(CD3+和CD8+T细胞，CD68+)和CD274(PD-L1)染色。在LVA-001中的C1D5周围和在LVA-002中的C1D5或C1D15周围收集处理中的生物检体。图8A和图8B显示在C1D15处的LV+帕博利珠单抗处理中存在更强的CD8 TIL诱导。
随后评定基因标记和细胞浸润的变化对临床反应的影响，例如在表征为反应者的受试者中，包括部分反应(PR)或完全反应(CR)，和在表征为无反应者的受试者中，包括患有稳定疾病(SD)或进行性疾病(PD)的无反应者。LV+帕博利珠单抗处理所诱导肿瘤中的CD4 T细胞和DC的增加与临床反应相关(LVA-002)。RNAseq数据的xCell基因标记分析显示与CD4T细胞相关的基因(尤其效应记忆(EM)CD4T细胞)的诱导和常规DC(cDC)与临床反应相关(图9)。完整模型将xCell评分视为取决于反应、时间点和这两个特征的相互作用。更简单的嵌套模型将xCell评分视为仅取决于反应和时间点。因此，所得似然比测试评定时间与反应之间的相互作用的重要性和与xCell标记值的关系。更显著p值指示xCell标记在反应者与无反应者之间表达随时间而有差异性。
在被处理的受试者中MHC基因和IL-18的诱导与临床反应相关(图10)。这些两个模型之间的所测试项目是时间点与反应之间的相互作用。在反应者与无反应者之间的整个时间中观察到差异调节(FDR<0.05)的总共93个基因，表明患有对接受LV+帕博利珠单抗的疗法起反应的肿瘤的患者具有更大的MHC和发炎性细胞因子诱导。
此处显示LV单一疗法引起患有转移性TNBC的患者中的TME中的免疫活化，伴随巨噬细胞浸润的显著诱导，MHCI/II、共刺激分子、促发炎细胞因子/趋化因子和PD-L1的增加。癌症患者中的LV诱导性TME变化与LV诱导ICD的临床前证据一致。以上结果表明，LV+帕博利珠单抗的组合引起TME中的有效免疫活化，伴随适应性免疫反应路径的活化和除巨噬细胞以外的CD8 T细胞的增加的浸润。初步分析显示，T细胞和DC的浸润以及免疫活化基因(MHC和细胞因子)的诱导与LV和帕博利珠单抗组合疗法的情形下的临床反应相关。
预期所属领域的技术人员会想到如以上说明性实例中所阐述的本发明的大量修改和变化。因此，仅在所附权利要求书中出现的这类限制应列入本发明中。
序列表
<110> 思进公司（SEAGEN INC.）
<120> 使用LIV1-ADC和PD-1拮抗剂的组合疗法
<130> 32850/55109
<150> US 62/945,885
<151> 2019-12-09
<150> US 63/031,528
<151> 2020-05-28
<150> US 63/076,664
<151> 2020-09-10
<150> US 63/110,692
<151> 2020-11-06
<160> 24
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 755
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Ala Arg Lys Leu Ser Val Ile Leu Ile Leu Thr Phe Ala Leu Ser
1 5 10 15
Val Thr Asn Pro Leu His Glu Leu Lys Ala Ala Ala Phe Pro Gln Thr
20 25 30
Thr Glu Lys Ile Ser Pro Asn Trp Glu Ser Gly Ile Asn Val Asp Leu
35 40 45
Ala Ile Ser Thr Arg Gln Tyr His Leu Gln Gln Leu Phe Tyr Arg Tyr
50 55 60
Gly Glu Asn Asn Ser Leu Ser Val Glu Gly Phe Arg Lys Leu Leu Gln
65 70 75 80
Asn Ile Gly Ile Asp Lys Ile Lys Arg Ile His Ile His His Asp His
85 90 95
Asp His His Ser Asp His Glu His His Ser Asp His Glu Arg His Ser
100 105 110
Asp His Glu His His Ser Glu His Glu His His Ser Asp His Asp His
115 120 125
His Ser His His Asn His Ala Ala Ser Gly Lys Asn Lys Arg Lys Ala
130 135 140
Leu Cys Pro Asp His Asp Ser Asp Ser Ser Gly Lys Asp Pro Arg Asn
145 150 155 160
Ser Gln Gly Lys Gly Ala His Arg Pro Glu His Ala Ser Gly Arg Arg
165 170 175
Asn Val Lys Asp Ser Val Ser Ala Ser Glu Val Thr Ser Thr Val Tyr
180 185 190
Asn Thr Val Ser Glu Gly Thr His Phe Leu Glu Thr Ile Glu Thr Pro
195 200 205
Arg Pro Gly Lys Leu Phe Pro Lys Asp Val Ser Ser Ser Thr Pro Pro
210 215 220
Ser Val Thr Ser Lys Ser Arg Val Ser Arg Leu Ala Gly Arg Lys Thr
225 230 235 240
Asn Glu Ser Val Ser Glu Pro Arg Lys Gly Phe Met Tyr Ser Arg Asn
245 250 255
Thr Asn Glu Asn Pro Gln Glu Cys Phe Asn Ala Ser Lys Leu Leu Thr
260 265 270
Ser His Gly Met Gly Ile Gln Val Pro Leu Asn Ala Thr Glu Phe Asn
275 280 285
Tyr Leu Cys Pro Ala Ile Ile Asn Gln Ile Asp Ala Arg Ser Cys Leu
290 295 300
Ile His Thr Ser Glu Lys Lys Ala Glu Ile Pro Pro Lys Thr Tyr Ser
305 310 315 320
Leu Gln Ile Ala Trp Val Gly Gly Phe Ile Ala Ile Ser Ile Ile Ser
325 330 335
Phe Leu Ser Leu Leu Gly Val Ile Leu Val Pro Leu Met Asn Arg Val
340 345 350
Phe Phe Lys Phe Leu Leu Ser Phe Leu Val Ala Leu Ala Val Gly Thr
355 360 365
Leu Ser Gly Asp Ala Phe Leu His Leu Leu Pro His Ser His Ala Ser
370 375 380
His His His Ser His Ser His Glu Glu Pro Ala Met Glu Met Lys Arg
385 390 395 400
Gly Pro Leu Phe Ser His Leu Ser Ser Gln Asn Ile Glu Glu Ser Ala
405 410 415
Tyr Phe Asp Ser Thr Trp Lys Gly Leu Thr Ala Leu Gly Gly Leu Tyr
420 425 430
Phe Met Phe Leu Val Glu His Val Leu Thr Leu Ile Lys Gln Phe Lys
435 440 445
Asp Lys Lys Lys Lys Asn Gln Lys Lys Pro Glu Asn Asp Asp Asp Val
450 455 460
Glu Ile Lys Lys Gln Leu Ser Lys Tyr Glu Ser Gln Leu Ser Thr Asn
465 470 475 480
Glu Glu Lys Val Asp Thr Asp Asp Arg Thr Glu Gly Tyr Leu Arg Ala
485 490 495
Asp Ser Gln Glu Pro Ser His Phe Asp Ser Gln Gln Pro Ala Val Leu
500 505 510
Glu Glu Glu Glu Val Met Ile Ala His Ala His Pro Gln Glu Val Tyr
515 520 525
Asn Glu Tyr Val Pro Arg Gly Cys Lys Asn Lys Cys His Ser His Phe
530 535 540
His Asp Thr Leu Gly Gln Ser Asp Asp Leu Ile His His His His Asp
545 550 555 560
Tyr His His Ile Leu His His His His His Gln Asn His His Pro His
565 570 575
Ser His Ser Gln Arg Tyr Ser Arg Glu Glu Leu Lys Asp Ala Gly Val
580 585 590
Ala Thr Leu Ala Trp Met Val Ile Met Gly Asp Gly Leu His Asn Phe
595 600 605
Ser Asp Gly Leu Ala Ile Gly Ala Ala Phe Thr Glu Gly Leu Ser Ser
610 615 620
Gly Leu Ser Thr Ser Val Ala Val Phe Cys His Glu Leu Pro His Glu
625 630 635 640
Leu Gly Asp Phe Ala Val Leu Leu Lys Ala Gly Met Thr Val Lys Gln
645 650 655
Ala Val Leu Tyr Asn Ala Leu Ser Ala Met Leu Ala Tyr Leu Gly Met
660 665 670
Ala Thr Gly Ile Phe Ile Gly His Tyr Ala Glu Asn Val Ser Met Trp
675 680 685
Ile Phe Ala Leu Thr Ala Gly Leu Phe Met Tyr Val Ala Leu Val Asp
690 695 700
Met Val Pro Glu Met Leu His Asn Asp Ala Ser Asp His Gly Cys Ser
705 710 715 720
Arg Trp Gly Tyr Phe Phe Leu Gln Asn Ala Gly Met Leu Leu Gly Phe
725 730 735
Gly Ile Met Leu Leu Ile Ser Ile Phe Glu His Lys Ile Val Phe Arg
740 745 750
Ile Asn Phe
755
<210> 2
<211> 749
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Met Ala Arg Lys Leu Ser Val Ile Leu Ile Leu Thr Phe Ala Leu Ser
1 5 10 15
Val Thr Asn Pro Leu His Glu Leu Lys Ala Ala Ala Phe Pro Gln Thr
20 25 30
Thr Glu Lys Ile Ser Pro Asn Trp Glu Ser Gly Ile Asn Val Asp Leu
35 40 45
Ala Ile Ser Thr Arg Gln Tyr His Leu Gln Gln Leu Phe Tyr Arg Tyr
50 55 60
Gly Glu Asn Asn Ser Leu Ser Val Glu Gly Phe Arg Lys Leu Leu Gln
65 70 75 80
Asn Ile Gly Ile Asp Lys Ile Lys Arg Ile His Ile His His Asp His
85 90 95
Asp His His Ser Asp His Glu His His Ser Asp His Glu Arg His Ser
100 105 110
Asp His Glu His His Ser Asp His Glu His His Ser Asp His Asn His
115 120 125
Ala Ala Ser Gly Lys Asn Lys Arg Lys Ala Leu Cys Pro Asp His Asp
130 135 140
Ser Asp Ser Ser Gly Lys Asp Pro Arg Asn Ser Gln Gly Lys Gly Ala
145 150 155 160
His Arg Pro Glu His Ala Ser Gly Arg Arg Asn Val Lys Asp Ser Val
165 170 175
Ser Ala Ser Glu Val Thr Ser Thr Val Tyr Asn Thr Val Ser Glu Gly
180 185 190
Thr His Phe Leu Glu Thr Ile Glu Thr Pro Arg Pro Gly Lys Leu Phe
195 200 205
Pro Lys Asp Val Ser Ser Ser Thr Pro Pro Ser Val Thr Ser Lys Ser
210 215 220
Arg Val Ser Arg Leu Ala Gly Arg Lys Thr Asn Glu Ser Val Ser Glu
225 230 235 240
Pro Arg Lys Gly Phe Met Tyr Ser Arg Asn Thr Asn Glu Asn Pro Gln
245 250 255
Glu Cys Phe Asn Ala Ser Lys Leu Leu Thr Ser His Gly Met Gly Ile
260 265 270
Gln Val Pro Leu Asn Ala Thr Glu Phe Asn Tyr Leu Cys Pro Ala Ile
275 280 285
Ile Asn Gln Ile Asp Ala Arg Ser Cys Leu Ile His Thr Ser Glu Lys
290 295 300
Lys Ala Glu Ile Pro Pro Lys Thr Tyr Ser Leu Gln Ile Ala Trp Val
305 310 315 320
Gly Gly Phe Ile Ala Ile Ser Ile Ile Ser Phe Leu Ser Leu Leu Gly
325 330 335
Val Ile Leu Val Pro Leu Met Asn Arg Val Phe Phe Lys Phe Leu Leu
340 345 350
Ser Phe Leu Val Ala Leu Ala Val Gly Thr Leu Ser Gly Asp Ala Phe
355 360 365
Leu His Leu Leu Pro His Ser His Ala Ser His His His Ser His Ser
370 375 380
His Glu Glu Pro Ala Met Glu Met Lys Arg Gly Pro Leu Phe Ser His
385 390 395 400
Leu Ser Ser Gln Asn Ile Glu Glu Ser Ala Tyr Phe Asp Ser Thr Trp
405 410 415
Lys Gly Leu Thr Ala Leu Gly Gly Leu Tyr Phe Met Phe Leu Val Glu
420 425 430
His Val Leu Thr Leu Ile Lys Gln Phe Lys Asp Lys Lys Lys Lys Asn
435 440 445
Gln Lys Lys Pro Glu Asn Asp Asp Asp Val Glu Ile Lys Lys Gln Leu
450 455 460
Ser Lys Tyr Glu Ser Gln Leu Ser Thr Asn Glu Glu Lys Val Asp Thr
465 470 475 480
Asp Asp Arg Thr Glu Gly Tyr Leu Arg Ala Asp Ser Gln Glu Pro Ser
485 490 495
His Phe Asp Ser Gln Gln Pro Ala Val Leu Glu Glu Glu Glu Val Met
500 505 510
Ile Ala His Ala His Pro Gln Glu Val Tyr Asn Glu Tyr Val Pro Arg
515 520 525
Gly Cys Lys Asn Lys Cys His Ser His Phe His Asp Thr Leu Gly Gln
530 535 540
Ser Asp Asp Leu Ile His His His His Asp Tyr His His Ile Leu His
545 550 555 560
His His His His Gln Asn His His Pro His Ser His Ser Gln Arg Tyr
565 570 575
Ser Arg Glu Glu Leu Lys Asp Ala Gly Val Ala Thr Leu Ala Trp Met
580 585 590
Val Ile Met Gly Asp Gly Leu His Asn Phe Ser Asp Gly Leu Ala Ile
595 600 605
Gly Ala Ala Phe Thr Glu Gly Leu Ser Ser Gly Leu Ser Thr Ser Val
610 615 620
Ala Val Phe Cys His Glu Leu Pro His Glu Leu Gly Asp Phe Ala Val
625 630 635 640
Leu Leu Lys Ala Gly Met Thr Val Lys Gln Ala Val Leu Tyr Asn Ala
645 650 655
Leu Ser Ala Met Leu Ala Tyr Leu Gly Met Ala Thr Gly Ile Phe Ile
660 665 670
Gly His Tyr Ala Glu Asn Val Ser Met Trp Ile Phe Ala Leu Thr Ala
675 680 685
Gly Leu Phe Met Tyr Val Ala Leu Val Asp Met Val Pro Glu Met Leu
690 695 700
His Asn Asp Ala Ser Asp His Gly Cys Ser Arg Trp Gly Tyr Phe Phe
705 710 715 720
Leu Gln Asn Ala Gly Met Leu Leu Gly Phe Gly Ile Met Leu Leu Ile
725 730 735
Ser Ile Phe Glu His Lys Ile Val Phe Arg Ile Asn Phe
740 745
<210> 3
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> hLIV22的轻链可变区
<400> 3
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 4
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> hLIV22的重链可变区
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 5
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 7
Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 8
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 8
Asn Tyr Tyr Met Tyr
1 5
<210> 9
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 9
Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 10
Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 11
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 11
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Phe Ser Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 12
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 13
Gln His Ser Trp Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 14
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Ser Tyr Tyr Leu Tyr
1 5
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 16
Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 17
<211> 120
<212> PRT
<213> 智人
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 18
<211> 111
<212> PRT
<213> 智人
<400> 18
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 19
<211> 111
<212> PRT
<213> 智人
<400> 19
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 20
<211> 111
<212> PRT
<213> 智人
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 21
<211> 447
<212> PRT
<213> 智人
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 22
<211> 218
<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 23
<211> 218
<212> PRT
<213> 智人
<400> 23
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 24
<211> 218
<212> PRT
<213> 智人
<400> 24
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

Claims (101)

1.一种用于治疗患有癌症或处于癌症风险下的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予LIV-1抗体药物结合物(LIV-1-ADC)和选自由抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体组成的群组的PD-1拮抗剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有乳腺癌。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌或激素受体阳性癌症。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有三阴性乳腺癌。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有不可切除性局部晚期或转移性(LA/M)三阴性乳腺癌(TNBC)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌、黑色素瘤或鳞状细胞癌。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者先前未接受细胞毒性疗法。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以介于每千克(kg)所述受试者的体重1.0mg与4mg之间的剂量给予。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以1.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以1.25mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以2.5mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以2.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每3周一次给予所述LIV-1-ADC。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每周一次给予所述LIV-1-ADC。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过静脉内注射给予所述LIV-1-ADC。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PD-1拮抗剂是选自由帕博利珠单抗(pembrolizumab)或纳武单抗(nivolumab)组成的群组的抗PD-1抗体。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体帕博利珠单抗。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体帕博利珠单抗，且每三周一次以介于100与300mg之间的剂量给予。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过静脉内输注给予所述抗PD-1抗体。
20.一种用于治疗患有三阴性乳腺癌或处于三阴性乳腺癌风险下的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予LIV-1抗体药物结合物(LIV-1-ADC)和选自由抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体组成的群组的PD-1拮抗剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述受试者患有不可切除性局部晚期或转移性(LA/M)三阴性乳腺癌(TNBC)。
22.根据权利要求20或21中任一项所述的方法，其中所述受试者先前未接受细胞毒性疗法。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以介于1.0mg/kg与4.0mg/kg所述受试者的体重之间的剂量给予。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以1.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
25.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以1.25mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
26.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以2.5mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
27.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以2.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
28.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中每3周一次给予所述LIV-1-ADC。
29.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中每周一次给予所述LIV-1-ADC。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体是单克隆抗LIV-1抗体。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含人类化hLIV22抗体。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含
i)与SEQ ID NO:4中所示的重链可变区至少85％一致的氨基酸序列，和
ii)与SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区至少85％一致的氨基酸序列。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体药物结合物包含单甲基奥瑞他汀E(monomethyl auristatin E)和蛋白酶可裂解接头。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述蛋白酶可裂解接头包含硫醇反应性间隔子和二肽。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述蛋白酶可裂解接头是由硫醇反应性顺丁烯二酰亚胺己酰基间隔子、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基-苯甲氧羰基间隔子组成。
36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀(ladiratuzumab vedotin)。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中：(i)所述抗PD-1抗体与纳武单抗或帕博利珠单抗交叉竞争以结合于人类PD-1；(ii)所述抗PD-1抗体结合于与纳武单抗或帕博利珠单抗相同的抗原决定基；(iii)所述抗PD-1抗体是纳武单抗；(iv)所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗；或(v)所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗变体。
38.根据权利要求20至37中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗或纳武单抗。
39.根据权利要求20至38中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗。
40.根据权利要求20至38中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以介于100与300mg之间的剂量给予。
41.根据权利要求20至38中任一项所述的方法，其中通过静脉内输注给予所述抗PD-1抗体。
42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症包含一种或多种表达PD-L1、PD-L2或PD-L1和PD-L2两者的细胞。
43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以2.5mg/kg给予，且所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1-2mg/kg或100-300mg的剂量给予。
44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以2.0mg/kg给予，且所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1-2mg/kg或100-300mg的剂量给予。
45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以1.0mg/kg给予，且所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1-2mg/kg或100-300mg的剂量给予。
46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以1.25mg/kg给予，且所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1-2mg/kg或100-300mg的剂量给予。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中每三周一次以200mg的剂量给予所述帕博利珠单抗。
48.根据权利要求43至47中任一项所述的方法，其中每三周一次给予所述LIV-1-ADC。
49.根据权利要求43至47中任一项所述的方法，其中每周一次给予所述LIV-1-ADC。
50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中历经约30分钟的时间段通过静脉内输注给予所述LIV1-ADC。
51.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过静脉内输注给予所述抗PD-1抗体持续大约30分钟或大约60分钟的持续时间。
52.一种用于治疗患有原发(de novo)转移性三阴性乳腺癌的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予LIV-1抗体药物结合物(LIV-1-ADC)和选自由抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体组成的群组的PD-1拮抗剂。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述受试者先前未接受细胞毒性疗法。
54.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以介于1.0mg/kg与4.0mg/kg所述受试者的体重之间的剂量给予。
55.根据权利要求52或54中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以1.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
56.根据权利要求52或54中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以1.25mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
57.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以2.5mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
58.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以2.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
59.根据权利要求52至58中任一项所述的方法，其中每3周一次给予所述LIV-1-ADC。
60.根据权利要求52至58中任一项所述的方法，其中每周一次给予所述LIV-1-ADC。
61.根据权利要求52至60中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体是单克隆抗LIV-1抗体。
62.根据权利要求52至61中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含人类化hLIV22抗体。
63.根据权利要求52至62中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC的所述抗LIV-1抗体包含
i)与SEQ ID NO:4中所示的重链可变区至少85％一致的氨基酸序列，和
ii)与SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区至少85％一致的氨基酸序列。
64.根据权利要求52至63中任一项所述的方法，其中所述抗体药物结合物包含单甲基奥瑞他汀E和蛋白酶可裂解接头。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述蛋白酶可裂解接头包含硫醇反应性间隔子和二肽。
66.根据权利要求64或65所述的方法，其中所述蛋白酶可裂解接头是由硫醇反应性顺丁烯二酰亚胺己酰基间隔子、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基-苯甲氧羰基间隔子组成。
67.根据权利要求52至66中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀。
68.根据权利要求52至67中任一项所述的方法，其中：(i)所述抗PD-1抗体与纳武单抗或帕博利珠单抗交叉竞争以结合于人类PD-1；(ii)所述抗PD-1抗体结合于与纳武单抗或帕博利珠单抗相同的抗原决定基；(iii)所述抗PD-1抗体是纳武单抗；(iv)所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗；或(v)所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗变体。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗或纳武单抗。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗。
71.根据权利要求68至70中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以介于100与300mg之间的剂量给予。
72.根据权利要求52至71中任一项所述的方法，其中通过静脉内输注给予所述抗PD-1抗体。
73.根据权利要求52至72中任一项所述的方法，其中所述癌症包含一种或多种表达PD-L1、PD-L2或PD-L1和PD-L2两者的细胞。
74.根据权利要求52至73中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以2.5mg/kg给予，且所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1-2mg/kg或100-300mg的剂量给予。
75.根据权利要求52至73中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以2.0mg/kg给予，且所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1-2mg/kg或100-300mg的剂量给予。
76.根据权利要求52至73中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以1.0mg/kg给予，且所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1-2mg/kg或100-300mg的剂量给予。
77.根据权利要求52至73中任一项所述的方法，其中所述LIV-1-ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以1.25mg/kg给予，且所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1-2mg/kg或100-300mg的剂量给予。
78.根据权利要求74至77中任一项所述的方法，其中每三周一次以200mg的剂量给予所述帕博利珠单抗。
79.根据权利要求74至77中任一项所述的方法，其中每三周一次给予所述LIV-1-ADC。
80.根据权利要求74至77中任一项所述的方法，其中每周一次给予所述LIV-1-ADC。
81.根据权利要求52至80中任一项所述的方法，其中历经约30分钟的时间段通过静脉内输注给予所述LIV1-ADC。
82.根据权利要求52至81中任一项所述的方法，其中通过静脉内输注给予所述抗PD-1抗体持续大约30分钟或大约60分钟的持续时间。
83.一种治疗已转移或处于转移风险下的实体肿瘤的方法，其包含向所述受试者给予LIV-1抗体药物结合物(LIV-1-ADC)，其中所述LIV-1-ADC以介于1.0mg/kg与4mg/kg所述受试者的体重之间的剂量给予。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以1.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
85.根据权利要求83所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以1.25mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
86.根据权利要求83至85中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的群组：非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状和非鳞状)、小细胞肺癌、胃/食道胃交界处(GEJ)腺癌、食道鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌。
87.一种治疗实体肿瘤的方法，所述实体肿瘤选自由以下组成的群组：非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状和非鳞状)、小细胞肺癌、胃/食道胃交界处(GEJ)腺癌、食道鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌，所述方法包含向所述受试者给予LIV-1抗体药物结合物(LIV-1-ADC)。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以介于1.0mg/kg与4mg/kg所述受试者的体重之间的剂量给予。
89.根据权利要求87所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以1.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
90.根据权利要求87所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以1.25mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
91.根据权利要求83至90中任一项所述的方法，其中每周一次给予所述LIV-1-ADC。
92.根据权利要求83或87所述的方法，其中所述LIV-1-ADC以2.0至2.5mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
93.根据权利要求92所述的方法，其中每三周给予所述LIV-1-ADC。
94.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中用LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂进行的治疗提高肿瘤和/或肿瘤微环境中的CD8+T细胞、树突状细胞和/或巨噬细胞的量。
95.根据权利要求94所述的方法，其中用LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂进行的治疗提高所述肿瘤和/或肿瘤微环境中的巨噬细胞的量。
96.根据权利要求94所述的方法，其中用LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂进行的治疗提高所述肿瘤和/或肿瘤微环境中的CD8+T细胞的量。
97.根据权利要求94所述的方法，其中用LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂进行的治疗提高所述肿瘤和/或肿瘤微环境中的树突状细胞的量。
98.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中用LIV-1-ADC和PD-1拮抗剂进行的治疗增加肿瘤的细胞中的免疫活化基因的表达。
99.根据权利要求98所述的方法，其中免疫活化基因处于选自由CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞和树突状细胞组成的群组的细胞中。
100.根据权利要求98或99所述的方法，其中所述免疫活化基因是MHC基因、细胞因子基因、趋化因子基因、凝集素基因、SIGLEC1、MS4A4A、CD163、CXCL12、IL-18和/或APOE。
101.根据权利要求99所述的方法，其中所述免疫活化基因是HLA-DMA、HLA-DOA和IL-18。
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