KR20220157515A - Liv1-adc와 화학요법제를 사용한 병용 요법 - Google Patents

Liv1-adc와 화학요법제를 사용한 병용 요법 Download PDF

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장고 수스만
푸 리
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Abstract

본 발명은 LIV-1 항체 약물 접합체 및 화학요법제를 투여함으로써 암을 갖거나 암 위험이 있는 피험체를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

LIV1-ADC와 화학요법제를 사용한 병용 요법{COMBINATION THERAPY USING A LIV1-ADC AND A CHEMOTHERAPEUTIC}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 제62/308,639호, 2016년 4월 4일에 출원된 미국 가출원 제62/317,792호, 및 2016년 7월 27일에 출원된 미국 가출원 제62/367,510호의 이익을 주장하며, 이들의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록에 대한 참조
2017년 3월 1일 작성된 16 KB의 0710-00313PC 서열 목록 ST25.txt로 명명된 서열 목록은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 LIV1-ADC 및 화학요법제를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법에 관한 것이다.
LIV-1은 아연 수송체 단백질의 LZT (LIV-1-ZIP 아연 수송체) 서브패밀리의 구성원이다 (Taylor et al., Biochim. Biophys. Acta 1611:16-30 (2003)). LIV-1 단백질의 컴퓨터 분석은 아연 메탈로프로테아제의 촉매 아연-결합 부위 모티프에 대한 공통 서열(consensus sequence)에 잘 맞는 잠재적인 메탈로프로테아제 모티프를 나타낸다. LIV-1 mRNA는 주로 유방, 전립선, 뇌하수체 및 뇌 조직에서 발현된다.
LIV-1 단백질은 또한 특정 암 병태, 예를 들어, 유방암 및 전립선암에 관련되어 있다. LIV-1의 검출은 에스트로겐 수용체-양성 유방암과 관련이 있으며 [McClelland et al., Br. J. Cancer 77:1653-1656 (1998)], 이들 암의 국소 림프절로의 전이 확장과 관련이 있다 [Manninget al., Eur. J. Cancer 30A:675-678 (1994)].
SGN-LIV1A는 1) 인간 LIV-1에 특이적인 인간화된 항체 hLIV22, 2) 미세소관 파괴제 모노메틸 오리스타틴 E (monomethyl auristatin E, MMAE), 및 3) MMAE를 hLIV22에 공유 결합시키는 안정한 링커인 발린-시트룰린 (vc)의 세 가지 성분으로 이루어진 LIV-1-지향의 항체-약물 접합체 (ADC)이다. 제안된 작용 메커니즘 (MOA)은 SGN-LIV1A가 세포 표면 상의 LIV-1에 결합하여 개시된 후, ADC가 내재화된다. 리소좀으로 이송될 때, 전달된 약물 (MMAE)은 vc 링커의 단백질 분해를 통해 방출된다. 방출된 약물이 튜불린에 결합하면 미세소관 네트워크가 파괴되어, 세포 사이클이 정지되고 세포사멸을 일으킨다.
SGN-LIV1A는 생체내 종양 부피를 감소시키는 것으로 나타났으며, 현재 LIV-1-양성 전이성 유방암을 갖는 환자에게 1상 임상 시험이 평가되고 있다. 그러나, 암 치료요법에 개선이 필요하다. 본 발명은 이러한 문제 및 다른 문제를 해결한다.
본 발명은 암을 갖거나 암 위험이 있는 피험체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 피험체에 LIV-1 항체 약물 접합체 (LIV-1-ADC) 및 화학요법제를 투여하는 단계를 포함한다. LIV-1-ADC는 vcMMAE (발린-시트룰린-모노메틸 오리스타틴 E)에 접합된 인간화된 hLIV22 항체를 포함하며, 화학요법제는 카보플라틴(carboplatin), 독소루비신(doxorubicin), 파클리탁셀(paclitaxel), 트라스투주맙(trastuzumab), 및 mTOR 억제제 중 하나이다. 선택적으로, 피험체는 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 자궁경부암, 흑색종, 편평 세포암종, 또는 유방암, 예컨대 삼중 음성 유방암, 삼중 양성 유방암, HER2-양성 유방암, 또는 호르몬 수용체 양성 유방암을 갖는다.
일부 구현예에서, LIV-1-ADC는 피험체의 체중 1kg당 1.5 mg 내지 4 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, LIV-1-ADC는 피험체의 체중 1kg당 2.5 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, LIV-1-ADC는 3주마다 1회 투여된다. 일 구현예에서, LIV-1-ADC는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
일 구현예에서, 화학요법제는 카보플라틴이며, 200 mg/m2 내지 750 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 카보플라틴은 정맥내 주사에 의해 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화학요법제는 독소루비신이며, 40 mg/m2 내지 80 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 독소루비신은 정맥내 주사에 의해 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화학요법제는 파클리탁셀이며, 100 mg/m2 내지 260 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 파클리탁셀은 정맥내 주사에 의해 투여된다.
본 발명은 또한 암을 갖거나 암 위험이 있는 피험체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 피험체에게 LIV-1 항체 약물 접합체 (LIV-1-ADC)와 트라스투주맙 엠탄신 또는 퍼투주맙을 투여하는 단계를 포함한다. LIV-1-ADC는 vcMMAE (발린-시트룰린-모노메틸 오리스타틴 E)에 접합된 인간화된 hLIV22 항체를 포함한다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른, MCF-7 세포에서의 다중 제제의 생존능을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른, MCF-7 세포에 대한 SGN-LIV1A 및 독소루비신의 효과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른, MCF-7 세포에 대한 SGN-LIV1A 및 파클리탁셀의 효과를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에 따른, MCF-7 세포에 대한 SGN-LIV1A 및 겜시타빈의 효과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 일 구현예에 따른, MCF-7 세포에 대한 SGN-LIV1A 및 에베롤리무스의 효과를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 일 구현예에 따른, NOD Scid 감마 (NSG) 마우스에서 종양 생장에 대한 SGN-LIV1A와 독소루비신 (좌측) 또는 아브락산 (냅-파클리탁셀) (우측)의 효과를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 일 구현예에 따른, NOD Scid 감마 (NSG) 마우스에서 종양 생장에 대한 SGN-LIV1A와 카보플라틴 (좌측) 또는 사이클로포스파미드 (우측)의 효과를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 일 구현예에 따른, NOD Scid 감마 (NSG) 마우스에서 종양 생장에 대한 SGN-LIV1A와 겜시타빈 (좌측) 또는 파클리탁셀 (우측)의 효과를 나타낸다.
정의
용어 "항체"는 온전한 항체 및 그의 결합 절편을 포함한다. 전형적으로, 항체 절편은 표적에 특이적으로 결합하기 위해, 별개의 중쇄, 경쇄 Fab, Fab', F(ab')2, F(ab)c, 디아바디(diabody), Dab, 나노바디(nanobody) 및 Fv를 포함한 이들이 유래되는 온전한 항체와 경쟁한다. 절편은 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있거나, 또는 온전한 이뮤노글로불린의 효소적 또는 화학적 분리에 의해 생성될 수 있다. 용어 "항체"는 또한, 디아바디 (동종이량체 Fv 절편) 또는 미니바디 (VL-VH-CH3), 이중특이적 항체 등을 포함한다. 이중특이적 또는 이중관능성 항체는 2개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍 및 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공 하이브리드 항체이다 [예를 들어, 문헌 참조: Songsivilai and Lachmann, Clin. Exp. Immunol., 79:315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol., 148:1547-53 (1992)]. 용어 "항체"는 항체 단독 (네이키드 항체), 또는 세포독성 또는 세포증식억제 약물에 접합되는 항체를 포함한다.
"세포독성 효과"는 표적 세포의 고갈, 제거 및/또는 사멸을 지칭한다. "세포독성제"는 세포에 대해 세포독성 효과를 갖는 제제를 지칭한다. 세포독성제는 항체에 접합되거나, 항체와 조합하여 투여될 수 있다.
"세포증식억제 효과"는 세포 증식의 억제를 지칭한다. "세포증식억제제"는 세포에 대해 세포증식억제 효과를 가짐으로써 세포의 특정 서브세트의 생장 및/또는 확장을 억제하는 제제를 지칭한다. 세포증식억제제는 항체에 접합될 수 있거나, 또는 항체와 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간과 동물의 조직과의 접촉에 적합한, 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 용어 "약제학적으로 상용성인 성분"은 항-LIV-1 항체와 함께 투여되는 약제학적으로 허용되는 희석제, 애쥬번트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다.
문구 "약제학적으로 허용되는 염"은 항-LIV-1 항체 또는 이의 접합체 또는 항-LIV-1 항체와 함께 투여되는 제제의 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p 톨루엔설포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1' 메틸렌 비스-(2 하이드록시 3 나프토에이트)] 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대이온(counter ion)의 포함을 수반할 수 있다. 반대이온은 모(parent) 화합물 상의 전하를 안정화시키는 어느 유기 또는 무기의 잔기(moiety)일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염은 이의 구조에서 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 약제학적으로 허용되는 염의 일부인 경우에는, 다중 반대이온이 발생할 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
"유효량"이란 용어는 피험체에서 LIV-1 관련된 장애의 하나 이상의 임상 또는 진단 증상의 발생을 억제하거나 개선시키기에 충분 LIV-1-ADC, 예를 들어, SGN-LIV1A의 양을 지칭한다. 유효량의 제제는 본원에 기재된 방법에 따라 "효과적인 용법"으로 투여된다. 용어 "효과적인 용법"은 LIV-1-관련된 장애의 치료 또는 예방을 달성할 수 있는, 높은 LIV-1 점유(occupancy)를 유지하기에 충분한 제제의 양과 투여 빈도의 조합을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 효과적인 용법은 투여 간격 동안 LIV-1-발현 세포에 거의 완전한, 예를 들어, 90% 초과의 LIV-1 점유를 유지한다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료요법" 등은, 하나 이상의 증상의 완화 또는 경감, 질환 또는 장애의 진행의 퇴행, 감속 또는 중지를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 임상적으로 바람직한 또는 유익한 어느 효과를 유도하는 질환 또는 장애에 대한 치료 또는 억제 수단을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료는 피험체에게 항-LIV-1 항체 또는 다른 LIV-1 결합제를 투여함으로써, 임상 또는 진단 증상의 발병 후 LIV-1-발현 장애의 임상 또는 진단 증상의 감소 또는 제거를 포함할 수 있다. 치료는 증상의 중증도, 증상의 수 또는 재발 빈도의 감소로서 입증될 수 있다.
언급된 경우를 제외하고는, 용어 "피험체(subject)" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되며, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스 및 다른 동물과 같은 실험 동물 뿐만 아니라, 인간 환자 및 비인간 영장류와 같은 포유류를 지칭한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "피험체" 또는 "환자"는 본 발명의 LIV-1 결합제가 투여될 수 있는 임의의 포유류 환자 또는 피험체를 의미한다. 바람직한 양태에서, 피험체 또는 환자라는 용어는 인간 환자를 지칭하는데 사용된다. 본 발명의 피험체는, 예를 들어, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 자궁경부암, 흑색종, 또는 편평 세포암종을 포함하는 LIV-1 발현 암으로 진단된 피험체를 포함한다. 특정 구현예에서, 피험체는 난치성 또는 재발성 LIV-1 발현 암을 가질 것이다.
하나 이상의 열거된 요소를 "포함하는" 조성물 또는 방법은, 구체적으로 언급되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체를 포함하는 조성물은 항체를 단독으로 또는 다른 성분과 조합하여 함유할 수 있다.
값의 범위의 지정은 범위 내의 또는 범위를 정의하는 모든 정수를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특정 값으로부터 ±10%의 근사 범위를 나타낸다. 예를 들어, "약 20%"라는 표현은 18-22% 범위를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 약은 정확한 양도 포함한다. 따라서, "약 20%"는 "약 20%"를 의미하며, "20%"도 의미한다.
상세한 설명
I. 일반 사항
본 발명은 암, 특히 유방암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명자들은 두 가지 상이한 부류의 항암 화합물인 항체-약물 접합체 화합물과 화학요법제와의 병용 요법이 암을 앓고 있는 피험체에 대한 치료 효과를 향상시킬 수 있음을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 (1) 오리스타틴 화합물에 접합된 항-LIV-1 항체와 (2) 화학요법제와의 병용 요법이 암 치료에 있어 상승작용 치료 효과를 제공함을 발견하였다.
Ⅱ. LIV-1-ADC
달리 나타내지 않는 한, LIV-1-항체 약물 접합체 (LIV-1-ADC)는 세포독성제에 접합된 인간 LIV-1 단백질에 특이적인 항체를 포함한다. 예시적인 인간 LIV-1 서열에는 Swiss Prot 수탁 번호 Q13433이 할당된다. Q13433은 본원에서 서열번호 1로 포함된다. 3가지 변이체 이소형(isotype)과 하나의 다형태(polymorphism)가 알려져 있다. 인간 LIV-1 단백질의 제2 버전인 수탁 번호 AAA96258.2는 본원에서 서열번호 2로 포함된다. 4개의 세포외 도메인은 각각 Q13433의 잔기 29-325, 377-423, 679-686 및 746-755에 의해 결합된다.
SGN-LIV1A는 약물 링커 vcMMAE (발린-시트룰린 링커를 갖는 모노메틸 오리스타틴 E)의 인간화된 항체 hLIV22로의 접합에 의해 생성된 LIV-1-지향의 항체-약물 접합체(ADC)이다. hLIV22는 미국 특허 제9,228,026호에 기재된 마우스 BR2-22a 항체의 인간화된 형태이다. hLIV22 항체는 본질적으로 실험 오차 내에서 BR2-22a와 동일하며, 7개 복귀 돌연변이(back mutation)를 포함한다. hLIV22 항체의 제조 방법은 또한 미국 특허 제9,228,026호에 개시되어 있다. hLIV22의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 본원에 서열번호 3으로 제공된다. hLIV22의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 본원에 서열번호 4로 제공된다. 이하 화학식의 약물 링커 vcMMAE (1006으로도 지칭됨)의 합성 및 접합은 미국 특허 제9,228,026호 및 미국 특허 공보 제20050238649호에 추가로 기재되어 있다.
Figure pat00001
Ⅲ. 화학요법제와 LIV-1-ADC의 병용 요법
암은 SGN-LIV1A와 화학요법제의 조합물을 사용하여 치료될 수 있다. 화학요법제는 카보플라틴, 독소루비신 또는 파클리탁셀, 트라스투주맙, 체크포인트 억제제, 또는 mTOR 억제제 [예컨대, 에베롤리무스(everolimus)]이다. 카보플라틴 (PARAPLATIN®; Bristol Myers Squibb, New York, NY)은 알킬화제이다. 독소루비신 (ADRIAMYCIN®, RUBEX®, DOXIL®, MYOCEL®, 또는 CAELYX®)은 항종양 활성을 갖는 안트라사이클린(anthracycline) 항생제이다. 파클리탁셀 (ABRAXANE®; Celgene, Summit, NJ)은 미세소관 파괴를 억제하는 탁산(taxane)이다. 트라스투주맙 (HERCEPTIN®; Genentech, South San Francisco, CA)은 HER2 수용체에 결합하는 모노클로날 항체이다. 체크포인트 억제제 (면역 체크포인트를 차단하는 억제제)의 예는 항체, 예컨대 항-PD-1 항체 [예를 들어, MEDI0680, AMP-224, 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 및 피딜리주맙(pidilizumab), 항-PD-L1 항체 (예를 들어, MEDI4736 및 MPDL3280A), 및 항-CTLA4 항체 (예를 들어, 이필리무맙(ipilimumab) 및 트레멜리무맙(tremelimumab)]를 포함한다. 다른 체크포인트 억제제/활성화제는 B7-DC-Fc, LAG3 및 TIM3을 포함한다.
SGN-LIV1A와 화학요법제의 조합물은 암세포 생장을 억제하면서 동시에 피험체에 의해 용인되는 수준으로 피험체에게 주어질 수 있다. 일 구현예에서, 조합물의 투여는 화학요법제 단독 투여에 의해 야기되는 독성 효과를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SGN-LIV1A와 화학요법제의 조합물은 상승적이거나 또는 가산적이다. 일부 조합물의 경우, 조합물 내의 각각의 제제는 단독으로 투여된 경우보다 낮은 수준으로 효과적으로 투여될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 병용 요법은 암 치료에 사용될 수 있다. 일부 그러한 암은 단백질 (예를 들어, 예시된 항체 중 하나를 사용하는 면역 분석법) 또는 mRNA 수준에서 측정된 LIV-1의 검출 가능한 수준을 나타낸다. 그러한 일부 암은 바람직하게는 동일한 환자로부터의 동일 유형의 비암성 조직에 비해 상승된 수준의 LIV-1을 보여준다. 치료할 수 있는 암 세포 상의 LIV-1의 예시적인 수준은 세포당 5000~150000 개의 LIV-1 분자이지만, 더 높거나 낮은 수준을 치료할 수 있다. 선택적으로, 암에서 LIV-1의 수준은 치료를 수행하기 전에 측정된다.
LIV-1 발현과 관련되고 본 발명의 병용 요법으로 치료할 수 있는 암의 예는, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 자궁경부, 간, 위, 신장, 및 편평 세포암종 (예를 들어, 방광, 두부, 경부 및 폐), 피부암, 예를 들어, 흑색종, 소 세포 폐 암종 또는 폐 유암종(lung carcinoid)을 포함한다. 상기 치료는 이러한 종류의 원발성 또는 전이성 종양을 갖는 환자에게 적용될 수 있다. 상기 치료는 또한 통상적인 치료 (예를 들어, 유방암: 호르몬, 타목시펜, HERCEPTIN®의 경우)에 난치성인 환자, 또는 그러한 치료에 반응한 후 재발하는 환자에게도 적용될 수 있다. 방법은 또한 삼중 음성 유방암에도 사용할 수 있다. 삼중 음성 유방암은 검출 가능한 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체가 부족하고 실시예에 기재된 이들 수용체 중 어느 것에 대한 항체로 염색될 때 HER2/neu의 과발현이 부족한 암에 대한 당 업계의 용어이다. 방법은 또한 삼중 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암, 및 HER2 양성 유방암에서도 사용될 수 있다. 염색은 관련 없는 대조군 항체 및 실험 오차 내에서 대조군의 수준과 동일하거나 유사한 염색의 배경 수준으로부터 보여지는 발현 부재에 대해 상대적으로 수행될 수 있다. 마찬가지로, 과발현 부재는 바람직하게는 동일한 환자로부터 얻은 비암성 유방 조직에 대한 실험 오차 내에서 동일하거나 유사한 수준의 염색에 의해 나타난다. 대안적으로 또는 부가적으로, 삼중 음성 유방암은 이들 수용체와 상호작용하는 호르몬에 대한 반응성의 부재, 공격적인 행동 및 명백한 전이 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, SGN-LIV1A 및 화학요법제는 조합물이 환자에서 LIV-1-관련 암이 치료에 상승작용 또는 부가 효과를 제공하는 방식으로 투여된다. 투여가 원하는 치료 효과를 제공한다면, 투여는 어느 적합한 수단에 의한 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, SGN-LIV1A 및 화학요법제는 치료요법의 동일한 사이클 동안, 예를 들어, 치료요법의 하나의 사이클, 예를 들어, 3주 또는 4주 기간 동안 투여된다.
SGN-LIV1A 및 화학요법제는 발병을 지연시키고, 중증도를 감소시키며, 추가의 악화를 억제하고/하거나 암의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 개선시키는, 용량, 투여 경로 및 투여 빈도를 의미하는 효과적인 용법으로 투여된다. 환자가 이미 암을 앓고 있는 경우, 용법은 치료적으로 효과적인 용법으로 지칭될 수 있다. 환자가 일반적인 집단과 비교하여 상승된 암 위험에 처해 있지만 아직 증상이 발현되지 않은 경우, 용법은 예방적으로 효과적은 용법으로 지칭될 수 있다. 일부 예에서, 치료적 또는 예방적 효능은 동일한 환자에서 이력 제어 또는 과거 경험에 비해 개별 환자에서 관찰될 수 있다. 다른 예에서, 치료적 또는 예방적 효능은 치료받지 않은 환자의 대조군 집단에 비해 치료된 환자의 집단에서 전임상 또는 임상 시험에서 입증될 수 있다.
SGN-LIV1A에 대한 예시적인 용량은 환자의 체중 1kg당 0.1 mg 내지 50 mg, 보다 통상적으로 1 mg/kg 내지 30 mg/kg, 1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 1 mg/kg 내지 15 mg/kg, 1 mg/kg 내지 12 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 2 mg/kg 내지 30 mg/kg, 2 mg/kg 내지 20 mg/kg, 2 mg/kg 내지 15 mg/kg, 2 mg/kg 내지 12 mg/kg, 2 mg/kg 내지 10 mg/kg, 3 mg/kg 내지 30 mg/kg, 3 mg/kg 내지 20 mg/kg, 3 mg/kg 내지 15 mg/kg, 3 mg/kg 내지 12 mg/kg, 또는 3 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 일부 방법에서, 환자에게 적어도 1.5 mg/kg, 적어도 2 mg/kg 또는 적어도 3 mg/kg의 용량으로 투여되며, 3주 또는 그 이상마다 1회 투여된다. 일 구현예에서, 환자에게 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 환자에게 2.5 mg/kg의 용량으로 투여되며 3주마다 1회 투여된다. 용량은 다른 요소 중에서도, 치료가 예방적인지 또는 치료적인지 여부 및 장애가 다른 요소들 중에서 급성 또는 만성인지 여부에 따라, 투여 빈도, 환자의 상태 및 이전 치료에 대한 반응 (존재하는 경우)에 의존한다.
카보플라틴과의 조합물에서, SGN-LIV1A는 0.5 mg/kg 내지 6 mg/kg의 용량으로 투여된다. 조합물에서 SGN-LIV1A의 다른 적절한 용량 범위는 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 및 2 mg/kg 내지 3 mg/kg이다. 일 구현예에서, SGN-LIV1A는 카보플라틴과 조합하여 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. SGN-LIV1A와 조합하여, 카보플라틴은 100 mg/m2 내지 950 mg/m2의 용량으로 투여된다. 조합물 내의 카보플라틴의 다른 적절한 용량 범위는 200 mg/m2 내지 750 mg/m2, 및 300 mg/m2 내지 600 mg/m2이다. 일 구현예에서, 카보플라틴은 SGN-LIV1A와 조합하여 300 mg/m2의 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 카보플라틴은 SGN-LIV1A와 조합하여 AUC 6의 용량으로 IV 투여된다.
독소루비신과의 조합물에서, SGN-LIV1A는 0.5 mg/kg 내지 6 mg/kg의 용량으로 투여된다. 조합물 내의 SGN-LIV1A의 다른 적절한 용량 범위는 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 및 2 mg/kg 내지 3 mg/kg이다. 일 구현예에서, SGN-LIV1A는 독소루비신과 조합하여 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. SGN-LIV1A와의 조합물에서, 독소루비신은 30 mg/m2 내지 90 mg/m2의 용량으로 투여된다. 조합물 내의 독소루비신의 다른 적절한 용량 범위는 40 mg/m2 내지 80 mg/m2, 및 60 mg/m2 내지 75 mg/m2이다. 일 구현예에서, 독소루비신은 SGN-LIV1A와 조합하여 60 mg/m2의 용량으로 투여된다.
파클리탁셀과의 조합물에서, SGN-LIV1A는 0.5 mg/kg 내지 6 mg/kg의 용량으로 투여된다. 조합물 내의 SGN-LIV1A의 다른 적절한 용량 범위는 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 및 2 mg/kg 내지 3 mg/kg이다. 일 구현예에서, SGN-LIV1A는 파클리탁셀과 조합하여 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. SGN-LIV1A와의 조합물에서, 파클리탁셀은 50 mg/m2 내지 300 mg/m2의 용량으로 투여된다. 조합물 내의 파클리탁셀의 다른 적절한 용량 범위는 100 mg/m2 내지 260 mg/m2, 및 135 mg/m2 내지 175 mg/m2이다. 일 구현예에서, 파클리탁셀은 SGN-LIV1A와 조합하여 175 mg/m2의 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 파클리탁셀은 SGN-LIV1A와 조합하여 80 mg/m2의 용량으로 투여된다.
트라스투주맙과의 조합물에서, SGN-LIV1A는 0.5 mg/kg 내지 2.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, SGN-LIV1A는 트라스투주맙과 조합하여 1 mg/kg 내지 2.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, SGN-LIV1A는 트라스투주맙과 조합하여 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, SGN-LIV1A는 1주일에 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, SGN-LIV1A는 3주마다 1회 투여된다. 일 구현예에서, SGN-LIV1A와의 조합물에서, 트라스투주맙은 90분에 걸친 IV 주입으로 8 mg/kg의 초기 용량에 이어서, 30-90 분에 걸친 IV 주입으로 6 mg/kg으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 30-90 분에 걸친 IV 주입으로 6 mg/kg이 매 3주 마다 투여된다. 추가의 구현예에서, 30-90 분에 걸친 IV 주입으로 6 mg/kg이 52주 동안 매 3주 마다 투여된다. 또 다른 구현예에서, SGN-LIV1A와의 조합물에서, 트라스투주맙이 90분에 걸친 IV 주입으로 4 mg/kg의 초기 용량에 이어서, 30분에 걸친 IV 주입으로 2 mg/kg으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 30분에 걸친 IV 주입으로 2 mg/kg이 1주일에 1회 투여된다. 추가의 구현예에서, 30분에 걸친 IV 주입으로 2 mg/kg이 52주 동안 1주일에 1회 투여된다.
체크포인트 억제제와의 조합물에서, SGN-LIV1A는 0.5 mg/kg 내지 2.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, SGN-LIV1A는 트라스투주맙과 조합하여 1 mg/kg 내지 2.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, SGN-LIV1A는 트라스투주맙과 조합하여 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, SGN-LIV1A는 1주일에 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, SGN-LIV1A는 3주마다 1회 투여된다.
SGN-LIV1A와의 조합물에서, 카보플라틴, 독소루비신, 파클리탁셀, 트라스투주맙 또는 mTOR 억제제는 비경구, 정맥내, 경구, 피하, 동맥내, 두개내, 척추강내, 복강내, 국소, 비강내 또는 근육내일 수 있다. 일 구현예에서, SGN-LIV1A는 복강내 주사에 의해 투여된다. 또 다른 구현예에서, SGN-LIV1A는 정맥내 주사에 의해 투여된다. 또 다른 구현예에서, 카보플라틴은 정맥내 주사에 의해 투여된다. 또 다른 구현예에서, 파클리탁셀은 정맥내 주사에 의해 투여된다. 또 다른 구현예에서, 독소루비신은 정맥내 주사에 의해 투여된다. 투여는 또한 종양 내로 직접 국소화될 수 있다. 정맥내 또는 피하 투여에 의한 전신 순환으로의 투여가 바람직하다. 정맥내 투여는, 예를 들어, 30-90분과 같은 기간에 걸친 주입에 의해, 또는 단일 볼루스 주사에 의한 것일 수 있다.
조합물 (SGN-LIV1A, 카보플라틴, 독소루비신, 파클리탁셀, 트라스투주맙, 또는 mTOR 억제제)의 각 제제의 투여 빈도는, 다른 요인들 중에서, 순환에서의 반감기투여 경로에 의존한다. 빈도는 환자의 상태 변화 또는 치료 중인 암의 진행에 따라서 매일, 매주, 매월, 분기별로 또는 불규칙한 간격일 수 있다. 정맥내 투여를 위한 예시적인 빈도는 연속 치료 과정에 걸쳐 1주일에 2회 내지 분기별로 1번 사이이지만, 더 많거나 더 적은 빈도의 용량이 또한 가능하다. 정맥내 투여를 위한 다른 예시적인 빈도는 연속 치료 과정에 걸쳐 매주 또는 4주마다 3회 사이에 있지만, 더 많거나 더 적은 투여 빈도가 또한 가능하다. 일 구현예에서, 조합물 중 하나의 제제 또는 둘 모두의 제제는 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 조합물 중 하나의 제제 또는 둘 모두의 제제는 4주마다 1회 투여된다. 피하 투여의 경우, 예시적인 투여 빈도는 매일 내지 매달마다 1회이지만, 더 많거나 더 적은 투여 빈도가 또한 가능하다.
투여되는 SGN-LIV1A의 용량의 수는 암의 성질 (예를 들어, 급성 또는 만성 증상을 나타내는지의 여부) 및 치료에 대한 장애의 반응에 의존한다. 급성 장애 또는 만성 장애의 급성 악화의 경우, 종종 1 내지 10회 용량이 충분하다. 종종 단일 볼루스 용량은 선택적으로 분할된 형태로 급성 장애 또는 만성 장애의 급성 악화에 충분하다. 치료는 급성 장애 또는 급성 악화의 재발을 위해 반복될 수 있다. 만성 장애의 경우, 항체는 규칙적인 간격으로, 예를 들어, 매주, 2주마다, 매월, 분기마다, 적어도 1년, 5년 또는 10년 동안 또는 환자의 수명 동안, 매 6개월마다 1회 투여될 수 있다.
SGN-LIV1A의 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 멸균되고, 실질적으로 등장성이며, GMP 조건하에 제조된다. 약제학적 조성물은 단위 투여 형태 (즉, 단일 투여용 용량)로 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 주사의 경우, SGN-LIV1A는 (주사 부위의 불편함을 감소시키기 위해) 수용액에서, 바람직하게는 생리학적으로 상용적인 완충액, 예컨대 행크 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 또는 아세테이트 완충액 중에 제형화될 수 있다. 용액은 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, SGN-LIV1A는 사용 전에, 적합한 비히클. 예를 들어, 무균의 발열원이 없는(pyrogen-free) 물로 구성하기 위해 동결 건조된 형태일 수 있다. 액체 제형 내의 SGN-LIV1A의 농도는, 예를 들어, 1-100 mg/ml, 예컨대 10 mg/ml일 수 있다.
본 발명의 병용 요법에 의한 치료는 추가의 화학요법, 방사선, 줄기 세포 치료, 치료되는 장애에 대해 효과적인 다른 수술 치료와 추가로 조합될 수 있다. 본 발명의 병용 요법으로 투여될 수 있는 유용한 부류의 다른 제제는, 예를 들어, HER2 수용체에 대한 다른 항체 [예를 들어, 라스투주맙 엠탄신 (KADCYLA®, Genentech, South San Francisco, CA), 항튜불린제 (예를 들어, 오리스타틴), 퍼투주맙 (PERJETA®, Genentech, South San Francisco, CA)], 또는 다른 항체 약물 접합체, 예컨대 사시투주맙 고비테칸(sacituzumab govitecan), 체크포인트 억제제 (예를 들어, 항-PD-1, 항-PD-L1), DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 복제 억제제, 알킬화제 (예를 들어, 백금 착물, 예컨대 시스-백금, 모노(백금), 비스(백금) 및 트리-핵 백금 착물 및 카보플라틴), 안트라사이클린, 항생제, 항엽산제, 항대사물, 화학요법제, 감작화제, 듀오카르마이신(duocarmycin), 에토포시드(etoposide), 불화 피리미딘, 아이오노포어, 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(plastinol), 예비성형 화합물, 퓨린 항대사물, 퓨로마이신, 방사선 감작화제, 스테로이드, 탁산, 토포이소머라제 억제제, 빈카 알칼로이드 등을 포함하는, 암종 세포에서 발현되는 다른 수용체에 대한 항체를 포함한다.
본 발명의 병용 요법에 의한 치료는, 특히 재발성 또는 난치성인 경우, 동일한 치료 (예를 들어, 화학요법)이나 본 발명의 병용 요법이 없는 경우와 비교하여, 종양 (예를 들어, 유방, 전립선, 흑색종)을 갖는 환자의 더 진행되지 않은 평균 생존 (median progression-free survival) 기간 또는 전반적인 생존 기간을 적어도 30% 또는 40%까지, 그러나 바람직하게는 50%, 60% 내지 70% 또는 심지어 100% 또는 그 이상까지 증가시킬 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 병용 요법을 포함하는 치료 (예를 들어, 표준 화학요법)는, 동일한 치료 (예를 들어, 화학요법)이나 본 발명의 병용 요법이 없는 경우와 비교하여, 종양을 갖는 환자의 완전 반응율, 부분 반응율, 또는 객관적 반응율 (전체 + 부분)을 적어도 30% 또는 40%까지, 그러나 바람직하게는 50%, 60% 내지 70% 또는 심지어 100%까지 증가시킬 수 있다.
상기 또는 하기의 모든 특허 출원, 웹사이트, 기타 간행물, 수탁 번호 등은 각 개별 항목이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되도록 지시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다. 상이한 버전의 서열이 상이한 시간에 수탁 번호와 연관되어 있는 경우, 본 출원의 유효 출원일에 수탁 번호와 관련된 버전을 의미한다. 유효 출원일은 적절한 경우 수탁 번호를 언급하는 우선 출원의 실제 출원일 또는 출원일 중 더 빠른 것을 의미한다. 마찬가지로, 상이한 버전의 간행물, 웹사이크 등이 상이한 시간에 공개되는 경우, 달리 나타내지 않는 한, 출원의 유효 출원일에 가장 최근에 공개된 버전을 의미한다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 본 발명의 임의의 특징, 단계, 요소, 구현예, 또는 측면은 임의의 다른 것과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 명료성과 이해를 위해 예시 및 예로서 일부 상세하게 기술되었지만, 특정 변경 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음이 명백할 것이다.
실시예
다음 실시예들을 설명을 위해 제공되는 것으로 청구된 발명을 제한하려는 것은 아니다.
I. 시험관내 세포독성 검정 및 조합 검정
재료
도세탁셀, 파클리탁셀, 독소루비신, 겜시타빈, 및 NVP-BEZ235를 LC Laboratories (Woburn, MA)로부터 구입하여 시험관내 검정을 위해 DMSO에서 재구성하였다. 사이클로포스파미드를 Selleckchem (Houston, TX)로부터 구입하였다. SGN-LIV1A를 항체당 평균 4개의 MMAE와 접합시켰다. 미국 특허 제9,228,026호에는 vcMMAE를 hLIV22로 접합시키기 위한 추가의 방법이 개시되어 있다.
검정
MCF-7 (유방 암종) 세포는 ATCC로부터 입수하였다. 검정 하루 전에, MCF-7 세포를 10% 소 태아 혈청 및 0.01 μg/mL 인슐린이 보충된 Earles 최소 필수 배지에서 96-웰 플레이트에서 웰당 2000개 세포의 밀도로 분주하였다.
시험관내 세포독성 검정은 MCF-7 세포 상에서 각 약물의 활성을 결정하기 위해 사용되었다. 간단히, 세포를 120시간 동안 농도의 적정에서 지시된 약물과 함께 배양하였다. 각 약물의 생존능은 Cell-titer Glo (Promega, Wisconsin)를 사용하여 측정하였다 (도 1, 상부). 또 다른 검정에서, SGN-LIV1A (hLIV22-vcMMAE)의 생종능은 또한 Cell-titer Glo를 사용하여 측정하였다 (도 1, 하부).
다음 날에 SGN-LIV1A와, 도세탁셀, 파클리탁셀, 독소루비신, 겜시타빈, NVP-BEZ235, 에베롤리무스, 또는 사이클로포스포마이드 제제 중 하나와의 배합물을 세포에 첨가하고, 5% CO2 항온처리기에 37℃에서 120시간 동안 넣어두었다. 이어서, Envision 플레이트 판독기 (PerkinElmer; Waltham, MA)에서 생존능을 결정하기 전에, 세포를 60분 동안 Cell Titer Glo (Promega; Seattle, WA)로 용해시켰다.
조합 지수 (combination index, CI)를 평가하기 위해, SGN-LIV1A, 독소루비신, 겜시타빈, 및 파클리탁셀을 이들의 ED50 농도 또는 2배 이상 또는 이하 농도로 조합하여 10점 데이터세트를 얻었다. CI 값은 Chou 및 Talalay에 의해 기재된 메디안 효과 (Median Effect) 방법을 사용하여, 다중 약물 용량-효과 계산을 수행하는 CalcuSyn 소프트웨어 (Biosoft; Cambridge, UK)를 사용하여 결정하였다 [참조: Chou TC (2010)]. 약물 조합 연구 및 이들의 상승작용 정량화는 Chou-Talalay 방법 (Cancer Res 70: 440-446)을 사용하여 수행되었다. 표 1은 아래에 결과를 보여준다:
SGN-LIV1A 조합물
약물/조합 ED50 ED75 ED90 R 값 결과
SGN-LIV1A 0.89
독소루비신 0.85
SGN-LIV1A +
독소루비신		 0.78 0.95 1.15 0.85 중간정도의 상승작용 내지 약간의 길항작용
파클리탁셀 0.82
SGN-LIV1A +
파클리탁셀		 0.23 3.22 51.78 0.82 강한 상승작용 내지 매우 강한 길항작용
겜시타빈 0.81
SGN-LIV1A +
겜시타빈		 0.73 2.57 9.18 0.84 중간정도의 상승작용 내지 강한 길항작용
SGN-LIV1A +
에베롤리무스		 0.58 0.56 0.55 0.96 상승작용
표 1과 표 2는 SGN-LIV1A 및 독소루비신이 이들의 각각의 ED50 및 ED75 농도에서 중간 정도의 상승작용(CI<1)이 있으며, 이들의 ED90 농도에서는 약간 길항 작용이 있음을 나타낸다. 표 1과 도 3은 SGN-LIV1A 및 파클리탁셀이 ED50 농도에서 강한 상승 작용이 있지만, ED75 또는 ED90에서 길항 작용이 있음을 나타낸다. 표 1과 도 4는 SGN-LIV1A 및 겜시타빈이 ED50 농도에서 상승 작용이 있지만, ED75 또는 ED90 농도에서는 그렇지 않음을 나타낸다. 표 1과 도 5는 SGN-LIV1A 및 에베롤리무스가 ED50, ED75, 및 ED90 농도에서 상승작용이 있음을 나타낸다.
Ⅱ. 생체내 검정
NOD Scid 감마 (NSG) 마우스는 Jackson Laboratory로부터 입수하였으며, 세포 이식 1일 전에 17-β-에스트라디올 펠릿 (Innovative Research of America; Sarasota, FL)으로 이식하였다. 5백만개 MCF-7 세포를 Matrigel (BD Biosciences; Franklin Lakes, NJ)로 피하 이식하고, 종양 체적을 수학식 [체적= 1/2 × 길이 폭2]을 사용하여 1주일에 2회 디지털 캘리퍼로 결정하였다.
평균 종양 체적이 100 mm3에 도달하면, 마우스가 치료를 받았다. 각 제제에 대한 치료 용법은 다음과 같았다: 독소루비신, 1mg/kg q4dx3 정맥내 (IV); SGN-LIV1, 1 mg/kg q4dx4 복강내 (IP); 냅-파클리탁셀 (나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀) 20 mg/kg q4dx3 IP; 카보플라틴 10 mg/kg q7dx3 IP; 사이클로포스파미드, 40 mg/kg q7dx3 IV; 겜시타빈 20 mg/kg q7dx2 IP; 및 파클리탁셀 10 mg/kg q3dx5 IP.조합 그룹은 같은 날 SGN-LIV1A와 조합 약물의 첫 번째 용량을 투여받았다. 각 그룹에 대해 n = 6이다. 종양 생장에 대한 각 약물과 이들의 조합물의 효과를 도 6-8에 플롯팅하였다.
생체내 조합된 이점을 결정하기 위해, 치료받지 않은 동물을 안락사시킨 날짜에 비치료 단일 약제 그룹과 조합 그룹 사이의 곡선 아래 면적을 사용하여 종양 생장 억제율 (TGI)을 비교하였다 (표 2). 다음 식을 사용하여 TGI를 계산하였다: TGI=1-AUC약물 x /AUC비치료. 따라서, 조합물에 대한 첨가제 TGI 예상치는 (1-TGI약물 x)×(1-TGI약물 y)이다. 조합 그룹에 대한 TGI가 예상 TGI보다 10% 큰 경우, 조합 용법은 생체내 상승작용으로 간주된다. 표 2의 데이터는 독소루비신, 10 mg/kg 냅-파클리탁셀, 및 카보플라틴이 최고 조합 이점을 제공하는 것을 나타낸다. 또한, 20 mg/kg 겜시타빈 및 20 mg/kg 냅-파클리탁셀은 SGN-LIV1A와 조합되는 경우, 거의 가산적인(additive) 것으로 밝혀졌다.
생체내 종양 생장 억제율 (TGI)의 요약
용량 TGI 조합시 예상 TGI 조합시
관측 TGI		 조합시
이점
1 mg/kg SGN-LIV1A 39%
1 mg/kg 독소루비신 26% 55% 75% 20%
20 mg/kg 냅-파클리탁셀 75% 85% 87% 2%
10 mg/kg 냅-파클리탁셀 23% 53% 62% 9%
10 mg/kg 카보플라틴 21% 52% 60% 8%
40 mg/kg 사이클로포스파미드 10% 45% 39% -6%
20 mg/kg 겜시타빈 20% 51% 54% 3%
SEQUENCE LISTING <110> Seattle Genetics, Inc. Sussman, Django Li, Fu Kostic, Ana <120> Combination Therapy Using a LIV1-ADC and a Chemotherapeutic <130> 0710-00313PC <150> US 62/308,639 <151> 2016-03-15 <150> US 62/317,792 <151> 2016-04-04 <150> US 62/367,510 <151> 2016-07-27 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 755 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Arg Lys Leu Ser Val Ile Leu Ile Leu Thr Phe Ala Leu Ser 1 5 10 15 Val Thr Asn Pro Leu His Glu Leu Lys Ala Ala Ala Phe Pro Gln Thr 20 25 30 Thr Glu Lys Ile Ser Pro Asn Trp Glu Ser Gly Ile Asn Val Asp Leu 35 40 45 Ala Ile Ser Thr Arg Gln Tyr His Leu Gln Gln Leu Phe Tyr Arg Tyr 50 55 60 Gly Glu Asn Asn Ser Leu Ser Val Glu Gly Phe Arg Lys Leu Leu Gln 65 70 75 80 Asn Ile Gly Ile Asp Lys Ile Lys Arg Ile His Ile His His Asp His 85 90 95 Asp His His Ser Asp His Glu His His Ser Asp His Glu Arg His Ser 100 105 110 Asp His Glu His His Ser Glu His Glu His His Ser Asp His Asp His 115 120 125 His Ser His His Asn His Ala Ala Ser Gly Lys Asn Lys Arg Lys Ala 130 135 140 Leu Cys 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Lys Phe Leu Leu Ser Phe Leu Val Ala Leu Ala Val Gly Thr 355 360 365 Leu Ser Gly Asp Ala Phe Leu His Leu Leu Pro His Ser His Ala Ser 370 375 380 His His His Ser His Ser His Glu Glu Pro Ala Met Glu Met Lys Arg 385 390 395 400 Gly Pro Leu Phe Ser His Leu Ser Ser Gln Asn Ile Glu Glu Ser Ala 405 410 415 Tyr Phe Asp Ser Thr Trp Lys Gly Leu Thr Ala Leu Gly Gly Leu Tyr 420 425 430 Phe Met Phe Leu Val Glu His Val Leu Thr Leu Ile Lys Gln Phe Lys 435 440 445 Asp Lys Lys Lys Lys Asn Gln Lys Lys Pro Glu Asn Asp Asp Asp Val 450 455 460 Glu Ile Lys Lys Gln Leu Ser Lys Tyr Glu Ser Gln Leu Ser Thr Asn 465 470 475 480 Glu Glu Lys Val Asp Thr Asp Asp Arg Thr Glu Gly Tyr Leu Arg Ala 485 490 495 Asp Ser Gln Glu Pro Ser His Phe Asp Ser Gln Gln Pro Ala Val Leu 500 505 510 Glu Glu Glu Glu Val Met Ile Ala His Ala His Pro Gln Glu Val Tyr 515 520 525 Asn Glu Tyr Val Pro Arg Gly Cys Lys Asn Lys Cys His Ser His Phe 530 535 540 His Asp Thr Leu Gly Gln Ser Asp Asp Leu Ile His His His His Asp 545 550 555 560 Tyr His 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Claims (31)

  1. 암을 갖거나 암 위험이 있는 피험체를 치료하는 데 사용하기 위한, LIV-1 항체 약물 접합체 (LIV-1-ADC)를 포함하는 제약 조성물로서,
    상기 제약 조성물은 화학요법제와 조합하여 사용되고, 상기 LIV-1-ADC는 vcMMAE (발린-시트룰린-모노메틸 오리스타틴 E)에 접합된 인간화된 hLIV22 항체를 포함하며, 상기 화학요법제는 카보플라틴, 독소루비신, 및 파클리탁셀 중 하나인, 제약 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 피험체는 유방암을 갖는, 제약 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 유방암은 삼중 음성 유방암, 삼중 양성 유방암, HER2-양성 유방암, 또는 호르몬 수용체 양성 암인, 제약 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 피험체는 삼중 음성 유방암을 갖는, 제약 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 피험체는 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 자궁경부암, 흑색종, 또는 편평 세포암종을 갖는, 제약 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 LIV-1-ADC는 피험체의 체중 1kg당 1.5 mg 내지 4 mg의 용량으로 투여되는, 제약 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 LIV-1-ADC는 피험체의 체중 1kg당 2.5 mg의 용량으로 투여되는, 제약 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 LIV-1-ADC는 3주마다 1회 투여되는, 제약 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 LIV-1-ADC는 정맥내 주사에 의해 투여되는, 제약 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학요법제는 카보플라틴이며, 상기 카보플라틴은 200 mg/m2 내지 750 mg/m2의 용량으로 투여되는, 제약 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학요법제는 카보플라틴이며, 상기 카보플라틴은 정맥내 주사에 의해 투여되는, 제약 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학요법제는 독소루비신이며, 상기 독소루비신은 40 mg/m2 내지 80 mg/m2의 용량으로 투여되는, 제약 조성물.
  13. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학요법제는 독소루비신이며, 상기 독소루비신은 정맥내 주사에 의해 투여되는, 제약 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학요법제는 파클리탁셀이며, 상기 파클리탁셀은 100 mg/m2 내지 260 mg/m2의 용량으로 투여되는, 제약 조성물.
  15. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학요법제는 파클리탁셀이며, 상기 파클리탁셀은 정맥내 주사에 의해 투여되는, 제약 조성물.
  16. 암을 갖거나 암 위험이 있는 피험체를 치료하는 데 사용하기 위한, LIV-1 항체 약물 접합체 (LIV-1-ADC)를 포함하는 제약 조성물로서,
    상기 제약 조성물은 카보플라틴과 조합하여 사용되고, 상기 LIV-1-ADC는 vcMMAE (발린-시트룰린-모노메틸 오리스타틴 E)에 접합된 인간화된 hLIV22 항체를 포함하며, 상기 LIV-1-ADC는 상기 피험체에게 피험체의 체중 1kg당 2.5 mg의 용량으로 3주마다 1회 정맥내 투여되며, 상기 카보플라틴은 300 mg/m2의 용량으로 투여되는, 제약 조성물.
  17. 암을 갖거나 암 위험이 있는 피험체를 치료하는 데 사용하기 위한, LIV-1 항체 약물 접합체 (LIV-1-ADC)를 포함하는 제약 조성물로서,
    상기 제약 조성물은 독소루비신과 조합하여 사용되고, 상기 LIV-1-ADC는 vcMMAE (발린-시트룰린-모노메틸 오리스타틴 E)에 접합된 인간화된 hLIV22 항체를 포함하며, 상기 LIV-1-ADC는 상기 피험체에게 피험체의 체중 1kg당 2.5 mg의 용량으로 3주마다 1회 정맥내 투여되며, 상기 독소루비신은 60 mg/m2의 용량으로 투여되는, 제약 조성물.
  18. 암을 갖거나 암 위험이 있는 피험체를 치료하는 데 사용하기 위한, LIV-1 항체 약물 접합체 (LIV-1-ADC)를 포함하는 제약 조성물로서,
    상기 제약 조성물은 파클리탁셀과 조합하여 사용되고, 상기 LIV-1-ADC는 vcMMAE (발린-시트룰린-모노메틸 오리스타틴 E)에 접합된 인간화된 hLIV22 항체를 포함하며, 상기 LIV-1-ADC는 상기 피험체에게 3주마다 1회 피험체의 체중 1kg당 2.5 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 상기 파클리탁셀은 175 mg/m2의 용량으로 투여되는, 제약 조성물.
  19. 삼중 음성 유방암을 갖거나 삼중 음성 유방암 위험이 있는 피험체를 치료하는 데 사용하기 위한, LIV-1 항체 약물 접합체 (LIV-1-ADC)를 포함하는 제약 조성물로서,
    상기 제약 조성물은 화학요법제와 조합하여 사용되고, 상기 LIV-1-ADC는 vcMMAE (발린-시트룰린-모노메틸 오리스타틴 E)에 접합된 인간화된 hLIV22 항체를 포함하며, 상기 화학요법제는 카보플라틴, 독소루비신, 및 파클리탁셀 중 하나인, 제약 조성물.
  20. 암을 갖거나 암 위험이 있는 피험체를 치료하는 데 사용하기 위한, LIV-1 항체 약물 접합체 (LIV-1-ADC)를 포함하는 제약 조성물로서,
    상기 제약 조성물은 트라스투주맙과 조합하여 사용되고, 상기 LIV-1-ADC는 vcMMAE (발린-시트룰린-모노메틸 오리스타틴 E)에 접합된 인간화된 hLIV22 항체를 포함하는, 제약 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 LIV-1-ADC는 피험체의 체중 1kg당 0.5 mg 내지 2.8 mg의 용량으로 투여되는, 제약 조성물.
  22. 청구항 20에 있어서,
    상기 LIV-1-ADC는 피험체의 체중 1kg당 2.5 mg의 용량으로 투여되는, 제약 조성물.
  23. 청구항 20에 있어서,
    상기 LIV-1-ADC는 3주마다 1회 투여되는, 제약 조성물.
  24. 청구항 20에 있어서,
    상기 트라스투주맙은 상기 피험체의 체중 1kg당 4 mg의 초기 용량으로 90분에 걸쳐 정맥내 (IV) 주입으로 투여한 다음, 피험체의 체중 1kg당 2 mg으로 30분에 걸쳐 정맥내 (IV) 주입으로 투여하는, 제약 조성물.
  25. 청구항 20에 있어서,
    상기 트라스투주맙은 상기 피험체의 체중 1kg당 8 mg의 초기 용량으로 90분에 걸쳐 정맥내 (IV) 주입으로 투여한 다음, 피험체의 체중 1kg당 6 mg으로 30 내지 90분에 걸쳐 정맥내 (IV) 주입으로 투여하는, 제약 조성물.
  26. 암을 갖거나 암 위험이 있는 피험체를 치료하는 데 사용하기 위한, LIV-1 항체 약물 접합체 (LIV-1-ADC)를 포함하는 제약 조성물로서,
    상기 제약 조성물은 트라스투주맙 엠탄신과 조합하여 사용되고, 상기 LIV-1-ADC는 vcMMAE (발린-시트룰린-모노메틸 오리스타틴 E)에 접합된 인간화된 hLIV22 항체를 포함하는, 제약 조성물.
  27. 암을 갖거나 암 위험이 있는 피험체를 치료하는 데 사용하기 위한, LIV-1 항체 약물 접합체 (LIV-1-ADC)를 포함하는 제약 조성물로서,
    상기 제약 조성물은 퍼투주맙과 조합하여 사용되고, 상기 LIV-1-ADC는 vcMMAE (발린-시트룰린-모노메틸 오리스타틴 E)에 접합된 인간화된 hLIV22 항체를 포함하는, 제약 조성물.
  28. 암을 갖거나 암 위험이 있는 피험체를 치료하는 데 사용하기 위한, LIV-1 항체 약물 접합체 (LIV-1-ADC)를 포함하는 제약 조성물로서,
    상기 제약 조성물은 체크포인트 억제제와 조합하여 사용되고, 상기 LIV-1-ADC는 vcMMAE (발린-시트룰린-모노메틸 오리스타틴 E)에 접합된 인간화된 hLIV22 항체를 포함하는, 제약 조성물.
  29. 청구항 28에 있어서,
    상기 체크포인트 억제제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체, B7-DC-Fc, LAG3, 또는 TIM3인, 제약 조성물.
  30. 청구항 29에 있어서,
    상기 체크포인트 억제제는 MEDI0680, AMP-224, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI4736, MPDL3280A, 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제약 조성물.
  31. 청구항 30에 있어서,
    상기 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙인, 제약 조성물.
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