JP3422776B2 - 乳癌を診断、監視、病期決定、造影及び治療する新規な方法 - Google Patents
乳癌を診断、監視、病期決定、造影及び治療する新規な方法Info
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Description
【０００１】発明の分野
本発明は、癌、特に乳癌を検出、診断、監視、病期決
定、予知、造影及び治療するために新規に開発されたア
ッセイに一部関する。 背景技術 アメリカ人女性では、平均寿命を８５歳として、その９
人に１人が人生のある時期に乳癌を発症する。年間、１
８万人以上の米国女性が乳癌と診断され、約４６，００
０人がこの疾患で死亡する。
定、予知、造影及び治療するために新規に開発されたア
ッセイに一部関する。 背景技術 アメリカ人女性では、平均寿命を８５歳として、その９
人に１人が人生のある時期に乳癌を発症する。年間、１
８万人以上の米国女性が乳癌と診断され、約４６，００
０人がこの疾患で死亡する。
【０００２】どんな女性も乳癌に罹る危険がある。乳癌
を発症する可能性は加齢とともに増加する；癌が発見さ
れる女性の８０％は５０歳以上である。女性の発癌可能
性を高め得るいくつかの危険因子も存在する。この疾患
の家族歴を有する女性、３０歳以後に最初の子供を産ん
だか、又は子供を産んだことのない女性、月経が早い時
期に始まった女性は、そのリスクが高い可能性がある。
を発症する可能性は加齢とともに増加する；癌が発見さ
れる女性の８０％は５０歳以上である。女性の発癌可能
性を高め得るいくつかの危険因子も存在する。この疾患
の家族歴を有する女性、３０歳以後に最初の子供を産ん
だか、又は子供を産んだことのない女性、月経が早い時
期に始まった女性は、そのリスクが高い可能性がある。
【０００３】しかしながら、乳癌を発症する女性の７０
％以上で既知の危険因子がない。１９９４年に発見され
たＢＲＣＡ１遺伝子との関連が考えられる乳癌の症例は
１０％に満たない。研究者たちは、栄養、アルコール、
運動、喫煙、及び経口避妊薬のような他の因子が癌の予
防に果たし得る役割について研究している。
％以上で既知の危険因子がない。１９９４年に発見され
たＢＲＣＡ１遺伝子との関連が考えられる乳癌の症例は
１０％に満たない。研究者たちは、栄養、アルコール、
運動、喫煙、及び経口避妊薬のような他の因子が癌の予
防に果たし得る役割について研究している。
【０００４】他の癌と同じように、乳癌が成功裡に治療
される可能性が最も高いのは早期に発見されるときであ
る。乳房の特殊なＸ線写真であるマンモグラムは、全乳
癌の９０％以上を検出し得る。乳癌は、早期に発見され
れば、治癒の可能性は９０％以上である。治療オプショ
ンには、癌の病期（ステージ）により、外科手術、化学
療法、及び放射線療法がある。
される可能性が最も高いのは早期に発見されるときであ
る。乳房の特殊なＸ線写真であるマンモグラムは、全乳
癌の９０％以上を検出し得る。乳癌は、早期に発見され
れば、治癒の可能性は９０％以上である。治療オプショ
ンには、癌の病期（ステージ）により、外科手術、化学
療法、及び放射線療法がある。
【０００５】乳癌の検出、診断、監視、病期決定、予知
及び造影するために使用される方法は、患者のアウトカ
ムにとってきわめて重要である。早期乳癌と診断された
患者の５年生存率は、遠隔転移乳癌と診断された患者の
５年生存率に比較してずっと高い。早期乳癌を検出する
ためのより高感度で特異的な新しい診断法が必要とされ
ているのは明らかである。
及び造影するために使用される方法は、患者のアウトカ
ムにとってきわめて重要である。早期乳癌と診断された
患者の５年生存率は、遠隔転移乳癌と診断された患者の
５年生存率に比較してずっと高い。早期乳癌を検出する
ためのより高感度で特異的な新しい診断法が必要とされ
ているのは明らかである。
【０００６】乳癌患者は、初回治療後、及びアジュバン
ト治療の間に綿密に監視され、治療に対する応答性が判
定され、持続性又は再発性の転移疾患が検出される。乳
癌、及びその再発及び進行を検出する、より高感度で特
異的な乳癌マーカーに対するニーズがあるのも明らかで
ある。
ト治療の間に綿密に監視され、治療に対する応答性が判
定され、持続性又は再発性の転移疾患が検出される。乳
癌、及びその再発及び進行を検出する、より高感度で特
異的な乳癌マーカーに対するニーズがあるのも明らかで
ある。
【０００７】乳癌を管理するもう１つの重要な工程は、
患者の疾患の病期を決定することである。病期決定には
潜在的な予後価値があり、最適治療法を設計するための
判断基準を提供する。一般に、乳癌の病理学的な病期決
定が臨床的な病期決定より好ましいのは、前者がより正
確な予後をもたらすからである。しかしながら、臨床的
病期決定も、病理学的病期決定と少なくとも同じくらい
正確であったならば、好ましいことであろう。なぜな
ら、病理学的評価のために組織を採取する侵襲的な方法
に依存しないからである。乳癌の病期決定は、様々な浸
潤段階を差別化し得る、細胞、組織又は体液内の新しい
マーカーを検出することができれば、改善されることだ
ろう。
患者の疾患の病期を決定することである。病期決定には
潜在的な予後価値があり、最適治療法を設計するための
判断基準を提供する。一般に、乳癌の病理学的な病期決
定が臨床的な病期決定より好ましいのは、前者がより正
確な予後をもたらすからである。しかしながら、臨床的
病期決定も、病理学的病期決定と少なくとも同じくらい
正確であったならば、好ましいことであろう。なぜな
ら、病理学的評価のために組織を採取する侵襲的な方法
に依存しないからである。乳癌の病期決定は、様々な浸
潤段階を差別化し得る、細胞、組織又は体液内の新しい
マーカーを検出することができれば、改善されることだ
ろう。
【０００８】本発明では、９種の乳癌特異遺伝子（Brea
st Specific Genes; ＢＳＧ）を介して乳癌を検出、診
断、監視、病期決定、予知、造影及び治療する方法が提
供される。９種のＢＳＧは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜
９のいずれかのポリヌクレオチド配列を含んでなる遺伝
子により発現されるネーティブタンパク質を特に意味す
る。他のやり方では、本明細書で使用されるように、９
種のＢＳＧにより意味されるものは、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：１〜９のポリヌクレオチド配列のいずれかを含んで
なる遺伝子によりコードされるネーティブｍＲＮＡを意
味するか、又はそれはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜９のポ
リヌクレオチド配列のいずれかを含んでなる遺伝子その
ものを意味する。
st Specific Genes; ＢＳＧ）を介して乳癌を検出、診
断、監視、病期決定、予知、造影及び治療する方法が提
供される。９種のＢＳＧは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜
９のいずれかのポリヌクレオチド配列を含んでなる遺伝
子により発現されるネーティブタンパク質を特に意味す
る。他のやり方では、本明細書で使用されるように、９
種のＢＳＧにより意味されるものは、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：１〜９のポリヌクレオチド配列のいずれかを含んで
なる遺伝子によりコードされるネーティブｍＲＮＡを意
味するか、又はそれはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜９のポ
リヌクレオチド配列のいずれかを含んでなる遺伝子その
ものを意味する。
【０００９】本発明の他の目的、特徴、効果及び側面
は、以下の説明から当業者に明らかになるだろう。しか
しながら、以下の説明及び特定の実施例は、本発明の好
ましい態様を示すものであって、例示のためだけのもの
である。この開示される発明の精神及び範囲のなかで様
々な変更及び改良をすることは、以下の説明を読むこ
と、及び本開示の他の部分を読むことから、当業者には
すぐに明らかであろう。 発明の要約 上記及び他の目的のために、細胞、組織又は体液のＢＳ
Ｇのレベルを、正常なヒト対照の好ましくは同一型の細
胞、組織又は体液のＢＳＧレベルと比較したときの変化
について分析することによって乳癌の存在を診断する方
法を提供することが本発明の目的であり、ここでは正常
なヒト対照に対する患者のＢＳＧレベルの変化が乳癌に
関連づけられる。
は、以下の説明から当業者に明らかになるだろう。しか
しながら、以下の説明及び特定の実施例は、本発明の好
ましい態様を示すものであって、例示のためだけのもの
である。この開示される発明の精神及び範囲のなかで様
々な変更及び改良をすることは、以下の説明を読むこ
と、及び本開示の他の部分を読むことから、当業者には
すぐに明らかであろう。 発明の要約 上記及び他の目的のために、細胞、組織又は体液のＢＳ
Ｇのレベルを、正常なヒト対照の好ましくは同一型の細
胞、組織又は体液のＢＳＧレベルと比較したときの変化
について分析することによって乳癌の存在を診断する方
法を提供することが本発明の目的であり、ここでは正常
なヒト対照に対する患者のＢＳＧレベルの変化が乳癌に
関連づけられる。
【００１０】さらに提供されるのは、転移した乳癌を有
する疑いのあるヒト患者を同定すること；そのような患
者由来の細胞、組織又は体液のサンプルをＢＳＧについ
て分析すること；そのような細胞、組織又は体液のＢＳ
Ｇレベルを、正常なヒト対照の好ましくは同一型の細
胞、組織又は体液のＢＳＧレベルと比較することによっ
て、転移したことが知られていないような癌を有する患
者において転移乳癌を診断する方法であり、ここでは正
常なヒト対照に対する患者のＢＳＧレベルの変化が転移
した癌に関連づけられる。
する疑いのあるヒト患者を同定すること；そのような患
者由来の細胞、組織又は体液のサンプルをＢＳＧについ
て分析すること；そのような細胞、組織又は体液のＢＳ
Ｇレベルを、正常なヒト対照の好ましくは同一型の細
胞、組織又は体液のＢＳＧレベルと比較することによっ
て、転移したことが知られていないような癌を有する患
者において転移乳癌を診断する方法であり、ここでは正
常なヒト対照に対する患者のＢＳＧレベルの変化が転移
した癌に関連づけられる。
【００１１】本発明によりまた提供されるのは、乳癌を
有するヒト患者を同定すること；そのような患者由来の
細胞、組織又は体液のサンプルをＢＳＧについて分析す
ること；そのような細胞、組織又は体液のＢＳＧレベル
を正常なヒト対照サンプルの好ましくは同一型の細胞、
組織又は体液のＢＳＧレベルと比較することによって、
そのような癌を有するヒトの乳癌を病期決定する方法で
あり、ここでは正常なヒト対照に対する前記患者のＢＳ
Ｇレベルの変化が進行しているか又は退縮している、又
は寛解状態にある癌に関連づけられる。
有するヒト患者を同定すること；そのような患者由来の
細胞、組織又は体液のサンプルをＢＳＧについて分析す
ること；そのような細胞、組織又は体液のＢＳＧレベル
を正常なヒト対照サンプルの好ましくは同一型の細胞、
組織又は体液のＢＳＧレベルと比較することによって、
そのような癌を有するヒトの乳癌を病期決定する方法で
あり、ここでは正常なヒト対照に対する前記患者のＢＳ
Ｇレベルの変化が進行しているか又は退縮している、又
は寛解状態にある癌に関連づけられる。
【００１２】さらに提供されるのは、乳癌を有するヒト
の乳癌を転移の発症について監視する方法である。この
方法は、転移したことが知られていない乳癌を有するヒ
ト患者を同定すること；そのような患者由来の細胞、組
織又は体液のサンプルをＢＳＧについて定期的に分析す
ること；そのような細胞、組織又は体液のＢＳＧレベル
を正常なヒト対照サンプルの好ましくは同一型の細胞、
組織又は体液のＢＳＧレベルと比較することを含み、こ
こでは正常なヒト対照に対する患者のＢＳＧレベルの変
化が転移した癌に関連づけられる。
の乳癌を転移の発症について監視する方法である。この
方法は、転移したことが知られていない乳癌を有するヒ
ト患者を同定すること；そのような患者由来の細胞、組
織又は体液のサンプルをＢＳＧについて定期的に分析す
ること；そのような細胞、組織又は体液のＢＳＧレベル
を正常なヒト対照サンプルの好ましくは同一型の細胞、
組織又は体液のＢＳＧレベルと比較することを含み、こ
こでは正常なヒト対照に対する患者のＢＳＧレベルの変
化が転移した癌に関連づけられる。
【００１３】さらに提供されるのは、乳癌を有する患者
のＢＳＧのレベルを注視することによって、そのような
癌を有するヒトの乳癌の段階変化を監視する方法であ
る。この方法は、そのような癌を有するヒト患者を同定
すること、そのような患者由来の細胞、組織又は体液の
サンプルをＢＳＧについて定期的に分析すること；その
ような細胞、組織又は体液のＢＳＧレベルを正常なヒト
対照サンプルの好ましくは同一型の細胞、組織又は体液
のＢＳＧレベルと比較することを含み、ここでは正常な
ヒト対照に対する患者のＢＳＧレベルの変化が進行して
いるか又は退行している、又は寛解状態にある癌に関連
づけられる。
のＢＳＧのレベルを注視することによって、そのような
癌を有するヒトの乳癌の段階変化を監視する方法であ
る。この方法は、そのような癌を有するヒト患者を同定
すること、そのような患者由来の細胞、組織又は体液の
サンプルをＢＳＧについて定期的に分析すること；その
ような細胞、組織又は体液のＢＳＧレベルを正常なヒト
対照サンプルの好ましくは同一型の細胞、組織又は体液
のＢＳＧレベルと比較することを含み、ここでは正常な
ヒト対照に対する患者のＢＳＧレベルの変化が進行して
いるか又は退行している、又は寛解状態にある癌に関連
づけられる。
【００１４】さらに提供されるのは、疾患又は病態を検
出又は診断する目的で患者のＢＳＧの局在化を検出又は
造影するために使用し得る、ＢＳＧに対する抗体、又は
そのような抗体のフラグメントである。そのような抗体
は、ポリクローナル又はモノクローナルであり得るか、
又は分子生物学の技術によって製造し得る。本文及び本
明細書を通して使用されるように、「抗体」という用語
は、ＳＥＬＥＸとして言及され、当業者によく知られて
いる in vitro 進化のプロトコールから派生するような
アプタマー及び単鎖オリゴヌクレオチドも包含すること
を意味する。抗体は、多様な検出ラベルで標識され得る
が、それには、限定しないが、放射性同位体及び常磁性
金属が含まれる。これらの抗体又はそのフラグメントは
また、ＢＳＧの発現により特徴づけられる疾患の処置に
おける治療薬として使用され得る。治療応用では、抗体
は、放射性同位体、酵素、毒素、薬物又はプロドラッグ
のような細胞毒性薬へ誘導化するか又は誘導化せずに使
用し得る。
出又は診断する目的で患者のＢＳＧの局在化を検出又は
造影するために使用し得る、ＢＳＧに対する抗体、又は
そのような抗体のフラグメントである。そのような抗体
は、ポリクローナル又はモノクローナルであり得るか、
又は分子生物学の技術によって製造し得る。本文及び本
明細書を通して使用されるように、「抗体」という用語
は、ＳＥＬＥＸとして言及され、当業者によく知られて
いる in vitro 進化のプロトコールから派生するような
アプタマー及び単鎖オリゴヌクレオチドも包含すること
を意味する。抗体は、多様な検出ラベルで標識され得る
が、それには、限定しないが、放射性同位体及び常磁性
金属が含まれる。これらの抗体又はそのフラグメントは
また、ＢＳＧの発現により特徴づけられる疾患の処置に
おける治療薬として使用され得る。治療応用では、抗体
は、放射性同位体、酵素、毒素、薬物又はプロドラッグ
のような細胞毒性薬へ誘導化するか又は誘導化せずに使
用し得る。
【００１５】本発明の他の目的、特徴、効果及び側面
は、以下の説明から当業者に明らかになるだろう。しか
しながら、以下の説明及び特定の実施例は、本発明の好
ましい態様を示すものであって、例示のためだけのもの
である。この開示される発明の精神及び範囲のなかで様
々な変更及び改良をすることは、以下の説明を読むこ
と、及び本開示の他の部分を読むことから、当業者には
すぐに明らかであろう。 発明の詳細な説明 本発明は、ＢＳＧのレベルを正常なヒト対照のＢＳＧレ
ベルと比較することによって、癌を検出、診断、監視、
病期決定、予知及び造影するための、定量的かつ定性的
な診断アッセイ及び方法に関する。本明細書で使用され
るように、ＢＳＧのレベルとは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１〜９のいずれかのポリヌクレオチド配列を含んでなる
遺伝子により発現されるネーティブなタンパク質のレベ
ルを意味する。他のやり方では、本明細書で使用される
ように、ＢＳＧのレベルとは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１
〜９のポリヌクレオチド配列のいずれでも含んでなる遺
伝子のいずれでもコードされるネーティブなｍＲＮＡの
レベル、又はＳＥＱ ＩＤＮＯ：１〜９のポリヌクレオ
チド配列のいずれでも含んでなる遺伝子のレベルを意味
する。そのようなレベルは、好ましくは細胞、組織及び
／又は体液の少なくとも１つで測定され、正常及び異常
なレベルの定量も含まれる。このように、例えば、正常
な対照の体液、細胞又は組織のサンプルに比較してＢＳ
Ｇタンパク質群の１つのレベルにおける変化を測定す
る、本発明による診断アッセイは、乳癌を含む、癌の存
在を診断するために使用され得る。「変化」とは、ＢＳ
Ｇレベルの増加又は減少のいずれかを意味する。例え
ば、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：２）、Ｍａｍ０
０４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）及びＭａｍ００５（Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のようなＢＳＧでは、正常なヒ
ト対照に比較したレベルの増加が、乳癌、その癌の転移
及び進行に関連しているのに対し、レベルの減少は退縮
及び／又は寛解に関連づけられる。ＢＳＧ Ｍａｍ００
２（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：１）では、正常なヒト対照に比
較したレベルの減少が、乳癌、転移及び進行に関連して
いるのに対し、増加は退縮及び／又は寛解に関連づけら
れる。９種のＢＳＧは、本発明の方法において、単独で
か、又はその９種のすべて一緒にか又は任意の組合せで
測定され得る。
は、以下の説明から当業者に明らかになるだろう。しか
しながら、以下の説明及び特定の実施例は、本発明の好
ましい態様を示すものであって、例示のためだけのもの
である。この開示される発明の精神及び範囲のなかで様
々な変更及び改良をすることは、以下の説明を読むこ
と、及び本開示の他の部分を読むことから、当業者には
すぐに明らかであろう。 発明の詳細な説明 本発明は、ＢＳＧのレベルを正常なヒト対照のＢＳＧレ
ベルと比較することによって、癌を検出、診断、監視、
病期決定、予知及び造影するための、定量的かつ定性的
な診断アッセイ及び方法に関する。本明細書で使用され
るように、ＢＳＧのレベルとは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１〜９のいずれかのポリヌクレオチド配列を含んでなる
遺伝子により発現されるネーティブなタンパク質のレベ
ルを意味する。他のやり方では、本明細書で使用される
ように、ＢＳＧのレベルとは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１
〜９のポリヌクレオチド配列のいずれでも含んでなる遺
伝子のいずれでもコードされるネーティブなｍＲＮＡの
レベル、又はＳＥＱ ＩＤＮＯ：１〜９のポリヌクレオ
チド配列のいずれでも含んでなる遺伝子のレベルを意味
する。そのようなレベルは、好ましくは細胞、組織及び
／又は体液の少なくとも１つで測定され、正常及び異常
なレベルの定量も含まれる。このように、例えば、正常
な対照の体液、細胞又は組織のサンプルに比較してＢＳ
Ｇタンパク質群の１つのレベルにおける変化を測定す
る、本発明による診断アッセイは、乳癌を含む、癌の存
在を診断するために使用され得る。「変化」とは、ＢＳ
Ｇレベルの増加又は減少のいずれかを意味する。例え
ば、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：２）、Ｍａｍ０
０４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）及びＭａｍ００５（Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のようなＢＳＧでは、正常なヒ
ト対照に比較したレベルの増加が、乳癌、その癌の転移
及び進行に関連しているのに対し、レベルの減少は退縮
及び／又は寛解に関連づけられる。ＢＳＧ Ｍａｍ００
２（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：１）では、正常なヒト対照に比
較したレベルの減少が、乳癌、転移及び進行に関連して
いるのに対し、増加は退縮及び／又は寛解に関連づけら
れる。９種のＢＳＧは、本発明の方法において、単独で
か、又はその９種のすべて一緒にか又は任意の組合せで
測定され得る。
【００１６】本発明のすべての方法は、ＢＳＧだけでな
く他の癌マーカーのレベルを測定することも所望により
包含し得る。ＢＳＧだけでなく、ＢＲＣＡ１のような他
の癌マーカーも当技術分野で知られている。 診断アッセイ 本発明は、細胞、組織又は体液のＢＳＧのレベルを、正
常なヒト対照の好ましくは同一タイプの細胞、組織又は
体液のＢＳＧのレベルと比較したときの変化について分
析することによって乳癌の存在を診断する方法を提供す
る。本明細書で示されるように、正常なヒト対照に対し
て患者でＭａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：２）、Ｍａ
ｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）又はＭａｍ００５
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のようなＢＳＧのレベルが
増加していることが乳癌の存在に関連づけられるのに対
し、正常なヒト対照に対して患者でＭａｍ００２（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：１）のようなＢＳＧのレベルが減少し
ていることが乳癌の存在に関連づけられる。
く他の癌マーカーのレベルを測定することも所望により
包含し得る。ＢＳＧだけでなく、ＢＲＣＡ１のような他
の癌マーカーも当技術分野で知られている。 診断アッセイ 本発明は、細胞、組織又は体液のＢＳＧのレベルを、正
常なヒト対照の好ましくは同一タイプの細胞、組織又は
体液のＢＳＧのレベルと比較したときの変化について分
析することによって乳癌の存在を診断する方法を提供す
る。本明細書で示されるように、正常なヒト対照に対し
て患者でＭａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：２）、Ｍａ
ｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）又はＭａｍ００５
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のようなＢＳＧのレベルが
増加していることが乳癌の存在に関連づけられるのに対
し、正常なヒト対照に対して患者でＭａｍ００２（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：１）のようなＢＳＧのレベルが減少し
ていることが乳癌の存在に関連づけられる。
【００１７】本発明を限定しないが、一般に、定量的な
診断アッセイでは、試験される患者が癌を有することを
示す陽性の結果とは、ＢＳＧのような癌マーカーの細
胞、組織又は体液レベルが、正常なヒト対照の好ましく
は同一の細胞、組織又は体液より少なくとも２倍高いか
又は低い、最も好ましくは、少なくとも５倍高いか又は
低いものである。
診断アッセイでは、試験される患者が癌を有することを
示す陽性の結果とは、ＢＳＧのような癌マーカーの細
胞、組織又は体液レベルが、正常なヒト対照の好ましく
は同一の細胞、組織又は体液より少なくとも２倍高いか
又は低い、最も好ましくは、少なくとも５倍高いか又は
低いものである。
【００１８】本発明はまた、まだ転移していない乳癌を
有する患者の転移乳癌を、転移の発症について診断する
方法を提供する。本発明の方法では、転移した可能性が
ある（が転移したことは知られていない）乳癌を有する
ことが疑われるヒト癌患者が同定される。このことは当
業者に知られた様々な手段により達成される。例えば、
乳癌の場合、一般に患者は従来的な検出法に従って乳癌
と診断される。
有する患者の転移乳癌を、転移の発症について診断する
方法を提供する。本発明の方法では、転移した可能性が
ある（が転移したことは知られていない）乳癌を有する
ことが疑われるヒト癌患者が同定される。このことは当
業者に知られた様々な手段により達成される。例えば、
乳癌の場合、一般に患者は従来的な検出法に従って乳癌
と診断される。
【００１９】本発明では、細胞、組織又は体液のＢＳＧ
レベルの存在を決定することは、転移していない乳癌と
転移した乳癌とを区別するために特に有用である。現存
の技術では転移した乳癌と転移していない乳癌とを区別
することが難しく、適切な治療の選択はそのような知識
にしばしば左右される。
レベルの存在を決定することは、転移していない乳癌と
転移した乳癌とを区別するために特に有用である。現存
の技術では転移した乳癌と転移していない乳癌とを区別
することが難しく、適切な治療の選択はそのような知識
にしばしば左右される。
【００２０】本発明では、そのような細胞、組織又は体
液で測定される癌マーカーはＢＳＧであり、そのレベル
が正常なヒト対照の好ましくは同一型の細胞、組織又は
体液のＢＳＧレベルと比較される。つまり、観察される
癌マーカーが血清のＢＳＧであれば、このレベルが、好
ましくは正常ヒト患者の血清のＢＳＧレベルと比較され
る。正常なヒト対照に対して患者でＭａｍ００１（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：２）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４）又はＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：３）
のようなＢＳＧのレベルが増加していることが転移した
乳癌に関連づけられるのに対し、正常なヒト対照に対し
て患者でＭａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：１）のよう
なＢＳＧが減少していることが転移した乳癌に関連づけ
られる。
液で測定される癌マーカーはＢＳＧであり、そのレベル
が正常なヒト対照の好ましくは同一型の細胞、組織又は
体液のＢＳＧレベルと比較される。つまり、観察される
癌マーカーが血清のＢＳＧであれば、このレベルが、好
ましくは正常ヒト患者の血清のＢＳＧレベルと比較され
る。正常なヒト対照に対して患者でＭａｍ００１（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：２）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４）又はＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：３）
のようなＢＳＧのレベルが増加していることが転移した
乳癌に関連づけられるのに対し、正常なヒト対照に対し
て患者でＭａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：１）のよう
なＢＳＧが減少していることが転移した乳癌に関連づけ
られる。
【００２１】本発明を限定しないが、一般に、定量的な
診断アッセイでは、試験されるか又は監視される患者の
癌が転移したことを示す陽性の結果とは、ＢＳＧのよう
な癌マーカーの細胞、組織又は体液レベルが、正常患者
の好ましくは同一の細胞、組織又は体液より少なくとも
２倍高いか又は低い、最も好ましくは、少なくとも５倍
高いか又は低いものである。
診断アッセイでは、試験されるか又は監視される患者の
癌が転移したことを示す陽性の結果とは、ＢＳＧのよう
な癌マーカーの細胞、組織又は体液レベルが、正常患者
の好ましくは同一の細胞、組織又は体液より少なくとも
２倍高いか又は低い、最も好ましくは、少なくとも５倍
高いか又は低いものである。
【００２２】本明細書で使用される正常なヒト対照に
は、癌を有さないヒト患者、及び／又はその患者由来の
非癌性サンプルが含まれ；転移について診断又は監視す
る方法では、正常なヒト対照は、好ましくは、転移して
ない乳癌を有すると信頼し得る方法により判定されてい
るヒト患者由来のサンプル、例えば同一の患者のより初
期のサンプルを含む。 病期決定（ステージング） 本発明はまたヒト患者の乳癌を病期決定する方法を提供
する。
は、癌を有さないヒト患者、及び／又はその患者由来の
非癌性サンプルが含まれ；転移について診断又は監視す
る方法では、正常なヒト対照は、好ましくは、転移して
ない乳癌を有すると信頼し得る方法により判定されてい
るヒト患者由来のサンプル、例えば同一の患者のより初
期のサンプルを含む。 病期決定（ステージング） 本発明はまたヒト患者の乳癌を病期決定する方法を提供
する。
【００２３】本方法は、そのような癌を有するヒト患者
を同定すること；そのような患者由来の細胞、組織又は
体液のサンプルをＢＳＧについて分析することを含む。
次いで、この方法ではそのような細胞、組織又は体液の
ＢＳＧレベルが正常なヒト対称のサンプルの好ましくは
同一型の細胞、組織又は体液のＢＳＧレベルと比較さ
れ、ここでは正常なヒト対照に対して患者でＭａｍ００
１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：４）又はＭａｍ００５（ＳＥＱＩＤ Ｎ
Ｏ：３）のようなＢＳＧのレベルが増加しているか、又
はＭａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のようなＢ
ＳＧのレベルが減少していることが進行している癌に関
連づけられ、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）又はＭ
ａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のようなＢＳＧ
のレベルが減少しているか、又はＭａｍ００２（ＳＥＱ
ＩＤＮＯ：１）のようなＢＳＧのレベルが増加してい
ることが退縮しているか又は寛解状態にある癌に関連づ
けられる。監視（モニタリング）さらに提供されるの
は、乳癌を有するヒトの乳癌を転移の発症について監視
する方法である。この方法は、転移したことが知られて
いないそのような癌を有するヒト患者を同定すること；
そのような患者由来の細胞、組織又は体液のサンプルを
ＢＳＧについて定期的に分析すること；そのような細
胞、組織又は体液のＢＳＧレベルを正常なヒト対照サン
プルの好ましくは同一型の細胞、組織又は体液のＢＳＧ
レベルと比較することを含み、ここでは正常なヒト対照
に対して患者でＭａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）又はＭ
ａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のようなＢＳＧ
のレベルが増加しているか、又はＭａｍ００２（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１）のようなＢＳＧのレベルが減少して
いることが転移した癌に関連づけられる。
を同定すること；そのような患者由来の細胞、組織又は
体液のサンプルをＢＳＧについて分析することを含む。
次いで、この方法ではそのような細胞、組織又は体液の
ＢＳＧレベルが正常なヒト対称のサンプルの好ましくは
同一型の細胞、組織又は体液のＢＳＧレベルと比較さ
れ、ここでは正常なヒト対照に対して患者でＭａｍ００
１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：４）又はＭａｍ００５（ＳＥＱＩＤ Ｎ
Ｏ：３）のようなＢＳＧのレベルが増加しているか、又
はＭａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のようなＢ
ＳＧのレベルが減少していることが進行している癌に関
連づけられ、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）又はＭ
ａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のようなＢＳＧ
のレベルが減少しているか、又はＭａｍ００２（ＳＥＱ
ＩＤＮＯ：１）のようなＢＳＧのレベルが増加してい
ることが退縮しているか又は寛解状態にある癌に関連づ
けられる。監視（モニタリング）さらに提供されるの
は、乳癌を有するヒトの乳癌を転移の発症について監視
する方法である。この方法は、転移したことが知られて
いないそのような癌を有するヒト患者を同定すること；
そのような患者由来の細胞、組織又は体液のサンプルを
ＢＳＧについて定期的に分析すること；そのような細
胞、組織又は体液のＢＳＧレベルを正常なヒト対照サン
プルの好ましくは同一型の細胞、組織又は体液のＢＳＧ
レベルと比較することを含み、ここでは正常なヒト対照
に対して患者でＭａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）又はＭ
ａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のようなＢＳＧ
のレベルが増加しているか、又はＭａｍ００２（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１）のようなＢＳＧのレベルが減少して
いることが転移した癌に関連づけられる。
【００２４】本発明によりさらに提供されるのは、乳癌
を有するヒトにおいてその癌の段階変化を監視する方法
である。この方法は、そのような癌を有するヒト患者を
同定すること；そのような患者由来の細胞、組織又は体
液のサンプルをＢＳＧについて定期的に分析すること；
そのような細胞、組織又は体液のＢＳＧレベルを正常な
ヒト対照サンプルの好ましくは同一型の細胞、組織又は
体液のＢＳＧレベルと比較することを含み、ここでは正
常なヒト対照に対して患者でＭａｍ００１（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
４）又はＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のよ
うなＢＳＧのレベルが増加しているか、又はＭａｍ００
２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のようなＢＳＧのレベル
が減少していることが段階において進行している癌に関
連づけられ、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）又はＭ
ａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のようなＢＳＧ
のレベルが減少しているか、又はＭａｍ００２（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１）のようなＢＳＧのレベルが増加して
いることが段階において退行しているか又は寛解状態に
ある癌に関連づけられるる。
を有するヒトにおいてその癌の段階変化を監視する方法
である。この方法は、そのような癌を有するヒト患者を
同定すること；そのような患者由来の細胞、組織又は体
液のサンプルをＢＳＧについて定期的に分析すること；
そのような細胞、組織又は体液のＢＳＧレベルを正常な
ヒト対照サンプルの好ましくは同一型の細胞、組織又は
体液のＢＳＧレベルと比較することを含み、ここでは正
常なヒト対照に対して患者でＭａｍ００１（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
４）又はＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のよ
うなＢＳＧのレベルが増加しているか、又はＭａｍ００
２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のようなＢＳＧのレベル
が減少していることが段階において進行している癌に関
連づけられ、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）又はＭ
ａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のようなＢＳＧ
のレベルが減少しているか、又はＭａｍ００２（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１）のようなＢＳＧのレベルが増加して
いることが段階において退行しているか又は寛解状態に
ある癌に関連づけられるる。
【００２５】そのような患者を転移の発症について監視
することは定期的であり、好ましくは四半期ベースでな
される。しかしながら、当該の癌、特定の患者、及び癌
の段階によっては頻度を増減してよい。 アッセイ技術 ある宿主に由来するサンプルにおいて、本発明のＢＳＧ
のような遺伝子発現のレベルを定量するために使用し得
るアッセイ技術は、当業者によく知られている。そのよ
うなアッセイ方法には、ラジオイムノアッセイ、逆転写
酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイ、免疫組織化学ア
ッセイ、in situ ハイブリダイゼーションアッセイ、競
合的結合アッセイ、ウェスタンブロット分析、ＥＬＩＳ
Ａアッセイ及びプロテオミック・アプローチが含まれ
る。上記のなかで、生物学的流体における遺伝子の発現
タンパク質を診断するためにしばしば好ましいのはＥＬ
ＩＳＡである。
することは定期的であり、好ましくは四半期ベースでな
される。しかしながら、当該の癌、特定の患者、及び癌
の段階によっては頻度を増減してよい。 アッセイ技術 ある宿主に由来するサンプルにおいて、本発明のＢＳＧ
のような遺伝子発現のレベルを定量するために使用し得
るアッセイ技術は、当業者によく知られている。そのよ
うなアッセイ方法には、ラジオイムノアッセイ、逆転写
酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイ、免疫組織化学ア
ッセイ、in situ ハイブリダイゼーションアッセイ、競
合的結合アッセイ、ウェスタンブロット分析、ＥＬＩＳ
Ａアッセイ及びプロテオミック・アプローチが含まれ
る。上記のなかで、生物学的流体における遺伝子の発現
タンパク質を診断するためにしばしば好ましいのはＥＬ
ＩＳＡである。
【００２６】ＥＬＩＳＡアッセイは、先ず、市販品から
容易に入手し得ない場合は、ＢＳＧに対する特異抗体、
好ましくはモノクローナル抗体を製造することを含む。
さらに、一般に、ＢＳＧと特異的に結合するレポーター
抗体が製造される。このレポーター抗体には、放射活
性、蛍光、又は酵素の試薬のような検出可能な試薬、例
えば西洋ワサビペルオキシダーゼ酵素又はアルカリホス
ファターゼが付けられる。
容易に入手し得ない場合は、ＢＳＧに対する特異抗体、
好ましくはモノクローナル抗体を製造することを含む。
さらに、一般に、ＢＳＧと特異的に結合するレポーター
抗体が製造される。このレポーター抗体には、放射活
性、蛍光、又は酵素の試薬のような検出可能な試薬、例
えば西洋ワサビペルオキシダーゼ酵素又はアルカリホス
ファターゼが付けられる。
【００２７】ＥＬＩＳＡを実行するには、ＢＳＧに特異
的な抗体を、この抗体に結合する固形支持体、例えばポ
リスチレンディッシュ上でインキュベートする。さらに
ウシ血清アルブミンのような非特異的なタンパク質とイ
ンキュベートすることによって、ディッシュ上のフリー
なタンパク質結合部位がカバーされる。次に、分析すべ
きサンプルをこのディッシュの中でインキュベートする
と、その間に、ポリスチレンディッシュに付いた特異抗
体にＢＳＧが結合する。未結合のサンプルを緩衝液で洗
い落とす。ＢＳＧ特異的に向けられて西洋ワサビペルオ
キシダーゼに結合したレポーター抗体をディッシュに入
れると、ＢＳＧに結合したモノクローナル抗体にこのレ
ポーター抗体が結合する。結合しなかったレポーター抗
体を洗い流す。比色基質を含むペルオキシダーゼ活性用
の試薬をディッシュに加える。ＢＳＧ抗体に連結した固
定化ペルオキシダーゼにより発色した反応生成物が産生
される。ある一定時間において発現した色の量は、サン
プルに存在するＢＳＧタンパク質の量に比例している。
一般に、標準曲線を参照にして定量的な結果を得る。
的な抗体を、この抗体に結合する固形支持体、例えばポ
リスチレンディッシュ上でインキュベートする。さらに
ウシ血清アルブミンのような非特異的なタンパク質とイ
ンキュベートすることによって、ディッシュ上のフリー
なタンパク質結合部位がカバーされる。次に、分析すべ
きサンプルをこのディッシュの中でインキュベートする
と、その間に、ポリスチレンディッシュに付いた特異抗
体にＢＳＧが結合する。未結合のサンプルを緩衝液で洗
い落とす。ＢＳＧ特異的に向けられて西洋ワサビペルオ
キシダーゼに結合したレポーター抗体をディッシュに入
れると、ＢＳＧに結合したモノクローナル抗体にこのレ
ポーター抗体が結合する。結合しなかったレポーター抗
体を洗い流す。比色基質を含むペルオキシダーゼ活性用
の試薬をディッシュに加える。ＢＳＧ抗体に連結した固
定化ペルオキシダーゼにより発色した反応生成物が産生
される。ある一定時間において発現した色の量は、サン
プルに存在するＢＳＧタンパク質の量に比例している。
一般に、標準曲線を参照にして定量的な結果を得る。
【００２８】競合アッセイを利用することも可能であ
り、ここでは固形支持体及び標識されたＢＳＧに付いた
ＢＳＧの特異抗体と宿主由来のサンプルを固形支持体に
通過させ、固形支持体に付いた検出ラベルの量をサンプ
ル中のＢＳＧ量に相関させる。
り、ここでは固形支持体及び標識されたＢＳＧに付いた
ＢＳＧの特異抗体と宿主由来のサンプルを固形支持体に
通過させ、固形支持体に付いた検出ラベルの量をサンプ
ル中のＢＳＧ量に相関させる。
【００２９】核酸法は、ＢＳＧのｍＲＮＡを乳癌のマー
カーとして検出するために使用し得る。ポリメラーゼ連
鎖反応（ＰＣＲ）及び、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）及
び核酸配列ベースの増幅（ＮＡＳＡＢＡ）のような他の
核酸法が、様々な悪性疾患の診断及び監視用に悪性腫瘍
細胞を検出するために使用し得る。例えば、逆転写酵素
ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）は、数千もの他のｍＲＮＡ種の
複雑な混合物において特定のｍＲＮＡ集団の存在を検出
するために使用し得る強力な技術である。ＲＴ−ＰＣＲ
では、先ず酵素の逆転写酵素を使用してｍＲＮＡ種が相
補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）へ逆転写される；次いでこのｃＤ
ＮＡを標準的なＰＣＲ反応において増幅する。このよう
にＲＴ−ＰＣＲの増幅により、ある単一のｍＲＮＡ種の
存在を示し得る。従って、このｍＲＮＡがそれを産生す
る細胞にごく特異的であれば、ＲＴ−ＰＣＲを使用して
特定タイプの細胞の存在を同定し得る。
カーとして検出するために使用し得る。ポリメラーゼ連
鎖反応（ＰＣＲ）及び、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）及
び核酸配列ベースの増幅（ＮＡＳＡＢＡ）のような他の
核酸法が、様々な悪性疾患の診断及び監視用に悪性腫瘍
細胞を検出するために使用し得る。例えば、逆転写酵素
ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）は、数千もの他のｍＲＮＡ種の
複雑な混合物において特定のｍＲＮＡ集団の存在を検出
するために使用し得る強力な技術である。ＲＴ−ＰＣＲ
では、先ず酵素の逆転写酵素を使用してｍＲＮＡ種が相
補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）へ逆転写される；次いでこのｃＤ
ＮＡを標準的なＰＣＲ反応において増幅する。このよう
にＲＴ−ＰＣＲの増幅により、ある単一のｍＲＮＡ種の
存在を示し得る。従って、このｍＲＮＡがそれを産生す
る細胞にごく特異的であれば、ＲＴ−ＰＣＲを使用して
特定タイプの細胞の存在を同定し得る。
【００３０】固形支持体上にアレイ配列された（即ち、
グリッディング）クローン又はオリゴヌクレオチドに対
するハイブリダイゼーションを使用して、当該遺伝子の
発現を検出すること、及びその発現レベルを定量するこ
とが可能になる。このアプローチでは、ＢＳＧ遺伝子を
コードするｃＤＮＡが基質に固定されている。この基質
は好適なタイプのものであり得るが、限定せずに、ガラ
ス、ニトロセルロース、ナイロン又はプラスチックを包
含する。ＢＳＧ遺伝子をコードするＤＮＡの少なくとも
一部分を基質に付け、次いで分析物とインキュベートす
るが、これは関心対象の組織から単離された、ＲＮＡ又
はそのＲＮＡの相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）であり得る。基
質に結合したＤＮＡと分析物とのハイブリダイゼーショ
ンは、様々な手段により検出及び定量され得るが、それ
には限定せずに、分析物又はハイブリッド検出用に設計
された二次分子を放射活性標識すること又は蛍光標識す
ることが含まれる。遺伝子発現レベルの定量は、分析物
由来のシグナル強度を既知の標準から決定された強度と
比較してなされる。標準は、標的遺伝子のin vitro転
写、収率の定量、及びその材料を使用して標準曲線を作
成することによって得られる。
グリッディング）クローン又はオリゴヌクレオチドに対
するハイブリダイゼーションを使用して、当該遺伝子の
発現を検出すること、及びその発現レベルを定量するこ
とが可能になる。このアプローチでは、ＢＳＧ遺伝子を
コードするｃＤＮＡが基質に固定されている。この基質
は好適なタイプのものであり得るが、限定せずに、ガラ
ス、ニトロセルロース、ナイロン又はプラスチックを包
含する。ＢＳＧ遺伝子をコードするＤＮＡの少なくとも
一部分を基質に付け、次いで分析物とインキュベートす
るが、これは関心対象の組織から単離された、ＲＮＡ又
はそのＲＮＡの相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）であり得る。基
質に結合したＤＮＡと分析物とのハイブリダイゼーショ
ンは、様々な手段により検出及び定量され得るが、それ
には限定せずに、分析物又はハイブリッド検出用に設計
された二次分子を放射活性標識すること又は蛍光標識す
ることが含まれる。遺伝子発現レベルの定量は、分析物
由来のシグナル強度を既知の標準から決定された強度と
比較してなされる。標準は、標的遺伝子のin vitro転
写、収率の定量、及びその材料を使用して標準曲線を作
成することによって得られる。
【００３１】プロテオミック・アプローチでは、二次元
（２Ｄ）電気泳動が当技術分野でよく知られた技術であ
る。血清のようなサンプルから各タンパク質を単離する
ことは、通常ポリアクリルアミドゲル上で、様々な特性
によりタンパク質を連続的に分離することによってなさ
れる。先ず、タンパク質は電流を使用してサイズにより
分離される。電流はすべてのタンパク質に均等に作用す
るので、より小さいタンパク質はより大きいタンパク質
よりゲル上を遠く移動する。第二の次元では最初に対し
て垂直な電流を適用し、サイズではなく、各タンパク質
の担う特定の電荷に基づいてタンパク質が分離される。
異なる配列を有する２つのタンパク質がサイズと電荷の
両方で一致することはないので、２Ｄ分離の結果は、四
角いゲル上に各タンパク質が特有のスポットを占めるこ
とになる。化学品又は抗体のプローブでスポットを分析
するか、又は後続のタンパク質のミクロ配列決定によ
り、サンプル内のある特定タンパク質の相対量やタンパ
ク質の同一性が明らかになる。
（２Ｄ）電気泳動が当技術分野でよく知られた技術であ
る。血清のようなサンプルから各タンパク質を単離する
ことは、通常ポリアクリルアミドゲル上で、様々な特性
によりタンパク質を連続的に分離することによってなさ
れる。先ず、タンパク質は電流を使用してサイズにより
分離される。電流はすべてのタンパク質に均等に作用す
るので、より小さいタンパク質はより大きいタンパク質
よりゲル上を遠く移動する。第二の次元では最初に対し
て垂直な電流を適用し、サイズではなく、各タンパク質
の担う特定の電荷に基づいてタンパク質が分離される。
異なる配列を有する２つのタンパク質がサイズと電荷の
両方で一致することはないので、２Ｄ分離の結果は、四
角いゲル上に各タンパク質が特有のスポットを占めるこ
とになる。化学品又は抗体のプローブでスポットを分析
するか、又は後続のタンパク質のミクロ配列決定によ
り、サンプル内のある特定タンパク質の相対量やタンパ
ク質の同一性が明らかになる。
【００３２】上記の試験は、多種多様な患者の細胞、体
液及び／又は組織生検及び剖検材料に由来するような組
織抽出物（ホモジェネート又は可溶化組織）から派生し
たサンプルに対して実施し得る。本発明に有用な体液に
は、血液、尿、唾液、又は他の身体分泌物又はそれらの
誘導物が含まれる。血液は、白血球、血漿、血清、又は
血液の誘導物を包含し得る。 In vivo の抗体使用 ＢＳＧに対する抗体は、乳房の疾患を有する患者にin v
ivoでも使用し得る。特に、ＢＳＧに対する抗体は、乳
房の疾患を有する疑いのある患者へ、診断及び／又は治
療の目的で注射され得る。例えば、インジウム−１１１
で標識した抗体−キレート剤は、癌胎児性抗原を発現す
る腫瘍の放射免疫シンチグラフィー造影での使用が記述
されている（Sumerdon et al., Nucl. Med. Biol. 199
0, 17: 245-254）。特にこのような抗体−キレート剤
は、再発性の結腸直腸癌を有する疑いのある患者の腫瘍
を検出するのに使用されてきた（Griffin et al., J. C
lin.Onc. 1991, 9: 631-640）。磁気共鳴映像（ＭＲ
Ｉ）に使用される標識として常磁性イオンの付いた抗体
についても記述されてきた（Lauffer, R. B., Magnetic
Resonance in Medicine, 1991, 22: 339-342）。ＢＳＧ
に対して向けられた抗体も同様のやり方で使用し得る。
ＢＳＧに対する標識抗体は、患者の診断又は病態の病期
決定の目的で、乳癌のような乳房の疾患を有する疑いの
ある患者へ注射され得る。使用される標識は、用いられ
る造影のモダリティに応じて選択される。例えば、イン
ジウム−１１１、テクネチウム−９９ｍ又はヨウ素−１
３１のような放射活性標識は、二次元スキャン又はシン
グルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影法（Ｓ
ＰＥＣＴ）に使用し得る。フッ素−１９のような陽電子
放射標識は、陽電子放射断層撮影法に使用し得る。ガド
リニウム（ＩＩＩ）又はマンガン（ＩＩ）のような常磁
性イオンは、磁気共鳴映像に使用し得る。乳房の内部又
は乳房の外部に標識を定位することで疾患の広がりを決
定することが可能になる。乳房内の標識の量により乳房
内における癌の有無を判定することも可能になる。
液及び／又は組織生検及び剖検材料に由来するような組
織抽出物（ホモジェネート又は可溶化組織）から派生し
たサンプルに対して実施し得る。本発明に有用な体液に
は、血液、尿、唾液、又は他の身体分泌物又はそれらの
誘導物が含まれる。血液は、白血球、血漿、血清、又は
血液の誘導物を包含し得る。 In vivo の抗体使用 ＢＳＧに対する抗体は、乳房の疾患を有する患者にin v
ivoでも使用し得る。特に、ＢＳＧに対する抗体は、乳
房の疾患を有する疑いのある患者へ、診断及び／又は治
療の目的で注射され得る。例えば、インジウム−１１１
で標識した抗体−キレート剤は、癌胎児性抗原を発現す
る腫瘍の放射免疫シンチグラフィー造影での使用が記述
されている（Sumerdon et al., Nucl. Med. Biol. 199
0, 17: 245-254）。特にこのような抗体−キレート剤
は、再発性の結腸直腸癌を有する疑いのある患者の腫瘍
を検出するのに使用されてきた（Griffin et al., J. C
lin.Onc. 1991, 9: 631-640）。磁気共鳴映像（ＭＲ
Ｉ）に使用される標識として常磁性イオンの付いた抗体
についても記述されてきた（Lauffer, R. B., Magnetic
Resonance in Medicine, 1991, 22: 339-342）。ＢＳＧ
に対して向けられた抗体も同様のやり方で使用し得る。
ＢＳＧに対する標識抗体は、患者の診断又は病態の病期
決定の目的で、乳癌のような乳房の疾患を有する疑いの
ある患者へ注射され得る。使用される標識は、用いられ
る造影のモダリティに応じて選択される。例えば、イン
ジウム−１１１、テクネチウム−９９ｍ又はヨウ素−１
３１のような放射活性標識は、二次元スキャン又はシン
グルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影法（Ｓ
ＰＥＣＴ）に使用し得る。フッ素−１９のような陽電子
放射標識は、陽電子放射断層撮影法に使用し得る。ガド
リニウム（ＩＩＩ）又はマンガン（ＩＩ）のような常磁
性イオンは、磁気共鳴映像に使用し得る。乳房の内部又
は乳房の外部に標識を定位することで疾患の広がりを決
定することが可能になる。乳房内の標識の量により乳房
内における癌の有無を判定することも可能になる。
【００３３】乳癌と診断された患者にとっては、ＢＳＧ
に対する抗体を注射することが治療上の利益をもたらし
得る。抗体はその治療効果を単独で発揮するかもしれな
い。他のやり方では、抗体は、その治療効果を増強させ
るために薬物、毒素又は放射性核種のような細胞毒性薬
に結合される。薬物−モノクローナル抗体については、
例えば Garnett and Baldwin, Cancer Research 1986,
46: 2407-2412 により、当技術分野で記述されてきた。
モノクローナル抗体に毒素を結合して様々な癌種の治療
に使用することも Pastan et al., Cell 1986, 47: 641
-648 に記述されている。イットリウム−９０で標識し
たモノクローナル抗体については、正常組織に対する毒
性を制限しながら腫瘍へ最大用量をデリバリーすること
が記述されている（Goodwin and Meares, Cancer Suppl
ement 1997, 80: 2675-2680）。限定しないが、銅−６
７、ヨウ素−１３１及びレニウム−１８６を含む、他の
細胞毒性の放射性核種もＢＳＧに対する抗体の標識に使
用し得る。
に対する抗体を注射することが治療上の利益をもたらし
得る。抗体はその治療効果を単独で発揮するかもしれな
い。他のやり方では、抗体は、その治療効果を増強させ
るために薬物、毒素又は放射性核種のような細胞毒性薬
に結合される。薬物−モノクローナル抗体については、
例えば Garnett and Baldwin, Cancer Research 1986,
46: 2407-2412 により、当技術分野で記述されてきた。
モノクローナル抗体に毒素を結合して様々な癌種の治療
に使用することも Pastan et al., Cell 1986, 47: 641
-648 に記述されている。イットリウム−９０で標識し
たモノクローナル抗体については、正常組織に対する毒
性を制限しながら腫瘍へ最大用量をデリバリーすること
が記述されている（Goodwin and Meares, Cancer Suppl
ement 1997, 80: 2675-2680）。限定しないが、銅−６
７、ヨウ素−１３１及びレニウム−１８６を含む、他の
細胞毒性の放射性核種もＢＳＧに対する抗体の標識に使
用し得る。
【００３４】上記in vivoの方法に使用し得る抗体に
は、ポリクローナル及びモノクローナル抗体と分子生物
学の技術により製造される抗体がいずれも含まれる。抗
体フラグメント、及びＳＥＬＥＸとして言及され、当業
者によく知られている in vitro 進化のプロトコールか
ら派生するようなアプタマー及び単鎖オリゴヌクレオチ
ドも使用し得る。
は、ポリクローナル及びモノクローナル抗体と分子生物
学の技術により製造される抗体がいずれも含まれる。抗
体フラグメント、及びＳＥＬＥＸとして言及され、当業
者によく知られている in vitro 進化のプロトコールか
ら派生するようなアプタマー及び単鎖オリゴヌクレオチ
ドも使用し得る。
【００３５】
【実施例】本発明は以下の実施例によりよく詳しく説明
される。以下の実施例は特定の態様に関連して本発明を
具体的に説明するためにのみ提供される。これら典型的
な実施例は、本発明の特定の側面を説明するが、限定的
なことを示したり、開示された発明の範囲を制限するも
のではない。 実施例１． ｄｉａＤｅｘｕｓ ＬＬＣ，サンタクララ、ＣＡが開発
したデータマイニング用のＣａｎｃｅｒ Ｌｅａｄｓ
Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｓｅａｒｃｈ Ｐａｃｋａｇｅ
（ＣＬＡＳＰ）を使用して、Ｉｎｃｙｔｅ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，パロアルト、ＣＡより入手可能
なＬＩＦＥＳＥＱデータベースのデータを体系的に分析
することにより、ＢＳＧの同定を実施した。
される。以下の実施例は特定の態様に関連して本発明を
具体的に説明するためにのみ提供される。これら典型的
な実施例は、本発明の特定の側面を説明するが、限定的
なことを示したり、開示された発明の範囲を制限するも
のではない。 実施例１． ｄｉａＤｅｘｕｓ ＬＬＣ，サンタクララ、ＣＡが開発
したデータマイニング用のＣａｎｃｅｒ Ｌｅａｄｓ
Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｓｅａｒｃｈ Ｐａｃｋａｇｅ
（ＣＬＡＳＰ）を使用して、Ｉｎｃｙｔｅ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，パロアルト、ＣＡより入手可能
なＬＩＦＥＳＥＱデータベースのデータを体系的に分析
することにより、ＢＳＧの同定を実施した。
【００３６】ＣＬＡＳＰは以下の工程を実施する：標的
臓器における対応ＥＳＴの（他の全臓器と比較した）ア
バンダンスレベルに基づいて、高度に発現されている臓
器特異的な遺伝子を選択すること。
臓器における対応ＥＳＴの（他の全臓器と比較した）ア
バンダンスレベルに基づいて、高度に発現されている臓
器特異的な遺伝子を選択すること。
【００３７】高度に発現されている臓器特異的遺伝子の
それぞれについて、正常、腫瘍組織、罹患組織及び腫瘍
又は疾患に関連した組織ライブラリーにおける発現レベ
ルを分析すること。
それぞれについて、正常、腫瘍組織、罹患組織及び腫瘍
又は疾患に関連した組織ライブラリーにおける発現レベ
ルを分析すること。
【００３８】成分ＥＳＴが腫瘍ライブラリーに専ら又は
より頻繁に見出されたことを示す候補遺伝子を選択する
こと。ＣＬＡＳＰにより、乳癌の診断に有用な高度に発
現されている臓器及び癌特異遺伝子を同定することが可
能になる。
より頻繁に見出されたことを示す候補遺伝子を選択する
こと。ＣＬＡＳＰにより、乳癌の診断に有用な高度に発
現されている臓器及び癌特異遺伝子を同定することが可
能になる。
【００３９】
【表１】
【００４０】以下の実施例は、詳しく説明される場合を
除くと、当業者によく知られていて常法となっている標
準技術を使用して実施した。以下の実施例にある定常的
な分子生物学の技術は、Sambrook et al., MOLECULAR C
LONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd. Ed.; Cold Spring
Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.
(1989) のような標準実験マニュアルに記載の通りに実
施し得る。 実施例２：遺伝子発現の比較定量 蛍光Ｔａｑｍａｎプローブを用いるリアルタイム定量Ｐ
ＣＲは、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼの５’-３’ヌクレ
アーゼ活性を利用する定量的な検出系である。この方法
では、５’のレポーター色素と下流の３’消光色素で標
識された内部蛍光オリゴヌクレオチドプローブ（Ｔａｑ
ｍａｎ）が使用される。ＰＣＲの間に、Ｔａｑ ＤＮＡ
ポリメラーゼの５’−３’ヌクレアーゼ活性によりレポ
ーターが放出され、次いでＭｏｄｅｌ ７７００ Ｓｅ
ｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐ
Ｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，フォスタ
ーシティ、ＣＡ，アメリカ）のレーザー検出器によりそ
の蛍光を検出し得る。
除くと、当業者によく知られていて常法となっている標
準技術を使用して実施した。以下の実施例にある定常的
な分子生物学の技術は、Sambrook et al., MOLECULAR C
LONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd. Ed.; Cold Spring
Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.
(1989) のような標準実験マニュアルに記載の通りに実
施し得る。 実施例２：遺伝子発現の比較定量 蛍光Ｔａｑｍａｎプローブを用いるリアルタイム定量Ｐ
ＣＲは、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼの５’-３’ヌクレ
アーゼ活性を利用する定量的な検出系である。この方法
では、５’のレポーター色素と下流の３’消光色素で標
識された内部蛍光オリゴヌクレオチドプローブ（Ｔａｑ
ｍａｎ）が使用される。ＰＣＲの間に、Ｔａｑ ＤＮＡ
ポリメラーゼの５’−３’ヌクレアーゼ活性によりレポ
ーターが放出され、次いでＭｏｄｅｌ ７７００ Ｓｅ
ｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐ
Ｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，フォスタ
ーシティ、ＣＡ，アメリカ）のレーザー検出器によりそ
の蛍光を検出し得る。
【００４１】内因性対照物を増幅して、反応に加えられ
るサンプルＲＮＡの量を標準化し、逆転写酵素（ＲＴ）
の効率を正規化するのに使用した。この内因性対照物と
して使用したのは、シクロフィリン、グリセルアルデヒ
ド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）又は１
８ＳリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）のいずれかである。
試験した全サンプル間の相対量を算出するために、１つ
のサンプルの標的ＲＮＡレベルを比較結果の基準値（キ
ャリブレータ）として使用した。「キャリブレータ」に
対する相対量は、標準曲線を使用するか又は比較法（Ｕ
ｓｅｒ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＃２：ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ
７７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
Ｓｙｓｔｅｍ）により得ることができる。乳房特異マー
カー（ＢＳＭ）である、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２）、Ｍａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）及びＭ
ａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）の正常組織及び
癌組織の組織分布及びレベルを評価するために、癌及び
対等の（matched）正常隣接組織（ＮＡＴ）と、対等で
ない（unmatched）癌及び正常組織から全ＲＮＡを抽出
した。次いで、逆転写酵素を用いて第一のｃＤＮＡ鎖を
製造し、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、Ｍ
ａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、Ｍａｍ００４
（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：４）及びＭａｍ００５（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：３）のそれぞれに特異的なプライマ−及び
Ｔａｑｍａｎプローブを使用して、ポリメラーゼ連鎖反
応を実施した。この結果は、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７
００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを使用して
得られる。以下の数字は、それぞれのキャリブレータに
比較した、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、
Ｍａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、Ｍａｍ００
４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）及びＭａｍ００５（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：３）の相対発現レベルである。 ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２；クローンＩＤ：１７３０８８
６；遺伝子ＩＤ：２３８４６９（Ｍａｍ００１）の測定 表２に示す数字は、精巣（キャリブレータ）に比較した
１２種の正常組織におけるＭａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２）の相対発現レベルである。これらのＲＮＡ
サンプルは、市販品から入手したものと様々な個人の特
定組織由来のサンプルをプールして産生したものであ
る。
るサンプルＲＮＡの量を標準化し、逆転写酵素（ＲＴ）
の効率を正規化するのに使用した。この内因性対照物と
して使用したのは、シクロフィリン、グリセルアルデヒ
ド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）又は１
８ＳリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）のいずれかである。
試験した全サンプル間の相対量を算出するために、１つ
のサンプルの標的ＲＮＡレベルを比較結果の基準値（キ
ャリブレータ）として使用した。「キャリブレータ」に
対する相対量は、標準曲線を使用するか又は比較法（Ｕ
ｓｅｒ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＃２：ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ
７７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
Ｓｙｓｔｅｍ）により得ることができる。乳房特異マー
カー（ＢＳＭ）である、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２）、Ｍａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１）、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）及びＭ
ａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）の正常組織及び
癌組織の組織分布及びレベルを評価するために、癌及び
対等の（matched）正常隣接組織（ＮＡＴ）と、対等で
ない（unmatched）癌及び正常組織から全ＲＮＡを抽出
した。次いで、逆転写酵素を用いて第一のｃＤＮＡ鎖を
製造し、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、Ｍ
ａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、Ｍａｍ００４
（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：４）及びＭａｍ００５（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：３）のそれぞれに特異的なプライマ−及び
Ｔａｑｍａｎプローブを使用して、ポリメラーゼ連鎖反
応を実施した。この結果は、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７
００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを使用して
得られる。以下の数字は、それぞれのキャリブレータに
比較した、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、
Ｍａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、Ｍａｍ００
４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）及びＭａｍ００５（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：３）の相対発現レベルである。 ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２；クローンＩＤ：１７３０８８
６；遺伝子ＩＤ：２３８４６９（Ｍａｍ００１）の測定 表２に示す数字は、精巣（キャリブレータ）に比較した
１２種の正常組織におけるＭａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２）の相対発現レベルである。これらのＲＮＡ
サンプルは、市販品から入手したものと様々な個人の特
定組織由来のサンプルをプールして産生したものであ
る。
【００４２】
【表２】
【００４３】表２の相対発現レベルは、Ｍａｍ００１
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）のｍＲＮＡ発現が正常な乳
房及び精巣のプールでは検出されるものの、分析した他
の１０種の正常組織プールでは検出されないことを示
す。上記の結果は、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：２）のｍＲＮＡ発現が乳房組織にごく特異的であ
り、精巣にも見出されることを示す。男性特有の組織に
おける発現は女性特有の組織の癌を検出することに無関
係である。
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）のｍＲＮＡ発現が正常な乳
房及び精巣のプールでは検出されるものの、分析した他
の１０種の正常組織プールでは検出されないことを示
す。上記の結果は、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：２）のｍＲＮＡ発現が乳房組織にごく特異的であ
り、精巣にも見出されることを示す。男性特有の組織に
おける発現は女性特有の組織の癌を検出することに無関
係である。
【００４４】表２に示す組織は様々な個人からプールさ
れたサンプルである。表３に示す組織は各個人から得た
ものであり、プールされたものではない。従って、表２
に示されるｍＲＮＡ発現レベルについての数値は、表３
に示される数値と直接は比較し得ない。
れたサンプルである。表３に示す組織は各個人から得た
ものであり、プールされたものではない。従って、表２
に示されるｍＲＮＡ発現レベルについての数値は、表３
に示される数値と直接は比較し得ない。
【００４５】表３に示される数字は、２４対の対等サン
プルにおける、精巣（キャリブレータ）に比較したＭａ
ｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の相対発現レベル
である。各対等の対には、同一の個人に由来する、特定
組織の癌サンプルとその同一組織の正常隣接組織（ＮＡ
Ｔ）サンプルが含まれる。
プルにおける、精巣（キャリブレータ）に比較したＭａ
ｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の相対発現レベル
である。各対等の対には、同一の個人に由来する、特定
組織の癌サンプルとその同一組織の正常隣接組織（ＮＡ
Ｔ）サンプルが含まれる。
【００４６】
【表３】
【００４７】８種の異なる組織を代表する表３の４８サ
ンプルのなかで、発現が見られるのは乳房組織だけであ
る。上記の結果は、表２に示した正常サンプルについて
得られた組織特異性の結果を追認する。表２及び表３
は、１６種のヒト組織型で合わせて全６０種のサンプル
を表す。乳房及び精巣を除く１４種の異なる組織型を代
表する３６個のサンプルではＭａｍ００１（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２）のｍＲＮＡは検出されなかった（表２及
び３）。乳房組織以外でＭａｍ００１（ＳＥＱＩＤ Ｎ
Ｏ：２）が検出されるのは他の１つの組織型（精巣）だ
けであり、それもプールされた組織サンプルだけであっ
て（表２）、対等の精巣癌サンプルでは検出されない
（表３）。
ンプルのなかで、発現が見られるのは乳房組織だけであ
る。上記の結果は、表２に示した正常サンプルについて
得られた組織特異性の結果を追認する。表２及び表３
は、１６種のヒト組織型で合わせて全６０種のサンプル
を表す。乳房及び精巣を除く１４種の異なる組織型を代
表する３６個のサンプルではＭａｍ００１（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２）のｍＲＮＡは検出されなかった（表２及
び３）。乳房組織以外でＭａｍ００１（ＳＥＱＩＤ Ｎ
Ｏ：２）が検出されるのは他の１つの組織型（精巣）だ
けであり、それもプールされた組織サンプルだけであっ
て（表２）、対等の精巣癌サンプルでは検出されない
（表３）。
【００４８】同一の個人由来の乳癌サンプルと正常隣接
組織のｍＲＮＡ発現レベルを比較したものを表３に示
す。１１の乳癌組織サンプルのうち、Ｍａｍ００１（Ｓ
ＥＱＩＤ ＮＯ：２）が対応する正常隣接組織に比べて
より高いレベルで発現されているのは２つ（Ｍａｍ Ａ
０６Ｘ及びＭａｍ １６２Ｘ）である。乳癌におけるＭ
ａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の発現レベルが
正常隣接組織に比較して低いのは４つの対等サンプル
（Ｍａｍ Ｂ０１１Ｘ、Ｍａｍ ６０３Ｘ／ＣＯ３４、
Ｍａｍ ４２ＤＮ及びＭａｍ Ｓ１２３）である。発現
が検出されなかったのは１つの対等サンプルセット（Ｍ
ａｍ ４７ＸＰ）である。同等レベル又は近似レベルの
発現が検出されたのは他の４つの対等サンプルである
（Ｍａｍ Ｓ０７９、Ｍａｍ Ｓ５１６、Ｍａｍ Ｓ６
９９及びＭａｍ Ｓ９９７）。しかしながら、癌の重量
が増加すると、上記の例では発現の総量も全体に増加す
る可能性がある。
組織のｍＲＮＡ発現レベルを比較したものを表３に示
す。１１の乳癌組織サンプルのうち、Ｍａｍ００１（Ｓ
ＥＱＩＤ ＮＯ：２）が対応する正常隣接組織に比べて
より高いレベルで発現されているのは２つ（Ｍａｍ Ａ
０６Ｘ及びＭａｍ １６２Ｘ）である。乳癌におけるＭ
ａｍ００１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の発現レベルが
正常隣接組織に比較して低いのは４つの対等サンプル
（Ｍａｍ Ｂ０１１Ｘ、Ｍａｍ ６０３Ｘ／ＣＯ３４、
Ｍａｍ ４２ＤＮ及びＭａｍ Ｓ１２３）である。発現
が検出されなかったのは１つの対等サンプルセット（Ｍ
ａｍ ４７ＸＰ）である。同等レベル又は近似レベルの
発現が検出されたのは他の４つの対等サンプルである
（Ｍａｍ Ｓ０７９、Ｍａｍ Ｓ５１６、Ｍａｍ Ｓ６
９９及びＭａｍ Ｓ９９７）。しかしながら、癌の重量
が増加すると、上記の例では発現の総量も全体に増加す
る可能性がある。
【００４９】１１個体の６つで見られた高レベルの組織
特異性と増加又は同等の発現は、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２）がｍＲＮＡを用いて乳癌細胞を検出
するための診断マーカーになることを裏付けている。 ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１；クローンＩＤ：２７４０２３
８；遺伝子ＩＤ：２４２１５１（Ｍａｍ００２）の測定 表４に示す数字は、胸腺（キャリブレータ）に比較した
１２種の正常組織におけるＭａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１）の相対発現レベルである。これらのＲＮＡ
サンプルは、市販品から入手したものと様々な個人の特
定組織由来のサンプルをプールして産生したものであ
る。
特異性と増加又は同等の発現は、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２）がｍＲＮＡを用いて乳癌細胞を検出
するための診断マーカーになることを裏付けている。 ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１；クローンＩＤ：２７４０２３
８；遺伝子ＩＤ：２４２１５１（Ｍａｍ００２）の測定 表４に示す数字は、胸腺（キャリブレータ）に比較した
１２種の正常組織におけるＭａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１）の相対発現レベルである。これらのＲＮＡ
サンプルは、市販品から入手したものと様々な個人の特
定組織由来のサンプルをプールして産生したものであ
る。
【００５０】
【表４】
【００５１】表２の相対発現レベルは、Ｍａｍ００２
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のｍＲＮＡ発現が正常な乳
房のプールでは高レベルで検出されるものの、分析した
他の１１種の正常組織プールではごく低いレベルで検出
されることを示す。上記の結果は、Ｍａｍ００２（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：２）のｍＲＮＡ発現が乳房組織にごく
特異的であることを示す。
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のｍＲＮＡ発現が正常な乳
房のプールでは高レベルで検出されるものの、分析した
他の１１種の正常組織プールではごく低いレベルで検出
されることを示す。上記の結果は、Ｍａｍ００２（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：２）のｍＲＮＡ発現が乳房組織にごく
特異的であることを示す。
【００５２】表４に示す組織は様々な個人からプールさ
れたサンプルである。表５に示す組織は各個人から得た
ものであり、プールされたものではない。従って、表４
に示されるｍＲＮＡ発現レベルについての数値は、表５
に示される数値と直接は比較し得ない。
れたサンプルである。表５に示す組織は各個人から得た
ものであり、プールされたものではない。従って、表４
に示されるｍＲＮＡ発現レベルについての数値は、表５
に示される数値と直接は比較し得ない。
【００５３】表５に示される数字は、２７対の対等サン
プルにおける、胸腺（キャリブレータ）に比較したＭａ
ｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の相対発現レベル
である。各対等の対には、同一の個人に由来する、特定
組織の癌サンプルとその同一組織の正常隣接組織（ＮＡ
Ｔ）サンプルが含まれる。さらに、正常組織由来の２つ
の非対等乳房サンプルと、１つの非対等卵巣癌及び１つ
の正常（非癌性）卵巣サンプルも試験した。
プルにおける、胸腺（キャリブレータ）に比較したＭａ
ｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の相対発現レベル
である。各対等の対には、同一の個人に由来する、特定
組織の癌サンプルとその同一組織の正常隣接組織（ＮＡ
Ｔ）サンプルが含まれる。さらに、正常組織由来の２つ
の非対等乳房サンプルと、１つの非対等卵巣癌及び１つ
の正常（非癌性）卵巣サンプルも試験した。
【００５４】
【表５】
【００５５】９種の異なる組織を代表する表５の５８サ
ンプルのなかで、最高の発現が見られるのは乳房組織で
ある。発現を示す非乳房組織のなかで試験した大多数の
乳房サンプルに匹敵する発現を示したのは１つのサンプ
ル（Ｅｎｄ ４ＸＡ）だけである。このサンプルは子宮
内膜組織であり、これは女性特有の組織である。上記の
結果は、表４に示した正常サンプルについて得られた組
織特異性の結果を追認する。表４及び表５は、１７種の
ヒト組織型で合わせて全７０種のサンプルを表す。乳房
を除く１１種の異なる組織型を代表する２２個のサンプ
ルではＭａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のｍＲ
ＮＡは検出されなかった（表４及び５）。
ンプルのなかで、最高の発現が見られるのは乳房組織で
ある。発現を示す非乳房組織のなかで試験した大多数の
乳房サンプルに匹敵する発現を示したのは１つのサンプ
ル（Ｅｎｄ ４ＸＡ）だけである。このサンプルは子宮
内膜組織であり、これは女性特有の組織である。上記の
結果は、表４に示した正常サンプルについて得られた組
織特異性の結果を追認する。表４及び表５は、１７種の
ヒト組織型で合わせて全７０種のサンプルを表す。乳房
を除く１１種の異なる組織型を代表する２２個のサンプ
ルではＭａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のｍＲ
ＮＡは検出されなかった（表４及び５）。
【００５６】同一の個人由来の乳癌サンプルと正常隣接
組織のｍＲＮＡ発現レベルを比較したものを表５に示
す。１３の対等乳癌組織のうち、Ｍａｍ００２（ＳＥＱ
ＩＤＮＯ：１）が対応する正常隣接組織に比べてより
高いレベルで発現されているのは３つ（サンプル：Ｍａ
ｍ Ｓ１２７、Ｍａｍ １６２Ｘ及びＭａｍ Ｓ０７
９）である。乳癌におけるＭａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１）の発現レベルが正常隣接組織に比較して低
いのは８人のサンプル（Ｍａｍ １２Ｘ、Ｍａｍ４２Ｄ
Ｎ、Ｍａｍ ５９Ｘ、Ｍａｍ Ｂ０１１Ｘ、Ｍａｍ Ｓ
５１６、ＭａｍＳ８５４、Ｍａｍ Ｓ９６７及びＭａｍ
Ｓ１２３）である。同等レベル又は近似レベルの発現
が検出されたのは他の３つの対等サンプル（サンプル：
ＭａｍＡ０６Ｘ、Ｍａｍ Ｓ６９９及びＭａｍ Ｓ９９
７）である。
組織のｍＲＮＡ発現レベルを比較したものを表５に示
す。１３の対等乳癌組織のうち、Ｍａｍ００２（ＳＥＱ
ＩＤＮＯ：１）が対応する正常隣接組織に比べてより
高いレベルで発現されているのは３つ（サンプル：Ｍａ
ｍ Ｓ１２７、Ｍａｍ １６２Ｘ及びＭａｍ Ｓ０７
９）である。乳癌におけるＭａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１）の発現レベルが正常隣接組織に比較して低
いのは８人のサンプル（Ｍａｍ １２Ｘ、Ｍａｍ４２Ｄ
Ｎ、Ｍａｍ ５９Ｘ、Ｍａｍ Ｂ０１１Ｘ、Ｍａｍ Ｓ
５１６、ＭａｍＳ８５４、Ｍａｍ Ｓ９６７及びＭａｍ
Ｓ１２３）である。同等レベル又は近似レベルの発現
が検出されたのは他の３つの対等サンプル（サンプル：
ＭａｍＡ０６Ｘ、Ｍａｍ Ｓ６９９及びＭａｍ Ｓ９９
７）である。
【００５７】この高レベルの組織特異性は、Ｍａｍ００
２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）がｍＲＮＡを用いて乳癌
細胞を検出するための診断マーカーになることを裏付け
ている。乳房組織は、この遺伝子の発現がこれまでに検
出された唯一の有意な源である。１３の対等サンプルの
うち８つが正常隣接組織より癌においてより低い発現を
有する。従って、この遺伝子の発現減少が癌の存在の診
断となる可能性がある。 ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４；クローンＩＤ：２６１３０６
４；遺伝子ＩＤ：２７０５２（Ｍａｍ００４）の測定 表６に示す数字は、乳房（キャリブレータ）に比較した
１２種の正常組織におけるＭａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４）の相対発現レベルである。これらのＲＮＡ
サンプルは、市販品から入手したものと様々な個人の特
定組織由来のサンプルをプールして産生したものであ
る。
２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）がｍＲＮＡを用いて乳癌
細胞を検出するための診断マーカーになることを裏付け
ている。乳房組織は、この遺伝子の発現がこれまでに検
出された唯一の有意な源である。１３の対等サンプルの
うち８つが正常隣接組織より癌においてより低い発現を
有する。従って、この遺伝子の発現減少が癌の存在の診
断となる可能性がある。 ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４；クローンＩＤ：２６１３０６
４；遺伝子ＩＤ：２７０５２（Ｍａｍ００４）の測定 表６に示す数字は、乳房（キャリブレータ）に比較した
１２種の正常組織におけるＭａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４）の相対発現レベルである。これらのＲＮＡ
サンプルは、市販品から入手したものと様々な個人の特
定組織由来のサンプルをプールして産生したものであ
る。
【００５８】
【表６】
【００５９】表６の相対発現レベルは、Ｍａｍ００４
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）のｍＲＮＡ発現が正常な乳
房と、肺、前立腺、精巣及び心臓を含む他の組織のプー
ルで検出されることを示す。上記の結果は、正常な乳房
組織においてより高く発現されるものの、Ｍａｍ００４
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）のｍＲＮＡ発現が乳腺に特
異的はないことを示す。
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）のｍＲＮＡ発現が正常な乳
房と、肺、前立腺、精巣及び心臓を含む他の組織のプー
ルで検出されることを示す。上記の結果は、正常な乳房
組織においてより高く発現されるものの、Ｍａｍ００４
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）のｍＲＮＡ発現が乳腺に特
異的はないことを示す。
【００６０】表６に示す組織は様々な個人からプールさ
れたサンプルである。表７に示す組織は各個人から得た
ものであり、プールされたものではない。従って、表６
に示されるｍＲＮＡ発現レベルについての数値は、表３
に示される数値と直接は比較し得ない。
れたサンプルである。表７に示す組織は各個人から得た
ものであり、プールされたものではない。従って、表６
に示されるｍＲＮＡ発現レベルについての数値は、表３
に示される数値と直接は比較し得ない。
【００６１】表７に示される数字は、２３対の対等サン
プルにおける、乳房（キャリブレータ）に比較したＭａ
ｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）の相対発現レベル
である。各対等の対には、同一の個人に由来する、特定
組織の癌サンプルとその同一組織の正常隣接組織（ＮＡ
Ｔ）サンプルが含まれる。
プルにおける、乳房（キャリブレータ）に比較したＭａ
ｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）の相対発現レベル
である。各対等の対には、同一の個人に由来する、特定
組織の癌サンプルとその同一組織の正常隣接組織（ＮＡ
Ｔ）サンプルが含まれる。
【００６２】
【表７】
【００６３】７種の異なる組織を代表する表７の４６サ
ンプルのなかで、発現が最も高いのは乳房組織、特に癌
である。乳房サンプルに見られるものに匹敵する発現が
見られるのは、４つの肺サンプルの１つ（サンプル２
３）、４つの腎臓サンプルの１つ（サンプル２１）、及
び６つの子宮内膜サンプルの１つ（サンプル１９）であ
る。表６及び表７は、１６種のヒト組織型で合わせて全
５８種のサンプルを表す。乳房を除く７種の異なる組織
型を代表する２０個のサンプルではＭａｍ００４（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：４）のｍＲＮＡは検出されなかった
（表６及び７）。
ンプルのなかで、発現が最も高いのは乳房組織、特に癌
である。乳房サンプルに見られるものに匹敵する発現が
見られるのは、４つの肺サンプルの１つ（サンプル２
３）、４つの腎臓サンプルの１つ（サンプル２１）、及
び６つの子宮内膜サンプルの１つ（サンプル１９）であ
る。表６及び表７は、１６種のヒト組織型で合わせて全
５８種のサンプルを表す。乳房を除く７種の異なる組織
型を代表する２０個のサンプルではＭａｍ００４（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：４）のｍＲＮＡは検出されなかった
（表６及び７）。
【００６４】同一の個人由来の乳癌サンプルと正常隣接
組織のｍＲＮＡ発現レベルを比較したものを表７に示
す。１１の乳癌組織のうち、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：４）が対応する正常隣接組織に比べてより高
いレベルで発現されているのは８つ（Ｍａｍ １２Ｘ、
Ｍａｍ ６０３Ｘ、Ｍａｍ ５９Ｘ、Ｍａｍ １６２
Ｘ、Ｍａｍ Ｓ０７９、Ｍａｍ Ｓ１２３、Ｍａｍ Ｓ
５１６及びＭａｍ Ｓ９９７）である。乳癌におけるＭ
ａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）の発現レベルが
正常隣接組織に比較して低いのは２つの対等サンプル
（Ｍａｍ ４２ＤＮ及びＭａｍ Ｓ６９９）である。発
現が検出されなかったのは１つの対等サンプルセット
（Ｍａｍ １２Ｂ）である。
組織のｍＲＮＡ発現レベルを比較したものを表７に示
す。１１の乳癌組織のうち、Ｍａｍ００４（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：４）が対応する正常隣接組織に比べてより高
いレベルで発現されているのは８つ（Ｍａｍ １２Ｘ、
Ｍａｍ ６０３Ｘ、Ｍａｍ ５９Ｘ、Ｍａｍ １６２
Ｘ、Ｍａｍ Ｓ０７９、Ｍａｍ Ｓ１２３、Ｍａｍ Ｓ
５１６及びＭａｍ Ｓ９９７）である。乳癌におけるＭ
ａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）の発現レベルが
正常隣接組織に比較して低いのは２つの対等サンプル
（Ｍａｍ ４２ＤＮ及びＭａｍ Ｓ６９９）である。発
現が検出されなかったのは１つの対等サンプルセット
（Ｍａｍ １２Ｂ）である。
【００６５】正常隣接組織に比較して大多数の対等癌サ
ンプルで発現が上昇していることは、Ｍａｍ００４（Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）がｍＲＮＡを用いて乳癌細胞を
検出するための診断マーカーになることを裏付けてい
る。 ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３；クローンＩＤ：ｙ１５５ｂ０
３；遺伝子ＩＤ：３４８８４５（Ｍａｍ００５）の測定 表８に示す数字は、精巣（キャリブレータ）に比較した
１２種の正常組織におけるＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：３）の相対発現レベルである。これらのＲＮＡ
サンプルは、市販品から入手したものと様々な個人の特
定組織由来のサンプルをプールして産生したものであ
る。
ンプルで発現が上昇していることは、Ｍａｍ００４（Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）がｍＲＮＡを用いて乳癌細胞を
検出するための診断マーカーになることを裏付けてい
る。 ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３；クローンＩＤ：ｙ１５５ｂ０
３；遺伝子ＩＤ：３４８８４５（Ｍａｍ００５）の測定 表８に示す数字は、精巣（キャリブレータ）に比較した
１２種の正常組織におけるＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：３）の相対発現レベルである。これらのＲＮＡ
サンプルは、市販品から入手したものと様々な個人の特
定組織由来のサンプルをプールして産生したものであ
る。
【００６６】
【表８】
【００６７】表２の相対発現レベルは、Ｍａｍ００５
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のｍＲＮＡ発現が正常な乳
房及び精巣のプールでは検出されるものの、分析した他
の１０種の正常組織プールでは有意なレベルで検出され
ないことを示す。上記の結果は、Ｍａｍ００５（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：３）のｍＲＮＡ発現が乳房組織にごく特
異的であり、精巣にも見出されることを示す。男性特有
の組織における発現は女性特有の組織の癌を検出するこ
とに無関係である。
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のｍＲＮＡ発現が正常な乳
房及び精巣のプールでは検出されるものの、分析した他
の１０種の正常組織プールでは有意なレベルで検出され
ないことを示す。上記の結果は、Ｍａｍ００５（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：３）のｍＲＮＡ発現が乳房組織にごく特
異的であり、精巣にも見出されることを示す。男性特有
の組織における発現は女性特有の組織の癌を検出するこ
とに無関係である。
【００６８】表８に示す組織は様々な個人からプールさ
れたサンプルである。表９に示す組織は各個人から得た
ものであり、プールされたものではない。従って、表８
に示されるｍＲＮＡ発現レベルについての数値は、表９
に示される数値と直接は比較し得ない。
れたサンプルである。表９に示す組織は各個人から得た
ものであり、プールされたものではない。従って、表８
に示されるｍＲＮＡ発現レベルについての数値は、表９
に示される数値と直接は比較し得ない。
【００６９】表９に示される数字は、４６対の対等サン
プルにおける、精巣（キャリブレータ）に比較したＭａ
ｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）の相対発現レベル
である。各対等の対には、同一の個人に由来する、特定
組織の癌サンプルとその同一組織の正常隣接組織サンプ
ルが含まれる。さらに、正常組織由来の２つの非対等乳
房サンプルと、１つの非対等卵巣癌及び１つの正常（非
癌性）卵巣サンプルも試験した。
プルにおける、精巣（キャリブレータ）に比較したＭａ
ｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）の相対発現レベル
である。各対等の対には、同一の個人に由来する、特定
組織の癌サンプルとその同一組織の正常隣接組織サンプ
ルが含まれる。さらに、正常組織由来の２つの非対等乳
房サンプルと、１つの非対等卵巣癌及び１つの正常（非
癌性）卵巣サンプルも試験した。
【００７０】
【表９】
【００７１】１４種の異なる組織を代表する表９の９６
サンプルのなかで、有意な発現が見られるのは乳房組織
だけである。上記の結果は、表８に示した正常サンプル
について得られた組織特異性の結果を追認する。表８及
び表９は、１８種のヒト組織型で合わせて全１０８種の
サンプルを表す。乳房及び精巣を除く１６種の異なる組
織型を代表する６７個のサンプルではＭａｍ００５（Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のｍＲＮＡはまったく検出され
なかったか、又はごく低いレベルの検出しかなかった
（表８及び９）。
サンプルのなかで、有意な発現が見られるのは乳房組織
だけである。上記の結果は、表８に示した正常サンプル
について得られた組織特異性の結果を追認する。表８及
び表９は、１８種のヒト組織型で合わせて全１０８種の
サンプルを表す。乳房及び精巣を除く１６種の異なる組
織型を代表する６７個のサンプルではＭａｍ００５（Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）のｍＲＮＡはまったく検出され
なかったか、又はごく低いレベルの検出しかなかった
（表８及び９）。
【００７２】同一の個人由来の乳癌サンプルと正常隣接
組織のｍＲＮＡ発現レベルを比較したものを表９に示
す。１８組の癌及び正常サンプルのうち、Ｍａｍ００５
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）が対応する正常隣接組織に
比べてより高いレベルで発現されているのは１０組（Ｍ
ａｍ Ａ０６Ｘ、Ｍａｍ １６２Ｘ、Ｍａｍ Ｓ０７
９、Ｍａｍ Ｓ５１６、Ｍａｍ Ｓ８５４、Ｍａｍ Ｓ
９６７、Ｍａｍ Ｓ９９７、Ｍａｍ １４ＤＮ、Ｍａｍ
Ｓ６２１及びＭａｍ Ｓ９１８）である。乳癌におけ
るＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）の発現レベ
ルが正常隣接組織に比較して低いのは８つの癌及び正常
隣接組織サンプル（Ｍａｍ １２Ｘ、Ｍａｍ４２ＤＮ、
Ｍａｍ ５９Ｘ、Ｍａｍ Ｂ０１１Ｘ、Ｍａｍ Ｓ１２
３、ＭａｍＳ１２７、Ｍａｍ Ｓ６９９及びＭａｍ Ｓ
６９９Ｆ）である。発現が検出されなかったのは２つの
対等サンプルである。
組織のｍＲＮＡ発現レベルを比較したものを表９に示
す。１８組の癌及び正常サンプルのうち、Ｍａｍ００５
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）が対応する正常隣接組織に
比べてより高いレベルで発現されているのは１０組（Ｍ
ａｍ Ａ０６Ｘ、Ｍａｍ １６２Ｘ、Ｍａｍ Ｓ０７
９、Ｍａｍ Ｓ５１６、Ｍａｍ Ｓ８５４、Ｍａｍ Ｓ
９６７、Ｍａｍ Ｓ９９７、Ｍａｍ １４ＤＮ、Ｍａｍ
Ｓ６２１及びＭａｍ Ｓ９１８）である。乳癌におけ
るＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）の発現レベ
ルが正常隣接組織に比較して低いのは８つの癌及び正常
隣接組織サンプル（Ｍａｍ １２Ｘ、Ｍａｍ４２ＤＮ、
Ｍａｍ ５９Ｘ、Ｍａｍ Ｂ０１１Ｘ、Ｍａｍ Ｓ１２
３、ＭａｍＳ１２７、Ｍａｍ Ｓ６９９及びＭａｍ Ｓ
６９９Ｆ）である。発現が検出されなかったのは２つの
対等サンプルである。
【００７３】１８の対等な癌及び正常隣接組織サンプル
のうち１０で見られた高レベルの組織特異性及び過剰発
現は、Ｍａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）がｍＲ
ＮＡを用いて乳癌細胞を検出するための診断マーカーに
なることを裏付けている。
のうち１０で見られた高レベルの組織特異性及び過剰発
現は、Ｍａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）がｍＲ
ＮＡを用いて乳癌細胞を検出するための診断マーカーに
なることを裏付けている。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｋ 16/32
Ｃ０７Ｋ 16/32 Ｃ１２Ｑ 1/02
Ｃ１２Ｑ 1/02 1/68 ＺＮＡＡ
1/68 ＺＮＡ Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ
(72)発明者 レシポン，ハーヴ
アメリカ合衆国カリフォルニア州94115,
サン・フランシスコ，フォートゥナ・ア
ベニュー 85
(72)発明者 カファーキー，ロバート
アメリカ合衆国カリフォルニア州95134,
サン・ホセ，エラン・ヴィレッジ・レイ
ン 350，アパートメント 218
(56)参考文献 特表 平５−505530（ＪＰ，Ａ)
特表 平５−509079（ＪＰ，Ａ)
国際公開96／038463（ＷＯ，Ａ１)
国際公開98／018945（ＷＯ，Ａ１)
国際公開99／02559（ＷＯ，Ａ１)
国際公開97／38085（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
G01N 33/574
A61K 39/395
A61K 49/00
A61K 51/00
A61P 35/00
C07K 16/32
C12Q 1/02
C12Q 1/68 ZNA
Claims (5)
- 【請求項１】 患者のサンプルにおいて乳癌の存在をア
ッセイするための方法であって、 （ａ）患者から得た細胞、組織または体液のサンプルに
おけるＢＳＧのレベルを測定し；そして （ｂ）ＢＳＧの測定レベルを、正常なヒト対照由来の細
胞、組織または体液のサンプルにおけるＢＳＧのレベル
と比較するが、正常なヒト対照に対する、Ｍａｍ００１
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２），Ｍａｍ００４（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：４）又はＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：３）を含むＢＳＧの測定されたＢＳＧレベルの増加
又はＭａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含むＢ
ＳＧの測定されたＢＳＧレベルの減少が乳癌の存在に関
連づけられることを含む、前記方法。 - 【請求項２】 乳癌を患う患者のサンプルにおいて転移
性乳癌をアッセイするための方法であって、 （ａ）患者から得た細胞、組織または体液のサンプルに
おけるＢＳＧのレベルを測定し；そして （ｂ）ＢＳＧの測定レベルを、正常なヒト対照の細胞、
組織または体液型のサンプルにおけるＢＳＧのレベルと
比較するが、正常なヒト対照に対する、Ｍａｍ００１
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２），Ｍａｍ００４（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：４）又はＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：３）を含むＢＳＧの測定されたＢＳＧレベルの増加
又はＭａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含むＢ
ＳＧの測定されたＢＳＧレベルの減少が転移した癌の存
在に関連づけられることを含む、前記方法。 - 【請求項３】 患者のサンプルにおいて乳癌を病期決定
するための方法であって、 （ａ）患者から得た細胞、組織または体液のサンプルに
おけるＢＳＧのレベルを測定し；そして （ｂ）ＢＳＧの測定レベルを、正常なヒト対照サンプル
の細胞、組織または体液型におけるＢＳＧのレベルと比
較するが、正常なヒト対照に対する、Ｍａｍ００１（Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：２），Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４）又はＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
５）を含むＢＳＧの測定されたＢＳＧレベルの増加又は
Ｍａｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含むＢＳＧ
の測定されたＢＳＧレベルの減少が進行しているか又は
退縮しているか又は寛解状態の癌に関連づけられること
を含む、前記方法。 - 【請求項４】 転移の開始に関して乳癌を患う患者から
得たサンプルにおいて乳癌を監視する方法であって、 （ａ）患者から得た細胞、組織または体液のサンプルに
おけるＢＳＧのレベルを定期的に測定し；そして （ｂ）ＢＳＧの測定レベルを、正常なヒト対照の細胞、
組織または体液型のＢＳＧのレベルと比較するが、正常
なヒト対照に対する、Ｍａｍ００１（ＳＥＱＩＤ Ｎ
Ｏ：２），Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）又
はＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）を含むＢＳ
Ｇの測定されたＢＳＧレベルの増加又はＭａｍ００２
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含むＢＳＧの測定された
ＢＳＧレベルの減少が転移した癌に関連づけられること
を含む、前記方法。 - 【請求項５】 乳癌を有する患者から得たサンプルにお
いて乳癌の段階変化を監視する方法であって、 （ａ）患者から得た細胞、組織または体液のサンプルに
おけるＢＳＧのレベルを定期的に測定し；そして （ｂ）ＢＳＧの測定レベルを、正常なヒト対照の細胞、
組織または体液型のＢＳＧのレベルと比較するが、正常
なヒト対照に対する、Ｍａｍ００１（ＳＥＱＩＤ Ｎ
Ｏ：２），Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）又
はＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）を含むＢＳ
Ｇの測定されたＢＳＧレベルの増加又はＭａｍ００２
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含むＢＳＧの測定された
ＢＳＧレベルの減少が段階において進行しており、そし
て、正常なヒト対照に対する、Ｍａｍ００１（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２），Ｍａｍ００４（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：４）又はＭａｍ００５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）
を含むＢＳＧの測定されたＢＳＧレベルの減少又はＭａ
ｍ００２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含むＢＳＧの測
定されたＢＳＧレベルの増加が段階において退行してい
るか又は寛解状態にある癌に関連づけられることを含
む、前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9523298P | 1998-08-04 | 1998-08-04 | |
| US60/095,232 | 1998-08-04 | ||
| PCT/US1999/016811 WO2000008210A1 (en) | 1998-08-04 | 1999-07-22 | A novel method of diagnosing, monitoring, staging, imaging and treating breast cancer |
Publications (2)
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