CN111278448A - 用于治疗肝癌的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

提供了使用塔利拉维与派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的组合来治疗原发性肝癌和/或继发性肝癌的方法和组合物。

Description

用于治疗肝癌的组合物和方法

相关申请

本申请要求于2017年10月27日提交的美国临时申请No.62/578,071的权益，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及癌症治疗领域。特别地，本发明涉及使用包含派姆单抗(pembrolizumab)、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段与塔利拉维(talimogenelaherparepvec)的组合治疗来治疗原发性或继发性肝癌。

背景技术

原发性肝癌是全球第六最常见癌症(占所有癌症的6％)和第二大癌症死亡原因(占所有癌症死亡的9％)(World Cancer Report(2014)World HealthOrganization.Chapters 1.1and 5.6.，ISBN 9283204298)。在2012年，原发性肝癌影响了782,000人，并且在2015年，原发性肝癌造成了810,500例死亡(GBD 2015 Mortality andCauses of Death Collaborators，Lancet.388(10053)：1459-1544)。在美国，原发性肝癌的五年存活率为18％(Cancer Stat Facts：Liver and Intrahepatic Bile Duct Cancer(URL：seer.cancer.gov/statfacts/html/livibd.html))。

在肝中发现的许多癌症不是真正的肝癌，而是起因于身体其他部位的已扩散至肝(即，转移)的继发性肝癌。通常情况下，起始部位是胃肠道，因为肝靠近在血管和淋巴结附近的许多这些代谢活跃、血液丰富的器官(例如胰腺癌、胃癌、结肠癌和主要是阑尾(appendix)的类癌瘤(carcinoid tumor))。继发性肝癌也可来源于转移性的乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾癌和前列腺癌。

本领域中明确需要用于治疗原发性和继发性肝癌的新的方法和组合物。

发明内容

本公开内容部分地基于这样的发现：包含派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段与塔利拉维的组合治疗可用于治疗选自以下的癌症：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

本公开内容还部分地基于这样的发现：包含派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段与塔利拉维的组合治疗可用于治疗癌症，例如原发性和继发性肝癌。

在一个方面中，提供了在对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其中所述癌症选自：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用于对象，和/或派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用于对象。在另一些示例性实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前或之后，将塔利拉维施用于对象。在另一些示例性实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前，将塔利拉维施用于对象。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。在另一些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。在另一些示例性实施方案中，塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用，并且其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段与塔利拉维的一个或更多个第二剂量伴随地且依次地施用。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用，并且其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用。在另一些示例性实施方案中，塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段瘤内施用。

在某些示例性实施方案中，在施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之后，发生所注射肿瘤的尺寸减小。

在另一方面中，提供了在对象中治疗原发性或继发性肝癌的方法，其包括向对象施用塔利拉维，以及向对象施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。

在某些示例性实施方案中，原发性肝癌是原发性肝细胞癌，和/或继发性肝癌是选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用于对象，和/或派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用于对象。在另一些示例性实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前或之后，将塔利拉维施用于对象。在另一些示例性实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前，将塔利拉维施用于对象。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。在另一些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。在另一些示例性实施方案中，塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用，并且其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段与塔利拉维的一个或更多个第二剂量伴随地且依次地施用。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用，并且其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用。在另一些示例性实施方案中，塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段瘤内施用。

在某些示例性实施方案中，在施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之后，发生所注射肿瘤的尺寸减小。

在另一方面中，提供了在对标准护理全身性抗癌治疗(standard of caresystemic anti-cancer therapy)响应差的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其中标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/派姆单抗组合治疗，并且其中所述癌症选自：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用于对象，和/或派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用于对象。

在另一方面中，提供了在对标准护理全身性抗癌治疗响应差的对象中治疗原发性或继发性肝癌的方法，所述方法包括向所述对象施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其中标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/派姆单抗组合治疗。

在某些示例性实施方案中，原发性肝癌是原发性肝细胞癌，或者继发性肝癌是选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用于对象，和/或派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用于对象。

在另一方面中，提供了在标准护理全身性抗癌治疗期间进展的对象中治疗的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其中标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/派姆单抗组合治疗，并且其中所述癌症选自：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用于对象，和/或派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用于对象。

在另一方面中，提供了在标准护理全身性抗癌治疗期间进展的对象中治疗的原发性或继发性肝癌的方法，所述方法包括向所述对象施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其中标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/派姆单抗组合治疗。

在某些示例性实施方案中，原发性肝癌是原发性肝细胞癌，或者继发性肝癌是选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用于对象，和/或派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用于对象。

在另一方面中，提供了在对标准护理全身性抗癌治疗具有抗性的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其中标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/派姆单抗组合治疗，并且其中所述癌症选自：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用于对象，和/或派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用于对象。

在另一方面中，提供了在对标准护理全身性抗癌治疗具有抗性的对象中治疗原发性或继发性肝癌的方法，所述方法包括向所述对象施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其中标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/派姆单抗组合治疗。

在某些示例性实施方案中，原发性肝癌是原发性肝细胞癌，或者继发性肝癌是选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用于对象，和/或派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用于对象。

在另一方面中，提供了在对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象：作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量瘤内施用塔利拉维，以及作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量全身性施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。

在某些示例性实施方案中，第二剂量每三周(Q3W)施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维的初始剂量在第1周的第1天施用，并且塔利拉维的第二剂量在第4周的第1天、在第7周的第1天以及之后Q3W施用。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量在第4周的第1天施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量在第7周的第1天以及之后Q3W施用。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维的初始剂量以10⁶噬斑形成单位(plaqueforming unit，PFU)/mL的剂量施用，并且塔利拉维的第二剂量以10⁷或10⁸PFU/mL的剂量施用。

在某些示例性实施方案中，初始剂量和第二剂量为至多约4mL或约8mL。在某些示例性实施方案中，初始剂量和/或第二剂量各自为至多约4mL。在某些示例性实施方案中，初始剂量和/或第二剂量各自为至多约8mL。

在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量以约200mg的剂量施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量以约200mg的剂量施用。

在另一方面中，提供了在对象中治疗原发性或继发性肝癌的方法，所述方法包括向所述对象：作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量瘤内施用塔利拉维，以及作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量全身性施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。

在某些示例性实施方案中，第二剂量每三周(Q3W)施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维的初始剂量在第1周的第1天施用，并且塔利拉维的第二剂量在第4周的第1天、在第7周的第1天以及之后Q3W施用。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量在第4周的第1天施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量在第7周的第1天以及之后Q3W施用。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维的初始剂量以10⁶噬斑形成单位(PFU)/mL的剂量施用，并且塔利拉维的第二剂量以10⁷或10⁸PFU/mL的剂量施用。

在某些示例性实施方案中，初始剂量和第二剂量为至多约4mL或约8mL。在某些示例性实施方案中，初始剂量和/或第二剂量各自为至多约4mL。在某些示例性实施方案中，初始剂量和/或第二剂量各自为至多约8mL。

在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量以约200mg的剂量施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量以约200mg的剂量施用。

在另一方面中，塔利拉维用于与派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段组合在对象中治疗癌症，其中所述癌症选自：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用于对象。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用于对象。在某些示例性实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前或之后，将塔利拉维施用于对象。在某些示例性实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前，将塔利拉维施用于对象。

在某些示例性实施方案中，在施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之后，发生所注射肿瘤的尺寸减小。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用，并且其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段与塔利拉维的一个或更多个第二剂量伴随地且依次地施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用，并且其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段瘤内施用。

在某些示例性实施方案中，第二剂量Q3W施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维的初始剂量在第1周的第1天施用，并且塔利拉维的第二剂量在第4周的第1天、在第7周的第1天以及之后Q3W施用。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量在第4周的第1天施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量在第7周的第1天以及之后Q3W施用。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维的初始剂量以10⁶PFU/mL的剂量施用，并且塔利拉维的第二剂量以10⁷或10⁸PFU/mL的剂量施用。在某些示例性实施方案中，初始剂量和第二剂量为至多约4mL或约8mL。在某些示例性实施方案中，初始剂量和/或第二剂量各自为至多约4mL。在某些示例性实施方案中，初始剂量和/或第二剂量各自为至多约8mL。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量以约200mg的剂量施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量以约200mg的剂量施用。

在另一方面中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段用于在对象中与塔利拉维组合治疗癌症，其中所述癌症选自：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用于对象。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用于对象。在某些示例性实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前或之后，将塔利拉维施用于对象。在某些示例性实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前，将塔利拉维施用于对象。

在某些示例性实施方案中，在施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之后，发生所注射肿瘤的尺寸减小。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用，并且其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段与塔利拉维的一个或更多个第二剂量伴随地且依次地施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用，并且其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段瘤内施用。

在某些示例性实施方案中，第二剂量Q3W施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维的初始剂量在第1周的第1天施用，并且塔利拉维的第二剂量在第4周的第1天、在第7周的第1天以及之后Q3W施用。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量在第4周的第1天施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量在第7周的第1天以及之后Q3W施用。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维的初始剂量以10⁶PFU/mL的剂量施用，并且塔利拉维的第二剂量以10⁷或10⁸PFU/mL的剂量施用。在某些示例性实施方案中，初始剂量和第二剂量为至多约4mL或约8mL。在某些示例性实施方案中，初始剂量和/或第二剂量各自为至多约4mL。在某些示例性实施方案中，初始剂量和/或第二剂量各自为至多约8mL。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量以约200mg的剂量施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量以约200mg的剂量施用。

在另一方面中，塔利拉维用于与派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段组合在对象中治疗原发性或继发性肝癌。

在某些示例性实施方案中，原发性肝癌是HCC，或者继发性肝癌是选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用于对象。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用于对象。在某些示例性实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前或之后，将塔利拉维施用于对象。在某些示例性实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前，将塔利拉维施用于对象。

在某些示例性实施方案中，在施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之后，发生所注射肿瘤的尺寸减小。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用，并且其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段与塔利拉维的一个或更多个第二剂量伴随地且依次地施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用，并且其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段瘤内施用。

在某些示例性实施方案中，第二剂量Q3W施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维的初始剂量在第1周的第1天施用，并且塔利拉维的第二剂量在第4周的第1天、在第7周的第1天以及之后Q3W施用。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量在第4周的第1天施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量在第7周的第1天以及之后Q3W施用。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维的初始剂量以10⁶PFU/mL的剂量施用，并且塔利拉维的第二剂量以10⁷或10⁸PFU/mL的剂量施用。在某些示例性实施方案中，初始剂量和第二剂量为至多约4mL或约8mL。在某些示例性实施方案中，初始剂量和/或第二剂量各自为至多约4mL。在某些示例性实施方案中，初始剂量和/或第二剂量各自为至多约8mL。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量以约200mg的剂量施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量以约200mg的剂量施用。

在另一方面中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段用于与塔利拉维组合在对象中治疗原发性或继发性肝癌。

在某些示例性实施方案中，原发性肝癌是HCC，或者继发性肝癌是选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用于对象。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用于对象。在某些示例性实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前或之后，将塔利拉维施用于对象。在某些示例性实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前，将塔利拉维施用于对象。

在某些示例性实施方案中，在施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之后，发生所注射肿瘤的尺寸减小。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用，并且其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段与塔利拉维的一个或更多个第二剂量伴随地且依次地施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维瘤内施用，并且其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段全身性施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段瘤内施用。

在某些示例性实施方案中，第二剂量Q3W施用。在某些示例性实施方案中，塔利拉维的初始剂量在第1周的第1天施用，并且塔利拉维的第二剂量在第4周的第1天、在第7周的第1天以及之后Q3W施用。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量在第4周的第1天施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量在第7周的第1天以及之后Q3W施用。

在某些示例性实施方案中，塔利拉维的初始剂量以10⁶PFU/mL的剂量施用，并且塔利拉维的第二剂量以10⁷或10⁸PFU/mL的剂量施用。在某些示例性实施方案中，初始剂量和第二剂量为至多约4mL或约8mL。在某些示例性实施方案中，初始剂量和/或第二剂量各自为至多约4mL。在某些示例性实施方案中，初始剂量和/或第二剂量各自为至多约8mL。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量以约200mg的剂量施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量以约200mg的剂量施用。

上述本公开内容的发明内容是非限制性的，并且根据以下附图、本公开内容的具体实施方式、实施例和权利要求书，所公开的生物标志物和方法的其他特征和优点将是明显的。

附图说明

图1描绘了第1部分A组的研究设计和治疗方案，示出了塔利拉维单药治疗(monotherapy)组群(cohort)和塔利拉维加派姆单抗组合治疗组群。DLT＝剂量限制性毒性(dose-limiting toxicity)；HCC＝肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)；MTC＝最大耐受浓度(maximum tolerated concentration)；MTV＝最大耐受体积(maximum toleratedvolume)；PFU＝噬斑形成单位(plaque forming unit)；T-VEC＝塔利拉维(talimogenelaherparepvec)。^a塔利拉维的第一剂量浓度始终为10⁶PFU/mL。^b仅在满足以下这些条件之一的情况下，才会开放第4组群：1)第2组群的DLT≥33％，或者2)第3组群的DLT≥33％，并且尚未确定塔利拉维的第2部分剂量，或者3)第3组群的DLT≥33％，并且塔利拉维的第2部分浓度被确定为10⁷PFU/mL。^c如果可获得的话，由单药治疗组群确定的MTV可用于第2部分中。^d如果第3或第4组群与组合组群(5或6)二者在同一机构中开放，则对于可接受8mL、具有肿瘤负荷的对象，在确定单药治疗中的MTV之前招募到第3或第4组群中必须是强烈优选的。^e只有在A组的第1组群中建立了安全性之后，B组的第1组群才会启动。

图2描绘了第1部分B组的研究设计和治疗方案，示出了塔利拉维单药治疗组群和塔利拉维加派姆单抗组合治疗组群。DLT＝剂量限制性毒性；HCC＝肝细胞癌；MTC＝最大耐受浓度；MTV＝最大耐受体积；PFU＝噬斑形成单位；T-VEC＝塔利拉维。^a塔利拉维的第一剂量浓度始终为10⁶PFU/mL。^b仅在满足以下这些条件之一的情况下，才会开放第4组群：1)第2组群的DLT≥33％，或者2)第3组群的DLT≥33％，并且尚未确定塔利拉维的第2部分剂量，或者3)第3组群的DLT≥33％，并且塔利拉维的第2部分浓度被确定为10⁷PFU/mL。^c如果可获得的话，由单药治疗组群确定的MTV可用于第2部分中。^d如果第3或第4组群与组合组群(5或6)二者在同一机构中开放，则对于可接受8mL、具有肿瘤负荷的对象，在确定单药治疗中的MTV之前招募到第3或第4组群中必须是强烈优选的。^e只有在A组的第1组群中建立了安全性之后，B组的第1组群才会启动。

图3描绘了第2部分的研究设计和治疗方案，以评估组合治疗在以下7种肿瘤类型中的效力：原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)；具有肝转移的乳腺腺癌(breast adenocarcinoma，BC)；具有肝转移的结直肠腺癌(colorectal adenocarcinoma，CRC)；具有肝转移的胃食管癌(gastroesophageal cancer，GEC)(腺癌或鳞状细胞癌)；具有肝转移的黑素瘤；具有肝转移的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)；以及具有肝转移的明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，RCC)。MTC＝最大耐受浓度；MTV＝最大耐受体积；NSCLC＝非小细胞肺癌；RCC＝明细胞肾细胞癌；T-VEC＝塔利拉维。

具体实施方式

下面具体定义了某些技术和科学术语，以便可以更容易地理解本发明。除非在本文件的其他地方具体定义，否则本文中使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。

除非上下文另有明确指明，否则本文(包括所附权利要求书)中使用的没有数量词修饰的名词包括一个/种和/或更多个/种。

“约”当用于修饰数值限定的参数(例如，派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段或塔利拉维的剂量，或者派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段或塔利拉维的治疗时长)时意指该参数可变化高于或低于该参数的指定数值的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。

“施用”和“治疗”，当其应用于动物、人、实验对象、细胞、组织、器官或生物流体时，是指外源药物性、治疗性、诊断性试剂或组合物与动物、人、对象、细胞、组织、器官或生物流体的接触。对细胞的治疗涵盖试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与所述细胞接触。“施用”和“治疗”还意指体外和离体治疗，例如通过试剂、诊断性、结合化合物或通过其他细胞对细胞进行的体外和离体治疗。

本文中使用的术语“抗体”是指表现出期望的生物学或结合活性的任何形式的抗体。因此，其以最广泛的含义使用并且具体地包括但不限于：单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、人源化抗体、完全人抗体、嵌合抗体和骆驼化单域抗体。“亲本抗体”是通过在修饰抗体用于预期用途(例如使抗体人源化以用作人治疗剂)之前将免疫系统暴露于抗原而获得的抗体。

一般来说，基本的抗体结构单元包含四聚体。每个四聚体包含两个相同的多肽链对，每对具有一条“轻”链(约25kDa)和一条“重”链(约50至70kDa)。每条链的氨基端部分包含主要负责抗原识别的具有约100至110个或更多个氨基酸的可变区。重链的羧基端部分可限定主要负责效应子功能的恒定区。通常来说，人轻链被分类为κ和λ轻链。此外，人重链通常被分类为μ、δ、γ、α或ε，并且将抗体的同种型分别限定为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链中，可变区和恒定区通过具有约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，其中重链还包含具有约10个更多个氨基酸的“D”区。一般参见Fundamental Immunology Ch.7(Paul，W.，ed.，2nd ed.Raven Press，N.Y.(1989))。

每个轻链/重链对的可变区形成抗体结合位点。因此，一般来说，完整的抗体具有两个结合位点。除了在双功能或双特异性抗体中之外，一般来说两个结合位点是相同的。

本文中使用的“可变区”或“V区”意指IgG链的片段，其在不同抗体之间是序列可变的。它延伸至轻链中的Kabat残基109和重链中的113。

通常来说，重链和轻链的可变结构域均包含三个高变区，也称为互补决定区(complementarity determining region，CDR)，其位于相对保守的框架区(frameworkregion，FR)内。CDR通常通过框架区排列，使得能够与特定的表位结合。一般来说，从N端到C端，轻链和重链可变结构域均包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。通常来说，氨基酸向每个结构域的分配根据以下的限定：Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，Kabat，et al.；National Institutes of Health，Bethesda，Md.；5th ed.；NIHPubl.No.91-3242(1991)；Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32：1-75；Kabat，et al.，(1977)J.Biol.Chem.252：6609-6616；Chothia et al.，(1987)J Mol.Biol.196：901-917或Chothia et al.，(1989)Nature 342：878-883。

本文中使用的术语“高变区”是指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区包含来自CDR的氨基酸残基(即轻链可变结构域中的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以及重链可变结构域中的HCDR1、HCDR2和HCDR3)。参见Kabat et al.(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest，5th Ed.Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，Md.(通过序列限定抗体的CDR区)；还参见Chothia and Lesk(1987)J.Mol.Biol.196：901-917(通过结构限定抗体的CDR区)。

除非另有说明，否则本文中使用的“抗体片段”或“抗原结合片段”是指抗体的抗原结合片段，即保留与全长抗体结合的抗原特异性结合的能力的抗体片段，例如保留一个或更多个CDR区的片段。抗体结合片段的一些实例包括但不限于Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，sc-Fv)；由抗体片段形成的多特异性抗体和纳米抗体。

与特定靶蛋白“特异性结合”的抗体是相比于其他蛋白质表现出优先与该靶标结合的抗体，但这种特异性不需要绝对结合特异性。如果抗体的结合决定样品中靶蛋白的存在(例如，不产生不期望的结果，例如假阳性)，则认为该抗体对于其预期靶标是“特异性的”。与对非靶蛋白的亲和力相比，可用于本发明的抗体或其结合片段将以至少2倍高、优选至少10倍高、更优选至少20倍高并且最优选至少100倍高的亲和力与靶蛋白结合。如本文中所用，如果抗体与包含给定氨基酸序列(例如，成熟人PD-1或人PD-L1分子的氨基酸序列)的多肽结合但不与缺乏该序列的蛋白质结合，则认为该抗体与包含该序列的多肽特异性结合。

“嵌合抗体”是指其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种(例如，人)或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源而该链的其余部分与源自其他物种(例如，小鼠)或属于其他抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源的抗体，以及这样的抗体的片段，只要其表现出期望的生物活性即可。

“人抗体”是指仅包含人免疫球蛋白序列的抗体。如果在小鼠、小鼠细胞或源自小鼠细胞的杂交瘤中产生，则人抗体可包含鼠碳水化合物链。类似地，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”分别是指仅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。

“人源化抗体”是指包含来自非人(例如，鼠)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。这样的抗体包含源自非人免疫球蛋白的极小序列。一般来说，人源化抗体将包含至少一个且通常两个可变结构域的基本上全部，其中高变环的全部或基本上全部对应于非人免疫球蛋白的高变环，并且FR区的全部或基本上全部是人免疫球蛋白序列的FR区。人源化抗体任选地还将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常为人免疫球蛋白的恒定区)的至少一部分。当必要时，将前缀“hum”、“hu”或“h”添加至抗体克隆名称，以区分人源化抗体与亲本啮齿动物抗体。啮齿动物抗体的人源化形式通常将包含亲本啮齿动物抗体的相同CDR序列，但可包含某些氨基酸替换以提高亲和力、提高人源化抗体的稳定性、或出于其他原因。

“生物治疗剂”意指在支持肿瘤维持和/或生长或抑制抗肿瘤免疫应答的任何生物途径中阻断配体/受体信号传导的生物分子，例如抗体。

术语“癌症”、“癌性的”或“恶性的”是指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。对塔利拉维/派姆单抗组合治疗有响应的具体肝癌的一些实例是原发性肝癌和由非原发性肝癌的转移引起的继发性肝癌。

原发性肝癌包括但不限于：肝细胞癌(HCC)、胆管癌、纤维板层(fibrolamellar)HCC、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、血管肉瘤(angiosarcoma)和肝母细胞瘤。在一个具体实施方案中，原发性肝肿瘤是HCC。

继发性肝癌是由一种或更多种癌症类型的转移引起的，所述癌症类型包括但不限于：肝细胞癌、乳腺癌(例如，内分泌受体阳性(ER+)乳腺癌、HER2阳性(HER2+)乳腺癌、三阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌等)、结肠癌、结直肠癌、肾癌、食管癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、卵巢癌、子宫癌、胰腺癌和胃癌。在一个具体实施方案中，继发性肝肿瘤是由肝细胞癌、乳腺腺癌(BC)、结直肠腺癌(CRC)、胃食管(GEC)腺癌、GEC鳞状细胞癌(SCC)、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌(NSCLC)或明细胞肾细胞癌(RCC)的转移引起的。

除非另有说明，否则本文中使用的“CDR”意指使用Kabat编号系统限定的免疫球蛋白可变区中的互补决定区。

“化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的种类包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、激酶抑制剂、纺锤体毒物植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、光敏剂、抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulator，SERM)、抗孕酮、雌激素受体下调剂(estrogen receptor down-regulator，ERD)、雌激素受体拮抗剂、黄体化激素释放激素激动剂、抗雄激素、芳香酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、抑制异常细胞增殖或肿瘤生长所涉及的基因的表达的反义寡核苷酸。可用于本发明治疗方法的化学治疗剂包括细胞抑制剂和/或细胞毒性剂。

本文中使用的“Chothia”意指Al-Lazikani et al.，JMB 273：927-948(1997)中描述的抗体编号系统，其通过引用并入本文。

“经保守修饰的变体”或“保守替换”是指用具有类似特征(例如电荷、侧链大小、疏水性/亲水性、骨架构象和刚性等)的其他氨基酸替换蛋白质中的氨基酸，使得可通常产生变化而不改变(或基本上不改变)该蛋白质的生物活性或其他期望的特性，例如抗原亲和力和/或特异性。本领域技术人员认识到，一般来说，多肽的非必需区域中的单个氨基酸替换基本上不改变生物活性(参见例如Watson et al.(1987)Molecular Biology of theGene，The Benjamin/Cummings Pub.Co.，p.224(4th Ed.))。此外，结构上或功能上类似的氨基酸的替换不太可能破坏生物活性。

除非上下文由于表达语言或必要的含义而另外要求，否则“包括/包含”或其变化形式在整个说明书和权利要求书中以包括性的含义使用，即，指明指定特征的存在但不排除可实质上增强本发明的任何实施方案的操作或效用的其他特征的存在或添加。

在整个说明书和权利要求书中使用的“基本上由......组成”及其变化形式表示包括任何记载的要素或要素的组，并且任选地包括不实质上改变指定剂量方案、方法或组合物的基本或新特性的与所记载要素的性质类似或不同的其他要素。作为一个非限制性实例，如果基因特征评分被限定为由指定基因列表组成的基因集合的复合RNA表达评分，则技术人员将理解，该基因特征评分可包括对一个或更多个另外的基因、优选不超过三个另外的基因确定的RNA表达水平，如果这样的包括不实质上影响预测力的话。

本文中使用的“框架区”或“FR”意指除CDR区之外的免疫球蛋白可变区。

“同源性”是指当两个多肽序列最佳比对时其之间的序列相似性。当两个所比较的序列二者中的一个位置被相同的氨基酸单体亚基占据时，例如，如果两个不同Ab的轻链CDR中的一个位置被丙氨酸占据，则这两个Ab在该位置处是同源的。同源性百分比是两个序列共有的同源位置的数目除以所比较位置的总数×100。例如，如果当序列最佳比对时两个序列中10个位置中的8个匹配或同源，则这两个序列是80％同源的。通常来说，在将两个序列对齐时进行比较以给出最大百分比同源性。例如，可通过BLAST算法进行比较，其中选择算法的参数以在各个参考序列的整个长度上给出各个序列之间的最大匹配。

以下参考文献涉及经常用于序列分析的BLAST算法：BLAST ALGORITHMS：Altschul，S.F.，et al.，(1990)J.Mol.Biol.215：403-410；Gish，W.，et al.，(1993)NatureGenet.3：266-272；Madden，T.L.，et al.，(1996)Meth.Enzymol.266：131-141；Altschul，S.F.，et al.，(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-3402；Zhang，J.，et al.，(1997)GenomeRes.7：649-656；Wootton，J.C.，et al.，(1993)Comput.Chem.17：149-163；Hancock，J.M.etal.，(1994)Comput.Appl.Biosci.10：67-70；ALIGNMENT SCORING SYSTEMS：Dayhoff，M.O.，et al.，“A model of evolutionary change in proteins.”in Atlas of ProteinSequence and Structure，(1978)vol.5，Suppl.3.M.O.Dayhoff(ed.)，pp.345-352，Natl.Biomed.Res.Found.，Washington，D.C.；Schwartz，R.M.，et al.，“Matrices fordetecting distant relationships.”in Atlas of Protein Sequence and Structure，(1978)Vol.5，suppl.3.M.O.Dayhoff(ed.)，pp.353-358，Natl.Biomed.Res.Found.，Washington，D.C.；Altschul，S.F.，(1991)J.Mol.Biol.219：555-565；States，D.J.，etal.，(1991)Methods 3：66-70；Henikoff，S.，et al.，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：10915-10919；Altschul，S.F.，et al.，(1993)J.Mol.Evol.36：290-300；ALIGNMENTSTATISTICS：Karlin，S.，et al.，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：2264-2268；Karlin，S.，et al.，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5873-5877；Dembo，A.，et al.，(1994)Ann.Prob.22：2022-2039；以及Altschul，S.F.“Evaluating the statisticalsignificance of multiple distinct local alianments.”in Theoretical andComputational Methods in Genome Research(S.Suhai，ed.)，(1997)pp.1-14，Plenum，N.Y。

“分离的抗体”和“分离的抗体片段”是指纯化状态，并且在这样的背景下意指指定的分子基本上不含其他生物分子，例如核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物或其他物质(例如细胞碎片和生长介质)。通常来说，术语“分离的”不旨在指完全不存在这样的物质或不存在水、缓冲液或盐，除非其以显著干扰本文中所述的结合化合物的实验或治疗用途的量存在。

本文中使用的“Kabat”意指由Elvin A.Kabat((1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest，5th Ed.Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，Md.)倡导的免疫球蛋白比对和编号系统。

本文中使用的“单克隆抗体”或“mAb”或“Mab”是指基本上同质的抗体的群体，即除了可少量存在的可能天然发生的突变之外，构成群体的抗体分子在氨基酸序列上是相同的。相反，常规(多克隆)抗体制备物通常包含对不同表位通常具有特异性的多种不同抗体，所述抗体在其可变结构域(特别是其CDR)中具有不同氨基酸序列。修饰语“单克隆的”表示如从基本上同质的抗体群体获得的抗体的特征，并且不被解释为要求通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可通过由Kohler et al.(1975)Nature 256：495首次描述的杂交瘤方法制备，或者可通过重组DNA方法制备(参见例如美国专利No.4,816,567)。例如，还可使用Clackson et al.(1991)Nature 352：624-628和Marks et al.(1991)J.Mol.Biol.222：581-597中描述的技术从噬菌体抗体文库中分离“单克隆抗体”。还参见Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116：731。

“干扰素γ”和“IFNγ”(也称为免疫或II型干扰素)是指参与调节免疫应答和炎性应答的几乎所有阶段(包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞和其他细胞类型例如内皮细胞和成纤维细胞的激活、生长和分化)的多效细胞因子。IFNγ增强抗原呈递细胞上的MHC表达，并且在激活淋巴细胞中也起重要作用以增强抗肿瘤作用。

IFNγ可通过提高肿瘤抗原呈递给肿瘤特异性T细胞并且提高对NK细胞毒性的敏感性而有助于约束肿瘤进展和生长。除促进针对肿瘤的免疫应答之外，IFN-γ还可诱导肿瘤抑制因子的表达。

本文中使用的“经遗传修饰的溶瘤病毒”是指与病毒的野生型形式相比已被修饰、通常以去除和/或插入一个或更多个基因的溶瘤病毒。本发明优选的经遗传修饰的溶瘤病毒是塔利拉维，也称为

(INN＝塔利拉维)，其是可从Amgen Inc.(ThousandOaks，CA)商购获得的经遗传改造的疱疹病毒。塔利拉维描述于例如WO 2014036412中，其出于所有目的通过引用整体并入本文。

塔利拉维，HSV-1(毒株JS1)ICP34.5-/ICP47-/hGM-CSF(先前称为OncoVex^GM-CSF)，是一种瘤内递送的溶瘤性免疫治疗剂，其包含在实体瘤中选择性复制的免疫增强型HSV-1。(Lui et al.，Gene Therapy，10：292-303，2003；美国专利No.7,223,593和美国专利No.7,537,924.)。HSV-1源自以保藏号01010209保藏于欧洲细胞培养物保藏中心(ECAAC)的毒株JS1。在塔利拉维中，已功能性缺失编码ICP34.5的HSV-1病毒基因。在HSV感染期间充当毒力因子的ICP34.5的功能性缺失限制了在非分裂细胞中的复制并使病毒为非致病性的。此外，在塔利拉维中，已功能性缺失编码ICP47(其阻断病毒抗原呈递至主要组织相容性复合物I类和II类分子)的HSV-1病毒基因。ICP47的功能性缺失还导致US11的提前表达，所述US11是促进在肿瘤细胞中的病毒生长而不降低肿瘤选择性的基因。最后，人GM-CSF(参与刺激免疫应答的细胞因子)的编码序列已被插入到塔利拉维的病毒基因组中。编码人GM-CSF的基因的插入使得它取代了ICP34.5基因的几乎全部，确保了塔利拉维和野生型病毒之间任何潜在的重组事件可仅导致失能的非致病性病毒且不能导致携带人GM-CSF基因的野生型病毒的产生。HSV胸苷激酶(thymidine kinase，TK)基因在塔利拉维中保持完整，这使得病毒对抗病毒剂(例如阿昔洛韦(acyclovir))敏感。因此，如果必要的话，阿昔洛韦可用于阻断塔利拉维复制。

在先前的3期临床试验中，与患有晚期黑素瘤患者中的皮下GM-CSF相比，将塔利拉维瘤内注射到黑素瘤转移瘤中改善了持久响应率(Andtbacka et al.(2015).TalimogeneLaherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With AdvancedMelanoma.J Clin Oncol 33，2780-2788)。当将塔利拉维与检查点抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)一起给予时，也示出了有前景的抗肿瘤活性，伊匹单抗阻断细胞毒性T细胞相关抗原4(cytotoxic T-cell associated-antigen 4，CTLA-4)(Chesney，J.，Collichio，F.，Andtbacka，R.H.，Puzanov，I.，Glaspy，J.A.，Milhem，M.，Hamid，O.，Cranmer，L.，Saenger，Y.，Ross，M.，et al.(2016).Interim safety and efficacy of a randomized(1：1)，open-label phase 2study of talimogene laherparepvec(T)and ipilimumab(I)vs I alone in unresected，stage IIIB-IV melanoma.Ann Oncol 27(6)，379-400；Puzanov，I.，Milhem，M.M.，Minor，D.，Hamid，O.，Li，A.，Chen，L.，Chastain，M.，Gorski，K.S.，Anderson，A.，Chou，J.，et al.(2016).Talimogene Laherparepvec in CombinationWith Ipilimumab in Previously Untreated，Unresectable Stage IIIB-IV Melanoma.JClin Oncol 34，2619-2626)。

塔利拉维

于2015年在美国、欧盟和澳大利亚被批准作为用于转移性黑素瘤的单药治疗。在OPTiM，一项招募患有不能通过手术摘除的转移性黑素瘤的患者的多中心3期临床试验中，与接受对比治疗GM-CSF的患者相比，接受塔利拉维的患者显著地更可能经历持久的响应。(Andtbacka RHI，et al.，J.Clin Oncol.，33：2780-2788(2015))。

此外，功能性缺失ICP34.5的HSV的安全性已在多项临床研究中示出(MacKie etal，Lancet 357：525-526，2001；Markert et al，Gene Ther 7：867-874，2000；Rampling etal，Gene Ther 7：859-866，2000；Sundaresan et al，J.Virol 74：3822-3841，2000；Hunteret al，J Virol Aug；73(8)：6319-6326，1999)。

塔利拉维通过病毒在肿瘤中复制来产生直接溶瘤作用并且通过GM-CSF的局部表达来增强抗肿瘤免疫应答的诱导。预期的临床效果包括但不限于：破坏经注射肿瘤；破坏局部、局部-区域和远端非注射的肿瘤；降低新转移的发生；降低总体进展速率；以及延长总体存活。

已在多种体外(细胞系)和体内鼠肿瘤模型中测试了塔利拉维的效力，并且已经显示其在与临床研究中使用的剂量相当的剂量下根除肿瘤或显著抑制它们的生长。非临床评价还已证实，GM-CSF增强所产生的免疫应答，从而增强经注射和非注射肿瘤响应，并且证实了MHC I类分子的提高的表面水平是由ICP47的缺失引起。已将塔利拉维注射到正常小鼠和荷瘤小鼠中以评估其安全性。总体而言，病毒被良好地耐受，并且高至1×10⁸PFU/剂量的剂量尚未给出任何安全性问题的指示。(参见例如Liu et al.，Gene Ther 10：292-303，2003)。

已经或正在在数种晚期肿瘤类型(晚期实体瘤、黑素瘤、头颈鳞状细胞癌和胰腺癌)中进行临床研究，其中超过400名对象用塔利拉维进行治疗(参见例如Hu et al.，ClinCan Res 12：6737-6747，2006；Harrington et al.，J Clin Oncol.27(15a)：abstract6018，2009；Kaufman et al.，Ann Surgic Oncol.17：718-730，2010；Kaufman and Bines，Future Oncol.6(6)：941-949，2010)。

“塔利拉维/派姆单抗组合治疗”是指使用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段二者来治疗癌症例如原发性肝癌和/或继发性肝癌。塔利拉维与派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用(即塔利拉维/派姆单抗组合治疗)可同时(即，在同一药物中)发生、同步(即，在单独的药物中以任意顺序在同一时间施用)发生或以任意顺序依次发生，如本文中进一步描述的。

“寡核苷酸”是指通常长度为5至100个连续碱基，并且最常见地长度为10至50、10至40、10至30、10至25、10至20、15至50、15至40、15至30、15至25、15至20、20至50、20至40、20至30或20至25个连续碱基的核酸。

“患者”或“对象”是指希望治疗或参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任何单个对象，包括人，非人灵长类，哺乳动物兽医患者例如牛、马、狗、猫等，以及研究用动物例如非人灵长类、大鼠、小鼠、狗、兔等。

派姆单抗是结合并阻断PD-1的人源化单克隆抗体。派姆单抗通过以下发挥作用：通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可影响肿瘤细胞和健康细胞二者的T淋巴细胞来提高身体的免疫系统帮助检测和对抗肿瘤细胞的能力。

已知与见于无响应个体中的水平相比，派姆单抗单药治疗在具有更高基线CD8+T细胞浸润密度、IFNγ基因特征和PD-L1表达的受影响个体中治疗黑素瘤、非小细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌。

本文中使用的“派姆单抗”是指专有名称为

(Merck Sharp&Dohme Corp.，Whitehouse Station，NJ)的可商购获得的单克隆抗体以及其变体和抗原结合片段，所述单克隆抗体描述于WO2016196173以及美国专利No.8,354,509和8,900,587中，其出于所有目的通过引用整体并入本文。派姆单抗已被美国FDA批准用于患有以下的某些患者的治疗：黑素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤(classicalHodgkin lymphoma)、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性癌症(microsatellite instability-high cancer)、宫颈癌、原发性纵隔B细胞淋巴瘤和胃癌。派姆单抗可以以下文描述的重链结构域、轻链结构域、重链可变结构域、轻链可变结构域、重链互补决定序列和轻链互补决定序列之一或任意组合为特征。

派姆单抗可包含如下所示的重链序列：

及如下所示的轻链序列：

派姆单抗可包含如下所示的重链可变(VH)结构域序列：

以及如下所示的轻链可变(VL)结构域：

派姆单抗可包含以下重链互补决定区(heavy chain complementarity-determining region，HCDR)：NYYMY(HCDR1，SEQ ID NO：5)；GINPSNGGTNFN(HCDR2，SEQ IDNO：6)；以及RDYRFDMGFDY(HCDR3，SEQ ID NO：7)。

派姆单抗可包含以下轻链互补决定区(light chain complementarity-determining region，LCDR)：RASKGVSTSGYSYLH(LCDR1，SEQ ID NO：8)；LASYLES(LCDR2，SEQID NO：9)；以及QHSRDLPLT(LCDR3，SEQ ID NO：10)。

在某些实施方案中，提供了派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其包含重链CDR SEQ ID NO：5、6和7，以及SEQ ID NO：8、9和10的轻链CDR。

在另一些实施方案中，提供了派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其包含来自SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4的VH/VL序列对的重链和轻链CDR序列。

在另一些优选的实施方案中，提供了派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其包含含有SEQ ID NO：3或其变体的重链可变区和/或含有SEQ ID NO：4或其变体的轻链可变区。在另一些实施方案中，派姆单抗变体或其抗原结合片段包含：重链可变区，其含有与SEQ ID NO：3具有至少80％序列同源性或同一性(例如，80％、85％、90％、95％、98％或99％)的序列；和/或轻链可变区，其含有与SEQ ID NO：4具有至少80％序列同源性或同一性(例如，80％、85％、90％、95％、98％或99％)的序列。

本文中使用的“重链可变区序列的变体”是与参考序列相同的序列，不同之处在于在框架区中(即，在CDR之外)具有至多17个保守氨基酸替换并且优选地在框架区中具有少于十个、九个、八个、七个、六个或五个保守氨基酸替换。本文中使用的“轻链可变区序列的变体”是与参考序列相同的序列，不同之处在于在框架区中(即，在CDR之外)具有至多五个保守氨基酸替换并且优选地在框架区中具有少于四个、三个或两个保守氨基酸替换。

在另一些实施方案中，提供了派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其包含含有SEQ ID NO：1或其变体的重链和/或含有SEQ ID NO：2或其变体的轻链。在另一些实施方案中，派姆单抗变体或其抗原结合片段包含：重链，其含有与SEQ ID NO：1具有至少80％序列同源性或同一性(例如，80％、85％、90％、95％、98％或99％)的序列；和/或轻链，其含有与SEQ ID NO：2具有至少80％序列同源性或同一性(例如，80％、85％、90％、95％、98％或99％)的序列。

本文中使用的“派姆单抗变体”是指包含与派姆单抗的重链和轻链序列相同的重链和轻链序列的单克隆抗体，不同之处在于在框架区中(即，在CDR之外)具有至多五个保守氨基酸替换并且优选地在框架区中具有少于四个、三个或两个保守氨基酸替换；以及在框架区中(即，在CDR之外)具有至多17个保守氨基酸替换且优选地在框架区中具有少于十个、九个、八个、七个、六个或五个保守氨基酸替换，且优选地在框架区中具有少于四个、三个或两个保守氨基酸替换。换句话说，派姆单抗和派姆单抗变体包含相同的CDR序列，但由于分别在其全长轻链和重链序列中在不超过三个或六个其他位置具有保守氨基酸替换而彼此不同。就以下特性而言，派姆单抗变体与派姆单抗基本上相同或比派姆单抗更好：在体内对PD-1的结合亲和力和中和作用。

在某些实施方案中，提供了派姆单抗的生物类似物(biosimilar)。在某些实施方案中，术语“生物类似物”以与美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)颁布的工作定义一致的方式使用，其将生物类似物产品限定为与参考产品“高度类似”(尽管临床非活性组分的微小差异)的产品。在实践中，就安全性、纯度和效力而言，参考产品与生物类似物产品之间不会存在临床上有意义的差异(Public Health Service(PHS)Act§262)。在某些实施方案中，进行双盲、单剂量比较药代动力学(pharmacokinetic，PK)交叉研究以比较派姆单抗与候选生物类似物抗体来确定相当的生物利用度。在另一些实施方案中，“生物类似物”的定义与除美国之外的监管机构所使用的定义一致。

本文中使用的术语“参考产品”用于指可商购获得的派姆单抗。

本文中使用的“RECIST 1.1响应标准”意指Eisenhauer et al.，E.A.et al.，Eur.J Cancer 45：228-247(2009)中基于正在测量响应的情况针对靶病灶或非靶病灶(适当时)提出的定义。

当提及本文中提及的肿瘤或任何其他生物材料时，“样品”意指已从对象取出的样品。

“持续响应”意指在中断用本文中所述的治疗剂或组合治疗进行治疗之后的持续治疗效果。在一些实施方案中，持续响应的持续时间至少与治疗持续时间相同、或者是治疗持续时间的至少1.5、2.0、2.5或3倍长。

“标准护理全身性抗癌治疗”是指在特定患者中临床医生针对特定癌症所遵循的医学上可接受的诊断和治疗过程，其可包含本领域技术人员容易知道的一种或更多种生物治疗(例如免疫治疗)和/或一种或更多种细胞毒性化学治疗。本文中使用的标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/帕姆单抗组合治疗。

“组织切片”是指组织样品的单个部分或片，例如从正常组织或肿瘤的样品切下的薄组织切片。

本文中使用的“治疗”原发性或继发性肝癌意指向被诊断患有原发性或继发性肝癌的对象施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段与塔利拉维，以实现至少一种积极治疗效果，例如癌细胞数降低、肿瘤尺寸减小、到外周器官中的癌细胞浸润率降低、或肿瘤转移或肿瘤生长的速率降低。

可以以多种方式测量在癌症中的积极治疗效果(参见，W.A.Weber，J.Null.Med.50：1S-10S(2009)；Eisenhauer et al.，同上)。在一些优选的实施方案中，使用RECIST 1.1标准评估针对派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段、和/或塔利拉维的响应。在一些实施方案中，通过治疗有效量实现的治疗是部分响应(partialresponse，PR)、完全响应(complete response，CR)、无进展存活(progression freesurvival，PFS)、无疾病存活(disease free survival，DFS)、客观响应(objectiveresponse，OR)或总体存活(overall survival，OS)中的任一种。有效治疗原发性或继发性肝癌患者的本文中所述治疗的剂量方案可根据例如以下的因素而变化：患者的疾病状态、年龄和体重，以及治疗在对象中引起抗癌响应的能力。虽然本发明的治疗方法、药物和用途的实施方案可能不是在每位对象中都有效地实现积极治疗效果，但是其应在统计学上显著数目的对象中如此，如通过本领域中已知的任何统计学检验确定的，例如t检验(Student’st-test)、卡方检验(chi²-test)、根据Mann和Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstra检验和Wilcoxon检验。

当“肿瘤”应用于被诊断患有或怀疑患有原发性或继发性肝癌的对象时，其是指任意大小的恶性或潜在恶性的赘生物或组织团块。实体瘤是通常不包含囊肿或液体区域的异常生长物或组织团块。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞的类型命名。实体瘤的一些实例是肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病(血癌)通常不形成实体瘤(National Cancer Institute，Dictionary of Cancer Terms)。

“肿瘤负荷”也称为“肿瘤负载”，是指分布在全身的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指全身(包括淋巴结和骨髓)中癌细胞的总数或肿瘤的总尺寸。肿瘤负荷可通过本领域中已知的多种方法来确定，例如通过在从对象取出之后例如使用卡尺、或者在体内时使用成像技术(例如，超声、骨扫描、计算机断层扫描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)扫描)来测量肿瘤的尺寸。

术语“肿瘤尺寸”是指可作为肿瘤的长度和宽度来测量的肿瘤的总尺寸。肿瘤尺寸可通过本领域中已知的多种方法来确定，例如通过在从对象取出之后例如使用卡尺、或者在体内时使用成像技术(例如，骨扫描、超声、CT或MRI扫描)来测量肿瘤的尺寸。

方法、用途和药物

在一个方面中，本发明涉及用于在个体中治疗癌症的方法，其包括向个体施用组合治疗，所述组合治疗包含派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，以及塔利拉维。

组合治疗还可包含一种或更多种另外的治疗剂。另外的治疗剂可以是例如化学治疗剂、生物治疗剂、免疫原性剂(例如，减毒的癌细胞、肿瘤抗原、抗原呈递细胞(例如用肿瘤来源抗原或核酸脉冲的树突细胞)、免疫刺激细胞因子(例如，IL-2、IFNα2、GM-CSF)和用编码免疫刺激细胞因子(例如但不限于GM-CSF)的基因转染的细胞)。另外的治疗剂的具体剂量和剂量方案还可变化，并且最佳剂量、给药方案和施用途径将基于所使用的具体治疗剂来确定。

化学治疗剂的一些实例包括：烷化剂，例如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯类，例如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类，例如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimine)和甲基蜜胺类(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱类(camptothecin)(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；卡利抑素(cally statin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；隐藻素类(cryptophycin)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancrati statin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustard)，例如氯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲类(nitrosurea)，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素类，例如烯二炔类(enediyne)抗生素(例如，加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γll(calicheamicin gammall)和加利车霉素

(calicheamicin phill)，参见例如Agnew，Chem.Intl.Ed.Engl.，33：183-186(1994)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐类(bisphosphonate)，例如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新抑癌菌素(neocarzinostatin)生色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素生色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯代-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、依达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(例如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfimromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物类，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、多西氟尿啶(doxifluridine)、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类，例如卡鲁睾酮、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；氨苯吖啶(amsacrine)；贝他布昔(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elformithine)；醋酸羟吡咔唑(elliptinium acetate)；埃博霉素类(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；美登素生物碱类(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁；苯来美特(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；雷佐生(razoxane)；根毒素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2’，2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(trichothecene)(尤其是T-2毒素、疣孢菌素A(verracurin A)、杆孢菌素A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛(doxetaxel)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；铂类；依托泊苷(VP-16)；异磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺安托(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；柔红霉素；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，例如视黄酸；卡培他滨；以及以上任一种的可药用盐、酸或衍生物。还包括发挥调节或抑制激素对肿瘤之作用的抗激素剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克昔芬(keoxifene)、LYI 17018、奥那斯酮(onapristone)和托瑞米芬(Fareston)；抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中的雌激素产生，例如，4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮、依西美坦、福美司坦(formestane)、法倔唑、伏氯唑(vorozole)、来曲唑和阿那曲唑；以及抗雄激素例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及以上任一种的可药用盐、酸或衍生物。

本发明的组合治疗中的每种治疗剂可单独施用或者在根据标准药学实践包含治疗剂和一种或更多种可药用载体、赋形剂和稀释剂的药物(本文中也称为药物组合物)中施用。

本发明的组合治疗中的每种治疗剂可同时(simultaneously)(即，在同一药物中)施用、同步(concurrently)施用(即，在单独的药物中以任意顺序一个紧接另一个地施用)或以任意顺序依次施用。当组合治疗中的治疗剂是不同剂型(一种药剂是片剂或胶囊剂，而另一种药剂是无菌液体)和/或以不同的给药方案施用(例如，化学治疗剂是至少每天施用，而生物治疗剂更低频率(例如每周一次、每两周一次或每三周一次)地施用)和/或施用于身体的不同部位(例如，一种治疗剂瘤内施用，而一种治疗剂全身性施用)时，依次施用是特别地可用的。

在一些特别优选的实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之前施用塔利拉维。在另一些实施方案中，在派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的施用之后施用塔利拉维。在另一些实施方案中，塔利拉维与派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段同步施用。

在一些实施方案中，组合治疗中的至少一种治疗剂使用当药剂用作单药治疗治疗相同癌症时通常采用的相同剂量方案(治疗的剂量、频率和持续时间)施用。在另一些实施方案中，与药剂用作单药治疗时相比，患者接受组合治疗中至少一种治疗剂的更低总量，例如更小的剂量、更低频率的剂量和/或更短的治疗持续时间。

在某些实施方案中，塔利拉维瘤内施用。在某些实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段肠胃外施用。

本发明的组合治疗可在手术去除肿瘤之前或之后使用，并且可在放射治疗之前、期间或之后使用。

在一些实施方案中，向未预先用生物治疗剂或化学治疗剂治疗(即，未经癌症治疗)的患者施用本发明的组合治疗。在另一些实施方案中，向在先前治疗之后未能实现持续响应(例如，在用非塔利拉维/派姆单抗组合治疗的全身性抗癌治疗治疗失败或无效之后)(即经历癌症治疗)的患者施用组合治疗。

本发明的组合治疗通常用于治疗足够大以通过触诊或通过本领域中公知的成像技术(例如MRI、超声或CAT扫描)发现的肿瘤。

选择本发明的组合治疗的剂量方案(在本文中也称为施用方案)取决于数种因素，包括实体的血清或组织周转速率、症状的水平、实体的免疫原性、以及正在被治疗的个体中靶细胞、组织或器官的可及性。优选地，剂量方案使符合可接受副作用水平的递送至患者的每种治疗剂的量最大化。因此，组合中每种生物治疗剂和化学治疗剂的剂量和给药频率部分地取决于具体的治疗剂、正在治疗的癌症的严重程度和患者特征。选择抗体、细胞因子和小分子的合适剂量的指南是可获得的。参见例如Wawrzynczak(1996)Antibody Therapy，Bios Scientific Pub.Ltd，Oxfordshire，UK；Kresina(ed.)(1991)MonoclonalAntibodies，Cytokines and Arthritis，Marcel Dekker，New York，NY；Bach(ed.)(1993)Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases，MarcelDekker，New York，NY；Baert et al.(2003)New Engl.J.Med.348：601-608；Milgrom etal.(1999)New Engl.J.Med.341：1966-1973；Slamon et al.(2001)New Engl.J.Med.344：783-792；Beniaminovitz et al.(2000)New Engl.J.Med.342：613-619；Ghosh et al.(2003)New Engl.J.Med.348：24-32；Lipsky et al.(2000)New Engl.J.Med.343：1594-1602；Physicians’Desk Reference 2003(Physicians’Desk Reference，57th Ed)；Medical Economics Company；ISBN：1563634457；57th edition(November 2002)。合适剂量方案的确定可由临床医生例如使用本领域中已知或怀疑影响治疗或预测影响治疗的参数或因素来进行，并且将取决于例如患者的临床病史(例如，先前的治疗)、待治疗的癌症的类型和阶段以及对组合治疗中一种或更多种治疗剂有响应的生物标志物。与塔利拉维组合的派姆单抗的最佳剂量可通过这些药剂中一种或二者的剂量递增或剂量递减来确定。

本发明还提供了包含如上所述的派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段和可药用赋形剂的药物，其与塔利拉维组合使用以治疗原发性肝细胞癌和/或继发性肝癌，例如选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

在一些实施方案中，包含派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段的药物可作为液体制剂提供，或者通过在使用之前用无菌注射用水重构冻干粉末来制备。WO 2012/135408描述了适用于本发明的包含派姆单抗的液体和冻干药物的制备。在一些实施方案中，在玻璃小瓶中提供包含派姆单抗的药物，其在4ml溶液中包含约100mg的派姆单抗。每1mL溶液包含25mg派姆单抗并且在以下中配制：L-组氨酸(1.55mg)、聚山梨酯80(0.2mg)、蔗糖(70mg)和注射用水(USP)。该溶液需要稀释以用于IV输注。

本发明的组合治疗中的生物治疗剂可通过连续输注施用，或者通过例如以每天、每隔一天、每周三次、或每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次、每两月一次等为间隔的剂量施用。总周剂量通常为至少0.05μg/kg、0.2μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、100μg/kg、0.2mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg体重或更多。参见例如Yang et al.(2003)New Engl.J.Med.349：427-434；Herold et al.(2002)NewEngl.J.Med.346：1692-1698；Liu et al.(1999)J.Neurol.Neurosurg.Psych.67：451-456；Portielji et al.(20003)Cancer Immunol.Immunother.52：133-144。

在使用派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段的某些实施方案中，给药方案将包括在整个治疗过程中以约14天(±2天)或约21天(±2天)或约30天(±2天)的间隔以1、2、3、5或10mg/kg的剂量施用派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段。在一个优选的实施方案中，每3周以200mg(固定)的剂量使用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。

在组合治疗中使用派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段的另一些实施方案中，给药方案将包括在患者内剂量递增的情况下以约0.005mg/kg至约10mg/kg的剂量施用派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段。在另一些递增剂量实施方案中，剂量之间的间隔将逐渐缩短，例如，第一剂量和第二剂量之间为约30天(±3天)，第二剂量和第三剂量之间为约21天(±3天)。在某些实施方案中，对于继第二剂量之后的剂量，给药间隔将为约21天(±3天)。

在某些实施方案中，将向对象施用包含派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段中任一种的药物的肠胃外给药，例如静脉内(intravenous，IV)输注。

在本发明的一个优选实施方案中，以选自以下的剂量以液体药物施用派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段：1mg/kg每两周(Q2W)或每14天(Q14D)、2mg/kg Q2W或Q14D、3mg/kg Q2W或Q14D、5mg/kg Q2W或Q14D、10mg Q2W或Q14D、1mg/kg每3周(Q3W)或每21天(Q21D)、2mg/kg Q3W或Q21D、3mg/kg Q3W或Q21D、5mg/kg Q3W或Q21D、10mg Q3W或Q21D和这些剂量中任一种的平剂量当量，即，例如200mg Q3W或Q21D。

在一些实施方案中，以约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg或约400mg的剂量提供派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段。

在某些示例性实施方案中，以约200mg的剂量提供派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段。在另一些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段作为液体药物提供，其包含在10mM组氨酸缓冲液pH 5.5中的25mg/ml派姆单抗、7％(w/v)蔗糖、0.02％(w/v)聚山梨酯80。

在一些实施方案中，通过IV输注施用派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段的所选剂量。在一个实施方案中，在25至40分钟、或约30分钟的时间段内通过IV输注施用派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段的所选剂量。

本发明还提供了包含塔利拉维和可药用赋形剂的药物，其与派姆单抗组合使用以治疗原发性肝细胞癌和/或继发性肝癌，例如选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。塔利拉维可混悬在生理缓冲液中进行瘤内注射。

在某些实施方案中，以约10³噬斑形成单位/mL(PFU/mL)、约10⁴PFU/mL、约10⁵PFU/mL、约10⁶PFU/mL、约10⁷PFU/mL、约10⁸PFU/mL、约10⁹PFU/mL或约10¹⁰PFU/mL的浓度提供塔利拉维。在一些具体实施方案中，以约10⁶PFU/mL、约10⁷PFU/mL或约10⁸PFU/mL的浓度提供塔利拉维。

在某些实施方案中，在第1周的第1天以至多约4.0mL、约5.0mL、约6.0mL、约7.0mL或约8mL 10⁶PFU/mL的剂量，接着是在第4和第7周的第1天以及之后每3周(±3天)以至多约4.0mL、约5.0mL、约6.0mL、约7.0mL或约8mL 10⁷或10⁸PFU/mL的剂量，通过瘤内注射到可注射肿瘤中来施用塔利拉维。待注射到肿瘤中的塔利拉维的推荐体积取决于肿瘤的大小并且基于本文中所提供的公开内容鉴于本领域中的知识，对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。

所有可合理注射的病灶应以在单独给药情况下可获得的最大给药体积注射。在每个治疗日，如下推荐注射的优先次序：自最后一次注射起出现的任何新的可注射肿瘤；按肿瘤大小，从最大的肿瘤开始；任何先前不可注射而现在可注射的肿瘤。组合物可包含选自以下的一种或更多种物质：缓冲剂，抗氧化剂例如抗坏血酸，低分子量多肽(例如具有少于10个氨基酸的那些)，蛋白质，氨基酸，碳水化合物例如葡萄糖、蔗糖或糊精，螯合剂例如EDTA、谷胱甘肽，稳定剂，以及赋形剂。中性缓冲盐水或与特定血清白蛋白混合的盐水是合适的稀释剂的一些实例。根据合适的工业标准，还可添加防腐剂例如苄醇。可使用合适的赋形剂溶液(例如，蔗糖)作为稀释剂将组合物配制成冻干物。在所用的剂量和浓度下，合适的组分对接受者无毒。

在一些实施方案中，如果患者如下，则选择该患者来用本发明的组合治疗进行治疗：(1)患有经在组织学或细胞学上证实的具有肝转移的BC、CRC、GEC(腺癌或SCC)、黑素瘤(包括葡萄膜黑素瘤)、NSCLC或RCC；(2)已经接受了针对其局部晚期或转移性疾病的至少一种先前的标准护理全身性抗癌治疗；以及(3)具有适于注射的可测量肝肿瘤。

在另一些实施方案中，如果患者如下，则选择该患者来用本发明的组合治疗进行治疗：(1)患有具有已知疾病进展的HCC；以及(2)具有适于注射的可测量肝肿瘤。

本文中所述的药物可作为包含第一容器和第二容器以及包装插入物的药盒提供。第一容器包含含有派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段的药物的至少一个剂量，并且第二容器包含塔利拉维的至少一个剂量。药盒可任选地包含包装插入物或标签，其包含使用药物治疗患者的癌症的说明书。第一容器和第二容器可由相同或不同的形状(例如，小瓶、注射器和瓶)和/或材料(例如，塑料或玻璃)构成。药盒可还包含可用于施用药物的其他材料，例如稀释剂、滤器、IV袋和线、针和注射器。在药盒的一些优选实施方案中，说明书声明药物旨在用于治疗患有原发性或继发性肝癌的患者。

药物组合物

本发明涉及上述药剂用于预防性和/或治疗性治疗的用途，如下所述。因此，本发明的派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段和/或塔利拉维可并入到适于施用的药物组合物中。这样的组合物通常包含派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段或塔利拉维和可药用载体。本文中使用的语言“可药用载体”旨在包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。这样的介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域中公知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则其在组合物中的用途均在考虑之中。补充的活性化合物也可并入组合物中。

本发明的药物组合物配制成与其预期施用途径相容。施用途径的一些实例包括：肠胃外(例如，静脉内、皮内、皮下、腹膜内、肌内、经皮(表面)和经黏膜)施用。用于肠胃外、皮内或皮下施加的溶液剂或混悬剂可包含以下组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张度(tonicity)的试剂例如氯化钠或右旋糖(deXtrose)。可用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节pH。肠胃外制剂可封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

适于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性时)或分散体，以及用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内、IS、ICV和/或IT施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且在存在易注射性的程度上应是流体。其必须在制备和储存条件下是稳定的，并且必须针对微生物(例如细菌和真菌)的污染作用进行防腐。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，及其合适混合物。例如，可通过使用包衣(例如卵磷脂)、通过在分散体的情况下维持所需的颗粒尺寸和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。通过多种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗坏血酸、硫柳汞等)可实现防止微生物的作用。在许多情况下，将优选在组合物中包含等张剂，例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨醇)、氯化钠。可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。

以剂量单位形式配制肠胃外组合物对于方便施用和剂量均匀是尤其有利的。本文中使用的剂量单位形式指适合作为用于待治疗对象的单位剂量的物理分散单元；每个单元包含经计算与所需药用载体联合产生期望治疗效果的预定量活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格由以下决定并且直接取决于此：活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果，以及复配这样的活性化合物的领域中针对个体治疗的固有限制。

药物组合物可与任选的施用说明书一起包含在容器、包装或分配器中。

本发明的药物组合物可以以多种方式施用，这取决于期望局部治疗还是全身治疗以及取决于待治疗的区域。施用可以是瘤内的或肠胃外的。肠胃外施用包括静脉内滴注、皮下、腹膜内或肌内注射、鞘内或室内(intraventricular)施用。

并且碱，例如柠檬酸钠、抗坏血酸钠等，柠檬酸钠是优选的。

在一个实施方案中，通过植入装置分配包含派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段或塔利拉维的组合物的单位剂量或测量剂量。装置可包括监测对象内参数的传感器。例如，装置可包括泵(例如渗透泵)以及任选的相关电子器件。

对于本领域技术人员来说显而易见的是，可使用合适的等同方案对本文中所述的方法作出其他合适的修改和调整而不脱离本文中所公开的实施方案的范围。现在已经详细描述了某些实施方案，通过参考以下实施例将更清楚地理解这些实施方案，所述实施例包括在内仅出于举例说明的目的而不旨在限制。本文中所述的所有专利、专利申请和参考文献出于所有目的通过引用整体并入。

实施例

实施例1.评价与全身性派姆单抗组合将塔利拉维肝内注射到肝肿瘤中的安全性的多中心、开放性标记试验

在患有原发性肝细胞癌(HCC)或肝转移(非HCC)的患者中设计了1b/2期试验，其将塔利拉维的瘤内注射与抗PD-1抗体派姆单抗的全身性施用组合。

主要目标

第1部分的主要目标是在患有肝转移(非HCC)的对象中和在患有原发性HCC的对象中分别评价将塔利拉维单独肝内注射到肝肿瘤中的最大耐受体积和浓度(如通过剂量限制性毒性(DLT)发生率评估的)，以及与派姆单抗的全身性静脉内(IV)施用组合将塔利拉维肝内注射到肝肿瘤中的最大耐受浓度。第2部分的主要目标是对于每种具有肝转移的非HCC肿瘤类型(乳腺腺癌(BC)、结直肠腺癌(CRC)、胃食管癌(GEC；腺癌或鳞状细胞癌(SCC))、黑素瘤(例如皮肤或葡萄膜黑素瘤)、非小细胞肺癌(NSCLC)和明细胞肾细胞癌(RCC))以及原发性HCC，单独评价与派姆单抗的全身性IV施用组合的塔利拉维肝内注射的效力和安全性，如分别通过客观响应率(objective response rate，ORR)和对象DLT发生率评估的。

次要目标

研究的次要目标如下：

A.效力

第1部分：

为了分别评价单药治疗与组合对针对非HCC和HCC肿瘤组合的组群的效力，如通过以下评估的：ORR、最佳总体响应(best overall response，BOR)、持久响应率(durableresponse rate，DRR)、响应持续时间(duration of response，DOR)、注射和未注射病灶中的响应、疾病控制率(disease control rate，DCR)、无进展存活(PFS)和总体存活(OS)。

第2部分：

为了评价在非HCC和HCC组中单个肿瘤类型中的效力，如通过原发性肿瘤类型的BOR、DRR、DOR、注射和未注射病灶中的响应、DCR、PFS和OS评估的。

B.安全性(第1部分和第2部分)

为了评价在第1部分的两个组中单药治疗和组合组群各自中的安全性，如通过对象的治疗紧急事件和治疗相关不良事件的发生率评估的。为了分别评价对第2部分中每种肿瘤类型的安全性，如通过对象的治疗紧急事件和治疗相关不良事件的发生率评估的。为了估计血液和尿中司检出塔利拉维DNA的发生率。为了估计塔利拉维DNA从血液和尿中清除的发生率。为了估计在塔利拉维注射部位的表面、包扎疗法(occlusive dressing)的外部和口腔黏膜处塔利拉维DNA和病毒的检出率(每个样品)和发生率(每个对象)。为了估计在被怀疑起源于疱疹的病灶中塔利拉维DNA检出的发生率。

主要终点

第1部分：

评估在患有非HCC原发性肿瘤和HCC的对象中分别单独和与派姆单抗的全身性IV施用组合将塔利拉维肝内注射到肝肿瘤中的情况下的对象DLT发生率。

第2部分：

评估分别按肿瘤类型(BC、CRC、GEC、黑素瘤、NSCLC、RCC和HCC)与派姆单抗的全身性IV施用组合将塔利拉维肝内注射到肝肿瘤中的ORR，其根据经修改的模拟实体瘤中响应评价标准的免疫相关响应标准1.1版(irRC RECIST)。评估每种肿瘤类型的对象DLT发生率。

次要终点

效力(第1部分)：

在注射和未注射病灶中评估ORR、BOR、DRR、DOR、响应。在接受塔利拉维单药治疗或塔利拉维/派姆单抗组合治疗的对象中，针对非HCC和HCC肿瘤分别评估DCR、PFS和OS。

效力(第2部分)：

原发性肿瘤类型(BC、CRC、GEC、黑素瘤、NSCLC、RCC和HCC)的BOR、DRR、DOR、注射和未注射病灶中的响应、DCR、PFS和OS。

安全性(第1部分和第2部分)：

对第1部分两个组中的单药治疗和组合组群以及第2部分中分别每种肿瘤类型评估治疗相关和治疗紧急不良事件的对象发生率。

测量血液和尿中可检出塔利拉维DNA的发生率。还测量塔利拉维DNA从血液和尿中清除的发生率。在注射部位的表面、包扎治疗的外部和口腔黏膜中确定塔利拉维DNA和病毒的对象发生率和样品检出率。在被怀疑起源于疱疹的病灶中进行塔利拉维DNA检出的对象发生率。

研究设计

这是一项1b/2期、多中心、开放性标记试验，用于在患有来自BC、CRC、GEC、黑素瘤、NSCLC、RCC的非HCC肝转移的对象和患有HCC的对象中评价单独和与派姆单抗的全身性IV施用组合将塔利拉维肝内注射到具有已知进展的肝肿瘤中的安全性。该研究由2个部分和2个组组成，并且第2部分包括2个阶段。

第1部分的目标是针对非HCC(A组)和HCC(B组)组群分别评价单独和与全身性施用派姆单抗组合将塔利拉维肝内注射到肝肿瘤中的安全性(表1)。在单药治疗组群(第1至4组群)中，使用标准3+3设计确定施用递增浓度(10⁷噬斑形成单位(PFU)/mL或10⁸PFU/mL)和体积(最大至多4mL或8mL)的塔利拉维的安全性。在所有组群中，塔利拉维的初始浓度始终为10⁶PFU/mL。只有在A组的第1组群中建立了安全性之后，才启动B组的第1组群。

第1部分中的组合组群(第5和第6组群)确定与派姆单抗全身性IV施用(200mg)组合以10⁷PFU/mL或10⁸PFU/mL(两种剂量的体积都至多4mL)依次施用塔利拉维的肝内注射的安全性(表1)。经修改的毒性概率区间(modified toxicity probability interval，mTPI)设计用于确定在组合组群中的安全性。

表1.第1部分组群的概述。DLT：剂量限制性毒性；n/a＝不适用；PFU：噬斑形成单位。^a仅在满足以下这些条件之一的情况下，才开放组群：1)第2组群的DLT≥33％；2)第3组群的DLT≥33％，并且尚未确定塔利拉维的第2部分剂量；或者3)第3组群的DLT≥33％，并且塔利拉维的第2部分浓度被确定为10⁷PFU/mL。

一旦从第5和第6组群中确定了最大耐受浓度(MTC)，开放第2部分以评价组合治疗在相应肿瘤类型(A组中六种肿瘤非HCC类型和B组中HCC肿瘤类型)中的效力和安全性，这用与全身性派姆单抗组合的最大耐受浓度(MTC)的塔利拉维进行，所述最大耐受浓度如从第5和第6组群中确定的。对于非HCC(A组)和HCC(B组)开放第2部分的时机基于确定各个组的塔利拉维的MTC(组合组群)的时间。塔利拉维以4mL的最大体积使用(或者至多8mL，如果在第2部分开放时从第3和4单药治疗组群中确定了施用8mL的安全性的话)。如果在第2部分开放时未从单药治疗组群中确定施用至多8mL的安全性，则只有在确定了单药治疗中施用8mL的安全性时才允许第2部分中新招募的对象接受至多8mL的最大值。

第2部分由2-阶段设计组成，以评价与全身性派姆单抗组合的塔利拉维的效力和安全性。分别在来自A组的六种非HCC肿瘤类型中的每一种中评价效力和安全性。类似地，针对B组HCC对象确定组合治疗的效力和安全性。主要的效力分析包括接受任意体积的塔利拉维的对象。

样本大小：

预计参与研究的第1部分和第2部分的对象的总数为约3至244个对象(第1部分中约3至104个对象；第2部分中约70至147个对象)。该估计包括约147个在第1部分和第2部分中接受组合治疗的全分析集(Full Analysis Set)对象以及来自第1部分单药治疗组群的多至48个DLT可评价对象。第2部分效力包括所有治疗对象；因此，剂量限制性毒性不可评价对象不在第2部分中替代。

对象资格标准概述

关键纳入标准：

在知情同意时，对象必须≥18岁。他们必须患有经在组织学或细胞学上证实的具有肝转移的BC、CRC、GEC、黑素瘤、NSCLC或RCC，或HCC。非HCC对象必须已经接受了针对其局部晚期或转移性疾病的至少一种先前的标准护理全身性抗癌治疗。对于组合组群(第1部分中的第5和6组群)和第2部分，患有转移性黑素瘤或NSCLC的对象并非必需已接受先前的治疗。对象必须具有适于注射的可测量的肝肿瘤。东部肿瘤协作组(Eastern CooperativeOncology Group，ECOG)性能状态必须为0或1，并且预期寿命应为约5个月或更长。要求具有足够的血液功能、肾功能、肝功能和凝血功能。肝功能检查可略有异常但在第4.1.1节中限定的参数内。Child Pugh评分必须为A至B7。

关键排除标准：

对象不得为具有治愈意图的肝肿瘤的肝手术或局部区域性治疗、或计划性全身性抗癌治疗的候选者。肝肿瘤必须估计未侵袭约多于三分之一的肝。不得在招募之前＜28天进行肝肿瘤定向治疗、肝手术、基于抗体的治疗或免疫治疗，＜21天进行化学治疗，以及＜14天进行靶向小分子治疗或激素治疗。对象必须没有中枢神经系统(central nervoussystem，CNS)转移或癌性脑脊膜炎，或者如果存在CNS转移，则必须具有稳定的经治疗的来自BC、NSCLC、RCC、CRC或黑素瘤的脑转移。对象不得患有症状性自身免疫病或受到免疫抑制。他们必须没有实体器官移植的历史。对于非HCC，不得存在急性或慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染。对于具有先前乙型和/或丙型肝炎感染的HCC，必须无法通过实时聚合酶链反应(qPCR)检测到HBV和/或HCV病毒载量，并且他们必须在12周内未具有用某些抗病毒药物进行的针对HBV或HCV的近期治疗。不应有肿瘤向主门静脉、肝静脉或腔静脉中的宏观血管内侵袭。对象不得：患有活性疱疹性皮肤病变或疱疹性感染的先前并发症(例如，疱疹性角膜炎或脑炎)；需要用抗疱疹药物进行治疗；在计划的治疗开始的30天内接受了活病毒疫苗接种；具有用塔利拉维、溶瘤病毒或肿瘤疫苗进行先前治疗。他们不得要求用华法林(warfarin)进行伴随治疗。组合治疗组群中的对象不得具有：精神病、物质滥用(substance abuse)或任何其他临床上显著的病症的病史或证据；未解决至1级或更低(脱发除外)的最新先前化学治疗的毒性作用；在研究招募之前的28天内接受了血液产品的输注；或者预期的在研究中的其他癌症治疗，其中对骨或其他转移部位进行局部放射以用于姑息治疗除外。组合治疗中具有生殖潜能的男性对象必须愿意在治疗期间以及在派姆单抗的最后剂量之后4个月内使用可接受的有效避孕方法。

研究产品

通过图像引导的注射(通过超声(US)或计算机断层(CT)扫描)将塔利拉维仅施用到可注射的肝病灶中。在第1部分的剂量递增期间确定给药浓度和体积。对于所有对象，初始浓度为10⁶PFU/mL。在21(+3)天之后，给予10⁷或10⁸PFU/mL。此后每21天(Q21D；±3天)给予后续剂量。体积为至多4mL或8mL。可施用至多6个剂量的塔利拉维(包括10⁶PFU/mL剂量)，并且研究人员可选择继续进行至多6个另外剂量Q21D(±3天)。塔利拉维以10⁶PFU/mL或10⁸PFU/mL的浓度提供。

派姆单抗

每3周(Q3W；±3天)使用30分钟的IV输注以200mg的剂量施用派姆单抗。如果可能的话，当在同一天施用塔利拉维和派姆单抗时，应首先施用塔利拉维。

对象可接受用派姆单抗进行多至35个周期(约24个月)。在这段时间期间，对象可继续直到根据修改的irRC-RECIST的疾病进展(progressive disease，PD)、不可接受的毒性、同意书撤回、医师决定停止对该对象的治疗或主办者决定终止研究。对于已取得确定的完全响应(CR)已用派姆单抗治疗至少8个周期(24周)和在宣布初始CR之日之后具有至少2个派姆单抗周期的对象，可考虑终止治疗。

程序

疾病特异性评估：

进行以下疾病特异性评估：(1)肝肿瘤活检，除非已经像标准护理一样进行；(2)影像学肿瘤评估；(3)伴随药物的记录；以及(4)回顾不良事件、疾病相关事件和严重不良事件。

Claims (64)

1.在对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用：

塔利拉维；以及

派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，

其中所述癌症选自：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

2.在对象中治疗原发性或继发性肝癌的方法，其包括向所述对象施用：

塔利拉维；以及

派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。

3.权利要求2所述的方法，其中所述原发性肝癌是原发性肝细胞癌(HCC)。

4.权利要求2所述的方法，其中所述继发性肝癌是选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中塔利拉维瘤内施用于所述对象。

6.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段全身性施用于所述对象。

7.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段的施用之前，将塔利拉维施用于所述对象。

8.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在施用塔利拉维和派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段之后发生所注射肿瘤的尺寸减小。

9.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。

10.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。

11.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用，并且其中派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段与塔利拉维的一个或更多个第二剂量伴随地且依次地施用。

12.权利要求11所述的方法，其中塔利拉维瘤内施用，并且其中派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段全身性施用。

13.权利要求11所述的方法，其中塔利拉维和派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段瘤内施用。

14.在对标准护理全身性抗癌治疗响应差的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用：

塔利拉维；以及

派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，

其中所述标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/派姆单抗组合治疗，并且

其中所述癌症选自：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

15.在对标准护理全身性抗癌治疗响应差的对象中治疗原发性或继发性肝癌的方法，所述方法包括向所述对象施用：

塔利拉维；以及

派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，

其中所述标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/派姆单抗组合治疗。

16.权利要求15所述的方法，其中所述原发性肝癌是原发性肝细胞癌。

17.权利要求15所述的方法，其中所述继发性肝癌是选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

18.权利要求14至17中任一项所述的方法，其中塔利拉维瘤内施用于所述对象。

19.权利要求14至17中任一项所述的方法，其中派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段全身性施用于所述对象。

20.在标准护理全身性抗癌治疗期间进展的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用：

塔利拉维；以及

派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，

其中所述标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/派姆单抗组合治疗，并且

其中所述癌症选自：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

21.治疗在标准护理全身性抗癌治疗期间进展的对象中治疗原发性或继发性肝癌的方法，所述方法包括向所述对象施用：

塔利拉维；以及

派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，

其中所述标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/派姆单抗组合治疗。

22.权利要求21所述的方法，其中所述原发性肝癌是原发性肝细胞癌。

23.权利要求21所述的方法，其中所述继发性肝癌是选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

24.权利要求20至23中任一项所述的方法，其中塔利拉维瘤内施用于所述对象。

25.权利要求20至23中任一项所述的方法，其中派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段全身性施用于所述对象。

26.在对标准护理全身性抗癌治疗具有抗性的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用：

塔利拉维；以及

派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，

其中标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/派姆单抗组合治疗，并且

其中所述癌症选自：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

27.在对标准护理全身性抗癌治疗具有抗性的对象中治疗原发性或继发性肝癌的方法，所述方法包括向所述对象施用：

塔利拉维；以及

派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，

其中标准护理全身性抗癌治疗不包含塔利拉维/派姆单抗组合治疗。

28.权利要求27所述的方法，其中所述原发性肝癌是原发性肝细胞癌。

29.权利要求27所述的方法，其中所述继发性肝癌是选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

30.权利要求26至29中任一项所述的方法，其中塔利拉维瘤内施用于所述对象。

31.权利要求26至29中任一项所述的方法，其中派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段全身性施用于所述对象。

32.在对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象：

作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量瘤内施用塔利拉维；以及

作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量全身性施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。

33.在对象中治疗原发性或继发性肝癌的方法，所述方法包括向所述对象：

作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量瘤内施用塔利拉维；以及

作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量全身性施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。

34.权利要求32或33所述的方法，其中所述第二剂量每三周(Q3W)施用。

35.权利要求32或33所述的方法，其中塔利拉维的初始剂量在第1周的第1天施用，并且塔利拉维的第二剂量在第4周的第1天、第7周的第1天以及之后Q3W施用。

36.权利要求35所述的方法，其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量在第4周的第1天施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量在第7周的第1天以及之后Q3W施用。

37.权利要求36所述的方法，其中塔利拉维的初始剂量以10⁶噬斑形成单位(PFU)/mL的剂量施用，并且塔利拉维的第二剂量以10⁷或10⁸PFU/mL的剂量施用。

38.权利要求37所述的方法，其中所述初始剂量和所述第二剂量为至多约4mL或约8mL。

39.权利要求38所述的方法，其中所述初始剂量和/或所述第二剂量各自为至多约4mL。

40.权利要求38所述的方法，其中所述初始剂量和/或所述第二剂量各自为至多约8mL。

41.权利要求36所述的方法，其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量以约200mg的剂量施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量以约200mg的剂量施用。

42.塔利拉维，其用于在对象中与派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段组合治疗癌症，其中所述癌症选自：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

43.派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其用于在对象中与塔利拉维组合治疗癌症，其中所述癌症选自：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

44.塔利拉维，其用于在对象中与派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段组合治疗原发性或继发性肝癌。

45.派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，其用于在对象中与塔利拉维组合治疗原发性或继发性肝癌。

46.权利要求44或45所述的用途，其中所述原发性肝癌是HCC。

47.权利要求44或45所述的用途，其中所述继发性肝癌是选自以下的癌症的转移：肝细胞癌、乳腺腺癌、结直肠腺癌、胃食管腺癌、胃食管鳞状细胞癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和明细胞肾细胞癌。

48.权利要求42至47中任一项所述的用途，其中塔利拉维瘤内施用于所述对象。

49.权利要求42至47中任一项所述的用途，其中派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段全身性施用于所述对象。

50.权利要求42至47中任一项所述的用途，其中在派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段的施用之前，将塔利拉维施用于所述对象。

51.权利要求42至47中任一项所述的用途，其中在施用塔利拉维和派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段之后发生所注射肿瘤的尺寸减小。

52.权利要求42至47中任一项所述的用途，其中塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。

53.权利要求42至47中任一项所述的用途，其中派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用。

54.权利要求42至47中任一项所述的用途，其中塔利拉维作为初始剂量和其后的一个或更多个第二剂量依次施用，并且其中派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段与塔利拉维的一个或更多个第二剂量伴随地且依次地施用。

55.权利要求54所述的用途，其中塔利拉维瘤内施用，并且其中派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段全身性施用。

56.权利要求54所述的用途，其中塔利拉维和派姆单抗、所述派姆单抗变体或所述其抗原结合片段瘤内施用。

57.权利要求55或56所述的用途，其中所述第二剂量Q3W施用。

58.权利要求55或56所述的用途，其中塔利拉维的初始剂量在第1周的第1天施用，并且塔利拉维的第二剂量在第4周的第1天、第7周的第1天以及之后Q3W施用。

59.权利要求58所述的用途，其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量在第4周的第1天施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量在第7周的第1天以及之后Q3W施用。

60.权利要求59所述的用途，其中塔利拉维的初始剂量以10⁶PFU/mL的剂量施用，并且塔利拉维的第二剂量以10⁷或10⁸PFU/mL的剂量施用。

61.权利要求60所述的用途，其中所述初始剂量和所述第二剂量为至多约4mL或约8mL。

62.权利要求61所述的用途，其中所述初始剂量和/或所述第二剂量各自为至多约4mL。

63.权利要求61所述的用途，其中所述初始剂量和/或所述第二剂量各自为至多约8mL。

64.权利要求59所述的用途，其中派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的初始剂量以约200mg的剂量施用，并且派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段的第二剂量以约200mg的剂量施用。

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