JP2021501150A - 肝臓がんを治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2017年10月27日に出願された米国仮出願第62/578,071号の利益を主張する。
本発明は、がん療法の分野に関する。特に、本発明は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び/又はこれらの抗原結合断片並びにタリモジーン・ラハーパレプベックを含む併用療法を使用する原発性又は続発性肝がんの治療に関する。
本開示は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び/又はこれらの抗原結合断片並びにタリモジーン・ラハーパレプベックを含む併用療法が、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫(ぶどう膜黒色腫を含む)、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの治療に有用であるという発見に部分的に基づく。
一態様では、本発明は、個体におけるがんを治療する方法であって、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片及びタリモジーン・ラハーパレプベックを含む併用療法を個体に投与するステップを含む、方法に関する。
本発明は、下記に記載されている予防的治療及び/又は治療的治療のための上記の薬剤の使用に関する。したがって、本発明のペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び/若しくはこれらの抗原結合断片並びに/又はタリモジーン・ラハーパレプベックは、投与に適した医薬組成物に組み込まれ得る。このような組成物は典型的に、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び/若しくはこれらの抗原結合断片又はタリモジーン・ラハーパレプベック並びに薬学的に許容される担体を含む。本明細書に使用されている場合、「薬学的に許容される担体」という言語は、薬学的投与に適合する、任意及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことが意図される。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合であることを除いて、組成物におけるこれらの使用が意図される。補助活性化合物も組成物に組み込まれてもよい。
原発性肝細胞癌(HCC)又は肝転移(非HCC)を有する患者において、タリモジーン・ラハーパレプベックの腫瘍内注射と抗PD−1抗体ペンブロリズマブの全身投与とを併用した第1b/2相試験を設計した。
第1部の主要目的は、肝腫瘍へのタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射のみの用量制限毒性(DLT)の発生率によって分析して、最大耐容体積及び濃度、並びにペンブロリズマブの全身静脈内(IV)投与と併用した肝腫瘍へのタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射の最大耐容濃度を、肝転移(非HCC)を有する対象及び原発性HCCを有する対象において別々に評価することである。第2部の主要目的は、肝転移を伴う非HCC腫瘍型(乳腺癌(BC)、結腸直腸腺癌(CRC)、胃食道がん(GEC;腺癌又は扁平上皮癌(SCC))、黒色腫(例えば皮膚又はぶどう膜黒色腫)、非小細胞肺がん(NSCLC)及び淡明細胞型腎細胞癌(RCC))及び原発性HCCについて別々に、ペンブロリズマブの全身IV投与と併用したタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射の客観的奏効率(ORR)及びDLTの対象発生率のそれぞれによって分析して、有効性及び安全性を評価することである。
この研究の副次的目的は以下の通りである:
A.有効性
第1部:
ORR、最良の全奏効(BOR)、持続的奏効率(DRR)、応答期間(DOR)、注射及び非注射病変における応答、疾患制御率(DCR)、無増悪生存率(PFS)及び全生存率(OS)によって分析して、非HCC及びHCC腫瘍について混合したコホートで単剤療法と併用による有効性を別々に評価すること。
原発性腫瘍型によるBOR、DRR、DOR、注射及び非注射病変における応答、DCR、PFS並びにOSによって分析して、非HCC及びHCC群における個々の腫瘍型の有効性を評価すること。
治療中に発生した及び治療に関連した有害事象の対象発生率によって分析して、第1部の両方の群における単剤療法及び併用コホートの各々の安全性を評価すること。治療中に発生した及び治療に関連した有害事象の対象発生率によって分析して、第2部における各腫瘍型について別々に安全性を評価すること。血液及び尿中の検出可能なタリモジーン・ラハーパレプベックDNAの発生率を評価すること。血液及び尿からのタリモジーン・ラハーパレプベックDNAのクリアランスの発生率を評価すること。タリモジーン・ラハーパレプベック注射部位の表面、密封包帯の外側及び口腔粘膜におけるタリモジーン・ラハーパレプベックDNA及びウイルスの検出率(試料当たり)及び発生率(対象当たり)を評価すること。ヘルペスの起源が疑われる病変におけるタリモジーン・ラハーパレプベックDNA検出の発生率を評価すること。
第1部
非HCC原発性腫瘍及びHCCを有する対象において別々に肝腫瘍へのタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射のみ及びペンブロリズマブの全身IV投与と併用したDLTの対象発生率を分析する。
腫瘍型(BC、CRC、GEC、黒色腫、NSCLC、RCC及びHCC)により別々にペンブロリズマブの全身IV投与と併用した肝腫瘍へのタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射により、固形腫瘍における応答評価基準バージョン1.1(irRC RECIST)を模倣している改変された免疫関連応答基準に従ってORRを分析する。各腫瘍型についてのDLTの対象発生率を分析する。
有効性(第1部):
ORR、BOR、DRR、DOR、応答を、注射及び非注射病変において分析する。DCR、PFS及びOSを、タリモジーン・ラハーパレプベック単剤療法又はタリモジーン・ラハーパレプベック/ペンブロリズマブ併用療法を受けている対象において非HCC及びHCC腫瘍について別々に分析する。
原発性腫瘍型(BC、CRC、GEC、黒色腫、NSCLC、RCC及びHCC)によるBOR、DRR、DOR、注射及び非注射病変における応答、DCR、PFS並びにOS。
治療に関連した及び治療中に発生した有害事象の対象発生率を、第1部の両方の群において単剤療法及び併用コホートについて、並びに第2部において別々に各腫瘍型について分析する。
これは、BC、CRC、GEC、黒色腫、NSCLC、RCCからの非HCC肝転移を有する対象及びHCCを有する対象において、既知の進行のみによる及びペンブロリズマブの全身IV投与と併用した肝腫瘍へ肝内で注射したタリモジーン・ラハーパレプベックの安全性を評価するための第1b/2相の多施設非盲検試験である。この研究は2つの部及び2つの群からなり、第2部は2段階を含む。
この研究の第1部及び第2部に参加する対象の総数は約3〜244人の対象(第1部において約3〜104人の対象;第2部において約70〜147人の対象)であると予測される。この推定は、第1部及び第2部において併用治療を受けている約147人の最大の解析対象集団の対象、及び第1部の単剤療法コホートから最大で48人までのDLT評価可能対象を含む。第2部の有効性は全ての治療対象を含み、したがって用量制限毒性を評価できない対象は第2部において置き換えられていない。
主要組入れ基準:
対象は、インフォームドコンセントの時に18歳以上の年齢でなければならない。対象は、組織学的又は細胞学的に確認された、肝転移を伴うBC、CRC、GEC、黒色腫、NSCLC若しくはRCC又はHCCを有さなければならない。非HCC対象は、その対象の局所進行性又は転移性疾患について少なくとも1回の以前の標準的治療の全身抗がん療法を受けていなければならない。併用コホート(第1部のコホート5及び6)及び第2部に関しては、転移性黒色腫又はNSCLCを有する対象は以前の療法を受けていることを必要としない。対象は、注射に適した測定可能な肝腫瘍を有さなければならない。米国東海岸がん臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)一般状態は0又は1でなければならず、平均余命は約5ヶ月以上でなければならない。適正な血液機能、腎機能、肝機能及び凝固機能が必要とされる。肝機能検査は、軽度の異常であるが、4.1.1セクションに定義されているパラメーター内であり得る。チャイルド・ピュー(Child Pugh)スコアはA〜B7でなければならない。
対象は、治癒を目的とした肝腫瘍の肝臓手術若しくは局所領域療法又は計画された全身抗がん療法の候補であってはならない。肝腫瘍は、肝臓の約3分の1超に浸潤していると推定されてはならない。肝腫瘍に向けて行われる療法、肝臓手術、抗体に基づいた療法又は免疫療法は、登録前の28日未満に実施されてはならず、化学療法は登録前の21日未満に実施されてはならず、標的化小分子療法又はホルモン療法は登録前の14日未満に実施されてはならない。対象は、中枢神経系(CNS)転移も癌性髄膜炎も有してはならない又はCNS転移が存在する場合、BC、NSCLC、RCC、CRC若しくは黒色腫からの安定な治療された脳転移を有さなければならない。対象は、症候性自己免疫疾患を有してはならない又は免疫抑制されてはならない。対象は、固形臓器移植の病歴を有してはならない。非HCCに関しては、急性又は慢性のB型肝炎ウイルス(HBV)又はC型肝炎ウイルス(HCV)感染があってはならない。以前のB型及び/又はC型肝炎感染を有するHCCに関しては、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)によるHBV及び/又はHCVウイルス負荷は検出不能でなければならず、対象は、ある特定の抗ウイルス薬によるHBV又はHCVについての最近の治療を12週間以内に受けていてはならない。門脈本幹、肝静脈又は大静脈への腫瘍の肉眼的血管内浸潤があってはならない。対象は、活動性ヘルペス皮膚病変又は以前のヘルペス感染の合併症(例えば、ヘルペス性角膜炎又は脳炎)を有してはならず;抗ヘルペス薬による治療を必要としてはならず;計画された治療開始から30日以内に生ウイルスワクチン接種を与えられていてはならず;タリモジーン・ラハーパレプベック、腫瘍溶解性ウイルス又は腫瘍ワクチンによる以前の療法を受けていてはならない。対象は、ワルファリンとの併用治療を必要としてはならない。併用治療コホートにおける対象は、精神障害、薬物乱用障害又はいずれかの他の臨床的に重大な障害の病歴又は痕跡を有していてはならず;グレード1以下に解消されていない直近の以前の化学療法の毒性作用(脱毛症を除く)を有していてはならず;研究登録前の28日以内に血液製剤の輸血を与えられておらず;又は緩和治療のための骨若しくは他の転移部位への局所放射線照射を除いて研究中に他のがん療法を要求してはならない。併用治療における生殖能を有する男性対象は、治療の間、かつペンブロリズマブの最終投与後4ヶ月にわたって効果的な避妊の許容可能な方法を使用する意志がなければならない。
タリモジーン・ラハーパレプベックを、注射可能な肝病変のみへ画像誘導注射によって(超音波(US)又はコンピュータ断層撮影(CT)スキャンのいずれかによって)投与する。投与濃度及び体積は、第1部における用量漸増の間に決定する。全ての対象についての初期濃度は106PFU/mLである。21(+3)日後、107又は108PFU/mLのいずれかを与える。次の用量は、その後21日ごと(Q21D;±3日)に与える。体積は最大で4mL又は8mLまでのいずれかである。最大で6回までの用量のタリモジーン・ラハーパレプベックを投与することができ(106PFU/mL用量を含む)、治験責任医師は、最大で6回までの追加用量をQ21D(±3日)で継続する選択肢がある。タリモジーン・ラハーパレプベックは106PFU/mL又は108PFU/mL濃度のいずれかにて提供する。
200mgの用量にてペンブロリズマブを、30分のIV点滴を使用して3週間ごと(Q3W;±3日)に投与する。タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブを同じ日に投与する場合、可能であれば、タリモジーン・ラハーパレプベックを最初に投与するべきである。
疾患特異的評価:
以下の疾患特異的評価を実施する:(1)標準的治療として既に実施されていない限り肝腫瘍生検;(2)放射線腫瘍評価;(3)併用薬の証拠書類;並びに(4)有害事象、疾患関連事象及び重篤な有害事象の再調査。
Claims (64)
- 対象におけるがんを治療する方法であって、
タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
を対象に投与するステップを含み、
がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、方法。 - 対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、
タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
を対象に投与するステップを含む、方法。 - 原発性肝がんが、原発性肝細胞癌(HCC)である、請求項2に記載の方法。
- 続発性肝がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である、請求項2に記載の方法。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが、対象に腫瘍内で投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、対象に全身的に投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与前に対象に投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 注射された腫瘍のサイズの減少が、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を投与した後に生じる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが、初回用量、続いて1回以上の二次用量として連続して投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、初回用量、続いて1回以上の二次用量として連続して投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが、初回用量、続いて1回以上の二次用量として連続して投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、タリモジーン・ラハーパレプベックの1回以上の二次用量と連続してかつ同時に投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが腫瘍内で投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が全身的に投与される、請求項11に記載の方法。
- タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が腫瘍内で投与される、請求項11に記載の方法。
- 標準的治療の全身抗がん療法に対して不十分に応答する対象におけるがんを治療する方法であって、
タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
を対象に投与するステップを含み、
標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック/ペンブロリズマブ併用療法を含まず、
がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、方法。 - 標準的治療の全身抗がん療法に対して不十分に応答する対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、
タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
を対象に投与するステップを含み、
標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック/ペンブロリズマブ併用療法を含まない、方法。 - 原発性肝がんが原発性肝細胞癌である、請求項15に記載の方法。
- 続発性肝がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である、請求項15に記載の方法。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが、対象に腫瘍内で投与される、請求項14〜17のいずれか一項に記載の方法。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、対象に全身的に投与される、請求項14〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 標準的治療の全身抗がん療法の間に進行した対象におけるがんを治療する方法であって、
タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
を対象に投与するステップを含み、
標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック/ペンブロリズマブ併用療法を含まず、
がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、方法。 - 標準的治療の全身抗がん療法の間に進行した対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、
タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
を対象に投与するステップを含み、
標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック/ペンブロリズマブ併用療法を含まない、方法。 - 原発性肝がんが、原発性肝細胞癌である、請求項21に記載の方法。
- 続発性肝がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である、請求項21に記載の方法。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが、対象に腫瘍内で投与される、請求項20〜23のいずれか一項に記載の方法。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、対象に全身的に投与される、請求項20〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 標準的治療の全身抗がん療法に対して耐性がある対象におけるがんを治療する方法であって、
タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
を対象に投与するステップを含み、
標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック/ペンブロリズマブ併用療法を含まず、
がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、方法。 - 標準的治療の全身抗がん療法に対して耐性がある対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、
タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
を対象に投与するステップを含み、
標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック/ペンブロリズマブ併用療法を含まない、方法。 - 原発性肝がんが、原発性肝細胞癌である、請求項27に記載の方法。
- 続発性肝がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である、請求項27に記載の方法。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが、対象に腫瘍内で投与される、請求項26〜29のいずれか一項に記載の方法。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、対象に全身的に投与される、請求項26〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、
初回用量、続いて1回以上の二次用量として腫瘍内でタリモジーン・ラハーパレプベック、及び
初回用量、続いて1回以上の二次用量として全身的にペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
を対象に投与するステップを含む、方法。 - 対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、
初回用量、続いて1回以上の二次用量として腫瘍内でタリモジーン・ラハーパレプベック、及び
初回用量、続いて1回以上の二次用量として全身的にペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
を対象に投与するステップを含む、方法。 - 二次用量が3週間ごと(Q3W)に投与される、請求項32又は33に記載の方法。
- タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量が、1週目の1日目に投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量が、4週目の1日目、7週目の1日目に投与され、その後Q3Wで投与される、請求項32又は33に記載の方法。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量が、4週目の1日目に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、7週目の1日目に投与され、その後Q3Wで投与される、請求項35に記載の方法。
- タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量が、106プラーク形成単位(PFU)/mLの用量にて投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量が、107又は108PFU/mLの用量にて投与される、請求項36に記載の方法。
- 初回用量及び二次用量が、最大で約4mL又は約8mLまでである、請求項37に記載の方法。
- 初回用量及び/又は二次用量が、各々最大で約4mLまでである、請求項38に記載の方法。
- 初回用量及び/又は二次用量が、各々最大で約8mLまでである、請求項38に記載の方法。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量が、約200mgの用量にて投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、約200mgの用量にて投与される、請求項36に記載の方法。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して対象におけるがんを治療する際に使用するためのタリモジーン・ラハーパレプベックであって、がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、タリモジーン・ラハーパレプベック。
- タリモジーン・ラハーパレプベックと併用して対象におけるがんを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片であって、がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して対象における原発性又は続発性肝がんを治療する際に使用するためのタリモジーン・ラハーパレプベック。
- タリモジーン・ラハーパレプベックと併用して対象における原発性又は続発性肝がんを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片。
- 原発性肝がんがHCCである、請求項44又は45に記載の使用。
- 続発性肝がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である、請求項44又は45に記載の使用。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが、対象に腫瘍内で投与される、請求項42〜47のいずれか一項に記載の使用。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、対象に全身的に投与される、請求項42〜47のいずれか一項に記載の使用。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与前に対象に投与される、請求項42〜47のいずれか一項に記載の使用。
- 注射された腫瘍のサイズの減少が、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を投与した後に生じる、請求項42〜47のいずれか一項に記載の使用。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが、初回用量、続いて1回以上の二次用量として連続して投与される、請求項42〜47のいずれか一項に記載の使用。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、初回用量、続いて1回以上の二次用量として連続して投与される、請求項42〜47のいずれか一項に記載の使用。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが、初回用量、続いて1回以上の二次用量として連続して投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、タリモジーン・ラハーパレプベックの1回以上の二次用量と連続してかつ同時に投与される、請求項42〜47のいずれか一項に記載の使用。
- タリモジーン・ラハーパレプベックが腫瘍内で投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が全身的に投与される、請求項54に記載の使用。
- タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が腫瘍内で投与される、請求項54に記載の使用。
- 二次用量がQ3Wで投与される、請求項55又は56に記載の使用。
- タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量が、1週目の1日目に投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量が、4週目の1日目、7週目の1日目に投与され、その後Q3Wで投与される、請求項55又は56に記載の使用。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量が、4週目の1日目に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、7週目の1日目に投与され、その後Q3Wで投与される、請求項58に記載の使用。
- タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量が、106PFU/mLの用量にて投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量が、107又は108PFU/mLの用量にて投与される、請求項59に記載の使用。
- 初回用量及び二次用量が、最大で約4mL又は約8mLまでである、請求項60に記載の使用。
- 初回用量及び/又は二次用量が、各々最大で約4mLまでである、請求項61に記載の使用。
- 初回用量及び/又は二次用量が、各々最大で約8mLまでである、請求項61に記載の使用。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量が、約200mgの用量にて投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、約200mgの用量にて投与される、請求項59に記載の使用。
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