JP2021501150A - 肝臓がんを治療するための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の組合せを使用して原発性肝がん及び／又は続発性肝がんを治療するための方法及び組成物が提供される。

Description

関連出願
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年１０月２７日に出願された米国仮出願第６２／５７８，０７１号の利益を主張する。

発明の分野
本発明は、がん療法の分野に関する。特に、本発明は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片並びにタリモジーン・ラハーパレプベックを含む併用療法を使用する原発性又は続発性肝がんの治療に関する。

原発性肝臓がんは世界的に６番目に頻度の高いがん（全てのがんのうちの６％）であり、がんによる死因の第２位（全てのがんによる死亡のうちの９％）である（Ｗｏｒｌｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｐｏｒｔ（２０１４年）Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ １．１及び５．６．、ＩＳＢＮ ９２８３２０４２９８）。２０１２年には、原発性肝臓がんは、７８２，０００人が罹患し、２０１５年には、８１０，５００人の死亡が原発性肝臓がんによって引き起こされた（ＧＢＤ ２０１５年 Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｃａｕｓｅｓ ｏｆ Ｄｅａｔｈ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ、Ｌａｎｃｅｔ、３８８（１００５３）：１４５９〜１５４４頁）。原発性肝臓がんについての５年生存率は米国において１８％である（Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔ Ｆａｃｔｓ：Ｌｉｖｅｒ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ Ｂｉｌｅ Ｄｕｃｔ Ｃａｎｃｅｒ（ＵＲＬ：ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ｌｉｖｉｂｄ．ｈｔｍｌ））。

肝臓において見出される多くのがんは真の肝臓がんではなく、肝臓に広がった身体の他の部位から発生する続発性肝臓がん（すなわち転移）である。高い頻度で、肝臓は血管及びリンパ節（例えば、膵がん、胃がん、結腸がん及び主に虫垂のカルチノイド腫瘍）に近い、これらの代謝的に活性な血液を多く含む器官の多くに近接しているので、出現部位は消化管である。続発性肝臓がんはまた、乳房、卵巣、肺、腎臓及び前立腺の転移がんに由来する場合もある。

原発性及び続発性肝がんを治療するための新規の方法及び組成物に対する明確な必要性が当該技術分野において存在している。

Ｗｏｒｌｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｐｏｒｔ（２０１４年）Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ １．１及び５．６．、ＩＳＢＮ ９２８３２０４２９８ ＧＢＤ ２０１５年 Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｃａｕｓｅｓ ｏｆ Ｄｅａｔｈ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ、Ｌａｎｃｅｔ、３８８（１００５３）：１４５９〜１５４４頁 Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔ Ｆａｃｔｓ：Ｌｉｖｅｒ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ Ｂｉｌｅ Ｄｕｃｔ Ｃａｎｃｅｒ（ＵＲＬ：ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ｌｉｖｉｂｄ．ｈｔｍｌ）

（発明の要旨）
本開示は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片並びにタリモジーン・ラハーパレプベックを含む併用療法が、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの治療に有用であるという発見に部分的に基づく。

本開示はまた、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片並びにタリモジーン・ラハーパレプベックを含む併用療法が、原発性及び続発性肝がんなどのがんの治療に有用であるという発見に部分的に基づく。

一態様では、タリモジーン・ラハーパレプベック、及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を対象に投与するステップを含む、前記対象におけるがんを治療する方法であって、前記がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、前記方法が提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは対象に腫瘍内で投与され、及び／又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片は対象に全身的に投与される。他の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与の前又は後に対象に投与される。他の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与の前に対象に投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される。他の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される。さらに他の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、タリモジーン・ラハーパレプベックの１回以上の二次用量と連続してかつ同時に投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは腫瘍内で投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は全身的に投与される。他の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は腫瘍内で投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、注射された腫瘍のサイズの減少は、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を投与した後に生じる。

別の態様では、タリモジーン・ラハーパレプベックを対象に投与するステップ、及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を対象に投与するステップを含む、対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法が提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、原発性肝がんは原発性肝細胞癌であり、及び／又は続発性肝がんは、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは対象に腫瘍内で投与され、及び／又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片は対象に全身的に投与される。他の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与の前又は後に対象に投与される。他の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与の前に対象に投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される。他の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される。さらに他の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、タリモジーン・ラハーパレプベックの１回以上の二次用量と連続して、かつ同時に投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは腫瘍内で投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は全身的に投与される。他の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は腫瘍内で投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、注射された腫瘍のサイズの減少は、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を投与した後に生じる。

別の態様では、標準的治療の全身抗がん療法に対して不十分に応答する対象におけるがんを治療する方法であって、タリモジーン・ラハーパレプベック、及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を前記対象に投与するステップを含み、標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を含まず、前記がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、前記方法が提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは対象に腫瘍内で投与され、及び／又はペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片は対象に全身的に投与される。

別の態様では、標準的治療の全身抗がん療法に対して不十分に応答する対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、タリモジーン・ラハーパレプベック、及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を前記対象に投与するステップを含み、標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を含まない、前記方法が提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、原発性肝がんは原発性肝細胞癌である又は続発性肝がんは、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは対象に腫瘍内で投与され、及び／又はペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片は対象に全身的に投与される。

別の態様では、標準的治療の全身抗がん療法の間に進行した対象におけるがんを治療する方法であって、タリモジーン・ラハーパレプベック、及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を前記対象に投与するステップを含み、標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を含まず、前記がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、前記方法が提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは対象に腫瘍内で投与され、及び／又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片は対象に全身的に投与される。

別の態様では、標準的治療の全身抗がん療法の間に進行した対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、タリモジーン・ラハーパレプベック、及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を前記対象に投与するステップを含み、標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を含まない、前記方法が提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、原発性肝がんは原発性肝細胞癌である又は続発性肝がんは、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは対象に腫瘍内で投与され、及び／又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片は、対象に全身的に投与される。

別の態様では、標準的治療の全身抗がん療法に対して耐性がある対象におけるがんを治療する方法であって、タリモジーン・ラハーパレプベック、及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を前記対象に投与するステップを含み、標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を含まず、前記がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、前記方法が提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは対象に腫瘍内で投与され、及び／又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片は、対象に全身的に投与される。

別の態様では、標準的治療の全身抗がん療法に対して耐性がある対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、タリモジーン・ラハーパレプベック、及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を前記対象に投与するステップを含み、標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を含まない、前記方法が提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、原発性肝がんは原発性肝細胞癌である又は続発性肝がんは、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは対象に腫瘍内で投与され、及び／又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片は、対象に全身的に投与される。

別の態様では、対象におけるがんを治療する方法であって、初回用量、続いて１回以上の二次用量として腫瘍内でタリモジーン・ラハーパレプベック、及び初回用量、続いて１回以上の二次用量として全身的にペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を前記対象に投与するステップを含む、前記方法が提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、二次用量は３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量は１週目の１日目に投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量は、４週目の１日目、７週目の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量は、４週目の１日目に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、７週目の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量は、１０^６プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬの用量にて投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量は、１０^７又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び二次用量は最大で約４ｍＬ又は約８ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び／又は二次用量は各々最大で約４ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び／又は二次用量は各々最大で約８ｍＬまでである。

ある特定の実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量は約２００ｍｇの用量にて投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は約２００ｍｇの用量にて投与される。

別の態様では、対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、初回用量、続いて１回以上の二次用量として腫瘍内でタリモジーン・ラハーパレプベック、及び初回用量、続いて１回以上の二次用量として全身的にペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を前記対象に投与するステップを含む、前記方法が提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、二次用量は３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量は、１週間の１日目に投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量は、４週間の１日目、７週間の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量は、４週間の１日目に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、７週間の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量は、１０^６プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬの用量にて投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量は、１０^７又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び二次用量は最大で約４ｍＬ又は約８ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び／又は二次用量は各々最大で約４ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び／又は二次用量は各々最大で約８ｍＬまでである。

ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量は、約２００ｍｇの用量にて投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、約２００ｍｇの用量にて投与される。

別の態様では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して対象におけるがんを治療する際に使用するためのタリモジーン・ラハーパレプベックであって、前記がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、タリモジーン・ラハーパレプベックが提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に腫瘍内で投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、対象に全身的に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与の前又は後に対象に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与の前に対象に投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、注射された腫瘍のサイズの減少は、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を投与した後に生じる。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、タリモジーン・ラハーパレプベックの１回以上の二次用量と連続して、かつ同時に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは腫瘍内で投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は全身的に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は腫瘍内で投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、二次用量はＱ３Ｗで投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量は、１週間の１日目に投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量は、４週間の１日目、７週間の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量は、４週間の１日目に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、７週間の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量は、１０^６ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量は、１０^７又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与される。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び二次用量は、最大で約４ｍＬ又は約８ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び／又は二次用量は各々最大で約４ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び／又は二次用量は各々最大で約８ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量は、約２００ｍｇの用量にて投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、約２００ｍｇの用量にて投与される。

別の態様では、タリモジーン・ラハーパレプベックと併用して対象におけるがんを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片であって、前記がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは対象に腫瘍内で投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は対象に全身的に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与の前又は後に対象に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与の前に対象に投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、注射された腫瘍のサイズの減少は、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を投与した後に生じる。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、タリモジーン・ラハーパレプベックの１回以上の二次用量と連続して、かつ同時に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは腫瘍内で投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は全身的に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は腫瘍内で投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、二次用量はＱ３Ｗで投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量は、１週間の１日目に投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量は、４週間の１日目、７週間の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量は、４週間の１日目に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、７週間の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量は、１０^６ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量は、１０^７又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与される。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び二次用量は、最大で約４ｍＬ又は約８ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び／又は二次用量は、各々最大で約４ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び／又は二次用量は、各々最大で約８ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量は、約２００ｍｇの用量にて投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、約２００ｍｇの用量にて投与される。

別の態様では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して対象における原発性又は続発性肝がんを治療する際に使用するためのタリモジーン・ラハーパレプベックが提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、原発性肝がんはＨＣＣである又は続発性肝がんは、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは対象に腫瘍内で投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は対象に全身的に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与の前又は後に対象に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与の前に対象に投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、注射された腫瘍のサイズの減少は、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を投与した後に生じる。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、タリモジーン・ラハーパレプベックの１回以上の二次用量と連続して、かつ同時に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは腫瘍内で投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は全身的に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は腫瘍内で投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、二次用量はＱ３Ｗで投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量は１週間の１日目に投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量は、４週間の１日目、７週間の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量は、４週間の１日目に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、７週間の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量は、１０^６ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量は、１０^７又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与される。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び二次用量は、最大で約４ｍＬ又は約８ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び／又は二次用量は、各々最大で約４ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び／又は二次用量は、各々最大で約８ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量は、約２００ｍｇの用量にて投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、約２００ｍｇの用量にて投与される。

別の態様では、タリモジーン・ラハーパレプベックと併用して対象における原発性又は続発性肝がんを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、原発性肝がんはＨＣＣである又は続発性肝がんは、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは対象に腫瘍内で投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は対象に全身的に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与の前又は後に対象に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与の前に対象に投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、注射された腫瘍のサイズの減少は、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を投与した後に生じる。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、タリモジーン・ラハーパレプベックの１回以上の二次用量と連続して、かつ同時に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは腫瘍内で投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は全身的に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は腫瘍内で投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、二次用量はＱ３Ｗで投与される。ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量は、１週間の１日目に投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量は、４週間の１日目、７週間の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量は、４週間の１日目に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、７週間の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される。

ある特定の例示的な実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量は、１０^６ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量は、１０^７又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与される。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び二次用量は、最大で約４ｍＬ又は約８ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び／又は二次用量は、各々最大で約４ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、初回用量及び／又は二次用量は、各々最大で約８ｍＬまでである。ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量は、約２００ｍｇの用量にて投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量は、約２００ｍｇの用量にて投与される。

上記の開示の概要は非限定的であり、開示されたバイオマーカー及び方法の他の特徴及び利点は、以下の図面、本開示の詳細な説明、実施例及び特許請求の範囲から明らかになる。

第１部のＡ群についての研究設計及び治療スキーマを示す図であり、タリモジーン・ラハーパレプベック単剤療法コホート及びタリモジーン・ラハーパレプベック＋ペンブロリズマブ併用療法コホートを示している。ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＨＣＣ＝肝細胞癌；ＭＴＣ＝最大耐容濃度；ＭＴＶ＝最大耐容体積；ＰＦＵ＝プラーク形成単位；Ｔ−ＶＥＣ＝タリモジーン・ラハーパレプベック。^ａタリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量濃度は常に１０^６ＰＦＵ／ｍＬである。^ｂコホート４は、これらの条件のうちの１つを満たす場合のみオープンである：１）コホート２においてＤＬＴ≧３３％、又は２）コホート３においてＤＬＴ≧３３％、かつタリモジーン・ラハーパレプベックについての第２部の用量はまだ決定されていない、又は３）コホート３においてＤＬＴ≧３３％、かつタリモジーン・ラハーパレプベックについての第２部の濃度は１０^７ＰＦＵ／ｍＬであると決定されている。^ｃ利用可能な場合、単剤療法コホートから決定したＭＴＶを第２部において使用することができる。^ｄ両方のコホート３又は４及び組合せコホート（５又は６）が、同じ施設においてオープンである場合、８ｍＬを受けることができる腫瘍負荷を有する対象について、単剤療法におけるＭＴＶが決定されるまでコホート３又は４への登録が強く推奨されなければならない。^ｅ安全性がＡ群のコホート１において確立された後にのみＢ群のコホート１は開始される。 第１部のＢ群についての研究設計及び治療スキーマを示す図であり、タリモジーン・ラハーパレプベック単剤療法コホート及びタリモジーン・ラハーパレプベック＋ペンブロリズマブ併用療法コホートを示している。ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＨＣＣ＝肝細胞癌；ＭＴＣ＝最大耐容濃度；ＭＴＶ＝最大耐容体積；ＰＦＵ＝プラーク形成単位；Ｔ−ＶＥＣ＝タリモジーン・ラハーパレプベック。^ａタリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量濃度は常に１０^６ＰＦＵ／ｍＬである。^ｂコホート４は、これらの条件のうちの１つを満たす場合のみオープンである：１）コホート２においてＤＬＴ≧３３％、又は２）コホート３においてＤＬＴ≧３３％、かつタリモジーン・ラハーパレプベックについての第２部の用量はまだ決定されていない、又は３）コホート３においてＤＬＴ≧３３％、かつタリモジーン・ラハーパレプベックについての第２部の濃度は１０^７ＰＦＵ／ｍＬであると決定されている。^ｃ利用可能な場合、単剤療法コホートから決定したＭＴＶを第２部において使用することができる。^ｄ両方のコホート３又は４及び組合せコホート（５又は６）が、同じ施設においてオープンである場合、８ｍＬを受けることができる腫瘍負荷を有する対象について、単剤療法におけるＭＴＶが決定されるまでコホート３又は４への登録が強く推奨されなければならない。^ｅ安全性がＡ群のコホート１において確立された後にのみＢ群のコホート１は開始される。 ７種の腫瘍型：原発性肝細胞癌（ＨＣＣ）；肝転移を伴う乳腺癌（ＢＣ）；肝転移を伴う結腸直腸腺癌（ＣＲＣ）；肝転移を伴う胃食道がん（ＧＥＣ）（腺癌又は扁平上皮癌）；肝転移を伴う黒色腫；肝転移を伴う非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；及び肝転移を伴う淡明細胞型腎細胞癌（ＲＣＣ）における併用療法の有効性を評価するための第２部についての研究設計及び治療スキーマを示す図である。ＭＴＣ＝最大耐容濃度；ＭＴＶ＝最大耐容体積；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ＲＣＣ＝淡明細胞型腎細胞癌；Ｔ−ＶＥＣ＝タリモジーン・ラハーパレプベック。

本発明がより容易に理解され得るように、ある特定の技術的及び科学的用語を以下に具体的に定義する。本文書の他の箇所で特に定義されない限り、本明細書に使用されている全ての他の技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている意味を有する。

添付の特許請求の範囲を含む、本明細書に使用されている場合、「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」及び「この（ｔｈｅ）」のような単数形の単語は、文脈が明確に別様を指示しない限り、これらの対応する複数の参照を含む。

数値的に定義されたパラメーター（例えば、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／若しくはこれらの抗原結合断片若しくはタリモジーン・ラハーパレプベックの投薬量又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／若しくはこれらの抗原結合断片若しくはタリモジーン・ラハーパレプベックによる治療期間の長さ）を修飾するために使用されている場合、「約」は、パラメーターが、このパラメーターについて述べられた数値よりも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は１０％多く又は少なく変化し得ることを意味する。

「投与」及び「治療」は、これが動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官又は生体液に適用される場合、外因性薬剤、治療剤、診断剤又は組成物の、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官又は生体液との接触を指す。細胞の治療は、試薬の細胞との接触及び流体が細胞と接触する場合、試薬と流体との接触を包含する。「投与」及び「治療」はまた、例えば、試薬、診断剤、結合化合物による、又は別の細胞による、細胞のインビトロ及びエキソビボ治療も意味する。

本明細書に使用されている場合、「抗体」という用語は、所望の生物学的活性又は結合活性を示す抗体の任意の形態を指す。したがって、これは最も広い意味で使用され、特に、限定されないが、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体及びラクダ化単一ドメイン抗体を包含する。「親抗体」は、ヒト治療剤として使用するための抗体のヒト化のような、意図される使用のための抗体の修飾の前に免疫系の抗原への曝露によって得られる抗体である。

一般に、基本抗体構造単位は四量体を含む。各四量体は２つの同一対のポリペプチド鎖を含み、各対は１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び１つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する約１００〜１１０又はこれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与する定常領域を規定し得る。典型的に、ヒト軽鎖はカッパ及びラムダ軽鎖として分類される。さらに、ヒト重鎖は典型的に、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと規定する。軽鎖及び重鎖内で、可変領域及び定常領域は、約１２又はこれ以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結され、重鎖はまた、約１０より多いアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。概して、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．、ｅｄ．、第２版、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年））を参照のこと。

各軽鎖／重鎖対の可変領域は抗体結合部位を形成する。したがって、一般に無傷抗体は２つの結合部位を有する。二機能性又は二重特異性抗体を除いて、２つの結合部位は一般に同じである。

本明細書に使用されている場合、「可変領域」又は「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。これは軽鎖のＫａｂａｔ残基１０９及び重鎖のＫａｂａｔ残基１１３にまで及ぶ。

典型的に、重鎖及び軽鎖の両方の可変ドメインは、相対的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域を含む。ＣＤＲは、通常、フレームワーク領域によって整列され、特異的エピトープとの結合を可能にする。一般に、Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方は、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。各ドメインに対するアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；第５版；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１〜３２４２（１９９１年）；Ｋａｂａｔ（１９７８年）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１〜７５頁；Ｋａｂａｔら、（１９７７年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９〜６６１６頁；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８７年）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７頁又はＣｈｏｔｈｉａら、（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８〜８８３頁の定義に従う。

本明細書に使用されている場合、「超可変領域」という用語は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、ＣＤＲ（すなわち、軽鎖可変ドメイン内のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３並びに重鎖可変ドメイン内のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）由来のアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔら、（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ＣＤＲ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｙ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を参照のこと。Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ（１９８７年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７頁（ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ＣＤＲ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）も参照のこと。

本明細書に使用されている場合、他に示されていない限り、「抗体断片」又は「抗原結合断片」とは、抗体の抗原結合断片、すなわち、全長抗体が結合した抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体断片、例えば１つ以上のＣＤＲ領域を保持する断片を指す。抗体結合断片の例には、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片；ダイアボディ；線形抗体；一本鎖抗体分子、例えばｓｃ−Ｆｖ；ナノボディ及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。

特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその標的への優先的な結合を示す抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、この結合が、例えば、偽陽性のような望ましくない結果を生じることなく、試料中の標的タンパク質の存在を決定する場合、その意図される標的に対して「特異的」であると考えられる。本発明において有用な抗体又はこの結合断片は、非標的タンパク質との親和性より少なくとも２倍大きい、好ましくは少なくとも１０倍大きい、より好ましくは少なくとも２０倍大きい、最も好ましくは少なくとも１００倍大きい親和性で標的タンパク質に結合する。本明細書に使用されている場合、抗体は、所定のアミノ酸配列、例えば、成熟ヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合するが、この配列を欠くタンパク質に結合しない場合、この配列を含むポリペプチドに特異的に結合すると言われる。

「キメラ抗体」とは、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種（例えばヒト）に由来する又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であり又は相同であり、一方、鎖の残りは、別の種（例えばマウス）に由来する又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一である又は相同である抗体、並びに所望の生物学的活性を示す限り、このような抗体の断片を指す。

「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞又はマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生される場合、ネズミ炭水化物鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」とは、それぞれマウス又はラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。

「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えば、ネズミ）抗体由来の配列を含有する抗体及びヒト抗体の形態を指す。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、超可変ループの全て又は実質的に全ては非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てはヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部も含む。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」又は「ｈ」は、親げっ歯動物抗体からヒト化抗体を区別するために必要な場合、抗体クローン名称に付加される。げっ歯動物抗体のヒト化形態は一般に親げっ歯動物抗体の同じＣＤＲ配列を含むが、ある特定のアミノ酸置換が、親和性を増加させるために含まれてもよく、ヒト化抗体の安定性を増加させるために含まれてもよく、又は他の理由のために含まれてもよい。

「生物療法剤」とは、腫瘍維持及び／若しくは成長を支持する又は抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路においてリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する抗体のような生体分子を意味する。

「がん」、「がん性」又は「悪性」という用語は、典型的に、調節されていない細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指す又は表す。タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法に応答する特定の肝がんの例は、原発性肝がん及び非原発性肝がんの転移によって引き起こされる続発性肝がんである。

原発性肝がんには、限定されないが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胆管がん、線維層板型ＨＣＣ、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）及び肝芽腫が含まれる。特定の実施形態では、原発性肝腫瘍はＨＣＣである。

続発性肝がんは、限定されないが、肝細胞癌、乳がん（例えば、内分泌受容体陽性（ＥＲ＋）乳がん、ＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）乳がん、トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がんなど）、結腸がん、大腸がん、腎臓がん、食道がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、卵巣がん、子宮がん、膵がん及び胃がんを含む１種以上のがん型の転移によって引き起こされる。特定の実施形態では、続発性肝腫瘍は、肝細胞癌、乳腺癌（ＢＣ）、結腸直腸腺癌（ＣＲＣ）、胃食道（ＧＥＣ）腺癌、ＧＥＣ扁平上皮癌（ＳＣＣ）、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）又は淡明細胞型腎細胞癌（ＲＣＣ）の転移によって引き起こされる。

本明細書に使用されている場合、「ＣＤＲ」又は「ＣＤＲｓ」は、他に示されていない限り、Ｋａｂａｔ番号付けシステムを使用して定義されている、免疫グロブリン可変領域における相補性決定領域（複数可）を意味する。

「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスには、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物性アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ）、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖又は腫瘍成長に関与する遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。本発明の治療方法に有用な化学療法剤には、細胞増殖抑制剤及び／又は細胞傷害剤が含まれる。

本明細書に使用されている場合、「コチア（Ｃｈｏｔｈｉａ）」は、本明細書に参照によって組み込まれる、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、ＪＭＢ ２７３：９２７〜９４８頁（１９９７年）に記載されている抗体ナンバリングシステムを意味する。

「保存的に修飾されたバリアント」又は「保存的置換」とは、タンパク質の生物学的活性又は抗原親和性及び／若しくは特異性のような他の所望の特性を変化させる（又は実質的に変化させる）ことなく変化が頻繁に行われ得るような、類似の特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格コンホメーション及び剛性など）を有する他のアミノ酸によるタンパク質におけるアミノ酸の置換を指す。当業者は一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変化させないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎら、（１９８７年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ、Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、２２４頁（第４版）を参照のこと）。さらに、構造的又は機能的に類似したアミノ酸の置換は生物学的活性を破壊する可能性が低い。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」のような変形は、包括的な意味で、すなわち、述べられた特徴の存在を特定するためであるが、明示的な言語又は必要な含意のために文脈が別様を必要としない限り、本発明の実施形態のいずれかの操作又は有用性を実質的に高めることができるさらなる特徴の存在又は追加を除外しないように本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって使用されている。

本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって使用されている場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」のような変形は、任意の列挙された要素又は要素の群の包含、及び指定された投薬レジメン、方法又は組成物の基本的特性又は新規特性を実質的に変化させない、他の要素、列挙された要素と類似又は異なる性質の任意選択的な包含を示す。非限定的な例として、遺伝子シグネチャースコアが遺伝子の指定されたリストからなる遺伝子の組についての複合ＲＮＡ発現スコアとして定義される場合、当業者は、この遺伝子シグネチャースコアが、このような包含が予測力に実質的に影響を及ぼさない場合、１つ以上のさらなる遺伝子、好ましくは３つ以下のさらなる遺伝子について決定されたＲＮＡ発現レベルを含み得ることを理解する。

本明細書に使用されている場合、「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除く免疫グロブリン可変領域を意味する。

「相同性」とは、２つのポリペプチド配列が最適に整列される場合のこれらの間の配列類似性を指す。２つの比較される配列の両方における位置が同じアミノ酸モノマーサブユニットによって占められる場合、例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲにおける位置がアラニンによって占められる場合、２つのＡｂはこの位置において相同である。相同性のパーセントは、比較される位置の総数で割った、２つの配列によって共有される相同位置の数×１００である。例えば、配列が最適に整列される場合、２つの配列中の１０個の位置のうちの８個が一致又は相同である場合、２つの配列は８０％相同である。一般に、比較は、２つの配列が最大パーセント相同性を与えるように整列される場合に行われる。例えば、比較はＢＬＡＳＴアルゴリズムによって実施されてもよく、アルゴリズムのパラメーターは、それぞれの参照配列の全長にわたるそれぞれの配列間の最大の一致を与えるように選択される。

以下の参考文献は、しばしば配列分析のために使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴ ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９０年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０頁；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら、（１９９３年）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．３：２６６〜２７２頁；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら、（１９９６年）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１〜１４１頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９７年）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９〜３４０２頁；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら、（１９９７年）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．７：６４９〜６５６頁；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら、（１９９３年）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９〜１６３頁；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら、（１９９４年）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７〜７０頁；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＣＯＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら、「Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」、Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８年）ｖｏｌ．５、ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．）、３４５〜３５２頁、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら、「Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」、Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８年）ｖｏｌ．５、ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．）、３５３〜３５８頁、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．、（１９９１年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５〜５６５頁；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら、（１９９１年）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６〜７０頁；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら、（１９９２年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５〜１０９１９頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９３年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０〜３００頁；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：２２６４〜２２６８頁；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３〜５８７７頁；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら、（１９９４年）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２〜２０３９頁；及びＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．、「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」、Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ、ｅｄ．）、（１９９７年）、１〜１４頁、Ｐｌｅｎｕｍ、Ｎ．Ｙ。

「単離された抗体」及び「単離された抗体断片」とは、精製状態を指し、このような文脈において、名付けられた分子は、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物のような他の生物学的分子又は細胞残屑及び成長培地のような他の物質を実質的に含まないことを意味する。一般に、「単離された」という用語は、本明細書に記載されているような結合化合物の実験的又は治療的使用を実質的に妨害する量で存在しない限り、このような物質の完全な不在又は水、緩衝剤若しくは塩の不在を指すことを意図しない。

本明細書に使用されている場合、「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ）によって開発された免疫グロブリンアラインメント及び番号付けシステムを意味する。

本明細書に使用されている場合、「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」は、実質的に均一な抗体の集団を指し、すなわち、集団を含む抗体分子は、少量で存在し得る可能性のある天然に存在する突然変異を除いてアミノ酸配列において同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は典型的に、しばしば異なるエピトープに特異的である、これらの可変ドメイン、特にこれらのＣＤＲに異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体の集団から得られているという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするとは解釈されない。例えば、本発明に従って使用されているモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら、（１９７５年）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５頁によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得る又は組換えＤＮＡ法によって作製され得る（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７を参照のこと）。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら、（１９９１年）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４〜６２８及びＭａｒｋｓら、（１９９１年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１〜５９７頁に記載されている技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５年）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１頁も参照のこと。

「インターフェロンガンマ」及び「ＩＦＮγ」（免疫又はＩＩ型インターフェロンとも呼ばれる）とは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞並びに内皮細胞及び線維芽細胞のような他の細胞型の活性化、成長及び分化を含む、免疫及び炎症応答のほぼ全ての段階の調節に関与する多面的サイトカインを指す。ＩＦＮγは、抗原提示細胞におけるＭＨＣ発現を増強し、また、抗腫瘍効果を増強するためにリンパ球を活性化する際に重要な役割も果たす。

ＩＦＮγは、腫瘍特異的Ｔ細胞に対する腫瘍抗原提示を増加させ、ＮＫ細胞障害性に対する感受性を増加させることによって腫瘍進行及び成長の抑制に寄与し得る。腫瘍に対する免疫応答を促進することに加えて、ＩＦＮ−γはまた、腫瘍抑制因子の発現を誘導することもできる。

本明細書に使用されている場合、「遺伝子修飾された腫瘍溶解性ウイルス」とは、典型的に１つ以上の遺伝子を除去する及び／又は挿入するためにウイルスの野生型バージョンと比較して修飾されている腫瘍溶解性ウイルスを指す。本発明の好ましい遺伝子修飾された腫瘍溶解性ウイルスは、Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．（Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）から市販されている遺伝子操作されたヘルペスウイルスである、ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標）（ＩＮＮ＝タリモジーン・ラハーパレプベック）としても知られている、タリモジーン・ラハーパレプベックである。タリモジーン・ラハーパレプベックは、例えば、その全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２０１４０３６４１２に記載されている。

タリモジーン・ラハーパレプベック、ＨＳＶ−１（ＪＳ１株）ＩＣＰ３４．５−／ＩＣＰ４７−／ｈＧＭ−ＣＳＦ（ＯｎｃｏＶｅｘ^{ＧＭ−ＣＳＦ}として以前に知られている）は、固形腫瘍において選択的に複製する免疫増強ＨＳＶ−１を含む腫瘍内送達腫瘍溶解性免疫療法である（Ｌｕｉら、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、１０：２９２〜３０３頁、２００３年；ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．７，２２３，５９３及びＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．７，５３７，９２４）。ＨＳＶ−１は、受託番号０１０１０２０９として細胞培養物の欧州コレクション（Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）（ＥＣＡＡＣ）に寄託されたＪＳ１株に由来した。タリモジーン・ラハーパレプベックにおいて、ＩＣＰ３４．５をコードするＨＳＶ−１ウイルス遺伝子は機能的に欠失している。ＨＳＶ感染の間に毒性因子として作用するＩＣＰ３４．５の機能的欠失は、非分裂細胞における複製を制限し、ウイルスを非病原性にする。さらに、タリモジーン・ラハーパレプベックにおいて、ＩＣＰ４７をコードするＨＳＶ−１ウイルス遺伝子（主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ及びＩＩ分子に対するウイルス抗原提示を遮断する）は、機能的に欠失している。ＩＣＰ４７の機能的欠失はまた、腫瘍選択性を減少させることなく腫瘍細胞におけるウイルス成長を促進する遺伝子である、ＵＳ１１のより早期の発現を導く。最後に、免疫応答の刺激に関与するサイトカインである、ヒトＧＭ−ＣＳＦについてのコード配列が、タリモジーン・ラハーパレプベックのウイルスゲノムに挿入されている。ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子の挿入は、これがＩＣＰ３４．５遺伝子のほぼ全てを置き換えるようなものであり、タリモジーン・ラハーパレプベックと野生型ウイルスとの間の任意の潜在的な組換え事象が、機能しない、非病原性ウイルスのみを生じ得、ヒトＧＭ−ＣＳＦについての遺伝子を保有する野生型ウイルスの生成をもたらし得ないことを確実にする。ＨＳＶチミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子は、タリモジーン・ラハーパレプベックにおいて無傷なままであり、これは、ウイルスをアシクロビルのような抗ウイルス剤に対して感受性にする。したがって、アシクロビルは、必要であれば、タリモジーン・ラハーパレプベック複製を遮断するために使用され得る。

以前の第３相臨床試験では、タリモジーン・ラハーパレプベックの黒色腫転移への腫瘍内注射は、進行性黒色腫を有する患者における皮下ＧＭ−ＣＳＦと比較して持続的奏効率を改善した（Ａｎｄｔｂａｃｋａら、（２０１５年）、Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｄｕｒａｂｌｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｒａｔｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３３、２７８０〜２７８８頁）。また、タリモジーン・ラハーパレプベックが、細胞障害性Ｔ細胞関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）を遮断するチェックポイント阻害剤であるイピリムマブと一緒に与えられた場合、有望な抗腫瘍活性が実証された（Ｃｈｅｓｎｅｙ，Ｊ．、Ｃｏｌｌｉｃｈｉｏ，Ｆ．、Ａｎｄｔｂａｃｋａ，Ｒ．Ｈ．、Ｐｕｚａｎｏｖ，Ｉ．、Ｇｌａｓｐｙ，Ｊ．Ａ．、Ｍｉｌｈｅｍ，Ｍ．、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．、Ｃｒａｎｍｅｒ，Ｌ．、Ｓａｅｎｇｅｒ，Ｙ．、Ｒｏｓｓ，Ｍ．ら、（２０１６年）、Ｉｎｔｅｒｉｍ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ（１：１），ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ（Ｔ） ａｎｄ ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（Ｉ） ｖｓ Ｉ ａｌｏｎｅ ｉｎ ｕｎｒｅｓｅｃｔｅｄ，ｓｔａｇｅ ＩＩＩＢ−ＩＶ ｍｅｌａｎｏｍａ、Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２７（６）、３７９〜４００頁；Ｐｕｚａｎｏｖ，Ｉ．、Ｍｉｌｈｅｍ，Ｍ．Ｍ．、Ｍｉｎｏｒ，Ｄ．、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．、Ｌｉ，Ａ．、Ｃｈｅｎ，Ｌ．、Ｃｈａｓｔａｉｎ，Ｍ．、Ｇｏｒｓｋｉ，Ｋ．Ｓ．、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａ．、Ｃｈｏｕ，Ｊ．ら、（２０１６年）、Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ，Ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ Ｓｔａｇｅ ＩＩＩＢ−ＩＶ Ｍｅｌａｎｏｍａ、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３４、２６１９〜２６２６頁）。

タリモジーン・ラハーパレプベック（ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標））は、２０１５年に米国、欧州連合及びオーストラリアにおいて転移性黒色腫についての単剤療法治療として承認された。外科的に取り除くことができない転移性黒色腫を有する患者を登録している多施設第３相臨床試験であるＯＰＴｉＭでは、タリモジーン・ラハーパレプベックを与えられた患者は、比較療法であるＧＭ−ＣＳＦを与えられた患者と比較して、持続的奏効を経験する可能性が有意に高かった（Ａｎｄｔｂａｃｋａ ＲＨＩら、Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．、３３：２７８０〜２７８８頁（２０１５年））。

さらに、ＩＣＰ３４．５が機能的に欠失したＨＳＶの安全性は複数の臨床研究において示されている（ＭａｃＫｉｅら、Ｌａｎｃｅｔ ３５７：５２５〜５２６頁、２００１年；Ｍａｒｋｅｒｔら、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ７：８６７〜８７４頁、２０００年；Ｒａｍｐｌｉｎｇら、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ７：８５９〜８６６頁、２０００年；Ｓｕｎｄａｒｅｓａｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ ７４：３８２２〜３８４１頁、２０００年；Ｈｕｎｔｅｒら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ Ａｕｇ；７３（８）：６３１９〜６３２６頁、１９９９年）。

タリモジーン・ラハーパレプベックは、腫瘍におけるウイルスの複製、及びＧＭ−ＣＳＦの局所発現によって増強された抗腫瘍免疫応答の誘導によって直接的な腫瘍溶解性効果を生じる。意図される臨床効果には、限定されないが、注射された腫瘍の破壊；局所、局所−領域及び遠隔の注射されていない腫瘍の破壊；新たな転移の発生の減少；全体的な進行の速度の減少；及び延長された全生存が含まれる。

タリモジーン・ラハーパレプベックは、様々なインビトロ（細胞株）及びインビボネズミ腫瘍モデルにおいて有効性について試験されており、臨床研究において使用される用量に匹敵する用量にて腫瘍を根絶し、又はこれらの成長を実質的に阻害することが示されている。また、非臨床評価により、ＧＭ−ＣＳＦが、生じた免疫応答を増強し、注射された腫瘍応答及び注射されていない腫瘍応答の両方を増強すること、並びにＩＣＰ４７の欠失に起因してＭＨＣクラスＩ分子の表面レベルを増加させることが確認された。タリモジーン・ラハーパレプベックは、この安全性を評価するために正常マウス及び腫瘍を有するマウスに注射された。概して、ウイルスは良好な耐容性を示し、１×１０^８ＰＦＵ／用量までの投与は、いかなる安全性の懸念の兆候も与えていない（例えば、Ｌｉｕら、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １０：２９２〜３０３頁、２００３年を参照のこと）。

臨床研究は、いくつかの進行性腫瘍型（進行性固形腫瘍、黒色腫、頭頸部の扁平上皮がん及び膵がん）において行われてきた、又は行われており、４００を超える対象がタリモジーン・ラハーパレプベックにより治療されている（例えば、Ｈｕら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎ Ｒｅｓ １２：６７３７〜６７４７頁、２００６年；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２７（１５ａ）：要約書６０１８頁、２００９年；Ｋａｕｆｍａｎら、Ａｎｎ Ｓｕｒｇｉｃ Ｏｎｃｏｌ．１７：７１８〜７３０頁、２０１０年；Ｋａｕｆｍａｎ及びＢｉｎｅｓ、Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ．６（６）：９４１〜９４９頁、２０１０年を参照のこと）。

「タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法」とは、がん、例えば原発性肝がん及び／又は続発性肝がんを治療するためのタリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の両方の使用を指す。タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与（すなわち、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法）は、本明細書にさらに記載されているように、同時に（すなわち、同じ医薬中で）行われ得る、併用して（すなわち、任意の順序で同時に投与される別々の医薬中で）行われ得る、又は任意の順序で連続して行われ得る。

「オリゴヌクレオチド」とは、通常、長さが５〜１００の連続塩基であり、最も頻繁には、長さが１０〜５０、１０〜４０、１０〜３０、１０〜２５、１０〜２０、１５〜５０、１５〜４０、１５〜３０、１５〜２５、１５〜２０、２０〜５０、２０〜４０、２０〜３０又は２０〜２５の連続塩基である核酸を指す。

「患者」又は「対象」とは、療法が所望される又は臨床試験、疫学研究に参加している若しくは対照として使用されている任意の単一の対象を指し、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコなどのような哺乳動物獣医学的患者並びに非ヒト霊長類、ラット、マウス、イヌ、ウサギなどのような研究動物が含まれる。

ペンブロリズマブは、ＰＤ−１に結合し、これを遮断するヒト化モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブは、ＰＤ−１と、このリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との間の相互作用を遮断し、これによって腫瘍細胞及び健康な細胞の両方に影響を及ぼし得るＴリンパ球を活性化させることによって、腫瘍細胞を検出し、これに対抗するのに役立つ身体の免疫系の能力を増加させることによって作用する。

ペンブロリズマブ単剤療法は、非応答個体において見出されるレベルよりも高い、ベースラインＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤の密度、ＩＦＮγ遺伝子シグネチャー及びＰＤ−Ｌ１発現を有する罹患した個体において黒色腫、非小細胞肺がん及び頭頸部の扁平上皮癌を治療することが知られている。

本明細書に使用されている場合、「ペンブロリズマブ」とは、全ての目的のためにこれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１６１９６１７３並びにＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．８，３５４，５０９及び８，９００，５８７に記載されている、商標名ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）として市販されているモノクローナル抗体並びにこれらのバリアント及び抗原結合断片を指す。ペンブロリズマブは、黒色腫、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性高がん、子宮頸がん、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫及び胃がんを有するある特定の患者を治療するためにＵＳ ＦＤＡによって承認されている。ペンブロリズマブは、以下に記載されている、重鎖ドメイン、軽鎖ドメイン、重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、重鎖相補性決定配列及び軽鎖相補性決定配列のうちの１つ又はいずれかの組合せによって特徴付けられ得る。

ペンブロリズマブは、

として示される重鎖配列及び

として示される軽鎖配列を含み得る。

ペンブロリズマブは、

として示される重鎖可変（ＶＨ）ドメイン配列及び

として示される軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み得る。

ペンブロリズマブは、以下の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）：ＮＹＹＭＹ（ＨＣＤＲ１、配列番号５）；ＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮ（ＨＣＤＲ２、配列番号６）；及びＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹ（ＨＣＤＲ３、配列番号７）を含み得る。

ペンブロリズマブは、以下の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）：ＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨ（ＬＣＤＲ１、配列番号８）；ＬＡＳＹＬＥＳ（ＬＣＤＲ２、配列番号９）；及びＱＨＳＲＤＬＰＬＴ（ＬＣＤＲ３、配列番号１０）を含み得る。

ある特定の実施形態では、配列番号５、６及び７の重鎖ＣＤＲ並びに配列番号８、９及び１０の軽鎖ＣＤＲを含む、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が提供される。

他の実施形態では、配列番号３及び配列番号４のＶＨ／ＶＬ配列対由来の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列を含む、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が提供される。

さらに他の好ましい実施形態では、配列番号３を含む重鎖可変領域若しくはこのバリアント及び／又は配列番号４を含む軽鎖可変領域若しくはこのバリアントを含む、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が提供される。他の実施形態では、ペンブロリズマブバリアント又はこの抗原結合断片は、配列番号３に対して少なくとも８０％の配列相同性若しくは同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％）を有する配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号４に対して少なくとも８０％の配列相同性又は同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％）を有する配列を含む軽鎖可変領域を含む。

本明細書に使用されている場合、「重鎖可変領域配列のバリアント」は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において１７個までの保存的アミノ酸置換を有すること、好ましくはフレームワーク領域において１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満又は５個未満の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照配列と同一である配列である。本明細書に使用されている場合、「軽鎖可変領域配列のバリアント」は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において５個までの保存的アミノ酸置換を有すること、好ましくはフレームワーク領域において４個未満、３個未満又は２個未満の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照配列と同一である配列である。

さらに他の実施形態では、配列番号１を含む重鎖若しくはこのバリアント及び／又は配列番号２を含む軽鎖若しくはこのバリアントを含む、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が提供される。他の実施形態では、ペンブロリズマブバリアント又はこの抗原結合断片は、配列番号１に対して少なくとも８０％の配列相同性若しくは同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％）を有する配列を含む重鎖及び／又は配列番号２に対して少なくとも８０％の配列相同性若しくは同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％）を有する配列を含む軽鎖を含む。

本明細書に使用されている場合、「ペンブロリズマブバリアント」とは、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において５個までの保存的アミノ酸置換を有すること、好ましくはフレームワーク領域において４個未満、３個未満又は２個未満の保存的アミノ酸置換を有すること、及びフレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において１７個までの保存的アミノ酸置換を有すること、好ましくはフレームワーク領域において１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満又は５個未満の保存的アミノ酸置換を有すること、好ましくはフレームワーク領域において４個未満、３個未満又は２個未満の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、ペンブロリズマブの配列と同一である重鎖及び軽鎖配列を含む、モノクローナル抗体を指す。つまり、ペンブロリズマブ及びペンブロリズマブバリアントは同一のＣＤＲ配列を含むが、これらの全長軽鎖及び重鎖配列において、それぞれ３個以下又は６個以下の他の位置に保存的アミノ酸置換を有することに起因して互いに異なる。ペンブロリズマブバリアントは、以下の特性：ＰＤ−１に対する結合親和性及びインビボでの中和作用に関して、ペンブロリズマブと実質的に同じである又はペンブロリズマブよりも良好である。

ある特定の実施形態では、ペンブロリズマブのバイオシミラーが提供される。ある特定の実施形態では、「バイオシミラー」という用語は、バイオシミラー製品を（臨床的に不活性な成分におけるわずかな相違にもかかわらず）参照製品と「非常に類似している」製品であると定義している、米国食品医薬品局によって公布された実用的定義と一致するように使用されている。実際には、安全性、純度及び効力に関して、参照製品とバイオシミラー製品との間に臨床的に有意義な相違は存在し得ない（公衆衛生（ＰＨＳ）法§２６２）。ある特定の実施形態では、二重盲検の単回用量比較薬物動態（ＰＫ）交差研究が、ペンブロリズマブを候補バイオシミラー抗体と比較して同等のバイオアベイラビリティを決定するために実施される。他の実施形態では、「バイオシミラー」の定義は、米国外の規制当局によって使用される定義と一致する。

本明細書に使用されている場合、「参照製品」という用語は、市販されているペンブロリズマブを指すために使用される。

本明細書に使用されている場合、「ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準」は、必要に応じて、応答が測定される状況に基づいて標的病変又は非標的病変について、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８〜２４７頁（２００９年）に記載されている定義を意味する。

本明細書に参照される腫瘍又は任意の他の生物学的物質に言及する場合、「試料」は、対象から除去された試料を意味する。

「持続的応答」は、治療剤又は本明細書に記載されている併用療法による治療の停止後の持続的治療効果を意味する。一部の実施形態では、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じである又は治療期間より少なくとも１．５、２．０、２．５若しくは３倍長い持続時間を有する。

「標準的治療の全身抗がん療法」とは、当業者によく知られている１種以上の生物学的療法（例えば、免疫療法）及び／又は１種以上の細胞毒性化学療法を含み得る、特定の患者における特定のがんについて臨床医が従う、医学的に許容される診断及び治療プロセスを指す。本明細書に使用されている場合、標準的治療の全身抗がん療法は、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を除外する。

「組織切片」とは、組織試料の単一の部分又は片、例えば、正常組織又は腫瘍の試料から切断された組織の薄い切片を指す。

本明細書に使用されている場合、原発性又は続発性肝がんを「治療する」又は「治療すること」は、例えば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官へのがん細胞浸潤率の減少、又は腫瘍転移若しくは腫瘍成長率の減少などの少なくとも１つのプラスの治療効果を達成するために、原発性又は続発性肝がんと診断された対象にペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片及びタリモジーン・ラハーパレプベックを投与することを意味する。

がんにおける陽性の治療効果は多くの手段において測定され得る（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ−１０Ｓ（２００９年）；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、前出を参照のこと）。一部の好ましい実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／若しくはこれらの抗原結合断片並びに／又はタリモジーン・ラハーパレプベックに対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準を使用して評価される。一部の実施形態では、治療的に有効な量によって達成される治療は、部分奏効（ＰＲ）、完全奏効（ＣＲ）、無増悪生存率（ＰＦＳ）、無病生存率（ＤＦＳ）、客観的奏効（ＯＲ）又は全生存率（ＯＳ）のうちのいずれかである。原発性又は続発性肝がん患者を治療するのに有効である本明細書に記載されている療法の投薬レジメンは、患者の疾患状態、年齢及び体重並びに対象において抗がん応答を誘発する療法の能力のような要因に応じて変化し得る。本発明の治療方法、医薬及び使用の実施形態は、あらゆる対象において陽性の治療効果を達成するのに有効ではないかもしれないが、スチューデントのｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホイットニーによるＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ検定及びウィルコクソン検定のような当該技術分野において公知の任意の統計的検定によって決定して統計学的に有意な数の対象において有効でなければならない。

「腫瘍」とは、原発性又は続発性肝がんと診断された又は原発性又は続発性肝がんを有することが疑われる対象に適用される場合、いずれかの大きさの悪性又は潜在的に悪性の新生物又は組織塊を指す。固形腫瘍は、通常、嚢胞又は液体領域を含有しない組織の異常な成長又は塊である。異なる型の固形腫瘍は、これらを形成する細胞の型に由来する。固形腫瘍の例は、肉腫、癌及びリンパ腫である。白血病（血液がん）は一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。

「腫瘍細胞量」とも呼ばれる「腫瘍負荷」とは、全身に分布する腫瘍物質の総量を指す。腫瘍負荷とは、リンパ節及び骨髄を含む、全身のがん細胞の総数又は腫瘍の全体のサイズを指す。腫瘍負荷は、例えば、キャリパーを使用して、例えば、対象から除去したときの腫瘍の寸法を測定すること、又はイメージング技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）若しくは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）スキャンを使用して体内にある間に腫瘍の寸法を測定することのような、当該技術分野において公知の様々な方法によって決定され得る。

「腫瘍サイズ」という用語は、腫瘍の長さ及び幅として測定され得る腫瘍の全体のサイズを指す。腫瘍サイズは、例えば、キャリパーを使用して、例えば、対象から除去したときの腫瘍の寸法を測定すること、又はイメージング技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴ若しくはＭＲＩスキャンを使用して体内にある間に腫瘍の寸法を腫瘍の寸法を測定することのような、当該技術分野において公知の様々な方法によって決定され得る。

方法、使用及び医薬
一態様では、本発明は、個体におけるがんを治療する方法であって、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片及びタリモジーン・ラハーパレプベックを含む併用療法を個体に投与するステップを含む、方法に関する。

併用療法はまた、１種以上のさらなる治療剤も含んでもよい。さらなる治療剤は、例えば、化学療法剤、生物療法剤、免疫原性物質（例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原又は核酸によりパルス化された樹状細胞のような抗原提示細胞、免疫刺激サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）及び限定されないが、ＧＭ−ＣＳＦのような免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞）であってもよい。さらなる治療剤の特定の投薬量及び投薬スケジュールは、さらに変化させてもよく、最適な用量、投与スケジュール及び投与経路は、使用される特定の治療剤に基づいて決定される。

化学療法剤の例には、チオテパ及びシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）のようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなアルキルスルホネート；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）のようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体のトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（このアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体であるＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；クロラムブチル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンのようなニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；エンジイン抗生物質のような抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマｌｌ（ｇａｍｍａｌｌ）及びカリケアマイシンファイｌｌ（ｐｈｉｌｌ）、例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３：１８３〜１８６頁（１９９４年）を参照のこと；ジネマイシンＡを含むジネマイシン；クロドロネートのようなビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ（ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ）−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような抗代謝産物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートのような葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）のような葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサマイトシンのようなメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル及びドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンのようなプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＴＰ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｍｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸のようなレチノイド；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。また、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹＩ １７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）のような腫瘍に対するホルモン作用を調節する又は阻害するように作用する抗ホルモン剤；例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール及びアナストロゾールのような、副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンのような抗アンドロゲン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体も含まれる。

本発明の併用療法における各々の治療剤は、標準的な薬務に従って、単独で投与され得る又は治療剤並びに１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤を含む医薬（本明細書において医薬組成物とも称される）中で投与され得る。

本発明の併用療法における各々の治療剤は、同時に（すなわち、同じ医薬中で）投与され得る、併用して（すなわち、任意の順序で一方の直後に他方が投与される別々の医薬中で）投与され得る、又は任意の順序で連続して投与され得る。連続投与は、併用療法における治療剤が、異なる投薬形態（１つの薬剤は錠剤又はカプセルであり、別の薬剤は滅菌液である）であり、及び／又は異なる投薬スケジュールで投与され、例えば、化学療法剤が少なくとも毎日投与され、生物療法剤が、１週間に１回、２週間に１回若しくは３週間に１回のような少ない頻度で投与され、及び／又は身体の異なる部分に投与され、例えば、１種の治療剤が腫瘍内に投与され、１種の治療剤が全身に投与される場合、特に有用である。

特に好ましい実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与前に投与される。他の実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与後に投与される。他の実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して投与される。

一部の実施形態では、併用療法における治療剤のうちの少なくとも１つは、同じがんを治療するための単剤療法として薬剤が使用される場合に典型的に利用される同じ投薬レジメン（用量、頻度及び治療期間）を使用して投与される。他の実施形態では、患者は、薬剤が単剤療法として使用される場合より、併用療法における治療剤の少なくとも１種の少ない総量、例えば、より少ない用量、より少ない頻度の用量及び／又はより短い治療期間を受ける。

ある特定の実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは腫瘍内に投与される。ある特定の実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は非経口的に投与される。

本発明の併用療法は、腫瘍を除去するための手術の前又は後に使用されてもよく、放射線療法の前、間又は後に使用されてもよい。

一部の実施形態では、本発明の併用療法は、以前に生物療法剤又は化学療法剤により治療されていなかった患者、すなわち、がん治療未経験である患者に投与される。他の実施形態では、併用療法は、以前の療法の後（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法ではない全身抗がん療法による不成功又は無効な療法の後）に持続的応答を達成できなかった患者、すなわち、がん治療経験のある患者に投与される。

本発明の併用療法は典型的に、触診によって見出される、又はＭＲＩ、超音波若しくはＣＡＴスキャンのような当該技術分野において周知のイメージング技術によって見出されるのに十分な大きさである腫瘍を治療するために使用される。

本発明の併用療法のための投薬レジメン（本明細書において投与レジメンとも称される）の選択は、実体の血清又は組織代謝回転速度、症状のレベル、実体の免疫原性及び治療される個体における標的細胞、組織又は器官の接近可能性を含む、いくつかの要因に依存する。好ましくは、投薬レジメンは、許容可能なレベルの副作用と調和して患者に送達される各治療剤の量を最大にする。したがって、組合せにおける各々の生物療法剤及び化学療法剤の用量及び投薬頻度は、特定の治療剤、治療されるがんの重症度及び患者の特徴に部分的に依存する。抗体、サイトカイン及び低分子の適切な用量を選択する際の指針は入手可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６年）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．）（１９９１年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（ｅｄ．）（１９９３年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら、（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１〜６０８頁；Ｍｉｌｇｒｏｍら、（１９９９年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６〜１９７３頁；Ｓｌａｍｏｎら、（２００１年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３〜７９２頁；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら、（２０００年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３〜６１９頁；Ｇｈｏｓｈら、（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４〜３２頁；Ｌｉｐｓｋｙら、（２０００年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４〜１６０２頁；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３年（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版）；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）を参照のこと。適切な投薬レジメンの決定は、例えば、治療に影響を及ぼす、又は治療に影響を及ぼすと予測される、当該技術分野において公知である又は疑われるパラメーター又は要因を使用して臨床医によってなされ得、例えば、患者の病歴（例えば、以前の療法）、治療されるがんの種類及びステージ並びに併用療法における治療剤のうちの１種以上に対する応答のバイオマーカーに依存する。タリモジーン・ラハーパレプベックと併用したペンブロリズマブについての最適な用量は、これらの薬剤の一方又は両方の用量漸増又は用量漸減によって同定され得る。

本発明はまた、原発性肝細胞癌並びに／又は肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移などの続発性肝がんを治療するためのタリモジーン・ラハーパレプベックと併用して使用するための、上記のペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬を提供する。

一部の実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を含む医薬は、液体製剤として提供されてもよく、又は使用前に注射用の滅菌水を用いて凍結乾燥粉末を再構成することによって調製されてもよい。ＷＯ２０１２／１３５４０８は、本発明における使用に適したペンブロリズマブを含む液体及び凍結乾燥医薬の調製を記載している。一部の実施形態では、ペンブロリズマブを含む医薬は、４ｍＬの溶液中に約１００ｍｇのペンブロリズマブを含有するガラスバイアル中に提供される。各１ｍＬの溶液は２５ｍｇのペンブロリズマブを含有し、Ｌ−ヒスチジン（１．５５ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、スクロース（７０ｍｇ）及び注射用水、ＵＳＰ中で製剤化される。溶液はＩＶ輸注のために希釈を必要とする。

本発明の併用療法における生物療法剤は、持続輸注によって投与され得る、又は例えば、毎日、１日おき、１週間に３回若しくは１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回などの間隔での用量によって投与され得る。１週間の総用量は一般に、少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、０．２μｇ／ｋｇ体重、０．５μｇ／ｋｇ体重、１μｇ／ｋｇ体重、１０μｇ／ｋｇ体重、１００μｇ／ｋｇ体重、０．２ｍｇ／ｋｇ体重、１．０ｍｇ／ｋｇ体重、２．０ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、２５ｍｇ／ｋｇ体重、５０ｍｇ／ｋｇ体重又はこれ以上である。例えば、Ｙａｎｇら、（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７〜４３４頁；Ｈｅｒｏｌｄら、（２００２年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２〜１６９８頁；Ｌｉｕら、（１９９９年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１〜４５６頁；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら、（２０００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３〜１４４頁を参照のこと。

ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を利用するある特定の実施形態では、投薬レジメンは、治療の過程全体を通して、約１４日（±２日）又は約２１日（±２日）又は約３０日（±２日）の間隔で、１、２、３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの用量にて、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を投与することを含む。好ましい実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片は、３週間ごとに２００ｍｇ（固定）の用量にて使用される。

併用療法においてペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を利用する他の実施形態では、投薬レジメンは、患者内での用量漸増を伴って約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量にて、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を投与することを含む。他の漸増用量の実施形態では、用量間の間隔は漸進的に短縮され、例えば、第１の用量と第２の用量との間で約３０日（±３日）、第２の用量と第３の用量との間で約２１日（±３日）である。ある特定の実施形態では、投薬間隔は、第２の用量の後の用量について、約２１日（±３日）である。

ある特定の実施形態では、対象は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片のいずれかを含む医薬の非経口投薬、例えば静脈内（ＩＶ）輸注により投与される。

本発明の好ましい実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片は、２週間ごと（Ｑ２Ｗ）又は１４日ごと（Ｑ１４Ｄ）に１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ又はＱ１４Ｄ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ又はＱ１４Ｄ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ又はＱ１４Ｄ、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ又はＱ１４Ｄ、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）又は２１日ごと（Ｑ２１Ｄ）に１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄ、１０ｍｇ Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄ及びこれらの用量のいずれかの等価な一定用量（ｆｌａｔ−ｄｏｓｅ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）、すなわち、例えば２００ｍｇ Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄからなる群から選択される用量にて液体医薬中で投与される。

一部の実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ又は約４００ｍｇの投薬量で提供される。

ある特定の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片は、約２００ｍｇの投薬量で提供される。他の例示的な実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片は、２５ｍｇ／ｍｌのペンブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を１０ｍＭのヒスチジン緩衝剤（ｐＨ５．５）中に含む液体医薬として提供される。

一部の実施形態では、選択された用量のペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片は、ＩＶ輸注によって投与される。一実施形態では、選択された用量のペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片は、２５〜４０分又は約３０分の時間にわたってＩＶ輸注によって投与される。

本発明はまた、原発性肝細胞癌並びに／又は肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移などの続発性肝がんを治療するためのペンブロリズマブと併用して使用するためのタリモジーン・ラハーパレプベック及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬を提供する。タリモジーン・ラハーパレプベックは腫瘍内注射のために生理学的緩衝剤中に懸濁され得る。

ある特定の実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、約１０^３プラーク形成単位／ｍＬ（ＰＦＵ／ｍＬ）、約１０^４ＰＦＵ／ｍＬ、約１０^５ＰＦＵ／ｍＬ、約１０^６ＰＦＵ／ｍＬ、約１０^７ＰＦＵ／ｍＬ、約１０^８ＰＦＵ／ｍＬ、約１０^９ＰＦＵ／ｍＬ又は約１０^１０ＰＦＵ／ｍＬの濃度にて提供される。特定の実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、約１０^６ＰＦＵ／ｍＬ、約１０^７ＰＦＵ／ｍＬ又は約１０^８ＰＦＵ／ｍＬの濃度にて提供される。

ある特定の実施形態では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、１週目の１日目に最大で約４．０ｍｌまで、約５．０ｍＬまで、約６．０ｍＬまで、約７．０ｍＬまで又は約８ｍＬまでの１０^６ＰＦＵ／ｍＬの用量にて注射可能な腫瘍への腫瘍内注射によって投与され、続いて４週目及び７週目の１日目、その後、３週（±３日）ごとに最大で約４．０ｍＬまで、約５．０ｍＬまで、約６．０ｍＬまで、約７．０ｍＬまで又は約８ｍＬまでの１０^７又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与される。腫瘍内に注射されるタリモジーン・ラハーパレプベックの推奨される体積は、腫瘍のサイズに依存し、当該技術分野における知識を考慮して本明細書に提供されている開示に基づいて当業者に容易に理解される。

全ての合理的に注射可能な病変は、個々の投薬時に利用可能な最大投薬体積を注射されるべきである。各治療日に、注射の優先順位付けは、以下のように推奨される：最後の注射から現れたいずれかの新たな注射可能な腫瘍；最大の腫瘍から開始して腫瘍サイズによる；現在注射可能であるいずれかの以前に注射不可能な腫瘍。組成物は、緩衝剤、アスコルビン酸のような酸化防止剤、（１０未満のアミノ酸を有するもののような）低分子量ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、グルコース、スクロース又はデキストリンのような炭水化物、ＥＤＴＡのようなキレート剤、グルタチオン、安定剤及び賦形剤からなる群から選択される１種以上の物質を含んでもよい。特定の血清アルブミンと混合された中性緩衝生理食塩水又は生理食塩水が、適切な希釈剤の例である。適切な業界標準に従って、ベンジルアルコールのような防腐剤も添加されてもよい。組成物は、希釈剤として適切な賦形剤溶液（例えば、スクロース）を使用して凍結乾燥物として製剤化され得る。適切な成分は、利用される投薬量及び濃度にて受容者に対して無毒である。

一部の実施形態では、患者が、（１）肝転移を伴う、組織学的又は細胞学的に確認されたＢＣ、ＣＲＣ、ＧＥＣ（腺癌又はＳＣＣ）、黒色腫（ぶどう膜黒色腫を含む）、ＮＳＣＬＣ又はＲＣＣを有する場合；（２）患者の局所進行性又は転移性疾患のための少なくとも１回の以前の標準的治療の全身抗がん療法を受けている場合；及び（３）注射に適している測定可能な肝腫瘍を有する場合、患者は本発明の併用療法により治療するために選択される。

他の実施形態では、患者が、（１）既知の疾患進行を伴うＨＣＣを有する場合；及び（２）注射に適している測定可能な肝腫瘍を有する場合、患者は本発明の併用療法による治療のために選択される。

本明細書に記載されている医薬は、第１の容器及び第２の容器並びに添付文書を含むキットとして提供され得る。第１の容器は、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／又はこれらの抗原結合断片を含む少なくとも１回の用量の医薬を含有し、第２の容器は、少なくとも１回の用量のタリモジーン・ラハーパレプベックを含有する。キットは、医薬を使用してがんについて患者を治療するための説明書を含む、添付文書又はラベルを任意選択的に含んでもよい。第１の容器及び第２の容器は、同じ又は異なる形状（例えば、バイアル、注射器及びボトル）及び／又は材料（例えば、プラスチック又はガラス）から構成されてもよい。キットは、希釈剤、フィルター、ＩＶバッグ及びライン、針及び注射器のような、医薬を投与するのに有用であり得る他の材料をさらに含んでもよい。キットの一部の好ましい実施形態では、説明書は、医薬が、原発性又は続発性肝がんを有する患者を治療する際の使用を意図することを記載している。

医薬組成物
本発明は、下記に記載されている予防的治療及び／又は治療的治療のための上記の薬剤の使用に関する。したがって、本発明のペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／若しくはこれらの抗原結合断片並びに／又はタリモジーン・ラハーパレプベックは、投与に適した医薬組成物に組み込まれ得る。このような組成物は典型的に、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／若しくはこれらの抗原結合断片又はタリモジーン・ラハーパレプベック並びに薬学的に許容される担体を含む。本明細書に使用されている場合、「薬学的に許容される担体」という言語は、薬学的投与に適合する、任意及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことが意図される。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合であることを除いて、組成物におけるこれらの使用が意図される。補助活性化合物も組成物に組み込まれてもよい。

本発明の医薬組成物は、この意図される投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、筋肉内、経皮（局所）及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分：注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝剤及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような等張性を調節するための薬剤を含んでもよい。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基により調整され得る。非経口製剤は、ガラス又はプラスチックから作製されたアンプル、使い捨て注射器又は複数回用量バイアル中に封入され得る。

注射用途に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。静脈内、ＩＳ、ＩＣＶ及び／又はＩＴ投与に関して、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合、組成物は無菌でなければならず、容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流動性でなければならない。これは製造及び保存の条件下で安定であるべきであり、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって維持され得、分散液の場合に必要な粒径のメンテナンスによって維持され得、界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールのような多価アルコール、塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらされ得る。

投与の容易性及び投薬の均一性のために投薬単位形態において非経口組成物を製剤化することが特に有益である。本明細書に使用されている場合、投薬単位形態とは、治療される対象のための単位投薬として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての仕様は、活性化合物の特有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果並びに個体の治療のためにこのような活性化合物を配合する技術に固有の制限によって決定され、これらに直接依存する。

医薬組成物は、投与のための任意選択の説明書と一緒に、容器、パック又はディスペンサーに含まれ得る。

本発明の医薬組成物は、局所的治療又は全身的治療が望まれるかどうかに依存して、及び治療される領域に依存して多くの手段において投与され得る。投与は、腫瘍内であってもよく、又は非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内点滴、皮下、腹腔内又は筋肉内注射、髄腔内又は脳室内投与が含まれる。

クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムなどのような塩基、クエン酸ナトリウムが好ましい。

一実施形態では、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び／若しくはこれらの抗原結合断片又はタリモジーン・ラハーパレプベックを含む組成物の単位用量又は測定用量は、埋め込みデバイスによって分配される。デバイスは、対象内のパラメーターをモニタするセンサを含んでもよい。例えば、デバイスは、浸透圧ポンプのようなポンプ及び任意選択的に関連する電子機器を含んでもよい。

本明細書に開示されている実施形態の範囲から逸脱することなく、適切な等価物を使用して、本明細書に記載されている方法の他の適切な修飾及び適応が行われ得ることは当業者に容易に理解される。ここである特定の実施形態を詳細に記載したが、例示の目的のみのために含まれ、限定することを意図していない以下の実施例を参照することによって、これらはより明確に理解される。本明細書に記載されている全ての特許、特許出願及び参考文献は、全ての目的のためにこれらの全体が参照により組み込まれる。

［実施例１］ 全身ペンブロリズマブと併用した肝腫瘍へのタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射の安全性を評価するための多施設非盲検試験
原発性肝細胞癌（ＨＣＣ）又は肝転移（非ＨＣＣ）を有する患者において、タリモジーン・ラハーパレプベックの腫瘍内注射と抗ＰＤ−１抗体ペンブロリズマブの全身投与とを併用した第１ｂ／２相試験を設計した。

主要目的
第１部の主要目的は、肝腫瘍へのタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射のみの用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって分析して、最大耐容体積及び濃度、並びにペンブロリズマブの全身静脈内（ＩＶ）投与と併用した肝腫瘍へのタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射の最大耐容濃度を、肝転移（非ＨＣＣ）を有する対象及び原発性ＨＣＣを有する対象において別々に評価することである。第２部の主要目的は、肝転移を伴う非ＨＣＣ腫瘍型（乳腺癌（ＢＣ）、結腸直腸腺癌（ＣＲＣ）、胃食道がん（ＧＥＣ；腺癌又は扁平上皮癌（ＳＣＣ））、黒色腫（例えば皮膚又はぶどう膜黒色腫）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及び淡明細胞型腎細胞癌（ＲＣＣ））及び原発性ＨＣＣについて別々に、ペンブロリズマブの全身ＩＶ投与と併用したタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射の客観的奏効率（ＯＲＲ）及びＤＬＴの対象発生率のそれぞれによって分析して、有効性及び安全性を評価することである。

副次的目的
この研究の副次的目的は以下の通りである：
Ａ．有効性
第１部：
ＯＲＲ、最良の全奏効（ＢＯＲ）、持続的奏効率（ＤＲＲ）、応答期間（ＤＯＲ）、注射及び非注射病変における応答、疾患制御率（ＤＣＲ）、無増悪生存率（ＰＦＳ）及び全生存率（ＯＳ）によって分析して、非ＨＣＣ及びＨＣＣ腫瘍について混合したコホートで単剤療法と併用による有効性を別々に評価すること。

第２部：
原発性腫瘍型によるＢＯＲ、ＤＲＲ、ＤＯＲ、注射及び非注射病変における応答、ＤＣＲ、ＰＦＳ並びにＯＳによって分析して、非ＨＣＣ及びＨＣＣ群における個々の腫瘍型の有効性を評価すること。

Ｂ．安全性（第１部及び第２部）
治療中に発生した及び治療に関連した有害事象の対象発生率によって分析して、第１部の両方の群における単剤療法及び併用コホートの各々の安全性を評価すること。治療中に発生した及び治療に関連した有害事象の対象発生率によって分析して、第２部における各腫瘍型について別々に安全性を評価すること。血液及び尿中の検出可能なタリモジーン・ラハーパレプベックＤＮＡの発生率を評価すること。血液及び尿からのタリモジーン・ラハーパレプベックＤＮＡのクリアランスの発生率を評価すること。タリモジーン・ラハーパレプベック注射部位の表面、密封包帯の外側及び口腔粘膜におけるタリモジーン・ラハーパレプベックＤＮＡ及びウイルスの検出率（試料当たり）及び発生率（対象当たり）を評価すること。ヘルペスの起源が疑われる病変におけるタリモジーン・ラハーパレプベックＤＮＡ検出の発生率を評価すること。

主要評価項目
第１部
非ＨＣＣ原発性腫瘍及びＨＣＣを有する対象において別々に肝腫瘍へのタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射のみ及びペンブロリズマブの全身ＩＶ投与と併用したＤＬＴの対象発生率を分析する。

第２部
腫瘍型（ＢＣ、ＣＲＣ、ＧＥＣ、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ及びＨＣＣ）により別々にペンブロリズマブの全身ＩＶ投与と併用した肝腫瘍へのタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射により、固形腫瘍における応答評価基準バージョン１．１（ｉｒＲＣ ＲＥＣＩＳＴ）を模倣している改変された免疫関連応答基準に従ってＯＲＲを分析する。各腫瘍型についてのＤＬＴの対象発生率を分析する。

副次的評価項目
有効性（第１部）：
ＯＲＲ、ＢＯＲ、ＤＲＲ、ＤＯＲ、応答を、注射及び非注射病変において分析する。ＤＣＲ、ＰＦＳ及びＯＳを、タリモジーン・ラハーパレプベック単剤療法又はタリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を受けている対象において非ＨＣＣ及びＨＣＣ腫瘍について別々に分析する。

有効性（第２部）：
原発性腫瘍型（ＢＣ、ＣＲＣ、ＧＥＣ、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ及びＨＣＣ）によるＢＯＲ、ＤＲＲ、ＤＯＲ、注射及び非注射病変における応答、ＤＣＲ、ＰＦＳ並びにＯＳ。

安全性（第１部及び第２部）：
治療に関連した及び治療中に発生した有害事象の対象発生率を、第１部の両方の群において単剤療法及び併用コホートについて、並びに第２部において別々に各腫瘍型について分析する。

血液及び尿中の検出可能なタリモジーン・ラハーパレプベックＤＮＡの発生率を測定する。血液及び尿からのタリモジーン・ラハーパレプベックＤＮＡのクリアランスの発生率も測定する。タリモジーン・ラハーパレプベックＤＮＡ及びウイルスの対象発生率及び試料検出率を、注射部位の表面、密封包帯の外側及び口腔粘膜において決定する。ヘルペスの起源が疑われる病変におけるタリモジーン・ラハーパレプベックＤＮＡ検出の対象発生率を測定する。

研究設計
これは、ＢＣ、ＣＲＣ、ＧＥＣ、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣからの非ＨＣＣ肝転移を有する対象及びＨＣＣを有する対象において、既知の進行のみによる及びペンブロリズマブの全身ＩＶ投与と併用した肝腫瘍へ肝内で注射したタリモジーン・ラハーパレプベックの安全性を評価するための第１ｂ／２相の多施設非盲検試験である。この研究は２つの部及び２つの群からなり、第２部は２段階を含む。

第１部の目的は、非ＨＣＣ（Ａ群）及びＨＣＣ（Ｂ群）コホートについて別々に肝腫瘍へのタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射のみ及び全身的に投与されるペンブロリズマブと併用した肝腫瘍へのタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射の安全性を評価することである（表１）。単剤療法コホート（コホート１〜４）では、増加させた濃度（１０^７プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬ又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬ）及び体積（最大で４ｍＬ又は８ｍＬまで）のタリモジーン・ラハーパレプベックを投与する安全性を、標準的な３＋３設計を使用して決定する。全てのコホートにおけるタリモジーン・ラハーパレプベックの初期濃度は常に１０^６ＰＦＵ／ｍＬである。Ｂ群のコホート１は、安全性がＡ群のコホート１において確立された後にのみ開始する。

第１部における併用コホート（コホート５及び６）は、ペンブロリズマブ（２００ｍｇ）の全身ＩＶ投与と併用して連続して１０^７ＰＦＵ／ｍＬ又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬ（両方の用量について最大で４ｍＬまでの体積）にてタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射を投与する安全性を決定する（表１）。改変された毒性発現確率区間（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｔｅｒｖａｌ）（ｍＴＰＩ）設計を使用して併用コホートにおける安全性を決定する。

最大耐容濃度（ＭＴＣ）がコホート５及び６から決定されると、第２部は、全身ペンブロリズマブと併用した、コホート５及び６から決定したタリモジーン・ラハーパレプベックの最大耐容濃度（ＭＴＣ）でのそれぞれの腫瘍型（Ａ群における６種の腫瘍非ＨＣＣ型及びＢ群におけるＨＣＣ腫瘍型）における併用治療の有効性及び安全性を評価するためにオープンにする。非ＨＣＣ（Ａ群）及びＨＣＣ（Ｂ群）について第２部をオープンにするタイミングは、タリモジーン・ラハーパレプベック（併用コホート）についてのＭＴＣがそれぞれの群について決定されるときに基づく。タリモジーン・ラハーパレプベックは４ｍＬ（又は８ｍＬを投与する安全性が、第２部をオープンにする時に単剤療法コホート３及び４から確立されている場合、最大で８ｍＬまで）の最大体積にて使用される。単剤療法コホートから最大で８ｍＬまでを投与する安全性が第２部をオープンにする時に確立されていない場合、第２部において新たに登録された対象は、単剤療法において８ｍＬを投与する安全性が確立されている場合及び確立されているとき、最大で８ｍＬまでを受けることが可能となる。

第２部は、全身ペンブロリズマブと併用したタリモジーン・ラハーパレプベックの有効性及び安全性を評価するために２段階の設計からなる。有効性及び安全性を、Ａ群からの６種の非ＨＣＣ腫瘍型の各々において別々に評価する。同様に、併用治療の有効性及び安全性をＢ群のＨＣＣ対象について決定する。有効性の一次分析は、いずれかの体積のタリモジーン・ラハーパレプベックを与えられている対象を含む。

試料サイズ：
この研究の第１部及び第２部に参加する対象の総数は約３〜２４４人の対象（第１部において約３〜１０４人の対象；第２部において約７０〜１４７人の対象）であると予測される。この推定は、第１部及び第２部において併用治療を受けている約１４７人の最大の解析対象集団の対象、及び第１部の単剤療法コホートから最大で４８人までのＤＬＴ評価可能対象を含む。第２部の有効性は全ての治療対象を含み、したがって用量制限毒性を評価できない対象は第２部において置き換えられていない。

対象適格基準の概要
主要組入れ基準：
対象は、インフォームドコンセントの時に１８歳以上の年齢でなければならない。対象は、組織学的又は細胞学的に確認された、肝転移を伴うＢＣ、ＣＲＣ、ＧＥＣ、黒色腫、ＮＳＣＬＣ若しくはＲＣＣ又はＨＣＣを有さなければならない。非ＨＣＣ対象は、その対象の局所進行性又は転移性疾患について少なくとも１回の以前の標準的治療の全身抗がん療法を受けていなければならない。併用コホート（第１部のコホート５及び６）及び第２部に関しては、転移性黒色腫又はＮＳＣＬＣを有する対象は以前の療法を受けていることを必要としない。対象は、注射に適した測定可能な肝腫瘍を有さなければならない。米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）一般状態は０又は１でなければならず、平均余命は約５ヶ月以上でなければならない。適正な血液機能、腎機能、肝機能及び凝固機能が必要とされる。肝機能検査は、軽度の異常であるが、４．１．１セクションに定義されているパラメーター内であり得る。チャイルド・ピュー（Ｃｈｉｌｄ Ｐｕｇｈ）スコアはＡ〜Ｂ７でなければならない。

主要除外基準：
対象は、治癒を目的とした肝腫瘍の肝臓手術若しくは局所領域療法又は計画された全身抗がん療法の候補であってはならない。肝腫瘍は、肝臓の約３分の１超に浸潤していると推定されてはならない。肝腫瘍に向けて行われる療法、肝臓手術、抗体に基づいた療法又は免疫療法は、登録前の２８日未満に実施されてはならず、化学療法は登録前の２１日未満に実施されてはならず、標的化小分子療法又はホルモン療法は登録前の１４日未満に実施されてはならない。対象は、中枢神経系（ＣＮＳ）転移も癌性髄膜炎も有してはならない又はＣＮＳ転移が存在する場合、ＢＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、ＣＲＣ若しくは黒色腫からの安定な治療された脳転移を有さなければならない。対象は、症候性自己免疫疾患を有してはならない又は免疫抑制されてはならない。対象は、固形臓器移植の病歴を有してはならない。非ＨＣＣに関しては、急性又は慢性のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染があってはならない。以前のＢ型及び／又はＣ型肝炎感染を有するＨＣＣに関しては、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によるＨＢＶ及び／又はＨＣＶウイルス負荷は検出不能でなければならず、対象は、ある特定の抗ウイルス薬によるＨＢＶ又はＨＣＶについての最近の治療を１２週間以内に受けていてはならない。門脈本幹、肝静脈又は大静脈への腫瘍の肉眼的血管内浸潤があってはならない。対象は、活動性ヘルペス皮膚病変又は以前のヘルペス感染の合併症（例えば、ヘルペス性角膜炎又は脳炎）を有してはならず；抗ヘルペス薬による治療を必要としてはならず；計画された治療開始から３０日以内に生ウイルスワクチン接種を与えられていてはならず；タリモジーン・ラハーパレプベック、腫瘍溶解性ウイルス又は腫瘍ワクチンによる以前の療法を受けていてはならない。対象は、ワルファリンとの併用治療を必要としてはならない。併用治療コホートにおける対象は、精神障害、薬物乱用障害又はいずれかの他の臨床的に重大な障害の病歴又は痕跡を有していてはならず；グレード１以下に解消されていない直近の以前の化学療法の毒性作用（脱毛症を除く）を有していてはならず；研究登録前の２８日以内に血液製剤の輸血を与えられておらず；又は緩和治療のための骨若しくは他の転移部位への局所放射線照射を除いて研究中に他のがん療法を要求してはならない。併用治療における生殖能を有する男性対象は、治療の間、かつペンブロリズマブの最終投与後４ヶ月にわたって効果的な避妊の許容可能な方法を使用する意志がなければならない。

臨床試験用医薬品
タリモジーン・ラハーパレプベックを、注射可能な肝病変のみへ画像誘導注射によって（超音波（ＵＳ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンのいずれかによって）投与する。投与濃度及び体積は、第１部における用量漸増の間に決定する。全ての対象についての初期濃度は１０^６ＰＦＵ／ｍＬである。２１（＋３）日後、１０^７又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬのいずれかを与える。次の用量は、その後２１日ごと（Ｑ２１Ｄ；±３日）に与える。体積は最大で４ｍＬ又は８ｍＬまでのいずれかである。最大で６回までの用量のタリモジーン・ラハーパレプベックを投与することができ（１０^６ＰＦＵ／ｍＬ用量を含む）、治験責任医師は、最大で６回までの追加用量をＱ２１Ｄ（±３日）で継続する選択肢がある。タリモジーン・ラハーパレプベックは１０^６ＰＦＵ／ｍＬ又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬ濃度のいずれかにて提供する。

ペンブロリズマブ
２００ｍｇの用量にてペンブロリズマブを、３０分のＩＶ点滴を使用して３週間ごと（Ｑ３Ｗ；±３日）に投与する。タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブを同じ日に投与する場合、可能であれば、タリモジーン・ラハーパレプベックを最初に投与するべきである。

対象は、ペンブロリズマブを最大で３５サイクル（約２４ヶ月）まで受けることができる。その間、改変されたｉｒＲＣ−ＲＥＣＩＳＴによる進行性疾患（ＰＤ）、耐容できない毒性、同意の撤回、対象についての療法を中止する医師の決定、又は研究を終了させる治験依頼者の決定まで、対象は継続することができる。ペンブロリズマブにより少なくとも８サイクルの間（２４週間）治療しており、初回ＣＲが宣言された日を超えて少なくとも２サイクルのペンブロリズマブを与えられた、確認された完全寛解（ＣＲ）を達成した対象については、治療の中断を考慮してもよい。

手順
疾患特異的評価：
以下の疾患特異的評価を実施する：（１）標準的治療として既に実施されていない限り肝腫瘍生検；（２）放射線腫瘍評価；（３）併用薬の証拠書類；並びに（４）有害事象、疾患関連事象及び重篤な有害事象の再調査。

Claims (64)

1. 対象におけるがんを治療する方法であって、
   タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
   ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
   を対象に投与するステップを含み、
   がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、方法。
2. 対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、
   タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
   ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
   を対象に投与するステップを含む、方法。
3. 原発性肝がんが、原発性肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項２に記載の方法。
4. 続発性肝がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である、請求項２に記載の方法。
5. タリモジーン・ラハーパレプベックが、対象に腫瘍内で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、対象に全身的に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
7. タリモジーン・ラハーパレプベックが、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与前に対象に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
8. 注射された腫瘍のサイズの減少が、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を投与した後に生じる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
9. タリモジーン・ラハーパレプベックが、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
10. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
11. タリモジーン・ラハーパレプベックが、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、タリモジーン・ラハーパレプベックの１回以上の二次用量と連続してかつ同時に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
12. タリモジーン・ラハーパレプベックが腫瘍内で投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が全身的に投与される、請求項１１に記載の方法。
13. タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が腫瘍内で投与される、請求項１１に記載の方法。
14. 標準的治療の全身抗がん療法に対して不十分に応答する対象におけるがんを治療する方法であって、
    タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
    ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
    を対象に投与するステップを含み、
    標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を含まず、
    がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、方法。
15. 標準的治療の全身抗がん療法に対して不十分に応答する対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、
    タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
    ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
    を対象に投与するステップを含み、
    標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を含まない、方法。
16. 原発性肝がんが原発性肝細胞癌である、請求項１５に記載の方法。
17. 続発性肝がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である、請求項１５に記載の方法。
18. タリモジーン・ラハーパレプベックが、対象に腫瘍内で投与される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、対象に全身的に投与される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
20. 標準的治療の全身抗がん療法の間に進行した対象におけるがんを治療する方法であって、
    タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
    ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
    を対象に投与するステップを含み、
    標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を含まず、
    がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、方法。
21. 標準的治療の全身抗がん療法の間に進行した対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、
    タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
    ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
    を対象に投与するステップを含み、
    標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を含まない、方法。
22. 原発性肝がんが、原発性肝細胞癌である、請求項２１に記載の方法。
23. 続発性肝がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である、請求項２１に記載の方法。
24. タリモジーン・ラハーパレプベックが、対象に腫瘍内で投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
25. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、対象に全身的に投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
26. 標準的治療の全身抗がん療法に対して耐性がある対象におけるがんを治療する方法であって、
    タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
    ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
    を対象に投与するステップを含み、
    標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を含まず、
    がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、方法。
27. 標準的治療の全身抗がん療法に対して耐性がある対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、
    タリモジーン・ラハーパレプベック、及び
    ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
    を対象に投与するステップを含み、
    標準的治療の全身抗がん療法が、タリモジーン・ラハーパレプベック／ペンブロリズマブ併用療法を含まない、方法。
28. 原発性肝がんが、原発性肝細胞癌である、請求項２７に記載の方法。
29. 続発性肝がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である、請求項２７に記載の方法。
30. タリモジーン・ラハーパレプベックが、対象に腫瘍内で投与される、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
31. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、対象に全身的に投与される、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
32. 対象におけるがんを治療する方法であって、
    初回用量、続いて１回以上の二次用量として腫瘍内でタリモジーン・ラハーパレプベック、及び
    初回用量、続いて１回以上の二次用量として全身的にペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
    を対象に投与するステップを含む、方法。
33. 対象における原発性又は続発性肝がんを治療する方法であって、
    初回用量、続いて１回以上の二次用量として腫瘍内でタリモジーン・ラハーパレプベック、及び
    初回用量、続いて１回以上の二次用量として全身的にペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片
    を対象に投与するステップを含む、方法。
34. 二次用量が３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与される、請求項３２又は３３に記載の方法。
35. タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量が、１週目の１日目に投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量が、４週目の１日目、７週目の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される、請求項３２又は３３に記載の方法。
36. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量が、４週目の１日目に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、７週目の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される、請求項３５に記載の方法。
37. タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量が、１０^６プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬの用量にて投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量が、１０^７又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与される、請求項３６に記載の方法。
38. 初回用量及び二次用量が、最大で約４ｍＬ又は約８ｍＬまでである、請求項３７に記載の方法。
39. 初回用量及び／又は二次用量が、各々最大で約４ｍＬまでである、請求項３８に記載の方法。
40. 初回用量及び／又は二次用量が、各々最大で約８ｍＬまでである、請求項３８に記載の方法。
41. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量が、約２００ｍｇの用量にて投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、約２００ｍｇの用量にて投与される、請求項３６に記載の方法。
42. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して対象におけるがんを治療する際に使用するためのタリモジーン・ラハーパレプベックであって、がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、タリモジーン・ラハーパレプベック。
43. タリモジーン・ラハーパレプベックと併用して対象におけるがんを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片であって、がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択される、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片。
44. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して対象における原発性又は続発性肝がんを治療する際に使用するためのタリモジーン・ラハーパレプベック。
45. タリモジーン・ラハーパレプベックと併用して対象における原発性又は続発性肝がんを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片。
46. 原発性肝がんがＨＣＣである、請求項４４又は４５に記載の使用。
47. 続発性肝がんが、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸腺癌、胃食道腺癌、胃食道扁平上皮癌、黒色腫、非小細胞肺がん及び淡明細胞型腎細胞癌からなる群から選択されるがんの転移である、請求項４４又は４５に記載の使用。
48. タリモジーン・ラハーパレプベックが、対象に腫瘍内で投与される、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の使用。
49. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、対象に全身的に投与される、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の使用。
50. タリモジーン・ラハーパレプベックが、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の投与前に対象に投与される、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の使用。
51. 注射された腫瘍のサイズの減少が、タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を投与した後に生じる、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の使用。
52. タリモジーン・ラハーパレプベックが、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の使用。
53. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与される、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の使用。
54. タリモジーン・ラハーパレプベックが、初回用量、続いて１回以上の二次用量として連続して投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、タリモジーン・ラハーパレプベックの１回以上の二次用量と連続してかつ同時に投与される、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の使用。
55. タリモジーン・ラハーパレプベックが腫瘍内で投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が全身的に投与される、請求項５４に記載の使用。
56. タリモジーン・ラハーパレプベック及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が腫瘍内で投与される、請求項５４に記載の使用。
57. 二次用量がＱ３Ｗで投与される、請求項５５又は５６に記載の使用。
58. タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量が、１週目の１日目に投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量が、４週目の１日目、７週目の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される、請求項５５又は５６に記載の使用。
59. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量が、４週目の１日目に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、７週目の１日目に投与され、その後Ｑ３Ｗで投与される、請求項５８に記載の使用。
60. タリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量が、１０^６ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与され、タリモジーン・ラハーパレプベックの二次用量が、１０^７又は１０^８ＰＦＵ／ｍＬの用量にて投与される、請求項５９に記載の使用。
61. 初回用量及び二次用量が、最大で約４ｍＬ又は約８ｍＬまでである、請求項６０に記載の使用。
62. 初回用量及び／又は二次用量が、各々最大で約４ｍＬまでである、請求項６１に記載の使用。
63. 初回用量及び／又は二次用量が、各々最大で約８ｍＬまでである、請求項６１に記載の使用。
64. ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量が、約２００ｍｇの用量にて投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、約２００ｍｇの用量にて投与される、請求項５９に記載の使用。

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