JP2020536923A - びまん性大細胞型b細胞リンパ腫を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれている、2017年10月13日に出願された米国特許仮出願第62/571,870号の優先権の利益を主張するものである。
本発明は、がん療法の分野に関する。特に、本発明は、ブリナツモマブ及び/又はブリナツモマブバリアント並びにペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び/又はこれらの抗原結合断片を含む併用療法を使用する再発した又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療に関する。
本開示は、ブリナツモマブ並びにペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び/又はこれらの抗原結合断片を含む併用療法がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療に有用であるという発見に基づいている。
VH(CD19)−VL(CD19)−VH(CD3)−VL(CD3)、
VL(CD19)−VH(CD19)−VL(CD3)−VH(CD3)、
VH(CD19)−VL(CD19)−VL(CD3)−VH(CD3)、
VL(CD3)−VH(CD3)−VH(CD19)−VL(CD19)、
VH(CD3)−VL(CD3)−VH(CD19)−VL(CD19)、
VL(CD3)−VH(CD3)−VL(CD19)−VH(CD19)、又は
VH(CD3)−VL(CD3)−VL(CD19)−VH(CD19)
などの他のドメイン配置のCD19×CD3二重特異性一本鎖抗体構築物を用いて実行可能であることも想定されている。
(a)GYTFTRYTMH(配列番号1)として示されるCD3 CDR−H1、YINPSRGYTNYNQKFKD(配列番号2)として示されるCD3 CDR−H2、及びYYDDHYCLDY(配列番号3)として示されるCD3 CDR−H3を含む重鎖の抗CD3 CDR;並びに/又は
(b)RASSSVSYMN(配列番号4)として示されるCD3 CDR−L1、DTSKVAS(配列番号5)として示されるCD3 CDR−L2、及びQQWSSNPLT(配列番号6)として示されるCD3 CDR−L3を含む軽鎖の抗CD3 CDR;並びに/又は
(c)GYAFSSYWMN(配列番号7)として示されるCD19 CDR−H1、QIWPGDGDTNYNGKFKG(配列番号8)として示されるCD19 CDR−H2、及びRETTTVGRYYYAMDY(配列番号9)として示されるCD19 CDR−H3を含む重鎖の抗CD19 CDR;並びに/又は
(d)KASQSVDYDGDSYLN(配列番号10)として示されるCD19 CDR−L1、DASNLVS(配列番号11)として示されるCD19 CDR−L2、及びQQSTEDPWT(配列番号12)として示されるCD19 CDR−L3を含む軽鎖の抗CD19 CDR
を含む。
(a)
(a)
(c)(b)の核酸配列に少なくとも70%、80%、90%、95%又は99%同一性を有する核酸配列にコードされ、CD3及びCD19に特異的に結合することができるアミノ酸配列;及び
(d)(b)のヌクレオチド配列に対して遺伝コードの結果として縮重している核酸配列によりコードされるアミノ酸配列であって、CD3及びCD19に特異的に結合することができるアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ステージI−1つのリンパ節領域のみが関与している、又は1つのリンパ構造体のみが関与している。
ステージII−横隔膜の同じ側の2つ以上のリンパ節領域又はリンパ節構造体が関与している。
ステージIII−横隔膜の両側のリンパ節領域又は構造体が関与している。
ステージIV−肝臓、肺、又は骨髄などの、リンパ節領域又は構造体以外のいくつかの臓器又は組織の広範囲な関与が存在する。
一態様では、本発明は、ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアント、及びペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を含む併用療法を個人に施すステップを含む、個人においてがんを治療するための方法に関する。
本発明は、下記に記載されている予防的治療及び/又は治療的治療のための上記の薬剤の使用に関する。したがって、本発明のブリナツモマブ及び/若しくはブリナツモマブバリアント、並びに/又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び/若しくはこれらの抗原結合断片は投与に適した医薬組成物中に組み込むことが可能である。そのような組成物は典型的には、ブリナツモマブ及び/若しくはブリナツモマブバリアント、又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント及び/若しくはこれらの抗原結合断片並びに薬学的に許容される担体を含む。本明細書に使用されている場合、「薬学的に許容される担体」という言語は、薬学的投与に適合する、任意及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことが意図される。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合であることを除いて、組成物におけるこれらの使用が意図される。補助活性化合物も組成物に組み込まれてもよい。
本研究の主目的は、再発した又は難治性の(r/r)DLBCLを抱えた成人対象においてペンブロリズマブと組み合わせたブリナツモマブの最大耐量(MTD)を決定することである。本研究の第2の目的は、r/rDLBCLを抱えた成人対象においてペンブロリズマブと組み合わせたブリナツモマブの安全性、有効性、及び薬物動態(PK)を評価することである。
− 21日スクリーニング期間;
− 8週間のブリナツモマブ(第1サイクル)の標準(コア)治療期間
− 28日(±3日)間のブリナツモマブ無治療期間後の28日間のブリナツモマブ第2(コンソリデーション)サイクル、これは安定疾患(SD)、PR、又はCRを抱えた対象に投与することが可能である;
− 疾患進行まで又は疾患進行がない場合は35サイクルまでペンブロリズマブ治療:
− コホートIaの対象について研究15日目
又は
−コホートIb、IIb、及びIIIbの対象について研究1日目
又は
− コホートIIa及びIIIaの対象について研究19日目;並びに
−それぞれのプロトコル指定療法の最後の用量から30日(+7日)後の安全性経過観察来診
を含む。
免疫表現型検査は必須の診断法であり、この方法によりDLBCLを確認することができ、DLBCLを胚中心(GC)タイプ(分化(CD)10+又はCD10−のクラスター、B細胞リンパ腫6タンパク質(BCL6)+マウスモノクローナル(MUM1−))と非GCタイプ(CD10−、BCL6−又はCD10−、BCL6+、MUM1+;Hansら、2004年)にさらに分けることが可能になる。ハンスアルゴリズムによる胚中心/非GC層別化は価値のある予後情報を提供するが、基礎資料は、プレリツキシマブ時代に治療を受けた患者に主に由来している。その予後値はシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン(CHOP)単独とは対照的な免疫化学療法で治療を受けた患者においてはそれほどはっきりしない(Nymanら、2007年)。代わりに、予後の差別化は、DLBCLをGCタイプ、活性化B細胞(ABC)タイプ及び原発性縦隔B細胞リンパ腫(PMBCL)にも細分する遺伝子発現プロファイリング(Rosenwaldら、2002年)を用いて達成することが可能である。GCとABCサブタイプの間の予後層別化は、免疫化学療法を受ける患者において依然として有効である(Lenzら、2008年)。
PD−L1と可溶性PD−L1発現の両方はDLBCLにおいて報告されており、これらのリガンドの発現は劣った予後と相関関係があった(Andorskyら、2011年)。ペンブロリズマブを含む免疫チェックポイント阻害剤は血液系腫瘍において活発に研究されつつあり、DLBCLを含むリンパ腫において単剤活性を示している(Kiyasuら、2015年;Lesokhinら、2016年)。KEYNOTE013治験は現在、DLBCL対象のコホートにおいてペンブロリズマブを試験中である。
この治験において研究する予定のペンブロリズマブの用量は200mg Q3Wである。メラノーマ対象の治療について米国及び他のいくつかの国において最近承認された用量は2mg/kg Q3Wである。200mg Q3Wを選択する論理的根拠に関する情報は下に要約している。
3つの目標用量は、最も低いブリナツモマブ目標用量の28μg/日で開始する用量漸増デザインにおいてパート1で潜在的に試験され、安全な組合せ用量を確認することに主に焦点を合わせている。ブリナツモマブは、適切な目標用量に到達するまで段階的に漸増される。この投与パラダイムは、ブリナツモマブが単剤療法として試験された第1相研究MT103−104NHL(DLBCLを含む)及びDLBCLにおける第2相研究MT103−208からの安全性及び有効性データに基づいている。
パート1
パート1では、コホート1aの対象登録は図1において図式で概要が述べられている。ブリナツモマブは持続静脈内注入(CIVI)として8週間投与された。初回用量は9μg/日であり、用量は7日後に目標用量の28μg/日まで漸増された。コホート1aの状態概要は図9に示されている。一人の対象の概要(コホート1a)は図10に示されている。
パート2では、投与はブリナツモマブとペンブロリズマブの組合せの安全性及びDLRTによりパート1で確立されたブリナツモマブのMTDに基づいて決定される。パート2は、安全性及びPKデータをさらに収集し並びにブリナツモマブとペンブロリズマブの組合せの有効性の仮見積を提供するための拡大コホートからなる。用量規制毒性は、25%の予め定義された閾値に到達しないことを保証するためモニターされる。この閾値に到達した場合は、DLRTには、入手可能なデータの全体性に基づいて第1相パート1で試験された別の用量/スケジュールに変更する決定権がある。DLT境界線及び研究エンドポイントの詳細は下で考察される。
本治験への参加に適格であるためには、対象は以下の基準を満たさなければならない:対象はいかなる研究上の具体的手順であれ開始前に書面によるインフォームドコンセントを提供している;インフォームドコンセント時に年齢が18歳以上である;最初の若しくは後の治療に対して難治性である、又は最初の若しくは後の再発であり少なくとも2回以前に治療を受けている(そのうちの1つは最前線の治療が可能である)、又は自家性HSCT後再発した組織学的に確認されたDLBCLを有する;スパイラルコンピュータ断層撮影(CT)スキャンを用いて少なくとも2次元で正確に測定可能な少なくとも1つの病変と定義される測定可能な疾病を有する(最小測定値は最長径で>15mm又は短軸で>10mmでなければならない);適正な臓器機能を示す;つい最近の前の化学療法の毒作用(複数可)がグレード1以下まで解消している(脱毛を除いて)(対象が大きな手術又は>30Gyの放射線療法を受けた場合は、介入治療由来の毒性及び/又は合併症から回復していなければならない);出産可能性のある女性対象は研究療法の最初の用量を受ける前の72時間以内に陰性尿又は血清妊娠検査を受けなければならない(尿検査が陽性である又は陰性であると確認できない場合は、血清妊娠検査が必要となる);出産可能性のある女性対象は、研究療法の最後の用量後120日間の研究過程では適切な避妊法を進んで使用しなければならない(禁欲は、対象にとってこれが通常の生活スタイルであり好ましい避妊法である場合には、受け入れられる);出産可能性のある男性対象は、研究治療の最初の用量から開始して研究治療の最後の用量後120日間ずっと適切な避妊法を使用することに同意しなければならない(禁欲は、対象にとってこれが通常の生活スタイルであり好ましい避妊法である場合には、受け入れられる);米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)活動指標≦2;審査官の意見で平均余命≧12週;及び対象は、治療開始前に評価可能なコア又は摘出生検を提供できなければならない(難治性疾患では、研究治療初日の3カ月前までに収集した生検組織が受け入れられる;再発疾患では、研究治療初日の28日前までに収集した生検が受け入れられる)。
以下の除外基準のいずれかを満たす対象は本研究に参加する資格はない:リヒタートランスフォーメーション(以前の慢性リンパ性白血病という状況で生じるDLBCL)又はPMBCL;癲癇、不全麻痺、失語症、脳卒中、重い脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、又は精神病などの臨床的に関連のあるCNS病変の病歴を有する若しくは存在する;治癒目的で施される局所療法に適している疾患を有する;別の治験用医療機器又は薬物研究において現在治療を受けている又は別の治験用医療機器又は薬物研究(複数可)での治療を終わらせて以降30日未満。30日は、プロトコル指定治療の1日目から計算される;免疫不全の診断を受けている又は全身ステロイド治療(プレドニゾン等価物を毎日10mg以上投与中)若しくはプロトコル指定治療の最初の用量前の7日以内に任意の他の形態の免疫抑制治療を受けている(副腎皮質ステロイドの生理学的用量の使用はスポンサーとの相談後に承認されてもよい);研究治療の初日前の30日以内に前抗がんモノクローナル抗体を投与されている又は28日を超えて前に投与された薬剤に起因する有害事象から回復していない(すなわち、≦グレード1又はベースラインで);研究治療の初日前の14日以内に前化学療法、標的低分子療法、若しくは放射線療法を受けている又は以前投与された薬剤に起因する有害事象から回復していない(すなわち、≦グレード1又はベースラインで)(≦グレード2神経障害又は≦グレード2脱毛症の対象はこの基準の例外であり、本研究を受ける資格がありうる);この5年又は5年より長い期間以内に前同種間HSCTを受けたことがあるが全身治療が必要な活性宿主片対宿主病(GvHD)に罹っている;治療開始前6週間以内に同種間HSCTを受けている;研究治療の初日の前14日以内に血液製剤(血小板又は赤血球を含む)の注入又はコロニー刺激因子(顆粒白血球刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、又は組換え型エリスロポエチンを含む)の投与を必要としたことがある;治癒目的で治療されており、登録前の≧3年間存在し治療医師により再発のリスクは低いと感じられている既知の活動性疾患がない悪性腫瘍、疾患の所見なしで適正な治療を受けた非メラノーマ性皮膚がん又は悪性黒子、疾患の所見なしで適正な治療を受けた子宮頸部上皮内癌、疾患の所見なしで適正な治療を受けた乳管上皮内癌、前立腺がんの所見なしの前立腺上皮内腫瘍、又は適正な治療を受けた尿路上皮乳頭非侵襲性癌若しくは上皮内癌は別としてこの3年以内に他の悪性腫瘍の病歴がある;既知の活動性のCNS転移及び/又は脳軟膜転移癌を有する(以前治療を受けた脳転移のある対象は、安定であり(治験治療の最初の用量の前少なくとも28日間画像化(評価ごとに同一画像診断法、磁気共鳴画像法(MRI)又はCTスキャンを使用して)による進行の所見がなく、いかなる神経症状もべースラインに戻っている)、新たな又は増大している脳転移の所見がなく、プロトコル指定療法の前少なくとも7日間ステロイドを使用していないのであれば参加しうる−この例外は臨床安定性とは無関係に除外される脳軟膜転移癌を含まない);この2年間全身治療を必要としたことがある(すなわち、疾患修飾薬、副腎皮質ステロイド又は免疫抑制薬を使用して)活動性の自己免疫疾患を有する(補充療法(例えば、副腎又は下垂体機能不全、等のためのチロキシン、インスリン、又は生理副腎皮質ステロイド補充療法)は全身治療の一種とは見なされていない);ステロイドを必要とした(非感染性)間質性肺炎の病歴又は進行中の間質性肺炎を有する;間質性肺疾患の病歴がある;全身治療を必要とする制御されていない活動性の感染症を有する;妊娠している若しくは母乳で育てている、又はスクリーニング来診から開始して治験治療の最後の用量後120日間ずっと治験の予測持続期間内で子供を宿す若しくは父親になると予想している;抗PD−1、抗PD−L1、若しくは抗PD−L2剤を用いた前治療を受けている又は対象が以前Merck MK−3475(ペンブロリズマブ)臨床試験に参加したことがある場合;前に抗CD19標的療法を受けたことがある;免疫グロブリン又は研究薬物製剤の任意の他の成分に対し既知の過敏症である;ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の既知の病歴(HIV 1及び/又はHIV 2抗体)がある;既知の活動性B型肝炎(例えば、B型肝炎抗原(HBsAg)反応性)又はC型肝炎(例えば、HCV RNA(定性的)が検出される)を有する;プロトコル指定療法の計画された開始の30日以内に生ワクチンを受けたことがある;対象は全てのプロトコル要求研究来診又は手順を完了し、並びに/又は対象及び研究者が知る限りの全ての必要な研究手順に応じるのに対応できそうにない;又は相談された場合、研究者又は医師の意見では、対象の安全にとり危険となる又は研究評価、手順若しくは完了を妨げると考えられる任意の他の臨床的に重要な障害、状態若しくは疾患(上で概説された疾患は除いて)の病歴若しくは所見。
ブリナツモマブは、注射用減菌水での再構成に続くIV注入のために無菌無保存剤白からわずかに灰色がかった白の凍結乾燥粉末を含有する4mLの使い捨てガラス注射バイアルとして供給される。ブリナツモマブの再構成及び注射に必要な注射用減菌水及び補給品は臨床現場には提供されない。
治験治療は対象を割り付けた/割り当てた日付のできるだけ近くで始めるべきである。この治験で使用するペンブロリズマブ治療は下の表4に概要を述べている。
評価のスケジュール
図3〜6はそれぞれの来診で必要になる手順の概要を描いている。
抗腫瘍活性は、悪性リンパ腫基準についての改訂版応答基準を使用して評価される(Chesonら、2007年)(図7)。国際作業部会基準は、疾患応答の評価のための主要尺度として及び疾患状態に関係するあらゆるプロトコルガイドライン(例えば、研究治療の中止)の基礎として現場により適用される。
ブリナツモマブ
薬物動態(PK)評価はブリナツモマブを受ける全ての対象に必要になる。コホートIa、Ib、IIb、及びIIIbでは、ブリナツモマブ試料は、サイクル1において1日目(前投与、9μg/日注入の開始4、6、8時間後)。2日目(いつでも)、8日目(28μg/日注入の開始6〜10時間後)、10日目(いつでも)、15日目(コホートIIbでは112μg/日注入若しくはコホートIIIbでは56μg/日の開始6〜10時間後又はコホートIbで28μg/日用量が連続して投与される場合はいつでも、又はコホートIaでペンブロリズマブ注入が終わった1時間後)、22日目(いつでも)、29日目(いつでも)及び43日目(いつでも)に収集される。コホートIIa及びIIIaでは、ブリナツモマブ試料は、サイクル1において1日目(前投与、9μg/日注入の開始4、6、8時間後)、2日目(いつでも)、8日目(28μg/日注入の開始6〜10時間後)、10日目(いつでも)、15日目(コホートIIaでは112μg/日注入若しくはコホートIIIaでは56μg/日注入の開始6〜10時間後)、19日目(ペンブロリズマブ注入が終わった1時間後)、26日目(いつでも)、及び40日目(いつでも)に収集される。
薬物動態評価は、ペンブロリズマブを受ける全ての対象に必要とされる。コホートIaでは、PK試料は、以下:ペンブロリズマブ治療の初日(研究15日目)及びペンブロリズマブサイクル2(研究36日目)、4(研究78日目)、6(研究120日目)、及び8(研究162日目)の注入前の前投与(注入前の24時間以内)に、次に4サイクルごとに収集される。PK投与後試料は、ペンブロリズマブ治療の初日(研究15日目)、次にペンブロリズマブサイクル1の2日目(研究16日目)、8日目(研究22日目)、及び15日目(研究29日目)の、サイクル8の1日目(研究162日目)の注入30分後、並びにペンブロリズマブの中止の30日後に収集される。
免疫グロブリン
免疫グロブリン(IgGのみ)は、低ガンマグロブリン血症又は免疫学的変化を検出するために評価のスケジュール(図3)において概説された時点で収集される。
血液試料(複数可)は、抗ブリナツモマブ及び抗ペンブロリズマブ結合抗体の測定のために評価のスケジュール(図3〜8)において概説された時点で収集される。
フローサイトメトリーによる免疫パネル
ブリナツモマブの対象では、本アッセイを使用して、末梢血中のリンパ球(B細胞及びT細胞集団)及び白血球集団(白血球、リンパ球、単球、及び顆粒球)の変化をモニターする。治療期間における攻撃的試料収集の論理的根拠は、T細胞応答の作用機序並びに潜在的薬物抵抗性機序をもっとよく理解するためである。
免疫エフェクター細胞の活性化をモニターするため、末梢血サイトカインレベルの測定用の血液試料は、評価のスケジュール通りに採取される。コホートIa、Ib、IIb、及びIIIbでは、血液試料は、以前の第2相ブリナツモマブ経験に基づいて1、2、3、8、15、及び22日目に収集される。コホートIIa、及びIIIaでは、血液試料は、1、2、3、8、15、及び19日目に収集される。全ての試料は、ブリナツモマブのみの最初の(誘導)サイクルで収集される。サイトカイン試料は、デキサメタゾン前投薬後であるが、ブリナツモマブ治療の開始前の15分以内に引き出さなければならない。サイトカイン測定用の血液試料はグレード≧3神経学的事象又はCRSの場合にも収集されることになる。
MRDの有無は造血器腫瘍ではますます重要な尺度になりつつあり、他のブリナツモマブ研究における治療応答の深さ及び質の重要な尺度となっている。DLBCLにおけるMRD測定は比較的初期の分野であるが、治療に続いて検出可能な疾患のない対象と比べて検出可能なMRDのある対象での転帰不良が研究により示唆されてきた(Roschewskiら、2015年)。血液及び腫瘍組織試料は、10週目又は最初の疾患応答評価時(10週目前に行われる場合)のスクリーニング及び血液試料で収集され、MRDはNGSにより評価される。
対象が本研究の任意的な遺伝薬理学的部分に同意するならば、PAX遺伝子分析を実施してもよい。この任意的な遺伝薬理学的分析は、受け継がれる遺伝的変異に焦点を合わせて、疾患及び/又は本研究において使用される療法に対する応答との考えうるその相関関係を評価する。任意選択的な研究の目標は、がんの調査に役立ち、ブリナツモマブ及び/又はペンブロリズマブに対する肯定又は否定応答を有する場合がある対象を特定するための遺伝マーカーの使用を含む。この分析に同意する対象では、DNAを分析してもよい。
以下の第2のエンドポイント:
チェソン基準によるORR(CR及びPRを含む);
チェソン基準によるCR率
が計算される;
PFSは、ブリナツモマブの初回用量の日付から中央審査官によるリンパ腫の憎悪の診断の日付、又は死亡の日付のうち早いほうまでの時間として計算される。生存しており憎悪がなかった対象は、腫瘍評価の最後の日付で打ち切られる。投与コホートに登録され拡張部分に選択されなかった対象についての無憎悪生存は計算されない;
OSは、ブリナツモマブの最初の用量の日付からいかなる原因に起因するにせよ死亡までの時間として計算される。分析を始動させる日付に生存している対象は、最後に生存しているのが分かっている日付で打ち切られる。最後に生存しているのが分かっている日付が分析を始動させる日付の後である場合、対象は分析始動の日付で打ち切られる;
ORR、CR、及びPRによるDORは、ORR、CR又はPRを達成する対象についてのみ計算される。持続期間は、応答、CR又はPRが最初に達成される日付から、どちらが最初に起ころうと、再発事象又は死亡を示す疾患評価の最も早い日付まで計算される。再発事象がない対象は、その最後の疾患評価日付で打ち切られる。最後の疾患評価日付が分析を始動する日付の後である場合、対象は分析始動の日付で打ち切られる。感受性分析はalloHSCT後の評価があれば、alloHSCTの時間にalloHSCTを受ける対象を打ち切り、その場合、alloHSCT前の最後の評価を打ち切り時間として使用し;
ブリナツモマブPKパラメータが決定され;
ペンブロリズマブPKパラメータが決定される。
Claims (96)
- 対象においてびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を治療する方法であって、
ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントを対象に投与するステップと、
ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を対象に投与し、それによって対象においてDLBCLを治療するステップと
を含む、方法。 - DLBCLが以前の治療に難治性である又は以前の治療後再発している、請求項1に記載の方法。
- ブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントが対象に全身的に投与され、及び/又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片が対象に全身的に投与される、請求項1に記載の方法。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与の前に対象に投与される、請求項1に記載の方法。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与と同時に対象に投与される、請求項1に記載の方法。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが毎日投与される、請求項4に記載の方法。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量のおよそ21日後に投与される、請求項4に記載の方法。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の1回以上の追加の二次用量が、およそ21日ごとに投与される、請求項7に記載の方法。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が約200mgの用量で投与される、請求項4に記載の方法。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、少なくとも約9μg/日の初回用量で投与される、請求項4に記載の方法。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、約28μg/日、約56μg/日又は約112μg/日の維持用量で投与される、請求項10に記載の方法。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、最初の治療サイクルで、続いて無治療サイクル、続いて1回以上のコンソリデーションサイクルで投与される、請求項6に記載の方法。
- 最初の治療サイクルが、約49〜約63日である、請求項12に記載の方法。
- 最初の治療サイクルが、約56日である、請求項13に記載の方法。
- 無治療サイクルが、約14〜約28日である、請求項12に記載の方法。
- 無治療サイクルが、約21日である、請求項15に記載の方法。
- 1回以上のコンソリデーションサイクルの各々が、約14〜約28日である、請求項12に記載の方法。
- 1回以上のコンソリデーションサイクルの各々が、約21日である、請求項17に記載の方法。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、1日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が1日目に対象に投与される、請求項4に記載の方法。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、1日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が約15日目に対象に投与される、請求項4に記載の方法。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が1日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が約19日目に対象に投与される、請求項4に記載の方法。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、持続静脈内注入(CIVI)により投与される、請求項3に記載の方法。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、静脈内(IV)注入により投与される、請求項3に記載の方法。
- 対象においてDLBCLを治療する方法であって、
約9μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を治療1日目〜7日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を治療1日目に対象に投与し、約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の1回以上のその後の用量をおよそ21日ごとに対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 約28μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療8日目〜14日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 約112μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療22日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 約56μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療15日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 約28μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療8日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 対象においてDLBCLを治療する方法であって、
約9μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの1日目〜7日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を最初の治療サイクルの15日目に対象に投与し、約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の1回以上のその後の用量をおよそ21日ごとに対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 約28μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療8日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 対象においてDLBCLを治療する方法であって、
約9μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの1日目〜7日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を最初の治療サイクルの19日目に対象に投与し、約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の1回以上のその後の用量をおよそ21日ごとに対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 約28μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの8日目〜14日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 約112μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの22日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 約56μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの15日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 約28μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの8日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- ブリナツモマブとブリナツモマブバリアントのいずれも約14日〜約28日の間対象に投与されない無治療サイクルをさらに含む、請求項24、29又は31のいずれかに記載の方法。
- 無治療サイクルが、約21日である、請求項36に記載の方法。
- 約29μg、約56μg又は約112μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、約14日〜約28日の間毎日対象に投与される1回以上のコンソリデーションサイクルをさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 1回以上のコンソリデーションサイクルが、各々約21日である、請求項38に記載の方法。
- 対象においてDLBCLを治療する方法であって、
約9μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの1日目〜7日目のそれぞれで対象に投与し、約28μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの8日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、治療1日目に対象に投与し、約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の1回以上のその後の用量を、およそ21日ごとに投与するステップと
を含む、方法。 - 対象においてDLBCLを治療する方法であって、
約9μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの1日目〜7日目のそれぞれで対象に投与し、約28μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの8日目〜14日目のそれぞれで対象に投与し、約112μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの15日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、最初の治療サイクルの1日目に対象に投与し、約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の1回以上のその後の用量を、およそ21日ごとに投与するステップと
を含む、方法。 - 対象においてDLBCLを治療する方法であって、
約9μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの1日目〜7日目のそれぞれで対象に投与し、約28μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの8日目〜14日目のそれぞれで対象に投与し、約56μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を最初の治療サイクルの15日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、最初の治療サイクルの1日目に対象に投与し、約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の1回以上のその後の用量を、およそ21日ごとに投与するステップと
を含む、方法。 - 対象においてDLBCLを治療する方法であって、
約9μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの1日目〜7日目のそれぞれで対象に投与し、約28μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの8日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、最初の治療サイクルの15日目に対象に投与し、約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の1回以上のその後の用量を、およそ21日ごとに投与するステップと
を含む、方法。 - 対象においてDLBCLを治療する方法であって、
約9μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの1日目〜7日目のそれぞれで対象に投与し、約28μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの8日目〜14日目のそれぞれで対象に投与し、約112μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの15日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、最初の治療サイクルの19日目に対象に投与し、約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の1回以上のその後の用量を、およそ21日ごとに投与するステップと
を含む、方法。 - 対象においてDLBCLを治療する方法であって、
約9μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの1日目〜7日目のそれぞれで対象に投与し、約28μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの8日目〜14日目のそれぞれで対象に、約56μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、最初の治療サイクルの15日目〜56日目のそれぞれで対象に投与するステップと、
約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、最初の治療サイクルの19日目に対象に投与し、約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の1回以上のその後の用量を、およそ21日ごとに投与するステップと
を含む、方法。 - 対象においてDLBCLを治療する方法であって、
約28μg、約56μg、又は約112μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療1日目で開始して毎日対象に投与するステップと、
約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、治療1日目で開始しておよそ21日ごとに投与するステップと
を含む、方法。 - 対象においてDLBCLを治療する方法であって、
約28μg、約56μg、又は約112μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療1日目で開始して毎日対象に投与するステップと、
約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、治療15日目で開始しておよそ21日ごとに投与するステップと
を含む、方法。 - 対象においてDLBCLを治療する方法であって、
約28μg、約56μg、又は約112μgのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの用量を、治療1日目で開始して毎日対象に投与するステップと、
約200mgのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の初回用量を、治療19日目で開始しておよそ21日ごとに投与するステップと
を含む、方法。 - ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して、対象においてDLBCLを治療する際に使用するためのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアント。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントと併用して、対象においてDLBCLを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片。
- DLBCLが以前の治療に難治性である又は以前の治療後再発している、請求項49又は50に記載の使用。
- ブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントが対象に全身的に投与され、及び/又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片が対象に全身的に投与される、請求項49又は50に記載の使用。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与の前に対象に投与される、請求項49又は50に記載の使用。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与と同時に対象に投与される、請求項49又は50に記載の使用。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが毎日投与される、請求項53に記載の使用。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量のおよそ21日後に投与される、請求項53に記載の使用。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の1回以上の追加の二次用量が、およそ21日ごとに投与される、請求項56に記載の使用。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、約200mgの用量で投与される、請求項53に記載の使用。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、少なくとも約9μg/日の初回用量で投与される、請求項53に記載の使用。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、約28μg/日、約56μg/日又は約112μg/日の維持用量で投与される、請求項59に記載の使用。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、最初の治療サイクルで、続いて無治療サイクル、続いて1回以上のコンソリデーションサイクルで投与される、請求項55に記載の使用。
- 最初の治療サイクルが、約49〜約63日である、請求項61に記載の使用。
- 最初の治療サイクルが、約56日である、請求項62に記載の使用。
- 無治療サイクルが、約14〜約28日である、請求項61に記載の使用。
- 無治療サイクルが、約21日である、請求項64に記載の使用。
- 1回以上のコンソリデーションサイクルの各々が、約14〜約28日である、請求項65に記載の使用。
- 1回以上のコンソリデーションサイクルの各々が、約21日である、請求項66に記載の使用。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、1日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が1日目に対象に投与される、請求項53に記載の使用。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、1日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が、約15日目に対象に投与される、請求項53に記載の使用。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、1日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が、約19日目に対象に投与される、請求項53に記載の使用。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、CIVIにより投与される、請求項52に記載の使用。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、IV注入により投与される、請求項52に記載の使用。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片と併用して、対象においてDLBCLを治療する際に使用するためのブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントを含む医薬。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントと併用して、対象においてDLBCLを治療する際に使用するためのペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片を含む医薬。
- DLBCLが以前の治療に難治性である又は以前の治療後再発している、請求項73又は74に記載の医薬。
- ブリナツモマブ若しくはブリナツモマブバリアントが対象に全身的に投与され、及び/又はペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片が対象に全身的に投与される、請求項73又は74に記載の医薬。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与の前に対象に投与される、請求項73又は74に記載の医薬。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント若しくはこれらの抗原結合断片の最初の用量の投与と同時に対象に投与される、請求項73又は74に記載の医薬。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが毎日投与される、請求項77に記載の医薬。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の二次用量が、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量のおよそ21日後に投与される、請求項77に記載の医薬。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の1回以上の追加の二次用量が、およそ21日ごとに投与される、請求項80に記載の医薬。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、約200mgの用量で投与される、請求項77に記載の医薬。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、少なくとも約9μg/日の初回用量で投与される、請求項77に記載の医薬。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、約28μg/日、約56μg/日又は約112μg/日の維持用量で投与される、請求項83に記載の医薬。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、最初の治療サイクルで、続いて無治療サイクル、続いて1回以上のコンソリデーションサイクルで投与される、請求項79に記載の医薬。
- 最初の治療サイクルが、約49〜約63日である、請求項85に記載の医薬。
- 最初の治療サイクルが約56日である、請求項86に記載の医薬。
- 無治療サイクルが、約14〜約28日である、請求項85に記載の医薬。
- 無治療サイクルが約21日である、請求項88に記載の医薬。
- 1回以上のコンソリデーションサイクルの各々が、約14〜約28日である、請求項89に記載の医薬。
- 1回以上のコンソリデーションサイクルの各々が約21日である、請求項90に記載の医薬。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、1日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が、1日目に対象に投与される、請求項77に記載の医薬。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、1日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が、約15日目に対象に投与される、請求項77に記載の医薬。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントの最初の用量が、1日目に対象に投与され、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片の最初の用量が、約19日目に対象に投与される、請求項77に記載の医薬。
- ブリナツモマブ又はブリナツモマブバリアントが、CIVIにより投与される、請求項76に記載の医薬。
- ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブバリアント又はこれらの抗原結合断片が、IV注入により投与される、請求項76に記載の医薬。
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