KR20200068655A - 미만성 거대 b 세포 림프종의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체, 및 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편의 조합을 사용하여 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.

Description

미만성 거대 B 세포 림프종의 치료를 위한 조성물 및 방법

관련 출원

본 출원은 2017년 10월 13일자로 출원된, 미국 가특허 출원 제62/571,870호의 우선권의 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 암 치료 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 블리나투모맙 (blinatumomab) 및/또는 블리나투모맙 변형체, 및 펨브롤리주맙 (pembrolizumab), 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 병용 요법을 사용하는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종 (diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)의 치료에 관한 것이다.

유럽 및 미국에서 비-호지킨 림프종 (NHL)의 연간 발생률은 15 내지 20건/100,000으로 추정된다 (Fisher and Fisher, 2004). DLBCL은 서구 국가에서 모든 NHL의 31%와, 전 세계의 모든 B-세포 종양의 37%를 차지하는, 성인에서 가장 흔한 림프종 악성종양이다 (NHL 분류 프로젝트, Blood 1997; Swerdlow et al, WHO 분류 2016). DLBCL의 최대 발생은 70년대로 (Martelli et al, 2013), 발생률은 0.3/100.000/y (35-39년)에서 26.6/100,000/y (80-84년; Morgan et al, 1997)으로 증가한다.

세계보건기구 (WHO) 분류에 따르면, DLBCL은 소포 핵, 돌출 핵소체, 호염기성 세포질 및 비정상적으로 높은 증식률을 갖는 거대 세포로 구성된 림프성 악성종양의 그룹에 해당한다. 미만성 거대 B-세포 림프종은 형태학, 면역표현형, 유전적 변형, 및 전사 유형에 의해 정의된 하위그룹을 갖는, 생물학적 및 임상적으로 이종성이다. 대부분의 경우가 드 노보 (de novo)로 발생하지만, 일부는 덜 공격적인 림프종, 예컨대, 만성 림프구성 백혈병 또는 난포성 림프종 (follicular lymphoma)의 진행 또는 변형이다 (Hartge and Wang, 2004). 이러한 불균일성에도 불구하고, 1차 중추 신경계 (CNS) DLBCL을 제외하고, DLBCL은 일반적으로 유사한 방식으로 치료된다 (Gisselbrecht et al, 2010).

전반적으로, DLBCL은 공격적이지만 잠재적으로 치료가능한 악성종양이다. 치료율은 제한된 질병을 갖는 환자에서 특히 높은데, 5년 무진행 생존율 (PFS)은 80 내지 85%의 범위이다. 진행성 질환 또는 증상성 질환을 갖는 환자는 대략 50%의 5년 PFS를 갖는다.

DLBCL 환자를 위한 1차 (first line) 치료법의 선택은 개별 IPI 점수 및 연령을 기준으로 한다. 이는 DLBCL 환자의 3개 주요 하위그룹을 유도한다: 노인 환자 (> 60세, aaIPI = 0-3), 위험도가 낮은 젊은 환자 (≤60세, aaIPI = 0-1) 및 위험도가 높은 젊은 환자 (≤60세, aaIPI = 2-3; Martelli et al, 2013). 14일 또는 24일마다 제공된 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손 (R-CHOP)이 DLBCL, 특히 노인 환자 및 위험도가 낮은 젊은 환자에 대한 1차 요법의 초석이다 (Zelenetz et al, 2016; Tilly et al, 2015). 노인 환자의 경우, 빈크리스틴 및 프레드니손으로 구성된 "전-단계 (pre-phase)"의 도입은 독성을 줄이는데 도움이 될 수 있다. 위험도가 낮은 더 젊은 환자는 또한 방사선요법 없이 리툭시맙, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 블레오마이신, 및 프레드니손 (RACVBP)으로 또는 부피가 큰 질병의 경우 방사선요법과 함께 R-CHOP21로 치료될 수 있다. 위험도가 높은 젊은 환자는 DLBCL의 최전선 (frontline) 치료에서 현재 가장 큰 과제를 나타낸다. 이들 환자의 약 30%는 최전선 R-CHOP에 불응성이다. 임상 시험에의 등록 또는 자가 조혈 줄기세포 이식 (HSCT)과 함께 고용량 화학요법의 사용을 포함하는, R-CHOP 이외에 몇 가지 옵션이 고려되고 있다. 자가 HSCT는 현재 1차 화학요법 후 완전 반응 (CR)을 달성하지 못한 DLBCL을 가진 적격 환자에서 또는 화학감응성 재발을 가진 환자에게만 권장되고 있다 (Barosi et al, 2005).

리툭시맙이 1차 치료에 도입된 이후에 개선이 관찰되었음에도 불구하고, IPI가 낮은 환자의 10-20% 및 IPI가 높은 환자의 30-50%에서 재발이 관찰된다. 다양한 구제 요법 (salvage regimen)이 현재 r/r DLBCL에서 사용된다. CORAL 연구에 따르면 리툭시맙, 이소파미드, 카르보플라틴, 에토포시드 (RICE) 또는 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 (Ara-C로도 알려짐) 및 시스플라틴 (R-DHAP)에 이어 자가 HSCT를 사용하는 경우 반응률에 차이가 없는 것으로 입증되었고, 전체 반응률 (ORR)은 63%였다. 환자의 1/3은 화학요법에 반응하지 않았고 단지 절반만이 자가 HSCT로 진행할 수 있었다. 이전에 리툭시맙을 받았거나 진단 후 1년 이내에 재발한 환자의 경우에는 결과가 특히 좋지 않았다 (Gisselbrecht et al, 2010). 동종 HSCT는 재발된 DLBCL을 갖는 환자의 선택된 그룹에 대해 고려된다 (Friedberg, 2011). 그러나, 이 치료는 치료 관련 높은 사망률 (최대 ~25%)과 연관이 있다.

집중 구제 요법 또는 HSCT에 대해 부적절한 반응을 나타내거나, 또는 그에 대한 후보가 아닌 환자의 경우, 정의된 치료 기준 없이 예후가 불량하다. DLBCL을 치료하기 위한 새로운 방법 및 조성물에 대한 명백한 요구가 당업계에 존재한다.

본 개시내용은 블리나투모맙 및 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 병용 요법이 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료에 유용하다는 발견에 기초한다.

따라서, 일 양태에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 대상체에 투여하고, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법이 제공된다.

특정의 예시적인 구현예에서, DLBCL은 이전 요법에 불응성이거나 이전 요법 이후에 재발된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 대상체에, 예컨대 지속적 정맥 주입 (CIVI)에 의해 전신적으로 투여된다. 다른 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상체에, 예컨대 IV에 의해 전신적으로 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량은 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량의 투여 전에 또는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량의 투여와 동시에 대상체에 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 매일 투여된다. 특정의 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제2 용량은 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량 후 대략 21일째에 투여된다. 특정의 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 추가 제2 용량은 대략 21일마다 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 적어도 약 9 μg의 초기 용량으로 투여된다. 특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 약 28 μg, 약 56 μg 또는 약 112 μg의 유지 용량으로 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 제1 치료 주기, 이어서 무-치료 주기, 이어서 하나 이상의 강화 (consolidation) 주기로 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 제1 치료 주기는 약 49일과 약 63일 사이이다. 특정의 예시적인 구현예에서, 제1 치료 주기는 약 56일이다.

특정의 예시적인 구현예에서, 무-치료 주기는 약 14일과 약 28일 사이이다. 특정의 예시적인 구현예에서, 무-치료 주기는 약 21일이다.

특정의 예시적인 구현예에서, 하나 이상의 강화 주기는 각각 약 14일과 약 28일 사이이다. 특정의 예시적인 구현예에서, 하나 이상의 강화 주기는 각각 약 21일이다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량은 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량은 1일째에 대상체에 투여된다. 다른 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량은 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량은 약 15일째에 대상체에 투여된다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량은 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량은 약 19일째에 대상체에 투여된다.

다른 양태에서, 약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1일 내지 7일째 각각에 대상체에 투여하고, 약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 19일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법이 제공된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 방법은 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8일 내지 14일째 각각에 대상체에 투여하고, 임의로 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 22일 내지 56일째 각각에 대상체에, 또는 약 56 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 15일 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다른 예시적인 구현예에서, 방법은 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8일 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함한다.

특정의 예시적인 구현예에서, 방법은 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 약 14일과 약 28일 사이 동안 대상체에 투여되지 않는 무-치료 주기를 추가로 포함하고, 임의로 상기 무-치료 주기는 약 21일이고/이거나, 약 29 μg, 약 56 μg 또는 약 112 μg의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 약 14일과 약 28일 사이 동안 매일 대상체에 투여되는 하나 이상의 강화된 주기를 추가로 포함한다. 다른 예시적인 구현예에서, 하나 이상의 강화된 주기는 각각 약 21일이다.

다른 양태에서, 약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에 투여하고, 약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 15일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법이 제공된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 방법은 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 8일 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함한다.

특정의 예시적인 구현예에서, 방법은 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 약 14일과 약 28일 사이 동안 대상체에 투여되지 않는 무-치료 주기를 추가로 포함하고, 임의로 상기 무-치료 주기는 약 21일이고/이거나 약 29 μg, 약 56 μg 또는 약 112 μg의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 약 14일과 약 28일 사이 동안 매일 대상체에 투여되는 하나 이상의 강화된 주기를 추가로 포함한다. 다른 예시적인 구현예에서, 하나 이상의 강화된 주기는 각각 약 21일이다.

다른 양태에서, 약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에 투여하고, 약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 19일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법이 제공된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 방법은 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 14일째 각각에 대상체에 투여하고, 임의로 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 22 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하거나 또는 약 56 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 15 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 다른 예시적인 구현예에서, 방법은 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

특정의 예시적인 구현예에서, 방법은 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 약 14일과 약 28일 사이 동안 대상체에 투여되지 않는 무-치료 주기를 추가로 포함하고, 임의로 상기 무-치료 주기는 약 21일이고/이거나 약 29 μg, 약 56 μg 또는 약 112 μg의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 약 14일과 약 28일 사이 동안 매일 대상체에 투여되는 하나 이상의 강화된 주기를 추가로 포함한다. 다른 예시적인 구현예에서, 하나 이상의 강화된 주기는 각각 약 21일이다.

다른 양태에서, 약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에, 그리고 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하고, 약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 치료 1일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBC를 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에, 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 14일째 각각에 대상체에, 그리고 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 15 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하고, 약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 1일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBC를 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에, 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 14일째 각각에 대상체에, 그리고 약 56 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 15 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하고, 약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 1일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBC를 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에, 그리고 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하고, 약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 15일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBC를 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에, 그리고 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 14일째 각각에 대상체에 투여하고, 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 15 내지 56일째 각각에 대상체에, 약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 19일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBC를 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에, 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 14일째 각각에 대상체에, 그리고 약 56 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 15 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하고, 약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 19일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBC를 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 약 28 μg, 약 56 μg, 또는 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 1일째에 시작하여 매일 대상체에 투여하고, 약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 치료 1일째에 시작하여 대략 21일마다 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBC를 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 약 28 μg, 약 56 μg, 또는 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 1일째에 시작하여 매일 대상체에 투여하고, 약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 치료 15일째에 시작하여 대략 21일마다 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBC를 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 약 28 μg, 약 56 μg, 또는 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 1일째에 시작하여 매일 대상체에 투여하고, 약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 치료 19일째에 시작하여 대략 21일마다 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 DLBC를 치료하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편과 함께 대상체에서 DLBC를 치료하는데 사용하기 위한 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 제공된다.

다른 양태에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체와 함께 대상체에서 DLBC를 치료하는데 사용하기 위한 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다.

특정의 예시적인 구현예에서, DLBCL은 이전 요법에 불응성이거나 이전 요법 이후에 재발된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 대상체에, 예컨대 지속적 정맥 주입 (CIVI)에 의해 전신적으로 투여된다. 다른 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상체에, 예컨대 IV에 의해 전신적으로 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량은 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량의 투여 전에 또는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량의 투여와 함께 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 매일 투여된다. 특정의 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제2 용량은 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량 후 대략 21일째에 투여된다. 특정의 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 추가 제2 용량은 대략 21일마다 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 적어도 약 9 μg의 초기 용량으로 투여된다. 특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 약 28 μg, 약 56 μg 또는 약 112 μg의 유지 용량으로 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 제1 치료 주기, 이어서 무-치료 주기, 이어서 하나 이상의 강화 주기로 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 제1 치료 주기는 약 49일과 약 63일 사이이다. 특정의 예시적인 구현예에서, 제1 치료 주기는 약 56일이다.

특정의 예시적인 구현예에서, 무-치료 주기는 약 14일과 약 28일 사이이다. 특정의 예시적인 구현예에서, 무-치료 주기는 약 21일이다.

특정의 예시적인 구현예에서, 하나 이상의 강화 주기는 각각 약 14일과 약 28일 사이이다. 특정의 예시적인 구현예에서, 하나 이상의 강화 주기는 각각 약 21일이다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량은 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량은 1일째에 대상체에 투여된다. 다른 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량은 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량은 약 15일째에 대상체에 투여된다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량은 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량은 약 19일째에 대상체에 투여된다.

다른 양태에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편과 함께 대상체에서 DLBCL을 치료하는데 사용하기 위한 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 포함하는 약제가 제공된다.

다른 양태에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체와 함께 대상체에서 DLBCL을 치료하는데 사용하기 위한 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제가 제공된다.

특정의 예시적인 구현예에서, DLBCL은 이전 요법에 불응성이거나 이전 요법 이후에 재발된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 대상체에, 예컨대 지속적 정맥 주입 (CIVI)에 의해 전신적으로 투여된다. 다른 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상체에, 예컨대 IV에 의해 전신적으로 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량은 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량의 투여 전에 또는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량의 투여와 함께 대상체에 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 매일 투여된다. 특정의 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제2 용량은 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량 후 대략 21일째에 투여된다. 특정의 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 추가 제2 용량은 대략 21일마다 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 적어도 약 9 μg의 초기 용량으로 투여된다. 특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 약 28 μg, 약 56 μg 또는 약 112 μg의 유지 용량으로 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 제1 치료 주기, 이어서 무-치료 주기, 이어서 하나 이상의 강화 주기로 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 제1 치료 주기는 약 49일과 약 63일 사이이다. 특정의 예시적인 구현예에서, 제1 치료 주기는 약 56일이다.

특정의 예시적인 구현예에서, 무-치료 주기는 약 14일과 약 28일 사이이다. 특정의 예시적인 구현예에서, 무-치료 주기는 약 21일이다.

특정의 예시적인 구현예에서, 하나 이상의 강화 주기는 각각 약 14일과 약 28일 사이이다. 특정의 예시적인 구현예에서, 하나 이상의 강화 주기는 각각 약 21일이다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량은 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량은 1일째에 대상체에 투여된다. 다른 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량은 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량은 약 15일째에 대상체에 투여된다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량은 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량은 약 19일째에 대상체에 투여된다.

상기 기재된 개시내용의 요약은 비-제한적이며, 서술된 바이오마커 및 방법의 다른 특징 및 이점이 하기 도면, 개시내용의 상세한 설명, 실시예 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.

본 발명이 보다 쉽게 이해될 수 있도록, 특정 기술 및 과학 용어가 아래에 구체적으로 정의된다. 본 문서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.

첨부된 청구범위를 포함하여, 본원에 사용된 바와 같이, "하나 (a)," "한 (an)", 및 "그 (the)"와 같은 단수 형태의 단어는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 이들의 상응하는 복수 참조를 포함한다.

수치적으로 정의된 매개변수 (예컨대, 블리나투모맙, 블리나투모맙 변형체, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편의 투여량, 또는 블리나투모맙, 블리나투모맙 변형체, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편을 이용한 치료 기간의 길이)를 수식하는데 사용되는 경우, "약"은 매개변수가 그 매개변수에 대해 명시된 수치보다 위 또는 아래에서 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10%만큼 변할 수 있음을 의미한다.

동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 적용되는 바와 같이, "투여" 및 "치료"는 외인성 제약, 치료제, 진단제, 또는 조성물과 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체의 접촉을 지칭한다. 세포의 처리는 시약과 세포와의 접촉뿐만 아니라, 시약과 유체와의 접촉을 포함하고, 여기서 유체는 세포와 접촉한다. "투여" 및 "치료"는 또한, 예를 들어 시약, 진단, 결합 화합물에 의한 또는 다른 세포에 의한 세포의 시험관 내 및 세포 외 치료를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 원하는 생물학적 또는 결합 활성을 나타내는 임의의 형태의 항체를 지칭한다. 따라서, 이는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로는 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중-특이적 항체 (예컨대, 이중특이적 항체), 인간화 항체, 완전 인간 항체, 키메라 항체 및 낙타화된 단일 도메인 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. "부모 항체"는 인간 치료제로 사용하기 위한 항체의 인간화와 같이, 의도된 용도를 위한 항체의 변형 전에 항원에 대한 면역계의 노출에 의해 수득되는 항체이다.

일반적으로, 기본적인 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 2개의 동일한 쌍의 폴리펩티드 사슬을 포함하고, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 하나의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각 사슬의 아미노-말단 부분은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 이펙터 기능을 주로 담당하는 불변 영역을 정의할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 나아가, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))을 참조한다.

각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 온전한 항체는 2개 결합 부위를 갖는다. 이작용성 또는 이특이적 항체를 제외하고, 두 결합 부위는, 일반적으로 동일하다.

본원에 사용된 바와 같이 "가변 영역" 또는 "V 영역"은 상이한 항체 사이에서 가변적인 IgG 쇄의 세그먼트를 의미한다. 이는 경쇄의 카밧 잔기 109 및 중쇄의 카밧 잔기 113으로 연장된다.

전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 3개의 초가변 영역을 포함하고, 이는 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치한다. CDR은 일반적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어, 특정 에피토프에 결합할 수 있게 한다. 일반적으로, N-말단에서 C-말단으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각 도메인에 대한 아미노산의 할당은, 일반적으로, Kabat 등의 면역학적 관심 단백질의 서열 (Sequences of Proteins of Immunological Interest)의 정의에 따른다 (Kabat, et al; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32: 1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252: 6609-6616; Chothia et al., (1987) J Mol. Biol. 196: 901-917 or Chothia et al., (1989) Nature 342: 878-883).

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "초가변 영역"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 CDR (즉, 경쇄 가변 도메인 내 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 및 중쇄 가변 도메인 내 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. 문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (서열로 항체의 CDR 영역을 정의함)을 참조하고; 또한 문헌 [Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917 (구조로 항체의 CDR 영역을 정의함)]을 참조한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 CDR 잔기로 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 그러한 가변 도메인 잔기를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는 한, "항체 단편" 또는 "항원-결합 단편"은 항체의 항원-결합 단편, 즉 전장 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편, 예컨대 하나 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. 항체 결합 단편의 예시에는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단쇄 항체 분자, 예컨대 sc-Fv; 항체 단편으로부터 형성된 나노바디 및 다중-특이적 항체가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.

특정된 표적 단백질에 "특이적으로 결합하는" 항체는 다른 단백질에 비해 그 표적에 대해 우선적인 결합을 나타내는 항체이지만, 이러한 특이성은 절대적인 결합 특이성을 요구하지는 않는다. 예를 들어, 위양성과 같은 바람직하지 않은 결과를 생성하지 않으면서, 항체의 결합이 샘플 내 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우, 항체는 그의 의도된 표적에 "특이적인" 것으로 고려된다. 본 발명에 유용한 항체, 또는 이의 결합 단편은 비-표적 단백질과의 친화도보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 더욱 바람직하게는 적어도 20배 더 큰, 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 항체가 그 서열을 포함하는 폴리펩티드에는 결합하지만 그 서열이 결여된 단백질에는 결합하지 않는 경우, 항체는 주어진 아미노산 서열, 예컨대 성숙 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1 분자, 성숙 인간 CD19 또는 성숙 인간 CD3의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다고 한다.

"키메라 항체"는 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 중쇄 및/또는 경쇄의 부분은 특정 종 (예컨대, 인간)으로부터 유래하거나 또는 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 이에 상동성이지만, 사슬(들)의 나머지는 다른 종 (예컨대, 마우스)로부터 유래하거나 또는 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 이에 상동성인 항체를 지칭한다.

"인간 항체"는 인간 면역글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포, 또는 마우스로부터의 하이브리도마에서 생산되는 경우 뮤린 탄수화물 사슬을 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 마우스 또는 래트 면역글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.

"인간화 항체"는 비-인간 (예컨대, 뮤린) 항체뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래하는 최소한의 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 실질적으로 모든 적어도 하나, 및 전형적으로 두 개의 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 면역글로불린의 것들에 상응하고 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체는 또한 임의로 면역글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린의 것의 적어도 일부를 포함할 것이다. 접두사 "hum", "hu" 또는 "h"는 인간화 항체를 부모 설치류 항체와 구별하기 위해 필요한 경우에 항체 클론 명칭에 부가된다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 부모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이나, 특정 아미노산 치환이 친화도의 증가, 인간화 항체의 안전성 증가, 또는 다른 이유로 포함될 수 있다.

"생물치료제 (Biotherapeutic agent)"는 종양 유지 및/또는 성장을 지지하거나 항-종양 면역 반응을 억제하는 임의의 생물학적 경로에서 리간드/수용체 신호전달을 차단하는, 항체 및/또는 sc-Fv와 같은 생물학적 분자를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "블리나투모맙"은 BiTE®로도 알려진 CD19xCD3 이중특이적 항체 작제물, 또는 이중특이적 T-세포 관여자 (engager)를 지칭한다 (Dreier T, Lorenczewski G, Brandl C, et al. Extremely potent, rapid and co-stimulation independent cytotoxic T-cell response against lymphoma cells catalyzed by a single chain bispecific antibody. Int J Cancer. 2002; 100(6): 690-697; Schlereth B, Kleindienst P, Fichtner I, et al. Potent inhibition of local and disseminated tumor growth in immunocompetent mouse models by a bispecific antibody construct specific for Murine CD3. Cancer Immunol Immunother. 2006; 55(7): 785-796). 블리나투모맙은 이중 결합 특이성을 갖는 BiTE® 항체 작제물이다 (도 2). T 세포는 그의 항-CD3 모이어티에 의해 결합되지만, B 림프모구 (lymphoblast) 및 다른 B 세포는 항-CD19 모이어티에 의해 결합된다. 이러한 블리나투모맙의 독특한 특징은 악성 세포를 T-세포와 일시적으로 연결시켜서 결합된 악성 세포의 T 세포 매개 사멸을 유도한다.

블리나투모맙은 1.6×10^-9 M의 친화도로, B-전구체 급성 림프모구 백혈병 (ALL) 세포를 포함하는, B 세포에 의해 유일하게 발현되는 마커인 CD19를 발현하는 세포를 특이적으로 표적한다. 블리나투모맙은 CD3 (8.7×10^-8 M)과의 더 낮은 친화도 상호작용을 통해 T 세포를 모집하고 활성화시킨다. 그 후에 이렇게 활성화된 T 세포는 시험관 내에서 10 내지 100 pg/mL 사이 범위의 절반-최대 표적 세포 용해를 유도하는데, 이는 블리나투모맙이 매우 강력한 분자임을 보여준다 (Dreier et al, 2002).

종양 세포의 제거 과정 동안에, 활성화된 T 세포는 종양 괴사인자-알파 (TNF-α), 인터페론-감마 (IFN-γ), 인터류킨 (IL)-6, 및 IL-2와 같은 전-염증성 사이토카인을 합성하고 분비하는데, 이는 열 또는 혈압 저하와 같은 증상을 유발할 수 있다. 시험관 내 데이터에 따르면 블리나투모맙-매개 T 세포 활성화의 결과로서 사이토카인이 방출되고, 이는 세포독성 활성을 손상시키지 않으면서 코르티코스테로이드에 의해 약화될 수 있음이 입증된다. 시험관 내 데이터는 사이토카인 방출이 블리나투모맙의 제1 용량 후에 가장 두드러짐을 보여준다.

CD3을 통해 T 세포를 CD19+ 종양 세포 용해 쪽으로 재지향시키는 독특한 능력으로 인해, 블리나투모맙은 세포독성 T 세포에 의한 반복적인 표적 세포 제거 및 이전에 프라이밍된 CD4+ 및 C8+ T 세포의 폴리클로날 반응을 유도할 수 있다. 항-종양 활성은 광범위한 이펙터 대 표적 (E:T) 비율 내에서 효과적이다.

CD19+ 표적 세포의 부재시에는, 세포독성도 사이토카인 방출도 일어나지 않는다. 블리나투모맙은 세포독성 작용과 관련하여 표적 세포 특이적 및 의존적 방식으로 엄격히 작용한다. CD19⁺ 표적 세포 및 T 세포 둘 다의 존재는 그의 세포독성 활성에 필요하다.

2017년 7월 현재, 블리나투모맙 (BLINCYTO®)은 미국에서 재발성 또는 불응성 B 세포 전구체 ALL의 치료에 대해 처방된다. 이는 필라델피아 염색체 음성 재발성 또는 불응성 B-세포 전구체 ALL에 대해 미국 이외의 여러 국가에서 지시된다 (예컨대, 유럽연합, 멕시코, 캐나다, 노르웨이, 아이슬란드, 호주, 및 한국).

본원에 사용된 바와 같이, "CD19xCD3 이중특이적 항체 작제물" (CD19xCD3 이중특이적 단쇄 항체를 포함함 - 종종 두 용어는 본원에서 호환적으로 사용됨)은 2개 결합 도메인을 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬을 지칭한다. 이러한 CD19xCD3 이중특이적 단쇄 항체 작제물은 본 발명의 방법/투약 레지멘의 맥락에서 바람직하다. 각각의 결합 도메인은 항체 경쇄로부터의 적어도 하나의 가변 영역 ("VH 또는 H 영역")을 포함하고, 여기서 제1 결합 도메인의 VH 영역은 CD3 엡실론 분자에 특이적으로 결합하고, 제2 결합 도메인의 VH 영역은 CD19에 특이적으로 결합한다. 2개 결합 도메인은 짧은 폴리펩티드 스페이서에 의해 서로에게 임의로 연결된다. 폴리펩티드 스페이서에 대한 비-제한적인 예시는 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) 및 이의 반복이다. 각각의 결합 도메인은 항체 경쇄로부터의 하나의 가변 영역 ("VL 또는 L 영역")을 추가로 포함할 수 있고, 각각의 제1 및 제2 결합 도메인 내의 VH 영역 및 VL 영역은, 예를 들어 EP 623679 B1에 기술되고 청구된 유형의 폴리펩티드 링커를 통해 서로에게 연결되지만, 어떠한 경우에도 이들이 함께 각각의 제1 및 제2 결합 도메인에 특이적으로 결합할 수 있도록 제1 결합 도메인의 VH 영역 및 VL 영역과 제2 결합 도메인의 VH 영역 및 VL 영역은 서로 쌍을 이루기에 충분히 길다. 이러한 CD19xCD3 이중특이적 단쇄 항체 작제물은 WO 99/54440 및 WO 2004/106381 및 WO2008/119565에 매우 상세히 기술되어 있다.

용어 "결합 도메인"은 본 발명과 관련하여 주어진 표적 구조/항원/에피토프에 특이적으로 결합하고/그와 상호작용하는 폴리펩티드의 도메인을 특징으로 한다. 따라서, 결합 도메인은 "항원-상호작용-부위"이다. 용어 "항원-상호작용-부위"는 본 발명과 관련하여, 특정 항원 또는 특정 항원의 그룹, 예컨대 상이한 종에서 동일한 항원과 특이적으로 상호작용할 수 있는, 폴리펩티드의 모티프를 정의한다. 상기 결합/상호작용은 또한 "특이적 인식"을 정의하는 것으로 이해된다. 용어 "특이적으로 인식하는"은 본 발명과 관련하여 항체 분자가 항원, 예컨대 인간 CD3 항원, 인간 CD19 항원, 및/또는 인간 PD-1 항원의 적어도 2개, 바람직하게는 적어도 3개, 더욱 바람직하게는 적어도 4개 아미노산과 특이적으로 상호작용하고/하거나 그에 결합할 수 있음을 의미한다. 이러한 결합은 "자물쇠-및-열쇠-원리"의 특이성에 의해 예시될 수 있다. 따라서, 결합 도메인 및 항원의 아미노산 서열 내 특정 모티프는 이의 1차, 2차 또는 3차 구조의 결과로서뿐만 아니라 상기 구조의 2차 변형의 결과로서 서로 결합한다. 항원-상호작용-부위와 그의 특이적 항원의 특이적 상호작용은 또한 항원에 대한 상기 부위의 간단한 결합을 초래할 수 있다. 더욱이, 결합 도메인/항원-상호작용-부위와 그의 특이적 항원의 특이적 상호작용은 대안적으로, 예컨대 항원의 입체형태의 변화 유도, 항원의 올리고머화 등으로 인한 신호의 개시를 초래할 수 있다. 본 발명에 따른 결합 도메인의 바람직한 예시는 항체이다. 결합 도메인은 모노클로날 또는 폴리클로날 항체일 수 있거나 모노클로날 또는 폴리클로날 항체로부터 유래할 수 있다.

인간 CD19 단백질은 UniProt 등재 번호 P15391을 갖는다. 인간 CD3 단백질은 UniProt 등재 번호 P09693 (CD3G), P04234 (CD3D), P07766 (CD3E) 및 P20963 (CD3Z)을 갖는 감마, 델타, 엡실론 및 제타 서브유닛을 포함한다.

특정의 예시적인 구현예에서, 본 발명의 방법/투약 레지멘에 적용된 이중특이적 항체 작제물은 도메인 배열 VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3)을 갖는다.

그러나, 본 발명의 방법은 다른 도메인 배열, 예컨대 하기와 같은 CD19xCD3 이중특이적 단쇄 항체 작제물로 수행될 수 있음이 또한 고려된다:

VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3),

VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),

VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),

VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),

VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),

VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), 또는

VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19).

CD3 및 CD19 중쇄 및 경쇄 CDR 서열

CDR	서열	서열번호
CD3 CDR-H1	GYTFTRYTMH	1
CD3 CDR-H2	YINPSRGYTNYNQKFKD	2
CD3 CDR-H3	YYDDHYCLDY	3
CD3 CDR-L1	RASSSVSYMN	4
CD3 CDR-L2	DTSKVAS	5
CD3 CDR-L3	QQWSSNPLT	6
CD19 CDR-H1	GYAFSSYWMN	7
CD19 CDR-H2	QIWPGDGDTNYNGKFKG	8
CD19 CDR-H3	RETTTVGRYYYAMDY	9
CD19 CDR-L1	KASQSVDYDGDSYLN	10
CD19 CDR-L2	DASNLVS	11
CD19 CDR-L3	QQSTEDPWT	12

특정의 예시적인 구현예에서, 본 발명의 방법에 적용된 CD19xCD3 이중특이적 항체 작제물은 다음을 포함한다:

(a) GYTFTRYTMH (서열번호: 1)로 개시되는 CD3 CDR-H1, YINPSRGYTNYNQKFKD (서열번호: 2)로 개시되는 CD3 CDR-H2, 및 YYDDHYCLDY (서열번호: 3)로 개시되는 CD3 CDR-H3을 포함하는 중쇄의 항-CD3 CDRs; 및/또는

(b) RASSSVSYMN (서열번호: 4)으로 개시되는 CD3 CDR-L1, DTSKVAS (서열번호: 5)로 개시되는 CD3 CDR-L2, 및 QQWSSNPLT (서열번호: 6)로 개시되는 CD3 CDR-L3을 포함하는 경쇄의 항-CD3 CDRs; 및/또는

(c) GYAFSSYWMN (서열번호: 7)으로 개시되는 CD19 CDR-H1, QIWPGDGDTNYNGKFKG (서열번호: 8)로 개시되는 CD19 CDR-H2, 및 RETTTVGRYYYAMDY (서열번호: 9)로 개시되는 CD19 CDR-H3을 포함하는 중쇄의 항-CD19 CDRs; 및/또는

(d) KASQSVDYDGDSYLN (서열번호: 10)으로 개시되는 CD19 CDR-L1, DASNLVS (서열번호: 11)로 개시되는 CD19 CDR-L2, 및 QQSTEDPWT (서열번호: 12)로 개시되는 CD19 CDR-L3을 포함하는 경쇄의 항-CD19 CDRs.

특정의 예시적인 구현예에서, 본 발명의 방법에 적용된 CD19xCD3 이중특이적 단쇄 항체 작제물은 중쇄 및 경쇄의 CD3 CDRs을 포함한다. 다른 예시적인 구현예에서, 본 발명의 방법에 적용된 CD19xCD3 이중특이적 항체 작제물은 중쇄 및 경쇄의 CD3 CDRs뿐만 아니라 중쇄 및 경쇄의 CD19 CDRs을 포함한다.

대안적으로, 본 발명의 방법에 적용된 CD19xCD3 이중특이적 단쇄 항체 작제물은 다음을 포함하는 것이 바람직하다:

(a) QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSS (서열번호: 13)로 개시되는 CD19 가변 중쇄 (caggtgcagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt agctactgga tgaactgggt gaagcagagg cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttggcctg gagatggtga tactaactac aatggaaagt tcaagggtaa agccactctg actgcagacg aatcctccag cacagcctac atgcaactca gcagcctagc atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagacgggag actacgacgg taggccgtta ttactatgct atggactact ggggccaagg gaccacggtc accgtctcct cc (서열번호: 14)로 개시되는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩됨); 및/또는

(b) DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIK (서열번호: 15)로 개시되는 CD19 가변 경쇄 (gatatccagc tgacccagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgtcagc aaagtactga ggatccgtgg acgttcggtg gagggaccaa gctcgagatc aaa (서열번호: 16)로 개시되는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩됨); 및/또는

(c) DIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSS (서열번호: 17)로 개시되는 CD3 가변 중쇄 (gatatcaaac tgcagcagtc aggggctgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaagatg tcctgcaaga cttctggcta cacctttact aggtacacga tgcactgggt aaaacagagg cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actacagaca aatcctccag cacagcctac atgcaactga gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatattat gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca (서열번호: 18)로 개시되는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩됨); 및/또는

(d) DIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELK (서열번호: 19)로 개시되는 CD3 가변 경쇄 (gacattcagc tgacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc atgacctgca gagccagttc aagtgtaagt tacatgaact ggtaccagca gaagtcaggc acctccccca aaagatggat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccttatcgc ttcagtggca gtgggtctgg gacctcatac tctctcacaa tcagcagcat ggaggctgaa gatgctgcca cttattactg ccaacagtgg agtagtaacc cgctcacgtt cggtgctggg accaagctgg agctgaaa (서열번호: 20)로 개시되는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩됨).

특정의 예시적인 구현예에서, 본 발명의 방법에 적용된 CD19xCD3 이중특이적 단쇄 항체 작제물은 CD19 가변 중쇄 및 경쇄 및/또는 CD3 가변 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정의 예시적인 구현예에서, 본 발명의 방법에 적용된 CD19xCD3 이중특이적 단쇄 항체 작제물은 CD19 가변 중쇄 및 경쇄뿐만 아니라 CD3 가변 중쇄 및 경쇄를 포함한다.

특정의 예시적인 구현예에서, 상기 이중특이적 단쇄 항체 작제물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:

(a) DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSSGGGGSDIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELK (서열번호: 21)로 개시된 아미노산 서열;

(b) gatatccagc tgacccagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgtcagc aaagtactga ggatccgtgg acgttcggtg gagggaccaa gctcgagatc aaaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca ggtgcagctg cagcagtctg gggctgagct ggtgaggcct gggtcctcag tgaagatttc ctgcaaggct tctggctatg cattcagtag ctactggatg aactgggtga agcagaggcc tggacagggt cttgagtgga ttggacagat ttggcctgga gatggtgata ctaactacaa tggaaagttc aagggtaaag ccactctgac tgcagacgaa tcctccagca cagcctacat gcaactcagc agcctagcat ctgaggactc tgcggtctat ttctgtgcaa gacgggagac tacgacggta ggccgttatt actatgctat ggactactgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctcc ggaggtggtg gatccgatat caaactgcag cagtcagggg ctgaactggc aagacctggg gcctcagtga agatgtcctg caagacttct ggctacacct ttactaggta cacgatgcac tgggtaaaac agaggcctgg acagggtctg gaatggattg gatacattaa tcctagccgt ggttatacta attacaatca gaagttcaag gacaaggcca cattgactac agacaaatcc tccagcacag cctacatgca actgagcagc ctgacatctg aggactctgc agtctattac tgtgcaagat attatgatga tcattactgc cttgactact ggggccaagg caccactctc acagtctcct cagtcgaagg tggaagtgga ggttctggtg gaagtggagg ttcaggtgga gtcgacgaca ttcagctgac ccagtctcca gcaatcatgt ctgcatctcc aggggagaag gtcaccatga cctgcagagc cagttcaagt gtaagttaca tgaactggta ccagcagaag tcaggcacct cccccaaaag atggatttat gacacatcca aagtggcttc tggagtccct tatcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcatactctc tcacaatcag cagcatggag gctgaagatg ctgccactta ttactgccaa cagtggagta gtaacccgct cacgttcggt gctgggacca agctggagct gaaa (서열번호: 22)로 개시된 핵산 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열;

(c) (b)의 핵산 서열에 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열 (여기서 상기 아미노산 서열은 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합할 수 있음); 및

(d) (b)의 뉴클레오티드 서열에 대한 유전적 코드의 결과로서 축퇴되는 핵산 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열 (여기서 상기 아미노산 서열은 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합할 수 있음).

용어 "암", "암성", 또는 "악성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유류에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 설명한다.

특정의 예시적인 구현예에서, 암은 림프종이다. 본원에 사용된 바와 같이, "림프종"은 림프구에서 발생하는 혈액 세포 암의 그룹을 지칭한다. 림프종에는 호지킨 림프종, 및 비-호지킨 림프종, 예컨대, B 세포 림프종 (예컨대, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 난포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소 림프구성 림프종 (small lymphocytic lymphoma, SLL), 외투층 세포 림프종 (mantle cell lymphoma, MCL), 번연부 림프종 (marginal zone lymphomas), 버킷 림프종, 림프형질세포 림프종 (lymphoplasmacytic lymphoma), 모양 세포성 백혈병 (hairy cell leukemia), 1차 중추 신경계 림프종 및 기타), T 세포 림프종 (예컨대, 전구체 T-림프구성 림프종/백혈병, 말초성 T-세포 림프종 및 기타) 또는 NK 세포 림프종이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 블리나투모맙 / 펨브롤리주맙 병용 요법에 반응성인 특정 예시적인 구현예에 따른 림프종의 예시가 DLBCL이다.

특정의 예시적인 구현예에서, DLBCL에 의해 야기된 림프절 조직의 종양 덩어리 및/또는 림프절 외 림프종은 약 10×10 mm 초과, 약 15×15 mm 초과, 또는 약 20×20 mm 초과, 또는 그보다 큰 크기를 갖는 종양을 특징으로 한다. 유사하게, 종양이 3차원으로 결정되는 경우, DLBCL에 의해 야기된 림프절 조직의 종양 덩어리 및/또는 림프절 외 림프종은 약 10×10×10 mm 초과, 약 15×15×15 mm 초과, 약 20×20×20 mm 초과, 또는 그보다 큰 크기를 갖는 종양을 특징으로 할 수 있다.

림프절 조직은 바람직하게는 림프절 (림프절 영역 및/또는 림프 구조 포함) 및 비장을 포함한다. 림프절 영역은 림프절 및 주변 조직의 영역으로 정의될 수 있다. 이의 예시에는 목의 경부 림프절, 겨드랑이의 액와 림프절, 사타구니의 서혜 림프절, 및/또는 가슴의 종격 림프절이 포함된다. 림프 구조는 림프절, 비장, 및 흉선과 같은 림프계의 일부인 장기 또는 구조로서 정의될 수 있다.

따라서, 전술한 구현예의 일부에서, 환자는 특히, 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 확장된 림프절(들)을 갖는다.

본원에 사용된 바와 같이, "림프절 외 림프종"은 일상적인 병기 절차 후, 임상적으로 "주요한" 림프절 외 구성요소와 함께 결절 관여가 존재하지 않거나 단지 "사소한" 림프종을 지칭하고, 이에는 1차 치료가 종종 지시되어야 한다. 특정의 예시적인 구현예에서, 림프절 외 림프종에는 중추신경계 (CNS), 피부 조직, 유방, 페, 간, 위장관, 비뇨생식기관, 안구 조직, 골수 및/또는 뼈가 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이 "CDR" 또는 "CDRs"는, 달리 지시하지 않는 한, 카바트 (Kabat) 넘버링 시스템을 사용하여 정의되는, 면역글로불린 가변 영역 내 상보성 결정 영역(들)을 의미한다.

"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 부류에는 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 알킬화제, 항대사물질, 키나제 억제제, 방추 독소 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 광감작제, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERMs), 항-프로게스테론, 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERDs), 에스트로겐 수용체 길항제, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 작용제, 항-안드로겐, 아로마타제 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 비정상적 세포 증식 또는 종양 성장에 연루된 유전자의 발현을 억제하는 안티-센스 올리고뉴클레오티드. 본 발명의 치료 방법에 유용한 화학요법제에는 세포증식억제제 및/또는 세포독성제가 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이 "코티아 (Chothia)"는 본원에 참조로서 포함되는, 문헌 [Al-Lazikani et al., JMB 273: 927-948 (1997)]에 개시된 항체 넘버링 시스템을 의미한다.

"보존적으로 변형된 변형체" 또는 "보존적 치환"은 단백질 내 아미노산을 유사한 특징 (예컨대, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 골격 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환하여, 상기 변화가 종종 항원 친화도 및/또는 특이성과 같은 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 원하는 특성을 변경하지 않고 (또는 실질적으로 변경하지 않고) 이루어질 수 있도록 하는 것을 지칭한다. 당업자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역 내 단일 아미노산 치환이 실질적으로 생물학적 활성을 변경시키지 않음을 인식한다 (예컨대, Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.) 참조). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 방해할 가능성이 적다.

"포함하는" 또는 "포함하다", "포함한다" 또는 "구성되는"과 같은 변형은 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 포괄적인 의미로, 즉 표현 언어 또는 필요한 의미로 인해 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 언급된 특징의 존재를 명시하지만 본 발명의 임의의 구현예의 작동 또는 유용성을 실질적으로 향상시킬 수 있는 추가 특징의 존재 또는 부가를 배제하지 않기 위해 사용된다.

명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은, "본질적으로 구성하다" 및 "본질적으로 구성한다" 또는 "본질적으로 구성하는"과 같은 변형은 임의의 언급된 요소 또는 요소의 그룹, 및 명시된 투약 레지멘, 방법 또는 조성물의 기본적 또는 신규한 특징을 실질적으로 변화시키지 않는, 언급된 요소와 유사하거나 이와 상이한 성질의 다른 요소의 선택적 포함을 나타낸다. 비-제한적인 예시로서, 유전자 서명 점수가 지정된 유전자의 목록으로 구성된 유전자 세트에 대한 복합 RNA 발현 점수로 정의되는 경우, 당업자라면 이러한 포함이 예측력에 실질적으로 영향을 미치지 않는다면, 이 유전자 서명 점수가 하나 이상의 추가 유전자, 바람직하게는 3개 이하의 추가 유전자에 대해 결정된 RNA 발현 수준을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.

본원에 사용된 바와 같이 "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 영역을 제외한 면역글로불린 가변 영역을 의미한다.

"상동성"은 이들이 최적으로 정렬될 때 2개의 폴리펩티드 서열 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 2개의 비교된 서열 둘 다에서의 위치가 동일한 아미노산 단량체 서브유닛에 의해 점유될 때, 예컨대, 2개의 상이한 항체의 경쇄 CDR 내 위치가 알라닌으로 점유되는 경우, 그러면 2개 항체는 그 위치에서 상동성이다. 상동성의 백분율은 두 서열에 의해 공유된 상동성 위치의 수를 ×100과 비교한 총 위치 수로 나눈 값이다. 예를 들어, 서열이 최적으로 정렬될 때 2개 서열 내 10개 위치 중 8개가 일치하거나 상동성인 경우, 이 두 서열은 80% 상동성이다. 일반적으로, 비교는 2개 서열이 최대 퍼센트 상동성을 제공하도록 정렬될 때 이루어진다. 예를 들어, 비교는 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 수 있는데, 이 알고리즘의 매개변수는 각각의 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열들 사이에서 가장 큰 매치를 제공하도록 선택된다.

하기 참조가 서열 분석에 종종 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: BLAST ALGORITHMS: Altschul, S. F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3: 266-272; Madden, T. L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266: 131-141; Altschul, S. F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7: 649-656; Wootton, J. C., et al., (1993) Comput. Chem. 17: 149-163; Hancock, J. M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10: 67-70; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M. O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M. O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C.; Schwartz, R. M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M. O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C.; Altschul, S. F., (1991) J. Mol. Biol. 219: 555-565; States, D. J., et al., (1991) Methods 3: 66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915-10919; Altschul, S. F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36: 290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22: 2022-2039; and Altschul, S. F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, N.Y.

"단리된 항체" 및 "단리된 항체 단편"은 정제 상태를 지칭하고 이러한 맥락에서 명명된 분자가 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 세포 잔여물 및 성장 배지와 같은 다른 물질이 실질적으로 없음을 의미한다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 이들이 본원에 기재된 바와 같은 결합 화합물의 실험적 또는 치료적 사용을 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 한, 이러한 물질의 완전한 부재 또는 물, 완충제 또는 염의 부재를 의미하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이 "카바트 (Kabat)"는 문헌 [Elvin A. Kabat ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.)]에 의해 개척된 면역글로불린 정렬 및 넘버링 시스템을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 상동성인 항체의 집단을 지칭하고, 즉 집단을 포함하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생적인 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열에서 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로 그들의 가변 도메인, 특히 종종 상이한 에피토프에 대해 특이적인 그들의 CDRs에서 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 최초로 기술된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (예컨대, 미국특허 제4,816,567호 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 and Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기술된 기법을 사용하여 파아지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116: 731]을 참조한다.

"인터페론 감마" 및 "IFNγ" (면역 또는 타입 II 인터페론으로도 불림)는 T-세포, B-새포, 대식세포, NK 세포, 및 내피세포 및 섬유아세포와 같은 다른 세포 유형의 활성화, 성장 및 분화를 포함하는, 면역 및 염증 반응의 거의 모든 단계의 조절에 관여하는 다면발형성 (pleiotropic) 사이토카인을 지칭한다. IFNγ는 항원-제시 세포 상에서 MHC 발현을 증강시키고, 또한 항-종양 효과를 향상시키기 위한 림프구의 활성화에 중요한 역할을 한다.

IFNγ는 종양-특이적 T 세포에 대한 종양 항원 제시를 증가시키고 NK 세포독성에 대한 감수성을 증가시킴으로써 종양 진행 및 성장의 억제에 기여할 수 있다. 종양에 대한 면역 반응을 촉진할 뿐만 아니라, IFN-γ는 또한 종양 억제 인자의 발현을 유도할 수 있다.

"올리고뉴클레오티드"는 일반적으로 5개와 100개 사이의 연속적인 염기 길이, 가장 빈번하게는 10-50, 10-40, 10-30, 10-25, 10-20, 15-50, 15-40, 15-30, 15-25, 15-20, 20-50, 20-40, 20-30 또는 20-25개 사이의 연속적인 염기 길이인 핵산을 지칭한다.

"환자" 또는 "대상체"는 치료가 필요하거나, 임상 시험, 역학 연구에 참여하거나 또는 대조군으로 사용되는 임의의 단일 대상체를 지칭하고, 인간, 비-인간 영장류, 소, 말, 개, 고양이 및 기타와 같은 포유류 수의학 환자, 및 비-인간 영장류, 래트, 마우스, 개, 토끼 및 기타와 같은 연구 동물을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "펨브롤리주맙"은 PD-1에 결합하여 차단하는 인간화 모노클로날 항체를 지칭한다. 펨브롤리주맙은 PD-1과 그의 리간드, PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호작용을 차단함으로써 종양 세포를 감지하고 싸우는데 도움이 되는 신체의 면역계의 능력을 증가시켜 작용하고, 그로써 종양 세포 및 건강한 세포 둘 다에 영향을 미칠 수 있는 T 림프구를 활성화시킨다.

인간 PD-1의 서열은 Q9UMF3의 UniProt 등재 번호를 갖는다.

펨브롤리주맙 단일요법은 비-반응성 개인에서 발견되는 수준보다 더 높은 밀도의 기저선 CD8+ T-세포 침윤, IFNγ 유전자 서명 및 PD-L1 발현을 갖는 이환된 개인에서 흑색종, 비-소세포 폐암 및 두경부의 편평 세포 암종을 치료하는 것으로 알려져 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "펨브롤리주맙"은 모든 목적에 대해 그 전체가 참조로서 본원에 포함되는, WO2016196173 및 미국특허 제8,354,509호 및 제8,900,587호에 개시된, KEYTRUDA® (Merck Sharp & Dohme Corp., Whitehouse Station, NJ)의 독점적 이름으로 상업적으로 이용가능한 모노클로날 항체뿐만 아니라 이의 변형체 및 항원-결합 단편을 지칭한다. 펨브롤리주맙은 하기에 기재된 중쇄 도메인, 경쇄 도메인, 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 중쇄 상보성-결정 및 경쇄 상보성-결정 서열 중 하나 또는 이들의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.

펨브롤리주맙은 QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (서열번호: 23)로 개시되는 중쇄 서열, 및 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호: 24)로 개시되는 경쇄 서열을 포함할 수 있다.

펨브롤리주맙은 QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS (서열번호: 25)로 개시되는 중쇄 가변 (VH) 도메인 서열, 및 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIK (서열번호: 26)로 개시되는 경쇄 가변 (VL) 도메인 서열을 포함할 수 있다.

펨브롤리주맙은 다음의 중쇄 상보성-결정 영역 (HCDRs)을 포함할 수 있다: NYYMY (HCDR1, 서열번호: 27); GINPSNGGTNFN (HCDR2, 서열번호: 28); 및 RDYRFDMGFDY (HCDR3, 서열번호: 29).

펨브롤리주맙은 다음의 경쇄 상보성-결정 영역 (LCDRs)을 포함할 수 있다: RASKGVSTSGYSYLH (LCDR1, 서열번호: 30); LASYLES (LCDR2, 서열번호: 31); 및 QHSRDLPLT (LCDR3, 서열번호: 32).

특정 구현예에서, 서열번호: 27, 28 및 29의 중쇄 CDRs 및 서열번호: 30, 31 및 32의 경쇄 CDRs을 포함하는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다.

다른 구현예에서, 서열번호: 25 및 서열번호: 26의 VH/VL 서열 쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다.

또 다른 다른 구현예에서, 서열번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역 또는 이의 변형체 및/또는 서열번호: 26을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 이의 변형체를 포함하는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다. 다른 구현예에서, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 25에 대해 적어도 80% 서열 상동성 또는 동일성 (예컨대, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호: 26에 대해 적어도 80% 서열 상동성 또는 동일성 (예컨대, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "중쇄 가변 영역 서열의 변형체"는 프레임워크 영역 (즉, CDRs의 외부)에서 최대 17개의 보존적인 아미노산 치환을 갖는, 바람직하게는 프레임워크 영역에서 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 미만의 보존적인 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고, 참조 서열과 동일한 서열이다. 본원에 사용된 바와 같이, "경쇄 가변 영역 서열의 변형체"는 프레임워크 영역 (즉, CDRs의 외부)에서 최대 5개의 보존적인 아미노산 치환을 갖는, 바람직하게는 프레임워크 영역에서 4, 3, 또는 2개 미만의 보존적인 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고, 참조 서열과 동일한 서열이다.

또 다른 구현에에서, 서열번호: 23을 포함하는 중쇄 또는 이의 변형체 및/또는 서열번호: 24를 포함하는 경쇄 또는 이의 변형체를 포함하는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다. 다른 구현예에서, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 23에 대해 적어도 80% 서열 상동성 또는 동일성 (예컨대, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호: 24에 대해 적어도 80% 서열 상동성 또는 동일성 (예컨대, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)을 갖는 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "블리나투모맙 변형체" 또는 "펨브롤리주맙 변형체"는 프레임워크 영역 (즉, CDRs의 외부)에서 최대 5개의 보존적인 아미노산 치환을 갖는, 바람직하게는 바람직하게는 프레임워크 영역에서 4, 3, 또는 2개 미만의 보존적인 아미노산 치환을 갖고, 프레임워크 영역 (즉, CDRs의 외부)에서 최대 17개의 보존적인 아미노산 치환을 갖는, 바람직하게는 프레임워크 영역에서 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 미만의 보존적인 아미노산 치환을 갖는, 바람직하게는 프레임워크 영역에서 4, 3, 또는 2개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는, 각각 블리나투모맙 또는 펨브롤리주맙의 것과 동일한 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다. 다시 말해, 블리나투모맙 및 블리나투모맙 변형체, 또는 펨브롤리주맙 및 펨브롤리주맙 변형체는 동일한 CDR 서열을 포함하지만, 각각 그들의 전장 경쇄 및 중쇄 서열에서 3개 또는 6개 이하의 다른 위치에서 보존적 아미노산 치환을 가짐으로 인해 서로 상이하다. 블리나투모맙 변형체는 다음 특성과 관련하여 블리나투모맙과 실질적으로 동일하거나 그보다 우수하다: CD19에 대한 결합 친화도, CD3에 대한 결합 친화도 및 생체 내 중화 효과. 펨브롤리주맙 변형체는 다음 특성과 관련하여 펨브롤리주맙과 실질적으로 동일하거나 그보다 우수하다: PD-1에 대한 결합 친화도 및 생체 내 중화 효과.

특정 구현예에서, 펨브롤리주맙의 바이오시밀러 (biosimilar)가 제공된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "바이오시밀러"는 바이오시밀러 제품을 (임상적으로 비활성 성분에 약간의 차이에도 불구하고) 기준 제품과 "매우 유사"한 것으로 정의하는, 미국 식품의약국 (FDA), 유럽 의약청 (European Medicines Agency, EMA) 및/또는 캐나다 보건부 (Health Canada)에서 공표한 작업 정의, 또는 전 세계의 다른 규제 기관에서 사용하는 유사한 정의와 일치하는 방식으로 사용된다. 실제로, 안전성, 순도, 및 효능면에서 기준 제품과 바이오시밀러 제품 사이에 임상적으로 유의미한 차이가 없어야 한다. 특정 구현예에서, 이중-맹검, 단일-용량 비교 약물동력학 (PK) 교차 연구가 유사한 생체이용률을 결정하도록 후보 펨브롤리주맙을 후보 바이오시밀러 항체와 비교하기 위해 수행된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "기준 제품"은 상업적으로 이용가능한 펨브롤리주맙 또는 상업적으로 이용가능한 블리나투모맙을 지칭하기 위해 사용된다.

본원에 사용된 바와 같이 "RECIST 1.1 반응 기준"은 반응이 측정되는 상황에 기초하여, 적절하게, 표적 병변 또는 비-표적 병변에 대해 문헌 [Eisenhauer et al., E. A. et al., Eur. J Cancer 45: 228-247 (2009)]에 개시된 정의를 의미한다.

본원에 기술된 병용 요법을 이용한 치료에 대해 특이적인 항-종양 반응을 지칭하는 경우 "반응 환자"는 항-종양 반응을 나타내는 환자를 의미한다.

본원에 언급된 종양 또는 임의의 다른 생물학적 물질을 언급할 때 "샘플"은 대상체로부터 제거된 샘플을 의미한다. 생물학적 샘플에는 체액 (예컨대, 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 타액, 활액, 척수액 및 기타) 및 악성 CD19 양성 림프구를 갖는 조직 공급원이 포함된다. 환자로부터 조직 생검 및 체액을 얻는 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 일반적으로, 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMCs), 특히 B 세포 및 T 세포를 포함하는 생물학적 샘플이 공급원으로서 바람직하다.

말초 혈액 단핵구 세포 (PBMCs), 특히 B 세포 및 T 세포를 포함하는 샘플은 바람직하게는 인간 환자의 말초 혈액으로부터 취해진다. 다른 바람직한 샘플은 전형, 혈청, 혈장 또는 활액이고, 혈장 또는 혈청이 가장 바람직하다.

환자로부터 수득된 다른 바람직한 샘플은 림프절 생검이다. 림프절 생검은, 예를 들어 비정상적 림프절의 절제 생검 또는 관련 장기의 관대한 절개 생검으로 수득된다. 일부 경우에, 절단-바늘 생검은 진단을 위한 적절한 조직을 제공할 수 있다. 또한, 적절한 골수 생검이 수행될 수 있다. 진단은 유전자 발현 프로파일링에 의해 보완될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 진단은 바람직하게는 림프 신생물의 WHO 분류를 적용함으로써, 림프종, 특히 DLBCL을 진단한 경험이 있는 혈액 병리학자에 의해 이루어지는 것이 바람직하다 (Armitage in Blood (2007), Vol. 110 (1): 29-36의 공개물의 제30면, 표 1 참조). 초기 진단을 명확히 하기 위해 때때로 면역조직화학을 수행하고 가끔 세포유전학 또는 형광 인 시츄 혼성화 (FISH)를 적용하는 것이 또한 바람직하다.

본 발명의 일 구현예에서, DLBCL은 본원에 개시된 증상에 따라 및/또는 림프절 생검, 면역조직화학, 세포유전학, 유전자-프로파일링 및/또는 FISH와 같이 본원에 개시된 수단 및 방법을 적용함으로써 진단된다.

일단 진단이 이루어지고, 바람직하게는 확인되면, 질병이 신체에 퍼지는 정도에 대한 자세한 정보를 얻기 위해 더 경험이 있는 혈액병리학자에 의한 재-생검 또는 컴퓨터 단층촬영, 초음파 영상진단, 및/또는 흉부, 복부 및/또는 골반의 PET 스캔을 포함하는 추가 영상 연구에 의한 재-병기결정과 같은 추가 검사가 수행된다. 이 과정을 병기결정 (staging)이라 한다. 이러한 검사의 결과는 가장 효과적인 치료 과정을 결정하는데 도움이 될 것이다.

난포성 림프종에 의해 영향을 받은 신체 부위를 결정하는데 도움이 되는 다수의 병기결정 (staging) 검사가 이용가능하다. 수행될 수 있는 검사에는 다음이 포함된다: CT 스캔, 혈액 검사, 골수 생검 및/또는 PET 스캔.

병기결정은 진단 시점에 얼마나 많은 림프계가 관여하는지에 따라 환자를 그룹 (단계)으로 나누는 것을 포함한다. 병기결정은 개인의 진단 및 치료 선택을 결정하는데 도움이 된다.

림프종의 단계는 다음과 같이 정의될 수 있다:

단계 I - 단 하나의 림프절 영역만이 관련되거나 단 하나의 림프 구조만이 관련됨.

단계 II - 횡경막의 동일한 측면에서 2개 이상의 림프절 영역 또는 림프절 구조가 관련됨.

단계 III - 횡경막의 양쪽 측면에서 림프절 영역 또는 림프 구조가 관련됨.

단계 IV - 간, 폐 또는 골수와 같은 림프절 영역 또는 구조 이외의 다수의 장기 또는 조직의 광범위한 관여가 있음.

단계가 지정되면, 이는 또한 열, 체중 감소, 또는 야간 발한이 존재하는지 여부를 나타내는 문자 A 또는 B를 포함한다. "A"는 이러한 증상이 존재하지 않음을 의미하고; "B"는 이들이 존재함을 의미한다. 예를 들어, 단계 1B 질환이 있는 개인은 하나의 림프절 영역에서 암의 증거를 가지며 "B" 증상 (열, 체중 감소 및/또는 야간 발한)을 갖는다.

본 발명에서, DLBCL은 바람직하게는 문헌 [Cheson et al. (2007), J. Clin. Oncol. 25(5): 579-586]에 개시된 기준에 따라서 병기가 결정된다.

"지속된 반응"은 치료제, 또는 본원에 개시된 병용 요법을 이용한 치료의 중단 후에 지속되는 치료 효과를 의미한다. 일부 구현예에서, 지속된 반응은 적어도 치료 기간과 동일하거나, 또는 치료 기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 길다.

"전신 항암 요법의 치료 기준 (standard of care systemic anti-cancer therapy)"은 임상의가 당업자에게 쉽게 알려질 것인 하나 이상의 생물학적 요법 (예컨대, 면역요법) 및/또는 하나 이상의 세포독성 화학요법을 포함할 수 있는 특정 환자에서 특정 암에 대해 따르는 의학적으로 수용된 진단 및 치료 과정을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 전신 항암 요법의 치료 기준은 블리나투모맙 / 펨브롤리주맙 병용 요법을 배제한다.

"조직 절편"은 조직 샘플의 단일 부분 또는 조각, 예컨대, 정상적인 조직 또는 종양의 샘플로부터 절단된 얇은 조직 조각을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, DLBCL을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 블리나투모맙, 블리나투모맙 변형체, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 DLBCL로 진단된 대상체에 투여하여, 예를 들어 암세포 수의 감소, 종양 크기 감소, 말초 장기로의 암세포 침윤 속도 감소, 또는 종양 전이 또는 종양 성장 속도 감소와 같은 적어도 하나의 긍정적인 치료 효과를 달성하는 것을 의미한다.

암에서의 긍정적인 치료 효과는 다양한 방식으로 측정될 수 있다 (See, W. A. Weber, J. Null. Med. 50: 1S-10S (2009); Eisenhauer et al., 상동). 일부 바람직한 구현예에서, 블리나투모맙, 블리나투모맙 변형체, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응은 RECIST 1.1 기준을 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량에 의해 달성되는 치료는 부분적 반응 (PR), 완전 반응 (CR), 무진행 생존율 (PFS), 무질환 생존 (DFS), 객관적 반응 (OR) 또는 전체 생존율 (OS) 중 어느 하나이다. 원발성 또는 이차성 간암 환자를 치료하는데 효과적인 본원에 기술된 요법의 투약 레지멘은 환자의 질병 상태, 연령, 및 체중과, 대상체에서 항암 반응을 유발하는 상기 요법의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 구현이 모든 대상체에서 긍정적인 치료 효과를 달성하는데 효과적이지 않을 수 있지만, 스튜던츠 t-검정 (Student's t-test), chi²-검정, Mann 및 Whitney에 따른 U-검정, Kruskal-Wallis 검정 (H-검정), Jonckheere-Terpstra-검정 및 Wilcoxon-검정과 같은 당해 분야에 공지된 임의의 통계학적 검정에 의해 결정되는 바와 같이 통게학적으로 유의미한 수의 대상체에서 그렇게 수행해야 한다.

원발성 또는 이차성 간암으로 진단되거나, 이를 가질 것으로 의심되는 대상체에 적용되는 바와 같이, "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭한다. 고형 종양은 일반적으로 낭종이나 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장 또는 덩어리이다. 상이한 유형의 고형 종양은 그들을 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 예시는 육종, 암종, 및 림프종이다. 백혈병 (혈액의 암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).

용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 너비로 측정될 수 있는 종양의 총 크기이다. 종양 크기는 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대 칼리퍼를 사용하여 대상체로부터의 제거 시 종양(들)의 크기를 측정함으로써, 또는 신체에서 예컨대, 뼈 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔과 같은 영상 기술을 사용하여 측정될 수 있다.

방법, 용도 및 의약

일 양태에서, 본 발명은 개인에 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체; 및 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 병용 요법을 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 개인에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

병용 요법은 또한 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 추가 치료제는 예컨대, 화학요법제, 생물치료제, 면역원성 제제 (예를 들어, 약독화된 암성 세포, 종양 항원, 종양 유래 항원 또는 핵산으로 펄싱된 수지상 세포와 같은 항원 제시 세포, 면역 자극 사이토카인 (예를 들어, IL-2, IFNα2, GM-CSF), 및 이로 제한되는 것은 아니지만 GM-CSF와 같은 면역 자극 사이토카인을 인코딩하는 유전자로 형질감염된 세포)일 수 있다. 추가 치료제의 특정 투여량 및 투약 스케줄은 추가로 달라질 수 있으며, 최적 용량, 투약 스케줄 및 투여 경로는 사용되는 특정 치료제를 기준으로 결정될 것이다.

화학요법제의 예시에는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠원 (carboquone), 메투레도파 (meturedopa), 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민 (methylamelamine); 아세토제닌 (acetogenin) (특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (cryptophycins) (특히, 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우쎄로빈 (eleutherobin); 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르암부칠, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이소파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 페네스테린, 프레디니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네딘 항생제 (예컨대, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마ll 및 칼리케아미신 phill, 예컨대, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) 참조; 다이네미신 A를 포함하는, 다이네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 또한 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네딘 항생제 발색단), 아클라시노마이신 (aclacinomycin), 악티노마이신, 아우쓰라마이신 (authramycin), 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 마이토마이신, 예컨대 마이토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 지노루비신; 항-대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유도체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 클라우스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 브레스트라부칠; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴 (elformithine); 엘립티넘 아세테이트 (elliptinium acetate); 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 마이탄시노이드, 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라진; 프로카르바진; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온 (triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (trichothecene) (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신 (gacytosine); 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로르암부칠; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다 (xeloda); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체가 포함된다. 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항-호르몬제, 예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LYI 17018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (Fareston)을 포함하는 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERMs); 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스탄 (exemestane), 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸, 및 아나스트로졸과 같은, 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제; 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 및 상기 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체가 또한 포함된다.

본 발명의 병용 요법에서 각 치료제는 표준 약제학적 관행에 따라서 단독으로, 또는 치료제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 동일한 약제 (본원에서 약제학적 조성물로 언급됨)로 투여될 수 있다.

본 발명의 병용 요법에서 각 치료제는 동시에 (즉, 동일한 약제로), 함께 (즉, 임의의 순서로 하나씩 차례로 투여되는 개별 약제로) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여는, 병용 요법의 치료제가 상이한 투약 형태 (하나의 제제는 정제이거나 캡슐이고 다른 제제는 살균 액체임)이고/이거나 상이한 투약 일정으로 투여되는 경우, 예컨대, 적어도 매일 투여되는 생물치료제 및 주마다 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회와 같이 덜 빈번하게 투여되고/되거나 상이한 시간 동안 투여되는 생물치료제에서, 예컨대, 하나의 치료제는 30분간 IV로 투여되고 하나의 치료제는 1시간보다 더 긴 시간 동안 투여되는 경우에 특히 유용하다.

특히 바람직한 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전에 투여된다. 다른 특히 바람직한 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편과 동시에 투여된다. 다른 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후에 투여된다.

일부 구현예에서, 병용 요법 내 치료제 중 적어도 하나는 제제가 동일한 암의 치료를 위한 단일요법으로 사용되는 경우에 전형적으로 사용되는 동일한 투약 레지멘 (용량, 빈도 및 치료 기간)을 사용하여 투여된다. 다른 구현예에서, 환자는 제제가 단일요법, 예컨대, 더 적은 용량, 더 적은 빈도, 및/또는 더 짧은 치료 기간으로 사용되는 경우에 비해 병용 요법 내 치료제 중 적어도 하나의 더 적은 총량을 받는다.

본 발명의 병용 요법은 종양을 제거하기 위한 수술 전에 또는 그 후에 사용될 수 있고 방사선 요법 전에, 도중에 또는 그 후에 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 병용 요법은 생물치료제 또는 화학요법제로 이전에 치료된 적이 없는, 즉, 암 치료에 순수한 (naive) 환자에 투여된다. 다른 구현예에서, 병용 요법은 이전 요법 후 지속적 반응을 달성하는데 실패한 (예컨대, 블리나투모맙 / 펨브롤리주맙 병용 요법이 아닌 전신 항암 요법으로의 치료가 실패했거나 효과가 없은 후) 환자에, 즉 암-치료를 경험한 환자에 투여된다.

본 발명의 병용 요법은 전형적으로 MRI, 초음파, 또는 CAT 스캔과 같은 당업계에 익히 공지된 영상화 기술 또는 촉진에 의해 발견되기에 충분히 큰 종양을 치료하기 위해 사용된다.

본 발명의 병용 요법을 위한 투약 레지멘 (본원에서는 또한 투여 레지멘으로도 언급됨)을 선택하는 것은 개체 (entity)의 혈청 또는 조직 회전율, 증상의 수준, 개체의 면역원성, 및 치료되는 개인에서 표적 세포, 조직 또는 장기의 접근성을 포함하는 몇 가지 요인에 좌우된다. 바람직하게는, 투약 레지멘은 허용가능한 수준의 부작용과 일치하여 환자에 전달되는 각 치료제의 양을 최대화한다. 따라서, 조합 내 각각의 생물치료제 및 화학요법제의 투여량 및 투약 빈도는 부분적으로 특정 치료제, 치료되는 암의 중증도, 및 환자 특성에 의존한다. 항체, 사이토카인, 및 소분자의 적절한 양을 선택하는 지침이 이용가능하다. 예컨대 문헌 [Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348: 601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341: 1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344: 783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342: 613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348: 24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343: 1594-1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002)]을 참조한다. 적절한 투약 레지멘의 결정은 임상의에 의해, 예컨대, 치료에 영향을 미치거나 치료에 영향을 미칠 것으로 예상되는 당업계에 알려지거나 의심되는 매개변수 또는 인자를 사용하여 이루어질 수 있고, 예를 들어, 환자의 임상 이력 (예컨대, 이전 요법), 치료되는 암의 유형 및 단계 및 병용 요법 내 치료제 중 하나 이상에 대한 반응의 바이오마커에 좌우될 것이다. 펨브롤리주맙과 함께 블리나투모맙에 대한 최적 용량은 이들 제제 중 하나 또는 둘 다의 용량 단계적 상승 (escalation) 또는 용량 단계적 감소 (de-escalation)에 의해 확인될 수 있다.

본 발명은 또한 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편과 함께 대상체에서 DLBCL을 치료하는데 사용하기 위한 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체를 포함하는 약제를 제공한다.

블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체와 함께 대상체에서 DLBCL을 치료하는데 사용하기 위한 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제가 또한 제공된다.

일부 구현예에서, 상기에 기술된 바와 같이, 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체, 또는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제는 액체 제제로서 제공될 수 있거나 또는 사용 전에 동결건조된 분말을 주사용 살균수로 재구성함으로써 제조될 수 있다

일부 구현예에서, 블리나투모맙을 포함하는 약제는 주사용 살균수로의 재구성 후 IV 주입용 살균, 무방부제의, 백색 내지 회백색의, 동결건조된 분말을 함유하는 유리 바이알에 제공된다. 재구성된 용액은 0.9% NaCl 및 생성물-특이적 안정화제 (IV 용액 안정화제)를 함유하는 주입 백에 첨가된다. IV 용액 안정화제는 살균, 무방부제의, 투명한, 무색 내지 담황색 액체 농축액으로 10 mL 일회용 유리 주입 바이알에 공급된다.

일부 구현예에서, 펨브롤리주맙을 포함하는 약제는 4 mL의 용액에 약 100 mg의 펨브롤리주맙을 함유하는 유리 바이알로 제공된다. 각각의 1 mL 용액은 25 mg의 펨브롤리주맙을 함유하고 L-히스티딘 (1.55 mg), 폴리소르베이트 80 (0.2 mg), 수크로스 (70 mg), 및 주사 용수, USP로 제제화된다. 용액은 IV 주입을 위한 희석을 요구한다.

본 발명의 병용 요법 내 생물치료제는 연속 주입에 의해, 또는 예컨대, 매일, 격일, 주 3회, 또는 매주, 2주, 3주, 매월, 격월 1회 등의 간격으로 투여될 수 있다. 총 주간 용량은 일반적으로 적어도 0.05 μg/kg, 0.2 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 100 μg/kg, 0.2 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg 체중 또는 그 이상이다. 예컨대, 문헌 [Yang et al. (2003) New Engl. J. Med. 349: 427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346: 1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67: 451-456; Portielji et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 133-144]을 참조한다.

펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편을 사용하는 특정 구현예에서, 투약 레지멘은 치료 기간에 걸쳐서 약 14일 (±2일) 또는 약 21일 (±2일) 또는 약 30일 (±2일)의 간격으로 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편을 1, 2, 3, 5 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함할 것이다. 바람직한 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편은 매 3주마다 200 mg의 (고정) 용량으로 사용된다.

병용 요법에서 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편을 사용하는 다른 구현예에서, 투약 레지멘은 환자-내 용량을 단계적 상승시키면서, 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함할 것이다. 다른 단계적 상승 용량 구현예에서, 용량 사이의 간격은, 예컨대, 제1 및 제2 용량 사이에 약 30일 (±3일), 제2 및 제3 용량 사이에 약 21일 (±3일)로, 점차 단축될 것이다. 특정 구현예에서, 투약 간격은 제2 용량 이후의 용량의 경우 약 21일 (±3일)일 것이다.

특정 구현예에서, 대상체에는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편 중 어느 하나를 포함하는 약제의 비경구 투약, 예컨대, 정맥 (IV) 주입이 투여될 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편은 2주마다 (Q2W) 또는 14일마다 (Q14D) 1 mg/kg, Q2W 또는 Q14D 2 mg/kg, Q2W 또는 Q14D 3 mg/kg, Q2W 또는 Q14D 5 mg/kg, Q2W 또는 Q14D 10 mg, 3주마다 (Q3W) 또는 21일마다 (Q21D) 1 mg/kg, Q3W 또는 Q21D 2 mg/kg, Q3W 또는 Q21D 3 mg/kg, Q3W 또는 Q21D 5 mg/kg, Q3W 또는 Q21D 10 mg로 구성된 군으로부터 선택되는 용량, 및 이들 용량 중 어느 하나와 동등한 균일-용량, 즉 Q3W 또는 Q21D 200 mg과 같은 용량으로 액체 약제로 투여된다.

일부 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편은 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg 또는 약 400 mg의 투약량으로 제공된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편은 약 200 mg의 투약량으로 제공된다. 다른 예시적인 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편은 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중의 25 mg/ml 펨브롤리주맙, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80를 포함하는 액체 약제로서 제공된다.

일부 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편의 선택된 용량은 IV 주입으로 투여된다. 일 구현예에서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편의 선택된 용량은 25분과 40분 사이, 또는 약 30분의 기간에 걸쳐 IV 주입으로 투여된다.

특정 구현예에서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체는 제1 기간 (즉, "제1 치료 주기") 및 제2 기간 (즉, "강화 주기") 동안 투여된다. 임의로, 하나 이상의 추가 강화 주기가, 예컨대, 제3 기간, 제4 기간, 제5 기간 등의 동안에 투여된다. 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 투여되지 않는 2개 치료 주기 사이의 기간 (예컨대, 제1 치료 주기와 제1 강화 주기 사이의 시간)은 "무-치료" 주기로 언급된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 상기 제1 치료 주기는 적어도 약 14일 길이, 약 15일 길이, 약 16일 길이, 약 17일 길이, 약 18일 길이, 약 19일 길이, 약 20일 길이, 약 21일 길이, 약 22일 길이, 약 23일 길이, 약 24일 길이, 약 25일 길이, 약 26일 길이, 약 27일 길이, 약 28일 길이, 약 29일 길이, 약 30일 길이, 약 31일 길이, 약 32일 길이, 약 33일 길이, 약 34일 길이, 약 35일 길이, 약 36일 길이, 약 37일 길이, 약 38일 길이, 약 39일 길이, 약 40일 길이, 약 41일 길이, 약 42일 길이, 약 43일 길이, 약 44일 길이, 약 45일 길이, 약 46일 길이, 약 47일 길이, 약 48일 길이, 약 49일 길이, 약 50일 길이, 약 51일 길이, 약 52일 길이, 약 53일 길이, 약 54일 길이, 약 55일 길이, 약 56일 길이, 약 57일 길이, 약 58일 길이, 약 59일 길이, 약 60일 길이, 약 61일 길이, 약 62일 길이, 약 63일 길이 또는 그 이상인 것으로 예상된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 상기 제1 치료 주기는 약 35일과 약 77일 사이, 약 42일과 약 70일 사이, 약 49일과 약 63일 사이, 약 52일과 약 60일 사이, 또는 약 54일과 약 58일 사이 또는 이들 범위 사이 중 임의의 일수인 것으로 예상된다.

특히 바람직한 구현예에서, 상기 제1 치료 주기는 약 56일인 것으로 예상된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 강화 주기는 적어도 약 2일 길이, 약 3일 길이, 약 4일 길이, 약 5일 길이, 약 6일 길이, 약 7일 길이, 약 8일 길이, 약 9일 길이, 약 10일 길이, 약 11일 길이, 약 12일 길이, 약 13일 길이, 약 14일 길이, 약 15일 길이, 약 16일 길이, 약 17일 길이, 약 18일 길이, 약 19일 길이, 약 20일 길이, 약 21일 길이, 약 22일 길이, 약 23일 길이, 약 24일 길이, 약 25일 길이, 약 26일 길이, 약 27일 길이, 약 28일 길이, 약 29일 길이, 약 30일 길이, 약 31일 길이, 약 32일 길이, 약 33일 길이, 약 34일 길이 또는 약 35일 길이인 것으로 예상된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 강화 주기는 약 7일과 약 49일 사이, 약 14일과 약 42일 사이, 약 21일과 약 35일 사이, 약 23일과 약 33일 사이, 또는 약 25일과 약 31일 사이 또는 이들 범위 사이 중 임의의 일수인 것으로 예상된다.

특히 바람직한 구현예에서, 강화 주기는 약 28일인 것으로 예상된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 무-치료 주기는 적어도 약 2일 길이, 약 3일 길이, 약 4일 길이, 약 5일 길이, 약 6일 길이, 약 7일 길이, 약 8일 길이, 약 9일 길이, 약 10일 길이, 약 11일 길이, 약 12일 길이, 약 13일 길이, 약 14일 길이, 약 15일 길이, 약 16일 길이, 약 17일 길이, 약 18일 길이, 약 19일 길이, 약 20일 길이, 약 21일 길이, 약 22일 길이, 약 23일 길이, 약 24일 길이, 약 25일 길이, 약 26일 길이, 약 27일 길이, 약 28일 길이, 약 29일 길이, 약 30일 길이, 약 31일 길이, 약 32일 길이, 약 33일 길이, 약 34일 길이 또는 약 35일 길이인 것으로 예상된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 무-치료 주기는 약 7일과 약 49일 사이, 약 14일과 약 42일 사이, 약 21일과 약 35일 사이, 약 23일과 약 33일 사이, 또는 약 25일과 약 31일 사이 또는 이들 범위 사이 중 임의의 일수인 것으로 예상된다.

특히 바람직한 구현예에서, 무-치료 주기는 약 28일 (+/- 3일)인 것으로 예상된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체는 초기 용량, 및/또는 하나 이상의 단계적 상승 용량, 및/또는 유지 용량으로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, "초기 용량"은 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체의 제1 투약량, 예컨대, 약 9 μg/d이다. 본원에 사용된 바와 같이, "유지 용량"은 초기 용량보다 늦게 투여되고, 초기 용량보다 더 큰 투약량인 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체의 투약량이다. 예를 들어, 초기 용량은 약 9 μg/d일 수 있고, 유지 용량은 약 28 μg/d, 약 56 μg/d 또는 약 112 μg/d일 수 있다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체는 대상체에 초기 용량, 유지 용량, 및 하나 이상의 단계적 상승 용량으로 제공된다.

본원에 사용된 바와 같이, "단계적 상승 용량 (escalation dose)"은 유지 용량의 양은 아니지만, 초기 용량보다 더 큰 투약량이다. 특정 구현예에서, 단계적 상승 용량은 유지 용량의 양보다 더 큰 투약량이다. 예시적인 구현예에서, 단계적 상승 용량은 유지 용량의 양보다 더 적은 투약량이다. 예를 들어, 유지 용량이 약 56 μg/d 또는 약 112 μg/d인 경우, 단계적 상승 용량은 약 28 μg/d일 수 있다.

특정의 예시적인 구현예에서, 초기 용량, 단계적 상승 용량 및/또는 유지 용량은, 예컨대, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 약 28일, 약 29일, 약 30일, 약 31일, 약 32일, 약 33일, 약 34일, 약 35일, 약 36일, 약 37일, 약 38일, 약 39일, 약 40일, 약 41일, 약 42일, 약 43일, 약 44일, 약 45일, 약 46일, 약 47일, 약 48일, 약 49일, 약 51일, 약 52일, 약 53일, 약 54일, 약 55일 또는 약 56일의 기간 동안 매일 대상체에 각각 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체는 약 1 μg/일, 약 2 μg/일, 약 3 μg/일, 약 4 μg/일, 약 5 μg/일, 약 6 μg/일, 약 7 μg/일, 약 8 μg/일, 약 9 μg/일, 약 10 μg/일, 약 11 μg/일, 약 12 μg/일, 약 13 μg/일, 약 14 μg/일, 약 15 μg/일, 약 16 μg/일, 약 17 μg/일, 약 18 μg/일, 약 19 μg/일, 약 20 μg/일, 약 21 μg/일, 약 22 μg/일, 약 23 μg/일, 약 24 μg/일, 약 25 μg/일, 약 26 μg/일, 약 27 μg/일, 약 28 μg/일, 약 29 μg/일, 약 30 μg/일, 약 31 μg/일, 약 32 μg/일, 약 33 μg/일, 약 34 μg/일, 약 35 μg/일, 약 36 μg/일, 약 37 μg/일, 약 38 μg/일, 약 39 μg/일, 약 40 μg/일, 약 41 μg/일, 약 42 μg/일, 약 43 μg/일, 약 44 μg/일, 약 45 μg/일, 약 46 μg/일, 약 47 μg/일, 약 48 μg/일, 약 49 μg/일, 약 50 μg/일, 약 51 μg/일, 약 52 μg/일, 약 53 μg/일, 약 54 μg/일, 약 55 μg/일, 약 56 μg/일, 약 57 μg/일, 약 58 μg/일, 약 59 μg/일, 약 60 μg/일, 약 61 μg/일, 약 62 μg/일, 약 63 μg/일, 약 64 μg/일, 약 65 μg/일, 약 66 μg/일, 약 67 μg/일, 약 68 μg/일, 약 69 μg/일, 약 70 μg/일, 약 71 μg/일, 약 72 μg/일, 약 73 μg/일, 약 74 μg/일, 약 75 μg/일, 약 76 μg/일, 약 77 μg/일, 약 78 μg/일, 약 79 μg/일, 약 80 μg/일, 약 81 μg/일, 약 82 μg/일, 약 83 μg/일, 약 84 μg/일, 약 85 μg/일, 약 86 μg/일, 약 87 μg/일, 약 88 μg/일, 약 89 μg/일, 약 90 μg/일, 약 91 μg/일, 약 92 μg/일, 약 93 μg/일, 약 94 μg/일, 약 95 μg/일, 약 96 μg/일, 약 97 μg/일, 약 98 μg/일, 약 99 μg/일, 약 100 μg/일, 약 110 μg/일, 약 111 μg/일, 약 112 μg/일, 약 113 μg/일, 약 114 μg/일, 약 115 μg/일, 약 116 μg/일, 약 117 μg/일, 약 118 μg/일, 약 119 μg/일, 약 120 μg/일, 약 121 μg/일, 약 122 μg/일, 약 123 μg/일, 약 124 μg/일, 약 125 μg/일, 약 126 μg/일, 약 127 μg/일, 약 128 μg/일, 약 129 μg/일, 약 130 μg/일의 투약량으로 제공된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체는 약 9 μg/일과 약 112 μg/일 사이의 투약량으로 제공된다. 다른 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체는 약 9 μg/일과 약 56 μg/일 사이의 투약량으로 제공된다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체는 약 9 μg/일과 약 28 μg/일 사이의 투약량으로 제공된다.

제1 치료 주기 및/또는 하나 이상의 강화 주기에서 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체를 사용하는 특정의 예시적인 구현예에서, 투약 레지멘은 초기에 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체를 약 9 μg/일 용량으로 투여하고, 대략 7-일 간격으로 약 28 μg/일, 약 56 μg/일 또는 약 112 μg/일의 최대 용량까지의 환자-내 용량 단계적 상승을 포함한다. 일단 최대 용량에 도달하면, 그 용량은 제1 치료 주기 또는 제1 강화 주기가 완료될 때까지 지속된다.

특정 구현예에서, 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체를 포함하는 약제의 비경구 투약, 예컨대, 정맥 (IV) 주입이 (예컨대, 지속적 정맥 주입 (CIVI)을 통해) 대상체에 투여될 것이다.

특정의 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체는 주사용 살균수로 재구성 후 IV 주입을 위해 살균, 무-방부제의, 백색 내지 회백색, 동결건조된 분말을 함유하는 일회용 유리 주사 바이알로서 제공된다. 블리나투모맙의 표준 상업적 바이알은 35 μg (공칭 충전량으로 38 μg)이다. 특정 구현예에서, 바이알은 12.5 μg/mL의 농도를 갖는 용액을 제공하도록 3 mL의 살균수 (예컨대, 관개용 살균수)로 재구성된다. 그 후에 12.5 μg/mL 용액은 투여 전에 용량 및 최종 투약 부피에 의존하는 농도로 더 희석될 수 있다.

재구성된 용액은 0.9% NaCl 및 생성물-특이적 안정화제 (IV 용액 안정화제)를 함유하는 주입 백에 첨가된다. IV 용액 안정화제는 주입 성분의 표면에 블리나투모맙의 흡착을 방지하는 기능을 한다. IV 용액 안정화제는 살균의, 무방부제, 투명한, 무색 내지 담황색의 액체 농축액으로서 10 mL 일회용 유리 주사 바이알로 공급된다.

일부 구현예에서, 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체의 선택된 용량은 IV 주입, 예컨대, CIVI에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체의 선택된 용량은 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 또는 약 24시간의 기간에 걸쳐서 CIVI에 의해 투여된다. 특정 예시적인 구현예에서, 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체의 선택된 용량은 24-시간의 기간에 걸쳐 지속적인 주입으로 CIVI에 의해 투여된다.

특정의 예시적인 구현예에서, 환자가 (1) 1차 또는 그 이후의 치료에 불응성이고; (2) 1차 또는 그 이후의 재발이고 적어도 2번의 이전 요법을 받았거나 (그 중 하나는 최전선 요법일 수 있음); 또는 (3) 자가 조혈 줄기세포 이식 (HSCT) 후 재발된, 조직학적으로 확인된 DLBCL을 갖는 경우, 이 환자는 본 발명의 병용 요법으로의 치료를 위해 선택된다.

본원에 기술된 약제는 제1 용기 및 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로 제공될 수 있다. 제1 용기는 적어도 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체를 함유하고, 제2 용기는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 함유한다. 키트는 이 약제를 사용해 환자의 암을 치료하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물, 또는 라벨을 임의로 포함할 수 있다. 제1 및 제2 용기는 같거나 다른 모양 (예컨대, 바이알, 주사기 및 병) 및/또는 재료 (예컨대, 플라스틱 또는 유리)로 구성될 수 있다. 키트는 희석제, 필터, IV 백 및 라인, 주입 펌프, 바늘 및 주사기와 같은 약제를 투여하는데 유용할 수 있는 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다. 키트의 일부 바람직한 구현예에서, 설명서에는 약제가 DLBCL을 갖는 환자를 치료하는데 사용하도록 의도됨이 지시된다.

약제학적 조성물

본 발명은 하기에 기술된 바와 같은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위한 상기에 기술된 제제의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체, 및/또는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편은 투여에 적합한 약제학적 조성물 내로 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로 블리나투모맙 및/또는 블리나투모맙 변형체 또는 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적 투여에 적합한, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 및 기타를 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 활성 성분을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 익히 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보조 활성 화합물이 또한 조성물 내로 포함될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 그의 의도된 투여 경로에 적합하도록 제제화된다. 투여 경로의 예시에는 비경구, 예컨대, 정맥내, 피내, 피하, 복강내, 근육내, 경피 (국소), 및 경점막 투여가 포함된다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 살균 희석제, 예컨대 주사 용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 주사기 또는 다중 용량 바이알에 동봉될 수 있다.

주사용으로 적합한 약제학적 조성물은 살균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 살균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 살균 분말을 포함할 수 있다. 정맥내, IS, ICV 및/또는 IT 투여를 위한 적합한 담체에는 생리 식염수, 정균수, Cremophor EL^TM (BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산염 완충 식염수 (PBS)가 포함된다. 모든 경우에, 조성물은 살균되어야 하고 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하고 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 고팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살, 및 기타에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물 내에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 야기될 수 있다.

투여 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투약 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투약 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투약량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 설명은 활성 화합물의 고유한 특성과 달성되는 특정 치료 효과, 및 개인의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술에 내재된 한계에 의해 지시되고 그에 직접적으로 의존한다.

약제학적 조성물은 투여를 위한 선택적 지침과 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 요구되는지 여부 및 치료되는 영역에 따라 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 종양내 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여에는 정맥내 점적 (drip), 피하, 복강내 또는 근육내 주사, 척수내, 또는 심실내 투여가 포함된다.

일 구현예에서, 블리나투모맙, 블리나투모맙 변형체, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 및/또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물의 단위 용량 또는 측정된 용량은 이식된 장치에 의해 분배된다. 장치는 대상체 내의 매개변수를 모니터링하는 센서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 장치는 펌프, 예컨대 삼투압 펌프, 및 선택적으로 관련 전자장치를 포함할 수 있다.

본원에 기술된 방법의 다른 적합한 변형 및 개조가 본원에 기술된 구현예의 범위를 벗어나지 않으면서 적절한 등가물을 사용하여 이루어질 수 있음이 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 이제 특정 구현예가 상세하게 기술되겠지만, 이는 단지 예시의 목적으로 포함되고 제한하는 것으로 의도되지 않는, 다음의 실시예를 참조하여 보다 명확하게 이해될 것이다. 본원에 기술된 모든 특허, 특허 출원 및 참조문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 포함된다.

도 1 은 블리나투모맙 및 펨브롤리주맙 병용 요법 코호트에 대한 연구 설계 및 치료 계획을 도시한다. DLT = 용량 제한 독성; MTD = 최대 허용 용량. 블리나투모맙의 제1 주기는 8주간 지속될 것이며, 28-일 (±3일)의 블리나투모맙 무-치료 간격이 이어진다. 블리나투모맙의 제2강화 주기는 제1 주기와 동일한 용량으로 28일간 지속될 것이고, 대상체가 주기 1 후 안정된 질환 또는 부분적/완전 반응을 갖는다면, 9 μg/일로 시작하여 목표 용량에 도달할 때까지 주간 용량을 단계적 상승시킨다. 펨브롤리주맙은 코호트 Ia의 경우 연구 15일째에 시작될 것이고, 코호트 Ib, IIb, 및 IIIb의 경우 연구 1일째에 시작될 것이고, 코호트 IIa 및 IIIa의 경우 연구 19일째에 시작될 것이고, 최대 35주기 동안 질병이 진행될 때까지 Q3 주로 투여될 것이다. ^a파트 1: 펨브롤리주맙과 조합한 블리나투모맙의 최대 허용 용량 (MTD)을 결정하기 위함. MTD는 6명의 대상체 중 ≤1이 용량 제한 독성 (DLT) 또는 최대 투여 용량 (MAD)을 경험하는 용량 수준으로 정의될 것이다. ^b파트 2: 블리나투모맙 및 펨브롤리주맙 조합의 효능을 평가하기 위한 확장 코호트. 투여량은 파트 1에서 확립된 블리나투모맙의 MTD에 기초하여 결정될 것이다. DLTs는 이들이 사전-정의된 임계치에 도달하지 않음을 보장하도록 지속적으로 모니터링될 것이다. ^c코호트 Ia, IIa 및 IIIa의 경우, DLT 관찰 기간은 펨브롤리주맙의 제1 용량과 동일한 날짜 (Ia의 경우 15일째 및 IIa와 IIIa의 경우 19일째)에 시작될 것이고 42일간 지속될 것이다. 코호트 Ib의 경우, DLT 관찰 기간은 펨브롤리주맙/블리나투모맙의 조합의 시작 1일째에 시작될 것이고, 42일간 지속될 것이다. 코호트 IIb, 및 IIIb의 경우, DLT 관찰 기간은 일단 블리나투모맙 목표 용량 (코호트 Ib, IIb, 및 IIIb 각각의 경우에 8일째에 28 μg/일, 15일째에 112 μg/일, 또는 15일째에 56 μg/일)에 도달하면 시작될 것이고 28일간 지속될 것이다. 용량 수준 검토 팀 (DLRT)은 이용가능한 데이터를 검토하여 DLT 기준에 정의된 바와 같이 블리나투모맙이 안전하고 견딜 수 있는지 여부를 결정할 것이다. 파트 2 확장 코호트에 대한 ^d투여량은 파트 1에서 블리나투모맙 및 펨브롤리주맙의 조합의 안전성 및 블리나투모맙의 MTD에 근거할 것이다.
도 2 는 (A) 블리나투모맙 구조 및 (B) 블리나투모맙의 작용 방식을 도식적으로 개시한다.
도 3 은 코호트 Ia (및 코호트 Ia에서 MTD가 도달한 경우에는 파트 2)에 대한 평가 일정을 나타내는 표를 도시한다. AE 부작용; CBC = 완전 혈구 수; CNS = 중추신경계; CR = 완전 반응; CSF = 뇌척수액; CT = 컴퓨터 단층촬영; DLBCL = 미만성 거대 B 세포 림프종; ECOG = 미동부 종양학 협력 그룹 (Eastern Cooperative Oncology Group); FDG = 플루오로데옥시글루코스; FU = 추적 조사; IV = 정맥내; LTFU = 장기 추적 조사; MRD = 최소 잔류 질병; MRI = 자기 공명 영상; MTD = 최대 허용 용량; NGS = 차세대 서열분석; PET = 양전자 방출 단층촬영; PK = 약물동력학; PRO = 환자 보고 결과; SAE = 심각한 부작용. ^a안전성 추적 조사는 각 프로토콜 지정 요법의 마지막 투여 후 30일 (+7일)에 수행될 것이다. ^b연구 치료의 첫날에 완료된 모든 절차는 프로토콜-요구 요법의 개시 전에 완료되어야 한다. ^c블리나투모맙의 초기 용량은 9 μg/일일 것이고 용량은 목표 용량에 도달할 때까지 매주 간격으로 단계적 증가할 것이다. 도 1 참조. ^d펨브롤리주맙은 연구 15일째에 시작하여 투여될 것이다 (21-일 주기).
도 4 는 코호트 Ia (및 코호트 Ia에서 MTD가 도달한 경우에는 파트 2)에 대한 펨브롤리주맙 투여 일정 및 관련된 평가를 나타내는 표를 도시한다. CBC = 완전 혈구 수; FU = 추적 검사; MTD = 최대 허용 용량; PK = 약물동력학. ^a펨브롤리주맙 항-약물 항체 (혈청)는 펨브롤리주맙의 다음 주입 전 24시간 이내에 전-투여 (트로프)에서 수집될 것이다: 1 (연구 15일째), 2 (연구 36일째), 4 (연구 78일째), 6 (연구 120일째), 8 (연구 162일째), 및 그 후 4회 주입마다, 및 펨브롤리주맙의 중단 후 30일 (또는 대상체가 새로운 항암 요법을 시작할 때까지). ^b펨브롤리주맙 PK 전-투여 샘플 (혈청)은 펨브롤리주맙의 다음 주입 전 24시간 이내에 수집될 것이다: 펨브롤리주맙 치료의 첫 째날 (연구 15일째) 및 펨브롤리주맙 주기 2 (연구 36일째), 4 (연구 78일째), 6 (연구 120일째), 및 8 (연구 162일째)에, 그 후에는 매 4회 주기마다 (도 3 참조). ^cPK 후-투여 샘플은 펨브롤리주맙 치료의 첫 째날 (연구 15일째)에 주입 후 30분에 수집될 것이고, 그 후에는 펨브롤리주맙의 주기 1의 2일째 (연구 16일째), 8일째 (연구 22일째), 및 15일째 (연구 29일째)에, 주기 8의 1일째 (연구 162일째), 및 펨브롤리주맙의 중단 후 30일째에 수집될 것이다 (도 3 참조)
도 5 는 코호트 Ib, IIb, 및 IIIb (및 이들 코호트 중 어느 하나에서 MTD가 도달한 경우에는 파트 2)에 대한 펨브롤리주맙 투여 일정 및 관련된 평가를 나타내는 표를 도시한다. CBC = 완전 혈구 수; FU = 추적 검사; MTD = 최대 허용 용량; PK = 약물동력학. 펨브롤리주맙 항-약물 항체 (혈청)는 펨브롤리주맙의 다음 주입 전 24시간 이내에 전-투여 (트로프)에서 수집될 것이다: 1 (연구 1일째), 2 (연구 22일째), 4 (연구 64일째), 6 (연구 106일째), 8 (연구 148일째), 및 그 후 매 4주마다의 주입, 및 펨브롤리주맙의 중단 후 30일 (또는 대상체가 새로운 항암 요법을 시작할 때까지). 펨브롤리주맙 PK 전-투여 샘플 (혈청)은 펨브롤리주맙의 다음 주입 전 24시간 이내에 수집될 것이다: 펨브롤리주맙의 첫 째날 (연구 1일째) 및 펨브롤리주맙 주기 2 (연구 22일째), 4 (연구 64일째), 6 (연구 106일째), 및 8 (연구 148일째)에, 그 후에는 매 4회 주기마다 (도 5 참조). PK 후-투여 샘플은 펨브롤리주맙의 첫 째날 (연구 1일째)에 주입 후 30분에 수집될 것이고, 그 후에는 펨브롤리주맙 주기 1의 2일째 (연구 2일째), 8일째 (연구 8일째), 및 15일째 (연구 15일째)에, 주기 8의 1일째 (연구 148일째), 및 펨브롤리주맙의 중단 후 30일에 수집될 것이다 (도 5 참조)
도 6 은 코호트 IIa 및 IIIa (및 이들 코호트 중 어느 하나에서 MTD가 도달한 경우에는 파트 2)에 대한 펨브롤리주맙 투여 일정 및 관련된 평가를 나타내는 표를 도시한다. CBC = 완전 혈구 수; FU = 추적 검사; MTD = 최대 허용 용량; PK = 약물동력학. ^a펨브롤리주맙 항-약물 항체 (혈청)은 펨브롤리주맙의 다음 주입 전 24시간 이내에 전-투여 (트로프)에서 수집될 것이다: 1 (연구 19일째), 2 (연구 40일째), 4 (연구 82일째), 6 (연구 124일째), 8 (연구 166일째), 및 그 후에는 매 4회 주입마다, 및 펨브롤리주맙의 중단 후 30일 (또는 대상체가 새로운 항암 요법을 시작할 때까지). ^b펨브롤리주맙 PK 전-투여 샘플 (혈청)은 펨브롤리주맙의 다음 주입 전 24시간 이내에 수집될 것이다: 펨브롤리주맙 치료의 첫 째날 (연구 19일째) 및 펨브롤리주맙 주기 2 (연구 40일째), 4 (연구 82일째), 6 (연구 124일째), 및 8 (연구 166일째)에, 그 후에는 매 4회 주기마다 (도 7 참조). ^cPK 후-투여 샘플은 펨브롤리주맙 치료의 첫 째날 (연구 19일째)에 주입 후 30분에 수집될 것이고, 그 후에는 펨브롤리주맙의 주기 1의 2일째 (연구 20일째), 8일째 (연구 26일째), 및 15일째 (연구 33일째), 주기 8의 1일째 (연구 166일째), 및 펨브롤리주맙의 중단 후 30일에 수집될 것이다 (도 7 참조).
도 7 은 골수외 (extramedullary) 질환의 평가를 위해 개정된 Cheson 기준을 나타내는 표를 도시한다.
도 8 은 Lugano 분류를 사용한 반응 평가를 나타내는 표를 도시한다. 5-점 척도가 사용된다 (Deauville):
1, 배경을 초과하는 흡수 없음;
2, 흡수 ≤ 종격동;
3, 흡수 > 종격동, 그러나 ≤ 간;
4, 적당히 흡수 >간;
5, 간 및/또는 새로운 병변보다 현저히 더 높은 흡수;
X, 림프종과 관련이 없을 것 같은 흡수의 새로운 영역.
도 9 는 코호트 1a의 상태 개요를 도시한다.
도 10 는 코호트 1a 대상체의 개요를 도시한다.

실시예

실시예 1. 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)을 갖는 성인 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 블리나투모맙의 안전성 및 효능을 조사하는 제1b상 공개 라벨 연구

요약

본 연구의 일차 목적은 재발성 또는 불응성 (r/r) DLBCL을 갖는 성인 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 블리나투모맙의 최대 허용 용량 (MTD)을 결정하는 것이다. 본 연구의 이차 목적은 r/r DLBCL을 갖는 성인 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합한 블리나투모맙의 안전성, 효능 및 약물동력학을 평가하는 것이다.

기본 (overlying) 가설은 펨브롤리주맙과 조합한 블리나투모맙이 r/r DLBCL에서 허용될 것이라는 점이다.

1차 종료점은 용량 제한 독성 (DLTs)의 발생이다. 2차 종료점은 다음과 같다: Cheson 기준 (2007)에 의한 전체 반응 속도 (ORR); Cheson 기준에 의한 완전 반응 (CR); ORR, CR, 및 부분적 반응 (PR)에 의한 반응 기간 (DOR); PFS; OS; 블리나투모맙 PK 매개변수; 및 펨브롤리주맙 PK 매개변수. 안전성 종료점은 부작용의 발생 및 중증도이다.

이는 r/r DLBCL에서 블리나투모맙과 펨브롤리주맙의 조합을 시험하는 공개 라벨, 다기관, 제1b상 연구이다. 연구는 2 부분으로 이루어질 것이다. 파트 1 (n = 6 - 50)은 회전 (rolling) 6 설계에서 최대 3개의 상이한 블리나투모맙 목표 용량 및 펨브롤리주맙과 조합한 블리나투모맙의 최대 3개 스케줄의 안전성을 시험할 것이다 (표 2 참조). 용량 수준 검토 팀 (Dose Level Review Team, DLRT)이 가능한 약물 효과 및 DLTs를 평가하기 위해 안전성 데이터를 검토할 것이다. 파트 2에 대해 최종적으로 선택된 용량으로가 아닌 대상체는 연구 내내 그들의 초기 용량을 유지할 것이다. 파트 2 (n = 36)는 선택된 목표 용량 및 스케줄에서 PK, 안전성, 및 예비 효능 데이터를 평가하기 위해 확장 코호트로 구성될 것이다. 파트 2 용량은 DLRT에 의해 결정된 바와 같은 파트 1로부터의 임상 데이터의 총합 (totality)에 의해 결정될 것이다.

아암	할당된 개입
실험: 코호트 Ib 블리나투모맙 9 내지 28 μg 플러스 펨브롤리주맙 (1일째).	약물: 블리나투모맙 플러스 펨브롤리주맙
실험: 코호트 IIb 블리나투모맙 9 내지 28 내지 112 μg 플러스 펨브롤리주맙 (1일째).	약물: 블리나투모맙 플러스 펨브롤리주맙
실험: 코호트 IIIb 블리나투모맙 9 내지 28 내지 56 μg 플러스 펨브롤리주맙 (1일째).	약물: 블리나투모맙 플러스 펨브롤리주맙
실험: 코호트 Ia 블리나투모맙 9 내지 28 μg 플러스 펨브롤리주맙 (15일째).	약물: 블리나투모맙 플러스 펨브롤리주맙
실험: 코호트 IIa 블리나투모맙 9 내지 28 내지 112 μg 플러스 펨브롤리주맙 (19일째).	약물: 블리나투모맙 플러스 펨브롤리주맙
실험: 코호트 IIIa 블리나투모맙 9 내지 28 내지 56 μg 플러스 펨브롤리주맙 (19일째).	약물: 블리나투모맙 플러스 펨브롤리주맙
실험: 확장 코호트 최대 허용 용량이 확인된 이전 코호트로부터의 코호트 설계 사용	약물: 블리나투모맙 플러스 펨브롤리주맙

연구 설계는 다음을 포함한다:

- 21-일 스크리닝 기간;

- 8주의 블리나투모맙의 표준 (핵심) 치료 기간 (제1 주기);

- 안정한 질환 (SD), PR, 또는 CR을 갖는 대상체에 투여될 수 있는, 28-일 (±3일) 블리나투모맙 무-치료 기간 후 28일의 블리나투모맙의 제2 (강화) 주기;

- 질병 진행의 부재시에 질병 진행까지 또는 최대 35주기까지 펨브롤리주맙 치료:

- 코호트 Ia의 대상체에 대한 연구 15일째

또는

- 코호트 Ib, IIb, 및 IIIb의 대상체에 대한 연구 1일째

또는

- 코호트 IIa 및 IIIa에서 대상체에 대한 연구 19일째; 및

- 각 프로토콜 지정된 요법의 마지막 용량의 30일 (+ 7일) 후 안전성 추적 검사 방문.

생존 및 후속 항암 요법의 수집에 대한 추적 검사는 펨브롤리주맙의 마지막 용량으로부터 최대 약 24개월 동안의 이후 블리나투모맙 안전성 추적 검사 방문을 위해 12주마다 (±28일) 이루어질 것이다. 최대 86명의 대상체가 등록될 것이다.

대상체 자격 기준의 요약: 이 연구는 1차 또는 그 이후의 치료에 불응성이거나, 또는 일차 또는 그 이후의 재발이고 적어도 2회의 이전 요법 (그 중 하나는 최전선 요법일 수 있음)을 받았거나, 또는 적절한 장기 기능을 갖는 자가 HSCT 후 재발된, 임상적으로 확인된 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖는 성인 대상체를 등록하려고 한다.

대상체가 리히터의 변형 (Richter's transformation) (이전 만성 림프구성 백혈병의 환경에서 발생하는 DLBCL) 또는 일차 종격동 (Primary Mediastinal) B 세포 림프종 (PMBCL)을 갖거나 또는 간질, 마비, 실어증, 뇌졸중, 심각한 뇌손상, 치매, 파킨슨병, 소뇌 질환, 유기 뇌 증후군, 또는 정신병과 같은 임상적으로 관련된 중추신경계 (CNS) 병리의 이력 또는 존재를 갖거나, 또는 활성의, 비-감염성 폐렴의 증거를 갖거나, 또는 간질성 폐 질환의 이력을 갖는다면 이들은 배제될 것이다.

블리나투모맙은 지속적 정맥 주입 (CIVI)에 의해 투여된다. 블리나투모맙 치료의 제1 주기는 8주간 지속되며 28-일 (±3일) 블리나투모맙 무-치료 간격이 이어진다. 블리나투모맙이 초기 용량은 9 μg/일 것이고 목표 용량에 도달할 때까지 매주 간격으로 용량이 단계적 상승될 것이다. 대상체가 연구 요법을 계속하기 위한 요건을 충족시키는 경우, 이들은 28-일 (±3일) 무-치료 간격 후 28일 기간의 블리나투모맙의 또 다른 주기 (주기 2 강화 주기)를 받을 수 있다. 강화 주기 투여는 목표 용량에 도달할 때까지 매주 용량을 단계적 상승시키면서 9 μg/일에서 시작하여, 블리나투모맙의 주기 1의 처음 28일과 동일할 것이다.

펨브롤리주맙 200 mg은 코호트 Ia에서는 연구 15일째에, 코호트 Ib, IIb, 및 IIIb 에서는 연구 1일째에, 코호트 IIa 및 IIIa에서는 연구 19일째에 시작하여 3주마다 30분씩 정맥 내로 (IV) 투여될 것이다 (3-주 주기).

임의의 연구 특이적 절차를 수행하기 전에 모든 대상체 또는 법적으로 허용가능한 대리인으로부터 서면 동의서를 받아야 한다. 평가 일정에 따라 하기 절차가 수행될 것이다: 이력, 인구통계, 미동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 수행능력 상태, 신경학적 검사, 신장, 체중, 활력 징후, 병용 약물, 부작용/심각한 이상 반응 평가를 포함하는 신체 검사, 질환 관련 사건, 및 환자 보고 결과 (PRO) 평가. 대상체는 평가 일정에 개요된 시점에 따라 방사선 평가 (뇌 자기 공명 영상 (MRI), 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔, 및 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캔)을 거치게 될 것이다. 다음을 포함하는 국소 실험 검사를 위해 샘플을 수집할 것이다: 골수 생검, 요추 천자, 화학, 응고, 혈액학 (완전 혈구 수 (CBC)), 면역글로불린, 소변검사, 갑상선 기능 검사, 크레아틴 소거율 (CrCl), 및 임신 검사. 대상체는 또한 다음을 포함하는 중앙 실험실 검사를 위한 샘플을 제공할 것이다: 평가 일정에 지시된 바와 같은 항-블리나투모맙 항체, 항-펨브롤리주맙 항체, 면역 패널, 혈청 사이토카인, PK (블리나투모맙 및 펨브롤리주맙), 바이오마커 분석을 위한 중심 또는 절제 생검, PAXgene, 및 차세대 서열분석 (NGS)에 의한 최소 잔류 질환 (MRD). 각 절차의 시기를 포함하여, 연구 절차의 전체 목록이 하기에 상세히 기술되어 있고 도 3 내지 6에 개시된다.

효능 종류점에 대한 점 추정치 (point estimate)는 Kaplan Meier (KM) 사분위수, KM 비율, 및 이항 비율의 추정치를 포함하여 양면 (2-sided) 95% 신뢰 구간을 수반할 것이다. 약물동력학은 비구획 분석에 의해 수행될 것이다. 약력학 샘플은 기술 통계학으로 요약될 것이다.

질환

면역표현형결정 (Immunophenotyping)은 DLBCL을 식별하고 DLBCL을 배 중심 (GC) 유형 (분화 클러스터 (CD)10+ 또는 CD10-, B-세포 림프종 6 단백질 (BCL6) + 마우스 모노클로날 (MUM1-)) 비-GC 유형 (CD10-, BCL6- 또는 CD10-, BCL6+, MUM1+; Hans et al, 2004)으로 더 구분할 수 있게 하는 필수적인 진단 절차이다. Hans 알고리즘에 의한 배 중심/비-GC 계층화는 귀중한 예후 정보를 제공하지만, 지지 데이터는 주로 리툭시맙 이전 시대에 치료받은 환자로부터 유래한다. 그의 예후적 가치는 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손 (CHOP) 단독과는 대조적으로 면역화학요법으로 치료된 환자에서는 덜 명확하다 (Nyman et al, 2007). 대안적으로, 예후 분화가 DLBCLs을 GC 유형, 활성화 B-세포 (ABC) 유형 및 또한 일차 종격동 B-세포 림프종 (PMBCL)으로 세분화하는 유전자 발현 프로파일링 (Rosenwald et al, 2002)으로 달성될 수 있다. GC와 ABC 아형 사이의 예후 계층화는 면역화학요법을 받은 환자에서 여전히 유효하다 (Lenz et al, 2008).

GC-유사 림프종은 아마도 정상적인 GC B-세포로부터 발생하고 t(14;18) 전위, 포스파타제 및 텐신 (tensin) 동족체 (PTEN)의 결실, 마이크로 리보핵산 (RNA) 클러스터-17-92 (miR-17-92)의 증폭, 및 단백질 53 (p53) 돌연변이와 관련이 있다. ABC 림프종은 포스트 (post) GC B 세포로부터 유래한 것으로 생각되고 핵 인자 카파 B (NFkB) 및 야누스 키나제 (JAK) 신호전달 경로의 활성화를 특징으로 한다 (Lenz and Staudt, 2010).

국제 예후 지수 (International Prognostic Index, IPI) 및 연령-조정 IPI (aaIPI)는 임상적 요인에 근거하여 결과를 예측하기 위한 모델로서 개발되었다 (국제 NHL 예후 인자 프로젝트, 1993) (표 3).

DLBCL에 대한 국제 예후 지수 (IPI). aaIPI = 연령-조정된 국제 예후 지수; DLBCL = 미만성 거대 B-세포 림프종; ECOG = 미동부 종양학 협력 그룹.

IPI		aaIPI
위험군	IPI 인자	위험군	IPI 인자
하	0 또는 1	하	0
중하	2	중하	1
중상	3	중상	2
상	4 또는 5	상	3
IPI 인자: 60세 이상 (aaIPI에는 사용되지 않음) 질병 단계 III/IV 락트산 탈수소효소 수준 상승 ECOG 성능 점수 ≥ 2 림프절 외 질병 > 1 부위 (aaIPI에는 사용되지 않음)

aaIPI는 임상 시험의 계층화 및 분석에 널리 사용된다. IPI에 대한 데이터는 리툭시맙 이전 시대로부터 유래하며, 면역화학요법이 1차 치료로 사용되는 경우, IPI는 일부 계열에서는 예측하기 어렵지만 (Sehn et al, 2007) 다른 계열에서는 그렇지 않은 것으로 보인다 (Ziepert et al, 2010). 개정판은 리툭시맘 이후 시대에 개발되어 현재 평가가 진행 중이다 (Sehn et al, 2007).

이론적 근거

PD-L1 및 가용성 PD-L1 발현 둘 다는 DLBCL에서 보고되었고 이들 리간드의 발현은 열등한 예후와 상관관계가 있다 (Andorsky et al., 2011). 펨브롤리주맙을 포함하는 면역 체크포인트 억제제는 혈액 악성종양에서 활발히 연구되고 있고 DLBCL을 비롯한 림프종에서 단일 제제 활성을 입증하였다 (Kiyasu et al, 2015; Lesokhin et al, 2016). KEYNOTE 013 시험은 현재 DLBCL 대상체의 코호트에서 펨브롤리주맙을 시험하고 있다.

또한, 블리나투모맙의 전-임상 연구에 따르면 PD-1/PD-L1 축이 BiTE® 매개 요법에 대한 내성의 잠재적 메커니즘으로 관여함이 확인되었다. r/r ALL에서, PD-L1의 상향조절이 블리나투모맙을 받은 환자의 림푸모세포 (lymphoblast)에서 관찰되었고 (Kohnke et al., 2015) PD-1/PD-L1 축의 시험관 내 차단은 CD33/CD3 BiTE® 항체 작제물 AMG 330에 의한 급성 골수성 백혈병 (AML) 세포의 용해를 증강시켰다 (Krupka et al., 2016). 이들 데이터와 관련하여, 개별 T 세포 리간드를 이소성으로 과발현하도록 조작된 AML 세포를 사용하여, Lazlo 등은 PD-L1 및 PL-L2의 발현이 AMG 330의 항-백혈병 활성을 현저히 감소시킴을 입증하였다 (Lazlo et al, 2015). 유사하게, Kenderian 등 (2016)에 따르면 CD 123 키메라 항원 수용체 t-세포 (CAR-T) 또는 CD-33 CAR-T 중 하나와 일차 AML 샘플의 인큐베이션이 AML T 세포에 대한 PD-1 및 AML 블라스트에 대한 PD-L1의 유의미한 상향조절을 초래하는 것으로 나타났다. 이들은 AML 이종이식 모델을 사용하여 차단 PD-1 항체와 CD-33 또는 CD-123 CAR-T의 조합이 생존을 유의미하게 연장시킴으로써 단일 제제의 항-백형병 활성을 증강시켰음을 입증하였다. CEA BiTE를 이용한 PD-1 및 PD-L1의 시험관 내 이중 차단은 고형 종양에 대한 BiTE의 세포독성 활성을 향상시켰다 (Osada et al., 2015). 마지막으로, ALL을 갖는 소아 환자는 백혈병 블라스트에서 PD-L1의 증가된 발현을 입증하였고 블리나투모맙과 펨브롤리주맙을 이용한 병용 치료가 가능했으며 ALL 재발된 alloHSCT를 갖는 소아 환자에서 반응을 유도할 수 있었다 (Feuchtinger et al., 2015). 종합하면, 이들 데이터는 펨브롤리주맙이 내인성 종양 항원에 대한 폴리클로날 면역 반응을 발휘할 수 있을 뿐만 아니라 블리나투모맙에 의해 유발된 CD-19 특이적 면역 반응을 증강시켜, 잠재적으로 상승 효과를 초래할 수 있음을 시사한다.

펨브롤리주맙 용량 선택

이 시험에서 연구될 예정인 펨브롤리주맙의 용량은 200 mg Q3W이다. 흑색종 대상체의 치료를 위해 최근에 미국 및 몇몇 다른 국가에서 승인된 용량이 2 mg/kg Q3W이다. 200 mg Q3W의 선택에 대한 이론적 근거에 대한 정보가 하기에 요약된다.

KEYNOTE-001에서, 단일요법으로 투여되는 경우, 펨브롤리주맙의 안전성, 내약성, PK 및 약력학 (PD) 및 항종양 활성을 평가하기 위해 개방-라벨 1상 연구를 수행하였다. 이 시험의 용량 단계적 상승 (dose escalation) 부분은 2주마다 (Q2W) 투여된 3개의 용량 수준, 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg을 평가하였고, 용량 확장 (dose expansion) 코호트는 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에서 2 mg/kg Q3W 및 10 mg/kg Q3W를 평가하였다. 모든 용량 수준은 잘 허용되었으며 용량-제한 독성은 관찰되지 않았다. 이 펨브롤리주맙에 대한 인간 최초의 연구는 표적 관여 (target engagement)의 증거 및 모든 용량 수준에서 종양 크기 감소의 증거를 보여주었다. 어떠한 MTD도 확인되지 않았다. 또한, 2 mg/kg 대 10 mg/kg Q3W의 용량으로 펨브롤리주맙을 받은 흑색종 대상체에 대한 2개의 무작위 코호트 평가가 완료되었으며, 10 mg/kg Q3W 대 10 mg/kg Q2W를 평가하는 하나의 무작위 코호트가 또한 완료되었다. 임상 효능 및 안전성 데이터는 용량에 따른 효능 또는 안전성 프로파일에서 중요한 차이가 없음을 입증한다.

통합된 증거는 200 mg 매 3주 (Q3W)가 2 mg/kg Q3W, 10 mg/kg Q3W 및 10 mg/kg Q2W와 유사한 반응을 제공하는 것으로 기대됨을 시사한다. 이전에는, 효능 및 안전성에 대한 균일한 (flat) 펨브롤리주맙 노출-반응 관계가 2 mg/kg과 10 mg/kg 사이의 용량 범위에서 흑색종을 갖는 대상체에서 발견되었다. 200 mg Q3W에 대한 노출은 이 범위 내에 있을 것으로 예상되고 2 mg/kg Q3W 용량으로 수득된 것에 근접할 것이다.

노출에 대한 체중 및 다른 환자 공변량의 영향을 특징으로 하는, 집단 약물동력학 (PK) 모델이 개발되었다. 펨브롤리주맙의 PK 프로파일은, 전형적으로 낮은 소거율 및 제한된 분포 용적을 갖는, 다른 인간화 모노클로날 항체의 것과 일치한다. 200 mg 고정 용량으로부터의 노출 분포는 2 mg/kg 용량으로 수득된 것과 상당히 겹칠 것으로 예상되고 최대 임상 반응과 관련된 바와 같이, 흑색종에서 확립된 노출 범위 내에서 개별 환자 노출을 유지하는 것이 중요할 것이다. 펨브롤리주맙의 약물동력학 특성, 및 특히 소거율 및 분포 용적에서의 중량-의존성은 고정 투약에 비해 중량-기반 투약에 대한 의미있는 이점 부재와 일치한다.

다른 종양 적응증에 대해 해석하는 경우, 펨브롤리주맙의 항종양 효과가 종양 세포와의 직접적인 상호작용을 통해서가 아니라 면역계 활성화를 통해서 유도되고, 이는 특정 종양 유형과 무관하게 하기 때문에, 흑색종을 갖는 대상체에서 관찰되는 것과 유사한 효능 및 안전성에 대한 균일한 노출-반응 관계가 예상될 수 있다. 또한, 흑색종, NSCLC, 및 다른 종양 유형을 갖는 대상체에서 이용가능한 PK 결과는 종양 유형 중에는 시험된 용량에서 수득된 약물동력학 노출에 유의미한 차이가 없음을 뒷받침한다. 따라서, 200 mg Q3W 고정-용량 레지멘은 다른 종양 적응증에도 또한 적합한 고정 용량으로 간주된다.

고정 용량 레지멘은 투약 레지멘을 단순화하여 의사가 더욱 편리하고 투약 오류 가능성을 감소시킬 것이다. 고정 투약 계획은 또한 치료 시설에서 물류 체인의 복잡성을 감소시키고 낭비를 줄일 것이다. 기존 데이터는 펨브롤리주맙에 대한 적절한 용량으로 200 mg Q3W를 제안한다.

블리나투모맙 용량 선택

안전한 병용 용량을 식별하는데 주된 초점을 두고 28 μg/일의 가장 낮은 블리나투모맙 목표 용량으로 시작하는 용량-단계적 상승 설계에서 3개의 목표 용량이 파트 1에서 잠재적으로 시험될 것이다. 블리나투모맙은 적절한 목표 용량에 도달할 때까지 단계적으로 증가될 것이다. 이 투약 페러다임은 블리나투모맙이 단일요법으로 시험되는 NHL (DLBCL 포함)의 1상 연구 MT103-104 및 DLBCL의 2상 연구 MT103-208로부터의 안전성 및 효능 데이터를 기반으로 한다.

블리나투모맙의 단계적 투약은 과도한 T 세포 활성화 및 사이토카인 방출과 연관된 부작용 (adverse event)의 가능성을 완화시키도록 구현되었다. 블리나투모맙은 혈청 사이토카인, 특히 IL-6, IL-10, 및 IFN-γ의 일시적 상승과 관련이 있으며, 사이토카인 상승은 블리나투모맙의 초기 용량 후 처음 2일 이내에 크게 발생하였다 (Armand et al, 2013).

따라서, 사이토카인 방출 증후군 (CRS)과 같은 T-세포 활성화 및 사이토카인 방출과 잠재적으로 관련된 부작용 및 신경학적 사건은 블리나투모맙 치료의 개시 시점에서 더 빈번하다. 단계별 투약은 이전 연구 (MT103-104 및 MT103-208)에서 사이토카인 방출을 약화시키고 이러한 사건의 발생/중증도를 감소시키는 것으로 나타났다.

MT103-208 연구에서, 등급 3 이상의 신경학적 치료 응급 부작용 (TEAEs)이 단계별 투약을 받은 대상체의 21.7% 및 개시까지의 평균 시간이 18일인 균일한 투약을 받은 대상체의 100%에서 보고되었다. MT103-208에서는 어떠한 CRS도 보고되지 않았지만, 등급 3 CRS가 개시까지의 평균 시간이 2일인 r/r ALL에서 연구 MT103-211 연구 대상체의 20%에서 보고되었다.

파트 2는 적절한 안전성 및 PK 데이터가 수집되는 것을 보장하기 위해 확장 코호트로 구성될 것이다. 블리나투모맙 목표 용량은 파트 1로부터의 안전성 데이터에 기반할 것이다.

CRS 및 신경학적 사건의 위험을 최소화하기 위해, 모든 환자는 각각의 블리나투모맙 주입 개시 및 용량 증가에 대해 예방적 덱사메타손을 받을 것이다: 6 내지 12시간째 및 주입 전 1시간째에 경구로 20 mg. CRS 징후가 있는 경우, 덱사메타손이 최대 72시간 동안 매일 3회씩 경구로 8 mg이 제공될 것이다.

설계 및 블리나투모맙 단계적 상승/단계적감소 규칙

파트 1

파트 1의 경우, 코호트 1에서의 대상체 등록은 도 1의 도표에 요약되어 있다. 블리나투모맙을 8주간 지속적 정맥 주입 (CIVI)으로 투여하였다. 초기 용량은 9 μg/일이었고 7일 후 용량을 28 μg/일의 목표 용량으로 단계적 상승시켰다. 코호트 1의 상태 개요는 도 9에 도시되어 있다. 단일 대상체 개요 (코호트 1a)는 도 10에 도시되어 있다.

내약성에 따라, 블리나투모맙의 목표 용량은 코호트 IIa 및 IIb에서는 최대 112 μg/일로 증가될 것이고, 코호트 IIIa 및 IIIb에서는 56 μg/일의 단계적 감소 (de-escalation)가 가능하다. 펨브롤리주맙을 코호트 Ia에서는 연구 15일째에 시작하여 200 mg을 Q3W로 정맥내 (IV) 주입에 의해 투여하였고, 코호트 Ib, IIb, 및 IIIb에서는 연구 1일째에 개시될 것이며, 코호트 IIa 및 IIIa에서는 연구 19일째에 개시될 것이다.

임삼시험 제품 (investigational product, IP) 중단 기준을 충족하지 않는 대상체는 28-일 (±3일) 블리나투모맙 무-치료 간격 후 28일의 CIVI로 구성된 블리나투모맙의 제2 주기 (강화)를 받을 자격이 있다. 블리나투모맙은 9 μg/일로 시작하여 7일마다 할당된 코포트에서 블리나토무맙의 최대 목표 용량으로 단계적 상승될 것이다.

대상체는 코호트당 최대 6명의 대상체가 등록된 상태로 파트 1에 등록될 것이다. 임의의 코호트에서, 적절한 내약성을 가정하면 (≤1 DLT), 최대 10명의 대상체가 적절한 안전성 및 PK 데이터의 수집을 보장하도록 등록될 수 있다. 코호트 확장 결정은 DLRT에 의해 이루어질 것이다.

블리나투모맙의 MTD는 6명의 대상체 중 고작 1명이 DLT 또는 최대 투여 용량 (MAD)을 경험하는 용량 수준으로 정의될 것이다. 시험되는 MAD는 112 μg/일일 것이다 (코호트 IIa 및 IIb). MTD는 연구의 중단 규칙을 정의한다. 파트 1에서 목표 용량에 도달하기 전에 치료를 중단한 대상체는 교체될 것이다.

DLRT는, 일반적인 위험/이익 비율을 고려하여, 블리나투모맙이 DLT 기준에 정의된 바와 같이 안전하고 허용가능한지 여부를 결정하기 위해 파트 1에서 이용가능한 데이터를 검토할 것이다. DLRT는 다음 기준 중 어느 하나가 충족되면 충족할 것이다: 2명 이상의 대상체가 코호트에서 DLT를 경험하였음; 6명의 대상체가 코호트에 등록되고 모든 대상체가 DLT 관찰 기간을 완료하였음; 및 코호트가 10으로 확장된 경우, DLRT는 또한 모든 대상체가 DLT 관찰 기간을 완료한 후에도 충족할 수 있음.

임상 데이터의 총합에 근거하여, DLRT는 더 많은 데이터의 수집이 필요하다고 여겨지는 경우 최대 10명의 대상체로 확장할 것을 권장할 수 있다.

파트 2

파트 2의 경우, 투약은 DLRT에 의해 파트 1에서 확립된 블리나투모맙 및 펨브롤리주맙의 조합의 안전성과 블리나투모맙의 MTD를 기준으로 결정될 것이다. 파트 2는 추가의 안전성 및 PK 데이터를 수집할 뿐만 아니라 블리나투모맙 및 펨브롤리주맙 조합의 효능에 대한 예비 추정치를 제공하기 위한 확장 코호트로 구성될 것이다. 용량 제한 독성은 이들이 사전에 정의된 25%의 임계치에 도달하지 않음을 보장하도록 모니터링될 것이다. 이 임계치에 도달하는 경우, DLRT는 이용가능한 데이터의 총합을 근거로 파트 1의 1상에서 시험된 또 다른 용량/일정으로 변경할 재량을 가질 것이다. DLT 경계 및 연구 종료점에 대한 자세한 내용은 하기에 논의된다.

포함 기준

이 시험에 참가할 자격을 가지기 위해서, 대상체는 다음 기준을 총족시켜야 한다: 대상체는 임의의 연구 특정 절차의 개시 전에 서면 사전 동의서를 제공했음; 사전 동의 시점에 ≥18세임; 1차 또는 그 이후의 치료에 불응성이거나 또는 1차 또는 그 이후의 재발이고 적어도 2회의 사전 요법을 받았거나 (이중 하나는 최전선 요법일 수 있음) 또는 자가-후 HSCT가 경과된 조직학적으로 확인된 DLBCL을 가짐; 나선형 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔으로 적어도 2차원에서 정확히 측정될 수 있는 적어도 1개의 병소로 정의되는 측정가능한 질병을 가짐 (최소 측정이 가장 긴 직경에서 > 15 mm이거나 또는 가장 짧은 축에서 > 10 mm이어야 함); 적절한 장기 기능을 입증함; 가장 최근의 이전 화학요법의 독성 효과(들)의 등급 1 이하로의 분해를 가짐 (탈모증 제외) (대상체가 주요 수술 또는 > 30 Gy의 방사선 요법을 받았다면, 이들은 상기 개입으로부터의 독성 및/또는 합병증으로부터 회복되어야 함); 가임기 여성 대상체는 연구 약물의 최초 용량을 받기 72시간 전에 음성 소변 또는 혈청 임신 검사를 받아야 함 (소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인될 수 없는 경우, 혈청 임신 검사가 요구될 것임); 가임기 여성 대상체는 연구 약물의 마지막 용량 후 120일에 걸친 연구 과정 동안에 적절한 피임 방법을 기꺼이 사용해야 함 (금욕이 대상체에게 일반적인 생활방식이고 선호되는 피임이라면 허용가능함); 가임기 남성 대상체는 연구 요법의 최초 용량으로 시작하여 연구 요법의 마지막 용량 후 120일에 걸쳐 적절한 피임 방법을 사용하는데 동의해야 함 (금욕이 대상체에게 일반적인 생활방식이고 선호되는 피임이라면 허용가능함); 미동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 성능 상태는 ≤2임; 조사자의 의견으로 ≥12주의 기대 수명; 대상체는 치료 시작 전에 평가가능한 중심부 또는 절제가능한 생검을 제공할 수 있어야 함 (불응성 질환의 경우, 연구 치료의 첫째 날에 전 3개월까지 수집된 생검 조직이 허용가능하고; 재발성 질환의 경우, 연구 치료의 첫째 날 전에 28일까지 수집된 생검이 허용가능함).

배제 기준

다음 제외 기준 중 어느 하나를 충족하는 대상체는 본 연구에 참여할 자격이 없을 것이다: 리히터 변형 (이전 만성 림프구성 백혈병의 환경에서 발생하는 DLBCL) 또는 PMBCL; 간질, 마비, 실어증, 뇌졸중, 심각한 뇌 손상, 치매, 파킨슨병, 소뇌 질환, 유기 뇌 증후군, 또는 정신병과 같은 임상적으로 관련된 CNS 병리의 이력 또는 존재를 가짐; 치료 의도로 투여된 국소 요법에 적합한 질환을 가짐; 현재 다른 임상시험용 기기 또는 약물 연구에서 치료를 받고 있거나, 또는 다른 임상시험용 기기 또는 약물 연구(들)에서 치료를 종료한 후 30일 미만임. 프로토콜-지정 요법의 1일째부터 30일이 계산되고; 프로토콜-지정 요법의 제1 용량 전 7일 이내에 면역결핍의 진단을 받거나 전신 스테로이드 요법 (프레드니손 등가물의 일일 10 mg을 초과하는 투약) 또는 임의의 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있고 (코르티코스테로이드의 생리학적 용량이 스폰서와의 상담 후에 승인될 수 있음); 연구 치료의 첫째 날 이전 30일 이내에 투여된 항암 모노클로날 항체를 받았거나 28일 초과 이전에 투여된 제제로 인한 부작용으로부터 회복되지 않았고 (즉, ≤등급 1 또는 기저선); 연구 치료 첫째 날 이전 14일 이내에 사전 항암요법, 표적 소분자 요법, 또는 방사선 요법을 받았거나 이전에 투여된 제제로 인한 부작용으로부터 회복되지 않았고 (즉, ≤등급 1 또는 기저선) (≤등급 2 신경병증 또는 ≤등급 2 탈모증을 갖는 대상체는 이 기준에서 제외되며 본 연구에 적합할 수 있음); 지난 5년 이내 또는 5년보다 더 이전에 동종이계 HSCT를 겪었지만 전신 치료를 요구하는 활성 이식편대숙주 질환 (graft versus host disease, GvHD)을 갖고; 치료 시작 전 6주 이내에 자가 HSCT를 받았으며; 연구 치료의 첫째 날 이전 14일 이내에 혈액 제제 (혈소판 또는 적혈구 포함)의 수혈 또는 콜로니 자극인자 (과립구 자극인자, 과립구 대식세포-콜로니 자극인자, 또는 재조합 에리쓰로포이에틴 포함)의 투여를 요구했고; 치료적 의도로 처리된 악성종양을 제외하고 등록 전 ≥3년 동안에 알려진 활성 질환이 존재하지 않으며 치료 의사에 의한 재발 위험이 낮은 것으로 느껴지는 과거 3년 이내 다른 악성종양, 질병의 증거 없이 적절히 치료된 비-흑색종 피부암 또는 악성 흑색점 (lentigo maligna), 질병의 증거 없이 적절히 치료된 자궁경부 상피내암 (carcinoma in situ), 질병의 증거 없이 적절히 치료된 유방 도관 상피내암, 전립선암의 증거 없이 전립선 상피내 신생물, 또는 적절하게 치료된 요관 유두 비침습성 암종 또는 상피내암의 이력을 갖고; 알려진 활성 CNS 전이 및/또는 암종 (carcinomatous) 수막염을 갖고 (이들이 시험 치료의 제1 용량 이전에 적어도 28일간 안정하고 (영상화에 의한 진행 증거 없이 (각 평가에 대해 자기 공명 영상 (MRI) 또는 CT 스캔 중 하나인 동일한 영상 방식 사용) 모든 신경학적 증상이 기준선으로 돌아왔고, 새롭거나 확대된 뇌 전이의 증거가 없고, 프로토콜 지정 요법 전에 적어도 7일간 스테로이드를 사용하지 않을 경우, 이전에 치료된 뇌 전이를 갖는 대상체는 참여할 수 있음 - 이 예외는 임상 안정성과 무관하게 배제되는 암종 수막염을 포함하지 않음); 지난 2년 동안 전신 치료가 필요한 활성 자가면역 질환을 갖고 (즉, 질병 개질제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제 약물의 사용) (대체 요법 (예컨대, 부신 또는 뇌하수체 결핍을 위한 티록신, 인슐린, 또는 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 형태로 고려되지 않음); 스테로이드를 요구한 (비-감염성) 폐렴의 이력 또는 현재 폐렴을 갖고; 간질성 폐 질환의 이력을 갖고; 전신 요법을 요구하는 통제되지 않은 활성 감염을 갖고; 임신 또는 모유수유 중이거나, 또는 시험 치료의 마지막 용량 후 120일에 걸쳐 스크리닝 방문을 시작으로, 예상되는 시험 기간 내에 아이를 임신하거나 아빠가 될 것으로 예상되고; 항-PD-1, 항-PD-L1, 또는 항-PD-L2 제제를 이용한 사전 요법을 받았거나 또는 대상체가 이전에 Merck MK-3475 (펨브롤리주맙) 임상 시험에 참여한 경우; 이전의 항-CD19 지시된 요법을 받았고; 면역글로불린 또는 연구 약물 제제의 임의의 다른 성분에 대해 공지된 면역과민성을 가지며; 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) (HIV 1 및/또는 HIV 2 항체)의 공지된 이력을 갖고; 공지된 활성 B형 간염 (예컨대, 간염 B 항원 (HBsAg) 반응성) 또는 C형 간염을 갖고 (예컨대, HCV RNA (정성)가 검출됨); 프로토콜 지정 요법의 계획된 개시의 30일 이내에 생백신을 투여 받았고; 대상체는 모든 프로토콜 필요 연구 방문 또는 절차를 완료하고/하거나 대상체 및 조사자의 지식 내에서 필요한 모든 연구 절차를 준수하기 위해 이용가능하지 않을 수 있고; 또는 상담을 하는 경우, 조사자 또는 의사의 의견에 따라, 대상체의 안전에 위험을 초래하거나 연구 평가, 절차 또는 완료를 방해할 수 있는 임의의 다른 임상적으로 유의미한 장애, 상태 또는 질환의 이력 또는 증거 (위에서 설명한 사항을 제외하고)를 갖는다.

치료 절차

블리나투모맙은 주사용 살균수로 재구성한 후 IV 주입을 위해 살균의, 무-방부제인, 백색 내지 회백색의, 동결건조된 분말을 함유하는 4 mL의 일회용 유리 주사 바이알로 공급될 것이다. 블리나투모맙의 재구성 및 주사에 필요한 주사용 살균수 및 용품은 임상 부위에 제공되지 않을 것이다.

지속적 정맥 주입 (CIVI)용 블리나투모맙을 제조하기 위해, 동결건조된 분말을 주사용 살균수로 재구성한다. 재구성된 용액을 0.9% NaCl 및 제품-특이적 안정화제 (IV 용액 안정화제)를 함유하는 주입 백에 첨가한다. IV 용액 안정화제는 주입 성분의 표면에 블리나투모맙이 흡착하는 것을 방지하는 기능을 한다. IV 용액 안정화제는 살균의, 무-방부제인, 무색 내지 담황색의 액체 농축물로서 10 mL 일회용 유리 주사 바이알에 제공된다.

블리나투모맙은 CIVI로서 투여된다. 주입 백은 현장 간호 또는 가정 건강 관리 훈련 요원에 의해 블리나투모맙의 프로토콜 및 적절한 투여에 따라 변경될 것이다. 블리나투모맙 처리의 제1 주기는 8주 기간이다 (도 1 참조).

제1 주기는 28-일 (±3일) 블리나투모맙 무-치료 간격이 이어진다. 블리나투모맙 무-치료 간격 후 중단 기준을 충족하지 않는 대상체는 28일 기간의 블리나투모맙의 강화 주기 (주기 2)를 받을 수 있다. 주기 1 및 강화 주기 둘 다에서, 블리나투모맙의 초기 용량은 9 μg/일일 것이고 목표 용량에 도달할 때까지 7-일 간격으로 용량은 단계적 상승될 것이다. 투여량 및 일정은 하기에 요약되어 있다.

약물 투여는 가능하다면 중단해서는 안된다. 임의의 기술적 또는 물류상의 이유로 인해, 주입 중단의 경우, 중단은 최대한 짧아야 하며 가능한 가장 빠른 시기에 주입이 계속되어야 한다. 1시간을 초과하는 모든 중단은 문서화되어야 한다. 덱사메타손 예비투약 (premedication)의 투여는 하기에 기술된 바와 같이 일어날 것이다. 주입이 중단되는 경우, 가능하다면, 총 주입 시간은 제1 주기에서의 56일 또는 제2 주기에서의 28일과 같아야 한다.

의도된 블리나투모맙 용량 (일일)보다 최대 10% 더 높은 용량은 특별한 개입을 요구하지 않을 수 있다. 과다복용이나 투약 오류의 경우, 주입은 즉시 증단되어야 한다. 표준 의료 관행에 따른 일상적인 지지 및 증상적 관리가 권장된다. 일단 대상체가 안정화되고 블리나투모맙으로 인한 임상적으로 관련된 안전성 발견이 관찰되지 않으면, 암젠 의료용 모니터와의 상담 후 정확한 용량으로 블리나투모맙의 재개를 고려할 수 있다.

블리나투모맙의 경우, 의도된 용량보다 10% 더 높은 용량이 임상적으로 중요하게 고려될 것이고 "다른 의학적으로 중요한 심각한 사건"의 기준에 따라 심각한 부작용으로 분류될 것이다. 과다복용으로 추가적인 부작용/들이 발생하는 경우, 대상체는 모든 독성 징후가 해결될 때까지 세심하게 추적되어야 하고 부작용/들은 프로토콜의 항목 9에 따라 기록되고/보고되어야 한다.

용량, 시작 및 중지 날짜/시간, 및 프로토콜-지정 요법의 제품 번호 (lot number)를 각 대상체의 CRF에 기록해야 한다. 주입 백 변경의 날짜 및 시간, 모든 주입 시작 및 중지 시간, 및 임의의 용량 변형은 모두 정확히 기록해야 한다.

용량 감소된 대상체는 부작용이 적어도 7일간 등급 1 이하로 해결되면 이들의 할당된 용량 코호트 내에서 더 높은 용량 수준으로 다시 단계적 상승될 수 있는 옵션을 가질 것이다.

주입의 재개는 조사자의 감독 하에 병원에서 수행되어야 한다. 블리나투모맙이 재개되기 전에, 덱사메타손으로의 예비투약은 표 7에 기술된 바와 같이 투여되어야 한다. 대상체는 적용 가능하다면, 병원 또는 외래환자 환경에서, 재개 후 가능한 부작용에 대해 밤새 관찰되어야 한다.

전술한 사건들 이외에도, 조사자의 판단에 의해 안전상의 이유로 필요하다면, 용량은 일시적으로 또는 영구적으로 감소될 수 있다.

감소된 수준으로 적어도 7일의 투여 후, 용량은 다음 더 높은 용량 수준으로 다시 증가될 수 있다. 블리나투모맙과 관련된 부작용으로 인한 14일 초과의 주입 중단은 치료의 영구적인 중단을 초래할 것이다. 물류상 어려움이 있는 경우, 영구적인 치료 중단을 초래하지 않으면서 최대 추가 7일간 치료의 재개를 연기할 수 있다. 치료는 또한 임의의 임상/실험실 부작용이 의학적으로 관련된 것으로 간주되는 경우, 조사자의 재량에 따라 중단되거나 영구적으로 중단될 수 있다.

사이토카인 방출의 징후가 있는 경우, 덱사메타손이 최대 72시간 동안 최대 3×8 mg/일의 용량으로 경구 또는 IV로 투여되어야 한다.

펨브롤리주맙 투약량, 투여 및 일정

시험 치료는 대상체가 배분/할당된 날짜에 가능한 가깝게 시작되어야 한다. 이 시험에서 사용되는 펨브롤리주맙 치료는 표 4에 요약되어 있다.

펨브롤리주맙 투약 일정 및 관련 평가가 코호트 Ia에 대해서는 도 3 및 4에 제공되고, 코호트 Ib, IIb, 및 IIIb에 대해서는 도 5에 제공되며, 코호트 IIa 및 IIIa에 대해서는 도 6에 제공된다. 펨브롤리주맙은 30-분 IV 주입을 사용하여 200　mg의 용량으로 투여될 것이다. 주입 시기가 가능한 한 30분에 가깝게 되는 것을 목표로 현장은 모든 노력을 기울여야 한다. 그러나, 현장마다 주입 펌프의 가변성을 감안하면, - 5분과 +　10분 사이의 창이 허용된다 (즉, 주입 시간은 30　분　-　5분/+　10분이다).

이 시험의 경우, 펨브롤리주맙의 과다복용은 펨브롤리주맙의 ≥1000 mg (용량의 5배)으로 정의될 것이다. 펨브롤리주맙의 과다복용의 치료에 대해서는 이용가능한 구체적인 정보가 없다. 펨브롤리주맙의 과다복용의 경우, 대상체는 독성의 징후를 면밀히 관찰하여야 한다. 임상적으로 지시되는 경우 적절한 지지 치료가 제공되어야 한다.

시험 치료

약물	용량/효능	용량 빈도	최대 투약 길이	투여 경로	레지멘	사용
펨브롤리주맙	200 mg	매 21일마다	최대 35　주기	정맥내	각 주기의 1일째) 연구 15일째 (코호트　Ia), 연구 1일째　(코호트　Ib, IIb, 및 IIIb), 및 연구 19일째 (코호트 IIa 및 IIIa)에 개시 (21-일 주기)	실험

덱사메타손을 이용한 의무적 예비투약은 블리나투모맙 치료로 인한 CRS의 예방을 위해 각각의 치료 주기 및 투여 단계 6 내지 12시간 및 1시간 전에 요구된다. 덱사메타손 예비투약은 또한 부작용 또는 기술적/물류적 문제로 인한 용량 중단 후 블리나투모맙을 재개하기 전에 요구될 것이다. 자세한 내용은 표 5를 참조한다.

덱사메타손 전-투여 치료 및 사건

치료 단계	표적 대상체:	덱사메타손 용량
각각의 블리나투모맙 치료 주기 전 및 각 용량 단계 증가 전에 전-투여 덱사메타손	모든 대상체	덱사메타손 20 mg IV: 각 치료 주기에서 개시 전 1시간 이내, 및 용량 단계 (증가) 전 1시간 이내.
부작용으로 인한 주입 중단/용량 변경 또는 기술적/물류적 사건으로 인한 중단	> 4시간의 치료가 중단된 대상체	덱사메타손 20 mg IV: 치료의 재개 이전 1시간 이내
CRS의 징후가 있는 경우	CRS 징후를 갖는 대상체	최대 72시간 동안 8　mg/일의 3회 용량 (24 mg/일)의 최대 용량으로 경구 또는 IV로 덱사메타손. 그 후에 용량은 4일에 결쳐 단계적으로 감소될 것임.
신경학적 사건으로 인한 주입 중단/용량 변경	신경학적 사건을 갖는 대상체	덱사메타손은 최대 72시간 동안 적어도 24 mg/일의 용량으로 투여되어야 함. 그 후에 덱사메타손은 4일에 걸쳐 단계적으로 감소될 것임.

블리나투모맙은 대상체가 치료를 받고 있는 국가의 적절한 규제 당국에 의해 사용이 승인된 주입 펌프를 사용하여 투여되어야 한다. 용액용 블리나투모맙 주입은 IV 주입용 백에서 제조되고 IPIM에 기술된 바와 같이 둘 다가 연구 제품과 호환되는 주입 라인을 통해 전달될 것이다. 주입용 블리나투모맙 최종 용액은 임의의 시점에서 펌프와 접촉해서는 안된다.

연구 절차

평가 일정

도 3-6은 각 방문에 필요한 절차의 개요를 도시한다.

질병 평가 기준

항종양 활성은 악성 림프종 기준에 대한 개정된 반응 기준을 사용하여 평가될 것이다 (Cheson et al, 2007) (도 7). 국제 실무 그룹 기준은 질병 반응 평가를 위한 기본 척도 및 질병 상태와 관련된 모든 프로토콜 지침의 기초 (예컨대, 연구 치료의 중단)로 현장에 적용될 것이다.

항종양 활성은 또한 Lugano 분류를 사용한 탐색적 분석의 일부로서 독립적인 중앙 검토를 통해 평가될 것이다 (Cheson et al, 2014). CT/PET에 의한 림프종 반응 평가는 악성 림프종에 대한 국제 실무 그룹 기준을 기반으로 한다 (Cheson et al, 2007). Cheson 분류를 사용한 국소적 판독 (현장 방사선 판독을 이용한 조사자 평가)은 대상체 적격성 및 대상체 관리를 위해 사용될 것이다. 스폰서는 또한 방사선 영상을 받을 것이며 대상체의 적격성 및 치료 반응에 대한 퇴원후 분석 (retrospective analysis)은 중앙 공급업체에 의해 수행될 수 있다. 중앙 공급업체는 Lugano 및 Cheson 분류 둘 다를 사용하여 림프종 반응을 평가할 것이다. 림프종 B 증상의 평가는 각각의 림프종 질병 반응 평가와 함께 수행되어야 한다 (도 8).

약물동력학 평가

블리나투모맙

약물동력학 (PK) 평가는 블리나투모맙을 투여 받은 모든 대상체에게 요구될 것이다. 코호트 Ia, Ib, IIb, 및 IIIb에서, 블리나투모맙 샘플은 주기 1에서 1일째 (전-투여, 9 μg/d 주입 시작 후 4, 6, 8시간), 2일째 (임의의 시점), 8일째 (28 μg/d 주입 시작 후 6 - 10시간), 10일째 (임의의 시점), 15일째 (코호트 IIb에서 112 μg/d 또는 코호트 IIIb에서 56 μg/d 주입 시작 후 6 - 10시간, 또는 28 μg/d 용량이 코호트 Ib에서 지속적으로 투여된 경우 임의의 시점, 또는 펨브롤리주맙 주입이 코호트 Ia에서 종료되고 1시간 후), 22일째 (임의의 시점), 29일째 (임의의 시점) 및 43일째 (임의의 시점)에 수집될 것이다. 코호트 IIa 및 IIIa에서, 블리나투모맙 샘플은 주기 1에서 1일째 (전-투여, 9 μg/d 주입 시작 후 4, 6, 8시간), 2일째 (임의의 시점), 8일째 (28 μg/d 주입 시작 후 6 - 10시간), 10일째 (임의의 시점), 15일째 (코호트 IIa에서 112 μg/d 또는 코호트 IIIa에서 56 μg/d 주입 시작 후 6 - 10시간), 19일째 (펨브롤리주맙 주입이 종료되고 1시간 후), 26일째 (임의의 시점), 및 40일째 (임의의 시점)에서 수집될 것이다.

펨브롤리주맙

약물동력학 평가는 펨브롤리주맙을 투여 받은 모든 대상체에게 요구될 것이다. 코호트 Ia의 경우, PK 샘플은 다음 주입 전에 전-투여 (주입 전 24시간 이내)에서 수집될 것이다: 펨브롤리주맙 치료의 첫 째날 (연구 15일째) 및 펨브롤리주맙 주기 2 (연구 36일째), 4 (연구 78일째), 6 (연구 120일째), 및 8 (연구 162일째)에, 그 후에는 매 4회 주기마다. PK 후-투여 샘플은 펨브롤리주맙 치료의 첫째 날 (연구 15일째)에 주입 후 30분에 수집되고, 그 후에는 펨브롤리주맙 주기 1의 2일째 (연구 16일째), 8일째 (연구 22일째), 및 15일째 (연구 29일째)에, 주기 8의 1일째 (연구 162일째), 및 펨브롤리주맙의 중단 후 30일째에 수집될 것이다.

코호트 Ib, IIb, 및 IIIb의 경우, PK 샘플은 다음 주입 전에 전-투여 (주입 전 24시간 이내)에서 수집될 것이다: 펨브롤리주맙 치료의 첫 째날 (연구 1일째) 및 펨브롤리주맙 주기 2 (연구 2일째2), 4 (연구 64일째), 6 (연구 106일째), 및 8 (연구 148일째); 그 후에는 매 4회 주기마다. PK 후-투여 샘플은 펨브롤리주맙 치료의 첫 째날 (연구 1일째)에 주입-후 30분에 수집되고 이어서 펨브롤리주맙 주기 1의 2일째 (연구 2일째), 8일째 (연구 8일째), 및 15일째 (연구 15일째), 주기 8의 1일째 (연구 148일째) 및 펨브롤리주맙의 중단 후 30일.

코호트 IIa 및 IIIa의 경우, PK 샘플은 다음 주입 전에 전-투여 (주입 전 24시간 이내)에서 수집될 것이다: 펨브롤리주맙 치료의 첫 째날 (연구 19일째), 및 펨브롤리주맙 주기 2 (연구 40일째), 4 (연구 82일째), 6 (연구 124일째), 및 8 (연구 166일째); 그 후에는 매 4회 주기마다.

코호트 IIa 및 IIIa의 경우, 펨브롤리주맙 PK 후-투여 샘플은 펨브롤리주맙 치료의 첫 째날 (연구 19일째)에 주입-후 30분에 수집될 것이고, 그 후에는 펨브롤리주맙 주기 1의 2일째 (연구 20일째), 8일째 (연구 26일째), 및 15일째 (연구 33일째), 주기 8의 1일째 (연구 166일째), 및 펨브롤리주맙의 중단 후 30일에 수집될 것이다.

펨브롤리주맙 PK 샘플은 평가 일정에 정의된 바와 같은 연구 방문 도중에 완료되어야 한다 (도 3-6).

면역글로불린

면역글로불린 (IgG 단독)은 저감마글로불린혈증 (hypogammaglobulinemia) 또는 면역학적 변화를 검출하기 위해 평가 일정 (도 3)에 요약된 시점에서 수집될 것이다.

항체 검사 절차

혈액(들)은 항-블리나투모맙 및 항-펨브롤리주맙 결합 항체의 측정을 위해 평가 일정 (도 3-8)에 요약된 시점에서 수집될 것이다.

결합 항체에 대해 양성을 시험하는 샘플은 양/역가, 이소형, 시험관 내 중화 항체, 및 면약 복합체의 존재를 추가로 특징으로 할 수 있다. 연구 동안 항-약물 항체를 배제하기 위해 추가 혈액 샘플을 얻을 수 있다.

결합 항체에 대해 양성을 시험하고 항-블리나투모맙 또는 항-펨브롤리주맙 항체 반응과 잠제적으로 관련된 것으로 여겨지는 임상적 후유증을 갖는 대상체는 또한 추가 추적 검사 시험을 위해 복귀하도록 요청받을 수 있다.

바이오마커 개발

유세포 분석에 의한 면역 패널

블리나투모맙에 대한 대상체의 경우, 이 분석은 말초 혈액에서 림프구 (B-세포 및 T-세포 집단) 및 백혈구 집단 (백혈구, 림프구, 단핵구, 및 과립구)의 변화를 모니터링하는데 사용될 것이다. 치료기간 동안 공격적 샘플 수집의 근거는 잠재적인 약물 내성 메커니즘뿐만 아니라 T 세포 반응의 작용 메커니즘을 더 잘 이해하는 것이다.

수집 일정은 이중 제제 요법, 반응과의 연관성, 및 부작용에 의해 유발되는 T 세포 반응의 작용 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해 적절한 데이터가 수집되는 것을 보장할만큼 광범위하다. 코호트 Ia, Ib, IIb, 및 IIIb에서, 샘플은 1, 2, 3, 8, 10, 22, 43 및 64일째에 수집될 것이다. 코호트 IIa 및 IIIa에서, 샘플은 1, 2, 3, 8, 10, 19, 40, 및 64일째에 수집될 것이다. 모든 샘플은 블리나투모맙 단독의 제1 (유도) 주기에서 수집될 것이다. 면역 패널 샘플은 덱사메타손 예비투약 후 그러나 블리나투모맙 요법의 개시 전 15분 이내에 취해져야 한다.

혈청 사이토카인

면역 효과기 세포의 활성화를 모니터링하기 위하여, 혈액 샘플이 말초 혈액 사이토카인 수준의 측정을 위해 평가 일정에 따라 취해질 것이다. 코호트 Ia, Ib, IIb, 및 IIIb에서, 혈액 샘플은 이전 2상 블리나투모맙 경험에 기초하여 1, 2, 3, 8, 15, 및 22일째에 수집될 것이다. 코호트 IIa 및 IIIa에서, 혈액 샘플은 1, 2, 3, 8, 15, 및 19일째에 수집될 것이다. 모든 샘플은 블리나투모맙 단독의 제1 (유도) 주기에서 수집될 것이다. 사이토카인 샘플은 덱사메타손 예비투약 후 그러나 블리나투모맙 요법의 개시 전 15분 이내에 취해져야 한다. 사이토카인 측정을 위한 혈액 샘플이 또한 등급 ≥3 신경학적 사건 또는 CRS의 경우에 수집된다.

NGS (차세대 서열분석)에 의한 MRD

MRD의 존재 또는 부재는 혈액학적 악성종양에서 점점 더 중요한 척도가 되고 있으며 다른 블리나투모맙 연구에서 치료 반응의 깊이와 질에 대한 주요 척도가 되었다. DLBCL에서의 MRD 측정이 비교적 초기 분야이지만, 연구에 따르면 치료 후 검출가능한 질병이 없는 대상체에 비해 검출가능한 MRD를 갖는 대상체에서 열등한 결과가 제안되었다 (Roschewski et al, 2015). 혈액 및 종양 조직 샘플이 스크리닝에서 수집될 것이고 10주차 또는 첫 번째 질병 반응 평가 시점 (10주 이전에 수행되는 경우)에서의 혈액 샘플 및 MRD이 NGS에 의해 평가될 것이다.

약물유전학 연구

대상체가 본 연구의 선택적 약물유전학 부분에 동의하는 경우, PAXgene 분석이 수행될 수 있다. 이 선택적 약물유전학 연구는 질병에 대한 이들의 가능한 상관관계 및/또는 이 연구에 사용된 요법에 대한 반응성을 평가하기 위해 유전된 유전적 변형에 초점을 둔다. 선택적 연구의 목적은 암의 조사를 돕고/돕거나 블리나투모맙 및/또는 펨브롤리주맙에 대해 양성 또는 음성 반응을 가질 수 있는 대상체를 식별하기 위해 유전적 마커의 사용을 포함한다. 이 분석에 동의한 대상체의 경우, DNA가 분석될 수 있다.

2차 종료점

하기 2차 종료점이 계산될 것이다:

Cheson 기준에 의한 ORR (CR 및 PR 포함);

Cheson 기준에 의한 CR 비율;

PFS는 블리나투모맙의 제1 용량 날짜로부터 중앙 검토에 따른 림프종 진행의 진단 날짜, 또는 사망 날짜 중 빠른 날짜까지로 계산될 것이다. 생존하고 진행을 나타내지 않는 대상체는 종양 평가의 마지막 날에 제외될 (censored) 것이다. 연장 부분을 위해 선택되지 않았던 용량 코호트에 등록된 대상체에 대한 무-진행 생존은 계산되지 않을 것이다;

OS는 블리나투모맙의 제1 용량 날짜로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 계산될 것이다. 분석을 유발한 날짜에 생존한 대상체는 마지막으로 생존한 것으로 알려진 날짜에 제외될 것이다. 마지막으로 생존한 것으로 알려진 날짜가 분석을 유발한 날짜 이후인 경우, 대상체는 분석 유발 날짜에 제외될 것이다;

ORR, CR, 및 PR에 의한 DOR은 ORR, CR 또는 PR을 달성한 대상체에 대해서만 계산될 것이다. 지속기간은 반응, CR 또는 PR이 처음 달성된 날짜로부터 계산될 것이고, 재발 사건 또는 사망을 나타내는 질병 평가의 가장 빠른 날짜 중 먼저 일어난 날짜까지 달성된다. 재발 사건을 갖지 않는 대상체는 이들의 마지막 질병 평가 날짜에 제외될 것이다. 마지막 질병 평가 날짜가 분석을 유발한 날짜 이후인 경우, 대상체는 분석 유발 날짜에 제외될 것이다. 민감도 분석은 alloHSCT 후 평가가 없는 한 alloHSCT의 시점에서 alloHSCT를 받는 대상체를 제외할 것이고, 이 경우 alloHSCT 이전의 마지막 평가가 제외 시간으로 사용될 것이다;

블리나투모맙 PK 매개변수가 결정될 것이고;

펨브롤리주맙 PK 매개변수가 결정될 것이다.

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Claims (96)

1. 하기를 포함하는, 대상체에서 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)를 치료하는 방법:
   블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 대상체에 투여하는 단계; 및
   펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하여, 대상체에서 DLBC을 치료하는 단계.
2. 제1항에 있어서, DLBCL이 이전 요법에 불응성이거나 이전 요법 이후에 재발되는 것인, 방법.
3. 제1항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 대상체에 전신적으로 투여되고/되거나 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 대상체에 전신적으로 투여되는 것인, 방법.
4. 제1항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량의 투여 전에 대상체에 투여되는 것인, 방법.
5. 제1항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량의 투여와 동시에 대상체에 투여되는 것인, 방법.
6. 제4항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 매일 투여되는 것인, 방법.
7. 제4항에 있어서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제2 용량이 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량 후 대략 21일에 투여되는 것인, 방법.
8. 제7항에 있어서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 추가 제2 용량이 대략 21일마다 투여되는 것인, 방법.
9. 제4항에 있어서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 200 mg의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
10. 제4항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 적어도 약 9 μg/d의 초기 용량으로 투여되는 것인, 방법.
11. 제10항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 약 28 μg/d, 약 56 μg/d 또는 약 112 μg/d의 유지 용량으로 투여되는 것인, 방법.
12. 제6항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 제1 치료 주기, 이어서 무-치료 주기, 이어서 하나 이상의 강화 주기에 투여되는 것인, 방법.
13. 제12항에 있어서, 제1 치료 주기가 약 49일과 약 63일 사이인 것인, 방법.
14. 제13항에 있어서, 제1 치료 주기가 약 56일인 것인, 방법.
15. 제12항에 있어서, 무-치료 주기가 약 14일과 약 28일 사이인 것인, 방법.
16. 제15항에 있어서, 무-치료 주기가 약 21일인 것인, 방법.
17. 제12항에 있어서, 하나 이상의 강화 주기 각각이 약 14일과 약 28일 사이인 것인, 방법.
18. 제17항에 있어서, 하나 이상의 강화 주기 각각이 약 21일인 것인, 방법.
19. 제4항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 대상체에 1일째에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량이 대상체에 1일째에 투여되는 것인, 방법.
20. 제4항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 대상체에 1일째에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량이 대상체에 약 15일째에 투여되는 것인, 방법.
21. 제4항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 대상체에 1일째에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량이 대상체에 약 19일째에 투여되는 것인, 방법.
22. 제3항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 지속적 정맥 주입 (CIVI)에 의해 투여되는 것인, 방법.
23. 제3항에 있어서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 정맥 (IV) 주입에 의해 투여되는 것인, 방법.
24. 하기를 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법:
    약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 1 내지 7일째 각각에 대상체에 투여하는 단계; 및
    약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 치료 1일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 단계.
25. 제24항에 있어서, 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 8 내지 14일째 각각에 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
26. 제25항에 있어서, 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 22 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
27. 제25항에 있어서, 약 56 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 15 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
28. 제24항에 있어서, 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 8 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
29. 하기를 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법:
    약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에 투여하는 단계; 및
    약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 15일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 단계.
30. 제29항에 있어서, 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 8 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
31. 하기를 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법:
    약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에 투여하는 단계; 및
    약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 19일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 단계.
32. 제31항에 있어서, 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 14일째 각각에 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
33. 제32항에 있어서, 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 22 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
34. 제32항에 있어서, 약 56 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 15 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
35. 제31항에 있어서, 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
36. 제24항, 제29항, 또는 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 약 14일과 약 28일 사이 동안 대상체에 투여되지 않는 무-치료 주기를 추가로 포함하는, 방법.
37. 제36항에 있어서, 무-치료 주기가 약 21일인 것인, 방법.
38. 제36항에 있어서, 약 29 μg, 약 56 μg 또는 약 112 μg의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 약 14일과 약 28일 사이 동안 매일 대상체에 투여되는 하나 이상의 강화된 주기를 추가로 포함하는, 방법.
39. 제38항에 있어서, 하나 이상의 강화된 주기가 각각 약 21일인 것인, 방법.
40. 하기를 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법:
    약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에, 그리고 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 단계; 및
    약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 치료 1일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 단계.
41. 하기를 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법:
    약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에, 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 14일째 각각에 대상체에, 그리고 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 15 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 단계; 및
    약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 1일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 단계.
42. 하기를 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법:
    약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에, 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 14일째 각각에 대상체에, 그리고 약 56 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 15 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 단계; 및
    약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 1일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 단계.
43. 하기를 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법:
    약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에, 그리고 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 단계; 및
    약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 15일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 단계.
44. 하기를 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법:
    약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에, 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 14일째 각각에 대상체에, 그리고 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 15 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 단계; 및
    약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 19일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 대략 21일마다 투여하는 단계.
45. 하기를 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법:
    약 9 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체 제1 치료 주기의 1 내지 7일째 각각에 대상체에, 약 28 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 8 내지 14일째 각각에 대상체에, 그리고 약 56 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 제1 치료 주기의 15 내지 56일째 각각에 대상체에 투여하는 단계; 및
    약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 제1 치료 주기의 19일째에 대상체에, 그리고 약 200 mg의 하나 이상의 후속 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편 대략 21일마다 투여하는 단계.
46. 하기를 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법:
    약 28 μg, 약 56 μg, 또는 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 1일째에 시작하여 매일 대상체에 투여하는 단계; 및
    약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 치료 1일째에 시작하여 대략 21일마다 투여하는 단계.
47. 하기를 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법:
    약 28 μg, 약 56 μg, 또는 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 1일째에 시작하여 매일 대상체에 투여하는 단계; 및
    약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 치료 15일째에 시작하여 대략 21일마다 투여하는 단계.
48. 하기를 포함하는, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법:
    약 28 μg, 약 56 μg, 또는 약 112 μg 용량의 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 치료 1일째에 시작하여 매일 대상체에 투여하는 단계; 및
    약 200 mg의 초기 용량의 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 치료 19일째에 시작하여 대략 21일마다 투여하는 단계.
49. 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편과 조합하여 대상체에서 DLBCL을 치료하는데 사용하기 위한 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체.
50. 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체와 조합하여 대상체에서 DLBCL을 치료하는데 사용하기 위한 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편.
51. 제49항 또는 제50항에 있어서, DLBCL이 이전 요법에 불응성이거나 이전 요법 이후에 재발되는 것인, 용도.
52. 제49항 또는 제50항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 대상체에 전신적으로 투여되고/되거나 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 대상체에 전신적으로 투여되는 것인, 용도.
53. 제49항 또는 제50항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량의 투여 전에 대상체에 투여되는 것인, 용도.
54. 제49항 또는 제50항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량의 투여와 동시에 대상체에 투여되는 것인, 용도.
55. 제53항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 매일 투여되는 것인, 용도.
56. 제53항에 있어서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제2 용량이 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량 후 대략 21일에 투여되는 것인, 용도.
57. 제56항에 있어서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 추가 제2 용량이 대략 21일마다 투여되는 것인, 용도.
58. 제53항에 있어서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 200 mg의 용량으로 투여되는 것인, 용도.
59. 제53항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 적어도 약 9 μg/d의 초기 용량으로 투여되는 것인, 용도.
60. 제59항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 약 28 μg/d, 약 56 μg/d 또는 약 112 μg/d의 유지 용량으로 투여되는 것인, 용도.
61. 제55항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 제1 치료 주기, 이어서 무-치료 주기, 이어서 하나 이상의 강화 주기로 투여되는 것인, 용도.
62. 제61항에 있어서, 제1 치료 주기가 약 49일과 약 63일 사이인 것인, 용도.
63. 제62항에 있어서, 제1 치료 주기가 약 56일인 것인, 용도.
64. 제61항에 있어서, 무-치료 주기가 약 14일과 약 28일 사이인 것인, 용도.
65. 제64항에 있어서, 무-치료 주기가 약 21일인 것인, 용도.
66. 제65항에 있어서, 하나 이상의 강화 주기 각각이 약 14일과 약 28일 사이인 것인, 용도.
67. 제66항에 있어서, 하나 이상의 강화 주기 각각이 약 21일인 것인, 용도.
68. 제53항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량이 1일째에 대상체에 투여되는 것인, 용도.
69. 제53항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량이 약 15일째에 대상체에 투여되는 것인, 용도.
70. 제53항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량이 약 19일째에 대상체에 투여되는 것인, 용도.
71. 제52항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 CIVI에 의해 투여되는 것인, 용도.
72. 제52항에 있어서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 IV 주입에 의해 투여되는 것인, 용도.
73. 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편과 조합하여 대상체에서 DLBCL을 치료하는데 사용하기 위한, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체를 포함하는 약제.
74. 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체와 조합하여 대상체에서 DLBCL을 치료하는데 사용하기 위한, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제.
75. 제73항 또는 제74항에 있어서, DLBCL이 이전 요법에 불응성이거나 이전 요법 이후에 재발되는 것인, 약제.
76. 제73항 또는 제74항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 대상체에 전신적으로 투여되고/되거나 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 대상체에 전신적으로 투여되는 것인, 약제.
77. 제73항 또는 제74항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량의 투여 전에 대상체에 투여되는 것인, 약제.
78. 제73항 또는 제74항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량의 투여와 동시에 대상체에 투여되는 것인, 약제.
79. 제77항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 매일 투여되는 것인, 약제.
80. 제77항에 있어서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제2 용량이 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량 후 대략 21일에 투여되는 것인, 약제.
81. 제80항에 있어서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 추가 제2 용량이 대략 21일마다 투여되는 것인, 약제.
82. 제77항에 있어서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 200 mg의 용량으로 투여되는 것인, 약제.
83. 제77항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 적어도 약 9 μg/d의 초기 용량으로 투여되는 것인, 약제.
84. 제83항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 약 28 μg/d, 약 56 μg/d 또는 약 112 μg/d의 유지 용량으로 투여되는 것인, 약제.
85. 제79항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 제1 치료 주기, 이어서 무-치료 주기, 이어서 하나 이상의 강화 주기로 투여되는 것인, 약제.
86. 제85항에 있어서, 제1 치료 주기가 약 49일과 약 63일 사이인 것인, 약제.
87. 제86항에 있어서, 제1 치료 주기가 약 56일인 것인, 약제.
88. 제85항에 있어서, 무-치료 주기가 약 14일과 약 28일 사이인 것인, 약제.
89. 제88항에 있어서, 무-치료 주기가 약 21일인 것인, 약제.
90. 제89항에 있어서, 하나 이상의 강화 주기 각각이 약 14일과 약 28일 사이인 것인, 약제.
91. 제90항에 있어서, 하나 이상의 강화 주기 각각이 약 21일인 것인, 약제.
92. 제77항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량이 1일째에 대상체에 투여되는 것인, 약제.
93. 제77항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량이 약 15일째에 대상체에 투여되는 것인, 약제.
94. 제77항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체의 제1 용량이 1일째에 대상체에 투여되고 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량이 약 19일째에 대상체에 투여되는 것인, 약제.
95. 제76항에 있어서, 블리나투모맙 또는 블리나투모맙 변형체가 CIVI에 의해 투여되는 것인, 약제.
96. 제76항에 있어서, 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변형체 또는 이의 항원-결합 단편이 IV 주입에 의해 투여되는 것인, 약제.

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