TWI703984B - 用於癌症治療之fgfr/pd-1組合療法 - Google Patents
用於癌症治療之fgfr/pd-1組合療法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI703984B TWI703984B TW105110210A TW105110210A TWI703984B TW I703984 B TWI703984 B TW I703984B TW 105110210 A TW105110210 A TW 105110210A TW 105110210 A TW105110210 A TW 105110210A TW I703984 B TWI703984 B TW I703984B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- fgfr
- cancer
- antibody
- combination
- fgfr3
- Prior art date
Links
- OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCN(c1ccc2ncc(-c3c[n](C)nc3)nc2c1)c1cc(OC)cc(OC)c1 Chemical compound CC(C)NCCN(c1ccc2ncc(-c3c[n](C)nc3)nc2c1)c1cc(OC)cc(OC)c1 OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(C)NCCN(c1ccc2ncc(C3=C*(C)N=C3)nc2c1)c1cc(OC)cc(OC)c1 Chemical compound CC(C)NCCN(c1ccc2ncc(C3=C*(C)N=C3)nc2c1)c1cc(OC)cc(OC)c1 0.000 description 1
Images
Abstract
本文提供用於治療癌症之組合療法。特別是，所揭露之方法係關於治療患者之癌症，該等方法包含投予阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體及FGFR抑制劑，其中若來自該患者之生物樣本中存在有一或多個FGFR變異體，則投予該阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的該抗體及該FGFR抑制劑。
Description
本申請案主張2015年4月3日申請之美國臨時專利申請案第62/142,569號的優先權，其所揭露之全文以引用方式併入本文中。
本文提供用於治療癌症之組合療法。特別是，所揭露之方法係關於治療患者之癌症，該等方法包含投予阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體及纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑。
對於該癌症類型主要的治療選擇(一線療法)失敗的癌症患者，通常沒有公認的第二線及更後線療法之醫療照護標準，除非特定基因異常係經鑑別且有特定療法可用。纖維母細胞生長因子受體(FGFR)係受體酪胺酸激酶中的一族，其參與調節細胞存活、增生、遷移及分化。FGFR的改變已經在某些癌症中被觀察到。迄今為止，還沒有任何批准的治療是對FGFR改變的患者有效的。
本文所揭露者係使用包含阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體及FGFR抑制劑的組合療法以治療患者癌症之方法。在一些實施例中，該等方法包含將醫藥有效量之阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體及醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至患者，其中若來自該患者之生物樣本中存在有一或多個FGFR變異體，則投予該阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的該抗體及該FGFR抑制劑。
在其他實施例中，該等治療患者之癌症之方法包含：將醫藥有效量之阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體投予至該患者；監測該抗體之效力；及，若該抗體係無效的，則評估來自該患者之生物樣本中的一或多個FGFR變異體之存在，且若該樣本中存在有該一或多個FGFR變異體，則將醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至該患者。
當結合附圖閱讀時可進一步理解發明內容以及下文之實施方式。為了說明所揭露之方法，在圖式中顯示出該等方法的例示性實施例；然而，該等方法不限於所揭露之具體實施例。在圖式中：
圖1繪示在120個肺癌樣本組中依組織學及FGFR突變及擴增狀態區分的PD-L1表現。針對NSCLC腺癌(左)、小細胞肺癌(中)、及NSCLC鱗狀(右)繪製PD-L1 H評分(H-score)(Y軸)。120個樣本中之各者的FGFR突變及/或擴增狀態與PD-L1染色係經顯示。突變-鑑別出FGFR突變；無FGFR改變-無檢測出突變或融合；擴增-鑑別出FGFR基因擴增；突變+Amp-樣本
呈FGFR突變及基因擴增兩者陽性；未測試-樣本進行了PD-L1的IHC，但未進行Foundation Medicine檢測。
圖2繪示在80個非小細胞肺癌(NSCLC)樣本組中依NSCLC組織學及FGFR融合狀態區分的PD-L1表現。針對NSCLC腺癌(左)及NSCLC鱗狀(右)繪製PD-L1 H評分(Y軸)。80個樣本中之各者的FGFR融合狀態與PD-L1染色係經顯示。融合陽性-偵測出FGFR融合；融合野生型-未偵測出FGFR融合；未測試-供測試之樣本不足或QC失敗。
圖3繪示JNJ42756493對免疫細胞存活性之效果。未經刺激或用抗CD3抗體刺激之正常捐贈者周邊血液單核細胞(PBMC)係以漸增濃度之JNJ42756493處理(0.0000077、0.000023、0.000070、0.00021、0.00063、0.00188、0.00565、0.01694、0.051、0.152、0.457、1.372、4.115、12.346、37.037、111.111、333.333、及1000nM)。在接種後第1、2、5及6日，以CellTiter-Glo(Promega)評估細胞存活性。
圖4繪示在混合淋巴球反應(MLR)檢定中JNJ42756493對由抗PD-1抗體所誘發之IFN-γ量的效果。將CD4+T及同種異體樹突細胞之培養以抗PD-1抗體處理(濃度由左至右係30、10、3.33、1.11、0.37、0.12nM)。JNJ42756493係以100、1、或0.01nM單獨加入(由左至右之濃度)、連同抗PD-1抗體加入(100、1、或0.01nM JNJ42756493連同30、10、3.33、1.11、0.37、或0.12nM的抗PD-1抗體)或在同型對照(IC)存在下加入。於處理後5日，上清液中的IFN-γ量係以Meso Scale Discovery(MSD)測量。
圖5繪示在巨細胞病毒(CMV)抗原檢定中JNJ42756493對由抗PD-1抗體所誘發之IFN-γ量的效果。將周邊血液單核細胞(PBMC)用CMV抗原刺激，並如所示用抗PD-1抗體處理(濃度由左至右係30、10、3.33、1.11、0.37、0.12nM)。JNJ42756493係以100、1、或0.01nM單獨加入(由左至右之濃度)、連同抗PD-1抗體加入(100、1、或0.01nM JNJ42756493連同30、10、3.33、1.11、0.37、或0.12nM的抗PD-1抗體)或在同型對照(IC)存在下加入。於處理後6日，上清液中的IFN-γ量係以MSD測量。
所揭露之方法藉由參考下面的詳細描述結合附圖(其形成本揭露的一部分)可以更容易地理解。應當理解的是所揭露之方法不限於本文中所描述及/或顯示之特定方法，且本文中使用之用語目的是僅僅以示例的方式描述具體實施例並且不意圖限制所要求保護的方法。
除非特別另外提及，否則任何有關可能機制或改善之作用模式或理由之描述係僅係用以說明，且所揭露之方法不受限於任何此建議機制或改善之作用模式或理由之正確性或不正確性。
提及一具體數值時包括至少該具體值，除非上下文另有明確說明。當表示為一個值範圍時，另一個實施例包括從一個具體值及/或到另一個具體值。此外，提及以範圍說明的值時包括該範圍內的每個值。所有範圍均被包括在內且為可組合的。
當數值係以近似值表示時，藉由在前面使用「約(about)」，將可明瞭特定數值形成另一實施例。
用語「約(about)」當用以指涉數值範圍時，截值(cutoffs)或特定數值係用以指示所載明之數值可與該列舉數值有多達10%之差異。因此，用語「約(about)」係用以涵蓋自特定值±10%或更少之變異、±5%或更少之變異、±1%或更少之變異、±0.5%或更少之變異、或±0.1%或更少之變異。
應當理解的是，為了清楚起見在本文中於不同實施例的內文中描述的所揭露之方法的某些特徵亦可於單一實施例中組合提供。相反地，為了簡潔起見於單一實施例的內文中所述之方法的各種特徵亦可單獨或以任何次組合來提供。
當用於本文時，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數。
在本揭露全文中，使用下列縮寫：FFPE(福馬林固定石蠟包埋)；NSCLC(非小細胞肺癌)；SCLC(小細胞肺癌)；FGFR(纖維母細胞生長因子受體)；PD-1(計畫性細胞死亡1)；PD-L1(計畫性死亡配體1)；FGFR3：TACC3(編碼FGFR3的基因與編碼含轉形酸性捲曲螺旋蛋白(transforming acidic coiled-coil containing protein)的基因之間的融合)；FGFR3：BAIAP2L1(編碼FGFR3的基因與編碼似腦特異性血管生成抑制劑1相關蛋白2蛋白1(brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2-like protein 1)的基因之間的融合)；FGFR2：AFF3(編碼FGFR2的基因與編碼AF4/FMR2家族成員3的基因之間的融合)；FGFR2：BICC1(編碼FGFR2的基因與編碼雙尾C同源物1(bicaudal C homolog 1)的基因之間的融合)；FGFR2：CASP7(編碼FGFR2的基因與編碼凋亡蛋白酶7的基因之間的融合)；FGFR2：CCDC6(編碼FGFR2的基
因與編碼含捲曲螺旋域6(coiled-coil domain containing 6)的基因之間的融合)；FGFR2：OFD1(編碼FGFR2的基因與編碼口顏指趾症候群1(oral-facial-digital syndrome 1)的基因之間的融合)。
用語「抗體(antibody)」係指(a)免疫球蛋白多肽，即，含有特異性結合至特定抗原(例如PD-1或PD-L1)的抗原結合位置的免疫球蛋白家族之多肽，其包括所有免疫球蛋白同型(IgG、IgA、IgE、IgM、IgD、及IgY)、類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2)、次類、及各同型的各種單體及多聚體型式，除非另有指定，以及(b)此等免疫特異性結合至抗原(例如PD-1或PD-L1)的免疫球蛋白多肽之保守性取代之變異體。抗體通常係描述於例如Harlow & Lane,Antibodies：A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1988)。除非自上下文中清楚顯示，否則所指涉之抗體亦包括如下文更為詳述之抗體衍生物。
「抗體片段(antibody fragment)」包含全長抗體之一部分，通常係其抗原結合區或變異區，諸如Fab、Fab'、F(ab')2、及Fv片段；雙價抗體(diabody)；線性抗體；單鏈抗體分子；及自抗體片段形成之多特異性抗體。各種技術業經發展以供生產抗體片段之用，包括抗體的蛋白分解消化及在宿主細胞中的重組生產；然而，熟習本技術領域者將清楚明白其他用於生產抗體片段之技術。在一些實施例中，首選之抗體片段係單鏈Fv片段(scFv)。「單鏈Fv(Single-chain Fv)」或「scFv」抗體片段包含抗體之VH及VL結構域，其中這些結構域係存在於單一多肽鏈。通常，Fv多肽進一步包含介於VH與VL結構域之間的多肽連接子，其可使該scFv形成所欲之結構以供抗原結合。scFv
及其他抗體片段之回顧，參見James D.Marks,Antibody Engineering,Chapter 2,Oxford University Press(1995)(Carl K.Borrebaeck,Ed.)。
「抗體衍生物(antibody derivative)」意指如上文所定義之抗體且係藉由共價接附異源分子所修飾，例如像是藉由接附異源多肽(例如細胞毒素)或治療劑(例如化學治療劑)，或藉由正常上不與該抗體有關之醣基化、去醣基化、乙醯基化或磷酸化，及類似者。
用語「單株抗體(monoclonal antibody)」係指衍生自單一細胞殖株包括任何真核或原核細胞殖株或噬菌體殖株之抗體，且非關彼之生產方法。因此，用語「單株抗體(monoclonal antibody)」並不受限於透過融合瘤技術所生產之抗體。
「生物樣本(biological sample)」意指來自患者的任何樣本，在其中可取得癌細胞且可評估蛋白質表現及/或可單離出RNA。合適的生物樣本包括但不限於血液、淋巴液、骨髓、痰、實質腫瘤樣本、或彼等之任何組合。在一些實施例中，該生物樣本可係經福馬林固定之石蠟包埋組織(FFPET)。
如此處所使用，「阻斷交互作用(block(s)the interaction)」係指抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體抑制或減少PD-L1結合至PD-1，而使透過PD-1之傳訊/作用受到廢除或變少之能力。
如本文中所使用，「FGFR變異體(FGFR variant)」係指野生型FGFR基因之改變，包括但不限於FGFR融合基因、FGFR突變、FGFR擴增、或彼等之任何組合。「FGFR融合(FGFR fusion)」或「FGFR融合基因(FGFR fusion gene)」係指編碼一部分FGFR(例如FGRF2或FGFR3)及本文所揭露之融合夥伴之一的基因，其係由這兩個基因之間的轉位所產生。
如本文中所使用，「患者(patient)」係意欲意指任何動物，特別是哺乳動物。因此，該等方法係適用於人類及非人動物，雖然最佳者係人類。「患者(patient)」及「個體(subject)」在本文中可交換使用。
「醫藥有效量(Pharmaceutically effective amount)」係指阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體之量以及治療患者的FGFR抑制劑之量。
當用於本文時，「治療(treating)」及類似用語意指減少癌症症狀的嚴重性及/或頻率、消除癌症症狀及/或該症狀的潛在原因、減少癌症症狀及/或其潛在原因的頻率或可能性、及改善或補救癌症所直接或間接造成的損害。
在本文中所揭露者係治療患者之癌症的方法，該等方法包含：將醫藥有效量之阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體及醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至患者，其中若來自該患者之生物樣本中存在有一或多個FGFR變異體，則投予該阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的該抗體及該FGFR抑制劑。
PD-1係一種細胞表面受體，其表現於CD4+及CD8+ T細胞、B細胞、及骨髓細胞之表面上。PD-1、PD-L1及PD-L2之配體係表現在免疫細胞上；此外，PD-L1亦表現在癌細胞上。當與其配體銜接時，PD-1藉由減少T細胞增生、細胞介素生產及效應物功能而下調免疫反應。抗PD-1之抗體(抗PD-1抗體)及/或抗彼之配體之抗體(例如抗PD-L1抗體)可阻斷PD-1與PD-L1之間的交互作用，藉此抑制免疫反應之下調。所揭露之方法包含將醫藥有效量之阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體投予至該患者。在一些實施例中，該等
方法可包含將醫藥有效量之抗PD-1抗體投予至該患者。在一些實施例中，該等方法可包含將醫藥有效量之抗PD-L1抗體投予至該患者。在一些實施例中，該等方法可包含將醫藥有效量之抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體投予至該患者。
例示性抗PD-1抗體包括但不限於OPDIVO®(尼沃魯單抗(nivolumab))(Bristol-Myers Squibb)及KEYTRUDA®(派立珠單抗(pembrolizumab))(Merck)。例示性抗PD-L1抗體包括但不限於MPDL3208A(Roche)及MEDI4736(AstraZeneca)。
例示性FGFR抑制劑係描述於美國專利申請公開號2013/0072457 A1(以引用方式併入本文中)且包括N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹
啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(在本文中稱為「JNJ-42756493」)，包括其任何互變異構或立體化學異構形式、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物(適合的R基團亦揭露於美國專利公開號2013/0072457 A1)。因此，在一些實施例中，FGFR抑制劑可係式(I)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。在一些態樣中，該醫藥上可接受的鹽係HCl鹽。
阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用之抗體及FGFR抑制劑可作為單一治療劑投予或可作為個別藥劑共同投予。當作為個別藥劑投予時，該抗體及FGFR抑制劑可同時或以任何順序依序投予。在一些實施例中，阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用之抗體及FGFR抑制劑可同時投予。在一些實施例中，阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用之抗體可依序投予。在一些態樣中，舉例而言，阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用之抗體可先投予，接著投予FGFR抑制劑。在其他態樣中，FGFR抑制劑可先投予，接著投予阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用之抗體。當依序投予時，抗體及FGFR抑制劑可於彼此投予之數秒、數分鐘、數小時、數日、或數週內投予。
阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用之抗體及FGFR抑制劑的醫藥有效量將取決於數個因素，包括但不限於癌症期別及嚴重性，以及其他與患者健康有關之因素。所屬技術領域中具有通常知識者將明瞭如何判定醫藥有效量。
若一或多個FGFR變異體存在於來自患者的生物樣本中，所揭露之方法適用於治療該患者之癌症。在一些實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR融合基因。在一些實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR突變。在一些實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR擴增。在一些實施例中，一或多個FGFR變異體之組合可存在於來自該患者之生物樣本中。例如，在一些實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR融合基因及一或多個FGFR突變。在一些實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR融合基因及一或多個FGFR擴增。在一些實施例中，FGFR變異體可係一或多
個FGFR突變及一或多個FGFR擴增。又於其他實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR融合基因、突變、及擴增。
例示性FGFR融合基因係提供於表1中，且包括但不限於：FGFR2：AFF3；FGFR2：BICC1；FGFR2：CASP7；FGFR2：CCDC6；FGFR2：OFD1；FGFR3：BAIAP2L1；FGFR3：TACC3-內含子；FGFR3：TACC3V1；FGFR3：TACC3V3；或彼等之組合。FGFR融合基因的序列係揭露於表6中。
該等方法可進一步包含在投予步驟前評估生物樣本中一或多個FGFR變異體之存在。適合用於評估生物樣本中存在一或多個FGFR變異體之方法係揭露於本文中他處。
所揭露之方法可取決於癌症中之PD-L1表現，或可無關於癌症中之PD-L1表現而進行。在一些實施例中，舉例而言，該等方法可包含將醫藥有效量之阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體及醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至患者，其中若來自該患者之生物樣本中存在有一或多個FGFR變異體且來自該患者之生物樣本
中的PD-L1表現係為特定量或在特定範圍內，則投予該阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的該抗體及該FGFR抑制劑。在一些態樣中，舉例而言，若在該生物樣本中之PD-L1表現為高，則可進行該等方法。因此，在一些實施例中，該等方法可包含將醫藥有效量之阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體及醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至患者，其中若來自該患者之生物樣本中之PD-L1表現為高且存在有一或多個FGFR變異體，則投予該阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的該抗體及該FGFR抑制劑。或者，若在該生物樣本中之PD-L1表現為低，則可進行該等方法。因此，該等方法可包含將醫藥有效量之阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體及醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至患者，其中若來自該患者之生物樣本中之PD-L1表現為低且存在有一或多個FGFR變異體，則投予該阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的該抗體及該FGFR抑制劑。若PD-L1表現為中等，則可進行該等方法。因此，該等方法可包含將醫藥有效量之阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體及醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至患者，其中若來自該患者之生物樣本中之PD-L1表現為中等且存在有一或多個FGFR變異體，則投予該阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的該抗體及該FGFR抑制劑。如本文中於他處所討論，PD-L1表現量可為基於H評分數值(低值包括約0至約99之H評分；中等值包括約100至約199之H評分；及高值包括約200至約300之H評分)或可為基於與參考值之比較。
在其他實施例中，該等方法可無關於來自患者之生物樣本中的PD-L1表現而進行，且可基於一或多個FGFR變異體的存在而不考慮(without factoring in)PD-L1表現。
該等方法可進一步包含評估來自患者之生物樣本中的PD-L1表現。評估PD-L1表現之例示性方法係揭露於本文中他處。PD-L1表現可於投予步驟之前、期間、或之後評估。
在一些實施例中，該等方法可包含在投予步驟前評估來自患者之生物樣本中一或多個FGFR變異體之存在及PD-L1表現。
適合供評估PD-L1表現、評估一或多個FGFR變異體之存在、或評估PD-L1表現及一或多個FGFR變異體之存在兩者的生物樣本包括但不限於血液、淋巴液、骨髓、實質腫瘤樣本、或彼等之任何組合。
所揭露之方法可用於治療各種癌症類型，包括但不限於肺癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、頭頸癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、或彼等之任何組合。在一些實施例中，該等方法可用於治療肺癌。該肺癌可係非小細胞肺癌(NSCLC)腺癌、NSCLC鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、或彼等之任何組合。因此，在一些態樣中，該等方法可用於治療NSCLC腺癌。在其他態樣中，該等方法可用於治療NSCLC鱗狀細胞癌。又在其他態樣中，該等方法可用於治療小細胞肺癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療膀胱癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療胃癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療乳癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療卵巢癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療頭頸癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療食道癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該等方法可用於治療上述癌症之任何組合。
亦揭露治療患者之癌症的方法，該等方法包含：將醫藥有效量之阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體投予至該患者；
監測該抗體之效力；及若該抗體係無效的，則評估來自該患者之生物樣本中的一或多個FGFR變異體之存在，且若該樣本中存在有該一或多個FGFR變異體，則將醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至該患者。
該抗體之療效可藉由例如評估患者之癌症進展症狀、評估癌症症狀之嚴重性、評估癌症症狀之頻率、測量腫瘤大小、或彼等之任何組合而監測。雖無限定之意圖，但癌症之進展或無法減少進展、癌症症狀之嚴重性增加或嚴重性未改變、癌症症狀之頻率增加或頻率未改變、腫瘤之大小增加或大小未改變、或彼等之任何組合皆可表示該抗體無效。
在一些實施例中，該等方法可包含將醫藥有效量之抗PD-1抗體投予至該患者。在一些實施例中，該等方法可包含將醫藥有效量之抗PD-L1抗體投予至該患者。在一些實施例中，該等方法可包含將醫藥有效量之抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體投予至該患者。例示性抗PD-1抗體包括但不限於OPDIVO®(尼沃魯單抗(nivolumab))(Bristol-Myers Squibb)及KEYTRUDA®(派立珠單抗(pembrolizumab))(Merck)。例示性抗PD-L1抗體包括但不限於MPDL3208A(Roche)及MEDI4736(AstraZeneca)。
例示性FGFR抑制劑包括該些上文所揭露者，包括N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹
啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(在本文中稱為「JNJ-42756493」)，包括其任何互變異構或立體化學異構形式、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物(適合的R基團亦揭露於美國專利公開號
2013/0072457 A1)。在一些實施例中，FGFR抑制劑可係式(I)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。在一些態樣中，該醫藥上可接受的鹽係HCl鹽。
該抗體及FGFR抑制劑的醫藥有效量將取決於數個因素，包括但不限於癌症期別及嚴重性，以及其他與患者健康有關之因素。所屬技術領域中具有通常知識者將明瞭如何判定醫藥有效量。
若一或多個FGFR變異體存在於來自患者的生物樣本中，所揭露之方法適用於治療該患者之癌症。在一些實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR融合基因。在一些實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR突變。在一些實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR擴增。在一些實施例中，一或多個FGFR變異體之組合可存在於來自該患者之生物樣本中。例如，在一些實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR融合基因及一或多個FGFR突變。在一些實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR融合基因及一或多個FGFR擴增。在一些實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR突變及一或多個FGFR擴增。又於其他實施例中，FGFR變異體可係一或多個FGFR融合基因、突變、及擴增。例示性FGFR
融合基因係提供於表1中，且包括但不限於：FGFR2：AFF3；FGFR2：BICC1；FGFR2：CASP7；FGFR2：CCDC6；FGFR2：OFD1；FGFR3：BAIAP2L1；FGFR3：TACC3-內含子；FGFR3：TACC3V1；FGFR3：TACC3V3；或彼等之組合。
適合用於評估生物樣本中存在一或多個FGFR變異體之方法係揭露於本文中他處。
所揭露之方法可取決於生物樣本中之PD-L1表現，或可無關於癌症中之PD-L1表現而進行。在一些態樣中，舉例而言，若該抗體係無效，則該等方法可包含：測量生物樣本中的PD-L1表現量，且若PD-L1表現係為特定量或在特定範圍內，則將醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至該患者。評估PD-L1表現之方法係揭露於本文中他處。若生物樣本中之PD-1表現為低，則可進行該等方法。在一些實施例中，舉例而言，該評估步驟可進一步包含測量該生物樣本中的PD-L1表現量，且若PD-L1表現量為低，則該第二投予步驟可包含投予該FGFR抑制劑。在一些態樣中，治療患者之癌症之方法包含：將醫藥有效量之阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體投予至該患者；監測該抗體之效力；及若該抗體係無效的，則評估來自該患者之生物樣本中的一或多個FGFR變異體之存在，並測量該生物樣本中之PD-L1的表現量，且若該樣本中存在有該一或多個FGFR變異體且若PD-L1表現量為低，則將醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至該患者。
若生物樣本中之PD-1表現為中等，則可進行該等方法。因此，該評估步驟可進一步包含測量該生物樣本中的PD-L1表現量，且若PD-L1表現量為中等，則該第二投予步驟可包含投予該
FGFR抑制劑。若生物樣本中的PD-1表現為高，則可進行該等方法。例如，該評估步驟可進一步包含測量該生物樣本中的PD-L1表現量，且若PD-L1表現量為高，則該第二投予步驟可包含投予該FGFR抑制劑。
如本文中於他處所討論，PD-L1表現量可為基於H評分數值(低值包括約0至約99之H評分；中等值包括約100至約199之H評分；及高值包括約200至約300之H評分)或可為基於與參考值之比較。
在其他實施例中，該等方法可無關於癌症中的PD-L1表現而進行，且可基於生物樣本中一或多個FGFR變異體的存在而不考慮PD-L1表現。
合適的生物樣本包括但不限於血液、淋巴液、骨髓、實質腫瘤樣本、或彼等之任何組合。
所揭露之方法可用於治療各種癌症類型，包括但不限於肺癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、頭頸癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、或彼等之任何組合。在一些實施例中，該等方法可用於治療肺癌。該肺癌可係非小細胞肺癌(NSCLC)腺癌、NSCLC鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、或彼等之任何組合。因此，在一些態樣中，該等方法可用於治療NSCLC腺癌。在其他態樣中，該等方法可用於治療NSCLC鱗狀細胞癌。又在其他態樣中，該等方法可用於治療小細胞肺癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療膀胱癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療胃癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療乳癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療卵巢癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療頭頸癌。在一些實施例中，該等方法可用
於治療食道癌。在一些實施例中，該等方法可用於治療神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該等方法可用於治療上述癌症之任何組合。
評估樣本中的一或多個FGFR變異體之存在
下列用於評估生物樣本中的一或多個FGFR變異體之存在的方法同樣適用於任何上文所揭露之治療方法。
適合用於評估生物樣本中的一或多個FGFR變異體之存在的方法係描述於本文中之方法一節及美國臨時申請案62/056,159，其全部併入本文中。例如且無限制之意圖，評估生物樣本中的一或多個FGFR變異體之存在可包含下列步驟之任何組合：自該生物樣本單離RNA；自該RNA合成cDNA；及擴增該cDNA(經預先擴增或未經預先擴增)。在一些實施例中，評估生物樣本中的一或多個FGFR變異體之存在可包含：以一對結合並擴增一或多個FGFR變異體之引子來擴增來自該患者之cDNA；及判定該樣本中是否存在有一或多個FGFR變異體。在一些態樣中，該cDNA可為經預先擴增。在一些態樣中，該評估步驟可包含自該樣本單離RNA自該經單離之RNA合成cDNA、及預先擴增該cDNA。
適合用於進行擴增步驟之引子對包括但不限於揭露於美國臨時專利申請案62/056,159者，如下所例示：
FGFR3TACC3 V1 前置：GACCTGGACCGTGTCCTTACC(SEQ ID NO：1)
反置：CTTCCCCAGTTCCAGGTTCTT(SEQ ID NO：2)
FGFR3TACC3 V3 前置：AGGACCTGGACCGTGTCCTT(SEQ ID NO：3)
反置：TATAGGTCCGGTGGACAGGG(SEQ ID NO：4)
FGFR3TACC3內含子 前置：GGCCATCCTGCCCCC(SEQ ID NO：5)
反置：GAGCAGTCCAGGTCAGCCAG(SEQ ID NO：6)
FGFR3BAIAP2L1 前置：CTGGACCGTGTCCTTACCGT(SEQ ID NO：7)
反置：GCAGCCCAGGATTGAACTGT(SEQ ID NO：8)
FGFR2BICC1 前置：TGGATCGAATTCTCACTCTCACA(SEQ ID NO：9)
反置：GCCAAGCAATCTGCGTATTTG(SEQ ID NO：10)
FGFR2AFF3 前置：TGGTAGAAGACTTGGATCGAATTCT(SEQ ID NO：11)
反置：TCTCCCGGATTATTTCTTCAACA(SEQ ID NO：12)
FGFR2CASP7 前置：GCTCTTCAATACAGCCCTGATCA(SEQ ID NO：13)
反置：ACTTGGATCGAATTCTCACTCTCA(SEQ ID NO：14)
FGFR2CCDC6 前置：TGGATCGAATTCTCACTCTCACA(SEQ ID NO：15)
反置：GCAAAGCCTGAATTTTCTTGAATAA(SEQ ID NO：16)
FGFR2OFD1 前置：AGGGTGCATCAACTCATGAATTAG(SEQ ID NO：17)
反置：ACTTGGATCGAATTCTCACTCTCA(SEQ ID NO：18)
一或多個FGFR變異體之存在可在任何適合時間點評估，包括在診斷時、腫瘤切除後、第一線療法後、臨床治療期間、或彼等之任何組合。
評估癌症中的PD-L1表現
下列用於評估生物樣本中的PD-L1表現之方法同樣適用於任何上文所揭露之治療方法。
在一些實施例中，所揭露之方法可取決於來自患者之生物樣本中的PD-L1表現。因此，將醫藥有效量之阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體及醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至患者，可基於來自該患者之生物樣本中的PD-L1表現及一或多個FGFR變異體之存在。該等方法可包含評估來自患者之生物樣本中的PD-L1表現。評估PD-L1表現的生物樣本可係評估一或多個FGFR變異體之存在的相同生物樣本，或者，評估PD-L1表現的生物樣本可係評估一或多個FGFR變異體之存在的不同生物樣本。「相同生物樣本(same biological sample)」係指在其中評估PD-L1表現及FGFR變異體兩者之單一樣本。「不同生物樣本(different biological sample)」包括在不同時間點取得的相同來源樣本(血液、淋巴液、骨髓、實質腫瘤樣本等)或不同來源樣本。例如，可自患者獲得血液樣本，其用於評估PD-L1表現或一或多個FGFR變異體之存在，且在之後時間點，可自該患者獲得另一血液樣本且用於評估一或多個FGFR變異體之存在或PD-L1表現。相反地，可自患者獲得血液樣本且用於評估PD-L1表現及/或一或多個FGFR變異體之存在，且可自該患者獲得實質腫瘤樣本且用於評估一或多個FGFR變異體之存在及/或PD-L1表現。
在一些實施例中，PD-L1表現量可經轉換成H評分數值(如本文中方法一節所述者)。PD-L1表現量可經轉換成H評分數值：低PD-L1表現，其包括約0至約99之H評分；中等PD-L1表現，其包括約100至約199之H評分；或高PD-L1表現，其包括
約200至約300之H評分。可基於這些H評分治療患者。例如，若該等治療方法係於具有低H評分的患者進行，則該患者具有對應於約0至約99的H評分之PD-L1表現。若該等治療方法係於具有中等H評分的患者進行，則該患者具有對應於約100至約199的H評分之PD-L1表現。若該等治療方法係於具有高H評分的患者進行，則該患者具有對應於約200至約300的H評分之PD-L1表現。
在其他實施例中，PD-L1表現量可與PD-L1參考表現量比較。在較佳實施例中，PD-L1參考表現量可為經預先判定。例如，可使用來自不相關患者之具有低、中等及高PD-L1表現量的樣本建立參考數據組。此數據組可代表標準，藉以比較患者之間的相對PD-L1表現量及/或使用H評分法定量。在一些實施例中，PD-L1參考表現量可藉由比較經投予阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體之患者族群與經投予安慰劑之患者族群來判定。各別族群中的各患者之PD-L1表現量可根據本文中所述之方法判定。可監測患者族群之臨床結果(outcome)(例如無進展存活或整體存活)。接著，可比較相對於PD-L1表現量之患者族群的臨床結果。PD-L1參考表現量可對應一PD-L1表現量，當超過該量時，經投予阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體之患者族群在至少一個臨床結果上將展現相較於投予安慰劑之患者族群統計顯著之改善。當患者PD-L1表現量低於該PD-L1參考表現量，特別是當患者樣本中同時有一或多個FGFR變異體存在時，可表示該患者將受益於阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體與FGFR抑制劑之組合的治療。例如，在一些實施例中，該等方法可包含投予阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體及FGFR抑制劑，其中若來自該患者之生物樣本中存在有一或多個
FGFR變異體且該生物樣本中的PD-L1表現低於PD-L1參考表現量，則投予阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的該抗體及該FGFR抑制劑，其中該PD-L1參考表現量對應一PD-L1表現量，當超過該量時，單獨以阻斷PD-1與PD-L1之間交互作用的抗體治療可能具有療效。
用於判定PD-L1表現之方法包括但不限於免疫組織化學(IHC)、西方墨點法、顯微鏡檢查、免疫沉澱法、BCA檢定、分光光度法、或彼等之任何組合。評估PD-L1表現之例示性方法係描述於本文中之方法一節。
PD-L1表現可在任何適合時間點評估，包括在診斷時、腫瘤切除後、第一線療法後、臨床治療期間、或彼等之任何組合。
下列實例係經提供以進一步描述本文中所揭露之一些實施例。該等實例意欲說明而非限制所揭露之實施例。
PD-L1免疫組織化學
PD-L1免疫組織化學(IHC)係在CRO(QualTek,Newtown,PA)進行。樣本係使用CD274 PD-L1(RUO)檢定來染色。以CD274 PD-L1(RUO)檢定所染色之玻片係由一位通過專科認證之臨床病理學家(即QualTek Clinical Laboratories(CAP/CLIA facility)的醫學總監)以隨機順序及/或盲性方式檢查。整個組織切片均進行CD274 PD-L1之評估。僅評估存活組織；組織壞死區域或明顯固定不佳之區域不進行評估。
腫瘤H-Score係由四點(four-point)半定量尺度之CD274 PD-L1膜反應性強度(0：無、陰性或非特異性細胞膜染色；1+：低度或微弱強度細胞膜染色；2+：中度或中等強度細胞膜染色；及3+：高度或強烈強度細胞膜染色)以及各離散強度值的CD274 PD-L1陽性腫瘤細胞估計百分比(0至100%)來計算。
腫瘤CD274 PD-L1膜反應性係以標準H-Score來記錄，即腫瘤H-Score之最低值係0且腫瘤H-Score之最高值係300：腫瘤H-Score=([1+的陽性細胞%]*1)+([2+的陽性細胞%]*2)+([3+的陽性細胞%]*3)
次世代定序(NGS)
FGFR突變及基因擴增之NGS係由Foundation Medicine,Cambridge,MA使用FoundationOne檢測(http：//www.foundationmedicine.com)來進行。
FGFR融合
FGFR融合係使用由Janssen Oncology Translational Research所開發之專屬qRT-PCR檢定來判定，如美國臨時申請案62/056,159所述。
在具有FGFR融合及突變之腫瘤中的PD-L1表現
為了判定PD-L1表現與FGFR改變之重疊，於人腫瘤組織樣本上進行PD-L1免疫組織化學(IHC)，該等樣本後續用於評估
FGFR改變。FGFR擴增及突變係使用次世代定序(Foundation Medicine panel,FMI)鑑定。FGFR融合係使用由Janssen所開發之qRT-PCR檢定來篩選。
FGFR突變及擴增與PD-L1之相關性
PD-L1表現首先於一組120個商業來源之肺FFPE腫瘤組織中評估，包含各四十個下列肺腫瘤組織學：非小細胞肺癌(NSCLC)腺癌；NSCLC鱗狀細胞癌；及小細胞肺癌(SCLC)。FGFR突變及基因擴增係使用Foundation Medicine檢測來偵測。針對各腫瘤類型繪製PD-L1染色相對於FGFR狀態之圖(圖1)。在無FGFR突變或擴增之腫瘤中，PD-L1之表現係大量保留。在九個具有FGFR突變的樣本中，有七個樣本未觀察到PD-L1染色(78%)。九個樣本中的二個顯示極低的PD-L1染色，H評分分別係20及70。在四個具有FGFR基因擴增的樣本中，一個樣本顯示中等至高的PD-L1染色(H評分=140)，其餘三個幾乎無染色(H評分=4，n=1)。在一個同時具有FGFR突變及FGFR基因擴增的樣本中，未觀察到染色。24個腫瘤樣本的FGFR突變及擴增狀態係未知，其中九個展現PD-L1染色，H評分範圍在55至220。
膀胱及NSCLC中的FGFR融合及PD-L1表現
該組120個肺FFPE腫瘤組織後續使用Janssen開發之qRT-PCR檢定篩選FGFR融合(如美國臨時申請案：62/056,159中所述)，偵測出九個融合(表1)。NSCLC腫瘤樣本(n=80)依FGFR融合狀態區分之PD-L1表現的結果係顯示於圖2。百分之二十
三(7/31)的NSCLC腺癌樣本及52%(13/25)的NSCLC鱗狀細胞癌腫瘤樣本係呈FGFR融合陽性。所有融合陽性腺癌樣本均展現無或低的PD-L1表現，分別係6/7(86%)或1/7(14%)(表2)。融合陰性腺癌樣本顯示廣泛的PD-L1表現，自無表現(12/31,39%)、低(12/31,39%)、中(4/31,13%)、至高PD-L1表現(3/31,10%)皆有(表2)。融合陽性鱗狀細胞癌樣本之PD-L1 H評分在無表現、低、中、或高表現類別之間均等分布(各者分別為4/31,31%)(表3)。融合陰性鱗狀樣本亦顯示廣泛的H評分，自無表現(6/25,24%)、低(11/25,44%)、中(5/25,20%)、至高表現(3/25,12%)皆有(表3)。
四十五個商業來源之膀胱腫瘤係經由Foundation Medicine檢測(FMI)定序突變、進行PD-L1表現之染色、以及使用Janssen qRT-PCR檢定來篩選FGFR基因融合。45個樣本中的四十
二個(93%)係呈FGFR融合陽性。五個樣本(11%)係呈FGFR突變陽性(FGFR3-R248C或FGFR3-S249C)，彼等均亦呈FGFR融合陽性。具有FGFR改變之樣本的PD-L1染色H評分係摘列於表4，且條列於表5。在FGFR融合陽性樣本中，22/37(59%)係呈PD-L1染色陰性。十個FGFR融合陽性樣本(27%)表現低量PD-L1，且五個樣本(14%)顯示高PD-L1表現。所有在相同腫瘤樣本中同時具有FGFR突變及FGFR融合之樣本(n=5)係呈PD-L1染色陰性。整體上，PD-L1染色未存在於64%(27/42)的具有FGFR改變之膀胱樣本中，請記得此樣本組中的幾乎所有腫瘤均呈FGFR融合陽性。
七個商業來源之具有FGFR融合的轉移性NSCLC樣本(Janssen)可提供FGFR突變及PD-L1表現數據。在4/7(57%)的樣本中，未觀察到PD-L1染色。二個樣本展現極低的PD-L1染色，H評分係4及15。一個樣本顯示中度PD-L1，H評分係160。有趣的是，具有中等PD-L1染色之FGFR融合陽性樣本帶有FGFR4 V550I突變，此係FGFR看門(gatekeeper)殘基突變，具有賦予抗酪胺酸激酶抑制劑抗性之潛力。
整體上，這些數據顯示大部分帶有FGFR改變之商業可獲得腫瘤樣本具有極少PD-L1表現或不表現PD-L1。
FGFR體外實驗
為了判定JNJ427564493對體外免疫細胞存活性的效果，在漸增濃度之JNJ42756493存在下，將來自正常捐贈者的周邊血液單核細胞(PBMC)用抗CD3抗體刺激以活化T細胞。也包括未經刺激之PBMC，以判定JNJ42756493是否影響未經活化之免疫族群。細胞存活性係在6天期間的四個不同時間點評估。圖3顯示在漸增濃度之JNJ42756493(最高達1μM)存在下處理後第1、2、5及6日的發光信號，其作為細胞存活性之量測。經刺激組及未經刺激組兩者在所有測試時間點下，隨著化合物濃度增加，細胞存活性仍為恆定。這些數據顯示加入JNJ42756493未損及免疫細胞存活性。
接下來在二個體外功能性檢定中分析測試JNJ42756493對抗PD-1抗體之活性的影響：混合淋巴球反應(MLR)；及巨細胞病毒(CMV)抗原檢定。針對MLR檢定，將CD4+ T細胞用同種異體樹突細胞來刺激，導致T細胞活化及IFN-γ分泌。在此檢定中，抗PD-1抗體造成IFN-γ量的劑量依賴性增加(圖4，單獨PD-1)。當T細胞及DC用0.01、1或100nM的JNJ42756493來處理時，IFN-γ量係類似於未經處理樣本中所觀察者(圖4，單獨JNJ-493相對於對照)，顯示FGFR抑制不影響T細胞活化。又，JNJ42756493與抗PD-1抗體之組合造成如用抗PD-1單獨處理所觀察到之類似IFN-γ分泌(圖4，JNJ-493+抗PD-1，相較於單獨PD-1)。這些結果顯示，在MLR檢定中，JNJ42756493不損及抗PD-1抗體之功能性活性。
在CMV檢定中，來自CMV反應性捐贈者之PBMC係藉由加入CMV抗原來刺激。CMV反應性T細胞係活性、擴增且
分泌促發炎性細胞介素，例如IFN-γ。在抗PD-1抗體存在下，CMV刺激使分泌顯著較高量之IFN-γ(圖5，單獨PD-1)。相反地，單獨JNJ42756493對細胞介素之量不具有影響(圖5，單獨JNJ-493)。同樣地，JNJ42756493與抗PD-1抗體之組合導致類似的IFN-γ增加，如用單獨抗PD-1所見者(圖5，JNJ42756493+抗PD-1，相較於單獨PD-1)。這些數據顯示，在CMV檢定中，JNJ42756493不影響抗PD-1抗體之活性。
所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解到可以對較佳實施例做出許多變化及修改且可在不背離本發明精神的情況下做出該等變化及修改。因此，文後所附申請專利範圍是要含括所有此類相等變異，其係屬於本發明的真實精神及範疇。
本文件中所引用或描述之各個專利、專利申請案、及公開案之揭露內容其全文皆以引用方式併入本文中。
FGFR融合基因的核苷酸序列
FGFR融合cDNA的核苷酸序列係提供於表6中。劃底線的序列對應FGFR3或FGFR2任一者，黑色序列代表融合夥伴且斜體字體的序列代表FGFR3基因的內含子序列。
本申請案含有序列表，其已經以ASCII格式藉由電子方式提交且其全文以引用方式併入本文中。該ASCII副本(建立於2016年3月22日)被命名為PRD3366USNP_SL.txt且檔案大小為53,086位元組。
<110> 卡奇拉傑亞拉卡許(KARKERA,JAYAPRAKASH)
普拉特羅蘇索黑素斯(PLATERO,SUSO JESUS)
維羅納拉路卡(VERONA,RALUCA)
羅倫茲馬休V(LORENZI,MATTHEW V.)
<120> 用於治療癌症之FGFR/PD-1組合療法
<130> PRD3366USNP
<140>
<141>
<150> 62/142,569
<151> 2015-04-03
<160> 27
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 1
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 2
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 3
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 4
<210> 5
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 5
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 6
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 7
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 8
<210> 9
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 9
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 10
<210> 11
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 11
<210> 12
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 12
<210> 13
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 13
<210> 14
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 14
<210> 15
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 15
<210> 16
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 16
<210> 17
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 17
<210> 18
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成引子
<400> 18
<210> 19
<211> 2850
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成聚核苷酸
<400> 19
<210> 20
<211> 2955
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成聚核苷酸
<400> 20
<210> 21
<211> 4462
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成聚核苷酸
<400> 21
<210> 22
<211> 3765
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成聚核苷酸
<400> 22
<210> 23
<211> 4989
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成聚核苷酸
<400> 23
<210> 24
<211> 5109
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成聚核苷酸
<400> 24
<210> 25
<211> 3213
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成聚核苷酸
<400> 25
<210> 26
<211> 3423
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成聚核苷酸
<400> 26
<210> 27
<211> 5229
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列說明：合成聚核苷酸
<400> 27
Claims (32)
- 一種組合物於製造治療患者之癌症的醫藥品之用途，其中組合物包含：醫藥有效量之抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或彼等之組合及醫藥有效量之FGFR抑制劑，其中若來自該患者之生物樣本中存在有一或多個FGFR變異體，則投予該抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或彼等之組合及該FGFR抑制劑，其中該一或多個FGFR變異體包含FGFR融合基因、FGFR突變、或彼等之組合，其中該FGFR融合基因係FGFR2：AFF3；FGFR2：BICC1；FGFR2：CASP7；FGFR2：CCDC6；FGFR2：OFD1；FGFR3：BAIAP2L1；FGFR3：TACC3-內含子；FGFR3：TACC3V1；FGFR3：TACC3V3；或彼等之組合，且其中該FGFR突變係FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G370C、FGFR Y373C，或彼等之組合；且其中該FGFR抑制劑係式(I)化合物：
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其進一步包含在投予醫藥品前評估該生物樣本中一或多個FGFR變異體之存在。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其進一步包含評估該生物樣本中之PD-L1表現。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該生物樣本係血液、淋巴液、骨髓、實質腫瘤樣本、或彼等之任何組合。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中若在該生物樣本中之PD-L1表現為低，則進行投予醫藥品。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該癌症係肺癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、頭頸癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、或彼等之任何組合。
- 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)腺癌、NSCLC鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、或彼等之任何組合。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該抗體係抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
- 一種組合物於製造治療患者之癌症的醫藥品之用途，其中組合物包含：醫藥有效量之抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或彼等之組合及醫藥有效量之FGFR抑制劑；其中治療包含：將醫藥有效量之抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或彼等之組合投予至患者；監測該抗體之效力；及若該抗體係無效的，評估來自該患者之生物樣本中的一或多個FGFR變異體之存在；且若該樣本中存在有該一或多個FGFR變異體，則將醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至該患者，其中該一或多個FGFR變異體包 含FGFR融合基因、FGFR突變、或彼等之組合，其中該FGFR融合基因係FGFR2：AFF3；FGFR2：BICC1；FGFR2：CASP7；FGFR2：CCDC6；FGFR2：OFD1；FGFR3：BAIAP2L1；FGFR3：TACC3-內含子；FGFR3：TACC3V1；FGFR3：TACC3V3；或彼等之組合，且其中該FGFR突變係FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G370C、FGFR Y373C，或彼等之組合；且其中該FGFR抑制劑係式(I)化合物：
- 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該評估步驟進一步包含測量該生物樣本中的PD-L1表現量，且其中若PD-L1表現量為低，則該第二投予步驟包含投予該FGFR抑制劑。
- 如申請專利範圍第9或10項所述之用途，其中該生物樣本係血液、淋巴液、骨髓、實質腫瘤樣本、或彼等之任何組合。
- 如申請專利範圍第9或10項所述之用途，其中該癌症係肺癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、頭頸癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、或彼等之任何組合。
- 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中該肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)腺癌、NSCLC鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、或彼等之任何組合。
- 如申請專利範圍第9或10項所述之用途，其中該抗體係抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
- 一種用於治療患者之癌症之組合物，其包含抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或彼等之組合及FGFR抑制劑，其中一或多個FGFR變異體存在於患者之生物樣本中，其中該一或多個FGFR變異體包含FGFR融合基因、FGFR突變、或彼等之組合，其中該FGFR融合基因係FGFR2：AFF3；FGFR2：BICC1；FGFR2：CASP7；FGFR2：CCDC6；FGFR2：OFD1；FGFR3：BAIAP2L1；FGFR3：TACC3-內含子；FGFR3：TACC3V1；FGFR3：TACC3V3；或彼等之組合，且其中該FGFR突變係FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G370C、FGFR Y373C，或彼等之組合；且其中該FGFR抑制劑係式(I)化合物：
- 如申請專利範圍第15項所述之組合物，其中進一步包含在使用步驟前評估該生物樣本中一或多個FGFR變異體之存在。
- 如申請專利範圍第15或16項所述之組合物，其中進一步包含評估已由患者取得之該生物樣本中之PD-L1表現。
- 如申請專利範圍第17項所述之組合物，其中該一或多個FGFR變異體和PD-L1之生物樣本是相同的生物樣品。
- 如申請專利範圍第17項所述之組合物，其中該一或多個FGFR變異體和PD-L1之生物樣本是不同的生物樣品。
- 如申請專利範圍第15或16項所述之組合物，其中該生物樣本係血液、淋巴液、骨髓、實質腫瘤樣本、或彼等之任何組合。
- 如申請專利範圍第15或16項所述之組合物，其中若在該生物樣本中之PD-L1表現為低，則進行使用步驟。
- 如申請專利範圍第15或16項所述之組合物，其中該癌症係肺癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、頭頸癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、或彼等之任何組合。
- 如申請專利範圍第22項所述之組合物，其中該肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)腺癌、NSCLC鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、或彼等之任何組合。
- 如申請專利範圍第15或16項所述之組合物，其中該抗體係抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
- 一種用於治療患者之癌症之組合物，其係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或彼等之組合及FGFR抑制劑之組合物，其中該癌症治療包含：將醫藥有效量之抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或彼等之組合投予至患者；監測該抗體之效力；及若該抗體係無效的，評估來自該患者之生物樣本中的一或多個FGFR變異體之存在；且 若該樣本中存在有該一或多個FGFR變異體，則將醫藥有效量之FGFR抑制劑投予至該患者；其中該一或多個FGFR變異體包含FGFR融合基因、FGFR突變、或彼等之組合，其中該FGFR融合基因係FGFR2：AFF3；FGFR2：BICC1；FGFR2：CASP7；FGFR2：CCDC6；FGFR2：OFD1；FGFR3：BAIAP2L1；FGFR3：TACC3-內含子；FGFR3：TACC3V1；FGFR3：TACC3V3；或彼等之組合，且其中該FGFR突變係FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G370C、FGFR Y373C，或彼等之組合；且其中該FGFR抑制劑係式(I)化合物：
- 如申請專利範圍第25項所述之組合物，其中該評估步驟進一步包含測量該生物樣本中的PD-L1表現量，且其中若PD-L1表現量為低，則該第二投予步驟包含投予該FGFR抑制劑。
- 如申請專利範圍第26項所述之組合物，其中該一或多個FGFR變異體和PD-L1之生物樣本是相同的生物樣品。
- 如申請專利範圍第26項所述之組合物，其中該一或多個FGFR變異體之生物樣品和PD-L1表現之生物樣本是不同的。
- 如申請專利範圍第27或28項所述之組合物，其中該生物樣本係血液、淋巴液、骨髓、實質腫瘤樣本、或彼等之任何組合。
- 如申請專利範圍第27或28項所述之組合物，其中該癌症係肺癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、頭頸癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、或彼等之任何組合。
- 如申請專利範圍第30項所述之組合物，其中該肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)腺癌、NSCLC鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、或彼等之任何組合。
- 如申請專利範圍第27或28項所述之組合物，其中該抗體係抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562142569P | 2015-04-03 | 2015-04-03 | |
| US62/142,569 | 2015-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201642903A TW201642903A (zh) | 2016-12-16 |
| TWI703984B true TWI703984B (zh) | 2020-09-11 |
Family
ID=57132876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW105110210A TWI703984B (zh) | 2015-04-03 | 2016-03-31 | 用於癌症治療之fgfr/pd-1組合療法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR104172A1 (zh) |
| TW (1) | TWI703984B (zh) |
| UY (1) | UY36600A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023045266A1 (zh) * | 2021-09-23 | 2023-03-30 | 澳门大学 | Fgfr及其相关信号通路抑制剂在制备治疗fgfr2突变型肿瘤的药物中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011135376A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazolyl quinazoline kinase inhibitors |
| TW201536808A (zh) * | 2014-01-24 | 2015-10-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | 針對ｐｄ－１之抗體分子及其用途 |
-
2016
- 2016-03-31 TW TW105110210A patent/TWI703984B/zh active
- 2016-04-01 AR ARP160100891A patent/AR104172A1/es unknown
- 2016-04-01 UY UY0001036600A patent/UY36600A/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011135376A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazolyl quinazoline kinase inhibitors |
| TW201536808A (zh) * | 2014-01-24 | 2015-10-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | 針對ｐｄ－１之抗體分子及其用途 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023045266A1 (zh) * | 2021-09-23 | 2023-03-30 | 澳门大学 | Fgfr及其相关信号通路抑制剂在制备治疗fgfr2突变型肿瘤的药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UY36600A (es) | 2016-09-30 |
| AR104172A1 (es) | 2017-07-05 |
| TW201642903A (zh) | 2016-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230030983A1 (en) | Fgfr/pd-1 combination therapy for the treatment of cancer | |
| Catenacci et al. | Margetuximab plus pembrolizumab in patients with previously treated, HER2-positive gastro-oesophageal adenocarcinoma (CP-MGAH22–05): A single-arm, phase 1b–2 trial | |
| Schuler et al. | Molecular correlates of response to capmatinib in advanced non-small-cell lung cancer: clinical and biomarker results from a phase I trial | |
| Diakos et al. | Cancer-related inflammation and treatment effectiveness | |
| KR20170094165A (ko) | 화학요법-내성 암을 치료 및 진단하는 조성물 및 방법 | |
| Mauri et al. | Oxaliplatin retreatment in metastatic colorectal cancer: Systematic review and future research opportunities | |
| US20200171149A1 (en) | Combination therapy for non-small cell lung cancer positive for egfr mutation | |
| Sabbah et al. | RTK inhibitors in melanoma: from bench to bedside | |
| Zaryouh et al. | Recent insights in the PI3K/Akt pathway as a promising therapeutic target in combination with EGFR‐targeting agents to treat head and neck squamous cell carcinoma | |
| Zhang et al. | Recent progress and advances in HGF/MET-targeted therapeutic agents for cancer treatment | |
| KR20210041571A (ko) | 역형성 림프종 키나아제 억제제와 조합하여 egf/egfr 경로를 억제하기 위한 방법 및 조성물 | |
| Kanbe et al. | Immunohistological analysis of synovium treated with abatacept in rheumatoid arthritis | |
| Tamura et al. | A critical overview of targeted therapies for vestibular schwannoma | |
| Fong et al. | HER2 Inhibition in Gastric Cancer—Novel Therapeutic Approaches for an Established Target | |
| Gao et al. | CLDN18. 2 and 4-1BB bispecific antibody givastomig exerts antitumor activity through CLDN18. 2-expressing tumor-directed T-cell activation | |
| JP2019519772A (ja) | Ｈｅｒ２及びｈｅｒ３の経路サブタイピングに基づく乳癌患者の薬物療法の選択方法 | |
| He et al. | MRTX-500 phase 2 trial: sitravatinib with nivolumab in patients with nonsquamous NSCLC progressing on or after checkpoint inhibitor therapy or chemotherapy | |
| CN110208535A (zh) | 基于caix分级的癌症治疗 | |
| TWI703984B (zh) | 用於癌症治療之fgfr/pd-1組合療法 | |
| CN110191897A (zh) | 用于预防暴露于诱导p38活化的癌症治疗的受试者的转移的治疗 | |
| Candido et al. | Drugging hijacked kinase pathways in pediatric oncology: Opportunities and current scenario | |
| Dean et al. | Targeted therapies in epithelial ovarian cancer | |
| Ascierto et al. | Perspectives in Melanoma: meeting report from the Melanoma Bridge (December 1st–3rd, 2022—Naples, Italy) | |
| KR20200106921A (ko) | 암을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법 | |
| Ascierto et al. | Perspectives in immunotherapy: meeting report from the immunotherapy bridge (December 2nd–3rd, 2020, Italy) |