KR20150089053A - 조합 요법 - Google Patents

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KR20150089053A
KR20150089053A KR1020157016810A KR20157016810A KR20150089053A KR 20150089053 A KR20150089053 A KR 20150089053A KR 1020157016810 A KR1020157016810 A KR 1020157016810A KR 20157016810 A KR20157016810 A KR 20157016810A KR 20150089053 A KR20150089053 A KR 20150089053A
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cancer
inhibitor
compound
pharmaceutically acceptable
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KR1020157016810A
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쉬방 도쉬
선규 김
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노파르티스 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 (1) CDK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 작용제 및 (2) mTOR 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제2 작용제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.

Description

조합 요법 {COMBINATION THERAPY}
본 발명은 암의 치료를 위한 CDK 억제제 및 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR) 억제제를 포함하는 제약 조합물; 암의 치료에서의 이러한 조합물의 용도; 및 이러한 치료를 필요로 하는 암을 앓는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 유효 용량의 CDK 억제제 및 mTOR 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
CDK 억제제
종양 발생은 CDK 및 그의 조절제의 유전자 변경 및 탈조절과 밀접하게 연관되며, 이는 CDK의 억제제가 유용한 항암 치료제일 수 있음을 시사한다. 실제로, 초기의 결과들은 형질전환된 세포와 정상 세포가, 예를 들어 시클린 D/CDK4/6에 대한 그들의 요건에 있어서 상이하며, 통상의 세포독성 및 세포증식억제 약물에서 관찰되는 일반적인 숙주 독성이 없는 신규 항신생물제를 개발하는 것이 가능할 수 있음을 시사한다.
CDK의 기능은, 예를 들어 망막모세포종 단백질, 라민, 히스톤 H1, 및 유사분열 방추의 구성성분을 비롯한 특정 단백질을 인산화시켜 이들을 활성화 또는 탈활성화시키는 것이다. CDK에 의해 매개되는 촉매 단계는 ATP로부터 거대분자 효소 기질로의 인산-전달 반응을 수반한다. 여러 군의 화합물 (예를 들어 문헌 [Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634]에서 검토됨)이 CDK-특이적 ATP 길항작용에 의해 항증식 특성을 갖는 것으로 발견되었다.
분자 수준에서의 CDK/시클린 복합체 활성의 매개는 일련의 자극 및 억제 인산화 또는 탈인산화 사건을 필요로 한다. CDK 인산화는 CDK 활성화 키나제 (CAK) 및/또는 wee1, Myt1 및 Mik1과 같은 키나제의 군에 의해 수행된다. 탈인산화는 포스파타제, 예컨대 cdc25 (a & c), pp2a 또는 KAP에 의해 수행된다.
CDK/시클린 복합체 활성은 하기 2종 패밀리의 내인성 세포 단백질성 억제제에 의해 추가로 조절될 수 있다: Kip/Cip 패밀리 또는 INK 패밀리. INK 단백질은 CDK4 및 CDK6에 특이적으로 결합한다. p16ink4 (MTS1로도 공지됨)는 다수의 원발성 암에서 돌연변이되거나 결실된 잠재적인 종양 억제 유전자이다. Kip/Cip 패밀리는 p21Cip1, Waf1, p27Kip1 및 p57kip2와 같은 단백질을 포함하며, 여기서 p21은 p53에 의해 유도되고 CDK2/시클린(E/A) 복합체를 불활성화시킬 수 있다. 비전형적으로 낮은 수준의 p27 발현이 유방암, 결장암 및 전립선암에서 관찰된 바 있다. 반대로 고형 종양에서의 시클린 E의 과다 발현이 불량한 환자 예후와 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 시클린 D1의 과다 발현은 식도, 유방, 편평세포 및 비-소세포 폐 암종과 연관되었다.
증식 세포에서 세포 주기를 조정하고 구동하는데 있어서의 CDK 및 그의 연관 단백질의 중추적 역할이 상기 요약되어 있다. CDK가 주요 역할을 하는 일부 생화학적 경로가 또한 기재되어 있다. 따라서, 일반적으로 CDK 또는 특이적 CDK를 표적화하는 치료제를 사용하는 증식성 장애, 예컨대 암의 치료를 위한 단독요법의 개발이 잠재적으로 매우 바람직하다. 따라서, 인간 질환을 치료하기 위한 신규 치료제를 발견하는 것이 계속 요구되고 있다.
mTOR 억제제
mTOR은 주로 세포의 세포질에서 발견되는 키나제 단백질이다. 이는 세포 증식, 혈관신생 및 세포 대사와 관련된 다수의 생물학적 과정의 중추적 조절제로서의 역할을 한다. mTOR은 리보솜을 포함하는 세포의 번역 기구를 켜고 끔으로써 주로 영향을 미치고, 단백질 합성을 담당한다. mTOR은 다수의 세포 신호전달 경로를 위한 수렴의 주요한 세포내 지점이다. mTOR은 세포에서 mTOR로부터 상류에 위치한 이러한 경로를 통해 전송된 활성화 또는 억제 신호에 반응하여 그의 조절 기능을 수행한다. 이러한 다양한 신호전달 경로는 다양한 성장 인자 (혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 표피 성장 인자 (EGF), 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1) 포함), 호르몬 (에스트로겐, 프로게스테론), 및 영양소 (글루코스, 아미노산) 또는 산소의 존재 또는 부재에 의해 활성화된다. 이러한 신호전달 경로 중 하나 이상은 많은 상이한 유형의 암을 갖는 환자에서 비정상적으로 활성화될 수 있어, 탈조절된 세포 증식, 종양 혈관신생 및 비정상 세포 대사를 초래한다.
암 환자를 위한 다수의 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이고 안전한 치료제에 대한 필요성, 및 조합 요법에서의 그의 우선적인 사용에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 (1) CDK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 작용제 및 (2) mTOR 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제2 작용제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 상기 조합물을 사용하는 고형 종양 및 혈액 악성종양의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 예를 들어 ER+ 유방암, 횡문근양 종양과 같은 과다증식성 질환의 관리에서의, 그의 조합물의 용도에 관한 것이다.
이러한 조합물은 암의 치료를 위해 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 것일 수 있다.
한 실시양태에서, CDK 억제제는 CDK4/6 억제제이다.
CDK4/6 억제제는, 예를 들어 하기 화학식 A에 의해 나타내어지는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염(들)일 수 있다.
<화학식 A>
Figure pct00001
또 다른 실시양태에서, mTOR 억제제는 화학 명칭 ((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온)을 가지며 하기 구조에 의해 나타내어지는 에베롤리무스 (이하 화합물 B로 지칭됨)이다:
Figure pct00002
본 발명은 추가로 암의 치료에 사용하기 위한 상기 제약 조합물(들)에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 바람직하게는 인간에게 상기 제약 조합물(들)을 연합 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 제약 조합물(들)에서의 화합물들은 단일 제약 조성물로서, 개별 조성물로서, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 제약 조합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
도 1-4는 2종의 ER+ 유방암 세포주 T-47D 및 MCF-7, 및 2종의 횡문근양 종양 세포주 A204 및 G401에서의 조합 연구를 제시한다. 이 조합물에 대한 상승작용 스코어는 모든 경우에 화합물 A 및 화합물 B의 공-치료가 상승작용적 성장 억제를 유도하는 것으로 나타낸다.
도 5는 생체내 MCF7 종양 이종이식편 모델에서의 화합물 A 및 화합물 B 조합의 효과를 제시한다.
하기 일반적 정의는 본 발명을 보다 잘 이해하도록 제공된다:
"조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 또는 화합물과 조합 파트너 (예를 들어 하기에 설명되는 바와 같은 또 다른 약물, "치료제" 또는 "공동-작용제"로도 지칭됨)가 동시에 독립적으로, 또는 시간 간격 이내에 개별적으로 (특히 이러한 시간 간격이 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내도록 하는 경우) 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 비-고정 조합물 (또는 부분들의 키트)을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "조합 투여" 등은 이를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어 환자)에게 선택된 조합 파트너를 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도되며, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하고자 한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 A의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 단일 개체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물" 또는 "부분들의 키트"는 활성 성분, 예를 들어 화학식 A의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 특정한 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 개별 개체로서 환자에게 투여되며, 이러한 투여가 환자의 신체에서 치료상 유효한 수준의 2종의 화합물을 제공하는 것을 의미한다.
"치료"는 암 질환 또는 장애의 예방적 및 치유적 치료 (경감, 치유, 증상-완화, 증상-감소를 포함하나 이에 제한되지는 않음) 뿐만 아니라 그의 진행의 지연을 포함한다. 용어 "예방적"은 암의 발병 또는 재발의 예방을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "진행의 지연"은 치료할 암의 전구-단계 또는 초기 단계 (상응하는 암의 전구-형태가 진단됨)에 있는 환자에게 및/또는 상응하는 암이 발병할 것으로 예상되는 상태로 진단된 환자에서 조합물을 투여하는 것을 의미한다.
"제약 제제" 또는 "제약 조성물"은 온혈동물, 예를 들어, 인간에게 투여하기 위한, 적어도 하나의 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭한다.
"공-투여하다", "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도되며, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하고자 한다.
"제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및 다른 문제가 되는 합병증이 없이 포유동물, 특히 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"치료상 유효한"은 바람직하게는 암의 진행에 대하여 치료적으로, 또는 더 넓은 의미에서는 또한 예방적으로 유효한 치료제의 양에 관한 것이다.
"연합 치료상 유효한"은 치료제들이 치료할 온혈 동물, 특히 인간 내에서 이들이 선호하는 시간 간격으로 개별적으로 (시차를 둔 방식으로, 특히 순서-특이적 방식으로) 제공되어, 여전히 (바람직하게 상승작용적) 상호작용을 나타낼 수 있는 것을 의미한다. 이것이 사실인지 여부는 특히, 두 화합물이 적어도 특정의 시간 간격 동안 치료할 인간의 혈액 중에 존재한다는 것을 보여주는 혈액 수준을 추적함으로써 결정될 수 있다.
"단일 제약 조성물"은 유효량의 두 치료제를 환자에게 전달하도록 제제화된 단일 담체 또는 비히클을 지칭한다. 단일 비히클은 임의의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 유효량의 각각의 작용제를 전달하도록 설계된다. 일부 실시양태에서, 비히클은 정제, 캡슐, 환제 또는 패치이다. 다른 실시양태에서, 비히클은 용액 또는 현탁액이다.
"용량 범위"는 명시된 치료제 양의 허용가능한 변화의 상한치 및 하한치를 지칭한다. 전형적으로, 명시된 범위 이내의 임의의 양의 작용제의 용량이 치료 중인 환자에게 투여될 수 있다.
"대상체", "환자" 또는 "온혈 동물"은 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트, 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어, 뇌 종양 질환을 앓거나, 뇌 종양 질환을 앓을 위험에 있거나, 또는 잠재적으로 뇌 종양 질환을 앓을 가능성이 있는 인간이다. 특히 바람직한 대상체 또는 온혈 동물은 인간이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 통상적으로 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 보다 바람직하게는 10% 이내, 가장 바람직하게는 또한 5% 이내를 의미한다. 대안적으로, 특히 생물계에서 용어 "약"은 주어진 값의 대략 로그값 (즉, 한 자릿수) 이내, 바람직하게는 2배 이내를 의미한다.
본 발명은 (1) CDK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (2) mTOR 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
이러한 조합물은 암의 치료를 위해 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 것일 수 있다.
한 실시양태에서, CDK 억제제는 CDK4/6 억제제이다.
CDK4/6 억제제는, 예를 들어 하기 화학식 A에 의해 나타내어지는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염(들)일 수 있다.
<화학식 A>
Figure pct00003
한 실시양태에서, mTOR 억제제는 화학 명칭 ((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온)을 가지며 하기 구조에 의해 나타내어지는 에베롤리무스 (이하 화합물 B로 지칭됨)이다:
Figure pct00004
본 발명은 추가로 암의 치료에 사용하기 위한 상기 제약 조합물(들)에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 바람직하게는 인간에게 상기 제약 조합물(들)을 연합 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 제약 조합물(들)에서의 화합물들은 단일 제약 조성물로서, 개별 조성물로서, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 제약 조합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
화합물 A 및 B는 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 구체적으로, 화합물 A는 WO2010/020675의 실시예 74로서 개시되어 있다.
마찬가지로, 그의 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체, 뿐만 아니라 존재하는 경우에 상기 개시된 화합물의 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 용매화물, 수화물 및 다형체가 포함되며, 이들은 그 내에 개시되어 있다. 본 발명의 조합물에서 활성 성분으로 사용되는 화합물은 각각 인용 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다. 또한, 상기 제시된 2종 초과의 개별 활성 성분의 조합물이 본 발명의 범위 내에 존재하고, 즉 본 발명의 범위 내의 제약 조합물은 3종 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 조합물(들)은 유익한 치료적 특성, 예를 들어 상승작용적 상호작용, 강한 시험관내 또는 생체내 항증식 활성 및/또는 강한 시험관내 또는 생체내 항종양 반응을 가지며, 이는 상기를 암의 치료에 특히 유용하게 하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 조합물을 사용하여 치료될 수 있는 적합한 암은 육종, 림프종, 폐암, 기관지암, 전립선암, 유방암 (산발성 유방암 및 코우덴병 환자 포함), 췌장암, 위장암, 결장암, 직장암, 결장암, 결장직장 선종, 갑상선암, 간암, 간내 담관암, 간세포암, 부신암, 위암, 위의 암, 신경교종, 교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 방광암, 자궁체부암, 자궁경부암, 질암, 난소암, 다발성 골수종, 식도암, 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 뇌암, 뇌 암종, 구강 및 인두암, 후두암, 소장암, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 융모성 결장 선종, 신생물, 상피 특징의 신생물, 유방 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 종양 질환 (고형 종양 포함), 경부 또는 두부의 종양, 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 골수 화생을 동반한 골수섬유증, 및 발덴스트룀병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암, 종양, 종양 질환, 육종 또는 암이 언급되는 경우에, 또한 최초의 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이가 종양 및/또는 전이의 위치에 관계없이 대안적으로 또는 추가적으로 암시된다.
특정한 실시양태에서, 암은 유방암이다. 특히, 암은 호르몬 수용체 양성, PIK3CA의 돌연변이, 또는 그의 조합을 갖는 유방암이다. 보다 구체적으로, 암은 에스트로겐 수용체 양성 (+) 유방암이다.
추가 실시양태에서, 암은 호르몬 요법 (예를 들어, 에스트로겐 또는 프로게스테론)을 사용한 치료에 저항성인 호르몬 수용체 양성 (+) 유방암이다. "호르몬 요법을 사용한 치료에 저항성인" 암은, 이전 호르몬 요법을 사용한 치료에 유리하게 반응하는데 실패하거나, 또는 대안적으로 호르몬 요법에 유리하게 반응한 후에 재발 또는 악화되는 암 또는 종양을 지칭한다. 암 또는 종양은 치료 초기에 저항성 또는 불응성일 수 있거나, 또는 치료 동안에 저항성 또는 불응성이 될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 암은 횡문근양 종양, 특히 악성 횡문근양 종양이다.
본 발명의 한 목적은 암을 표적화 또는 예방하는데 있어서 연합 치료상 유효한 양의 본 발명의 각각의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물에서의 작용제는 단일 제약 조성물로 함께, 둘 이상의 개별 단위 투여 형태로 개별적으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
작용제의 개별 투여 또는 고정 조합물로의 투여를 위한 제약 조성물, 즉 본 발명에 따른 적어도 2종의 치료제를 포함하는 단일 생약 조성물은 그 자체가 공지되어 있는 방식으로 제조될 수 있고, 포유 동물 (온혈 동물), 예컨대 인간을 비롯한 대상체에게 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 국소, 및 비경구 투여에 적합한 것이며, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같이, 치료 유효량의 적어도 하나의 약리학상 활성인 조합물 파트너만을 단독으로, 또는 경장 또는 비경구 적용에 특히 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 포함한다. 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 활성 성분(들)을 함유한다.
경장 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법을 위한 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제, 앰플, 주사액 또는 주사가능한 현탁액 중의 것이다. 국소 투여는, 예를 들어 피부 또는 눈에, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 한다. 달리 나타내지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조된다. 필요 유효량이 복수의 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있기 때문에, 각각의 투여 형태의 개별 용량으로 함유된 각각의 작용제의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없는 것으로 인식될 것이다.
제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 하나 또는 두 조합 파트너를 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 희석제의 예는 락토스, 덱스트로스, 만니톨, 및/또는 글리세롤, 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 결합제의 예는 규산알루미늄마그네슘, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 원하는 경우에, 제약상 허용되는 붕해제는 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비경구로 투여가능한 조성물의 형태 또는 주입 용액의 형태로 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다.
특히, 치료 유효량의 본 발명의 조합물의 조합 파트너 각각은 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있고, 상기 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 암을 예방 또는 치료하는 방법은 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 작용제를 투여하는 것, 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 작용제를 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로, 연합 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승작용적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량으로 또는 간헐적 투여량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별 조합 파트너는 요법의 기간 동안 상이한 시간에 개별적으로, 또는 분할 또는 단일 조합 형태로 공동으로 투여될 수 있다. 게다가, 용어 투여는 또한 조합 파트너 그 자체로 생체내 전환되는 조합 파트너의 전구약물의 사용을 포괄한다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 이러한 요법 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에서 사용되는 조합 파트너 작용제 각각의 유효 투여량은 사용되는 특정한 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료할 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 관련 기술분야의 의사, 임상의 또는 수의사는 상태를 예방하거나 호전시키거나 또는 그의 진행을 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 효능을 나타내는 범위 내에서 약물 농도를 달성하는 최적의 정확성을 위해서는, 표적 부위의 약물 이용률에 대한 역학을 기초로 한 요법이 요구된다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거에 대한 고려를 포함한다.
추가의 이익은 본 발명의 조합물의 활성 성분의 보다 낮은 용량이 사용될 수 있는 것, 예를 들어 투여량이 종종 보다 적게 요구될 뿐만 아니라, 덜 빈번하게 적용되는 것, 또는 부작용의 발생률을 감소시키기 위해 사용될 수 있는 것이다. 이는 치료할 환자의 필요 및 요건에 따른다.
작용제의 조합물은 동일한 제약 제제로, 또는 조합 파트너가 독립적으로, 또는 구별되는 양의 조합 파트너를 포함하는 상이한 고정 조합물의 사용에 의해, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 의미에서 조합 제제 "부분들의 키트" 형태로 조합될 수 있다. 이어서, 부분들의 키트의 부분들은, 예를 들어 동시에 또는 시차를 두고, 즉 상이한 시점에 및 부분들의 키트의 임의의 부분들에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 화합물, 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제2 화합물, 및 암을 치료하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물 또는 다른 라벨링을 포함하는 키트에 관한 것이다.
하기 실시예는 상기 기재된 본 발명을 예시하지만; 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조합물의 유익한 효과는 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 다른 시험 모델에 의해 또한 결정될 수 있다.
실시예 1
하기 실험 절차는 ER+ 유방암 또는 횡문근양 종양의 치료에서 조합물로의 화합물 A 및 화합물 B의 효능 및 항증식 활성을 증명하기 위해 수행하였다.
T-47D 및 MCF-7은 2종의 ER+ 유방암 세포주였다.
A204 및 G401T-47D는 2종의 횡문근양 종양 세포주였다.
화합물 A와 화합물 B 사이의 조합물에 대한 성장 억제 효과 (억제) 및 상승작용 측정 (ADD 초과/로에베 초과)의 표면 플롯을 제시하였다. "억제" 플롯에서, 최좌측 칼럼 및 최하단 열은 각각 단일 작용제로서의 화합물 A 및 화합물 B에 의한 성장 억제를 제시하였다. 2종의 화합물의 조합은 매트릭스 포맷으로 되어있으며, 여기서 그리드에서의 각 지점은 X 및 Y 축 상의 상응하는 지점 상에 제공된 단일 작용제의 농도를 함유하였다. 각 지점에 대해 달성된 성장 억제의 백분율을 작은 박스 내에 수치적으로 제공하였으며, 색을 사용하여 도식적으로 도시하였다. "초과" 플롯에서, 각 조합 지점에서의 성장의 초과 억제를 보다 큰 상승작용적 활성을 나타내는 보다 큰 수 및 보다 밝은 색을 사용하여 수치적으로 및 도식적으로 제시하였다. 0이거나 이에 근사한 수는 상가작용을 나타내고, 0 미만의 수는 길항작용의 영역을 나타낸다. 모든 계산 및 도식적 도시는 이전에 문헌 [Lehar et al. (Lehar J, Krueger AS, Avery W, et al. (2009) Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity. Nat Biotechnol 27, 659-66.)]에 기재되었다.
실시예 1로부터의 결과를 도 1-4에 제시하였다. 이 조합물에 대한 상승작용 스코어는 모든 경우에 화합물 A 및 화합물 B의 공-치료가 상승작용적 성장 억제를 유도하는 것으로 나타내었다.
실시예 2
MCF-7 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC)으로부터 구입하였다. 이를 IMPACT VIII PCR 검정 패널 (RADIL, MU 연구용 동물 진단 실험실(MU Research Animal Diagnostic Laboratory), 미주리주 콜롬비아)에서 미코플라스마 및 바이러스 오염 없이 시험하였다. 이들을 10% 열 불활성화된 태아 소 혈청을 함유하는 EMEM 배지 (ATCC# 30-2003)에서 배양하였으며, 이 실험의 경우에 계대 18에서 수행하였다. 하를란(Harlan)으로부터의 암컷 누드 마우스 (Hsd:무흉선 누드-Foxn1nu)를 이 이종이식편 연구에서 사용하였다. 마우스는 17b-에스트라디올 펠릿 (0.18 mg/펠릿, 90-일 방출) (이노베이티브 리서치 오브 아메리카(Innovative research of America) 카탈로그 # NE-121)을 세포 이식 3일 전에 견갑골 사이에 이식하여 투여받았다. 종양 부피 및 체중을 실험 전체에 걸쳐 모니터링하였다.
이 MCF7 실험에서, 75 mg/kg에서의 화합물 A 단독요법은 -9%의 T/T0을 수득하였다. 5 mg/kg에서의 화합물 B 단독요법은 -21%의 T/T0을 달성하였다. 화합물 A 및 화합물 B의 조합물은 -49%의 T/T0을 달성하였다. 평균 체중 감소는 모든 상기 언급된 군에서 8% 미만이었다. 결과는 화합물 A 및 화합물 B의 조합물이 ER+, PIK3CA 돌연변이체 유방 종양 모델, MCF7에 대해 생체내에서 각각의 단독요법에 비해 추가의 이익을 나타내는 것으로 제시하였다. 데이터는 관련 임상 세팅에서 화합물 A 및 화합물 B의 시험을 지지하였다.
실시예 2로부터의 결과를 도 5에 제시하였다.

Claims (10)

  1. 시클린 의존성 키나제 4 또는 시클린 의존성 키나제 6 (CDK4/6) 억제제인 제1 작용제 및 mTOR 억제제인 제2 작용제를 포함하는 조합물을 사용하는, ER+ 유방암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 작용제들이 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, CDK 억제제가 CDK4/6 억제제인 방법.
  4. 제3항에 있어서, CDK4/6 억제제가 하기 화학식 A에 의해 나타내어지는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 A>
    Figure pct00005
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, mTOR 억제제가 에베롤리무스인 방법.
  6. 시클린 의존성 키나제 4 또는 시클린 의존성 키나제 6 (CDK4/6) 억제제인 제1 작용제 및 mTOR 억제제인 제2 작용제를 포함하는 조합물을 사용하는, 악성 횡문근양 종양을 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 작용제들이 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, CDK 억제제가 CDK4/6 억제제인 방법.
  9. 제8항에 있어서, CDK4/6 억제제가 하기 화학식 A에 의해 나타내어지는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 A>
    Figure pct00006
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, mTOR 억제제가 에베롤리무스인 방법.
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