CN104812414A - 联合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合，其包含：(1)作为CDK抑制剂的第一药剂或其药学上可接受盐，和(2)作为mTOR抑制剂的第二药剂或其药学上可接受盐。

Description

联合治疗
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症的药物组合，其含CDK抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂；所述组合在治疗癌症中的用途；和治疗包括人在内的患癌温血动物的方法，所述方法包括向需要该治疗的所述动物施用有效剂量的CDK抑制剂和mTOR抑制剂。
背景技术
CDK抑制剂
肿瘤发展与CDK及其调节物的遗传改变和失调紧密相关，表明CDK抑制剂可用于抗癌治疗。事实上，早期结果表明转化细胞和正常细胞的差异在于其对例如细胞周期蛋白D/CDK4/6的需求不同，以及表明有可能开发出不具有用常规细胞毒性和细胞抑制药物所观察到的一般宿主毒性的新型抗肿瘤剂。
CDK的功能是磷酸化并由此激活或失活某些蛋白，包括例如视网膜母细胞瘤蛋白、核纤层蛋白、组蛋白H1和有丝分裂纺锤体组分。由CDK介导的催化步骤包括从ATP到大分子酶底物的磷酸转移反应。已发现几组化合物(综述于例如Fischer,P.M.Curr.Opin.Drug Discovery Dev.2001,4,623-634)具有因CDK特异性ATP拮抗作用的抗增殖特性。
在分子水平下，CDK/细胞周期蛋白复合体活性的介导需要一系列刺激和抑制磷酸化，或去磷酸化，事件。CDK磷酸化由一组CDK活化激酶(CAK)和/或如wee1、Myt1和Mik1这样的激酶完成。去磷酸化由如cdc25(a&c)、pp2a或KAP这样的磷酸酶完成。
CDK/细胞周期蛋白复合体活性可进一步由两个内源细胞蛋白类抑制剂家族调节：Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特异性结合CDK4和CDK6。p16ink4(也称为MTS1)是潜在的肿瘤抑制基因，其在大量原发性癌症中突变或缺失。Kip/Cip家族包含诸如p21Cip1、Waf1、p27Kip1和p57kip2等蛋白，其中p21由p53诱导且能使CDK2/细胞周期蛋白(E/A)复合体失活。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中观察到非典型性低水平的p27表达。相反地，实体瘤中细胞周期蛋白E的过表达显示与患者预后差相关。细胞周期蛋白D1的过表达与食管癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌相关。
以上概述了CDK及其相关蛋白对协调和驱动增殖细胞中细胞周期的关键作用。还描述了CDK在其中发挥关键作用的一些生化通路。因此，可能非常需要开发用于利用一般靶向CDK或特异靶向CDK的治疗剂治疗增殖性疾病如癌症的单一疗法。因此，对于发现治疗人类疾病的新治疗剂存在持续的需求。
mTOR抑制剂
mTOR是激酶蛋白，主要发现于细胞质中。其是与细胞增殖、血管生成和细胞代谢相关的许多生物过程的关键调节物。mTOR主要通过开启和关闭细胞翻译机制来发挥作用并负责蛋白合成，所述机制包括核糖体。mTOR是许多细胞信号通路的关键胞内汇合点。mTOR响应经这些通路传递的活化或抑制信号而发挥其调控功能，所述信号在细胞中位于mTOR上游。这些多样化的信号通路由多种生长因子(包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子1(IGF-1))、激素(雌激素、黄体酮)、营养物(葡萄糖、氨基酸)的存在或缺乏、或氧气激活。一种或多种这些信号通路可能在不同癌症类型患者中被异常活化，导致细胞增殖失调、肿瘤血管生成和异常细胞代谢。
尽管癌症患者有多种治疗选择，仍需要有效和安全的治疗剂以及需要它们在联合治疗中的优选用途。
发明概述
本发明涉及包括以下的药物组合：(1)作为CDK抑制剂的第一药剂或其药学上可接受盐，和(2)作为mTOR抑制剂的第二药剂或其药学上可接受盐。更具体地，本发明涉及用所述组合对实体瘤和恶性血液病的治疗。本发明还涉及所述组合在管理过度增殖性疾病如癌症，例如ER+乳腺癌、横纹肌样瘤中的用途。
该组合可以同时、分开或依序用于治疗癌症。
在一个实施方式中，所述CDK抑制剂是CDK4/6抑制剂。
所述CDK4/6抑制剂可以是，例如，由下式A表示的化合物A：
或其药学上可接受盐。
在另一个实施方式中，所述mTOR抑制剂是依维莫司(下文称为化合物B)，其化学名为((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧-4-氮杂-三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮)并由以下结构表示：
本发明还涉及用于治疗癌症的上述药物组合。
本发明还涉及治疗癌症的方法，所述方法包括将上述药物组合以治疗上共同有效量施用于有需要的温血动物，优选人。
根据本发明，所述药物组合中的化合物可以单一药物组合物、或以分开的组合物施用，或依序施用。
本发明还涉及含所述药物组合的药盒。
附图详述
图1-4显示在两个ER+乳腺癌细胞系T-47D和MCF-7以及两个横纹肌样瘤细胞系A204和G401中的组合研究。此组合的协同得分显示在所有情况中，用化合物A和化合物B联合治疗引起协同性生长抑制。
图5显示化合物A和化合物B的组合在MCF7肿瘤异种移植模型中的体内效果。
发明详述
提供下列一般定义以更好地理解本发明：
“组合”指一个剂量单位形式中的固定组合，或用以联合施用的非固定组合(或成套药盒)，其中化合物和组合伴侣(例如，如下所述的另一药物，也称为“治疗剂”或“辅剂”)可在同一时间独立施用或在一定时间间隔内分开施用，尤其是当这些时间间隔允许组合伴侣显示协作如协同效果时。本文所用的术语“联合施用”等意在涵盖向有需求的单一对象(如患者)施用选定组合伴侣，且意在包括其中药剂不必定通过相同施用途径或在相同时间施用的治疗方案。术语“固定组合”意指活性成分，例如式A化合物和组合伴侣，以单一实体或剂型同时施用于患者。术语“非固定组合”或“成套药盒”意指活性成分，例如式A化合物和组合伴侣，以分开的实体没有时间限制地同时、同步或依序施用于患者，其中所述施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。
“治疗”包括癌症疾病或紊乱的预防性和治疗性处理(包括但不限于减轻、治愈、症状缓解、症状减少)以及进展延迟。术语“预防性”指防止癌症发生或复发。本文所用的术语“进展延迟”指将所述组合施用给处于待治疗癌症前期或早期的患者，其中对应癌症的预形式被诊断出，和/或施用于被诊断出处于对应癌症可能会发展的情况下的患者中。
“药物制品”或“药物组合物”指待施用于温血动物，如人，的含至少一种治疗剂的混合物或溶液。
“共施用”、“共同施用”或“联合施用”等意在涵盖向单一患者施用选定治疗剂，且意在包括其中药剂不必定通过相同施用途径或在相同时间施用的治疗方案。
“药学上可接受”指那些在合理医学判断范围内适于接触哺乳动物(尤其是人)组织而没有过度毒性、刺激、过敏反应和其它问题并发症，并具有合理的效益/风险比，的化合物、材料、组合物和/或剂型。
“治疗有效”优选涉及一定量的有疗效的治疗剂，或在更广意义上，还预防性有效抵御癌症进展。
“共同治疗有效”指治疗剂可以以将被治疗的温血动物(尤其是人)更喜欢且仍然显示(优选协同)相互作用的一定时间间隔分开施用(采用按时间顺序交叉方式，特别是序列特异性方式)。情况是否如此能通过跟踪血液水平测定，显示2种化合物至少在一定时间间隔中存在于待治疗人的血液内。
“单一药物组合物”指配制成向患者递送有效量的2种治疗剂的单一载体或载剂。所述单一载剂设计成递送有效量的各药剂以及任何药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方式中，所述载剂是片剂、胶囊剂、丸剂或贴剂。在其它实施方式中，所述载剂是溶液或悬液。
“剂量范围”指特定治疗剂量的可接受变化的上限和下限。通常，任何其量在指定范围内的试剂剂量均能施用于正接受治疗的患者。
“对象”、“患者”或“温血动物”意在包括动物。对象示例包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在某些实施方式中，所述对象是人，如患有、有风险患有、或潜在能患有脑肿瘤疾病的人。尤其优选所述对象或温血动物是人。
术语“约”或“大致”通常表示在给定值或范围的20％以内，更优选10％以内，最优选5％以内。或者，尤其是在生物系统中，术语“约”表示在给定值的大约一对数(即一个数量级)范围内，优选两倍以内。
本发明涉及包括以下的药物组合：(1)CDK抑制剂或其药学上可接受盐，和(2)mTOR抑制剂或其药学上可接受盐。
该组合可以同时、分开或依序用于治疗癌症。
在一个实施方式中，所述CDK抑制剂是CDK4/6抑制剂。
所述CDK4/6抑制剂可以是，例如，由下式A表示的化合物A：
或其药学上可接受盐。
所述mTOR抑制剂是依维莫司(下文称为化合物B)，其化学名为((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧-4-氮杂-三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮)并由以下结构表示：
本发明还涉及用于治疗癌症的上述药物组合。
本发明还涉及治疗癌症的方法，所述方法包括将上述药物组合以治疗上共同有效量施用于有需要的温血动物，优选人。
根据本发明，所述药物组合中的化合物可以单一药物组合物、或以分开的组合物施用，或依序施用。
本发明还涉及含所述药物组合的药盒。
化合物A和B能由本领域技术人员合成。特定地，化合物A如WO2010/020675的实施例74所公开。
同样包括其中所公开的其药学上可接受盐、对应的外消旋体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及所存在的上述公开化合物的对应晶体变体，如溶剂化物、水合物和多晶型物。用作本发明组合的活性成分的化合物可分别如所引用文献所述制备和施用。本发明范围内还包括超过两种的上述单独活性成分的组合，即本发明范围内的药物组合可包括三种或更多种活性成分。
据信本发明组合具有有益的治疗特性，如协同相互作用、强的体外或体内抗增殖活性和/或强的体外或体内抗肿瘤反应，使其特别用于治疗癌症。
可用本发明组合治疗的合适癌症包括但不限于肉瘤、淋巴瘤、肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌(包括散发性乳腺癌和Cowden病患者)、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌、结直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、胃肿瘤、胶质瘤、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食管癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病、脑肿瘤、脑癌、口腔及咽部癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、赘生物、上皮癌、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、肿瘤疾病(包括实体瘤)、颈部或头部肿瘤、真性红细胞增多、原发性血小板增多症、髓样化生性骨髓纤维化和巨球蛋白血症。当提及癌、肿瘤、肿瘤疾病、肉瘤、或癌症时，替代性地或者另外地也暗指原始器官或组织和/或任何其它位置的转移，无论肿瘤和/或转移的位置如何。
在一个特定实施方式中，所述癌是乳腺癌。特定地，所述癌是具有激素受体阳性、PIK3CA突变或其组合的乳腺癌。更特定地，所述癌是雌激素受体阳性(+)乳腺癌。
在进一步的实施方式中，所述癌是指对激素疗法(如雌激素或黄体酮)治疗有抗性的激素受体阳性(+)乳腺癌。“对激素疗法治疗有抗性”的癌指，或者不能有利响应现有激素疗法治疗，或者在有利响应激素疗法后重现或复发，的癌或肿瘤。所述癌或肿瘤可能是在治疗开始时是抗性或难治的，或者可能是在治疗中变成抗性或难治的。
在另一个实施方式中，所述癌是横纹肌样瘤，尤其是恶性横纹肌样瘤。
本发明的一个目的是提供含一定量的本发明各治疗剂的药物组合物，所述量在治疗上共同有效靶向或预防癌症。
根据本发明，本发明组合物中的药剂可在单一药物组合物中共同、或者在两个或更多个分开的单位剂型中分别、或者依序施用。所述单位剂型还可以是固定组合。
用于分开施用药剂或以本发明所述固定组合(即含至少2种治疗剂的单一盖仑制剂组合物)施用的药物组合物可以本身已知的方式制备，且适合肠部施用如经口或直肠、局部和胃肠外施用于包括哺乳动物(温血动物)如人在内的对象。所述药物组合物包括治疗有效量的至少一种例如上述单独药物活性组合伴侣，或与一种或多种药学上可接受载体或稀释剂联用，尤其适合肠部或胃肠外施用。合适的药物组合物包含例如约0.1％-约99.9％，优选约1％-约60％的活性成分。
经肠部施用或胃肠外施用的用于联合治疗的药物组合物是，例如，采用单位剂型的形式，如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂、安瓿、注射溶液或注射悬液。局部施用是，例如，以洗液、凝胶、油膏或乳膏形式，或鼻型或栓剂形式施用于，例如，皮肤或眼睛。除非另有说明，其以本身已知的方式制备，例如通过常规混合、造粒、包糖衣、溶解、或冻干工艺。应理解各剂型单个剂量所含各药剂的单位内容物本身不需构成有效量，因为必需的有效量可通过施用多个剂量单位来达到。
药物组合物可包括一种或多种药学上可接受载体或稀释剂，能以常规方式通过混合组合伴侣之一或两者与药学上可接受载体或稀释剂来生产。药学上可接受稀释剂的示例包括但不限于乳糖、右旋糖、甘露醇、和/或甘油、和/或润滑剂和/或聚乙二醇。药学上可接受粘合剂的示例包括但不限于硅酸镁铝、淀粉如玉米、小麦或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及若需要，药学上可接受崩解剂包括但不限于淀粉、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠、和/或泡腾合剂、或吸附剂、染料、调味剂和甜味剂。还能使用本发明化合物，其采用胃肠外可施用组合物或输液形式。所述药物组合物可无菌和/或可包括赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
尤其是，治疗有效量的本发明组合各组合伴侣可同时或依序和以任何顺序施用，所述组分可分开或作为固定组合施用。例如，本发明所述防止或治疗癌症的方法可包括：(i)施用游离或药学上可接受盐形式的第一药剂；和(ii)施用游离或药学上可接受盐形式的第二药剂，同时或以任何顺序依序施用，采用联合治疗有效量，优选协同有效量，例如对应于本文所述量的每日或间歇性剂量。本发明组合的各组合伴侣可在治疗进程中的不同时间分开施用或者以分开或单个组合形式同步施用。此外，术语“施用”还包括使用在体内转化成这样的组合伴侣的组合伴侣前药。因此，本发明应理解成涵盖所有这类同时或交替治疗的方案且术语“施用”也进行相应解释。
本发明组合所用各组合伴侣药剂的有效剂量可根据所用特定化合物或药物组合物、施用模式、所治疗病症、所治疗病症的严重性而变化。因此，本发明组合的剂量方案根据多种因素来选择，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗病症的严重性；施用途径；患者的肾及肝功能；和所用特定化合物。掌握普通技术的医师、临床医生或兽医能容易确定和处方预防、抵消或阻滞病症进展所需的有效量的药物。达到产生功效范围内的药物浓度的最优精度需要基于药物对靶位点的可及性的动力学方案。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。
另一益处是能采用更低剂量的本发明组合的活性成分，例如剂量不仅通常更小，而且施用频率更低，或能用于减少副作用发生。这与待治疗患者的愿望和需求一致。
所述药剂组合可组合于同一药物制品中，或以联合制剂“成套药盒”的形式组合，在此意义上所述组合伴侣可独立成剂或通过采用具有不同量组合伴侣的不同固定组合成剂，即同时或在不同时间点。然后成套药盒部分即能，例如，同时或按时间顺序交叉施用，即对于成套药盒的任何部分而言在不同时间点和以相等或不等的时间间隔。
本发明还涉及包括以下的药盒：作为第一化合物的化合物A或其药学上可接受盐，作为第二化合物的化合物B或其药学上可接受盐，和包括癌症治疗指南的说明书或其它标签。
下列实施例阐明上述发明；但不意在以任何方式限制发明范围。本发明药物组合的有益效果也可通过为相关领域技术人员已知的其它测试模型确定。
实施例1
完成下列实验程序以证明化合物A与化合物B的组合在治疗ER+乳腺癌或横纹肌样瘤中的功效和抗增殖活性。
T-47D和MCF-7是两个ER+乳腺癌细胞系。
A204和G401是两个横纹肌样瘤细胞系。
所显示为，就化合物A与化合物B的组合而言生长抑制效果(抑制)和协同性测量(ADD过量/Loewe过量)的曲面图。“抑制”图的最左列和底端行显示化合物A和化合物B分别作为单一药剂引起的生长抑制。所述2种化合物的组合采用矩阵模式，网格中的各点含有X和Y轴上对应点给出的单一药剂浓度。各点达到的生长抑制百分比在小方格内以数值形式给出，并用不同颜色以图形方式描绘。“过量”图中，各组合点处的过量生长抑制用数值和图形方式显示，数值越大和颜色越浅表明协同活性越高。数值为0或接近0代表相加性，数值低于0表示拮抗区域。所有计算和图形描述如前面Lehar等(LeharJ,Krueger AS,Avery W等(2009)Synergistic drug combinations tend to improvetherapeutically relevant selectivity(协同药物组合趋于治疗性提高相关选择性).Nat Biotechnol 27,659-66.)所述。
图1-4显示实施例1的结果。此组合的协同得分指示在所有情况中，用化合物A和化合物B联合治疗引起协同性生长抑制。
实施例2
MCF-7细胞购自美国模式培养物保藏所(ATCC)。在IMPACT VIII PCR试验板(RADIL,密苏里州哥伦比亚的MU动物研究诊断实验室(MU ResearchAnimal Diagnostic Laboratory))中测试其未受支原体和病毒污染。为本实验，将所述细胞培养在含10％热灭活胎牛血清的EMEM培养基(ATCC#30-2003)中，并传代18次。来自哈兰公司(Harlan)的雌性裸小鼠(Hsd:无胸腺裸-Foxn1nu)用于本异种移植研究。在细胞移植前3天，小鼠在肩胛间接受17b-雌二醇丸剂(0.18mg/丸，90天释放)植入(美国创新研究(Innovative research of America)产品目录号NE-121)。在整个实验中监测肿瘤体积和体重。
在本MCF7实验中，75mg/kg的化合物A单一疗法产生-9％的T/T0。5mg/kg的化合物B单一疗法产生-21％的T/T0。化合物A与化合物B的组合产生-49％的T/T0。所有上述组中的平均体重下降均小于8％。这些结果表明，相比任一单一疗法，化合物A与化合物B的组合针对ER+、PIK3CA突变乳腺肿瘤模型MCF7在体内显示额外益处。数据支持化合物A和化合物B在相关临床背景下的测试。
图5显示实施例2的结果。

Claims (10)

1.一种治疗ER+乳腺癌的方法，所述方法使用含第一药剂和第二药剂的组合，所述第一药剂是细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑制剂，所述第二药剂是mTOR抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述药剂同时、分开或依序施用。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述CDK抑制剂是CDK4/6抑制剂。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是由下式A表示的化合物A：
或其药学上可接受盐。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司。
6.一种治疗恶性横纹肌样瘤的方法，所述方法使用含第一药剂和第二药剂的组合，所述第一药剂是细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑制剂，所述第二药剂是mTOR抑制剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述药剂同时、分开或依序施用。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述CDK抑制剂是CDK4/6抑制剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是由下式A表示的化合物A：
或其药学上可接受盐。
10.如权利要求6或7所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司。
CN201380061379.0A 2012-11-28 2013-11-25 联合治疗 Pending CN104812414A (zh)

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