TW202216768A - Ｌａｉｒ－１結合劑及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供特異性結合包括人類LAIR-1在內之LAIR-1的結合劑，諸如抗體，以及包含該等結合劑之組合物，及其使用方法。本發明亦提供編碼該等結合劑之相關聚核苷酸及載體以及包含該等結合劑之細胞。

Description

LAIR-1結合劑及其使用方法
本發明一般係關於結合白細胞相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIR-1)之劑，尤其結合人類LAIR-1之抗體，以及包含該等LAIR-1結合劑之組合物。亦揭示了製備該等劑之方法及使用該等劑及組合物之方法。
免疫療法之基礎係對免疫系統之操縱及/或調節，包括先天免疫反應及適應性免疫反應。免疫療法之一般目標係藉由控制對「外來劑」(例如病原體或腫瘤細胞)之免疫反應來治療疾病。然而，在一些情況下，使用免疫療法來治療可能由於針對通常存在於體內的蛋白質、分子及/或組織的異常免疫反應而引起之自體免疫疾病。免疫療法可包括誘導或增強特異性免疫反應(例如，加強抗腫瘤反應)或抑制或降低特異性免疫反應之方法。
免疫系統係高度複雜的系統，由大量細胞類型構成，包括但不限於T細胞、B細胞、天然殺手(NK)細胞、抗原呈現細胞(APC)、樹突狀細胞、單核細胞及巨噬細胞。此等細胞具有複雜且微妙的系統來控制其相互作用及反應。該等細胞利用活化及抑制機制及反饋迴路來約束反應且不允許不受控制之免疫反應的負面後果(例如，自體免疫疾病或細胞因子風暴)。
免疫系統之一些抑制機制依賴於含有基於免疫受體酪胺酸之抑制基序(ITIM)的信號傳導蛋白質。此等蛋白質一般為細胞表面受體，在其細胞質尾部含有ITIM。免疫系統中之大多數細胞表現至少一種且通常多種抑制受體。抑制受體(i)使用影響多種活化信號之特異性細胞內受體路徑，(ii)識別在細胞及組織之一系列位置上的不同配位體，及(iii)在細胞類型之間及在細胞之分化及活化期間差異性表現。這使得此等受體在體內大量免疫反應中具有重要作用。多種受體為Ig超家族之成員且包括白細胞免疫球蛋白樣受體超家族B成員(例如，LILRB1、LILRB2、LILRB3、LILRB4及LILRB5)及白細胞相關免疫球蛋白樣受體-1 (LAIR-1；亦稱作CD305)及LAIR-2。(參見例如Meyaard等人, 1997, Immunity, 7:283-290；Meyaard, 2008, J. Leukocyte Biol., 83:799-803)
癌症免疫監視之概念係基於如下理論，即免疫系統可識別腫瘤細胞，產生免疫反應，且抑制腫瘤之發育及/或生長。然而，許多癌細胞顯然具有已發育機制及/或不正常抑制機制來逃避免疫系統，從而可允許腫瘤的不受抑制生長。癌症/腫瘤免疫療法(免疫腫瘤學)集中於開發新型且新穎之劑，該等劑可活化及/或加強免疫系統以實現針對癌症/腫瘤細胞之更有效攻擊，從而導致增加的癌症/腫瘤細胞殺死及/或癌症/腫瘤生長抑制。仍需要新型且新穎之劑來加強對不受控制之細胞增生(亦即，腫瘤生長或癌症)之免疫反應。
本發明提供結合白細胞相關免疫球蛋白樣受體(LAIR-1)之劑。該等劑包括但不限於特異性結合LAIR-1之多肽，諸如抗體。該等劑可在本文中稱作「LAIR-1結合劑」。本發明提供製備LAIR-1結合劑之方法。本發明提供使用LAIR-1結合劑之方法。在一些實施例中，LAIR-1結合劑抑制LAIR-1活性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑增強免疫反應。在一些實施例中，LAIR-1結合劑逆轉對免疫細胞之抑制。在一些實施例中，LAIR-1結合劑用於組合療法中。在一些實施例中，LAIR-1結合劑與至少一種額外治療劑組合使用。
本發明亦提供包含本文所述之LAIR-1結合劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供包含本文所述之LAIR-1結合劑之醫藥組合物。提供包含LAIR-1結合劑之聚核苷酸及/或載體。亦提供包含本文所述之聚核苷酸及/或載體之細胞。提供包含或產生本文所述之LAIR-1結合劑之細胞。亦提供製備本文所述之LAIR-1結合劑之方法。
在一態樣中，本發明提供結合LAIR-1之劑。在一些實施例中，劑結合人類LAIR-1。在一些實施例中，劑結合食蟹獼猴(「cyno」) LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合人類LAIR-1及cyno LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3及/或SEQ ID NO:4。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及/或SEQ ID NO:8。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係結合人類LAIR-1之抗體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係結合cyno LAIR-1之抗體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係結合人類LAIR-1及cyno LAIR-1之抗體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係結合人類LAIR-1但不結合小鼠LAIR-1之抗體。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於LAIR-1之細胞外域內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:1之胺基酸22-165內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:1之胺基酸29-117內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合人類LAIR-1之細胞外域內的構形抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合人類LAIR-1之Ig樣C2型域內的構形抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:5之胺基酸22-165內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:5之胺基酸29-117內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合cyno LAIR-1之細胞外域內的構形抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合cyno LAIR-1之Ig樣C2型域內的構形抗原決定基。
在一態樣中，本發明提供特異性結合LAIR-1之細胞外域的LAIR-1結合劑，其中：(i)該結合劑結合於人類LAIR-1及食蟹獼猴LAIR-1，(ii)該結合劑以小於1 × 10 -9M之解離常數(K D)結合於人類LAIR-1，及/或(iii)該結合劑以小於1 × 10 -8M之K D結合於食蟹獼猴LAIR-1；且其中該結合劑為抗體或其抗原結合片段。在一些情況下，該結合劑為抗體(例如，免疫球蛋白)。在一些情況下，該結合劑為抗原結合片段。在一些情況下，該結合劑以小於1 × 10 -9M (例如，小於9 × 10 -10M、小於8 × 10 -10M、小於7 × 10 -10M、小於6 × 10 -10M、小於5 × 10 -10M、小於4 × 10 -10M、小於3 × 10 -10M、小於2 × 10 -10M、小於1 × 10 -10M、小於1 × 10 -11M、1 × 10 -11M至1 × 10 -9M、1 × 10 -10M至1 × 10 -9M、1 × 10 -10M至9 × 10 -10M、1 × 10 -10M至8 × 10 -10M、1 × 10 -10M至7 × 10 -10M、1 × 10 -10M至6 × 10 -10M、1 × 10 -10M至5 × 10 -10M、1 × 10 -10M至4 × 10 -10M或1 × 10 -10M至3 × 10 -10M)之解離常數結合於人類LAIR-1。在一些情況下，該結合劑以小於1 × 10 -8M (例如，小於9 × 10 -9M、小於8 × 10 -9M、小於7 × 10 -9M、小於6 × 10 -9M、小於5 × 10 -9M、小於4 × 10 -9M、小於3 × 10 -9M、小於2 × 10 -9M、小於1 × 10 -9M、小於1 × 10 -10M、1 × 10 -10M至1 × 10 -8M、1 × 10 -9M至1 × 10 -8M、1 × 10 -9M至9 × 10 -8M、1 × 10 -9M至8 × 10 -9M、1 × 10 -9M至7 × 10 -9M、1 × 10 -9M至6 × 10 -9M或1 × 10 -9M至5 × 10 -9M)之K D結合於食蟹獼猴LAIR-1。在一些情況下，該結合劑為抗原結合片段。在一些情況下，該結合劑以小於1 × 10 -9M (例如，小於9 × 10 -10M、小於8 × 10 -10M、小於7 × 10 -10M、小於6 × 10 -10M、小於5 × 10 -10M、小於4 × 10 -10M、小於3 × 10 -10M、小於2 × 10 -10M、小於1 × 10 -10M、小於1 × 10 -11M、1 × 10 -11M至1 × 10 -9M、1 × 10 -10M至1 × 10 -9M、1 × 10 -10M至9 × 10 -10M、1 × 10 -10M至8 × 10 -10M、1 × 10 -10M至7 × 10 -10M、1 × 10 -10M至6 × 10 -10M、1 × 10 -10M至5 × 10 -10M、1 × 10 -10M至4 × 10 -10M或1 × 10 -10M至3 × 10 -10M)之解離常數結合於人類LAIR-1且以小於1 × 10 -8M (例如，小於9 × 10 -9M、小於8 × 10 -9M、小於7 × 10 -9M、小於6 × 10 -9M、小於5 × 10 -9M、小於4 × 10 -9M、小於3 × 10 -9M、小於2 × 10 -9M、小於1 × 10 -9M、小於1 × 10 -10M、1 × 10 -10M至1 × 10 -8M、1 × 10 -9M至1 × 10 -8M、1 × 10 -9M至9 × 10 -8M、1 × 10 -9M至8 × 10 -9M、1 × 10 -9M至7 × 10 -9M、1 × 10 -9M至6 × 10 -9M或1 × 10 -9M至5 × 10 -9M)之K D結合於食蟹獼猴LAIR-1。在一些情況下，使用Biacore來測定KD。在一些情況下，該結合劑係包含人類IgG1重鏈恆定區之抗體。在一些情況下，該結合劑係包含人類κ輕鏈恆定區之抗體。在一些情況下，該結合劑係包含人類IgG1重鏈恆定區及人類κ輕鏈恆定區之抗體。在一些情況下，該結合劑係包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:145之重鏈恆定區之抗體。在一些情況下，該結合劑係包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:147之輕鏈恆定區之抗體。
在一態樣中，本發明提供具有至少一或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18種)以下特性之劑：(i)結合人類LAIR-1；(ii)結合cyno LAIR-1；(iii)不結合小鼠LAIR-1；(iv)不結合人類LAIR-2；(v)係LAIR-1拮抗劑；(vi)抑制LAIR-1活性；(vi)抑制表現LAIR-1之細胞中的LAIR-1信號傳導；(viii)抑制LAIR-1結合於膠原蛋白；(ix)抑制LAIR-1結合於MARCO (具有膠原結構之巨噬細胞受體)；(x)抑制LAIR-1結合於COLEC12 (膠原凝素12)；(xi)抑制LAIR-1誘導之骨髓細胞抑制；(xii)抑制LAIR-1誘導之骨髓細胞活性抑制；(xiii)恢復骨髓細胞中之FcR活化；(xiv)恢復骨髓細胞中之細胞因子及/或趨化因子產生；(xv)抑制LAIR-1誘導之天然殺手(NK)細胞抑制；(xvi)抑制LAIR-1誘導之NK活性抑制；(xvii)抑制LAIR-1誘導之T細胞活性抑制；及/或(xviii)抑制骨髓源性抑制細胞(MDSC)活性。
在另一態樣中，本發明提供特異性結合LAIR-1之劑。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其包含來自胺基酸序列SEQ ID NO:115之重鏈可變區CDR1 (VH CDR1)、重鏈可變區CDR2 (VH CDR2)及重鏈可變區CDR3 (VH CDR3)；及輕鏈可變區，其包含來自胺基酸序列SEQ ID NO:116之輕鏈可變區CDR1 (VL CDR1)、輕鏈可變區CDR2 (VL CDR2)及輕鏈可變區CDR3 (VL CDR3)。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9)之VH CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10)之VH CDR2及含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之VL CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之VL CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:15之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:16之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:11之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:12之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:13之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:14之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:9之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:17之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:11之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:12之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:13之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:14之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:18之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:10之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:11之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:12之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:13之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:14之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:19之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:20之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:21之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:22之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:23之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:24之VL CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:115具有至少80%序列一致性；及/或(b)輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:116具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:115具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，及/或輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:116具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:115之重鏈可變區及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO:116之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:115之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:116之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體47A1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體47A1之人類化形式。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體47A1之變異體或47A1之人類化形式的變異體。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:117之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區；及/或含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:118之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之VH CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)之VH CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之VL CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之VL CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之VH CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)之VH CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之VL CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之VL CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:31之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:32之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:27之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:28之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:29之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:30之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:25之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:33之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:27之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:28之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:29之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:30之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:34之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:26之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:27之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:28之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:29之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:30之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:35之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:36之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:37之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:38之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:39之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:40之VL CDR3。在一些情況下，LAIR-1結合劑包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:119之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區；及/或含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:120之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之VH CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之VH CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之VL CDR1、含有胺基酸序列AATSLAE (SEQ ID NO:42)之VL CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:31之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:43之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:27之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:28之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:42之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:30之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:25之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:44之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:27之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:28之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:42之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:30之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:34之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:41之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:27之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:28之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:42之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:30之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:35之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:45之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:37之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:38之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:39之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:40之VL CDR3。在一些情況下，LAIR-1結合劑包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:117具有至少80%序列一致性；及/或(b)輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:118具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:117具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，及/或輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:118具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:117之重鏈可變區及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO:118之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:117之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:118之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:119具有至少80%序列一致性；及/或(b)輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:120具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:119具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，及/或輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:120具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:119之重鏈可變區及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO:120之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:119之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:120之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有與SEQ ID NO:134至少80% (例如，至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列的重鏈，及/或具有與SEQ ID NO:136至少80% (例如，至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係一種抗體，其包含具有與SEQ ID NO:134至少80% (例如，至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列的重鏈，及/或具有與SEQ ID NO:136至少80% (例如，至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:134之重鏈及/或含有胺基酸序列SEQ ID NO:136之輕鏈。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係一種抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:134之重鏈及/或含有胺基酸序列SEQ ID NO:136之輕鏈。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係一種抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:134之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO:136之輕鏈。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體47H1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體47H1之人類化形式(例如Hz47H1，例如Hz47H1.v4)。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體47H1之變異體或47H1之人類化形式的變異體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體Hz47H1.v4。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:121之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區；及/或含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:122之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTSFGIS (SEQ ID NO:46)之VH CDR1、含有胺基酸序列EIYPRSDNTFYNEKFKG (SEQ ID NO:47)之VH CDR2及含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之VL CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之VL CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:52之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:53之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:48之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:49之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:50之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:51之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:46之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:54之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:48之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:49之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:50之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:51之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:55之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:47之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:48之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:49之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:50之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:51之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:56之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:57之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:58之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:59之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:60之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:61之VL CDR3。在一些情況下，LAIR-1結合劑包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:121具有至少80%序列一致性；及/或(b)輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:122具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:121具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，及/或輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:122具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:121之重鏈可變區及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO:122之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:121之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:122之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體57D12。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體57D12之人類化形式。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體57D12之變異體或57D12之人類化形式的變異體。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:123之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區；及/或含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:124之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYTFTDYYYMN (SEQ ID NO:62)之VH CDR1、含有胺基酸序列YIYPNNGATSYNQKFKG (SEQ ID NO:63)之VH CDR2及含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之VL CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之VL CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:68之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:69之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:64之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:65之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:66之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:67之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:62之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:70之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:64之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:65之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:66之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:67之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:71之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:63之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:64之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:65之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:66之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:67之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:72之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:73之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:74之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:75之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:76之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:77之VL CDR3。在一些情況下，LAIR-1結合劑包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:123具有至少80%序列一致性；及/或(b)輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:124具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:123具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，及/或輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:124具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:123之重鏈可變區及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO:124之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:123之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:124之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體61H4。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體61H4之人類化形式。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體61H4之變異體或人類化抗體61H4之變異體。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:125或SEQ ID NO: 127之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區；及/或含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:126或SEQ ID NO: 128之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:127之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區；及/或含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:128之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之VH CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之VH CDR2及含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之VL CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之VL CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:31之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:82之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:79之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:80之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:29之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:81之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:25之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:83之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:79之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:80之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:29之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:81之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:34之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:78之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:79之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:80之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:29之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:81之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:35之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:84之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:85之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:86之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:39之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:87之VL CDR3。在一些情況下，LAIR-1結合劑包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:125具有至少80%序列一致性；及/或(b)輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:126具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:125具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，及/或輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:126具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:125之重鏈可變區及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO:126之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:125之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:126之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:127具有至少80%序列一致性；及/或(b)輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:128具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:127具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，及/或輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:128具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:127之重鏈可變區及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO:128之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:127之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:128之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有與SEQ ID NO:138至少80% (例如，至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列的重鏈，及/或具有與SEQ ID NO:140至少80% (例如，至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係一種抗體，其包含具有與SEQ ID NO:138至少80% (例如，至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列的重鏈，及/或具有與SEQ ID NO:140至少80% (例如，至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:138之重鏈及/或含有胺基酸序列SEQ ID NO:140之輕鏈。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係一種抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:138之重鏈及/或含有胺基酸序列SEQ ID NO:140之輕鏈。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係一種抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:138之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO:140之輕鏈。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體62G10。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體62G10之人類化形式(例如Hz62G10，例如Hz62G10.v1)。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體62G10之變異體或人類化抗體62G10之變異體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體Hz62G10.v1。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:129之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區；及/或含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:130之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之VH CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:88)之VH CDR2及含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之VL CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之VL CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:31之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:32之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:89之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:90之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:91之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:92之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:25之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:93之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:89之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:90之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:91之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:92之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:34之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:88之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:89之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:90之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:91之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:92之VL CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:35之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:94之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:95之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:96之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:97之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:98之VL CDR3。在一些情況下，LAIR-1結合劑包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:129具有至少80%序列一致性；及/或(b)輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:130具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:129具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，及/或輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:130具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:129之重鏈可變區及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO:130之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:129之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:130之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體108D10。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體108D10之人類化形式。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體108D10之變異體或人類化抗體108D10之變異體。
在另一態樣中，本發明提供特異性結合小鼠LAIR-1之劑。在一些實施例中，小鼠LAIR-1結合劑包含含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:131之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區；及/或含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:132之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。在一些實施例中，小鼠LAIR-1結合劑包含(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFSNYGIH (SEQ ID NO:99)之VH CDR1、含有胺基酸序列SISPSGRSTYFRDSVKG (SEQ ID NO:100)之VH CDR2及含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之VL CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之VL CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之VL CDR3。在一些實施例中，小鼠LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:105之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:106之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:101之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:102之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:103之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:104之VL CDR3。在一些實施例中，小鼠LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:99之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:107之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:101之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:102之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:103之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:104之VL CDR3。在一些實施例中，小鼠LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:108之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:100之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:101之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:102之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:103之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:104之VL CDR3。在一些實施例中，小鼠LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:109之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:110之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:111之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:112之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:113之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:114之VL CDR3。在一些情況下，小鼠LAIR-1結合劑包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL。
在一些實施例中，小鼠LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:131具有至少80%序列一致性；及/或(b)輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:132具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，小鼠LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:131具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，及/或輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:132具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些實施例中，小鼠LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:131之重鏈可變區及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO:132之輕鏈可變區。在一些實施例中，小鼠LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:131之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:132之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體43H2。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體43H2之人類化形式。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體43H2之變異體或人類化抗體43H2。
在本發明之另一態樣中，本文提供一種結合劑，其與任何本文所述之LAIR-1結合劑競爭結合於LAIR-1。在一些實施例中，本文提供一種與參考抗體競爭結合於LAIR-1之劑，其中該參考抗體包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之VH CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)或RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之VH CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之VH CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之VL CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之VL CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之VL CDR3。在一些實施例中，該參考抗體包含含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:119之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區；及含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:120之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。
在上述態樣及實施例以及本文所述之其他態樣及實施例中之每一者的一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體。在一些實施例中，該抗體為單株抗體。在一些實施例中，該抗體為人類化抗體。在一些實施例中，該抗體為人類抗體。在一些實施例中，該抗體為嵌合抗體。在一些實施例中，該抗體為全抗體或完整抗體。在一些實施例中，該抗體為雙特異性抗體或多特異性抗體。在一些實施例中，該抗體係包含至少一個抗原結合位點之抗體片段。在一些實施例中，該抗體或抗體片段為Fab、Fab’、F(ab’) 2、Fv、scFv、(scFv) 2、單鏈抗體、雙可變區抗體、單可變區抗體、線性抗體、雙功能抗體、奈米抗體或V區抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG1抗體、IgG2抗體、IgG3抗體或IgG4抗體。在一些實施例中，該抗體包含κ輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含λ輕鏈。
在上述態樣及實施例以及本文所述之其他態樣及實施例中之每一者的一些實施例中，LAIR-1結合劑附接(直接地或間接地)至半衰期延長部分。
在上述態樣及實施例以及本文所述之其他態樣及實施例中之每一者的一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑為LAIR-1拮抗劑。在一些實施例中，LAIR-1結合劑抑制LAIR-1活性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為拮抗性抗體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抑制LAIR-1誘導之免疫細胞抑制之抗體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抑制LAIR-1誘導之骨髓細胞抑制之抗體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抑制LAIR-1誘導之NK細胞抑制之抗體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抑制LAIR-1誘導之T細胞(例如CTL)抑制之抗體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抑制MDSC之抗體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抑制調節性T細胞(Treg)之抗體。
在另一態樣中，本發明提供包含本文所述之LAIR-1結合劑之組合物。在一些實施例中，組合物包含本文所述之抗LAIR-1抗體。在一些實施例中，組合物包含本文所述之單株抗LAIR-1抗體。在一些實施例中，組合物包含選自由以下組成之群之抗LAIR-1抗體：47A1、47H1、Hz47H1.v4、57D12、61H4、62G10、Hz62G10.v1、108D10及43H2。
在另一態樣中，本發明提供包含本文所述之LAIR-1結合劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所述之抗LAIR-1抗體及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所述之單株抗LAIR-1抗體及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群之抗LAIR-1抗體：47A1、47H1、Hz47H1.v4、57D12、61H4、62G10、Hz62G10.v1、108D10及43H2，及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含抗LAIR-1抗體Hz47H1.v4及醫藥學上可接受之載劑。
在上述態樣以及本文別處所述之其他態樣及/或實施例中之每一者的一些實施例中，LAIR-1結合劑係經分離的。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係實質上純的。
在另一態樣中，本發明提供包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之聚核苷酸的聚核苷酸。在另一態樣中，本發明提供一或多種編碼本文所述之LAIR-1結合劑之聚核苷酸。在一些實施例中，該一或多種聚核苷酸編碼本文所述之抗LAIR-1抗體。在一些實施例中，該一或多種聚核苷酸係經分離的。在另一態樣中，本發明提供一或多種包含一或多種編碼本文所述之LAIR-1結合劑之聚核苷酸的載體。在一些實施例中，經分離細胞包含一或多種編碼本文所述之LAIR-1結合劑之聚核苷酸。在一些實施例中，經分離細胞包含一或多種包含一或多種編碼本文所述之LAIR-1結合劑之聚核苷酸的載體。在一些實施例中，細胞包含本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，細胞產生本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，細胞產生本文所述之抗LAIR-1抗體。在一些實施例中，細胞為單株細胞株。在一些實施例中，細胞為融合瘤。
在另一態樣中，本發明提供使用本文所述之LAIR-1結合劑之方法。在一些實施例中，方法包含使用包含本文所述之LAIR-1結合劑之組合物。在一些實施例中，方法包含使用包含本文所述之LAIR-1結合劑之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於配位體及/或結合搭配物之方法。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之膠原蛋白之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之MARCO之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之COLEC12之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。
在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之膠原蛋白之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之MARCO之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之COLEC12之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷細胞中之膠原蛋白誘導之LAIR-1活性的方法包含使該細胞與本文所述之LAIR結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之骨髓細胞或骨髓細胞活性抑制之方法包含使該骨髓細胞與本文所述之LAIR結合劑接觸。在一些實施例中，骨髓細胞可包括但不限於單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞及/或APC。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之天然殺手細胞或天然殺手細胞活性抑制之方法包含使該天然殺手細胞與本文所述之LAIR結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之T細胞或T細胞活性抑制之方法包含使該T細胞與本文所述之LAIR結合劑接觸。在一些實施例中，T細胞為細胞毒性T細胞(CTL)。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷骨髓源性抑制細胞(MDSC)之活性之方法包含使該MDSC與本文所述之LAIR結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷調節性T細胞(Treg)之活性之方法包含使該調節性T細胞與本文所述之LAIR結合劑接觸。
在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1與膠原蛋白之結合之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1與MARCO之結合之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1與COLEC12之結合之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之膠原蛋白誘導之LAIR-1活性之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1誘導之骨髓細胞或骨髓細胞活性抑制之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，骨髓細胞可包括但不限於單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞及/或APC。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1誘導之天然殺手細胞或天然殺手細胞活性抑制之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1誘導之T細胞或T細胞活性抑制之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，T細胞為細胞毒性T細胞或CTL。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之MDSC之活性之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之調節性T細胞(Treg)之活性之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。
在一些實施例中，治療個體之癌症之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，該癌症為實體腫瘤(例如，晚期實體腫瘤)。在一些實施例中，該癌症為胰臟癌、乳癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、頭頸部癌(例如，頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN))、結腸直腸癌(CRC)、前列腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、胃癌(stomach cancer/gastric cancer)、腸癌、卵巢癌、子宮頸及子宮頸內癌、膽道癌、子宮癌、子宮內膜癌、膀胱癌、腦癌、間皮瘤、食道癌、肝癌、腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))或睪丸癌。在一些實施例中，該癌症為胃癌。在一些實施例中，該癌症為胰臟癌。在一些實施例中，該癌症為膀胱癌。在一些實施例中，該癌症對使用免疫檢查點抑制劑(例如，抗PD-1抗體)之治療不敏感。在一些實施例中，該癌症已變得抵抗使用免疫檢查點抑制劑(例如，抗PD-1抗體)之治療。
在一些實施例中，抑制個體之腫瘤生長之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，增加或增強個體對腫瘤或腫瘤細胞之免疫反應之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，活化或增強個體對腫瘤或腫瘤細胞之持久或長期免疫反應之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，抑制個體之腫瘤復發或腫瘤再生長之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，誘導個體抑制腫瘤復發或腫瘤再生長之持久或長期免疫性之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，該腫瘤為胰臟癌、乳癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、頭頸部癌(例如，頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN))、結腸直腸癌(CRC)、前列腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、胃癌(stomach cancer/gastric cancer)、腸癌、卵巢癌、子宮頸及子宮頸內癌、膽道癌、子宮癌、子宮內膜癌、膀胱癌、腦癌、間皮瘤、食道癌、肝癌、腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))或睪丸癌。在一些實施例中，該腫瘤為胃腫瘤。在一些實施例中，該腫瘤為胰臟腫瘤。在一些實施例中，該腫瘤為膀胱腫瘤。
在一些實施例中，活化具有腫瘤之個體之腫瘤微環境中的骨髓細胞之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，該等骨髓細胞為樹突狀細胞。在一些實施例中，該等骨髓細胞為單核細胞或巨噬細胞。在一些實施例中，活化具有腫瘤之個體之腫瘤微環境中的T細胞之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，T細胞為細胞毒性T細胞(CTL)。
在任何本文所述之方法之一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑或抗體作為組合療法之一部分經投與。在一些實施例中，該組合療法包含至少一種額外治療劑。在一些實施例中，該組合療法包含至少一種免疫治療劑。
在上述態樣及實施例以及本文所述之其他態樣及實施例中之每一者的一些實施例中，該個體為人類。
本發明亦提供結合具有膠原結構之巨噬細胞受體(MARCO)之劑。該等劑包括但不限於特異性結合MARCO之多肽，諸如抗體。該等劑可在本文中稱作「MARCO結合劑」。本發明提供製備MARCO結合劑之方法。本發明提供使用MARCO結合劑之方法。
在一態樣中，本發明提供結合MARCO之劑。在一些實施例中，MARCO結合劑結合人類MARCO。在一些實施例中，MARCO結合劑結合SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:156及/或SEQ ID NO:157。在一些實施例中，MARCO結合劑為抗體。在一些實施例中，MARCO結合劑係結合人類MARCO之抗體。在一些實施例中，MARCO結合劑結合於MARCO之細胞外域內。在一些實施例中，MARCO結合劑結合於SEQ ID NO:154之胺基酸65-520內。在一些實施例中，MARCO結合劑結合於SEQ ID NO:155內。在一些實施例中，MARCO結合劑結合於SEQ ID NO:154之胺基酸147-419內。在一些實施例中，MARCO結合劑結合於SEQ ID NO:156內。在一些實施例中，MARCO結合劑結合於SEQ ID NO:154之胺基酸424-519內。在一些實施例中，MARCO結合劑結合於SEQ ID NO:157內。在一些實施例中，劑結合人類MARCO之細胞外域內的構形抗原決定基。在一些實施例中，劑結合MARCO之膠原蛋白樣域內的構形抗原決定基。在一些實施例中，劑結合MARCO之清道夫受體富半胱胺酸(SRCR)域內的構形抗原決定基。
在另一態樣中，本發明提供特異性結合MARCO之細胞外域之劑。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:160之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區；及/或含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:161之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLTNYAIS (SEQ ID NO:178)之VH CDR1、含有胺基酸序列VIWTGGGTNYNSTLKS (SEQ ID NO:179)之VH CDR2及含有胺基酸序列NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180)之VH CDR3；及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181)之VL CDR1、含有胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:182)之VL CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183)之VL CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:184之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:185之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:180之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:181之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:182之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:183之VL CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:178之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:186之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:180之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:181之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:182之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:183之VL CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:187之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:179之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:180之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:181之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:182之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:183之VL CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:188之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:189之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:190之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:191之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:192之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:193之VL CDR3。在一些情況下，MARCO結合劑包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:160具有至少80%序列一致性；及/或(b)輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:161具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:160具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，及/或輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:161具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:160之重鏈可變區及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO:161之輕鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:160之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:161之輕鏈可變區。
在一些實施例中，MARCO結合劑為抗體6D8。在一些實施例中，MARCO結合劑為抗體6D8之變異體。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:162之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區；及/或含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:163之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLSSYPIS (SEQ ID NO:194)之VH CDR1、含有胺基酸序列IIWTGGGTNYNSALKS (SEQ ID NO:195)之VH CDR2及含有胺基酸序列QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196)之VH CDR3；及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197)之VL CDR1、含有胺基酸序列TATNLAD (SEQ ID NO:198)之VL CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199)之VL CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:200之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:185之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:196之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:197之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:198之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:199之VL CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:194之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:201之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:196之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:197之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:198之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:199之VL CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:202之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:195之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:196之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:197之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:198之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:199之VL CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:203之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:204之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:205之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:206之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:207之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:208之VL CDR3。在一些情況下，MARCO結合劑包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:162具有至少80%序列一致性；及/或(b)輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:163具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:162具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，及/或輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:163具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:162之重鏈可變區及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO:163之輕鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:162之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:163之輕鏈可變區。
在一些實施例中，MARCO結合劑為抗體10G4。在一些實施例中，MARCO結合劑為抗體10G4之變異體。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:164之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區；及/或含有來自胺基酸序列SEQ ID NO:165之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTDYNMY (SEQ ID NO:209)之VH CDR1、含有胺基酸序列YIDPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:210)之VH CDR2及含有胺基酸序列LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211)之VH CDR3；及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212)之VL CDR1、含有胺基酸序列LASNLES (SEQ ID NO:213)之VL CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPLT (SEQ ID NO:214)之VL CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:215之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:216之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:211之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:212之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:213之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:214之VL CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:209之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:217之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:211之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:212之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:213之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:214之VL CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:218之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:210之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:211之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:212之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:213之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:214之VL CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:219之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:220之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:221之VH CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:222之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:223之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:224之VL CDR3。在一些情況下，MARCO結合劑包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH，及含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:164具有至少80%序列一致性；及/或(b)輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:165具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:164具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性，及/或輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:165具有至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:164之重鏈可變區及/或具有胺基酸序列SEQ ID NO:165之輕鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:164之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:165之輕鏈可變區。
在一些實施例中，MARCO結合劑為抗體15A3。在一些實施例中，MARCO結合劑為抗體15A3之變異體。
在上述態樣及實施例以及本文所述之其他態樣及實施例中之每一者的一些實施例中，MARCO結合劑為抗體。在一些實施例中，該抗體為單株抗體。在一些實施例中，該抗體為人類化抗體。在一些實施例中，該抗體為人類抗體。在一些實施例中，該抗體為嵌合抗體。在一些實施例中，該抗體為全抗體或完整抗體。在一些實施例中，該抗體為雙特異性抗體或多特異性抗體。在一些實施例中，該抗體係包含至少一個抗原結合位點之抗體片段。在一些實施例中，該抗體或抗體片段為Fab、Fab’、F(ab’) 2、Fv、scFv、(scFv) 2、單鏈抗體、雙可變區抗體、單可變區抗體、線性抗體、雙功能抗體、奈米抗體或V區抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG1抗體、IgG2抗體、IgG3抗體或IgG4抗體。在一些實施例中，該抗體包含κ輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含λ輕鏈。
在另一態樣中，本發明提供包含本文所述之MARCO結合劑之組合物。在一些實施例中，組合物包含本文所述之抗MARCO抗體。在一些實施例中，組合物包含本文所述之單株抗MARCO抗體。在一些實施例中，組合物包含選自由以下組成之群之抗MARCO抗體：6D8、10G4及15A3。
在上述態樣以及本文別處所述之其他態樣及/或實施例中之每一者的一些實施例中，MARCO結合劑係經分離的。在一些實施例中，MARCO結合劑係實質上純的。
在另一態樣中，本發明提供包含編碼本文所述之MARCO結合劑之聚核苷酸的聚核苷酸。在另一態樣中，本發明提供一或多種編碼本文所述之MARCO結合劑之聚核苷酸。在一些實施例中，該一或多種聚核苷酸編碼本文所述之抗MARCO抗體。在一些實施例中，該一或多種聚核苷酸係經分離的。在另一態樣中，本發明提供一或多種包含一或多種編碼本文所述之MARCO結合劑之聚核苷酸的載體。在一些實施例中，載體包含一或多種編碼本文所述之MARCO結合劑之聚核苷酸。在一些實施例中，經分離細胞包含一或多種編碼本文所述之MARCO結合劑之聚核苷酸。在一些實施例中，經分離細胞包含一或多種包含一或多種編碼本文所述之MARCO結合劑之聚核苷酸的載體。在一些實施例中，細胞包含本文所述之MARCO結合劑。在一些實施例中，細胞產生本文所述之MARCO結合劑。在一些實施例中，細胞產生本文所述之抗MARCO抗體。在一些實施例中，細胞為單株細胞株。在一些實施例中，細胞為融合瘤。
在另一態樣中，本發明提供使用本文所述之MARCO結合劑之方法。在一些實施例中，方法包含使用包含本文所述之MARCO結合劑之組合物。在一些實施例中，本文所述之MARCO結合劑用於流式細胞術中。在一些實施例中，本文所述之MARCO結合劑用於免疫組織化學分析中。
在一態樣中，本發明提供一種結合人類LAIR-1且抑制LAIR-1結合於一或多種LAIR配位體(例如，膠原蛋白1、膠原蛋白4、腫瘤細胞膠原蛋白、聚合膠原蛋白基質、MARCO、COLEC12、MBL、SPD及C1複合物)之抗體。在一些情況下，此抗體亦具有呈任何組合或排列之一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12種)以下特性：(i)結合cyno LAIR-1；(ii)不結合小鼠LAIR-1；(iii)不結合人類LAIR-2；(iv)係LAIR-1拮抗劑；(v)抑制LAIR-1活性；(vi)抑制表現LAIR-1之細胞中的LAIR-1信號傳導；(vii)抑制LAIR-1誘導之骨髓細胞抑制；(viii)抑制LAIR-1誘導之骨髓細胞活性抑制；(ix)恢復骨髓細胞中之FcR活化；(x)恢復骨髓細胞中之細胞因子及/或趨化因子產生；(xi)抑制LAIR-1誘導之NK細胞抑制；(xii)抑制LAIR-1誘導之NK活性抑制；(xiii)抑制LAIR-1誘導之T細胞活性抑制；及/或(xiv)抑制MDSC活性。
在另一態樣中，本發明提供一種包含如上所述之抗體及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：(a)用於抑制LAIR1與LAIR-1配位體之間的相互作用之手段；及(b)醫藥學上可接受之載劑。在一些情況下，該LAIR-1配位體為膠原蛋白、MBL、SPD、C1複合物、MARCO或COLEC12。在一些情況下，該膠原蛋白為膠原蛋白1、膠原蛋白4、腫瘤細胞膠原蛋白或聚合膠原蛋白基質。在一些情況下，其中該用於抑制LAIR1與LAIR-1配位體之間的相互作用之手段為抗LAIR-1抗體。在一些情況下，該抗體包含包含Hz47H1.v4、Hz62G10.v1或57D12中任一者之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含Hz47H1.v4、Hz62G10.v1或57D12中任一者之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。
在根據馬庫什組或其他替代分組描述本發明之態樣或實施例的情況下，本發明不僅涵蓋整體列出之整個組，而且涵蓋該組之單獨各成員及主組之所有可能的子組，且亦涵蓋缺乏一或多個組成員之主組。本發明亦設想在所主張之發明內明確排除任何組成員中之一或多者。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年6月22日申請之美國臨時申請案63/042,299及2020年12月8日申請之美國臨時申請案63/122,877的優先權權益，該兩者之內容均以引用之方式整體倂入本文中。 序列表
本申請案含有序列表，該序列表已呈ASCII格式以電子方式提交且由此以引用之方式整體倂入。該ASCII複本創建於2021年6月8日，命名為47702-0095TW1_SL.txt且大小為190,218位元。
本發明提供結合白細胞相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIR-1)之新穎劑，包括但不限於多肽，諸如抗體。LAIR-1結合劑包括但不限於多肽、抗體及其抗原結合片段、支架蛋白及雜二聚分子。LAIR-1結合劑包括但不限於LAIR-1活性拮抗劑、LAIR-1活性抑制劑及/或抑制LAIR-1抑制活性之劑。提供相關多肽、聚核苷酸、載體、包含該等劑之組合物、包含該等相關聚核苷酸或載體之細胞及製備該等劑之方法。亦提供使用新穎LAIR-1結合劑之方法。
本發明亦提供結合具有膠原結構之巨噬細胞受體(MARCO)之新穎劑，包括但不限於多肽，諸如抗體。MARCO結合劑包括但不限於多肽、抗體及其抗原結合片段、支架蛋白及雜二聚分子。提供相關多肽、聚核苷酸、載體、包含該等劑之組合物、包含該等相關聚核苷酸或載體之細胞及製備該等劑之方法。亦提供使用新穎MARCO結合劑之方法。 I.   定義
除非本文另有定義，否則本說明書中使用之技術及科學術語具有一般技術者通常所理解之含義。在適當時，以單數形式使用之術語亦將包括複數，且反之亦然。在所陳述之術語的任何描述與以引用之方式倂入本文中之任何文獻有衝突的情況下，應以下文所陳述之術語的描述為準。
如本文所用，術語「結合劑」係指結合特定抗原或標靶(例如，LAIR-1)之分子。結合劑可包含蛋白質、肽、核酸、碳水化合物、脂質或小分子量化合物。在一些實施例中，結合劑包含全長抗體。在一些實施例中，結合劑為抗體之抗原結合片段。在一些實施例中，結合劑包含替代蛋白支架或人工支架(例如，非免疫球蛋白骨架)。在一些實施例中，結合劑係包含抗原結合位點之融合蛋白。在一些實施例中，結合劑係包含至少一個抗原結合位點之雙特異性或多特異性分子。
術語「抗體」在本文中以最廣泛意義使用且涵蓋多種抗體結構，包括但不限於經由至少一個抗原結合位點識別且結合標靶之免疫球蛋白分子、多株抗體、重組抗體、單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、雙特異性抗體、多特異性抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、單鏈Fv (scFv)抗體及抗體片段，只要其展現所需抗原結合活性即可。
術語「完整抗體」或「全長抗體」係指具有實質上類似於原生抗體結構之結構的抗體。這包括例如如下抗體，其包含兩條輕鏈及兩條重鏈，各輕鏈包含可變區及輕鏈恆定區(CL)，各重鏈包含可變區及至少重鏈恆定區CH1、CH2及CH3。視抗體同型而定，完整抗體可包括在CH1與CH2區之間的鉸鏈區(或其一部分)。
如本文所用，術語「抗體片段」係指非完整抗體之分子，其包含抗體之一部分且一般包含抗原結合位點。抗體片段之實例包括不限於Fab、Fab′、F(ab′) 2、Fv、單鏈抗體分子、scFv、sc(Fv) 2、二硫化物連接之scFv (dsscFv)、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、微型抗體、雙可變域抗體(DVD)、單可變域抗體(例如，駱駝科動物抗體)及由抗原結合抗體片段形成之多特異性抗體。
如本文所用，術語「單株抗體」係指牽涉於單一抗原決定子或抗原決定基之高度特異性識別及結合中的實質上均質抗體群體。術語「單株抗體」涵蓋完整及全長抗體以及抗體片段(例如，Fab、Fab′、F(ab′) 2、Fv)、單鏈抗體、scFv、包含抗原結合抗體片段之融合蛋白及包含至少一個抗原結合位點之任何其他經修飾免疫球蛋白分子。此外，「單株抗體」係指藉由多種技術，包括但不限於融合瘤產生、噬菌體文庫呈現、重組表現及轉殖基因動物製得的此類抗體。
術語「嵌合抗體」係指如下抗體，其中重鏈及/或輕鏈之一部分係源於第一來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之剩餘部分係源於不同來源或物種。
如本文所用，術語「人類化抗體」係指包含人類重鏈可變區及輕鏈可變區之抗體，其中原生CDR胺基酸殘基由來自非人類抗體(例如，小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)之相應CDR的殘基置換，其中該非人類抗體具有所需特異性、親和力及/或活性。在一些實施例中，人類重鏈或輕鏈可變區之一或多個構架區胺基酸殘基由來自非人類抗體之相應殘基置換。此外，人類化抗體可包含人類抗體中或非人類抗體中未發現之胺基酸殘基。在一些實施例中，進行此等修飾以進一步細化及/或最佳化抗體特徵。在一些實施例中，人類化抗體包含人類免疫球蛋白恆定區之至少一部分(例如，CH1、CH2、CH3、Fc及/或鉸鏈區)。
如本文所用，術語「人類抗體」係指具有對應於由人類產生之抗體及/或已使用熟習此項技術者已知用於製備人類抗體之任何技術製得的抗體之胺基酸序列之抗體。此等技術包括但不限於噬菌體呈現文庫、酵母呈現文庫、轉殖基因動物、重組蛋白產生及B細胞融合瘤技術。
術語「抗原決定基」及「抗原決定子」在本文中可互換使用且係指抗原或標靶中能夠由特定抗體識別及結合之彼部分。當抗原或標靶為多肽時，抗原決定基可由連續胺基酸及藉由該蛋白質之三重折疊併置之非連續胺基酸兩者形成。由連續胺基酸形成之抗原決定基(亦稱作線性抗原決定基)在蛋白質變性後典型地經保持，而藉由三重折疊形成之抗原決定基(亦稱作構形抗原決定基)在蛋白質變性後典型地喪失。抗原決定基典型地包括呈獨特空間構形之至少3個且更通常至少5、6、7或8-10個胺基酸。抗原決定基可使用大量公開可得的生物資訊軟體工具中之任一者來預測。可使用X射線結晶學藉由分析抗原/抗體複合物之胺基酸殘基相互作用來表徵標靶蛋白質上之抗原決定基。
如本文所用，術語「特異性結合」係指與替代物質相比，更頻繁地、更快速地、以更長持續時間、以更大親和力或以上述某一組合與特定抗原、抗原決定基、蛋白質或標靶分子相互作用之劑。例如，可藉由免疫分析、ELISA、表面電漿共振(SPR)或熟習此項技術者已知之其他技術來鑒別特異性結合抗原之結合劑。在一些實施例中，特異性結合抗原(例如，人類LAIR-1)之劑可結合相關抗原(例如，cyno LAIR-1)。一般而言，特異性結合抗原之結合劑將以高於其對不同抗原之親和力的親和力結合標靶抗原。該不同抗原可為相關抗原。在一些實施例中，特異性結合抗原之結合劑可以比其對不同抗原之親和力大至少20倍、大至少30倍、大至少40倍、大至少50倍、大至少60倍、大至少70倍、大至少80倍、大至少90倍或大至少100倍之親和力結合標靶抗原。在一些實施例中，特異性結合特定抗原之結合劑以過低以致無法使用本文所述或以其他方式在此項技術中已知之分析偵測結合之親和力結合不同抗原。在一些實施例中，在如本文所述或如熟習此項技術者已知之Biacore系統中使用SPR技術來量測親和力。
術語「多肽」及「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用且係指任何長度之胺基酸之聚合物。該聚合物可為線性或分支鏈的，其可包含經修飾胺基酸，且其可由非胺基酸中斷。該術語亦涵蓋已天然地或藉由介入修飾之胺基酸聚合物；例如，二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱或修飾。該定義內亦包括例如含有胺基酸(包括但不限於非天然胺基酸)之一或多種類似物以及此項技術中已知之其他修飾的多肽。應理解，因為本發明多肽可基於抗體，故術語「多肽」涵蓋呈單鏈之多肽及具有兩條或兩條以上締合鏈之多肽。
術語「聚核苷酸」及「核酸」及「核酸分子」在本文中可互換使用且係指任何長度之核苷酸的聚合物，且包括DNA及RNA。該等核苷酸可為去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾核苷酸或鹼基及/或其類似物，或可藉由DNA或RNA聚合酶倂入聚合物中之任何受質。
術語「一致」或百分比「一致性」在兩種或兩種以上核酸或多肽之背景中係指兩個或兩個以上序列或子序列，當針對最大對應進行比較及比對(必要時，引入間隙)，而不考慮作為序列一致性之一部分的任何保守胺基酸取代時，該等序列或子序列係相同的或具有規定百分率之相同核苷酸或胺基酸殘基。百分比一致性可使用序列比較軟體或算法或藉由視覺檢查加以量測。此項技術中熟知可用於獲得胺基酸或核苷酸序列之比對之多種算法及軟體。此等包括但不限於BLAST、ALIGN、Megalign、BestFit、GCG Wisconsin Package及其變化形式。在一些實施例中，本發明之兩種核酸或多肽實質上係一致的，意謂當針對最大對應進行比較及比對時，其具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%且在一些實施例中至少95%、96%、97%、98%、99%核苷酸或胺基酸一致性，如使用序列比較算法或藉由視覺檢查所量測。在一些實施例中，一致性存在於該等序列中至少約10個、至少約20個、至少約20-40個、至少約40-60個、至少約60-80個核苷酸或胺基酸長度或其間任何整數值之區域內。在一些實施例中，一致性存在於長於60-80個核苷酸或胺基酸，諸如至少約80-100個核苷酸或胺基酸之區域內，且在一些實施例中，該等序列在進行比較之序列的全長內係實質上一致的，例如(i)核苷酸序列之編碼區或(ii)胺基酸序列。
如本文所用，措辭「保守胺基酸取代」係指其中一個胺基酸殘基經具有相似側鏈之另一胺基酸殘基置換的取代。具有相似側鏈之胺基酸殘基的家族已廣泛地定義於此項技術中，包括鹼性側鏈(例如，離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如，天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如，甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、絲胺酸、酥胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如，酥胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如，酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)。例如，用丙胺酸取代纈胺酸被視為保守取代。此項技術中熟知鑒定不消除結合之核苷酸及胺基酸保守取代之方法。
如本文所用，術語「載體」意謂能夠在宿主細胞中遞送且通常表現一或多種相關基因或序列之構築體。載體之實例包括但不限於病毒載體、裸DNA或RNA表現載體、質體、黏接質體或噬菌體載體、與陽離子縮合劑相關之DNA或RNA表現載體及囊封於脂質體中之DNA或RNA表現載體。
如本文所用，術語「經分離」係指呈自然界中未發現之形式的多肽、可溶性蛋白質、抗體、聚核苷酸、載體、細胞或組合物。「經分離」抗體實質上不含來自產生該抗體之細胞來源之材料。在一些實施例中，經分離多肽、可溶性蛋白質、抗體、聚核苷酸、載體、細胞或組合物係已經純化至使其不再呈其在自然界中發現之形式之程度的彼等。在一些實施例中，經分離之多肽、可溶性蛋白質、抗體、聚核苷酸、載體、細胞或組合物係實質上純的。多肽、可溶性蛋白質、抗體、聚核苷酸、載體、細胞或組合物可自天然來源(例如，組織)或自諸如經工程改造之細胞株之來源分離。
如本文所用，術語「實質上純的」係指至少50%純(亦即，不含污染物)、至少90%純、至少95%純、至少98%純或至少99%純之材料。
術語「個體」係指任何動物(例如，哺乳動物)，包括但不限於人類、非人類靈長類動物、犬科動物、貓科動物、兔、嚙齒動物及其類似動物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指經管理機構批准或可經管理機構批准或在美國藥典、歐洲藥典或其他公認用於包括人類在內之動物之藥典中列出的物質。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或佐劑」或「可接受之醫藥載劑」係指可與至少一種治療劑一起投與至個體且一般係安全、無毒的且對該治療劑之藥理活性無影響的賦形劑、載劑或佐劑。一般而言，熟習此項技術者及政府機構認為醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或佐劑係任何調配物或任何醫藥組合物的無活性成分。
如本文所用，術語「醫藥調配物」或「醫藥組合物」係指呈允許該劑之生物活性有效之形式的製劑。醫藥調配物或組合物一般包含額外組分，諸如醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑、緩衝劑等。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以降低及/或改善(i)個體之疾病、病症或疾患，及/或(ii)個體之症狀的嚴重性及/或持續時間之劑之量。該術語亦涵蓋(i)降低或改善既定疾病、病症或疾患之增進或進展，(ii)降低或改善既定疾病、病症或疾患之復發、發展或發作，及/或(iii)改良或增強另一劑或療法(例如，非本文所提供之結合劑的劑)之預防或治療效應所必需之劑之量。
如本文所用，術語「治療有效」係指降低及/或改善(i)個體之疾病、病症或疾患，及/或(ii)個體之症狀的嚴重性及/或持續時間之劑之效應及/或能力。該術語亦涵蓋(i)降低或改善既定疾病、病症或疾患之增進或進展，(ii)降低或改善既定疾病、病症或疾患之復發、發展或發作，及/或(iii)改良或增強另一劑或療法(例如，非本文所提供之結合劑的劑)之預防或治療效應之劑之能力。
如本文所用，術語「治療(treat/treatment/treating/to treat)」或「緩解(alleviate/alleviation/alleviating/to alleviate)」係指旨在治愈、減慢病理疾患或病症、減輕其症狀及/或停止其進展之治療措施。因此，需要治療之彼等包括已患有該病症之彼等。
如本文所用，術語「預防(prevent/prevention/preventing)」係指個體之疾病、病症或疾患或其症狀之發展、復發、發作或傳播之部分或完全抑制。
如本文所用，術語「免疫反應」包括來自先天免疫系統及適應性免疫系統兩者之反應。其包括細胞介導之免疫反應及/或體液免疫反應。其包括T細胞及B細胞反應，以及來自免疫反應之其他細胞(諸如天然殺手(NK)細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等)之反應。
如本文所用，對「約」或「大約」一值或參數之提及包括(且描述)有關於彼值或參數之實施例。例如，提及「約X」之描述包括對「X」之描述。
除非本文另有明確規定，否則如本發明及申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數形式。
應理解，在本文中用術語「包含」描述實施例之任何情況下，均亦提供根據「由......組成」及/或「基本上由......組成」描述之其他類似實施例。亦應理解，在本文中用措辭「基本上由......組成」描述實施例之任何情況下，均亦提供根據「由......組成」描述之其他類似實施例。
如本文中諸如「A及/或B」之措辭所用，術語「及/或」意欲包括A及B兩者；A或B；A (單獨)；及B (單獨)。同樣，如諸如「A、B及/或C」之措辭所用，術語「及/或」意欲涵蓋以下實施例中之任一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。 II.  LAIR-1配位體
已知膠原蛋白為LAIR-1之高親合力配位體(參見例如Lebbink等人, 2006, Journal of Exp. Med., 203:1419-1425)。本發明提供具有膠原結構之巨噬細胞受體(MARCO)作為新近鑒別之LAIR-1配位體。此外，有初步證據證明COLEC12亦為新近鑒別之LAIR-1配位體。
如本文所揭示，MARCO係經鑒別為LAIR-1配位體。在一些實施例中，LAIR-1結合MARCO。在一些實施例中，LAIR-1結合SEQ ID NO:154。在一些實施例中，LAIR-1結合MARCO之細胞外域。在一些實施例中，LAIR-1結合於SEQ ID NO:154之胺基酸65-520內。在一些實施例中，LAIR-1結合於SEQ ID NO:155內。在一些實施例中，LAIR-1結合於MARCO之膠原蛋白樣域內。在一些實施例中，LAIR-1結合於SEQ ID NO:154之胺基酸147-419內。在一些實施例中，LAIR-1結合於SEQ ID NO:156內。在一些實施例中，LAIR-1結合於MARCO之SRCR域內。在一些實施例中，LAIR-1結合於SEQ ID NO:154之胺基酸424-519內。在一些實施例中，LAIR-1結合於SEQ ID NO:157內。
在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制、破壞或阻斷LAIR-1結合於膠原蛋白。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑阻斷LAIR-1與膠原蛋白之相互作用。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制LAIR-1結合於膠原蛋白。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑阻斷或抑制LAIR-1與膠原蛋白之間的功能性相互作用。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制、破壞或阻斷LAIR-1結合於MARCO。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑阻斷LAIR-1與MARCO之相互作用。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制LAIR-1結合於MARCO。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑阻斷或抑制LAIR-1與MARCO之間的功能性相互作用。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制、破壞或阻斷LAIR-1結合於COLEC12。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑阻斷LAIR-1與COLEC12之相互作用。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制LAIR-1結合於COLEC12。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑阻斷或抑制LAIR-1與COLEC12之間的功能性相互作用。
在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制膠原蛋白誘導之LAIR-1活性。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制膠原蛋白誘導之LAIR-1抑制活性。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制膠原蛋白誘導之骨髓細胞之LAIR-1抑制。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制膠原蛋白誘導之骨髓細胞活性之LAIR-1抑制。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制膠原蛋白誘導之APC之LAIR-1抑制。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制膠原蛋白誘導之APC活性之LAIR-1抑制。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制膠原蛋白誘導之樹突狀細胞之LAIR-1抑制。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制膠原蛋白誘導之樹突狀細胞活性之LAIR-1抑制。在一些實施例中，該等骨髓細胞、樹突狀細胞或APC為腫瘤相關細胞。在一些實施例中，該等骨髓細胞、樹突狀細胞或APC駐留於腫瘤微環境中。在一些實施例中，該等骨髓細胞、樹突狀細胞或APC駐留於腫瘤內。
在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制MARCO誘導之LAIR-1活性。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制MARCO誘導之LAIR-1抑制活性。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制MARCO誘導之骨髓細胞之LAIR-1抑制。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制MARCO誘導之骨髓細胞活性之LAIR-1抑制。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制MARCO誘導之APC之LAIR-1抑制。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制MARCO誘導之APC活性之LAIR-1抑制。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制MARCO誘導之樹突狀細胞之LAIR-1抑制。在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑抑制MARCO誘導之樹突狀細胞活性之LAIR-1抑制。在一些實施例中，該等骨髓細胞、樹突狀細胞或APC為腫瘤相關細胞。在一些實施例中，該等骨髓細胞、樹突狀細胞或APC駐留於腫瘤微環境中。在一些實施例中，該等骨髓細胞、樹突狀細胞或APC駐留於腫瘤內。 III. LAIR-1結合劑
人類LAIR-1 (UniProtKB No. Q6GTX8)、食蟹獼猴(「cyno」) LAIR-1 (UniProtKB No. A0A2K5TN26)及小鼠LAIR-1 (UniProtKB No. Q8BG84)之胺基酸(aa)序列在本文中分別作為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:149提供。如本文所用，對LAIR-1之胺基酸位置的提及係指包括信號序列之胺基酸序列的編號。
LAIR-1係單程I型跨膜蛋白，預測分子量為大約32 kDa。如UniProtKB內所表徵，人類LAIR-1係287個胺基酸(aa)之蛋白質—信號序列為aa 1-21，細胞外域為aa 22-165，跨膜區為aa 166-186，且細胞質域為aa 187-287。在細胞外域內，Ig樣C2型域為aa 29-117且「莖區」為aa 118-165。在細胞質域內，ITIM係定位於aa 249-254及279-284處。LAIR-1在幾乎所有免疫細胞，包括NK細胞、T細胞、B細胞、單核細胞、樹突狀細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球及肥大細胞上表現。LAIR-1之特徵在於包含一個Ig樣C2型域、跨膜域及含有2個ITIM域之細胞質域之細胞外域(參見例如Meyaard等人, 1997, Immunity,7:283-290；Meyaard等人, 2008, J. Leuk. Biol., 83:799-803)。已知LAIR-1結合於多種跨膜及細胞外基質膠原蛋白。如本文所述，MARCO及COLEC12係經鑒別為新的且新穎的LAIR-1配位體。
Cyno LAIR-1與人類LAIR-1具有88%之胺基酸序列一致性。如UniProtKB內所表徵，cyno LAIR-1係287個胺基酸之蛋白質且咸信cyno LAIR-1之結構特徵類似於人類LAIR-1。因此，對於cyno LAIR-1，預測信號序列為aa 1-21，預測細胞外域為aa 22-165，預測跨膜區為aa 166-186，且預測細胞質域為aa 187-287。在細胞外域內，預測Ig樣C2型域為aa 29-117且預測「莖區」為aa 118-165。在細胞質域內，ITIM係定位於aa 249-254及279-284處。
小鼠LAIR-1與人類LAIR-1具有42%之胺基酸序列一致性。如UniProtKB內所表徵，小鼠LAIR-1係263個胺基酸之蛋白質且具有類似於人類LAIR-1之結構特徵。因此，對於小鼠LAIR-1，信號序列為aa 1-21，細胞外域為aa 22-144，跨膜區為aa 145-165，且細胞質域為aa 166-263。在細胞外域內，Ig樣C2型域為aa 27-114且「莖區」為aa 115-144。在細胞質域內，ITIM係定位於aa 226-231及255-260處。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合LAIR-1或LAIR-1之片段。在一些實施例中，LAIR-1之片段包含細胞外域。在一些實施例中，LAIR-1之片段包含Ig樣C2型域(D1)。在一些實施例中，LAIR-1之片段包含Ig樣C2型域及莖區(D1-莖)。在一些實施例中，人類LAIR-1之細胞外域包含SEQ ID NO:1之胺基酸22-165。在一些實施例中，人類LAIR-1之D1包含SEQ ID NO:1之胺基酸29-117。在一些實施例中，人類LAIR-1之D1-莖包含SEQ ID NO:1之胺基酸29-165。在一些實施例中，人類LAIR-1之片段包含胺基酸序列SEQ ID NO:3。在一些實施例中，人類LAIR-1之片段包含胺基酸序列SEQ ID NO:4。在一些實施例中，cyno LAIR-1之細胞外域包含SEQ ID NO:5之胺基酸22-165。在一些實施例中，cyno LAIR-1之D1包含SEQ ID NO:5之胺基酸29-117。在一些實施例中，cyno LAIR-1之D1-莖包含SEQ ID NO:5之胺基酸29-165。在一些實施例中，cyno LAIR-1之片段包含胺基酸序列SEQ ID NO:7。在一些實施例中，cyno LAIR-1之片段包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。在一些實施例中，小鼠LAIR-1之細胞外域包含SEQ ID NO:149之胺基酸22-144。在一些實施例中，小鼠LAIR-1之D1包含SEQ ID NO:149之胺基酸27-114。在一些實施例中，小鼠LAIR-1之D1-莖包含SEQ ID NO:149之胺基酸27-144。在一些實施例中，小鼠LAIR-1之片段包含胺基酸序列SEQ ID NO:151。在一些實施例中，小鼠LAIR-1之片段包含胺基酸序列SEQ ID NO:152。
應理解，LAIR-1 (例如，人類LAIR-1、cyno LAIR-1或小鼠LAIR-1)之區及/或域可由熟習此項技術者不同地加以定義，因此任何LAIR-1域或區之N端胺基酸及C端胺基酸可有1、2、3、4、5個或更多個胺基酸殘基變化。
本發明提供結合LAIR-1之劑。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合LAIR-1之片段。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於LAIR-1之特定區內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於LAIR-1之細胞外域內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於LAIR-1之D1域內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於LAIR-1之D1-莖域內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合LAIR-1之抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合LAIR-1之構形抗原決定基。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合人類LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合cyno LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合小鼠LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合人類LAIR-1及cyno LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合人類LAIR-1及cyno LAIR-1，但不結合小鼠LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:2。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:1之胺基酸22-165內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:1之胺基酸29-117內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:1之胺基酸29-165內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:4。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:5。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:6。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:5之胺基酸22-165內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:5之胺基酸29-117內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:5之胺基酸29-165內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:7。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:8。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:149。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:150。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:149之胺基酸22-144內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:149之胺基酸27-114內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合於SEQ ID NO:149之胺基酸27-144內。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:151。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合SEQ ID NO:152。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含胺基酸序列SEQ ID NO:2之多肽。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含胺基酸序列SEQ ID NO:3之多肽。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含胺基酸序列SEQ ID NO:4之多肽。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含胺基酸序列SEQ ID NO:6之多肽。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含胺基酸序列SEQ ID NO:7之多肽。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含胺基酸序列SEQ ID NO:8之多肽。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含胺基酸序列SEQ ID NO:150之多肽。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含胺基酸序列SEQ ID NO:151之多肽。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含胺基酸序列SEQ ID NO:152之多肽。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含SEQ ID NO:2內之胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含SEQ ID NO:3內之胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含SEQ ID NO:4內之胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含SEQ ID NO:1之胺基酸70-80內的至少一個胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含SEQ ID NO:1之胺基酸61-80內的至少一個胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含SEQ ID NO:6內之胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含SEQ ID NO:7內之胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含SEQ ID NO:8內之胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含SEQ ID NO:150內之胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含SEQ ID NO:151內之胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合包含SEQ ID NO:152內之胺基酸之抗原決定基。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體。在一些實施例中，該抗體為重組抗體。在一些實施例中，該抗體為單株抗體。在一些實施例中，該抗體為嵌合抗體。在一些實施例中，該抗體為人類化抗體。在一些實施例中，該抗體為人類抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG1抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG2抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG3抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG4抗體。在一些實施例中，該抗體包含IgG重鏈。在一些實施例中，該抗體包含IgG1重鏈。在一些實施例中，該抗體包含IgG2重鏈。在一些實施例中，該抗體包含IgG4重鏈。在一些實施例中，該抗體包含人類IgG1重鏈。在一些實施例中，該抗體包含人類IgG2重鏈。在一些實施例中，該抗體包含人類IgG4重鏈。在一些實施例中，該抗體包含κ輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含κ輕鏈恆定區。在一些實施例中，該抗體包含人類κ輕鏈恆定區。在一些實施例中，該抗體包含λ輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含λ輕鏈恆定區。在一些實施例中，該抗體包含人類λ輕鏈恆定區。
在一些實施例中，該抗體係包含抗原結合位點之抗體片段。在一些實施例中，該抗體為scFv。在一些實施例中，該抗體為二硫化物連接之scFv。在一些實施例中，該抗體為二硫化物連接之sc(Fv) 2。在一些實施例中，該抗體為Fab、Fab′或F(ab) 2抗體。在一些實施例中，該抗體為雙功能抗體。在一些實施例中，該抗體為奈米抗體。
在一些實施例中，該抗體為單特異性抗體。在一些實施例中，該抗體為雙特異性抗體。在一些實施例中，該抗體為多特異性抗體。在一些實施例中，該抗體為單價抗體。在一些實施例中，該抗體為二價抗體。在一些實施例中，該抗體為四價抗體。
在一些實施例中，該抗體係經分離的。在一些實施例中，該抗體係實質上純的。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為多株抗體。多株抗體可藉由熟習此項技術者已知之任何方法製備。在一些實施例中，藉由使用多次皮下或腹膜內注射用相關抗原(例如，經純化肽片段、重組蛋白或融合蛋白)使動物(例如，兔、大鼠、小鼠、山羊、驢)免疫來製造多株抗體。在一些實施例中，該抗原結合於載體，諸如匙孔血藍蛋白(KLH)、血清白蛋白、牛甲狀腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制劑。該抗原(具有或不具有載體蛋白)稀釋於無菌生理食鹽水中且通常與佐劑(例如，完全或不完全弗氏佐劑)組合以形成穩定乳液。在一段時期後，自經免疫動物(例如，自血液或腹水)回收多株抗體。在一些實施例中，根據此項技術中之標準方法，包括但不限於親和力層析、離子交換層析、凝膠電泳及/或透析，自血清或腹水純化多株抗體。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為單株抗體。單株抗體可藉由熟習此項技術者已知之任何方法製備。在一些實施例中，使用熟習此項技術者已知之融合瘤方法來製備單株抗體。例如，使用融合瘤方法，如上文所述使小鼠、大鼠、兔、倉鼠或其他適當宿主動物免疫。在一些實施例中，活體外使淋巴細胞免疫。在一些實施例中，免疫抗原為人類蛋白或其片段。在一些實施例中，免疫抗原為小鼠蛋白或其片段。在一些實施例中，免疫抗原為cyno蛋白或其片段。在一些實施例中，免疫抗原為兩種或兩種以上(例如，2、3、4種)相關蛋白或其片段之組合。
在免疫之後，分離淋巴細胞且使用例如聚乙二醇或電融合使其與合適之骨髓瘤細胞株融合。使用如此項技術中已知之專門培養基來選擇融合瘤細胞且未融合之淋巴細胞及骨髓瘤細胞不能在該選擇過程中存活。產生特異性針對所選抗原之單株抗體之融合瘤可藉由多種方法，包括但不限於免疫沉澱、免疫印跡及活體外結合分析(例如，流式細胞術、FACS、ELISA、SPR (例如Biacore)及放射免疫分析)來鑒別。一旦鑒別出產生具有所需特異性、親和力及/或活性之抗體的融合瘤細胞，即可藉由限制稀釋技術對純系進行次選殖。在一些實施例中，使用高通量方法將單細胞融合瘤細胞分佈於板中。在一些實施例中，使用高通量方法直接地將來自初始融合之單細胞分佈於板中。融合瘤可使用標準方法在活體外培養物中繁殖，或在動物中作為腹水腫瘤活體內繁殖。可根據此項技術中之標準方法，包括但不限於親和力層析、離子交換層析、凝膠電泳及透析，自培養基或腹水純化單株抗體。
在一些實施例中，使用如熟習此項技術者已知之重組DNA技術來製備單株抗體。舉例而言，諸如藉由RT-PCR使用特異性擴增編碼抗體之重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸引子，自成熟B細胞或融合瘤細胞分離編碼抗體之聚核苷酸，且使用標準技術來測定其序列。接著將編碼重鏈及輕鏈之經分離聚核苷酸選殖至合適表現載體中，該等表現載體當轉染至不會以其他方式產生免疫球蛋白之宿主細胞(諸如大腸桿菌、猿猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞)中時產生單株抗體。
在一些實施例中，自表現所需物種之可變域或CDR之噬菌體呈現文庫分離重組單株抗體。噬菌體文庫之篩選可藉由此項技術中已知之多種技術實現。
在一些實施例中，藉由使用重組DNA技術來修飾單株抗體以產生替代抗體。在一些實施例中，用小鼠單株抗體之輕鏈及重鏈之恆定域取代人類抗體之恆定區以產生嵌合抗體。在一些實施例中，該等恆定區經截短或移除以產生單株抗體之所需抗體片段。在一些實施例中，使用可變區之定點或高密度突變誘發來最佳化單株抗體之特異性及親和力。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為人類化抗體。此項技術中已知用於產生人類化抗體之多種方法。在一些實施例中，人類化抗體包含已自非人類來源引入其中之一或多個胺基酸殘基。在一些實施例中，藉由用一或多個非人類CDR序列取代人類抗體之相應CDR序列來執行人類化。在一些實施例中，藉由用非人類抗體(例如，小鼠抗體)之所有六個CDR取代人類抗體之相應CDR來構建人類化抗體。
可基於多種因素且藉由此項技術中已知之多種方法來選擇哪個人類重鏈可變區及/或輕鏈可變區用於產生人類化抗體。在一些實施例中，使用「最佳擬合」方法，其中針對已知人類可變區序列之完整文庫來篩選非人類(例如，嚙齒動物)抗體之可變區序列。選擇與非人類序列最相似之人類序列作為人類化抗體之人類可變區構架。在一些實施例中，選擇源於特定輕鏈或重鏈子組之所有人類抗體的共有序列之特定可變區構架作為可變區構架。在一些實施例中，可變區構架序列係源於最豐富之人類亞類之共有序列。在一些實施例中，使用人類生殖系基因作為可變區構架序列之來源。
其他人類化方法包括但不限於稱作「超人類化」之方法，其係描述為將CDR直接轉移至人類生殖系構架；稱作人類字符串內容(HSC)之方法，其係基於「抗體人性化」度量；基於人類化變異體之大文庫(包括噬菌體、核糖體及酵母呈現文庫)之產生的方法；及基於構架區改組之方法。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為人類抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之多種技術來製備。在一些實施例中，由活體外免疫之永生化人類B淋巴細胞產生人類抗體。在一些實施例中，由自經免疫個體分離之淋巴細胞產生人類抗體。在任何情況下，均可產生且分離產生針對標靶抗原之抗體之細胞。在一些實施例中，自噬菌體文庫選擇人類抗體，其中彼噬菌體文庫表現人類抗體。或者，可使用噬菌體呈現技術由來自未免疫之人類供體之免疫球蛋白可變區基因譜系活體外產生人類抗體及抗體片段。此項技術中熟知用於產生及使用抗體噬菌體文庫之技術。一旦鑒別出抗體，即可使用此項技術中已知之親和力成熟策略(包括但不限於鏈改組及定點突變誘發)來產生較高親和力人類抗體。在一些實施例中，在含有人類免疫球蛋白基因座之轉殖基因小鼠中產生人類抗體。在免疫後，此等小鼠能夠在內源性免疫球蛋白產生不存在下產生人類抗體之完整譜系。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體片段。抗體片段之實例包括不限於Fab、Fab′、F(ab′) 2、Fv、單鏈抗體分子、scFv、二硫化物連接之scFv (dsscFv)、奈米抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、微型抗體、雙可變域抗體(DVD)及單可變域抗體。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為scFv抗體。在一些實施例中，該scFv為二硫化物連接之scFv (dsscFv)。DsscFv抗體在該scFv之輕鏈可變區與重鏈可變區之間包含經工程改造之二硫鍵。在一些實施例中，該二硫鍵增加該scFv分子之穩定性。在一些實施例中，該二硫鍵增加該scFv分子之熱穩定性。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為Fv。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為Fab。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為F(ab′) 2。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為F(ab′)。
抗體片段可藉由多種技術，包括但不限於完整抗體之蛋白水解消化來製備。在一些實施例中，使用此項技術中已知之重組技術(例如，大腸桿菌或噬菌體表現)來產生抗體片段。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為雙特異性抗體。雙特異性抗體能夠識別且結合至少兩種不同抗原或抗原決定基。不同抗原決定基可在同一分子內(例如，LAIR-1上之兩個抗原決定基)或在不同分子上(例如，LAIR-1上之一個抗原決定基及不同標靶上之一個抗原決定基)。在一些實施例中，如與個別抗體或超過一種抗體之組合相比，雙特異性抗體具有增強之效能。在一些實施例中，如與個別抗體或超過一種抗體之組合相比，雙特異性抗體具有降低之毒性。熟習此項技術者已知，任何治療劑均可具有獨特的藥物動力學(PK) (例如，循環半衰期)。在一些實施例中，雙特異性抗體具有同步兩種活性結合劑之PK的能力，其中該兩種個別結合劑具有不同PK型態。在一些實施例中，雙特異性抗體具有將兩種劑之作用集中於個體之共同區域(例如，組織)中的能力。在一些實施例中，雙特異性抗體具有將兩種劑之作用集中於共同標靶(例如，特定細胞類型)中的能力。在一些實施例中，雙特異性抗體具有使兩種劑之作用靶向超過一種生物路徑或功能的能力。在一些實施例中，雙特異性抗體具有靶向兩種不同細胞且使其更緊密地聚在一起之能力。
在一些實施例中，雙特異性抗體具有減少之毒性及/或副作用。在一些實施例中，如與兩種個別抗體之混合物或作為單一劑之抗體相比，雙特異性抗體具有減少之毒性及/或副作用。在一些實施例中，雙特異性抗體具有增加之治療指數。在一些實施例中，如與兩種個別抗體之混合物或作為單一劑之抗體相比，雙特異性抗體具有增加之治療指數。
熟習此項技術者已知多種用於製備雙特異性抗體之技術。在一些實施例中，雙特異性抗體包含具有胺基酸修飾之重鏈恆定區，該等胺基酸為兩條重鏈之間的界面之一部分。進行此等修飾以增強雜二聚體形成且一般降低或消除均二聚體形成。在一些實施例中，使用杵臼(KIH)策略來產生雙特異性抗體。在一些實施例中，雙特異性抗體包含不能在一致重鏈之間形成二硫鍵之變異型鉸鏈區(例如，降低均二聚體形成)。在一些實施例中，雙特異性抗體包含具有胺基酸變化之重鏈，該等變化導致改變之靜電相互作用。在一些實施例中，雙特異性抗體包含具有胺基酸變化之重鏈，該等變化導致改變之疏水性/親水性相互作用。
雙特異性抗體可為完整抗體或包含抗原結合位點之抗體片段。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑係結合LAIR-1之抗體。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合人類LAIR-1。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合cyno LAIR-1。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合小鼠LAIR-1。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合人類LAIR-1及cyno LAIR-1。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合人類LAIR-1及cyno LAIR-1，且不結合小鼠LAIR-1。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合LAIR-1抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合人類LAIR-1之細胞外域內的LAIR-1抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合cyno LAIR-1之細胞外域內的LAIR-1抗原決定基。
在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:1之胺基酸22-165內的至少一個胺基酸(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9個)之抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:1之胺基酸22-117內的至少一個胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:1之胺基酸29-117內的至少一個胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:3內之胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:4內之胺基酸之抗原決定基。
在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:5之胺基酸22-165內的至少一個胺基酸(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9個)之抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:5之胺基酸22-117內的至少一個胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:5之胺基酸29-117內的至少一個胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:7內之胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:8內之胺基酸之抗原決定基。
在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:149之胺基酸22-144內的至少一個胺基酸(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9個)之抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:149之胺基酸22-114內的至少一個胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:149之胺基酸27-114內的至少一個胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:151內之胺基酸之抗原決定基。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體結合包含SEQ ID NO:152內之胺基酸之抗原決定基。
在一些實施例中，該抗原決定基為構形抗原決定基。在一些實施例中，該抗原決定基為線性抗原決定基。
在一些實施例中，抗LAIR-1抗體與第二劑競爭結合於人類LAIR-1之細胞外域內。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體與第二劑競爭結合於cyno LAIR-1之細胞外域內。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體與第二劑競爭結合於SEQ ID NO:1之胺基酸22-165內。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體與第二劑競爭結合於SEQ ID NO:1之胺基酸22-117內。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體與第二劑競爭結合於胺基酸序列SEQ ID NO:3內。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體與第二劑競爭結合於胺基酸序列SEQ ID NO:4內。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為本文所述之抗LAIR-1抗體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為本文所述之抗LAIR-1抗體之變異體。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體之變異體包含一個至三十個胺基酸取代。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體之變異體包含一個至二十五個胺基酸取代。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體之變異體包含一個至二十個胺基酸取代。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體之變異體包含一個至十五個胺基酸取代。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體之變異體包含一個至十個胺基酸取代。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體之變異體包含一個至五個胺基酸取代。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體之變異體包含一個至三個胺基酸取代。在一些實施例中，該(等)胺基酸取代係在抗體之CDR內。在一些實施例中，該(等)胺基酸取代不在抗體之CDR內。在一些實施例中，該(等)胺基酸取代係在抗體之構架區內。在一些實施例中，該(等)胺基酸取代為保守胺基酸取代。
抗體之CDR由熟習此項技術者使用多種方法/系統來定義。此等系統及/或定義已發展且細化多年且包括Kabat、Chothia、IMGT、AbM及Contact。Kabat定義係基於序列變異性且通常加以使用。Chothia定義係基於結構環區之位置。IMGT系統係基於序列變異性及在可變域之結構內的位置。AbM定義係Kabat與Chothia之間的折衷。Contact定義係基於對可用抗體晶體結構之分析。一種例示性系統為Kabat及Chothia之組合。熟習此項技術者可獲得且已知用於抗體序列分析及CDR測定之軟體程式(例如，abYsis)。
本文所定義之特定CDR序列一般係基於Kabat及Chothia定義之組合(例示性定義)。然而，應理解，對特定抗體之一或多個重鏈可變區CDR及/或一或多個輕鏈可變區CDR的提及將涵蓋如熟習此項技術者已知之所有CDR定義。
在一些實施例中，基於Kabat定義，本文所述之抗LAIR-1抗體包含抗體47A1、47H1、Hz47H1.v4、57D12、61H4、62G10、108D10或43H2之六個CDR。在一些實施例中，基於Chothia定義，本文所述之抗LAIR-1抗體包含抗體47A1、47H1、Hz47H1.v4、57D12、61H4、62G10、108D10或43H2之六個CDR。在一些實施例中，基於AbM定義，本文所述之抗LAIR-1抗體包含抗體47A1、47H1、Hz47H1.v4、57D12、61H4、62G10、108D10或43H2之六個CDR。在一些實施例中，基於IMGT定義，本文所述之抗LAIR-1抗體包含抗體47A1、47H1、Hz47H1.v4、57D12、61H4、62G10、108D10或43H2之六個CDR。在一些實施例中，基於Contact定義，本文所述之抗LAIR-1抗體包含抗體47A1、47H1、Hz47H1.v4、57D12、61H4、62G10、108D10或43H2之六個CDR。在一些實施例中，基於例示性定義，本文所述之抗LAIR-1抗體包含抗體47A1、47H1、Hz47H1.v4、57D12、61H4、62G10、108D10或43H2之六個CDR。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑係包含本文所述之抗體中的任一者之一個、兩個、三個、四個、五個及/或六個CDR之抗LAIR-1抗體。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表1之重鏈可變區CDR，及/或(ii)輕鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表1之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表2A之重鏈可變區CDR，及/或(ii)輕鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表2A之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表2B之重鏈可變區CDR，及/或(ii)輕鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表2B之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表3之重鏈可變區CDR，及/或(ii)輕鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表3之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表4之重鏈可變區CDR，及/或(ii)輕鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表4之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表5之重鏈可變區CDR，及/或(ii)輕鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表5之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表6之重鏈可變區CDR，及/或(ii)輕鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表6之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表7之重鏈可變區CDR，及/或(ii)輕鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表7之輕鏈可變區CDR。
在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含三個來自表1之重鏈可變區CDR，及(ii)輕鏈可變區，其包含三個來自表1之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含三個來自表2A之重鏈可變區CDR，及(ii)輕鏈可變區，其包含三個來自表2A之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含三個來自表2B之重鏈可變區CDR，及(ii)輕鏈可變區，其包含三個來自表2B之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含三個來自表3之重鏈可變區CDR，及(ii)輕鏈可變區，其包含三個來自表3之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含三個來自表4之重鏈可變區CDR，及(ii)輕鏈可變區，其包含三個來自表4之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含三個來自表5之重鏈可變區CDR，及(ii)輕鏈可變區，其包含三個來自表5之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含三個來自表6之重鏈可變區CDR，及(ii)輕鏈可變區，其包含三個來自表6之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含(i)重鏈可變區，其包含三個來自表7之重鏈可變區CDR，及(ii)輕鏈可變區，其包含三個來自表7之輕鏈可變區CDR。 表1：抗體47A1序列
   例示性 Chothia AbM Kabat Contact
VH CDR1 GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9) GFTFNTY (SEQ ID NO:15) GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9) TYAIH (SEQ ID NO:18) NTYAIH (SEQ ID NO:19)
VH CDR2 RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10) RSKSTNYA (SEQ ID NO:16) RIRSKSTNYATY (SEQ ID NO:17) RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10) WVARIRSKSTNYATY (SEQ ID NO:20)
VH CDR3 ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11) ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11) ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11) ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11) VRENWYYYALD (SEQ ID NO:21)
VL CDR1 RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12) RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12) RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12) RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12) HNYLTWY (SEQ ID NO:22)
VL CDR2 NAKTLED (SEQ ID NO:13) NAKTLED (SEQ ID NO:13) NAKTLED (SEQ ID NO:13) NAKTLED (SEQ ID NO:13) VLVYNAKTLE (SEQ ID NO:23)
VL CDR3 QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14) QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14) QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14) QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14) QHFWSTPF (SEQ ID NO:24)
47A1重鏈可變區(SEQ ID NO:115) EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAIHWVRQAPGKGLEWVARIRSKSTNYAT YYADSVKDRFTISRDDSQSMVFLQMNNLKTEDTAMYYCVRENWYYYALDYWGQGTSVTVSS
47A1輕鏈可變區(SEQ ID NO:116) DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASGNIHNYLTWYQQKQGKSPQVLVYNAKTLEDGVPS RFSGSESGTQYSLKINSLQPEDFGSYYCQHFWSTPFTFGSGTKLEIK
表2A：抗體47H1序列
   例示性 Chothia AbM Kabat Contact
VH CDR1 GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25) GFTFNIN (SEQ ID NO:31) GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25) INAMN (SEQ ID NO:34) NINAMN (SEQ ID NO:35)
VH CDR2 RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26) RTKNNNYA (SEQ ID NO:32) RIRTKNNNYATF (SEQ ID NO:33) RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26) WVARIRTKNNNYATF (SEQ ID NO:36)
VH CDR3 DRAGFFAY (SEQ ID NO:27) DRAGFFAY (SEQ ID NO:27) DRAGFFAY (SEQ ID NO:27) DRAGFFAY (SEQ ID NO:27) VRDRAGFFA (SEQ ID NO:37)
VL CDR1 LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28) LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28) LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28) LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28) GTWLGWY (SEQ ID NO:38)
VL CDR2 AATSLAD (SEQ ID NO:29) AATSLAD (SEQ ID NO:29) AATSLAD (SEQ ID NO:29) AATSLAD (SEQ ID NO:29) LLIYAATSLA (SEQ ID NO:39)
VL CDR3 QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30) QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30) QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30) QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30) QQLYSTPL (SEQ ID NO:40)
47H1重鏈可變區(SEQ ID NO:117) EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNNNYAT FYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTDDTAMYYCVRDRAGFFAYWGQGTPVTVSA
47H1輕鏈可變區(SEQ ID NO:118) DIQMTQSPASQSASLGESVTITCLASQTIGTWLGWYRQKPGKSPQLLIYAATSLADGVPS RFSGSGSGTKFSFKISSLQAEDFVIYYCQQLYSTPLTFGSGTKLEIK
表2B：抗體Hz47H1.v4序列
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VH CDR1 GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25) GFTFNIN (SEQ ID NO:31) GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25) INAMN (SEQ ID NO:34) NINAMN (SEQ ID NO:35)
VH CDR2 RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41) RTKNYNYA (SEQ ID NO:43) RIRTKNYNYATF (SEQ ID NO:44) RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41) WVARIRTKNYNYATF (SEQ ID NO:45)
VH CDR3 DRAGFFAY (SEQ ID NO:27) DRAGFFAY (SEQ ID NO:27) DRAGFFAY (SEQ ID NO:27) DRAGFFAY (SEQ ID NO:27) VRDRAGFFA (SEQ ID NO:37)
VL CDR1 LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28) LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28) LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28) LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28) GTWLGWY (SEQ ID NO:38)
VL CDR2 AATSLAE (SEQ ID NO:42) AATSLAE (SEQ ID NO:42) AATSLAE (SEQ ID NO:42) AATSLAE (SEQ ID NO:42) LLIYAATSLA (SEQ ID NO:39)
VL CDR3 QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30) QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30) QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30) QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30) QQLYSTPL (SEQ ID NO:40)
Hz47H1.v4重鏈可變區(SEQ ID NO:119) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNYNYAT FYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRDRAGFFAYWGQGTTVTVSS
Hz47H1.v4輕鏈可變區(SEQ ID NO:120) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLGWYQQKPGKAPKLLIYAATSLAEGVPS RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYSTPLTFGGGTKVEIK
表3：抗體57D12序列
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VHCDR1 GYSFTSFGIS (SEQ ID NO:46) GYSFTSF (SEQ ID NO:52) GYSFTSFGIS (SEQ ID NO:46) SFGIS (SEQ ID NO:55) TSFGIS (SEQ ID NO:56)
VHCDR2 EIYPRSDNTFYNEKFKG (SEQ ID NO:47) YPRSDN (SEQ ID NO:53) EIYPRSDNTF (SEQ ID NO:54) EIYPRSDNTFYNEKFKG (SEQ ID NO:47) WIGEIYPRSDNTF (SEQ ID NO:57)
VHCDR3 HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48) HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48) HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48) HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48) ARHFGSSSFD (SEQ ID NO:58)
VL CDR1 SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49) SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49) SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49) SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49) SSIYFHWY (SEQ ID NO:59)
VL CDR2 RASNLAS (SEQ ID NO:50) RASNLAS (SEQ ID NO:50) RASNLAS (SEQ ID NO:50) RASNLAS (SEQ ID NO:50) PLIHRASNLA (SEQ ID NO:60)
VL CDR3 QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51) QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51) QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51) QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51) QQWSGYPL (SEQ ID NO:61)
57D12重鏈可變區(SEQ ID NO:121) QVQLQQSGAELARPGASVNLSCRASGYSFTSFGISWVKQRTGQGLEWIGEIYPRSDNTFY NEKFKGKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYFCARHFGSSSFDYWGQGTTLTVSS
57D12輕鏈可變區(SEQ ID NO:122) ENVLTQSPPIMAASLGQKVTMTCSASSSVSSIYFHWYQQKSGTSPKPLIHRASNLASGVP ARFSGSGSGTSYSLTISSVEAEDDATYYCQQWSGYPLTFGGGTKLEIK
表4：抗體61H4序列
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VH CDR1 GYTFTDYYYMN (SEQ ID NO:62) GYTFTDYY (SEQ ID NO:68) GYTFTDYYYMN (SEQ ID NO:62) DYYYMN (SEQ ID NO:71) TDYYYMN (SEQ ID NO:72)
VH CDR2 YIYPNNGATSYNQKFKG (SEQ ID NO:63) YPNNGA (SEQ ID NO:69) YIYPNNGATS (SEQ ID NO:70) YIYPNNGATSYNQKFKG (SEQ ID NO:63) WIGYIYPNNGATS (SEQ ID NO:73)
VH CDR3 DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64) DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64) DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64) DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64) ARDGYSSNYYTMD (SEQ ID NO:74)
VL CDR1 QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65) QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65) QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65) QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65) SINLNWF (SEQ ID NO:75)
VL CDR2 GASNLED (SEQ ID NO:66) GASNLED (SEQ ID NO:66) GASNLED (SEQ ID NO:66) GASNLED (SEQ ID NO:66) LLIYGASNLE (SEQ ID NO:76)
VL CDR3 LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67) LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67) LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67) LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67) LQHTYLPY (SEQ ID NO:77)
61H4重鏈可變區(SEQ ID NO:123) EVQLQQSGPEVLKPGASVKISCKASGYTFTDYYYMNWVKQSHGKSLEWIGYIYPNNGATS YNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARDGYSSNYYTMDYWGQGTSVTVSS
61H4輕鏈可變區(SEQ ID NO:124) DVQMIQSPSSLSASLGDIVTMTCQASQGTSINLNWFQQKPGKAPKLLIYGASNLEDGVPS RFSGSRYGTDFTLTISSLEDEDMATYFCLQHTYLPYTFGGGTKLEIK
表5：抗體62G10及Hz62G10.v1序列
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VH CDR1 GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25) GFTFNIN (SEQ ID NO:31) GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25) INAMN (SEQ ID NO:34) NINAMN (SEQ ID NO:35)
VH CDR2 RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78) RTKNNNFA (SEQ ID NO:82) RIRTKNNNFATY (SEQ ID NO:83) RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78) WVARIRTKNNNFATY (SEQ ID NO:84)
VH CDR3 GPYFDY (SEQ ID NO:79) GPYFDY (SEQ ID NO:79) GPYFDY (SEQ ID NO:79) GPYFDY (SEQ ID NO:79) VRGPYFD (SEQ ID NO:85)
VL CDR1 LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80) LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80) LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80) LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80) GTWLAWY (SEQ ID NO:86)
VL CDR2 AATSLAD (SEQ ID NO:29) AATSLAD (SEQ ID NO:29) AATSLAD (SEQ ID NO:29) AATSLAD (SEQ ID NO:29) LLIYAATSLA (SEQ ID NO:39)
VL CDR3 QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81) QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81) QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81) QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81) QQLYSTPY (SEQ ID NO:87)
62G10重鏈可變區(SEQ ID NO:125) EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCATSGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNNNFAT YYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGPYFDYWGQGTTLTVSS
62G10輕鏈可變區(SEQ ID NO:126) DIQMTQSPASQSASLGESVTITCLASQTIGTWLAWYQQKPGKSPQLLIYAATSLADGVPS RFSGSGSGTKFSFKISNLQAEDFVTYYCQQLYSTPYTFGGGTKLEIK
Hz62G10.v1重鏈可變區(SEQ ID NO:127) EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNNNFAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGPYFDYWGQGTLVTVSS
Hz62G10.v1輕鏈可變區(SEQ ID NO:128) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAATSLADGVPS RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYSTPYTFGGGTKVEIK
表6：抗體108D10序列
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VH CDR1 GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25) GFTFNIN (SEQ ID NO:31) GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25) INAMN (SEQ ID NO:34) NINAMN (SEQ ID NO:35)
VH CDR2 RIRTKNNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:88) RTKNNNYA (SEQ ID NO:32) RIRTKNNNYATY (SEQ ID NO:93) RIRTKNNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:88) WVARIRTKNNNYATY (SEQ ID NO:94)
VH CDR3 DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89) DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89) DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89) DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89) VRDRYGGAMA (SEQ ID NO:95)
VL CDR1 KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90) KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90) KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90) KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90) YNRLAWY (SEQ ID NO:96)
VL CDR2 SATSLET (SEQ ID NO:91) SATSLET (SEQ ID NO:91) SATSLET (SEQ ID NO:91) SATSLET (SEQ ID NO:91) LLISSATSLE (SEQ ID NO:97)
VL CDR3 QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92) QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92) QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92) QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92) QQYWTIPY (SEQ ID NO:98)
108D10重鏈可變區(SEQ ID NO:129) EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRDRYGGAMAYWGQGTSVTVSS
108D10輕鏈可變區(SEQ ID NO:130) DIQMTQSSSSFSVSLGDRVTITCKASEDIYNRLAWYQQKPGNVPRLLISSATSLETGVPS RFSGSGSGKDYTLSLTSLQSEDVATYYCQQYWTIPYTFGGGTKLEIK
表7：抗體43H2序列
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VH CDR1 GFTFSNYGIH (SEQ ID NO:99) GFTFSNY (SEQ ID NO:105) GFTFSNYGIH (SEQ ID NO:99) NYGIH (SEQ ID NO:108) SNYGIH (SEQ ID NO:109)
VH CDR2 SISPSGRSTYFRDSVKG (SEQ ID NO:100) SPSGRS (SEQ ID NO:106) SISPSGRSTY (SEQ ID NO:107) SISPSGRSTYFRDSVKG (SEQ ID NO:100) WVASISPSGRSTY (SEQ ID NO:110)
VH CDR3 GINYSSFDY (SEQ ID NO:101) GINYSSFDY (SEQ ID NO:101) GINYSSFDY (SEQ ID NO:101) GINYSSFDY (SEQ ID NO:101) ATGINYSSFD (SEQ ID NO:111)
VL CDR1 KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102) KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102) KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102) KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102) GSHVDWY (SEQ ID NO:112)
VL CDR2 TASNRYT (SEQ ID NO:103) TASNRYT (SEQ ID NO:103) TASNRYT (SEQ ID NO:103) TASNRYT (SEQ ID NO:103) LLISTASNRY (SEQ ID NO:113)
VL CDR3 MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104) MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104) MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104) MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104) MQSNSYPP (SEQ ID NO:114)
43H2重鏈可變區(SEQ ID NO:131) EVQLVESGGGLVQPGRSLKVSCAASGFTFSNYGIHWIRQAPTKGLEWVASISPSGRSTYF RDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQLDSLRSEDTATYYCATGINYSSFDYWGQGVMVTVSS
43H2輕鏈可變區(SEQ ID NO:132) DIVMTQSPTSMSISVGDRVTMNCKASQNVGSHVDWYQQKTGQSPKLLISTASNRYTGVPD RFTGSGSGTDFTFTINNMQTEDLAVYYCMQSNSYPPTFGGGTKLELK
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自本文所述之抗體之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自本文所述之抗體之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)來自本文所述之抗體之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3；及(b)來自本文所述之抗體之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為本文所述之LAIR-1結合劑之變異體。在一些實施例中，如與本文所述之LAIR-1結合劑相比，該LAIR-1結合劑變異體包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區中之胺基酸取代。在一些實施例中，如與本文所述之LAIR-1結合劑相比，該LAIR-1結合劑變異體包含重鏈可變區CDR1、CDR2及/或CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及/或CDR3中之胺基酸取代。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含本文所述之抗體的CDR中之一或多個(例如，1、2、3、4個等)胺基酸取代。在一些實施例中，該等胺基酸取代為保守取代。在一些實施例中，CDR包含一個胺基酸取代。在一些實施例中，CDR包含兩個胺基酸取代。在一些實施例中，CDR包含三個胺基酸取代。在一些實施例中，CDR包含四個胺基酸取代。在一些實施例中，該CDR為重鏈可變區CDR1。在一些實施例中，該CDR為重鏈可變區CDR2。在一些實施例中，該CDR為重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，該CDR為輕鏈可變區CDR1。在一些實施例中，該CDR為輕鏈可變區CDR2。在一些實施例中，該CDR為輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，該等取代係作為人類化過程之一部分進行的。在一些實施例中，該等取代係作為生殖系人類化過程之一部分進行的。在一些實施例中，該等取代係作為親和力成熟過程之一部分進行的。在一些實施例中，該等取代係作為最佳化過程之一部分進行的。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含一或多個重鏈可變區CDR或輕鏈可變區CDR，該等CDR已經修飾以降低CDR序列內之去醯胺化。去醯胺化係一種化學反應，其中胺基酸天冬醯胺(Asn或N)或麩醯胺(Gln或Q)之側鏈中之醯胺官能基經移除或轉化為另一官能基。一般而言，天冬醯胺轉化為天冬胺酸且麩醯胺轉化為麩胺酸或聚麩胺酸。在一些情況下，去醯胺化可使多肽之結構、功能及/或穩定性變化，潛在地導致減少之生物活性。在一些實施例中，本文所述之抗體的重鏈可變區CDR1、CDR2及/或CDR3係經修飾以降低去醯胺化。在一些實施例中，本文所述之抗體的輕鏈可變區CDR1、CDR2及/或CDR3係經修飾以降低去醯胺化。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含一或多個重鏈可變區CDR或輕鏈可變區CDR，該等CDR已經修飾以降低異構化。異構化係一種化學過程，由此使化合物轉化為任何其異構體形式，亦即，具有相同化學組成但具有不同結構或組態且潛在地具有不同物理及化學特性之形式。研究已顯示，CDR內之天冬胺酸(Asp或D)異構體可影響抗體結合及/或穩定性。在一些實施例中，本文所述之抗體的重鏈可變區CDR1、CDR2及/或CDR3係經修飾以降低異構化。在一些實施例中，輕鏈可變區CDR1、CDR2及/或CDR3係經修飾以降低異構化。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含一或多個重鏈可變區CDR或輕鏈可變區CDR，該等CDR已經修飾以降低氧化。氧化係一種化學過程，由此將氧添加至原子上，例如藉由將氧添加至硫原子使甲硫胺酸轉化為甲硫胺酸亞砜。一或多種胺基酸之氧化可潛在地影響蛋白質之物理及化學特性。研究已顯示，CDR內之甲硫胺酸(Met或M)的氧化具有影響抗體結合及/或穩定性之能力。在一些實施例中，本文所述之抗體的重鏈可變區CDR1、CDR2及/或CDR3係經修飾以降低氧化。在一些實施例中，本文所述之抗體的輕鏈可變區CDR1、CDR2及/或CDR3係經修飾以降低氧化。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含胺基酸序列內包含修飾之重鏈可變區及/或輕鏈可變區，其中該修飾會消除糖基化位點。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含一或多個重鏈可變區CDR或輕鏈可變區CDR，該等CDR已經修飾以消除糖基化位點。N連接之聚醣的共有糖基化位點為N-X-S/T，其中X可為除脯胺酸以外之任何胺基酸。一般而言，可變區內及/或CDR內之糖基化位點將影響抗體結構、結合及/或穩定性。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體47A1、其人類化形式或其變異體之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體47A1之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3。在其他實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體47A1之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)來自抗體47A1之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3；及(b)來自抗體47A1之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)含有胺基酸序列GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3；(b)含有胺基酸序列GFTFNTY (SEQ ID NO:15)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RSKSTNYA (SEQ ID NO:16)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3；(c)含有胺基酸序列GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATY (SEQ ID NO:17)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3；(d)含有胺基酸序列TYAIH (SEQ ID NO:18)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3；或(e)含有胺基酸序列NTYAIH (SEQ ID NO:19)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WVARIRSKSTNYATY (SEQ ID NO:20)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列VRENWYYYALD (SEQ ID NO:21)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列HNYLTWY (SEQ ID NO:22)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列VLVYNAKTLE (SEQ ID NO:23)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPF (SEQ ID NO:24)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3；(b)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNTY (SEQ ID NO:15)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RSKSTNYA (SEQ ID NO:16)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3；(c)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATY (SEQ ID NO:17)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3；(d)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列TYAIH (SEQ ID NO:18)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3；或(e)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列NTYAIH (SEQ ID NO:19)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WVARIRSKSTNYATY (SEQ ID NO:20)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列VRENWYYYALD (SEQ ID NO:21)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列HNYLTWY (SEQ ID NO:22)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列VLVYNAKTLE (SEQ ID NO:23)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPF (SEQ ID NO:24)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:115具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:115之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:116具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:116之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:115具有至少80%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:116具有至少80%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:115具有至少90%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:116具有至少90%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:115具有至少95%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:116具有至少95%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:115之重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO:116之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體47A1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體47A1之人類化形式。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體47A1之變異體或47A1之人類化形式的變異體。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體47H1、其人類化形式或其變異體之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體47H1之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3。在其他實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體47H1之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)來自抗體47H1之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3；及(b)來自抗體47H1之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體Hz47H1.v4之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3。在其他實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體Hz47H1.v4之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)來自抗體Hz47H1.v4之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3；及(b)來自抗體Hz47H1.v4之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)或RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3；(b)含有胺基酸序列GFTFNIN (SEQ ID NO:31)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RTKNNNYA (SEQ ID NO:32)或RTKNYNYA (SEQ ID NO:43)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3；(c)含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATF (SEQ ID NO:33)或RIRTKNYNYATF (SEQ ID NO:44)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3；(d)含有胺基酸序列INAMN (SEQ ID NO:34)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)或RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3；或(e)含有胺基酸序列NINAMN (SEQ ID NO:35)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WVARIRTKNNNYATF (SEQ ID NO:36)或WVARIRTKNYNYATF (SEQ ID NO:45)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列VRDRAGFFA (SEQ ID NO:37)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列GTWLGWY (SEQ ID NO:38)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLIYAATSLA (SEQ ID NO:39)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPL (SEQ ID NO:40)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)或RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3；(b)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNIN (SEQ ID NO:31)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RTKNNNYA (SEQ ID NO:32)或RTKNYNYA (SEQ ID NO:43)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3；(c)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATF (SEQ ID NO:33)或RIRTKNYNYATF (SEQ ID NO:44)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3；(d)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列INAMN (SEQ ID NO:34)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)或RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3；或(e)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列NINAMN (SEQ ID NO:35)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WVARIRTKNNNYATF (SEQ ID NO:36)或WVARIRTKNYNYATF (SEQ ID NO:45)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列VRDRAGFFA (SEQ ID NO:37)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GTWLGWY (SEQ ID NO:38)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLIYAATSLA (SEQ ID NO:39)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPL (SEQ ID NO:40)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)或RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1或包含1、2、3或4個胺基酸取代之其變異體、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)或RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2或包含1、2、3或4個胺基酸取代之其變異體及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3或包含1、2、3或4個胺基酸取代之其變異體；及(b)含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1或包含1、2、3或4個胺基酸取代之其變異體、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)、AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2或包含1、2、3或4個胺基酸取代之其變異體及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3或包含1、2、3或4個胺基酸取代之其變異體。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含一或多個重鏈可變區CDR或輕鏈可變區CDR，該等CDR已經修飾以降低CDR序列內之去醯胺化。在一些實施例中，抗體47H1或Hz47H1之重鏈可變區CDR2係經修飾以降低去醯胺化。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含一或多個重鏈可變區CDR或輕鏈可變區CDR，該等CDR已經修飾以降低異構化。在一些實施例中，抗體47H1或Hz47H1之輕鏈可變區CDR2係經修飾以降低異構化。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:117具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:118具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:119具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:120具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:117之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:118之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:119之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:120之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:117具有至少80%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:118具有至少80%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:117具有至少90%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:118具有至少90%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:117具有至少95%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:118具有至少95%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列胺基酸序列SEQ ID NO:117之重鏈可變區及含有胺基酸序列胺基酸序列SEQ ID NO:118之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:119具有至少80%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:120具有至少80%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:119具有至少90%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:120具有至少90%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:119具有至少95%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:120具有至少95%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:119之重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO:120之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:118之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，其中該重鏈可變區包含與胺基酸序列SEQ ID NO:117之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%序列一致性，及(b)輕鏈可變區，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:118之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:117之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%序列一致性，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:117之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%序列一致性，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3，其中該輕鏈可變區包含與胺基酸序列SEQ ID NO:118之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%序列一致性。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:120之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，其中該重鏈可變區包含與胺基酸序列SEQ ID NO:119之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%序列一致性，及(b)輕鏈可變區，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:120之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:119之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%序列一致性，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:119之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%序列一致性，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3，其中該輕鏈可變區包含與胺基酸序列SEQ ID NO:120之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%序列一致性。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3，其中該重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO:134之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性，且其中該輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO:136之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3，其中該重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO:134之至少95%序列一致性，且其中該輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO:136之至少95%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈，其含有胺基酸序列SEQ ID NO:134，及(b)輕鏈，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3，其中該輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO:136之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或至少100%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，其中該重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO:134之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或至少100%序列一致性，及(b)輕鏈，其含有胺基酸序列SEQ ID NO:136。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係一種抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:134之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO:136之輕鏈。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體47H1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體47H1之人類化形式(例如Hz47H1.v4)。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體47H1之變異體或47H1之人類化形式的變異體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體Hz47H1.v4。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體57D12、其人類化形式或其變異體之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體57D12之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3。在其他實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體57D12之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)來自抗體57D12之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3；及(b)來自抗體57D12之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)含有胺基酸序列GYSFTSFGIS (SEQ ID NO:46)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列EIYPRSDNTFYNEKFKG (SEQ ID NO:47)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3；(b)含有胺基酸序列GYSFTSF (SEQ ID NO:52)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YPRSDN (SEQ ID NO:53)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3；(c)含有胺基酸序列GYSFTSFGIS (SEQ ID NO:46)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列EIYPRSDNTF (SEQ ID NO:54)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3；(d)含有胺基酸序列SFGIS (SEQ ID NO:55)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列EIYPRSDNTFYNEKFKG (SEQ ID NO:47)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3；或(e)含有胺基酸序列TSFGIS (SEQ ID NO:56)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WIGEIYPRSDNTF (SEQ ID NO:57)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ARHFGSSSFD (SEQ ID NO:58)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列SSIYFHWY (SEQ ID NO:59)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列PLIHRASNLA (SEQ ID NO:60)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPL (SEQ ID NO:61)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTSFGIS (SEQ ID NO:46)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列EIYPRSDNTFYNEKFKG (SEQ ID NO:47)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3；(b)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTSF (SEQ ID NO:52)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YPRSDN (SEQ ID NO:53)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3；(c)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTSFGIS (SEQ ID NO:46)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列EIYPRSDNTF (SEQ ID NO:54)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3；(d)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SFGIS (SEQ ID NO:55)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列EIYPRSDNTFYNEKFKG (SEQ ID NO:47)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3；或(e)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列TSFGIS (SEQ ID NO:56)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WIGEIYPRSDNTF (SEQ ID NO:57)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列ARHFGSSSFD (SEQ ID NO:58)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SSIYFHWY (SEQ ID NO:59)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列PLIHRASNLA (SEQ ID NO:60)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPL (SEQ ID NO:61)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTSFGIS (SEQ ID NO:46)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列EIYPRSDNTFYNEKFKG (SEQ ID NO:47)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTSFGIS (SEQ ID NO:46)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列EIYPRSDNTFYNEKFKG (SEQ ID NO:47)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTSFGIS (SEQ ID NO:46)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列EIYPRSDNTFYNEKFKG (SEQ ID NO:47)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:121具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:121之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:122具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:122之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:121具有至少80%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:122具有至少80%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:121具有至少90%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:122具有至少90%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:121具有至少95%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:122具有至少95%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:121之重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO:122之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體57D12。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體57D12之人類化形式。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體57D12之變異體或抗體57D12之人類化形式的變異體。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體61H4、其人類化形式或其變異體之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體61H4之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3。在其他實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體61H4之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)來自抗體61H4之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3；及(b)來自抗體61H4之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)含有胺基酸序列GYTFTDYYYMN (SEQ ID NO:62)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIYPNNGATSYNQKFKG (SEQ ID NO:63)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3；(b)含有胺基酸序列GYTFTDYY (SEQ ID NO:68)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YPNNGA (SEQ ID NO:69)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3；(c)含有胺基酸序列GYTFTDYYYMN (SEQ ID NO:62)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIYPNNGATS (SEQ ID NO:70)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3；(d)含有胺基酸序列DYYYMN (SEQ ID NO:71)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIYPNNGATSYNQKFKG (SEQ ID NO:63)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3；或(e)含有胺基酸序列TDYYYMN (SEQ ID NO:72)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WIGYIYPNNGATS (SEQ ID NO:73)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ARDGYSSNYYTMD (SEQ ID NO:74)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列SINLNWF (SEQ ID NO:75)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLIYGASNLE (SEQ ID NO:76)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPY (SEQ ID NO:77)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYTFTDYYYMN (SEQ ID NO:62)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIYPNNGATSYNQKFKG (SEQ ID NO:63)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3；(b)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYTFTDYY (SEQ ID NO:68)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YPNNGA (SEQ ID NO:69)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3；(c)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYTFTDYYYMN (SEQ ID NO:62)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIYPNNGATS (SEQ ID NO:70)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3；(d)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列DYYYMN (SEQ ID NO:71)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIYPNNGATSYNQKFKG (SEQ ID NO:63)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3；或(e)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列TDYYYMN (SEQ ID NO:72)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WIGYIYPNNGATS (SEQ ID NO:73)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列ARDGYSSNYYTMD (SEQ ID NO:74)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SINLNWF (SEQ ID NO:75)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLIYGASNLE (SEQ ID NO:76)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPY (SEQ ID NO:77)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYTFTDYYYMN (SEQ ID NO:62)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIYPNNGATSYNQKFKG (SEQ ID NO:63)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYTFTDYYYMN (SEQ ID NO:62)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIYPNNGATSYNQKFKG (SEQ ID NO:63)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYTFTDYYYMN (SEQ ID NO:62)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIYPNNGATSYNQKFKG (SEQ ID NO:63)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:123具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:123之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:124具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:124之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:123具有至少80%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:124具有至少80%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:123具有至少90%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:124具有至少90%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:123之重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO:124之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體61H4。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體61H4之人類化形式。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體61H4之變異體或人類化抗體61H4之變異體。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體62G10、其人類化形式或其變異體之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體62G10之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3。在其他實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體62G10之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)來自抗體62G10之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3；及(b)來自抗體62G10之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3；(b)含有胺基酸序列GFTFNIN (SEQ ID NO:31)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RTKNNNFA (SEQ ID NO:82)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3；(c)含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATY (SEQ ID NO:83)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3；(d)含有胺基酸序列INAMN (SEQ ID NO:34)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3；或(e)含有胺基酸序列NINAMN (SEQ ID NO:35)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WVARIRTKNNNFATY (SEQ ID NO:84)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列VRGPYFD (SEQ ID NO:85)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列GTWLAWY (SEQ ID NO:86)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLIYAATSLA (SEQ ID NO:39)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPY (SEQ ID NO:87)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3；(b)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNIN (SEQ ID NO:31)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RTKNNNFA (SEQ ID NO:82)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3；(c)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATY (SEQ ID NO:83)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3；(d)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列INAMN (SEQ ID NO:34)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3；或(e)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列NINAMN (SEQ ID NO:35)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WVARIRTKNNNFATY (SEQ ID NO:84)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列VRGPYFD (SEQ ID NO:85)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GTWLAWY (SEQ ID NO:86)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLIYAATSLA (SEQ ID NO:39)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPY (SEQ ID NO:87)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:125具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:125之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:127具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:127之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:126具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:126之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:128具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:128之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:125具有至少80%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:126具有至少80%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:125具有至少90%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:126具有至少90%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:125具有至少95%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:126具有至少95%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:125之重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO:126之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:127具有至少80%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:128具有至少80%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:127具有至少90%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:128具有至少90%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:127具有至少95%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:128具有至少95%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:127之重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO:128之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3，其中該重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO:138之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性，且其中該輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO:140之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3，其中該重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO:138之至少95%序列一致性，且其中該輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO:140之至少95%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈，其含有胺基酸序列SEQ ID NO:138，及(b)輕鏈，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3，其中該輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO:140之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或至少100%序列一致性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3，其中該重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO:138之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或至少100%序列一致性，及(b)輕鏈，其含有胺基酸序列SEQ ID NO:140。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係一種抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:138之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO:140之輕鏈。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體62G10。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體62G10之人類化形式(例如Hz62G10.v1)。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體62G10之變異體或人類化抗體62G10之變異體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體Hz62G10.v1。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體108D10、其人類化形式或其變異體之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體108D10之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3。在其他實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體108D10之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)來自抗體108D10之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3；及(b)來自抗體108D10之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:88)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3；(b)含有胺基酸序列GFTFNIN (SEQ ID NO:31)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RTKNNNYA (SEQ ID NO:32)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3；(c)含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATY (SEQ ID NO:93)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3；(d)含有胺基酸序列INAMN (SEQ ID NO:34)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:88)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3；或(e)含有胺基酸序列NINAMN (SEQ ID NO:35)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WVARIRTKNNNYATY (SEQ ID NO:94)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列VRDRYGGAMA (SEQ ID NO:95)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列YNRLAWY (SEQ ID NO:96)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLISSATSLE (SEQ ID NO:97)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPY (SEQ ID NO:98)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:88)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3；(b)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNIN (SEQ ID NO:31)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RTKNNNYA (SEQ ID NO:32)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3；(c)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATY (SEQ ID NO:93)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3；(d)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列INAMN (SEQ ID NO:34)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:88)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3；或(e)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列NINAMN (SEQ ID NO:35)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WVARIRTKNNNYATY (SEQ ID NO:94)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列VRDRYGGAMA (SEQ ID NO:95)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列YNRLAWY (SEQ ID NO:96)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLISSATSLE (SEQ ID NO:97)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPY (SEQ ID NO:98)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:88)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:88)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:88)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:129具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:129之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:130具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:130之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:129具有至少80%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:130具有至少80%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:129具有至少90%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:130具有至少90%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:129具有至少95%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:130具有至少95%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:129之重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO:130之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體108D10。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體108D10之人類化形式。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體108D10之變異體或人類化抗體108D10之變異體。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合小鼠LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體43H2或其變異體之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體43H2之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3。在其他實施例中，LAIR-1結合劑包含來自抗體43H2之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)來自抗體43H2之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3；及(b)來自抗體43H2之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)含有胺基酸序列GFTFSNYGIH (SEQ ID NO:99)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SISPSGRSTYFRDSVKG (SEQ ID NO:100)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之輕鏈可變區CDR3；(b)含有胺基酸序列GFTFSNY (SEQ ID NO:105)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SPSGRS (SEQ ID NO:106)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之輕鏈可變區CDR3；(c)含有胺基酸序列GFTFSNYGIH (SEQ ID NO:99)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SISPSGRSTY (SEQ ID NO:107)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之輕鏈可變區CDR3；(d)含有胺基酸序列NYGIH (SEQ ID NO:108)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SISPSGRSTYFRDSVKG (SEQ ID NO:100)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之輕鏈可變區CDR3；或(e)含有胺基酸序列SNYGIH (SEQ ID NO:109)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WVASISPSGRSTY (SEQ ID NO:110)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ATGINYSSFD (SEQ ID NO:111)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列GSHVDWY (SEQ ID NO:112)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLISTASNRY (SEQ ID NO:113)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPP (SEQ ID NO:114)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFSNYGIH (SEQ ID NO:99)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SISPSGRSTYFRDSVKG (SEQ ID NO:100)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之輕鏈可變區CDR3；(b)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFSNY (SEQ ID NO:105)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SPSGRS (SEQ ID NO:106)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之輕鏈可變區CDR3；(c)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFSNYGIH (SEQ ID NO:99)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SISPSGRSTY (SEQ ID NO:107)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之輕鏈可變區CDR3；(d)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列NYGIH (SEQ ID NO:108)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SISPSGRSTYFRDSVKG (SEQ ID NO:100)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之輕鏈可變區CDR3；或(e)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SNYGIH (SEQ ID NO:109)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WVASISPSGRSTY (SEQ ID NO:110)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列ATGINYSSFD (SEQ ID NO:111)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GSHVDWY (SEQ ID NO:112)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLISTASNRY (SEQ ID NO:113)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPP (SEQ ID NO:114)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFSNYGIH (SEQ ID NO:99)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SISPSGRSTYFRDSVKG (SEQ ID NO:100)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之重鏈可變區CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFSNYGIH (SEQ ID NO:99)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SISPSGRSTYFRDSVKG (SEQ ID NO:100)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFSNYGIH (SEQ ID NO:99)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SISPSGRSTYFRDSVKG (SEQ ID NO:100)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:131具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:131之重鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:132具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:132之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:131具有至少80%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:132具有至少80%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:131具有至少90%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:132具有至少90%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:131具有至少95%序列一致性之重鏈可變區及與胺基酸序列SEQ ID NO:132具有至少95%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:131之重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO:132之輕鏈可變區。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體43H2。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體43H2之人類化形式。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體43H2之變異體或人類化抗體43H2之變異體。
本文提供與一或多種本文所述之結合劑競爭結合於LAIR-1之劑。在一些實施例中，劑與一或多種本文所述之結合劑競爭結合於LAIR-1。在一些實施例中，劑與一或多種本文所述之結合劑競爭結合於人類LAIR-1。在一些實施例中，與一或多種本文所述之結合劑競爭之劑為抗體。在一些實施例中，劑與本文所述之LAIR-1結合劑之一結合相同抗原決定基。在一些實施例中，劑結合與由本文所述之LAIR-1結合劑之一結合的抗原決定基重疊之抗原決定基。預期與本文所述之LAIR-1結合劑競爭或結合相同抗原決定基之抗體及抗原結合片段顯示相似的功能特性。
在一些實施例中，劑與參考抗體競爭結合於人類LAIR-1，其中該參考抗體包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)或RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，該參考抗體為抗體47H1或Hz47H1.v4。
在一些實施例中，劑與參考抗體競爭結合於人類LAIR-1，其中該參考抗體包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，該參考抗體為抗體47A1。
在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑包含如下抗體，其中該抗體之至少一或多個恆定區已經修飾或缺失。在一些實施例中，抗體包含一或多個重鏈恆定區(CH1、CH2、CH3或CH4)及/或輕鏈恆定區(CL)之一或多種修飾。在一些實施例中，抗體包含鉸鏈區之一或多種修飾。在一些實施例中，經修飾抗體之重鏈恆定區包含至少一個人類恆定區。在一些實施例中，經修飾抗體之重鏈恆定區包含超過一個人類恆定區。在一些實施例中，恆定區之修飾包含一或多個區中之一或多種胺基酸的添加、缺失或取代。在一些實施例中，一或多個區部分地或完全地自經修飾抗體之恆定區缺失。在一些實施例中，整個CH2域已自抗體移除(ΔCH2構築體)。在一些實施例中，一或多個區部分地或完全地自經修飾抗體之鉸鏈區缺失。在一些實施例中，缺失之恆定區由短胺基酸間隔基置換，該間隔基提供一些通常由該缺失恆定區賦予之分子靈活性。在一些實施例中，缺失之鉸鏈區由短胺基酸間隔基置換，該間隔基提供一些通常由該缺失鉸鏈區賦予之分子靈活性。在一些實施例中，經修飾抗體包含直接融合至該抗體之鉸鏈區之CH3域。在一些實施例中，經修飾抗體包含插入該鉸鏈區與經修飾CH2及/或CH3域之間的肽間隔基。
此項技術中已知，抗體之恆定區介導數種效應子功能且此等效應子功能可視抗體同型而變化。例如，當IgG或IgM抗體結合於抗原時，補體之C1q組分與該等抗體之Fc區的結合會活化補體系統。補體之活化在細胞病原體之調理及溶解中很重要。補體之活化亦刺激發炎免疫反應且可牽涉於自體免疫超敏反應中。此外，抗體之Fc區可結合表現Fc受體(FcR)之細胞。多種Fc受體對不同類別之抗體具特異性，包括IgG (γ受體)、IgE (ε受體)、IgA (α受體)及 IgM (μ受體)。抗體與細胞表面上之Fc受體之結合會觸發多種重要且多樣的生物反應，包括但不限於抗體塗佈之粒子的吞噬及破壞、免疫複合物之清除、殺手細胞對抗體塗佈之粒子的溶解(亦即，抗體依賴性細胞毒性或ADCC)、發炎介體之釋放、胎盤轉移及對免疫球蛋白產生之控制。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含變異體恆定區或Fc區。一般技術者已知人類IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之恆定區或Fc區之胺基酸序列(例如，代表性人類IgG1恆定區為SEQ ID NO:141)。在一些情況下，已在原生抗體中鑒別出具有胺基酸變異之恆定區或Fc區。在一些實施例中，如與原生恆定區或Fc區相比，變異體恆定區或Fc區係經特定胺基酸位置處之取代工程改造。變異體恆定區或Fc區係此項技術中熟知的且包括但不限於SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:158及SEQ ID NO:159。
在一些實施例中，經修飾抗體提供改變之效應子功能，該等效應子功能又影響該抗體之生物型態。例如，在一些實施例中，恆定區之缺失或不活化(經由點突變或其他方式)降低經修飾抗體與Fc受體之結合。在一些實施例中，恆定區修飾增加抗體之血清半衰期。在一些實施例中，恆定區修飾降低抗體之血清半衰期。在一些實施例中，恆定區修飾減少或移除抗體之ADCC及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)。在一些實施例中，具有對應於IgG2或IgG4殘基之特定胺基酸取代的人類IgG1 Fc區降低經修飾抗體之效應子功能(例如，ADCC及CDC)。在一些實施例中，經修飾抗體不具有一或多種效應子功能。在一些實施例中，經修飾抗體不具有ADCC活性及/或CDC活性。在一些實施例中，經修飾抗體不結合Fc受體及/或補體因子。在一些實施例中，經修飾抗體不具有任何可偵測之效應子功能(例如，「無效應子」抗體)。在一些實施例中，恆定區修飾增加或增強抗體之ADCC及/或CDC。在一些實施例中，恆定區係經修飾以消除二硫鍵或寡醣部分。在一些實施例中，恆定區係經修飾以添加/取代一或多個胺基酸，從而提供一或多個細胞毒素、寡醣或碳水化合物附接位點。
可使用熟知之生物化學或分子工程改造技術對本文所述之抗體的恆定區進行修飾。在一些實施例中，藉由將適當核苷酸變化引入至編碼DNA中，及/或藉由合成所需抗體或多肽來製備抗體變異體。使用此等工程改造技術來修飾抗體，有可能破壞由特定序列或區域提供之活性或效應子功能，同時實質上維持該經修飾抗體之結構、結合活性及其他所需特徵。
本發明進一步涵蓋額外變異體及等效物，其實質上與本文所述之重組、單株、嵌合、人類化及人類抗體或其抗體片段同源。在一些實施例中，可需要改良抗體之結合親和力。在一些實施例中，可需要調節抗體之生物特性，包括但不限於特異性、熱穩定性、表現水準、效應子功能、糖基化、免疫原性及/或溶解度。熟習此項技術者應理解，胺基酸變化可改變抗體之轉譯後過程，諸如使糖基化位點之數目或位置變化或改變膜錨定特徵。
變異可為編碼抗體或多肽之一或多種核苷酸的取代、缺失或插入，如與原生抗體或多肽序列相比，其導致胺基酸序列之變化。在一些實施例中，胺基酸取代係一種胺基酸用具有相似結構及/或化學特性之另一胺基酸置換的結果，諸如用絲胺酸置換白胺酸(亦即，保守胺基酸置換)。在一些實施例中，取代、缺失或插入包括相對於親本分子少於25個胺基酸取代、少於20個胺基酸取代、少於15個胺基酸取代、少於10個胺基酸取代、少於5個胺基酸取代、少於4個胺基酸取代、少於3個胺基酸取代或少於2個胺基酸取代。在一些實施例中，藉由系統地進行序列之插入、缺失或取代且測試如與親本抗體相比所得變異型蛋白質之活性來測定生物學上有用及/或相關之胺基酸序列變異。
在一些實施例中，變異體可包括在抗體或多肽之胺基末端及/或羧基末端處的胺基酸殘基添加。額外胺基酸殘基之長度可介於一個殘基至一百個或更多個殘基之範圍內。在一些實施例中，變異體包含N端甲硫胺醯基殘基。在一些實施例中，該變異體包含額外多肽/蛋白質以產生融合蛋白。在一些實施例中，變異體係經工程改造以成為可偵測的且可包含可偵測標記及/或蛋白質(例如，螢光標籤、螢光蛋白質或酶)。
在一些實施例中，未參與維持抗體之適當構形的半胱胺酸殘基係經取代或缺失以調節該抗體之特徵，例如以改良氧化穩定性及/或預防異常二硫化物交聯。相反，在一些實施例中，添加一或多個半胱胺酸殘基以產生二硫鍵，從而改良穩定性。
在一些實施例中，本發明抗體係經「去免疫化」。抗體之去免疫化一般由引入特定胺基酸突變(例如，取代、缺失、添加)組成，該等突變導致T細胞抗原決定基(已知或經預測)之移除，而不會顯著降低抗體之結合親和力或其他所需活性。
本文所述之變異型抗體或多肽可使用此項技術中已知之方法產生，包括但不限於定點突變誘發、丙胺酸掃描突變誘發及PCR突變誘發。
在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑係經化學修飾。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係藉由糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護基/阻斷基衍生化、蛋白水解裂解及/或與細胞配位體或其他蛋白質連接而經化學修飾之抗LAIR-1抗體。多種化學修飾中之任一種均可藉由已知技術進行。在一些實施例中，LAIR-1結合劑附接(直接地或間接地)至半衰期延長部分，包括但不限於聚乙二醇(PEG)、PEG模擬物、XTEN®、血清白蛋白、聚唾液酸、N-(2-羥基丙基)甲基丙烯醯胺或葡聚糖。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體，其中該抗體附接(直接地或間接地)至半衰期延長部分，包括但不限於聚乙二醇(PEG)、PEG模擬物、XTEN®、血清白蛋白、聚唾液酸、N-(2-羥基丙基)甲基丙烯醯胺或葡聚糖。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體片段(例如，scFv、Fv、Fab、F(ab′) 2或F(ab′))，其中該抗體片段附接(直接地或間接地)至半衰期延長部分，包括但不限於聚乙二醇(PEG)、PEG模擬物、XTEN®、血清白蛋白、聚唾液酸、N-(2-羥基丙基)甲基丙烯醯胺或葡聚糖。
本發明涵蓋在非免疫球蛋白骨架上建立之LAIR-1結合劑，其中該劑與本文所揭示之抗LAIR-1抗體結合相同抗原決定基或基本上相同抗原決定基。在一些實施例中，基於非免疫球蛋白之結合劑係在競爭性結合分析中與本文所述之LAIR-1結合劑競爭的劑。在一些實施例中，替代LAIR-1結合劑包含支架蛋白。一般而言，支架蛋白可基於其骨架之架構經分配至三組之一：(1)由α-螺旋組成的支架；(2)具有少量二級結構或α-螺旋及β-折疊之不規則架構的小支架；及(3)主要由β-折疊組成之支架。支架蛋白包括但不限於(i)抗運載蛋白，其係基於脂質運載蛋白支架；(ii)纖連蛋白，其係基於人類纖維連接蛋白3型之第10域；(iii)親和體，其係基於金黃色葡萄球菌蛋白A之Ig結合區中的B域；(iv) darpin，其係基於錨蛋白重複域蛋白；(v) fynomer，其係基於人類Fyn蛋白激酶之SH3域；(vi) affitin，其係基於來自嗜酸熱硫化葉菌之Sac7d；(vii) affilin，其係基於人類γ-B-晶體蛋白或人類泛素；(viii) avimer，其係基於膜受體蛋白之A域；(ix) knottin (半胱胺酸結微型蛋白)，其係基於穩定的30個胺基酸之反平行β-鏈蛋白折疊；及(x)Kunitz域抑制劑支架，其係基於含有三個二硫鍵及三個環之結構。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含在表1中示出之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含含有胺基酸序列GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含來自抗體47A1之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含在表2A或2B中示出之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)或RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含來自抗體47H1或Hz47H1.v4之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含在表3中示出之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含含有胺基酸序列GYSFTSFGIS (SEQ ID NO:46)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列EIYPRSDNTFYNEKFKG (SEQ ID NO:47)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含來自抗體57D12之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含在表4中示出之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含含有胺基酸序列GYTFTDYYYMN (SEQ ID NO:62)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIYPNNGATSYNQKFKG (SEQ ID NO:63)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含來自抗體61H4之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含在表5中示出之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含來自抗體62G10或Hz62G10.v1之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含在表6中示出之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:88)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含經工程改造之支架蛋白，該支架蛋白包含來自抗體108D10之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在一些實施例中，組合物包含本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，組合物包含本文所述之抗LAIR-1抗體。在一些實施例中，組合物包含本文所述之單株抗LAIR-1抗體。在一些實施例中，組合物包含選自由以下組成之群之抗體：抗體47A1、抗體47H1、抗體57D12、抗體61H4、抗體62G10或抗體108D10或其人類化形式。在一些實施例中，組合物包含抗體47A1、抗體47H1、抗體Hz47H1.v4、抗體57D12、抗體61H4、抗體62G10、抗體Hz62G10.v1或抗體108D10。
在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所述之LAIR-1結合劑及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所述之抗LAIR-1抗體及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所述之單株抗LAIR-1抗體及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群之抗體：抗體47A1、抗體47H1、抗體57D12、抗體61H4、抗體62G10或抗體108D10或其人類化形式及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含抗體47A1、抗體47H1、抗體Hz47H1.v4、抗體57D12、抗體61H4、抗體62G10、抗體Hz62G10.v1或抗體108D10及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含抗體Hz47H1.v4及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含抗體Hz62G10.v1及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑係經分離的。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係實質上純的。
一般而言，抗原-抗體相互作用係非共價的且可逆的，由氫鍵、疏水性相互作用、靜電及凡得瓦力之組合形成。當描述抗原-抗體複合物之強度時，通常使用術語親和力及/或親合力。抗體與其抗原之結合係可逆過程，且該結合之親和力通常報告為平衡解離常數(K D)。K D係抗體解離速率(k 解離) (其多快自其抗原解離)與抗體締合速率(k 締合) (其多快結合於其抗原)之比率。在一些實施例中，藉由量測特定抗體/抗原相互作用之k 締合及k 解離速率且接著使用此等值之比率計算K D值來測定K D值。K D值可用於評估個別抗體/抗原相互作用之強度且對其進行排序。抗體之K D愈低，該抗體對其標靶之親和力愈高。在一些實施例中，在Biacore系統中使用SPR技術來量測親和力。親合力給出了抗體-抗原複合物之總體強度的量度。其取決於三種主要參數：(i)抗體對標靶之親和力，(ii)抗體及抗原兩者之效價，及(iii)相互作用之部分的結構安排。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑以1 μM或更低、100 nM或更低、40 nM或更低、20 nM或更低、10 nM或更低、1 nM或更低、0.1 nM或更低、50 pM或更低、10 pM或更低或1 pM或更低之解離常數(K D)結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以約20 nM或更低之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以10 nM或更低之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以5 nM或更低之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以3 nM或更低之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以2 nM或更低之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以1 nM或更低之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以0.5 nM或更低之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以0.1 nM或更低之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以50 pM或更低之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以25 pM或更低之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以10 pM或更低之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以1 pM或更低之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以0.01 nM至2.5 nM之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以0.1 nM至5 nM之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以1 nM至5 nM之K D結合LAIR-1。在一些實施例中，該結合劑對LAIR-1之解離常數係使用固定於Biacore晶片上之LAIR-1蛋白及流過該晶片之結合劑測定的解離常數。在一些實施例中，該結合劑對LAIR-1之解離常數係使用由Biacore晶片上的抗人類IgG抗體捕捉之結合劑及流過該晶片之可溶性LAIR-1測定的解離常數。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑以1 μM或更低、100 nM或更低、40 nM或更低、20 nM或更低、10 nM或更低、1 nM或更低或0.1 nM或更低之半最大有效濃度(EC50)結合LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以1 μM或更低、100 nM或更低、40 nM或更低、20 nM或更低、10 nM或更低、1 nM或更低或0.1 nM或更低之EC50結合人類LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以40 nM或更低、20 nM或更低、10 nM或更低、1 nM或更低或0.1 nM或更低之EC50結合cyno LAIR-1及/或人類LAIR-1。在一些實施例中，LAIR-1結合劑以0.1 nM至約3 nM、0.1 nM至2 nM、0.1 nM至1 nM、0.5 nM至3 nM、0.5 nM至2 nM或0.5 nM至1 nM之EC50結合LAIR-1。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑具有至少一或多種以下特性：(i)結合人類LAIR-1；(ii)結合cyno LAIR-1；(iii)不結合小鼠LAIR-1；(iv)不結合人類LAIR-2；(v)係LAIR-1拮抗劑；(vi)抑制LAIR-1活性；(vii)抑制表現LAIR-1之細胞中的LAIR-1信號傳導；(viii)抑制LAIR-1結合於膠原蛋白；(ix)抑制LAIR-1結合於MARCO；(x)抑制LAIR-1結合於COLEC12；(xi)抑制LAIR-1誘導之骨髓細胞抑制；(xii)抑制LAIR-1誘導之骨髓細胞活性抑制；(xiii)恢復骨髓細胞中之FcR活化；(xiv)恢復骨髓細胞中之細胞因子及/或趨化因子產生；(xv)抑制LAIR-1誘導之NK細胞抑制；(xvi)抑制LAIR-1誘導之NK活性抑制；(xvii)抑制LAIR-1誘導之T細胞活性抑制；及/或(xviii)抑制MDSC活性。在一些實施例中，該等骨髓細胞為單核細胞。在一些實施例中，該等骨髓細胞為巨噬細胞。在一些實施例中，該等骨髓細胞為樹突狀細胞。在一些實施例中，該等骨髓細胞為抗原呈現細胞(APC)。
本文所述之LAIR-1結合劑可藉由此項技術中已知之任何合適方法產生。此類方法介於直接蛋白質合成方法至構建編碼多肽序列之DNA序列且在合適宿主中表現彼等序列之範圍內。在一些實施例中，使用重組技術藉由分離或合成編碼相關野生型蛋白質之DNA序列來構建DNA序列。視情況，可藉由位點特異性突變誘發來誘發該序列突變以提供其功能變異體。在一些實施例中，藉由化學合成使用寡核苷酸合成儀來構建編碼相關多肽之DNA序列。可基於所需多肽之胺基酸序列且選擇其中將產生相關重組多肽之宿主細胞所青睞的彼等密碼子來設計寡核苷酸。可應用標準方法來合成編碼經分離相關多肽之聚核苷酸序列。例如，可使用完全胺基酸序列來構建回譯基因。此外，可合成含有編碼特定經分離多肽之核苷酸序列之DNA寡聚物。例如，可合成編碼所需多肽之部分之數種寡核苷酸且接著進行接合。個別寡核苷酸通常含有用於互補組裝之5′或3′懸垂物。
一旦經組裝(藉由合成、定點突變誘發或另一方法)，編碼特定相關多肽之聚核苷酸序列即可插入至表現載體中且可操作性連接至適合在所需宿主中表現該蛋白質之表現控制序列。可藉由核苷酸測序、限制酶定位及/或在合適宿主中表現生物活性多肽來確認適當組裝。
在一些實施例中，使用重組表現載體來擴增及表現編碼本文所述之LAIR-1結合劑之DNA。例如，重組表現載體可為可複製DNA構築體，其具有編碼LAIR-1結合劑(諸如抗LAIR-1抗體或其抗原結合片段)之多肽鏈之合成或cDNA源性DNA片段，該等片段可操作性連接至源於哺乳動物、微生物、病毒或昆蟲基因之合適轉錄及/或轉譯調節元件。轉錄單元一般包含(i)在基因表現中具有調節作用之一或多種遺傳元件，例如轉錄啟動子或增強子，(ii)經轉錄成mRNA且經轉譯成蛋白質之結構或編碼序列，及(iii)適當轉錄及轉譯起始及終止序列之組裝體。調節元件可包括操縱子序列以控制轉錄。可另外倂入通常由複製起點賦予的在宿主中複製之能力及促進轉型體識別之選擇基因。當DNA區域在功能上彼此相關時，其係「可操作性連接的」。例如，若信號肽(分泌前導序列)之DNA表現為參與多肽之分泌的前驅體，則該DNA可操作性連接至該多肽之DNA；若啟動子控制編碼序列之轉錄，則該啟動子可操作性連接至該序列；或若核糖體結合位點係經定位以允許轉譯，則該位點可操作性連接至編碼序列。在一些實施例中，意欲用於酵母表現系統之結構元件包括使得宿主細胞能夠細胞外分泌經轉譯蛋白質之前導序列。在一些實施例中，在無前導序列或轉運序列之情況下表現重組蛋白之情形中，多肽可包括N端甲硫胺酸殘基。此殘基隨後可視情況自表現之重組蛋白裂解以提供最終產物。
表現控制序列及表現載體之選擇一般取決於宿主之選擇。可使用多種表現宿主/載體組合。用於真核宿主之有用表現載體包括例如包含來自SV40、牛乳頭狀瘤病毒、腺病毒及巨細胞病毒之表現控制序列之載體。用於細菌宿主之有用表現載體包括已知的細菌質體，諸如來自大腸桿菌之質體，包括pCR1、pBR322、pMB9及其衍生物，以及更廣泛宿主範圍質體，諸如M13及其他絲狀單鏈DNA噬菌體。
用於表現欲用作抗原或免疫原之LAIR-1結合劑或LAIR-1蛋白或其片段的合適宿主細胞包括在適當啟動子控制下之原核生物、酵母細胞、昆蟲細胞或高等真核細胞。真核生物包括革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物，例如大腸桿菌或芽孢桿菌。高等真核細胞包括如本文所述之哺乳動物來源之已建立細胞株。亦可使用無細胞轉譯系統。此項技術中熟知用於細菌、真菌、酵母及哺乳動物細胞宿主之適當選殖載體及表現載體，以及蛋白質產生(包括抗體產生)方法。
可使用多種哺乳動物培養系統來表現重組多肽。可需要在哺乳動物細胞中表現重組蛋白，因為此等蛋白質一般經正確折疊、適當修飾且具生物學功能。合適哺乳動物宿主細胞株之實例包括但不限於COS-7 (猴腎源性)、L-929 (鼠科動物纖維母細胞源性)、C127 (鼠科動物乳房腫瘤源性)、3T3 (鼠科動物纖維母細胞源性)、CHO (中國倉鼠卵巢源性)、HeLa (人類子宮頸癌源性)、BHK (倉鼠腎纖維母細胞源性)、HEK-293 (人類胚胎腎源性)細胞株及其變異體。哺乳動物表現載體可包含非轉錄元件，諸如複製起點、連接至欲表現之基因的合適啟動子及增強子，以及其他5′或3′側接非轉錄序列，以及5′或3′非轉譯序列，諸如必要核糖體結合位點、聚腺苷酸化位點、剪接供體及接受者位點以及轉錄終止序列。
在昆蟲細胞培養系統(例如，桿狀病毒)中表現重組蛋白亦提供一種用於產生經正確折疊且具生物活性之蛋白質之可靠方法。熟習此項技術者熟知用於在昆蟲細胞中產生異源蛋白質之桿狀病毒系統。
由宿主細胞產生之蛋白質可根據任何合適方法經純化。標準方法包括層析(例如，離子交換、親和及分級管柱層析)、離心、差異溶解度或藉由用於蛋白質純化之任何其他標準技術。諸如六組胺酸(His6；SEQ ID NO:153)、麥芽糖結合域、流感外殼序列及麩胱甘肽-S-轉移酶之親和標籤可附接至該蛋白質以允許藉由通過適當親和管柱進行簡易純化。用於純化免疫球蛋白之親和層析方法可包括但不限於蛋白A、蛋白G及蛋白L層析。可使用包括但不限於蛋白水解、尺寸排阻層析(SEC)、質譜分析(MS)、核磁共振(NMR)、等電聚焦(IEF)、高效液相層析(HPLC)及x射線晶體學之技術物理表徵經分離蛋白質。可使用熟習此項技術者已知之技術來測定經分離蛋白質之純度，包括但不限於SDS-PAGE、SEC、毛細管凝膠電泳、IEF及毛細管等電聚焦(cIEF)。
在一些實施例中，首先使用市售蛋白質濃縮過濾器，例如Amicon®或Millipore Pellicon®超濾單元濃縮來自將重組蛋白分泌至培養基中之表現系統的上清液。在濃縮步驟之後，可將濃縮物應用於合適純化基質。在一些實施例中，使用陰離子交換樹脂，例如具有懸垂之二乙基胺基乙基(DEAE)之基質或受質。該等基質可為丙烯醯胺、瓊脂糖、葡聚糖、纖維素或常用於蛋白質純化之其他類型。在一些實施例中，使用陽離子交換步驟。合適之陽離子交換劑包括多種包含磺丙基或羧基甲基之不溶性基質。在一些實施例中，使用羥基磷灰石介質，包括但不限於陶瓷羥基磷灰石(CHT)。在一些實施例中，使用一或多個使用疏水性RP-HPLC介質(例如，具有懸垂的甲基或其他脂族基團之矽膠)之逆相HPLC步驟以進一步純化重組蛋白。在一些實施例中，使用疏水性相互作用層析(HIC)，基於重組蛋白之疏水性來分離該等蛋白質。HIC係一種用於純化蛋白質之有用的分離技術，同時由於使用之條件及基質在比一些其他技術更少變性之條件下操作而維持生物活性。可使用前述純化步驟之一些或全部，呈多種組合，以提供均質重組蛋白。
可藉由此項技術中已知之多種分析來分析本發明之LAIR-1結合劑的物理/化學特性及/或生物活性。在一些實施例中，測試LAIR-1結合劑結合LAIR-1之能力。結合分析包括但不限於SPR (例如，Biacore)、ELISA及FACS。在一些實施例中，測試LAIR-1結合劑抑制、降低或阻斷與膠原蛋白、MARCO及/或COLEC12之結合之能力。另外，可評估結合劑之溶解度、穩定性、熱穩定性、黏度、表現水準、表現品質及/或純化效率。
在一些實施例中，針對LAIR-1產生之單株抗體基於各個別抗體識別之抗原決定基進行分組，該過程稱作「抗原決定基分箱」。一般而言，抗體以成對組合方式進行測試且彼此競爭之抗體一起分組至箱中。例如，在預混合分箱分析中，將第一抗體固定於表面上且使第二抗體及抗原之預混合溶液流過經固定之第一抗體。以串聯形式，將該抗原固定於表面上且使該兩種抗體流過經固定之抗原且競爭結合。使用此等技術，可鑒別彼此阻斷之抗體。針對每種抗體相對於其他抗體產生競爭性阻斷型態。阻斷結果決定將每種抗體置於哪個箱中。抗原決定基分箱之高通量方法係此項技術中已知的且允許在短時期內篩選及表徵大量抗體。結合相似抗原決定基之抗體通常共享相似功能及/或能力。相反，結合不同抗原決定基之抗體可具有不同功能活性。
在一些實施例中，抗原決定基箱包含來自由以下組成之群的至少一種抗體：47A1、47H1、57D12、61H4、62G10及108D10。在一些實施例中，抗原決定基箱至少包含抗體47A1、57D12及61H4。在一些實施例中，抗原決定基箱包含抗體47A1、57D12及61H4。在一些實施例中，抗原決定基箱至少包含抗體47H1、62G10及108D10。在一些實施例中，抗原決定基箱包含抗體47H1、62G10及108D10。
抗原決定基定位係鑒別其中結合抗體(或其他結合劑)之標靶蛋白/抗原上的結合位點或抗原決定基之過程。此項技術中已知多種用於定位標靶蛋白上之抗原決定基之方法。此等方法包括(i)突變誘發，包括但不限於鳥槍突變誘發、定點突變誘發及丙胺酸掃描；(ii)域或片段掃描；(iii)肽掃描(例如，Pepscan技術)；(iv)呈現方法，包括但不限於噬菌體呈現、微生物呈現及核糖體/mRNA呈現；(v)涉及蛋白水解及質譜學之方法；(vi)涉及醯胺氫/氘交換之方法；及(vii)結構測定，包括但不限於x射線晶體學及NMR。
在一些實施例中，藉由包括但不限於N端測序、胺基酸分析、HPLC、質譜法、差示掃描螢光分析(DSF)、nanoDSF、毛細管等電聚焦(cIEF)、離子交換層析及木瓜蛋白酶消化之分析來表徵經純化之抗LAIR-1抗體。
在一些實施例中，提供用於鑒別影響LAIR-1活性之LAIR-1結合劑之分析。在一些實施例中，提供用於鑒別影響LAIR-1活性之抗LAIR-1抗體之分析。此等分析可包括但不限於細胞活化分析(例如，細胞增生分析)、細胞毒性T細胞(CTL)分析、NK細胞分析、混合淋巴細胞反應(MLR)分析、細胞因子/趨化因子產生分析、FcR結合分析及細胞遷移分析。「影響LAIR-1活性(Affect or affecting LAIR-1 activity)」可包括例如抑制(inhibiting)、降低、阻斷、拮抗、抑制(suppressing)及/或干擾LAIR-1活性。由於LAIR-1一般起到陰性調節劑/抑制分子作用，在一些實施例中，抑制(inhibiting)、降低、阻斷、拮抗、抑制(suppressing)及/或干擾LAIR-1活性導致LAIR-1誘導之生物功能(例如，活化信號)抑制的釋放。如本文所述，LAIR-1在T細胞、B細胞、NK細胞及骨髓細胞上表現。骨髓細胞包括但不限於單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞及APC。LAIR-1活性或LAIR-1信號傳導活性包括但不限於骨髓細胞抑制、骨髓細胞活性抑制、腫瘤相關骨髓細胞抑制、NK細胞抑制、NK細胞活性抑制、T細胞抑制及T細胞活性抑制。在一些實施例中，抑制、降低、阻斷、拮抗、抑制及/或干擾LAIR-1活性導致LAIR-1誘導之活化信號抑制的釋放。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體抑制LAIR-1信號傳導。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體抑制LAIR-1信號傳導，由此逆轉LAIR-1誘導之抑制效應。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體抑制LAIR-1誘導之消光信號。
在一些實施例中，抗LAIR-1抗體破壞LAIR-1信號傳導路徑。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體破壞LAIR-1信號傳導路徑且活化骨髓細胞。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體破壞LAIR-1信號傳導路徑且活化APC。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體破壞LAIR-1信號傳導路徑且活化樹突狀細胞。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體破壞LAIR-1信號傳導路徑且活化NK細胞。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體破壞LAIR-1信號傳導路徑且活化T細胞。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體破壞LAIR-1信號傳導路徑且活化CTL。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體破壞LAIR-1信號傳導路徑且活化腫瘤相關T細胞。
在一些實施例中，術語「抑制(inhibiting)」、「降低(reducing)」、「阻斷(blocking)」、「拮抗(antagonizing)」、「抑制(suppressing)」及「干擾(interfering)」係相對於未用LAIR-1結合劑治療之情況下的水準及/或活性。在一些實施例中，術語「抑制(inhibiting)」、「降低(reducing)」、「阻斷(blocking)」、「拮抗(antagonizing)」、「抑制(suppressing)」及「干擾(interfering)」係相對於用LAIR-1結合劑治療之前的水準及/或活性。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑抑制人類LAIR-1活性。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體抑制人類LAIR-1活性。在一些實施例中，抑制人類LAIR-1活性之抗LAIR-1抗體為抗體47A1。在一些實施例中，抑制人類LAIR-1活性之抗LAIR-1抗體為抗體47H1。在一些實施例中，抑制人類LAIR-1活性之抗LAIR-1抗體為抗體Hz47H1.v4。在一些實施例中，抑制人類LAIR-1活性之抗LAIR-1抗體為抗體57D12。在一些實施例中，抑制人類LAIR-1活性之抗LAIR-1抗體為抗體61H4。在一些實施例中，抑制人類LAIR-1活性之抗LAIR-1抗體為抗體62G10。在一些實施例中，抑制人類LAIR-1活性之抗LAIR-1抗體為抗體Hz62H10.v1。在一些實施例中，抑制人類LAIR-1活性之抗LAIR-1抗體為抗體108D10。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑抑制小鼠LAIR-1活性。在一些實施例中，抗LAIR-1抗體抑制小鼠LAIR-1活性。在一些實施例中，抑制小鼠LAIR-1活性之抗LAIR-1抗體為抗體43H2。
本發明亦提供包含本文所述之LAIR-1結合劑之結合物。在一些實施例中，結合物包含本文所述之抗LAIR-1抗體。在一些實施例中，該抗體附接至第二分子。在一些實施例中，該抗體結合至細胞毒性劑或部分。在一些實施例中，該抗體結合至細胞毒性劑以形成抗體-藥物結合物(ADC)。在一些實施例中，該細胞毒性劑為化學治療劑，包括但不限於甲胺喋呤、阿霉素(adriamycin/doxorubicin)、美法崙、絲裂黴素C、苯丁酸氮芥、道諾黴素、吡咯幷苯二氮卓(PBD)或其他嵌入劑。在一些實施例中，該細胞毒性劑為微管抑制劑，包括但不限於奧瑞他汀、類美登素(例如DM1及DM4)及微管溶素。在一些實施例中，該細胞毒性劑為細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素或其片段，包括但不限於白喉A鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈、蓖麻蛋白A鏈、相思豆毒素A鏈、蒴蓮根毒素A鏈、α-帚曲菌素、油桐蛋白、石竹素蛋白、美洲商陸蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜抑制劑、瀉果素、巴豆毒素、肥皂草抑制劑、白樹毒素、邁托毒素、局限曲菌素、酚黴素、伊諾黴素及單端孢烯。在一些實施例中，抗體結合至一或多種小分子毒素，諸如卡奇黴素、類美登素、單端孢烯及CC1065。可使用此等毒素中之任一者的衍生物，只要該衍生物保留親本分子之細胞毒性活性即可。
可使用此項技術中已知之任何合適方法製得包含LAIR-1結合劑(例如，本文所述之抗LAIR-1抗體)之結合物。在一些實施例中，使用多種雙官能蛋白偶合劑製得結合物，諸如N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶二硫醇)丙酸酯(SPDP)、亞胺基硫雜戊環(IT)、醯亞胺酯之雙官能衍生物(諸如己二亞胺酸二甲酯HCl)、活性酯(諸如辛二酸二琥珀醯亞胺酯)、醛(諸如戊二醛)、雙-疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙-重氮衍生物(諸如雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙-活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。
在一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑結合至可偵測物質或分子，該可偵測物質或分子允許該劑用於診斷及/或偵測。在一些實施例中，本文所述之抗LAIR-1抗體結合至可偵測物質或分子，該可偵測物質或分子允許該抗體用於診斷及/或偵測。在一些實施例中，使用經標記抗LAIR-1抗體來監測腫瘤中或腫瘤微環境中之免疫細胞。在一些實施例中，使用經標記抗LAIR-1抗體來監測治療後在腫瘤中或腫瘤微環境中之免疫細胞。可偵測物質可包括但不限於酶，諸如辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶及乙醯膽鹼酯酶；輔基，諸如生物素及黃素；螢光材料，諸如繖形酮、螢光素、異硫氰酸螢光素(FITC)、若丹明、異硫氰酸四甲基若丹明(TRITC)、二氯三嗪基胺螢光素、丹磺醯氯、花青(Cy3)及藻紅素；生物發光材料，諸如螢光素酶；放射性材料，諸如 212Bi、 14C、 57Co、 51Cr、 67Cu、 18F、 68Ga、 67Ga、 153Gd、 159Gd、 68Ge、 3H、 166Ho、 131I、 125I、 123I、 121I、 115In、 113In、 112In、 111In、 140La、 177Lu、 54Mn、 99Mo、 32P、 103Pd、 149Pm、 142Pr、 186Re、 188Re、 105Rh、 97Ru、 35S、 47Sc、 75Se、 153Sm、 113Sn、 117Sn、 85Sr、 99mTc、 201Ti、 133Xe、 90Y、 69Yb、 175Yb、 65Zn；正電子發射金屬；及磁性金屬離子。
本文所述之抗LAIR-1抗體亦可結合至第二抗體以形成抗體雜結合物。
如本文所述之LAIR-1結合劑可附接至固體支撐物。在一些實施例中，如本文所述之抗LAIR-1抗體附接至固體支撐物。此類固體支撐物包括但不限於玻璃、纖維素、聚丙烯醯胺、耐綸、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。在一些實施例中，經固定之抗LAIR-1抗體用於免疫分析。在一些實施例中，經固定之抗LAIR-1抗體用於標靶抗原之純化。
在一些實施例中，本文所述之抗LAIR-1抗體用於免疫分析。免疫分析係熟習此項技術者已知的且包括但不限於ELISA、SPR (例如Biacore)、FACS及免疫組織化學(IHC)。在一些實施例中，本文所述之抗LAIR-1抗體用於組織樣品或腫瘤樣品上。 IV. MARCO結合劑
人類MARCO (UniProtKB No. Q9UEW3)之胺基酸(aa)序列在本文中提供為SEQ ID NO:154。如本文所用，對此等蛋白質之胺基酸位置的提及係指包括信號序列之胺基酸序列的編號。
MARCO係單程II型跨膜蛋白，預測分子量為大約44 kDa。如UniProtKB內所表徵，人類MARCO係520個胺基酸(aa)之蛋白質—細胞質區為aa 1-43，信號-錨跨膜域為aa 44-64，且細胞外域為aa 65-520。在細胞外域內，存在膠原蛋白樣域—aa 147-419及清道夫受體富半胱胺酸(SRCR)域—aa 424-519。MARCO在包括腫瘤相關巨噬細胞之巨噬細胞上表現。
在一些實施例中，MARCO結合劑結合MARCO或MARCO之片段。在一些實施例中，MARCO之片段包含細胞外域。在一些實施例中，MARCO之片段包含膠原蛋白樣域。在一些實施例中，MARCO之片段包含SRCR域。在一些實施例中，人類MARCO之細胞外域包含SEQ ID NO:154之胺基酸65-520。在一些實施例中，人類MARCO之膠原蛋白樣域包含SEQ ID NO:154之胺基酸147-419。在一些實施例中，人類MARCO之SRCR域包含SEQ ID NO:154之胺基酸424-519。在一些實施例中，人類MARCO之片段包含胺基酸序列SEQ ID NO:155。在一些實施例中，人類MARCO之片段包含胺基酸序列SEQ ID NO:156。
應理解，MARCO之區及/或域可由熟習此項技術者不同地加以定義，因此任何MARCO域或區之N端胺基酸及C端胺基酸可有1、2、3、4、5個或更多個胺基酸殘基變化。
在一些實施例中，MARCO結合劑為抗體。在一些實施例中，該抗體為重組抗體。在一些實施例中，該抗體為單株抗體。在一些實施例中，該抗體為嵌合抗體。在一些實施例中，該抗體為人類化抗體。在一些實施例中，該抗體為人類抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG1抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG2抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG3抗體。在一些實施例中，該抗體為IgG4抗體。在一些實施例中，該抗體包含IgG重鏈。在一些實施例中，該抗體包含IgG1重鏈。在一些實施例中，該抗體包含IgG2重鏈。在一些實施例中，該抗體包含IgG4重鏈。在一些實施例中，該抗體包含人類IgG1重鏈。在一些實施例中，該抗體包含人類IgG2重鏈。在一些實施例中，該抗體包含人類IgG4重鏈。在一些實施例中，該抗體包含κ輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含κ輕鏈恆定區。在一些實施例中，該抗體包含人類κ輕鏈恆定區。在一些實施例中，該抗體包含λ輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含λ輕鏈恆定區。在一些實施例中，該抗體包含人類λ輕鏈恆定區。
在一些實施例中，基於Kabat定義，本文所述之抗MARCO抗體包含抗體6D8、10G4或15A3之六個CDR。在一些實施例中，基於Chothia定義，本文所述之抗MARCO抗體包含抗體6D8、10G4或15A3之六個CDR。在一些實施例中，基於AbM定義，本文所述之抗MARCO抗體包含抗體6D8、10G4或15A3之六個CDR。在一些實施例中，基於IMGT定義，本文所述之抗MARCO T抗體包含抗體6D8、10G4或15A3之六個CDR。在一些實施例中，基於Contact定義，本文所述之抗MARCO抗體包含抗體6D8、10G4或15A3之六個CDR。在一些實施例中，基於例示性定義，本文所述之抗MARCO抗體包含抗體6D8、10G4或15A3之六個CDR。
在一些實施例中，MARCO結合劑係包含本文所述之抗MARCO抗體中的任一者之一個、兩個、三個、四個、五個及/或六個CDR之抗MARCO抗體。在一些實施例中，抗MARCO抗體包含(i)重鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表8之重鏈可變區CDR，及/或(ii)輕鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表8之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗MARCO抗體包含(i)重鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表9之重鏈可變區CDR，及/或(ii)輕鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表9之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗MARCO抗體包含(i)重鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表10之重鏈可變區CDR，及/或(ii)輕鏈可變區，其包含一個、兩個及/或三個來自表10之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗MARCO抗體包含(i)重鏈可變區，其包三個來自表8之重鏈可變區CDR，及(ii)輕鏈可變區，其包含三個來自表8之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗MARCO抗體包含(i)重鏈可變區，其包含三個來自表9之重鏈可變區CDR，及(ii)輕鏈可變區，其包含三個來自表9之輕鏈可變區CDR。在一些實施例中，抗MARCO抗體包含(i)重鏈可變區，其包含三個來自表10之重鏈可變區CDR，及(ii)輕鏈可變區，其包含三個來自表10之輕鏈可變區CDR。 表8：抗MARCO抗體6D8序列
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VH CDR1 GFSLTNYAIS (SEQ ID NO:178) GFSLTNY (SEQ ID NO:184) GFSLTNYAIS (SEQ ID NO:178) NYAIS (SEQ ID NO:187) TNYAIS (SEQ ID NO:188)
VH CDR2 VIWTGGGTNYNSTLKS (SEQ ID NO:179) WTGGG (SEQ ID NO:185) VIWTGGGTN (SEQ ID NO:186) VIWTGGGTNYNSTLKS (SEQ ID NO:179) WLGVIWTGGGTN (SEQ ID NO:189)
VH CDR3 NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180) NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180) NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180) NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180) ARNSGDWYFD (SEQ ID NO:190)
VL CDR1 KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181) KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181) KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181) KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181) LYSSNQKNYLAWY (SEQ ID NO:191)
VL CDR2 WASTRES (SEQ ID NO:182) WASTRES (SEQ ID NO:182) WASTRES (SEQ ID NO:182) WASTRES (SEQ ID NO:182) LLIYWASTRE (SEQ ID NO:192)
VL CDR3 QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183) QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183) QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183) QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183) QQYYDYPP (SEQ ID NO:193)
6D8重鏈可變區(SEQ ID NO:160) QVQLKESGPGLVAPSQSLSIACTVSGFSLTNYAISWVRQPPGKGLEWLGVIWTGGGTNYN STLKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYNCARNSGDWYFDVWGPGTTVTVSS
6D8輕鏈可變區(SEQ ID NO:161) DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPHLLIYWASTR ESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYDYPPTFGSGTKLEIK
表9：抗MARCO抗體10G4序列
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VH CDR1 GFSLSSYPIS (SEQ ID NO:194) GFSLSSY (SEQ ID NO:200) GFSLSSYPIS (SEQ ID NO:194) SYPIS (SEQ ID NO:202) SSYPIS (SEQ ID NO:203)
VH CDR2 IIWTGGGTNYNSALKS (SEQ ID NO:195) WTGGG (SEQ ID NO:185) IIWTGGGTN (SEQ ID NO:201) IIWTGGGTNYNSALKS (SEQ ID NO:195) WLGIIWTGGGTN (SEQ ID NO:204)
VH CDR3 QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196) QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196) QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196) QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196) ASQNWDVNSALD (SEQ ID NO:205)
VL CDR1 RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197) RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197) RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197) RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197) YSNLAWY (SEQ ID NO:206)
VL CDR2 TATNLAD (SEQ ID NO:198) TATNLAD (SEQ ID NO:198) TATNLAD (SEQ ID NO:198) TATNLAD (SEQ ID NO:198) LLVYTATNLA (SEQ ID NO:207)
VL CDR3 QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199) QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199) QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199) QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199) QHFWNAPW (SEQ ID NO:208)
10G4重鏈可變區(SEQ ID NO:162) QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLSSYPISWVRQPPGKGLEWLGIIWTGGGTNYN SALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCASQNWDVNSALDYWGQGTSVTVSS
10G4輕鏈可變區(SEQ ID NO:163) DIQMTQSPASLSVSVGETVTITCRASENIYSNLAWYQQKQGKSPQLLVYTATNLADGVPS RFSGSGSGTQYSLRINRLQSEDFGNYYCQHFWNAPWTFGGGTKLEIK
表10：抗MARCO抗體15A3序列
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VH CDR1 GYSFTDYNMY (SEQ ID NO:209) GYSFTDY (SEQ ID NO:215) GYSFTDYNMY (SEQ ID NO:209) DYNMY (SEQ ID NO:218) TDYNMY (SEQ ID NO:219)
VH CDR2 YIDPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:210) DPYNGG (SEQ ID NO:216) YIDPYNGGTS (SEQ ID NO:217) YIDPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:210) WIGYIDPYNGGTS (SEQ ID NO:220)
VH CDR3 LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211) LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211) LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211) LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211) ARLRSPYDYDRGDYVMD (SEQ ID NO:221)
VL CDR1 RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212) RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212) RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212) RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212) STSGYTYMHWY (SEQ ID NO:222)
VL CDR2 LASNLES (SEQ ID NO:213) LASNLES (SEQ ID NO:213) LASNLES (SEQ ID NO:213) LASNLES (SEQ ID NO:213) LLIYLASNLE (SEQ ID NO:223)
VL CDR3 QHSRELPLT (SEQ ID NO:214) QHSRELPLT (SEQ ID NO:214) QHSRELPLT (SEQ ID NO:214) QHSRELPLT (SEQ ID NO:214) QHSRELPL (SEQ ID NO:224)
15A3重鏈可變區(SEQ ID NO:164) EIQLQQSGPELVKPGASVKVSCKASGYSFTDYNMYWVKQSHGKSLEWIGYIDPYNGGTSY NQKFKGKATLTVDKSSSTAFMHLNSLTSEDSAVYYCARLRSPYDYDRGDYVMDYWGQGTSVTVSS
15A3輕鏈可變區(SEQ ID NO:165) DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGYTYMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLES GVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPLTFGAGTKLELK
在一些實施例中，MARCO結合劑包含來自抗體6D8、其人類化形式或其變異體之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含來自抗體6D8之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3。在其他實施例中，MARCO結合劑包含來自抗體6D8之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)來自抗體6D8之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3；及(b)來自抗體6D8之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)含有胺基酸序列GFSLTNYAIS (SEQ ID NO:178)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列VIWTGGGTNYNSTLKS (SEQ ID NO:179)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:182)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183)之輕鏈可變區CDR3；(b)含有胺基酸序列GFSLTNY (SEQ ID NO:184)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WTGGG (SEQ ID NO:185)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:182)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183)之輕鏈可變區CDR3；(c)含有胺基酸序列GFSLTNYAIS (SEQ ID NO:178)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列VIWTGGGTN (SEQ ID NO:186)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:182)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183)之輕鏈可變區CDR3；(d)含有胺基酸序列NYAIS (SEQ ID NO:187)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列VIWTGGGTNYNSTLKS (SEQ ID NO:179)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:182)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183)之輕鏈可變區CDR3；或(e)含有胺基酸序列TNYAIS (SEQ ID NO:188)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WLGVIWTGGGTN (SEQ ID NO:189)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ARNSGDWYFD (SEQ ID NO:190)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列LYSSNQKNYLAWY (SEQ ID NO:191)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLIYWASTRE (SEQ ID NO:192)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPP (SEQ ID NO:193)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLTNYAIS (SEQ ID NO:178)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列VIWTGGGTNYNSTLKS (SEQ ID NO:179)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:182)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183)之輕鏈可變區CDR3；(b)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLTNY (SEQ ID NO:184)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WTGGG (SEQ ID NO:185)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:182)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183)之輕鏈可變區CDR3；(c)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLTNYAIS (SEQ ID NO:178)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列VIWTGGGTN (SEQ ID NO:186)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:182)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183)之輕鏈可變區CDR3；(d)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列NYAIS (SEQ ID NO:187)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列VIWTGGGTNYNSTLKS (SEQ ID NO:179)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:182)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183)之輕鏈可變區CDR3；或(e)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列TNYAIS (SEQ ID NO:188)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WLGVIWTGGGTN (SEQ ID NO:189)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ARNSGDWYFD (SEQ ID NO:190)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LYSSNQKNYLAWY (SEQ ID NO:191)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLIYWASTRE (SEQ ID NO:192)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPP (SEQ ID NO:193)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLTNYAIS (SEQ ID NO:178)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列VIWTGGGTNYNSTLKS (SEQ ID NO:179)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180)之重鏈可變區CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:182)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLTNYAIS (SEQ ID NO:178)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列VIWTGGGTNYNSTLKS (SEQ ID NO:179)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180)之重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:182)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLTNYAIS (SEQ ID NO:178)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列VIWTGGGTNYNSTLKS (SEQ ID NO:179)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列NSGDWYFDV (SEQ ID NO:180)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:181)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:182)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYYDYPPT (SEQ ID NO:183)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:160具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之重鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:160之重鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:161具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:161之輕鏈可變區。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:160具有至少80%序列一致性，及輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:161具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:160具有至少90%序列一致性，及輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:161具有至少90%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:160具有至少95%序列一致性，及輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:161具有至少95%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:160之重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO:161之輕鏈可變區。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:167具有至少80%序列一致性，及輕鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:169具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:167具有至少90%序列一致性，及輕鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:169具有至少90%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:167具有至少95%序列一致性，及輕鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:169具有至少95%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:167之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO:169之輕鏈可變區。
在一些實施例中，MARCO結合劑為抗體6D8。在一些實施例中，MARCO結合劑係抗體6D8之人類化形式。在一些實施例中，MARCO結合劑係抗體6D8之變異體或人類化抗體6D8之變異體。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含來自抗體10G4、其人類化形式或其變異體之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含來自抗體10G4之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3。在其他實施例中，MARCO結合劑包含來自抗體10G4之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)來自抗體10G4之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3；及(b)來自抗體10G4之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)含有胺基酸序列GFSLSSYPIS (SEQ ID NO:194)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列IIWTGGGTNYNSALKS (SEQ ID NO:195)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TATNLAD (SEQ ID NO:198)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199)之輕鏈可變區CDR3；(b)含有胺基酸序列GFSLSSY (SEQ ID NO:200)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WTGGG (SEQ ID NO:185)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TATNLAD (SEQ ID NO:198)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199)之輕鏈可變區CDR3；(c)含有胺基酸序列GFSLSSYPIS (SEQ ID NO:194)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列IIWTGGGTN (SEQ ID NO:201)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TATNLAD (SEQ ID NO:198)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199)之輕鏈可變區CDR3；(d)含有胺基酸序列SYPIS (SEQ ID NO:202)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列IIWTGGGTNYNSALKS (SEQ ID NO:195)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TATNLAD (SEQ ID NO:198)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199)之輕鏈可變區CDR3；或(e)含有胺基酸序列SSYPIS (SEQ ID NO:203)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WLGIIWTGGGTN (SEQ ID NO:204)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ASQNWDVNSALD (SEQ ID NO:205)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列YSNLAWY (SEQ ID NO:206)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLVYTATNLA (SEQ ID NO:207)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPW (SEQ ID NO:208)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLSSYPIS (SEQ ID NO:194)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列IIWTGGGTNYNSALKS (SEQ ID NO:195)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TATNLAD (SEQ ID NO:198)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199)之輕鏈可變區CDR3；(b)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLSSY (SEQ ID NO:200)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WTGGG (SEQ ID NO:185)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TATNLAD (SEQ ID NO:198)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199)之輕鏈可變區CDR3；(c)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLSSYPIS (SEQ ID NO:194)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列IIWTGGGTN (SEQ ID NO:201)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TATNLAD (SEQ ID NO:198)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199)之輕鏈可變區CDR3；(d)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SYPIS (SEQ ID NO:202)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列IIWTGGGTNYNSALKS (SEQ ID NO:195)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TATNLAD (SEQ ID NO:198)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199)之輕鏈可變區CDR3；或(e)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SSYPIS (SEQ ID NO:203)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WLGIIWTGGGTN (SEQ ID NO:204)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ASQNWDVNSALD (SEQ ID NO:205)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列YSNLAWY (SEQ ID NO:206)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLVYTATNLA (SEQ ID NO:207)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPW (SEQ ID NO:208)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLSSYPIS (SEQ ID NO:194)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列IIWTGGGTNYNSALKS (SEQ ID NO:195)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196)之重鏈可變區CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TATNLAD (SEQ ID NO:198)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLSSYPIS (SEQ ID NO:194)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列IIWTGGGTNYNSALKS (SEQ ID NO:195)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196)之重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TATNLAD (SEQ ID NO:198)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFSLSSYPIS (SEQ ID NO:194)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列IIWTGGGTNYNSALKS (SEQ ID NO:195)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列QNWDVNSALDY (SEQ ID NO:196)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASENIYSNLA (SEQ ID NO:197)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TATNLAD (SEQ ID NO:198)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWNAPWT (SEQ ID NO:199)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:162具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之重鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:162之重鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:163具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:163之輕鏈可變區。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:162具有至少80%序列一致性，及輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:163具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:162具有至少90%序列一致性，及輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:163具有至少90%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:162具有至少95%序列一致性，及輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:163具有至少95%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:162之重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO:163之輕鏈可變區。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:171具有至少80%序列一致性，及輕鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:173具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:171具有至少90%序列一致性，及輕鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:173具有至少90%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:171具有至少95%序列一致性，及輕鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:173具有至少95%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:171之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO:173之輕鏈可變區。
在一些實施例中，MARCO結合劑為抗體10G4。在一些實施例中，MARCO結合劑係抗體10G4之人類化形式。在一些實施例中，MARCO結合劑係抗體10G4之變異體或人類化抗體10G4之變異體。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含來自抗體15A3、其人類化形式或其變異體之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含來自抗體15A3之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3。在其他實施例中，MARCO結合劑包含來自抗體15A3之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)來自抗體15A3之重鏈可變區，其包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3；及(b)來自抗體15A3之輕鏈可變區，其包含輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)含有胺基酸序列GYSFTDYNMY (SEQ ID NO:209)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIDPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:210)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LASNLES (SEQ ID NO:213)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPLT (SEQ ID NO:214)之輕鏈可變區CDR3；(b)含有胺基酸序列GYSFTDY (SEQ ID NO:215)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列DPYNGG (SEQ ID NO:216)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LASNLES (SEQ ID NO:213)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPLT (SEQ ID NO:214)之輕鏈可變區CDR3；(c)含有胺基酸序列GYSFTDYNMY (SEQ ID NO:209)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIDPYNGGTS (SEQ ID NO:217)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LASNLES (SEQ ID NO:213)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPLT (SEQ ID NO:214)之輕鏈可變區CDR3；(d)含有胺基酸序列DYNMY (SEQ ID NO:218)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIDPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:210)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LASNLES (SEQ ID NO:213)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPLT (SEQ ID NO:214)之輕鏈可變區CDR3；或(e)含有胺基酸序列TDYNMY (SEQ ID NO:219)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WIGYIDPYNGGTS (SEQ ID NO:220)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ARLRSPYDYDRGDYVMD (SEQ ID NO:221)之重鏈可變區CDR3、含有胺基酸序列STSGYTYMHWY (SEQ ID NO:222)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLIYLASNLE (SEQ ID NO:223)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPL (SEQ ID NO:224)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTDYNMY (SEQ ID NO:209)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIDPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:210)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LASNLES (SEQ ID NO:213)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPLT (SEQ ID NO:214)之輕鏈可變區CDR3；(b)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTDY (SEQ ID NO:215)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列DPYNGG (SEQ ID NO:216)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LASNLES (SEQ ID NO:213)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPLT (SEQ ID NO:214)之輕鏈可變區CDR3；(c)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTDYNMY (SEQ ID NO:209)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIDPYNGGTS (SEQ ID NO:217)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LASNLES (SEQ ID NO:213)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPLT (SEQ ID NO:214)之輕鏈可變區CDR3；(d)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列DYNMY (SEQ ID NO:218)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIDPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:210)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LASNLES (SEQ ID NO:213)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPLT (SEQ ID NO:214)之輕鏈可變區CDR3；或(e)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列TDYNMY (SEQ ID NO:219)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列WIGYIDPYNGGTS (SEQ ID NO:220)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列ARLRSPYDYDRGDYVMD (SEQ ID NO:221)之重鏈可變區CDR3，及輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列STSGYTYMHWY (SEQ ID NO:222)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LLIYLASNLE (SEQ ID NO:223)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPL (SEQ ID NO:224)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTDYNMY (SEQ ID NO:209)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIDPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:210)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211)之重鏈可變區CDR3，及/或(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LASNLES (SEQ ID NO:213)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPLT (SEQ ID NO:214)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTDYNMY (SEQ ID NO:209)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIDPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:210)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211)之重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LASNLES (SEQ ID NO:213)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPLT (SEQ ID NO:214)之輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，MARCO結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTDYNMY (SEQ ID NO:209)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIDPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:210)之重鏈可變區CDR2、含有胺基酸序列LRSPYDYDRGDYVMDY (SEQ ID NO:211)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASKSVSTSGYTYMH (SEQ ID NO:212)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列LASNLES (SEQ ID NO:213)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHSRELPLT (SEQ ID NO:214)之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:164具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之重鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:164之重鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含與胺基酸序列SEQ ID NO:165具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之輕鏈可變區。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:165之輕鏈可變區。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:164具有至少80%序列一致性，及輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:165具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:164具有至少90%序列一致性，及輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:165具有至少90%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:164具有至少95%序列一致性，及輕鏈可變區，其與胺基酸序列SEQ ID NO:165具有至少95%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:164之重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO:165之輕鏈可變區。
在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:175具有至少80%序列一致性，及輕鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:177具有至少80%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:175具有至少90%序列一致性，及輕鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:177具有至少90%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含重鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:175具有至少95%序列一致性，及輕鏈，其與胺基酸序列SEQ ID NO:177具有至少95%序列一致性。在一些實施例中，MARCO結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:175之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO:177之輕鏈可變區。
在一些實施例中，MARCO結合劑為抗體15A3。在一些實施例中，MARCO結合劑係抗體15A3之人類化形式。在一些實施例中，MARCO結合劑係抗體15A3之變異體或人類化抗體15A3之變異體。
在一些實施例中，本文所述之MARCO結合劑包含可偵測部分。熟習此項技術者已知可偵測部分，亦稱作可偵測標記或可偵測標籤。在一些實施例中，可偵測部分為螢光標記、生物發光標記、化學發光標記、酶、小分子、放射性同位素或膠體金。在一些實施例中，可偵測部分為螢光標記。
在一些實施例中，本文所述之MARCO結合劑用於偵測生物樣品中之MARCO的方法。在一些實施例中，偵測生物樣品中之MARCO的方法包含：(a)使生物樣品與本文所述之MARCO結合劑接觸；及(b)偵測該樣品中之該結合劑與MARCO之間的結合。在一些實施例中，該方法使用流式細胞術、免疫組織化學(IHC)、西方墨點分析、ELISA或質譜法。在一些實施例中，該樣品為新鮮樣品、冷凍樣品或福馬林固定之石蠟包埋樣品。在一些實施例中，該樣品為組織樣品、組織生檢、細胞集結粒、血液樣品或胸膜積水。 V.  聚核苷酸、載體及細胞
在一些實施例中，本發明涵蓋包含編碼本文所述之多肽(例如，LAIR-1結合劑或MARCO結合劑)之聚核苷酸的聚核苷酸。在一些實施例中，本發明涵蓋一或多種編碼本文所述之結合劑(例如，LAIR-1結合劑或MARCO結合劑)之聚核苷酸。術語「編碼多肽之聚核苷酸」涵蓋僅包括該多肽的編碼序列之聚核苷酸以及包括額外編碼及/或非編碼序列之聚核苷酸。本發明之聚核苷酸可呈RNA形式或呈DNA形式。DNA包括cDNA、基因組DNA及合成DNA；且可為雙鏈或單鏈，且若為單鏈，則可為編碼鏈或非編碼(反義)鏈。
在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之重鏈可變區及/或輕鏈可變區的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之重鏈可變區的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之輕鏈可變區的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之重鏈可變區的聚核苷酸及編碼該LAIR-1結合劑之輕鏈可變區的聚核苷酸。
在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之重鏈及/或輕鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之重鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之輕鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之重鏈的聚核苷酸及編碼該LAIR-1結合劑之輕鏈的聚核苷酸。
在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之MARCO結合劑之重鏈可變區及/或輕鏈可變區的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之MARCO結合劑之重鏈可變區的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之MARCO結合劑之輕鏈可變區的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之MARCO結合劑之重鏈可變區的聚核苷酸及編碼該MARCO結合劑之輕鏈可變區的聚核苷酸。
在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之MARCO結合劑之重鏈及/或輕鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之MARCO結合劑之重鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之MARCO結合劑之輕鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼本文所述之MARCO結合劑之重鏈的聚核苷酸及編碼該MARCO結合劑之輕鏈的聚核苷酸。
在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼含有選自由以下組成之群的胺基酸序列之多肽之聚核苷酸：SEQ ID NO:115-140。
在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼含有選自由以下組成之群的超過一個胺基酸序列之多肽之聚核苷酸：SEQ ID NO:115-132。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:115之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:116之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:117之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:118之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:119之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:120之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:121之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:122之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:123之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:124之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:125之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:126之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:127之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:128之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:129之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:130之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:131之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:132之多肽的聚核苷酸。
在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼含有選自由以下組成之群的超過一個胺基酸序列之多肽之聚核苷酸：SEQ ID NO:133-140。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:133之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:135之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:134之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:136之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:137之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:139之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:138之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:140之多肽的聚核苷酸。
在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼含有選自由以下組成之群的胺基酸序列之多肽之聚核苷酸：SEQ ID NO:160-177。
在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼含有選自由以下組成之群的超過一個胺基酸序列之多肽之聚核苷酸：SEQ ID NO:160-165。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:160之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:161之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:162之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:163之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:164之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:165之多肽的聚核苷酸。
在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼含有選自由以下組成之群的超過一個胺基酸序列之多肽之聚核苷酸：SEQ ID NO:166-177。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:166之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:168之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:167之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:169之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:170之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:172之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:171之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:173之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:174之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:176之多肽的聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸包含編碼(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:175之多肽及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:177之多肽的聚核苷酸。
本發明亦提供本文所述之聚核苷酸之變異體，其中該變異體編碼例如多肽之片段、類似物及/或衍生物。在一些實施例中，本發明提供包含具有與編碼本文所述之多肽之聚核苷酸至少80%一致、至少85%一致、至少90%一致、至少95%一致且在一些實施例中至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列的聚核苷酸之聚核苷酸。
在一些實施例中，聚核苷酸包含具有與編碼選自由以下組成之群的胺基酸序列之聚核苷酸至少80%一致、至少85%一致、至少90%一致、至少95%一致且在一些實施例中至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列的聚核苷酸：SEQ ID NO:115-140。亦提供包含與編碼含有選自由以下組成之群的胺基酸序列之聚核苷酸雜交的聚核苷酸之聚核苷酸：SEQ ID NO:115-140。在一些實施例中，該雜交係在如熟習此項技術者已知之高嚴格度條件下。
在一些實施例中，聚核苷酸包含具有與編碼選自由以下組成之群的胺基酸序列之聚核苷酸至少80%一致、至少85%一致、至少90%一致、至少95%一致且在一些實施例中至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列的聚核苷酸：SEQ ID NO:160-177。亦提供包含與編碼含有選自由以下組成之群的胺基酸序列之聚核苷酸雜交的聚核苷酸之聚核苷酸：SEQ ID NO:160-177。在一些實施例中，該雜交係在如熟習此項技術者已知之高嚴格度條件下。
如本文所用，措辭「具有與聚核苷酸序列至少95%一致之核苷酸序列的聚核苷酸」意欲意謂該聚核苷酸之核苷酸序列與參考序列一致，除了該聚核苷酸序列可包括多達五個點突變/該參考核苷酸序列之每100個核苷酸。換言之，為了獲得具有與參考核苷酸序列至少95%一致之核苷酸序列的聚核苷酸，該參考序列中之多達5%核苷酸可缺失或經另一核苷酸或多個核苷酸取代，該參考序列中之總核苷酸的多達5%可插入至該參考序列中。熟習此項技術者應理解，關於其他「%一致」陳述，例如90%一致或85%一致，將進行適當計算。該參考序列之突變可發生於該參考核苷酸序列之5′或3′端位置或彼等末端位置之間的任何位置處，個別地散佈於該參考序列中之核苷酸中或該參考序列內之一或多個相鄰基團中。
該等聚核苷酸變異體可含有編碼區、非編碼區或兩者之改變。在一些實施例中，聚核苷酸變異體含有產生沉默取代、添加或缺失但不改變經編碼多肽之特性或活性之改變。在一些實施例中，聚核苷酸變異體包含不導致該多肽之胺基酸序列變化之沉默取代(歸因於遺傳密碼之簡併性)。在一些實施例中，聚核苷酸變異體包含一或多個突變型密碼子，其包含一或多個(例如，1、2或3個)密碼子取代，該等取代使由彼密碼子編碼之胺基酸變化。用於將一或多個取代引入至密碼子中之方法係此項技術中已知的，包括但不限於PCR突變誘發及定點突變誘發。可出於多種原因產生聚核苷酸變異體，例如為了最佳化針對特定宿主之密碼子表現(例如，使人類mRNA中之密碼子變化為諸如大腸桿菌之細菌宿主所青睞的彼等)。在一些實施例中，聚核苷酸變異體在該序列之非編碼或編碼區中包含至少一個沉默突變。
在一些實施例中，產生聚核苷酸變異體以調節或改變經編碼多肽之表現(或表現水準)。在一些實施例中，產生聚核苷酸變異體以增加經編碼多肽之表現。在一些實施例中，產生聚核苷酸變異體以減少經編碼多肽之表現。在一些實施例中，與親本聚核苷酸序列相比，聚核苷酸變異體具有增加的經編碼多肽之表現。在一些實施例中，與親本聚核苷酸序列相比，聚核苷酸變異體具有減少的經編碼多肽之表現。
在一些實施例中，聚核苷酸包含在同一閱讀框中與有助於自宿主細胞表現及分泌多肽之聚核苷酸融合之多肽的編碼序列。在一些實施例中，該有助於表現及分泌之聚核苷酸為前導序列，其充當用於控制多肽轉運之分泌序列。在一些實施例中，該多肽具有由宿主細胞裂解之前導序列以形成該多肽之「成熟」形式。
在一些實施例中，聚核苷酸包含在同一閱讀框中與標記或標籤序列融合之多肽的編碼序列。例如，在一些實施例中，標記序列係允許有效純化融合至標記物之多肽的六組胺酸標籤(HIS-tag；SEQ ID NO:153)。在一些實施例中，當使用哺乳動物宿主時，標記序列係源於流感血球凝集素蛋白之血球凝集素(HA)標籤。在一些實施例中，標記序列為FLAG™標籤。在一些實施例中，標記物可與其他標記物或標籤結合使用。
在一些實施例中，聚核苷酸係經分離的。在一些實施例中，聚核苷酸係實質上純的。
亦提供包含任何本文所述之聚核苷酸之載體。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼作為本文所述之LAIR-1結合劑之一部分的多肽之聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之抗LAIR-1抗體之聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之重鏈可變區之聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之輕鏈可變區之聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之重鏈可變區的第一聚核苷酸及編碼本文所述之輕鏈可變區的第二聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之抗LAIR抗體之重鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之抗LAIR抗體之輕鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之抗LAIR抗體之重鏈的聚核苷酸及編碼本文所述之抗LAIR抗體之輕鏈的聚核苷酸。
在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之MARCO結合劑之聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼作為本文所述之MARCO結合劑之一部分的多肽之聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之抗MARCO抗體之聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之重鏈可變區之聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之輕鏈可變區之聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之重鏈可變區的第一聚核苷酸及編碼本文所述之輕鏈可變區的第二聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之抗MARCO抗體之重鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之抗MARCO抗體之輕鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，載體包含編碼本文所述之抗MARCO抗體之重鏈的聚核苷酸及編碼本文所述之抗MARCO抗體之輕鏈的聚核苷酸。
提供包含任何本文所述之聚核苷酸之細胞。在一些實施例中，細胞包含一或多種編碼本文所述之LAIR-1結合劑之聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含一或多種編碼作為本文所述之LAIR-1結合劑之一部分的多肽之聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含一或多種編碼本文所述之抗LAIR-1抗體之聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之重鏈可變區之聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之輕鏈可變區之聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之重鏈可變區的第一聚核苷酸及編碼本文所述之輕鏈可變區的第二聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之重鏈可變區及輕鏈可變區之單一聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之抗LAIR抗體之重鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之抗LAIR抗體之輕鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之抗LAIR抗體之重鏈的第一聚核苷酸及編碼本文所述之抗LAIR抗體之輕鏈的第二聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之抗LAIR抗體之重鏈及輕鏈的單一聚核苷酸。
在一些實施例中，細胞包含一或多種編碼本文所述之MARCO結合劑之聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含一或多種編碼作為本文所述之MARCO結合劑之一部分的多肽之聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含一或多種編碼本文所述之抗MARCO抗體之聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之重鏈可變區之聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之輕鏈可變區之聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之重鏈可變區的第一聚核苷酸及編碼本文所述之輕鏈可變區的第二聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之重鏈可變區及輕鏈可變區之單一聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之抗MARCO抗體之重鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之抗MARCO抗體之輕鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之抗MARCO抗體之重鏈的第一聚核苷酸及編碼本文所述之抗MARCO抗體之輕鏈的第二聚核苷酸。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之抗MARCO抗體之重鏈及輕鏈的單一聚核苷酸。
另外，提供包含本文所述之載體之細胞。在一些實施例中，細胞包含一或多種表現本文所述之LAIR-1結合劑之載體。在一些實施例中，細胞包含一或多種表現作為本文所述之LAIR-1結合劑之一部分的多肽之載體。在一些實施例中，細胞包含一或多種表現本文所述之抗LAIR-1抗體之載體。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之載體。在一些實施例中，細胞包含表現本文所述之重鏈可變區的第一載體及表現本文所述之輕鏈可變區的第二載體。在一些實施例中，細胞包含表現本文所述之重鏈可變區及輕鏈可變區之單一載體。在一些實施例中，細胞包含表現本文所述之抗LAIR-1抗體之重鏈的第一載體及表現本文所述之抗LAIR-1抗體之輕鏈的第二載體。在一些實施例中，細胞包含表現本文所述之抗LAIR-1抗體之重鏈及輕鏈的單一載體。
在一些實施例中，細胞包含一或多種表現本文所述之MARCO結合劑之載體。在一些實施例中，細胞包含一或多種表現作為本文所述之MARCO結合劑之一部分的多肽之載體。在一些實施例中，細胞包含一或多種表現本文所述之抗MARCO抗體之載體。在一些實施例中，細胞包含編碼本文所述之MARCO結合劑之載體。在一些實施例中，細胞包含表現本文所述之重鏈可變區的第一載體及表現本文所述之輕鏈可變區的第二載體。在一些實施例中，細胞包含表現本文所述之重鏈可變區及輕鏈可變區之單一載體。在一些實施例中，細胞包含表現本文所述之抗MARCO抗體之重鏈的第一載體及表現本文所述之抗MARCO抗體之輕鏈的第二載體。在一些實施例中，細胞包含表現本文所述之抗MARCO抗體之重鏈及輕鏈的單一載體。
在一些實施例中，細胞產生本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，細胞產生本文所述之抗LAIR-1抗體。在一些實施例中，細胞產生選自由以下組成之群之抗體：47A1、47H1、Hz47H1.v4、57D12、61H4、62G10、Hz62G10.v1、108D10及43H2。在一些實施例中，細胞為原核細胞。在一些實施例中，細胞為真核細胞。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞係經分離的。在一些實施例中，細胞為融合瘤。在一些實施例中，融合瘤產生選自由以下組成之群之抗體：47A1、47H1、Hz47H1.v4、57D12、61H4、62G10、Hz62G10.v1、108D10及43H2。
在一些實施例中，細胞產生本文所述之MARCO結合劑。在一些實施例中，細胞產生本文所述之抗MARCO抗體。在一些實施例中，細胞產生選自由以下組成之群之抗體：6D8、10G4及15A3。在一些實施例中，細胞為原核細胞。在一些實施例中，細胞為真核細胞。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞係經分離的。在一些實施例中，細胞為融合瘤。在一些實施例中，融合瘤產生選自由以下組成之群之抗體：6D8、10G4及15A3。 VI. 製造結合劑之方法
本發明提供用於製造本文所述之LAIR-1結合劑及MARCO結合劑之方法。在一些實施例中，方法包含提供包含本文所述之LAIR-1結合劑之細胞，在允許該結合劑之表現的條件下培養該細胞，及分離該結合劑。在一些實施例中，方法包含提供包含一或多種編碼本文所述之LAIR-1結合劑之多肽的細胞，在允許該結合劑之表現的條件下培養該細胞，及分離該結合劑。在一些實施例中，方法包含提供包含本文所述之抗LAIR-1抗體之重鏈及輕鏈的細胞，在允許該抗體之表現的條件下培養該細胞，及分離該抗體。在一些實施例中，方法進一步包含純化該結合劑或抗體。在一些實施例中，方法進一步包含將該結合劑或抗體調配為醫藥組合物(例如，無菌醫藥組合物)。
在一些實施例中，方法包含提供包含本文所述之MARCO結合劑之細胞，在允許該結合劑之表現的條件下培養該細胞，及分離該結合劑。在一些實施例中，方法包含提供包含一或多種編碼本文所述之MARCO結合劑之多肽的細胞，在允許該結合劑之表現的條件下培養該細胞，及分離該結合劑。在一些實施例中，方法包含提供包含本文所述之抗MARCO抗體之重鏈及輕鏈的細胞，在允許該抗體之表現的條件下培養該細胞，及分離該抗體。在一些實施例中，方法進一步包含純化該結合劑或抗體。在一些實施例中，方法進一步包含將該結合劑或抗體調配為醫藥組合物。
在一些實施例中，將編碼本文所述之LAIR-1結合劑之聚核苷酸短暫轉染至細胞中。在一些實施例中，將編碼本文所述之LAIR-1結合劑之聚核苷酸穩定轉染至細胞中。在一些實施例中，將包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之聚核苷酸的載體短暫轉染至細胞中。在一些實施例中，將包含編碼本文所述之LAIR-1結合劑之聚核苷酸的載體穩定轉染至細胞中。
在一些實施例中，將編碼本文所述之MARCO結合劑之聚核苷酸短暫轉染至細胞中。在一些實施例中，將編碼本文所述之MARCO結合劑之聚核苷酸穩定轉染至細胞中。在一些實施例中，將包含編碼本文所述之MARCO結合劑之聚核苷酸的載體短暫轉染至細胞中。在一些實施例中，將包含編碼本文所述之MARCO結合劑之聚核苷酸的載體穩定轉染至細胞中。
在一些實施例中，用於製造LAIR-1結合劑或MARCO結合劑之細胞為細菌細胞。在一些實施例中，用於製造LAIR-1結合劑或MARCO結合劑之細胞為酵母細胞。在一些實施例中，用於製造LAIR-1結合劑或MARCO結合劑之細胞為哺乳動物細胞。在一些實施例中，用於製造LAIR-1結合劑或MARCO結合劑之細胞為CHO細胞。在其他實施例中，用於製造LAIR-1結合劑或MARCO結合劑之細胞為HEK-293細胞。 VII.    使用方法及醫藥組合物
本發明之LAIR-1結合劑可用於多種應用，包括但不限於治療性治療方法，諸如癌症之治療。在一些實施例中，該等治療性治療方法包含癌症之免疫療法。在一些實施例中，LAIR-1結合劑可用於活化、促進、增加及/或增強對癌症或癌細胞之免疫反應。在一些實施例中，LAIR-1結合劑可用於活化、促進、增加及/或增強對腫瘤或腫瘤細胞之免疫反應。該等使用方法可為活體外、離體或活體內方法。
本發明提供破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於膠原蛋白之方法。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之膠原蛋白之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之膠原蛋白之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸，其中該方法導致破壞、抑制或阻斷膠原蛋白誘導之LAIR-1活性。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之膠原蛋白之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸，其中該方法導致破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之骨髓細胞抑制。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之膠原蛋白之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸，其中該方法導致破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之骨髓細胞活性抑制。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之膠原蛋白之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸，其中該方法導致破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之NK細胞或NK細胞活性抑制。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之膠原蛋白之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸，其中該方法導致破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之T細胞或T細胞活性抑制。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於膠原蛋白之方法：(i)恢復骨髓細胞中的FcR信號傳導活性；(ii)恢復骨髓細胞之細胞因子及/或趨化因子產生；及/或(iii)恢復免疫細胞(例如，T細胞)增生及/或活性。在一些實施例中，該骨髓細胞為單核細胞。在一些實施例中，該骨髓細胞為巨噬細胞。在一些實施例中，該骨髓細胞為樹突狀細胞。在一些實施例中，該骨髓細胞為APC。
本發明提供破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於MARCO之方法。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之MARCO之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之MARCO之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸，其中該方法導致破壞、抑制或阻斷MARCO誘導之LAIR-1活性。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之MARCO之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸，其中該方法導致破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之骨髓細胞抑制。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之MARCO之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸，其中該方法導致破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之骨髓細胞活性抑制。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之MARCO之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸，其中該方法導致破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之NK細胞或NK細胞活性抑制。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之MARCO之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸，其中該方法導致破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之T細胞或T細胞活性抑制。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於MARCO之方法：(i)恢復骨髓細胞中的FcR信號傳導活性；(ii)恢復骨髓細胞之細胞因子及/或趨化因子產生；及/或(iii)恢復免疫細胞(例如，T細胞)增生及/或活性。在一些實施例中，該骨髓細胞為單核細胞。在一些實施例中，該骨髓細胞為巨噬細胞。在一些實施例中，該骨髓細胞為樹突狀細胞。在一些實施例中，該骨髓細胞為APC。
本發明提供破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於COLEC12之方法。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之COLEC12之方法包含使該細胞混合物與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。
在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷細胞中之膠原蛋白誘導之LAIR-1活性的方法包含使該細胞與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。在一些實施例中，破壞及/或抑制細胞中之LAIR-1信號傳導之方法包含使該細胞與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之骨髓細胞抑制之方法包含使該骨髓細胞與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之骨髓細胞活性抑制之方法包含使該細胞與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。在一些實施例中，骨髓細胞為單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞或APC。
在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之天然殺手細胞或天然殺手細胞活性抑制之方法包含使該天然殺手細胞與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之T細胞或T細胞活性抑制之方法包含使該T細胞與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。在一些實施例中，T細胞為細胞毒性T細胞(CTL)。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷骨髓源性抑制細胞(MDSC)之活性之方法包含使該MDSC與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷調節性T細胞(Treg)之活性之方法包含使該調節性T細胞與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。
本發明提供破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1與膠原蛋白、MARCO及/或COLEC12之結合之方法。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1與膠原蛋白之結合之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1與MARCO之結合之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1與COLEC12之結合之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。
在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之膠原蛋白誘導之LAIR-1活性之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1誘導之骨髓細胞抑制之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1誘導之骨髓細胞活性抑制之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1誘導之骨髓細胞或骨髓細胞活性抑制之方法(i)恢復骨髓細胞中的FcR活性；(ii)恢復骨髓細胞之細胞因子及/或趨化因子產生；及/或(iii)恢復免疫細胞(例如，T細胞)增生及/或活性。在一些實施例中，該骨髓細胞為單核細胞。在一些實施例中，該骨髓細胞為巨噬細胞。在一些實施例中，該骨髓細胞為樹突狀細胞。在一些實施例中，該骨髓細胞為APC。
在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1誘導之天然殺手細胞或天然殺手細胞活性抑制之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1誘導之T細胞或T細胞活性抑制之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，T細胞為細胞毒性T細胞(CTL)。在一些實施例中，T細胞為腫瘤相關T細胞。
在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之MDSC之活性之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，破壞、抑制或阻斷個體中之調節性T細胞(Treg)之活性之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。
本發明提供使用本文所述之LAIR-1結合劑來活化個體的免疫反應之方法。在一些實施例中，本發明提供使用本文所述之LAIR-1結合劑來促進個體的免疫反應之方法。在一些實施例中，本發明提供使用本文所述之LAIR-1結合劑來增加個體的免疫反應之方法。在一些實施例中，本發明提供使用本文所述之LAIR-1結合劑來增強個體的免疫反應之方法。在一些實施例中，免疫反應之活化、促進、增加及/或增強包含刺激骨髓細胞。在一些實施例中，免疫反應之活化、促進、增加及/或增強包含刺激單核細胞。在一些實施例中，免疫反應之活化、促進、增加及/或增強包含刺激巨噬細胞。在一些實施例中，免疫反應之活化、促進、增加及/或增強包含刺激樹突狀細胞。在一些實施例中，免疫反應之活化、促進、增加及/或增強包含刺激APC。在一些實施例中，免疫反應之活化、促進、增加及/或增強包含增加細胞介導之免疫性。在一些實施例中，免疫反應之活化、促進、增加及/或增強包含增加效應T細胞活性。在一些實施例中，免疫反應之活化、促進、增加及/或增強包含增加CTL活性。在一些實施例中，免疫反應之活化、促進、增加及/或增強包含抑制或減少Treg之抑制活性。在一些實施例中，免疫反應之活化、促進、增加及/或增強包含抑制或減少MDSC之抑制活性。在一些實施例中，該免疫反應為抗原刺激之結果。在一些實施例中，該抗原刺激為腫瘤細胞。在一些實施例中，該抗原刺激為癌症。
本發明亦提供使用本文所述之LAIR-1結合劑來抑制腫瘤生長之方法。在一些實施例中，抑制腫瘤生長之方法包含活體外使細胞混合物與LAIR-1結合劑接觸。例如，在添加有結合LAIR-1之測試劑的培養基中培養與免疫細胞(例如，T細胞或骨髓細胞)混合之永生化細胞株或癌症細胞株。在一些實施例中，自諸如組織生檢、胸膜積水或血液樣品之患者樣品分離腫瘤細胞，與免疫細胞(例如，T細胞或骨髓細胞)混合，且在添加有結合LAIR-1之測試劑的培養基中進行培養。在一些實施例中，本發明提供本文所述之LAIR-1結合劑在製造或製備用於抑制腫瘤或腫瘤細胞生長之藥劑中的用途。在一些實施例中，LAIR-1結合劑增加、促進及/或增強效應免疫細胞之活性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑抑制腫瘤細胞生長。
在一些實施例中，抑制腫瘤生長之方法包含活體內使腫瘤及/或腫瘤微環境與本文所述之LAIR-1結合劑接觸。在一些實施例中，使腫瘤及/或腫瘤微環境與LAIR-1結合劑接觸係在動物模型(例如，小鼠模型)中進行的。在一些實施例中，可將測試劑投與至具有腫瘤之小鼠。在一些實施例中，測試劑係結合小鼠LAIR-1之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，測試劑係結合小鼠LAIR-1之替代抗體。在一些實施例中，測試劑為本文所述之抗小鼠LAIR-1抗體。在一些實施例中，測試劑為抗小鼠LAIR-1抗體43H2。在一些實施例中，LAIR-1結合劑增加、促進及/或增強小鼠中之免疫細胞之活性。在一些實施例中，LAIR-1結合劑抑制腫瘤生長。在一些實施例中，LAIR-1結合劑使腫瘤衰退。在一些實施例中，在將腫瘤細胞引入至動物中以預防腫瘤生長之同時或之後不久投與LAIR-1結合劑(「預防性模型」)。在一些實施例中，在腫瘤已生長至規定大小或已「經建立」用於治療之後投與LAIR-1結合劑(「治療性模型」)。在一些實施例中，將LAIR-1結合劑投與至表現人類LAIR-1之轉殖基因動物(例如，轉殖基因小鼠)，其中該轉殖基因動物具有源於人類細胞之腫瘤。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為本文所述之抗小鼠LAIR-1抗體。在一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗小鼠LAIR-1抗體43H2。
在一些實施例中，抑制個體之腫瘤生長之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，增加或增強個體對腫瘤或腫瘤細胞之免疫反應之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，活化或增強個體對腫瘤或腫瘤細胞之持久或長期免疫反應之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，抑制個體之腫瘤復發或腫瘤再生長之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，誘導個體抑制腫瘤復發或腫瘤再生長之持久或長期免疫性之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。
在一些實施例中，本發明提供本文所述之LAIR-1結合劑在製造或製備用於抑制腫瘤或腫瘤細胞生長之藥劑中的用途。
在本文所述之方法的一些實施例中，該腫瘤為實體腫瘤。在一些實施例中，該腫瘤為胰臟癌、乳癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、頭頸部癌(例如，頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN))、結腸直腸癌(CRC)、前列腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、胃癌(stomach cancer/gastric cancer)、腸癌、卵巢癌、子宮頸及子宮頸內癌、膽道癌、子宮癌、子宮內膜癌、膀胱癌、腦癌、間皮瘤、食道癌、肝癌、腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))或睪丸癌。在一些實施例中，該腫瘤為胰臟腫瘤。在一些實施例中，該腫瘤為卵巢腫瘤。在一些實施例中，該腫瘤為乳房腫瘤。在一些實施例中，該腫瘤為子宮腫瘤。在一些實施例中，該個體具有腫瘤或該個體具有至少部分經移除之腫瘤。
本發明提供治療癌症之方法。在一些實施例中，治療個體之癌症之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合LAIR-1且抑制或降低癌症之生長。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合LAIR-1表現細胞，增強對癌症之免疫反應，且抑制或降低癌症之生長。在一些實施例中，LAIR-1結合劑結合LAIR-1表現細胞，活化骨髓細胞，增強對癌症之免疫反應，且抑制或降低癌症之生長。在一些實施例中，該個體具有癌性腫瘤。在一些實施例中，該個體具有至少部分經移除之腫瘤。
在一些實施例中，本發明提供本文所述之LAIR-1結合劑在製造或製備用於治療癌症之藥劑中的用途。
在本文所述之方法的一些實施例中，該癌症為胰臟癌、乳癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、頭頸部癌(例如，頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN))、結腸直腸癌(CRC)、前列腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、胃癌(stomach cancer/gastric cancer)、腸癌、卵巢癌、子宮頸及子宮頸內癌、膽道癌、子宮癌、子宮內膜癌、膀胱癌、腦癌、間皮瘤、食道癌、肝癌、腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))或睪丸癌。在一些實施例中，該癌症為胰臟癌。在一些實施例中，該癌症為卵巢癌。在一些實施例中，該癌症為乳癌。在一些實施例中，該癌症為子宮癌。
在一些實施例中，該癌症為血液科癌症。在一些實施例中，該癌症為骨髓性白血病。在一些實施例中，該骨髓性癌症為急性骨髓白血病(AML)。在一些實施例中，該骨髓性癌症為慢性骨髓白血病。
在一些實施例中，該癌症為骨髓發育不良症候群。骨髓發育不良症候群(MDS)為一組癌症，其中骨髓中之未成熟血細胞不成熟且因此不會成為健康血細胞。在一些實施例中，骨髓發育不良症候群發展成AML。
在一些實施例中，本發明提供活化腫瘤微環境中之骨髓細胞之方法。在一些實施例中，活化具有腫瘤之個體之腫瘤微環境中的骨髓細胞之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，該等骨髓細胞為樹突狀細胞。在一些實施例中，該等骨髓細胞為單核細胞。在一些實施例中，該等骨髓細胞為巨噬細胞。在一些實施例中，該等骨髓細胞為APC。
在一些實施例中，本發明提供活化腫瘤微環境中之T細胞之方法。在一些實施例中，活化具有腫瘤之個體之腫瘤微環境中的T細胞之方法包含向該個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。在一些實施例中，T細胞為CTL。在一些實施例中，T細胞為腫瘤相關T細胞。
在本文所述之方法的一些實施例中，方法為活體外方法，其包含使細胞與本文所述之LAIR結合劑接觸。在本文所述之方法的一些實施例中，方法為活體內方法，其包含向個體投與治療有效量的本文所述之LAIR-1結合劑。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係選自由以下組成之群之抗體：Hz47H1.v4、Hz62G10.v1、47A1、47H1、57D12、61H4、62G10及108D10。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體Hz47H1.v4。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含抗體47H1之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含抗體Hz47H1.v4之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)或RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)或AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNYNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRAGFFAY (SEQ ID NO:27)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLG (SEQ ID NO:28)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAE (SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPLT (SEQ ID NO:30)之輕鏈可變區CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:117之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:118之輕鏈可變區。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:117之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:118之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:117之多肽及具有胺基酸序列SEQ ID NO:118之多肽。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:119之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:120之輕鏈可變區。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:119之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:120之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:119之多肽及具有胺基酸序列SEQ ID NO:120之多肽。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:134之重鏈。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:136之輕鏈。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:134之重鏈及具有胺基酸序列SEQ ID NO:136之輕鏈。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:134之重鏈的抗LAIR-1抗體。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:136之輕鏈的抗LAIR-1抗體。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:134之重鏈及具有胺基酸序列SEQ ID NO:136之輕鏈的抗LAIR-1抗體。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體47H1。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體47H1之人類化形式(例如Hz47H1.v4)。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體47H1之變異體或人類化47H1之變異體。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體Hz47H1.v4。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含抗體47A1之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNTYAIH (SEQ ID NO:9)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRSKSTNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:10)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列ENWYYYALDY (SEQ ID NO:11)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列RASGNIHNYLT (SEQ ID NO:12)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列NAKTLED (SEQ ID NO:13)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QHFWSTPFT (SEQ ID NO:14)之輕鏈可變區CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:115之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:116之輕鏈可變區。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:115之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:116之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:115之多肽及具有胺基酸序列SEQ ID NO:116之多肽。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體47A1。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體47A1之人類化形式。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體47A1之變異體或人類化47A1之變異體。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含抗體57D12之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYSFTSFGIS (SEQ ID NO:46)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列EIYPRSDNTFYNEKFKG (SEQ ID NO:47)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列HFGSSSFDY (SEQ ID NO:48)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SASSSVSSIYFH (SEQ ID NO:49)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RASNLAS (SEQ ID NO:50)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQWSGYPLT (SEQ ID NO:51)之輕鏈可變區CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:121之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:122之輕鏈可變區。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:121之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:122之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:121之多肽及具有胺基酸序列SEQ ID NO:122之多肽。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體57D12。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體57D12之人類化形式。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體57D12之變異體或人類化抗體57D12之變異體。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含抗體61H4之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GYTFTDYYYMN (SEQ ID NO:62)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列YIYPNNGATSYNQKFKG (SEQ ID NO:63)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DGYSSNYYTMDY (SEQ ID NO:64)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列QASQGTSINLN (SEQ ID NO:65)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列GASNLED (SEQ ID NO:66)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列LQHTYLPYT (SEQ ID NO:67)之輕鏈可變區CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:123之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:124之輕鏈可變區。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:123之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:124之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:123之多肽及具有胺基酸序列SEQ ID NO:124之多肽。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體61H4。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體61H4之人類化形式。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體61H4之變異體或人類化抗體61H4之變異體。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含抗體62G10或抗體62G10之人類化形式(例如Hz62G10.v1)之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO:78)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GPYFDY (SEQ ID NO:79)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列LASQTIGTWLA (SEQ ID NO:80)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列AATSLAD (SEQ ID NO:29)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQLYSTPYT (SEQ ID NO:81)之輕鏈可變區CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:125之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:126之輕鏈可變區。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:125之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:126之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:125之多肽及具有胺基酸序列SEQ ID NO:126之多肽。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:127之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:128之輕鏈可變區。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:127之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:128之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:127之多肽及具有胺基酸序列SEQ ID NO:128之多肽。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體62G10。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體62G10之人類化形式(例如Hz62G10)。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體62G10之變異體或人類化抗體62G10之變異體。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體Hz62G10.v1。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含抗體108D10之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFNINAMN (SEQ ID NO:25)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列RIRTKNNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:88)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列DRYGGAMAY (SEQ ID NO:89)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASEDIYNRLA (SEQ ID NO:90)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SATSLET (SEQ ID NO:91)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列QQYWTIPYT (SEQ ID NO:92)之輕鏈可變區CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:129之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:130之輕鏈可變區。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:129之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，抗LAIR-1抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:130之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:129之多肽及具有胺基酸序列SEQ ID NO:130之多肽。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體108D10。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體108D10之人類化形式。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體108D10之變異體或人類化抗體108D10之變異體。
在本文所述之方法的一些實施例中，該個體為人類。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含抗體43H2之重鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含：(a)重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列GFTFSNYGIH (SEQ ID NO:99)之重鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列SISPSGRSTYFRDSVKG (SEQ ID NO:100)之重鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列GINYSSFDY (SEQ ID NO:101)之重鏈可變區CDR3，及(b)輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列KASQNVGSHVD (SEQ ID NO:102)之輕鏈可變區CDR1、含有胺基酸序列TASNRYT (SEQ ID NO:103)之輕鏈可變區CDR2及含有胺基酸序列MQSNSYPPT (SEQ ID NO:104)之輕鏈可變區CDR3。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:131之重鏈可變區及具有胺基酸序列SEQ ID NO:132之輕鏈可變區。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:131之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:132之多肽。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:131之多肽及具有胺基酸序列SEQ ID NO:132之多肽。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑為抗體43H2。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體43H2之人類化形式。在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係抗體43H2之變異體或人類化抗體43H2之變異體。
關於疾病之治療，本發明之LAIR-1結合劑的適當劑量取決於欲治療之病症或疾病、該病症或疾病之嚴重性及過程、該病症或疾病之反應性、該劑出於治療性或預防性目的經投與、先前療法、患者之臨床病史等。LAIR-1結合劑可經投與一次或歷經持續數天至數月之一系列治療，或直至實現治愈或實現疾病狀態之減輕。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑之劑量為0.01 μg/kg至100 mg/kg體重、0.1 μg/kg至100 mg/kg體重、1 μg/kg至100 mg/kg體重、1 mg/kg至100 mg/kg體重、1 mg/kg至80 mg/kg體重、1 mg/kg至50 mg/kg體重、1 mg/kg至25 mg/kg體重、1 mg/kg至15 mg/kg體重、10 mg/kg至100 mg/kg體重、10 mg/kg至75 mg/kg體重或10 mg/kg至50 mg/kg體重。在一些實施例中，LAIR-1結合劑之劑量為約0.1 mg至約20 mg/kg體重。在一些實施例中，LAIR-1結合劑之劑量為約0.5 mg/kg體重。在一些實施例中，LAIR-1結合劑之劑量為約1 mg/kg體重。在一些實施例中，LAIR-1結合劑之劑量為約1.5 mg/kg體重。在一些實施例中，LAIR-1結合劑之劑量為約2 mg/kg體重。在一些實施例中，LAIR-1結合劑之劑量為約2.5 mg/kg體重。在一些實施例中，LAIR-1結合劑之劑量為約5 mg/kg體重。在一些實施例中，LAIR-1結合劑之劑量為約7.5 mg/kg體重。在一些實施例中，LAIR-1結合劑之劑量為約10 mg/kg體重。在一些實施例中，LAIR-1結合劑之劑量為約12.5 mg/kg體重。在一些實施例中，LAIR-1結合劑之劑量為約15 mg/kg體重。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑係每天、每週、每月或每年一次或多次給藥。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次給藥。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係每週一次給藥。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係每兩週一次給藥。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係每三週一次給藥。在一些實施例中，LAIR-1結合劑係每四週一次給藥。
在本文所述之方法的一些實施例中，方法包含投與與至少一種額外治療劑或治療性療法組合的本文所述之LAIR-1結合劑。使用兩種或兩種以上治療劑之治療通常使用藉由不同作用機制起作用之劑，不過這並非所需的。使用具有不同作用機制之劑的組合療法可導致疊加或協同效應。組合療法可允許低於單一療法中所用之劑量的各劑，由此降低毒性副作用及/或增加該(等)劑之治療指數。組合療法可減少將對劑發展抗性之可能性。
在所述方法之一些實施例中，本文所述之LAIR-1結合劑及至少一種額外治療劑的組合導致疊加或協同結果。在一些實施例中，該組合療法導致LAIR-1結合劑之治療指數的增加。在一些實施例中，該組合療法導致額外治療劑之治療指數的增加。在一些實施例中，該組合療法導致LAIR-1結合劑之毒性及/或副作用的減少。在一些實施例中，該組合療法導致額外治療劑之毒性及/或副作用的減少。在一些實施例中，組合療法包含影響免疫反應(例如，增強或活化該反應)之治療劑及影響(例如，抑制或殺死)腫瘤/癌細胞之治療劑。
在本文所述之方法的一些實施例中，組合治療包含一種額外治療劑。在本文所述之方法的一些實施例中，組合治療包含兩種或兩種以上額外治療劑。
有用之治療劑類別包括但不限於抗微管蛋白劑、奧瑞他汀、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、烷基化劑(例如鉑錯合物，諸如順鉑、單(鉑)、雙(鉑)及三核鉑錯合物以及卡鉑)、蒽環黴素、抗生素、抗葉酸鹽、抗代謝物、化學療法增敏劑、道諾黴素、依託泊苷、氟化嘧啶、離子載體、左旋胰蛋白酶(lexitropsin)、亞硝基脲、鉑醇、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、輻射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓撲異構酶抑制劑、長春花生物鹼或其類似物。在一些實施例中，第二治療劑為烷基化劑、抗代謝物、抗有絲分裂劑、拓撲異構酶抑制劑或血管生成抑制劑。
可與本文所述之LAIR-1結合劑組合投與的治療劑包括化學治療劑。因此，在一些實施例中，該方法或治療涉及投與與化學治療劑組合或與化學治療劑之混合液組合的本發明之LAIR-1結合劑。
可用於本發明之化學治療劑包括但不限於烷基化劑，諸如塞替派及環磷醯胺(CYTOXAN)；烷基磺酸鹽，諸如白消安、英丙舒凡及哌泊舒凡；氮丙啶，諸如苯幷多巴、卡波醌、美妥替哌及烏瑞替哌；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲密胺、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、鹽酸氧二氯甲基二乙胺、美法崙、新氮芥、苯芥膽固醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，諸如阿克拉黴素、放線菌素、安麯黴素、氮雜絲胺酸、博萊黴素、放線菌素C、卡奇黴素、辣椒素、洋紅黴素、嗜癌素、色黴素、放線菌素D、道諾黴素、地托比星、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、阿霉素、表阿黴素、依索比星、艾達黴素、麻西羅黴素、絲裂黴素、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、派來黴素、波福黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈佐星、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸、甲胺喋呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱、阿紮胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟苷、5-FU；雄激素，諸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、環硫雄醇、美雄烷、睾內酯；抗腎上腺素，諸如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；安吖啶；貝斯特拉布希；比生群；依達曲沙；地磷醯胺；秋水仙胺；地吖醌；艾佛米星；依利醋銨；依託格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達明；丙米腙；米托蒽醌；莫匹達洛；二胺硝吖啶；噴司他汀；苯來美特；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙肼；丙卡巴肼；PSK；雷佐生；西索菲蘭；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；烏拉坦；長春地辛；達卡巴嗪；甘露醇氮；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；呱泊溴烷；格塞圖辛；阿糖胞苷(Ara-C)；紫杉烷類，例如太平洋紫杉醇(TAXOL)及多西他賽(TAXOTERE)；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春花鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱；諾維本；諾安托；替尼泊苷；道諾黴素；胺基喋呤；伊班膦酸鹽；CPT 11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯培拉黴素；卡培他濱(XELODA)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
化學治療劑亦包括用於調節或抑制針對腫瘤之激素作用之抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、鹽酸雷洛昔芬、LY117018、奧納斯酮及托瑞米芬(FARESTON)；及抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林及戈舍瑞林；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
在本文所述之方法的一些實施例中，該化學治療劑為拓撲異構體抑制劑。拓撲異構酶抑制劑係干擾拓撲異構酶(例如，拓撲異構酶I或II)之租用之化學療法劑。拓撲異構體抑制劑包括但不限於阿霉素HC1、檸檬酸道諾黴素、米托蒽醌HC1、放線菌素D、依託泊苷、拓撲替康HC1、替尼泊苷(VM-26)及伊立替康，以及此等抑制劑中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，該額外治療劑為伊立替康。
在一些實施例中，該化學治療劑為抗代謝物。抗代謝物為化學品，其結構類似於正常生物化學反應所需之代謝物，但差異足以干擾細胞之一或多種正常功能，諸如細胞分裂。抗代謝物包括但不限於吉西他濱、氟尿嘧啶、卡培他濱、甲胺喋呤鈉、雷利曲塞、培美曲塞、替加氟、阿糖胞苷、硫鳥嘌呤、5-氮雜胞苷、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、6-硫鳥嘌呤、噴司他丁、磷酸氟達拉濱及克拉屈濱，以及此等抗代謝物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，該額外治療劑為吉西他濱。
在本文所述之方法的一些實施例中，該化學治療劑為抗有絲分裂劑，包括但不限於結合微管蛋白之劑。在一些實施例中，該劑為紫杉烷。在一些實施例中，該劑為太平洋紫杉醇或多西他賽，或太平洋紫杉醇或多西他賽的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，該劑為太平洋紫杉醇(TAXOL)、多西他賽(TAXOTERE)、白蛋白結合之太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉；ABRAXANE)、DHA-太平洋紫杉醇或PG-太平洋紫杉醇。在某些特定實施例中，該抗有絲分裂劑包含長春花生物鹼，諸如長春新鹼、長春花鹼、長春瑞濱或長春地辛，或其醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，該抗有絲分裂劑為驅動蛋白Eg5之抑制劑，或有絲分裂激酶(諸如Aurora A或Plkl)之抑制劑。在一些實施例中，該額外治療劑為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該額外治療劑為nab-太平洋紫杉醇。
在本文所述之方法的一些實施例中，額外治療劑包含諸如小分子之劑。例如，治療可涉及本發明之LAIR-1結合劑與充當針對腫瘤相關抗原(包括但不限於EGFR、HER2 (ErbB2)及/或VEGF)之抑制劑的小分子之組合投與。在一些實施例中，本發明之LAIR-1結合劑與選自由以下組成之群的蛋白激酶抑制劑組合投與：吉非替尼(IRESSA)、埃羅替尼(TARCEVA)、舒尼替尼(SUTENT)、拉帕替尼、凡德他尼(ZACTIMA)、AEE788、CI-1033、西地尼布(RECENTIN)、索拉非尼(NEXAVAR)及帕唑帕尼(GW786034B)。在一些實施例中，額外治療劑包含mTOR抑制劑。
在本文所述之方法的一些實施例中，額外治療劑包含諸如抗體之生物分子。例如，治療可涉及本發明之LAIR-1結合劑與針對腫瘤相關抗原之抗體(包括但不限於結合EGFR、HER2/ErbB2及/或VEGF之抗體)的組合投與。
在一些實施例中，該額外治療劑係作為血管生成抑制劑之抗體(例如，抗VEGF或VEGF受體抗體)。在一些實施例中，該額外治療劑為貝伐單抗(AVASTIN)、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗(HERCEPTIN)、帕妥珠單抗(OMNITARG)、帕尼單抗(VECTIBIX)、尼妥珠單抗、扎魯木單抗或西妥昔單抗(ERBITUX)。
在本文所述之方法的一些實施例中，該額外治療劑係調節免疫反應之抗體。在一些實施例中，該額外治療劑為抗PD-1抗體、抗PD-Ll抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體或抗TIGIT抗體。
此外，使用本文所述之LAIR-1結合劑的治療可包括使用諸如一或多種細胞因子(例如，淋巴因子、介白素、腫瘤壞死因子及/或生長因子)之另一生物分子的組合治療，或可伴隨有腫瘤之手術移除、癌細胞移除或治療醫師認為必需之任何其他療法。在一些實施例中，該額外治療劑為免疫治療劑。
在本文所述之方法的一些實施例中，LAIR-1結合劑係與選自由以下組成之群的生長因子組合：腎上腺髓素(AM)、血管生成素(Ang)、BMP、BDNF、EGF、紅血球生成素(EPO)、FGF、GDNF、G-CSF、GM-CSF、GDF9、HGF、HDGF、IGF、遷移刺激因子、肌肉生長抑制素(GDF-8)、NGF、神經營養素、PDGF、血小板生成素、TGF-a、TGF-β、TNF-a、VEGF、PIGF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15及IL-18。
在本文所述之方法的一些實施例中，該額外治療劑為免疫治療劑。在一些實施例中，該免疫治療劑係選自由粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)、粒細胞群落刺激因子(G-CSF)、介白素3 (IL- 3)、介白素12 (IL-12)、介白素1 (IL-1)、介白素2 (IL-2)、B7-1 (CD80)、B7-2 (CD86)、4- 1BB配位體、抗CD3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體、抗PD-1抗體、抗PD-Ll抗體、抗LAG-3抗體及抗TIM-3抗體組成之群。
在本文所述之方法的一些實施例中，免疫治療劑係選自由以下組成之群：PD-1活性調節劑、PD-L1活性調節劑、PD-L2活性調節劑、CTLA-4活性調節劑、CD28活性調節劑、CD80活性調節劑、CD86活性調節劑、4-1BB活性調節劑、OX40活性調節劑、KIR活性調節劑、Tim-3活性調節劑、LAG3活性調節劑、CD27活性調節劑、CD40活性調節劑、GITR活性調節劑、TIGIT活性調節劑、CD20活性調節劑、CD96活性調節劑、IDO1活性調節劑、細胞因子、趨化因子、干擾素、介白素、淋巴因子、腫瘤壞死因子(TNF)家族成員及免疫刺激寡核苷酸。
在本文所述之方法的一些實施例中，免疫治療劑係選自由以下組成之群：PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑、PD-L2拮抗劑、CTLA-4拮抗劑、CD80拮抗劑、CD86拮抗劑、KIR拮抗劑、Tim-3拮抗劑、LAG3拮抗劑、TIGIT拮抗劑、CD20拮抗劑、CD96拮抗劑及/或IDO1拮抗劑。
在本文所述之方法的一些實施例中，PD-1拮抗劑係特異性結合PD-1之抗體。在一些實施例中，結合PD-1之抗體為派姆單抗(KEYTRUDA、MK-3475)、匹地利珠單抗(CT-011)、納武單抗(OPDIVO、BMS-936558、MDX-1106)、MEDI0680 (AMP-514)、REGN2810、BGB-A317、PDR-001或STI-A1110。在一些實施例中，結合PD-1之抗體係描述於PCT公開案WO 2014/179664中，例如經鑒別為APE2058、APE1922、APE1923、APE1924、APE 1950或APE1963之抗體，或含有此等抗體中之任一者的CDR區之抗體。在其他實施例中，PD-1拮抗劑係包括PD-L2之融合蛋白，例如AMP-224。在其他實施例中，PD-1拮抗劑為肽抑制劑，例如AU P-12。
在一些實施例中，PD-L1拮抗劑係特異性結合PD-L1之抗體。在一些實施例中，結合PD-L1之抗體為阿特珠單抗(TECENTRIQ、RG7446、MPDL3280A)、MEDI4736、BMS-936559 (MDX-1105)、阿維魯單抗(BAVENCIO、MSB0010718C)、得瓦魯單抗(IMFINZI)、KD033、KD033之抗體部分或STI-A1014。在一些實施例中，結合PD-L1之抗體係描述於PCT公開案WO 2014/055897中，例如Ab-14、Ab-16、Ab-30、Ab-31、Ab-42、Ab-50、Ab-52或Ab-55，或含有此等抗體中之任一者的CDR區之抗體。
在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑係特異性結合CTLA-4之抗體。在一些實施例中，結合CTLA-4之抗體為伊匹單抗(YERVOY)或曲美木單抗(CP-675,206)。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為CTLA-4融合蛋白，例如KAHR-102。
在一些實施例中，LAG3拮抗劑係特異性結合LAG3之抗體。在一些實施例中，結合LAG3之抗體為IΜΡ701、IMP731、BMS-986016、LAG525及GSK2831781。在一些實施例中，LAG3拮抗劑包括可溶性LAG3受體，例如IMP321。
在一些實施例中，KIR拮抗劑係特異性結合KIR之抗體。在一些實施例中，結合KIR之抗體為利瑞魯單抗。
在一些實施例中，免疫治療劑係選自由以下組成之群：CD28促效劑、4-1BB促效劑、OX40促效劑、CD27促效劑、CD80促效劑、CD86促效劑、CD40促效劑及GITR促效劑。
在一些實施例中，OX40促效劑包括OX40配位體，或其OX40結合部分。例如，OX40促效劑可為MEDI6383。在一些實施例中，OX40促效劑係特異性結合OX40之抗體。在一些實施例中，結合OX40之抗體為MEDI6469、MEDI0562或MOXR0916 (RG7888)。在一些實施例中，OX40促效劑係能夠表現OX40配位體之載體(例如表現載體或病毒，諸如腺病毒)。在一些實施例中，OX40表現載體為tasadenoturev (DNX-2401)。
在一些實施例中，4-1BB (CD137)促效劑為結合分子，諸如抗運載蛋白。在一些實施例中，該抗運載蛋白為PRS-343。在一些實施例中，4-1BB促效劑係特異性結合4-1BB之抗體。在一些實施例中，結合4-1BB之抗體為PF-2566 (PF-05082566)或烏瑞蘆單抗(BMS-663513)。
在一些實施例中，CD27促效劑係特異性結合CD27之抗體。在一些實施例中，結合CD27之抗體為伐立魯單抗(CDX-1127)。
在一些實施例中，GITR促效劑包含GITR配位體或其GITR結合部分。在一些實施例中，GITR促效劑係特異性結合GITR之抗體。在一些實施例中，結合GITR之抗體為TRX518、MK-4166或INBRX-110。
在一些實施例中，免疫治療劑包括但不限於細胞因子，諸如趨化因子、干擾素、介白素、淋巴因子及腫瘤壞死因子(TNF)家族成員。在一些實施例中，免疫治療劑包括免疫刺激寡核苷酸，諸如CpG二核苷酸。
在一些實施例中，免疫治療劑包括但不限於抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗CD28抗體、抗CD80抗體、抗CD86抗體、抗4-1BB抗體、抗OX40抗體、抗KIR抗體、抗Tim-3抗體、抗LAG3抗體、抗CD27抗體、抗CD40抗體、抗GITR抗體、抗TIGIT抗體、抗CD20抗體、抗CD96抗體或抗IDO1抗體。
應理解，本文所述之LAIR-1結合劑及至少一種額外治療劑的組合可以任何次序或並行地投與。在一些實施例中，將LAIR-1結合劑投與至先前已用治療劑治療之個體。在一些實施例中，實質上同時或並行地投與LAIR-1結合劑及第二治療劑。例如，可對個體給予LAIR-1結合劑，同時使其經歷使用第二治療劑(例如，化學治療劑)之治療過程。在一些實施例中，在使用第二治療劑之治療的1年內投與LAIR-1結合劑。在一些實施例中，在使用第二治療劑之任何治療的10、8、6、4或2個月內投與LAIR-1結合劑。在一些實施例中，在使用第二治療劑之任何治療的4、3、2或1週內投與LAIR-1結合劑。在一些實施例中，在使用第二治療劑之任何治療的5、4、3、2或1天內投與LAIR-1結合劑。應進一步理解，兩種(或兩種以上)劑或治療可在大約數小時或數分鐘內(亦即，實質上同時)投與至個體。
在一些實施例中，使用LAIR-1結合劑之治療可在額外治療劑之投與之前、並行地或之後發生。在一些實施例中，組合投與包括呈單一醫藥調配物形式或使用獨立調配物之共投與，或依任一次序但一般在一段時期內使得所有活性劑均可發揮其生物活性之連續投與。在一些實施例中，劑之製備及/或額外治療劑之給藥時程係根據製造商之說明書或如熟練從業人員憑經驗確定。
本發明提供包含本文所述之LAIR-1結合劑之組合物。在一些實施例中，組合物包含選自由47A1、47H1、Hz47H1.v4、57D11、61H4、62G10、Hz62G10.v1、108D10及43H2組成之群之抗體。在一些實施例中，組合物包含抗體Hz47H1.v4。在一些實施例中，組合物包含抗體Hz62G10.v1。
本發明提供包含本文所述之LAIR-1結合劑及醫藥學上可接受之媒劑的醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含選自由47A1、47H1、Hz47H1.v4、57D11、61H4、62G10、Hz62G10.v1、108D10及43H2組成之群之抗體，及醫藥學上可接受之媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含抗體Hz47H1.v4及醫藥學上可接受之媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含抗體Hz62G10.v1及醫藥學上可接受之媒劑。
藉由組合經純化之本發明抗體或劑與醫藥學上可接受之媒劑(例如，載劑或賦形劑)來製備用於儲存及使用之調配物。熟習此項技術者一般認為醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑係調配物或醫藥組合物的無活性成分。
合適的醫藥學上可接受之媒劑包括但不限於無毒緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；鹽，諸如氯化鈉；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑，諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨、氯化六烴季銨、苯紮氯銨、苄索氯銨、苯酚、丁醇、苯甲醇、對羥基苯甲酸烷酯(諸如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯)、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇及間甲酚；低分子量多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；碳水化合物，諸如單醣、二醣、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物，諸如Zn-蛋白錯合物；及非離子性界面活性劑，諸如TWEEN或聚乙二醇。( Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第 22 版 ,2012, Pharmaceutical Press, London。)在一些實施例中，該調配物係呈水溶液形式。在一些實施例中，該調配物係呈凍乾形式或呈替代乾燥形式經儲存。
本發明之結合劑可呈用於遞送至標靶細胞/組織之任何合適形式經調配。在一些實施例中，LAIR-1結合劑可經調配為脂質體、微粒、微膠囊、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子、奈米膠囊或巨乳液。
在一些實施例中，用脂質體調配LAIR-1結合劑。熟習此項技術者已知產生脂質體之方法。例如，一些脂質體可藉由逆相蒸發用包含磷脂醯膽鹼、膽固醇及PEG衍生之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)之脂質組合物產生。
在一些實施例中，LAIR-1結合劑係經調配為持續釋放製劑。持續釋放製劑之合適實例包括含有劑之固體疏水性聚合物的半透性基質，其中該等基質係呈成形物件(例如，膜或微膠囊)形式。持續釋放基質包括但不限於聚酯、水凝膠(諸如聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L-麩胺酸與7乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林構成的可注射微球))、蔗糖乙酸異丁酸酯及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
本發明之醫藥組合物或調配物可以用於局部或全身性治療之多種方式經投與。投與可為藉由表皮或經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑局部投與；藉由吸入或吹入散劑或氣霧劑肺部投與，包括藉由霧化器、氣管內及鼻內；經口；或非經腸，包括靜脈內、動脈內、腫瘤內、皮下、腹膜內、肌肉內(例如，注射或輸註)或顱內(例如，鞘內或心室內)。 實例實例1 抗LAIR-1抗體之產生
使用人類LAIR-1之細胞外域作為免疫原來產生抗LAIR-1抗體。在哺乳動物細胞中產生且表現包含人類LAIR-1 (SEQ ID NO:1之aa 22-165)及cyno LAIR-1 (SEQ ID NO:5之aa 22-165)之細胞外區的重組構築體。用LAIR-1-ECD蛋白使小鼠免疫且加強數次以誘導高效價。自經免疫小鼠抽取血液且藉由ELISA及FACS測定抗體效價。自已確定具有適當高抗體效價之經免疫小鼠的脾臟及淋巴結獲得淋巴細胞之單細胞懸浮液。藉由標準方法(例如，電融合)使淋巴細胞與鼠科動物骨髓瘤細胞融合。使細胞在含有HAT之選擇培養基中分散於96孔板中。
使用ELISA及FACS分析來篩選針對人類LAIR-1、cyno LAIR-1及人類LAIR-2之抗體。選擇結合於人類LAIR-1及cyno LAIR-1但未結合於人類LAIR-2之抗體。 實例2 抗人類LAIR-1抗體之結合特徵
使用Biacore系統(GE Healthcare LifeSciences)來量測經純化抗LAIR-1抗體與人類LAIR-1及cyno LAIR-1之結合親和力。簡言之，使用胺偶合試劑(GE Healthcare LifeSciences)使抗Fc抗體(Sigma-Aldrich)固定於CM5晶片之所有四個流動池上。使用流動池1作為參考物，在流動池2、3及4上捕捉抗體。在25℃下以530 µL/min之流動速率注射介於3.3 - 10 nM範圍內之濃度的人類或cyno LAIR-1-ECD。隨時間收集動力學數據且使用同時全局擬合方程進行擬合以產生每種抗體之親和力常數(K D值)。
結合數據在表11中示出。 表11
   人類LAIR-1 Cyno LAIR-1
抗體 k 締合M -1s -1 k 解離s -1 K DM k 締合M -1s -1 k 解離s -1 K DM
47A1 5.9 × 10 5 5.5 × 10 -4 9.2 × 10 -10 3.2 × 10 5 5.7 × 10 -3 1.8 × 10 -8
47H1 1.2 × 10 6 1.0 × 10 -4 8.7 × 10 -11 1.8 × 10 5 4.4 × 10 -4 2.5 × 10 -9
57D12 1.7 × 10 5 4.5 × 10 -5 2.7 × 10 -10 1.1 × 10 5 7.8 × 10 -4 7.3 × 10 -9
61H4 1.1 × 10 5 4.9 × 10 -5 4.6 × 10 -10 8.0 × 10 4 7.7 × 10 -4 9.6 × 10 -9
62G10 5.5 × 10 5 1.8 × 10 -4 3.2 × 10 -10 2.0 × 10 5 1.0 × 10 -3 5.1 × 10 -9
108D10 1.1 × 10 6 4.3 × 10 -4 4.0 × 10 -10 1.9 × 10 5 3.9 × 10 -3 2.1 × 10 -8
實例3 抗LAIR-1抗體之序列分析
對代表性抗LAIR-1抗體47A1、47H1、57D12、61H4、62G10及108D10進行測序且重鏈可變區及輕鏈可變區胺基酸序列揭示於本文中且概述於表12中。 表12
抗體 重鏈可變區 輕鏈可變區
47A1 SEQ ID NO:115 SEQ ID NO:116
47H1 SEQ ID NO:117 SEQ ID NO:118
57D12 SEQ ID NO:121 SEQ ID NO:122
61H4 SEQ ID NO:123 SEQ ID NO:124
62G10 SEQ ID NO:125 SEQ ID NO:126
108D10 SEQ ID NO:129 SEQ ID NO:130
個別抗體之重鏈及輕鏈可變區CDR揭示於表1-6中且揭示為SEQ ID NO:9-98。 實例4 人類化抗體之產生
藉由熟習此項技術者已知之方法使兩種抗LAIR-1抗體47H1及62G10人類化。此等人類化抗體在本文中分別稱作Hz47H1及Hz62G10。發現抗體47H1在重鏈可變區之CDR2 RIRTKN NNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:26)中具有潛在去醯胺化位點。另外，發現抗體47H1在輕鏈可變區之CDR2 AATSLA D(SEQ ID NO:29)中具有潛在異構化位點。在人類化過程期間，使該重鏈可變區CDR2再經工程改造以移除去醯胺化位點，從而產生包含RIRTKN YNYATFYADSVKD (SEQ ID NO:41)之重鏈可變區CDR2。亦使該輕鏈可變區CDR2再經工程改造以移除異構化位點，從而產生包含AATSLA E(SEQ ID NO:42)之輕鏈可變區CDR2。包含此兩種修飾之Hz47H1變異體係稱作Hz47H1.v4。Hz47H1.v4之重鏈可變序列包含胺基酸序列SEQ ID NO:119且Hz47H1.v4之輕鏈可變序列包含胺基酸序列SEQ ID NO:120；CDR係揭示於表2B中。
與野生型IgG1恆定區相比，抗體Hz47H1.v4之重鏈序列在恆定區中包含四種突變。抗體Hz47H1.v4之重鏈序列係陳述為SEQ ID NO:133及SEQ ID NO:134 (分別具有及不具有信號序列)且抗體Hz47H1.v4之輕鏈序列係陳述為SEQ ID NO:135及SEQ ID NO:136 (分別具有及不具有信號序列)。
與野生型IgG1恆定區相比，抗體Hz62G10.v1之重鏈序列在恆定區中包含四種突變。抗體Hz62G10.v1之重鏈序列係陳述為SEQ ID NO:137及SEQ ID NO:138 (分別具有及不具有信號序列)且抗體Hz62G10.v1之輕鏈序列係陳述為SEQ ID NO:139及SEQ ID NO:140 (分別具有及不具有信號序列)。
使用如本文所述之Biacore系統來量測該等人類化抗體與人類LAIR-1之結合親和力。如與親本抗體相比，抗體Hz47H1.v4及Hz62G10之結合親和力在表13中示出。 表13
抗體 人類LAIR-1 Cyno LAIR-1
   k 締合M -1s -1 k 解離s -1 K DM k 締合M -1s -1 k 解離s -1 K DM
ch47H1 1.5 × 10 6 5.1 × 10 -4 3.4 × 10 -10 2.2 × 10 5 1.0 × 10 -3 4.6 × 10 -9
Hz47H1.v4 2.3 × 10 6 6.0 × 10 -4 2.6 × 10 -10 3.9 × 10 5 1.6 × 10 -3 4.3 × 10 -9
ch62G10 7.7 × 10 5 6.9 × 10 -4 9.0 × 10 -10 2.8 × 10 5 4.3 × 10 -3 1.6 × 10 -8
Hz62G10.v1 7.0 × 10 5 7.9 × 10 -4 1.1 × 10 -9 3.9 × 10 5 1.6× 10 -3 4.3 × 10 -8
此等結果證明，針對例示性抗LAIR-1抗體之人類化過程未對該等抗體結合人類或食蟹獼猴LAIR-1之能力具有顯著影響。 實例5 LAIR-1配位體之表徵
已鑒別了LAIR-1之數種潛在的新穎結合搭配物。為了表徵此等蛋白質且分析其是否為LAIR-1之功能配位體，使用報告細胞系統。在此嵌合受體系統中，將潛在配位體塗佈於板上且用表現(i)穩定報告系統及(ii)相關細胞表面受體之「報告細胞」培育。使相關受體之細胞外域與人類CD3
Figure 02_image007
鏈之跨膜/細胞內域融合。當該嵌合受體藉由結合於配位體而經活化時，CD3
Figure 02_image007
變得磷酸化且活化驅動GFP表現之NFAT反應性啟動子(參見例如Arase等人, 2002, Science, 296:1323-1326)。關於此等實驗，產生人類LAIR-1-CD3𝜁-NFAT-GFP細胞株及cyno LAIR-1-CD3𝜁-NFAT-GFP細胞株。
用PBS中之以下蛋白質培育96孔Maxisorp (Nunc)板隔夜：1 µg/mL人類膠原蛋白1型(Millipore Sigma)、1 µg/mL人類膠原蛋白4型(Millipore Sigma)、2 µg/mL重組人類MARCO-his蛋白(R&D Systems或內部)、1 µg/mL重組人類COLEC12 (R&D Systems)、2 µg/mL重組甘露糖結合凝集素(MBL) (R&D Systems)、2 µg/mL重組界面活性劑蛋白D (SP-D) (R&D Systems)或3 µg/mL補體組分C1複合物(C1；Complement Technologies)。用PBS洗滌板，接著添加含有10%熱滅活FBS (ThermoFisher Scientific)之80 µL RPMI 1640 (Corning)中的4 × 10 5個報告細胞，隨後在37℃下隔夜培育。藉由在LSRFortessa™ (BD Biosciences)上進行流式細胞術來量測GFP表現且藉由FlowJo軟體進行分析。分別基於非特異性抗體或抗LAIR-1抗體(純系DX26或內部抗體)活化報告細胞之能力來設定陰性及陽性GFP信號。
如圖1所示，當人類LAIR-1報告細胞與先前均已報告結合LAIR-1之膠原蛋白1及4、MBL、SP-D及C1複合物一起培育時，GFP表現係經誘導。另外，MARCO及COLEC12強烈誘導GFP表現。如所預期，膠原蛋白1及4在cyno LAIR-1報告細胞中誘導GFP表現。另外，用MARCO及COLEC12強烈誘導GFP表現至較低程度。
此等數據顯示，已經鑒別為人類LAIR-1之新穎結合搭配物的MARCO及COLEC12係LAIR-1之生物學功能配位體。 實例6 LAIR-1-Fc及LAIR-2-Fc與細胞表現之配位體的結合
為了研究LAIR-1與細胞表現之MARCO之間的結合相互作用，產生包含融合至Fc區之LAIR-1細胞外域(SEQ ID NO:1之aa 22-165)或LAIR-2可溶性域(SEQ ID NO:225之aa 22-152)的構築體(分別為LAIR-1-Fc及LAIR-2-Fc)。使用LAIR-1-Fc及LAIR-2-Fc蛋白來評估與表現(i)MARCO或(ii)含跨膜域之膠原蛋白17A1 (COL17A1；用作陽性對照)之細胞的結合。藉由將含有COL17A1或MARCO之完整編碼序列的構築體慢病毒轉導至LCL 721.221細胞(ATCC)中來產生穩定細胞株。細胞與10 µg/mL之LAIR-1-Fc或LAIR2-Fc蛋白一起在冰上培育持續50分鐘且洗滌。用PE標記之抗Fc第二抗體偵測結合。藉由使用LSRFortessa™儀器(BD Biosciences)進行流式細胞術來量測結合且藉由FlowJo軟體進行分析。
如圖2所示，LAIR-1-Fc及LAIR2-Fc強烈結合於表現MARCO及COL17A1之721.221細胞，但不結合於親本非轉導721.221細胞株。
此等結果證明，當LAIR-1在細胞表面上表現時，其結合於MARCO。 實例7 抗LAIR-1抗體與表現LAIR-1之細胞的結合
藉由流式細胞術分析來評估例示性抗LAIR-1抗體ch47H1及人類化形式Hz47H1.v4與LAIR-1表現細胞之結合。使用人類LAIR-1-CD3𝜁-NFAT-GFP或cyno LAIR-1-CD3𝜁-NFAT-GFP報告細胞(描述於本文中)。在染色緩衝液(PBS/1% BSA/0.1%疊氮化鈉)中洗滌細胞，接著在室溫下在一定劑量-反應範圍內與抗體ch47H1、Hz47H1.v4或對照抗KLH抗體一起培育。洗滌細胞且在4℃下用PE-抗人類Fc第二抗體(Jackson ImmunoResearch)染色持續30分鐘。在染色緩衝液中洗滌細胞且藉由在Intellicyt儀器(Sartorius)上進行流式細胞術來進行分析。
如圖3所示，在表現人類LAIR-1之細胞及表現cyno LAIR-1之細胞上，隨著抗體ch47H1及抗體Hz47H1.v4之濃度增加，觀察到螢光強度之增加。相比之下，同型對照抗體在抗體濃度增加時未證明額外信號強度。
已描述人類LAIR-1之替代同功異型物(LAIR-1b)，其在Ig樣域與跨膜域之間的細胞外域中缺乏17個胺基酸之區域(缺失SEQ ID NO:1之aa 122-138)。為了測試與此獨特同功異型物之結合，使用標準方法產生含有截短序列之LAIR-1b構築體且將其轉染至293T細胞中。以如上文所述之類似方法對此等細胞染色。
在表現LAIR-1之替代同功異型物(LAIR-1b)之細胞上，隨著抗體ch47H1及抗體Hz47H1.v4之濃度增加，觀察到螢光強度之增加，其模式類似於全長LAIR-1 (圖3)。該同型對照抗體未證明可偵測結合。該等抗體與表現人類LAIR-1之細胞及表現cyno LAIR-1之細胞的結合係可相當的。
此等結果證明，例示性抗LAIR-1抗體識別完整細胞上之人類LAIR-1的多種同功異型物且與人類及cyno LAIR-1之結合可相當，顯示猴將成為未來研究之合適模型。 實例8 抗LAIR-1抗體與原代人類免疫細胞之結合
藉由流式細胞術分析來評估例示性抗LAIR-1抗體47H1與人類外周血單核細胞(PBMC)免疫細胞子集之結合。簡言之，使用Ficoll® Paque Plus (GE Healthcare)梯度方法，自Leukopaks (AllCells)製備人類PBMC (來自9個供體)。將細胞冷凍保存於CryoStor®培養基(StemCell/Sigma)中且維持於液氮中。用Alexa Fluor 488抗體標記套組(Invitrogen)標記抗體ch47H1及對照抗KLH抗體。使細胞在溫培養基(RPMI、10% FBS、L-麩醯胺、pen/strep)中解凍，洗滌，且再懸浮於PBS中。用Live/Dead Blue Fixable Dye (ThermoFisher Scientific)對PBMC染色，用具有Fc Block™ (BD Biosciences)之培養基洗滌，且用經標記抗體之混合液染色以區分不同免疫細胞類型。用螢光標記之ch47H1抗體(或對照抗體)對 1 × 10 6個細胞/孔染色且在冰上培育持續至少20分鐘。洗滌細胞且立即藉由在LSRFortessa™分析儀(BD Biosciences)上進行流式細胞術且使用FlowJo軟體進行分析。在分析之前對活細胞進行閘控。針對各供體計算由各子集中之抗體結合的活細胞之百分率(% LAIR-1+)及針對各陽性子集之幾何平均螢光強度(gMFI) (在LAIR-1+細胞上閘控)且計算平均值。
如圖4所示，抗體ch47H1結合於涵蓋淋巴及骨髓譜系細胞之全譜免疫細胞。具有最高相對表現之子集經確定為CD14+單核細胞。 實例9 抗LAIR-1抗體對LAIR-1與LAIR-1配位體之間的相互作用之抑制
為了研究抗LAIR-1抗體之結合是否阻斷LAIR-1與膠原蛋白之間的相互作用，執行ELISA阻斷分析。簡言之，在4℃下用50 µL PBS中之5 µg/mL人類膠原蛋白1型(Millipore Sigma)塗佈96孔Maxisorp (Nunc)板隔夜。用PBS洗滌板且在室溫下在阻斷緩衝液(含1% BSA之PBS)中阻斷持續1小時。將抗LAIR-1抗體ch47H1、Hz47H1.v4、ch57D12、ch62G10、Hz62G10.v1及抗KLH對照抗體添加至板中持續15 min。將1 µg/mL生物素化人類LAIR-1-Fc及cyno LAIR-1-Fc添加至板中且在室溫下培育持續60分鐘。洗滌板且在室溫下用HRP結合之卵白素(Biorad)培育持續60分鐘。洗滌板且用TMB色原體溶液(Life Technologies)使可偵測信號顯色持續5分鐘。在Spectramax板式讀取器(Molecular Devices)上在650 nM下量測信號強度。
如圖5所示，抗LAIR-1抗體ch47H1、Hz47H1.v4、ch57D12、ch62G10及Hz62G10均以劑量依賴性方式阻斷人類LAIR-1-Fc及cyno LAIR-1-Fc蛋白與膠原蛋白之結合。
此等結果證明，本文所述之例示性抗LAIR-1抗體強烈抑制LAIR-1結合於膠原蛋白。人類LAIR-1與膠原蛋白之結合及cyno LAIR-1與膠原蛋白之結合係經抑制/阻斷至相似水準，指示猴將成為未來研究之合適模型。
使用如本文所述之報告細胞分析來評估抗LAIR-1抗體抑制LAIR-1與膠原蛋白之間的功能性相互作用以及LAIR-1與MARCO之間的相互作用之能力。在4℃下用50 µL PBS中之1 µg/mL人類膠原蛋白1型(Millipore Sigma)、1 µg/mL人類膠原蛋白4型(Millipore Sigma)或2 µg/mL重組人類MARCO-his蛋白(R&D Systems)塗佈96孔Maxisorp (Nunc)板隔夜。將板洗滌兩次，接著添加抗體ch47A1、ch47H1、ch57D12、ch61H4、ch62G10及ch108D10。隨後，向孔中添加含有10%熱滅活FBS之80 µL RPMI 1640培養基中的4 × 10 5個LAIR-1-CD3𝜁-NFAT-GFP細胞，隨後在37℃下隔夜培育。藉由流式細胞術使用LSRFortessa™儀器(BD Biosciences)來量測GFP表現且藉由FlowJo軟體進行分析。使用來自非特異性免疫球蛋白(陰性對照)及參考抗LAIR-1抗體(陽性對照)之活性量測值對陰性及陽性GFP信號進行閘控以活化報告細胞。
如圖6所示，當報告細胞與膠原蛋白1、膠原蛋白4及MARCO一起培育時，GFP表現(% GFP+細胞)係經誘導。如藉由GFP表現所評估，例示性抗LAIR-1抗體以劑量依賴性方式強烈抑制LAIR-1與所有三種配位體之間的相互作用。
執行另一研究以評估本文所述之例示性抗LAIR-1抗體抑制LAIR-1與所有先前報告之LAIR-1配位體(包括膠原蛋白1、膠原蛋白4、MBL、SP-D及C1)以及新近鑒別之配位體MARCO及COLEC12之間的功能性相互作用之能力。在4℃下用50 µL PBS中之1 µg/mL人類膠原蛋白1型(Millipore Sigma)、1 µg/mL人類膠原蛋白4型(Millipore Sigma)、2 µg/mL重組人類MARCO-his蛋白(R&D Systems)、1 µg/mL重組人類COLEC12 (R&D Systems)、2 µg/mL重組MBL (R&D Systems)、2 µg/mL重組SP-D (R&D Systems)或3 µg/mL C1複合物(Complement Technologies)塗佈96孔Maxisorp (Nunc)板隔夜。將板洗滌兩次，接著添加抗體ch47A1、ch47H1、Hz47H1.v4、ch108D10及抗KLH對照抗體。隨後，向孔中添加含有10%熱滅活FBS之80 µL RPMI 1640培養基中的4 × 10 5個LAIR-1-CD3𝜁-NFAT-GFP細胞，隨後在37℃下隔夜培育。藉由如上文所述在Fortessa分析儀(BD Biosciences)上進行流式細胞術來量測GFP表現。
如圖7所示，當報告細胞與所有已知的LAIR-1配位體(膠原蛋白1、膠原蛋白4、MBL、SP-D及C1)以及新近鑒別之配位體MARCO及COLEC12一起培育時，GFP表現係經誘導。如藉由GFP表現所評估，抗LAIR-1抗體以劑量依賴性方式強烈抑制LAIR-1與所有已知配位體以及MARCO及COLEC12之間的相互作用。重要的是，此研究顯示人類化抗體Hz47H1.v4具有與親本抗體相似之阻斷效應。
執行額外研究以測試抗LAIR-1抗體抑制人類LAIR-1與經純化膠原蛋白及MARCO之間的功能性相互作用之能力且將彼能力與對cyno LAIR-1與經純化膠原蛋白及MARCO之抑制進行比較。該研究係在與本文所述之彼等條件相同的條件下使用抗LAIR-1抗體ch47H1、Hz47H1.v4、ch57D12、ch62G10及Hz62G10建立的。
如圖8所示，當人類LAIR-1 CD3𝜁-NFAT-GFP報告細胞或cyno LAIR-1 CD3𝜁-NFAT-GFP報告細胞在經純化膠原蛋白1、膠原蛋白4或MARCO上培育時，GFP表現係經誘導。如藉由GFP表現所評估，抗LAIR-1抗體以劑量依賴性方式強烈抑制人類LAIR-1及cyno LAIR-1與配位體膠原蛋白1、膠原蛋白4及MARCO之間的相互作用。人類LAIR-1與配位體及cyno LAIR-1與配位體之間的相互作用係經抑制/阻斷至相似水準。
在真實生理設定中，膠原蛋白通常存在於細胞外基質蛋白之複合物中。執行研究來測試抗LAIR-1抗體抑制LAIR-1與由細胞天然產生之配位體之間的功能性相互作用之能力。最初，自藉由用多瘤病毒中間T抗原轉型而永生化之小鼠大腦皮質內皮細胞產生bEnd.3細胞株(ATCC®)。已顯示，bEnd.3細胞表現細胞外基質蛋白及細胞表面黏附分子。使用此等細胞建立先前描述之報告細胞分析之修改形式。使1 × 10 5個bEnd.3細胞與4 × 10 5個人類LAIR-1-CD3𝜁-NFAT-GFP細胞或cyno LAIR-1-CD3𝜁-NFAT-GFP細胞在含有10%熱滅活FBS之RPMI 1640培養基中在96孔組織培養物處理之板中混合。用CellTrace Violet (ThermoFisher Scientific)標記報告細胞以區分其與bEnd.3細胞。將抗體ch47H1、Hz47H1.v4、ch62G10或對照抗KLH抗體添加至共培養之細胞中且在37℃下培育該板隔夜。藉由在Fortessa分析儀(BD Bioscience)上進行流式細胞術來量測GFP表現。
如圖9所示，藉由bEnd.3細胞與LAIR-1報告細胞之相互作用來誘導GFP表現。基於細胞株基因表現數據(來自Harmonizome之CCLE)，這顯示由bEnd.3細胞表現功能性LAIR-1配位體(可能但不限於膠原蛋白)。抗LAIR-1抗體ch47H1、Hz47H1.v4及ch62G10抑制及/或阻斷bEnd.3細胞與LAIR-1之相互作用，如由表現LAIR-1之報告細胞的GFP表現降低所證明。該抑制係呈劑量依賴性方式，其中人類LAIR-1及cyno LAIR-1顯示相似抑制水準。使用人類LAIR-1及cyno-LAIR-1時，LAIR-1與bEnd.3配位體相互作用之抑制係相似的。
執行另一研究來測試抗LAIR-1抗體抑制LAIR-1與在生理密度下之膠原蛋白基質之間的功能性相互作用之能力。膠原蛋白通常存在於三維緻密細胞外基質中。為了複製此環境，產生高度濃縮且緻密聚合之膠原蛋白基質且執行報告細胞分析之修改形式。簡言之，在冷態下(在冰上)製備在含有10%熱滅活FBS之RPMI 1640中稀釋的4 mg/mL大鼠尾膠原蛋白(Corning)及50 mM HEPES緩衝液之混合物且輕輕混合以避免氣泡。藉由將75 µL添加至96孔組織培養物處理之板的孔中，接著在37℃下培育該板持續30分鐘來使膠原蛋白混合物聚合。接著，將含有10%熱滅活FBS之RPMI 1640中的1 × 10 5個人類LAIR-1-CD3𝜁-NFAT-GFP或cyno LAIR-1-CD3𝜁-NFAT-GFP報告細胞添加至孔中。隨後添加抗LAIR-1抗體ch47H1、Hz47H1.v4、ch57D12、ch62G10、Hz62G10.v1及抗KLH抗體。在37℃下在膠原蛋白基質上培育細胞及抗體隔夜且接著藉由在不擾亂基質之情況下用移液管吸移液體而自該板輕輕移出。藉由在Fortessa分析儀(BD)上進行流式細胞術來量測GFP表現。
如圖10所示，緻密聚合之膠原蛋白基質誘導LAIR-1報告細胞中之GFP表現，證明功能性LAIR-1配位體在三維膠原蛋白基質中之可用性。抗LAIR-1抗體ch47H1、Hz47H1.v4、ch57D12、ch62G10及Hz62G10.v1抑制及/或阻斷LAIR-1與膠原蛋白基質之相互作用，如由表現LAIR-1之報告細胞的GFP表現降低所證明。該抑制係呈劑量依賴性方式，其中人類LAIR-1及cyno LAIR-1顯示相似抑制水準。
總之，此等結果證明抗LAIR-1抗體可阻斷LAIR-1與呈數種相關形式之LAIR-1配位體之間的功能性相互作用：經純化蛋白質、細胞表現之蛋白質及高濃度三維聚合基質。人類與cyno LAIR-1抑制之間的相似性程度支持食蟹獼猴在未來研究中之效用。表14示出Hz47H1.v4抗體之例示性IC50，該抗體阻斷LAIR-1與LAIR-1配位體之間的功能性相互作用。 表14
IC 50(M) Hz47H1.v4
膠原蛋白1 3.2x10 -11
膠原蛋白4 3.2x10 -11
腫瘤細胞膠原蛋白 1.6x10 -11
聚合之膠原蛋白基質 3.0x10 -11
MBL 4.3x10 -11
SPD 2.0x10 -11
C1複合物 1.5x10 -11
MARCO 3.2x10 -11
COLEC12 1.2x10 -11
實例10 抗LAIR-1抗體對MARCO依賴性及膠原蛋白依賴性單核細胞功能之影響
THP1係由急性單核細胞白血病細胞建立之人類單核細胞株。此等細胞已廣泛用於研究單核細胞/巨噬細胞功能、機制、信號傳導路徑及營養物及藥物轉運(關於綜述，參見Chanput等人, 2014, Int. Immunopharmacol., 23:37-45)。可藉由使細胞表面上之Fc受體(FcR)交聯來實現單核細胞之活化，其導致NF-κB信號傳導之活化，且最終導致發炎細胞因子產生。使用含有NF-κB-SEAP報告基因之THP1-Dual™細胞(InvivoGen)來研究與膠原蛋白或MARCO相互作用之LAIR-1的影響。藉由抗體Fc區與THP-1細胞表面上之FcR的相互作用來活化該報告基因，導致FcR信號傳導路徑之活化及分泌型胚胎鹼性磷酸鹽(SEAP)之產生。在此等研究中，當THP-1細胞表面上之LAIR-1與其配位體(亦即，膠原蛋白或MARCO)相互作用時，FcR信號傳導受到抑制且SEAP產生有所減少。另外，產生LAIR-1基因剔除THP1細胞株(THP1-LAIR-1-KO)以與THP1野生型細胞(THP1-WT)進行比較。
為了確定MARCO是否可能抑制基於FcR之THP1細胞活化，使用報告細胞及MARCO來建立研究。在5 µg/mL人類MARCO-his蛋白存在或不存在下，用5 µg/mL抗KLH抗體塗佈96孔Maxisorp (Nunc)板且在室溫下在37℃下培育持續1.5 h。在X-VIVO™ 15培養基(Lonza)中洗滌板且添加1 × 10 5個THP1-Dual™ NF-𝜅B-SEAP報告細胞/孔。在37℃下培育板隔夜。藉由添加Quanti-Blue SEAP受質(InvivoGen)，在37℃下培育板持續2小時，且在620 nm下讀取吸光度來量測報告基因活性。
如圖11所示，抗KLH抗體活化THP1-WT及THP-1-LAIR-1-KO報告細胞中之報告細胞活性。相比之下，MARCO自身無作用。當MARCO經抗KLH抗體共塗佈時，THP1-WT細胞中之FcR活化受到抑制，但THP1-LAIR-1-KO報告細胞中之FcR活化未受抑制。
此等數據證明，MARCO可抑制單核細胞中之FcR活化且該抑制係依賴於LAIR-1之存在。
執行追踪研究以評估抗LAIR-1抗體恢復MARCO抑制細胞中之FcR活性之能力。如上文所述，在5 µg/mL人類MARCO-his蛋白存在或不存在下，用5 µg/mL抗KLH抗體塗佈96孔Maxisorp (Nunc)板且在室溫下在37℃下培育持續1.5 h。在X-VIVO™ 15培養基(Lonza)中洗滌板且添加1 × 10 5個THP1-Dual™ NF-𝜅B-SEAP報告細胞/孔。將抗LAIR1抗體ch47A1、ch47H1、ch62G10或對照抗體以5 µg/mL添加至適當孔中。應注意，抗LAIR-1抗體ch47A1、ch47H1及ch62G10在Fc區中含有突變，使得其具有FcR結合缺乏。在37℃下培育板隔夜。藉由添加Quanti-Blue™ SEAP受質(InvivoGen)，在37℃下培育板持續2小時，且在620 nm下讀取吸光度來量測報告基因活性。
抗LAIR-1抗體之存在能夠逆轉THP1-WT細胞中的LAIR-1/MARCO誘導之抑制。在LAIR-1不存在(THP1-LAIR1-KO細胞)之情況下，MARCO不具有抑制效應且因此抗LAIR-1抗體無作用。
此等數據證明MARCO介導之LAIR-1對FcR活化之抑制。重要的是，此等結果顯示例示性抗LAIR-1抗體能夠抑制劑/或逆轉該抑制。
亦以相同分析之修改形式測試膠原蛋白抑制FcR活化之能力。在1 µg/mL人類膠原蛋白1型(Millipore Sigma)存在或不存在下，用5 µg/mL抗KLH抗體塗佈96孔Maxisorp (Nunc)板。在X-VIVO™ 15培養基(Lonza)中洗滌板且添加1 × 10 5個THP1-Dual™ NF-𝜅B-SEAP報告細胞/孔。將抗LAIR1抗體ch47H1、Hz47H1.v4或對照抗體以5 µg/mL添加至適當孔中。在37℃下培育板隔夜。藉由添加Quanti-Blue™ SEAP受質(InvivoGen)，在37℃下培育板持續2小時，且在620 nm下讀取吸光度來量測報告基因活性。
如圖12所示，抗KLH抗體誘導THP1細胞中之Fc活化，如報告基因活性所證明且當膠原蛋白及抗KLH均存在時，觀察到抑制效應。抗LAIR-1抗體之存在能夠以劑量依賴性方式逆轉THP1細胞中的膠原蛋白誘導之抑制。
總之，此等數據證明MARCO及膠原蛋白可以LAIR-1依賴性方式抑制單核細胞株中之FcR活化。重要的是，此等結果顯示例示性抗LAIR-1抗體能夠抑制劑/或逆轉該抑制。 實例11 抗LAIR-1抗體對樹突狀細胞FcR活化之影響
已確定LAIR-1可能經由與MARCO或膠原蛋白之相互作用來抑制單核細胞THP1細胞株中之FcR活化，用原代人類樹突狀細胞進行相似研究。使用人類全單核細胞分離套組(Miltenyi)來純化來自PBMC之人類單核細胞。藉由在含有50 ng/mL重組人類GM-CSF (Peprotech)及50 ng/mL重組人類IL-4 (Peprotech)之X-VIVO™ 15培養基(Lonza)中培養單核細胞持續5-7天來產生單核細胞源性樹突狀細胞(DC)。在室溫下，在5 µg/mL人類膠原蛋白1型(Millipore Sigma)存在或不存在下，用40 µL PBS/孔中之5 µg/mL抗KLH抗體塗佈96孔MaxiSorp (Nunc)板持續1小時，隨後進行洗滌步驟。將1 × 10 5個DC添加至具有抗LAIR-1抗體ch47H1及Hz47H1.v4或對照抗體之板中，且在37℃下培育隔夜。次日收集上清液且使用Luminex (ProcartaPlex系統，ThermoFisher Scientific)來量測TNF-
Figure 02_image009
產生。
如圖13所示，抗KLH抗體誘導單核細胞源性DC中之TNF-
Figure 02_image009
分泌。相比之下，當膠原蛋白存在時，存在TNF-
Figure 02_image009
分泌之降低。單獨膠原蛋白對TNF-
Figure 02_image009
分泌無作用，但膠原蛋白能夠抑制由抗KLH抗體誘導之TNF-
Figure 02_image009
分泌。重要的是，在例示性抗LAIR-1抗體ch47H1及Hz47H1.v4存在下，TNF-
Figure 02_image009
分泌之抑制以劑量依賴性方式經逆轉；而對照抗體無作用。
此等數據支持以下假設，即LAIR-1及膠原蛋白相互作用抑制FcR介導之原代人類DC活化，且抗LAIR-1抗體可能恢復此等細胞之活化。 實例12 抗LAIR-1抗體對膠原蛋白極化之原代人類骨髓細胞的影響
理論上，由於LAIR-1與膠原蛋白之相互作用，預期膠原蛋白極化之原代人類骨髓細胞活性將受到抑制。為了評估LAIR-1在膠原蛋白極化之骨髓細胞中的作用，在抗LAIR-1抗體不存在或存在下執行分析且測定由原代人類骨髓細胞產生之發炎細胞因子的量作為活化標記物。使用人類全單核細胞分離套組(Miltenyi)來純化來自PBMC之人類單核細胞。關於樹突狀細胞之產生，在含有重組人類50 ng/mL重組人類GM-CSF及50 ng/mL重組人類IL-4 (Peprotech)之X-VIVO™ 15培養基(Lonza)中培養經純化之單核細胞。關於巨噬細胞之產生，在含有50 ng/mL重組人類MCSF之X-VIVO™ 15培養基(Lonza)中培養經純化之單核細胞。培養細胞持續5-7天。在4℃下，用PBS中之5 µg/mL人類膠原蛋白1型(Millipore Sigma)塗佈96孔組織培養物處理之板(Corning)隔夜。用PBS洗滌板，接著添加細胞。在抗LAIR-1抗體ch47H1或抗KLH對照抗體(10 µg/mL)存在下，將5 × 10 4個樹突狀細胞或巨噬細胞添加至板中。在2-3天培育之後，收集細胞上清液且使用Luminex (ProcartaPlex系統；ThermoFisher Scientific)執行細胞因子/趨化因子分析。
如圖14所示，樹突狀細胞證明當在膠原蛋白存在下培育時，CCL3/MIP1α、巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)、粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)或IL-1
Figure 02_image011
分泌無變化。在抗LAIR-1抗體ch47H1存在下，此等代表性細胞因子/趨化因子之產生存在顯著增加。在巨噬細胞中觀察到相似結果。
在追蹤實驗中，如上文所述產生樹突狀細胞。在4℃下用PBS中各5 µg/mL之人類膠原蛋白1型(Millipore Sigma)、纖維連接蛋白(Millipore Sigma)、層連結蛋白(Millipore Sigma)塗佈96孔組織培養物處理之板(Corning)隔夜。在抗LAIR-1抗體ch47A1、ch47H1、ch62G10、ch108D10或抗KLH對照抗體(10 µg/mL)存在下，將5 × 10 4個樹突狀細胞添加至板中。在2-3天培育之後，收集細胞上清液且使用Luminex (ProcartaPlex系統；ThermoFisher Scientific)執行細胞因子/趨化因子分析。用抗LAIR-1抗體Hz47H1.v4建立相似實驗。
如圖15所示，在膠原蛋白存在下，抗LAIR-1抗體ch47A1、ch47H1、ch62G10及ch108D10以劑量依賴性方式誘導樹突狀細胞分泌CCL3/MIP1
Figure 02_image009
。在纖維連接蛋白或層連結蛋白存在下或在基質蛋白不存在下，無可偵測之CCL3/MIP1
Figure 02_image009
產生。如圖16所示，人類化Hz47H1.v4抗體產生與嵌合抗體ch47H1極相似之結果。在膠原蛋白存在下，Hz47H1.v4抗體以劑量依賴性方式誘導樹突狀細胞分泌CCL3/MIP1
Figure 02_image009
及CCL4/MIP1β。
總之，此等數據顯示膠原蛋白極化之骨髓細胞可由例示性抗LAIR-1抗體活化且此等經活化細胞產生發炎細胞因子/趨化因子。 實例13 抗LAIR-1抗體對同種異體混合淋巴細胞反應之影響
混合淋巴細胞反應(MLR)係用於研究MHC錯配之免疫細胞之間的相互作用之經典免疫學分析。藉由執行MLR分析來研究LAIR-1路徑在MHC錯配之免疫細胞混合物之背景中的作用。
如本文所述產生單核細胞源性樹突狀細胞。使用人類全T分離套組(Miltenyi)，自PBMC純化同種異體MHC錯配之人類T細胞。針對MLR相容性/不相容性及膠原蛋白反應性，對供體細胞進行預篩選。在4℃下用PBS中之5 µg/mL人類膠原蛋白1型(Millipore Sigma)塗佈96孔板隔夜。洗滌該等板且向各孔中添加2.5 × 10 4個樹突狀細胞及1 × 10 5個T細胞。在一些孔中添加抗LAIR-1抗體ch47A1、ch47H1、ch62G10或抗KLH對照抗體。在37℃下培育該等板持續3-4天。為了量測增生，以1 µCi/mL之濃度添加含有氚化胸苷( 3H-胸苷；Perkin-Elmer)之新鮮培養基。在額外隔夜培育之後，使用Harvester96™ (Tomtec)將細胞收集至過濾器上且在MicroBeta 2微板讀取儀(PerkinElmer)上對 3H-胸苷倂入計數。在相似條件下，但在抗LAIR-1抗體ch47H1及人類化Hz47H1.v4存在下，建立追蹤實驗。
如圖17所示，同種異體樹突狀細胞/T細胞對引發強烈增生反應。與膠原蛋白不存在下相比，增生反應在膠原蛋白存在下較弱(低大約50%增生)。抗LAIR-1抗體之存在以劑量依賴性方式增加增生。如圖18所示，在MLR分析中，抗LAIR-1抗體ch47H1及Hz47H1.v4產生相似結果。
進一步開發本文所述之MLR分析以評估在膠原蛋白存在下，LAIR1阻斷與PD-1阻斷之組合對DC-T細胞MLR之潛在協同效應。在此組實驗中，在單一劑量之(1)同型對照抗體、(2)Hz47H1.v4、(3)抗PD-1抗體派姆單抗或(4)與抗PD-1抗體(派姆單抗)組合之Hz47H1.v4存在下培育MLR。所有抗體均各自以5 µg/mL添加。如圖24所示，抗PD1抗體無作用，單獨Hz47H1.v4增強T細胞增生。兩種處理之組合進一步增加增生，超過單獨Hz47H1.v4。此等數據證明，在DC-T細胞MLR分析中，在膠原蛋白存在下，Hz47H1.v4及抗PD1抗體之組合協同起作用以促進T細胞增生。
此等結果顯示，LAIR-1與膠原蛋白之相互作用可抑制免疫細胞之活化，如活體外MLR分析中所證明，且例示性抗LAIR-1抗體可抑制此抑制。此等觀察結果支持以下觀點，即抗LAIR-1抗體可在LAIR-1-配位體相互作用受到抑制之微環境中增強免疫反應。此等數據亦顯示抗LAIR-1抗體能夠促進與免疫-檢查點抑制劑之協同效應，從而在LAIR-1-配位體相互作用受到抑制之微環境中增強免疫反應。 實例14 抗LAIR-1抗體對T細胞活化之影響
為了研究在膠原蛋白存在下LAIR1對T細胞活化之作用，在抗CD3抗體誘導之T細胞活化分析中評估抗LAIR1抗體(例如ch47H1及Hz47H1.v4)的效應。用水中之10 µg/mL來自小牛皮之膠原蛋白(Sigma)塗佈96孔Maxisorp (Nunc)板且在4℃下培育隔夜。使用人類全T細胞分離套組(Miltenyi)由PBMC製備人類T細胞。洗滌板，將抗CD3抗體純系OKT3 (Biolegend)在PBS中以一定濃度範圍塗佈於板上，且在37℃下培育持續3小時。洗滌板且在抗LAIR1抗體或抗KLH對照抗體(5 µg/mL)存在下將1 × 10 5個T細胞添加至含有10%熱滅活FBS (ThermoFisher Scientific)之RPMI 1640 (Corning)中。在37℃下培育該等板持續3天，收集細胞上清液，且使用Luminex (ProcartaPlex系統；ThermoFisher Scientific)或細胞因子分析套組(MesoScale Diagnostics)執行細胞因子分析。為了量測增生，添加含有氚化胸苷(3 H-胸苷；Perkin-Elmer)之新鮮培養基。在隔夜培育之後，使用Harvester96™ (Tomtec)將細胞收集至過濾器上，且在MicroBeta2微板讀取儀(PerkinElmer)上對 3H-胸苷倂入計數。
如圖19A中所示，抗CD3抗體刺激T細胞增生及IL-2產生。在抗LAIR1抗體ch47H1存在下，在一系列抗CD3抗體刺激下，T細胞增生及IL-2產生相對於對照抗體有所增加。如圖19B中所示，抗CD3抗體刺激T細胞增生及干擾素γ (IFN-γ)產生。在抗LAIR1抗體Hz47H1.v4存在下，在一系列抗CD3抗體刺激下，T細胞增生及IFN-γ產生相對於對照抗體有所增加。
此等結果顯示，LAIR-1與膠原蛋白之相互作用可在膠原蛋白存在下抑制T細胞之活化且本文所述之例示性抗LAIR-1抗體可抑制此抑制。此等觀察結果支持以下觀點，即抗LAIR-1抗體可在LAIR-1-配位體相互作用受到抑制之微環境中增強免疫反應，包括T細胞增生及細胞因子產生。 實例15 結合小鼠LAIR-1之抗體的產生及篩選
本文所述之例示性抗LAIR-1抗體結合人類LAIR-1及cyno LAIR-1，但不結合小鼠LAIR-1。在小鼠模型中之研究可需要特異性結合小鼠LAIR-1之抗體。
使用小鼠LAIR-1之片段作為免疫原來產生抗小鼠LAIR-1抗體。在哺乳動物細胞中產生及表現包含小鼠LAIR-1之片段(SEQ ID NO:149之aa 22-133)之重組構築體。用小鼠LAIR-1蛋白使大鼠免疫且加強數次以誘導高效價。自經免疫大鼠抽取血液且測定抗體效價。自已確定具有適當高抗體效價之經免疫大鼠的脾臟及淋巴結獲得淋巴細胞之單細胞懸浮液。藉由標準方法(例如，電融合)使淋巴細胞與鼠科動物骨髓瘤細胞融合。使細胞在含有HAT之選擇培養基中分散於96孔板中。
針對與本文所述之例示性抗人類LAIR-1抗體相似的結合及功能性特徵來篩選抗小鼠LAIR-1抗體。替代抗體可需要相似特徵。「替代抗體」一般係描述為與治療性抗體候選物(例如抗人類LAIR-1抗體)功能相當之抗體，同時特異性結合於在預期動物物種中表現的標靶同源物(例如小鼠LAIR-1)。
使用ELISA及FACS分析來篩選與小鼠LAIR-1結合之抗體。選擇例示性抗體43H2且將重鏈及輕鏈可變區選殖至小鼠IgG2a骨架(ch43H2)中。
使用Biacore系統(GE Healthcare LifeSciences)來量測經純化ch43H2與小鼠LAIR-1之結合親和力。結合數據在表15中示出。 表15
   小鼠LAIR-1
抗體 k 締合M -1s -1 k 解離s -1 K DM
ch43H2 5.3 × 10 5 5.7 × 10 -4 1.1 × 10 -9
對抗體43H2測序且重鏈可變區及輕鏈可變區胺基酸序列在本文中分別揭示為SEQ ID NO:131及SEQ ID NO:132。抗體43H2之CDR序列概述於表7中。 實例16 抗小鼠LAIR-1抗體對小鼠LAIR-1與LAIR-1配位體之間的相互作用之影響
為了檢查抗小鼠LAIR-1抗體43H2是否可能抑制或阻斷小鼠LAIR-1與膠原蛋白之結合，執行ELISA分析。在4℃下將小鼠膠原蛋白1型(BioRad)在PBS中以2 µg/mL塗佈於384孔MaxiSorp (Nunc)板上隔夜。用PBS/0.05% Tween® 20洗滌板且在室溫下用分析緩衝液(PBS/1% BSA)阻斷持續1小時。在室溫下用2 µg/mL小鼠LAIR-1-hFc (Sino Biological)預培育抗體43H2持續20分鐘，添加至板中，且在室溫下培育持續1小時。洗滌板且在室溫下用HRP結合之抗人類Fc第二試劑(Jackson ImmunoResearch)培育持續1小時。洗滌板且用TMB色原體溶液(Life Technologies)顯色持續5 min。在Spectramax板式讀取儀(Molecular Devices)上在650 nm下對該板讀數。
為了檢查抗小鼠LAIR-1抗體43H2是否可能抑制或阻斷小鼠LAIR-1與在細胞上表現之小鼠MARCO之結合，執行流式細胞術分析。使用標準方法用10 µg質體DNA轉染HEK-293T (ATCC)。在37℃下培育細胞持續2天且接著在染色緩衝液(PBS/1% BSA/0.1%疊氮化鈉)中洗滌。在室溫下用2 µg/mL小鼠LAIR-1-hFc (Sino Biological)預培育抗體43H2持續20分鐘。接著在室溫下使抗體-蛋白質混合物與1 × 10 5個細胞/孔一起培育持續1小時。用染色緩衝液洗滌細胞且在4℃下將Alexa Fluor 647結合之抗人類Fc第二試劑(Jackson ImmunoResearch)添加至細胞中持續30 min。在染色緩衝液中洗滌細胞且藉由在Intellicyt儀器(Sartorius)上進行流式細胞術來偵測信號。
如圖20所示，抗小鼠LAIR-1抗體43H2抑制小鼠LAIR-1-Fc與膠原蛋白之結合，而大鼠免疫球蛋白(IgG)無作用。同樣，抗小鼠LAIR-1抗體43H2以劑量依賴性方式抑制小鼠LAIR-1-Fc與在細胞上表現之MARCO之結合。相比之下，大鼠IgG無作用。 實例17 抗小鼠LAIR-1抗體對LAIR-1與LAIR-1配位體之間的相互作用之抑制
為了表徵43H2抑制LAIR-1與細胞外基質蛋白以及MARCO之間的相互作用之能力，執行報告細胞分析。
以與本文所述之人類及cyno LAIR-1報告細胞之產生相似的方式產生小鼠LAIR-1報告細胞。然而，小鼠LAIR-1之細胞外域與PILRβ之跨膜/細胞內域融合。當該嵌合受體藉由結合於配位體(例如，膠原蛋白)而經活化時，DAP12變得磷酸化且活化驅動GFP表現之NFAT反應性啟動子。
在4℃下用2 µg/mL小鼠膠原蛋白1型(YoProteins)、10 µg/mL小鼠膠原蛋白4型(Corning)或2 µg/mL重組人類MARCO-his蛋白(內部)塗佈96孔Maxisorp (Nunc)板隔夜。洗滌板，接著添加一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體43H2或抗KLH對照抗體。添加含有10%熱滅活FBS (Gibco)之80 µL RPMI 1640中的4 × 10 5個小鼠LAIR-1-PILRβ-GFP報告細胞且在37℃下培育板隔夜。藉由在LSRFortessa™儀器(BD Biosystems)上進行流式細胞術來量測GFP表現且藉由FlowJo軟體進行分析。在報告細胞上使用來自非特異性免疫球蛋白(陰性對照)及抗LAIR-1抗體(陽性對照，ThermoFisher Scientific)之活性量測值對陰性及陽性GFP信號進行閘控。
如圖21所示，當小鼠LAIR-1報告細胞與膠原蛋白1、膠原蛋白4或MARCO一起培育時，GFP表現係經誘導。抗LAIR-1抗體43H2以劑量依賴性方式抑制所有三種蛋白質之GFP表現，而對照抗體無作用。
執行另一研究來測試抗LAIR-1 43H2抗體抑制小鼠LAIR-1與由如本文所述之bEnd.3細胞產生之蛋白質之間的功能性相互作用之能力。執行上文所述之報告細胞分析的修改形式。使1 × 10 5個bEnd.3腫瘤細胞(ATCC)與4 × 10 5個小鼠LAIR-1-PILRβ-GFP報告細胞及一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體43H2或抗KLH對照抗體一起培育。用CellTrace Violet (Thermo)標記小鼠LAIR-1-PILRβ-GFP報告細胞以區分其與bEnd.3細胞。在37℃下培育板隔夜。藉由在Fortessa分析儀(BD)上進行流式細胞術來量測GFP表現。在報告細胞上使用來自非特異性免疫球蛋白(陰性對照)及抗LAIR-1抗體(陽性對照，ThermoFisher Scientific)之活性量測值對陰性及陽性GFP信號進行閘控。
如圖22所示，bEnd.3細胞誘導小鼠LAIR-1報告細胞中之GFP表現，證明至少一種功能性LAIR-1配位體(如膠原蛋白)之表現。抗LAIR-1抗體43H2以劑量依賴性方式誘導報告細胞中之GFP表現。
總之，此等結果證明抗小鼠LAIR-1抗體43H2具有與本文所述之例示性抗人類LAIR-1抗體相似的特徵。重要的是，抗體43H2看來成為未來小鼠研究之良好替代抗體。 實例18 抗人類MARCO抗體之產生及篩選
使用人類MARCO之細胞外域作為免疫原(SEQ ID NO:154之aa 79-520；R&D Systems)來產生抗MARCO抗體。用MARCO-ECD-His蛋白使小鼠免疫且加強數次以誘導高效價。自經免疫小鼠抽取血液且藉由ELISA及FACS測定抗體效價。自已確定具有適當高抗體效價之經免疫小鼠的脾臟及淋巴結獲得淋巴細胞之單細胞懸浮液。藉由標準方法(例如，電融合)使淋巴細胞與鼠科動物骨髓瘤細胞融合。使細胞在含有HAT之選擇培養基中分散於96孔板中。
使用ELISA、FACS及IHC分析來篩選與人類MARCO結合之抗體。選擇結合於人類MARCO但未結合於其他清道夫受體A類(SCARA)家族蛋白或膠原蛋白之抗體用於純化及進一步分析。 實例19 抗人類MARCO抗體之表徵
對代表性抗MARCO抗體6D8、10G4及15A3進行測序且重鏈可變區及輕鏈可變區胺基酸序列揭示於本文中且概述於表16中。 表16
抗體 重鏈可變區 輕鏈可變區
6D8 SEQ ID NO:160 SEQ ID NO:161
10G4 SEQ ID NO:162 SEQ ID NO:163
15A3 SEQ ID NO:164 SEQ ID NO:165
個別抗體之重鏈及輕鏈可變區CDR揭示於表8-10中且揭示為SEQ ID NO:178-224。
藉由流式細胞術來評估例示性抗MARCO抗體6D8、10G4及15A3與表現MARCO之細胞之結合。該等細胞包括穩定表現MARCO之721.221細胞(本文所述之721.221-MARCO)且使用標準方法用MARCO或其他清道夫受體家族成員蛋白(CD163L、MSR1及SCARA5)短暫轉染293T細胞。在PBS中洗滌721.221親本細胞、721.221-MARCO細胞、293T親本細胞、293T-CD163細胞、293T-MSR1細胞、293T-SCARA5細胞及293T-MARCO細胞(2 × 10 5個細胞/孔)，用Live/Dead Blue Fixable Dye (ThermoFisher Scientific)標記，在具有Fc Block™ (BD Biosciences)之染色緩衝液(PBS/2% FBS/0.1%疊氮化鈉)中洗滌，且在室溫下用2.5 µg/mL抗MARCO抗體6D8、10G4或15A3培育持續30分鐘。使用Alexa647標記之抗小鼠IgG第二抗體(Jackson ImmunoResearch)偵測結合。藉由在LSRFortessa™儀器(BD Biosciences)上進行流式細胞術且使用FlowJo軟體來分析細胞。在分析之前對活細胞進行閘控。計算由各子集中之抗體結合的活細胞之百分率(% mAb結合+)及平均螢光強度(MFI)。用單獨第二抗體測定非特異性背景染色。
如圖23所示，抗MARCO抗體6D8、10G4及15A3結合於721.221-MARCO細胞及293T-MARCO細胞。相比之下，該等抗體未結合於表現CD163L、MSR1或SCARA5之293T細胞或任一親本細胞株。此等數據證明此等抗MARCO抗體用於流式細胞術之效用及特異性。
接著，藉由免疫組織化學(IHC)來評估抗MARCO抗體6D8、10G4及15A3與表現MARCO之細胞之結合。該等細胞包括721.221-MARCO、721.221-COL17A1、親本721.221、293T-MARCO、293T-SCARA5、293T-COL13A1及親本293T。
關於293T轉染細胞，藉由離心使細胞集結成粒，在4℃下將細胞集結粒固定於10%福馬林中隔夜，包裝於Histogel™ (Richard-Allan Scientific)中，使用Leica組織處理器在石蠟中處理隔夜，且使用Leica HistoCore Arcadia包埋於不鏽鋼組織模具中。使用活檢打孔機來產生細胞集結粒組織微陣列，從中切割切片且準備載玻片。將抗MARCO抗體6D8、10G4及15A3 1:1稀釋於抗體稀釋劑(Biocare Medical)中且使用兩步小鼠HRP-聚合物偵測來執行IHC染色。用Diva Decloake預處理樣品且用intelliPATH FLX™過氧化物酶阻斷溶液及背景懲罰物(Biocare Medical)進行阻斷。添加抗體6D8、10G4及15A3且隨後添加intelliPATH™小鼠第二試劑、HRP第三試劑、DAB色原體及蘇木精複染劑(均來自Biocare Medical)。洗滌組織且添加上藍試劑(Ventana)。
使用Leica BOND RX全自動研究染色儀平台來分析721.221細胞。在bond原代抗體稀釋劑(Leica)中1:1稀釋或以10 µg/mL製備抗MARCO抗體6D8、10G4及15A3且用bond聚合物精製偵測套組(Leica)執行IHC染色。用Diva Decloaker預處理樣品且用intelliPATH FLX™過氧化物酶阻斷溶液進行阻斷。添加抗體6D8、10G4及15A3且隨後添加兔抗小鼠IgG第二試劑、抗兔Plot-HRP第三試劑、DAB Refine色原體及蘇木精複染劑。
如表17中所概述，在表現其他蛋白質(亦即，COL13A1、SCARA或COL17A1)之細胞中，所有三種抗MARCO抗體均對MARCO細胞特異性染色，而無可偵測信號。此等數據證明此等抗MARCO抗體純系用於IHC之效用及特異性。 表17
抗體 293T-轉染細胞 721.221穩定細胞株
COL13A1 SCARA MARCO 親本 COL17A1 MARCO
6D8 - - +++ - - +++
10G4 - - +++ - - +++
15A3 - - +++ - - +++
儘管為了清楚理解已藉由說明及實例相當詳細地描述了前述本發明，不應將該等描述及實例解釋為限制本發明之範圍。本文所述之本發明實施例意欲僅為例示性的，且熟習此項技術者將識別本文所述之特定程序的多種等效物。所有此類等效物均被視為在本發明之範圍內且由該等實施例覆蓋。
本文所引用之所有出版物、專利、專利申請案、網際網路網站及寄存編號/數據庫序列(包括聚核苷酸及多肽)出於所有目的由此以引用之方式整體倂入，其倂入程度就如同各個別出版物、專利、專利申請案、網際網路網站或寄存編號/數據庫序列特定地且個別地經指示以引用之方式如此倂入一般。
以下係該申請案中所揭示之序列。CDR序列在表1-10中作為SEQ ID NO:9-114及178-224列出。 預測信號序列加下劃線之人類LAIR-1胺基酸序列(SEQ ID NO:1) MSPHPTALLGLVLCLAQTIHTQEEDLPRPSISAEPGTVIPLGSHVTFVCRGPVGVQTFRLERESRSTYNDTEDVSQASPSESEARFRIDSVSEGNAGPYRCIYYKPPKWSEQSDYLELLVKETSGGPDSPDTEPGSSAGPTQRPSDNSHNEHAPASQGLKAEHLYILIGVSVVFLFCLLLLVLFCLHRQNQIKQGPPRSKDEEQKPQQRPDLAVDVLERTADKATVNGLPEKDRETDTSALAAGSSQEVTYAQLDHWALTQRTARAVSPQSTKPMAESITYAAVARH 無預測信號序列之人類LAIR-1胺基酸序列(SEQ ID NO:2) QEEDLPRPSISAEPGTVIPLGSHVTFVCRGPVGVQTFRLERESRSTYNDTEDVSQASPSESEARFRIDSVSEGNAGPYRCIYYKPPKWSEQSDYLELLVKETSGGPDSPDTEPGSSAGPTQRPSDNSHNEHAPASQGLKAEHLYILIGVSVVFLFCLLLLVLFCLHRQNQIKQGPPRSKDEEQKPQQRPDLAVDVLERTADKATVNGLPEKDRETDTSALAAGSSQEVTYAQLDHWALTQRTARAVSPQSTKPMAESITYAAVARH 人類LAIR-1細胞外域(aa 22-165) (SEQ ID NO:3) QEEDLPRPSISAEPGTVIPLGSHVTFVCRGPVGVQTFRLERESRSTYNDTEDVSQASPSESEARFRIDSVSEGNAGPYRCIYYKPPKWSEQSDYLELLVKETSGGPDSPDTEPGSSAGPTQRPSDNSHNEHAPASQGLKAEHLY 人類LAIR-1 Ig樣C2型域胺基酸序列(aa 29-117) (SEQ ID NO:4) PSISAEPGTVIPLGSHVTFVCRGPVGVQTFRLERESRSTYNDTEDVSQASPSESEARFRIDSVSEGNAGPYRCIYYKPPKWSEQSDYLE 預測信號序列加下劃線之Cyno LAIR-1胺基酸序列(SEQ ID NO:5) MSPHPTALLGLVLCLAQTIHAQEGPLPRPSISAEPGTVIPPGRPVTIVCRGPVGVDQFRLEREDRSKFNDTKDVSQASPSESEARFRIDSVSEGNAGHYRCLYVKSTRWSEHSDYLDLVVKETSGDTDSPVTEPDSSAGPTQRPSDNSHNEHAPASQGLSAEHLYILIGVSVVFLFCLLLLVLFFLHRQNQMKQGPPRSKDEEQKLQQRPDLAVDVLERTADKATVNGLPEKDRETDTSAPAAGSSQEVTYAQLDHWALTWRTAQAVSPQSTEPMAESSTYAAVARH  無預測信號序列之Cyno LAIR-1胺基酸序列(SEQ ID NO:6) QEGPLPRPSISAEPGTVIPPGRPVTIVCRGPVGVDQFRLEREDRSKFNDTKDVSQASPSESEARFRIDSVSEGNAGHYRCLYVKSTRWSEHSDYLDLVVKETSGDTDSPVTEPDSSAGPTQRPSDNSHNEHAPASQGLSAEHLYILIGVSVVFLFCLLLLVLFFLHRQNQMKQGPPRSKDEEQKLQQRPDLAVDVLERTADKATVNGLPEKDRETDTSAPAAGSSQEVTYAQLDHWALTWRTAQAVSPQSTEPMAESSTYAAVARH  Cyno LAIR-1細胞外域(aa 22-165)  (SEQ ID NO:7) QEGPLPRPSISAEPGTVIPPGRPVTIVCRGPVGVDQFRLEREDRSKFNDTKDVSQASPSESEARFRIDSVSEGNAGHYRCLYVKSTRWSEHSDYLDLVVKETSGDTDSPVTEPDSSAGPTQRPSDNSHNEHAPASQGLSAEH Cyno LAIR-1 Ig樣C2型域胺基酸序列(aa 29-117) (SEQ ID NO:8) EPGTVIPPGRPVTIVCRGPVGVDQFRLEREDRSKFNDTKDVSQASPSESEARFRIDSVSEGNAGHYRCLYVKSTRWSEHSDYLDLVVK  47A1重鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:115) EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAIHWVRQAPGKGLEWVARIRSKSTNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMVFLQMNNLKTEDTAMYYCVRENWYYYALDYWGQGTSVTVSS 47A1輕鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:116) DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASGNIHNYLTWYQQKQGKSPQVLVYNAKTLEDGVPSRFSGSESGTQYSLKINSLQPEDFGSYYCQHFWSTPFTFGSGTKLEIK 47H1重鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:117) EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNNNYATFYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTDDTAMYYCVRDRAGFFAYWGQGTPVTVSA 47H1輕鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:118) DIQMTQSPASQSASLGESVTITCLASQTIGTWLGWYRQKPGKSPQLLIYAATSLADGVPSRFSGSGSGTKFSFKISSLQAEDFVIYYCQQLYSTPLTFGSGTKLEIK Hz47H1.v4重鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:119) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNYNYATFYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRDRAGFFAYWGQGTTVTVSS Hz47H1.v4輕鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:120) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLGWYQQKPGKAPKLLIYAATSLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYSTPLTFGGGTKVEIK 57D12重鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:121) QVQLQQSGAELARPGASVNLSCRASGYSFTSFGISWVKQRTGQGLEWIGEIYPRSDNTFYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYFCARHFGSSSFDYWGQGTTLTVSS 57D12輕鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:122) ENVLTQSPPIMAASLGQKVTMTCSASSSVSSIYFHWYQQKSGTSPKPLIHRASNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSVEAEDDATYYCQQWSGYPLTFGGGTKLEIK 61H4重鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:123) EVQLQQSGPEVLKPGASVKISCKASGYTFTDYYYMNWVKQSHGKSLEWIGYIYPNNGATSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARDGYSSNYYTMDYWGQGTSVTVSS 61H4輕鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:124) DVQMIQSPSSLSASLGDIVTMTCQASQGTSINLNWFQQKPGKAPKLLIYGASNLEDGVPSRFSGSRYGTDFTLTISSLEDEDMATYFCLQHTYLPYTFGGGTKLEIK 62G10重鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:125) EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCATSGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNNNFATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGPYFDYWGQGTTLTVSS 62G10輕鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:126) DIQMTQSPASQSASLGESVTITCLASQTIGTWLAWYQQKPGKSPQLLIYAATSLADGVPSRFSGSGSGTKFSFKISNLQAEDFVTYYCQQLYSTPYTFGGGTKLEIK Hz62G10.v1重鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:127) EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNNNFATYYADSVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGPYFDYWGQGTLVTVSS Hz62G10.v1輕鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:128) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYSTPYTFGGGTKVEIK 108D10重鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:129) EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNNNYATYYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRDRYGGAMAYWGQGTSVTVSS 108D10輕鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:130) DIQMTQSSSSFSVSLGDRVTITCKASEDIYNRLAWYQQKPGNVPRLLISSATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTLSLTSLQSEDVATYYCQQYWTIPYTFGGGTKLEIK 43H2重鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:131) EVQLVESGGGLVQPGRSLKVSCAASGFTFSNYGIHWIRQAPTKGLEWVASISPSGRSTYFRDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQLDSLRSEDTATYYCATGINYSSFDYWGQGVMVTVSS 43H2輕鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:132) DIVMTQSPTSMSISVGDRVTMNCKASQNVGSHVDWYQQKTGQSPKLLISTASNRYTGVPDRFTGSGSGTDFTFTINNMQTEDLAVYYCMQSNSYPPTFGGGTKLELK 信號序列加下劃線之Hz47H1.v4重鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:133) mdmrvpaqllgllllwlrgarcEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNYNYATFYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRDRAGFFAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 無信號序列之Hz47H1.v4重鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:134) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNYNYATFYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRDRAGFFAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 信號序列加下劃線之Hz47H1.v4輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:135) mdmrvpaqllgllllwlrgarcDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLGWYQQKPGKAPKLLIYAATSLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYSTPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 無信號序列之Hz47H1.v4輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:136) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLGWYQQKPGKAPKLLIYAATSLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYSTPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 信號序列加下劃線之Hz62G10.v1重鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:137) mdmrvpaqllgllllwlrgarcEVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNNNFATYYADSVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGPYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 無信號序列之Hz62G10.v1重鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:138) EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKNNNFATYYADSVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGPYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 信號序列加下劃線之Hz62G10.v1輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:139) mdmrvpaqllgllllwlrgarcDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 無信號序列之Hz62G10.v1輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:140) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 人類IgG1恆定區- CH1、鉸鏈、CH2及CH3 (SEQ ID NO:141) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 人類IgG1恆定區E233A/L235A (SEQ ID NO:142) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 人類IgG1恆定區L234A/L235A (SEQ ID NO:143) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 人類IgG1恆定區L234A/L235A/P329G  (SEQ ID NO:144) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 人類IgG1恆定區N297G (SEQ ID NO:145) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 人類IgG1恆定區N297G/H310A (SEQ ID NO:146) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLAQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 人類κ輕鏈恆定區(SEQ ID NO:147) RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 人類λ輕鏈恆定區(SEQ ID NO:148) GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 預測信號序列加下劃線之小鼠LAIR-1胺基酸序列(SEQ ID NO:149) MSLHPVILLVLVLCLGWKINTQEGSLPDITIFPNSSLMISQGTFVTVVCSYSDKHDLYNMVRLEKDGSTFMEKSTEPYKTEDEFEIGPVNETITGHYSCIYSKGITWSERSKTLELKVIKENVIQTPAPGPTSDTSWLKTYSIYIFTVVSVIFLLCLSALLFCFLRHRQKKQGLPNNKRQQQRPEERLNLATNGLEMTPDIVADDRLPEDRWTETWTPVAGDLQEVTYIQLDHHSLTQRAVGAVTSQSTDMAESSTYAAIIRH 無預測信號序列之小鼠LAIR-1胺基酸序列(SEQ ID NO:150) QEGSLPDITIFPNSSLMISQGTFVTVVCSYSDKHDLYNMVRLEKDGSTFMEKSTEPYKTEDEFEIGPVNETITGHYSCIYSKGITWSERSKTLELKVIKENVIQTPAPGPTSDTSWLKTYSIYIFTVVSVIFLLCLSALLFCFLRHRQKKQGLPNNKRQQQRPEERLNLATNGLEMTPDIVADDRLPEDRWTETWTPVAGDLQEVTYIQLDHHSLTQRAVGAVTSQSTDMAESSTYAAIIRH 小鼠LAIR-1細胞外域(aa 22-144) (SEQ ID NO:151) QEGSLPDITIFPNSSLMISQGTFVTVVCSYSDKHDLYNMVRLEKDGSTFMEKSTEPYKTEDEFEIGPVNETITGHYSCIYSKGITWSERSKTLELKVIKENVIQTPAPGPTSDTSWLKTYSIY 小鼠LAIR-1 Ig樣C2型域胺基酸序列(aa 27-114) (SEQ ID NO:152) PDITIFPNSSLMISQGTFVTVVCSYSDKHDLYNMVRLEKDGSTFMEKSTEPYKTEDEFEIGPVNETITGHYSCIYSKGITWSERSKTL 六組胺酸肽標籤(SEQ ID NO:153) HHHHHH 人類MARCO (SEQ ID NO:154) MRNKKILKEDELLSETQQAAFHQIAMEPFEINVPKPKRRNGVNFSLAVVVIYLILLTAGAGLLVVQVLNLQARLRVLEMYFLNDTLAAEDSPSFSLLQSAHPGEHLAQGASRLQVLQAQLTWVRVSHEHLLQRVDNFTQNPGMFRIKGEQGAPGLQGHKGAMGMPGAPGPPGPPAEKGAKGAMGRDGATGPSGPQGPPGVKGEAGLQGPQGAPGKQGATGTPGPQGEKGSKGDGGLIGPKGETGTKGEKGDLGLPGSKGDRGMKGDAGVMGPPGAQGSKGDFGRPGPPGLAGFPGAKGDQGQPGLQGVPGPPGAVGHPGAKGEPGSAGSPGRAGLPGSPGSPGATGLKGSKGDTGLQGQQGRKGESGVPGPAGVKGEQGSPGLAGPKGAPGQAGQKGDQGVKGSSGEQGVKGEKGERGENSVSVRIVGSSNRGRAEVYYSGTWGTICDDEWQNSDAIVFCRMLGYSKGRALYKVGAGTGQIWLDNVQCRGTESTLWSCTKNSWGHHDCSHEEDAGVECSV 人類MARCO細胞外域(aa 65-520) (SEQ ID NO:155) VQVLNLQARLRVLEMYFLNDTLAAEDSPSFSLLQSAHPGEHLAQGASRLQVLQAQLTWVRVSHEHLLQRVDNFTQNPGMFRIKGEQGAPGLQGHKGAMGMPGAPGPPGPPAEKGAKGAMGRDGATGPSGPQGPPGVKGEAGLQGPQGAPGKQGATGTPGPQGEKGSKGDGGLIGPKGETGTKGEKGDLGLPGSKGDRGMKGDAGVMGPPGAQGSKGDFGRPGPPGLAGFPGAKGDQGQPGLQGVPGPPGAVGHPGAKGEPGSAGSPGRAGLPGSPGSPGATGLKGSKGDTGLQGQQGRKGESGVPGPAGVKGEQGSPGLAGPKGAPGQAGQKGDQGVKGSSGEQGVKGEKGERGENSVSVRIVGSSNRGRAEVYYSGTWGTICDDEWQNSDAIVFCRMLGYSKGRALYKVGAGTGQIWLDNVQCRGTESTLWSCTKNSWGHHDCSHEEDAGVECSV 人類MARCO膠原蛋白樣域(aa 147-419) (SEQ ID NO:156) KGEQGAPGLQGHKGAMGMPGAPGPPGPPAEKGAKGAMGRDGATGPSGPQGPPGVKGEAGLQGPQGAPGKQGATGTPGPQGEKGSKGDGGLIGPKGETGTKGEKGDLGLPGSKGDRGMKGDAGVMGPPGAQGSKGDFGRPGPPGLAGFPGAKGDQGQPGLQGVPGPPGAVGHPGAKGEPGSAGSPGRAGLPGSPGSPGATGLKGSKGDTGLQGQQGRKGESGVPGPAGVKGEQGSPGLAGPKGAPGQAGQKGDQGVKGSSGEQGVKGEKGERGE 人類MARCO SRCR域(aa 424-519) (SEQ ID NO:157) VRIVGSSNRGRAEVYYSGTWGTICDDEWQNSDAIVFCRMLGYSKGRALYKVGAGTGQIWLDNVQCRGTESTLWSCTKNSWGHHDCSHEEDAGVECS 人類IgG1恆定區L234F/L235E/P331G (SEQ ID NO:158) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAGIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 人類IgG1恆定區L234A/L235A/P331G (SEQ ID NO:159) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAGIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 6D8重鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:160) QVQLKESGPGLVAPSQSLSIACTVSGFSLTNYAISWVRQPPGKGLEWLGVIWTGGGTNYNSTLKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYNCARNSGDWYFDVWGPGTTVTVSS 6D8輕鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:161) DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPHLLIYWASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYDYPPTFGSGTKLEIK 10G4重鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:162) QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLSSYPISWVRQPPGKGLEWLGIIWTGGGTNYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCASQNWDVNSALDYWGQGTSVTVSS 10G4輕鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:163) DIQMTQSPASLSVSVGETVTITCRASENIYSNLAWYQQKQGKSPQLLVYTATNLADGVPSRFSGSGSGTQYSLRINRLQSEDFGNYYCQHFWNAPWTFGGGTKLEIK 15A3重鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:164) EIQLQQSGPELVKPGASVKVSCKASGYSFTDYNMYWVKQSHGKSLEWIGYIDPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAFMHLNSLTSEDSAVYYCARLRSPYDYDRGDYVMDYWGQGTSVTVSS 15A3輕鏈可變區胺基酸序列(SEQ ID NO:165) DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGYTYMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPLTFGAGTKLELK 信號序列加下劃線之6D8重鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:166) MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCQVQLKESGPGLVAPSQSLSIACTVSGFSLTNYAISWVRQPPGKGLEWLGVIWTGGGTNYNSTLKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYNCARNSGDWYFDVWGPGTTVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK 無信號序列之6D8重鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:167) QVQLKESGPGLVAPSQSLSIACTVSGFSLTNYAISWVRQPPGKGLEWLGVIWTGGGTNYNSTLKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYNCARNSGDWYFDVWGPGTTVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK 信號序列加下劃線之6D8輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:168) MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPHLLIYWASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYDYPPTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 無信號序列之6D8輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:169) DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPHLLIYWASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYDYPPTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 信號序列加下劃線之10G4重鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:170) MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLSSYPISWVRQPPGKGLEWLGIIWTGGGTNYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCASQNWDVNSALDYWGQGTSVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK 無信號序列之10G4重鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:171) QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLSSYPISWVRQPPGKGLEWLGIIWTGGGTNYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCASQNWDVNSALDYWGQGTSVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK 信號序列加下劃線之10G4輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:172) MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIQMTQSPASLSVSVGETVTITCRASENIYSNLAWYQQKQGKSPQLLVYTATNLADGVPSRFSGSGSGTQYSLRINRLQSEDFGNYYCQHFWNAPWTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 無信號序列之10G4輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:173) DIQMTQSPASLSVSVGETVTITCRASENIYSNLAWYQQKQGKSPQLLVYTATNLADGVPSRFSGSGSGTQYSLRINRLQSEDFGNYYCQHFWNAPWTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 信號序列加下劃線之15A3重鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:174) MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCEIQLQQSGPELVKPGASVKVSCKASGYSFTDYNMYWVKQSHGKSLEWIGYIDPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAFMHLNSLTSEDSAVYYCARLRSPYDYDRGDYVMDYWGQGTSVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK 無信號序列之15A3重鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:175) EIQLQQSGPELVKPGASVKVSCKASGYSFTDYNMYWVKQSHGKSLEWIGYIDPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAFMHLNSLTSEDSAVYYCARLRSPYDYDRGDYVMDYWGQGTSVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK 信號序列加下劃線之15A3輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:176) MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGYTYMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 無信號序列之15A3輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO:177) DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGYTYMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 預測信號序列加下劃線之人類LAIR-2胺基酸序列(SEQ ID NO:225) MSPHLTALLGLVLCLAQTIHTQEGALPRPSISAEPGTVISPGSHVTFMCRGPVGVQTFRLEREDRAKYKDSYNVFRLGPSESEARFHIDSVSEGNAGLYRCLYYKPPGWSEHSDFLELLVKESSGGPDSPDTEPGSSAGTVPGTEASGFDAP 無預測信號序列之人類LAIR-2胺基酸序列(SEQ ID NO:226) QEGALPRPSISAEPGTVISPGSHVTFMCRGPVGVQTFRLEREDRAKYKDSYNVFRLGPSESEARFHIDSVSEGNAGLYRCLYYKPPGWSEHSDFLELLVKESSGGPDSPDTEPGSSAGTVPGTEASGFDAP 人類LAIR-2胺基酸序列Ig樣C2型域(aa 29-177) (SEQ ID NO:227) PSISAEPGTVISPGSHVTFMCRGPVGVQTFRLEREDRAKYKDSYNVFRLGPSESEARFHIDSVSEGNAGLYRCLYYKPPGWSEHSDFLE
圖1. LAIR-1配位體之表徵。用1 µg/mL人類膠原蛋白1型、1 µg/mL人類膠原蛋白4型、2 µg/mL重組人類MARCO-his蛋白、1 µg/mL重組人類COLEC12蛋白、2 µg/mL重組MBL蛋白、2 µg/mL重組SP-D蛋白或3 µg/mL C1蛋白塗佈96孔Maxisorp板。將人類LAIR-1-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告細胞或cyno LAIR-1-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告基因添加至經塗佈之板中。藉由流式細胞術量測GFP表現且使用FlowJo軟體進行分析。*** = p ＜ 0.001 圖2. LAIR-1-Fc及LAIR-2-Fc與細胞表現之配位體的結合。使親本721.221細胞(白條)或表現MARCO (黑條)或COL17A1 (灰條)之721.221細胞與10 µg/mL人類LAIR-1-Fc及LAIR-2-Fc蛋白混合，接著用PE標記之抗Fc第二抗體偵測結合。藉由流式細胞術量測LAIR-1-Fc及LAIR-2-Fc蛋白與細胞之結合且使用FlowJo軟體進行分析。 圖3. 抗LAIR-1抗體與表現LAIR-1之細胞的結合。用一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體ch47H1、Hz47H1.v4或對照抗KLH抗體培育人類LAIR1-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告細胞、cyno LAIR-1-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告細胞或人類LAIR-1b-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告細胞。藉由流式細胞術量測GFP表現且使用FlowJo軟體進行分析。 圖4. 抗LAIR-1抗體與原代人類免疫細胞之結合。用經標記抗體之混合液對PBMC染色以區分不同的免疫細胞類型。用抗LAIR-1抗體ch47H1培育經標記細胞。藉由流式細胞術量測LAIR-1陽性細胞之百分率且使用FlowJo軟體進行分析。 圖5. 抗LAIR-1抗體對LAIR-1與LAIR-1配位體之間的相互作用之抑制。用5 µg/mL人類膠原蛋白1型塗佈96孔Maxisorp板。將一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體及抗KLH對照抗體添加至板中：ch47H1、Hz47H1.v4、ch57D12、ch62G10、Hz62G10.v1、抗KLH抗體。將1 µg/mL經生物素標記之人類LAIR-1-Fc蛋白或cyno LAIR-1-Fc蛋白添加至板中。用HRP結合之卵白素培育板。用TMB色原體溶液產生信號且在Spectramax板式讀取儀上在650 nM下量測結合信號。 圖6. 抗LAIR-1抗體對LAIR-1與LAIR-1配位體之間的相互作用之抑制。用1 µg/mL人類膠原蛋白1型、1 µg/mL人類膠原蛋白4型或2 µg/mL重組人類MARCO-his蛋白塗佈96孔Maxisorp板。將一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體添加至板中：ch47H1、ch62G10、ch47A1、ch108D10、ch57D12及ch61H4。將人類LAIR1-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告細胞添加至板中。藉由流式細胞術量測GFP表現且使用FlowJo軟體進行分析。 圖7. 抗LAIR-1抗體對LAIR-1與LAIR-1配位體之間的相互作用之抑制。用1 µg/mL人類膠原蛋白1型、1 µg/mL人類膠原蛋白4型、2 µg/mL重組人類MARCO-his蛋白、1 µg/mL人類COLEC12、2 µg/mL MBL、2 µg/mL SP-D或3 µg/mL C1複合物塗佈96孔Maxisorp板。將一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體添加至板中：ch47H1、Hz47H1.v4、ch47A1、ch108D10及抗KLH抗體。將人類LAIR1-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告細胞添加至板中。藉由流式細胞術量測GFP表現且使用FlowJo軟體進行分析。 圖8. 抗LAIR-1抗體對LAIR-1與LAIR-1配位體之間的相互作用之抑制。用1 µg/mL人類膠原蛋白1型、1 µg/mL人類膠原蛋白4型或2 µg/mL重組人類MARCO-his蛋白塗佈96孔Maxisorp板。將一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體添加至板中：ch47H1、Hz47H1.v4、ch62G10、Hz62G10.v1、ch57D12及抗KLH抗體。將人類LAIR1-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告細胞或cyno LAIR1-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告細胞添加至板中。藉由流式細胞術量測GFP表現且使用FlowJo軟體進行分析。 圖9. 抗LAIR-1抗體對LAIR-1與LAIR-1配位體之間的相互作用之抑制。用人類LAIR1-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告細胞或cyno LAIR1-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告細胞培育bEnd.3細胞。將一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體添加至板中：ch47H1、Hz47H1.v4、ch62G10及抗KLH抗體。藉由流式細胞術量測GFP表現且使用FlowJo軟體進行分析。 圖10. 抗LAIR-1抗體對LAIR-1與LAIR-1配位體之間的相互作用之抑制。用高密度聚合膠原蛋白塗佈板。將人類LAIR1-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告細胞或cyno LAIR1-CD3
Figure 02_image001
-NFAT-GFP報告細胞添加至板中。將一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體添加至板中：ch47H1、Hz47H1.v4、ch62G10、Hz62G10.v1、ch57D12及抗KLH抗體。藉由流式細胞術量測GFP表現且使用FlowJo軟體進行分析。 圖11. 抗LAIR-1抗體對單核細胞功能之影響。用單獨5 µg/mL抗KLH抗體或抗KLH抗體及5 µg/mL人類MARCO之組合塗佈96孔Maxisorp板。將THP1-Dual NF-
Figure 02_image003
B-SEAP報告細胞或THP1-LAIR-1-KO-Dual NF-
Figure 02_image003
B-SEAP報告細胞添加至板中。在一些樣品中，將抗LAIR-1抗體ch47H1、ch62G10及ch47A1 (5 µg/mL)添加至板中。使用Quanti-Blue SEAP受質且在620 nm下讀取吸光度來量測報告細胞活性。* = p ＜ 0.05 圖12. 抗LAIR-1抗體對單核細胞功能之影響。用單獨5 µg/mL抗KLH抗體或抗KLH抗體及1 µg/mL膠原蛋白之組合塗佈96孔Maxisorp板。將THP1-Dual NF-
Figure 02_image005
B-SEAP報告細胞添加至板中。在一些樣品中，將一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體ch47H1、Hz47H1.v4或抗KLH對照抗體添加至板中。使用Quanti-Blue SEAP受質且在620 nm下讀取吸光度來量測報告細胞活性。 圖13. 抗LAIR-1抗體對樹突狀細胞FcR活化之影響。在5 µg/mL人類膠原蛋白1型存在或不存在下用5 µg/mL抗KLH抗體塗佈96孔Maxisorp板。將單核細胞源性樹突狀細胞添加至板中。在一些樣品中，將一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體ch47H、Hz47H1.v4或抗KLH對照抗體添加至板中。收集上清液且使用Luminex量測TNF-α產生。 圖14. 抗LAIR-1抗體對原代人類骨髓細胞活化之影響。用5 µg/mL人類膠原蛋白1型塗佈96孔Maxisorp板。將單核細胞源性樹突狀細胞或巨噬細胞添加至板中。將抗LAIR-1抗體ch47H1或抗KLH對照抗體(10 µg/mL)添加至板中。收集上清液且使用Luminex量測細胞因子/趨化因子產生。* = p ＜ 0.05  ** = p ＜ 0.01  *** = p ＜ 0.001 圖15. 抗LAIR-1抗體對樹突狀細胞之影響。用5 µg/mL人類膠原蛋白1型、5 µg/mL纖維連接蛋白或5 µg/mL層連結蛋白塗佈96孔Maxisorp板。將單核細胞源性樹突狀細胞添加至板中。將一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體ch47H1、ch62G10、ch108D10、ch47A1或抗KLH抗體添加至板中。收集上清液且使用Luminex量測MIPα/CCL3產生。 圖16. 抗LAIR-1抗體對樹突狀細胞之影響。用5 µg/mL人類膠原蛋白1型塗佈96孔Maxisorp板。將單核細胞源性樹突狀細胞添加至板中。將一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體hz47H1.v4或抗KLH抗體添加至板中。收集上清液且使用Luminex量測分泌之MIPα/CCL3及MIPβ/CCL4之水準。 圖17. 抗LAIR-1抗體對MLR分析之影響。用5 µg/mL人類膠原蛋白1型塗佈96孔板。將樹突狀細胞及同種異體T細胞添加至板中。在一些樣品中，將一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體ch47H1、ch62G10、ch47A1或抗KLH對照抗體添加至板中。3-4天後，以1 µCi/mL之濃度添加含氚化胸苷之新鮮培養基。在隔夜培育之後，將細胞收集至過濾器上且在MicroBeta2微板讀取儀上對3 H-胸苷倂入計數。 圖18. 抗LAIR-1抗體對MLR分析之影響。用5 µg/mL人類膠原蛋白1型塗佈96孔板。將樹突狀細胞及同種異體T細胞添加至板中。將一定濃度範圍之抗LAIR-1抗體ch47H1、Hz47H1.v4或抗KLH對照抗體添加至板中。3-4天後，添加濃度為1 µCi/mL之含氚化胸苷之新鮮培養基。在隔夜培育之後，將細胞收集至過濾器上且在MicroBeta2微板讀取儀上對3 H-胸苷倂入計數。 圖19A-19B. 抗LAIR-1抗體對T細胞活化之影響。用10 µg/mL來自小牛皮之膠原蛋白塗佈96孔板。隨後將一定濃度範圍之抗CD3抗體添加至板中。將具有抗LAIR-1抗體ch47H1或Hz47H1.v4或抗KLH對照抗體之T細胞添加至板中。3-4天後，收集上清液用於細胞因子分析。將濃度為1 µCi/mL之含氚化胸苷之新鮮培養基添加至板中。在隔夜培育之後，將細胞收集至過濾器上且在MicroBeta2微板讀取儀上對 3H-胸苷倂入計數。 圖20. 抗小鼠LAIR-1抗體對小鼠LAIR-1與LAIR-1配位體之間的相互作用之影響。用2 µg/mL小鼠膠原蛋白1型塗佈384孔板。用小鼠LAIR-1-hFc蛋白培育抗體43H2或對照抗體且添加至板中。添加HRP標記之抗人類Fc第二抗體。添加TMB色原體溶液且在Spectramax板式讀取儀上在650 nm下對該等板進行讀數。 圖21. 抗小鼠LAIR-1抗體對小鼠LAIR-1與LAIR-1配位體之間的相互作用之影響。用2 µg/mL小鼠膠原蛋白1型、10 µg/mL小鼠膠原蛋白4型或2 µg/mL人類MARCO-his塗佈96孔板。將小鼠-LAIR-1-PILRβ-GFP報告細胞與一定濃度範圍之抗體43H2或對照抗體一起添加至板中。藉由流式細胞術量測GFP表現且使用FlowJo軟體進行分析。 圖22. 抗小鼠LAIR-1抗體對小鼠LAIR-1與LAIR-1配位體之間的相互作用之影響。將bEnd.3細胞添加至板中。將小鼠-LAIR-1-PILRβ-GFP報告細胞與一定濃度範圍之抗體43H2或對照抗體一起添加至板中。藉由流式細胞術量測GFP表現且使用FlowJo軟體進行分析。 圖23. 抗MARCO抗體與MARCO表現細胞之結合。用人類MARCO穩定轉染721.221細胞。用CD163L、MSR1或SCARA5短暫地轉染293T細胞。將721.221親本細胞、721.221-MARCO細胞、293T親本細胞、293T-CD163L細胞、293T-MSR1細胞及293T-SCARA5細胞添加至板中。將抗MARCO抗體6D8、10G4及15A3添加至板中。將Alexa647標記之抗小鼠IgG第二抗體添加至板中。藉由流式細胞術量測陽性結合且使用FlowJo軟體進行分析。 圖24. 在MLR分析中抗LAIR-1抗體及抗PD1抗體對T細胞增生之協同效應。用人類膠原蛋白1型塗佈96孔板。將樹突狀細胞及同種異體T細胞添加至板中。將Hz47H1.v4、派姆單抗、與派姆單抗組合之Hz47H1.v4或抗KLH對照抗體添加至板中。藉由3 H-胸苷倂入量測T細胞增生。 

          <![CDATA[<110> 美商恩格姆生物製藥公司(NGM BIOPHARMACEUTICALS, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> LAIR-1結合劑及其使用方法]]>
          <![CDATA[<130> 47702-0095TW1]]>
          <![CDATA[<140> TW 110122557]]>
          <![CDATA[<141> 2021-06-21]]>
          <![CDATA[<150> 63/122,877]]>
          <![CDATA[<151> 2020-12-08]]>
          <![CDATA[<150> 63/042,299]]>
          <![CDATA[<151> 2020-06-22]]>
          <![CDATA[<160> 227   ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn 3.5版]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 287]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Met Ser Pro His Pro Thr Ala Leu Leu Gly Leu Val Leu Cys Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gln Thr Ile His Thr Gln Glu Glu Asp Leu Pro Arg Pro Ser Ile Ser 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Pro Gly Thr Val Ile Pro Leu Gly Ser His Val Thr Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Cys Arg Gly Pro Val Gly Val Gln Thr Phe Arg Leu Glu Arg Glu Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Ser Thr Tyr Asn Asp Thr Glu Asp Val Ser Gln Ala Ser Pro Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Ser Glu Ala Arg Phe Arg Ile Asp Ser Val Ser Glu Gly Asn Ala 
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Tyr Arg Cys Ile Tyr Tyr Lys Pro Pro Lys Trp Ser Glu Gln 
                      100                 105                 110         
          Ser Asp Tyr Leu Glu Leu Leu Val Lys Glu Thr Ser Gly Gly Pro Asp 
                  115                 120                 125             
          Ser Pro Asp Thr Glu Pro Gly Ser Ser Ala Gly Pro Thr Gln Arg Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Asp Asn Ser His Asn Glu His Ala Pro Ala Ser Gln Gly Leu Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Glu His Leu Tyr Ile Leu Ile Gly Val Ser Val Val Phe Leu Phe 
                          165                 170                 175     
          Cys Leu Leu Leu Leu Val Leu Phe Cys Leu His Arg Gln Asn Gln Ile 
                      180                 185                 190         
          Lys Gln Gly Pro Pro Arg Ser Lys Asp Glu Glu Gln Lys Pro Gln Gln 
                  195                 200                 205             
          Arg Pro Asp Leu Ala Val Asp Val Leu Glu Arg Thr Ala Asp Lys Ala 
              210                 215                 220                 
          Thr Val Asn Gly Leu Pro Glu Lys Asp Arg Glu Thr Asp Thr Ser Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ala Ala Gly Ser Ser Gln Glu Val Thr Tyr Ala Gln Leu Asp His 
                          245                 250                 255     
          Trp Ala Leu Thr Gln Arg Thr Ala Arg Ala Val Ser Pro Gln Ser Thr 
                      260                 265                 270         
          Lys Pro Met Ala Glu Ser Ile Thr Tyr Ala Ala Val Ala Arg His 
                  275                 280                 285         
          <![CDATA[<210> 2]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Gln Glu Glu Asp Leu Pro Arg Pro Ser Ile Ser Ala Glu Pro Gly Thr 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Pro Leu Gly Ser His Val Thr Phe Val Cys Arg Gly Pro Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Gln Thr Phe Arg Leu Glu Arg Glu Ser Arg Ser Thr Tyr Asn 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Glu Asp Val Ser Gln Ala Ser Pro Ser Glu Ser Glu Ala Arg 
              50                  55                  60                  
          Phe Arg Ile Asp Ser Val Ser Glu Gly Asn Ala Gly Pro Tyr Arg Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Tyr Tyr Lys Pro Pro Lys Trp Ser Glu Gln Ser Asp Tyr Leu Glu 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Val Lys Glu Thr Ser Gly Gly Pro Asp Ser Pro Asp Thr Glu 
                      100                 105                 110         
          Pro Gly Ser Ser Ala Gly Pro Thr Gln Arg Pro Ser Asp Asn Ser His 
                  115                 120                 125             
          Asn Glu His Ala Pro Ala Ser Gln Gly Leu Lys Ala Glu His Leu Tyr 
              130                 135                 140                 
          Ile Leu Ile Gly Val Ser Val Val Phe Leu Phe Cys Leu Leu Leu Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Val Leu Phe Cys Leu His Arg Gln Asn Gln Ile Lys Gln Gly Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Arg Ser Lys Asp Glu Glu Gln Lys Pro Gln Gln Arg Pro Asp Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Val Leu Glu Arg Thr Ala Asp Lys Ala Thr Val Asn Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Glu Lys Asp Arg Glu Thr Asp Thr Ser Ala Leu Ala Ala Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gln Glu Val Thr Tyr Ala Gln Leu Asp His Trp Ala Leu Thr Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Thr Ala Arg Ala Val Ser Pro Gln Ser Thr Lys Pro Met Ala Glu 
                          245                 250                 255     
          Ser Ile Thr Tyr Ala Ala Val Ala Arg His 
                      260                 265     
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 3]]>
          Gln Glu Glu Asp Leu Pro Arg Pro Ser Ile Ser Ala Glu Pro Gly Thr 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Pro Leu Gly Ser His Val Thr Phe Val Cys Arg Gly Pro Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Gln Thr Phe Arg Leu Glu Arg Glu Ser Arg Ser Thr Tyr Asn 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Glu Asp Val Ser Gln Ala Ser Pro Ser Glu Ser Glu Ala Arg 
              50                  55                  60                  
          Phe Arg Ile Asp Ser Val Ser Glu Gly Asn Ala Gly Pro Tyr Arg Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Tyr Tyr Lys Pro Pro Lys Trp Ser Glu Gln Ser Asp Tyr Leu Glu 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Val Lys Glu Thr Ser Gly Gly Pro Asp Ser Pro Asp Thr Glu 
                      100                 105                 110         
          Pro Gly Ser Ser Ala Gly Pro Thr Gln Arg Pro Ser Asp Asn Ser His 
                  115                 120                 125             
          Asn Glu His Ala Pro Ala Ser Gln Gly Leu Lys Ala Glu His Leu Tyr 
              130                 135                 140                 
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 89]]>
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          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Pro Ser Ile Ser Ala Glu Pro Gly Thr Val Ile Pro Leu Gly Ser His 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Phe Val Cys Arg Gly Pro Val Gly Val Gln Thr Phe Arg Leu 
                      20                  25                  30          
          Glu Arg Glu Ser Arg Ser Thr Tyr Asn Asp Thr Glu Asp Val Ser Gln 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Pro Ser Glu Ser Glu Ala Arg Phe Arg Ile Asp Ser Val Ser 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Asn Ala Gly Pro Tyr Arg Cys Ile Tyr Tyr Lys Pro Pro Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Trp Ser Glu Gln Ser Asp Tyr Leu Glu 
                          85                  
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 287]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 食蟹獼猴(Macaca fascicularis)]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Met Ser Pro His Pro Thr Ala Leu Leu Gly Leu Val Leu Cys Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gln Thr Ile His Ala Gln Glu Gly Pro Leu Pro Arg Pro Ser Ile Ser 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Pro Gly Thr Val Ile Pro Pro Gly Arg Pro Val Thr Ile Val 
                  35                  40                  45              
          Cys Arg Gly Pro Val Gly Val Asp Gln Phe Arg Leu Glu Arg Glu Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Ser Lys Phe Asn Asp Thr Lys Asp Val Ser Gln Ala Ser Pro Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Ser Glu Ala Arg Phe Arg Ile Asp Ser Val Ser Glu Gly Asn Ala 
                          85                  90                  95      
          Gly His Tyr Arg Cys Leu Tyr Val Lys Ser Thr Arg Trp Ser Glu His 
                      100                 105                 110         
          Ser Asp Tyr Leu Asp Leu Val Val Lys Glu Thr Ser Gly Asp Thr Asp 
                  115                 120                 125             
          Ser Pro Val Thr Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Pro Thr Gln Arg Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Asp Asn Ser His Asn Glu His Ala Pro Ala Ser Gln Gly Leu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Glu His Leu Tyr Ile Leu Ile Gly Val Ser Val Val Phe Leu Phe 
                          165                 170                 175     
          Cys Leu Leu Leu Leu Val Leu Phe Phe Leu His Arg Gln Asn Gln Met 
                      180                 185                 190         
          Lys Gln Gly Pro Pro Arg Ser Lys Asp Glu Glu Gln Lys Leu Gln Gln 
                  195                 200                 205             
          Arg Pro Asp Leu Ala Val Asp Val Leu Glu Arg Thr Ala Asp Lys Ala 
              210                 215                 220                 
          Thr Val Asn Gly Leu Pro Glu Lys Asp Arg Glu Thr Asp Thr Ser Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Ala Gly Ser Ser Gln Glu Val Thr Tyr Ala Gln Leu Asp His 
                          245                 250                 255     
          Trp Ala Leu Thr Trp Arg Thr Ala Gln Ala Val Ser Pro Gln Ser Thr 
                      260                 265                 270         
          Glu Pro Met Ala Glu Ser Ser Thr Tyr Ala Ala Val Ala Arg His 
                  275                 280                 285         
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 266]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 食蟹獼猴(Macaca fascicularis)]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Gln Glu Gly Pro Leu Pro Arg Pro Ser Ile Ser Ala Glu Pro Gly Thr 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Pro Pro Gly Arg Pro Val Thr Ile Val Cys Arg Gly Pro Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Asp Gln Phe Arg Leu Glu Arg Glu Asp Arg Ser Lys Phe Asn 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Lys Asp Val Ser Gln Ala Ser Pro Ser Glu Ser Glu Ala Arg 
              50                  55                  60                  
          Phe Arg Ile Asp Ser Val Ser Glu Gly Asn Ala Gly His Tyr Arg Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Val Lys Ser Thr Arg Trp Ser Glu His Ser Asp Tyr Leu Asp 
                          85                  90                  95      
          Leu Val Val Lys Glu Thr Ser Gly Asp Thr Asp Ser Pro Val Thr Glu 
                      100                 105                 110         
          Pro Asp Ser Ser Ala Gly Pro Thr Gln Arg Pro Ser Asp Asn Ser His 
                  115                 120                 125             
          Asn Glu His Ala Pro Ala Ser Gln Gly Leu Ser Ala Glu His Leu Tyr 
              130                 135                 140                 
          Ile Leu Ile Gly Val Ser Val Val Phe Leu Phe Cys Leu Leu Leu Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Val Leu Phe Phe Leu His Arg Gln Asn Gln Met Lys Gln Gly Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Arg Ser Lys Asp Glu Glu Gln Lys Leu Gln Gln Arg Pro Asp Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Val Leu Glu Arg Thr Ala Asp Lys Ala Thr Val Asn Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Glu Lys Asp Arg Glu Thr Asp Thr Ser Ala Pro Ala Ala Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gln Glu Val Thr Tyr Ala Gln Leu Asp His Trp Ala Leu Thr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Thr Ala Gln Ala Val Ser Pro Gln Ser Thr Glu Pro Met Ala Glu 
                          245                 250                 255     
          Ser Ser Thr Tyr Ala Ala Val Ala Arg His 
                      260                 265     
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 142]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 食蟹獼猴(Macaca fascicularis)]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Gln Glu Gly Pro Leu Pro Arg Pro Ser Ile Ser Ala Glu Pro Gly Thr 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Pro Pro Gly Arg Pro Val Thr Ile Val Cys Arg Gly Pro Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Asp Gln Phe Arg Leu Glu Arg Glu Asp Arg Ser Lys Phe Asn 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Lys Asp Val Ser Gln Ala Ser Pro Ser Glu Ser Glu Ala Arg 
              50                  55                  60                  
          Phe Arg Ile Asp Ser Val Ser Glu Gly Asn Ala Gly His Tyr Arg Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Val Lys Ser Thr Arg Trp Ser Glu His Ser Asp Tyr Leu Asp 
                          85                  90                  95      
          Leu Val Val Lys Glu Thr Ser Gly Asp Thr Asp Ser Pro Val Thr Glu 
                      100                 105                 110         
          Pro Asp Ser Ser Ala Gly Pro Thr Gln Arg Pro Ser Asp Asn Ser His 
                  115                 120                 125             
          Asn Glu His Ala Pro Ala Ser Gln Gly Leu Ser Ala Glu His 
              130                 135                 140         
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 88]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 食蟹獼猴(Macaca fascicularis)]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Glu Pro Gly Thr Val Ile Pro Pro Gly Arg Pro Val Thr Ile Val Cys 
          1               5                   10                  15      
          Arg Gly Pro Val Gly Val Asp Gln Phe Arg Leu Glu Arg Glu Asp Arg 
                      20                  25                  30          
          Ser Lys Phe Asn Asp Thr Lys Asp Val Ser Gln Ala Ser Pro Ser Glu 
                  35                  40                  45              
          Ser Glu Ala Arg Phe Arg Ile Asp Ser Val Ser Glu Gly Asn Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          His Tyr Arg Cys Leu Tyr Val Lys Ser Thr Arg Trp Ser Glu His Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Tyr Leu Asp Leu Val Val Lys 
                          85              
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Ile His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Arg Ile Arg Ser Lys Ser Thr Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Asp 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Glu Asn Trp Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Thr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Asn Ala Lys Thr Leu Glu Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Arg Ser Lys Ser Thr Asn Tyr Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Arg Ile Arg Ser Lys Ser Thr Asn Tyr Ala Thr Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Thr Tyr Ala Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Asn Thr Tyr Ala Ile His 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Thr Asn Tyr Ala Thr Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Val Arg Glu Asn Trp Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 22]]>
          His Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Val Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Glu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Phe 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn Ala Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Asp 
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Asp Arg Ala Gly Phe Phe Ala Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Gly 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 
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          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala Thr Phe 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Ile Asn Ala Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Asn Ile Asn Ala Met Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Trp Val Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala Thr Phe 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Val Arg Asp Arg Ala Gly Phe Phe Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Gly Thr Trp Leu Gly Trp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 40]]>
          Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Leu 
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          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Arg Ile Arg Thr Lys Asn Tyr Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Asp 
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Ala Ala Thr Ser Leu Ala Glu 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Arg Thr Lys Asn Tyr Asn Tyr Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Arg Ile Arg Thr Lys Asn Tyr Asn Tyr Ala Thr Phe 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Trp Val Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Tyr Asn Tyr Ala Thr Phe 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Phe Gly Ile Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Glu Ile Tyr Pro Arg Ser Asp Asn Thr Phe Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 48]]>
          His Phe Gly Ser Ser Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ile Tyr Phe His 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Gln Gln Trp Ser Gly Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Tyr Pro Arg Ser Asp Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Glu Ile Tyr Pro Arg Ser Asp Asn Thr Phe 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Ser Phe Gly Ile Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Thr Ser Phe Gly Ile Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Trp Ile Gly Glu Ile Tyr Pro Arg Ser Asp Asn Thr Phe 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Ala Arg His Phe Gly Ser Ser Ser Phe Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Ser Ser Ile Tyr Phe His Trp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Pro Leu Ile His Arg Ala Ser Asn Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Gln Gln Trp Ser Gly Tyr Pro Leu 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Tyr Met Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Tyr Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Asp Gly Tyr Ser Ser Asn Tyr Tyr Thr Met Asp Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Gln Ala Ser Gln Gly Thr Ser Ile Asn Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Gly Ala Ser Asn Leu Glu Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Leu Gln His Thr Tyr Leu Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Tyr Pro Asn Asn Gly Ala 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Tyr Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Ala Thr Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Asp Tyr Tyr Tyr Met Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Thr Asp Tyr Tyr Tyr Met Asn 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Ala Thr Ser 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Ser Asn Tyr Tyr Thr Met Asp 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Ser Ile Asn Leu Asn Trp Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Leu Gln His Thr Tyr Leu Pro Tyr 
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Phe Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Asp 
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr 
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          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Arg Thr Lys Asn Asn Asn Phe Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Phe Ala Thr Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Trp Val Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Phe Ala Thr Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Val Arg Gly Pro Tyr Phe Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Gly Thr Trp Leu Ala Trp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Asp 
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Asp Arg Tyr Gly Gly Ala Met Ala Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Ser Ala Thr Ser Leu Glu Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Gln Gln Tyr Trp Thr Ile Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Trp Val Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Val Arg Asp Arg Tyr Gly Gly Ala Met Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 96]]>
          Tyr Asn Arg Leu Ala Trp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 97]]>
          Leu Leu Ile Ser Ser Ala Thr Ser Leu Glu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 98]]>
          Gln Gln Tyr Trp Thr Ile Pro Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 99]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Ile His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Ser Ile Ser Pro Ser Gly Arg Ser Thr Tyr Phe Arg Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Gly Ile Asn Tyr Ser Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ser His Val Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Thr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 104]]>
          Met Gln Ser Asn Ser Tyr Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Ser Pro Ser Gly Arg Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Ser Ile Ser Pro Ser Gly Arg Ser Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Asn Tyr Gly Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Ser Asn Tyr Gly Ile His 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Trp Val Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Arg Ser Thr Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Ala Thr Gly Ile Asn Tyr Ser Ser Phe Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Gly Ser His Val Asp Trp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Leu Leu Ile Ser Thr Ala Ser Asn Arg Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Met Gln Ser Asn Ser Tyr Pro Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Thr Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 
          65                  70                  75                  80  
          Val Phe Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Glu Asn Trp Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Val Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Glu Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Asp Arg Ala Gly Phe Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Pro Val Thr Val Ser Ala 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Val Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Tyr Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Asp Arg Ala Gly Phe Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Asn Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Tyr Pro Arg Ser Asp Asn Thr Phe Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Phe Gly Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ile Met Ala Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ile 
                      20                  25                  30          
          Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Pro Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile His Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Glu Asp Asp Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Tyr Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Leu Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys 
              50                  55                  60                  
          Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Ser Asn Tyr Tyr Thr Met Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Thr Ser Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Thr Tyr Leu Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Phe Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Asn Leu Gln Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Val Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Phe Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Glu Ser Met 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Asp Arg Tyr Gly Gly Ala Met Ala Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Val Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Leu Thr Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Ile Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Thr Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Arg Ser Thr Tyr Phe Arg Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Gly Ile Asn Tyr Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val 
                      100                 105                 110         
          Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Met Ser Ile Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Met Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ser His 
                      20                  25                  30          
          Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Asn Asn Met Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser Asn Ser Tyr Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 471]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
                  35                  40                  45              
          Phe Thr Phe Asn Ile Asn Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Tyr Asn Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr 
                      100                 105                 110         
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Arg Ala Gly Phe Phe 
                  115                 120                 125             
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
                          165                 170                 175     
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                      180                 185                 190         
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
              210                 215                 220                 
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      260                 265                 270         
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                  275                 280                 285             
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              290                 295                 300                 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                          325                 330                 335     
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
                  355                 360                 365             
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 
              370                 375                 380                 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          405                 410                 415     
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                      420                 425                 430         
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                  435                 440                 445             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              450                 455                 460                 
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
          465                 470     
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Tyr Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Asp Arg Ala Gly Phe Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210> 135]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser 
                  35                  40                  45              
          Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
              50                  55                  60                  
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Glu Gly Val 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                      100                 105                 110         
          Leu Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
              130                 135                 140                 
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                  195                 200                 205             
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
          225                 230                 235     
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 469]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
                  35                  40                  45              
          Phe Thr Phe Asn Ile Asn Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr 
                      100                 105                 110         
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr 
                  115                 120                 125             
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
                          165                 170                 175     
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                      180                 185                 190         
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 
              210                 215                 220                 
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 
                          245                 250                 255     
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
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          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  275                 280                 285             
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              290                 295                 300                 
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          325                 330                 335     
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                      340                 345                 350         
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              370                 375                 380                 
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          405                 410                 415     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                      420                 425                 430         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  435                 440                 445             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              450                 455                 460                 
          Leu Ser Pro Gly Lys 
          465                 
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Phe Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 236]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 139]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser 
                  35                  40                  45              
          Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
              50                  55                  60                  
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                      100                 105                 110         
          Leu Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
              130                 135                 140                 
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                  195                 200                 205             
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
          225                 230                 235     
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 140]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 141]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 142]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 143]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 144]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          Ala Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 
              50                  55                  60                  
          Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 263]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠屬(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Met Ser Leu His Pro Val Ile Leu Leu Val Leu Val Leu Cys Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Trp Lys Ile Asn Thr Gln Glu Gly Ser Leu Pro Asp Ile Thr Ile Phe 
                      20                  25                  30          
          Pro Asn Ser Ser Leu Met Ile Ser Gln Gly Thr Phe Val Thr Val Val 
                  35                  40                  45              
          Cys Ser Tyr Ser Asp Lys His Asp Leu Tyr Asn Met Val Arg Leu Glu 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Gly Ser Thr Phe Met Glu Lys Ser Thr Glu Pro Tyr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Phe Glu Ile Gly Pro Val Asn Glu Thr Ile Thr Gly His 
                          85                  90                  95      
          Tyr Ser Cys Ile Tyr Ser Lys Gly Ile Thr Trp Ser Glu Arg Ser Lys 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Glu Leu Lys Val Ile Lys Glu Asn Val Ile Gln Thr Pro Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Gly Pro Thr Ser Asp Thr Ser Trp Leu Lys Thr Tyr Ser Ile Tyr 
              130                 135                 140                 
          Ile Phe Thr Val Val Ser Val Ile Phe Leu Leu Cys Leu Ser Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Phe Cys Phe Leu Arg His Arg Gln Lys Lys Gln Gly Leu Pro Asn 
                          165                 170                 175     
          Asn Lys Arg Gln Gln Gln Arg Pro Glu Glu Arg Leu Asn Leu Ala Thr 
                      180                 185                 190         
          Asn Gly Leu Glu Met Thr Pro Asp Ile Val Ala Asp Asp Arg Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Arg Trp Thr Glu Thr Trp Thr Pro Val Ala Gly Asp Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Glu Val Thr Tyr Ile Gln Leu Asp His His Ser Leu Thr Gln Arg Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Gly Ala Val Thr Ser Gln Ser Thr Asp Met Ala Glu Ser Ser Thr 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ala Ala Ile Ile Arg His 
                      260             
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 242]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠屬(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Gln Glu Gly Ser Leu Pro Asp Ile Thr Ile Phe Pro Asn Ser Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Met Ile Ser Gln Gly Thr Phe Val Thr Val Val Cys Ser Tyr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Lys His Asp Leu Tyr Asn Met Val Arg Leu Glu Lys Asp Gly Ser Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Met Glu Lys Ser Thr Glu Pro Tyr Lys Thr Glu Asp Glu Phe Glu 
              50                  55                  60                  
          Ile Gly Pro Val Asn Glu Thr Ile Thr Gly His Tyr Ser Cys Ile Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Lys Gly Ile Thr Trp Ser Glu Arg Ser Lys Thr Leu Glu Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Val Ile Lys Glu Asn Val Ile Gln Thr Pro Ala Pro Gly Pro Thr Ser 
                      100                 105                 110         
          Asp Thr Ser Trp Leu Lys Thr Tyr Ser Ile Tyr Ile Phe Thr Val Val 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Ile Phe Leu Leu Cys Leu Ser Ala Leu Leu Phe Cys Phe Leu 
              130                 135                 140                 
          Arg His Arg Gln Lys Lys Gln Gly Leu Pro Asn Asn Lys Arg Gln Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Pro Glu Glu Arg Leu Asn Leu Ala Thr Asn Gly Leu Glu Met 
                          165                 170                 175     
          Thr Pro Asp Ile Val Ala Asp Asp Arg Leu Pro Glu Asp Arg Trp Thr 
                      180                 185                 190         
          Glu Thr Trp Thr Pro Val Ala Gly Asp Leu Gln Glu Val Thr Tyr Ile 
                  195                 200                 205             
          Gln Leu Asp His His Ser Leu Thr Gln Arg Ala Val Gly Ala Val Thr 
              210                 215                 220                 
          Ser Gln Ser Thr Asp Met Ala Glu Ser Ser Thr Tyr Ala Ala Ile Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Arg His 
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠屬(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Gln Glu Gly Ser Leu Pro Asp Ile Thr Ile Phe Pro Asn Ser Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Met Ile Ser Gln Gly Thr Phe Val Thr Val Val Cys Ser Tyr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Lys His Asp Leu Tyr Asn Met Val Arg Leu Glu Lys Asp Gly Ser Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Met Glu Lys Ser Thr Glu Pro Tyr Lys Thr Glu Asp Glu Phe Glu 
              50                  55                  60                  
          Ile Gly Pro Val Asn Glu Thr Ile Thr Gly His Tyr Ser Cys Ile Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Lys Gly Ile Thr Trp Ser Glu Arg Ser Lys Thr Leu Glu Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Val Ile Lys Glu Asn Val Ile Gln Thr Pro Ala Pro Gly Pro Thr Ser 
                      100                 105                 110         
          Asp Thr Ser Trp Leu Lys Thr Tyr Ser Ile Tyr 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 88]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠屬(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Pro Asp Ile Thr Ile Phe Pro Asn Ser Ser Leu Met Ile Ser Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Phe Val Thr Val Val Cys Ser Tyr Ser Asp Lys His Asp Leu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Val Arg Leu Glu Lys Asp Gly Ser Thr Phe Met Glu Lys Ser 
                  35                  40                  45              
          Thr Glu Pro Tyr Lys Thr Glu Asp Glu Phe Glu Ile Gly Pro Val Asn 
              50                  55                  60                  
          Glu Thr Ile Thr Gly His Tyr Ser Cys Ile Tyr Ser Lys Gly Ile Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Trp Ser Glu Arg Ser Lys Thr Leu 
                          85              
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                6xHis標籤
          <![CDATA[<400> 153]]>
          His His His His His His 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 520]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Met Arg Asn Lys Lys Ile Leu Lys Glu Asp Glu Leu Leu Ser Glu Thr 
          1               5                   10                  15      
          Gln Gln Ala Ala Phe His Gln Ile Ala Met Glu Pro Phe Glu Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Pro Lys Pro Lys Arg Arg Asn Gly Val Asn Phe Ser Leu Ala Val 
                  35                  40                  45              
          Val Val Ile Tyr Leu Ile Leu Leu Thr Ala Gly Ala Gly Leu Leu Val 
              50                  55                  60                  
          Val Gln Val Leu Asn Leu Gln Ala Arg Leu Arg Val Leu Glu Met Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Leu Asn Asp Thr Leu Ala Ala Glu Asp Ser Pro Ser Phe Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Ser Ala His Pro Gly Glu His Leu Ala Gln Gly Ala Ser Arg 
                      100                 105                 110         
          Leu Gln Val Leu Gln Ala Gln Leu Thr Trp Val Arg Val Ser His Glu 
                  115                 120                 125             
          His Leu Leu Gln Arg Val Asp Asn Phe Thr Gln Asn Pro Gly Met Phe 
              130                 135                 140                 
          Arg Ile Lys Gly Glu Gln Gly Ala Pro Gly Leu Gln Gly His Lys Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Met Gly Met Pro Gly Ala Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ala Glu 
                          165                 170                 175     
          Lys Gly Ala Lys Gly Ala Met Gly Arg Asp Gly Ala Thr Gly Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Val Lys Gly Glu Ala Gly Leu Gln Gly 
                  195                 200                 205             
          Pro Gln Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly Thr Pro Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gln Gly Glu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Gly Gly Leu Ile Gly Pro Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Glu Thr Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Asp Leu Gly Leu Pro Gly 
                          245                 250                 255     
          Ser Lys Gly Asp Arg Gly Met Lys Gly Asp Ala Gly Val Met Gly Pro 
                      260                 265                 270         
          Pro Gly Ala Gln Gly Ser Lys Gly Asp Phe Gly Arg Pro Gly Pro Pro 
                  275                 280                 285             
          Gly Leu Ala Gly Phe Pro Gly Ala Lys Gly Asp Gln Gly Gln Pro Gly 
              290                 295                 300                 
          Leu Gln Gly Val Pro Gly Pro Pro Gly Ala Val Gly His Pro Gly Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Gly Glu Pro Gly Ser Ala Gly Ser Pro Gly Arg Ala Gly Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Ala Thr Gly Leu Lys Gly Ser Lys Gly 
                      340                 345                 350         
          Asp Thr Gly Leu Gln Gly Gln Gln Gly Arg Lys Gly Glu Ser Gly Val 
                  355                 360                 365             
          Pro Gly Pro Ala Gly Val Lys Gly Glu Gln Gly Ser Pro Gly Leu Ala 
              370                 375                 380                 
          Gly Pro Lys Gly Ala Pro Gly Gln Ala Gly Gln Lys Gly Asp Gln Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Gly Ser Ser Gly Glu Gln Gly Val Lys Gly Glu Lys Gly Glu 
                          405                 410                 415     
          Arg Gly Glu Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly Ser Ser Asn Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Arg Ala Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp 
                  435                 440                 445             
          Asp Glu Trp Gln Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys Arg Met Leu Gly 
              450                 455                 460                 
          Tyr Ser Lys Gly Arg Ala Leu Tyr Lys Val Gly Ala Gly Thr Gly Gln 
          465                 470                 475                 480 
          Ile Trp Leu Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp 
                          485                 490                 495     
          Ser Cys Thr Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys Ser His Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Asp Ala Gly Val Glu Cys Ser Val 
                  515                 520 
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 456]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Val Gln Val Leu Asn Leu Gln Ala Arg Leu Arg Val Leu Glu Met Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Leu Asn Asp Thr Leu Ala Ala Glu Asp Ser Pro Ser Phe Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Leu Gln Ser Ala His Pro Gly Glu His Leu Ala Gln Gly Ala Ser Arg 
                  35                  40                  45              
          Leu Gln Val Leu Gln Ala Gln Leu Thr Trp Val Arg Val Ser His Glu 
              50                  55                  60                  
          His Leu Leu Gln Arg Val Asp Asn Phe Thr Gln Asn Pro Gly Met Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Ile Lys Gly Glu Gln Gly Ala Pro Gly Leu Gln Gly His Lys Gly 
                          85                  90                  95      
          Ala Met Gly Met Pro Gly Ala Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ala Glu 
                      100                 105                 110         
          Lys Gly Ala Lys Gly Ala Met Gly Arg Asp Gly Ala Thr Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Val Lys Gly Glu Ala Gly Leu Gln Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Gln Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly Thr Pro Gly Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Gly Glu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Gly Gly Leu Ile Gly Pro Lys 
                          165                 170                 175     
          Gly Glu Thr Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Asp Leu Gly Leu Pro Gly 
                      180                 185                 190         
          Ser Lys Gly Asp Arg Gly Met Lys Gly Asp Ala Gly Val Met Gly Pro 
                  195                 200                 205             
          Pro Gly Ala Gln Gly Ser Lys Gly Asp Phe Gly Arg Pro Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Ala Gly Phe Pro Gly Ala Lys Gly Asp Gln Gly Gln Pro Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gln Gly Val Pro Gly Pro Pro Gly Ala Val Gly His Pro Gly Ala 
                          245                 250                 255     
          Lys Gly Glu Pro Gly Ser Ala Gly Ser Pro Gly Arg Ala Gly Leu Pro 
                      260                 265                 270         
          Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Ala Thr Gly Leu Lys Gly Ser Lys Gly 
                  275                 280                 285             
          Asp Thr Gly Leu Gln Gly Gln Gln Gly Arg Lys Gly Glu Ser Gly Val 
              290                 295                 300                 
          Pro Gly Pro Ala Gly Val Lys Gly Glu Gln Gly Ser Pro Gly Leu Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Pro Lys Gly Ala Pro Gly Gln Ala Gly Gln Lys Gly Asp Gln Gly 
                          325                 330                 335     
          Val Lys Gly Ser Ser Gly Glu Gln Gly Val Lys Gly Glu Lys Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Arg Gly Glu Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly Ser Ser Asn Arg 
                  355                 360                 365             
          Gly Arg Ala Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp 
              370                 375                 380                 
          Asp Glu Trp Gln Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys Arg Met Leu Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Tyr Ser Lys Gly Arg Ala Leu Tyr Lys Val Gly Ala Gly Thr Gly Gln 
                          405                 410                 415     
          Ile Trp Leu Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp 
                      420                 425                 430         
          Ser Cys Thr Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys Ser His Glu Glu 
                  435                 440                 445             
          Asp Ala Gly Val Glu Cys Ser Val 
              450                 455     
          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 273]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 156]]>
          Lys Gly Glu Gln Gly Ala Pro Gly Leu Gln Gly His Lys Gly Ala Met 
          1               5                   10                  15      
          Gly Met Pro Gly Ala Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ala Glu Lys Gly 
                      20                  25                  30          
          Ala Lys Gly Ala Met Gly Arg Asp Gly Ala Thr Gly Pro Ser Gly Pro 
                  35                  40                  45              
          Gln Gly Pro Pro Gly Val Lys Gly Glu Ala Gly Leu Gln Gly Pro Gln 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly Thr Pro Gly Pro Gln Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Gly Gly Leu Ile Gly Pro Lys Gly Glu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Asp Leu Gly Leu Pro Gly Ser Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Asp Arg Gly Met Lys Gly Asp Ala Gly Val Met Gly Pro Pro Gly 
                  115                 120                 125             
          Ala Gln Gly Ser Lys Gly Asp Phe Gly Arg Pro Gly Pro Pro Gly Leu 
              130                 135                 140                 
          Ala Gly Phe Pro Gly Ala Lys Gly Asp Gln Gly Gln Pro Gly Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Pro Gly Pro Pro Gly Ala Val Gly His Pro Gly Ala Lys Gly 
                          165                 170                 175     
          Glu Pro Gly Ser Ala Gly Ser Pro Gly Arg Ala Gly Leu Pro Gly Ser 
                      180                 185                 190         
          Pro Gly Ser Pro Gly Ala Thr Gly Leu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Thr 
                  195                 200                 205             
          Gly Leu Gln Gly Gln Gln Gly Arg Lys Gly Glu Ser Gly Val Pro Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Ala Gly Val Lys Gly Glu Gln Gly Ser Pro Gly Leu Ala Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Gly Ala Pro Gly Gln Ala Gly Gln Lys Gly Asp Gln Gly Val Lys 
                          245                 250                 255     
          Gly Ser Ser Gly Glu Gln Gly Val Lys Gly Glu Lys Gly Glu Arg Gly 
                      260                 265                 270         
          Glu 
          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<211> 96]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 157]]>
          Val Arg Ile Val Gly Ser Ser Asn Arg Gly Arg Ala Glu Val Tyr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Glu Trp Gln Asn Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Lys Gly Arg Ala Leu 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Val Gly Ala Gly Thr Gly Gln Ile Trp Leu Asp Asn Val Gln 
              50                  55                  60                  
          Cys Arg Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp Ser Cys Thr Lys Asn Ser Trp 
          65                  70                  75                  80  
          Gly His His Asp Cys Ser His Glu Glu Asp Ala Gly Val Glu Cys Ser 
                          85                  90                  95      
          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 158]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Gly Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 159]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 159]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Gly Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 160]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Ala Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Thr Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Asn Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asn Ser Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Pro Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 161]]>
          Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Asp Tyr Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 162]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Pro Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Ser Gln Asn Trp Asp Val Asn Ser Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 163]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Thr Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Arg Ile Asn Arg Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Asn Ala Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 125]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 164]]>
          Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Tyr Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr Asp Arg Gly Asp Tyr Val Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 469]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 166]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Ala Cys Thr Val Ser Gly 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Asn Ser Thr Leu Lys Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser 
                          85                  90                  95      
          Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr 
                      100                 105                 110         
          Ala Arg Tyr Asn Cys Ala Arg Asn Ser Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val 
                  115                 120                 125             
          Trp Gly Pro Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe 
                      180                 185                 190         
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala 
              210                 215                 220                 
          His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala 
                          245                 250                 255     
          Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val 
                      260                 265                 270         
          Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  275                 280                 285             
          Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val 
              290                 295                 300                 
          Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met 
                          325                 330                 335     
          Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala 
                      340                 345                 350         
          Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln 
              370                 375                 380                 
          Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr 
                          405                 410                 415     
          Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu 
                      420                 425                 430         
          Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser 
                  435                 440                 445             
          Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Arg Thr Pro Gly Lys 
          465                 
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 167]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Ala Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Thr Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Asn Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asn Ser Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Pro Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser 
                          245                 250                 255     
          Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln 
                  275                 280                 285             
          Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met 
                  355                 360                 365             
          Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn 
                          405                 410                 415     
          Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 242]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 168]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Val Ser Val Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr 
              50                  55                  60                  
          Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro His Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Tyr Pro Pro Thr Phe Gly Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val 
          145                 150                 155                 160 
          Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp 
                          165                 170                 175     
          Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr 
                      180                 185                 190         
          Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr 
                  195                 200                 205             
          Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala 
              210                 215                 220                 
          Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Cys 
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro His Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Asp Tyr Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 471]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Pro Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Ile Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser 
                          85                  90                  95      
          Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr 
                      100                 105                 110         
          Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala Ser Gln Asn Trp Asp Val Asn Ser Ala Leu 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu 
                          165                 170                 175     
          Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His 
                      180                 185                 190         
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn 
              210                 215                 220                 
          Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro 
                          245                 250                 255     
          Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys 
                      260                 265                 270         
          Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val 
                  275                 280                 285             
          Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp 
                          325                 330                 335     
          Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu 
                      340                 345                 350         
          Gly Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg 
                  355                 360                 365             
          Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys 
              370                 375                 380                 
          Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys 
                          405                 410                 415     
          Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser 
                      420                 425                 430         
          Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser 
                  435                 440                 445             
          Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser 
              450                 455                 460                 
          Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
          465                 470     
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 171]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Pro Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Ser Gln Asn Trp Asp Val Asn Ser Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr 
                  275                 280                 285             
          Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu Arg 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys 
                          405                 410                 415     
          Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu 
                      420                 425                 430         
          Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 236]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Val Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Pro Gln Leu Leu Val Tyr Thr Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Arg 
                          85                  90                  95      
          Ile Asn Arg Leu Gln Ser Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His 
                      100                 105                 110         
          Phe Trp Asn Ala Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu 
                          165                 170                 175     
          Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr 
                  195                 200                 205             
          Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
          225                 230                 235     
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 173]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Thr Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Arg Ile Asn Arg Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Asn Ala Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr 
                      180                 185                 190         
          Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 477]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 174]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Asn Met Tyr Trp Val Lys Gln Ser His Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Ser Thr Ala Phe Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr Asp 
                  115                 120                 125             
          Arg Gly Asp Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val 
                          165                 170                 175     
          Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu 
                  195                 200                 205             
          Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser 
              210                 215                 220                 
          Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro 
                          245                 250                 255     
          Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile 
                      260                 265                 270         
          Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile 
                  275                 280                 285             
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln 
              290                 295                 300                 
          Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu 
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys 
                      340                 345                 350         
          Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys 
                  355                 360                 365             
          Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
                      420                 425                 430         
          Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val 
                  435                 440                 445             
          Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn 
              450                 455                 460                 
          His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
          465                 470                 475         
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 455]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 175]]>
          Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Tyr Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr Asp Arg Gly Asp Tyr Val Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His 
                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys 
                          245                 250                 255     
          Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val 
                      260                 265                 270         
          Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn 
                  275                 280                 285             
          Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr 
              290                 295                 300                 
          Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu 
                          325                 330                 335     
          Gly Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg 
                      340                 345                 350         
          Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys 
                  355                 360                 365             
          Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp 
              370                 375                 380                 
          Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser 
                          405                 410                 415     
          Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser 
                      420                 425                 430         
          Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser 
                  435                 440                 445             
          Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
              450                 455 
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 240]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 176]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                  35                  40                  45              
          Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln 
              50                  55                  60                  
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Cys Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe 
              130                 135                 140                 
          Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile 
                          165                 170                 175     
          Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln 
                      180                 185                 190         
          Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
          225                 230                 235                 240 
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg 
                      180                 185                 190         
          His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Ala Ile Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Val Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Thr Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 180]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Asn Ser Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 181]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 181]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 183]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Asp Tyr Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 184]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 184]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 185]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Trp Thr Gly Gly Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 186]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Val Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 187]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Asn Tyr Ala Ile Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Thr Asn Tyr Ala Ile Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Trp Leu Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Ala Arg Asn Ser Gly Asp Trp Tyr Phe Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 192]]>
          Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Asp Tyr Pro Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Pro Ile Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Ile Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 196]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Gln Asn Trp Asp Val Asn Ser Ala Leu Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 197]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 198]]>
          Thr Ala Thr Asn Leu Ala Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 199]]>
          Gln His Phe Trp Asn Ala Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 200]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Ile Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 202]]>
          Ser Tyr Pro Ile Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Ser Ser Tyr Pro Ile Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Trp Leu Gly Ile Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Ala Ser Gln Asn Trp Asp Val Asn Ser Ala Leu Asp 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Leu Leu Val Tyr Thr Ala Thr Asn Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Gln His Phe Trp Asn Ala Pro Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Asn Met Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Leu Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr Asp Arg Gly Asp Tyr Val Met Asp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Thr Tyr Met His 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Asp Pro Tyr Asn Gly Gly 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 218]]>
          Asp Tyr Asn Met Tyr 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 219]]>
          Thr Asp Tyr Asn Met Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 220]]>
          Trp Ile Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Ala Arg Leu Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr Asp Arg Gly Asp Tyr Val Met 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Ser Thr Ser Gly Tyr Thr Tyr Met His Trp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 223]]>
          Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Leu 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 152]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Met Ser Pro His Leu Thr Ala Leu Leu Gly Leu Val Leu Cys Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gln Thr Ile His Thr Gln Glu Gly Ala Leu Pro Arg Pro Ser Ile Ser 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Pro Gly Thr Val Ile Ser Pro Gly Ser His Val Thr Phe Met 
                  35                  40                  45              
          Cys Arg Gly Pro Val Gly Val Gln Thr Phe Arg Leu Glu Arg Glu Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Ala Lys Tyr Lys Asp Ser Tyr Asn Val Phe Arg Leu Gly Pro Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Ser Glu Ala Arg Phe His Ile Asp Ser Val Ser Glu Gly Asn Ala 
                          85                  90                  95      
          Gly Leu Tyr Arg Cys Leu Tyr Tyr Lys Pro Pro Gly Trp Ser Glu His 
                      100                 105                 110         
          Ser Asp Phe Leu Glu Leu Leu Val Lys Glu Ser Ser Gly Gly Pro Asp 
                  115                 120                 125             
          Ser Pro Asp Thr Glu Pro Gly Ser Ser Ala Gly Thr Val Pro Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Glu Ala Ser Gly Phe Asp Ala Pro 
          145                 150         
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 131]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Gln Glu Gly Ala Leu Pro Arg Pro Ser Ile Ser Ala Glu Pro Gly Thr 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Ser Pro Gly Ser His Val Thr Phe Met Cys Arg Gly Pro Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Gln Thr Phe Arg Leu Glu Arg Glu Asp Arg Ala Lys Tyr Lys 
                  35                  40                  45              
          Asp Ser Tyr Asn Val Phe Arg Leu Gly Pro Ser Glu Ser Glu Ala Arg 
              50                  55                  60                  
          Phe His Ile Asp Ser Val Ser Glu Gly Asn Ala Gly Leu Tyr Arg Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Tyr Lys Pro Pro Gly Trp Ser Glu His Ser Asp Phe Leu Glu 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Val Lys Glu Ser Ser Gly Gly Pro Asp Ser Pro Asp Thr Glu 
                      100                 105                 110         
          Pro Gly Ser Ser Ala Gly Thr Val Pro Gly Thr Glu Ala Ser Gly Phe 
                  115                 120                 125             
          Asp Ala Pro 
              130     
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 89]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 227]]>
          Pro Ser Ile Ser Ala Glu Pro Gly Thr Val Ile Ser Pro Gly Ser His 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Phe Met Cys Arg Gly Pro Val Gly Val Gln Thr Phe Arg Leu 
                      20                  25                  30          
          Glu Arg Glu Asp Arg Ala Lys Tyr Lys Asp Ser Tyr Asn Val Phe Arg 
                  35                  40                  45              
          Leu Gly Pro Ser Glu Ser Glu Ala Arg Phe His Ile Asp Ser Val Ser 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Asn Ala Gly Leu Tyr Arg Cys Leu Tyr Tyr Lys Pro Pro Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Trp Ser Glu His Ser Asp Phe Leu Glu 
                          85
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Figure 12_A0101_SEQ_0002
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Claims (111)

  1. 一種特異性結合白細胞相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIR-1)之細胞外域的結合劑，其中：(i)該結合劑結合於人類LAIR-1及食蟹獼猴LAIR-1，(ii)該結合劑以小於1 × 10 -9M之解離常數(K D)結合於人類LAIR-1，及/或(iii)該結合劑以小於1 × 10 -8M之K D結合於食蟹獼猴LAIR-1；且其中該結合劑為抗體或其抗原結合片段。
  2. 一種特異性結合白細胞相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIR-1)之細胞外域的結合劑，其中該結合劑包含 (a) 包含來自SEQ ID NO: 117之VH互補決定區(CDR)1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區(VH)，及包含來自SEQ ID NO: 118之(VL) CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區(VL)；或 (b) 包含來自SEQ ID NO: 119之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含來自SEQ ID NO: 120之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。
  3. 一種特異性結合白細胞相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIR-1)之細胞外域的結合劑，其中該結合劑包含： (a) 重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:25之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:26之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:27之VH CDR3；及 輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:28之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:29之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:30之VL CDR3； (b) 重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:31之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:32之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:27之VH CDR3；及 輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:28之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:29之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:30之VL CDR3； (c) 重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:25之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:33之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:27之VH CDR3；及 輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:28之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:29之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:30之VL CDR3； (d) 重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:34之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:26之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:27之VH CDR3；及 輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:28之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:29之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:30之VL CDR3；或 (e) 重鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:35之VH CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:36之VH CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:37之VH CDR3；及 輕鏈可變區，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:38之VL CDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:39之VL CDR2及含有胺基酸序列SEQ ID NO:40之VL CDR3。
  4. 如請求項2之結合劑，其中： (a) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:25，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:41，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:27，該該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:28，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:42，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:30； (b) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:31，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:43，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:27，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:28，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:42，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:30； (c) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:25，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:44，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:27，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:28，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:42，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:30； (d) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:34，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:41，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:27，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:28，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:42，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:30；或 (e) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:35，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:45，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:37，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:38，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:39，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:40。
  5. 如請求項2或3之結合劑，其中該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:117具有至少80%序列一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:118具有至少80%序列一致性。
  6. 如請求項2或3之結合劑，其中該重鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:117及/或該輕鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:118。
  7. 如請求項2或4之結合劑，其中該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:119具有至少80%序列一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:120具有至少80%序列一致性。
  8. 如請求項2或4之結合劑，其中該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:119具有至少90%序列一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:120具有至少90%序列一致性。
  9. 如請求項2或4之結合劑，其中該重鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:119或該輕鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:120。
  10. 一種特異性結合LAIR-1之細胞外域的結合劑，其中該結合劑包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:119之重鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO:120之輕鏈可變區，其中該結合劑為抗體或其抗原結合片段。
  11. 一種特異性結合LAIR-1之細胞外域的結合劑，其中該結合劑包含： (a) 包含來自SEQ ID NO: 115之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含來自SEQ ID NO: 116之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區； (b) 包含來自SEQ ID NO: 121之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含來自SEQ ID NO: 122之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區； (c) 包含來自SEQ ID NO: 123之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含來自SEQ ID NO: 124之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區； (d) 包含來自SEQ ID NO: 125之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含來自SEQ ID NO: 126之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區； (e) 包含來自SEQ ID NO: 127之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含來自SEQ ID NO: 128之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區；或 (f) 包含來自SEQ ID NO: 129之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含來自SEQ ID NO: 130之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。
  12. 如請求項11之結合劑，其中： (i) (a) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:9，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:10，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:11，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:12，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:13，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:14； (b)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:15，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:16，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:11，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:12，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:13，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:14； (c)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:9，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:17，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:11，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:12，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:13，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:14； (d)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:18，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:10，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:11，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:12，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:13，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:14；或 (e)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:19，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:20，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:21，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:22，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:23，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:24； (ii) (a) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:46，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:47，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:48，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:49，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:50，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:51； (b)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:52，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:53，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:48，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:49，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:50，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:51； (c)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:46，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:54，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:48，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:49，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:50，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:51； (d)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:55，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:47，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:48，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:49，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:50，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:51；或 (e)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:56，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:57，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:58，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:59，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:60，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:61； (iii) (a) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:62，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:63，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:64，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:65，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:66，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:67； (b)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:68，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:69，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:64，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:65，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:66，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:67； (c)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:62，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:70，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:64，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:65，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:66，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:67； (d)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:71，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:63，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:64，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:65，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:66，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:67；或 (e)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:72，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:73，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:74，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:75，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:76，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:77； (iv) (a) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:25，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:78，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:79，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:80，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:29，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:81； (b)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:31，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:82，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:79，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:80，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:29，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:81； (c)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:25，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:83，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:79，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:80，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:29，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:81； (d)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:34，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:78，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:79，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:80，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:29，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:81；或 (e)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:35，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:84，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:85，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:86，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:39，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:87；或 (v) (a) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:25，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:88，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:89，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:90，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:91，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:92； (b)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:31，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:32，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:89，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:80，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:91，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:92； (c)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:25，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:93，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:89，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:90，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:91，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:92； (d)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:34，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:88，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:89，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:90，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:91，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:92；或 (e)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:35，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:94，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:95，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:96，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:97，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:98。
  13. 如請求項11或12之結合劑，其中： (a) 該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:115具有至少80%序列一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:116具有至少80%序列一致性， (b) 該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:121具有至少80%序列一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:122具有至少80%序列一致性， (c) 該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:123具有至少80%序列一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:124具有至少80%序列一致性， (d) 該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:125具有至少80%序列一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:126具有至少80%序列一致性， (e) 該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:127具有至少80%序列一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:128具有至少80%序列一致性，或 (f) 該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:129具有至少80%序列一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:130具有至少80%序列一致性。
  14. 如請求項11或12之結合劑，其中： (a) 該重鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:115及/或該輕鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:116； (b) 該重鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:121及/或該輕鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:122； (c) 該重鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:123及/或該輕鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:124； (d) 該重鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:125及/或該輕鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:126； (e) 該重鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:127及/或該輕鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:128；或 (f) 該重鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:129及/或該輕鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:130。
  15. 如請求項1至14中任一項之結合劑，其為抗體。
  16. 如請求項1至15中任一項之結合劑，其為單株抗體。
  17. 如請求項1至5及7至13中任一項之結合劑，其為嵌合抗體或人類化抗體。
  18. 如請求項1至17中任一項之結合劑，其為雙特異性抗體或多特異性抗體。
  19. 如請求項1至18中任一項之結合劑，其為IgG1、IgG2抗體或IgG4抗體，視情況為人類IgG1、人類IgG2抗體或人類IgG4抗體。
  20. 如請求項1至19中任一項之結合劑，其包含κ輕鏈或λ輕鏈，視情況包含人類κ輕鏈或人類λ輕鏈。
  21. 如請求項1至18中任一項之結合劑，其係包含至少一個抗原結合位點之抗體片段。
  22. 如請求項21之結合劑，其中該抗體片段為Fab、Fab′、F(ab′) 2、Fv、scFv、(scFv) 2、單鏈抗體、雙可變區抗體、雙功能抗體或奈米抗體。
  23. 如請求項1至4及7至10中任一項之結合劑，其中該結合劑係包含含有與SEQ ID NO:134至少90%一致之胺基酸序列的重鏈及含有與SEQ ID NO:136至少90%一致之胺基酸序列的輕鏈之抗體。
  24. 如請求項11至14中任一項之結合劑，其中該結合劑係包含含有與SEQ ID NO:138至少90%一致之胺基酸序列的重鏈及含有與SEQ ID NO:140至少90%一致之胺基酸序列的輕鏈之抗體。
  25. 如請求項1至24中任一項之結合劑或抗體，其具有一或多種以下特性： (i)      結合人類LAIR-1； (ii)     結合cyno LAIR-1； (iii)    不結合小鼠LAIR-1； (iv)    不結合人類LAIR-2； (v)      為LAIR-1拮抗劑； (vi)    抑制LAIR-1活性； (vii)   在表現LAIR-1之細胞中抑制LAIR-1信號傳導； (viii)  抑制LAIR-1與膠原蛋白之結合； (ix)    抑制LAIR-1與MARCO之結合； (x)      抑制LAIR-1與COLEC12之結合； (xi)    抑制LAIR-1誘導之骨髓細胞抑制； (xii)   抑制LAIR-1誘導之骨髓細胞活性抑制； (xiii)  恢復骨髓細胞中之FcR活化； (xiv)  恢復骨髓細胞中之細胞因子及/或趨化因子產生； (xv)   抑制LAIR-1誘導之NK細胞抑制； (xvi)  抑制LAIR-1誘導之NK活性抑制； (xvii) 抑制LAIR-1誘導之T細胞活性抑制；及/或 (xviii) 抑制MDSC活性。
  26. 一種特異性結合人類LAIR-1之細胞外域的抗體，其中該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:134之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO:136之輕鏈。
  27. 一種特異性結合人類LAIR-1之細胞外域的抗體，其中該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:138之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO:140之輕鏈。
  28. 如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體，其附接至半衰期延長部分。
  29. 一種抗體，其與如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體競爭結合於LAIR-1。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體及醫藥學上可接受之載劑。
  31. 一種或多種經分離聚核苷酸，其編碼如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體。
  32. 一種或多種載體，其包含如請求項31之一種或多種聚核苷酸。
  33. 一種經分離細胞，其包含如請求項31之一種或多種聚核苷酸。
  34. 一種經分離細胞，其包含如請求項32之一種或多種載體。
  35. 一種經分離細胞，其產生如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體。
  36. 一種破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之膠原蛋白之方法，其中該方法包含使該細胞混合物與如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體接觸。
  37. 一種破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之MARCO之方法，其中該方法包含使該細胞混合物與如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體接觸。
  38. 一種破壞、抑制或阻斷LAIR-1結合於細胞混合物中之COLEC12之方法，其中該方法包含使該細胞混合物與如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體接觸。
  39. 一種破壞、抑制或阻斷細胞中之膠原蛋白誘導之LAIR-1活性的方法，其中該方法包含使該細胞與如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體接觸。
  40. 一種破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之骨髓細胞或骨髓細胞活性抑制的方法，其中該方法包含使該骨髓細胞與如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體接觸。
  41. 如請求項40之方法，其中該骨髓細胞為單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞或APC。
  42. 一種破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之天然殺手細胞或天然殺手細胞活性抑制的方法，其中該方法包含使該天然殺手細胞與如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體接觸。
  43. 一種破壞、抑制或阻斷LAIR-1誘導之T細胞或T細胞活性抑制的方法，其中該方法包含使該T細胞與如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體接觸。
  44. 如請求項43之方法，其中該T細胞為細胞毒性T細胞(CTL)。
  45. 一種破壞、抑制或阻斷骨髓源性抑制細胞(MDSC)之活性之方法，其中該方法包含使該MDSC與如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體接觸。
  46. 一種破壞、抑制或阻斷調節性T細胞(Treg)之活性之方法，其中該方法包含使該調節性T細胞與如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體接觸。
  47. 一種破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1與膠原蛋白之結合之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體。
  48. 一種破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1與MARCO之結合之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  49. 一種破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1與COLEC12之結合之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  50. 一種破壞、抑制或阻斷個體中之膠原蛋白誘導之LAIR-1活性之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  51. 一種破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1誘導之骨髓細胞或骨髓細胞活性抑制之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  52. 如請求項51之方法，其中該骨髓細胞為單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞或APC。
  53. 一種破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1誘導之天然殺手細胞或天然殺手細胞活性抑制之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  54. 一種破壞、抑制或阻斷個體中之LAIR-1誘導之T細胞或T細胞活性抑制之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  55. 如請求項54之方法，其中該T細胞為細胞毒性T細胞(CTL)。
  56. 一種破壞、抑制或阻斷個體中之骨髓源性抑制細胞(MDSC)之活性之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  57. 一種破壞、抑制或阻斷個體中之調節性T細胞(Treg)之活性之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  58. 一種治療個體之癌症之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  59. 如請求項58之方法，其中該癌症為胰臟癌、乳癌、間皮瘤、胃癌、NSCLC、子宮頸及子宮頸內癌、膽管癌、SCCHN、膀胱尿道上皮癌、CRC、食道癌、卵巢癌、RCC、前列腺癌或黑色素瘤。
  60. 一種抑制個體之腫瘤生長之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  61. 一種增加或增強個體對腫瘤或腫瘤細胞之免疫反應之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  62. 一種活化或增強個體對腫瘤或腫瘤細胞之持久或長期免疫反應之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  63. 一種抑制個體之腫瘤復發或腫瘤再生長之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  64. 一種誘導個體抑制腫瘤復發或腫瘤再生長之持久或長期免疫性之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  65. 如請求項60至64中任一項之方法，其中該腫瘤為胰臟癌、乳癌、間皮瘤、胃癌、NSCLC、子宮頸及子宮頸內癌、膽管癌、SCCHN、膀胱尿道上皮癌、CRC、食道癌、卵巢癌、RCC、前列腺癌或黑色素瘤。
  66. 一種活化具有腫瘤之個體之腫瘤微環境中的骨髓細胞之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  67. 如請求項66之方法，其中該等骨髓細胞為樹突狀細胞。
  68. 如請求項67之方法，其中該等骨髓細胞為單核細胞或巨噬細胞。
  69. 一種活化具有腫瘤之個體之腫瘤微環境中的T細胞之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至25中任一項之結合劑、如請求項26或27之抗體或如請求項30之醫藥組合物。
  70. 如請求項69之方法，其中該等T細胞為細胞毒性T細胞(CTL)。
  71. 如請求項47至70中任一項之方法，其中該結合劑或抗體作為組合療法之一部分經投與。
  72. 如請求項71之方法，其中該組合療法包含至少一種額外治療劑。
  73. 如請求項72之方法，其中該額外治療劑為PD-1抑制劑。
  74. 如請求項47至72中任一項之方法，其中該個體為人類。
  75. 一種製備如請求項1至25中任一項之結合劑或如請求項26或27之抗體的方法，其包含： (a) 培養如請求項33、34或35之細胞，及 (b) 分離該結合劑或抗體。
  76. 如請求項75之方法，其進一步包含純化該結合劑或抗體，視情況進一步包含將該結合劑或抗體調配為無菌醫藥組合物。
  77. 一種特異性結合小鼠LAIR-1之細胞外域的結合劑，其中該結合劑包含包含來自SEQ ID NO: 131之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含來自SEQ ID NO: 132之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。
  78. 如請求項77之結合劑，其中： (a) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:99，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:100，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:101，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:102，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:103，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:104； (b) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:105，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:106，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:101，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:102，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:103，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:104； (c) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:99，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:107，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:101，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:102，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:103，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:104； (d) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:108，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:100，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:101，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:102，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:103，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:104；或 (e) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:109，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:110，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:111，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:112，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:113，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:114。
  79. 如請求項77或78之結合劑，其中該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:131具有至少90%一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:132具有至少90%一致性。
  80. 如請求項77或78之結合劑，其中該重鏈可變區具有胺基酸序列SEQ ID NO:131及/或該輕鏈可變區具有胺基酸序列SEQ ID NO:132。
  81. 一種特異性結合MARCO之細胞外域的結合劑，其中該結合劑包含： (a) 包含來自SEQ ID NO: 160之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含來自SEQ ID NO: 161之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區； (b) 包含來自SEQ ID NO: 162之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含來自SEQ ID NO: 163之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區；或 (c) 包含來自SEQ ID NO: 164之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含來自SEQ ID NO: 165之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。
  82. 如請求項81之結合劑，其中 (i) (a) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:178，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:179，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:180，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:181，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:182，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:183； (b)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:184，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:185，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:180，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:181，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:182，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:183； (c)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:178，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:186，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:180，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:181，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:182，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:183； (d)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:187，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:179，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:180，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:181，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:182，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:183；或 (e)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:188，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:189，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:190，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:191，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:192，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:193； (ii) (a) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:194，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:195，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:196，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:197，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:198，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:199； (b)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:200，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:185，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:196，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:197，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:198，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:199； (c)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:194，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:201，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:196，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:197，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:198，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:199； (d)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:202，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:195，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:196，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:197，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:198，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:199；或 (e)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:203，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:204，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:205，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:206，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:207，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:208；或 (iii)     (a) 該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:209，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:210，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:211，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:212，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:213，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:214； (b)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:215，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:216，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:211，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:212，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:213，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:214； (c)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:209，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:217，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:211，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:212，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:213，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:214； (d)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:218，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:210，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:211，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:212，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:213，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:213；或 (e)  該VH CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:219，該VH CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:220，該VH CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:221，該VL CDR1含有胺基酸序列SEQ ID NO:222，該VL CDR2含有胺基酸序列SEQ ID NO:223，且該VL CDR3含有胺基酸序列SEQ ID NO:224。
  83. 如請求項81或82之結合劑，其中： (a) 該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:160具有至少80%序列一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:161具有至少80%序列一致性， (b) 該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:162具有至少80%序列一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:163具有至少80%序列一致性，或 (c) 該重鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:164具有至少80%序列一致性及/或該輕鏈可變區與胺基酸序列SEQ ID NO:165具有至少80%序列一致性。
  84. 如請求項81或82之結合劑，其中： (a) 該重鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:160及/或該輕鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:161； (b) 該重鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:162及/或該輕鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:163；或 (c) 該重鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:164及/或該輕鏈可變區含有胺基酸序列SEQ ID NO:165。
  85. 如請求項81至84中任一項之結合劑，其為抗體。
  86. 如請求項81至85中任一項之結合劑，其為單株抗體。
  87. 如請求項81至83中任一項之結合劑，其為嵌合抗體或人類化抗體。
  88. 如請求項81至87中任一項之結合劑，其為雙特異性抗體或多特異性抗體。
  89. 如請求項81至88中任一項之結合劑，其為IgG1、IgG2抗體或IgG4抗體，視情況為人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4抗體。
  90. 如請求項81至89中任一項之結合劑，其包含κ輕鏈或λ輕鏈，視情況包含人類κ輕鏈或人類λ輕鏈。
  91. 如請求項81至88中任一項之結合劑，其係包含至少一個抗原結合位點之抗體片段。
  92. 如請求項91之結合劑，其中該抗體片段為Fab、Fab′、F(ab′) 2、Fv、scFv、(scFv) 2、單鏈抗體、雙可變區抗體、雙功能抗體或奈米抗體。
  93. 如請求項81至92中任一項之結合劑，其包含可偵測部分。
  94. 如請求項93之結合劑，其中該可偵測部分為螢光標記、生物發光標記、化學發光標記、酶、小分子、放射性同位素或膠體金。
  95. 一種醫藥組合物，其包含如請求項81至94中任一項之結合劑及醫藥學上可接受之載劑。
  96. 一種或多種經分離聚核苷酸，其編碼如請求項81至92中任一項之結合劑。
  97. 一種或多種載體，其包含如請求項96之一種或多種聚核苷酸。
  98. 一種經分離細胞，其包含如請求項96之一種或多種聚核苷酸。
  99. 一種經分離細胞，其包含如請求項97之一種或多種載體。
  100. 一種經分離細胞，其產生如請求項81至92中任一項之結合劑。
  101. 一種製備如請求項81至92中任一項之結合劑的方法，其包含： (a) 培養如請求項98、99或100之細胞，及 (b) 分離該結合劑。
  102. 如請求項101之方法，其進一步包含純化該結合劑，視情況進一步包含將該結合劑調配為無菌醫藥組合物。
  103. 一種偵測生物樣品中之MARCO的方法，其包含： (a) 使該生物樣品與如請求項81至94中任一項之結合劑接觸；及 (b) 偵測該樣品中該結合劑與MARCO之間的結合。
  104. 如請求項103之方法，其包含使用流式細胞術、免疫組織化學(IHC)、西方墨點分析、ELISA或質譜法。
  105. 一種抗體，其結合人類LAIR-1且抑制LAIR-1與一或多種LAIR配位體之結合且視情況具有一或多種以下特性： (i)      結合cyno LAIR-1； (ii)     不結合小鼠LAIR-1； (iii)    不結合人類LAIR-2； (iv)    為LAIR-1拮抗劑； (v)      抑制LAIR-1活性； (vi)    在表現LAIR-1之細胞中抑制LAIR-1信號傳導； (vii)   抑制LAIR-1誘導之骨髓細胞抑制； (viii)  抑制LAIR-1誘導之骨髓細胞活性抑制； (ix)    恢復骨髓細胞中之FcR活化； (x)      恢復骨髓細胞中之細胞因子及/或趨化因子產生； (xi)    抑制LAIR-1誘導之NK細胞抑制； (xii)   抑制LAIR-1誘導之NK活性抑制； (xiii)  抑制LAIR-1誘導之T細胞活性抑制；及/或 (xiv)  抑制MDSC活性， 視情況其中該一或多種LAIR配位體係選自由膠原蛋白、MARCO、COLEC12、MBL、SPD及C1複合物組成之群。
  106. 一種醫藥組合物，其包含如請求項105之抗體及醫藥學上可接受之載劑。
  107. 一種醫藥組合物，其包含： (a) 用於抑制LAIR1與LAIR-1配位體之間的相互作用之手段；及 (b) 醫藥學上可接受之載劑。
  108. 如請求項107之醫藥組合物，其中該LAIR-1配位體為膠原蛋白、MBL、SPD、C1複合物、MARCO或COLEC12。
  109. 如請求項108之醫藥組合物，其中該膠原蛋白為膠原蛋白1、膠原蛋白4、腫瘤細胞膠原蛋白或聚合膠原蛋白基質。
  110. 如請求項107至109中任一項之醫藥組合物，其中該用於抑制LAIR1與LAIR-1配位體之間的相互作用之手段為抗LAIR-1抗體。
  111. 如請求項110之醫藥組合物，其中該抗體包含包含Hz47H1.v4、Hz62G10.v1或57D12中任一者之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的重鏈可變區，及包含Hz47H1.v4、Hz62G10.v1或57D12中任一者之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的輕鏈可變區。
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