JP2023532857A - Ｌａｉｒ－１結合剤及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、ヒトＬＡＩＲ－１を含むＬＡＩＲ－１に特異的に結合する抗体などの結合剤、及び結合剤を含む組成物、ならびにそれらの使用方法を提供する。本開示はまた、結合剤をコードする関連するポリヌクレオチド及びベクターならびに結合剤を含む細胞を提供する。【選択図】図１
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年６月２２日に出願された米国仮出願６３／０４２，２９９、及び２０２０年１２月８日に出願された米国仮出願６３／１２２，８７７の優先権の利益を主張し、これらの両方の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年６月２２日に出願された米国仮出願６３／０４２，２９９、及び２０２０年１２月８日に出願された米国仮出願６３／１２２，８７７の優先権の利益を主張し、これらの両方の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含有し、本明細書によりその全体が参照により組み込まれる。２０２１年６月８日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、４７７０２－００９５ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔという名前であり、サイズが１９０，２１８バイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含有し、本明細書によりその全体が参照により組み込まれる。２０２１年６月８日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、４７７０２－００９５ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔという名前であり、サイズが１９０，２１８バイトである。
本開示は、概して、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ－１）に結合する薬剤、特にヒトＬＡＩＲ－１に結合する抗体、及びＬＡＩＲ－１結合剤を含む組成物に関する。該薬剤を作製する方法ならびに該薬剤及び組成物を使用する方法も開示される。
免疫療法の基礎は、自然免疫反応及び適応免疫反応の両方を含めた免疫系の操作及び／または調節である。免疫療法の一般目標は、「外来物質」、例えば、病原体または腫瘍細胞に対する免疫反応を制御することによって疾患を治療することである。しかしながら、場合によっては、免疫療法は、体内に通常存在するタンパク質、分子、及び／または組織に対する異常な免疫反応から生じ得る自己免疫疾患を治療するために使用される。免疫療法には、特定の免疫反応を誘導もしくは増強するための（例えば、抗腫瘍反応を加速させるための）方法または特定の免疫反応を阻害または低減する方法が含まれ得る。
免疫系は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、樹状細胞、単球、及びマクロファージが挙げられるがこれらに限定されない、多数の細胞型で構成される非常に複雑な系である。これらの細胞は、それらの相互作用及び反応を制御するための複雑かつ繊細な系を備えている。該細胞は、活性化及び抑制の両機構ならびにフィードバックループを使用して反応を抑制し、無制御免疫反応の悪影響（例えば、自己免疫疾患またはサイトカインストーム）を認めない。
免疫系の抑制機構の一部は、ＩＴＩＭ（免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ）を含有するシグナル伝達タンパク質に依存する。これらのタンパク質は通常、それらの細胞質尾部においてＩＴＩＭを含む細胞表面受容体である。免疫系における細胞の大部分は、少なくとも１つ、しばしば多くの抑制性受容体を発現する。抑制性受容体は、（ｉ）多様な活性化シグナルに影響を与える特定の細胞内エフェクター経路を使用し、（ｉｉ）様々な位置の細胞及び組織にわたって異なるリガンドを認識し、（ｉｉｉ）細胞の分化及び活性化中に細胞型間で異なって発現する。これにより、これらの受容体は、全身にわたって無数の免疫反応において重要な役割を担うことになる。受容体の多くは、Ｉｇスーパーファミリーのメンバーであり、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＢメンバー（例えば、ＬＩＬＲＢ１、ＬＩＬＲＢ２、ＬＩＬＲＢ３、ＬＩＬＲＢ４、及びＬＩＬＲＢ５）及び白血球関連免疫グロブリン様受容体－１（ＬＡＩＲ－１；ＣＤ３０５としても知られている）及びＬＡＩＲ－２を含む。（例えば、Ｍｅｙａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，７：２８３－２９０；Ｍｅｙａａｒｄ，２００８，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．，８３：７９９－８０３を参照されたい）
がんの免疫監視の概念は、免疫系が腫瘍細胞を認識し、免疫反応を開始し、腫瘍の発生及び／または成長を抑制することができるという理論に基づいている。しかしながら、多くのがん性細胞は、免疫系を回避するための機構を発達させ、及び／または正常な抑制機構を乗っ取り、腫瘍を無抑制に成長させることができることは明らかである。がん／腫瘍免疫療法（がん免疫療法）は、免疫系を活性化及び／または増強して、がん／腫瘍細胞に対するより効果的な攻撃を達成し、がん／腫瘍細胞の死滅を増加させること及び／またはがん／腫瘍成長を抑制することができる新たな新規薬剤の開発に焦点を当てている。制御できない細胞増殖、すなわち、腫瘍成長またはがんに対する免疫反応を増強するための新たな新規薬剤が依然として必要とされている。
本開示は、白血球関連免疫グロブリン様受容体（ＬＡＩＲ－１）に結合する薬剤を提供する。薬剤には、ＬＡＩＲ－１に特異的に結合する抗体などのポリペプチドが含まれるがこれらに限定されない。薬剤は、本明細書で「ＬＡＩＲ－１結合剤」と称され得る。本開示は、ＬＡＩＲ－１結合剤を作製する方法を提供する。本開示は、ＬＡＩＲ－１結合剤を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１活性を阻害する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、免疫反応を増強する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、免疫細胞の抑制を逆行させる。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、併用療法において使用される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、少なくとも１つのさらなる治療薬と組み合わせて使用される。
本開示はまた、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を含む医薬組成物を提供する。ＬＡＩＲ－１結合剤をコードするポリヌクレオチド及び／またはベクターが提供される。本明細書に記載のポリヌクレオチド及び／またはベクターを含む細胞も提供される。本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を含むまたは産生する細胞が提供される。本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を作製する方法も提供される。
一態様では、本開示は、ＬＡＩＲ－１に結合する薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、薬剤は、カニクイザル（「ｃｙｎｏ」）ＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号２、配列番号３、及び／または配列番号４に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号６、配列番号７、及び／または配列番号８に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１に結合するが、マウスＬＡＩＲ－１に結合しない抗体である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１の細胞外ドメイン内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１のアミノ酸２２～１６５内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１のアミノ酸２９～１１７内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１の細胞外ドメイン内のコンフォメーショナルエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１のＩｇ様Ｃ２型ドメイン内のコンフォメーショナルエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号５のアミノ酸２２～１６５内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号５のアミノ酸２９～１１７内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の細胞外ドメイン内のコンフォメーショナルエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１のＩｇ様Ｃ２型ドメイン内のコンフォメーショナルエピトープに結合する。
一態様では、本開示は、ＬＡＩＲ－１の細胞外ドメインに特異的に結合するＬＡＩＲ－１結合剤であって、（ｉ）結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１及びカニクイザルＬＡＩＲ－１に結合し、（ｉｉ）結合剤は、１ｘ１０－９Ｍ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＬＡＩＲ－１に結合し、及び／または（ｉｉｉ）結合剤は、１ｘ１０－８Ｍ未満のＫＤでカニクイザルＬＡＩＲ－１に結合し；結合剤は、抗体またはその抗原結合断片である、ＬＡＩＲ－１結合剤を提供する。いくつかの例では、結合剤は、抗体（例えば、免疫グロブリン）である。いくつかの例では、結合剤は、抗原結合断片である。いくつかの例では、結合剤は、１ｘ１０－９Ｍ未満（例えば、９ｘ１０－１０Ｍ未満、８ｘ１０－１０Ｍ未満、７ｘ１０－１０Ｍ未満、６ｘ１０－１０Ｍ未満、５ｘ１０－１０Ｍ未満、４ｘ１０－１０Ｍ未満、３ｘ１０－１０Ｍ未満、２ｘ１０－１０Ｍ未満、１ｘ１０－１０Ｍ未満、１ｘ１０－１１Ｍ未満、１ｘ１０－１１Ｍ～１ｘ１０－９Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～１ｘ１０－９Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～９ｘ１０－１０Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～８ｘ１０－１０Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～７ｘ１０－１０Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～６ｘ１０－１０Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～５ｘ１０－１０Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～４ｘ１０－１０Ｍ、または１ｘ１０－１０Ｍ～３ｘ１０－１０Ｍ）の解離定数でヒトＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの例では、結合剤は、１ｘ１０－８Ｍ未満（例えば、９ｘ１０－９Ｍ未満、８ｘ１０－９Ｍ未満、７ｘ１０－９Ｍ未満、６ｘ１０－９Ｍ未満、５ｘ１０－９Ｍ未満、４ｘ１０－９Ｍ未満、３ｘ１０－９Ｍ未満、２ｘ１０－９Ｍ未満、１ｘ１０－９Ｍ未満、１ｘ１０－１０Ｍ未満、１ｘ１０－１０Ｍ～１ｘ１０－８Ｍ、１ｘ１０－９Ｍ～１ｘ１０－８Ｍ、１ｘ１０－９Ｍ～９ｘ１０－８Ｍ、１ｘ１０－９Ｍ～８ｘ１０－９Ｍ、１ｘ１０－９Ｍ～７ｘ１０－９Ｍ、１ｘ１０－９Ｍ～６ｘ１０－９Ｍ、または１ｘ１０－９Ｍ～５ｘ１０－９Ｍ）のＫＤでカニクイザルＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの例では、結合剤は、抗原結合断片である。いくつかの例では、結合剤は、１ｘ１０－９Ｍ未満（例えば、９ｘ１０－１０Ｍ未満、８ｘ１０－１０Ｍ未満、７ｘ１０－１０Ｍ未満、６ｘ１０－１０Ｍ未満、５ｘ１０－１０Ｍ未満、４ｘ１０－１０Ｍ未満、３ｘ１０－１０Ｍ未満、２ｘ１０－１０Ｍ未満、１ｘ１０－１０Ｍ未満、１ｘ１０－１１Ｍ未満、１ｘ１０－１１Ｍ～１ｘ１０－９Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～１ｘ１０－９Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～９ｘ１０－１０Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～８ｘ１０－１０Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～７ｘ１０－１０Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～６ｘ１０－１０Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～５ｘ１０－１０Ｍ、１ｘ１０－１０Ｍ～４ｘ１０－１０Ｍ、または１ｘ１０－１０Ｍ～３ｘ１０－１０Ｍ）の解離定数でヒトＬＡＩＲ－１に結合し、１ｘ１０－８Ｍ未満（例えば、９ｘ１０－９Ｍ未満、８ｘ１０－９Ｍ未満、７ｘ１０－９Ｍ未満、６ｘ１０－９Ｍ未満、５ｘ１０－９Ｍ未満、４ｘ１０－９Ｍ未満、３ｘ１０－９Ｍ未満、２ｘ１０－９Ｍ未満、１ｘ１０－９Ｍ未満、１ｘ１０－１０Ｍ未満、１ｘ１０－１０Ｍ～１ｘ１０－８Ｍ、１ｘ１０－９Ｍ～１ｘ１０－８Ｍ、１ｘ１０－９Ｍ～９ｘ１０－８Ｍ、１ｘ１０－９Ｍ～８ｘ１０－９Ｍ、１ｘ１０－９Ｍ～７ｘ１０－９Ｍ、１ｘ１０－９Ｍ～６ｘ１０－９Ｍ、または１ｘ１０－９Ｍ～５ｘ１０－９Ｍ）のＫＤでカニクイザルＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの例では、ＫＤは、Ｂｉａｃｏｒｅを使用して決定される。いくつかの例では、結合剤は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む抗体である。いくつかの例では、結合剤は、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む抗体である。いくつかの例では、結合剤は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域及びヒトカッパ軽鎖定常領域を含む抗体である。いくつかの例では、結合剤は、配列番号１４５のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む抗体である。いくつかの例では、結合剤は、配列番号１４７のアミノ酸配列の軽鎖定常領域を含む抗体である。
一態様では、本開示は、以下の特性のうちの少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８個）を有する薬剤を提供する：（ｉ）ヒトＬＡＩＲ－１に結合する；（ｉｉ）ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合する；（ｉｉｉ）マウスＬＡＩＲ－１に結合しない；（ｉｖ）ヒトＬＡＩＲ－２に結合しない；（ｖ）ＬＡＩＲ－１アンタゴニストである；（ｖｉ）ＬＡＩＲ－１活性を阻害する；（ｖｉ）ＬＡＩＲ－１を発現する細胞におけるＬＡＩＲ－１シグナル伝達を阻害する；（ｖｉｉｉ）コラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する；（ｉｘ）ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）に対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する；（ｘ）ＣＯＬＥＣ１２（コレクチン１２）に対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する；（ｘｉ）骨髄細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；（ｘｉｉ）骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；（ｘｉｉｉ）骨髄細胞におけるＦｃＲ活性化を回復させる；（ｘｉｖ）骨髄細胞におけるサイトカイン及び／またはケモカイン産生を回復させる；（ｘｖ）ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；（ｘｖｉ）ＮＫ活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；（ｘｖｉｉ）Ｔ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；及び／または（ｘｖｉｉｉ）骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）活性を阻害する。
別の態様では、本開示は、ＬＡＩＲ－１に特異的に結合する薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１５のアミノ酸配列からの重鎖可変領域ＣＤＲ１（ＶＨ ＣＤＲ１）、重鎖可変領域ＣＤＲ２（ＶＨ ＣＤＲ２）、及び重鎖可変領域ＣＤＲ３（ＶＨ ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号１１６のアミノ酸配列からの軽鎖可変領域ＣＤＲ１（ＶＬ ＣＤＲ１）、軽鎖可変領域ＣＤＲ２（ＶＬ ＣＤＲ２）、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３（ＶＬ ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨ（配列番号９）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号１０）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１１５のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域；及び／または（ｂ）配列番号１１６のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び／または配列番号１１６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１５の重鎖可変領域及び／またはアミノ酸配列配列番号１１６の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１５の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１１６の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１のバリアントまたは４７Ａ１のヒト化型のバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１７のアミノ酸配列からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１１８のアミノ酸配列からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの例では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、該ＶＨ ＣＤＲ１、該ＶＨ ＣＤＲ２、及び該ＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに該ＶＬ ＣＤＲ１、該ＶＬ ＣＤＲ２、及び該ＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１９のアミノ酸配列からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１２０のアミノ酸配列からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの例では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、該ＶＨ ＣＤＲ１、該ＶＨ ＣＤＲ２、及び該ＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに該ＶＬ ＣＤＲ１、該ＶＬ ＣＤＲ２、及び該ＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域；及び／または（ｂ）配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び／または配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１７の重鎖可変領域及び／またはアミノ酸配列配列番号１１８の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１７の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１１８の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域；及び／または（ｂ）配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び／または配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１９の重鎖可変領域及び／またはアミノ酸配列配列番号１２０の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１９の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１２０の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３４と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖、及び／または配列番号１３６と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３４と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖、及び／または配列番号１３６と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び／または配列番号１３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び／または配列番号１３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１のヒト化型（例えば、Ｈｚ４７Ｈ１、例えば、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４）である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１のバリアントまたは４７Ｈ１のヒト化型のバリアントである。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２１のアミノ酸配列からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１２２のアミノ酸配列からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＦＧＩＳ（配列番号４６）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号４７）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの例では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、該ＶＨ ＣＤＲ１、該ＶＨ ＣＤＲ２、及び該ＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに該ＶＬ ＣＤＲ１、該ＶＬ ＣＤＲ２、及び該ＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１２１のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域；及び／または（ｂ）配列番号１２２のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び／または配列番号１２２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２１の重鎖可変領域及び／またはアミノ酸配列配列番号１２２の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２１の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１２２の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２のバリアントまたは５７Ｄ１２のヒト化型のバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２３のアミノ酸配列からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１２４のアミノ酸配列からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹＹＭＮ（配列番号６２）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号６３）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号７１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号７３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの例では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、該ＶＨ ＣＤＲ１、該ＶＨ ＣＤＲ２、及び該ＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに該ＶＬ ＣＤＲ１、該ＶＬ ＣＤＲ２、及び該ＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１２３のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域；及び／または（ｂ）配列番号１２４のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び／または配列番号１２４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２３の重鎖可変領域及び／またはアミノ酸配列配列番号１２４の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２３の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１２４の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４のバリアントまたはヒト化抗体６１Ｈ４のバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２５または配列番号１２７のアミノ酸配列からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１２６または配列番号１２８のアミノ酸配列からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２７のアミノ酸配列からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１２８のアミノ酸配列からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号８０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号８０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号７８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号８０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの例では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、該ＶＨ ＣＤＲ１、該ＶＨ ＣＤＲ２、及び該ＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに該ＶＬ ＣＤＲ１、該ＶＬ ＣＤＲ２、及び該ＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１２５のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域；及び／または（ｂ）配列番号１２６のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び／または配列番号１２６のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２５の重鎖可変領域及び／またはアミノ酸配列配列番号１２６の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２５の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１２６の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１２７のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域；及び／または（ｂ）配列番号１２８のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２７のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び／または配列番号１２８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２７の重鎖可変領域及び／またはアミノ酸配列配列番号１２８の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２７の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１２８の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖、及び／または配列番号１４０と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）同一のアミノ酸配列を有する重鎖、及び／または配列番号１４０と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）同一のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び／または配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び／または配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０のヒト化型（例えば、Ｈｚ６２Ｇ１０、例えば、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１）である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０のバリアントまたはヒト化抗体６２Ｇ１０のバリアントである。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２９のアミノ酸配列からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１３０のアミノ酸配列からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号８８）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの例では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、該ＶＨ ＣＤＲ１、該ＶＨ ＣＤＲ２、及び該ＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに該ＶＬ ＣＤＲ１、該ＶＬ ＣＤＲ２、及び該ＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域；及び／または（ｂ）配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び／または配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２９の重鎖可変領域及び／またはアミノ酸配列配列番号１３０の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２９の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１３０の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０のバリアントまたはヒト化抗体１０８Ｄ１０のバリアントである。
別の態様では、本開示は、マウスＬＡＩＲ－１に特異的に結合する薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３１のアミノ酸配列からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１３２のアミノ酸配列からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＧＩＨ（配列番号９９）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹＦＲＤＳＶＫＧ（配列番号１００）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１００のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの例では、マウスＬＡＩＲ－１結合剤は、該ＶＨ ＣＤＲ１、該ＶＨ ＣＤＲ２、及び該ＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに該ＶＬ ＣＤＲ１、該ＶＬ ＣＤＲ２、及び該ＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１３１のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域；及び／または（ｂ）配列番号１３２のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び／または配列番号１３２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１３１の重鎖可変領域及び／またはアミノ酸配列配列番号１３２の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１３１の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１３２の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２またはヒト化抗体４３Ｈ２のバリアントである。
本開示の別の態様では、本明細書では、ＬＡＩＲ－１に対する結合について本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤のいずれかと競合する結合剤が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＬＡＩＲ－１に対する結合について参照抗体と競合する薬剤であって、参照抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）またはＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、薬剤が提供される。いくつかの実施形態では、参照抗体は、配列番号１１９のアミノ酸配列からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び配列番号１２０のアミノ酸配列からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
前述した態様及び実施形態の各々、ならびに本明細書に記載の他の態様及び実施形態のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、全抗体またはインタクトな抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、二重特異性抗体または多重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも１つの抗原結合部位を含む抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、一本鎖抗体、二重可変領域抗体、単一可変領域抗体、線状抗体、ダイアボディ、ナノボディ、またはＶ領域抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、カッパ軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ラムダ軽鎖を含む。
前述した態様及び実施形態の各々、ならびに本明細書に記載の他の態様及び実施形態のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、半減期を延長する部分に（直接的または間接的に）結合されている。
前述した態様及び実施形態の各々、ならびに本明細書に記載の他の態様及び実施形態のいくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１のアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１活性を阻害する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アンタゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１誘導免疫細胞抑制を阻害する抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、骨髄細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＮＫ細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、Ｔ細胞（例えば、ＣＴＬ）のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＭＤＳＣを阻害する抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を阻害する抗体である。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１モノクローナル抗体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、４７Ａ１、４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、１０８Ｄ１０、及び４３Ｈ２からなる群から選択される抗ＬＡＩＲ－１抗体を含む。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体及び医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１モノクローナル抗体及び医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４７Ａ１、４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、１０８Ｄ１０、及び４３Ｈ２からなる群から選択される抗ＬＡＩＲ－１抗体ならびに医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗ＬＡＩＲ－１抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４及び医薬的に許容される担体を含む。
前述した態様の各々のいくつかの実施形態、ならびに本明細書の他の場所に記載の他の態様及び／または実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、単離される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、実質的に純粋である。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを提供する。別の態様では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、１つ以上のポリヌクレオチドは、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体をコードする。いくつかの実施形態では、１つ以上のポリヌクレオチドは、単離される。別の態様では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む１つ以上のベクターを提供する。いくつかの実施形態では、単離された細胞は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、単離された細胞は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む１つ以上のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体を産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、モノクローナル細胞株である。いくつかの実施形態では、細胞は、ハイブリドーマである。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を含む組成物を使用することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を含む医薬組成物を使用することを含む。
いくつかの実施形態では、リガンド及び／または結合パートナーに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法が提供される。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるコラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるコラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞におけるコラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１活性を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、骨髄細胞または骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、骨髄細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、骨髄細胞には、単球、マクロファージ、樹状細胞、及び／またはＡＰＣが含まれ得るがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、ナチュラルキラー細胞またはナチュラルキラー細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、ナチュラルキラー細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞またはＴ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、Ｔ細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）である。いくつかの実施形態では、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の活性を妨害、阻害、または遮断する方法は、ＭＤＳＣを本明細書に記載のＬＡＩＲ結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性を妨害、阻害、または遮断する方法は、制御性Ｔ細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ結合剤と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、対象におけるコラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象におけるＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象におけるＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象におけるコラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１活性を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における骨髄細胞または骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、骨髄細胞には、単球、マクロファージ、樹状細胞、及び／またはＡＰＣが含まれ得るがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象におけるナチュラルキラー細胞またはナチュラルキラー細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象におけるＴ細胞またはＴ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞またはＣＴＬである。いくつかの実施形態では、対象におけるＭＤＳＣの活性を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象におけるがんを治療する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍（例えば、進行した固形腫瘍）である。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ））、大腸癌（ＣＲＣ）、前立腺癌、皮膚癌、黒色腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腸癌、卵巣癌、子宮頸部及び子宮頸管癌、胆管癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、脳癌、中皮腫、食道癌、肝臓癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、または精巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、がんは、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）での治療に対して非感受性である。いくつかの実施形態では、がんは、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）での治療に対して耐性となっている。
いくつかの実施形態では、対象における腫瘍成長を阻害する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における腫瘍または腫瘍細胞に対する免疫反応を増加または増強する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における腫瘍または腫瘍細胞に対する持続または長期免疫反応を活性化または増強する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における腫瘍再燃または腫瘍再成長を阻害する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における腫瘍再燃または腫瘍再成長を阻害する持続または長期免疫を誘導する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍は、膵臓癌、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ））、大腸癌（ＣＲＣ）、前立腺癌、皮膚癌、黒色腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腸癌、卵巣癌、子宮頸部及び子宮頸管癌、胆管癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、脳癌、中皮腫、食道癌、肝臓癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、または精巣癌である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、胃腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、膵臓腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、膀胱腫瘍である。
いくつかの実施形態では、腫瘍を有する対象における腫瘍微小環境における骨髄細胞を活性化する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む、方法。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、樹状細胞である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、単球またはマクロファージである。いくつかの実施形態では、腫瘍を有する対象における腫瘍微小環境におけるＴ細胞を活性化する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）である。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤または抗体は、併用療法の一部として投与される。いくつかの実施形態では、併用療法は、少なくとも１つのさらなる治療薬を含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、少なくとも１つの免疫療法薬を含む。
前述した態様及び実施形態の各々、ならびに本明細書に記載の他の態様及び実施形態のいくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
本開示はまた、コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体（ＭＡＲＣＯ）に結合する薬剤を提供する。薬剤には、ＭＡＲＣＯに特異的に結合する抗体などのポリペプチドが含まれるがこれらに限定されない。その薬剤は、本明細書で「ＭＡＲＣＯ結合剤」と称され得る。本開示は、ＭＡＲＣＯ結合剤を作製する方法を提供する。本開示は、ＭＡＲＣＯ結合剤を使用する方法を提供する。
一態様では、本開示は、ＭＡＲＣＯに結合する薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、ヒトＭＡＲＣＯに結合する。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１５５、配列番号１５６、及び／または配列番号１５７に結合する。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、ヒトＭＡＲＣＯに結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、ＭＡＲＣＯの細胞外ドメイン内に結合する。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１５４のアミノ酸６５～５２０内に結合する。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１５５内に結合する。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１５４のアミノ酸１４７～４１９内に結合する。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１５６内に結合する。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１５４のアミノ酸４２４～５１９内に結合する。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１５７内に結合する。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＭＡＲＣＯの細胞外ドメイン内のコンフォメーショナルエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＭＡＲＣＯのコラーゲン様ドメイン内のコンフォメーショナルエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＭＡＲＣＯのスカベンジャー受容体システインリッチ（ＳＲＣＲ）ドメイン内のコンフォメーショナルエピトープに結合する。
別の態様では、本開示は、ＭＡＲＣＯの細胞外ドメインに特異的に結合する薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６０のアミノ酸配列からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１６１のアミノ酸配列からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＴＮＹＡＩＳ（配列番号１７８）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＴＬＫＳ（配列番号１７９）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＮＳＧＤＷＹＦＤＶ（配列番号１８０）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号１８１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８２）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰＴ（配列番号１８３）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの例では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、該ＶＨ ＣＤＲ１、該ＶＨ ＣＤＲ２、及び該ＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに該ＶＬ ＣＤＲ１、該ＶＬ ＣＤＲ２、及び該ＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号１６０のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域；及び／または（ｂ）配列番号１６１のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び／または配列番号１６１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、アミノ酸配列配列番号１６０の重鎖可変領域及び／またはアミノ酸配列配列番号１６１の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、アミノ酸配列配列番号１６０の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１６１の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体６Ｄ８である。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体６Ｄ８のバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６２のアミノ酸配列からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１６３のアミノ酸配列からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＳＳＹＰＩＳ（配列番号１９４）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号１９５）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹ（配列番号１９６）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ（配列番号１９７）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＴＮＬＡＤ（配列番号１９８）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷＴ（配列番号１９９）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２０７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの例では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、該ＶＨ ＣＤＲ１、該ＶＨ ＣＤＲ２、及び該ＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに該ＶＬ ＣＤＲ１、該ＶＬ ＣＤＲ２、及び該ＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号１６２のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域；及び／または（ｂ）配列番号１６３のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６２のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び／または配列番号１６３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、アミノ酸配列配列番号１６２の重鎖可変領域及び／またはアミノ酸配列配列番号１６３の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、アミノ酸配列配列番号１６２の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１６３の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１０Ｇ４である。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１０Ｇ４のバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６４のアミノ酸配列からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号１６５のアミノ酸配列からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹ（配列番号２０９）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２１０）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹ（配列番号２１１）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）アミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨ（配列番号２１２）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号２１３）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬＴ（配列番号２１４）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの例では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、該ＶＨ ＣＤＲ１、該ＶＨ ＣＤＲ２、及び該ＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに該ＶＬ ＣＤＲ１、該ＶＬ ＣＤＲ２、及び該ＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）配列番号１６４のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域；及び／または（ｂ）配列番号１６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び／または配列番号１６５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、アミノ酸配列配列番号１６４の重鎖可変領域及び／またはアミノ酸配列配列番号１６５の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、アミノ酸配列配列番号１６４の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１６５の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１５Ａ３である。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１５Ａ３のバリアントである。
前述した態様及び実施形態の各々、ならびに本明細書に記載の他の態様及び実施形態のいくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、全抗体またはインタクトな抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、二重特異性抗体または多重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも１つの抗原結合部位を含む抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、一本鎖抗体、二重可変領域抗体、単一可変領域抗体、線状抗体、ダイアボディ、ナノボディ、またはＶ領域抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、カッパ軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ラムダ軽鎖を含む。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯモノクローナル抗体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、６Ｄ８、１０Ｇ４、及び１５Ａ３からなる群から選択される抗ＭＡＲＣＯ抗体を含む。
前述した態様の各々のいくつかの実施形態、ならびに本明細書の他の場所に記載の他の態様及び／または実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、単離される。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、実質的に純粋である。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを提供する。別の態様では、本開示は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、１つ以上のポリヌクレオチドは、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体をコードする。いくつかの実施形態では、１つ以上のポリヌクレオチドは、単離される。別の態様では、本開示は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む１つ以上のベクターを提供する。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、単離された細胞は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、単離された細胞は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む１つ以上のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤を産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体を産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、モノクローナル細胞株である。いくつかの実施形態では、細胞は、ハイブリドーマである。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤を含む組成物を使用することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤は、フローサイトメトリーにおいて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤は、免疫組織化学アッセイにおいて使用される。
一態様では、本開示は、ヒトＬＡＩＲ－１に結合する抗体を特徴とし、１つ以上のＬＡＩＲリガンド（例えば、コラーゲン１、コラーゲン４、腫瘍細胞コラーゲン、重合コラーゲンマトリックス、ＭＡＲＣＯ、ＣＯＬＥＣ１２、ＭＢＬ、ＳＰＤ、及びＣ１複合体）に対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する。いくつかの例では、この抗体はまた、以下の特性のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２）を任意の組み合わせまたは並べ替えで含む：（ｉ）ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合する；（ｉｉ）マウスＬＡＩＲ－１に結合しない；（ｉｉｉ）ヒトＬＡＩＲ－２に結合しない；（ｉｖ）ＬＡＩＲ－１アンタゴニストである；（ｖ）ＬＡＩＲ－１活性を阻害する；（ｖｉ）ＬＡＩＲ－１を発現する細胞におけるＬＡＩＲ－１シグナル伝達を阻害する；（ｖｉｉ）骨髄細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；（ｖｉｉｉ）骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；（ｉｘ）骨髄細胞におけるＦｃＲ活性化を回復させる；（ｘ）骨髄細胞におけるサイトカイン及び／またはケモカイン産生を回復させる；（ｘｉ）ＮＫ細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；（ｘｉｉ）ＮＫ活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；（ｘｉｉｉ）Ｔ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；及び／または（ｘｉｖ）ＭＤＳＣ活性を阻害する。
別の態様では、本開示は、上述した抗体、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本開示は、（ａ）ＬＡＩＲ１とＬＡＩＲ－１リガンドとの間の相互作用を阻害するための手段；及び（ｂ）医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。いくつかの例では、ＬＡＩＲ－１リガンドは、コラーゲン、ＭＢＬ、ＳＰＤ、Ｃ１複合体、ＭＡＲＣＯ、またはＣＯＬＥＣ１２である。いくつかの例では、コラーゲンは、コラーゲン１、コラーゲン４、腫瘍細胞コラーゲン、または重合コラーゲンマトリックスである。いくつかの例では、ＬＡＩＲ１とＬＡＩＲ－１リガンドとの間の相互作用を阻害するための手段は、抗ＬＡＩＲ－１抗体である。いくつかの例では、抗体は、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、または５７Ｄ１２のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本開示の態様または実施形態がマーカッシュ群または他の選択肢の集団に関して記載される場合、本開示は、全体として記載される群全体だけでなく、個別に該群の各メンバー及び該主群のすべての可能な下位群、ならびに該群の１つ以上のメンバーを欠く該主群もまた包含する。本開示はまた、特許請求される開示における該群のメンバーのいずれかの１つ以上の明確な除外も想定している。
本開示は、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ－１）に結合する抗体などのポリペプチドが含まれるがこれらに限定されない新規薬剤を提供する。ＬＡＩＲ－１結合剤には、ポリペプチド、抗体及びその抗原結合断片、足場タンパク質、ならびにヘテロ二量体分子が含まれるがこれらに限定されない。ＬＡＩＲ－１結合剤には、ＬＡＩＲ－１活性のアンタゴニスト、ＬＡＩＲ－１活性の阻害剤、及び／またはＬＡＩＲ－１抑制活性を阻害する薬剤が含まれるがこれらに限定されない。関連するポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、その薬剤を含む組成物、関連するポリヌクレオチドまたはベクターを含む細胞、及びその薬剤を作製する方法が提供される。新規ＬＡＩＲ－１結合剤を使用する方法も提供される。
本開示はまた、コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体（ＭＡＲＣＯ）に結合する抗体などのポリペプチドを含むがこれらに限定されない新規薬剤を提供する。ＭＡＲＣＯ結合剤には、ポリペプチド、抗体及びその抗原結合断片、足場タンパク質、ならびにヘテロ二量体分子が含まれるがこれらに限定されない。関連するポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、その薬剤を含む組成物、関連するポリヌクレオチドまたはベクターを含む細胞、及びその薬剤を作製する方法が提供される。新規ＭＡＲＣＯ結合剤を使用する方法も提供される。
Ｉ．定義
本明細書で別途定義されない限り、本説明で使用される技術用語及び科学用語は、当業者により一般に理解されている意味を有する。適切な場合はいつでも、単数で使用される用語は複数も含み、逆もまた同様である。記載された用語の任意の説明が、参照により本明細書に組み込まれる任意の文書と矛盾する場合、下記の用語の説明が優先されるものとする。
本明細書で別途定義されない限り、本説明で使用される技術用語及び科学用語は、当業者により一般に理解されている意味を有する。適切な場合はいつでも、単数で使用される用語は複数も含み、逆もまた同様である。記載された用語の任意の説明が、参照により本明細書に組み込まれる任意の文書と矛盾する場合、下記の用語の説明が優先されるものとする。
本明細書で使用される「結合剤」という用語は、特定の抗原または標的（例えば、ＬＡＩＲ－１）と結合する分子を指す。結合剤は、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物、脂質、または低分子量化合物を含み得る。いくつかの実施形態では、結合剤は、全長抗体を含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、抗体の抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、結合剤は、代替足場タンパク質または人工足場（例えば、非免疫グロブリン骨格）を含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、抗原結合部位を含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、結合剤は、少なくとも１つの抗原結合部位を含む二重特異性または多重特異性分子である。
「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、所望の抗原結合活性を示す限り、限定されないが、少なくとも１つの抗原結合部位を介して標的を認識して結合する免疫グロブリン分子、ポリクローナル抗体、組み換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体、及び抗体断片を含む種々の抗体構造を包含する。
「インタクトな抗体」または「全長抗体」という用語は、天然の抗体構造と実質的に類似する構造を有する抗体を指す。これには、例えば、可変領域及び軽鎖定常領域（ＣＬ）をそれぞれ含む２つの軽鎖、ならびに、可変領域及び少なくとも重鎖定常領域ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３をそれぞれ含む２つの重鎖を含む抗体が含まれる。抗体のアイソタイプに応じて、インタクト抗体は、ＣＨ１領域とＣＨ２領域との間にヒンジ領域（またはその一部）を含み得る。
本明細書で使用される、「抗体断片」という用語は、抗体の一部及び一般に抗原結合部位を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２、Ｆｖ、単鎖抗体分子、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ジスルフィドで連結されたｓｃＦｖ（ｄｓｓｃＦｖ）、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、ミニボディ、二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）、単一可変ドメイン抗体（例えば、ラクダ抗体）、及び抗原結合抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、単一の抗原決定基またはエピトープの非常に特異的な認識及び結合に関与する実質的に均質な抗体集団を指す。「モノクローナル抗体」という用語は、インタクト及び全長抗体ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ´、Ｆ（ａｂ´）２、Ｆｖ）、単鎖抗体、ｓｃＦｖ、抗原結合抗体断片を含む融合タンパク質、及び少なくとも１つの抗原結合部位を含む任意の他の改変免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル抗体」は、限定されないが、ハイブリドーマ産生、ファージディスプレイライブラリー、組み換え発現、及び遺伝子導入動物を含む任意数の技術により作製されたそのような抗体を指す。
「キメラ抗体」という用語は、一部の重鎖及び／または軽鎖が第一の供給源または種に由来するが、残りの重鎖及び／または軽鎖が異なる供給源または種に由来する抗体を指す。
本明細書で使用される「ヒト化抗体」という用語は、ヒト重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体であって、天然のＣＤＲアミノ酸残基が、非ヒト抗体（例えば、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類）由来の対応するＣＤＲ残基により置き換えられており、該非ヒト抗体は、所望の特異性、親和性、及び／または活性を有する、前記抗体を指す。いくつかの実施形態では、該ヒト重鎖または軽鎖可変領域の１つ以上のフレームワーク領域アミノ酸残基が、該非ヒト抗体に由来する対応する残基により置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、該ヒト抗体または該非ヒト抗体には見られないアミノ酸残基を含み得る。いくつかの実施形態では、これらの改変は、さらに、抗体特性を改良及び／または最適化するために行われる。いくつかの実施形態では、該ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、Ｆｃ、及び／またはヒンジ領域）を含む。
本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、ヒトにより産生される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／または当業者に既知であるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製されている抗体を指す。これらの技術としては、ファージディスプレイライブラリー、酵母ディスプレイライブラリー、遺伝子導入動物、組み換えタンパク質産生、及びＢ細胞ハイブリドーマ技術が挙げられるが、これらに限定されない。
「エピトープ」及び「抗原決定基」という用語は、本明細書では互換的に使用され、特定の抗体により認識及び結合されることが可能な抗原または標的の一部を指す。抗原または標的がポリペプチドである場合、エピトープは、タンパク質の３次折り畳みにより並置される隣接アミノ酸及び非隣接アミノ酸の両方から形成され得る。隣接するアミノ酸から形成されるエピトープ（線状エピトープとも呼ばれる）は通常、タンパク質変性時に保持されるが、３次折り畳みにより形成されるエピトープ（コンフォメーションエピトープとも呼ばれる）は通常、タンパク質変性時に失われる。エピトープは通常、特有の空間的立体構造において、少なくとも３つの、より一般には、少なくとも５、６、７、または８～１０のアミノ酸を含む。エピトープは、公的に利用可能な多数のソフトウェアバイオインフォマティクスツールのいずれか１つを用いて予測され得る。Ｘ線結晶構造解析は、抗原／抗体複合体のアミノ酸残基相互作用を分析することにより、標的タンパク質上のエピトープを特性評価するために使用されることがある。
本明細書で使用される「特異的に結合する」という用語は、代替物質よりも、特定の抗原、エピトープ、タンパク質、または標的分子と、より頻繁に、より迅速に、より長い期間で、より大きな親和性で、または上記のいくつかの組み合わせで、相互作用する薬剤を指す。抗原と特異的に結合する結合剤は、例えば、イムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）、または当業者に既知の他の技術により同定することができる。いくつかの実施形態では、抗原（例えば、ヒトＬＡＩＲ－１）に特異的に結合する薬剤は、関連抗原（例えば、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１）に結合し得る。通常、抗原に特異的に結合する結合剤は、異なる抗原に対するその親和性よりも高い親和性で標的抗原に結合することになる。該異なる抗原は、関連抗原であり得る。いくつかの実施形態では、抗原に特異的に結合する結合剤は、異なる抗原に対するその親和性よりも、少なくとも２０倍大きい、少なくとも３０倍大きい、少なくとも４０倍大きい、少なくとも５０倍大きい、少なくとも６０倍大きい、少なくとも７０倍大きい、少なくとも８０倍大きい、少なくとも９０倍大きい、または少なくとも１００倍大きい親和性で標的抗原に結合し得る。いくつかの実施形態では、特定の抗原に特異的に結合する結合剤は、本明細書に記載のアッセイまたはその他の当技術分野で既知のアッセイを使用して結合を検出できないほど低い親和性で異なる抗原に結合する。いくつかの実施形態では、親和性は、本明細書に記載の、または当業者に既知のＢｉａｃｏｒｅシステムにおけるＳＰＲ技術を使用して測定される。
「ポリペプチド」及び「ペプチド」ならびに「タンパク質」という用語は、本明細書では互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸ポリマーを指す。ポリマーは直鎖または分岐鎖であってよく、それは修飾アミノ酸を含んでいてもよく、それは非アミノ酸により割り込まれていてもよい。該用語はまた、天然にまたは介入（例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質修飾、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾）により修飾されているアミノ酸ポリマーを包含する。例えば、限定されないが、非天然アミノ酸を含む１つ以上のアミノ酸アナログ、ならびに当技術分野で既知の他の修飾物を含有するポリペプチドも定義に含まれる。本開示のポリペプチドが抗体に基づくものであり得るので、「ポリペプチド」という用語は、単鎖としてのポリペプチド及び２本以上の関連鎖のポリペプチドを包含すると理解される。
「ポリヌクレオチド」ならびに「核酸」及び「核酸分子」という用語は、本明細書では互換的に使用され、任意の長さのヌクレオチドポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらのアナログ、あるいはＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによりポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。
２つ以上の核酸またはポリペプチドとの関係における「同一である」またはパーセント「同一性」という用語は、一致を最大にするために比較及びアライン（必要に応じて、ギャップを導入）される際、いずれの保存的アミノ酸置換も配列同一性の一部として考慮しない、同一であるか、または同一のヌクレオチドもしくはアミノ酸残基を特定の割合で有する、２つ以上の配列または部分配列を指す。該パーセント同一性は、配列比較ソフトウェアもしくはアルゴリズムを使用して、または目視検査により測定されてもよい。アミノ酸またはヌクレオチド配列のアラインメントを得るために使用され得る種々のアルゴリズム及びソフトウェアは、当技術分野で周知である。これらには、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、Ｍｅｇａｌｉｇｎ、ＢｅｓｔＦｉｔ、ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ、及びそれらの変形が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の２つの核酸またはポリペプチドは、実質的に同一であり、それらが、一致を最大にするために比較及びアラインされる際、配列比較アルゴリズムを使用して、または目視検査により測定されて、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、いくつかの実施形態では、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％のヌクレオチドまたはアミノ酸の同一性を有することを意味する。いくつかの実施形態では、同一性は、長さが、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約２０～４０、少なくとも約４０～６０、少なくとも約６０～８０、またはその間の任意の整数値のヌクレオチドもしくはアミノ酸である配列の領域にわたって存在する。いくつかの実施形態では、同一性は、６０～８０のヌクレオチドまたはアミノ酸よりも長い領域、例えば、少なくとも約８０～１００のヌクレオチドまたはアミノ酸にわたって存在し、いくつかの実施形態では、該配列は、比較される配列、例えば、（ｉ）ヌクレオチド配列のコード領域、または、（ｉｉ）アミノ酸配列の全長にわたって実質的に同一である。
本明細書で使用される「保存的アミノ酸置換」という語句は、１つのアミノ酸残基が類似の側鎖を有する別のアミノ酸残基で置き換えられる置換を指す。塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは一般に、当技術分野で定義されている。例えば、バリンとのアラニンの置換は、保存的置換であると考えられる。結合を消失させないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を同定する方法は、当技術分野で周知である。
本明細書で使用される「ベクター」という用語は、宿主細胞中で、１つ以上の目的の遺伝子（複数可）または配列（複数可）を送達し、通常、発現させることが可能な構築物を意味する。ベクターの例としては、ウイルスベクター、裸の（ｎａｋｅｄ）ＤＮＡもしくはＲＮＡ発現ベクター、プラスミド、コスミド、またはファージベクター、カチオン性凝集剤と関連するＤＮＡもしくはＲＮＡ発現ベクター、及びリポソーム中にカプセル化されたＤＮＡもしくはＲＮＡ発現ベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「単離された」という用語は、天然には見られない形態であるポリペプチド、可溶性タンパク質、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物を指す。「単離された」抗体は、それが由来する細胞源由来の物質を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチド、可溶性タンパク質、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、それらがもはや天然に見られる形態ではない程度に精製されているものである。いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチド、可溶性タンパク質、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、実質的に純粋である。ポリペプチド、可溶性タンパク質、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、天然の供給源（例えば、組織）から、または操作された細胞株などの供給源から単離され得る。
本明細書で使用される「実質的に純粋な」という用語は、少なくとも５０％純粋な（すなわち、混入物を含まない）、少なくとも９０％純粋な、少なくとも９５％純粋な、少なくとも９８％純粋な、または少なくとも９９％純粋な材料を指す。
「対象」という用語は、限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、齧歯類などを含む任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。
本明細書で使用される「医薬的に許容される」という用語は、ヒトを含む動物に使用するために、規制当局により承認されるかもしくは承認可能な物質、または米国薬局方、欧州薬局方、もしくは他の一般に認められた薬局方に記載される物質を指す。
本明細書で使用される「医薬的に許容される賦形剤、担体、またはアジュバント」または「許容される医薬的担体」という用語は、少なくとも１つの治療薬とともに対象に投与することができる賦形剤、担体、またはアジュバントを指し、これは一般に安全、非毒性であり、治療薬の薬理学的活性に効果を及ぼさない。一般に、当業者及び政府機関は、医薬的に許容される賦形剤、担体、またはアジュバントを、任意の製剤または任意の医薬組成物の不活性成分であると見なす。
本明細書で使用される「医薬製剤」または「医薬組成物」という用語は、薬剤の生物学的活性を有効にするような形態である調製物を指す。医薬製剤または組成物は一般に、医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、緩衝液などの追加の構成成分を含む。
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、（ｉ）対象の疾患、障害もしくは病状及び／または（ｉｉ）対象の症状の重症度及び／または持続時間を低減及び／または緩和させるのに十分な薬剤の量を指す。該用語は、（ｉ）所与の疾患、障害、もしくは病状の進行もしくは増悪を低減もしくは緩和させること、（ｉｉ）所与の疾患、障害、もしくは病状の再発、発生、もしくは発症を低減もしくは緩和させること、及び／または（ｉｉｉ）別の薬剤もしくは療法（例えば、本明細書で提供される結合剤以外の薬剤）の予防もしくは治療効果（複数可）の向上もしくは増強、に必要な薬剤の量も包含する。
本明細書で使用される「治療効果」という用語は、（ｉ）対象の疾患、障害、もしくは病状及び／または（ｉｉ）対象の症状の重症度及び／または持続時間を低減及び／または緩和させる薬剤の効果及び／または能力を指す。該用語は、（ｉ）所与の疾患、障害、もしくは病状の進行もしくは増悪を低減もしくは緩和させる、（ｉｉ）所与の疾患、障害、もしくは病状の再発、発生、もしくは発症を低減もしくは緩和させる、及び／または、（ｉｉｉ）別の薬剤または療法（例えば、本明細書で提供される結合剤以外の薬剤）の予防もしくは治療効果（複数可）を向上または増強する、薬剤の能力も包含する。
本明細書で使用される「治療する」もしくは「治療」もしくは「治療すること」もしくは「治療するための」または「緩和する」もしくは「緩和」もしくは「緩和すること」もしくは「緩和するための」という用語は、病態または障害を治癒すること、遅延させること、その症状を軽減すること、及び／またはその進行を停止することを目的とする治療処置を指す。従って、治療を必要とする者には、すでに障害を有する者が含まれる。
本明細書で使用される「予防する」または「予防」または「予防すること」という用語は、対象の疾患、障害、もしくは病状、またはそれらの症状の発生、再発、発症、または拡大の部分的または全体的な阻害を指す。
本明細書で使用される「免疫反応」という用語には、自然免疫系及び適応免疫系の両方からの反応が含まれる。該用語には、細胞が媒介する免疫反応及び／または体液性免疫反応の両方が含まれる。該用語には、Ｔ細胞及びＢ細胞反応の両方、ならびにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞などの他の免疫系細胞からの反応も含まれる。
本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」の値またはパラメータへの言及では、その値またはパラメータに向けた実施形態が含まれる（かつ説明される）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載には、「Ｘ」の記載が含まれる。
本開示及び特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈に別途明示のない限り複数形を含む。
実施形態が「含む」という用語とともに本明細書に記載される場合では常に、「からなる」及び／または「から本質的になる」に関して記載される、その他の類似の実施形態も提供されると理解される。また、実施形態が「から本質的になる」という語句とともに本明細書に記載される場合では常に、「からなる」に関して記載される、その他の類似の実施形態も提供されると理解される。
本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される「及び／または」という用語には、Ａ及びＢの両方；ＡまたはＢ；Ａ（単独）；ならびにＢ（単独）が含まれることが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される「及び／または」という用語には、以下の実施形態：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）のそれぞれが包含されることが意図される。
ＩＩ．ＬＡＩＲ－１リガンド
コラーゲンは、ＬＡＩＲ－１に対して高い親和性のリガンドであることが知られている（例えば、Ｌｅｂｂｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０３：１４１９－１４２５を参照されたい）。本開示は、ＬＡＩＲ－１に対する新しく同定されたリガンドとしてのＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）を提供する。さらに、ＣＯＬＥＣ１２もまたＬＡＩＲ－１に対する新しく同定されたリガンドであるという予備的証拠も存在する。
コラーゲンは、ＬＡＩＲ－１に対して高い親和性のリガンドであることが知られている（例えば、Ｌｅｂｂｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０３：１４１９－１４２５を参照されたい）。本開示は、ＬＡＩＲ－１に対する新しく同定されたリガンドとしてのＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）を提供する。さらに、ＣＯＬＥＣ１２もまたＬＡＩＲ－１に対する新しく同定されたリガンドであるという予備的証拠も存在する。
本明細書に開示されるように、ＭＡＲＣＯは、ＬＡＩＲ－１に対するリガンドとして同定された。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１は、ＭＡＲＣＯに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１は、配列番号１５４に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１は、ＭＡＲＣＯの細胞外ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１は、配列番号１５４のアミノ酸６５～５２０内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１は、配列番号１５５内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１は、ＭＡＲＣＯのコラーゲン様ドメイン内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１は、配列番号１５４のアミノ酸１４７～４１９内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１は、配列番号１５６内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１は、ＭＡＲＣＯのＳＲＣＲドメイン内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１は、配列番号１５４のアミノ酸４２４～５１９内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１は、配列番号１５７内に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、コラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害、妨害、または遮断する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、コラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、コラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１とコラーゲンとの間の機能的相互作用を遮断または阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害、妨害、または遮断する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１とＭＡＲＣＯとの間の機能的相互作用を遮断または阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害、妨害、または遮断する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１とＣＯＬＥＣ１２との間の機能的相互作用を遮断または阻害する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、コラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、コラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１抑制活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、骨髄細胞のコラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、骨髄細胞活性のコラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＡＰＣのコラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＡＰＣ活性のコラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、樹状細胞のコラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、樹状細胞活性のコラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、骨髄細胞、樹状細胞、またはＡＰＣは、腫瘍関連細胞である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞、樹状細胞、またはＡＰＣは、腫瘍微小環境に存在している。いくつかの実施形態では、骨髄細胞、樹状細胞、またはＡＰＣは、腫瘍内に存在している。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＭＡＲＣＯ誘導ＬＡＩＲ－１活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＭＡＲＣＯ誘導ＬＡＩＲ－１抑制活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、骨髄細胞のＭＡＲＣＯ誘導ＬＡＩＲ－１抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、骨髄細胞活性のＭＡＲＣＯ誘導ＬＡＩＲ－１抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＡＰＣのＭＡＲＣＯ誘導ＬＡＩＲ－１抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、ＡＰＣ活性のＭＡＲＣＯ誘導ＬＡＩＲ－１抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、樹状細胞のＭＡＲＣＯ誘導ＬＡＩＲ－１抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、樹状細胞活性のＭＡＲＣＯ誘導ＬＡＩＲ－１抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、骨髄細胞、樹状細胞、またはＡＰＣは、腫瘍関連細胞である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞、樹状細胞、またはＡＰＣは、腫瘍微小環境に存在している。いくつかの実施形態では、骨髄細胞、樹状細胞、またはＡＰＣは、腫瘍内に存在している。
ＩＩＩ．ＬＡＩＲ－１結合剤
ヒトＬＡＩＲ－１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ番号Ｑ６ＧＴＸ８）、カニクイザル（「ｃｙｎｏ」）ＬＡＩＲ－１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ番号Ａ０Ａ２Ｋ５ＴＮ２６）、及びマウスＬＡＩＲ－１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ番号Ｑ８ＢＧ８４）のアミノ酸（ａａ）配列は、本明細書で配列番号１、配列番号５、及び配列番号１４９としてそれぞれ提供される。本明細書で使用される場合、ＬＡＩＲ－１のアミノ酸位置に対する言及は、シグナル配列を含むアミノ酸配列の付番を指す。
ヒトＬＡＩＲ－１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ番号Ｑ６ＧＴＸ８）、カニクイザル（「ｃｙｎｏ」）ＬＡＩＲ－１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ番号Ａ０Ａ２Ｋ５ＴＮ２６）、及びマウスＬＡＩＲ－１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ番号Ｑ８ＢＧ８４）のアミノ酸（ａａ）配列は、本明細書で配列番号１、配列番号５、及び配列番号１４９としてそれぞれ提供される。本明細書で使用される場合、ＬＡＩＲ－１のアミノ酸位置に対する言及は、シグナル配列を含むアミノ酸配列の付番を指す。
ＬＡＩＲ－１は、およそ３２ｋＤａの予測分子量を有するＩ型１回膜貫通タンパク質である。ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ内で特性化されているように、ヒトＬＡＩＲ－１は、２８７アミノ酸（ａａ）のタンパク質である（シグナル配列は、ａａ１～２１であり、細胞外ドメインは、ａａ２２～１６５であり、膜貫通領域は、ａａ１６６～１８６であり、細胞質ドメインは、ａａ１８７～２８７である）。細胞外ドメイン内で、Ｉｇ様Ｃ２型ドメインは、ａａ２９～１１７であり、「ステム領域」は、ａａ１１８～１６５である。細胞質ドメイン内で、ＩＴＩＭは、ａａ２４９～２５４及び２７９～２８４に位置する。ＬＡＩＲ－１は、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、樹状細胞、好酸球、好塩基球、及び肥満細胞を含むほぼすべての免疫細胞で発現する。ＬＡＩＲ－１は、１つのＩｇ様Ｃ２型ドメインを含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び２つのＩＴＩＭドメインを含有する細胞質ドメインによって特性化される（例えば、Ｍｅｙａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，７：２８３－２９０；Ｍｅｙａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ．，８３：７９９－８０３を参照されたい）。ＬＡＩＲ－１は、複数の膜貫通及び細胞外マトリックスコラーゲンに結合することが知られている。本明細書に記載されるように、ＭＡＲＣＯ及びＣＯＬＥＣ１２は、ＬＡＩＲ－１に対する新たな新規リガンドとして同定された。
ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１は、８８％のヒトＬＡＩＲ－１に対するアミノ酸配列同一性を有する。ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ内で特性化されているように、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１は、２８７アミノ酸のタンパク質であり、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の構造的特性は、ヒトＬＡＩＲ－１と類似すると考えられる。従って、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の場合、シグナル配列は、ａａ１～２１であると予測され、細胞外ドメインは、ａａ２２～１６５であると予測され、膜貫通領域は、ａａ１６６～１８６であると予測され、細胞質ドメインは、ａａ１８７～２８７であると予測される。細胞外ドメイン内で、Ｉｇ様Ｃ２型ドメインは、ａａ２９～１１７であると予測され、「ステム領域」は、ａａ１１８～１６５であると予測される。細胞質ドメイン内で、ＩＴＩＭは、ａａ２４９～２５４及び２７９～２８４に位置する。
マウスＬＡＩＲ－１は、４２％のヒトＬＡＩＲ－１に対するアミノ酸配列同一性を有する。ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ内で特性化されているように、マウスＬＡＩＲ－１は、２６３アミノ酸のタンパク質であり、ヒトＬＡＩＲ－１と類似する構造的特性を有する。従って、マウスＬＡＩＲ－１の場合、シグナル配列は、ａａ１～２１であり、細胞外ドメインは、ａａ２２～１４４であり、膜貫通領域は、ａａ１４５～１６５であり、細胞質ドメインは、ａａ１６６～２６３である。細胞外ドメイン内で、Ｉｇ様Ｃ２型ドメインは、ａａ２７～１１４であり、「ステム領域」は、ａａ１１５～１４４である。細胞質ドメイン内で、ＩＴＩＭは、ａａ２２６～２３１及び２５５～２６０に位置する。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１またはＬＡＩＲ－１の断片に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１の断片は、細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１の断片は、Ｉｇ様Ｃ２型ドメイン（Ｄ１）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１の断片は、Ｉｇ様Ｃ２型ドメイン及びステム領域（Ｄ１－ステム）を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１の細胞外ドメインは、配列番号１のアミノ酸２２～１６５を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１のＤ１は、配列番号１のアミノ酸２９～１１７を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１のＤ１－ステムは、配列番号１のアミノ酸２９～１６５を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１の断片は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１の断片は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の細胞外ドメインは、配列番号５のアミノ酸２２～１６５を含む。いくつかの実施形態では、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１のＤ１は、配列番号５のアミノ酸２９～１１７を含む。いくつかの実施形態では、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１のＤ１－ステムは、配列番号５のアミノ酸２９～１６５を含む。いくつかの実施形態では、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の断片は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１の細胞外ドメインは、配列番号１４９のアミノ酸２２～１４４を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１のＤ１は、配列番号１４９のアミノ酸２７～１１４を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１のＤ１－ステムは、配列番号１４９のアミノ酸２７～１４４を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１の断片は、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１の断片は、配列番号１５２のアミノ酸配列を含む。
ＬＡＩＲ－１（例えば、ヒトＬＡＩＲ－１、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１、またはマウスＬＡＩＲ－１）の領域及び／またはドメインは、当業者によって異なって定義される場合があり、そのため、任意のＬＡＩＲ－１ドメインまたは領域のＮ末端アミノ酸及びＣ末端アミノ酸は、１、２、３、４、５、またはそれ以上のアミノ酸残基が異なり得ることが理解される。
本開示は、ＬＡＩＲ－１に結合する薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１の断片に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１の特定の領域内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１の細胞外ドメイン内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１のＤ１ドメイン内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１のＤ１－ステムドメイン内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１上のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１上のコンフォメーショナルエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、マウスＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合し、マウスＬＡＩＲ－１に結合しない。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号２に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１のアミノ酸２２～１６５内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１のアミノ酸２９～１１７内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１のアミノ酸２９～１６５内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号３に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号４に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号５に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号６に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号５のアミノ酸２２～１６５内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号５のアミノ酸２９～１１７内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号５のアミノ酸２９～１６５内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号７に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号８に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１４９に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１５０に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１４９のアミノ酸２２～１４４内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１４９のアミノ酸２７～１１４内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１４９のアミノ酸２７～１４４内に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１５１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１５２に結合する。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号４のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号６のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号７のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号８のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１５１のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号２内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号３内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号４内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１のアミノ酸７０～８０内の少なくとも１つのアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１のアミノ酸６１～８０内の少なくとも１つのアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号６内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号７内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号８内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１５０内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１５１内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１５２内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、組み換え抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、カッパ軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、カッパ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ラムダ軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ラムダ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトラムダ軽鎖定常領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、抗原結合部位を含む抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗体は、ｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、抗体は、ジスルフィドで連結されたｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、抗体は、ジスルフィドで連結されたｓｃ（Ｆｖ）２である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、またはＦ（ａｂ）２抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ダイアボディである。いくつかの実施形態では、抗体は、ナノボディである。
いくつかの実施形態では、抗体は、単一特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、多重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、二価抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、四価抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、単離される。いくつかの実施形態では、抗体は、実質的に純粋である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ポリクローナル抗体である。ポリクローナル抗体は、当業者に既知の任意の方法によって調製することができる。いくつかの実施形態では、ポリクローナル抗体は、動物（例えば、ウサギ、ラット、マウス、ヤギ、ロバ）を、目的の抗原（例えば、精製ペプチド断片、組み換えタンパク質、または融合タンパク質）で、複数の皮下または腹腔内注射を使用して免疫化することによって産生される。いくつかの実施形態では、該抗原は、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、またはダイズトリプシンインヒビター等の担体にコンジュゲートされる。該抗原（担体タンパク質の有無にかかわらない）は、滅菌生理食塩水で希釈され、通常はアジュバント（例えば、完全または不完全フロイントアジュバント）と混合され、安定なエマルジョンが形成される。一定期間後、該免疫化動物から（例えば、血液または腹水から）ポリクローナル抗体が回収される。いくつかの実施形態では、該ポリクローナル抗体は、血清または腹水から、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、及び／または透析が挙げられるがこれらに限定されない当技術分野で標準的な方法に従って精製される。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、モノクローナル抗体である。モノクローナル抗体は、当業者に既知の任意の方法によって調製することができる。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、当業者に既知のハイブリドーマ法を使用して調製される。例えば、ハイブリドーマ法を使用して、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、または他の適切な宿主動物を、上記のように免疫化する。いくつかの実施形態では、リンパ球がインビトロで免疫化される。いくつかの実施形態では、該免疫抗原は、ヒトタンパク質またはその断片である。いくつかの実施形態では、該免疫抗原は、マウスタンパク質またはその断片である。いくつかの実施形態では、該免疫抗原は、ｃｙｎｏタンパク質またはその断片である。いくつかの実施形態では、該免疫抗原は、２つ以上（例えば、２、３、４つ）の関連タンパク質またはその断片の組み合わせである。
免疫化に続いて、リンパ球が単離され、適切な骨髄腫細胞株と、例えば、ポリエチレングリコールまたは電気細胞融合を使用して融合される。ハイブリドーマ細胞は、当技術分野で既知の特殊培地を使用して選択され、融合していないリンパ球及び骨髄腫細胞は、この選択過程で残らない。選択した抗原に対して直接仕向けられたモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、免疫沈降、イムノブロッティング、ならびにインビトロ結合アッセイ（例えば、フローサイトメトリー、ＦＡＣＳ、ＥＬＩＳＡ、ＳＰＲ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）、及びラジオイムノアッセイ）が挙げられるがこれらに限定されない様々な方法で特定され得る。所望の特異性、親和性、及び／または活性を有する抗体を産生するハイブリドーマ細胞が特定された後、当該クローンは、限界希釈技術によってサブクローニングされ得る。いくつかの実施形態では、ハイスループット法を使用して、単一細胞ハイブリドーマ細胞をプレートに分配する。いくつかの実施形態では、ハイスループット法は、元の融合からの単一細胞をプレートに直接分配するために使用される。これらのハイブリドーマは、標準的な方法を使用したインビトロ培養で、または動物の腹水腫瘍としてインビボで増殖させることができる。モノクローナル抗体は、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、及び透析が挙げられるがこれらに限定されない当技術分野で標準的な方法に従って当該培地または腹水から精製することができる。
いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、当業者に既知の組み換えＤＮＡ技術を使用して製造される。例えば、抗体をコードするポリヌクレオチドは、成熟Ｂ細胞またはハイブリドーマ細胞から、例えば、ＲＴ－ＰＣＲによって、当該抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子を特異的に増幅するオリゴヌクレオチドプライマーを使用して単離され、それらの配列は、標準的な技術を使用して決定される。単離された該重鎖及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドはその後、適切な発現ベクターにクローニングされ、これが、宿主細胞、例えば、それ以外には免疫グロブリンタンパク質を産生しないＥ．ｃｏｌｉ、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または骨髄腫細胞にトランスフェクションされた際にモノクローナル抗体を産生する。
いくつかの実施形態では、組み換えモノクローナル抗体は、所望の種の可変ドメインまたはＣＤＲを発現するファージディスプレイライブラリーから単離される。ファージライブラリーのスクリーニングは、当技術分野で既知の様々な技術によって達成され得る。
いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、組み換えＤＮＡ技術を使用して修飾され、別の抗体が生成される。いくつかの実施形態では、マウスモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖の定常ドメインは、ヒト抗体の定常領域の代わりに用いられ、キメラ抗体が生成される。いくつかの実施形態では、該定常領域は、切断または除去され、モノクローナル抗体の所望の抗体断片が生成される。いくつかの実施形態では、該可変領域（複数可）の部位特異的または高密度突然変異誘発を使用して、モノクローナル抗体の特異性及び親和性が最適化される。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒト化抗体である。ヒト化抗体を生成する様々な方法が当技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、非ヒト起源から導入された１つ以上のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化は、１つ以上の非ヒトＣＤＲ配列を、ヒト抗体の対応するＣＤＲ配列の代わりに用いることによって行われる。いくつかの実施形態では、該ヒト化抗体は、非ヒト抗体（例えば、マウス抗体）の６つのＣＤＲすべてを、ヒト抗体の対応するＣＤＲの代わりに用いることによって構築される。
ヒト化抗体を生成するために使用するヒト重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域の選択は、様々な要因に基づいて、当技術分野で既知の様々な方法によって行われ得る。いくつかの実施形態では、「最良適合」法は、非ヒト（例えば、齧歯類）抗体の可変領域の配列が、既知のヒト可変領域配列のライブラリー全体に対してスクリーニングされる場合に使用される。非ヒト配列のものに最も類似しているヒト配列が、ヒト化抗体のヒト可変領域フレームワークとして選択される。いくつかの実施形態では、軽鎖または重鎖の特定の下位群の全ヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定の可変領域フレームワークが、該可変領域フレームワークとして選択される。いくつかの実施形態では、該可変領域フレームワーク配列は、最も豊富なヒトサブクラスのコンセンサス配列に由来する。いくつかの実施形態では、ヒト生殖系列遺伝子は、該可変領域フレームワーク配列の供給源として使用される。
ヒト化に関する他の方法としては、ヒト生殖系列フレームワークへのＣＤＲの直接導入として説明される「超ヒト化」と呼ばれる方法、「抗体の人間らしさ」の測定基準に基づくヒトストリング含有量（Ｈｕｍａｎ Ｓｔｒｉｎｇ Ｃｏｎｔｅｎｔ（ＨＳＣ））と呼ばれる方法、ヒト化バリアントの大規模なライブラリー（ファージ、リボソーム、及び酵母ディスプレイライブラリーを含む）の生成に基づく方法、ならびにフレームワーク領域のシャフリングに基づく方法が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で既知の様々な技術を使用して調製することができる。いくつかの実施形態では、ヒト抗体は、インビトロで免疫化された不死化ヒトＢリンパ球から生成される。いくつかの実施形態では、ヒト抗体は、免疫化された個体から単離されたリンパ球から生成される。いずれの場合も、標的抗原に対する抗体を産生する細胞を生成及び単離することができる。いくつかの実施形態では、ヒト抗体は、ヒト抗体を発現するファージライブラリーから選択される。別の方法として、ファージディスプレイ技術を使用して、非免疫化ヒトドナーに由来する免疫グロブリン可変領域遺伝子レパートリーから、インビトロでヒト抗体及び抗体断片を産生してもよい。抗体ファージライブラリーの生成及び使用のための技術は、当技術分野で周知である。抗体が同定された後、鎖シャフリング及び部位特異的突然変異誘発法が挙げられるがこれらに限定されない当技術分野で既知の親和性成熟戦略を使用して、高親和性ヒト抗体を生成してもよい。いくつかの実施形態では、ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスで産生される。免疫化後、これらのマウスは、内因性免疫グロブリン産生がない限り、ヒト抗体の完全なレパートリーを産生することができる。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体断片である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ´、Ｆ（ａｂ´）２、Ｆｖ、単鎖抗体分子、ｓｃＦｖ、ジスルフィドで連結されたｓｃＦｖ（ｄｓｓｃＦｖ）、ナノボディ、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、ミニボディ、二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）、及び単一可変ドメイン抗体が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ｓｃＦｖ抗体である。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、ジスルフィドで連結されたｓｃＦｖ（ｄｓｓｃＦｖ）である。ＤｓｓｃＦｖ抗体は、ｓｃＦｖの軽鎖可変領域と重鎖可変領域との間に操作されたジスルフィド結合を含む。いくつかの実施形態では、該ジスルフィド結合は、該ｓｃＦｖ分子の安定性を増加させる。いくつかの実施形態では、該ジスルフィド結合は、該ｓｃＦｖ分子の熱安定性を増加させる。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、Ｆｖである。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、Ｆａｂである。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、Ｆ（ａｂ′）２である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、Ｆ（ａｂ′）である。
抗体断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解が挙げられるがこれに限定されない様々な技術によって製造され得る。いくつかの実施形態では、抗体断片は、当技術分野で既知の組み換え技術（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ発現）を使用して産生され得る。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、二重特異性抗体である。二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる抗原またはエピトープを認識し、結合することができる。該異なるエピトープは、同じ分子内（例えば、ＬＡＩＲ－１上の２つのエピトープ）にある場合もあれば、異なる分子上（例えば、ＬＡＩＲ－１上の１つのエピトープ及び異なる標的上の１つのエピトープ）にある場合もある。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、個々の抗体または複数の抗体の組み合わせと比較して、高い効力を有する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、個々の抗体または複数の抗体の組み合わせと比較して、低い毒性を有する。当業者には、任意の治療薬が固有の薬物動態（ＰＫ）（例えば、循環半減期）を有し得ることが知られている。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２つの活性結合剤のＰＫを同期させる能力を有する。この場合、該２つの個々の結合剤は、異なるＰＫプロファイルを有する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、対象の共通領域（例えば、組織）に２つの薬剤の作用を集中させる能力を有する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、共通標的（例えば、特定の細胞型）に２つの薬剤の作用を集中させる能力を有する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、複数の生物学的経路または機能に２つの薬剤の作用を標的化する能力を有する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２つの異なる細胞を標的とし、それらを緊密にする能力を有する。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、減少した毒性及び／または副作用を有する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２つの個々の抗体の混合物または単剤としての抗体と比較して、毒性及び／または副作用が少ない。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、増加した治療指数を有する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２つの個々の抗体の混合物または単剤としての抗体と比較して、治療指数が高い。
二重特異性抗体を製造するための多くの技術が当業者に既知である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２つの重鎖間の界面の一部であるアミノ酸に修飾を有する重鎖定常領域を含む。これらの修飾は、ヘテロ二量体の形成を促進し、一般にホモ二量体の形成を低減または排除するために行われる。いくつかの実施形態では、該二重特異性抗体は、ノブ－イントゥ－ホール（ＫＩＨ）戦略を使用して生成される。いくつかの実施形態では、該二重特異性抗体は、同一の重鎖間にジスルフィド結合を形成することができないバリアントヒンジ領域を含む（例えば、ホモ二量体形成を減少させる）。いくつかの実施形態では、該二重特異性抗体は、静電相互作用に変化をもたらすアミノ酸の変化を伴う重鎖を含む。いくつかの実施形態では、該二重特異性抗体は、疎水性／親水性相互作用に変化をもたらすアミノ酸の変化を伴う重鎖を含む。
二重特異性抗体は、インタクトな抗体の場合もあれば、抗原結合部位を含む抗体断片の場合もある。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ヒトＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、マウスＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合し、マウスＬＡＩＲ－１に結合しない。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＬＡＩＲ－１エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ヒトＬＡＩＲ－１の細胞外ドメイン内のＬＡＩＲ－１エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の細胞外ドメイン内のＬＡＩＲ－１エピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号１のアミノ酸２２～１６５内の少なくとも１つのアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９）を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号１のアミノ酸２２～１１７内の少なくとも１つのアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号１のアミノ酸２９～１１７内の少なくとも１つのアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号３内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号４内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号５のアミノ酸２２～１６５内の少なくとも１つのアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９）を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号５のアミノ酸２２～１１７内の少なくとも１つのアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号５のアミノ酸２９～１１７内の少なくとも１つのアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号７内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号８内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号１４９のアミノ酸２２～１４４内の少なくとも１つのアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９）を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号１４９のアミノ酸２２～１１４内の少なくとも１つのアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号１４９のアミノ酸２７～１１４内の少なくとも１つのアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号１５１内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号１５２内のアミノ酸を含むエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、エピトープは、コンフォメーショナルエピトープである。いくつかの実施形態では、エピトープは、線状エピトープである。
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ヒトＬＡＩＲ－１の細胞外ドメイン内の結合について第二の薬剤と競合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の細胞外ドメイン内の結合について第二の薬剤と競合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号１のアミノ酸２２～１６５内の結合について第二の薬剤と競合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、配列番号１のアミノ酸２２～１１７内の結合について第二の薬剤と競合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、アミノ酸配列配列番号３内の結合について第二の薬剤と競合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、アミノ酸配列配列番号４内の結合について第二の薬剤と競合する。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体のバリアントである。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体のバリアントは、１～３０個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＬＡＩＲ－１抗体のバリアントは、１～２５個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＬＡＩＲ－１抗体のバリアントは、１～２０個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＬＡＩＲ－１抗体のバリアントは、１～１５個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＬＡＩＲ－１抗体のバリアントは、１～１０個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＬＡＩＲ－１抗体のバリアントは、１～５個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＬＡＩＲ－１抗体のバリアントは、１～３個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該アミノ酸置換（複数可）は、抗体のＣＤＲ内にある。いくつかの実施形態では、該アミノ酸置換（複数可）は、該抗体のＣＤＲ内にはない。いくつかの実施形態では、該アミノ酸置換（複数可）は、該抗体のフレームワーク領域内にある。いくつかの実施形態では、該アミノ酸置換（複数可）は、保存的アミノ酸置換である。
抗体のＣＤＲは、当業者によって様々な方法／方式を使用して定義される。これらの方式及び／または定義は、長年にわたって開発及び改良されており、それらとしては、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、ＡｂＭ、及びＣｏｎｔａｃｔが挙げられる。Ｋａｂａｔの定義は、配列変化に基づいており、一般に使用されている。Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、構造ループ領域の位置に基づいている。ＩＭＧＴ方式は、可変ドメインの構造内の配列変化及び位置に基づいている。ＡｂＭの定義は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの間の折衷である。Ｃｏｎｔａｃｔの定義は、利用可能な抗体の結晶構造の分析に基づいている。例示的な方式は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの組み合わせである。ソフトウェアプログラム（例えば、ａｂＹｓｉｓ）が利用可能であり、抗体配列の分析及びＣＤＲの決定で当業者に知られている。
本明細書で定義される特定のＣＤＲ配列は、一般に、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの定義（例示的な定義）の組み合わせに基づいている。しかしながら、特定の抗体の重鎖可変領域ＣＤＲ（複数可）及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ（複数可）への言及は、当業者に既知のすべてのＣＤＲ定義を包含することが理解されよう。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体は、Ｋａｂａｔの定義に基づく抗体４７Ａ１、４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、１０８Ｄ１０、または４３Ｈ２の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体は、Ｃｈｏｔｈｉａの定義に基づく抗体４７Ａ１、４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、１０８Ｄ１０、または４３Ｈ２の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＡｂＭの定義に基づく抗体４７Ａ１、４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、１０８Ｄ１０、または４３Ｈ２の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＩＭＧＴの定義に基づく抗体４７Ａ１、４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、１０８Ｄ１０、または４３Ｈ２の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体は、Ｃｏｎｔａｃｔの定義に基づく抗体４７Ａ１、４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、１０８Ｄ１０、または４３Ｈ２の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体は、例示的な定義に基づく抗体４７Ａ１、４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、１０８Ｄ１０、または４３Ｈ２の６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、本明細書に記載の抗体のいずれか１つの１、２、３、４、５、及び／または６個のＣＤＲを含む抗ＬＡＩＲ－１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表１からの１、２、及び／または３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び／または（ｉｉ）表１からの１、２、及び／または３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表２Ａからの１、２、及び／または３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び／または（ｉｉ）表２Ａからの１、２、及び／または３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表２Ｂからの１、２、及び／または３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び／または（ｉｉ）表２Ｂからの１、２、及び／または３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表３からの１、２、及び／または３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び／または（ｉｉ）表３からの１、２、及び／または３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表４からの１、２、及び／または３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び／または（ｉｉ）表４からの１、２、及び／または３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表５からの１、２、及び／または３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び／または（ｉｉ）表５からの１、２、及び／または３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表６からの１、２、及び／または３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び／または（ｉｉ）表６からの１、２、及び／または３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表７からの１、２、及び／または３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び／または（ｉｉ）表７からの１、２、及び／または３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表１からの３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び（ｉｉ）表１からの３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表２Ａからの３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び（ｉｉ）表２Ａからの３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表２Ｂからの３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び（ｉｉ）表２Ｂからの３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表３からの３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び（ｉｉ）表３からの３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表４からの３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び（ｉｉ）表４からの３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表５からの３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び（ｉｉ）表５からの３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表６からの３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び（ｉｉ）表６からの３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、（ｉ）表７からの３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び（ｉｉ）表７からの３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、本明細書に記載の抗体からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、本明細書に記載の抗体からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）本明細書に記載の抗体からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤のバリアントである。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤バリアントは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と比較して重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域におけるアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤バリアントは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と比較して重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３におけるアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、本明細書に記載の抗体のＣＤＲにおいて１つ以上（例えば、１、２、３、４つなど）のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、保存的置換である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、１つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、２つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、３つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、４つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、重鎖可変領域ＣＤＲ１である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、重鎖可変領域ＣＤＲ２である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、重鎖可変領域ＣＤＲ３である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、軽鎖可変領域ＣＤＲ１である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、軽鎖可変領域ＣＤＲ２である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、軽鎖可変領域ＣＤＲ３である。いくつかの実施形態では、該置換は、ヒト化プロセスの一部として行われる。いくつかの実施形態では、該置換は、生殖細胞系列ヒト化プロセスの一部として行われる。いくつかの実施形態では、該置換は、親和性成熟プロセスの一部として行われる。いくつかの実施形態では、該置換は、最適化プロセスの一部として行われる。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、当該ＣＤＲ配列内の脱アミド化を低減するように修飾された１つ以上の重鎖可変領域ＣＤＲまたは軽鎖可変領域ＣＤＲを含む。脱アミド化とは、アミノ酸アスパラギン（ＡｓｎもしくはＮ）またはグルタミン（ＧｌｎもしくはＱ）の側鎖のアミド官能基が除去されるか、または別の官能基に変換される化学反応である。一般に、アスパラギンは、アスパラギン酸またはイソアスパラギン酸に変換され、グルタミンは、グルタミン酸またはポリグルタミン酸に変換される。場合によっては、脱アミド化によってポリペプチドの構造、機能、及び／または安定性が変化する可能性があり、生物活性が低下する可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３は、脱アミド化を低減するように修飾される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３は、脱アミド化を低減するように修飾される。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、異性化を低減するように修飾された１つ以上の重鎖可変領域ＣＤＲまたは軽鎖可変領域ＣＤＲを含む。異性化とは、化合物がその異性体、すなわち、同じ化学組成であるが異なる構造またはコンフィギュレーションを有し、物理的及び化学的特性が異なる可能性のある形態のいずれかに変換される化学過程である。研究によって、ＣＤＲ内のアスパラギン酸（ＡｓｐまたはＤ）の異性化は、抗体の結合及び／または安定性に影響を与える可能性があることが示されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３は、異性化を低減するように修飾される。いくつかの実施形態では、該軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３は、異性化を低減するように修飾される。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、酸化を低減するように修飾された１つ以上の重鎖可変領域ＣＤＲまたは軽鎖可変領域ＣＤＲを含む。酸化とは、酸素が原子に付加される化学過程であり、例えば、メチオニンは、その硫黄原子に酸素を付加することによってメチオニンスルホキシドに変換される。１つ以上のアミノ酸の酸化は、タンパク質の物理的及び化学的特性に潜在的に影響を与え得る。研究によって、ＣＤＲ内のメチオニン（ＭｅｔまたはＭ）の酸化は、抗体の結合及び／または安定性に影響を与える可能性があることが示されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３は、酸化を低減するように修飾される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３は、酸化を低減するように修飾される。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列内の修飾を含む重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域を含み、修飾は、グリコシル化部位を排除する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、グリコシル化部位を排除するように修飾された１つ以上の重鎖可変領域ＣＤＲまたは軽鎖可変領域ＣＤＲを含む。Ｎ－結合型グリカンのためのコンセンサスグリコシル化部位は、Ｎ－Ｘ－Ｓ／Ｔ（Ｘは、プロリンを除く任意のアミノ酸であり得る）である。一般に、可変領域内及び／またはＣＤＲ内のグリコシル化部位は、抗体構造、結合、及び／または安定性に影響を及ぼす。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１、そのヒト化型、またはそのバリアントからの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１からの軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１からの（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨ（配列番号９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＳＫＳＴＮＹＡ（配列番号１６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨ（配列番号９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹ（配列番号１７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）アミノ酸配列ＴＹＡＩＨ（配列番号１８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または（ｅ）アミノ酸配列ＮＴＹＡＩＨ（配列番号１９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＶＡＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹ（配列番号２０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＶＲＥＮＷＹＹＹＡＬＤ（配列番号２１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＨＮＹＬＴＷＹ（配列番号２２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＬＶＹＮＡＫＴＬＥ（配列番号２３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦ（配列番号２４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨ（配列番号９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＳＫＳＴＮＹＡ（配列番号１６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨ（配列番号９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹ（配列番号１７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｄ）アミノ酸配列ＴＹＡＩＨ（配列番号１８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または（ｅ）アミノ酸配列ＮＴＹＡＩＨ（配列番号１９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＶＡＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹ（配列番号２０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＶＲＥＮＷＹＹＹＡＬＤ（配列番号２１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＨＮＹＬＴＷＹ（配列番号２２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＬＶＹＮＡＫＴＬＥ（配列番号２３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦ（配列番号２４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨ（配列番号９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨ（配列番号９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨ（配列番号９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１５のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１１６のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１５のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１１６のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１のバリアントまたは４７Ａ１のヒト化型のバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１、そのヒト化型、またはそのバリアントからの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１からの軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１からの（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４からの軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４からの（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）またはＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮ（配列番号３１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＴＫＮＮＮＹＡ（配列番号３２）またはＲＴＫＮＹＮＹＡ（配列番号４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦ（配列番号３３）またはＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦ（配列番号４４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）アミノ酸配列ＩＮＡＭＮ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）またはＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または（ｅ）アミノ酸配列ＮＩＮＡＭＮ（配列番号３５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦ（配列番号３６）またはＷＶＡＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＶＲＤＲＡＧＦＦＡ（配列番号３７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＧＴＷＬＧＷＹ（配列番号３８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡ（配列番号３９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）またはＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮ（配列番号３１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＴＫＮＮＮＹＡ（配列番号３２）またはＲＴＫＮＹＮＹＡ（配列番号４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦ（配列番号３３）またはＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦ（配列番号４４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｄ）アミノ酸配列ＩＮＡＭＮ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）またはＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または（ｅ）アミノ酸配列ＮＩＮＡＭＮ（配列番号３５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦ（配列番号３６）またはＷＶＡＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＶＲＤＲＡＧＦＦＡ（配列番号３７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＧＴＷＬＧＷＹ（配列番号３８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡ（配列番号３９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）またはＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）、または１、２、３、または４つのアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）、ＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）、または１、２、３、または４つのアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）、または１、２、３、または４つのアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）、または１、２、３、または４つのアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）、ＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）、または１、２、３、または４つのアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）、または１、２、３、または４つのアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、当該ＣＤＲ配列内の脱アミド化を低減するように修飾された１つ以上の重鎖可変領域ＣＤＲまたは軽鎖可変領域ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体４７Ｈ１またはＨｚ４７Ｈ１の重鎖可変領域ＣＤＲ２は、脱アミド化を低減するように修飾される。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、異性化を低減するように修飾された１つ以上の重鎖可変領域ＣＤＲまたは軽鎖可変領域ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体４７Ｈ１またはＨｚ４７Ｈ１の軽鎖可変領域ＣＤＲ２は、異性化を低減するように修飾される。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１７のアミノ酸配列のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１８のアミノ酸配列のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％の配列同一性を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域であって、重鎖可変領域は、配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％の配列同一性を含む、重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％の配列同一性を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％の配列同一性を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％の配列同一性を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域であって、軽鎖可変領域は、配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％の配列同一性を含む、軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％の配列同一性を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域であって、重鎖可変領域は、配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％の配列同一性を含む、重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％の配列同一性を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％の配列同一性を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％の配列同一性を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域であって、軽鎖可変領域は、配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％の配列同一性を含む、軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、重鎖は、配列番号１３４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を含み、軽鎖は、配列番号１３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、重鎖は、配列番号１３４のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含み、軽鎖は、配列番号１３６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、軽鎖は、配列番号１３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖であって、重鎖は、配列番号１３４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を含む、重鎖、及び（ｂ）配列番号１３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１のヒト化型（例えば、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４）である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１のバリアントまたは４７Ｈ１のヒト化型のバリアントである。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２、そのヒト化型、またはそのバリアントからの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２からの軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２からの（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＦＧＩＳ（配列番号４６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号４７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｂ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＦ（配列番号５２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＰＲＳＤＮ（配列番号５３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｃ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＦＧＩＳ（配列番号４６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦ（配列番号５４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）アミノ酸配列ＳＦＧＩＳ（配列番号５５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号４７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または（ｅ）アミノ酸配列ＴＳＦＧＩＳ（配列番号５６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＩＧＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＡＲＨＦＧＳＳＳＦＤ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＳＳＩＹＦＨＷＹ（配列番号５９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＰＬＩＨＲＡＳＮＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＦＧＩＳ（配列番号４６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号４７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｂ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＦ（配列番号５２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＰＲＳＤＮ（配列番号５３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｃ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＦＧＩＳ（配列番号４６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦ（配列番号５４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｄ）アミノ酸配列ＳＦＧＩＳ（配列番号５５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号４７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または（ｅ）アミノ酸配列ＴＳＦＧＩＳ（配列番号５６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＩＧＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＨＦＧＳＳＳＦＤ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＳＳＩＹＦＨＷＹ（配列番号５９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＰＬＩＨＲＡＳＮＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＦＧＩＳ（配列番号４６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号４７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＦＧＩＳ（配列番号４６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号４７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＦＧＩＳ（配列番号４６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号４７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２１のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２２のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２１のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２のバリアントまたは抗体５７Ｄ１２のヒト化型のバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４、そのヒト化型、またはそのバリアントからの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４からの軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４からの（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹＹＭＮ（配列番号６２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号６３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｂ）アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号６８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＰＮＮＧＡ（配列番号６９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｃ）アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹＹＭＮ（配列番号６２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）アミノ酸配列ＤＹＹＹＭＮ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号６３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または（ｅ）アミノ酸配列ＴＤＹＹＹＭＮ（配列番号７２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＩＧＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳ（配列番号７３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＡＲＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤ（配列番号７４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＳＩＮＬＮＷＦ（配列番号７５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＹＧＡＳＮＬＥ（配列番号７６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹ（配列番号７７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹＹＭＮ（配列番号６２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号６３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｂ）アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号６８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＰＮＮＧＡ（配列番号６９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｃ）アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹＹＭＮ（配列番号６２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｄ）アミノ酸配列ＤＹＹＹＭＮ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号６３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または（ｅ）アミノ酸配列ＴＤＹＹＹＭＮ（配列番号７２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＩＧＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳ（配列番号７３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤ（配列番号７４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＳＩＮＬＮＷＦ（配列番号７５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＹＧＡＳＮＬＥ（配列番号７６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹ（配列番号７７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹＹＭＮ（配列番号６２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号６３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹＹＭＮ（配列番号６２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号６３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹＹＭＮ（配列番号６２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号６３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２３のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２４のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２３のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２４のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４のバリアントまたはヒト化抗体６１Ｈ４のバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０、そのヒト化型、またはそのバリアントからの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０からの軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０からの（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮ（配列番号３１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＴＫＮＮＮＦＡ（配列番号８２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹ（配列番号８３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）アミノ酸配列ＩＮＡＭＮ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または（ｅ）アミノ酸配列ＮＩＮＡＭＮ（配列番号３５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹ（配列番号８４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＶＲＧＰＹＦＤ（配列番号８５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＧＴＷＬＡＷＹ（配列番号８６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡ（配列番号３９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹ（配列番号８７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮ（配列番号３１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＴＫＮＮＮＦＡ（配列番号８２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹ（配列番号８３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｄ）アミノ酸配列ＩＮＡＭＮ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または（ｅ）アミノ酸配列ＮＩＮＡＭＮ（配列番号３５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹ（配列番号８４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＶＲＧＰＹＦＤ（配列番号８５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＧＴＷＬＡＷＹ（配列番号８６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡ（配列番号３９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹ（配列番号８７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２５のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２６のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２５のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２６のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２７のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２８のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２７のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２８のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、重鎖は、配列番号１３８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を含み、軽鎖は、配列番号１４０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、重鎖は、配列番号１３８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含み、軽鎖は、配列番号１４０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み、軽鎖は、配列番号１４０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖であって、重鎖は、配列番号１３８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％の配列同一性を含む、重鎖、及び（ｂ）配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０のヒト化型（例えば、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１）である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０のバリアントまたはヒト化抗体６２Ｇ１０のバリアントである。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０、そのヒト化型、またはそのバリアントからの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０からの軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０からの（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮ（配列番号３１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＴＫＮＮＮＹＡ（配列番号３２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹ（配列番号９３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）アミノ酸配列ＩＮＡＭＮ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または（ｅ）アミノ酸配列ＮＩＮＡＭＮ（配列番号３５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹ（配列番号９４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＶＲＤＲＹＧＧＡＭＡ（配列番号９５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＹＮＲＬＡＷＹ（配列番号９６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＳＳＡＴＳＬＥ（配列番号９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹ（配列番号９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮ（配列番号３１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＴＫＮＮＮＹＡ（配列番号３２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹ（配列番号９３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｄ）アミノ酸配列ＩＮＡＭＮ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または（ｅ）アミノ酸配列ＮＩＮＡＭＮ（配列番号３５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹ（配列番号９４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＶＲＤＲＹＧＧＡＭＡ（配列番号９５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＹＮＲＬＡＷＹ（配列番号９６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＳＳＡＴＳＬＥ（配列番号９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹ（配列番号９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０のバリアントまたはヒト化抗体１０８Ｄ１０のバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、マウスＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２またはそのバリアントからの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２からの軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２からの（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＧＩＨ（配列番号９９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹＦＲＤＳＶＫＧ（配列番号１００）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号１０５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＰＳＧＲＳ（配列番号１０６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＧＩＨ（配列番号９９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹ（配列番号１０７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）アミノ酸配列ＮＹＧＩＨ（配列番号１０８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹＦＲＤＳＶＫＧ（配列番号１００）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または（ｅ）アミノ酸配列ＳＮＹＧＩＨ（配列番号１０９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＶＡＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹ（配列番号１１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＡＴＧＩＮＹＳＳＦＤ（配列番号１１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＧＳＨＶＤＷＹ（配列番号１１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＳＴＡＳＮＲＹ（配列番号１１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰ（配列番号１１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＧＩＨ（配列番号９９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹＦＲＤＳＶＫＧ（配列番号１００）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号１０５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＰＳＧＲＳ（配列番号１０６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＧＩＨ（配列番号９９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹ（配列番号１０７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｄ）アミノ酸配列ＮＹＧＩＨ（配列番号１０８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹＦＲＤＳＶＫＧ（配列番号１００）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または（ｅ）アミノ酸配列ＳＮＹＧＩＨ（配列番号１０９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＶＡＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹ（配列番号１１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＴＧＩＮＹＳＳＦＤ（配列番号１１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＧＳＨＶＤＷＹ（配列番号１１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＳＴＡＳＮＲＹ（配列番号１１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰ（配列番号１１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＧＩＨ（配列番号９９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹＦＲＤＳＶＫＧ（配列番号１００）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＧＩＨ（配列番号９９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹＦＲＤＳＶＫＧ（配列番号１００）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＧＩＨ（配列番号９９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹＦＲＤＳＶＫＧ（配列番号１００）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３１のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１３２のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３１のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１３２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、配列番号１３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２のバリアントまたはヒト化抗体４３Ｈ２のバリアントである。
本明細書では、ＬＡＩＲ－１に対する結合について本明細書に記載の結合剤の１つ以上と競合する薬剤が提供される。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＬＡＩＲ－１に対する結合について本明細書に記載の結合剤の１つ以上と競合する。いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＬＡＩＲ－１に対する結合について本明細書に記載の結合剤の１つ以上と競合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の結合剤の１つ以上と競合する薬剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、薬剤は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の１つと同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、薬剤は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の１つによって結合されるエピトープと重複するエピトープに結合する。本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と競合するまたはそれと同じエピトープに結合する抗体及び抗原結合断片は、同様の機能的特性を示すことが予期される。
いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＬＡＩＲ－１に対する結合について参照抗体と競合し、参照抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）またはＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、参照抗体は、抗体４７Ｈ１またはＨｚ４７Ｈ１．ｖ４である。
いくつかの実施形態では、薬剤は、ヒトＬＡＩＲ－１に対する結合について参照抗体と競合し、参照抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨ（配列番号９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、参照抗体は、抗体４７Ａ１である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、当該抗体の定常領域の少なくとも１つ以上が修飾または削除されている抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、またはＣＨ４）のうちの１つ以上及び／または軽鎖定常領域（ＣＬ）に対して１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒンジ領域に対して１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態では、該修飾抗体の重鎖定常領域は、少なくとも１つのヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該修飾抗体の重鎖定常領域は、複数のヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該定常領域に対する修飾は、１つ以上の領域に１つ以上アミノ酸の付加、欠失、または置換を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の領域が、修飾抗体の定常領域から部分的または完全に削除される。いくつかの実施形態では、ＣＨ２ドメイン全体が抗体から除去されている（ΔＣＨ２構築物）。いくつかの実施形態では、１つ以上の領域が、修飾抗体のヒンジ領域から部分的または完全に削除される。いくつかの実施形態では、削除された定常領域は、短いアミノ酸スペーサーで置き換えられ、これにより、欠けている定常領域によって通常付与される分子の柔軟性が部分的に提供される。いくつかの実施形態では、削除されたヒンジ領域は、短いアミノ酸スペーサーで置き換えられ、これにより、欠けているヒンジ領域によって通常付与される分子の柔軟性が部分的に提供される。いくつかの実施形態では、修飾抗体は、当該抗体のヒンジ領域に直接融合されているＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施形態では、修飾抗体は、ヒンジ領域と修飾ＣＨ２及び／またはＣＨ３ドメインとの間に挿入されているペプチドスペーサーを含む。
抗体の定常領域（複数可）がいくつかのエフェクター機能を媒介し、これらのエフェクター機能が抗体のアイソタイプに応じて変化し得ることが当技術分野で知られている。例えば、抗体が抗原に結合した場合、ＩｇＧまたはＩｇＭ抗体のＦｃ領域に対する補体Ｃ１ｑ成分の結合により、補体系が活性化される。補体の活性化は、細胞病原体のオプソニン作用及び溶解に重要である。補体の活性化はまた、炎症免疫反応も刺激し、自己免疫過敏性にも関与し得る。さらに、抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を発現する細胞に結合することができる。ＩｇＧ（ガンマ受容体）、ＩｇＥ（イプシロン受容体）、ＩｇＡ（アルファ受容体）及びＩｇＭ（ミュー受容体）を含めた、抗体の異なるクラスに特異的な複数のＦｃ受容体が存在する。細胞表面上のＦｃ受容体への抗体の結合により、限定されないが、抗体被覆粒子の貪食及び破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体被覆標的細胞の溶解（すなわち、抗体依存性細胞傷害またはＡＤＣＣ）、炎症性メディエーターの放出、胎盤通過、及び免疫グロブリン産生の制御を含めた複数の重要かつ多様な生物反応が引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、バリアント定常領域またはＦｃ領域を含む。ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の定常領域またはＦｃ領域のアミノ酸配列は、当業者に既知である（例えば、代表的なヒトＩｇＧ１定常領域は配列番号１４１である）。一部の例では、アミノ酸変異を有する定常領域またはＦｃ領域が自然抗体で同定されている。いくつかの実施形態では、バリアント定常領域またはＦｃ領域は、天然の定常領域またはＦｃ領域と比較して、特定のアミノ酸位置での置換を用いて操作される。バリアント定常領域またはＦｃ領域は、当技術分野で周知であり、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１５８、及び配列番号１５９を含むがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、修飾抗体は、エフェクター機能の変更をもたらし、これが次に、該抗体の生物学的プロファイルに影響を与える。例えば、いくつかの実施形態では、定常領域の欠失または不活性化（点突然変異または他の手段を介する）により、Ｆｃ受容体に対する修飾抗体の結合が減少する。いくつかの実施形態では、定常領域の修飾により、抗体の血清半減期が延長される。いくつかの実施形態では、定常領域の修飾により、抗体の血清半減期が短縮される。いくつかの実施形態では、定常領域の修飾により、抗体のＡＤＣＣ及び／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）が低減または除去される。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４残基に対応する特定のアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ１のＦｃ領域は、修飾抗体におけるエフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ）を低減する。いくつかの実施形態では、修飾抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有さない。いくつかの実施形態では、修飾抗体は、ＡＤＣＣ活性及び／またはＣＤＣ活性を有さない。いくつかの実施形態では、修飾抗体は、Ｆｃ受容体及び／または補体因子に結合しない。いくつかの実施形態では、修飾抗体は、いかなる検出可能なエフェクター機能も有さない（例えば、「エフェクターレス」抗体）。いくつかの実施形態では、定常領域の修飾により、抗体のＡＤＣＣ及び／またはＣＤＣが増加または増強される。いくつかの実施形態では、該定常領域は、ジスルフィド結合またはオリゴ糖部分を排除するように修飾される。いくつかの実施形態では、該定常領域は、１つ以上のアミノ酸を付加／置換して、１つ以上の細胞毒素、オリゴ糖、または炭水化物結合部位を提供するように修飾される。
本明細書に記載の抗体の定常領域に対する修飾は、周知の生化学的または分子工学的技術を使用して行われ得る。いくつかの実施形態では、抗体バリアントは、適切なヌクレオチド変化をコードＤＮＡに導入することによって、及び／または所望の抗体またはポリペプチドの合成によって調製される。これらの工学技術を使用して抗体を修飾することにより、当該修飾抗体の構造、結合活性、及び他の所望の特性を実質的に維持しながら、特定の配列または領域によって提供される活性またはエフェクター機能を妨害することが可能になり得る。
本開示は、さらに、本明細書に記載の組み換え、モノクローナル、キメラ、ヒト化、及びヒト抗体、またはそれらの抗体断片に実質的に相同である追加のバリアント及び同等物を包含する。いくつかの実施形態では、当該抗体の結合親和性を改善することが望ましい。いくつかの実施形態では、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクター機能（複数可）、グリコシル化、免疫原性、及び／または溶解性が挙げられるがこれらに限定されない当該抗体の生物学的特性を調節することが望ましい。当業者には、アミノ酸の変化により、グリコシル化部位の数もしくは位置の変更または膜アンカー特性の変更等、抗体の翻訳後プロセスが変化する場合があることが理解されよう。
変異は、自然抗体またはポリペプチド配列と比較してアミノ酸配列に変化をもたらす抗体またはポリペプチドをコードする１つ以上のヌクレオチドの置換、欠失、または挿入であり得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、類似の構造的及び／または化学的特性を有する別のアミノ酸による１つのアミノ酸の置換、例えば、ロイシンのセリンによる置換（すなわち、保存的アミノ酸置換）の結果である。いくつかの実施形態では、該置換、欠失、または挿入としては、親分子に対して、２５個未満のアミノ酸置換、２０個未満のアミノ酸置換、１５個未満のアミノ酸置換、１０個未満のアミノ酸置換、５個未満のアミノ酸置換、４個未満のアミノ酸置換、３個未満のアミノ酸置換、または２個未満のアミノ酸置換が挙げられる。いくつかの実施形態では、生物学的に有用な及び／または関連するアミノ酸配列の変異は、該配列に体系的に挿入、欠失、または置換を行い、得られるバリアントタンパク質の活性を親抗体と比較して調べることによって特定される。
いくつかの実施形態では、バリアントは、該抗体またはポリペプチドのアミノ末端及び／またはカルボキシル末端でのアミノ酸残基の付加を含み得る。付加的なアミノ酸残基の長さは、１残基から１００残基以上に及び得る。いくつかの実施形態では、バリアントは、Ｎ末端メチオニル残基を含む。いくつかの実施形態では、該バリアントは、融合タンパク質を創出するための付加的なポリペプチド／タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、検出可能であるように操作され、検出可能な標識及び／またはタンパク質（例えば、蛍光タグ、蛍光タンパク質、または酵素）を含み得る。
いくつかの実施形態では、抗体の適切なコンフォメーションの維持に関与しないシステイン残基を置換または削除することにより、該抗体の特性が調節され、例えば、酸化安定性が改善され、及び／または異常なジスルフィド架橋が阻止される。逆に、いくつかの実施形態では、１つ以上のシステイン残基を付加することにより、ジスルフィド結合（複数可）が創出され、安定性が改善される。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は「脱免疫化」されている。抗体の脱免疫化は、一般に、該抗体の結合親和性または他の所望の活性を著しく低下させることなく、Ｔ細胞エピトープ（既知または予測）の除去をもたらす特定のアミノ酸変異（例えば、置換、欠失、付加）を導入することからなる。
本明細書に記載のバリアント抗体またはポリペプチドは、部位特異的突然変異誘発、アラニンスキャニング突然変異誘発、及びＰＣＲ突然変異誘発が挙げられるがこれらに限定されない当技術分野で既知の方法を使用して生成され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、化学的に修飾される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、及び／または細胞リガンドもしくは他のタンパク質に対する結合によって化学的に修飾された抗ＬＡＩＲ－１抗体である。多数の化学的修飾のいずれかが、既知の技術によって行われ得る。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は（直接的または間接的に）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ模倣物、ＸＴＥＮ（登録商標）、血清アルブミン、ポリシアル酸、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、またはデキストランが挙げられるがこれらに限定されない半減期を延長する部分に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体であり、該抗体は（直接的または間接的に）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ模倣物、ＸＴＥＮ（登録商標）、血清アルブミン、ポリシアル酸、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、またはデキストランが挙げられるがこれらに限定されない半減期を延長する部分に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ′）２、またはＦ（ａｂ′））であり、該抗体断片は（直接的または間接的に）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ模倣物、ＸＴＥＮ（登録商標）、血清アルブミン、ポリシアル酸、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、またはデキストランが挙げられるがこれらに限定されない半減期を延長する部分に結合する。
本開示は、非免疫グロブリン骨格上に構築されたＬＡＩＲ－１結合剤を包含し、該結合剤は、本明細書に開示する抗ＬＡＩＲ－１抗体と同じエピトープまたは本質的に同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、非免疫グロブリン系の結合剤は、競合的結合アッセイにおいて本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と競合する薬剤である。いくつかの実施形態では、代替的なＬＡＩＲ－１結合剤は、足場タンパク質を含む。一般に、足場タンパク質は、それらの骨格の構造に基づいて（１）α－ヘリックスからなる足場、（２）わずかな二次構造または不規則なα－ヘリックス及びβ－シート構造を有する小さい足場、ならびに（３）主にβ－シートからなる足場の３群の１つに割り当てることができる。足場タンパク質としては、（ｉ）リポカリン足場に基づくアンチカリン、（ｉｉ）ヒトフィブロネクチン３型の１０番目のドメインに基づくアドネクチン、（ｉｉｉ）Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓプロテインＡのＩｇ結合領域のＢドメインに基づくアフィボディ、（ｉｖ）アンキリンリピートドメインタンパク質に基づくｄａｒｐｉｎ、（ｖ）ヒトＦｙｎプロテインキナーゼのＳＨ３ドメインに基づくフィノマー、（ｖｉ）Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ由来のＳａｃ７ｄに基づくアフィチン、（ｖｉｉ）ヒトγ－Ｂ－クリスタリンまたはヒトユビキチンに基づくアフィリン、（ｖｉｉｉ）膜受容体タンパク質のＡドメインに基づくアビマー、（ｉｘ）安定した３０アミノ酸の逆平行β－ストランドタンパク質フォールドに基づくノッチン（システインノットミニタンパク質）、ならびに（ｘ）３つのジスルフィド結合及び３つのループを含む構造に基づくＫｕｎｉｔｚドメイン阻害剤足場が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、表１に示す重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨ（配列番号９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、表２Ａまたは２Ｂに示す重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）またはＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１またはＨｚ４７Ｈ１．ｖ４からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、表３に示す重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＦＧＩＳ（配列番号４６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号４７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、表４に示す重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹＹＭＮ（配列番号６２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号６３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、表５に示す重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０またはＨｚ６２Ｇ１０．ｖ１からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、表６に示す重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む操作された足場タンパク質を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１モノクローナル抗体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、抗体４７Ａ１、抗体４７Ｈ１、抗体５７Ｄ１２、抗体６１Ｈ４、抗体６２Ｇ１０、もしくは抗体１０８Ｄ１０、またはそのヒト化型からなる群から選択される抗体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、抗体４７Ａ１、抗体４７Ｈ１、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、抗体５７Ｄ１２、抗体６１Ｈ４、抗体６２Ｇ１０、抗体Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、または抗体１０８Ｄ１０を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤及び医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体及び医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１モノクローナル抗体及び医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗体４７Ａ１、抗体４７Ｈ１、抗体５７Ｄ１２、抗体６１Ｈ４、抗体６２Ｇ１０、もしくは抗体１０８Ｄ１０、またはそのヒト化型からなる群から選択される抗体及び医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗体４７Ａ１、抗体４７Ｈ１、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、抗体５７Ｄ１２、抗体６１Ｈ４、抗体６２Ｇ１０、抗体Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、または抗体１０８Ｄ１０及び医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４及び医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗体Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１及び医薬的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、単離される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、実質的に純粋である。
一般的に言えば、抗原抗体相互作用は非共有結合かつ可逆的であり、水素結合、疎水性相互作用、静電力及びファンデルワールス力の組み合わせによって形成される。抗原抗体複合体の強度を説明する場合、親和性（ａｆｆｉｎｉｔｙ）及び／またはアビディティ（ａｖｉｄｉｔｙ）という用語が一般に使用される。抗体のその抗原に対する結合は可逆的なプロセスであり、結合の親和性は通常、平衡解離定数（ＫＤ）として報告される。ＫＤは、抗体の解離速度（ｋｏｆｆ）（その抗原からどれだけ速く解離するか）と抗体の会合速度（ｋｏｎ）（その抗原にどれだけ速く結合するか）の比である。いくつかの実施形態では、ＫＤ値は、特定の抗体／抗原相互作用のｋｏｎとｋｏｆｆの比を測定し、次いでこれらの値の比を使用してＫＤ値を計算することによって決定される。ＫＤ値は、個々の抗体／抗原相互作用の強さを評価及びランク付けするために使用され得る。抗体のＫＤが低いほど、その標的に対する抗体の親和性は高い。いくつかの実施形態では、親和性は、ＢｉａｃｏｒｅシステムにおいてＳＰＲ技術を使用して測定される。アビディティは、抗体抗原複合体の全体的な強度の尺度を与える。これは、３つの主要なパラメータ、すなわち、（ｉ）標的に対する抗体の親和性、（ｉｉ）抗体及び抗原の両方の価数、ならびに（ｉｉｉ）相互作用する部分の構造配置に依存する。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、５０ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、または１ｐＭ以下の解離定数（ＫＤ）でＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、約２０ｎＭ以下のＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、１０ｎＭ以下のＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、５ｎＭ以下のＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、３ｎＭ以下のＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、２ｎＭ以下のＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、１ｎＭ以下のＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、０．５ｎＭ以下のＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、０．１ｎＭ以下のＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、５０ｐＭ以下のＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、２５ｐＭ以下のＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、１０ｐＭ以下のＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、１ｐＭ以下のＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、０．０１ｎＭ～２．５ｎＭのＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、０．１ｎＭ～５ｎＭのＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、１ｎＭ～５ｎＭのＫＤでＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１に対する結合剤の解離定数は、Ｂｉａｃｏｒｅチップに固定化されたＬＡＩＲ－１タンパク質及びチップ上に流される結合剤を使用して決定される解離定数である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１に対する結合剤の解離定数は、Ｂｉａｃｏｒｅチップ上で抗ヒトＩｇＧ抗体によって捕捉された結合剤及び該チップ上に流される可溶性ＬＡＩＲ－１を使用して決定される解離定数である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下の半数効果濃度（ＥＣ５０）でＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、４０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下または０．１ｎＭ以下のＥＣ５０でｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１及び／またはヒトＬＡＩＲ－１に結合する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、０．１ｎＭ～約３ｎＭ、０．１ｎＭ～２ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．５ｎＭ～３ｎＭ、０．５ｎＭ～２ｎＭ、または０．５ｎＭ～１ｎＭのＥＣ５０でＬＡＩＲ－１に結合する。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、以下の特性のうちの少なくとも１つ以上を有する：（ｉ）ヒトＬＡＩＲ－１に結合する；（ｉｉ）ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合する；（ｉｉｉ）マウスＬＡＩＲ－１に結合しない；（ｉｖ）ヒトＬＡＩＲ－２に結合しない；（ｖ）ＬＡＩＲ－１アンタゴニストである；（ｖｉ）ＬＡＩＲ－１活性を阻害する；（ｖｉｉ）ＬＡＩＲ－１を発現する細胞におけるＬＡＩＲ－１シグナル伝達を阻害する；（ｖｉｉｉ）コラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する；（ｉｘ）ＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する；（ｘ）ＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する；（ｘｉ）骨髄細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；（ｘｉｉ）骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；（ｘｉｉｉ）骨髄細胞におけるＦｃＲ活性化を回復させる；（ｘｉｖ）骨髄細胞におけるサイトカイン及び／またはケモカイン産生を回復させる；（ｘｖ）ＮＫ細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；（ｘｖｉ）ＮＫ活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；（ｘｖｉｉ）Ｔ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；及び／または（ｘｖｉｉｉ）ＭＤＳＣ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、単球である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、マクロファージである。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、樹状細胞である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）である。
本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、当技術分野で既知の任意の適切な方法で製造され得る。かかる方法は、直接タンパク質合成法から、ポリペプチド配列をコードするＤＮＡ配列を構築し、それらの配列を適切な宿主で発現させる方法に及ぶ。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ配列は、目的の野生型タンパク質をコードするＤＮＡ配列を単離または合成することによって組み換え技術を使用して構築される。任意に、該配列は、部位特異的突然変異誘発によって突然変異を起こし、その機能的バリアントが提供され得る。いくつかの実施形態では、目的のポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、オリゴヌクレオチドシンセサイザーを使用した化学合成によって構築される。オリゴヌクレオチドは、所望のポリペプチドのアミノ酸配列に基づいて、及び目的の組み換えポリペプチドが産生される宿主細胞での好適なコドン選択に基づいて設計され得る。標準的な方法を適用して、単離された目的のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を合成することができる。例えば、完全なアミノ酸配列を使用して、逆翻訳された遺伝子を構築することができる。さらに、単離された特定のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡオリゴマーを合成することができる。例えば、所望のポリペプチドの部分をコードするいくつかのオリゴヌクレオチドを合成し、その後ライゲーションすることができる。個々のオリゴヌクレオチドは、通常、相補的アセンブリのための５´または３´オーバーハングを含む。
アセンブルされた（合成、部位特異的突然変異誘発、または別の方法によって）後、目的の特定のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列は、発現ベクターに挿入され、所望の宿主で当該タンパク質を発現させるために適切な発現制御配列に作動可能に連結され得る。適切なアセンブリは、ヌクレオチド配列決定、制限酵素マッピング、及び／または適切な宿主内での生物活性のあるポリペプチドの発現によって確認され得る。
いくつかの実施形態では、組み換え発現ベクターは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードするＤＮＡを増幅及び発現するために使用される。例えば、組み換え発現ベクターは、哺乳類、微生物、ウイルスまたは昆虫遺伝子由来の適切な転写及び／または翻訳調節要素に作動可能に連結された、ＬＡＩＲ－１結合剤、例えば、抗ＬＡＩＲ－１抗体、またはその抗原結合断片のポリペプチド鎖をコードする合成またはｃＤＮＡ由来のＤＮＡ断片を有する複製可能なＤＮＡ構築物であり得る。転写単位は、一般に、（ｉ）遺伝子発現において調節的役割を有する遺伝要素（複数可）、例えば、転写プロモーターまたはエンハンサー、（ｉｉ）ｍＲＮＡに転写されタンパク質に翻訳される構造またはコード配列、ならびに（ｉｉｉ）適切な転写及び翻訳の開始及び終止配列のアセンブリを含む。調節要素は、転写を制御するためのオペレーター配列を含み得る。通常は複製起点によって付与される宿主で複製する能力、及び形質転換体の認識を容易にするための選択遺伝子をさらに組み込むことができる。ＤＮＡ領域は、互いに機能的に関連している場合、「作動可能に連結」されている。例えば、シグナルペプチド（分泌リーダー）に対するＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与する前駆体として発現される場合、該ポリペプチドに対するＤＮＡに作動可能に連結されているか、プロモーターは、コード配列の転写を制御する場合、該コード配列に作動可能に連結されているか、またはリボソーム結合部位は、翻訳を可能にするように配置されている場合、コード配列に作動可能に連結されている。いくつかの実施形態では、酵母発現系での使用を意図された構造要素は、宿主細胞による翻訳されたタンパク質の細胞外分泌を可能にするリーダー配列を含む。いくつかの実施形態では、組み換えタンパク質がリーダーまたは輸送配列なしで発現される状況において、ポリペプチドは、Ｎ末端メチオニン残基を含み得る。この残基は、任意に、その後、発現された組み換えタンパク質から切断され、最終生成物が提供され得る。
発現制御配列及び発現ベクターの選択は、一般に、宿主の選択に依存する。多種多様な発現宿主／ベクターの組み合わせが使用され得る。真核生物宿主のために有用な発現ベクターとしては、例えば、ＳＶ４０、ウシ乳頭腫ウイルス、アデノウイルス、及びサイトメガロウイルス由来の発現制御配列を含むベクターが挙げられる。細菌宿主に有用な発現ベクターとしては、既知の細菌プラスミド、例えば、ｐＣＲ１、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９及びそれらの派生体を含めたＥ．ｃｏｌｉ由来のプラスミド、ならびにより広宿主域プラスミド、例えば、Ｍ１３及び他の糸状一本鎖ＤＮＡファージが挙げられる。
抗原または免疫原として使用するためのＬＡＩＲ－１結合剤またはＬＡＩＲ－１タンパク質もしくはその断片の発現に適した宿主細胞としては、適切なプロモーターの制御下にある原核生物、酵母細胞、昆虫細胞、または高等真核細胞が挙げられる。原核生物としては、グラム陰性菌またはグラム陽性菌、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはＢａｃｉｌｌｕｓが挙げられる。高等真核細胞としては、本明細書に記載の哺乳類起源の樹立細胞株が挙げられる。無細胞翻訳系も使用され得る。細菌、真菌、酵母、及び哺乳類の細胞宿主で使用するために適切なクローニングベクター及び発現ベクター、ならびに抗体産生を含めたタンパク質産生の方法は、当技術分野で周知である。
組み換えポリペプチドを発現させるために、様々な哺乳類培養系が使用され得る。哺乳類細胞での組み換えタンパク質の発現は、これらのタンパク質が一般に正しく折り畳まれ、適切に修飾され、かつ生物学的に機能するという理由で望ましい場合がある。適切な哺乳類宿主細胞株の例としては、ＣＯＳ－７（サル腎臓由来）、Ｌ－９２９（マウス線維芽細胞由来）、Ｃ１２７（マウス乳腺腫瘍由来）、３Ｔ３（マウス線維芽細胞由来）、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣由来）、ＨｅＬａ（ヒト子宮頸癌由来）、ＢＨＫ（ハムスター腎線維芽細胞由来）、ＨＥＫ－２９３（ヒト胎児腎臓由来）細胞株及びそれらのバリアントが挙げられるがこれらに限定されない。哺乳類発現ベクターは、非転写要素、例えば、複製起点、発現される遺伝子に連結された適切なプロモーター及びエンハンサー、ならびに他の５´または３´フランキング非転写配列、ならびに５´または３´非翻訳配列、例えば、必要なリボソーム結合部位、ポリアデニル化部位、スプライスドナー及びアクセプター部位、ならびに転写終止配列を含み得る。
昆虫細胞培養系（例えば、バキュロウイルス）での組み換えタンパク質の発現もまた、正しく折り畳まれた生物学的に機能するタンパク質を産生するための堅牢な方法を提供する。昆虫細胞において異種タンパク質を産生するためのバキュロウイルス系は、当業者に周知である。
宿主細胞によって産生されたタンパク質は、任意の適切な方法に従って精製され得る。標準的な方法としては、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、アフィニティー、及びサイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、溶解度差、またはタンパク質精製のための任意の他の標準的な技術が挙げられる。アフィニティータグ、例えば、ヘキサヒスチジン（Ｈｉｓ６、配列番号１５３）、マルトース結合ドメイン、インフルエンザコート配列、及びグルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼをタンパク質に結合させ、適切なアフィニティーカラムを通すことによって容易に精製され得る。免疫グロブリンを精製するために使用されるアフィニティークロマトグラフィー法としては、プロテインＡ、プロテインＧ、及びプロテインＬクロマトグラフィーを挙げることができるがこれらに限定されない。単離されたタンパク質は、タンパク質分解、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、質量分析（ＭＳ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及びｘ線結晶学が挙げられるがこれらに限定されない技術を使用して物理的に特徴づけることができる。単離されたタンパク質の純度は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ＳＥＣ、キャピラリーゲル電気泳動、ＩＥＦ、及びキャピラリー等電点電気泳動法（ｃＩＥＦ）が挙げられるがこれらに限定されない、当業者に既知の技術を使用して決定することができる。
いくつかの実施形態では、組み換えタンパク質を培地に分泌する発現系からの上清が、第一に市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）限外濾過装置を使用して濃縮される。濃縮ステップに続いて、濃縮物は、適切な精製マトリックスに適用され得る。いくつかの実施形態では、陰イオン交換樹脂、例えば、ペンダントジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）基を有するマトリックスまたは基剤が使用される。マトリックスは、アクリルアミド、アガロース、デキストラン、セルロース、またはタンパク質精製で一般に使用される他のタイプであり得る。いくつかの実施形態では、陽イオン交換ステップが使用される。適切なカチオン交換体としては、スルホプロピル基またはカルボキシメチル基を含む様々な不溶性マトリックスが挙げられる。いくつかの実施形態では、セラミックヒドロキシアパタイト（ＣＨＴ）が挙げられるがこれに限定されないヒドロキシアパタイト媒体が使用される。いくつかの実施形態では、疎水性ＲＰ－ＨＰＬＣ媒体、例えば、ペンダントメチルまたは他の脂肪族基を有するシリカゲルを使用する１つ以上の逆相ＨＰＬＣステップが、組み換えタンパク質をさらに精製するために使用される。いくつかの実施形態では、組み換えタンパク質をそれらの疎水性に基づいて分離するために疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）が使用される。ＨＩＣは、いくつかの他の技術よりも変性の少ない条件下で操作する条件及びマトリックスを使用するため、生物活性を維持しながらタンパク質を精製するための有用な分離技術である。前述の精製ステップのいくつかまたはすべてを、様々な組み合わせで使用して、均一な組み換えタンパク質を提供することができる。
本開示のＬＡＩＲ－１結合剤は、当技術分野で既知の様々なアッセイによって、それらの物理的／化学的特性及び／または生物活性について分析され得る。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１に結合するその能力について試験される。結合アッセイとしては、ＳＰＲ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）、ＥＬＩＳＡ、及びＦＡＣＳが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、コラーゲン、ＭＡＲＣＯ、及び／またはＣＯＬＥＣ１２に対する結合を阻害、減少、または遮断するその能力について試験される。さらに、結合剤は、溶解性、安定性、熱安定性、粘度、発現レベル、発現品質、及び／または精製効率について評価され得る。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１に対して生成されたモノクローナル抗体は、個々の抗体がそれぞれ認識するエピトープに基づいて、「エピトープビニング」として知られるプロセスで分類される。一般に、抗体は、ペアワイズコンビナトリアル方式で試験され、互いに競合する抗体はビンにまとめられる。例えば、プレミックスビニングアッセイでは、一次抗体が表面に固定化され、二次抗体と抗原のプレミックス溶液が固定化された一次抗体上に流される。タンデムでは、抗原は表面に固定化され、２種の抗体が固定化された抗原上に流され、結合を競合する。これらの技術を使用して、互いに遮断する抗体が同定され得る。他の抗体と比較して、各抗体に対する競合的遮断プロファイルが創出される。その遮断の結果により、各抗体が配置されるビンが決定される。エピトープビニングのハイスループット法は当技術分野で既知であり、短期間に多数の抗体のスクリーニング及び特徴づけを可能にする。同様のエピトープに結合する抗体は、多くの場合、同様の機能及び／または能力を共有する。逆に、異なるエピトープに結合する抗体は、異なる機能活性を有し得る。
いくつかの実施形態では、エピトープビンは、４７Ａ１、４７Ｈ１、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、及び１０８Ｄ１０からなる群から少なくとも１つの抗体を含む。いくつかの実施形態では、エピトープビンは、少なくとも抗体４７Ａ１、５７Ｄ１２、及び６１Ｈ４を含む。いくつかの実施形態では、エピトープビンは、抗体４７Ａ１、５７Ｄ１２、及び６１Ｈ４を含む。いくつかの実施形態では、エピトープビンは、少なくとも抗体４７Ｈ１、６２Ｇ１０、及び１０８Ｄ１０を含む。いくつかの実施形態では、エピトープビンは、抗体４７Ｈ１、６２Ｇ１０、及び１０８Ｄ１０を含む。
エピトープマッピングは、抗体（または他の結合剤）が結合する標的タンパク質／抗原上の結合部位またはエピトープを特定するプロセスである。標的タンパク質上のエピトープをマッピングするための様々な方法が当技術分野で既知である。これらの方法としては、（ｉ）ショットガン突然変異誘発、部位特異的突然変異誘発、及びアラニンスキャニングが挙げられるがこれらに限定されない突然変異誘発、（ｉｉ）ドメインまたは断片スキャニング、（ｉｉｉ）ペプチドスキャニング（例えば、Ｐｅｐｓｃａｎテクノロジー）、（ｉｖ）ファージディスプレイ、微生物ディスプレイ、及びリボソーム／ｍＲＮＡディスプレイが挙げられるがこれらに限定されないディスプレイ法、（ｖ）タンパク質分解及び質量分析を含む方法、（ｖｉ）アミド水素／重水素交換を含む方法、ならびに（ｖｉｉ）Ｘ線結晶学及びＮＭＲが挙げられるがこれらに限定されない構造決定が挙げられる。
いくつかの実施形態では、精製された抗ＬＡＩＲ－１抗体は、Ｎ末端配列決定、アミノ酸分析、ＨＰＬＣ、質量分析、示差走査蛍光定量（ＤＳＦ）、ナノＤＳＦ、キャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）、イオン交換クロマトグラフィー、及びパパイン消化が挙げられるがこれらに限定されないアッセイによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１活性に影響を与えるＬＡＩＲ－１結合剤を同定するためにアッセイが提供される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１活性に影響を与える抗ＬＡＩＲ－１抗体を同定するためにアッセイが提供される。これらのアッセイには、細胞活性化アッセイ（例えば、細胞増殖アッセイ）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）アッセイ、ＮＫ細胞アッセイ、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイ、サイトカイン／ケモカイン産生アッセイ、ＦｃＲ結合アッセイ、及び細胞遊走アッセイが含まれ得るがこれらに限定されない。「ＬＡＩＲ－１活性に影響を与えるまたは影響を与えること」には、例えば、ＬＡＩＲ－１活性を阻害、低減、遮断、拮抗、抑制、及び／または妨害することが含まれ得る。ＬＡＩＲ－１は一般に負の調節因子／阻害分子として作用するため、いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１活性を阻害、低減、遮断、拮抗、抑制、及び／または妨害することにより、ＬＡＩＲ－１が誘導する生物学的機能（例えば、活性化シグナル）の抑制が解除される。本明細書に記載されるように、ＬＡＩＲ－１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、及び骨髄細胞で発現する。骨髄細胞には、単球、マクロファージ、樹状細胞、及びＡＰＣが含まれ得るがこれらに限定されない。ＬＡＩＲ－１活性またはＬＡＩＲ－１シグナル伝達活性には、骨髄細胞の抑制、骨髄細胞活性の抑制、腫瘍関連骨髄細胞の抑制、ＮＫ細胞の抑制、ＮＫ細胞活性の抑制、Ｔ細胞の抑制、及びＴ細胞活性の抑制が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１活性を阻害、低減、遮断、拮抗、抑制、及び／または妨害することにより、ＬＡＩＲ－１が誘導する活性化シグナルの抑制が解除される。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＬＡＩＲ－１のシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＬＡＩＲ－１のシグナル伝達を阻害し、それにより、ＬＡＩＲ－１が誘導する抑制効果が逆転する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＬＡＩＲ－１が誘導する消滅シグナルを阻害する。
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＬＡＩＲ－１シグナル伝達経路を妨害する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＬＡＩＲ－１シグナル伝達経路を妨害し、骨髄細胞を活性化する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＬＡＩＲ－１シグナル伝達経路を妨害し、ＡＰＣを活性化する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＬＡＩＲ－１シグナル伝達経路を妨害し、樹状細胞を活性化する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＬＡＩＲ－１シグナル伝達経路を妨害し、ＮＫ細胞を活性化する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＬＡＩＲ－１シグナル伝達経路を妨害し、Ｔ細胞を活性化する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＬＡＩＲ－１シグナル伝達経路を妨害し、ＣＴＬを活性化する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＬＡＩＲ－１シグナル伝達経路を妨害し、腫瘍関連Ｔ細胞を活性化する。
いくつかの実施形態では、「阻害すること」、「低減すること」、「遮断すること」、「拮抗すること」、「抑制すること」、及び「妨害すること」という用語は、該ＬＡＩＲ－１結合剤による処理をしない場合のレベル及び／または活性に対する。いくつかの実施形態では、「阻害すること」、「低減すること」、「遮断すること」、「拮抗すること」、「抑制すること」、及び「妨害すること」という用語は、該ＬＡＩＲ－１結合剤による処理前のレベル及び／または活性に対する。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１活性を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ヒトＬＡＩＲ－１活性を阻害する。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１活性を阻害する抗ＬＡＩＲ－１抗体は、抗体４７Ａ１である。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１活性を阻害する抗ＬＡＩＲ－１抗体は、抗体４７Ｈ１である。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１活性を阻害する抗ＬＡＩＲ－１抗体は、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４である。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１活性を阻害する抗ＬＡＩＲ－１抗体は、抗体５７Ｄ１２である。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１活性を阻害する抗ＬＡＩＲ－１抗体は、抗体６１Ｈ４である。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１活性を阻害する抗ＬＡＩＲ－１抗体は、抗体６２Ｇ１０である。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１活性を阻害する抗ＬＡＩＲ－１抗体は、抗体Ｈｚ６２Ｈ１０．ｖ１である。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＩＲ－１活性を阻害する抗ＬＡＩＲ－１抗体は、抗体１０８Ｄ１０である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、マウスＬＡＩＲ－１活性を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、マウスＬＡＩＲ－１活性を阻害する。いくつかの実施形態では、マウスＬＡＩＲ－１活性を阻害する抗ＬＡＩＲ－１抗体は、抗体４３Ｈ２である。
本開示はまた、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を含むコンジュゲートを提供する。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、第二の分子に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、細胞毒性薬または部分にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、該抗体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するために細胞毒性薬にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、該細胞毒性薬は、メトトレキサート、アドリアマイシン／ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、デュオカルマイシン、ダウノルビシン、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、または他の挿入剤が挙げられるがこれらに限定されない化学療法薬である。いくつかの実施形態では、該細胞毒性薬は、オーリスタチン、マイタンシノイド（例えば、ＤＭ１及びＤＭ４）、ならびにツブリシンが挙げられるがこれらに限定されない微小管阻害剤である。いくつかの実施形態では、該細胞毒性薬は、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性のある毒素またはその断片であり、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセン類を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体は、１つ以上の小分子毒素、例えば、カリケアマイシン、マイタンシノイド、トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｎｅ）、及びＣＣ１０６５にコンジュゲートされる。これらの毒素のいずれか１つの誘導体は、該誘導体が親分子の細胞傷害活性を保持している限り、使用され得る。
ＬＡＩＲ－１結合剤（例えば、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体）を含むコンジュゲートは、当技術分野で既知の任意の適切な方法を使用して製造され得る。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、様々な二官能性タンパク質カップリング剤、例えば、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオール（ｐｙｒｉｄｙｉｄｉｔｈｉｏｌ））プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（アジプイミド酸ジメチルＨＣｌ等）、活性エステル（スベリン酸ジスクシンイミジル等）、アルデヒド（グルタルアルデヒド等）、ビス－アジド化合物（ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン等）、ビス－ジアゾニウム誘導体（ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン等）、ジイソシアネート（トルエン２，６－ジイソシアネート等）、及びビス－活性フッ素化合物（１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン等）を使用して製造される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤は、その結合剤が診断及び／または検出に使用されるようにする検出可能な物質または分子にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体は、その抗体が診断及び／または検出に使用されるようにする検出可能な物質または分子にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、腫瘍または腫瘍微小環境における免疫細胞を観察するために標識された抗ＬＡＩＲ－１抗体が使用される。いくつかの実施形態では、腫瘍または腫瘍微小環境における免疫細胞を処理後に観察するために標識された抗ＬＡＩＲ－１抗体が使用される。検出可能な物質としては、酵素、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、及びアセチルコリンエステラーゼ、補欠分子族、例えば、ビオチン及びフラビン（複数可）、蛍光物質、例えば、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ローダミン、テトラメチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ）、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、シアニン（Ｃｙ３）、及びフィコエリトリン、生物発光物質、例えば、ルシフェラーゼ、放射性物質、例えば、２１２Ｂｉ、１４Ｃ、５７Ｃｏ、５１Ｃｒ、６７Ｃｕ、１８Ｆ、６８Ｇａ、６７Ｇａ、１５３Ｇｄ、１５９Ｇｄ、６８Ｇｅ、３Ｈ、１６６Ｈｏ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２１Ｉ、１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ、１１１Ｉｎ、１４０Ｌａ、１７７Ｌｕ、５４Ｍｎ、９９Ｍｏ、３２Ｐ、１０３Ｐｄ、１４９Ｐｍ、１４２Ｐｒ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、３５Ｓ、４７Ｓｃ、７５Ｓｅ、１５３Ｓｍ、１１３Ｓｎ、１１７Ｓｎ、８５Ｓｒ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｉ、１３３Ｘｅ、９０Ｙ、６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、６５Ｚｎ、陽電子放出金属、及び磁性金属イオンを挙げることができるがこれらに限定されない。
本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体はまた、抗体ヘテロコンジュゲートを形成するために第二の抗体にコンジュゲートされ得る。
本明細書に記載されるＬＡＩＲ－１結合剤は、固体支持体に結合され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＬＡＩＲ－１抗体は、固体支持体に結合される。かかる固体支持体としては、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、またはポリプロピレンが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、固定化された抗ＬＡＩＲ－１抗体は、イムノアッセイに使用される。いくつかの実施形態では、固定化された抗ＬＡＩＲ－１抗体は、標的抗原の精製に使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体は、イムノアッセイに使用される。イムノアッセイは当業者に既知であり、ＥＬＩＳＡ、ＳＰＲ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）、ＦＡＣＳ、及び免疫組織化学（ＩＨＣ）を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体は、組織サンプルまたは腫瘍サンプルで使用される。
ＩＶ．ＭＡＲＣＯ結合剤
ヒトＭＡＲＣＯのアミノ酸（ａａ）配列（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ番号Ｑ９ＵＥＷ３）は、本明細書で配列番号１５４として提供される。本明細書で使用される場合、これらのタンパク質のアミノ酸位置に対する言及は、シグナル配列を含むアミノ酸配列の付番を指す。
ヒトＭＡＲＣＯのアミノ酸（ａａ）配列（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ番号Ｑ９ＵＥＷ３）は、本明細書で配列番号１５４として提供される。本明細書で使用される場合、これらのタンパク質のアミノ酸位置に対する言及は、シグナル配列を含むアミノ酸配列の付番を指す。
ＭＡＲＣＯは、およそ４４ｋＤａの予測分子量を有するＩＩ型１回膜貫通タンパク質である。ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ内で特性化されているように、ヒトＭＡＲＣＯは、５２０アミノ酸（ａａ）のタンパク質である（細胞質領域は、ａａ１～４３であり、シグナル－アンカー膜貫通ドメインは、ａａ４４～６４であり、細胞外ドメインは、ａａ６５～５２０である）。細胞外ドメイン内には、コラーゲン様ドメイン－ａａ１４７～４１９及びＳＲＣＲ（スカベンジャー受容体システイン－リッチ）ドメイン－ａａ４２４～５１９が存在する。ＭＡＲＣＯは、腫瘍関連マクロファージを含むマクロファージに発現する。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、ＭＡＲＣＯまたはＭＡＲＣＯの断片に結合する。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯの断片は、細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯの断片は、コラーゲン様ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯの断片は、ＳＲＣＲドメインを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＭＡＲＣＯの細胞外ドメインは、配列番号１５４のアミノ酸６５～５２０を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＭＡＲＣＯのコラーゲン様ドメインは、配列番号１５４のアミノ酸１４７～４１９を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＭＡＲＣＯのＳＲＣＲドメインは、配列番号１５４のアミノ酸４２４～５１９を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＭＡＲＣＯの断片は、配列番号１５５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＭＡＲＣＯの断片は、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む。
ＭＡＲＣＯの領域及び／またはドメインは、当業者によって異なって定義される場合があり、そのため、任意のＭＡＲＣＯドメインまたは領域のＮ末端アミノ酸及びＣ末端アミノ酸は、１、２、３、４、５、またはそれ以上のアミノ酸残基が異なり得ることが理解される。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、組み換え抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、カッパ軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、カッパ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ラムダ軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ラムダ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトラムダ軽鎖定常領域を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体は、Ｋａｂａｔの定義に基づく抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、または１５Ａ３の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体は、Ｃｈｏｔｈｉａの定義に基づく抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、または１５Ａ３の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体は、ＡｂＭの定義に基づく抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、または１５Ａ３の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体は、ＩＭＧＴの定義に基づく抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、または１５Ａ３の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ Ｔ抗体は、Ｃｏｎｔａｃｔの定義に基づく抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、または１５Ａ３の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体は、例示的な定義に基づく抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、または１５Ａ３の６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体のいずれか１つの１、２、３、４、５、及び／または６個のＣＤＲを含む抗ＭＡＲＣＯ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＭＡＲＣＯ抗体は、（ｉ）表８からの１、２、及び／または３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び／または（ｉｉ）表８からの１、２、及び／または３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＭＡＲＣＯ抗体は、（ｉ）表９からの１、２、及び／または３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び／または（ｉｉ）表９からの１、２、及び／または３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＭＡＲＣＯ抗体は、（ｉ）表１０からの１、２、及び／または３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び／または（ｉｉ）表１０からの１、２、及び／または３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＭＡＲＣＯ抗体は、（ｉ）表８からの３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び（ｉｉ）表８からの３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＭＡＲＣＯ抗体は、（ｉ）表９からの３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び（ｉｉ）表９からの３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＭＡＲＣＯ抗体は、（ｉ）表１０からの３個の重鎖可変領域ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び（ｉｉ）表１０からの３個の軽鎖可変領域ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体６Ｄ８、そのヒト化型、またはそのバリアントからの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体６Ｄ８からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体６Ｄ８からの軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体６Ｄ８からの（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＴＮＹＡＩＳ（配列番号１７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＴＬＫＳ（配列番号１７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＮＳＧＤＷＹＦＤＶ（配列番号１８０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号１８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰＴ（配列番号１８３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＴＮＹ（配列番号１８４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＴＧＧＧ（配列番号１８５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＮＳＧＤＷＹＦＤＶ（配列番号１８０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号１８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰＴ（配列番号１８３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＴＮＹＡＩＳ（配列番号１７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＩＷＴＧＧＧＴＮ（配列番号１８６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＮＳＧＤＷＹＦＤＶ（配列番号１８０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号１８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰＴ（配列番号１８３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）アミノ酸配列ＮＹＡＩＳ（配列番号１８７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＴＬＫＳ（配列番号１７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＮＳＧＤＷＹＦＤＶ（配列番号１８０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号１８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰＴ（配列番号１８３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または（ｅ）アミノ酸配列ＴＮＹＡＩＳ（配列番号１８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＬＧＶＩＷＴＧＧＧＴＮ（配列番号１８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＡＲＮＳＧＤＷＹＦＤ（配列番号１９０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡＷＹ（配列番号１９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥ（配列番号１９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰ（配列番号１９３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＴＮＹＡＩＳ（配列番号１７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＴＬＫＳ（配列番号１７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＮＳＧＤＷＹＦＤＶ（配列番号１８０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号１８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰＴ（配列番号１８３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＴＮＹ（配列番号１８４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＴＧＧＧ（配列番号１８５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＮＳＧＤＷＹＦＤＶ（配列番号１８０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号１８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰＴ（配列番号１８３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＴＮＹＡＩＳ（配列番号１７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＩＷＴＧＧＧＴＮ（配列番号１８６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＮＳＧＤＷＹＦＤＶ（配列番号１８０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号１８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰＴ（配列番号１８３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｄ）アミノ酸配列ＮＹＡＩＳ（配列番号１８７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＴＬＫＳ（配列番号１７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＮＳＧＤＷＹＦＤＶ（配列番号１８０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号１８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰＴ（配列番号１８３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または（ｅ）アミノ酸配列ＴＮＹＡＩＳ（配列番号１８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＬＧＶＩＷＴＧＧＧＴＮ（配列番号１８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＡＲＮＳＧＤＷＹＦＤ（配列番号１９０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡＷＹ（配列番号１９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥ（配列番号１９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰ（配列番号１９３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＴＮＹＡＩＳ（配列番号１７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＴＬＫＳ（配列番号１７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＮＳＧＤＷＹＦＤＶ（配列番号１８０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号１８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰＴ（配列番号１８３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、アミノ酸配列ＧＦＳＬＴＮＹＡＩＳ（配列番号１７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＴＬＫＳ（配列番号１７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＮＳＧＤＷＹＦＤＶ（配列番号１８０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、アミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号１８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰＴ（配列番号１８３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＴＮＹＡＩＳ（配列番号１７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＴＬＫＳ（配列番号１７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＮＳＧＤＷＹＦＤＶ（配列番号１８０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号１８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＹＤＹＰＰＴ（配列番号１８３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６０のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１６１のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１６１のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１６１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６７のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖及び配列番号１６９のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６７のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖及び配列番号１６９のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖及び配列番号１６９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体６Ｄ８である。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体６Ｄ８のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体６Ｄ８のバリアントまたはヒト化抗体６Ｄ８のバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１０Ｇ４、そのヒト化型、またはそのバリアントからの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１０Ｇ４からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１０Ｇ４からの軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１０Ｇ４からの（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＳＳＹＰＩＳ（配列番号１９４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号１９５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹ（配列番号１９６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ（配列番号１９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＴＮＬＡＤ（配列番号１９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷＴ（配列番号１９９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＳＳＹ（配列番号２００）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＴＧＧＧ（配列番号１８５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹ（配列番号１９６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ（配列番号１９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＴＮＬＡＤ（配列番号１９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷＴ（配列番号１９９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＳＳＹＰＩＳ（配列番号１９４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＩＷＴＧＧＧＴＮ（配列番号２０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹ（配列番号１９６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ（配列番号１９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＴＮＬＡＤ（配列番号１９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷＴ（配列番号１９９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）アミノ酸配列ＳＹＰＩＳ（配列番号２０２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号１９５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹ（配列番号１９６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ（配列番号１９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＴＮＬＡＤ（配列番号１９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷＴ（配列番号１９９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または（ｅ）アミノ酸配列ＳＳＹＰＩＳ（配列番号２０３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＬＧＩＩＷＴＧＧＧＴＮ（配列番号２０４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＡＳＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤ（配列番号２０５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＹＳＮＬＡＷＹ（配列番号２０６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＶＹＴＡＴＮＬＡ（配列番号２０７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷ（配列番号２０８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＳＳＹＰＩＳ（配列番号１９４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号１９５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹ（配列番号１９６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ（配列番号１９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＴＮＬＡＤ（配列番号１９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷＴ（配列番号１９９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｂ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＳＳＹ（配列番号２００）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＴＧＧＧ（配列番号１８５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹ（配列番号１９６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ（配列番号１９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＴＮＬＡＤ（配列番号１９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷＴ（配列番号１９９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｃ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＳＳＹＰＩＳ（配列番号１９４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＩＷＴＧＧＧＴＮ（配列番号２０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹ（配列番号１９６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ（配列番号１９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＴＮＬＡＤ（配列番号１９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷＴ（配列番号１９９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｄ）アミノ酸配列ＳＹＰＩＳ（配列番号２０２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号１９５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹ（配列番号１９６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ（配列番号１９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＴＮＬＡＤ（配列番号１９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷＴ（配列番号１９９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または（ｅ）アミノ酸配列ＳＳＹＰＩＳ（配列番号２０３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＬＧＩＩＷＴＧＧＧＴＮ（配列番号２０４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＡＳＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤ（配列番号２０５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＹＳＮＬＡＷＹ（配列番号２０６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＶＹＴＡＴＮＬＡ（配列番号２０７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷ（配列番号２０８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＳＳＹＰＩＳ（配列番号１９４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号１９５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹ（配列番号１９６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ（配列番号１９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＴＮＬＡＤ（配列番号１９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷＴ（配列番号１９９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、アミノ酸配列ＧＦＳＬＳＳＹＰＩＳ（配列番号１９４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号１９５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹ（配列番号１９６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、アミノ酸配列ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ（配列番号１９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＴＮＬＡＤ（配列番号１９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷＴ（配列番号１９９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＳＳＹＰＩＳ（配列番号１９４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号１９５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹ（配列番号１９６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ（配列番号１９７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＴＮＬＡＤ（配列番号１９８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＮＡＰＷＴ（配列番号１９９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６２のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１６３のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１６３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１７１のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖及び配列番号１７３のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１７１のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖及び配列番号１７３のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１７１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖及び配列番号１７３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１０Ｇ４である。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１０Ｇ４のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１０Ｇ４のバリアントまたはヒト化抗体１０Ｇ４のバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１５Ａ３、そのヒト化型、またはそのバリアントからの重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１５Ａ３からの重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１５Ａ３からの軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１５Ａ３からの（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹ（配列番号２０９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹ（配列番号２１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨ（配列番号２１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号２１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬＴ（配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｂ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＤＹ（配列番号２１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＰＹＮＧＧ（配列番号２１６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹ（配列番号２１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨ（配列番号２１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号２１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬＴ（配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｃ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹ（配列番号２０９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳ（配列番号２１７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹ（配列番号２１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨ（配列番号２１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号２１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬＴ（配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）アミノ酸配列ＤＹＮＭＹ（配列番号２１８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹ（配列番号２１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨ（配列番号２１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号２１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬＴ（配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または（ｅ）アミノ酸配列ＴＤＹＮＭＹ（配列番号２１９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＩＧＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳ（配列番号２２０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＡＲＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤ（配列番号２２１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＳＴＳＧＹＴＹＭＨＷＹ（配列番号２２２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥ（配列番号２２３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬ（配列番号２２４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹ（配列番号２０９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹ（配列番号２１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨ（配列番号２１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号２１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬＴ（配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｂ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＤＹ（配列番号２１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＰＹＮＧＧ（配列番号２１６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹ（配列番号２１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨ（配列番号２１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号２１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬＴ（配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｃ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹ（配列番号２０９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳ（配列番号２１７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹ（配列番号２１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨ（配列番号２１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号２１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬＴ（配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；（ｄ）アミノ酸配列ＤＹＮＭＹ（配列番号２１８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹ（配列番号２１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨ（配列番号２１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号２１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬＴ（配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または（ｅ）アミノ酸配列ＴＤＹＮＭＹ（配列番号２１９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＩＧＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳ（配列番号２２０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＡＲＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤ（配列番号２２１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＳＴＳＧＹＴＹＭＨＷＹ（配列番号２２２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥ（配列番号２２３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬ（配列番号２２４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹ（配列番号２０９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹ（配列番号２１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）アミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨ（配列番号２１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号２１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬＴ（配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹ（配列番号２０９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹ（配列番号２１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、アミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨ（配列番号２１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号２１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬＴ（配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹ（配列番号２０９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹ（配列番号２１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨ（配列番号２１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号２１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＬＴ（配列番号２１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６４のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６４のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６４のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域及び配列番号１６５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１６５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１７５のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖及び配列番号１７７のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１７５のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖及び配列番号１７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１７５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖及び配列番号１７７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、配列番号１７５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１５Ａ３である。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１５Ａ３のヒト化型である。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯ結合剤は、抗体１５Ａ３のバリアントまたはヒト化抗体１５Ａ３のバリアントである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤は、検出可能な部位を含む。検出可能な標識または検出可能なタグとも称される検出可能な部位は、当業者に知られている。いくつかの実施形態では、検出可能な部位は、蛍光標識、生物発光標識、化学発光標識、酵素、小分子、放射性同位体、またはコロイド金である。いくつかの実施形態では、検出可能な部位は、蛍光標識である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤は、生物学的サンプルにおけるＭＡＲＣＯを検出するための方法において使用される。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルにおけるＭＡＲＣＯを検出する方法は、（ａ）生物学的サンプルを本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤と接触させること；及び（ｂ）サンプルにおける結合剤とＭＡＲＣＯとの間の結合を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、フローサイトメトリー、免疫組織化学（ＩＨＣ）、ウェスタンブロット分析、ＥＬＩＳＡ、または質量分析を使用する。いくつかの実施形態では、サンプルは、新鮮なサンプル、凍結サンプル、またはホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、組織サンプル、組織生検、細胞ペレット、血液サンプル、または胸水である。
Ｖ．ポリヌクレオチド、ベクター、及び細胞
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、ＬＡＩＲ－１結合剤またはＭＡＲＣＯ結合剤）をコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを包含する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の結合剤（例えば、ＬＡＩＲ－１結合剤またはＭＡＲＣＯ結合剤）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを包含する。「ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド」という用語は、ポリペプチドのためのコード配列のみを含むポリヌクレオチドならびに追加のコード及び／または非コード配列を含むポリヌクレオチドを包含する。本開示のポリヌクレオチドは、ＲＮＡの形態またはＤＮＡの形態であり得る。ＤＮＡとしては、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、及び合成ＤＮＡが挙げられ、二本鎖でも一本鎖でもよく、一本鎖の場合、コード鎖でも非コード（アンチセンス）鎖でもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、ＬＡＩＲ－１結合剤またはＭＡＲＣＯ結合剤）をコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを包含する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の結合剤（例えば、ＬＡＩＲ－１結合剤またはＭＡＲＣＯ結合剤）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを包含する。「ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド」という用語は、ポリペプチドのためのコード配列のみを含むポリヌクレオチドならびに追加のコード及び／または非コード配列を含むポリヌクレオチドを包含する。本開示のポリヌクレオチドは、ＲＮＡの形態またはＤＮＡの形態であり得る。ＤＮＡとしては、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、及び合成ＤＮＡが挙げられ、二本鎖でも一本鎖でもよく、一本鎖の場合、コード鎖でも非コード（アンチセンス）鎖でもよい。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド及びＬＡＩＲ－１結合剤の軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の重鎖及び／または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の重鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の重鎖をコードするポリヌクレオチド及びＬＡＩＲ－１結合剤の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤の重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤の重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤の軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤の重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド及びＭＡＲＣＯ結合剤の軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤の重鎖及び／または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤の重鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤の重鎖をコードするポリヌクレオチド及びＭＡＲＣＯ結合剤の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１１５～１４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１１５～１３２からなる群から選択される複数のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１１７のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１１８のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１２０のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１２２のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１２３のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１２４のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１２５のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１２６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１２７のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１３１のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１３３～１４０からなる群から選択される複数のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１３３のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１３５のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１３４のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１３６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１３７のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１４０のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６０～１７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６０～１６５からなる群から選択される複数のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１６０のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１６２のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１６３のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１６４のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１６５のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６６～１７７からなる群から選択される複数のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１６６のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１６７のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１７１のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むポリペプチド及び（ｉｉ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
本開示はまた、本明細書に記載のポリヌクレオチドのバリアントであって、バリアントは、ポリペプチドの例えば、断片、アナログ、及び／または誘導体をコードする、バリアントを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、いくつかの実施形態では、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１１５～１４０からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドと少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、いくつかの実施形態では、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む。また、配列番号１１５～１４０からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、該ハイブリダイゼーションは、当業者に既知の高ストリンジェンシー条件下で行われる。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６０～１７７からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドと少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、いくつかの実施形態では、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む。また、配列番号１６０～１７７からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、該ハイブリダイゼーションは、当業者に既知の高ストリンジェンシー条件下で行われる。
本明細書で使用される、「ポリヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％同一のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド」という句は、該ポリヌクレオチド配列が、参照ヌクレオチド配列の１００ヌクレオチドあたり最大５つの点突然変異を含むことができることを除いて、該ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が参照配列に対して同一であることを意味することを意図している。換言すれば、参照ヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％同一のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを得るには、該参照配列のヌクレオチドの最大５％を削除または別のヌクレオチドで置換してもよいか、またはいくつかのヌクレオチドを、該参照配列の全ヌクレオチドの最大５％まで該参照配列に挿入してもよい。当業者には、他の「％同一」の記述、例えば、９０％同一または８５％同一に対して、適切な計算がなされることが理解される。該参照配列の突然変異は、該参照ヌクレオチド配列の５´もしくは３´末端位置またはそれら末端位置間の任意の場所で、該参照配列のヌクレオチド間で個別に散在して、または該参照配列内で１つ以上の連続した群で生じ得る。
ポリヌクレオチドバリアントは、コード領域、非コード領域、またはその両方に変化を含むことができる。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、サイレント置換、付加、または欠失を生じるがコードされたポリペプチドの特性または活性を変更しない変化を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、（遺伝暗号の縮重のために）ポリペプチドのアミノ酸配列に変化をもたらさないサイレント置換を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、そのコドンによってコードされるアミノ酸を変化させるコドンに１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換を含む１つ以上の変異コドンを含む。コドンに１つ以上の置換を導入するための方法は、当業者に既知であり、ＰＣＲ突然変異誘発及び部位特異的突然変異誘発を含むがこれらに限定されない。ポリヌクレオチドバリアントは、様々な理由で、例えば、特定の宿主に対するコドン発現を最適化するため（例えば、ヒトｍＲＮＡのコドンを、細菌宿主、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉが好むものに変更するため）に産生される場合がある。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、該配列の非コード領域またはコード領域に少なくとも１つのサイレント突然変異を含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、コードされるポリペプチドの発現（または発現レベル）を調節または変更するために産生される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、コードされるポリペプチドの発現を高めるために産生される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、コードされるポリペプチドの発現を低下させるために産生される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、コードされるポリペプチドの発現が親ポリヌクレオチド配列と比較して高い。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、コードされるポリペプチドの発現が親ポリヌクレオチド配列と比較して低い。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、宿主細胞からのポリペプチドの発現及び分泌を助けるポリヌクレオチドに同じリーディングフレームで融合されたポリペプチドのコード配列を含む。いくつかの実施形態では、該発現及び分泌を助けるポリヌクレオチドは、ポリペプチドの輸送を制御するための分泌配列として機能するリーダー配列である。いくつかの実施形態では、該ポリペプチドは、宿主細胞によって切断されて該ポリペプチドの「成熟」形態を形成するリーダー配列を有する。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、マーカーまたはタグ配列に同じリーディングフレームで融合されたポリペプチドのコード配列を含む。例えば、いくつかの実施形態では、マーカー配列は、ヘキサヒスチジンタグ（ＨＩＳタグ、配列番号１５３）であり、それにより、該マーカーに融合されたポリペプチドの効率的な精製が可能になる。いくつかの実施形態では、マーカー配列は、哺乳類宿主が使用される場合、インフルエンザの血球凝集素タンパク質に由来する血球凝集素（ＨＡ）タグである。いくつかの実施形態では、該マーカー配列は、ＦＬＡＧ（商標）タグである。いくつかの実施形態では、マーカーは、他のマーカーまたはタグと組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、単離される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、実質的に純粋である。
本明細書に記載のポリヌクレオチドのいずれかを含むベクターも提供される。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の一部であるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、重鎖可変領域をコードする第一のポリヌクレオチド及び本明細書に記載の軽鎖可変領域をコードする第二のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤の一部であるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、重鎖可変領域をコードする第一のポリヌクレオチド及び本明細書に記載の軽鎖可変領域をコードする第二のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。
本明細書に記載のポリヌクレオチドのいずれかを含む細胞が提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の一部であるポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、重鎖可変領域をコードする第一のポリヌクレオチド及び本明細書に記載の軽鎖可変領域をコードする第二のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする単一のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ抗体の重鎖をコードする第一のポリヌクレオチド及び軽鎖をコードする第二のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ抗体の重鎖及び軽鎖をコードする単一のポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤の一部であるポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、重鎖可変領域をコードする第一のポリヌクレオチド及び本明細書に記載の軽鎖可変領域をコードする第二のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする単一のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体の重鎖をコードする第一のポリヌクレオチド及び軽鎖をコードする第二のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体の重鎖及び軽鎖をコードする単一のポリヌクレオチドを含む。
さらに、本明細書に記載のベクターを含む細胞が提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を発現させる１つ以上のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の一部であるポリペプチドを発現させる１つ以上のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体を発現させる１つ以上のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードするベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の重鎖可変領域を発現する第一のベクター及び本明細書に記載の軽鎖可変領域を発現する第二のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を発現する単一のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体の重鎖を発現する第一のベクター及び本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体の軽鎖を発現する第二のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体の重鎖及び軽鎖を発現する単一のベクターを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤を発現する１つ以上のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤の一部であるポリペプチドを発現させる１つ以上のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体を発現させる１つ以上のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードするベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の重鎖可変領域を発現する第一のベクター及び本明細書に記載の軽鎖可変領域を発現する第二のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を発現する単一のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体の重鎖を発現する第一のベクター及び本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体の軽鎖を発現する第二のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体の重鎖及び軽鎖を発現する単一のベクターを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体を産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、４７Ａ１、４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、１０８Ｄ１０、及び４３Ｈ２からなる群から選択される抗体を産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、原核細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、真核細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、単離される。いくつかの実施形態では、細胞は、ハイブリドーマである。いくつかの実施形態では、ハイブリドーマは、４７Ａ１、４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、１０８Ｄ１０、及び４３Ｈ２からなる群から選択される抗体を産生する。
いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤を産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体を産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、６Ｄ８、１０Ｇ４、及び１５Ａ３からなる群から選択される抗体を産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、原核細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、真核細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、単離される。いくつかの実施形態では、細胞は、ハイブリドーマである。いくつかの実施形態では、ハイブリドーマは、６Ｄ８、１０Ｇ４、及び１５Ａ３からなる群から選択される抗体を産生する。
ＶＩ．結合剤を作製する方法
本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤及びＭＡＲＣＯ結合剤を作製するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を含む細胞を提供すること、結合剤の発現を可能とする条件下で細胞を培養すること、及び結合剤を単離することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードする１つ以上のポリペプチドを含む細胞を提供すること、結合剤の発現を可能とする条件下で細胞を培養すること、及び結合剤を単離することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体の重鎖及び軽鎖を含む細胞を提供すること、抗体の発現を可能とする条件下で細胞を培養すること、及び抗体を単離することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、結合剤または抗体を精製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、結合剤または抗体を医薬組成物（例えば、無菌医薬組成物）として製剤化することをさらに含む。
本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤及びＭＡＲＣＯ結合剤を作製するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を含む細胞を提供すること、結合剤の発現を可能とする条件下で細胞を培養すること、及び結合剤を単離することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードする１つ以上のポリペプチドを含む細胞を提供すること、結合剤の発現を可能とする条件下で細胞を培養すること、及び結合剤を単離することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載の抗ＬＡＩＲ－１抗体の重鎖及び軽鎖を含む細胞を提供すること、抗体の発現を可能とする条件下で細胞を培養すること、及び抗体を単離することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、結合剤または抗体を精製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、結合剤または抗体を医薬組成物（例えば、無菌医薬組成物）として製剤化することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤を含む細胞を提供すること、結合剤の発現を可能とする条件下で細胞を培養すること、及び結合剤を単離することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードする１つ以上のポリペプチドを含む細胞を提供すること、結合剤の発現を可能とする条件下で細胞を培養すること、及び結合剤を単離することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載の抗ＭＡＲＣＯ抗体の重鎖及び軽鎖を含む細胞を提供すること、抗体の発現を可能とする条件下で細胞を培養すること、及び抗体を単離することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、結合剤または抗体を精製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、結合剤または抗体を医薬組成物として製剤化することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードするポリヌクレオチドは、細胞に一過性にトランスフェクションされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードするポリヌクレオチドは、細胞に安定にトランスフェクションされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードするポリヌクレオチドを含むベクターは、細胞に一過性にトランスフェクションされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤をコードするポリヌクレオチドを含むベクターは、細胞に安定にトランスフェクションされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードするポリヌクレオチドは、細胞に一過性にトランスフェクションされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードするポリヌクレオチドは、細胞に安定にトランスフェクションされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードするポリヌクレオチドを含むベクターは、細胞に一過性にトランスフェクションされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＡＲＣＯ結合剤をコードするポリヌクレオチドを含むベクターは、細胞に安定にトランスフェクションされる。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤またはＭＡＲＣＯ結合剤を作製するために使用される細胞は、細菌細胞である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤またはＭＡＲＣＯ結合剤を作製するために使用される細胞は、酵母細胞である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤またはＭＡＲＣＯ結合剤を作製するために使用される細胞は、哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤またはＭＡＲＣＯ結合剤を作製するために使用される細胞は、ＣＨＯ細胞である。他の実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤またはＭＡＲＣＯ結合剤を作製するために使用される細胞は、ＨＥＫ－２９３細胞である。
ＶＩＩ．使用方法及び医薬組成物
本開示のＬＡＩＲ－１結合剤は、治療処置方法、例えば、がんの治療を含むがこれらに限定されない多様な用途において有用である。いくつかの実施形態では、治療処置方法は、がんのための免疫療法を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、がんまたはがん細胞に対する免疫反応を活性化、促進、増加、及び／または増強するのに有用である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、腫瘍または腫瘍細胞に対する免疫反応を活性化、促進、増加、及び／または増強するのに有用である。使用方法は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボ方法であり得る。
本開示のＬＡＩＲ－１結合剤は、治療処置方法、例えば、がんの治療を含むがこれらに限定されない多様な用途において有用である。いくつかの実施形態では、治療処置方法は、がんのための免疫療法を含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、がんまたはがん細胞に対する免疫反応を活性化、促進、増加、及び／または増強するのに有用である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、腫瘍または腫瘍細胞に対する免疫反応を活性化、促進、増加、及び／または増強するのに有用である。使用方法は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボ方法であり得る。
本開示は、コラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるコラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるコラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含み、方法は、コラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１活性を妨害、阻害、または遮断することをもたらす。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるコラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含み、方法は、骨髄細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断することをもたらす。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるコラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含み、方法は、骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制の妨害、阻害、または遮断をもたらす。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるコラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含み、方法は、ＮＫ細胞またはＮＫ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制の妨害、阻害、または遮断をもたらす。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるコラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含み、方法は、Ｔ細胞またはＴ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制の妨害、阻害、または遮断をもたらす。いくつかの実施形態では、コラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、（ｉ）骨髄細胞におけるＦｃＲシグナル伝達活性を回復させる；（ｉｉ）骨髄細胞によるサイトカイン及び／またはケモカイン産生を回復させる；及び／または（ｉｉｉ）免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）増殖及び／または活性を回復させる。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、単球である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、マクロファージである。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、樹状細胞である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、ＡＰＣである。
本開示は、ＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含み、方法は、ＭＡＲＣＯ誘導ＬＡＩＲ－１活性を妨害、阻害、または遮断することをもたらす。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含み、方法は、骨髄細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断することをもたらす。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含み、方法は、骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制の妨害、阻害、または遮断をもたらす。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含み、方法は、ＮＫ細胞またはＮＫ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制の妨害、阻害、または遮断をもたらす。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含み、方法は、Ｔ細胞またはＴ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制の妨害、阻害、または遮断をもたらす。いくつかの実施形態では、ＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、（ｉ）骨髄細胞におけるＦｃＲシグナル伝達活性を回復させる；（ｉｉ）骨髄細胞によるサイトカイン及び／またはケモカイン産生を回復させる；及び／または（ｉｉｉ）免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）増殖及び／または活性を回復させる。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、単球である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、マクロファージである。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、樹状細胞である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、ＡＰＣである。
本開示は、ＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞混合物におけるＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞混合物を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞におけるコラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１活性を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞におけるＬＡＩＲ－１シグナル伝達を妨害及び／または遮断する方法は、細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、骨髄細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、骨髄細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、単球、マクロファージ、樹状細胞、またはＡＰＣである。
いくつかの実施形態では、ナチュラルキラー細胞またはナチュラルキラー細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、ナチュラルキラー細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞またはＴ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、Ｔ細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）である。いくつかの実施形態では、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の活性を妨害、阻害、または遮断する方法は、ＭＤＳＣを本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性を妨害、阻害、または遮断する方法は、制御性Ｔ細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることを含む。
本開示は、対象におけるコラーゲン、ＭＡＲＣＯ、及び／またはＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象におけるコラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象におけるＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象におけるＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象におけるコラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１活性を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における骨髄細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における骨髄細胞または骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、（ｉ）骨髄細胞におけるＦｃＲ活性を回復させる；（ｉｉ）骨髄細胞によるサイトカイン及び／またはケモカイン産生を回復させる；及び／または（ｉｉｉ）免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）増殖及び／または活性を回復させる。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、単球である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、マクロファージである。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、樹状細胞である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、ＡＰＣである。
いくつかの実施形態では、対象におけるナチュラルキラー細胞またはナチュラルキラー細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象におけるＴ細胞またはＴ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍関連Ｔ細胞である。
いくつかの実施形態では、対象におけるＭＤＳＣの活性を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を妨害、阻害、または遮断する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。
本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を使用して対象における免疫反応を活性化するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を使用して対象における免疫反応を促進するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を使用して対象における免疫反応を増加させるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を使用して対象における免疫反応を増強するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、免疫反応の活性化、促進、増加、及び／または増強は、骨髄細胞を刺激することを含む。いくつかの実施形態では、免疫反応の活性化、促進、増加、及び／または増強は、単球を刺激することを含む。いくつかの実施形態では、免疫反応の活性化、促進、増加、及び／または増強は、マクロファージを刺激することを含む。いくつかの実施形態では、免疫反応の活性化、促進、増加、及び／または増強は、樹状細胞を刺激することを含む。いくつかの実施形態では、免疫反応の活性化、促進、増加、及び／または増強は、ＡＰＣを刺激することを含む。いくつかの実施形態では、免疫反応の活性化、促進、増加、及び／または増強は、細胞媒介免疫を増加させることを含む。いくつかの実施形態では、免疫反応の活性化、促進、増加、及び／または増強は、エフェクターＴ細胞活性を増加させることを含む。いくつかの実施形態では、免疫反応の活性化、促進、増加、及び／または増強は、ＣＴＬ活性を増加させることを含む。いくつかの実施形態では、免疫反応の活性化、促進、増加、及び／または増強は、Ｔｒｅｇの抑制活性を阻害または低下させることを含む。いくつかの実施形態では、免疫反応の活性化、促進、増加、及び／または増強は、ＭＤＳＣの抑制活性を阻害または低下させることを含む。いくつかの実施形態では、免疫反応は、抗原刺激の結果である。いくつかの実施形態では、抗原刺激は、腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、抗原刺激は、がんである。
本開示はまた、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を使用して腫瘍の成長を阻害するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、腫瘍の成長を阻害する方法は、細胞混合物をＬＡＩＲ－１結合剤とインビトロで接触させることを含む。例えば、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞または骨髄細胞）と混合された不死化細胞株またはがん細胞株を、ＬＡＩＲ－１に結合する試験薬剤が添加された培地で培養する。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、患者のサンプル、例えば、組織生検、胸水、または血液サンプル等から単離され、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞または骨髄細胞）と混合され、ＬＡＩＲ－１に結合する試験薬剤が添加された培地で培養される。いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍または腫瘍細胞の成長を阻害するための薬剤の製造または調製における本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の使用を提供する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、エフェクター免疫細胞の活性を増大、促進、及び／または増強する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、腫瘍細胞の成長を阻害する。
いくつかの実施形態では、腫瘍成長を阻害する方法は、腫瘍及び／または腫瘍微小環境を本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤とインビボで接触させることを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍及び／または腫瘍微小環境をＬＡＩＲ－１結合剤と接触させることは、動物モデル（例えば、マウスモデル）において行われる。いくつかの実施形態では、試験剤は、腫瘍を有するマウスに投与され得る。いくつかの実施形態では、試験剤は、マウスＬＡＩＲ－１に結合するＬＡＩＲ－１結合剤である。いくつかの実施形態では、試験剤は、マウスＬＡＩＲ－１に結合する代理抗体である。いくつかの実施形態では、試験剤は、本明細書に記載の抗マウスＬＡＩＲ－１抗体である。いくつかの実施形態では、試験剤は、抗マウスＬＡＩＲ－１抗体４３Ｈ２である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、マウスにおける免疫細胞の活性を増大、促進、及び／または増強する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、腫瘍の成長を阻害する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、腫瘍を退行させる。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、動物への腫瘍細胞の導入と同時にまたはその直後に、腫瘍の成長を防止するために投与される（「予防モデル」）。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、腫瘍が特定のサイズに成長した後、または「定着」した後に、治療のために投与される（「治療モデル」）。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１を発現するトランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックマウス）に投与され、該トランスジェニック動物は、ヒト細胞に由来する腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、本明細書に記載の抗マウスＬＡＩＲ－１抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗マウスＬＡＩＲ－１抗体４３Ｈ２である。
いくつかの実施形態では、対象における腫瘍成長を阻害する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における腫瘍または腫瘍細胞に対する免疫反応を増加または増強する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における腫瘍または腫瘍細胞に対する持続または長期免疫反応を活性化または増強する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における腫瘍再燃または腫瘍再成長を阻害する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における腫瘍再燃または腫瘍再成長を阻害する持続または長期免疫を誘導する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍または腫瘍細胞の成長を阻害するための薬剤の製造または調製における本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の使用を提供する。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、膵臓癌、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ））、大腸癌（ＣＲＣ）、前立腺癌、皮膚癌、黒色腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腸癌、卵巣癌、子宮頸部及び子宮頸管癌、胆管癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、脳癌、中皮腫、食道癌、肝臓癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、または精巣癌である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、膵臓腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、卵巣腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、乳房腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、子宮腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、腫瘍を有しており、または対象は、少なくとも部分的に除去された腫瘍を有していた。
本開示は、がんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象におけるがんを治療する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１に結合し、がんの成長を阻害または低減する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１発現細胞に結合し、がんに対する免疫反応を増強し、がんの成長を阻害または低減する。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、ＬＡＩＲ－１発現細胞に結合し、骨髄細胞を活性化し、がんに対する免疫反応を増強し、がんの成長を阻害または低減する。いくつかの実施形態では、対象は、がん性腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも部分的に除去された腫瘍を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療のための薬剤の製造または調製における本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤の使用を提供する。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ））、大腸癌（ＣＲＣ）、前立腺癌、皮膚癌、黒色腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腸癌、卵巣癌、子宮頸部及び子宮頸管癌、胆管癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、脳癌、中皮腫、食道癌、肝臓癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、または精巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌である。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、子宮癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、血液癌である。いくつかの実施形態では、がんは、骨髄性白血病である。いくつかの実施形態では、骨髄癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、骨髄癌は、慢性骨髄性白血病である。
いくつかの実施形態では、がんは、骨髄異形成症候群である。骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、骨髄の未熟な血球が成熟しないため、健康な血球にならないがんのグループである。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＭＬに進行する。
いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍微小環境における骨髄細胞を活性化する方法を提供する。いくつかの実施形態では、腫瘍を有する対象における腫瘍微小環境における骨髄細胞を活性化する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、樹状細胞である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、単球である。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、マクロファージである。いくつかの実施形態では、骨髄細胞は、ＡＰＣである。
いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍微小環境におけるＴ細胞を活性化する方法を提供する。いくつかの実施形態では、腫瘍を有する対象における腫瘍微小環境におけるＴ細胞を活性化する方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＴＬである。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍関連Ｔ細胞である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、方法は、細胞を本明細書に記載のＬＡＩＲ－結合剤と接触させることを含むインビトロ方法である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を対象に投与することを含むインビボ方法である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、４７Ａ１、４７Ｈ１、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、及び１０８Ｄ１０からなる群から選択される抗体である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）またはＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）またはＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号２６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＡＧＦＦＡＹ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＥ（配列番号４２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１７の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１１８の軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１７のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１８のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１７のポリペプチド及びアミノ酸配列配列番号１１８のポリペプチドを含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１９の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１２０の軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１９のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２０のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１９のポリペプチド及びアミノ酸配列配列番号１２０のポリペプチドを含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１３４の重鎖を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１３６の軽鎖を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１３４の重鎖及びアミノ酸配列配列番号１３６の軽鎖を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１３４の重鎖を含む抗ＬＡＩＲ－１抗体である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１３６の軽鎖を含む抗ＬＡＩＲ－１抗体である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１３４の重鎖及びアミノ酸配列配列番号１３６の軽鎖を含む抗ＬＡＩＲ－１抗体である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１のヒト化型（例えば、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４）である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ｈ１のバリアントまたはヒト化４７Ｈ１のバリアントである。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨ（配列番号９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号１０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹ（配列番号１１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴ（配列番号１２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＡＫＴＬＥＤ（配列番号１３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＦＷＳＴＰＦＴ（配列番号１４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１５の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１１６の軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１５のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１６のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１１５のポリペプチド及びアミノ酸配列配列番号１１６のポリペプチドを含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１のヒト化型である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４７Ａ１のバリアントまたはヒト化４７Ａ１のバリアントである。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＦＧＩＳ（配列番号４６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号４７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＦＧＳＳＳＦＤＹ（配列番号４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨ（配列番号４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＡＳＮＬＡＳ（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＷＳＧＹＰＬＴ（配列番号５１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２１の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１２２の軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２１のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２２のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２１のポリペプチド及びアミノ酸配列配列番号１２２のポリペプチドを含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２のヒト化型である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体５７Ｄ１２のバリアントまたはヒト化抗体５７Ｄ１２のバリアントである。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹＹＭＮ（配列番号６２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号６３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹ（配列番号６４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮ（配列番号６５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＡＳＮＬＥＤ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＬＱＨＴＹＬＰＹＴ（配列番号６７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２３の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１２４の軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２３のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２４のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２３のポリペプチド及びアミノ酸配列配列番号１２４のポリペプチドを含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４のヒト化型である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６１Ｈ４のバリアントまたはヒト化抗体６１Ｈ４のバリアントである。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０または抗体６２Ｇ１０のヒト化型（例えば、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１）の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号７８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＰＹＦＤＹ（配列番号７９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号８０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＬＹＳＴＰＹＴ（配列番号８１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２５の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１２６の軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２５のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２６のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２５のポリペプチド及びアミノ酸配列配列番号１２６のポリペプチドを含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２７の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１２８の軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２７のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２８のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２７のポリペプチド及びアミノ酸配列配列番号１２８のポリペプチドを含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０のヒト化型（例えば、Ｈｚ６２Ｇ１０）である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体６２Ｇ１０のバリアントまたはヒト化抗体６２Ｇ１０のバリアントである。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＤＲＹＧＧＡＭＡＹ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号９０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＴＳＬＥＴ（配列番号９１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＹＷＴＩＰＹＴ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２９の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１３０の軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２９のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、アミノ酸配列配列番号１３０のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１２９のポリペプチド及びアミノ酸配列配列番号１３０のポリペプチドを含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０のヒト化型である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体１０８Ｄ１０のバリアントまたはヒト化抗体１０８Ｄ１０のバリアントである。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、（ａ）アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＧＩＨ（配列番号９９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹＦＲＤＳＶＫＧ（配列番号１００）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＩＮＹＳＳＦＤＹ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤ（配列番号１０２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳＮＲＹＴ（配列番号１０３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＭＱＳＮＳＹＰＰＴ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１３１の重鎖可変領域及びアミノ酸配列配列番号１３２の軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１３１のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１３２のポリペプチドを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アミノ酸配列配列番号１３１のポリペプチド及びアミノ酸配列配列番号１３２のポリペプチドを含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２のヒト化型である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、抗体４３Ｈ２のバリアントまたはヒト化抗体４３Ｈ２のバリアントである。
疾患の治療に関して、本開示のＬＡＩＲ－１結合剤の適切な投与量は、治療される障害または疾患、該障害または疾患の重症度及び経過、該障害または疾患の反応性、該薬剤が治療目的で投与されるか予防目的で投与されるか、薬歴、患者の病歴等によって決まる。ＬＡＩＲ－１結合剤は、１度だけ投与される、数日から数ヶ月続く一連の治療にわたって投与される、または治癒がもたらされるまで、もしくは病態の縮小が達成されるまで投与される場合がある。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤の投与量は、０．０１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、０．１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ～８０ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇ体重、または１０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤の投与量は、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤の投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤の投与量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤の投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤の投与量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤の投与量は、約７．５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤の投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤の投与量は、約１２．５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤の投与量は、約１５ｍｇ／ｋｇ体重である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、毎日、毎週、毎月、または毎年１回以上投薬される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、１週毎に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、または４週毎に１回投薬される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、週１回投薬される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、２週毎に１回投薬される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、３週毎に１回投薬される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、４週毎に１回投薬される。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を、少なくとも１つのさらなる治療薬または治療的療法と組み合わせて投与することを含む。２つ以上の治療薬による治療では、必須ではないが、多くの場合、異なる作用機序で作用する薬剤が使用される。異なる作用機序を有する薬剤を使用する併用療法は、相加効果をもたらす場合もあれば、相乗効果をもたらす場合もある。併用療法は、各薬剤が単剤療法で使用されるより低い用量を可能にする場合があり、それにより、中毒性副作用が低下する、及び／または該薬剤（複数可）の治療指数が増加する場合がある。併用療法は、薬剤に対する耐性が発現する可能性を減少させ得る。
記載の方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と少なくとも１つのさらなる治療薬の組み合わせにより、相加的または相乗的効果がもたらされる。いくつかの実施形態では、該併用療法は、該ＬＡＩＲ－１結合剤の治療指数の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、該併用療法は、該さらなる治療薬（複数可）の治療指数の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、該併用療法は、該ＬＡＩＲ－１結合剤の毒性及び／または副作用の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、該併用療法は、該さらなる治療薬（複数可）の毒性及び／または副作用の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、併用療法は、免疫反応に影響を与える（例えば、該反応を増強または活性化する）治療薬及び、該腫瘍／がん細胞に影響を与える（例えば、阻害または殺傷する）治療薬を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、併用治療は、１つのさらなる治療薬を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、併用治療は、２つ以上のさらなる治療薬を含む。
有用なクラスの治療薬としては、抗チューブリン薬、オーリスタチン、ＤＮＡマイナーグルーブバインダー、ＤＮＡ複製阻害剤、アルキル化剤（例えば、白金錯体、例えば、シスプラチン、モノ（白金）、ビス（白金）及び三核白金錯体ならびにカルボプラチン）、アントラサイクリン、抗生物質、葉酸代謝拮抗薬、代謝拮抗薬、化学療法増感剤、デュオカルマイシン、エトポシド、フッ化ピリミジン、イオノフォア、レキシトロプシン、ニトロソウレア、プラチノール、プリン代謝拮抗薬、ピューロマイシン、放射線増感剤、ステロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド等が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該第二の治療薬は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、または血管新生阻害剤である。
本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と組み合わせて投与され得る治療薬には、化学療法薬が含まれる。従って、いくつかの実施形態では、該方法または治療は、本開示のＬＡＩＲ－１結合剤を化学療法薬と組み合わせて、または化学療法薬のカクテルと組み合わせて投与することを含む。
本開示に有用な化学療法薬としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）、アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン、アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ、エチレンイミン及びメチルメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミン、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシ、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シトシンアラビノシド、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵ、アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、抗副腎薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、葉酸補充薬、例えば、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルホルミチン、エリプチニウムアセテート、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ、ラゾキサン、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２´，２´´－トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（Ａｒａ－Ｃ）、タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、クロラムブシル、ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、イバンドロネート、ＣＰＴ １１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、エスペラミシン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ならびに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
化学療法薬としてはまた、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ）等、ならびに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン、ならびに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、該化学療法薬は、トポイソメラーゼ阻害剤である。トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素（例えば、トポイソメラーゼＩまたはＩＩ）の作用を妨害する化学療法薬である。トポイソメラーゼ阻害剤としては、ドキソルビシンＨＣｌ、クエン酸ダウノルビシン、ミトキサントロンＨＣｌ、アクチノマイシンＤ、エトポシド、トポテカンＨＣｌ、テニポシド（ＶＭ－２６）、及びイリノテカン、ならびにこれらのいずれかの医薬的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該さらなる治療薬は、イリノテカンである。
いくつかの実施形態では、該化学療法薬は、代謝拮抗薬である。代謝拮抗薬は、正常な生化学反応に必要な代謝物に類似しているが、細胞の１つ以上の正常な機能、例えば、細胞分裂を妨害するほど異なった構造を有する化学物質である。代謝拮抗薬としては、ゲムシタビン、フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサートナトリウム、ラリトレキセド、ペメトレキセド、テガフール、シトシンアラビノシド、チオグアニン、５－アザシチジン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、６－チオグアニン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、及びクラドリビン、ならびにこれらのいずれかの医薬的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該さらなる治療薬は、ゲムシタビンである。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、該化学療法薬は、有糸分裂阻害薬であり、チューブリンに結合する薬剤を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該薬剤は、タキサンである。いくつかの実施形態では、該薬剤は、パクリタキセルもしくはドセタキセル、またはパクリタキセルもしくはドセタキセルの医薬的に許容される塩、酸、もしくは誘導体である。いくつかの実施形態では、該薬剤は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル、ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ＤＨＡ－パクリタキセル、またはＰＧ－パクリタキセルである。ある特定の代替的な実施形態では、該有糸分裂阻害薬は、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、もしくはビンデシン、またはそれらの医薬的に許容される塩、酸、もしくは誘導体を含む。いくつかの実施形態では、該有糸分裂阻害薬は、キネシンＥｇ５の阻害剤またはオーロラＡもしくはＰｌｋｌ等の有糸分裂キナーゼの阻害剤である。いくつかの実施形態では、該さらなる治療薬は、パクリタキセルである。いくつかの実施形態では、該さらなる治療薬は、ｎａｂ－パクリタキセルである。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、小分子等の薬剤を含む。例えば、治療は、本開示のＬＡＩＲ－１結合剤と、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、及び／またはＶＥＧＦが挙げられるがこれらに限定されない腫瘍関連抗原に対する阻害剤として作用する小分子との併用投与を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示のＬＡＩＲ－１結合剤は、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）、ラパタニブ、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ）、ＡＥＥ７８８、ＣＩ－１０３３、セディラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）、及びパゾパニブ（ＧＷ７８６０３４Ｂ）からなる群から選択されるプロテインキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、ｍＴＯＲ阻害剤を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、生体分子、例えば、抗体を含む。例えば、治療は、本開示のＬＡＩＲ－１結合剤と、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２、及び／またはＶＥＧＦに結合する抗体が挙げられるがこれらに限定されない腫瘍関連抗原に対する抗体との併用投与を含み得る。
いくつかの実施形態では、該さらなる治療薬は、血管新生阻害剤である抗体（例えば、抗ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体抗体）である。いくつかの実施形態では、該さらなる治療薬は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、ラムシルマブ、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）、ニモツズマブ、ザルツムマブ、またはセツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、免疫反応を調節する抗体である。いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌｌ抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、または抗ＴＩＧＩＴ抗体である。
さらに、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤での治療は、他の生物学的分子、例えば、１つ以上のサイトカイン（例えば、リンホカイン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、及び／または成長因子）との併用治療を含み得、または腫瘍の外科的切除、がん細胞の除去、または治療を行う医師が必要と見なす任意の他の治療法を伴う場合がある。いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、免疫療法薬である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、ＢＭＰ、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、ＦＧＦ、ＧＤＮＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＤＦ９、ＨＧＦ、ＨＤＧＦ、ＩＧＦ、遊走刺激因子、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ＮＧＦ、ニューロトロフィン、ＰＤＧＦ、トロンボポエチン、ＴＧＦ－ａ、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－ａ、ＶＥＧＦ、ＰＩＧＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、及びＩＬ－１８からなる群から選択される成長因子と組み合わされる。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、免疫療法薬である。いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、インターロイキン３（ＩＬ－３）、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン１（ＩＬ－１）、インターロイキン２（ＩＬ－２）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、４－１ＢＢリガンド、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌｌ抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、及び抗ＴＩＭ－３抗体からなる群から選択される。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、免疫療法薬は、ＰＤ－１活性のモジュレーター、ＰＤ－Ｌ１活性のモジュレーター、ＰＤ－Ｌ２活性のモジュレーター、ＣＴＬＡ－４活性のモジュレーター、ＣＤ２８活性のモジュレーター、ＣＤ８０活性のモジュレーター、ＣＤ８６活性のモジュレーター、４－１ＢＢ活性のモジュレーター、ＯＸ４０活性のモジュレーター、ＫＩＲ活性のモジュレーター、Ｔｉｍ－３活性のモジュレーター、ＬＡＧ３活性のモジュレーター、ＣＤ２７活性のモジュレーター、ＣＤ４０活性のモジュレーター、ＧＩＴＲ活性のモジュレーター、ＴＩＧＩＴ活性のモジュレーター、ＣＤ２０活性のモジュレーター、ＣＤ９６活性のモジュレーター、ＩＤＯ１活性のモジュレーター、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバー、及び免疫刺激性オリゴヌクレオチドからなる群から選択される。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、免疫療法薬は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、ＫＩＲアンタゴニスト、Ｔｉｍ－３アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、及び／またはＩＤＯ１アンタゴニストからなる群から選択される。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ、ＭＫ－３４７５）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＰＤＲ－００１、またはＳＴＩ－Ａ１１１０である。いくつかの実施形態では、該ＰＤ－１に結合する抗体は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／１７９６６４号に記載されており、例えば、ＡＰＥ２０５８、ＡＰＥ１９２２、ＡＰＥ１９２３、ＡＰＥ１９２４、ＡＰＥ１９５０、もしくはＡＰＥ１９６３として識別される抗体、またはこれらの抗体のいずれかのＣＤＲ領域を含む抗体である。他の実施形態では、該ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２、例えば、ＡＭＰ－２２４を含む融合タンパク質である。他の実施形態では、該ＰＤ－１アンタゴニストは、ペプチド阻害剤、例えば、ＡＵ Ｐ－１２である。
いくつかの実施形態では、該ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、該ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ、ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＥＤＩ４７３６、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ）、ＫＤ０３３、ＫＤ０３３の抗体部分、またはＳＴＩ－Ａ１０１４である。いくつかの実施形態では、該ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／０５５８９７号に記載されており、例えば、Ａｂ－１４、Ａｂ－１６、Ａｂ－３０、Ａｂ－３１、Ａｂ－４２、Ａｂ－５０、Ａｂ－５２、もしくはＡｂ－５５、またはこれらの抗体のいずれかのＣＤＲ領域を含む抗体である。
いくつかの実施形態では、該ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、該ＣＴＬＡ－４に結合する抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、該ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４融合タンパク質、例えば、ＫＡＨＲ－１０２である。
いくつかの実施形態では、該ＬＡＧ３アンタゴニストは、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、該ＬＡＧ３に結合する抗体は、ＩＭＰ７０１、ＩＭＰ７３１、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、及びＧＳＫ２８３１７８１である。いくつかの実施形態では、該ＬＡＧ３アンタゴニストは、可溶性ＬＡＧ３受容体、例えば、ＩＭＰ３２１を含む。
いくつかの実施形態では、該ＫＩＲアンタゴニストは、ＫＩＲに特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、該ＫＩＲに結合する抗体は、リリルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、ＣＤ２８アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、及びＧＩＴＲアゴニストからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、該ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０リガンド、またはそのＯＸ４０結合部分を含む。例えば、該ＯＸ４０アゴニストは、ＭＥＤＩ６３８３であり得る。いくつかの実施形態では、該ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、該ＯＸ４０に結合する抗体は、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２、またはＭＯＸＲ０９１６（ＲＧ７８８８）である。いくつかの実施形態では、該ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０リガンドを発現することができるベクター（例えば、発現ベクターまたはウイルス、例えば、アデノウイルス）である。いくつかの実施形態では、該ＯＸ４０発現ベクターは、タサデノツレブ（ＤＮＸ－２４０１）である。
いくつかの実施形態では、該４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、結合分子、例えば、アンチカリンである。いくつかの実施形態では、該アンチカリンは、ＰＲＳ－３４３である。いくつかの実施形態では、該４－１ＢＢアゴニストは、４－１ＢＢに特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、４－１ＢＢに結合する抗体は、ＰＦ－２５６６（ＰＦ－０５０８２５６６）またはウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）である。
いくつかの実施形態では、該ＣＤ２７アゴニストは、ＣＤ２７に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、該ＣＤ２７に結合する抗体は、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）である。
いくつかの実施形態では、該ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲリガンドまたはそのＧＩＴＲ結合部分を含む。いくつかの実施形態では、該ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲに特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲに結合する抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、またはＩＮＢＲＸ－１１０である。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬には、サイトカイン、例えば、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバーが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫療法薬には、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、例えば、ＣｐＧジヌクレオチドが含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬には、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０抗体、抗ＣＤ８６抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ｔｉｍ－３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ９６抗体、または抗ＩＤＯ１抗体が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤と少なくとも１つのさらなる治療薬の組み合わせは、任意の順序でまたは同時に投与され得ることが理解されよう。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、以前に治療薬による治療を受けたことがある対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤及び第二の治療薬は、実質的に同時にまたは同時に投与される。例えば、対象は、第二の治療薬（例えば、化学療法薬）による一連の治療を受けている間に、ＬＡＩＲ－１結合剤を投与され得る。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、第二の治療薬による治療から１年以内に投与される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、第二の治療薬による任意の治療から１０、８、６、４、または２か月以内に投与される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、第二の治療薬による任意の治療から４、３、２、または１週間以内に投与される。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、第二の治療薬による任意の治療から５、４、３、２、または１日以内に投与される。さらに、２つ（またはそれ以上）の薬剤または治療が、数時間または数分以内に（すなわち、実質的に同時に）対象に投与され得ることが理解されよう。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤による治療は、該さらなる治療薬の投与前、投与と同時、または投与後に行われ得る。いくつかの実施形態では、併用投与としては、単一の医薬製剤での、もしくは別々の製剤を使用した同時投与、またはいずれの順序もよいが通常はすべての活性薬剤がそれらの生物活性を発揮することができる期間内での連続投与が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬剤の調製及び／またはさらなる治療薬の投薬スケジュールは、製造業者の指示に従うか、または当業者によって経験的に決定される。
本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、４７Ａ１、４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、５７Ｄ１１、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、１０８Ｄ１０、及び４３Ｈ２からなる群から選択される抗体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、抗体Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１を含む。
本開示は、本明細書に記載のＬＡＩＲ－１結合剤及び医薬的に許容される媒体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４７Ａ１、４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、５７Ｄ１１、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、１０８Ｄ１０、及び４３Ｈ２からなる群から選択される抗体ならびに医薬的に許容される媒体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４及び医薬的に許容される媒体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗体Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１及び医薬的に許容される媒体を含む。
製剤は、保管及び使用のため、精製された本開示の抗体または薬剤を、医薬的に許容される媒体（例えば、担体または賦形剤）と混合することによって調製される。当業者には、一般に、医薬的に許容される担体、賦形剤、及び／または安定剤が、製剤または医薬組成物の不活性成分であると見なされる。
適切な医薬的に許容される媒体としては、非毒性緩衝剤、例えば、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸、塩、例えば、塩化ナトリウム、アスコルビン酸及びメチオニンを含めた抗酸化剤、保存剤、例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール、低分子量ポリペプチド、タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン、炭水化物、例えば、単糖、二糖、グルコース、マンノース、またはデキストリン、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール、塩形成対イオン、例えば、ナトリウム、金属錯体、例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体、及び非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮまたはポリエチレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ．）。いくつかの実施形態では、該製剤は、水溶液の形態である。いくつかの実施形態では、該製剤は、凍結乾燥形態または別の乾燥形態で保存される。
本開示の結合剤は、標的細胞／組織への送達に適切な任意の形態に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセル、またはマクロエマルジョンとして製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、リポソームで製剤化される。リポソームの生成方法は当業者に既知である。例えば、いくつかのリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、及びＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法により生成され得る。
いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ－１結合剤は、持続放出製剤として製剤化される。適切な持続放出製剤の例としては、薬剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態である。持続放出マトリックスとしては、ポリエステル、ヒドロゲル、例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール）、ポリラクチド、Ｌ－グルタミン酸と７エチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能な小球体）、イソ酪酸酢酸スクロース、及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられるがこれらに限定されない。
本開示の医薬組成物または製剤は、局所または全身治療のいずれかのための様々な方法で投与され得る。投与は、表皮もしくは経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体及び粉末によって局所的に、ネブライザーによるもの、気管内、及び鼻腔内を含めた粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは吹送によって肺内に、経口で、または、静脈内、動脈内、腫瘍内、皮下、腹腔内、筋肉内（例えば、注射または注入）、もしくは頭蓋内（例えば、髄腔内または脳室内）を含めた非経口で行われ得る。
実施例１
抗ＬＡＩＲ－１抗体の生成
抗ＬＡＩＲ－１抗体をヒトＬＡＩＲ－１の細胞外ドメインを免疫源として使用して生成した。ヒトＬＡＩＲ－１の細胞外領域（配列番号１のａａ２２～１６５）及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の細胞外領域（配列番号５のａａ２２～１６５）を含む組み換え構築物を生成し、哺乳動物細胞において発現させた。マウスをＬＡＩＲ－１－ＥＣＤタンパク質で免疫し、高い力価を誘導するために数回ブースト接種させた。血液を免疫したマウスから採取し、抗体力価をＥＬＩＳＡ及びＦＡＣＳによって決定した。好適に高い抗体力価を有すると決定された免疫したマウスの脾臓及びリンパ節からリンパ球の単一細胞懸濁液を得た。リンパ球を標準的な方法（例えば、電気融合）によってマウス骨髄腫細胞と融合した。細胞を９６ウェルプレート内にＨＡＴ含有選択培地に分散させた。
抗ＬＡＩＲ－１抗体の生成
抗ＬＡＩＲ－１抗体をヒトＬＡＩＲ－１の細胞外ドメインを免疫源として使用して生成した。ヒトＬＡＩＲ－１の細胞外領域（配列番号１のａａ２２～１６５）及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の細胞外領域（配列番号５のａａ２２～１６５）を含む組み換え構築物を生成し、哺乳動物細胞において発現させた。マウスをＬＡＩＲ－１－ＥＣＤタンパク質で免疫し、高い力価を誘導するために数回ブースト接種させた。血液を免疫したマウスから採取し、抗体力価をＥＬＩＳＡ及びＦＡＣＳによって決定した。好適に高い抗体力価を有すると決定された免疫したマウスの脾臓及びリンパ節からリンパ球の単一細胞懸濁液を得た。リンパ球を標準的な方法（例えば、電気融合）によってマウス骨髄腫細胞と融合した。細胞を９６ウェルプレート内にＨＡＴ含有選択培地に分散させた。
ＥＬＩＳＡ及びＦＡＣＳアッセイを使用して、ヒトＬＡＩＲ－１、ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１及びヒトＬＡＩＲ－２に対する抗体をスクリーニングした。ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合したがヒトＬＡＩＲ－２に結合しなかった抗体を選択した。
実施例２
抗ヒトＬＡＩＲ－１抗体の結合特性
ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に対する精製した抗ＬＡＩＲ－１抗体の結合親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅシステム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して測定した。簡潔には、抗Ｆｃ抗体（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）をアミンカップリング試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してＣＭ５チップの４つすべてのフローセルに固定した。フローセル１を参照として使用して、フローセル２、３、及び４に抗体を捕捉させた。３．３～１０ｎＭの範囲の濃度のヒトまたはｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１－ＥＣＤを５３０μＬ／分の流速で２５℃で注入した。動態データを経時的に収集し、連立グローバルフィット方程式（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｇｌｏｂａｌ ｆｉｔ ｅｑｕａｔｉｏｎ）を使用してフィッティングして、各抗体についての親和性定数（ＫＤ値）を得た。
抗ヒトＬＡＩＲ－１抗体の結合特性
ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に対する精製した抗ＬＡＩＲ－１抗体の結合親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅシステム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して測定した。簡潔には、抗Ｆｃ抗体（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）をアミンカップリング試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してＣＭ５チップの４つすべてのフローセルに固定した。フローセル１を参照として使用して、フローセル２、３、及び４に抗体を捕捉させた。３．３～１０ｎＭの範囲の濃度のヒトまたはｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１－ＥＣＤを５３０μＬ／分の流速で２５℃で注入した。動態データを経時的に収集し、連立グローバルフィット方程式（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｇｌｏｂａｌ ｆｉｔ ｅｑｕａｔｉｏｎ）を使用してフィッティングして、各抗体についての親和性定数（ＫＤ値）を得た。
結合データが表１１に示されている。
実施例３
抗ＬＡＩＲ－１抗体の配列分析
代表的な抗ＬＡＩＲ－１抗体４７Ａ１、４７Ｈ１、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、及び１０８Ｄ１０をシーケンシングし、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域アミノ酸配列は、本明細書に開示されており、表１２にまとめられている。
抗ＬＡＩＲ－１抗体の配列分析
代表的な抗ＬＡＩＲ－１抗体４７Ａ１、４７Ｈ１、５７Ｄ１２、６１Ｈ４、６２Ｇ１０、及び１０８Ｄ１０をシーケンシングし、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域アミノ酸配列は、本明細書に開示されており、表１２にまとめられている。
個々の抗体についての重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲは、表１～６において及び配列番号９～９８として開示されている。
実施例４
ヒト化抗体の生成
抗ＬＡＩＲ－１抗体、４７Ｈ１及び６２Ｇ１０のうちの２つを当業者に知られている方法によってヒト化した。これらのヒト化抗体は、本明細書でそれぞれＨｚ４７Ｈ１及びＨｚ６２Ｇ１０と称される。抗体４７Ｈ１は、重鎖可変領域のＣＤＲ２である
において潜在的脱アミド化部位を有することが見出された。さらに、抗体４７Ｈ１は、軽鎖可変領域のＣＤＲ２である
において潜在的異性化部位を有することが見出された。ヒト化プロセス中に、重鎖可変領域ＣＤＲ２を脱アミド化部位を除去するために操作し、
を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２をもたらした。軽鎖可変領域ＣＤＲ２もまた、異性化部位を除去するように操作し、
を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２をもたらした。これらの修飾の両方を含むＨｚ４７Ｈ１バリアントは、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４と称される。Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４の重鎖可変配列は、アミノ酸配列配列番号１１９を含み、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４の軽鎖可変配列は、アミノ酸配列配列番号１２０を含み；ＣＤＲは、表２Ｂに開示されている。
ヒト化抗体の生成
抗ＬＡＩＲ－１抗体、４７Ｈ１及び６２Ｇ１０のうちの２つを当業者に知られている方法によってヒト化した。これらのヒト化抗体は、本明細書でそれぞれＨｚ４７Ｈ１及びＨｚ６２Ｇ１０と称される。抗体４７Ｈ１は、重鎖可変領域のＣＤＲ２である
抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４の重鎖配列は、野生型ＩｇＧ１定常領域と比較して定常領域において４つの変異を含む。抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４の重鎖配列は、配列番号１３３及び配列番号１３４（それぞれシグナル配列を有する及び有さない）に示され、抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４の軽鎖配列は、配列番号１３５及び配列番号１３６（それぞれシグナル配列を有する及び有さない）に示される。
抗体Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１の重鎖配列は、野生型ＩｇＧ１定常領域と比較して定常領域において４つの変異を含む。抗体Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１の重鎖配列は、配列番号１３７及び配列番号１３８（それぞれシグナル配列を有する及び有さない）に示され、抗体Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１の軽鎖配列は、配列番号１３９及び配列番号１４０（それぞれシグナル配列を有する及び有さない）に示される。
ヒトＬＡＩＲ－１に対するヒト化抗体の結合親和性を、本明細書に記載されるＢｉａｃｏｒｅシステムを使用して測定した。抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４及びＨｚ６２Ｇ１０の結合親和性が表１３において親抗体と比較して示されている。
これらの結果は、例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体のためのヒト化プロセスが、ヒトまたはカニクイザルＬＡＩＲ－１に対する抗体の結合能力に対して有意な効果を有していなかったことを実証している。
実施例５
ＬＡＩＲ－１リガンドの特性化
ＬＡＩＲ－１のいくつかの潜在的な新規結合パートナーを同定した。これらのタンパク質を特性化するため及びそれらがＬＡＩＲ－１の機能的リガンドであるかどうかを評価するため、レポーター細胞システムを利用した。このキメラ受容体システムにおいて、潜在的リガンドをプレートにコーティングし、（ｉ）安定なレポーターシステム及び（ｉｉ）目的の細胞表面受容体を発現する「レポーター細胞」とインキュベートする。目的の受容体の細胞外ドメインをヒトＣＤ３ζ鎖の膜貫通／細胞内ドメインと融合する。キメラ受容体がリガンドに対する結合によって活性化された場合、ＣＤ３ζはリン酸化され、ＧＦＰ発現を誘導するＮＦＡＴ反応性プロモーターを活性化する（例えば、Ａｒａｓｅ，ｅｔ．ａｌ．，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９６：１３２３－１３２６を参照されたい）。これらの実験のため、ヒトＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰ細胞株及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰ細胞株を生成した。
ＬＡＩＲ－１リガンドの特性化
ＬＡＩＲ－１のいくつかの潜在的な新規結合パートナーを同定した。これらのタンパク質を特性化するため及びそれらがＬＡＩＲ－１の機能的リガンドであるかどうかを評価するため、レポーター細胞システムを利用した。このキメラ受容体システムにおいて、潜在的リガンドをプレートにコーティングし、（ｉ）安定なレポーターシステム及び（ｉｉ）目的の細胞表面受容体を発現する「レポーター細胞」とインキュベートする。目的の受容体の細胞外ドメインをヒトＣＤ３ζ鎖の膜貫通／細胞内ドメインと融合する。キメラ受容体がリガンドに対する結合によって活性化された場合、ＣＤ３ζはリン酸化され、ＧＦＰ発現を誘導するＮＦＡＴ反応性プロモーターを活性化する（例えば、Ａｒａｓｅ，ｅｔ．ａｌ．，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９６：１３２３－１３２６を参照されたい）。これらの実験のため、ヒトＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰ細胞株及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰ細胞株を生成した。
９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートをＰＢＳ中で以下のタンパク質と一晩インキュベートした：１μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン１型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）、１μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン４型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）、２μｇ／ｍＬの組み換えヒトＭＡＲＣＯ－ｈｉｓタンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓまたは社内）、１μｇ／ｍＬの組み換えヒトＣＯＬＥＣ１２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２μｇ／ｍＬの組み換えマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２μｇ／ｍＬの組み換えサーファクタントタンパク質Ｄ（ＳＰ－Ｄ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、または３μｇ／ｍＬの補体成分Ｃ１複合体（Ｃ１；Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。プレートをＰＢＳで洗浄してから、１０％熱不活化ＦＢＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する８０μＬのＲＰＭＩ１６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の４ｘ１０５個のレポーター細胞を添加し、続いて３７℃で一晩インキュベートした。ＧＦＰ発現をＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でフローサイトメトリーによって測定し、ＦｌｏｗＪｏソフトウエアによって分析した。非特異的抗体または抗ＬＡＩＲ－１抗体（クローンＤＸ２６または社内抗体）がレポーター細胞を活性化する能力に基づいて陰性及び陽性ＧＦＰシグナルをそれぞれ設定した。
図１に示されているように、ヒトＬＡＩＲ－１レポーター細胞をコラーゲン１及び４、ＭＢＬ、ＳＰ－ＤならびにＣ１複合体（これらのすべてはＬＡＩＲ－１に結合することが以前に報告されている）とインキュベートした場合にＧＦＰ発現が誘導された。また、ＧＦＰ発現は、ＭＡＲＣＯ及びＣＯＬＥＣ１２によって強力に誘導された。ＧＦＰ発現は、予期されたように、コラーゲン１及び４によってｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１レポーター細胞において誘導された。また、ＧＦＰ発現は、比較的程度は低いが、ＭＡＲＣＯ及びＣＯＬＥＣ１２で強力に誘導された。
これらのデータは、ヒトＬＡＩＲ－１の新規結合パートナーとして同定されたＭＡＲＣＯ及びＣＯＬＥＣ１２が、ＬＡＩＲ－１に対する生物学的に機能的なリガンドであることを示している。
実施例６
細胞発現リガンドに対するＬＡＩＲ－１－Ｆｃ及びＬＡＩＲ－２－Ｆｃの結合
ＬＡＩＲ－１と細胞発現ＭＡＲＣＯとの間の結合相互作用を調べるために、Ｆｃ領域に融合したＬＡＩＲ－１細胞外ドメイン（配列番号１のａａ２２～１６５）またはＬＡＩＲ－２可溶性タンパク質（配列番号２２５のａａ２２～１５２）を含む構築物（それぞれＬＡＩＲ－１－Ｆｃ及びＬＡＩＲ－２－Ｆｃ）を生成した。ＬＡＩＲ－１－Ｆｃ及びＬＡＩＲ－２－Ｆｃタンパク質を使用して、（ｉ）ＭＡＲＣＯまたは（ｉｉ）膜貫通ドメイン含有コラーゲン１７Ａ１（ＣＯＬ１７Ａ１；陽性対照として使用した）を発現する細胞に対する結合を評価した。ＣＯＬ１７Ａ１またはＭＡＲＣＯの全コード配列を含有する構築物のＬＣＬ ７２１．２２１細胞（ＡＴＣＣ）へのレンチウイルス形質導入によって安定な細胞株を生成した。細胞をＬＡＩＲ－１－ＦｃまたはＬＡＩＲ２－Ｆｃタンパク質と１０μｇ／ｍＬで氷上で５０分間インキュベートし、洗浄した。ＰＥ標識抗Ｆｃ二次抗体を用いて結合を検出した。結合は、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）装置（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してフローサイトメトリーによって測定し、ＦｌｏｗＪｏソフトウエアによって分析した。
細胞発現リガンドに対するＬＡＩＲ－１－Ｆｃ及びＬＡＩＲ－２－Ｆｃの結合
ＬＡＩＲ－１と細胞発現ＭＡＲＣＯとの間の結合相互作用を調べるために、Ｆｃ領域に融合したＬＡＩＲ－１細胞外ドメイン（配列番号１のａａ２２～１６５）またはＬＡＩＲ－２可溶性タンパク質（配列番号２２５のａａ２２～１５２）を含む構築物（それぞれＬＡＩＲ－１－Ｆｃ及びＬＡＩＲ－２－Ｆｃ）を生成した。ＬＡＩＲ－１－Ｆｃ及びＬＡＩＲ－２－Ｆｃタンパク質を使用して、（ｉ）ＭＡＲＣＯまたは（ｉｉ）膜貫通ドメイン含有コラーゲン１７Ａ１（ＣＯＬ１７Ａ１；陽性対照として使用した）を発現する細胞に対する結合を評価した。ＣＯＬ１７Ａ１またはＭＡＲＣＯの全コード配列を含有する構築物のＬＣＬ ７２１．２２１細胞（ＡＴＣＣ）へのレンチウイルス形質導入によって安定な細胞株を生成した。細胞をＬＡＩＲ－１－ＦｃまたはＬＡＩＲ２－Ｆｃタンパク質と１０μｇ／ｍＬで氷上で５０分間インキュベートし、洗浄した。ＰＥ標識抗Ｆｃ二次抗体を用いて結合を検出した。結合は、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）装置（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してフローサイトメトリーによって測定し、ＦｌｏｗＪｏソフトウエアによって分析した。
図２に示されているように、ＬＡＩＲ－１－Ｆｃ及びＬＡＩＲ２－Ｆｃは、ＭＡＲＣＯ及びＣＯＬ１７Ａ１を発現する７２１．２２１細胞に強力に結合したが、形質導入されていない親７２１．２２１細胞株はそうではなかった。
これらの結果は、ＬＡＩＲ－１が、ＭＡＲＣＯが細胞の表面に発現した場合、それに結合することを実証している。
実施例７
ＬＡＩＲ－１を発現する細胞に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の結合
ＬＡＩＲ－１発現細胞に対する例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１及びヒト化型Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４の結合をフローサイトメトリー分析によって評価した。ヒトＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰまたはｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰレポーター細胞（本明細書に記載される）を使用した。細胞を染色緩衝液（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％アジ化ナトリウム）で洗浄してから、抗体ｃｈ４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、または対照抗ＫＬＨ抗体と用量反応範囲にわたって室温でインキュベートした。細胞を洗浄し、ＰＥ－抗ヒトＦｃ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）で４℃で３０分間染色した。細胞を染色緩衝液で洗浄し、Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ装置（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）でフローサイトメトリーによって分析した。
ＬＡＩＲ－１を発現する細胞に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の結合
ＬＡＩＲ－１発現細胞に対する例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１及びヒト化型Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４の結合をフローサイトメトリー分析によって評価した。ヒトＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰまたはｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰレポーター細胞（本明細書に記載される）を使用した。細胞を染色緩衝液（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％アジ化ナトリウム）で洗浄してから、抗体ｃｈ４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、または対照抗ＫＬＨ抗体と用量反応範囲にわたって室温でインキュベートした。細胞を洗浄し、ＰＥ－抗ヒトＦｃ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）で４℃で３０分間染色した。細胞を染色緩衝液で洗浄し、Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ装置（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）でフローサイトメトリーによって分析した。
図３に示されているように、ヒトＬＡＩＲ－１を発現する細胞及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１を発現する細胞上で増加濃度の抗体ｃｈ４７Ｈ１及び抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４で蛍光強度の増加が観察された。比較において、アイソタイプ対照抗体は、増加濃度の抗体で追加のシグナル強度を実証しなかった。
ヒトＬＡＩＲ－１の代替的アイソフォーム（ＬＡＩＲ－１ｂ）は、Ｉｇ様ドメインと膜貫通ドメインとの間の細胞外ドメインにおいて１７アミノ酸領域を欠く（配列番号１のａａ１２２～１３８を欠く）ことが記載されている。この独自のアイソフォームに対する結合を試験するために、切断型配列を含有するＬＡＩＲ－１ｂ構築物を生成し、標準的な方法を使用して２９３Ｔ細胞にトランスフェクションした。これらの細胞を上述したものと同様の方法で染色した。
全長ＬＡＩＲ－１と同様のパターンで、ＬＡＩＲ－１の代替的アイソフォーム（ＬＡＩＲ－１ｂ）を発現する細胞上で増加濃度の抗体ｃｈ４７Ｈ１及び抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４で蛍光強度の増加が観察された（図３）。アイソタイプ対照抗体は、検出可能な結合を実証しなかった。ヒトＬＡＩＲ－１を発現する細胞及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１を発現する細胞に対する抗体の結合は、同等であった。
これらの結果は、例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体が、インタクトな細胞上のヒトＬＡＩＲ－１の複数のアイソフォームを認識することならびにヒト及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の両方に対する同等の結合が存在することを実証しており、サルが将来の研究のための適切なモデルであることを示している。
実施例８
初代ヒト免疫細胞に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の結合
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）免疫細胞サブセットに対する例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体４７Ｈ１の結合をフローサイトメトリー分析によって評価した。簡潔には、ヒトＰＢＭＣ（９人のドナーからのもの）を、Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）勾配法を使用してＬｅｕｋｏｐａｋｓ（ＡｌｌＣｅｌｌｓ）から調製した。細胞をＣｒｙｏＳｔｏｒ（登録商標）培地（ＳｔｅｍＣｅｌｌ／Ｓｉｇｍａ）中で凍結保存し、液体窒素中で保持した。抗体ｃｈ４７Ｈ１及び対照抗ＫＬＨ抗体をＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８抗体標識キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識した。細胞を暖かい培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、Ｌ－グルタミン、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）中で解凍し、洗浄し、ＰＢＳに再懸濁した。ＰＢＭＣをＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ Ｂｌｕｅ Ｆｉｘａｂｌｅ Ｄｙｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で染色し、Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を有する培地で洗浄し、異なる免疫細胞型を区別するために標識抗体のカクテルで染色した。１ｘ１０６細胞／ウェルを蛍光標識されたｃｈ４７Ｈ１抗体（または対照抗体）で染色し、氷上で少なくとも２０分間インキュベートした。細胞を洗浄し、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でフローサイトメトリーによって、ＦｌｏｗＪｏソフトウエアを使用して即座に分析した。生細胞を分析前にゲーティングした。各サブセットにおける抗体が結合した生細胞の百分率（％ＬＡＩＲ－１＋）及び各陽性サブセット（ＬＡＩＲ－１＋細胞についてゲーティングした）についての幾何平均蛍光強度（ｇＭＦＩ）を各ドナーについて計算し、平均を計算した。
初代ヒト免疫細胞に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の結合
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）免疫細胞サブセットに対する例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体４７Ｈ１の結合をフローサイトメトリー分析によって評価した。簡潔には、ヒトＰＢＭＣ（９人のドナーからのもの）を、Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）勾配法を使用してＬｅｕｋｏｐａｋｓ（ＡｌｌＣｅｌｌｓ）から調製した。細胞をＣｒｙｏＳｔｏｒ（登録商標）培地（ＳｔｅｍＣｅｌｌ／Ｓｉｇｍａ）中で凍結保存し、液体窒素中で保持した。抗体ｃｈ４７Ｈ１及び対照抗ＫＬＨ抗体をＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８抗体標識キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識した。細胞を暖かい培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、Ｌ－グルタミン、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）中で解凍し、洗浄し、ＰＢＳに再懸濁した。ＰＢＭＣをＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ Ｂｌｕｅ Ｆｉｘａｂｌｅ Ｄｙｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で染色し、Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を有する培地で洗浄し、異なる免疫細胞型を区別するために標識抗体のカクテルで染色した。１ｘ１０６細胞／ウェルを蛍光標識されたｃｈ４７Ｈ１抗体（または対照抗体）で染色し、氷上で少なくとも２０分間インキュベートした。細胞を洗浄し、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でフローサイトメトリーによって、ＦｌｏｗＪｏソフトウエアを使用して即座に分析した。生細胞を分析前にゲーティングした。各サブセットにおける抗体が結合した生細胞の百分率（％ＬＡＩＲ－１＋）及び各陽性サブセット（ＬＡＩＲ－１＋細胞についてゲーティングした）についての幾何平均蛍光強度（ｇＭＦＩ）を各ドナーについて計算し、平均を計算した。
図４に示されているように、抗体ｃｈ４７Ｈ１は、リンパ及び骨髄系統細胞の両方を包含する全範囲の免疫細胞に結合した。最も高い相対発現を有するサブセットは、ＣＤ１４＋単球であると決定された。
実施例９
抗ＬＡＩＲ－１抗体によるＬＡＩＲ－１とＬＡＩＲ－１リガンドとの間の相互作用の阻害
抗ＬＡＩＲ－１抗体の結合がＬＡＩＲ－１とコラーゲンとの間の相互作用を遮断したかどうかを調べるために、ＥＬＩＳＡブロッキングアッセイを実施した。簡潔には、９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートを、５０μＬのＰＢＳ中で５μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン１型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）で４℃で一晩コーティングした。プレートをＰＢＳで洗浄し、ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中の１％ＢＳＡ）中で室温で１時間ブロッキングした。抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、ｃｈ５７Ｄ１２、ｃｈ６２Ｇ１０、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、及び抗ＫＬＨ対照抗体をプレートに１５分間に添加した。１μｇ／ｍＬのビオチン化ヒトＬＡＩＲ－１－Ｆｃ及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１－Ｆｃをプレートに添加し、室温で６０分間インキュベートした。プレートを洗浄し、ＨＲＰコンジュゲート化ストレプトアビジン（Ｂｉｏｒａｄ）と室温で６０分間インキュベートした。プレートを洗浄し、検出可能なシグナルをＴＭＢ色原体溶液（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で５分間進展させた。シグナル強度をＳｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で６５０ｎＭで測定した。
抗ＬＡＩＲ－１抗体によるＬＡＩＲ－１とＬＡＩＲ－１リガンドとの間の相互作用の阻害
抗ＬＡＩＲ－１抗体の結合がＬＡＩＲ－１とコラーゲンとの間の相互作用を遮断したかどうかを調べるために、ＥＬＩＳＡブロッキングアッセイを実施した。簡潔には、９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートを、５０μＬのＰＢＳ中で５μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン１型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）で４℃で一晩コーティングした。プレートをＰＢＳで洗浄し、ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中の１％ＢＳＡ）中で室温で１時間ブロッキングした。抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、ｃｈ５７Ｄ１２、ｃｈ６２Ｇ１０、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、及び抗ＫＬＨ対照抗体をプレートに１５分間に添加した。１μｇ／ｍＬのビオチン化ヒトＬＡＩＲ－１－Ｆｃ及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１－Ｆｃをプレートに添加し、室温で６０分間インキュベートした。プレートを洗浄し、ＨＲＰコンジュゲート化ストレプトアビジン（Ｂｉｏｒａｄ）と室温で６０分間インキュベートした。プレートを洗浄し、検出可能なシグナルをＴＭＢ色原体溶液（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で５分間進展させた。シグナル強度をＳｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で６５０ｎＭで測定した。
図５に示されているように、抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、ｃｈ５７Ｄ１２、ｃｈ６２Ｇ１０、及びＨｚ６２Ｇ１０はすべて、コラーゲンに対するヒトＬＡＩＲ－１－Ｆｃ及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１－Ｆｃタンパク質の結合を用量依存的に遮断した。
これらの結果は、本明細書に記載の例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体が、コラーゲンに対するＬＡＩＲ－１結合を強力に阻害することを実証している。コラーゲンに対するヒトＬＡＩＲ－１結合及びコラーゲンに対するｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１結合は、同様のレベルまで阻害／遮断され、サルが将来の研究のための適切なモデルであることを示している。
抗ＬＡＩＲ－１抗体がＬＡＩＲ－１とコラーゲンとの間の機能的相互作用、及びにＬＡＩＲ－１とＭＡＲＣＯとの間の相互作用を阻害する能力を、本明細書に記載されるレポーター細胞アッセイを使用して評価した。９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートを１μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン１型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）、１μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン４型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）、または２μｇ／ｍＬの組み換えヒトＭＡＲＣＯ－ｈｉｓタンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）で５０μＬのＰＢＳ中で４℃で一晩コーティングした。プレートを２回洗浄してから、抗体ｃｈ４７Ａ１、ｃｈ４７Ｈ１、ｃｈ５７Ｄ１２、ｃｈ６１Ｈ４、ｃｈ６２Ｇ１０、及びｃｈ１０８Ｄ１０を添加した。その後、１０％熱不活化ＦＢＳを含有する８０μＬのＲＰＭＩ１６４０培地中の４ｘ１０５個のＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰ細胞をウェルに添加し、続いて３７℃で一晩インキュベートした。ＧＦＰ発現をＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）装置（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してフローサイトメトリーによって測定し、ＦｌｏｗＪｏソフトウエアによって分析した。レポーター細胞を活性化するための非特異的免疫グロブリンタンパク質（陰性対照）及び参照抗ＬＡＩＲ－１抗体（陽性対照）からの活性測定値を使用して陰性及び陽性ＧＦＰシグナルをゲーティングした。
図６に示されているように、ＧＦＰ発現（％ＧＦＰ＋細胞）は、レポーター細胞をコラーゲン１、コラーゲン４、及びＭＡＲＣＯとインキュベートした場合に誘導された。例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＧＦＰ発現によって評価した場合、ＬＡＩＲ－１と３つすべてのリガンドとの間の相互作用を用量依存的に強力に阻害した。
本明細書に記載の例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体がＬＡＩＲ－１と、コラーゲン１、コラーゲン４、ＭＢＬ、ＳＰ－Ｄ、及びＣ１を含むＬＡＩＲ－１の以前に報告されたリガンドのすべて、ならびに新たに同定されたリガンドＭＡＲＣＯ及びＣＯＬＥＣ１２との間の機能的相互作用を阻害する能力を評価するために別の研究を実施した。９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートを１μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン１型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）、１μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン４型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）、２μｇ／ｍＬの組み換えヒトＭＡＲＣＯ－ｈｉｓタンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、１μｇ／ｍＬの組み換えヒトＣＯＬＥＣ１２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２μｇ／ｍＬの組み換えＭＢＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２μｇ／ｍＬの組み換えＳＰ－Ｄ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、または３μｇ／ｍＬのＣ１複合体（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で４℃で一晩５０μＬのＰＢＳ中でコーティングした。プレートを２回洗浄してから、抗体ｃｈ４７Ａ１、ｃｈ４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、ｃｈ１０８Ｄ１０、及び抗ＫＬＨ対照抗体を添加した。その後、１０％熱不活化ＦＢＳを含有する８０μＬのＲＰＭＩ１６４０培地中の４ｘ１０５個のＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰ細胞をウェルに添加し、続いて３７℃で一晩インキュベートした。ＧＦＰ発現を上述したようにＦｏｒｔｅｓｓａ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でフローサイトメトリーによって測定した。
図７に示されているように、ＧＦＰ発現は、レポーター細胞をＬＡＩＲ－１のすべての既知のリガンド（コラーゲン１、コラーゲン４、ＭＢＬ、ＳＰ－Ｄ及びＣ１）、ならびに新たに同定されたリガンドであるＭＡＲＣＯ及びＣＯＬＥＣ１２とインキュベートした場合に誘導された。抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＧＦＰ発現によって評価した場合、ＬＡＩＲ－１とすべての既知のリガンドならびにＭＡＲＣＯ及びＣＯＬＥＣ１２との間の相互作用を用量依存的に強力に阻害した。重要なことに、この研究は、ヒト化抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４が親抗体と同様の遮断効果を有していたことを示していた。
抗ＬＡＩＲ－１抗体がヒトＬＡＩＲ－１と精製されたコラーゲン及びＭＡＲＣＯとの間の機能的相互作用を阻害する能力を試験し、それをｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１と精製されたコラーゲン及びＭＡＲＣＯとの阻害と比較するために追加の研究を実施した。抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、ｃｈ５７Ｄ１２、ｃｈ６２Ｇ１０及びＨｚ６２Ｇ１０を使用して本明細書に記載のものと同じ条件下で研究を設定した。
図８に示されているように、ＧＦＰ発現は、ヒトＬＡＩＲ－１ ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰレポーター細胞またはｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１ ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰレポーター細胞を精製されたコラーゲン１、コラーゲン４、またはＭＡＲＣＯ上でインキュベートした場合に誘導された。抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ＧＦＰ発現によって評価した場合、ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１とリガンドコラーゲン１、コラーゲン４、及びＭＡＲＣＯとの間の相互作用を用量依存的に強力に阻害した。ヒトＬＡＩＲ－１とリガンド及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１とリガンドとの間の相互作用は、同様のレベルまで阻害／遮断された。
実際の生理学的状況において、コラーゲンはしばしば、細胞外マトリックスタンパク質の複合体で存在する。抗ＬＡＩＲ－１抗体がＬＡＩＲ－１と細胞によって天然に産生されるリガンド（複数可）との間の機能的相互作用を阻害する能力を試験するために研究を実施した。ｂＥｎｄ．３細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標））は元々、ポリオーマウイルスミドルＴ抗原での形質転換によって不死化されたマウス脳大脳皮質内皮細胞から生成された。ｂＥｎｄ．３細胞は、細胞外マトリックスタンパク質及び細胞表面接着分子を発現することが示されている。先に記載されたレポーター細胞アッセイの改変バージョンをこれらの細胞を使用して設定した。１ｘ１０５個のｂＥｎｄ．３細胞を、９６ウェル組織培養処置プレートにおいて１０％熱不活化ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で４ｘ１０５個のヒトＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰ細胞またはｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰ細胞と混合した。レポーター細胞を、ｂＥｎｄ．３細胞と区別するためにＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識した。抗体ｃｈ４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、ｃｈ６２Ｇ１０、または対照抗ＫＬＨ抗体を共培養した細胞に添加し、プレートを３７℃で一晩インキュベートした。ＧＦＰ発現をＦｏｒｔｅｓｓａ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）でフローサイトメトリーによって測定した。
図９に示されているように、ＧＦＰの発現が、ｂＥｎｄ．３細胞とＬＡＩＲ－１レポーター細胞との相互作用によって誘導された。これは、細胞株遺伝子発現データ（ＨａｒｍｏｎｉｚｏｍｅからのＣＣＬＥ）に基づいて、ｂＥｎｄ．３細胞による機能性ＬＡＩＲ－１リガンド（複数可）（おそらく、限定されないが、コラーゲン）の発現を示している。抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、及びｃｈ６２Ｇ１０は、ＬＡＩＲ－１を発現するレポーター細胞からのＧＦＰの発現の低減によって証明されるように、ｂＥｎｄ．３細胞及びＬＡＩＲ－１の相互作用を阻害及び／または遮断した。阻害は用量依存的であり、ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の両方が同様の阻害レベルを示した。ＬＡＩＲ－１及びｂＥｎｄ．３リガンド（複数可）の相互作用の阻害は、ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ－ＬＡＩＲ－１と同様であった。
抗ＬＡＩＲ－１抗体がＬＡＩＲ－１と生理学的密度のコラーゲンマトリックスとの間の機能的相互作用を阻害する能力を試験するために別の研究を実施した。コラーゲンはしばしば、三次元の密な細胞外マトリックス中に存在する。この環境を複製するために、高度に濃縮され、密に重合したコラーゲンマトリックスを生成し、レポーター細胞アッセイの改変バージョンを実施した。簡潔には、１０％熱不活化ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０に希釈した４ｍｇ／ｍＬのラット尾部コラーゲン（Ｃｏｒｎｉｎｇ）及び５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液の混合物を低温で（氷上で）調製し、気泡を避けるためにゆっくり混合した。コラーゲン混合物を、９６ウェル組織培養処置プレートのウェルに７５μＬを添加することによって重合させ、次いでプレートを３７℃で３０分間インキュベートした。次に、１０％熱不活化ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０中の１ｘ１０５個のヒトＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰまたはｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１－ＣＤ３ζ－ＮＦＡＴ－ＧＦＰレポーター細胞をウェルに添加した。続いて、抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、ｃｈ５７Ｄ１２、ｃｈ６２Ｇ１０、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、及び抗ＫＬＨ抗体を添加した。細胞及び抗体をコラーゲンマトリックス上で３７℃で一晩インキュベートし、次いでマトリックスを乱さないように液体をピペットで吸引することによってプレートからゆっくりと除去した。ＧＦＰ発現をＦｏｒｔｅｓｓａ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＢＤ）でフローサイトメトリーによって測定した。
図１０に示されているように、密な重合コラーゲンマトリックスは、ＬＡＩＲ－１レポーター細胞におけるＧＦＰの発現を誘導し、三次元コラーゲンマトリックスにおける機能性ＬＡＩＲ－１リガンドの利用可能性を実証している。抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、ｃｈ５７Ｄ１２、ｃｈ６２Ｇ１０、及びＨｚ６２Ｇ１０．ｖ１は、ＬＡＩＲ－１を発現するレポーター細胞からのＧＦＰの発現の低減によって証明されるように、ＬＡＩＲ－１及びコラーゲンマトリックスの相互作用を阻害及び／または遮断した。阻害は用量依存的であり、ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の両方が同様の阻害レベルを示した。
まとめると、これらの結果は、抗ＬＡＩＲ－１抗体が、いくつかの関連する形式：精製されたタンパク質、細胞発現タンパク質、及び高濃度の三次元重合マトリックスで、ＬＡＩＲ－１とＬＡＩＲ－１リガンドとの間の機能的相互作用を遮断し得ることを実証している。ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１の阻害の間の類似性の程度は、将来の研究のためのカニクイザルの実用性を支持する。ＬＡＩＲ－１とＬＡＩＲ－１リガンドとの間の機能的相互作用を遮断するＨｚ４７Ｈ１．ｖ４抗体について例示的なＩＣ５０が表１４に示されている。
実施例１０
ＭＡＲＣＯ及びコラーゲン依存性単球機能に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の効果
ＴＨＰ１は、急性単球性白血病細胞から確立されたヒト単球細胞株である。これらの細胞は、単球／マクロファージ機能、機構、シグナル伝達経路、ならびに栄養素及び薬物輸送を研究するために広く使用されている（レビューのために、Ｃｈａｎｐｕｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２３：３７－４５を参照されたい）。単球の活性化は、細胞表面上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）の架橋によって達成され得、これはＮＦ－κＢシグナル伝達の活性化、及び最終的に炎症性サイトカイン産生をもたらす。コラーゲンまたはＭＡＲＣＯと相互作用するＬＡＩＲ－１の効果を、ＮＦ－κＢ－ＳＥＡＰレポーター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を含有するＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）細胞を使用して研究した。レポーターは、抗体のＦｃ領域とＴＨＰ－１細胞の表面上のＦｃＲとの相互作用によって活性化され、ＦｃＲシグナル伝達経路の活性化及び分泌型胚性アルカリホスフェート（ＳＥＡＰ）の産生をもたらす。これらの研究において、ＴＨＰ－１細胞の表面上のＬＡＩＲ－１がそのリガンド、すなわち、コラーゲンまたはＭＡＲＣＯと相互作用する場合、ＦｃＲシグナル伝達は抑制され、ＳＥＡＰ産生が減少する。さらに、ＬＡＩＲ－１ノックアウトＴＨＰ１細胞株（ＴＨＰ１－ＬＡＩＲ－１－ＫＯ）を、ＴＨＰ１野生型細胞（ＴＨＰ１－ＷＴ）との比較のために生成した。
ＭＡＲＣＯ及びコラーゲン依存性単球機能に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の効果
ＴＨＰ１は、急性単球性白血病細胞から確立されたヒト単球細胞株である。これらの細胞は、単球／マクロファージ機能、機構、シグナル伝達経路、ならびに栄養素及び薬物輸送を研究するために広く使用されている（レビューのために、Ｃｈａｎｐｕｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２３：３７－４５を参照されたい）。単球の活性化は、細胞表面上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）の架橋によって達成され得、これはＮＦ－κＢシグナル伝達の活性化、及び最終的に炎症性サイトカイン産生をもたらす。コラーゲンまたはＭＡＲＣＯと相互作用するＬＡＩＲ－１の効果を、ＮＦ－κＢ－ＳＥＡＰレポーター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を含有するＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）細胞を使用して研究した。レポーターは、抗体のＦｃ領域とＴＨＰ－１細胞の表面上のＦｃＲとの相互作用によって活性化され、ＦｃＲシグナル伝達経路の活性化及び分泌型胚性アルカリホスフェート（ＳＥＡＰ）の産生をもたらす。これらの研究において、ＴＨＰ－１細胞の表面上のＬＡＩＲ－１がそのリガンド、すなわち、コラーゲンまたはＭＡＲＣＯと相互作用する場合、ＦｃＲシグナル伝達は抑制され、ＳＥＡＰ産生が減少する。さらに、ＬＡＩＲ－１ノックアウトＴＨＰ１細胞株（ＴＨＰ１－ＬＡＩＲ－１－ＫＯ）を、ＴＨＰ１野生型細胞（ＴＨＰ１－ＷＴ）との比較のために生成した。
ＭＡＲＣＯがＴＨＰ１細胞のＦｃＲに基づく活性化を抑制し得るかどうかを確立するために、レポーター細胞及びＭＡＲＣＯを使用して研究を設定した。９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートを５μｇ／ｍＬの抗ＫＬＨ抗体と、５μｇ／ｍＬのヒトＭＡＲＣＯ－ｈｉｓタンパク質を伴ってまたは伴わずにコーティングし、３７℃で１．５時間室温でインキュベートした。プレートをＸ－ＶＩＶＯ（商標）１５培地（Ｌｏｎｚａ）で洗浄し、１ｘ１０５個のＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）ＮＦ－κＢ－ＳＥＡＰレポーター細胞／ウェルを添加した。プレートを３７℃で一晩インキュベートした。Ｑｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅ ＳＥＡＰ基質（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を添加し、プレートを３７℃で２時間インキュベートし、６２０ｎｍで吸光度を読み取ることによってレポーター活性を測定した。
図１１に示されているように、抗ＫＬＨ抗体は、ＴＨＰ１－ＷＴ及びＴＨＰ－１－ＬＡＩＲ－１－ＫＯレポーター細胞の両方においてレポーター細胞活性を活性化した。対照的に、ＭＡＲＣＯはそれ自体で効果を有していなかった。ＭＡＲＣＯを抗ＫＬＨ抗体と共コーティングした場合、ＦｃＲ活性化は、ＴＨＰ１－ＷＴ細胞において抑制されたが、ＴＨＰ１－ＬＡＩＲ－１－ＫＯレポーター細胞では抑制されなかった。
これらのデータは、ＭＡＲＣＯが単球細胞におけるＦｃＲ活性化を抑制し得ること及び抑制がＬＡＩＲ－１の存在に依存していたことを実証している。
抗ＬＡＩＲ－１抗体がＭＡＲＣＯで抑制された細胞におけるＦｃＲ活性を回復させる能力を評価するために後続研究を実施した。上述したように、９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートを５μｇ／ｍＬの抗ＫＬＨ抗体と、５μｇ／ｍＬのヒトＭＡＲＣＯ－ｈｉｓタンパク質を伴ってまたは伴わずにコーティングし、３７℃で１．５時間室温でインキュベートした。プレートをＸ－ＶＩＶＯ（商標）１５培地（Ｌｏｎｚａ）で洗浄し、ウェル当たり１ｘ１０５個のＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）ＮＦ－κＢ－ＳＥＡＰレポーター細胞を添加した。抗ＬＡＩＲ１抗体ｃｈ４７Ａ１、ｃｈ４７Ｈ１、ｃｈ６２Ｇ１０、または対照抗体を適切なウェルに５μｇ／ｍＬで添加した。抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ａ１、ｃｈ４７Ｈ１、及びｃｈ６２Ｇ１０は、それらをＦｃＲ結合欠損性にするＦｃ領域における変異を含有することが留意されるべきである。プレートを３７℃で一晩インキュベートした。Ｑｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅ（商標）ＳＥＡＰ基質（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を添加し、プレートを３７℃で２時間インキュベートし、６２０ｎｍで吸光度を読み取ることによってレポーター活性を測定した。
抗ＬＡＩＲ－１抗体の存在は、ＬＡＩＲ－１／ＭＡＲＣＯ誘導抑制ＴＨＰ１－ＷＴ細胞を逆行させることができた。ＬＡＩＲ－１（ＴＨＰ１－ＬＡＩＲ１－ＫＯ細胞）の非存在下では、ＭＡＲＣＯは、抑制効果を有さず、従って、抗ＬＡＩＲ－１抗体は、効果を有さない。
これらのデータは、ＬＡＩＲ－１によるＦｃＲ活性化のＭＡＲＣＯ媒介抑制を実証している。重要なことに、これらの結果は、例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体が、抑制を阻害及び／または逆行させることが可能であることを示している。
コラーゲンもまた、同じアッセイの改変バージョンにおいてＦｃＲ活性化を抑制するその能力について試験した。９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートを５μｇ／ｍＬの抗ＫＬＨ抗体で、１μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン１型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）を伴ってまたは伴わずにコーティングした。プレートをＸ－ＶＩＶＯ（商標）１５培地（Ｌｏｎｚａ）で洗浄し、ウェル当たり１ｘ１０５個のＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）ＮＦ－κＢ－ＳＥＡＰレポーター細胞を添加した。抗ＬＡＩＲ１抗体ｃｈ４７Ｈ１、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、または対照抗体を適切なウェルに５μｇ／ｍＬで添加した。プレートを３７℃で一晩インキュベートした。Ｑｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅ（商標）ＳＥＡＰ基質（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を添加し、プレートを３７℃で２時間インキュベートし、６２０ｎｍで吸光度を読み取ることによってレポーター活性を測定した。
図１２に示されているように、抗ＫＬＨ抗体は、レポーター活性によって実証されるようにＴＨＰ１細胞におけるＦｃ活性化を誘導し、コラーゲン及び抗ＫＬＨがいずれとも存在する場合に抑制効果が観察された。抗ＬＡＩＲ－１抗体の存在は、ＴＨＰ１細胞におけるコラーゲン誘導抑制を用量依存的に逆行させることができた。
まとめると、これらのデータは、ＭＡＲＣＯ及びコラーゲンが単球細胞株におけるＦｃＲ活性化をＬＡＩＲ－１依存的に抑制し得ることを実証している。重要なことに、これらの結果は、例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体が、抑制を阻害及び／または逆行させることが可能であることを示している。
実施例１１
樹状細胞ＦｃＲ活性化に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の効果
ＬＡＩＲ－１がＭＡＲＣＯまたはコラーゲンとの相互作用を介して単球ＴＨＰ１細胞株におけるＦｃＲ活性化を抑制し得ることを確立したので、同様の研究を初代ヒト樹状細胞で行った。ＰＢＭＣからのヒト単球をヒトｐａｎ単球単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用して精製した。５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＧＭ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）及び５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＩＬ－４（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を含有するＸ－ＶＩＶＯ（商標）１５培地（Ｌｏｎｚａ）中で単球を５～７日間培養することによって単球由来樹状細胞（ＤＣ）を生成した。９６ウェルＭａｘｉＳｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートを、４０μＬのＰＢＳ／ウェル中の５μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン１型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）の存在または非存在下で５μｇ／ｍＬの抗ＫＬＨ抗体で室温で１時間コーティングし、続いて洗浄工程を行った。１ｘ１０５個のＤＣを抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１及びＨｚ４７Ｈ１．ｖ４または対照抗体を有するプレートに添加し、３７℃で一晩インキュベートした。翌日上清を収集し、ＴＮＦ－α産生をＬｕｍｉｎｅｘ（ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘシステム、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定した。
樹状細胞ＦｃＲ活性化に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の効果
ＬＡＩＲ－１がＭＡＲＣＯまたはコラーゲンとの相互作用を介して単球ＴＨＰ１細胞株におけるＦｃＲ活性化を抑制し得ることを確立したので、同様の研究を初代ヒト樹状細胞で行った。ＰＢＭＣからのヒト単球をヒトｐａｎ単球単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用して精製した。５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＧＭ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）及び５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＩＬ－４（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を含有するＸ－ＶＩＶＯ（商標）１５培地（Ｌｏｎｚａ）中で単球を５～７日間培養することによって単球由来樹状細胞（ＤＣ）を生成した。９６ウェルＭａｘｉＳｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートを、４０μＬのＰＢＳ／ウェル中の５μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン１型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）の存在または非存在下で５μｇ／ｍＬの抗ＫＬＨ抗体で室温で１時間コーティングし、続いて洗浄工程を行った。１ｘ１０５個のＤＣを抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１及びＨｚ４７Ｈ１．ｖ４または対照抗体を有するプレートに添加し、３７℃で一晩インキュベートした。翌日上清を収集し、ＴＮＦ－α産生をＬｕｍｉｎｅｘ（ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘシステム、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定した。
図１３に示されているように、抗ＫＬＨ抗体は、単球由来ＤＣにおけるＴＮＦ－α分泌を誘導した。対照的に、コラーゲンが存在する場合、ＴＮＦ－α分泌が低減した。コラーゲン単独ではＴＮＦ－α分泌に対する効果を有さなかったが、コラーゲンは、抗ＫＬＨ抗体によって誘導されたＴＮＦ－α分泌を抑制することができた。重要なことに、例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１及びＨｚ４７Ｈ１．ｖ４の存在下で、ＴＮＦ－α分泌の抑制は、用量依存的に逆行した一方で、対照抗体は、効果を有さなかった。
これらのデータは、ＬＡＩＲ－１及びコラーゲンの相互作用が初代ヒトＤＣのＦｃＲ媒介活性化を抑制し、抗ＬＡＩＲ－１抗体がこれらの細胞において活性化を回復させ得るという仮説を支持する。
実施例１２
コラーゲン偏向（ｃｏｌｌａｇｅｎ－ｐｏｌａｒｉｚｅｄ）初代ヒト骨髄細胞に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の効果
理論的には、コラーゲン偏向初代ヒト骨髄細胞活性は、ＬＡＩＲ－１とコラーゲンとの相互作用により抑制されることが予期されるであろう。コラーゲン偏向骨髄細胞におけるＬＡＩＲ－１の役割を評価するために、抗ＬＡＩＲ－１抗体の非存在または存在下でアッセイを実施し、初代ヒト骨髄細胞によって産生される炎症性サイトカインの量を活性化のマーカーとして決定した。ＰＢＭＣからのヒト単球をヒトｐａｎ単球単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用して精製した。樹状細胞の生成のため、精製された単球を、組み換えヒト５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＧＭ－ＣＳＦ及び５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＩＬ－４（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を含有するＸ－ＶＩＶＯ（商標）１５培地（Ｌｏｎｚａ）中で培養した。マクロファージ細胞の生成のため、精製された単球を５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＭＣＳＦを含有するＸ－ＶＩＶＯ（商標）１５培地（Ｌｏｎｚａ）中で培養した。細胞を５～７日間培養した。９６ウェル組織培養処置プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）をＰＢＳ中の５μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン１型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）で４℃で一晩コーティングした。プレートを細胞の添加前にＰＢＳで洗浄した。５ｘ１０４個の樹状細胞またはマクロファージを抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１または抗ＫＬＨ対照抗体（１０μｇ／ｍＬ）の存在下でプレートに添加した。２～３日のインキュベート後、細胞上清を収集し、Ｌｕｍｉｎｅｘ（ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘシステム；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してサイトカイン／ケモカイン分析を実施した。
コラーゲン偏向（ｃｏｌｌａｇｅｎ－ｐｏｌａｒｉｚｅｄ）初代ヒト骨髄細胞に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の効果
理論的には、コラーゲン偏向初代ヒト骨髄細胞活性は、ＬＡＩＲ－１とコラーゲンとの相互作用により抑制されることが予期されるであろう。コラーゲン偏向骨髄細胞におけるＬＡＩＲ－１の役割を評価するために、抗ＬＡＩＲ－１抗体の非存在または存在下でアッセイを実施し、初代ヒト骨髄細胞によって産生される炎症性サイトカインの量を活性化のマーカーとして決定した。ＰＢＭＣからのヒト単球をヒトｐａｎ単球単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用して精製した。樹状細胞の生成のため、精製された単球を、組み換えヒト５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＧＭ－ＣＳＦ及び５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＩＬ－４（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を含有するＸ－ＶＩＶＯ（商標）１５培地（Ｌｏｎｚａ）中で培養した。マクロファージ細胞の生成のため、精製された単球を５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＭＣＳＦを含有するＸ－ＶＩＶＯ（商標）１５培地（Ｌｏｎｚａ）中で培養した。細胞を５～７日間培養した。９６ウェル組織培養処置プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）をＰＢＳ中の５μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン１型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）で４℃で一晩コーティングした。プレートを細胞の添加前にＰＢＳで洗浄した。５ｘ１０４個の樹状細胞またはマクロファージを抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１または抗ＫＬＨ対照抗体（１０μｇ／ｍＬ）の存在下でプレートに添加した。２～３日のインキュベート後、細胞上清を収集し、Ｌｕｍｉｎｅｘ（ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘシステム；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してサイトカイン／ケモカイン分析を実施した。
図１４に示されているように、樹状細胞は、コラーゲンの存在下でインキュベートされた場合、ＣＣＬ３／ＭＩＰ１α、Ｍ－ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子）、またはＩＬ－１β分泌に対する変化を示さなかった。抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１の存在下で、これらの代表的なサイトカイン／ケモカインの産生が有意に増加した。マクロファージにおいて同様の結果が観察された。
後続実験において、樹状細胞を上述したように生成した。９６ウェル組織培養処置プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）をヒトコラーゲン１型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）、フィブロネクチン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）、ラミニン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）でＰＢＳ中にそれぞれ５μｇ／ｍＬで４℃で一晩コーティングした。５ｘ１０４個の樹状細胞を抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ａ１、ｃｈ４７Ｈ１、ｃｈ６２Ｇ１０、ｃｈ１０８Ｄ１０、または抗ＫＬＨ対照抗体（１０μｇ／ｍＬ）の存在下でプレートに添加した。２～３日のインキュベート後、細胞上清を収集し、Ｌｕｍｉｎｅｘ（ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘシステム；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してサイトカイン／ケモカイン分析を実施した。同様の実験を抗ＬＡＩＲ－１抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４を用いて設定した。
図１５に示されているように、抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ａ１、ｃｈ４７Ｈ１、ｃｈ６２Ｇ１０、及びｃｈ１０８Ｄ１０は、コラーゲンの存在下で樹状細胞によるＣＣＬ３／ＭＩＰ１αの分泌を用量依存的に誘導した。フィブロネクチンもしくはラミニンの存在下でまたはマトリックスタンパク質の非存在下でＣＣＬ３／ＭＩＰ１αの検出可能な産生は存在しなかった。図１６に示されているように、ヒト化Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４抗体は、キメラ抗体ｃｈ４７Ｈ１と極めて同様の結果をもたらした。Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４抗体は、コラーゲンの存在下で樹状細胞によるＣＣＬ３／ＭＩＰ１α及びＣＣＬ４／ＭＩＰ１βの分泌を用量依存的に誘導した。
まとめると、これらのデータは、コラーゲン偏向骨髄細胞が例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体によって活性化され得、これらの活性化細胞が炎症性サイトカイン／ケモカインを産生することを示している。
実施例１３
同種混合リンパ球反応に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の効果
混合リンパ球反応（ＭＬＲ）は、ＭＨＣが不一致の免疫細胞間の相互作用を調べるために使用される古典的免疫学的アッセイである。ＭＨＣが不一致の免疫細胞の混合物の状況におけるＬＡＩＲ－１経路の寄与をＭＬＲアッセイを実施することによって調べた。
同種混合リンパ球反応に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の効果
混合リンパ球反応（ＭＬＲ）は、ＭＨＣが不一致の免疫細胞間の相互作用を調べるために使用される古典的免疫学的アッセイである。ＭＨＣが不一致の免疫細胞の混合物の状況におけるＬＡＩＲ－１経路の寄与をＭＬＲアッセイを実施することによって調べた。
単球由来樹状細胞を本明細書に記載されるように生成した。同種のＭＨＣが不一致のヒトＴ細胞をヒトｐａｎ Ｔ単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用してＰＢＭＣから精製した。ドナー細胞をＭＬＲ適合性／不適合性及びコラーゲン反応性について事前スクリーニングした。９６ウェルプレートをＰＢＳ中の５μｇ／ｍＬのヒトコラーゲン１型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）で４℃で一晩コーティングした。プレートを洗浄し、２．５ｘ１０４個の樹状細胞及び１ｘ１０５個のＴ細胞を各ウェルに添加した。いくつかのウェルでは、抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ａ１、ｃｈ４７Ｈ１、ｃｈ６２Ｇ１０、または抗ＫＬＨ対照抗体を添加した。プレートを３７℃で３～４日間インキュベートした。増殖を測定するために、トリチウム化チミジン（３Ｈ－チミジン；Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）を含有する新たな培地を１μＣｉ／ｍＬの濃度で添加した。追加の一晩のインキュベート後、細胞をＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６（商標）（Ｔｏｍｔｅｃ）を使用してフィルター上に採取し、３Ｈ－チミジン組み込みをＭｉｃｒｏＢｅｔａ２マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でカウントした。抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１及びヒト化Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４の存在下であること以外は同様の条件下で後続実験を設定した。
図１７に示されているように、同種樹状細胞／Ｔ細胞対は、強力な増殖反応を引き起こした。増殖反応は、コラーゲンの存在下では、その非存在下よりも弱かった（およそ５０％少ない増殖）。抗ＬＡＩＲ－１抗体の存在は、増殖を用量依存的に増加させた。図１８に示されているように、抗ＬＡＩＲ－１抗体ｃｈ４７Ｈ１及びＨｚ４７Ｈ１．ｖ４は、ＭＬＲアッセイにおいて同様の結果をもたらした。
コラーゲンの存在下でのＤＣ－Ｔ細胞ＭＬＲに対するＬＡＩＲ１遮断とＰＤ－１遮断との組み合わせの潜在的相乗効果を評価するために本明細書に記載のＭＬＲアッセイをさらに進展させた。この実験設定において、ＭＬＲを単回用量の（１）アイソタイプ対照抗体、（２）Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、（３）抗ＰＤ－１抗体ペムブロリズマブ、または（４）抗ＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ）と組み合わせたＨｚ４７Ｈ１．ｖ４の存在下でインキュベートした。すべての抗体をそれぞれ５μｇ／ｍＬで添加した。図２４に示されているように、抗ＰＤ１抗体は効果を有さず、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４は単独でＴ細胞増殖を増強した。両方の処置の組み合わせは、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４単独を超えて増殖をさらに増加させた。これらのデータは、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４及び抗ＰＤ１抗体の組み合わせが相乗的に作用して、コラーゲンの存在下でＤＣ－Ｔ細胞ＭＬＲアッセイにおいてＴ細胞増殖を促進することを実証している。
これらの結果は、ＬＡＩＲ－１及びコラーゲンの相互作用がインビトロＭＬＲアッセイにおいて実証されるように免疫細胞の活性化を抑制し得ること及び例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体がこの抑制を阻害し得ることを示している。これらの観察は、ＬＡＩＲ－１－リガンド相互作用からの抑制が存在する微小環境において抗ＬＡＩＲ－１抗体が免疫反応を増強し得るという考えを支持する。これらのデータはまた、抗ＬＡＩＲ－１抗体が、ＬＡＩＲ－１－リガンド相互作用からの抑制が存在する微小環境において、免疫チェックポイント阻害剤との相乗効果を促進して免疫反応を増強する能力を示している。
実施例１４
Ｔ細胞活性化に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の効果
コラーゲンの存在下でのＴ細胞活性化に対するＬＡＩＲ１の役割を調べるために、抗ＬＡＩＲ１抗体（例えば、ｃｈ４７Ｈ１及びＨｚ４７Ｈ１．ｖ４）の効果を抗ＣＤ３抗体誘導Ｔ細胞活性化アッセイにおいて評価した。９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートを水中の１０μｇ／ｍＬの子牛皮膚由来コラーゲン（Ｓｉｇｍａ）でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ヒトＴ細胞をヒトｐａｎＴ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用してＰＢＭＣから調製した。プレートを洗浄し、抗ＣＤ３抗体クローンＯＫＴ３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を様々な濃度にわたってＰＢＳ中のプレートにコーティングし、３７℃で３時間インキュベートした。プレートを洗浄し、１ｘ１０５個のＴ細胞を抗ＬＡＩＲ１抗体または抗ＫＬＨ対照抗体（５μｇ／ｍＬ）の存在下で１０％熱不活化ＦＢＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するＲＰＭＩ１６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中のプレートに添加した。プレートを３７℃で３日間インキュベートし、細胞上清を収集し、サイトカイン分析をＬｕｍｉｎｅｘ（ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘシステム；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）またはサイトカインアッセイキット（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して実施した。増殖を測定するために、トリチウム化チミジン（３Ｈ－チミジン；Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）を含有する新たな培地を添加した。一晩のインキュベート後、細胞をＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６（商標）（Ｔｏｍｔｅｃ）を使用してフィルター上に採取し、３Ｈ－チミジン組み込みをＭｉｃｒｏＢｅｔａ２マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でカウントした。
Ｔ細胞活性化に対する抗ＬＡＩＲ－１抗体の効果
コラーゲンの存在下でのＴ細胞活性化に対するＬＡＩＲ１の役割を調べるために、抗ＬＡＩＲ１抗体（例えば、ｃｈ４７Ｈ１及びＨｚ４７Ｈ１．ｖ４）の効果を抗ＣＤ３抗体誘導Ｔ細胞活性化アッセイにおいて評価した。９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートを水中の１０μｇ／ｍＬの子牛皮膚由来コラーゲン（Ｓｉｇｍａ）でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ヒトＴ細胞をヒトｐａｎＴ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用してＰＢＭＣから調製した。プレートを洗浄し、抗ＣＤ３抗体クローンＯＫＴ３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を様々な濃度にわたってＰＢＳ中のプレートにコーティングし、３７℃で３時間インキュベートした。プレートを洗浄し、１ｘ１０５個のＴ細胞を抗ＬＡＩＲ１抗体または抗ＫＬＨ対照抗体（５μｇ／ｍＬ）の存在下で１０％熱不活化ＦＢＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するＲＰＭＩ１６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中のプレートに添加した。プレートを３７℃で３日間インキュベートし、細胞上清を収集し、サイトカイン分析をＬｕｍｉｎｅｘ（ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘシステム；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）またはサイトカインアッセイキット（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して実施した。増殖を測定するために、トリチウム化チミジン（３Ｈ－チミジン；Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）を含有する新たな培地を添加した。一晩のインキュベート後、細胞をＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６（商標）（Ｔｏｍｔｅｃ）を使用してフィルター上に採取し、３Ｈ－チミジン組み込みをＭｉｃｒｏＢｅｔａ２マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でカウントした。
図１９Ａに示されているように、抗ＣＤ３抗体は、Ｔ細胞増殖及びＩＬ－２産生を刺激した。抗ＬＡＩＲ１抗体ｃｈ４７Ｈ１の存在下で、Ｔ細胞の増殖及びＩＬ－２産生は、様々な抗ＣＤ３抗体刺激にわたって対照抗体と比べて増加した。図１９Ｂに示されているように、抗ＣＤ３抗体は、Ｔ細胞増殖及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）産生を刺激した。抗ＬＡＩＲ１抗体Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４の存在下で、Ｔ細胞の増殖及びＩＦＮ－γ産生は、様々な抗ＣＤ３抗体刺激にわたって対照抗体と比べて増加した。
これらの結果は、ＬＡＩＲ－１及びコラーゲンの相互作用がコラーゲンの存在下でＴ細胞の活性化を抑制し得ること及び本明細書に記載の例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体がこの抑制を阻害し得ることを示している。これらの観察は、抗ＬＡＩＲ－１抗体が、ＬＡＩＲ－１－リガンド相互作用からの抑制が存在する微小環境において、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン産生を含む免疫反応を増強し得るという考えを支持する。
実施例１５
マウスＬＡＩＲ－１に結合する抗体の生成及びスクリーニング
本明細書に記載の例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合するが、マウスＬＡＩＲ－１には結合しない。マウスＬＡＩＲ－１に特異的に結合する抗体は、マウスモデルにおいて研究のために所望であり得る。
マウスＬＡＩＲ－１に結合する抗体の生成及びスクリーニング
本明細書に記載の例示的な抗ＬＡＩＲ－１抗体は、ヒトＬＡＩＲ－１及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合するが、マウスＬＡＩＲ－１には結合しない。マウスＬＡＩＲ－１に特異的に結合する抗体は、マウスモデルにおいて研究のために所望であり得る。
マウスＬＡＩＲ－１の断片を免疫源として使用して抗マウスＬＡＩＲ－１抗体を生成した。マウスＬＡＩＲ－１の断片（配列番号１４９のａａ２２～１３３）を含む組み換え構築物を生成し、哺乳動物細胞において発現させた。ラットをマウスＬＡＩＲ－１タンパク質で免疫し、高い力価を誘導するために数回ブースト接種させた。血液を免疫したラットから採取し、抗体力価を決定した。好適に高い抗体力価を有すると決定された免疫したラットの脾臓及びリンパ節からリンパ球の単一細胞懸濁液を得た。リンパ球を標準的な方法（例えば、電気融合）によってマウス骨髄腫細胞と融合した。細胞を９６ウェルプレート内にＨＡＴ含有選択培地に分散させた。
本明細書に記載の例示的な抗ヒトＬＡＩＲ－１抗体と同様の結合及び機能的特性について抗マウスＬＡＩＲ－１抗体をスクリーニングした。同様の特性は、代理抗体にとって所望である。「代理抗体」は一般に、意図された動物種において発現する標的オルソログ（例えば、マウスＬＡＩＲ－１）に特異的に結合しながら、治療抗体候補（例えば、抗ヒトＬＡＩＲ－１抗体）と機能的に同等の抗体として説明される。
ＥＬＩＳＡ及びＦＡＣＳアッセイを使用して、マウスＬＡＩＲ－１に対する結合について抗体をスクリーニングした。例示的な抗体４３Ｈ２を選択し、重鎖及び軽鎖可変領域をマウスＩｇＧ２ａ骨格にクローニングした（ｃｈ４３Ｈ２）。
マウスＬＡＩＲ－１に対する精製したｃｈ４３Ｈ２の結合親和性をＢｉａｃｏｒｅシステム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して測定した。結合データが表１５に示されている。
抗体４３Ｈ２をシーケンシングし、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域アミノ酸配列は、それぞれ配列番号１３１及び配列番号１３２として本明細書に開示されている。抗体４３Ｈ２のＣＤＲ配列が表７にまとめられている。
実施例１６
マウスＬＡＩＲ－１とＬＡＩＲ－１リガンドとの間の相互作用に対する抗マウスＬＡＩＲ－１抗体の効果
抗マウスＬＡＩＲ－１抗体４３Ｈ２がコラーゲンに対するマウスＬＡＩＲ－１の結合を阻害または遮断し得るかどうかを試験するために、ＥＬＩＳＡアッセイを実施した。マウスコラーゲン１型（ＢｉｏＲａｄ）を３８４ウェルＭａｘｉＳｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートにＰＢＳ中に２μｇ／ｍＬで４℃で一晩コーティングした。プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０で洗浄し、アッセイ緩衝液（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ）で室温で１時間ブロッキングした。抗体４３Ｈ２を２μｇ／ｍＬのマウスＬＡＩＲ－１－ｈＦｃ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）と室温で２０分間プレインキュベートし、プレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ＨＲＰコンジュゲート化抗ヒトＦｃ二次試薬（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）と室温で１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ＴＭＢ色原体溶液（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で５分間進展させた。プレートをＳｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で６５０ｎｍで読み取った。
マウスＬＡＩＲ－１とＬＡＩＲ－１リガンドとの間の相互作用に対する抗マウスＬＡＩＲ－１抗体の効果
抗マウスＬＡＩＲ－１抗体４３Ｈ２がコラーゲンに対するマウスＬＡＩＲ－１の結合を阻害または遮断し得るかどうかを試験するために、ＥＬＩＳＡアッセイを実施した。マウスコラーゲン１型（ＢｉｏＲａｄ）を３８４ウェルＭａｘｉＳｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートにＰＢＳ中に２μｇ／ｍＬで４℃で一晩コーティングした。プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０で洗浄し、アッセイ緩衝液（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ）で室温で１時間ブロッキングした。抗体４３Ｈ２を２μｇ／ｍＬのマウスＬＡＩＲ－１－ｈＦｃ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）と室温で２０分間プレインキュベートし、プレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ＨＲＰコンジュゲート化抗ヒトＦｃ二次試薬（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）と室温で１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ＴＭＢ色原体溶液（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で５分間進展させた。プレートをＳｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で６５０ｎｍで読み取った。
抗マウスＬＡＩＲ－１抗体４３Ｈ２が、細胞に発現したマウスＭＡＲＣＯに対するマウスＬＡＩＲ－１の結合を阻害または遮断し得るかどうかを試験するために、フローサイトメトリーアッセイを実施した。ＨＥＫ－２９３Ｔ（ＡＴＣＣ）を標準的な方法を使用して１０μｇのプラスミドＤＮＡでトランスフェクションした。細胞を３７℃で２日間インキュベートし、次いで染色緩衝液（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％アジ化ナトリウム）で洗浄した。抗体４３Ｈ２を２μｇ／ｍＬのマウスＬＡＩＲ－１－ｈＦｃ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）と室温で２０分間プレインキュベートした。次いで抗体－タンパク質混合物を１ｘ１０５細胞／ウェルで室温で１時間インキュベートした。細胞を染色緩衝液で洗浄し、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７コンジュゲート化抗ヒトＦｃ二次試薬（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を細胞に４℃で３０分間添加した。細胞を染色緩衝液で洗浄し、シグナルをＩｎｔｅｌｌｉｃｙｔ装置（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）でフローサイトメトリーによって検出した。
図２０に示されているように、抗マウスＬＡＩＲ－１抗体４３Ｈ２は、コラーゲンに対するマウスＬＡＩＲ－１－Ｆｃの結合を阻害した一方で、ラット免疫グロブリン（ＩｇＧ）は、効果を有していなかった。同様に、抗マウスＬＡＩＲ－１抗体４３Ｈ２は、細胞に発現したＭＡＲＣＯに対するマウスＬＡＩＲ－１－Ｆｃの結合を用量依存的に阻害した。対照的に、ラットＩｇＧは、効果を有していなかった。
実施例１７
ＬＡＩＲ－１とＬＡＩＲ－１リガンドとの間の相互作用の抗マウスＬＡＩＲ－１抗体による阻害
４３Ｈ２がＬＡＩＲ－１と細胞外マトリックスタンパク質及びＭＡＲＣＯとの間の相互作用を阻害する能力を特性化するために、レポーター細胞アッセイを実施した。
ＬＡＩＲ－１とＬＡＩＲ－１リガンドとの間の相互作用の抗マウスＬＡＩＲ－１抗体による阻害
４３Ｈ２がＬＡＩＲ－１と細胞外マトリックスタンパク質及びＭＡＲＣＯとの間の相互作用を阻害する能力を特性化するために、レポーター細胞アッセイを実施した。
マウスＬＡＩＲ－１レポーター細胞を、本明細書に記載のヒト及びｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１レポーター細胞の生成と同様の手法で生成した。しかしながら、マウスＬＡＩＲ－１の細胞外ドメインをＰＩＬＲβの膜貫通／細胞内ドメインと融合させた。キメラ受容体がリガンド（例えば、コラーゲン）に対する結合によって活性化された場合、ＤＡＰ１２はリン酸化され、ＧＦＰ発現を誘導するＮＦＡＴ反応性プロモーターを活性化する。
９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（Ｎｕｎｃ）プレートを２μｇ／ｍＬのマウスコラーゲン１型（ＹｏＰｒｏｔｅｉｎｓ）、１０μｇ／ｍＬのマウスコラーゲン４型（Ｃｏｒｎｉｎｇ）、または２μｇ／ｍＬの組み換えヒトＭＡＲＣＯ－ｈｉｓタンパク質（社内）で４℃で一晩コーティングした。プレートを洗浄してから、ある濃度範囲の抗ＬＡＩＲ－１抗体４３Ｈ２または抗ＫＬＨ対照抗体を添加した。１０％熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）を含有する８０μＬのＲＰＭＩ１６４０中の４ｘ１０５個のマウスＬＡＩＲ－１－ＰＩＬＲβ－ＧＦＰレポーター細胞を添加し、プレートを３７℃で一晩インキュベートした。ＧＦＰ発現をＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＢＤ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）でフローサイトメトリーによって測定し、ＦｌｏｗＪｏソフトウエアによって分析した。レポーター細胞上の非特異的免疫グロブリンタンパク質（陰性対照）及び抗ＬＡＩＲ－１抗体（陽性対照、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）からの活性測定値を使用して陰性及び陽性ＧＦＰシグナルをゲーティングした。
図２１に示されているように、ＧＦＰ発現は、マウスＬＡＩＲ－１レポーター細胞をコラーゲン１、コラーゲン４、またはＭＡＲＣＯとインキュベートした場合に誘導された。抗ＬＡＩＲ－１抗体４３Ｈ２は、３つすべてのタンパク質についてＧＦＰ発現を用量依存的に阻害したのに対し、対照抗体は、効果を有していなかった。
抗ＬＡＩＲ－１ ４３Ｈ２抗体がマウスＬＡＩＲ－１と本明細書に記載されるｂＥｎｄ．３細胞によって産生されたタンパク質との間の機能的相互作用を阻害する能力を試験するために、別の研究を実施した。上述したレポーター細胞アッセイの改変バージョンを実施した。１ｘ１０５個のｂＥｎｄ．３腫瘍細胞（ＡＴＣＣ）を４ｘ１０５個のマウスＬＡＩＲ－１－ＰＩＬＲβ－ＧＦＰレポーター細胞及びある濃度範囲の抗ＬＡＩＲ－１抗体４３Ｈ２または抗ＫＬＨ対照抗体とインキュベートした。マウスＬＡＩＲ－１－ＰＩＬＲβ－ＧＦＰレポーター細胞を、ｂＥｎｄ．３細胞からのものと区別するためにＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ（Ｔｈｅｒｍｏ）で標識した。プレートを３７℃で一晩インキュベートした。ＧＦＰ発現をＦｏｒｔｅｓｓａ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＢＤ）でフローサイトメトリーによって測定した。レポーター細胞上の非特異的免疫グロブリンタンパク質（陰性対照）及び抗ＬＡＩＲ－１抗体（陽性対照、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）からの活性測定値を使用して陰性及び陽性ＧＦＰシグナルをゲーティングした。
図２２に示されているように、ｂＥｎｄ．３細胞は、マウスＬＡＩＲ－１レポーター細胞におけるＧＦＰの発現を誘導し、少なくとも１つの機能的ＬＡＩＲ－１リガンド、おそらくコラーゲン（複数可）の発現を実証している。抗ＬＡＩＲ－１抗体４３Ｈ２は、レポーター細胞からのＧＦＰの発現を用量依存的に阻害した。
まとめると、これらの結果は、抗マウスＬＡＩＲ－１抗体４３Ｈ２が本明細書に記載の例示的な抗ヒトＬＡＩＲ－１抗体と同様の特性を有することを実証している。重要なことに、抗体４３Ｈ２は、将来のマウス研究のための良好な代理抗体であると思われる。
実施例１８
抗ヒトＭＡＲＣＯ抗体の生成及びスクリーニング
抗ＭＡＲＣＯ抗体を、免疫源としてヒトＭＡＲＣＯの細胞外ドメイン（配列番号１５４のａａ７９～５２０；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して生成した。マウスをＭＡＲＣＯ－ＥＣＤ－Ｈｉｓタンパク質で免疫し、高い力価を誘導するために数回ブースト接種させた。血液を免疫したマウスから採取し、抗体力価をＥＬＩＳＡ及びＦＡＣＳによって決定した。好適に高い抗体力価を有すると決定された免疫したマウスの脾臓及びリンパ節からリンパ球の単一細胞懸濁液を得た。リンパ球を標準的な方法（例えば、電気融合）によってマウス骨髄腫細胞と融合した。細胞を９６ウェルプレート内にＨＡＴ含有選択培地に分散させた。
抗ヒトＭＡＲＣＯ抗体の生成及びスクリーニング
抗ＭＡＲＣＯ抗体を、免疫源としてヒトＭＡＲＣＯの細胞外ドメイン（配列番号１５４のａａ７９～５２０；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して生成した。マウスをＭＡＲＣＯ－ＥＣＤ－Ｈｉｓタンパク質で免疫し、高い力価を誘導するために数回ブースト接種させた。血液を免疫したマウスから採取し、抗体力価をＥＬＩＳＡ及びＦＡＣＳによって決定した。好適に高い抗体力価を有すると決定された免疫したマウスの脾臓及びリンパ節からリンパ球の単一細胞懸濁液を得た。リンパ球を標準的な方法（例えば、電気融合）によってマウス骨髄腫細胞と融合した。細胞を９６ウェルプレート内にＨＡＴ含有選択培地に分散させた。
ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ及びＩＨＣアッセイを使用して、ヒトＭＡＲＣＯに対する結合について抗体をスクリーニングした。ヒトＭＡＲＣＯに結合したが他のＳＣＡＲＡ（スカベンジャー受容体クラスＡ）ファミリータンパク質またはコラーゲンには結合しなかった抗体を精製及びさらなる分析のために選択した。
実施例１９
抗ヒトＭＡＲＣＯ抗体の特性化
代表的な抗ＭＡＲＣＯ抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、及び１５Ａ３をシーケンシングし、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域アミノ酸配列は、本明細書に開示されており、表１６にまとめられている。
抗ヒトＭＡＲＣＯ抗体の特性化
代表的な抗ＭＡＲＣＯ抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、及び１５Ａ３をシーケンシングし、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域アミノ酸配列は、本明細書に開示されており、表１６にまとめられている。
個々の抗体についての重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲは、表８～１０において及び配列番号１７８～２２４として開示されている。
ＭＡＲＣＯを発現する細胞に対する例示的な抗ＭＡＲＣＯ抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、及び１５Ａ３の結合をフローサイトメトリーによって評価した。細胞は、ＭＡＲＣＯを安定に発現する７２１．２２１細胞（本明細書に記載の７２１．２２１－ＭＡＲＣＯ）を含んでおり、２９３Ｔ細胞を、標準的な方法を使用してＭＡＲＣＯまたは他のスカベンジャー受容体ファミリーメンバータンパク質（ＣＤ１６３Ｌ、ＭＳＲ１、及びＳＣＡＲＡ５）で一過性にトランスフェクションした。７２１．２２１親細胞、７２１．２２１－ＭＡＲＣＯ細胞、２９３Ｔ親細胞、２９３Ｔ－ＣＤ１６３細胞、２９３Ｔ－ＭＳＲ１細胞、２９３Ｔ－ＳＣＡＲＡ５細胞、及び２９３Ｔ－ＭＡＲＣＯ細胞（２ｘ１０５細胞／ウェル）をＰＢＳで洗浄し、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ Ｂｌｕｅ Ｆｉｘａｂｌｅ Ｄｙｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識し、Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を有する染色緩衝液（ＰＢＳ／２％ＦＢＳ／０．１％アジ化ナトリウム）で洗浄し、２．５μｇ／ｍＬの抗ＭＡＲＣＯ抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、または１５Ａ３と室温で３０分間インキュベートした。Ａｌｅｘａ６４７標識抗マウスＩｇＧ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を使用して結合を検出した。細胞をＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）装置（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でフローサイトメトリーによって、また、ＦｌｏｗＪｏソフトウエアを使用して分析した。生細胞を分析前にゲーティングした。各サブセットにおける抗体が結合した生細胞の百分率（％ｍＡｂ結合＋）及び平均蛍光強度（ＭＦＩ）を計算した。非特異的バックグラウンド染色を二次抗体のみを用いて決定した。
図２３に示されているように、抗ＭＡＲＣＯ抗体６Ｄ８、１０Ｇ４及び１５Ａ３は、７２１．２２１－ＭＡＲＣＯ細胞及び２９３Ｔ－ＭＡＲＣＯ細胞に結合した。対照的に、抗体は、ＣＤ１６３Ｌ、ＭＳＲ１、またはＳＣＡＲＡ５を発現する２９３Ｔ細胞にも親細胞株のいずれにも結合しなかった。これらのデータは、フローサイトメトリーの目的のためのこれらの抗ＭＡＲＣＯ抗体の実用性及び特異性を実証している。
次に、ＭＡＲＣＯを発現する細胞に対する抗ＭＡＲＣＯ抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、及び１５Ａ３の結合を免疫組織化学（ＩＨＣ）によって評価した。細胞には、７２１．２２１－ＭＡＲＣＯ、７２１．２２１－ＣＯＬ１７Ａ１、親７２１．２２１、２９３Ｔ－ＭＡＲＣＯ、２９３Ｔ－ＳＣＡＲＡ５、２９３Ｔ－ＣＯＬ１３Ａ１、及び親２９３Ｔが含まれていた。
トランスフェクションされた２９３Ｔ細胞のため、細胞を遠心分離によってペレット化し、細胞ペレットを１０％ホルマリン中で４℃で一晩固定し、Ｈｉｓｔｏｇｅｌ（商標）（Ｒｉｃｈａｒｄ－Ａｌｌａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に入れ、Ｌｅｉｃａ組織プロセッサを使用してパラフィン中で一晩処理し、Ｌｅｉｃａ ＨｉｓｔｏＣｏｒｅ Ａｒｃａｄｉａを使用してステンレス鋼組織モールドに包埋した。生検パンチを使用して、細胞ペレット組織マイクロアレイを作製し、それから切片を切断し、スライドを調製した。抗ＭＡＲＣＯ抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、及び１５Ａ３を抗体希釈剤（Ｂｉｏｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ）で１：１で希釈し、２工程マウスＨＲＰ－ポリマー検出を使用してＩＨＣ染色を実施した。サンプルをＤｉｖａ Ｄｅｃｌｏａｋｅで事前処置し、ｉｎｔｅｌｌｉＰＡＴＨ ＦＬＸ（商標）ペルオキシダーゼブロッキング溶液及びバックグラウンドＰｕｎｉｓｈｅｒ（Ｂｉｏｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ）でブロッキングした。抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、及び１５Ａ３を添加し、続いてｉｎｔｅｌｌｉＰＡＴＨ（商標）マウス二次試薬、ＨＲＰ三次試薬、ＤＡＢ色原体、及びヘマトキシリン対比染色剤（すべてＢｉｏｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ製）を添加した。組織を洗浄し、ブルーイング試薬（Ｖｅｎｔａｎａ）を添加した。
７２１．２２１細胞を、Ｌｅｉｃａ ＢＯＮＤ ＲＸ完全自動化研究染色プラットフォームを使用してアッセイした。抗ＭＡＲＣＯ抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、及び１５Ａ３を１：１で希釈し、または結合一次抗体希釈剤（Ｌｅｉｃａ）中で１０μｇ／ｍＬで調製し、結合ポリマー精製検出キット（Ｌｅｉｃａ）を用いてＩＨＣ染色を実施した。サンプルをＤｉｖａ Ｄｅｃｌｏａｋｅｒで事前処置し、ｉｎｔｅｌｌｉＰＡＴＨ ＦＬＸ（商標）ペルオキシダーゼブロッキング溶液でブロッキングした。抗体６Ｄ８、１０Ｇ４、及び１５Ａ３を添加し、続いてウサギ抗マウスＩｇＧ二次試薬、抗ウサギＰｌｏｔ－ＨＲＰ三次試薬、ＤＡＢ Ｒｅｆｉｎｅ色原体及びヘマトキシリン対比染色剤を添加した。
表１７にまとめられているように、３つすべての抗ＭＡＲＣＯ抗体は、他のタンパク質、すなわち、ＣＯＬ１３Ａ１、ＳＣＡＲＡ、またはＣＯＬ１７Ａ１を発現する細胞において検出可能なシグナルを伴わずにＭＡＲＣＯ細胞を特異的に染色した。これらのデータは、ＩＨＣの目的のためのこれらの抗ＭＡＲＣＯ抗体クローンの実用性及び特異性を実証している。
前述の本開示は、理解を明確にする目的で例示及び実施例によって多少詳しく説明されているが、該説明及び実施例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載の本開示の実施形態は、単に例示的なものであることが意図されており、当業者には、本明細書に記載の特定の手順に対する多くの均等物が認識されよう。すべてのかかる均等物は、本開示の範囲内であると見なされ、該実施形態に含まれる。
本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト、ならびにポリヌクレオチド及びポリペプチド配列の両方を含めた受託番号／データベースの配列は、すべての目的のため、各刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト、または受託番号／データベースの配列が、具体的にかつ個別にそのように参照により組み込まれると示されたものと同程度まで、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
以下は、本出願に開示される配列である。ＣＤＲ配列が表１～１０において配列番号９～１１４及び１７８～２２４として列挙されている。
下線が引かれた予測シグナル配列を有するヒトＬＡＩＲ－１アミノ酸配列（配列番号１）
予測シグナル配列を有さないヒトＬＡＩＲ－１アミノ酸配列（配列番号２）
ＱＥＥＤＬＰＲＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＰＬＧＳＨＶＴＦＶＣＲＧＰＶＧＶＱＴＦＲＬＥＲＥＳＲＳＴＹＮＤＴＥＤＶＳＱＡＳＰＳＥＳＥＡＲＦＲＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＰＹＲＣＩＹＹＫＰＰＫＷＳＥＱＳＤＹＬＥＬＬＶＫＥＴＳＧＧＰＤＳＰＤＴＥＰＧＳＳＡＧＰＴＱＲＰＳＤＮＳＨＮＥＨＡＰＡＳＱＧＬＫＡＥＨＬＹＩＬＩＧＶＳＶＶＦＬＦＣＬＬＬＬＶＬＦＣＬＨＲＱＮＱＩＫＱＧＰＰＲＳＫＤＥＥＱＫＰＱＱＲＰＤＬＡＶＤＶＬＥＲＴＡＤＫＡＴＶＮＧＬＰＥＫＤＲＥＴＤＴＳＡＬＡＡＧＳＳＱＥＶＴＹＡＱＬＤＨＷＡＬＴＱＲＴＡＲＡＶＳＰＱＳＴＫＰＭＡＥＳＩＴＹＡＡＶＡＲＨ
ヒトＬＡＩＲ－１細胞外ドメイン（ａａ２２～１６５）（配列番号３）
ＱＥＥＤＬＰＲＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＰＬＧＳＨＶＴＦＶＣＲＧＰＶＧＶＱＴＦＲＬＥＲＥＳＲＳＴＹＮＤＴＥＤＶＳＱＡＳＰＳＥＳＥＡＲＦＲＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＰＹＲＣＩＹＹＫＰＰＫＷＳＥＱＳＤＹＬＥＬＬＶＫＥＴＳＧＧＰＤＳＰＤＴＥＰＧＳＳＡＧＰＴＱＲＰＳＤＮＳＨＮＥＨＡＰＡＳＱＧＬＫＡＥＨＬＹ
ヒトＬＡＩＲ－１Ｉｇ様Ｃ２型ドメインアミノ酸配列（ａａ２９～１１７）（配列番号４）
ＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＰＬＧＳＨＶＴＦＶＣＲＧＰＶＧＶＱＴＦＲＬＥＲＥＳＲＳＴＹＮＤＴＥＤＶＳＱＡＳＰＳＥＳＥＡＲＦＲＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＰＹＲＣＩＹＹＫＰＰＫＷＳＥＱＳＤＹＬＥ
下線が引かれた予測シグナル配列を有するｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１アミノ酸配列（配列番号５）
予測シグナル配列を有さないｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１アミノ酸配列（配列番号６）
ＱＥＧＰＬＰＲＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＰＰＧＲＰＶＴＩＶＣＲＧＰＶＧＶＤＱＦＲＬＥＲＥＤＲＳＫＦＮＤＴＫＤＶＳＱＡＳＰＳＥＳＥＡＲＦＲＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＨＹＲＣＬＹＶＫＳＴＲＷＳＥＨＳＤＹＬＤＬＶＶＫＥＴＳＧＤＴＤＳＰＶＴＥＰＤＳＳＡＧＰＴＱＲＰＳＤＮＳＨＮＥＨＡＰＡＳＱＧＬＳＡＥＨＬＹＩＬＩＧＶＳＶＶＦＬＦＣＬＬＬＬＶＬＦＦＬＨＲＱＮＱＭＫＱＧＰＰＲＳＫＤＥＥＱＫＬＱＱＲＰＤＬＡＶＤＶＬＥＲＴＡＤＫＡＴＶＮＧＬＰＥＫＤＲＥＴＤＴＳＡＰＡＡＧＳＳＱＥＶＴＹＡＱＬＤＨＷＡＬＴＷＲＴＡＱＡＶＳＰＱＳＴＥＰＭＡＥＳＳＴＹＡＡＶＡＲＨ
ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１細胞外ドメイン（ａａ２２～１６５）（配列番号７）
ＱＥＧＰＬＰＲＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＰＰＧＲＰＶＴＩＶＣＲＧＰＶＧＶＤＱＦＲＬＥＲＥＤＲＳＫＦＮＤＴＫＤＶＳＱＡＳＰＳＥＳＥＡＲＦＲＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＨＹＲＣＬＹＶＫＳＴＲＷＳＥＨＳＤＹＬＤＬＶＶＫＥＴＳＧＤＴＤＳＰＶＴＥＰＤＳＳＡＧＰＴＱＲＰＳＤＮＳＨＮＥＨＡＰＡＳＱＧＬＳＡＥＨ
ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１Ｉｇ様Ｃ２型ドメインアミノ酸配列（ａａ２９～１１７）（配列番号８）
ＥＰＧＴＶＩＰＰＧＲＰＶＴＩＶＣＲＧＰＶＧＶＤＱＦＲＬＥＲＥＤＲＳＫＦＮＤＴＫＤＶＳＱＡＳＰＳＥＳＥＡＲＦＲＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＨＹＲＣＬＹＶＫＳＴＲＷＳＥＨＳＤＹＬＤＬＶＶＫ
４７Ａ１重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１１５）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＶＦＬＱＭＮＮＬＫＴＥＤＴＡＭＹＹＣＶＲＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
４７Ａ１軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１１６）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＶＧＥＴＶＴＩＴＣＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＶＬＶＹＮＡＫＴＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＥＳＧＴＱＹＳＬＫＩＮＳＬＱＰＥＤＦＧＳＹＹＣＱＨＦＷＳＴＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ
４７Ｈ１重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１１７）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＴＤＤＴＡＭＹＹＣＶＲＤＲＡＧＦＦＡＹＷＧＱＧＴＰＶＴＶＳＡ
４７Ｈ１軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１１８）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧＷＹＲＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＶＩＹＹＣＱＱＬＹＳＴＰＬＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ
Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１１９）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＤＲＡＧＦＦＡＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２０）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＬＹＳＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
５７Ｄ１２重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２１）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＡＲＰＧＡＳＶＮＬＳＣＲＡＳＧＹＳＦＴＳＦＧＩＳＷＶＫＱＲＴＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＦＣＡＲＨＦＧＳＳＳＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
５７Ｄ１２軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２２）
ＥＮＶＬＴＱＳＰＰＩＭＡＡＳＬＧＱＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＰＬＩＨＲＡＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＶＥＡＥＤＤＡＴＹＹＣＱＱＷＳＧＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
６１Ｈ４重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２３）
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＬＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＹＹＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
６１Ｈ４軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２４）
ＤＶＱＭＩＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＧＤＩＶＴＭＴＣＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＹＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＤＥＤＭＡＴＹＦＣＬＱＨＴＹＬＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
６２Ｇ１０重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２５）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＴＥＤＴＡＭＹＹＣＶＲＧＰＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
６２Ｇ１０軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２６）
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Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２７）
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Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２８）
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１０８Ｄ１０重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２９）
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１０８Ｄ１０軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１３０）
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４３Ｈ２重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１３１）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＫＶＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＧＩＨＷＩＲＱＡＰＴＫＧＬＥＷＶＡＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹＦＲＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＬＤＳＬＲＳＥＤＴＡＴＹＹＣＡＴＧＩＮＹＳＳＦＤＹＷＧＱＧＶＭＶＴＶＳＳ
４３Ｈ２軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１３２）
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下線が引かれたシグナル配列を有するＨｚ４７Ｈ１．ｖ４重鎖アミノ酸配列（配列番号１３３）
シグナル配列を有さないＨｚ４７Ｈ１．ｖ４重鎖アミノ酸配列（配列番号１３４）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＤＲＡＧＦＦＡＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
下線が引かれたシグナル配列を有するＨｚ４７Ｈ１．ｖ４軽鎖アミノ酸配列（配列番号１３５）
シグナル配列を有さないＨｚ４７Ｈ１．ｖ４軽鎖アミノ酸配列（配列番号１３６）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＬＹＳＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
下線が引かれたシグナル配列を有するＨｚ６２Ｇ１０．ｖ１重鎖アミノ酸配列（配列番号１３７）
シグナル配列を有さないＨｚ６２Ｇ１０．ｖ１重鎖アミノ酸配列（配列番号１３８）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＧＰＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
下線が引かれたシグナル配列を有するＨｚ６２Ｇ１０．ｖ１軽鎖アミノ酸配列（配列番号１３９）
シグナル配列を有さないＨｚ６２Ｇ１０．ｖ１軽鎖アミノ酸配列（配列番号１４０）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＬＹＳＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ヒトＩｇＧ１定常領域－ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３（配列番号１４１）
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ヒトＩｇＧ１定常領域Ｅ２３３Ａ／Ｌ２３５Ａ（配列番号１４２）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＡＬＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（配列番号１４３）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ（配列番号１４４）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｎ２９７Ｇ（配列番号１４５）
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ヒトＩｇＧ１定常領域Ｎ２９７Ｇ／Ｈ３１０Ａ（配列番号１４６）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＡＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ヒトカッパ軽鎖定常領域（配列番号１４７）
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ヒトラムダ軽鎖定常領域（配列番号１４８）
ＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ
下線が引かれた予測シグナル配列を有するマウスＬＡＩＲ－１アミノ酸配列（配列番号１４９）
予測シグナル配列を有さないマウスＬＡＩＲ－１アミノ酸配列（配列番号１５０）
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マウスＬＡＩＲ－１細胞外ドメイン（ａａ２２～１４４）（配列番号１５１）
ＱＥＧＳＬＰＤＩＴＩＦＰＮＳＳＬＭＩＳＱＧＴＦＶＴＶＶＣＳＹＳＤＫＨＤＬＹＮＭＶＲＬＥＫＤＧＳＴＦＭＥＫＳＴＥＰＹＫＴＥＤＥＦＥＩＧＰＶＮＥＴＩＴＧＨＹＳＣＩＹＳＫＧＩＴＷＳＥＲＳＫＴＬＥＬＫＶＩＫＥＮＶＩＱＴＰＡＰＧＰＴＳＤＴＳＷＬＫＴＹＳＩＹ
マウスＬＡＩＲ－１Ｉｇ様Ｃ２型ドメインアミノ酸配列（ａａ２７～１１４）（配列番号１５２）
ＰＤＩＴＩＦＰＮＳＳＬＭＩＳＱＧＴＦＶＴＶＶＣＳＹＳＤＫＨＤＬＹＮＭＶＲＬＥＫＤＧＳＴＦＭＥＫＳＴＥＰＹＫＴＥＤＥＦＥＩＧＰＶＮＥＴＩＴＧＨＹＳＣＩＹＳＫＧＩＴＷＳＥＲＳＫＴＬ
ヘキサヒスチジンペプチドタグ（配列番号１５３）
ＨＨＨＨＨＨ
ヒトＭＡＲＣＯ（配列番号１５４）
ＭＲＮＫＫＩＬＫＥＤＥＬＬＳＥＴＱＱＡＡＦＨＱＩＡＭＥＰＦＥＩＮＶＰＫＰＫＲＲＮＧＶＮＦＳＬＡＶＶＶＩＹＬＩＬＬＴＡＧＡＧＬＬＶＶＱＶＬＮＬＱＡＲＬＲＶＬＥＭＹＦＬＮＤＴＬＡＡＥＤＳＰＳＦＳＬＬＱＳＡＨＰＧＥＨＬＡＱＧＡＳＲＬＱＶＬＱＡＱＬＴＷＶＲＶＳＨＥＨＬＬＱＲＶＤＮＦＴＱＮＰＧＭＦＲＩＫＧＥＱＧＡＰＧＬＱＧＨＫＧＡＭＧＭＰＧＡＰＧＰＰＧＰＰＡＥＫＧＡＫＧＡＭＧＲＤＧＡＴＧＰＳＧＰＱＧＰＰＧＶＫＧＥＡＧＬＱＧＰＱＧＡＰＧＫＱＧＡＴＧＴＰＧＰＱＧＥＫＧＳＫＧＤＧＧＬＩＧＰＫＧＥＴＧＴＫＧＥＫＧＤＬＧＬＰＧＳＫＧＤＲＧＭＫＧＤＡＧＶＭＧＰＰＧＡＱＧＳＫＧＤＦＧＲＰＧＰＰＧＬＡＧＦＰＧＡＫＧＤＱＧＱＰＧＬＱＧＶＰＧＰＰＧＡＶＧＨＰＧＡＫＧＥＰＧＳＡＧＳＰＧＲＡＧＬＰＧＳＰＧＳＰＧＡＴＧＬＫＧＳＫＧＤＴＧＬＱＧＱＱＧＲＫＧＥＳＧＶＰＧＰＡＧＶＫＧＥＱＧＳＰＧＬＡＧＰＫＧＡＰＧＱＡＧＱＫＧＤＱＧＶＫＧＳＳＧＥＱＧＶＫＧＥＫＧＥＲＧＥＮＳＶＳＶＲＩＶＧＳＳＮＲＧＲＡＥＶＹＹＳＧＴＷＧＴＩＣＤＤＥＷＱＮＳＤＡＩＶＦＣＲＭＬＧＹＳＫＧＲＡＬＹＫＶＧＡＧＴＧＱＩＷＬＤＮＶＱＣＲＧＴＥＳＴＬＷＳＣＴＫＮＳＷＧＨＨＤＣＳＨＥＥＤＡＧＶＥＣＳＶ
ヒトＭＡＲＣＯ細胞外ドメイン（ａａ６５～５２０）（配列番号１５５）
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ヒトＭＡＲＣＯコラーゲン様ドメイン（ａａ１４７～４１９）（配列番号１５６）
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ヒトＭＡＲＣＯ ＳＲＣＲドメイン（ａａ４２４～５１９）（配列番号１５７）
ＶＲＩＶＧＳＳＮＲＧＲＡＥＶＹＹＳＧＴＷＧＴＩＣＤＤＥＷＱＮＳＤＡＩＶＦＣＲＭＬＧＹＳＫＧＲＡＬＹＫＶＧＡＧＴＧＱＩＷＬＤＮＶＱＣＲＧＴＥＳＴＬＷＳＣＴＫＮＳＷＧＨＨＤＣＳＨＥＥＤＡＧＶＥＣＳ
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｇ（配列番号１５８）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＧＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３３１Ｇ（配列番号１５９）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＧＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
６Ｄ８重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１６０）
ＱＶＱＬＫＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩＡＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＡＩＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＴＬＫＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＲＹＮＣＡＲＮＳＧＤＷＹＦＤＶＷＧＰＧＴＴＶＴＶＳＳ
６Ｄ８軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１６１）
ＤＩＶＭＳＱＳＰＳＳＬＡＶＳＶＧＥＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＨＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＩＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＫＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＹＹＤＹＰＰＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ
１０Ｇ４重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１６２）
ＱＶＱＬＫＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＹＰＩＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＩＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＡＬＫＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＲＹＹＣＡＳＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
１０Ｇ４軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１６３）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＶＳＶＧＥＴＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＬＬＶＹＴＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＹＳＬＲＩＮＲＬＱＳＥＤＦＧＮＹＹＣＱＨＦＷＮＡＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
１５Ａ３重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１６４）
ＥＩＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＦＭＨＬＮＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
１５Ａ３軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１６５）
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＴＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ
下線が引かれたシグナル配列を有する６Ｄ８重鎖アミノ酸配列（配列番号１６６）
シグナル配列を有さない６Ｄ８重鎖アミノ酸配列（配列番号１６７）
ＱＶＱＬＫＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩＡＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＡＩＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＴＬＫＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＲＹＮＣＡＲＮＳＧＤＷＹＦＤＶＷＧＰＧＴＴＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＡＡＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＧＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ
下線が引かれたシグナル配列を有する６Ｄ８軽鎖アミノ酸配列（配列番号１６８）
シグナル配列を有さない６Ｄ８軽鎖アミノ酸配列（配列番号１６９）
ＤＩＶＭＳＱＳＰＳＳＬＡＶＳＶＧＥＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＨＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＩＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＫＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＹＹＤＹＰＰＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
下線が引かれたシグナル配列を有する１０Ｇ４重鎖アミノ酸配列（配列番号１７０）
シグナル配列を有さない１０Ｇ４重鎖アミノ酸配列（配列番号１７１）
ＱＶＱＬＫＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＹＰＩＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＩＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＡＬＫＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＲＹＹＣＡＳＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＡＡＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＧＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ
下線が引かれたシグナル配列を有する１０Ｇ４軽鎖アミノ酸配列（配列番号１７２）
シグナル配列を有さない１０Ｇ４軽鎖アミノ酸配列（配列番号１７３）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＶＳＶＧＥＴＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＬＬＶＹＴＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＹＳＬＲＩＮＲＬＱＳＥＤＦＧＮＹＹＣＱＨＦＷＮＡＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
下線が引かれたシグナル配列を有する１５Ａ３重鎖アミノ酸配列（配列番号１７４）
シグナル配列を有さない１５Ａ３重鎖アミノ酸配列（配列番号１７５）
ＥＩＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＦＭＨＬＮＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＡＡＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＧＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ
下線が引かれたシグナル配列を有する１５Ａ３軽鎖アミノ酸配列（配列番号１７６）
シグナル配列を有さない１５Ａ３軽鎖アミノ酸配列（配列番号１７７）
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＴＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
下線が引かれた予測シグナル配列を有するヒトＬＡＩＲ－２アミノ酸配列（配列番号２２５）
予測シグナル配列を有さないヒトＬＡＩＲ－２アミノ酸配列（配列番号２２６）
ＱＥＧＡＬＰＲＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＳＰＧＳＨＶＴＦＭＣＲＧＰＶＧＶＱＴＦＲＬＥＲＥＤＲＡＫＹＫＤＳＹＮＶＦＲＬＧＰＳＥＳＥＡＲＦＨＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＬＹＲＣＬＹＹＫＰＰＧＷＳＥＨＳＤＦＬＥＬＬＶＫＥＳＳＧＧＰＤＳＰＤＴＥＰＧＳＳＡＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ
ヒトＬＡＩＲ－２アミノ酸配列Ｉｇ様Ｃ２型ドメイン（ａａ２９～１７７）（配列番号２２７）
ＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＳＰＧＳＨＶＴＦＭＣＲＧＰＶＧＶＱＴＦＲＬＥＲＥＤＲＡＫＹＫＤＳＹＮＶＦＲＬＧＰＳＥＳＥＡＲＦＨＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＬＹＲＣＬＹＹＫＰＰＧＷＳＥＨＳＤＦＬＥ
下線が引かれた予測シグナル配列を有するヒトＬＡＩＲ－１アミノ酸配列（配列番号１）
ＱＥＥＤＬＰＲＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＰＬＧＳＨＶＴＦＶＣＲＧＰＶＧＶＱＴＦＲＬＥＲＥＳＲＳＴＹＮＤＴＥＤＶＳＱＡＳＰＳＥＳＥＡＲＦＲＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＰＹＲＣＩＹＹＫＰＰＫＷＳＥＱＳＤＹＬＥＬＬＶＫＥＴＳＧＧＰＤＳＰＤＴＥＰＧＳＳＡＧＰＴＱＲＰＳＤＮＳＨＮＥＨＡＰＡＳＱＧＬＫＡＥＨＬＹＩＬＩＧＶＳＶＶＦＬＦＣＬＬＬＬＶＬＦＣＬＨＲＱＮＱＩＫＱＧＰＰＲＳＫＤＥＥＱＫＰＱＱＲＰＤＬＡＶＤＶＬＥＲＴＡＤＫＡＴＶＮＧＬＰＥＫＤＲＥＴＤＴＳＡＬＡＡＧＳＳＱＥＶＴＹＡＱＬＤＨＷＡＬＴＱＲＴＡＲＡＶＳＰＱＳＴＫＰＭＡＥＳＩＴＹＡＡＶＡＲＨ
ヒトＬＡＩＲ－１細胞外ドメイン（ａａ２２～１６５）（配列番号３）
ＱＥＥＤＬＰＲＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＰＬＧＳＨＶＴＦＶＣＲＧＰＶＧＶＱＴＦＲＬＥＲＥＳＲＳＴＹＮＤＴＥＤＶＳＱＡＳＰＳＥＳＥＡＲＦＲＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＰＹＲＣＩＹＹＫＰＰＫＷＳＥＱＳＤＹＬＥＬＬＶＫＥＴＳＧＧＰＤＳＰＤＴＥＰＧＳＳＡＧＰＴＱＲＰＳＤＮＳＨＮＥＨＡＰＡＳＱＧＬＫＡＥＨＬＹ
ヒトＬＡＩＲ－１Ｉｇ様Ｃ２型ドメインアミノ酸配列（ａａ２９～１１７）（配列番号４）
ＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＰＬＧＳＨＶＴＦＶＣＲＧＰＶＧＶＱＴＦＲＬＥＲＥＳＲＳＴＹＮＤＴＥＤＶＳＱＡＳＰＳＥＳＥＡＲＦＲＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＰＹＲＣＩＹＹＫＰＰＫＷＳＥＱＳＤＹＬＥ
下線が引かれた予測シグナル配列を有するｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１アミノ酸配列（配列番号５）
ＱＥＧＰＬＰＲＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＰＰＧＲＰＶＴＩＶＣＲＧＰＶＧＶＤＱＦＲＬＥＲＥＤＲＳＫＦＮＤＴＫＤＶＳＱＡＳＰＳＥＳＥＡＲＦＲＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＨＹＲＣＬＹＶＫＳＴＲＷＳＥＨＳＤＹＬＤＬＶＶＫＥＴＳＧＤＴＤＳＰＶＴＥＰＤＳＳＡＧＰＴＱＲＰＳＤＮＳＨＮＥＨＡＰＡＳＱＧＬＳＡＥＨＬＹＩＬＩＧＶＳＶＶＦＬＦＣＬＬＬＬＶＬＦＦＬＨＲＱＮＱＭＫＱＧＰＰＲＳＫＤＥＥＱＫＬＱＱＲＰＤＬＡＶＤＶＬＥＲＴＡＤＫＡＴＶＮＧＬＰＥＫＤＲＥＴＤＴＳＡＰＡＡＧＳＳＱＥＶＴＹＡＱＬＤＨＷＡＬＴＷＲＴＡＱＡＶＳＰＱＳＴＥＰＭＡＥＳＳＴＹＡＡＶＡＲＨ
ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１細胞外ドメイン（ａａ２２～１６５）（配列番号７）
ＱＥＧＰＬＰＲＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＰＰＧＲＰＶＴＩＶＣＲＧＰＶＧＶＤＱＦＲＬＥＲＥＤＲＳＫＦＮＤＴＫＤＶＳＱＡＳＰＳＥＳＥＡＲＦＲＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＨＹＲＣＬＹＶＫＳＴＲＷＳＥＨＳＤＹＬＤＬＶＶＫＥＴＳＧＤＴＤＳＰＶＴＥＰＤＳＳＡＧＰＴＱＲＰＳＤＮＳＨＮＥＨＡＰＡＳＱＧＬＳＡＥＨ
ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１Ｉｇ様Ｃ２型ドメインアミノ酸配列（ａａ２９～１１７）（配列番号８）
ＥＰＧＴＶＩＰＰＧＲＰＶＴＩＶＣＲＧＰＶＧＶＤＱＦＲＬＥＲＥＤＲＳＫＦＮＤＴＫＤＶＳＱＡＳＰＳＥＳＥＡＲＦＲＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＨＹＲＣＬＹＶＫＳＴＲＷＳＥＨＳＤＹＬＤＬＶＶＫ
４７Ａ１重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１１５）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＳＫＳＴＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＶＦＬＱＭＮＮＬＫＴＥＤＴＡＭＹＹＣＶＲＥＮＷＹＹＹＡＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
４７Ａ１軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１１６）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＶＧＥＴＶＴＩＴＣＲＡＳＧＮＩＨＮＹＬＴＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＶＬＶＹＮＡＫＴＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＥＳＧＴＱＹＳＬＫＩＮＳＬＱＰＥＤＦＧＳＹＹＣＱＨＦＷＳＴＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ
４７Ｈ１重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１１７）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＴＤＤＴＡＭＹＹＣＶＲＤＲＡＧＦＦＡＹＷＧＱＧＴＰＶＴＶＳＡ
４７Ｈ１軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１１８）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧＷＹＲＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＶＩＹＹＣＱＱＬＹＳＴＰＬＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ
Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１１９）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＤＲＡＧＦＦＡＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２０）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＬＹＳＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
５７Ｄ１２重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２１）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＡＲＰＧＡＳＶＮＬＳＣＲＡＳＧＹＳＦＴＳＦＧＩＳＷＶＫＱＲＴＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＰＲＳＤＮＴＦＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＦＣＡＲＨＦＧＳＳＳＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
５７Ｄ１２軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２２）
ＥＮＶＬＴＱＳＰＰＩＭＡＡＳＬＧＱＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＶＳＳＩＹＦＨＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＰＬＩＨＲＡＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＶＥＡＥＤＤＡＴＹＹＣＱＱＷＳＧＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
６１Ｈ４重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２３）
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＬＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＹＹＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＹＩＹＰＮＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＤＧＹＳＳＮＹＹＴＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
６１Ｈ４軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２４）
ＤＶＱＭＩＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＧＤＩＶＴＭＴＣＱＡＳＱＧＴＳＩＮＬＮＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＬＥＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＹＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＤＥＤＭＡＴＹＦＣＬＱＨＴＹＬＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
６２Ｇ１０重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２５）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＱＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＴＥＤＴＡＭＹＹＣＶＲＧＰＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
６２Ｇ１０軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２６）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＮＬＱＡＥＤＦＶＴＹＹＣＱＱＬＹＳＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２７）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＦＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＧＰＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２８）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＬＹＳＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
１０８Ｄ１０重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１２９）
ＥＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＰＫＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＴＫＮＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＥＳＭＬＹＬＱＭＮＮＬＫＴＥＤＴＡＭＹＹＣＶＲＤＲＹＧＧＡＭＡＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
１０８Ｄ１０軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１３０）
ＤＩＱＭＴＱＳＳＳＳＦＳＶＳＬＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡＷＹＱＱＫＰＧＮＶＰＲＬＬＩＳＳＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＬＳＬＴＳＬＱＳＥＤＶＡＴＹＹＣＱＱＹＷＴＩＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
４３Ｈ２重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１３１）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＫＶＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＧＩＨＷＩＲＱＡＰＴＫＧＬＥＷＶＡＳＩＳＰＳＧＲＳＴＹＦＲＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＬＤＳＬＲＳＥＤＴＡＴＹＹＣＡＴＧＩＮＹＳＳＦＤＹＷＧＱＧＶＭＶＴＶＳＳ
４３Ｈ２軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１３２）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＴＳＭＳＩＳＶＧＤＲＶＴＭＮＣＫＡＳＱＮＶＧＳＨＶＤＷＹＱＱＫＴＧＱＳＰＫＬＬＩＳＴＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＮＮＭＱＴＥＤＬＡＶＹＹＣＭＱＳＮＳＹＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＬＫ
下線が引かれたシグナル配列を有するＨｚ４７Ｈ１．ｖ４重鎖アミノ酸配列（配列番号１３３）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＩＮＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＴＫＮＹＮＹＡＴＦＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＤＲＡＧＦＦＡＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
下線が引かれたシグナル配列を有するＨｚ４７Ｈ１．ｖ４軽鎖アミノ酸配列（配列番号１３５）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＬＹＳＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
下線が引かれたシグナル配列を有するＨｚ６２Ｇ１０．ｖ１重鎖アミノ酸配列（配列番号１３７）
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下線が引かれたシグナル配列を有するＨｚ６２Ｇ１０．ｖ１軽鎖アミノ酸配列（配列番号１３９）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＬＹＳＴＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ヒトＩｇＧ１定常領域－ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３（配列番号１４１）
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ヒトＩｇＧ１定常領域Ｅ２３３Ａ／Ｌ２３５Ａ（配列番号１４２）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＡＬＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（配列番号１４３）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ（配列番号１４４）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｎ２９７Ｇ（配列番号１４５）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｎ２９７Ｇ／Ｈ３１０Ａ（配列番号１４６）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＡＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ヒトカッパ軽鎖定常領域（配列番号１４７）
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ヒトラムダ軽鎖定常領域（配列番号１４８）
ＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ
下線が引かれた予測シグナル配列を有するマウスＬＡＩＲ－１アミノ酸配列（配列番号１４９）
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マウスＬＡＩＲ－１細胞外ドメイン（ａａ２２～１４４）（配列番号１５１）
ＱＥＧＳＬＰＤＩＴＩＦＰＮＳＳＬＭＩＳＱＧＴＦＶＴＶＶＣＳＹＳＤＫＨＤＬＹＮＭＶＲＬＥＫＤＧＳＴＦＭＥＫＳＴＥＰＹＫＴＥＤＥＦＥＩＧＰＶＮＥＴＩＴＧＨＹＳＣＩＹＳＫＧＩＴＷＳＥＲＳＫＴＬＥＬＫＶＩＫＥＮＶＩＱＴＰＡＰＧＰＴＳＤＴＳＷＬＫＴＹＳＩＹ
マウスＬＡＩＲ－１Ｉｇ様Ｃ２型ドメインアミノ酸配列（ａａ２７～１１４）（配列番号１５２）
ＰＤＩＴＩＦＰＮＳＳＬＭＩＳＱＧＴＦＶＴＶＶＣＳＹＳＤＫＨＤＬＹＮＭＶＲＬＥＫＤＧＳＴＦＭＥＫＳＴＥＰＹＫＴＥＤＥＦＥＩＧＰＶＮＥＴＩＴＧＨＹＳＣＩＹＳＫＧＩＴＷＳＥＲＳＫＴＬ
ヘキサヒスチジンペプチドタグ（配列番号１５３）
ＨＨＨＨＨＨ
ヒトＭＡＲＣＯ（配列番号１５４）
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ヒトＭＡＲＣＯ細胞外ドメイン（ａａ６５～５２０）（配列番号１５５）
ＶＱＶＬＮＬＱＡＲＬＲＶＬＥＭＹＦＬＮＤＴＬＡＡＥＤＳＰＳＦＳＬＬＱＳＡＨＰＧＥＨＬＡＱＧＡＳＲＬＱＶＬＱＡＱＬＴＷＶＲＶＳＨＥＨＬＬＱＲＶＤＮＦＴＱＮＰＧＭＦＲＩＫＧＥＱＧＡＰＧＬＱＧＨＫＧＡＭＧＭＰＧＡＰＧＰＰＧＰＰＡＥＫＧＡＫＧＡＭＧＲＤＧＡＴＧＰＳＧＰＱＧＰＰＧＶＫＧＥＡＧＬＱＧＰＱＧＡＰＧＫＱＧＡＴＧＴＰＧＰＱＧＥＫＧＳＫＧＤＧＧＬＩＧＰＫＧＥＴＧＴＫＧＥＫＧＤＬＧＬＰＧＳＫＧＤＲＧＭＫＧＤＡＧＶＭＧＰＰＧＡＱＧＳＫＧＤＦＧＲＰＧＰＰＧＬＡＧＦＰＧＡＫＧＤＱＧＱＰＧＬＱＧＶＰＧＰＰＧＡＶＧＨＰＧＡＫＧＥＰＧＳＡＧＳＰＧＲＡＧＬＰＧＳＰＧＳＰＧＡＴＧＬＫＧＳＫＧＤＴＧＬＱＧＱＱＧＲＫＧＥＳＧＶＰＧＰＡＧＶＫＧＥＱＧＳＰＧＬＡＧＰＫＧＡＰＧＱＡＧＱＫＧＤＱＧＶＫＧＳＳＧＥＱＧＶＫＧＥＫＧＥＲＧＥＮＳＶＳＶＲＩＶＧＳＳＮＲＧＲＡＥＶＹＹＳＧＴＷＧＴＩＣＤＤＥＷＱＮＳＤＡＩＶＦＣＲＭＬＧＹＳＫＧＲＡＬＹＫＶＧＡＧＴＧＱＩＷＬＤＮＶＱＣＲＧＴＥＳＴＬＷＳＣＴＫＮＳＷＧＨＨＤＣＳＨＥＥＤＡＧＶＥＣＳＶ
ヒトＭＡＲＣＯコラーゲン様ドメイン（ａａ１４７～４１９）（配列番号１５６）
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ヒトＭＡＲＣＯ ＳＲＣＲドメイン（ａａ４２４～５１９）（配列番号１５７）
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ヒトＩｇＧ１定常領域Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｇ（配列番号１５８）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＧＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３３１Ｇ（配列番号１５９）
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＧＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
６Ｄ８重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１６０）
ＱＶＱＬＫＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩＡＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＡＩＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＴＬＫＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＲＹＮＣＡＲＮＳＧＤＷＹＦＤＶＷＧＰＧＴＴＶＴＶＳＳ
６Ｄ８軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１６１）
ＤＩＶＭＳＱＳＰＳＳＬＡＶＳＶＧＥＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＨＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＩＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＫＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＹＹＤＹＰＰＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ
１０Ｇ４重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１６２）
ＱＶＱＬＫＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＹＰＩＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＩＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＡＬＫＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＲＹＹＣＡＳＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
１０Ｇ４軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１６３）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＶＳＶＧＥＴＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＬＬＶＹＴＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＹＳＬＲＩＮＲＬＱＳＥＤＦＧＮＹＹＣＱＨＦＷＮＡＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
１５Ａ３重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１６４）
ＥＩＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＦＭＨＬＮＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
１５Ａ３軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１６５）
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＴＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ
下線が引かれたシグナル配列を有する６Ｄ８重鎖アミノ酸配列（配列番号１６６）
ＱＶＱＬＫＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩＡＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＡＩＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＴＬＫＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＲＹＮＣＡＲＮＳＧＤＷＹＦＤＶＷＧＰＧＴＴＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＡＡＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＧＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ
下線が引かれたシグナル配列を有する６Ｄ８軽鎖アミノ酸配列（配列番号１６８）
ＤＩＶＭＳＱＳＰＳＳＬＡＶＳＶＧＥＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＨＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＩＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＫＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＹＹＤＹＰＰＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
下線が引かれたシグナル配列を有する１０Ｇ４重鎖アミノ酸配列（配列番号１７０）
ＱＶＱＬＫＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＹＰＩＳＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＩＩＷＴＧＧＧＴＮＹＮＳＡＬＫＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＲＹＹＣＡＳＱＮＷＤＶＮＳＡＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＡＡＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＧＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ
下線が引かれたシグナル配列を有する１０Ｇ４軽鎖アミノ酸配列（配列番号１７２）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＶＳＶＧＥＴＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＬＬＶＹＴＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＹＳＬＲＩＮＲＬＱＳＥＤＦＧＮＹＹＣＱＨＦＷＮＡＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
下線が引かれたシグナル配列を有する１５Ａ３重鎖アミノ酸配列（配列番号１７４）
ＥＩＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＹＩＤＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＦＭＨＬＮＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＰＹＤＹＤＲＧＤＹＶＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＡＡＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＧＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ
下線が引かれたシグナル配列を有する１５Ａ３軽鎖アミノ酸配列（配列番号１７６）
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＴＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＴＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
下線が引かれた予測シグナル配列を有するヒトＬＡＩＲ－２アミノ酸配列（配列番号２２５）
ＱＥＧＡＬＰＲＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＳＰＧＳＨＶＴＦＭＣＲＧＰＶＧＶＱＴＦＲＬＥＲＥＤＲＡＫＹＫＤＳＹＮＶＦＲＬＧＰＳＥＳＥＡＲＦＨＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＬＹＲＣＬＹＹＫＰＰＧＷＳＥＨＳＤＦＬＥＬＬＶＫＥＳＳＧＧＰＤＳＰＤＴＥＰＧＳＳＡＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ
ヒトＬＡＩＲ－２アミノ酸配列Ｉｇ様Ｃ２型ドメイン（ａａ２９～１７７）（配列番号２２７）
ＰＳＩＳＡＥＰＧＴＶＩＳＰＧＳＨＶＴＦＭＣＲＧＰＶＧＶＱＴＦＲＬＥＲＥＤＲＡＫＹＫＤＳＹＮＶＦＲＬＧＰＳＥＳＥＡＲＦＨＩＤＳＶＳＥＧＮＡＧＬＹＲＣＬＹＹＫＰＰＧＷＳＥＨＳＤＦＬＥ
Claims (111)
- 白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ－１）の細胞外ドメインに特異的に結合する結合剤であって、（ｉ）前記結合剤は、ヒトＬＡＩＲ－１及びカニクイザルＬＡＩＲ－１に結合し、（ｉｉ）前記結合剤は、１ｘ１０－９Ｍ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＬＡＩＲ－１に結合し、及び／または（ｉｉｉ）前記結合剤は、１ｘ１０－８Ｍ未満のＫＤでカニクイザルＬＡＩＲ－１に結合し；前記結合剤は、抗体またはその抗原結合断片である、前記結合剤。
- 白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ－１）の細胞外ドメインに特異的に結合する結合剤であって、前記結合剤は、
（ａ）配列番号１１７からのＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１１８からの（ＶＬ）ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；または
（ｂ）配列番号１１９からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、前記結合剤。 - 白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ－１）の細胞外ドメインに特異的に結合する結合剤であって、前記結合剤は、
（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｄ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｅ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；及び
配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、前記結合剤。 - （ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み；または
（ｅ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号３７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む、
請求項２に記載の結合剤。 - 前記重鎖可変領域は、配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する、請求項２または３に記載の結合剤。
- 前記重鎖可変領域は、配列番号１１７のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む、請求項２または３に記載の結合剤。
- 前記重鎖可変領域は、配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する、請求項２または４に記載の結合剤。
- 前記重鎖可変領域は、配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する、請求項２または４に記載の結合剤。
- 前記重鎖可変領域は、配列番号１１９のアミノ酸配列を含み、または前記軽鎖可変領域は、配列番号１２０のアミノ酸配列を含む、請求項２または４に記載の結合剤。
- ＬＡＩＲ－１の細胞外ドメインに特異的に結合する結合剤であって、前記結合剤は、配列番号１１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記結合剤は、抗体またはその抗原結合断片である、前記結合剤。
- ＬＡＩＲ－１の細胞外ドメインに特異的に結合する結合剤であって、前記結合剤は、
（ａ）配列番号１１５からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１６からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｂ）配列番号１２１からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２２からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｃ）配列番号１２３からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２４からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｄ）配列番号１２５からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２６からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｅ）配列番号１２７からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２８からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｆ）配列番号１２９からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３０からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、前記結合剤。 - （ｉ）（ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み；または
（ｅ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２４のアミノ酸配列を含み；
（ｉｉ）（ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号５１のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号５１のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号５１のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号５５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号５１のアミノ酸配列を含み；または
（ｅ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号５７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号６１のアミノ酸配列を含み；
（ｉｉｉ）（ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号６４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号６６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号６７のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号６４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号６６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号６７のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号７０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号６４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号６６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号６７のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号７１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号６３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号６４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号６６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号６７のアミノ酸配列を含み；または
（ｅ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号７２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号７３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号７５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号７６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号７７のアミノ酸配列を含み；
（ｉｖ）（ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号７８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号８１のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号８２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号８１のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号８３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号８１のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号７８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号８１のアミノ酸配列を含み；または
（ｅ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号８４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号８５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号８７のアミノ酸配列を含み；または
（ｖ）（ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号８８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号８９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号９０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号９２のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号３２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号８９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号９２のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号９３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号８９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号９０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号９２のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号８８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号８９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号９０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号９２のアミノ酸配列を含み；または
（ｅ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号９４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号９５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号９６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号９８のアミノ酸配列を含む、
請求項１１に記載の結合剤。 - （ａ）前記重鎖可変領域は、配列番号１１５のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１１６のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、
（ｂ）前記重鎖可変領域は、配列番号１２１のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１２２のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、
（ｃ）前記重鎖可変領域は、配列番号１２３のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１２４のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、
（ｄ）前記重鎖可変領域は、配列番号１２５のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１２６のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、
（ｅ）前記重鎖可変領域は、配列番号１２７のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１２８のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、または
（ｆ）前記重鎖可変領域は、配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する、
請求項１１または１２に記載の結合剤。 - （ａ）前記重鎖可変領域は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１１６のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記重鎖可変領域は、配列番号１２１のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）前記重鎖可変領域は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１２４のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）前記重鎖可変領域は、配列番号１２５のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１２６のアミノ酸配列を含み；
（ｅ）前記重鎖可変領域は、配列番号１２７のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１２８のアミノ酸配列を含み；または
（ｆ）前記重鎖可変領域は、配列番号１２９のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１３０のアミノ酸配列を含む、
請求項１１または１２に記載の結合剤。 - 抗体である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の結合剤。
- モノクローナル抗体である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の結合剤。
- キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項１～５及び７～１３のいずれか１項に記載の結合剤。
- 二重特異性抗体または多重特異性抗体である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の結合剤。
- ＩｇＧ１、ＩｇＧ２抗体、またはＩｇＧ４抗体、任意に、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２抗体、またはヒトＩｇＧ４抗体である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の結合剤。
- カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖、任意にヒトカッパ軽鎖またはヒトラムダ軽鎖を含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の結合剤。
- 少なくとも１つの抗原結合部位を含む抗体断片である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の結合剤。
- 前記抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、一本鎖抗体、二重可変領域抗体、ダイアボディ、またはナノボディである、請求項２１に記載の結合剤。
- 前記結合剤は、配列番号１３４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である、請求項１～４及び７～１０のいずれか１項に記載の結合剤。
- 前記結合剤は、配列番号１３８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の結合剤。
- 以下の特性のうちの１つ以上を有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の結合剤または抗体：
（ｉ）ヒトＬＡＩＲ－１に結合する；
（ｉｉ）ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合する；
（ｉｉｉ）マウスＬＡＩＲ－１に結合しない；
（ｉｖ）ヒトＬＡＩＲ－２に結合しない；
（ｖ）ＬＡＩＲ－１アンタゴニストである；
（ｖｉ）ＬＡＩＲ－１活性を阻害する；
（ｖｉｉ）ＬＡＩＲ－１を発現する細胞におけるＬＡＩＲ－１シグナル伝達を阻害する；
（ｖｉｉｉ）コラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する；
（ｉｘ）ＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する；
（ｘ）ＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害する；
（ｘｉ）骨髄細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；
（ｘｉｉ）骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；
（ｘｉｉｉ）骨髄細胞におけるＦｃＲ活性化を回復させる；
（ｘｉｖ）骨髄細胞におけるサイトカイン及び／またはケモカイン産生を回復させる；
（ｘｖ）ＮＫ細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；
（ｘｖｉ）ＮＫ活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；
（ｘｖｉｉ）Ｔ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；及び／または
（ｘｖｉｉｉ）ＭＤＳＣ活性を阻害する。 - ヒトＬＡＩＲ－１の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体であって、前記抗体は、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
- ヒトＬＡＩＲ－１の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体であって、前記抗体は、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
- 半減期を延長する部分に結合されている、請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体。
- ＬＡＩＲ－１に対する結合について請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体と競合する抗体。
- 請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体をコードする単離された１つのポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチド。
- 請求項３１に記載の１つのポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチドを含む１つのベクターまたは複数のベクター。
- 請求項３１に記載の１つのポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチドを含む単離された細胞。
- 請求項３２に記載の１つのベクターまたは複数のベクターを含む単離された細胞。
- 請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体を産生する単離された細胞。
- 細胞混合物におけるコラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、前記細胞混合物を請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
- 細胞混合物におけるＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、前記細胞混合物を請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
- 細胞混合物におけるＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、前記細胞混合物を請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
- 細胞におけるコラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１活性を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、前記細胞を請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
- 骨髄細胞または骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、前記骨髄細胞を請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
- 前記骨髄細胞は、単球、マクロファージ、樹状細胞、またはＡＰＣである、請求項４０に記載の方法。
- ナチュラルキラー細胞またはナチュラルキラー細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、前記ナチュラルキラー細胞を請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
- Ｔ細胞またはＴ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、前記Ｔ細胞を請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
- 前記Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）である、請求項４３に記載の方法。
- 骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の活性を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、前記ＭＤＳＣを請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
- 制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、前記制御性Ｔ細胞を請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
- 対象におけるコラーゲンに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるＭＡＲＣＯに対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるＣＯＬＥＣ１２に対するＬＡＩＲ－１の結合を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるコラーゲン誘導ＬＡＩＲ－１活性を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象における骨髄細胞または骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記骨髄細胞は、単球、マクロファージ、樹状細胞、またはＡＰＣである、請求項５１に記載の方法。
- 対象におけるナチュラルキラー細胞またはナチュラルキラー細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるＴ細胞またはＴ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）である、請求項５４に記載の方法。
- 対象における骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性を妨害、阻害、または遮断する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記がんは、膵臓癌、乳癌、中皮腫、胃、ＮＳＣＬＣ、子宮頸部及び子宮頸管、胆管、ＳＣＣＨＮ、膀胱尿路上皮、ＣＲＣ、食道癌、卵巣、ＲＣＣ、前立腺または黒色腫である、請求項５８に記載の方法。
- 対象における腫瘍成長を阻害する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象における腫瘍または腫瘍細胞に対する免疫反応を増加または増強する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象における腫瘍または腫瘍細胞に対する持続または長期免疫反応を活性化または増強する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象における腫瘍再燃または腫瘍再成長を阻害する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象における腫瘍再燃または腫瘍再成長を阻害する持続または長期免疫を誘導する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記腫瘍は、膵臓癌、乳癌、中皮腫、胃、ＮＳＣＬＣ、子宮頸部及び子宮頸管、胆管、ＳＣＣＨＮ、膀胱尿路上皮、ＣＲＣ、食道癌、卵巣、ＲＣＣ、前立腺または黒色腫である、請求項６０～６４のいずれか１項に記載の方法。
- 腫瘍を有する対象における腫瘍微小環境における骨髄細胞を活性化する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記骨髄細胞は、樹状細胞である、請求項６６に記載の方法。
- 前記骨髄細胞は、単球またはマクロファージである、請求項６７に記載の方法。
- 腫瘍を有する対象における腫瘍微小環境におけるＴ細胞を活性化する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤、請求項２６もしくは２７に記載の抗体、または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）である、請求項６９に記載の方法。
- 前記結合剤または抗体は、併用療法の一部として投与される、請求項４７～７０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記併用療法は、少なくとも１つのさらなる治療薬を含む、請求項７１に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬は、ＰＤ－１阻害剤である、請求項７２に記載の方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項４７～７２のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項１～２５のいずれか１項に記載の結合剤または請求項２６もしくは２７に記載の抗体を作製する方法であって、
（ａ）請求項３３、３４または３５に記載の細胞を培養すること、及び
（ｂ）前記結合剤または抗体を単離すること
を含む、前記方法。 - 前記結合剤または抗体を精製することをさらに含み、任意に前記結合剤または抗体を無菌医薬組成物として製剤化することをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
- マウスＬＡＩＲ－１の細胞外ドメインに特異的に結合する結合剤であって、前記結合剤は、配列番号１３１からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、前記結合剤。
- （ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号９９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号９９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含み；または
（ｅ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１０９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１１４のアミノ酸配列を含む、
請求項７７に記載の結合剤。 - 前記重鎖可変領域は、配列番号１３１のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する、請求項７７または７８に記載の結合剤。
- 前記重鎖可変領域は、配列番号１３１のアミノ酸配列を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１３２のアミノ酸配列を有する、請求項７７または７８に記載の結合剤。
- ＭＡＲＣＯの細胞外ドメインに特異的に結合する結合剤であって、前記結合剤は、
（ａ）配列番号１６０からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６１からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｂ）配列番号１６２からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６３からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；または
（ｃ）配列番号１６４からのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６５からのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、前記結合剤。 - （ｉ）（ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１７８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１７９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１８０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１８４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１８０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１７８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１８６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１８０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１８７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１７９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１８０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含み；または
（ｅ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１８８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１８９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１９０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１９１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１９２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１９３のアミノ酸配列を含み；
（ｉｉ）（ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１９４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１９５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１９６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１９７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１９８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１９９のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２００のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１９６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１９７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１９８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１９９のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１９４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２０１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１９６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１９７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１９８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１９９のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２０２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号１９５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号１９６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号１９７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号１９８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１９９のアミノ酸配列を含み；または
（ｅ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２０３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２０４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２０５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２０６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２０７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２０８のアミノ酸配列を含み；または
（ｉｉｉ）（ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２０９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２１０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２１３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２１４のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２１５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２１６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２１３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２１４のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２０９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２１７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２１３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２１４のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２１８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２１０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２１３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２１３のアミノ酸配列を含み；または
（ｅ）前記ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２１９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２２０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２２１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号２２２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号２２３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号２２４のアミノ酸配列を含む、
請求項８１に記載の結合剤。 - （ａ）前記重鎖可変領域は、配列番号１６０のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１６１のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、
（ｂ）前記重鎖可変領域は、配列番号１６２のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１６３のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、または
（ｃ）前記重鎖可変領域は、配列番号１６４のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有し、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する、
請求項８１または８２に記載の結合剤。 - （ａ）前記重鎖可変領域は、配列番号１６０のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１６１のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記重鎖可変領域は、配列番号１６２のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１６３のアミノ酸配列を含み；または
（ｃ）前記重鎖可変領域は、配列番号１６４のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域は、配列番号１６５のアミノ酸配列を含む、
請求項８１または８２に記載の結合剤。 - 抗体である、請求項８１～８４のいずれか１項に記載の結合剤。
- モノクローナル抗体である、請求項８１～８５のいずれか１項に記載の結合剤。
- キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項８１～８３のいずれか１項に記載の結合剤。
- 二重特異性抗体または多重特異性抗体である、請求項８１～８７のいずれか１項に記載の結合剤。
- ＩｇＧ１、ＩｇＧ２抗体、またはＩｇＧ４抗体、任意にヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、またはヒトＩｇＧ４抗体である、請求項８１～８８のいずれか１項に記載の結合剤。
- カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖、任意にヒトカッパ軽鎖またはヒトラムダ軽鎖を含む、請求項８１～８９のいずれか１項に記載の結合剤。
- 少なくとも１つの抗原結合部位を含む抗体断片である、請求項８１～８８のいずれか１項に記載の結合剤。
- 前記抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、一本鎖抗体、二重可変領域抗体、ダイアボディ、またはナノボディである、請求項９１に記載の結合剤。
- 検出可能な部位を含む、請求項８１～９２のいずれか１項に記載の結合剤。
- 前記検出可能な部位は、蛍光標識、生物発光標識、化学発光標識、酵素、小分子、放射性同位体、またはコロイド金である、請求項９３に記載の結合剤。
- 請求項８１～９４のいずれか１項に記載の結合剤及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項８１～９２のいずれか１項に記載の結合剤をコードする単離された１つのポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチド。
- 請求項９６に記載の１つのポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチドを含む１つのベクターまたは複数のベクター。
- 請求項９６に記載の１つのポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチドを含む単離された細胞。
- 請求項９７に記載の１つのベクターまたは複数のベクターを含む単離された細胞。
- 請求項８１～９２のいずれか１項に記載の結合剤を産生する単離された細胞。
- 請求項８１～９２のいずれか１項に記載の結合剤を作製する方法であって、
（ａ）請求項９８、９９、または１００に記載の細胞を培養すること、及び
（ｂ）前記結合剤を単離すること
を含む、前記方法。 - 前記結合剤を精製することをさらに含み、任意に前記結合剤を無菌医薬組成物として製剤化することをさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
- 生物学的サンプルにおけるＭＡＲＣＯを検出する方法であって、
（ａ）前記生物学的サンプルを請求項８１～９４のいずれか１項に記載の結合剤と接触させること；及び
（ｂ）前記サンプルにおける前記結合剤とＭＡＲＣＯとの間の結合を検出すること
を含む、前記方法。 - フローサイトメトリー、免疫組織化学（ＩＨＣ）、ウェスタンブロット分析、ＥＬＩＳＡ、または質量分析を使用することを含む、請求項１０３に記載の方法。
- ヒトＬＡＩＲ－１に結合し、１つ以上のＬＡＩＲリガンドに対するＬＡＩＲ－１の結合を阻害し、任意に以下の特性：
（ｉ）ｃｙｎｏ ＬＡＩＲ－１に結合する；
（ｉｉ）マウスＬＡＩＲ－１に結合しない；
（ｉｉｉ）ヒトＬＡＩＲ－２に結合しない；
（ｉｖ）ＬＡＩＲ－１アンタゴニストである；
（ｖ）ＬＡＩＲ－１活性を阻害する；
（ｖｉ）ＬＡＩＲ－１を発現する細胞におけるＬＡＩＲ－１シグナル伝達を阻害する；
（ｖｉｉ）骨髄細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；
（ｖｉｉｉ）骨髄細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；
（ｉｘ）骨髄細胞におけるＦｃＲ活性化を回復させる；
（ｘ）骨髄細胞におけるサイトカイン及び／またはケモカイン産生を回復させる；
（ｘｉ）ＮＫ細胞のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；
（ｘｉｉ）ＮＫ活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；
（ｘｉｉｉ）Ｔ細胞活性のＬＡＩＲ－１誘導抑制を阻害する；及び／または
（ｘｉｖ）ＭＤＳＣ活性を阻害する
のうちの１つ以上を有する抗体であって、
任意に前記１つ以上のＬＡＩＲリガンドは、コラーゲン、ＭＡＲＣＯ、ＣＯＬＥＣ１２、ＭＢＬ、ＳＰＤ、及びＣ１複合体からなる群から選択される、前記抗体。 - 請求項１０５に記載の抗体、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬組成物であって、
（ａ）ＬＡＩＲ１とＬＡＩＲ－１リガンドとの間の相互作用を阻害するための手段；及び
（ｂ）医薬的に許容される担体
を含む、前記医薬組成物。 - 前記ＬＡＩＲ－１リガンドは、コラーゲン、ＭＢＬ、ＳＰＤ、Ｃ１複合体、ＭＡＲＣＯ、またはＣＯＬＥＣ１２である、請求項１０７に記載の医薬組成物。
- 前記コラーゲンは、コラーゲン１、コラーゲン４、腫瘍細胞コラーゲン、または重合コラーゲンマトリックスである、請求項１０８に記載の医薬組成物。
- 前記ＬＡＩＲ１とＬＡＩＲ－１リガンドとの間の相互作用を阻害するための手段は、抗ＬＡＩＲ－１抗体である、請求項１０７～１０９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体は、Ｈｚ４７Ｈ１．ｖ４、Ｈｚ６２Ｇ１０．ｖ１、または５７Ｄ１２のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１１０に記載の医薬組成物。
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