JP7709959B2 - 連続的な治療設定における免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の応答を高めるためのｆｇｆｒ遺伝子改変癌におけるｆｇｆｒ阻害剤の使用 - Google Patents

連続的な治療設定における免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の応答を高めるためのｆｇｆｒ遺伝子改変癌におけるｆｇｆｒ阻害剤の使用

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年９月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／９０６，５１７号の優先権を主張するものであり、参照によりその全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれる。
本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を用いて癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、ＦＧＦＲ遺伝子改変癌においてＦＧＦＲ阻害剤を使用して、連続的な治療設定における免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の応答を増強する方法に関する。
尿路上皮癌（ＵＣ）は膀胱癌の最も一般的なタイプであり、転移性ＵＣ（ｍＵＣ）患者のほぼ２０％が線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）遺伝子変化を有する。プラチナ製剤ベース又はタキサンによる化学療法及び免疫療法（チェックポイント阻害剤）による臨床転帰は準最適であり、ｍＵＣに対する満たされていない大きな治療ニーズが存在する。したがって、本発明の目的は、このような方法を提供することである。
特定の実施形態によれば、本発明は、連続的な全身療法又は局所療法によりＦＧＦＲ遺伝子改変癌を治療する方法であって、患者は最初に所定期間、免疫系を「プライミング」する働きをするＦＧＦＲ阻害剤を投与され、次いで、患者は所定期間、例えば病勢が進行するまで、免疫チェックポイント阻害剤を投与される方法に関する。
特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲ阻害剤の投与後の免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の応答は、ＦＧＦＲ阻害剤による前治療なしでの免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の応答よりも大きい。
特定の実施形態によれば、本発明は、患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与する工程を含み、患者はＦＧＦＲ遺伝子バリアント（特に、ＦＧＦＲ変異又はＦＧＦＲ融合）を有し、且つＦＧＦＲ阻害剤で治療されている方法を提供する。言い換えれば、この方法は、所定期間（例えば、単剤療法として、及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の同時投与なしで）患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与する工程、及び前記期間の後、その後の所定期間（例えば、単剤療法として、及び／又はＦＧＦＲ阻害剤の同時投与なしで）患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程を含み得る。特定の実施形態によれば、本発明は、患者の癌の治療に使用するための免疫チェックポイント阻害剤であって、患者はＦＧＦＲ遺伝子バリアント（特に、ＦＧＦＲ変異又はＦＧＦＲ融合）を有し、且つＦＧＦＲ阻害剤で治療されている方法を提供する。言い換えれば、本発明は、所定期間（例えば、単剤療法として、及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の同時投与なしで）患者の癌の治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、前記期間の後、その後の所定期間（例えば、単剤療法として、及び／又はＦＧＦＲ阻害剤の同時投与なしで）患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与するＦＧＦＲ阻害剤を提供する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者の癌の治療に使用するための薬剤を製造するための免疫チェックポイント阻害剤の使用であって、患者はＦＧＦＲ遺伝子バリアント（特に、ＦＧＦＲ変異又はＦＧＦＲ融合）を有し、且つＦＧＦＲ阻害剤で治療されている使用を提供する。言い換えれば、本発明は、所定期間、（例えば、単剤療法として、及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の同時投与なしで）患者の癌を治療するための薬剤を製造するためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、前記期間の後、その後の所定期間、（例えば、単剤療法として、及び／又はＦＧＦＲ阻害剤の同時投与なしで）患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与するＦＧＦＲ阻害剤の使用を提供する。
本明細書で使用される場合、所定期間、薬物を投与するとは、前記薬物について処方された投薬レジメン（例えば、毎日、毎日２回など）に従って、その薬物が患者に投与される特定の日数、週数又は月数を指す。特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲ阻害剤が所定期間投与される場合、その期間に免疫チェックポイント阻害剤は投与されない。同様に、特定の実施形態によれば、免疫チェックポイント阻害剤が所定期間投与される場合、その期間にＦＧＦＲ阻害剤は投与されない。
特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブ又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態によれば、免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程の前に、患者は、ＦＧＦＲ阻害剤に対し、応答せず、且つ／又は病勢の進行を示した。特定の実施形態によれば、免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程の前に、患者は、もはやＦＧＦＲ阻害剤に応答しなくなったか、又はＦＧＦＲ阻害剤に対する応答が減少した。
特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲ阻害剤を投与する工程の前に、患者は第１の免疫チェックポイント阻害剤で治療され（ＦＧＦＲ阻害剤による治療の前に）、前記第１の免疫チェックポイント阻害剤に対して病勢の進行を示した（したがって、この実施形態によれば、患者は以前には免疫チェックポイント阻害剤に応答せず、ＦＧＦＲ阻害剤に暴露した後に、チェックポイント阻害剤で再治療又は「再投与」される）。
特定の実施形態によれば、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用を遮断する抗体であり、例えば、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、ニボルマブ、セトレリマブなどである。或いは、抗原提示細胞表面のＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６との間の相互作用を遮断する抗体である。本発明に従って好適であり得る免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、トレメリムマブ、イピリムマブなどが挙げられる。
特定の実施形態によれば、患者は局所進行性若しくは転移性の尿路上皮癌；又はＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性若しくは転移性の尿路上皮癌；又はＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性若しくは転移性尿路上皮癌などの膀胱癌と診断され、ネオアジュバント若しくはアジュバント白金含有化学療法の１２か月以内を含む少なくとも１ラインの白金含有前化学療法中若しくはその後に進行した患者である。
特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲバリアントは、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３、ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７、ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６、ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１、ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３－イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ１、ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ３、及びこれらの組み合わせ、特にＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７、ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ１、ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ３、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲバリアントは、ＦＧＦＲ３変異、特にＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ；ＦＧＦＲ３ Ｇ３７０Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｙ３７３Ｃ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるＦＧＦＲ３変異である。
特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブであり、約８ｍｇ～約９ｍｇ／日の量で投与される。
特定の実施形態によれば、本方法は、患者の完全奏効又は部分奏効の達成、例えば、患者の腫瘍体積の減少及び／又は病勢の進行の抑止若しくは軽減に有効である。
以下の節において、本開示の異なる態様をより詳細に定義する。そのように定義された各態様は、特に明確に異なる指示がない限り、任意の他の態様を組み合わせてもよい。特に、好ましい又は有利であると示される特徴はいかなる特徴も、好ましい又は有利であると示される他の任意の特徴と組み合わせることができる。
本発明の実施形態は、添付の図面と併せて読むとさらに理解することができる。
図１は、全身療法による前治療の奏効率を示すグラフである。 図２は、エルダフィチニブに続く後続治療後のＰＦＳのカプラン・マイヤープロットである 図３は、エルダフィチニブに続く後続治療後のＯＳのカプラン・マイヤープロットである 図４：図４ａ、４ｂ及び４ｃは、エルダフィチニブ＋セトレリマブの安全性、有効性、薬物動態及び薬力学を評価するための第１ｂ－２相試験におけるベースラインと比較したＴ細胞の割合を示す。 （上記の通り。） （上記の通り。） 図５：図５ａ、５ｂ及び５ｃは、エルダフィチニブ＋セトレリマブの安全性、有効性、薬物動態及び薬力学を評価するための第１ｂ－２相試験におけるベースラインと比較したＴ細胞の割合を示す。 （上記の通り。） （上記の通り。） 図６：図６ａ及び６ｂは、エルダフィチニブ＋セトレリマブの安全性、有効性、薬物動態及び薬力学を評価するための第１ｂ－２相試験におけるベースラインと比較したＴ細胞の割合を示している。 （上記の通り。）
免疫チェックポイント阻害剤
免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）は、特定の固形癌で抑制されている既存の免疫応答を回復させ得る。化学療法をＣＰＩと組み合わせる際の従来のパラダイムは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の一次ラインの標準治療となっている。これは、従来の細胞毒性薬がＴ細胞媒介殺腫瘍活性を調節するように腫瘍微小環境を混乱させるか、又はプライミングし得ることを示し得る。固形癌患者は、高レベルの腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を有するＮＳＣＬＣや、結腸癌又は卵巣癌などの転移性の高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損固形癌において、ＣＰＩに応答する可能性が高い。一部の標的薬は、腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１などのチェックポイント阻害分子の発現に影響を及ぼしたり、別の機序によって免疫介在性殺傷に対する腫瘍の感受性を増大させたりする可能性がある。ＢＲＡＦ阻害剤ベムラフェニブは腫瘍抗原ｇｐ１００及びＭＡＲＴ１の発現を増加させ、腫瘍Ｔ細胞浸潤を増加させ、免疫抑制性サイトカインの腫瘍分泌を減少させ、ＰＤ－Ｌ１発現を減少させることが示されている（Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１６ Ｊｕｌ；３７（７）：４６２－４７６．、及びＶａｎｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２０１２ Ｍａｒ ２２；１２（４）：２３７－５１（これらの文献は参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
また、前の免疫調節が、固形癌を化学療法及び標的薬剤などの従来の細胞毒性療法に応答するようにプライミングすることができることも次第に明らかになってきた。ＣＰＩ後の進行の後の従来の治療（細胞毒性及び標的化）に対する応答は、腫瘍微小環境内での特有の相乗作用を示唆するであろう。ＣＰＩ後の全身化学療法に対する奏効率の改善がＮＳＣＬＣのいくつかの症例シリーズにおいて報告されており、患者はＣＰＩ後の後続化学療法で予想を超える高い奏効率（ＲＲ）を示す（Ｓｃｈｖａｒｔｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２０１７，Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ．２０１８，Ｇｒｉｇｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７を参照）。
尿路上皮癌と免疫療法
尿路上皮癌は、調べられた全癌種の中で遺伝子変異率がＮＳＣＬＣ及び黒色腫に次いで３番目に高い（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ． ２０１３ Ａｕｇ ２２；５００（７４６３）：４１５－２１を参照）。高い腫瘍遺伝子変異量は、免疫系によって認識され得る新抗原の生成のために、免疫療法に対する応答と相関することが予測される。近時、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブを含むチェックポイント阻害剤が進行性尿路上皮癌の治療に承認され、観察された奏効率は約１３～３０％である。しかしながら、これらの改善にもかかわらず、ほとんどの患者はチェックポイント阻害の恩恵を受けることができていない。チェックポイント阻害剤に対する応答は、腫瘍微小環境における十分なＴ細胞浸潤を含む既存の抗腫瘍Ｔ細胞応答に大きく依存している（Ｈａｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＣＤ８＋Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９ Ａｐｒ １；６９（７）：３０７７－８５を参照）。しかし、全ての尿路上皮癌が高いＴ細胞浸潤を示すわけではない。ある報告では、尿路上皮癌の腫瘍微小環境をＴ細胞炎症性と非Ｔ細胞炎症性に分類している。ＦＧＦＲ変異は非Ｔ細胞炎症性群で有意に富んでおり、Ｔ細胞炎症性試料でＦＧＦＲ経路の変化は確認されなかった（Ｓｗｅｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｒｉｖｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｎ－Ｔ－Ｃｅｌｌ－Ｉｎｆｌａｍｅｄ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｎ Ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１６ Ｊｕｌ；４（７）：５６３－８を参照）。膀胱癌の分子サブタイプ、及びこれらのサブタイプの根底にある免疫状況に基づいて、免疫療法に対する応答に差があることが尿路上皮癌で観察されている。尿路上皮癌は、乳癌と同様に、遺伝子発現特性によってルミナルサブタイプとベイサルサブタイプ（ルミナル１、２、又はベイサル３、４）に分類できる。ルミナル１型腫瘍はＦＧＦＲ３変異が豊富で、免疫マーカー発現や免疫細胞浸潤を欠いていることが報告されている。ルミナル１サブタイプは、他の膀胱癌サブタイプと比較して、抗ＰＤ－（Ｌ）１阻害剤のアテゾリズマブ及びニボルマブに対する奏効率が最も低かった。アテゾリズマブの第２相データの解析により、腫瘍浸潤免疫細胞上のＰＤ－Ｌ１発現はルミナルサブタイプと比較してベイサルサブタイプで顕著であり、アテゾリズマブに対する反応はルミナル１群で最も低かった。
エルダフィチニブによる免疫プライミング
エルダフィチニブは、感受性ＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ２遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）の成人で、ネオアジュバント又はアジュバント白金含有化学療法の１２か月以内を含む少なくとも１ラインの白金含有前化学療法中又はその後に進行した成人の治療に、アメリカ食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されたＦＧＦＲキナーゼ阻害剤である。本発明は、ｍＵＣを有するＦＧＦＲ陽性患者のこの明確で分子的に定義された集団における、エルダフィチニブなどのＦＧＦＲ阻害剤を含む改善された治療レジメンを提供する。
エルダフィチニブの化学名は、Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミンであり、化学構造は以下の通りである。
本明細書に記載された臨床的証拠は、エルダフィチニブが固形癌における変異及び融合などのＦＧＦＲドライバー変化における免疫系をプライミングし得るだけでなく、免疫チェックポイント阻害（ＣＰＩ）に連続的に曝露された場合に、その後の抗腫瘍効果を増強し得ることを示している。以下の実施例に記載するように、エルダフィチニブによる患者の治療が、免疫チェックポイント阻害剤に対する患者のその後の応答を改善することが、臨床環境において予想に反して観察された。その第２相試験では、ＦＧＦＲが変化した尿路上皮癌患者はチェックポイント阻害剤に応答しにくいことが観察された（免疫療法による前治療に応答したのは２２名の患者のうちの１名だけであり、その前の応答は別の実験的療法と組み合わせた場合であった）。しかしながら、エルダフィチニブ治療後の後続免疫療法の奏効率は、エルダフィチニブ治療後に化学療法を受けた患者よりも客観的奏効率（ＯＲＲ）及び病勢コントロール率（ＤＣＲ）が高かった（表５を参照）。したがって、エルダフィチニブはチェックポイント阻害剤による免疫療法に対する患者の感受性を高めると考えられる。言い換えれば、エルダフィチニブによる治療後の免疫療法の効果は、エルダフィチニブの事前投与なしでの免疫療法の効果よりも良好であった。
一実施形態によれば、患者の癌を治療する方法は、患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程を含み、患者はＦＧＦＲバリアントを有し、エルダフィチニブなどのＦＧＦＲ阻害剤で前治療されている。一実施形態によれば、患者の癌の治療に使用するための免疫チェックポイント阻害剤が提供され、患者はＦＧＦＲバリアントを有し、エルダフィチニブなどのＦＧＦＲ阻害剤で前治療されている。一実施形態によれば、患者の癌の治療用薬剤の製造のための免疫チェックポイント阻害剤の使用が提供され、患者はＦＧＦＲバリアントを有し、エルダフィチニブなどのＦＧＦＲ阻害剤で前治療されている。
患者の生体試料が１つ以上のＦＧＦＲバリアント、特に１つ以上のＦＧＦＲの変異若しくは融合、より特には１つ以上のＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３の変異若しくは融合、或いは１つ以上のＦＧＦＲ３の変異又はＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３融合の存在についての検査で陽性と出た場合、患者はＦＧＦＲバリアント（すなわち、ＦＧＦＲ遺伝子変化）を有すると決定される。
本明細書中で使用される場合、「生体試料」は、癌性細胞が得られ得る患者由来の任意の試料、例えば、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡは単離し得る循環腫瘍ＤＮＡ（ＣＴ－ＤＮＡ）又は循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）から腫瘍組織生検又は液体生検により得られる任意の試料を指す。好適な生体試料としては、血液、リンパ液、骨髄、淡、固形癌試料、又はその任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、生体試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋組織（ＦＦＰＥＴ）であり得る。
本明細書で使用される場合、「ＦＧＦＲバリアント」は、ＦＧＦＲ融合遺伝子、ＦＧＦＲ変異、ＦＧＦＲ増幅、又はその任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない野生型ＦＧＦＲ遺伝子における変化を指す。「ＦＧＦＲ融合」又は「ＦＧＦＲ融合遺伝子」は、ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＲＦ２又はＦＧＦＲ３）の一部をコードする遺伝子及び２つの遺伝子間の転座によって生じた本明細書で開示される融合パートナーの１つを指す。「ＦＧＦＲ改変癌」又は「ＦＧＦＲ遺伝子改変癌」は、患者が固形腫瘍癌と診断され、患者からの生体試料中に１つ以上のＦＧＦＲバリアントが存在する癌である。
本明細書で使用され場合、「患者」は、任意の動物、特に、哺乳動物を意味することが意図される。したがって、方法は、ヒト及び非ヒト動物に適用可能であるが、ヒトであることが最も好ましい。「患者」及び「対象」は、本明細書では互換的に使用され得る。
本明細書で使用される場合、「ＦＧＦＲ阻害剤で治療されている」又は「ＦＧＦＲ阻害剤で前治療されている」は、患者が免疫チェックポイント阻害剤で治療される前に、ＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けたことを意味することが意図される。一実施形態によれば、患者は、免疫チェックポイント阻害剤による治療中にＦＧＦＲ阻害剤による治療を受け続ける。別の実施形態によれば、患者は、免疫チェックポイント阻害剤による治療中、ＦＧＦＲ阻害剤による治療を中止する。本明細書に記載される特定の実施形態では、患者は、ＦＧＦＲ阻害剤による治療の前に、例えば、化学療法又は免疫チェックポイント阻害剤を含む、１つ以上の癌治療を受けた。
例示的なＦＧＦＲ阻害剤は、米国特許出願公開第２０１３／００７２４５７Ａ１号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されており、例えば、Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン（本明細書中でエルダフィチニブと称される）（その任意のＮ－オキシド、その任意の薬学的に許容される塩、又はその任意の溶媒和物を含む）が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブ又はその薬学的に許容される塩であり得る。いくつかの態様では、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩である。いくつかの態様では、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブ遊離塩基である。
開示される方法又は使用は、１つ以上のＦＧＦＲバリアントが患者からの生体試料に存在する場合、その患者の癌を治療するのに好適である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲバリアントは、１つ以上のＦＧＦＲ融合遺伝子であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲバリアントは、１つ以上のＦＧＦＲ変異であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲバリアントは、１つ以上のＦＧＦＲ増幅であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＦＧＦＲ変化の組み合わせが、患者からの生体試料に存在し得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲバリアントは、１つ以上のＦＧＦＲ融合遺伝子及び１つ以上のＦＧＦＲ変異であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲバリアントは、１つ以上のＦＧＦＲ融合遺伝子及び１つ以上のＦＧＦＲ増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲバリアントは、１つ以上のＦＧＦＲ変異及び１つ以上のＦＧＦＲ増幅であり得る。さらに他の実施形態では、ＦＧＦＲバリアントは、１つ以上のＦＧＦＲ融合遺伝子、変異、及び増幅であり得る。
例示的なＦＧＦＲバリアントは、例えば、米国特許出願公開第２０１９／００７８１６６号明細書に記載されており、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＦＧＦＲ融合遺伝子としては、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３－イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ３；又はこれらの組み合わせ挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＦＧＦＲ変異としては、ＦＧＦＲ３Ｒ２４８Ｃ；ＦＧＦＲ３Ｓ２４９Ｃ；ＦＧＦＲ３Ｇ３７０Ｃ；ＦＧＦＲ３Ｙ３７３Ｃ；又はこれらの組み合わせ挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される方法又は使用は、生物学的試料中の１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在を、投与工程、特にＦＧＦＲ阻害剤投与工程の前に、生体試料中の１つ以上のＦＧＦＲバリアントの存在を評価する工程をさらに含み得る。１つ以上のＦＧＦＲバリアントの存在について生体試料を評価するための好適な方法は、例えば、米国特許出願公開第２０１９／００７８１６６号明細書及び米国特許出願公開第２０１６／００９０６３３号明細書に開示されており、これらに文献は参照により本明細書に組み込まれる。例えば、限定する意図はないが、１つ以上のＦＧＦＲバリアントの存在について生体試料を評価する工程は、以下の工程の任意の組み合わせを含み得る：ＲＮＡを生体試料から単離する工程；ｃＤＮＡをＲＮＡから合成する工程；及びｃＤＮＡを増幅する工程（前増幅されるか又は前増幅されない）。特定の実施形態では、１つ以上のＦＧＦＲバリアントの存在について生体試料を評価する工程は、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）又はリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を含む。いくつかの態様では、ｃＤＮＡは、前増幅され得る。いくつかの態様では、評価工程は、試料からＲＮＡを単離する工程、単離されたＲＮＡからｃＤＮＡを合成する工程、及びｃＤＮＡを前増幅する工程を含み得る。
本発明の実施形態は、免疫チェックポイント阻害剤に対する癌患者のその後の応答をプライミングし、感受性を増大させ、且つ増強するためのＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ）の使用に関する。このようなエルダフィチニブによる治療を受けた患者は、ＦＧＦＲ遺伝子変化を有する。応答の増強は、例えば、患者が以前に免疫チェックポイント阻害剤で病勢が進行し、ＦＧＦＲ阻害剤で治療した後に免疫チェックポイント阻害剤を再投与され、応答した場合；又はその癌の免疫チェックポイント阻害剤に対する奏効率が臨床文献から一般的に低いとされている場合、医師により見られ得る。
本発明のさらなる実施形態は、ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ）での治療後に病勢が進行した後の癌患者の治療における免疫チェックポイント阻害剤の使用に関する。一態様によれば、ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ）での治療後に病勢が進行した後の癌患者の治療のための免疫チェックポイント阻害剤が提供される。病勢の進行は、例えば、治療にもかかわらず患者の臨床状態が癌により急速に低下している場合、ＲＥＣＩＳＴ規準若しくは放射線科医の印象による腫瘍拡大のＸ線像の証拠、及び／又は症状による証拠によって決定され得る。
一実施形態によれば、患者の癌を治療する方法は、前記患者に治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程を含み、患者はＦＧＦＲバリアントを有し、ＦＧＦＲ阻害剤で治療されている。言い換えれば、この方法は、ＦＧＦＲ阻害剤を患者に第１の期間投与する工程、及び前記期間の後、免疫チェックポイント阻害剤を患者にその後の所定期間投与することを含み得る。
特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、特にエルダフィチニブ遊離塩基である。
特定の実施形態によれば、免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程の前に、患者は、ＦＧＦＲ阻害剤に応答して病勢の進行を示した。
特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲ阻害剤を投与する工程の前に、患者は第１の免疫チェックポイント阻害剤で治療され、前記第１の免疫チェックポイント阻害剤に応答して病勢の進行を示した。したがって、これらの実施形態によれば、患者は「第１の免疫チェックポイント阻害剤」に応答しなかったが、ＦＧＦＲ阻害剤による治療（例えば、感受性の増大）後、患者は後続の免疫チェックポイント阻害剤（「第１の免疫チェックポイント阻害剤」と同じ又は異なる化合物であり得る）に応答した。
特定の実施形態によれば、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用を遮断する抗体であり、例えば、ペムブロリズマブ、又はアテゾリズマブ、又はニボルマブである。代替の実施形態によれば、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６との間の相互作用を遮断する抗体である。特定の実施形態によれば、免疫チェックポイント阻害剤はセトレリマブである。
特定の実施形態によれば、患者は、ＦＧＦＲ遺伝子改変固形癌と診断されている。例えば、その癌は、乳房、肺又は膀胱に位置し得る。
特定の実施形態によれば、患者は局所進行性若しくは転移性の尿路上皮癌；又はＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性若しくは転移性の尿路上皮癌；又はＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性若しくは転移性尿路上皮癌などの膀胱癌と診断され、ネオアジュバント若しくはアジュバント白金含有化学療法の１２か月以内を含む少なくとも１ラインの白金含有前化学療法中若しくはその後に進行した患者である。
特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲバリアントは、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３－イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ３；及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。特に、ＦＧＦＲバリアントは、ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ３；及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲバリアントは、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ；ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ；ＦＧＦＲ３ Ｇ３７０Ｃ；ＦＧＦＲ３ Ｙ３７３Ｃ；及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
特定の実施形態によれば、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体である。
特定の実施形態によれば、免疫チェックポイント阻害剤は、抗原提示細胞の表面のＣＴＬＡ－４ ＣＤ８０又はＣＤ８６間との相互作用を遮断する抗体、例えばイピリツマブである。
特定の実施形態によると、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、セトレリマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、イピリムマブ、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、トレメリムマブである。
特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブであり、約８ｍｇ～約９ｍｇ／日の量で投与される。
特定の実施形態によれば、方法は、患者の完全奏効又は部分奏効の達成、例えば、患者の腫瘍体積の減少及び／又は病勢の進行の抑止若しくは軽減に有効である。
特定の実施形態によれば、方法又は使用は、ＦＧＦＲ阻害剤を全身的に（例えば、錠剤の経口投与によって）投与することを含む。
特定の実施形態によれば、本発明は、癌と診断された患者を、免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の感受性を増大させるのに有効な量のＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ）を投与することによって治療する方法であって、
第２の期間中に患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与する工程（ここで、前記第２の期間中に免疫チェックポイント阻害剤は患者に投与されない）；及び
前記第２の期間の後、第３の期間中に患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程（ここで、前記第３の期間中にＦＧＦＲ阻害剤は患者に投与されず、患者は、
（ａ）ＦＧＦＲ遺伝子改変癌と診断されており、
（ｂ）第２の期間前の第１の期間中に第１の免疫チェックポイント阻害剤を投与され、前記第１の期間中にＦＧＦＲ阻害剤は患者に投与されず、且つ
（ｃ）前記第１の期間中に第１の免疫チェックポイント阻害剤に応答しなかった（例えば、病勢の進行を示した））
を含む方法が提供される。
特定の実施形態によれば、患者は前記第２の期間中にＦＧＦＲ阻害剤に応答した（例えば、病勢の進行が停止又は抑制された）。
特定の実施形態によれば、第３の期間（ＦＧＦＲ阻害剤の投与後）中に投与された免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の応答は、ＦＧＦＲ阻害剤による前治療なし（例えば、第１の期間中又はその後）での免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の応答よりも大きい。ＦＧＦＲ遺伝子改変腫瘍は、「免疫学的に冷たく」ても、Ｉ／Ｏ療法が無効であってもよいが、前記第２の期間中にエルダフィチニブなどのＦＧＦＲ阻害剤に曝露された後に、腫瘍は「熱く」なる、すなわち免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性が増大し得、その結果、患者は、第３の期間中に投与される免疫チェックポイント阻害剤に応答すると考えられる。
特定の実施形態によれば、本発明は、癌と診断された患者を、免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の感受性を増大させるのに有効な量のＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ）を投与することによって治療する方法であって、
第１の期間中に患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与する工程（ここで、免疫チェックポイント阻害剤は前記第１の期間中に患者に投与されない）；及び前記第１の期間後、第２の期間中に患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程（ここで、ＦＧＦＲ阻害剤は前記第２の期間中に患者に投与されず、患者はＦＧＦＲ遺伝子改変癌と診断されている）を含む方法を提供する。特定の実施形態によれば、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の感受性を増大させるのに有効な量のＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ）を投与することによって、癌と診断された患者における癌の治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ）を提供し、この方法は、
第１の期間中に患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与する工程（ここで、前記第１の期間中に免疫チェックポイント阻害剤は患者に投与されない）；及び
前記第１の期間の後、第２の期間中に患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程（ここで、第２の期間中にＦＧＦＲ阻害剤は患者に投与されず、患者はＦＧＦＲ遺伝子改変癌と診断されている）
を含む。
本発明のさらなる実施形態を以下に提供する：
（１）ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ）による治療後に進行した癌患者を治療するための薬剤の製造のための免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体、例えばペムブロリズマブ又はアテゾリズマブ）の使用。
（２）ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ）による治療後に進行した癌患者の治療に使用するための免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体、例えばペムブロリズマブ又はアテゾリズマブ）。
（３）癌患者を治療するための薬剤の製造のための免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体、例えばペムブロリズマブ若しくはアテゾリズマブ若しくはニボルマブ；又はＣＴＬＡ－４とＣＤ８０若しくはＣＤ８６との間の相互作用を遮断する抗体）の使用であって、患者はＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ）による治療後に進行した患者であり、患者は、癌患者の生体試料が１つ以上のＦＧＦＲバリアント、特に１つ以上のＦＧＦＲ変異及び／又は融合の存在についての検査で陽性と出た後にＦＧＦＲ阻害剤を受けている、使用。
（４）癌患者の治療に使用するための免疫チェックポイント阻害剤であって、患者はＦＧＦＲ阻害剤による治療後に進行した患者であり、患者は、癌患者の生体試料が１つ以上のＦＧＦＲバリアント、特に１つ以上のＦＧＦＲ変異及び／又は融合の存在についての検査で陽性と出た後にＦＧＦＲ阻害剤を受けている、免疫チェックポイント阻害剤。
（５）癌患者の免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を増大させるためのＦＧＦＲ阻害剤の使用。
（６）癌患者の免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性の増大に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤。
（７）癌患者の免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を再度増大させるためのＦＧＦＲ阻害剤の使用。
（８）癌患者の免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性の再度の増大に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤。
（９）癌患者に免疫チェックポイント阻害剤が再投与される治療シーケンスにおいて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、癌患者は以前の免疫チェックポイント阻害剤で病勢が進行している、ＦＧＦＲ阻害剤。
（１０）治療シーケンスにおいて使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、癌患者はＦＧＦＲ阻害剤による治療中に病勢が進行した後に免疫チェックポイント阻害剤を再投与され、且つ癌患者は以前の免疫チェックポイント阻害剤で病勢が進行している、ＦＧＦＲ阻害剤。
（１１）癌患者の治療のための薬剤の調製のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＦＧＦＲ阻害剤は治療シーケンスにおいて使用され、癌患者はＦＧＦＲ阻害剤での治療後に免疫チェックポイント阻害剤を再投与され、且つ癌患者は以前の免疫チェックポイント阻害剤で病勢が進行している、ＦＧＦＲ阻害剤の使用。
（１２）癌患者の治療用薬剤の調製のためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＦＧＦＲ阻害剤は治療シーケンスにおいて使用され、癌患者はＦＧＦＲ阻害剤での治療で病勢が進行した後に免疫チェックポイント阻害剤を再投与され、且つ癌患者は以前の免疫チェックポイント阻害剤で以前の病勢が進行している、ＦＧＦＲ阻害剤の使用。
用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている組織系、動物又はヒトでの生物学的反応又は医薬的反応（例えば、酵素若しくはタンパク質の活性の減少若しくは阻害又は症状の寛解、病態の軽減、病勢進行の遅延（ｓｌｏｗｉｎｇ）若しくは遅延（ｄｅｌａｙｉｎｇ）、又は疾患の予防）を誘発する、（ＦＧＦＲ阻害剤、例えばエルダフィチニブ、又は免疫チェックポイント阻害剤などの活性化合物又は医薬品の）量を指す。言い換えれば、治療有効量という用語は、特定の対象に投与された場合に、対象の疾患、病態、症候群若しくは障害を阻害、軽減若しくは治療することによって、又は疾患、病態、症候群若しくは障害、若しくはその症状の発症を予防的に阻害、予防又は遅延させることによって、治療効果を達成する量を指し得る。治療有効量は、対象における疾患、病態、症候群若しくは障害の１つ以上の症状をある程度軽減する、及び／又は疾患、病態、症候群若しくは障害に関連するか若しくはその原因となる１つ以上の生理学的若しくは生化学的パラメーターを部分的若しくは完全に正常に戻す、及び／又は疾患、病態、症候群若しくは障害、若しくはその症状の発症の可能性を低下させる量であり得る。
本明細書で使用される「ＦＧＦＲ阻害剤」という用語は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４などの１つ又は複数の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の酵素活性を阻害する化合物を指す。
特定の実施形態によれば、本明細書に記載される方法の有効性は、患者の病勢の進行までの時間又は患者の奏効率を決定することによって評価される。いくつかの実施形態では、有効性は、患者の病勢の進行までの時間、例えば、本開示の方法による治療に応答して経時的な病勢進行の減少を決定することによって評価される。病勢の進行は、癌細胞の増殖（局所的又は全身的）、及び／又は疾患の副作用の再発、及び／又は疾患の新たな副作用の発生によって測定され得る。他の実施形態では、有効性は、患者の奏効率を決定することによって評価される。本明細書で使用される「奏効率」は、治療された患者の数に対する（有効性の実証による）治療に応答した患者の数の比である。特定の実施形態によれば、本開示の治療方法の有効性は、癌細胞の増殖の減少（局所的又は全身的）、癌細胞の消失（局所的又は全身的）、疾患の副作用の減少、又は疾患の副作用の消失の１つ以上によって測定される。特定の実施形態によれば、本発明の方法又は使用は、治療後の患者の腫瘍体積を減少させるのに有効である。患者の腫瘍反応の評価は、固形癌の効果判定規準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１と呼ばれる既知の規準に従って行われ得る。
本明細書に記載の方法又は使用では、任意の許容される経路によるＦＧＦＲ阻害剤の投与が可能である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は、経口、非経口（すなわち、液体の形態）、直腸（すなわち、座薬の形態）、局所（すなわち、経皮パッチ、軟膏、又はクリームの形態）、又は鼻腔内に投与される。非経口投与の例としては、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、及び皮下（ＳＣ）注射が挙げられる。好ましくは、ＦＧＦＲ阻害剤が、経口で、特に１日１回投与される。
特定の実施形態によれば、免疫チェックポイント阻害剤は静脈内に投与される。
活性成分を単独で、すなわちそのままで投与することは可能であるが、医薬組成物中に含有させることもできる。したがって、本開示はさらに、医薬組成物、及び活性成分として、本明細書に記載されるＦＧＦＲ阻害剤を提供する。したがって、ＦＧＦＲ阻害剤は、任意の従来の投与経路用に種々の医薬品形態に製剤化し得る。
ＦＧＦＲ阻害剤を医薬組成物中に配合する場合、組成物はまた、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含む。特定の担体、希釈剤、及び／又は賦形剤は投与経路に依存し、当業者によって決定され得る。担体、希釈剤、及び／又は賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。賦形剤の例としては、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、懸濁剤、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤が挙げられる。賦形剤は、水、グリコール、油若しくはアルコールなどの液体、又はデンプン、糖若しくはカオリンなどの固体の形態であり得る。
実施形態によれば、エルダフィチニブは経口投与用錠剤として製剤化される。表は、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メグルミン、微結晶セルロースなどから選択される賦形剤を含むことができる。一実施形態によれば、エルダフィチニブは、３ｍｇの塩基相当のエルダフィチニブを含む錠剤として製剤化される。一実施形態によれば、エルダフィチニブは、４ｍｇの塩基相当のエルダフィチニブを含む錠剤として製剤化される。一実施形態によれば、エルダフィチニブは、５ｍｇの塩基相当のエルダフィチニブを含む錠剤として製剤化される。一実施形態によれば、エルダフィチニブは、１日８ｍｇの用量で、特に１日１回、特に４ｍｇの塩基相当のエルダフィチニブを含む錠剤２錠として投与される。一実施形態によれば、エルダフィチニブは、１日９ｍｇの用量で、特に１日１回、特に３ｍｇの塩基相当のエルダフィチニブを含む錠剤３錠として投与される。
経口投与のために設計された医薬組成物は、固体又は液体の形態であり得る。いくつかの実施形態では、経口製剤は、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルション、又は溶液などの液体製剤である。他の実施形態では、経口製剤は、錠剤（分割錠又はコーティング錠を含む）、カプセル、カプレット（分割又はコーティングされたカプレットを含む）、丸剤、粉末、又はウエハーなどの固体製剤である。
実施例１．臨床試験
本解析では、エルダフィチニブの主要な第２相試験から得られたｍＵＣを有するＦＧＦＲ陽性患者における前治療及び後続治療に対する臨床反応を評価した。
試験概要：
本試験は、エルダフィチニブの第２相多施設非盲検試験（ＢＬＣ２００１；ＮＣＴ０２３６５５９７）のレジメン３（エルダフィチニブ８ｍｇ１日１回投与）に無作為に割り付けられた患者から収集したデータの後ろ向き解析である。第２相試験は、例えば、Ｌｏｒｉｏｔ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１９；２５；３８１（４）：３３８－３４８に記載されており、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。
患者は、事前に指定されたＦＧＦＲ２／３変異／融合、局所進行性で切除不能な又は転移性の尿路上皮癌、及び１ライン以上の化学療法による前治療中若しくはその後の進行、又はアジュバント／ネオアジュバント化学療法から１２か月以内の進行を有したか、或いはシスプラチン不適格で化学療法未経験であった。
転移性又は外科的に切除不能なＵＣに対して受けた全身療法による前治療、及びその後のエルダフィチニブまでの治療ラインが治験責任医師により報告された。
試験のエンドポイントには以下のものが含まれた：
１．前治療期間：現在の治療ラインの初回投与開始から、前治療のための次の治療ラインの初回投与までの時間間隔。
２．進行までの時間（ＴＴＰ）：前治療の開始から、その同じ治療で病勢が進行するまでの時間間隔。
３．前治療に対する効果：治験責任医師が報告した最良効果により効果を評価した。
ａ）客観的奏効率（ＯＲＲ）：治療に対して完全奏効及び部分奏効を示した患者の割合
ｂ）病勢コントロール率（ＤＣＲ）：完全奏効、部分奏効及び安定が得られた患者の割合
６．無増悪生存期間（ＰＦＳ）：治験薬の初回投与／後続治療の開始から、病勢の進行又は何らかの原因による死亡の最初に発生した方までの時間間隔
７．全生存期間（ＯＳ）：治験薬の初回投与／後続治療の開始から何らかの原因により死亡するまでの時間間隔
８．後続治療に対する効果を、治験責任医師が報告した最良効果を用い、ＯＲＲ及びＤＣＲを算出して評価した。
奏効は治験責任医師が評価し、奏効率は頻度及び割合を用いてまとめた。カプラン・マイヤー法を用いて生存転帰（ＴＴＰ、ＰＦＳ及びＯＳ）を推定し、９５％ＣＩとともに中央値を示した。
適格患者２１０例のうち、１日１回８ｍｇ（９ｍｇまで増量）のエルダフィチニブ群に９９例が登録された。
全体で８８例／９９例（８８．９％）の患者が全身療法による前治療を受けた（表２）。全体で、３４例／９９例（３４．３％）の患者が、エルダフィチニブによる治療後に後続全身療法を受け、１９例／９９例（１９．２％）の患者が後続化学療法を受け、１５例／９９例（１５．２％）の患者が後続免疫療法を受けた。
ＢＬＣ２００１試験におけるエルダフィチニブ治療期間の中央値は５．３か月であった。例えば、Ｌｏｒｉｏｔ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１９；２５；３８１（４）：３３８－３４８を参照されたい。この文献は参照により本明細書に組み込まれる。
前治療における無憎悪期間（ＴＴＰ）に関して：前治療の一次ラインのＴＴＰの中央値（９５％ＣＩ）（７．３４［５．９１；８．８０］か月）は、二次ライン（７．１３［３．７８；９．３６］か月）又は三次ライン（５．７０［２．３３；８．６４］か月）のＴＴＰの中央値よりも長かった。
前治療及び後続治療の奏効率に関して：ＢＬＣ２００１試験において、エルダフィチニブによる治療は、治験責任医師の評価で、４０％（９５％ＣＩ：３０．７；５０．１）の確定ＯＲＲを示した。エルダフィチニブによる治療を受ける前にＩ／Ｏ療法による前治療が奏効したのは、１例／２２例（５％未満）の患者のみであったことは注目される。さらに、Ｉ／Ｏ療法による前治療が奏効した１人の患者は、実験的Ｉ／Ｏ剤との組み合わせであった。要するに、これらの観察所見は、ＦＧＦＲ遺伝子改変腫瘍（ルミナル１）が「免疫学的に冷たい」か、Ｉ／Ｏ療法に不応性である可能性があるという臨床的観察を裏付けるものである。
前治療の一次ライン化学療法及び二次ライン化学療法では、三次ラインの化学療法と比較してＯＲＲ及びＤＣＲが高かった。図１を参照されたい。
ＦＧＦＲ３変異を有する患者（ｎ＝６５）対ＦＧＦＲ２／３融合を有する患者（ｎ＝２３）の一次ライン全身療法の前治療によるＯＲＲ及びＤＣＲは以下の通りであった：
ＯＲＲ：２０（３０．８％）、９５％ＣＩ：１９．５；４２．０対８（３４．８％）、９５％ＣＩ：１５．３対５４．２
ＤＣＲ：４０（６１．５％）、９５％ＣＩ：４９．７；７３．４対１１（４７．８％）、９５％ＣＩ：２７．４，６８．２
後続治療の奏効率に関して：エルダフィチニブによる治療後の免疫療法の患者は、エルダフィチニブ後に化学療法を受けた患者よりもＯＲＲ及びＤＣＲが高かった。２２例の患者コホートにおいてＩ／Ｏ療法前のＯＲＲが５％未満であったことは注目される。
後続治療後の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）に関して：
ＢＬＣ２００１試験では、エルダフィチニブ療法によるＰＦＳ中央値は５．５か月（９５％ＣＩ：４．２，６．０）、ＯＳ中央値は１３．８か月（９５％ＣＩ：９．８，未達）であった。
ＦＧＦＲ３変異（ｎ＝７４）及びＦＧＦＲ２／３融合（ｎ＝２５）を有する患者におけるＰＦＳ及びＯＳの中央値は以下の通りであった：
ＯＳ中央値（９５％ＣＩ）：１３．８０か月（１０．７１，推定不能）対１０．３２か月（６．９７，推定不能）
ＰＦＳ中央値（９５％ＣＩ）：５．５９か月（４．９０，７．３９）対２．８３か月（１．６４，５．９５）．
エルダフィチニブ治療後に後続抗癌治療を受けた患者のＰＦＳ中央値は２．２７か月（９５％ＣＩ：０．７９，２．８６）、ＯＳ中央値は３．５２か月（９５％ＣＩ：２．０４，８．９０）であった。図２及び３を参照されたい。
ＢＬＣ－２００１でＦＤＡが承認したＩ／Ｏ療法（ｎ＝２２）に曝露し、三次ラインの免疫療法による治療でＯＲＲが得られた前の免疫療法コホートでみられた客観的奏効率（ＯＲＲ）が認められなかったことは、エルダフィチニブ単剤療法が腫瘍微小環境に対する免疫プライミング効果を有していた可能性を臨床的に裏付けるものであり、チェックポイント阻害剤を用いた連続的アプローチ（例えば、エルダフィチニブなどのＦＧＦＲ阻害剤による単剤療法後の免疫チェックポイント阻害剤の投与）の臨床的有益性の可能性を強調するものである。
実施例２．臨床試験
ＢＬＣ２００２（ＮＣＴ０３４７３７４３）は特定のＦＧＦＲ遺伝子変化を有する転移性又は局所進行性尿路上皮癌を有する対象における、エルダフィチニブ＋セトレリマブ（抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）の安全性、有効性、薬物動態及び薬力学を評価する第１ｂ－２相試験である。
第１ｂ相は、エルダフィチニブの２つの投与コホート（標準コホート及び代替コホート）を検討し、セトレリマブの静脈内（ＩＶ）投与量は固定した、試験の用量漸増パートである。標準コホート（ＤＬ１、ＤＬ２又はＤＬ２Ａ）では、エルダフィチニブとセトレリマブがサイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）から同時に開始される。代替コホート（ＤＬ１Ｂ又はＤＬ２Ｂ）では、エルダフィチニブの投与はＣ１Ｄ１に始まるが、セトレリマブは１サイクル（４週）後、サイクル２の１日目（Ｃ２Ｄ１）に開始される（エルダフィチニブの２８日間のランインとも称される）。
免疫細胞プロファイリング用の血液を４つの時点（Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１及びＣ３Ｄ１）で採取し、リアルタイムベースでフローサイトメトリー分析に供した。Ｔ細胞活性化を、Ｃ１Ｄ１でのベースラインの比率レベルと比較して、１）リンパ球又はＣＤ３Ｔ細胞集団のうちのＣＤ３８＋ＣＤ３、ＣＤ３８＋ＣＤ４、又はＣＤ３８＋ＣＤ８ Ｔ細胞、及び２）ＣＤ４＋又はＣＤ８＋Ｔ細胞集団のうちのＣＤ３８＋細胞の比率の増加倍率として定量する。
ＤＬ２Ａ（Ｅ８Ｊコホート：エルダフィチニブ８ｍｇ＋セトレリマブ２４０ｍｇ）、ＤＬ２Ｂ（Ｅ８ＲＪコホート：エルダフィチニブ８ｍｇ ２８日間ランイン＋セトレリマブ２４０ｍｇ）、及びＤＬ２（ＥＪコホート：エルダフィチニブ８ｍｇ（Ｃ１Ｄ１５で測定したリン酸塩レベル濃度に応じて９ｍｇまで用量調節の可能性を含む）＋セトレリマブ２４０ｍｇ）から縦断的血液試料を分析した。
Ｅ８ＲＪコホートでは、リンパ球集団におけるＣＤ３８＋ＣＤ３ Ｔ細胞（図４ａ）及びＣＤ３８＋ＣＤ４Ｔ細胞サブセット（図４ｂ）の割合に持続的な増加が検出された。興味深いことに、Ｅ８ＲＪのＣＤ３８＋ＣＤ８Ｔ細胞の割合はエルダフィチニブ単独治療に反応してＣ１Ｄ１５で劇的に増加し、Ｃ２Ｄ１でセトレリマブを適用した場合、Ｃ３Ｄ１でさらに増加した（図４ｃ）。ＣＤ３Ｔ細胞集団のうちのＣＤ３８＋ＣＤ３Ｔ細胞（図５ａ）、ＣＤ３８＋ＣＤ４Ｔ細胞サブセット（図５ｂ）、及びＣＤ３８＋ＣＤ８Ｔ細胞サブセット（図５ｃ）の割合、並びにＣＤ４＋Ｔ細胞集団のうちのＣＤ３８＋細胞（図６ａ）、及びＣＤ８＋Ｔ細胞集団のうちのＣＤ８＋細胞（図６ｂ）の割合においても同様の所見が認められた。対照的に、Ｅ８Ｊ及びＥＪでは、ＣＤ３８＋Ｔ細胞の割合は、Ｃ１Ｄ１５でピーク増加を示しただけで、その後、後の時点ではＣ１Ｄ１と同様のレベルまで低下した。これらの結果は、エルダフィチニブとそれに続くセトレリマブの連続投与は末梢血のＴ細胞活性化を促進し、長引かせることができることを示している。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 患者の癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程を含み、前記患者はＦＧＦＲバリアントを有し、ＦＧＦＲ阻害剤で治療されている、方法。
［２］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブ又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の方法。
［３］ 前記免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程の前に、前記患者は、前記ＦＧＦＲ阻害剤に応答して病勢進行を示している、上記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤を投与する工程の前に、前記患者は第１の免疫チェックポイント阻害剤で治療され、前記第１の免疫チェックポイント阻害剤に応答して病勢進行を示している、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］ 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を遮断する抗体である、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］ 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はニボルマブである、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の方法。
［７］ 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６との間の相互作用を遮断する抗体である、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の方法。
［８］ 前記免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、トレメリムマブ及びイピリムマブからなる群から選択される、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の方法。
［９］ 前記患者はＦＧＦＲ遺伝子改変腫瘍と診断されている、上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］ 前記患者は膀胱癌と診断されている、上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］ 前記患者は局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］ 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］ 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断され、ネオアジュバント又はアジュバント白金含有化学療法の１２か月以内を含む少なくとも１ラインの白金含有前化学療法中又はその後に進行した患者である、上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］ ＦＧＦＲバリアントは、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３－イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ３；及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブであり、約８ｍｇ～約９ｍｇ／日の量で投与される、上記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］ 前記患者の完全奏効又は部分奏効の達成、例えば、前記患者の腫瘍体積の減少及び／又は病勢の進行の抑止若しくは軽減に有効である、上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］ 前記免疫チェックポイント阻害剤はセトレリマブである、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の多量体ポリペプチド。
［１８］ 癌と診断された患者を、免疫チェックポイント阻害剤に対する前記患者の感受性を増大させるのに有効な量のＦＧＦＲ阻害剤を投与することによって治療する方法であって、
第２の期間中に前記患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与する工程（ここで、前記第２の期間中に免疫チェックポイント阻害剤は患者に投与されない）；及び
前記第２の期間の後、第３の期間中に前記患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程（ここで、前記第３の期間中にＦＧＦＲ阻害剤は前記患者に投与されない）であって、前記患者は、
（ａ）ＦＧＦＲ遺伝子改変癌と診断されており、
（ｂ）前記第２の期間前の第１の期間中に第１の免疫チェックポイント阻害剤を投与され、前記第１の期間中にＦＧＦＲ阻害剤は前記患者に投与されず、且つ
（ｃ）前記第１の期間中に前記第１の免疫チェックポイント阻害剤に応答しなかった
である、投与する工程
を含む方法。
［１９］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブ又はその薬学的に許容される塩である、上記［１８］に記載の方法。
［２０］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブ遊離塩基である、上記［１８］に記載の方法。
［２１］ 前記患者は前記第２の期間中に前記ＦＧＦＲ阻害剤に応答した上記［１８］～［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］ 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体である、上記［１８］～［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］ 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はニボルマブである、上記［１８］～［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］ 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６との間の相互作用を遮断する抗体である、上記［１８］～［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２５］ 前記免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、トレメリムマブ及びイピリムマブからなる群から選択される、上記［１８］～［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２６］ 前記免疫チェックポイント阻害剤はセトレリマブである、上記［１８］～［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２７］ 前記患者は膀胱癌と診断されている、上記［１８］～［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］ 前記患者は局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、上記［１８］～［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２９］ 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、上記［１８］～［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［３０］ 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断され、ネオアジュバント又はアジュバント白金含有化学療法の１２か月以内を含む少なくとも１ラインの白金含有前化学療法中又はその後に進行した患者である、上記［１８］～［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［３１］ 前記患者は、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３－イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ３；及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるＦＧＦＲバリアントを有する、上記［１８］～［３０］のいずれか一項に記載の方法。
［３２］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブであり、前記第２の期間中に約８ｍｇ～約９ｍｇ／日の量で投与される、上記［１８］～［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３３］ 前記患者の完全奏効又は部分奏効の達成、例えば、前記患者の腫瘍体積の減少及び／又は病勢の進行の抑止若しくは軽減に有効である、上記［１８］～［３２］のいずれか一項に記載の方法。
［３４］ 患者の癌の治療に使用するための免疫チェックポイント阻害剤であって、前記患者はＦＧＦＲバリアントを有し、ＦＧＦＲ阻害剤で前治療されている免疫チェックポイント阻害剤。
［３５］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブ又はその薬学的に許容される塩である、上記［３４］に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［３６］ 前記免疫チェックポイント阻害剤の使用の前に、前記患者は、前記ＦＧＦＲ阻害剤に応答して病勢進行を示している、上記［３４］又は［３５］に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［３７］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤の使用の前に、前記患者は第１の免疫チェックポイント阻害剤で治療され、前記第１の免疫チェックポイント阻害剤に応答して病勢進行を示している、上記［３４］～［３６］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［３８］ ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体である、上記［３４］～［３７］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［３９］ ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はニボルマブである、上記［３４］～［３７］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［４０］ ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６との間の相互作用を遮断する抗体である、上記［３４］～［３７］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［４１］ アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、トレメリムマブ及びイピリムマブからなる群から選択される、上記［３４］～［３７］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［４２］ 前記患者はＦＧＦＲ遺伝子改変腫瘍と診断されている、上記［３４］～［４１］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［４３］ 前記患者は膀胱癌と診断されている、上記［３４］～［４１］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［４４］ 前記患者は局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、上記［３４］～［４１］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［４５］ 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、上記［３４］～［４１］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［４６］ 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断され、ネオアジュバント又はアジュバント白金含有化学療法の１２か月以内を含む少なくとも１ラインの白金含有前化学療法中又はその後に進行した患者である、上記［３４］～［４１］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［４７］ 前記ＦＧＦＲバリアントは、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３－イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ３；及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記［３４］～［４６］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［４８］ 前記ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブであり、約８ｍｇ～約９ｍｇ／日の量で投与される、上記［３４］～［４７］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［４９］ 前記使用は、前記患者の完全奏効又は部分奏効の達成、例えば、前記患者の腫瘍体積の減少及び／又は病勢の進行の抑止若しくは軽減に有効である、上記［３４］～［４８］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［５０］ セトリマブである、上記［３４］～［４９］のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害剤。
［５１］ 癌患者の免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性の増大に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤。
［５２］ 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体である、上記［５１］に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［５３］ 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はニボルマブである、上記［５１］に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［５４］ 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６との間の相互作用を遮断する抗体である、上記［５１］に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［５５］ 前記免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、トレメリムマブ及びイピリムマブからなる群から選択される、上記［５１］に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［５６］ 前記免疫チェックポイント阻害剤はセトレリマブである、上記［５１］に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［５７］ 前記患者はＦＧＦＲバリアントを有する、上記［５１］～［５６］のいずれか一項に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［５８］ 前記患者はＦＧＦＲ遺伝子改変腫瘍と診断されている、上記［５１］～［５６］のいずれか一項に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［５９］ 前記患者は膀胱癌と診断されている、上記［５１］～［５６］のいずれか一項に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［６０］ 前記患者は局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、上記［５１］～［５６］のいずれか一項に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［６１］ 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、上記［５１］～［５６］のいずれか一項に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［６２］ 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断され、ネオアジュバント又はアジュバント白金含有化学療法の１２か月以内を含む少なくとも１ラインの白金含有前化学療法中又はその後に進行した患者である、上記［５１］～［５６］のいずれか一項に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［６３］ 前記ＦＧＦＲバリアントは、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３－イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ３；及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記［５１］～［５６］のいずれか一項に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［６４］ エルダフィチニブである、上記［５１］～［６３］のいずれか一項に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［６５］ エルダフィチニブであり、約８ｍｇ～約９ｍｇ／日の量で投与される、上記［５１］～［６３］のいずれか一項に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。
［６６］ 前記免疫チェックポイント阻害剤はセトレリマブである、上記［５１］～［６５］のいずれか一項に記載の使用のためのＦＧＦＲ阻害剤。

Claims (43)

  1. 膀胱癌、又は局所進行性若しくは転移性の尿路上皮癌を、当該癌と診断された患者において治療する方法に使用するための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、エルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩を含み、
    前記方法は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体に対する前記患者の感受性を増大させるのに有効な量のエルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
    前記方法は、
    第２の期間中に前記患者にエルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩を投与する工程（ここで、前記第２の期間中にＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記抗体は投与されない）；及び
    前記第２の期間の後、第３の期間中に前記患者にＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記抗体を投与する工程（ここで、前記第３の期間中にエルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩は前記患者に投与されない）であって、前記患者は、
    （ａ）ＦＧＦＲ遺伝子改変癌と診断されており、
    （ｂ）前記第２の期間前の第１の期間中にＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する第１の抗体を投与され、前記第１の期間中にエルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩は前記患者に投与されず、且つ
    （ｃ）前記第１の期間中にＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記第１の抗体に応答しなかった
    である、投与する工程
    を含む、医薬組成物。
  2. 前記エルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩は、エルダフィチニブ遊離塩基である、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
  3. 前記患者は前記第２の期間中に前記エルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩に応答した、請求項１又は２に記載の使用のための医薬組成物。
  4. ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記抗体は、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はニボルマブである、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  5. ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記抗体は、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  6. ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記抗体はセトレリマブである、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  7. 前記患者は膀胱癌と診断されている、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  8. 前記患者は局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  9. 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  10. 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断され、ネオアジュバント又はアジュバント白金含有化学療法の１２か月以内を含む少なくとも１ラインの白金含有前化学療法中又はその後に進行した患者である、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  11. 前記患者は、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３－イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３ｖ３；及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるＦＧＦＲバリアントを有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  12. 前記エルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩がエルダフィチニブ遊離塩基であり、前記第２の期間中に約８ｍｇ～約９ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  13. 前記方法が、前記患者の完全奏効又は部分奏効の達成に有効である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  14. 前記方法が、前記患者の腫瘍体積を減少させ、及び／又は癌の進行を抑止若しくは軽減する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  15. 膀胱癌、又は局所進行性若しくは転移性の尿路上皮癌を、当該癌と診断された患者において治療する方法に使用するための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体を含み、
    前記患者はＦＧＦＲバリアントを有し、エルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩で前治療されている、医薬組成物。
  16. 前記エルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩は、エルダフィチニブ遊離塩基である、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物。
  17. ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体の使用の前に、前記患者は、前記エルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩に応答して病勢進行を示している、請求項１５又は１６に記載の使用のための医薬組成物。
  18. 前記エルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩の使用の前に、前記患者はＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する第１の抗体で治療され、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記第１の抗体に応答して病勢進行を示している、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  19. ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記抗体が、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はニボルマブである、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  20. ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記抗体が、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブからなる群から選択される、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  21. 前記患者はＦＧＦＲ遺伝子改変腫瘍と診断されている、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  22. 前記患者は膀胱癌と診断されている、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  23. 前記患者は局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  24. 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  25. 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断され、ネオアジュバント又はアジュバント白金含有化学療法の１２か月以内を含む少なくとも１ラインの白金含有前化学療法中又はその後に進行した患者である、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  26. 前記ＦＧＦＲバリアントは、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３－イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ３；及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５～２５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  27. 前記エルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩が、エルダフィチニブ遊離塩基であり、約８ｍｇ～約９ｍｇ／日の量で投与される、請求項１５～２６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  28. 前記方法は、前記患者の完全奏効又は部分奏効の達成に有効である、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  29. 前記方法は、前記患者の腫瘍体積を減少させ、及び／又は病勢の進行を抑止若しくは軽減する、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  30. ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記抗体が、セトレリマブである、請求項１５～２９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  31. 膀胱癌、又は局所進行性若しくは転移性の尿路上皮癌と診断された患者において、後に投与されるＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体に対する前記癌の感受性を増大させる方法に使用するための医薬組成物であって、
    エルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  32. ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記抗体は、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はニボルマブである、請求項３１に記載の使用のための医薬組成物。
  33. ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記抗体は、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブからなる群から選択される、請求項３１に記載の使用のための医薬組成物。
  34. ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する前記抗体はセトレリマブである、請求項３１に記載の使用のための医薬組成物。
  35. 前記患者はＦＧＦＲバリアントを有する、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  36. 前記患者はＦＧＦＲ遺伝子改変腫瘍と診断されている、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  37. 前記患者は膀胱癌と診断されている、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  38. 前記患者は局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  39. 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断されている、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  40. 前記患者は、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３の遺伝子変化を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌と診断され、ネオアジュバント又はアジュバント白金含有化学療法の１２か月以内を含む少なくとも１ラインの白金含有前化学療法中又はその後に進行した患者である、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  41. 前記ＦＧＦＲバリアントは、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３－イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ３；及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  42. エルダフィチニブ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩が、エルダフィチニブ遊離塩基である、請求項３１～４１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  43. エルダフィチニブ遊離塩基が、約８ｍｇ～約９ｍｇ／日の量で投与される、請求項４２に記載の使用のための医薬組成物。
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