JP2022503959A - Ｉｌ－１２ヘテロ二量体ｆｃ－融合タンパク質 - Google Patents
Ｉｌ－１２ヘテロ二量体ｆｃ－融合タンパク質 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】ＩＬ－１２ヘテロ二量体ＦＣ－融合タンパク質に関する。
【解決手段】本発明は、新規ＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質、それらの作製および使用方法を提供する。ＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質は、癌の治療に有用であり、チェックポイント遮断と組み合わせて使用することができる。
【選択図】図８
【解決手段】本発明は、新規ＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質、それらの作製および使用方法を提供する。ＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質は、癌の治療に有用であり、チェックポイント遮断と組み合わせて使用することができる。
【選択図】図８
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月３日に出願された、米国仮特許出願第６２／７４０，８１３号、２０１９年２月２５日に出願された、米国仮特許出願第６２／８１０，０３８号、および２０１９年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／８４８，５１２号の利益を主張し、その全ては、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年１０月３日に出願された、米国仮特許出願第６２／７４０，８１３号、２０１９年２月２５日に出願された、米国仮特許出願第６２／８１０，０３８号、および２０１９年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／８４８，５１２号の利益を主張し、その全ては、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｔ細胞が効果的な抗腫瘍応答を開始するためには、３つのことが起こらなければならない。Ｔ細胞が、第１に、腫瘍環境でＭＨＣによって提示される抗原性腫瘍ペプチドに関与しなければならない。第２に、共刺激分子がＴ細胞に結合しなければならない。かつ第３に、Ｔ細胞が、ＩＬ－１２およびＩＬ－２などのサイトカインによって、分化および増殖を可能にするＩＦＮγなどの共刺激性サイトカインを産生するように誘導されなければならない。サイトカイン誘導の不在下での単独の腫瘍ペプチドの認識は、Ｔ細胞がアネルギー性になり、それによって耐性をもたらす。したがって、癌免疫療法における非常に有望なアプローチは、サイトカインベースの治療である。実際には、ＩＬ－２は、転移性腎細胞癌および悪性黒色腫を有する患者への使用について承認されている。しかしながら、現在、ヒトにおける組換えＩＬ－１２の承認された使用はない。
組換えＩＬ－１２は、免疫系の活性化におけるその幅広い効果のために、有望なサイトカインベースの治療である。しかしながら、ＩＬ－１２は、これまでのところ、毒性のためにヒト臨床試験においてハードルに直面している。他のサイトカインと同様に、ＩＬ－１２の短い半減期は、頻繁なボーラス注射を必要とする。
加えて、ＩＬ－１２は、生物学的に活性なＩＬ－１２ヘテロ二量体を形成するように共有結合されたα鎖（ｐ３５サブユニット、ＩＬ－１２ｐ３５）およびβ鎖（ｐ４０サブユニット、ＩＬ－１２ｐ４０）からなる。ＩＬ－１２は、Ｔ細胞上のＩＬ－１２受容体β１（ＩＬ－１２Ｒβ１）およびＩＬ－１２受容体β２（ＩＬ－１２Ｒβ２）からなる二量体ＩＬ－１２受容体複合体に結合し、ＩＦＮγ分泌を誘導することによる結合を通してその細胞シグナル伝達機能を発揮する。しかしながら、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、ＩＬ－１２受容体への結合について競合することによってＩＬ－１２活性をアンタゴナイズすることが報告されているホモ二量体としても存在することができる。
本発明は、新規ＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質、および低下した有効性を有する新規ＩＬ－１２バリアントを提供することによって、ＩＬ－１２の短い半減期に対処する。
一態様では、本発明は、ａ）バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインおよび第１のＦｃドメインを含む第１の融合タンパク質であって、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、当該第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１の融合タンパク質と、ｂ）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２の融合タンパク質であって、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、当該ＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２の融合タンパク質と、を含み、当該第１および当該第２のＦｃドメインが、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列と少なくとも９０％の同一性を有し、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７ＶおよびＴ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、第１のドメインリンカーを使用して当該第１のＦｃドメインに結合し、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、第２のドメインリンカーを使用して当該第２のＦｃドメインに結合している、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および／または当該第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄを含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および／または当該第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）ｉ）配列番号４７（ＸＥＮＰ２７２０１鎖１）、ｉｉ）配列番号８５（ＸｅｎＤ２４７５２）、ｉｉｉ）配列番号８６（ＸｅｎＤ２４７５３）、ｉｖ）配列番号８７（ＸｅｎＤ２４７５４）、ｖ）配列番号８８（ＸｅｎＤ２４７５５）、ｖｉ）配列番号８９（ＸｅｎＤ２４７５６）、ｖｉｉ）配列番号９０（ＸｅｎＤ２４７５７）、ｖｉｉｉ）配列番号９１（ＸｅｎＤ２４７５８）、ｉｘ）配列番号９２（ＸｅｎＤ２４７５９）、ｘ）配列番号９３（ＸｅｎＤ２４７６０）、ｘｉ）配列番号９４（ＸｅｎＤ２４７６１）、ｘｉｉ）配列番号９５（ＸｅｎＤ２４７６２）、ｘｉｉｉ）配列番号９６（ＸｅｎＤ２４７６３）、ｘｉｖ）配列番号９７（ＸｅｎＤ２４７６４）、ｘｖ）配列番号９８（ＸｅｎＤ２４７６５）、ｘｖｉ）配列番号９９（ＸｅｎＤ２４７６６）、ｘｖｉｉ）配列番号１００（ＸｅｎＤ２４７６７）、ｘｖｉｉｉ）配列番号１０１（ＸｅｎＤ２４７６８）、ｘｉｘ）配列番号１０２（ＸｅｎＤ２４７６９）、ｘｘ）配列番号１０３（ＸｅｎＤ２４７７０）、ｘｘｉ）配列番号１０４（ＸｅｎＤ２４７７１）、ｘｘｉｉ）配列番号１０５（ＸｅｎＤ２４７７２）、ｘｘｉｉｉ）配列番号１０６（ＸｅｎＤ２４７７３）、ｘｘｉｖ）配列番号１０７（ＸｅｎＤ２４７７４）、ｘｘｖ）配列番号１０８（ＸｅｎＤ２４７７５）、ｘｘｖｉ）配列番号１０９（ＸｅｎＤ２４７７６）、ｘｘｖｉｉ）配列番号１１０（ＸｅｎＤ２４７７７）、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１１１（ＸｅｎＤ２４７７８）、ｘｘｉｘ）配列番号１１２（ＸｅｎＤ２４７９２）、ｘｘｘ）配列番号２１５（ＸｅｎＤ２５９２２）、ｘｘｘｉ）配列番号２１６（ＸｅｎＤ２５９２３）、ｘｘｘｉｉ）配列番号２１７（ＸｅｎＤ２５９２４）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号２１８（ＸｅｎＤ２５９２５）、ｘｘｘｉｖ）配列番号２１９（ＸｅｎＤ２５９２６）、ｘｘｘｖ）配列番号２２０（ＸｅｎＤ２５９２７）、ｘｘｘｖｉ）配列番号２２１（ＸｅｎＤ２５９２８）、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号２２２（ＸｅｎＤ２５９２９）、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号２２３（ＸｅｎＤ２５９３０）、ｘｘｘｉｘ）配列番号２２４（ＸｅｎＤ２５９３１）、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１１）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１２）、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１３）、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１４）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１５）、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１６）、ｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１７）、ｘｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１８）、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７０）、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７１）、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７２）、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７３）、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７４）、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７５）、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７６）、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７７）、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７８）、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２８１７３）、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２４８７６）、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６２）、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６３）、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６４）、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６５）ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８２鎖１）、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８３鎖１）、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８４鎖１）、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８７鎖１）、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８８鎖１）、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８９、鎖１）、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１９０鎖１）、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１９１鎖１）、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９１鎖１）、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９２鎖１）、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９３鎖１）、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９４鎖１）、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９５鎖１）、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９６鎖１）、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９７鎖１）、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９８鎖１）、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９９鎖１）、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０００鎖１）、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００１鎖１）、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００２鎖１）、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００３鎖１）、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００４鎖１）、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００５鎖１）、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００６鎖１）、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００７鎖１）、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００８鎖１）、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００８鎖１）、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００９鎖１）、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０１０鎖１）、およびｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０１１鎖１）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する当該第１の融合タンパク質と、
ｂ）ｉ）配列番号４８（ＸＥＮＰ２７２０１鎖２）、ｉｉ）配列番号１２６（ＸｅｎＤ２４７７９）、ｉｉｉ）配列番号１２７（ＸｅｎＤ２４７８０）、ｉｖ）配列番号１２８（ＸｅｎＤ２４７８１）、ｖ）配列番号１２９（ＸｅｎＤ２４７８２）、ｖｉ）配列番号１３０（ＸｅｎＤ２４７８３）、ｖｉｉ）配列番号１３１（ＸｅｎＤ２４７８４）、ｖｉｉｉ）配列番号１３２（ＸｅｎＤ２４７８５）、ｉｘ）配列番号１３３（ＸｅｎＤ２４７８６）、ｘ）配列番号１３４（ＸｅｎＤ２４７８７）、ｘｉ）配列番号１３５（ＸｅｎＤ２４７８８）、ｘｉｉ）配列番号１３６（ＸｅｎＤ２４７８９）、ｘｉｉｉ）配列番号１３７（ＸｅｎＤ２４７９０）、ｘｉｖ）配列番号１３８（ＸｅｎＤ２４７９１）、ｘｖ）配列番号２３６（ＸｅｎＤ２５９１１）、ｘｖｉ）配列番号２３７（ＸｅｎＤ２５９１２）、ｘｖｉｉ）配列番号２３８（ＸｅｎＤ２５９１３）、ｘｖｉｉｉ）配列番号２３９（ＸｅｎＤ２５９１４）、ｘｉｘ）配列番号２４０（ＸｅｎＤ２５９１５）、ｘｘ）配列番号２４１（ＸｅｎＤ２５９１６）、ｘｘｉ）配列番号２４２（ＸｅｎＤ２５９１７）、ｘｘｉｉ）配列番号２４３（ＸｅｎＤ２５９１８）、ｘｘｉｉｉ）配列番号２４４（ＸｅｎＤ２５９１９）、ｘｘｉｖ）配列番号２４５（ＸｅｎＤ２５９２０）、ｘｘｖ）配列番号２４６（ＸｅｎＤ２５９２１）、ｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４２７）、ｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４２８）、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０８９）、ｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９０）、ｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９１）、ｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９２）、ｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９３）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９４）、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２４８７７）、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６６）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８２鎖２）、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８３鎖２）、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８４鎖２）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８７鎖２）、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８８鎖２）、ｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８９、鎖２）、ｘｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１９０鎖２）、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１９１鎖２）、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９１鎖２）、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９２鎖２）、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９３鎖２）、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９４鎖２）、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９５鎖２）、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９６鎖２）、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９７鎖２）、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９８鎖２）、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９９鎖２）、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０００鎖２）、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００１鎖２）、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００２鎖２）、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００３鎖２）、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００４鎖２）、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００５鎖２）、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００６鎖２）、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００７鎖２）、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００８鎖２）、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００８鎖２）、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００９鎖２）、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０１０鎖２）、およびｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０１１鎖２）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する当該第２の融合タンパク質と、を含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供し、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、ＸＥＮＰ２７２０１、ＸＥＮＰ２８８２０、ＸＥＮＰ２８８２１、ＸＥＮＰ２８８２２、ＸＥＮＰ２８８２３、ＸＥＮＰ２８８２４、ＸＥＮＰ２８８２５、ＸＥＮＰ２８８２６、ＸＥＮＰ２８８２７、ＸＥＮＰ２８８２８、ＸＥＮＰ２８８２９、ＸＥＮＰ２８８３０、ＸＥＮＰ２８８３１、ＸＥＮＰ２８８３２、ＸＥＮＰ２８８３３、ＸＥＮＰ２８８３４、ＸＥＮＰ２８８３５、ＸＥＮＰ２８８３６、ＸＥＮＰ２８８３７、ＸＥＮＰ２８８３８、ＸＥＮＰ２８８３９、ＸＥＮＰ２８８４０、ＸＥＮＰ２８８４１、ＸＥＮＰ２８８４２、ＸＥＮＰ２８８４３、ＸＥＮＰ２８８４４、ＸＥＮＰ２８８４５、ＸＥＮＰ２８８４６、ＸＥＮＰ２８８４７、ＸＥＮＰ２８８４８、ＸＥＮＰ２８８４９、ＸＥＮＰ２８８５０、ＸＥＮＰ２８８５１、ＸＥＮＰ２８８５２、ＸＥＮＰ２９９４９、ＸＥＮＰ２９９５０、ＸＥＮＰ２９９５１、ＸＥＮＰ２９９５２、ＸＥＮＰ３０５９７、ＸＥＮＰ３０５９８、ＸＥＮＰ３０５９９、ＸＥＮＰ３０６００、ＸＥＮＰ３０６０１、ＸＥＮＰ３０６０２、ＸＥＮＰ３０６０３、ＸＥＮＰ３０６０４、ＸＥＮＰ３０６０５、ＸＥＮＰ３０６０６、ＸＥＮＰ３０３０７、ＸＥＮＰ３０３０８、ＸＥＮＰ３０６０９、ＸＥＮＰ３１２５０、ＸＥＮＰ３１２５１、ＸＥＮＰ３１２５２、ＸＥＮＰ３１２５３、ＸＥＮＰ３１２５４、ＸＥＮＰ３１２５５、ＸＥＮＰ３１２５６、ＸＥＮＰ３１２５７、ＸＥＮＰ３１２５８、ＸＥＮＰ３１２５９、ＸＥＮＰ３１２６０、ＸＥＮＰ３１２６１、ＸＥＮＰ３１２６２、ＸＥＮＰ３１２６３、ＸＥＮＰ３１２６４、ＸＥＮＰ３１２６５、ＸＥＮＰ３１２８６、ＸＥＮＰ３１１４２、ＸＥＮＰ３１１４３、ＸＥＮＰ３１１４４、ＸＥＮＰ３１１４５、ＸＥＮＰ３１１４６、ＸＥＮＰ３１５８２、ＸＥＮＰ３１５８３、ＸＥＮＰ３１５８４、ＸＥＮＰ３２１８６、ＸＥＮＰ３２１８７、ＸＥＮＰ３２１８８、ＸＥＮＰ３２１８９、ＸＥＮＰ３２１９０、ＸＥＮＰ３２１９１、ＸＥＮＰ３２９９１、ＸＥＮＰ３２９９２、ＸＥＮＰ３２９９３、ＸＥＮＰ３２９９４、ＸＥＮＰ３２９９５、ＸＥＮＰ３２９９６、ＸＥＮＰ３２９９７、ＸＥＮＰ３２９９８、ＸＥＮＰ３２９９９、ＸＥＮＰ３３０００、ＸＥＮＰ３３００１、ＸＥＮＰ３３００２、ＸＥＮＰ３３００３、ＸＥＮＰ３３００４、ＸＥＮＰ３３００５、ＸＥＮＰ３３００６、ＸＥＮＰ３３００７、ＸＥＮＰ３３００８、ＸＥＮＰ３３００８、ＸＥＮＰ３３００９、ＸＥＮＰ３３０１０、およびＸＥＮＰ３３０１１からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が、ＸＥＮＰ３１２５１、ＸＥＮＰ３１２５４、ＸＥＮＰ３１２５８、ＸＥＮＰ３２１８６、ＸＥＮＰ３２１８７、ＸＥＮＰ３２１８８、ＸＥＮＰ３２１８９、ＸＥＮＰ３２１９０、およびＸＥＮＰ３２１９１からなる群から選択される、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｑ、Ｎ２００Ｑ、およびＮ２８１Ｑからなる群から選択されるＩＬ－１２ｐ４０サブユニットに対する１つ以上の修飾をさらに含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
別の態様では、本発明は、ａ）第１のタンパク質ドメインおよび第１のＦｃドメインを含む第１の融合タンパク質であって、当該第１のタンパク質ドメインが、当該第１のＦｃドメインのＣ末端に共有結合している、第１の融合タンパク質と、ｂ）第２のタンパク質ドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２の融合タンパク質であって、当該第２のタンパク質ドメインが、当該ＦｃドメインのＣ末端に共有結合している、第２の融合タンパク質と、を含み、当該第１および当該第２のＦｃドメインが、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含み、当該第１のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含み、当該第２のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７ＱおよびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のタンパク質ドメインが、第１のドメインリンカーを使用して当該第１のＦｃドメインに結合し、かつ／または当該第２のタンパク質ドメインが、第２のドメインリンカーを使用して当該第２のＦｃドメインに結合している、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および／または当該第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および／または当該第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供し、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、ａ）配列番号４９（ＸＥＮＰ２７２０２鎖１）のポリペプチド配列を有する当該第１の融合タンパク質、およびｂ）配列番号５０（ＸＥＮＰ２７２０２鎖２）のポリペプチド配列を有する当該第２の融合タンパク質を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供し、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、ＸＥＮＰ２７２０２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、ａ）第１のタンパク質ドメイン、第２のタンパク質ドメイン、および第１のＦｃドメインを含む融合タンパク質であって、当該第１のタンパク質ドメインが、当該第２のタンパク質ドメインに共有結合し、当該第２のタンパク質ドメインが、当該第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、融合タンパク質と、ｂ）第２のＦｃドメインであって、当該第１および当該第２のＦｃドメインが、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含み、当該第１のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含み、当該第２のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む、第２のＦｃドメインと、を含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７ＱおよびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のタンパク質ドメインが、第１のドメインリンカーを使用して当該第２のタンパク質ドメインに結合し、かつ／または当該第２のタンパク質ドメインが、第２のドメインリンカーを使用して当該第１のＦｃドメインに結合している、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および／または当該第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および／または当該第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓ．をさらに含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｑ２５６、Ｋ１５８、Ｃ２５２、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供し、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、ａ）配列番号５１（ＸＥＮＰ２７２０３鎖１）のポリペプチド配列を有する当該融合タンパク質、およびｂ）配列番号５２（ＸＥＮＰ２７２０３鎖２）のポリペプチド配列を有する当該第２のＦｃドメインを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供し、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、ＸＥＮＰ２７２０３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供し、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、ＸＥＮＰ３１２９０である。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、ａ）第１のタンパク質ドメイン、第２のタンパク質ドメイン、および第１のＦｃドメインを含む融合タンパク質であって、当該第１のタンパク質ドメインが、当該第２のタンパク質ドメインに共有結合し、当該第２のタンパク質ドメインが、当該第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、融合タンパク質と、ｂ）第２のＦｃドメインと、を含み、当該第１および当該第２のＦｃドメインが、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含み、当該第１のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含み、当該第２のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７ＱおよびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のタンパク質ドメインが、第１のドメインリンカーを使用して当該第２のタンパク質ドメインに結合し、かつ／または当該第２のタンパク質ドメインが、第２のドメインリンカーを用使用して当該第１のＦｃドメインに結合している、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および／または当該第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および／または当該第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および／または配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供し、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、ａ）配列番号５３（ＸＥＮＰ２７２０４鎖１）のポリペプチド配列を有する当該融合タンパク質、およびｂ）配列番号５４（ＸＥＮＰ２７２０４鎖２）のポリペプチド配列を有する当該第２のＦｃドメインを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供し、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、ＸＥＮＰ２７２０４である。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、ａ）第１のタンパク質ドメイン、第２のタンパク質ドメイン、および第１のＦｃドメインを含む融合タンパク質であって、当該第１のタンパク質ドメインが、当該第１のＦｃドメインのＣ末端に結合し、当該第２のタンパク質ドメインが、当該第１のタンパク質ドメインに共有結合している、融合タンパク質と、ｂ）第２のＦｃドメインと、を含み、当該第１および当該第２のＦｃドメインが、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含み、当該第１のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含み、当該第２のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７ＱおよびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のタンパク質ドメインが、第１のドメインリンカーを使用して当該第２のタンパク質ドメインに結合し、かつ／または当該第２のタンパク質ドメインが、第２のドメインリンカーを使用して当該第１のＦｃドメインに結合している、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および／または当該第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および／または当該第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、ａ）第１のタンパク質ドメイン、第２のタンパク質ドメイン、および第１のＦｃドメインを含む融合タンパク質であって、当該第１のタンパク質ドメインが、当該第１のＦｃドメインのＣ末端に結合し、当該第２のタンパク質ドメインが、当該第１のタンパク質ドメインに共有結合している、融合タンパク質と、ｂ）第２のＦｃドメインと、を含み、当該第１および当該第２のＦｃドメインが、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含み、当該第１のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含み、当該第２のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および当該第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７ＱおよびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のタンパク質ドメインが、第１のドメインリンカーを使用して当該第２のタンパク質ドメインに結合し、かつ／または当該第２のタンパク質ドメインが、第２のドメインリンカーを使用して当該第１のＦｃドメインに結合している、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および／または当該第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および／または当該第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、ａ）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニット、およびｂ）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含むヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ドメインリンカーを使用して当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットに共有結合している、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ヘテロ二量体複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのヘテロ二量体複合体を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体複合体をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体複合体をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体複合体を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ヘテロ二量体複合体が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘテロ二量体複合体を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ヘテロ二量体複合体を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ヘテロ二量体複合体を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／またはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを提供し、当該バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｑ２５６、Ｃ２５２、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを提供し、当該バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを提供し、当該バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを提供し、当該バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを提供し、当該バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットをコードする核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットをコードする当該核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを作製する方法を提供し、当該方法は、当該バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが産生される条件下で請求項Ｈ８に記載の宿主細胞を培養することを含む。
別の態様では、本発明は、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／またはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを提供し、当該バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを提供し、当該バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを提供し、当該バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを提供し、当該バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、アミノ酸置換Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを提供し、当該バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットをコードする核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットをコードする当該核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを提供し、当該方法は、当該バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
別の態様では、本発明は、ａ）第１のＦｃドメインに共有結合したＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインを含む第１の融合タンパク質と、ｂ）第２のＦｃドメインに共有結合したＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む第２の融合タンパク質と、を含み、当該第１および第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７ＶおよびＴ３６６Ｗ；ならびにＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃ；からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、当該第１のＦｃドメインのＮ末端に結合し、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、当該第２のＦｃドメインのＮ末端に結合している、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、当該第１のＦｃドメインのＣ末端に結合し、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、当該第２のＦｃドメインのＣ末端に結合している、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｉｌ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、ドメインリンカーを使用して当該第１のＦｃドメインに結合し、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、ドメインリンカーを使用して当該第２のＦｃドメインに結合している、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１および第２のＦｃドメインが、ＩｇＧ１ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１の融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含み、当該第２の融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１の融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３－ドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインを含み、当該第２の融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３－ドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択される配列を有する、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択される配列を有する、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
別の態様では、本発明は、ａ）第１のＦｃドメインと、ｂ）ｉ）第２のＦｃドメイン、ｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン、およびｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む融合タンパク質と、を含む、ヘテロ二量体タンパク質を含み、当該第１および第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７ＶおよびＴ３６６Ｗ；ならびにＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃ；からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３－ドメインリンカーＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインを含む、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３－ドメインリンカーＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択される配列を有する、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択される配列を有する、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。
別の態様では、本発明は、第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－任意の第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－任意の第２のドメインリンカー－Ｆｃドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインのホモ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｄ４０１Ｋ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ；Ｔ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ；およびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のドメインリンカーおよび当該第２のドメインリンカーが、同じアミノ酸配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号ＸＸ（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号ＸＸ（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号ＸＸ（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号ＸＸ（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインの各々が、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２Ｓ、、Ｑ２５６、Ｋ１５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２８９である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２９１である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－任意の第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－任意の第２のドメインリンカー－Ｆｃドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインのホモ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｄ４０１Ｋ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ；Ｔ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ；およびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のドメインリンカーおよび当該第２のドメインリンカーが、同じアミノ酸配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインの各々が、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２Ｓ、、Ｑ２５６、Ｋ１５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、
ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、
ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２８９である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２９１である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆｃドメイン－任意の第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－任意の第２のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインのホモ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｄ４０１Ｋ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ；Ｔ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ；およびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のドメインリンカーおよび当該第２のドメインリンカーが、同じアミノ酸配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインの各々が、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２Ｓ、、Ｑ２５６、Ｋ１５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２８９である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２９１である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆｃドメイン－任意の第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－任意の第２のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインのホモ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｄ４０１Ｋ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ；Ｔ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ；およびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のドメインリンカーおよび当該第２のドメインリンカーが、同じアミノ酸配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインの各々が、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２Ｓ、、Ｑ２５６、Ｋ１５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２８９である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２９１である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－第２のドメインリンカー－Ｆｃドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインのホモ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｄ４０１Ｋ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ；Ｔ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ；およびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のドメインリンカーおよび当該第２のドメインリンカーが、同じアミノ酸配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインの各々が、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２Ｓ、、Ｑ２５６、Ｋ１５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、
ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、
ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２８９である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２９１である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－第２のドメインリンカー－Ｆｃドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインのホモ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｄ４０１Ｋ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ；Ｔ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ；およびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のドメインリンカーおよび当該第２のドメインリンカーが、同じアミノ酸配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインの各々が、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２Ｓ、、Ｑ２５６、Ｋ１５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、
ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、
ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ））、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２８９である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２９１である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆｃドメイン－第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－第２のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインのホモ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｄ４０１Ｋ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ；Ｔ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ；およびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のドメインリンカーおよび当該第２のドメインリンカーが、同じアミノ酸配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインの各々が、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２Ｓ、、Ｑ２５６、Ｋ１５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、
ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、
ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２８９である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２９１である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆｃドメイン－第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－第２のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインのホモ二量体化を促進する当該修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｄ４０１Ｋ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ；Ｔ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ；およびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該第１のドメインリンカーおよび当該第２のドメインリンカーが、同じアミノ酸配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該Ｆｃドメインの各々が、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２Ｓ、、Ｑ２５６、Ｋ１５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、
ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、
ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２８９である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、当該第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２９１である、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における癌の治療における使用のためのホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする当該１つ以上の核酸を含む宿主細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法を提供し、当該方法は、当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で宿主細胞を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法を提供し、当該方法は、ａ）ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、ｂ）当該組成物をイオン交換カラムに充填することと、ｃ）当該ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む。
別の態様では、本発明は、癌を治療することを必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、治療有効量の、先行項のいずれかによるヘテロ二量体またはホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を当該患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、癌を治療することを必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、治療有効量のチェックポイント遮断抗体を投与することをさらに含む。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、癌を治療することを必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、当該チェックポイント遮断抗体は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体から選択される。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、癌を治療することを必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、当該抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジリズマブである。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、癌を治療することを必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、癌を治療することを必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、患者は、投与後にリンパ球の増加を示す。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、癌を治療することを必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、患者は、投与後に末梢ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加を示す。
いくつかの実施形態では、本発明は、癌を治療することを必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、ＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質は、治療前のチェックポイント発現を増加させるために、チェックポイント阻害剤の前に投与される。
いくつかの実施形態では、本発明は、癌を治療することを必要とする患者において癌を治療する方法を提供し、ＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質は、治療前のチェックポイント発現を増加させるために、チェックポイント阻害剤の前に投与される。
別の態様では、本発明は、Ｔ細胞増殖を誘導することを必要とする患者においてＴ細胞増殖を誘導する方法を提供し、治療有効量の先行項のいずれかによるヘテロ二量体またはホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を当該患者に投与することを含む。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、Ｔ細胞増殖を誘導することを必要とする患者においてＴ細胞増殖を誘導する方法を提供し、治療有効量のチェックポイント遮断抗体を投与することをさらに含む。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、Ｔ細胞増殖を誘導することを必要とする患者においてＴ細胞増殖を誘導する方法を提供し、当該チェックポイント遮断抗体は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体から選択される。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、Ｔ細胞増殖を誘導することを必要とする患者においてＴ細胞増殖を誘導する方法を提供し、当該抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジリズマブである。
いくつかの他のさらなる実施形態では、本発明は、Ｔ細胞増殖を誘導することを必要とする患者においてＴ細胞増殖を誘導する方法を提供し、当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、Ｔ細胞増殖を誘導することを必要とする患者においてＴ細胞増殖を誘導する方法を提供し、Ｔ細胞増殖は、Ｔ細胞の少なくとも２倍の増加である。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｔ細胞増殖を誘導することを必要とする患者においてＴ細胞増殖を誘導する方法を提供し、ＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質は、治療前のチェックポイント発現を増加させるために、チェックポイント阻害剤の前に投与される。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｔ細胞増殖を誘導することを必要とする患者においてＴ細胞増殖を誘導する方法を提供し、ＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質は、治療前のチェックポイント発現を増加させるために、チェックポイント阻害剤の前に投与される。
一態様では、本発明は、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを提供する。別の態様では、本発明は、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを提供する。さらなる態様では、本発明は、ａ）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびｂ）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含むヘテロ二量体複合体を提供する。
Ｉ．概要
本発明は、ＩＬ－１２サブユニットおよびＦｃドメインを含有する新規ヘテロ二量体融合タンパク質構築物に関する。上記のように、ＩＬ－１２は、生物学的に活性なＩＬ－１２ヘテロ二量体を形成するように共有結合されたα鎖（ｐ３５サブユニット、ＩＬ－１２ｐ３５）およびβ鎖（ｐ４０サブユニット、ＩＬ－１２ｐ４０）からなる。ＩＬ－１２は、Ｔ細胞上のＩＬ－１２受容体β１（ＩＬ－１２Ｒβ１）およびＩＬ－１２受容体β２（ＩＬ－１２Ｒβ２）からなる二量体ＩＬ－１２受容体複合体に結合し、ＩＦＮγ分泌を誘導することによる結合を通してその細胞シグナル伝達機能を発揮する。しかしながら、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、ＩＬ－１２受容体への結合について競合することによってＩＬ－１２活性をアンタゴナイズすることが報告されているホモ二量体としても存在することができる。したがって、本発明は、ＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質、および低下した有効性を有する新規ＩＬ－１２バリアントを提供することによってＩＬ－１２の短い半減期、および拮抗的なＩＬ１２ｐ４０ホモ二量体の潜在的な形成に対処する。図８に一般的に示されるように、本発明のヘテロ二量体融合タンパク質は、様々な構造をとることができる。
本発明は、ＩＬ－１２サブユニットおよびＦｃドメインを含有する新規ヘテロ二量体融合タンパク質構築物に関する。上記のように、ＩＬ－１２は、生物学的に活性なＩＬ－１２ヘテロ二量体を形成するように共有結合されたα鎖（ｐ３５サブユニット、ＩＬ－１２ｐ３５）およびβ鎖（ｐ４０サブユニット、ＩＬ－１２ｐ４０）からなる。ＩＬ－１２は、Ｔ細胞上のＩＬ－１２受容体β１（ＩＬ－１２Ｒβ１）およびＩＬ－１２受容体β２（ＩＬ－１２Ｒβ２）からなる二量体ＩＬ－１２受容体複合体に結合し、ＩＦＮγ分泌を誘導することによる結合を通してその細胞シグナル伝達機能を発揮する。しかしながら、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、ＩＬ－１２受容体への結合について競合することによってＩＬ－１２活性をアンタゴナイズすることが報告されているホモ二量体としても存在することができる。したがって、本発明は、ＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質、および低下した有効性を有する新規ＩＬ－１２バリアントを提供することによってＩＬ－１２の短い半減期、および拮抗的なＩＬ１２ｐ４０ホモ二量体の潜在的な形成に対処する。図８に一般的に示されるように、本発明のヘテロ二量体融合タンパク質は、様々な構造をとることができる。
本出願は、参照により、２０１８年１０月３日に出願された６２／７４０、８１３および２０１９年５月１５日に出願された６２／８２８、５１２、より具体的には６２／７４０、８１３の図１７ならびに６２／８２８、５１２の図６２Ａ～６２Ｋおよび図６３Ａ～６３Ｄ、ならびに図凡例、および対応する明細書におけるこれらの図の言及を組みこむ。
ＩＩ．定義
本出願をより完全に理解できるようにするため、いくつかの定義を以下に示す。そのような定義は、文法的同等物を包含することを意図する。
本出願をより完全に理解できるようにするため、いくつかの定義を以下に示す。そのような定義は、文法的同等物を包含することを意図する。
本明細書において「アブレーション」とは、結合および／または活性の低下または除去を意味する。したがって、例えば、「ＦｃγＲ結合をアブレートする」とは、Ｆｃ領域アミノ酸バリアントが、その特定のバリアントを含まないＦｃ領域と比較して５０％未満の開始結合を有することを意味し、７０～８０～９０～９５～９８％未満の結合喪失が好ましく、一般に、結合はＢｉａｃｏｒｅアッセイにおいて検出可能な結合のレベル未満である。ＦｃγＲ結合のアブレーションにおいて特に有用なものは、図４に示すものである。しかしながら、他の記載がない限り、本発明のＦｃ単量体はＦｃＲｎへの結合を保持する。
本明細書で使用される「ＡＤＣＣ」または「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」とは、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、続いて標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介反応を意味する。ＡＤＣＣは、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合と相関し、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合の増加はＡＤＣＣ活性の増加をもたらす。本明細書で議論されるように、本発明の多くの実施形態はＡＤＣＣ活性を完全にアブレートする。
本明細書における「修飾」とは、ポリペプチド配列におけるアミノ酸の置換、挿入、および／もしくは欠失、またはタンパク質に化学的に結合された部分への変更を意味する。例えば、修飾は、タンパク質に結合した変更された炭水化物またはＰＥＧ構造であってもよい。本明細書における「アミノ酸修飾」は、ポリペプチド配列中のアミノ酸の置換、挿入、および／または欠失を意味する。明確にするために、別段の記載がない限り、アミノ酸修飾は常に、ＤＮＡによってコードされるアミノ酸、例えば、ＤＮＡおよびＲＮＡ中にコドンを有する２０個のアミノ酸に対するものである。
本明細書における「アミノ酸置換」または「置換」は、親ポリペプチド配列中の特定の位置のアミノ酸を異なるアミノ酸で置き換えることを意味する。特に、いくつかの実施形態では、置換は、特定の位置で天然に存在しない（生物内で天然に存在しないか、またはいずれの生物中にも存在しないかのいずれか）アミノ酸に対するものである。例えば、置換Ｅ２７２Ｙまたは２７２Ｙは、位置２７２のグルタミン酸がチロシンで置き換えられている、バリアントポリペプチド、この場合ではＦｃバリアントを指す。明確にするために、核酸コード配列を変化させるが、出発アミノ酸を変化させない（例えば、宿主生物発現レベルを上昇させるためにＣＧＧ（アルギニンをコードする）をＣＧＡ（アルギニンをなおコードする）に交換する）ように操作されたタンパク質は、「アミノ酸置換」ではない。すなわち、同じタンパク質をコードする新たな遺伝子の創出にもかかわらず、タンパク質は、それが開始する特定の位置に同じアミノ酸を有する場合、それはアミノ酸置換ではない。
本明細書で使用される「アミノ酸挿入」または「挿入」は、親ポリペプチド配列中の特定の位置にアミノ酸残基またはアミノ酸配列を付加することを意味する。例えば、－２３３Ｅは、位置２３３の後、かつ位置２３４の前のグルタミン酸の挿入を示す。加えて、－２３３ＡＤＥまたはＡ２３３ＡＤＥは、位置２３３の後、かつ位置２３４の前のＡｌａＡｓｐＧｌｕの挿入を示す。
本明細書で使用される「アミノ酸欠失」または「欠失」は、親ポリペプチド配列中の特定の位置でアミノ酸残基またはアミノ酸配列を除去することを意味する。例えば、Ｅ２３３－、またはＥ２３３＃、Ｅ２３３（）、またはＥ２３３ｄｅｌは、位置２３３のグルタミン酸の欠失を示す。加えて、ＥＤＡ２３３－またはＥＤＡ２３３＃は、位置２３３で始まる配列ＧｌｕＡｓｐＡｌａの欠失を示す。
本明細書で使用される「バリアントタンパク質」、「タンパク質バリアント」、または「バリアント」とは、少なくとも１つの修飾によって親タンパク質のそれとは異なるタンパク質を意味する。タンパク質バリアントは、タンパク質自体、タンパク質を含む組成物、それをコードするアミノ配列、またはそれをコードするＤＮＡ配列を指し得る。好ましくは、タンパク質バリアントは、親タンパク質と比較して少なくとも１個のアミノ酸修飾、例えば、親と比較して約１～約７０個のアミノ酸修飾、好ましくは約１～約５個のアミノ酸修飾を有する。修飾は、付加、欠失、または置換であり得る。以下に記載されるように、いくつかの実施形態では、親ポリペプチド、例えば、Ｆｃ親ポリペプチドは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４由来のＦｃ領域などのヒト野生型配列である。本明細書のタンパク質バリアント配列は、好ましくは、親タンパク質配列と少なくとも約８０％の同一性、最も好ましくは少なくとも約９０％の同一性、より好ましくは少なくとも約９５～９８～９９％の同一性を有する。
本明細書で使用される場合、「タンパク質」は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびペプチドを含む、少なくとも２つの共有結合したアミノ酸を意味する。生物学的に機能的なユニットが２つ以上のタンパク質を含む場合、各タンパク質は、「単量体」または「サブユニット」または「ドメイン」と称されてもよく、生物学的に機能的な分子は、「複合体」と称されてもよい。
本明細書で使用される場合、「タンパク質」は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびペプチドを含む、少なくとも２つの共有結合したアミノ酸を意味する。生物学的に機能的な分子または複合体が２つ以上のタンパク質を含む場合、各タンパク質は、「単量体」または「サブユニット」または「ドメイン」と称されてもよく、生物学的に機能的な分子は、「複合体」と称されてもよい。いくつかの実施形態では、機能的な複合体の２つ以上のタンパク質は、非共有結合される。いくつかの実施形態では、「単量体」という用語は、タンパク質（複数可）の１つ以上の成分、断片、またはサブユニットを含むポリペプチドまたはタンパク質を指し、成分、断片、またはサブユニットは、共有結合される。
「残基」とは、本明細書で使用されるとき、タンパク質における位置およびその関連するアミノ酸同一性を意味する。例えば、アスパラギン２９７（Ａｓｎ２９７またはＮ２９７とも称される）は、ヒト抗体ＩｇＧ１中の位置２９７の残基である。
本明細書で使用される「ＩｇＧサブクラス修飾」または「アイソタイプ修飾」とは、１つのＩｇＧアイソタイプの１つのアミノ酸を、異なる、整合したＩｇＧアイソタイプの対応するアミノ酸に変換するアミノ酸修飾を意味する。例えば、ＩｇＧ１はチロシンおよびＩｇＧ２を含むので、ＥＵ位置２９６のフェニルアラニン、ＩｇＧ２におけるＦ２９６Ｙ置換は、ＩｇＧサブクラス修飾とみなされる。
各ＩｇＧ鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に主に関与する定常領域を定義する。Ｋａｂａｔらは、重鎖および軽鎖の可変領域の多数の一次配列を収集した。配列の保存の程度に基づき、Ｋａｂａｔらは、個々の一次配列をＣＤＲおよびフレームワークに分類し、そのリストを作成した（参照により全体が組み込まれる、ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＥＳＴ、５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｎｏ．９１－３２４２，Ｅ．Ａ．Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．を参照されたい）。本明細書全体を通して、Ｋａｂａｔ付番系は、一般に、可変ドメインにおける残基（およそ、軽鎖可変領域の残基１～１０７および重鎖可変領域の残基１～１１３）、ＥＵ付番系は、Ｆｃ領域（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．、前掲（１９９１））を参照するときに使用される。
免疫グロブリンのＩｇＧサブクラスには、重鎖においていくつかの免疫グロブリンドメインがある。本明細書の「免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメイン」とは、明確に異なる三次構造を有する免疫グロブリンの領域を意味する。定常重（ＣＨ）ドメインおよびヒンジドメインを含む重鎖ドメインが本発明における関心対象である。ＩｇＧ抗体の関連において、ＩｇＧアイソタイプは、それぞれ３つのＣＨ領域を有する。したがって、ＩｇＧとの関連における「ＣＨ」ドメインは以下のとおりである。「ＣＨ１」は、ＫａｂａｔにあるようなＥＵ指数による位置１１８～２１５を指す。「ヒンジ」とは、Ｋａｂａｔにあるような、ＥＵ指数による位置２１６～２３０を指す。「ＣＨ２」は、ＫａｂａｔにあるようなＥＵ指数による位置２３１～３４０を指し、「ＣＨ３」は、ＫａｂａｔにあるようなＥＵ指数による位置３４１～４４７を指す。表１に示すように、重鎖ドメインの正確な付番および配置は、異なる付番システムで異なり得る。本明細書に示され、以下に記載されるように、ｐＩバリアントは、以下に考察されるヒンジ領域と同様に１つまたは複数のＣＨ領域にあり得る。
重鎖のＩｇドメインの別の種類は、ヒンジ領域である。本明細書において「ヒンジ」または「ヒンジ領域」または「抗体ヒンジ領域」または「免疫グロブリンヒンジ領域」とは、抗体の第１のおよび第２の定常ドメイン間のアミノ酸を含む可動性ポリペプチドを意味する。構造的に、ＩｇＧＣＨ１ドメインは、ＥＵ位置２１５で終わり、ＩｇＧＣＨ２ドメインは、残基ＥＵ位置２３１で始まる。したがって、ＩｇＧについて、抗体ヒンジは、位置２１６（ＩｇＧ１における（Ｅ２１６）～２３０（ＩｇＧ１におけるＰ２３０）を含むように本明細書で定義され、付番は、Ｋａｂａｔと同様にＥＵ指数によるものである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｆｃ領域の文脈で、ヒンジが含まれ、一般に位置２１６～２３０を指す。本明細書に記載のとおり、ｐＩバリアントはヒンジ領域にも同様に作製することができる。
本明細書で使用される「天然に存在しない修飾」とは、アイソタイプ性ではないアミノ酸修飾を意味する。例えば、ＩｇＧのうちのいずれも位置４３４にセリンを含まないので、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４（またはそれらのハイブリッド）における置換４３４Ｓは、非自然発生修飾とみなされる。
本明細書で使用される「アミノ酸」および「アミノ酸同一性」は、ＤＮＡおよびＲＮＡによってコードされている２０種の天然に存在するアミノ酸のうちの１つを意味する。
本明細書で使用される「エフェクター機能」とは、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体またはリガンドとの相互作用から生じる生化学的事象を意味する。エフェクター機能には、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、およびＣＤＣが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ＩｇＧ Ｆｃリガンド」または「Ｆｃリガンド」とは、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合してＦｃ／Ｆｃリガンド複合体を形成する任意の生物由来の分子、好ましくはポリペプチドを意味する。Ｆｃリガンドには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＦｃＲｎ、Ｃ１ｑ、Ｃ３、マンナン結合レクチン、マンノース受容体、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌタンパク質Ａ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌタンパク質Ｇ、およびウイルスＦｃγＲが含まれるが、これらに限定されない。Ｆｃリガンドにはまた、ＦｃγＲと相同なＦｃ受容体のファミリーである、Ｆｃ受容体相同体（ＦｃＲＨ）が含まれる（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９０：１２３－１３６（参照により全体が組み込まれる））。Ｆｃリガンドは、Ｆｃに結合する未発見の分子を含み得る。特定のＩｇＧ Ｆｃリガンドは、ＦｃＲｎおよびＦｃガンマ受容体である。
本明細書で使用される「Ｆｃガンマ受容体」、「ＦｃγＲ」、または「ＦｃガンマＲ」とは、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合し、かつＦｃγＲ遺伝子によってコードされるタンパク質ファミリーの任意のメンバーを意味する。ヒトでは、このファミリーには、アイソフォームＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩｂ、およびＦｃγＲＩｃを含む、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、アイソフォームＦｃγＲＩＩａ（アロタイプＨ１３１およびＲ１３１を含む）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＦｃγＲＩＩｂ－１およびＦｃγＲＩＩｂ－２を含む）、およびＦｃγＲＩＩｃを含む、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ならびにアイソフォームＦｃγＲＩＩＩａ（アロタイプＶ１５８およびＦ１５８を含む）およびＦｃγＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃγＲＩＩｂ－ＮＡ１およびＦｃγＲＩＩｂ－ＮＡ２を含む）を含む、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）（参照により全体が組み込まれる、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ８２：５７－６５）、ならびに任意の発見されていないヒトＦｃγＲまたはＦｃγＲアイソフォームまたはアロタイプが含まれるが、これらに限定されない。ＦｃγＲは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、およびサルを含むが、これらに限定されない任意の生物由来であり得る。マウスＦｃγＲには、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ－（ＣＤ１６）、およびＦｃγＲＩＩＩ－２（ＣＤ１６－２）、ならびに任意の発見されていないマウスＦｃγＲまたはＦｃγＲアイソフォームまたはアロタイプが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ＦｃＲｎ」または「新生児Ｆｃ受容体」とは、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合し、少なくとも部分的にＦｃＲｎ遺伝子によってコードされるタンパク質を意味する。ＦｃＲｎは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、およびサルを含むが、これらに限定されない任意の生物由来であり得る。当技術分野で既知のとおり、機能性ＦｃＲｎタンパク質は、しばしば重鎖および軽鎖と称される２つのポリペプチドを含む。軽鎖はβ－２－ミクログロブリン（β２－ミクログロブリン）であり、重鎖はＦｃＲｎ遺伝子によってコードされる。本明細書において別段の記載がない限り、ＦｃＲｎまたはＦｃＲｎタンパク質は、ＦｃＲｎ重鎖とβ２－ミクログロブリンとの複合体を指す。様々なＦｃバリアントを使用して、ＦｃＲｎへの結合を増加させ、いくつかの場合では、血清半減期を増加させることができる。一般に、別段の記載がない限り、本発明のＦｃ単量体は、ＦｃＲｎへの結合を保持する（および下記のように、ＦｃＲｎへの結合を増加させるためのアミノ酸バリアントを含み得る）。
本明細書で使用される「親ポリペプチド」とは、バリアントを生成するようにその後修飾される出発ポリペプチドを意味する。親ポリペプチドは、天然に存在するポリペプチド、または天然に存在するポリペプチドのバリアントもしくは操作されたバージョンであってもよい。親ポリペプチドとは、ポリペプチド自体、親ポリペプチドを含む組成物、またはそれをコードするアミノ酸配列を指し得る。
本明細書で使用される「Ｆｃ」または「Ｆｃ領域」または「Ｆｃドメイン」とは、いくつかの場合では、第１の定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ１）の全部またはその一部を除き、いくつかの例では、任意にヒンジの全部または一部を含む、ポリペプチドを意味する。ＩｇＧについて、Ｆｃドメインは、免疫グロブリンドメインＣＨ２およびＣＨ３（Ｃγ２およびＣγ３）、ならびに任意にＣＨ１（Ｃγ１）とＣＨ２（Ｃγ２）との間のヒンジ領域の全部または一部を含む。したがって、いくつかの場合では、Ｆｃドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、ＣＨ２－ＣＨ３およびヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４に由来するものであり、ＩｇＧ１ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３およびＩｇＧ４ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３は、多くの実施形態で特定の用途を見出す。加えて、ヒトＩｇＧ１Ｆｃドメインの場合では、頻繁にヒンジはＣ２２０Ｓアミノ酸置換を含む。さらに、ヒトＩｇＧ４Ｆｃドメインの場合では、頻繁にヒンジはＳ２２８Ｐアミノ酸置換を含む。Ｆｃ領域の境界は異なり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、そのカルボキシ末端に残基Ｅ２１６、Ｃ２２６、またはＡ２３１を含むと定義され、付番は、ＫａｂａｔにあるようなＥＵ指数によるものである。いくつかの実施形態では、以下でより詳細に説明されるように、例えば、１つ以上のＦｃγＲまたはＦｃＲｎへの結合を変更させるために、Ｆｃ領域に対してアミノ酸修飾が行われる。
当業者には理解されるように、重定常領域ドメインの正確な付番および配置は、異なる付番システムで異なり得る。ＥＵおよびＫａｂａｔによる重定常領域の付番の有用な比較は以下のとおり、Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．、１９６９、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ６３：７８－８５、およびＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ（参照によりその全体が組み込まれる）を参照されたい。
本明細書で使用される「Ｆｃバリアント」または「バリアントＦｃ」とは、Ｆｃドメインにアミノ酸修飾を含むタンパク質を意味する。修飾は、付加、欠失、または置換であり得る。本発明のＦｃバリアントは、それらを構成するアミノ酸修飾に従って定義される。したがって、例えば、Ｎ４３４Ｓまたは４３４Ｓは、親Ｆｃポリペプチドに対して位置４３４でセリンの置換を有するＦｃバリアントであり、付番は、ＥＵ指数によるものである。同様に、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓは、親Ｆｃポリペプチドに対して置換Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓを有するＦｃバリアントを定義する。ＷＴアミノ酸の同一性は特定されていなくてもよく、その場合、前述のバリアントは４２８Ｌ／４３４Ｓと称される。置換が提供される順序は任意であり、すなわち、例えば、４２８Ｌ／４３４Ｓは４３４Ｓ／４２８Ｌと同じＦｃバリアントなどであることが留意される。抗体に関連する本発明において議論される全ての位置について、特に明記しない限り、アミノ酸位置の付番はＥＵ指数によるものである。ＥＵ指数、またはＫａｂａｔもしくはＥＵ付番スキームと同様のＥＵ指数は、ＥＵ抗体の付番を指す（Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．、１９６９、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ６３：７８－８５、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。修飾は、付加、欠失、または置換であり得る。
本明細書で使用される「融合タンパク質」とは、少なくとも２つのタンパク質またはタンパク質ドメインの共有結合を意味する。融合タンパク質は、人工配列、例えば、本明細書に記載されるドメインリンカー、バリアントＦｃドメイン、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインなどを含み得る。本明細書における「Ｆｃ融合タンパク質」または「イムノアドヘシン」とは、（任意に本明細書に記載されるようにドメインリンカーを通して）一般に１つ以上の異なるタンパク質に結合した、Ｆｃ領域を含むタンパク質を意味する。したがって、「ＩＬ－１２Ｆｃ融合体」は、本明細書に記載されるように、（任意であるが通常はドメインリンカーを通して）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニット、ＩＬ１２ｐ３５サブユニット、および／または単鎖ＩＬ－１２複合体（ｓｃＩＬ－１２）に結合したＦｃ領域を含む。いくつかの例では、２つのＦｃ融合タンパク質は、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質またはヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を形成することができ、いくつかの場合では後者が好ましい。いくつかの場合では、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の一方の単量体は、Ｆｃドメイン単独（例えば、「空Ｆｃドメイン」）を含み、他方の単量体は、本明細書に概説されるように、バリアントＦｃドメインおよび１つまたは２つのＩＬ－１２サブユニットドメインを含むＦｃ融合体である。
本明細書で使用される「位置」は、タンパク質の配列中の場所を意味する。位置は、順番に付番されるか、または確立されたフォーマット、例えば、抗体付番のためのＥＵ指数によって付番されてもよい。
本明細書における本発明のヘテロ二量体タンパク質の単量体の文脈における「鎖性（ｓｔｒａｎｄｅｄｎｅｓｓ）」は、「整合」する二本鎖ＤＮＡと同様に、「整合」してヘテロ二量体を形成する能力を保持、創出、および／または増強するようにヘテロ二量体化バリアントを各単量体に組み込むことを意味する。例えば、いくつかのｐＩバリアントが単量体Ａへと操作される（例えば、ｐＩをより高くする）場合、同様に利用され得る「電荷対」である立体バリアントは、ｐＩバリアントに干渉せず、例えば、ｐＩを高くした電荷バリアントは、同じ「鎖」または「単量体」上に置かれ、両方の機能を保持する。同様に、以下により詳細に概説されるように、対のセットになる「スキュー」バリアントについて、当業者は、対の１つのセットを組み入れる鎖または単量体がどちらに入るかを決定する際にｐＩを考慮し、同様にスキューのｐＩを使用してｐＩ分離を最大化するようにする。
本明細書における「野生型またはＷＴ」とは、対立遺伝子変異を含む、天然に見出されるアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を意味する。ＷＴタンパク質は、意図的に修飾されていないアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を有する。
本発明のヘテロ二量体タンパク質は一般に、単離されているか、または組換え体である。本明細書に開示される様々なポリペプチドを説明するために使用される場合、「単離された」とは、それが発現された細胞または細胞培養物から特定および分離および／または回収されたポリペプチドを意味する。通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。「単離されたタンパク質」とは、宿主細胞タンパク質などの細胞培養由来の他のタンパク質を実質的に含まないタンパク質を指す。「組換え体」は、外来性宿主細胞において組換え核酸技法を使用してタンパク質が生成されることを意味する。
タンパク質配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、最大の配列同一性パーセントを達成するために配列を整合し、必要ならギャップを導入した後の、特定の（親）配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義され、そして配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮しない。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用して、当技術分野の範囲内である様々な方法で達成できる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大の整合を達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、整合を測定するための適切なパラメータを決定することができる。１つの特定のプログラムは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０２４４５２５号の段落［０２７９］～［０２８０］に概説されているＡＬＩＧＮ－２プログラムである。
本発明のアミノ酸配列（「本発明の配列」）と親アミノ酸配列との間の同一性の程度は、「本発明の配列」の長さまたは親配列の長さのうちの短い方で割った、２つの配列の整合における正確な一致の数として計算される。結果は同一性パーセントで表される。
いくつかの実施形態では、２つ以上のアミノ酸配列は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％同一である。いくつかの実施形態では、２つ以上のアミノ酸配列は少なくとも９５％、９７％、９８％、９９％、さらには１００％まで同一である。
本明細書における「ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン」とは、β鎖（ｐ４０サブユニット、ＩＬ－１２ｐ４０）を意味する。本明細書で議論されるように、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインは、以下でより完全に議論されるように、野生型ヒト配列（例えば、図１からの配列番号ＸＸ）またはそのバリアントであり得る（例えば、図２０、２３、および２９を参照されたい）。
本明細書における「ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン」とは、α鎖（ｐ３５サブユニット、ＩＬ－１２ｐ３５）を意味する。本明細書で議論されるように、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインは、以下でより完全に議論されるように、野生型ヒト配列（例えば、図１からの配列番号ＸＸ）またはそのバリアントであり得る（例えば、図２０、２３、および２９を参照されたい）。
本発明のＩＬ－１２サブユニットドメインは、一緒に会合されると、ＩＬ－１２受容体β１およびＩＬ－１２受容体β２を含む二量体ＩＬ－１２受容体複合体に特異的に結合する。特異的結合の強度または親和性は、相互作用の解離定数（ＫＤ）として表すことができ、ＫＤが小さいほどより大きな親和性を表し、ＫＤが大きいほどより低い親和性を表す。結合特性は、ＢｉａｃｏｒｅおよびＯｃｔｅｔ方法論を含む、生体層干渉法および表面プラズモン共鳴に基づく方法などの当該技術分野で周知の方法によって決定することができる。そのような方法の１つは、抗原結合部位／抗原または受容体／リガンド複合体の会合速度および解離速度を測定することを伴い、速度は、複合パートナーの濃度、相互作用の親和性、および両方向の速度に等しく影響を与える幾何学的パラメータに依存する。したがって、会合速度（ｋａ）および解離速度（ｋｄ）の両方を決定することができ、ｋｄ／ｋａの比は、解離定数ＫＤに等しく（Ｎａｔｕｒｅ ３６１：１８６－１８７（（１９９３）およびＤａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５９：４３９－４７３を参照されたい）、その両方は、その中の方法について参照によりそれらの全体が組み込まれる。
特定の分子に特異的な結合は、例えば、少なくとも約１０－４Ｍ、少なくとも約１０－５Ｍ、少なくとも約１０－６Ｍ、少なくとも約１０－７Ｍ、少なくとも約１０－８Ｍ、少なくとも約１０－９Ｍ、あるいは少なくとも約１０－１０Ｍ、少なくとも約１０－１１Ｍ、少なくとも約１０－１２Ｍ、またはそれ以上のリガンド（この場合では、一般的には受容体）についてのＫＤを有する分子によって示すことができる。典型的には、その受容体に特異的に結合する分子は、受容体と比べて、対照分子について２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５、０００倍、１０、０００倍以上大きいＫＤを有するであろう。
また、特定の分子への特異的結合は、例えば、対照と比べて受容体について少なくとも２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５、０００倍、１０、０００倍以上大きいリガンドまたは受容体についてのｋａまたは会合速度を有する分子によって示すことができる。
「融合」または「共有結合」とは、成分（例えば、ＩＬ－１２サブユニットおよびＦｃドメイン）が、直接または、本明細書で概説される、ドメインリンカーを介して間接のいずれかで、ペプチド結合によって結合されることを意味する。
本明細書で使用される場合、「単鎖」という用語は、ペプチド結合によって線形に結合したアミノ酸ドメインを含む分子を指す。特定の実施形態では、生物学的に機能的なＩＬ－１２は、単鎖ＩＬ－１２複合体または「ｓｃＩＬ－１２」であり、すなわち、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットおよびＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、融合して単一ペプチド鎖を形成する。特定のそのような実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットのＣ末端は、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニット、指定された「ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０）」のＮ末端に接続される。別の特定のそのような実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットのＣ末端は、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニット、指定された「ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）」のＮ末端に接続される。加えて、これらの複合体がＦｃドメインにさらに融合される場合、それらは依然として「単鎖」である。ｐ３５およびｐ４０サブユニットが同じアミノ酸鎖上にある、これらの単鎖構築物は、依然として２つのアミノ酸鎖（例えば、図８Ｃおよび８Ｄに示されるように、ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０）成分および「空アーム」Ｆｃ成分）を含有するヘテロ二量体複合体の一部であることが留意されるべきである。すなわち、ヘテロ二量体複合体を構成する２つの単鎖がある。
本発明の融合タンパク質は、図８に示されるものなどのヘテロ二量体フォーマット、ならびに図１４および図４８に示されるものなどのホモ二量体フォーマットを含む、様々なフォーマットをとることができる。
ＩＩＩ．ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質
いくつかの態様では、本発明は、一般に（任意にドメインリンカーを通して）１つ以上の異なるＩＬ－１２タンパク質ドメインに結合した、Ｆｃ領域を含むヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質に関する。これらのヘテロ二量体融合タンパク質は、図８に一般的に示されるように、多数の異なるフォーマットをとることができる。一態様では、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ－１２Ｒβ１／β２のＩＬ－１２受容体複合体に結合するように一緒に示すＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを異なる配向で含むＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質である。Ｆｃドメインは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４Ｆｃドメインに由来することができ、ＩｇＧ１およびＩｇＧ４Ｆｃドメインは、本発明において特定の用途を見出す。本明細書に記載されるように、ＩｇＧ１Ｆｃドメインは、エフェクター機能をアブレートするために、常にではないが、多くの場合、アブレーションバリアントと組み合わせて使用され得る。同様に、低いエフェクター機能が望ましい場合、ＩｇＧ４Ｆｃドメインが使用され得る。
いくつかの態様では、本発明は、一般に（任意にドメインリンカーを通して）１つ以上の異なるＩＬ－１２タンパク質ドメインに結合した、Ｆｃ領域を含むヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質に関する。これらのヘテロ二量体融合タンパク質は、図８に一般的に示されるように、多数の異なるフォーマットをとることができる。一態様では、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ－１２Ｒβ１／β２のＩＬ－１２受容体複合体に結合するように一緒に示すＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを異なる配向で含むＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質である。Ｆｃドメインは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４Ｆｃドメインに由来することができ、ＩｇＧ１およびＩｇＧ４Ｆｃドメインは、本発明において特定の用途を見出す。本明細書に記載されるように、ＩｇＧ１Ｆｃドメインは、エフェクター機能をアブレートするために、常にではないが、多くの場合、アブレーションバリアントと組み合わせて使用され得る。同様に、低いエフェクター機能が望ましい場合、ＩｇＧ４Ｆｃドメインが使用され得る。
本明細書中に記載され、当技術分野において既知のとおり、本発明のヘテロ二量体タンパク質は異なるドメインを含み、これもまた重複し得る。これらのドメインは、これらに限定されないが、Ｆｃドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメインおよびヒンジドメイン、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインおよびＩｌ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む。本明細書に記載されるように、これらのドメインは、図８に一般的に概説されるように、異なるフォーマットで一緒に結合される。
本明細書の実施形態のいくつかでは、タンパク質断片、例えば、ＩＬ－１２ｐ４０またはＩＬ－１２ｐ３５が、Ｆｃドメインに結合される場合、それはＦｃドメインのヒンジの全部または一部に結合しているタンパク質断片のＣ末端であり、例えば、それは一般にＩｇＧ１ヒンジの始まりである配列ＥＰＫＳに結合している。本明細書の実施形態の他では、タンパク質断片、例えば、ＩＬ－１２ｐ４０またはＩＬ－１２ｐ３５が、Ｆｃドメインに結合される場合、それはＣＨ３ドメインのＣ末端に結合しているタンパク質断片のＮ末端である。
Ｆｃドメインタンパク質の本明細書に概説される構築物および配列のいくつかでは、ＩＬ－１２ｐ４０またはＩＬ－１２ｐ３５タンパク質断片のＣ末端は、ドメインリンカーのＮ末端に結合し、そのＣ末端は、定常ＦｃドメインのＮ末端に結合している（Ｎ－ＩＬ－１２ｐ４０またはＩＬ－１２ｐ３５タンパク質断片－リンカー－Ｆｃドメイン－Ｃ）が、それは切替えることができる（Ｎ－Ｆｃドメイン－リンカー－ＩＬ－１２ｐ４０またはＩＬ－１２ｐ３５タンパク質断片－Ｃ）。本明細書に概説される他の構築物および配列では、第１のタンパク質断片のＣ末端は、任意にドメインリンカーを介して、第２のタンパク質断片のＮ末端に結合し、第２のタンパク質断片のＣ末端は、任意にドメインリンカーを介して、定常ＦｃドメインのＮ末端に結合している。さらに別の構築物では、第１のタンパク質断片のＮ末端は、任意にドメインリンカーを介して、第２のタンパク質断片のＣ末端に結合し、第２のタンパク質断片のＮ末端は、任意にドメインリンカーを介して定常ＦｃドメインのＣ末端に結合する。本明細書に概説されるさらに他の構築物および配列において、第１のタンパク質断片または第２のタンパク質断片に結合していない定常Ｆｃドメインが提供される。ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、本明細書に記載の２つ以上の例示的な単量体Ｆｃドメインタンパク質を含有し得る。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、自己組織化してヘテロ二量体Ｆｃドメイン融合ポリペプチドを形成する、２つの異なる重鎖バリアントＦｃ配列の使用に依存するヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。一実施形態では、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、それがｐＩ操作などのヘテロ二量体を産生するように操作することができる少なくとも２つの定常ドメインを含有する。使用することができる他のＦｃドメインは、ｐＩ操作された本発明のＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、およびヒンジドメインのうちの１つ以上を含有する断片を含む。特に、図８Ａ～Ｆに示されるフォーマットは、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質であり、タンパク質が、ヘテロ二量体Ｆｃドメインに自己組織化した２つの会合されたＦｃ配列および少なくとも１つのタンパク質断片（例えば、１つ、２つ以上のタンパク質断片）を有することを意味する。いくつかの場合では、第１のタンパク質断片は第１のＦｃ配列に結合し、そして第２のタンパク質断片は第２のＦｃ配列に結合する。いくつかの場合では、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、第１のＦｃ配列に結合している第２のタンパク質断片に結合した第１のタンパク質断片、および第１のまたは第２のタンパク質断片のいずれにも結合していない第２のＦｃ配列を含有する。
本発明は、１つ以上の結合パートナー、リガンド、または受容体への結合を可能にするヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供するための新規構築物に関する。ヘテロ二量体Ｆｃ構築物は、抗体の重鎖の２つのＦｃドメイン、例えば、「二量体」に組み立てられる２つの「単量体」の自己組織化の性質に基づく。ヘテロ二量体Ｆｃ融合体は、以下でさらに詳しく説明するとおり、各単量体のアミノ酸配列を変更することによって作製される。したがって、本発明は一般に、いくつかの方法で結合相手（複数可）またはリガンド（複数可）または受容体（複数可）と共係合することができるヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の創出に関し、ヘテロ二量体形成を促進するために、および／またはホモ二量体よりもヘテロ二量体の精製を容易にするために、各鎖上で異なる定常領域におけるアミノ酸バリアントに依存する。本発明のヘテロ二量体を生成するために使用することができる多くの機構がある。加えて、当業者には理解されるように、これらの機序を組み合わせて高いヘテロ二量体化を確実にすることができる。したがって、ヘテロ二量体の産生をもたらすアミノ酸バリアントは、「ヘテロ二量体化バリアント」と称される。後述するように、ヘテロ二量体化バリアントは、ヘテロ二量体からのホモ二量体の精製を可能にする立体バリアント（例えば、後述の「ノブアンドホール」または「スキュー」バリアントおよび「電荷対」バリアント）ならびに「ｐＩバリアント」を含み得る。その全体が参照により本明細書に組み込まれ、具体的に以下で「ヘテロ二量体化バリアント」の議論について、ＷＯ２０１４／１４５８０６に一般に記載されるように、ヘテロ二量体化に有用な機構は、「ノブアンドホール」（「ＫＩＨ」、時に「スキュー」バリアントとして本明細書に記載される（ＷＯ２０１４／１４５８０６中の議論を参照されたい）、ＷＯ２０１４／１４５８０６に記載される「静電ステアリング」または「電荷対」、ＷＯ２０１４／１４５８０６に記載されるｐＩバリアント、ならびにＷＯ２０１４／１４５８０６および以下に概説される一般的な追加のＦｃバリアントを含む。
本発明において、ヘテロ二量体タンパク質および抗体の精製を容易することができるいくつかの基本的な機構が存在し、その１つは、各単量体、続いて各二量体種が異なるｐＩを有することによって、Ａ－Ａ、Ａ－Ｂ、およびＢ－Ｂ二量体タンパク質の等電点精製が可能になるように、ｐＩバリアントの使用に依存する。代替的に、いくつかのフォーマットはまた、サイズに基づいて分離することも可能にする。以下にさらに概説するように、ホモ二量体よりもヘテロ二量体の形成を「スキューさせる」ことも可能である。したがって、立体的ヘテロ二量体化バリアントおよびｐＩバリアントまたは電荷対バリアントの組み合わせは、本発明において特に使用される。
一般に、本発明において特に使用される実施形態は、２つの単量体間および各二量体種間のｐＩ差を増加させる、ｐＩバリアントと組み合わせた、ホモ二量体形成に対するヘテロ二量体形成を促進するスキューバリアントを含むバリアントのセットに依存する。
加えて、以下により完全に概説されるように、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質のフォーマットに応じて、ｐＩバリアントは単量体の定常ドメインおよび／またはＦｃドメイン内に含まれるか、またはドメインリンカーが使用されるかのいずれかであり得る。すなわち、本発明は、一方または両方の単量体上にあるｐＩバリアント、および／または荷電ドメインリンカーも提供する。加えて、代替の機能性のためのさらなるアミノ酸操作もまた、Ｆｃ、ＦｃＲｎ、およびＫＯバリアントなどのｐＩ変化を付与し得る。
ヘテロ二量体タンパク質の精製を可能にするための分離機構としてｐＩを利用する本発明においては、アミノ酸変異を一方または両方の単量体のポリペプチドに導入することができ、すなわち、単量体の一方（本明細書では簡単のために「単量体Ａ」と呼ぶ）のｐＩを単量体Ｂと異なるように操作でき、または、単量体ＡおよびＢの両方を、単量体ＡのｐＩを増加させ、単量体ＢのｐＩを減少させるように変えることができる。議論されるように、いずれかまたは両方の単量体のｐＩ変化は、荷電残基を除去または付加することによって（例えば中性アミノ酸を正または負に荷電したアミノ酸残基によって置き換える、例えばグルタミンからグルタミン酸）、正または負から反対の電荷への荷電残基の変更によって（例えばアスパラギン酸からリジンへ）、または荷電残基の中性残基への変更によって（例えば電荷の消失、リジンからセリン）、実施することができる。いくつかのこれらのバリアントを図に示す。
したがって、本発明のこの実施形態は、ヘテロ二量体をホモ二量体から分離することができるように、少なくとも１つの単量体に十分なｐＩの変化を生じさせることを提供する。当業者には理解され、かつ以下でさらに議論されるように、これは「野生型」重鎖定常領域、およびそのｐＩを増加または減少させる（ｗｔＡ：Ｂ＋またはｗｔＡ：Ｂ－）ように操作されたバリアント領域を使用することによって、または一方の領域を増加して他方の領域を減少させることによって（Ａ＋：Ｂ－またはＡ－：Ｂ＋）、実施できる。
したがって、一般に、本発明のいくつかの実施形態の構成要素は、二量体タンパク質の単量体の両方ではないにしても少なくとも１つの等電点（ｐＩ）を、アミノ酸置換（「ｐＩバリアント」または「ｐＩ置換」）を単量体の一方または両方に組み込むことによって変化させることを目的とする定常領域におけるアミノ酸バリアントである。本明細書中の２つのホモ二量体からのヘテロ二量体の分離は、２つの単量体のｐＩが０．１ｐＨ単位とわずかに異なる場合に達成でき、０．２、０．３、０．４、および０．５以上異なるものが全て本発明において使用される。
当業者には理解されるように、良好な分離を得るために各単量体または両方の単量体（複数可）に含まれるべきｐＩバリアントの数は、構成要素の出発ｐＩに部分的に依存するであろう。すなわち、どの単量体を操作するか、またはどの「方向」（例えば、より陽性またはより陰性）かを決定するために、Ｆｃドメインの配列、いくつかの場合では、Ｆｃドメインに結合するタンパク質ドメイン（複数可）が計算され、そこから決定がなされる。当技術分野において既知のとおり、異なるＦｃドメインおよび／またはタンパク質ドメインは、本発明において利用される異なる出発ｐＩを有するであろう。一般に、本明細書に概説されるように、ｐＩは、少なくとも約０．１ｌｏｇの各単量体の総ｐＩ差をもたらすように操作され、本明細書に概説されるように０．２～０．５が好ましい。
さらに、当業者には理解され、本明細書に概説されるように、いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体はサイズに基づいてホモ二量体から分離することができる。図に示されるように、例えば、フォーマットのいくつかは、サイズに基づいてヘテロ二量体およびホモ二量体の分離を可能にする。
ｐＩバリアントを使用してヘテロ二量体化を達成する場合、Ｆｃドメイン（複数可）の定常領域（複数可）を使用することによって、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を設計および精製するためのよりモジュール方式のアプローチが提供される。したがって、いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体化バリアント（スキューバリアントおよび精製ヘテロ二量体化バリアントを含む）を操作しなければならない。加えて、いくつかの実施形態では、ｐＩバリアントから生じる免疫原性の可能性は、顕著な免疫原性を導入することなくｐＩが変化するように、異なるＩｇＧアイソタイプからのｐＩバリアントを移入することによって顕著に低減する。したがって、解決されるべきさらなる問題は、高いヒト配列含有量を有する低ｐＩの定常ドメインの解明、例えば、任意の特定の位置における非ヒト残基の最小化または回避である。
このｐＩ操作で起こり得る副次的な利益はまた、血清半減期の延長およびＦｃＲｎ結合の増加である。すなわち、ＵＳＳＮ１３／１９４、９０４（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、抗体定常ドメイン（抗体およびＦｃ融合体に見られるものを含む）のｐＩを低下させるとインビボでより長い血清保持をもたらし得る。血清半減期を延長するためのこれらのｐＩバリアントはまた、精製のためのｐＩ変化を促進する。
加えて、ヘテロ二量体化バリアントのｐＩバリアントは、ホモ二量体が存在するとき、排除、最小化、および区別する能力が顕著であるので、Ｆｃ融合タンパク質の分析および品質管理プロセスにさらなる利益を与える。同様に、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の製造の再現性を確実に試験する能力は重要である。
Ａ．ヘテロ二量体化バリアント
本発明は、ヘテロ二量体形成および／またはホモ二量体からの精製を可能にするためにヘテロ二量体バリアントを利用する、様々なフォーマットのヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。ヘテロ二量体融合構築物は、２つのＦｃドメイン、例えば、「二量体」に組み立てられる２つの「単量体」の自己組織化の性質に基づく。
本発明は、ヘテロ二量体形成および／またはホモ二量体からの精製を可能にするためにヘテロ二量体バリアントを利用する、様々なフォーマットのヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む、ヘテロ二量体タンパク質を提供する。ヘテロ二量体融合構築物は、２つのＦｃドメイン、例えば、「二量体」に組み立てられる２つの「単量体」の自己組織化の性質に基づく。
ヘテロ二量体化スキューバリアントのセットのいくつかの好適な対がある。これらのバリアントは、「セット」の「対」になる。すなわち、一方のセットの対が第１の単量体に組み込まれ、他のセットの対が第２の単量体に組み込まれる。注目すべきは、これらのセットは、一方の単量体上の残基と他方の単量体上の残基との間で一対一の対応関係を有する「ノブインホール」バリアントとして必ずしも振舞わないことであり、すなわち、これらのセットの対は、ヘテロ二量体形成を促進し、ホモ二量体形成を妨げる２つの単量体間の境界面を形成し、生物学的条件下で自発的に形成するヘテロ二量体の割合を予想の５０％（２５％ホモ二量体Ａ／Ａ：５０％ヘテロ二量体Ａ／Ｂ：２５％ホモ二量体Ｂ／Ｂ）ではなく９０％以上にする。
Ｂ．立体バリアント
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体の形成は、立体バリアントの付加によって促進され得る。すなわち、各重鎖中のアミノ酸を変えることによって、異なる重鎖が会合して同じＦｃアミノ酸配列を有するホモ二量体を形成するよりもヘテロ二量体構造を形成する可能性が高い。好適な立体バリアントは、その全てがその全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳＳＮ１５／１４１、３５０の図２９、同様に図２に含まれる。
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体の形成は、立体バリアントの付加によって促進され得る。すなわち、各重鎖中のアミノ酸を変えることによって、異なる重鎖が会合して同じＦｃアミノ酸配列を有するホモ二量体を形成するよりもヘテロ二量体構造を形成する可能性が高い。好適な立体バリアントは、その全てがその全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳＳＮ１５／１４１、３５０の図２９、同様に図２に含まれる。
１つの機構は、その全てがそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳＳＮ６１／５９６、８４６、Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ９（７）：６１７（１９９６）、Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７ ２７０：２６、米国特許第８、２１６、８０５号に記載されるように、当該技術分野において一般的に「ノブアンドホール」と称され、ヘテロ二量体形成を有利にし、ホモ二量体形成を不利にする立体効果を創出するアミノ酸操作を指す。これらの図は、「ノブアンドホール」に依存するいくつかの「単量体Ａ－単量体Ｂ」対を特定する。加えて、Ｍｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ１６：６７７（１９９８）に記載されるように、これらの「ノブアンドホール」変異は、ヘテロ二量体化へのスキュー形成へジスルフィド結合と組み合わせることができる。
ヘテロ二量体の生成に使用を見出す追加の機構は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｕｎａｓｅｋａｒａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５（２５）：１９６３７（２０１０）に記載されるように、時に「静電ステアリング」と称される。これは、本明細書において、時折「電荷対」と称される。この実施形態では、静電学を使用して、ヘテロ二量体化に向けて形成をスキューさせる。当業者には理解されるように、これらは、ｐＩ、すなわち精製にも影響を及ぼす可能性があり、したがっていくつかの場合ではｐＩバリアントとみなすこともできる。しかしながら、これらはヘテロ二量体化を強制するために生成され、精製手段として使用されなかったので、それらは「立体バリアント」として分類される。これらには、Ｄ２２１Ｒ／Ｐ２２８Ｒ／Ｋ４０９Ｒと対になった Ｄ２２１Ｅ／Ｐ２２８Ｅ／Ｌ３６８Ｅ（例えば、これらは「単量体」対応セットである）、およびＣ２２０Ｒ／Ｅ２２４Ｒ／Ｐ２２８Ｒ／Ｋ４０９Ｒと対になったＣ２２０Ｅ／Ｐ２２８Ｅ／３６８Ｅが含まれるが、これらに限定されない。
さらなる単量体Ａおよび単量体Ｂのバリアントは、本明細書に概説されるｐＩバリアントまたは参照によりその全てが本明細書に明示的に組み込まれるＵＳ２０１２／０１４９８７６の図３７に示される他の立体バリアントなどの他のバリアントと、任意選択的に独立して任意の量で組み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に概説される立体バリアントは、任意のｐＩバリアント（またはＦｃバリアント、ＦｃＲｎバリアントなどの他のバリアント）を一方または両方の単量体に任意にかつ独立して組み込むことができ、本発明のタンパク質に独立してかつ任意に含むかまたは除外することができる。
好適なスキューバリアントの一覧は、図２に見られる。多くの実施形態における特定の使用のうち、これらに限定されないが、Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｔ／Ｅ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；およびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に、架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）を含む、セットの対がある。命名法に関して、対「Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ」は、上記のように単量体の一方が二重バリアントセットＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑを有し、他方が二重バリアントセットＬ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；を有することを意味し、これらの対の「鎖性」は、出発ｐＩに依存する。
Ｃ．ヘテロ二量体のｐＩ（等電点）バリアント
一般に、当業者には理解されるように、ｐＩバリアントには２つの一般的なカテゴリー：タンパク質のｐＩを増加させるもの（塩基性変化）とタンパク質のｐＩを減少させるもの（酸性変化）がある。本明細書に記載されるように、これらのバリアントの全ての組み合わせを使用することができる。一方の単量体は野生型、または野生型と顕著に異なるｐＩを示さないバリアントであってもよく、他方がより塩基性またはより酸性のいずれかであり得る。あるいは、各単量体は、１つはより塩基性に、１つはより酸性へと変化し得る。
一般に、当業者には理解されるように、ｐＩバリアントには２つの一般的なカテゴリー：タンパク質のｐＩを増加させるもの（塩基性変化）とタンパク質のｐＩを減少させるもの（酸性変化）がある。本明細書に記載されるように、これらのバリアントの全ての組み合わせを使用することができる。一方の単量体は野生型、または野生型と顕著に異なるｐＩを示さないバリアントであってもよく、他方がより塩基性またはより酸性のいずれかであり得る。あるいは、各単量体は、１つはより塩基性に、１つはより酸性へと変化し得る。
ｐＩバリアントの好ましい組み合わせはＵＳＳＮ１５／１４１、３５０の図３０に示されており、その全てはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に概説され、図に示されるように、これらの変化は、ＩｇＧ１と比較して示されるが、全てのアイソタイプは、このように変更することができ、アイソタイプハイブリッドも同様である。重鎖定常ドメインがＩｇＧ２～４に由来する場合、Ｒ１３３ＥおよびＲ１３３Ｑも使用され得る。
一実施形態では、ｐＩバリアントの好ましい組み合わせは、Ｆｃ単量体のうちの１つがＣＨ１ドメインを含む場合、２０８Ｄ／２９５Ｅ／３８４Ｄ／４１８Ｅ／４２１Ｄバリアント（ヒトＩｇＧ１と比較するときＮ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ）を含む１つの単量体を有する。いくつかの例では、第２の単量体は、（ＧＫＰＧＳ）４を含む、正荷電ドメインリンカーを含む。いくつかの場合では、第１の単量体は、位置２０８を含む、ＣＨ１ドメインを含む。したがって、ＣＨ１ドメインを含まない構築物（例えば、ドメインの１つにＣＨ１ドメインを利用しないヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質について）では、好ましい負のｐＩバリアントＦｃセットは、２９５Ｅ／３８４Ｄ／４１８Ｅ／４２１Ｄバリアント（ヒトＩｇＧ１と比較するときＱ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ）を含む。
いくつかの実施形態では、変異は、位置２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、および２３０を含む、Ｆｃドメインのヒンジにおいて生じる。したがって、ｐＩ変異、特に置換は、本発明で使用されている１、２、３、４または５個の変異によって位置２１６～２３０のうちの１つ以上で行うことができる。同様に、全ての可能な組み合わせが、単独で、または他のドメイン中の他のｐＩバリアントとともに企図されている。
ヒンジドメインのｐＩを低下させるのに使用される具体的な置換としては、位置２２１の欠失、位置２２２の非天然バリンまたはトレオニン、位置２２３の欠失、位置２２４の非天然グルタミン酸、位置２２５の欠失、位置２３５の欠失、および位置２３６の欠失または非天然アラニンが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの場合では、ヒンジドメインにおいてはｐＩ置換のみが行われ、他の例では、これらの置換（複数可）は他のドメイン内の他のｐＩバリアントに任意の組み合わせで加えられる。
いくつかの実施形態では、変異は、位置２３３、２３４、２３５、２３６、２７４、２９６、３００、３０９、３２０、３２２、３２６、３２７、３３４、および３３９を含む、ＣＨ２領域において生じることができる。２３３～２３６における変化は、ＩｇＧ２バックボーンにおける（３２７Ａとともに）エフェクター機能を増加させるために行うことができることが留意されるべきである。同様に、これらの１４個の位置の全ての可能な組み合わせを作製することができ、例えば、ｐＩ抗体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のＣＨ２ｐＩ置換を有し得る。
ＣＨ２ドメインのｐＩを低下させることに使用を見出す具体的な置換には、位置２７４の非天然グルタミンまたはグルタミン酸、位置２９６の非天然フェニルアラニン、位置３００の非天然フェニルアラニン、位置３０９の非天然バリン、位置３２０の非天然グルタミン酸、位置３２２の非天然グルタミン酸、位置３２６の非天然グルタミン酸、位置３２７の非天然グリシン、位置３３４の非天然グルタミン酸、位置３３９の非天然トレオニン、およびＣＨ２内および他のドメインとの全ての可能な組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
この実施形態では、変異は位置３５５、３５９、３６２、３８４、３８９、３９２、３９７、４１８、４１９、４４４および４４７から独立してかつ任意に選択され得る。ＣＨ３ドメインのｐＩを低下させることに使用を見出す具体的な置換には、位置３５５の非天然グルタミンまたはグルタミン酸、位置３８４の非天然セリン、位置３９２の非天然アスパラギンまたはグルタミン酸、位置３９７の非天然メチオニン、位置４１９の非天然グルタミン酸、位置３５９の非天然グルタミン酸、位置３６２の非天然グルタミン酸、位置３８９の非天然グルタミン酸、位置４１８の非天然グルタミン酸、位置４４４の非天然グルタミン酸、および位置４４７の欠失または非天然アスパラギン酸が含まれるが、これらに限定されない。
Ｄ．アイソタイプバリアント
加えて、本発明の多くの実施形態は、あるＩｇＧアイソタイプから別のＩｇＧアイソタイプへの特定の位置でのｐＩアミノ酸の「移入」に依存し、したがって、バリアントに望ましくない免疫原性が導入される可能性を低減または排除する。これらのいくつかは、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１４／０３７００１３号の図２１に示されている。すなわち、ＩｇＧ１は、高いエフェクター機能を含む、様々な理由で治療用抗体の一般的なアイソタイプである。しかしながら、ＩｇＧ１の重定常領域は、ＩｇＧ２のそれよりも高いｐＩを有する（８．１０対７．３１）。特定の位置のＩｇＧ２残基をＩｇＧ１バックボーンに導入することによって、得られる単量体のｐＩは、低下（または上昇）し、より長い血清半減期をさらに示す。例えば、ＩｇＧ１は、位置１３７にグリシン（ｐＩ５．９７）を有し、ＩｇＧ２は、グルタミン酸（ｐＩ３．２２）を有し、グルタミン酸を移入することは、得られるタンパク質のｐＩに影響を与えるであろう。以下に記載されるように、バリアントＦｃ融合タンパク質のｐＩに顕著な影響を与えるためには、一般にいくつかのアミノ酸置換が必要とされる。しかしながら、ＩｇＧ２分子中の変化でさえも増加した血清半減期を可能にすることが以下で議論されることが留意されるべきである。
加えて、本発明の多くの実施形態は、あるＩｇＧアイソタイプから別のＩｇＧアイソタイプへの特定の位置でのｐＩアミノ酸の「移入」に依存し、したがって、バリアントに望ましくない免疫原性が導入される可能性を低減または排除する。これらのいくつかは、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１４／０３７００１３号の図２１に示されている。すなわち、ＩｇＧ１は、高いエフェクター機能を含む、様々な理由で治療用抗体の一般的なアイソタイプである。しかしながら、ＩｇＧ１の重定常領域は、ＩｇＧ２のそれよりも高いｐＩを有する（８．１０対７．３１）。特定の位置のＩｇＧ２残基をＩｇＧ１バックボーンに導入することによって、得られる単量体のｐＩは、低下（または上昇）し、より長い血清半減期をさらに示す。例えば、ＩｇＧ１は、位置１３７にグリシン（ｐＩ５．９７）を有し、ＩｇＧ２は、グルタミン酸（ｐＩ３．２２）を有し、グルタミン酸を移入することは、得られるタンパク質のｐＩに影響を与えるであろう。以下に記載されるように、バリアントＦｃ融合タンパク質のｐＩに顕著な影響を与えるためには、一般にいくつかのアミノ酸置換が必要とされる。しかしながら、ＩｇＧ２分子中の変化でさえも増加した血清半減期を可能にすることが以下で議論されることが留意されるべきである。
他の実施形態では、非アイソタイプのアミノ酸変化を行って、（例えば、高ｐＩのアミノ酸から低ｐＩのアミノ酸へと変化させることによって）得られるタンパク質の全体的な荷電状態を低減させるか、または以下でさらに詳細に説明する安定性などのための構造の調整を可能にする。
加えて、重定常ドメインおよび軽定常ドメインの両方をｐＩ操作することによって、ヘテロ二量体の各単量体における顕著な変化を見ることができる。本明細書で議論されるように、２つの単量体のｐＩが少なくとも０．５だけ異なることは、イオン交換クロマトグラフィーもしくは等電点電気泳動、または等電点に感受性の他の方法による分離を可能にし得る。
ＥｐＩの計算
各単量体のｐＩは、バリアント重鎖定常ドメインのｐＩおよび全単量体のｐＩに依存し、バリアント重鎖定常ドメインおよび融合パートナーを含み得る。したがって、いくつかの実施形態では、ｐＩの変化は、米国特許出願公開第２０１４／０３７００１３号の図１９のチャートを使用して、バリアント重鎖定常ドメインに基づいて計算される。本明細書で議論されるように、どの単量体を操作するかは一般に、各単量体の固有のｐＩによって決定される。
各単量体のｐＩは、バリアント重鎖定常ドメインのｐＩおよび全単量体のｐＩに依存し、バリアント重鎖定常ドメインおよび融合パートナーを含み得る。したがって、いくつかの実施形態では、ｐＩの変化は、米国特許出願公開第２０１４／０３７００１３号の図１９のチャートを使用して、バリアント重鎖定常ドメインに基づいて計算される。本明細書で議論されるように、どの単量体を操作するかは一般に、各単量体の固有のｐＩによって決定される。
Ｆインビボ結合により良好なＦｃＲｎも付与するｐＩバリアント
ｐＩバリアントが単量体のｐＩを減少させる場合、それらはインビボでの血清保持を改善するというさらなる利点を有することができる。
ｐＩバリアントが単量体のｐＩを減少させる場合、それらはインビボでの血清保持を改善するというさらなる利点を有することができる。
まだ検討中ではあるが、エンドソーム内のｐＨ６でＦｃＲｎに結合するとＦｃが隔離されるため、Ｆｃ領域はインビボでより長い半減期を有すると考えられている（Ｇｈｅｔｉｅ ａｎｄ Ｗａｒｄ、１９９７ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ１８（１２）：５９２－５９８、全体が参照により組み込まれる）。次いでエンドソーム区画はＦｃを細胞表面にリサイクルする。区画が細胞外空間に開くと、約７．４のより高いｐＨが、血中へのＦｃの放出を誘導する。マウスでは、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａらは、ｐＨ６およびｐＨ７．４での増加したＦｃＲｎ結合を有するＦｃバリアントは、実際に低減した血清濃度および野生型Ｆｃと同じ半減期を有することを示した（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．２００２、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５１７１－５１８０、参照によりその全体が組み込まれる）。ｐＨ７．４でのＦｃＲｎに対するＦｃの親和性の増加は、血中へのＦｃの放出を妨げると考えられる。したがって、インビボでのＦｃの半減期を増加させるＦｃ変異は、理想的には、より高いｐＨでのＦｃの放出をなお可能にしながら、より低いｐＨでのＦｃＲｎ結合を増加させる。アミノ酸ヒスチジンは、６．０～７．４のｐＨ範囲でその荷電状態を変化させる。したがって、Ｆｃ／ＦｃＲｎ複合体中の重要な位置にＨｉｓ残基を見出すことは驚くべきことではない。
その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳＳＮ１２／３４１、７６９に具体的に開示されるように、ＦｃＲｎへの増加された結合および増加された血清半減期における用途を見出す多数のＦｃ置換があり、これらに限定されないが、４３４Ａ、４２８Ｌ、３０８Ｆ、２５９Ｉ、４２８Ｌ／４３４Ｓ、２５９Ｉ／３０８Ｆ、４３６Ｉ／４２８Ｌ、４３６Ｉ、４３４Ｓ、２５２Ｙ／４２８Ｌ、２５２Ｙ／４３４Ｓ、４２８Ｌ／４３４Ｓ、４３６Ｖ／４２８Ｌ、および２５９Ｉ／３０８Ｆ／４２８Ｌを含む。
Ｇ．追加機能のための追加のＦｃバリアント
ｐＩアミノ酸バリアントに加えて、１つ以上のＦｃγＲ受容体への結合を変更すること、ＦｃＲｎ受容体への結合の変更などを含むがこれらに限定されない、様々な理由で行うことができるいくつかの有用なＦｃアミノ酸修飾が存在する。
ｐＩアミノ酸バリアントに加えて、１つ以上のＦｃγＲ受容体への結合を変更すること、ＦｃＲｎ受容体への結合の変更などを含むがこれらに限定されない、様々な理由で行うことができるいくつかの有用なＦｃアミノ酸修飾が存在する。
したがって、本発明のタンパク質は、ｐＩバリアントおよび立体バリアントを含む、本明細書に概説したヘテロ二量体化バリアントを含むアミノ酸修飾を含むことができる。バリアントの各セットは独立してかつ任意に特定のヘテロ二量体タンパク質に含み得るかまたはそれから除外し得る。
Ｈ．ＦｃγＲバリアント
したがって、Ｆｃγ受容体のうちの１つ以上への結合を変更するために行われ得るいくつかの有用なＦｃ置換が存在する。結合の増加ならびに結合の減少をもたらす置換が有用であり得る。例えば、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合の増加は、一般に、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性、すなわち、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介性反応）の増加をもたらすことが知られている。同様に、いくつかの状況下では、ＦｃγＲＩＩｂ（抑制性受容体）への結合の減少も有益であり得る。本発明で使用されるアミノ酸置換には、ＵＳＳＮ１１／１２４、６２０（特に図４１）、ＵＳＳＮ１１／１７４、２８７、ＵＳＳＮ１１／３９６、４９５、ＵＳＳＮ１１／５３８、４０６に列挙されるものが含まれ、それらの全てはその全体が、具体的にはそこで開示されるバリアントが参照により、明示的に本明細書に組み込まれる。使用される特定のバリアントには、２３６Ａ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、３３２Ｅ、３３２Ｄ、２３９Ｄ／３３２Ｅ、２６７Ｄ、２６７Ｅ、３２８Ｆ、２６７Ｅ／３２８Ｆ、２３６Ａ／３３２Ｅ、２３９Ｄ／３３２Ｅ／３３０Ｙ、２３９Ｄ、３３２Ｅ／３３０Ｌ、２４３Ａ、２４３Ｌ、２６４Ａ、２６４Ｖ、および２９９Ｔが含まれるがこれらに限定されない。
したがって、Ｆｃγ受容体のうちの１つ以上への結合を変更するために行われ得るいくつかの有用なＦｃ置換が存在する。結合の増加ならびに結合の減少をもたらす置換が有用であり得る。例えば、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合の増加は、一般に、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性、すなわち、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介性反応）の増加をもたらすことが知られている。同様に、いくつかの状況下では、ＦｃγＲＩＩｂ（抑制性受容体）への結合の減少も有益であり得る。本発明で使用されるアミノ酸置換には、ＵＳＳＮ１１／１２４、６２０（特に図４１）、ＵＳＳＮ１１／１７４、２８７、ＵＳＳＮ１１／３９６、４９５、ＵＳＳＮ１１／５３８、４０６に列挙されるものが含まれ、それらの全てはその全体が、具体的にはそこで開示されるバリアントが参照により、明示的に本明細書に組み込まれる。使用される特定のバリアントには、２３６Ａ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、３３２Ｅ、３３２Ｄ、２３９Ｄ／３３２Ｅ、２６７Ｄ、２６７Ｅ、３２８Ｆ、２６７Ｅ／３２８Ｆ、２３６Ａ／３３２Ｅ、２３９Ｄ／３３２Ｅ／３３０Ｙ、２３９Ｄ、３３２Ｅ／３３０Ｌ、２４３Ａ、２４３Ｌ、２６４Ａ、２６４Ｖ、および２９９Ｔが含まれるがこれらに限定されない。
加えて、ＦｃγＲＩＩｃに対する親和性を増加させるアミノ酸置換もまた、本明細書に概説されるＦｃドメインバリアントに含まれ得る。例えば、ＵＳＳＮ１１／１２４、６２０およびＵＳＳＮ１４／５７８、３０５に記載される置換は有用である。
Ｉ．アブレーションバリアント
同様に、機能性バリアントの別のカテゴリーは「ＦｃγＲアブレーションバリアント」または「Ｆｃノックアウト（ＦｃＫＯまたはＫＯ）」バリアントである。これらの実施形態では、いくつかの治療用途について、追加の作用機序を回避するために、Ｆｃγ受容体（例えば、ＦｃγＲ１、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩＩａなど）のうちの１つ以上または全てのへのＦｃドメインの正常な結合を低減または除去することが望ましい。すなわち、例えば、多くの実施形態では、特に、免疫調節タンパク質の使用において、Ｆｃドメインのうちの１つが、１つ以上のＦｃγ受容体アブレーションバリアントを含むように、ＦＣγＲＩＩＩａ結合をアブレートしてＡＤＣＣ活性を排除または著しく低減することが望ましい。これらのアブレーションバリアントは、その全てが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＵＳＳＮ１５／１４１、３５０の図３１に示されており、各々は、独立してかつ任意に含まれても除外されてもよく、好ましい態様は、ＥＵ指数に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアブレーションバリアントを利用する。本明細書で言及されるアブレーションバリアントは、ＦｃγＲ結合をアブレートするが、ＦｃＲｎ結合をアブレートしないことに留意されたい。
同様に、機能性バリアントの別のカテゴリーは「ＦｃγＲアブレーションバリアント」または「Ｆｃノックアウト（ＦｃＫＯまたはＫＯ）」バリアントである。これらの実施形態では、いくつかの治療用途について、追加の作用機序を回避するために、Ｆｃγ受容体（例えば、ＦｃγＲ１、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩＩａなど）のうちの１つ以上または全てのへのＦｃドメインの正常な結合を低減または除去することが望ましい。すなわち、例えば、多くの実施形態では、特に、免疫調節タンパク質の使用において、Ｆｃドメインのうちの１つが、１つ以上のＦｃγ受容体アブレーションバリアントを含むように、ＦＣγＲＩＩＩａ結合をアブレートしてＡＤＣＣ活性を排除または著しく低減することが望ましい。これらのアブレーションバリアントは、その全てが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＵＳＳＮ１５／１４１、３５０の図３１に示されており、各々は、独立してかつ任意に含まれても除外されてもよく、好ましい態様は、ＥＵ指数に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌからなる群から選択されるアブレーションバリアントを利用する。本明細書で言及されるアブレーションバリアントは、ＦｃγＲ結合をアブレートするが、ＦｃＲｎ結合をアブレートしないことに留意されたい。
Ｊ．ヘテロ二量体およびＦｃバリアントの組み合わせ
当業者には理解されるように、列挙されたヘテロ二量体化バリアント（スキューバリアントおよび／またはｐＩバリアントを含む）は全て、それらの「鎖性（ｓｔｒａｎｄｅｄｎｅｓｓ）」または「単量体分割」を保持する限り、任意の方法で任意にかつ独立して組み合わせることができる。加えて、これらのバリアントは全て、ヘテロ二量体化フォーマットのいずれにも組み合わせることができる。
当業者には理解されるように、列挙されたヘテロ二量体化バリアント（スキューバリアントおよび／またはｐＩバリアントを含む）は全て、それらの「鎖性（ｓｔｒａｎｄｅｄｎｅｓｓ）」または「単量体分割」を保持する限り、任意の方法で任意にかつ独立して組み合わせることができる。加えて、これらのバリアントは全て、ヘテロ二量体化フォーマットのいずれにも組み合わせることができる。
ｐＩバリアントの場合、特に使用される実施形態が図面に示されているが、精製を促進するために２つの単量体間のｐＩの差異を変更するという基本的な規則に従って、他の組み合わせを生成できる。
加えて、ヘテロ二量体化バリアント、スキュー、およびｐＩのいずれも、本明細書で概説されるように、独立してかつ任意にＦｃアブレーションバリアント、Ｆｃバリアント、ＦｃＲｎバリアントと組み合わせることができる。
加えて、単量体Ｆｃドメインは、Ｃ２２０Ｓ／Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳまたはＣ２２０Ｓ／Ｓ２６７Ｋ／Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑを含むアミノ酸置換のセットを含むことができる。
加えて、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、スキューバリアント（例えば、それらの全てが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＵＳＳＮ１５／１４１、３５０の図１Ａ～１Ｃに示されるアミノ酸置換のセット）（特に有用なスキューバリアントは、Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｔ／Ｅ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ；およびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択される）、任意にアブレーションバリアント、任意に荷電されたドメインリンカー、および任意にｐＩバリアントを含むことができる。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインは、ＥＵ指数に従って、２３６Ｒ、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２３９Ｅ、Ｆ２４３Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｖ２５９Ｉ、Ｓ２６７Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｓ６７Ｋ、Ｓ２９８Ａ、Ｖ３０８Ｆ、Ｌ３２８Ｆ、Ｌ３２８Ｒ、３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ａ、Ｎ４３４Ｓ、２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｆ、Ｖ２５９Ｉ／Ｖ３０８Ｆ、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３Ｓ、Ｙ４３６Ｉ／Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３６Ｖ／Ｍ４２８Ｌ、Ｖ４３６Ｉ／Ｎ４３４Ｓ、Ｙ４３６Ｖ／Ｎ４３４Ｓ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ、Ｖ２５９Ｉ／Ｖ３０８Ｆ／Ｍ４２８Ｌ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。
一実施形態では、本発明における使用を見出すスキューおよびｐＩバリアントの特定の組み合わせは、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に、架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）であり、一方の単量体がＱ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４８１Ｄを含み、他方が正に荷電されたドメインリンカーを含む。当技術分野において理解されるように、「ノブインホール」バリアントはｐＩを変化させず、したがってどちらの単量体にも使用することができる。
ＩＶ．ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質
いくつかの態様では、本発明は、一般に（任意にドメインリンカーを通して）１つ以上の異なるタンパク質ドメインに結合した、Ｆｃ領域を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質に関する。これらのフォーマットは、一般的に図１４および図４８に示される。一態様では、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ－１２Ｒβ１／β２のＩＬ－１２受容体複合体に結合することを一緒に示すように、ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを異なる配向で含むＩＬ－１２ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質である。Ｆｃドメインは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４Ｆｃドメインに由来することができ、ＩｇＧ１およびＩｇＧ４Ｆｃドメインは、本発明において特定の用途を見出す。本明細書に記載されるように、ＩｇＧ１Ｆｃドメインは、エフェクター機能をアブレートするために、常にではないが、多くの場合、アブレーションバリアントと組み合わせて使用され得る。同様に、低いエフェクター機能が望ましい場合、ＩｇＧ４Ｆｃドメインが使用され得る。
いくつかの態様では、本発明は、一般に（任意にドメインリンカーを通して）１つ以上の異なるタンパク質ドメインに結合した、Ｆｃ領域を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質に関する。これらのフォーマットは、一般的に図１４および図４８に示される。一態様では、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ－１２Ｒβ１／β２のＩＬ－１２受容体複合体に結合することを一緒に示すように、ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを異なる配向で含むＩＬ－１２ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質である。Ｆｃドメインは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４Ｆｃドメインに由来することができ、ＩｇＧ１およびＩｇＧ４Ｆｃドメインは、本発明において特定の用途を見出す。本明細書に記載されるように、ＩｇＧ１Ｆｃドメインは、エフェクター機能をアブレートするために、常にではないが、多くの場合、アブレーションバリアントと組み合わせて使用され得る。同様に、低いエフェクター機能が望ましい場合、ＩｇＧ４Ｆｃドメインが使用され得る。
一態様では、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、第１の単量体および第２の単量体を含み、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニット－任意のリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニット－任意のリンカー－Ｆｃドメインを含む。いくつかの実施形態では、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、第１の単量体および第２の単量体を含み、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニット－リンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニット－リンカー－Ｆｃドメインを含む。一実施形態の例は、図４８Ａに提供されている。
別の態様では、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、第１の単量体および第２の単量体を含み、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニット－任意のリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニット－任意のリンカー－Ｆｃドメインを含む。いくつかの実施形態では、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、第１の単量体および第２の単量体を含み、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニット－リンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニット－リンカー－Ｆｃドメインを含む。一実施形態の例は、図４８Ｂに提供されている。
別の態様では、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、第１の単量体および第２の単量体を含み、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆｃドメイン－任意のリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニット－任意のリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む。いくつかの実施形態では、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、第１の単量体および第２の単量体を含み、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆｃドメイン－リンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニット－リンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む。一実施形態の例は、図４８Ｃに提供されている。
別の態様では、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、第１の単量体および第２の単量体を含み、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆｃドメイン－任意のリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニット－任意のリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含む。いくつかの実施形態では、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、第１の単量体および第２の単量体を含み、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆｃドメイン－リンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニット－リンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含む。一実施形態の例は、図４８Ｄに提供されている。
いくつかの実施形態では、二価ＩＬ－１２ｐ４０－Ｆｃフォーマットは、ａ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）第１のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第１の単量体と、ｂ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質、ｉｉ）任意に第２のドメインリンカー、ｉｉｉ）第２のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第２の単量体と、を含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、二価ＩＬ－１２ｐ３５－Ｆｃフォーマットは、ａ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）第１のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第１の単量体と、ｂ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質、ｉｉ）任意に第２のドメインリンカー、ｉｉｉ）第２のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第２の単量体と、を含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、（ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５））２－Ｆｃフォーマットは、ａ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質、ｉｖ）任意の第２のドメインリンカー、ｖ）第１のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第１の単量体と、ｂ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質、ｉｉ）任意に第３のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質、ｉｖ）任意に第４のドメインリンカー、ｖ）第２のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第２の単量体と、を含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、（ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０））２－Ｆｃフォーマットは、ａ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質、ｉｖ）任意の第２のドメインリンカー、ｖ）第１のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第１の単量体と、ｂ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質、ｉｉ）任意に第３のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質、ｉｖ）任意に第４のドメインリンカー、ｖ）第２のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第２の単量体と、を含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃ－（ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５））２フォーマットは、ａ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）第１のバリアントＦｃドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質、ｉｖ）任意の第２のドメインリンカー、ｖ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質を含む第１の単量体と、ｂ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）第２のバリアントＦｃドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質、ｉｖ）任意の第２のドメインリンカー、ｖ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質を含む第２の単量体と、を含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃ－（ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０））２フォーマットは、ａ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）第１のバリアントＦｃドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質、ｉｖ）任意の第２のドメインリンカー、ｖ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質を含む第１の単量体と、ｂ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）第２のバリアントＦｃドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質、ｉｖ）任意の第２のドメインリンカー、ｖ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質を含む第２の単量体と、を含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、第１のドメインリンカーおよび当該第２のドメインリンカーは、同じアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、第１のドメインリンカーおよび第２のドメインリンカーは、異なるアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃバリアントは、本明細書で提供されるような１つ以上のスキュー、ｐＩ、およびアブレーションバリアントを含む。一実施形態では、Ｆｃバリアントは、特定のスキュー、ｐＩ、およびアブレーションバリアントを含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のＦｃドメインのホモ二量体化を促進する修飾は、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｄ４０１Ｋ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ；Ｔ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ；およびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである。いくつかの実施形態では、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する。いくつかの実施形態では、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する。いくつかの実施形態では、第１および第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む。
このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０タンパク質ドメインは、これに限定されないが、配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）を含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、これらに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑを含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ３５タンパク質ドメインは、配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）を含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑを含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含む。
このフォーマットでは、有用な実施形態には、図１４Ａ～１４Ｂおよび図１５に見られるものが含まれるが、これらに限定されない。
ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質の潜在的な実施形態は、ヘテロ二量体ではなくホモ二量体を産生する目的で、必要に応じて、「ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質」と題する上記セクションに記載される方法および組成物を使用し得る。ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質の潜在的な実施形態は、本明細書に記載される方法および組成物の任意の組み合わせを使用し得る。
ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質の潜在的な実施形態は、ヘテロ二量体ではなくホモ二量体を産生する目的で、必要に応じて、「ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質」と題する上記セクションに記載される方法および組成物を使用し得る。ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質の潜在的な実施形態は、本明細書に記載される方法および組成物の任意の組み合わせを使用し得る。
Ｖ．インターロイキン１２
本発明は、インターロイキン１２の生物学的に機能的な形態に関する。ＩＬ－１２ｐ４０バリアントおよび／またはＩＬ－１２ｐ３５バリアントを含むＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、ｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体およびｐ４０ホモ二量体を含む、野生型ＩＬ－１２と比較したＩＬ－１２受容体への低減または低下した結合親和性を有する。本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、野生型ＩＬ－１２と比較して低減または低下した有効性を有する。ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、延長または増加した血清半減期を有する。ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、毒性の低減または低下した潜在性を有する。本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、これらに限定されないが、Ｔ細胞およびＮＫ細胞などの免疫細胞におけるＳＴＡＴ４リン酸化を誘導することにおける低減または低下した有効性を有する。ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、潜在的なＮ－グリコシル化部位を除去するアミノ酸修飾（例えば、置換、付加、および欠失）を含む。ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、潜在的なＮ－グリコシル化部位を除去するアミノ酸修飾（例えば、置換、付加、および欠失）を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、野生型ＩＬ－１２と比較して、低減／減少したグリコシル化を有する。いくつかの実施形態では、本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質のグリコシル化状態は、野生型ＩＬ－１２タンパク質とは異なる。本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、野生型ＩＬ－１２と比較して改善された薬物動態を提供する。また、そのようなＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、治療に効果的であり、野生型ＩＬ－１２と比較して改善された治療指数を有する。本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、Ｔ細胞活性化を促進／誘導することができる。いくつかの実施形態では、患者へのＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質のいずれか１つの投与は、患者におけるＴ細胞活性化を誘導する。いくつかの例では、投与は、患者におけるＩＦＮ－ガンマ分泌を誘導する。いくつかの場合では、ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質の投与は、患者におけるリンパ球の増殖を誘導する。ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、固形腫瘍癌または液体腫瘍癌などの癌の治療に有用である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質のうちのいずれか１つの患者への投与は、いくつかの場合では、チェックポイント遮断剤と組み合わせて、腫瘍サイズを低減する。
本発明は、インターロイキン１２の生物学的に機能的な形態に関する。ＩＬ－１２ｐ４０バリアントおよび／またはＩＬ－１２ｐ３５バリアントを含むＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、ｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体およびｐ４０ホモ二量体を含む、野生型ＩＬ－１２と比較したＩＬ－１２受容体への低減または低下した結合親和性を有する。本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、野生型ＩＬ－１２と比較して低減または低下した有効性を有する。ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、延長または増加した血清半減期を有する。ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、毒性の低減または低下した潜在性を有する。本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、これらに限定されないが、Ｔ細胞およびＮＫ細胞などの免疫細胞におけるＳＴＡＴ４リン酸化を誘導することにおける低減または低下した有効性を有する。ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、潜在的なＮ－グリコシル化部位を除去するアミノ酸修飾（例えば、置換、付加、および欠失）を含む。ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、潜在的なＮ－グリコシル化部位を除去するアミノ酸修飾（例えば、置換、付加、および欠失）を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、野生型ＩＬ－１２と比較して、低減／減少したグリコシル化を有する。いくつかの実施形態では、本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質のグリコシル化状態は、野生型ＩＬ－１２タンパク質とは異なる。本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、野生型ＩＬ－１２と比較して改善された薬物動態を提供する。また、そのようなＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、治療に効果的であり、野生型ＩＬ－１２と比較して改善された治療指数を有する。本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、Ｔ細胞活性化を促進／誘導することができる。いくつかの実施形態では、患者へのＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質のいずれか１つの投与は、患者におけるＴ細胞活性化を誘導する。いくつかの例では、投与は、患者におけるＩＦＮ－ガンマ分泌を誘導する。いくつかの場合では、ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質の投与は、患者におけるリンパ球の増殖を誘導する。ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質は、固形腫瘍癌または液体腫瘍癌などの癌の治療に有用である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃタンパク質のうちのいずれか１つの患者への投与は、いくつかの場合では、チェックポイント遮断剤と組み合わせて、腫瘍サイズを低減する。
上記のように、インターロイキン１２の生物学的に機能的な形態または「ＩＬ－１２」は、ヘテロ二量体であり、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニット（ＩＬ－１２サブユニットアルファ）およびＩＬ－１２ｐ４０サブユニット（ＩＬ－１２サブユニットベータ）からなり、以降「ＩＬ－１２ヘテロ二量体複合体」と表される。この複合体は、２つの異なるフォーマットで使用することができる。図８Ａ～Ｂに示されるように、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、互いに共有結合されないが、むしろヘテロ二量体として組み立てられる第１および第２のＦｃドメインにそれぞれ共有結合される。あるいは、ＩＬ－１２ｐ３５およびＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、図８Ｃ～Ｆに一般的に示されるように、任意にドメインリンカー（本明細書に記載される）を使用して、共有結合させることができ、以降、単鎖ＩＬ－１２複合体または「ｓｃＩＬ－１２」と表される。ｓｃＩＬ－１２における２つのサブユニットの順序は、以下のように指定され得る：ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）」、またはＩＬ－１２ｐ３５が（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０）」。
いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－１２ｐ３５タンパク質は、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０００８７３．２または配列番号１（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）に示されるアミノ酸配列を有する。いくつかの場合では、ヒトＩＬ－１２ｐ３５のコード配列は、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿０００８８２．３に示される。本明細書に概説されるＦｃ融合ヘテロ二量体タンパク質の例示的なＩＬ－１２ｐ３５タンパク質は、配列番号２のアミノ酸配列（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）または配列番号１のアミノ酸２３～２１９を有することができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５タンパク質は、配列番号２に対して少なくとも９０％、例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の配列同一性を有する。Ｆｃ融合タンパク質のＩＬ－１２ｐ３５タンパク質は、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個のアミノ酸変異を有することができる。
いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－１２ｐ４０タンパク質は、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００２１７８．３または配列番号３（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）に示されるアミノ酸配列を有する。いくつかの場合では、ヒトＩＬ－１２ｐ４０のコード配列は、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿００２１８７．３に示される。本明細書に概説されるＦｃ融合タンパク質の例示的なＩＬ－１２ｐ４０タンパク質は、配列番号４のアミノ酸配列（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）または配列番号３のアミノ酸２３～３２８を有することができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０タンパク質は、配列番号４に対して少なくとも９０％、例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の配列同一性を有する。Ｆｃ融合タンパク質のＩＬ－１２ｐ４０タンパク質は、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個のアミノ酸変異を有することができる。
本発明はまた、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを提供する。これらのバリアントは、生物学的に機能的なＩＬ－１２複合体の一部、および本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合体のいずれかとして用途を見出す。
Ａ．発現バリアント
予備的な問題として、本発明のＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットはまた、不均一性を低減するように設計された潜在的なＮ－グリコシル化部位を除去するバリアントを含む。
予備的な問題として、本発明のＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットはまた、不均一性を低減するように設計された潜在的なＮ－グリコシル化部位を除去するバリアントを含む。
アミノ酸修飾を導入することができるＩＬ－１２ｐ４０上のそのような潜在的なＮ－グリコシル化部位は、Ｎ１０３、Ｎ１１３、Ｎ２００、およびＮ２８１（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０成熟形態配列に従って付番される）を含む。これらの部位のうちの１つ以上での例示的な修飾は、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２８１Ｄ、およびＮ２８１Ｑからなる群から選択され得る。ＩＬ－１２ｐ４０発現バリアントは、これらの部位での１つ以上の修飾を含むことができる。したがって、一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ／１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑである。一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。これらの修飾は、単独で、または任意の他のＩＬ－１２ｐ４０バリアント、例えば、親和性バリアントと組み合わせて使用することができる。
部位のうちの１つ以上でアミノ酸修飾を導入することができるＩＬ－１２ｐ３５上のそのような潜在的なＮ－グリコシル化部位は、Ｎ７１、Ｎ８５、およびＮ１９５（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列に従って付番される）からなる群から選択される。これらの部位での例示的な修飾は、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑを含む。ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、これらの部位で１つ以上の修飾を含むことができる。したがって、一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含む。これらの修飾は、単独で、または任意の他のＩＬ－１２ｐ３５バリアント、例えば、親和性バリアントと組み合わせて使用することができる。
ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、位置２５２に遊離システイン（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列に従って付番される）を有し、これは他の遊離システインと結合し、少なくとも不均一性、さらに悪い場合では免疫原性をもたらし得る。したがって、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、例えば、Ｃ２５２Ｓ修飾を導入することによって（他の置換も使用され得るが）、遊離システインを除去するように操作された。Ｃ２５２（例えば、Ｃ２５２Ｓ）の修飾は、単独で、または任意の他のＩＬ－１２ｐ４０バリアント、例えば、親和性もしくは発現バリアントと組み合わせて使用することができる。遊離システインを除去するＣ２５２での修飾を含む例示的なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、図６５に示される。例示的なＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、追加のバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットで生成され、その配列は、図６６に示され、実施例１Ｂに一般的に記載されるように生成される。これらの修飾は、単独で、または任意の他のＩＬ－１２ｐ４０バリアント、例えば、親和性バリアントと組み合わせて使用することができる。
Ｂ．親和性および有効性バリアント
本発明は、ＩＬ－１２受容体についての変更された、すなわち、低減または増加された、結合親和性を有する生物学的に機能的なＩＬ－１２を形成するＩＬ－１２ｐ４０バリアントおよびＩＬ－１２ｐ３５バリアントを提供する。いくつかの場合では、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／またはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された、すなわち、低減または増加された、結合親和性を有する。いくつかの場合では、バリアントＩＬ－１２ｐ３５は、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／またはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された、すなわち、低減または増加された、結合親和性を有する。本発明は、野生型ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５と比較して変更された、すなわち、低減または増加した、有効性を有する生物学的に機能的なＩＬ－１２を形成するＩＬ－１２ｐ４０バリアントおよびＩＬ－１２ｐ３５バリアントも提供する。
アミノ酸修飾を導入することができるＩＬ－１２ｐ４０上の好適な部位は、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０成熟形態配列に従って付番される）からなる群から選択される。これらの部位での例示的な修飾は、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択することができ、ＩＬ－１２ｐ４０親和性バリアントは、これらの部位の１つ以上での修飾を含むことができる。したがって、一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓである。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、を含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。
加えて、これらの修飾は、単独で、または任意の他のＩＬ－１２ｐ４０バリアント、例えば、発現バリアントと組み合わせて使用することができる。
本発明は、ＩＬ－１２受容体についての変更された、すなわち、低減または増加された、結合親和性を有する生物学的に機能的なＩＬ－１２を形成するＩＬ－１２ｐ４０バリアントおよびＩＬ－１２ｐ３５バリアントを提供する。いくつかの場合では、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／またはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された、すなわち、低減または増加された、結合親和性を有する。いくつかの場合では、バリアントＩＬ－１２ｐ３５は、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／またはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された、すなわち、低減または増加された、結合親和性を有する。本発明は、野生型ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５と比較して変更された、すなわち、低減または増加した、有効性を有する生物学的に機能的なＩＬ－１２を形成するＩＬ－１２ｐ４０バリアントおよびＩＬ－１２ｐ３５バリアントも提供する。
アミノ酸修飾を導入することができるＩＬ－１２ｐ４０上の好適な部位は、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０成熟形態配列に従って付番される）からなる群から選択される。これらの部位での例示的な修飾は、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択することができ、ＩＬ－１２ｐ４０親和性バリアントは、これらの部位の１つ以上での修飾を含むことができる。したがって、一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓである。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、を含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。
加えて、これらの修飾は、単独で、または任意の他のＩＬ－１２ｐ４０バリアント、例えば、発現バリアントと組み合わせて使用することができる。
ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、位置２５２に遊離システイン（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列に従って付番される）を有し、これは他の遊離システインと結合し、少なくとも不均一性、さらに悪い場合では免疫原性をもたらし得る。したがって、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、例えば、Ｃ２５２Ｓ修飾を導入することによって（他の置換も使用され得るが）、遊離システインを除去するように操作された。Ｃ２５２（例えば、Ｃ２５２Ｓ）の修飾は、単独で、または任意の他のＩＬ－１２ｐ４０バリアント、例えば、親和性もしくは発現バリアントと組み合わせて使用することができる。遊離システインを除去するＣ２５２での修飾を含む例示的なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、図６５に示される。例示的なＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、追加のバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットで生成され（ｇｅｎｅｒａｔｅ）、その配列は、図６６に示され、実施例１Ｂに一般的に記載されるように生成（ｐｒｏｄｕｃｅ）される。加えて、これらの修飾は、単独で、または任意の他のＩＬ－１２ｐ４０バリアント、例えば、発現バリアントと組み合わせて使用することができる。
アミノ酸修飾を導入することができるＩＬ－１２ｐ３５上の好適な部位は、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ８９、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、およびＡ１９６（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列に従って付番される）からなる群から選択される。例示的な修飾は、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択され、ＩＬ－１２ｐ３５親和性バリアントは、これらの部位の１つ以上での修飾を含むことができる。したがって、一実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含む。別の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含む。
加えて、これらの修飾は、単独で、または任意の他のＩＬ－１２ｐ３５バリアント、例えば、発現バリアントと組み合わせて使用することができる。
生物学的に機能的なＩＬ－１２ヘテロ二量体複合体は、野生型ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよび野生型ＩＬ－１２ｐ３５サブユニット、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよび野生型ＩＬ－１２ｐ３５サブユニット、野生型ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニット、またはバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含むことができる。
生物学的に機能的なＩＬ－１２二価ホモ二量体複合体は、野生型ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよび野生型ＩＬ－１２ｐ３５サブユニット、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよび野生型ＩＬ－１２ｐ３５サブユニット、野生型ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニット、またはバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含むことができる。
ＶＩ．ドメインリンカー
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５およびＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、リンカーを介して一緒に結合される。任意に、サブユニットは、リンカーを介して結合されない。他の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５およびＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、非共有結合される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、リンカーを介してＦｃドメインに結合される。特定の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、直接、例えば、リンカーなしで、Ｆｃドメインに結合される。他の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、リンカーを介してＦｃドメインに結合される。他の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、直接Ｆｃドメインに結合される。いくつかの場合では、リンカーは、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットまたはＩＬ－１２ｐ４０サブユニットをＦｃドメインに結合するために使用されない。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５およびＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、リンカーを介して一緒に結合される。任意に、サブユニットは、リンカーを介して結合されない。他の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５およびＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、非共有結合される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、リンカーを介してＦｃドメインに結合される。特定の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、直接、例えば、リンカーなしで、Ｆｃドメインに結合される。他の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、リンカーを介してＦｃドメインに結合される。他の実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、直接Ｆｃドメインに結合される。いくつかの場合では、リンカーは、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットまたはＩＬ－１２ｐ４０サブユニットをＦｃドメインに結合するために使用されない。
いくつかの実施形態では、リンカーは、本明細書に概説される任意の２つのドメインをともに結合するために使用される「ドメインリンカー」である。任意の好適なリンカーを使用することができるが、多くの実施形態は、例えば、ｎが少なくとも０（および一般に０～１～２～３～４～５）である、（ＧＳ）ｎ、（ＧＳＧＧＳ）ｎ、（ＧＧＧＧＳ）ｎ、および（ＧＧＧＳ）ｎを含む、グリシン－セリンポリマー、ならびに各ドメインがその生物学的機能を保持することを可能するために十分な長さおよび柔軟性を有する２つのドメインの組換え結合を可能にする任意のペプチド配列を利用する。特定の場合では、有用なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）０または（ＧＧＧＧＳ）１または（ＧＧＧＧＳ）２を含む。例示的なドメインリンカーを図６に示す。いくつかの場合では、以下に概説されるように、「鎖性」に注意を払って、荷電ドメインリンカーを本明細書に議論されるように使用することができる。
加えて、Ｆｃ融合体におけるＧｌｙ－ＳｅｒリンカーのセリンがＯ－グリコシル化に供され得ることが以前に報告されている。したがって、（Ｆｃ融合体の文脈で）不均一性を減少させる最終的なアプローチは、これまで使用されたＧｌｙ－ＳｅｒリンカーをＧｌｙ－Ａｌａリンカーで置き換えることである。
ＶＩＩ．本発明の有用なフォーマット
図８Ａ～Ｆに示されるように、本発明のヘテロ二量体融合タンパク質のいくつかの有用なフォーマットがある。一般に、本発明のヘテロ二量体融合タンパク質は、２つの機能的成分：ＩＬ－１２ヘテロ二量体成分およびＦｃ成分を有し、その両方は、本明細書で概説されるように異なる形態をとることができ、その両方は、任意の構成で他の成分と組み合わせることができる。
図８Ａ～Ｆに示されるように、本発明のヘテロ二量体融合タンパク質のいくつかの有用なフォーマットがある。一般に、本発明のヘテロ二量体融合タンパク質は、２つの機能的成分：ＩＬ－１２ヘテロ二量体成分およびＦｃ成分を有し、その両方は、本明細書で概説されるように異なる形態をとることができ、その両方は、任意の構成で他の成分と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５およびＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、任意にドメインリンカーと共有結合され、本明細書では単鎖ＩＬ－１２複合体または「ｓｃＩＬ－１２」と称される。ｓｃＩＬ－１２は、任意にドメインリンカーで、ＩＬ－１２ｐ４０にＮ末端結合したＩＬ－１２ｐ３５またはＩＬ－１２ｐ３５にＮ末端結合したＩＬ－１２ｐ４０のいずれかを含むことができる。ｓｃＩＬ－１２における２つのサブユニットの順序は、以下のように指定され得る：ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）」、またはＩＬ－１２ｐ３５が（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ３４０サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０）」。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５およびＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、共有結合されないが、むしろヘテロ二量体として組み立てられる第１および第２のＦｃドメインにそれぞれ共有結合される。
第１および第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、ａ）Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；ｂ）Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；ｃ）Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；ｄ）Ｓ２６７Ｋ／Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；ｅ）Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；ｆ）Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；ｇ）Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；ならびにｈ）Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７ＶおよびＴ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットを有することができる。
いくつかの実施形態では、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する。
任意に、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する。
任意に、第１および／または第２のＦｃドメインは、半減期延長のために４２８Ｌ／４３４Ｓバリアントを有する。
Ａ．ＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマット
一実施形態では、本発明は、Ｎ末端ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃ融合体または「ＩＬ－１２－ヘテロＦｃ」フォーマットを提供する。この実施形態では、図８Ａに示されるように、ヘテロ二量体融合タンパク質は、２つの単量体を含む。第１の単量体は、（Ｎ末端からＣ末端へ）ＩＬ－１２ｐ４０－任意のドメインリンカー－Ｆｃを含む。第２の単量体は、（Ｎ末端からＣ末端へ）ＩＬ－１２ｐ３５－任意のドメインリンカー－Ｆｃを含む。
一実施形態では、本発明は、Ｎ末端ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃ融合体または「ＩＬ－１２－ヘテロＦｃ」フォーマットを提供する。この実施形態では、図８Ａに示されるように、ヘテロ二量体融合タンパク質は、２つの単量体を含む。第１の単量体は、（Ｎ末端からＣ末端へ）ＩＬ－１２ｐ４０－任意のドメインリンカー－Ｆｃを含む。第２の単量体は、（Ｎ末端からＣ末端へ）ＩＬ－１２ｐ３５－任意のドメインリンカー－Ｆｃを含む。
ＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマットでは、好ましい実施形態は、スキューバリアント対Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを利用する。
ＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマットでは、好ましい実施形態は、図９（鎖１鎖２を含むＸＥＮＰ２７２０１）に示される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマットは、ａ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）第１のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第１の単量体と、ｂ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質、ｉｉ）任意に第２のドメインリンカー、ｉｉｉ）第２のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第２の単量体と、を含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃバリアントは、本明細書で提供されるような１つ以上のスキュー、ｐＩ、およびアブレーションバリアントを含む。一実施形態では、Ｆｃバリアントは、特定のスキュー、ｐＩ、およびアブレーションバリアントを含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾は、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７ＶおよびＴ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである。いくつかの実施形態では、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する。いくつかの実施形態では、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する。いくつかの実施形態では、第１および第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む。
このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０タンパク質ドメインは、これに限定されないが、配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）を含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、これらに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑを含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ３５タンパク質ドメインは、配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）を含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑを含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含む。
このフォーマットでは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットの有用な組み合わせは、これらに限定されないが、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ならびにＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）を含む。
このフォーマットでは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットの有用な組み合わせは、これに限定されないが、配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）を含むＩＬ－１２ｐ３５と、これらに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、Ｅ２９９Ｑ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む、１つ以上の置換を含むバリアントＩＬ－１２ｐ４０との組み合わせを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントの有用な組み合わせは、これに限定されないが、配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）を含むＩＬ－１２ｐ４０と、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含むＩＬ－１２ｐ３５との組み合わせを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントおよびＩＬ－１２ｐ３５バリアントの有用な組み合わせは、これに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、Ｅ２９９Ｑ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ；からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含むＩＬ－１２ｐ４０バリアントと、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択される１つ以上の置換を含むＩＬ－１２ｐ３５バリアントとの組み合わせを含む。
このフォーマットでは、有用な実施形態は、これらに限定されないが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、第１のドメインリンカーを使用して当該第１のＦｃドメインに結合し、かつ／または当該ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、第２のドメインリンカーを使用して当該第２のＦｃドメインに結合しているものを含む。
このフォーマットでは、有用な実施形態には、これらに限定されないが、ＸＥＮＰ３１２５１、ＸＥＮＰ３１２５４、ＸＥＮＰ３１２５８、ＸＥＮＰ３２１８６、ＸＥＮＰ３２１８７、ＸＥＮＰ３２１８８、ＸＥＮＰ３２１８９、ＸＥＮＰ３２１９０、およびＸＥＮＰ３２１９１が含まれる。さらなる実施形態では、ＸＥＮＰ３１２５１、ＸＥＮＰ３１２５４、ＸＥＮＰ３１２５８、ＸＥＮＰ３２１８６、ＸＥＮＰ３２１８７、ＸＥＮＰ３２１８８、ＸＥＮＰ３２１８９、ＸＥＮＰ３２１９０、およびＸＥＮＰ３２１９１は、さらなる糖鎖工学を含む。
このフォーマットでは、有用な実施形態には、図４４Ａ～４４Ｋおよび図６６Ａ～６６Ｑに見られるものが含まれるが、これらに限定されない。
Ｂ．ヘテロＦｃ－ＩＬ－１２フォーマット
別の実施形態では、本発明は、Ｃ末端ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃ融合体または「ヘテロＦｃ－ＩＬ－１２」フォーマットを提供する。この実施形態では、図８Ｂに示されるように、ヘテロ二量体融合タンパク質は、２つの単量体を含む。第１の単量体は、（Ｎ末端からＣ末端へ）Ｆｃ－任意のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０を含む。第２の単量体は、（Ｎ末端からＣ末端へ）Ｆｃ－任意のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５を含む。
別の実施形態では、本発明は、Ｃ末端ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃ融合体または「ヘテロＦｃ－ＩＬ－１２」フォーマットを提供する。この実施形態では、図８Ｂに示されるように、ヘテロ二量体融合タンパク質は、２つの単量体を含む。第１の単量体は、（Ｎ末端からＣ末端へ）Ｆｃ－任意のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０を含む。第２の単量体は、（Ｎ末端からＣ末端へ）Ｆｃ－任意のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５を含む。
ヘテロＦｃ－ＩＬ－１２フォーマットでは、好ましい実施形態は、スキューバリアント対Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを利用する。
ＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマットでは、好ましい実施形態は、図１０（鎖１鎖２を含むＸＥＮＰ２７２０２）に示される。
いくつかの実施形態では、ヘテロＦｃ－ＩＬ－１２フォーマットは、ａ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）第１のバリアントＦｃドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質を含む第１の単量体と、ｂ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）第２のバリアントＦｃドメインタンパク質、ｉｉ）任意に第２のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質を含む第２の単量体と、を含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃバリアントは、本明細書で提供されるような１つ以上のスキュー、ｐＩ、およびアブレーションバリアントを含む。一実施形態では、Ｆｃバリアントは、特定のスキュー、ｐＩ、およびアブレーションバリアントを含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾は、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７ＶおよびＴ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである。いくつかの実施形態では、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する。いくつかの実施形態では、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する。いくつかの実施形態では、第１および第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む。
このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０タンパク質ドメインは、これに限定されないが、配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）を含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、これらに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑを含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ３５タンパク質ドメインは、配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）を含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑを含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含む。
このフォーマットでは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットの有用な組み合わせは、これらに限定されないが、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ならびにＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）を含む。
このフォーマットでは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットの有用な組み合わせは、これに限定されないが、配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）を含むＩＬ－１２ｐ３５と、これらに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、Ｅ２９９Ｑ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む、１つ以上の置換を含むバリアントＩＬ－１２ｐ４０との組み合わせを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントの有用な組み合わせは、これに限定されないが、配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）を含むＩＬ－１２ｐ４０と、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含むＩＬ－１２ｐ３５との組み合わせを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントおよびＩＬ－１２ｐ３５バリアントの有用な組み合わせは、これに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、Ｅ２９９Ｑ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ；からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含むＩＬ－１２ｐ４０バリアントと、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択される１つ以上の置換を含むＩＬ－１２ｐ３５バリアントとの組み合わせを含む。
このフォーマットでは、有用な実施形態には、図１０に見られるものが含まれるが、これらに限定されない。
Ｃ．ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマット
さらなる実施形態では、本発明は、Ｎ末端単鎖ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体または「ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃ」フォーマットを提供する。この実施形態では、図８Ｃ～Ｄに示されるように、ヘテロ二量体融合タンパク質は、２つの単量体を含む。第１の単量体は、（Ｎ末端からＣ末端へ）ｓｃＩＬ－１２－任意のドメインリンカー－Ｆｃを含む。第２の単量体は、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３の全部または一部を含む、「空」Ｆｃを含む。ｓｃＩＬ－１２は、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）」、またはＩＬ－１２ｐ３５が（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０）」であり得る。
さらなる実施形態では、本発明は、Ｎ末端単鎖ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体または「ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃ」フォーマットを提供する。この実施形態では、図８Ｃ～Ｄに示されるように、ヘテロ二量体融合タンパク質は、２つの単量体を含む。第１の単量体は、（Ｎ末端からＣ末端へ）ｓｃＩＬ－１２－任意のドメインリンカー－Ｆｃを含む。第２の単量体は、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３の全部または一部を含む、「空」Ｆｃを含む。ｓｃＩＬ－１２は、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）」、またはＩＬ－１２ｐ３５が（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０）」であり得る。
ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットでは、好ましい実施形態は、スキューバリアント対Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを利用する。
ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットでは、好ましい実施形態は、図１１にＸＥＮＰ２４２０３（鎖１および鎖２を含む）およびＸＥＮＰ２４２０４（鎖１および鎖２を含む）として示される。
ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットでは、好ましい実施形態は、図５０にＸＥＮＰ３１２９０（鎖１および鎖２を含む）として示される。
いくつかの実施形態では、ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットは、二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体である。いくつかの実施形態では、二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマット（図４８Ａ～Ｂ）は、各々が、（任意にドメインリンカーを介して）ホモ二量体Ｆｃ鎖のＮ末端に融合したｓｃＩＬ－１２複合体組換え体を含む、２つの同一の単量体を含む。
いくつかの実施形態では、ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットは、ａ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質、ｉｖ）任意の第２のリンカー、ｖ）第１のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第１の単量体と、ｂ）第２のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第２の単量体と、を含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質である。
いくつかの実施形態では、ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットは、ａ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質、ｉｖ）任意の第２のリンカー、ｖ）第１のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第１の単量体と、ｂ）第２のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第２の単量体と、を含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質である。
いくつかの実施形態では、Ｆｃバリアントは、本明細書で提供されるような１つ以上のスキュー、ｐＩ、およびアブレーションバリアントを含む。一実施形態では、Ｆｃバリアントは、特定のスキュー、ｐＩ、およびアブレーションバリアントを含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾は、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７ＶおよびＴ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである。いくつかの実施形態では、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する。いくつかの実施形態では、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する。いくつかの実施形態では、第１および第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む。
このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０タンパク質ドメインは、これに限定されないが、配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）を含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、これらに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑを含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ３５タンパク質ドメインは、配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）を含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑを含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含む。
このフォーマットでは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットの有用な組み合わせは、これらに限定されないが、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ならびにＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）を含む。
このフォーマットでは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットの有用な組み合わせは、これに限定されないが、配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）を含むＩＬ－１２ｐ３５と、これらに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、Ｅ２９９Ｑ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む、１つ以上の置換を含むバリアントＩＬ－１２ｐ４０との組み合わせを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントの有用な組み合わせは、これに限定されないが、配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）を含むＩＬ－１２ｐ４０と、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含むＩＬ－１２ｐ３５との組み合わせを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントおよびＩＬ－１２ｐ３５バリアントの有用な組み合わせは、これに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、Ｅ２９９Ｑ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ；からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含むＩＬ－１２ｐ４０バリアントと、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択される１つ以上の置換を含むＩＬ－１２ｐ３５バリアントとの組み合わせを含む。
このフォーマットでは、有用な実施形態には、図１１に見られるものが含まれるが、これらに限定されない。
Ｄ．Ｆｃ－ｓｃＩＬ－１２フォーマット
追加の実施形態では、本発明は、Ｃ末端単鎖ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体または「Ｆｃ－ｓｃＩＬ－１２」フォーマットを提供する。この実施形態では、図８Ｅ～Ｆに示されるように、ヘテロ二量体融合タンパク質は、２つの単量体を含む。第１の単量体は、（Ｎ末端からＣ末端へ）Ｆｃ－任意のリンカー－ｓｃＩＬ－１２を含む。第２の単量体は、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３の全部または一部を含む、「空」Ｆｃを含む。上記のように、ｓｃＩＬ－１２は、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）」、またはＩＬ－１２ｐ３５が（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０）」であり得る。
追加の実施形態では、本発明は、Ｃ末端単鎖ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体または「Ｆｃ－ｓｃＩＬ－１２」フォーマットを提供する。この実施形態では、図８Ｅ～Ｆに示されるように、ヘテロ二量体融合タンパク質は、２つの単量体を含む。第１の単量体は、（Ｎ末端からＣ末端へ）Ｆｃ－任意のリンカー－ｓｃＩＬ－１２を含む。第２の単量体は、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３の全部または一部を含む、「空」Ｆｃを含む。上記のように、ｓｃＩＬ－１２は、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）」、またはＩＬ－１２ｐ３５が（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０）」であり得る。
Ｆｃ－ｓｃＩＬ－１２フォーマットでは、好ましい実施形態は、スキューバリアント対Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを利用する。
いくつかの実施形態では、ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットは、二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体である。いくつかの実施形態では、二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマット（図４８Ｃ～Ｄ）は、各々が、（任意にドメインリンカーを介して）ホモ二量体Ｆｃ鎖のＣ末端に融合したｓｃＩＬ－１２複合体組換え体を含む、２つの同一の単量体を含む。
いくつかの実施形態では、ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットは、ａ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）第１のバリアントＦｃドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質、ｉｖ）任意の第２のドメインリンカー、ｖ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質を含む第１の単量体と、ｂ）第２のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第２の単量体と、を含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットは、ａ）Ｎ末端からＣ末端へ、ｉ）第１のバリアントＦｃドメインタンパク質、ｉｉ）任意の第１のドメインリンカー、ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５ドメインタンパク質、ｉｖ）任意の第２のドメインリンカー、ｖ）ＩＬ－１２ｐ４０ドメインタンパク質を含む第１の単量体と、ｂ）第２のバリアントＦｃドメインタンパク質を含む第２の単量体と、を含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃバリアントは、本明細書で提供されるような１つ以上のスキュー、ｐＩ、およびアブレーションバリアントを含む。一実施形態では、Ｆｃバリアントは、特定のスキュー、ｐＩ、およびアブレーションバリアントを含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾は、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７ＶおよびＴ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである。いくつかの実施形態では、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する。いくつかの実施形態では、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する。いくつかの実施形態では、第１および第２のＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む。
このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０タンパク質ドメインは、これに限定されないが、配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）を含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、これらに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑを含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ３５タンパク質ドメインは、配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）を含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑを含む。このフォーマットでは、有用なＩＬ－１２ｐ３５バリアントは、これらに限定されないが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含む。
このフォーマットでは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットの有用な組み合わせは、これらに限定されないが、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）、ならびにＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ）およびＩＬ－１２ｐ３５（配列番号２）を含む。
このフォーマットでは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットおよびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットの有用な組み合わせは、これに限定されないが、配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）を含むＩＬ－１２ｐ３５と、これらに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、Ｅ２９９Ｑ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅを含む、１つ以上の置換を含むバリアントＩＬ－１２ｐ４０との組み合わせを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントの有用な組み合わせは、これに限定されないが、配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）を含むＩＬ－１２ｐ４０と、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを含むＩＬ－１２ｐ３５との組み合わせを含む。
このフォーマットでは、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントおよびＩＬ－１２ｐ３５バリアントの有用な組み合わせは、これに限定されないが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、Ｅ２９９Ｑ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ；からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含むＩＬ－１２ｐ４０バリアントと、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択される１つ以上の置換を含むＩＬ－１２ｐ３５バリアントとの組み合わせを含む。
ＶＩＩＩ．本発明の有用な実施形態
当業者によって理解され、以下でより完全に議論されるように、本発明のヘテロ二量体融合タンパク質は、一般に図８Ａ～Ｆに示されるように、多種多様な立体配置をとることができる。例示的な融合タンパク質のアミノ酸配列は、図９～１１に提供される。
当業者によって理解され、以下でより完全に議論されるように、本発明のヘテロ二量体融合タンパク質は、一般に図８Ａ～Ｆに示されるように、多種多様な立体配置をとることができる。例示的な融合タンパク質のアミノ酸配列は、図９～１１に提供される。
本明細書に概説される実施形態の多くは、一般に、第１のＦｃドメインのＮ末端に（任意にドメインリンカーを介して）共有結合したＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む第１の単量体（第１の融合タンパク質）、および第２のＦｃドメインのＮ末端に（任意にドメインリンカーを介して）共有結合したＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインを含む第２の単量体（第２の融合タンパク質）を含むフォーマットに依存する。このフォーマットの例示的な実施形態は、これに限定されないが、ＸＥＮＰ２７２０１を含む。追加の実施形態では、第１の単量体は、ｉ）配列番号ＸＸ（ＸＥＮＰ２７２０１鎖１）、ｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７５２）、ｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７５３）、ｉｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７５４）、ｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７５５）、ｖｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７５６）、ｖｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７５７）、ｖｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７５８）、ｉｘ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７５９）、ｘ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７６０）、ｘｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７６１）、ｘｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７６２）、ｘｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７６３）、ｘｉｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７６４）、ｘｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７６５）、ｘｖｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７６６）、ｘｖｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７６７）、ｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７６８）、ｘｉｘ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７６９）、ｘｘ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７７０）、ｘｘｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７７１）、ｘｘｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７７２）、ｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７７３）、ｘｘｉｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７７４）、ｘｘｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７７５）、ｘｘｖｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７７６）、ｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７７７）、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７７８）、ｘｘｉｘ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７９２）、ｘｘｘ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９２２）、ｘｘｘｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９２３）、ｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９２４）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９２５）、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９２６）、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９２７）、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９２８）、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９２９）、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９３０）、およびｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９３１）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、第２の単量体は、ｉ）配列番号ＸＸ（ＸＥＮＰ２７２０１鎖２）、ｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７７９）、ｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７８０）、ｉｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７８１）、ｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７８２）、ｖｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７８３）、ｖｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７８４）、ｖｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７８５）、ｉｘ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７８６）、ｘ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７８７）、ｘｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７８８）、ｘｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７８９）、ｘｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７９０）、ｘｉｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２４７９１）、ｘｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９１１）、ｘｖｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９１２）、ｘｖｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９１３）、ｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９１４）、ｘｉｘ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９１５）、ｘｘ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９１６）、ｘｘｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９１７）、ｘｘｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９１８）、ｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９１９）、ｘｘｉｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９２０）、およびｘｘｖ）配列番号ＸＸ（ＸｅｎＤ２５９２１）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する。特定のそのような実施形態は、これらに限定されないが、ＸＥＮＰ２７２０１、ＸＥＮＰ２８８２０、ＸＥＮＰ２８８２１、ＸＥＮＰ２８８２２、ＸＥＮＰ２８８２３、ＸＥＮＰ２８８２４、ＸＥＮＰ２８８２５、ＸＥＮＰ２８８２６、ＸＥＮＰ２８８２７、ＸＥＮＰ２８８２８、ＸＥＮＰ２８８２９、ＸＥＮＰ２８８３０、ＸＥＮＰ２８８３１、ＸＥＮＰ２８８３２、ＸＥＮＰ２８８３３、ＸＥＮＰ２８８３４、ＸＥＮＰ２８８３５、ＸＥＮＰ２８８３６、ＸＥＮＰ２８８３７、ＸＥＮＰ２８８３８、ＸＥＮＰ２８８３９、ＸＥＮＰ２８８４０、ＸＥＮＰ２８８４１、ＸＥＮＰ２８８４２、ＸＥＮＰ２８８４３、ＸＥＮＰ２８８４４、ＸＥＮＰ２８８４５、ＸＥＮＰ２８８４６、ＸＥＮＰ２８８４７、ＸＥＮＰ２８８４８、ＸＥＮＰ２８８４９、ＸＥＮＰ２８８５０、ＸＥＮＰ２８８５１、ＸＥＮＰ２８８５２、ＸＥＮＰ２９９４９、ＸＥＮＰ２９９５０、ＸＥＮＰ２９９５１、ＸＥＮＰ２９９５２、ＸＥＮＰ３０５９７、ＸＥＮＰ３０５９８、ＸＥＮＰ３０５９９、ＸＥＮＰ３０６００、ＸＥＮＰ３０６０１、ＸＥＮＰ３０６０２、ＸＥＮＰ３０６０３、ＸＥＮＰ３０６０４、ＸＥＮＰ３０６０５、ＸＥＮＰ３０６０６、ＸＥＮＰ３０３０７、ＸＥＮＰ３０３０８、ＸＥＮＰ３０６０９、ＸＥＮＰ３１２５０、ＸＥＮＰ３１２５１、ＸＥＮＰ３１２５２、ＸＥＮＰ３１２５３、ＸＥＮＰ３１２５４、ＸＥＮＰ３１２５５、ＸＥＮＰ３１２５６、ＸＥＮＰ３１２５７、ＸＥＮＰ３１２５８、ＸＥＮＰ３１２５９、ＸＥＮＰ３１２６０、ＸＥＮＰ３１２６１、ＸＥＮＰ３１２６２、ＸＥＮＰ３１２６３、ＸＥＮＰ３１２６４、ＸＥＮＰ３１２６５、ＸＥＮＰ３１２８６、ＸＥＮＰ３１１４２、ＸＥＮＰ３１１４３、ＸＥＮＰ３１１４４、ＸＥＮＰ３１１４５、ＸＥＮＰ３１１４６、ＸＥＮＰ３１５８２、ＸＥＮＰ３１５８３、ＸＥＮＰ３１５８４、ＸＥＮＰ３２１８７、ＸＥＮＰ３２１８８、ＸＥＮＰ３２１８９、ＸＥＮＰ３２１９０、ＸＥＮＰ３２１９１、ＸＥＮＰ３２９９１、ＸＥＮＰ３２９９２、ＸＥＮＰ３２９９３、ＸＥＮＰ３２９９４、ＸＥＮＰ３２９９５、ＸＥＮＰ３２９９６、ＸＥＮＰ３２９９７、ＸＥＮＰ３２９９８、ＸＥＮＰ３２９９９、ＸＥＮＰ３３０００、ＸＥＮＰ３３００１、ＸＥＮＰ３３００２、ＸＥＮＰ３３００３、ＸＥＮＰ３３００４、ＸＥＮＰ３３００５、ＸＥＮＰ３３００６、ＸＥＮＰ３３００７、ＸＥＮＰ３３００８、ＸＥＮＰ３３００８、ＸＥＮＰ３３００９、ＸＥＮＰ３３０１０、およびＸＥＮＰ３３０１１を含む。ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の有用な実施形態は、第１のＦｃドメインのＣ末端に（任意にドメインリンカーを介して）共有結合したＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む第１の単量体（第１の融合タンパク質）、および第２のＦｃドメインのＣ末端に（任意にドメインリンカーを介して）共有結合したＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインを含む第２の単量体（第２の融合タンパク質）を含む。このフォーマットの例示的な実施形態は、これに限定されないが、ＸＥＮＰ２７２０２を含む。
ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の別の有用な実施形態は、第１のＦｃドメイン、および第２のＦｃドメイン（例えば、空のＦｃドメイン）のＮ末端に（任意にドメインリンカーを介して）共有結合した単鎖ＩＬ－１２複合体（「ｓｃＩＬ－１２」）を含む第１の単量体（第１の融合タンパク質）を含む。ｓｃＩＬ－１２は、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）」、またはＩＬ－１２ｐ３５が（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０）」であり得る。このフォーマットの例示的な実施形態は、これらに限定されないが、ＸＥＮＰ２７２０３およびＸＥＮＰ２７２０４を含む。
ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質のさらに有用な実施形態は、第１のＦｃドメイン、および第２のＦｃドメイン（例えば、空のＦｃドメイン）のＣ末端に（任意にドメインリンカーを介して）共有結合した単鎖ＩＬ－１２複合体（「ｓｃＩＬ－１２」）を含む第１の単量体（第１の融合タンパク質）を含む。ｓｃＩＬ－１２は、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）」、またはＩＬ－１２ｐ３５が（ドメインリンカーありまたはなしで）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０）」であり得る。
本明細書に概説されるヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質のいずれかについて、第１の単量体、第２の単量体、および／またはｓｃＩＬ－１２において使用される任意のドメインリンカーは、同じでも異なってもよい。加えて、ヘテロ二量体タンパク質の第１のＦｃドメインおよび第２のＦｃドメインは、異なるアミノ酸配列を有し得る。
本発明のＦｃドメインは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、例えば、ＩｇＧ１Ｆｃドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７ＱおよびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットを含む。いくつかの例では、本明細書に概説されるヘテロ二量体Ｆｃ融合フォーマットのうちのいずれかの第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有することができる。いくつかの実施形態では、第１および／または第２のＦｃドメインは、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する。
追加のヘテロ二量体化またはホモ二量体化バリアントは、独立してかつ任意に含み、図に概説されるバリアントから選択することができる。これらの組成物は、アブレーションバリアント、ｐＩバリアント、荷電バリアント、アイソタイプバリアントなどをさらに含み得る。
Ａ．ＩＬ－１２ｐ４０バリアント
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットである。いくつかの特定のそのような実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、低減された不均一性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットである。他の特定のそのような実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、変更された、すなわち、低減または増加された、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／またはＩＬ－１２受容体複合体についての親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットである。いくつかの実施形態では、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する。（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列に従って付番される）。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットである。いくつかの特定のそのような実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、低減された不均一性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットである。他の特定のそのような実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、変更された、すなわち、低減または増加された、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／またはＩＬ－１２受容体複合体についての親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットである。いくつかの実施形態では、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する。（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列に従って付番される）。
いくつかの実施形態では、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する。
Ｂ．ＩＬ－１２ｐ３５バリアント
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである。いくつかの特定のそのような実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、低減された不均一性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである。他の特定のそのような実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、変更された、すなわち、低減または増加された、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／またはＩＬ－１２受容体複合体についての親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである。いくつかの実施形態では、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する。（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列に従って付番される）。いくつかの実施形態では、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、アミノ酸置換Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを有する。いくつかの実施形態では、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ）、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである。いくつかの特定のそのような実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、低減された不均一性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである。他の特定のそのような実施形態では、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、変更された、すなわち、低減または増加された、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／またはＩＬ－１２受容体複合体についての親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである。いくつかの実施形態では、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する。（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列に従って付番される）。いくつかの実施形態では、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、アミノ酸置換Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを有する。いくつかの実施形態では、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ）、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する。
Ｃ．追加の選択肢
いくつかの実施形態では、ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットは、二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体である。いくつかの実施形態では、二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマット（図４８Ａ～Ｂ）は、各々が、（任意にドメインリンカーを介して）ホモ二量体Ｆｃ鎖のＮ末端に融合したｓｃＩＬ－１２複合体組換え体を含む、２つの同一の単量体を含む。いくつかの実施形態では、二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマット（図４８Ｃ～Ｄ）は、各々が、（任意にドメインリンカーを介して）ホモ二量体Ｆｃ鎖のＣ末端に融合したｓｃＩＬ－１２複合体組換え体を含む、２つの同一の単量体を含む。例としては、これらに限定されないが、ＸＥＮＰ３１２８９およびＸＥＮＰ３１２９１（図４９）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットは、二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体である。いくつかの実施形態では、二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマット（図４８Ａ～Ｂ）は、各々が、（任意にドメインリンカーを介して）ホモ二量体Ｆｃ鎖のＮ末端に融合したｓｃＩＬ－１２複合体組換え体を含む、２つの同一の単量体を含む。いくつかの実施形態では、二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマット（図４８Ｃ～Ｄ）は、各々が、（任意にドメインリンカーを介して）ホモ二量体Ｆｃ鎖のＣ末端に融合したｓｃＩＬ－１２複合体組換え体を含む、２つの同一の単量体を含む。例としては、これらに限定されないが、ＸＥＮＰ３１２８９およびＸＥＮＰ３１２９１（図４９）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質は、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓを含む置換によって半減期を延長するためにさらに操作される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質は、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓを含む置換によって半減期を延長するためにさらに操作される。本明細書に列挙されるＩＬ－１２Ｆｃ融合体のいずれかは、半減期を延長するために操作され得る。例としては、これらに限定されないが、ＸＥＮＰ３１５８２、ＸＥＮＰ３１５８３、およびＸＥＮＰ３１５８４（図６５）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の例は、ＸＥＮＰ２７２０１、ＸＥＮＰ２８８２０、ＸＥＮＰ２８８２１、ＸＥＮＰ２８８２２、ＸＥＮＰ２８８２３、ＸＥＮＰ２８８２４、ＸＥＮＰ２８８２５、ＸＥＮＰ２８８２６、ＸＥＮＰ２８８２７、ＸＥＮＰ２８８２８、ＸＥＮＰ２８８２９、ＸＥＮＰ２８８３０、ＸＥＮＰ２８８３１、ＸＥＮＰ２８８３２、ＸＥＮＰ２８８３３、ＸＥＮＰ２８８３４、ＸＥＮＰ２８８３５、ＸＥＮＰ２８８３６、ＸＥＮＰ２８８３７、ＸＥＮＰ２８８３８、ＸＥＮＰ２８８３９、ＸＥＮＰ２８８４０、ＸＥＮＰ２８８４１、ＸＥＮＰ２８８４２、ＸＥＮＰ２８８４３、ＸＥＮＰ２８８４４、ＸＥＮＰ２８８４５、ＸＥＮＰ２８８４６、ＸＥＮＰ２８８４７、ＸＥＮＰ２８８４８、ＸＥＮＰ２８８４９、ＸＥＮＰ２８８５０、ＸＥＮＰ２８８５１、ＸＥＮＰ２８８５２、ＸＥＮＰ２９９４９、ＸＥＮＰ２９９５０、ＸＥＮＰ２９９５１、ＸＥＮＰ２９９５２、ＸＥＮＰ３０５９７、ＸＥＮＰ３０５９８、ＸＥＮＰ３０５９９、ＸＥＮＰ３０６００、ＸＥＮＰ３０６０１、ＸＥＮＰ３０６０２、ＸＥＮＰ３０６０３、ＸＥＮＰ３０６０４、ＸＥＮＰ３０６０５、ＸＥＮＰ３０６０６、ＸＥＮＰ３０３０７、ＸＥＮＰ３０３０８、ＸＥＮＰ３０６０９、ＸＥＮＰ３１２５０、ＸＥＮＰ３１２５１、ＸＥＮＰ３１２５２、ＸＥＮＰ３１２５３、ＸＥＮＰ３１２５４、ＸＥＮＰ３１２５５、ＸＥＮＰ３１２５６、ＸＥＮＰ３１２５７、ＸＥＮＰ３１２５８、ＸＥＮＰ３１２５９、ＸＥＮＰ３１２６０、ＸＥＮＰ３１２６１、ＸＥＮＰ３１２６２、ＸＥＮＰ３１２６３、ＸＥＮＰ３１２６４、ＸＥＮＰ３１２６５、ＸＥＮＰ３１２８６、ＸＥＮＰ３１１４２、ＸＥＮＰ３１１４３、ＸＥＮＰ３１１４４、ＸＥＮＰ３１１４５、ＸＥＮＰ３１１４６、ＸＥＮＰ３１５８２、ＸＥＮＰ３１５８３、ＸＥＮＰ３１５８４、ＸＥＮＰ３２１８６、ＸＥＮＰ３２１８７、ＸＥＮＰ３２１８８、ＸＥＮＰ３２１８９、ＸＥＮＰ３２１９０、ＸＥＮＰ３２１９１、ＸＥＮＰ３２９９１、ＸＥＮＰ３２９９２、ＸＥＮＰ３２９９３、ＸＥＮＰ３２９９４、ＸＥＮＰ３２９９５、ＸＥＮＰ３２９９６、ＸＥＮＰ３２９９７、ＸＥＮＰ３２９９８、ＸＥＮＰ３２９９９、ＸＥＮＰ３３０００、ＸＥＮＰ３３００１、ＸＥＮＰ３３００２、ＸＥＮＰ３３００３、ＸＥＮＰ３３００４、ＸＥＮＰ３３００５、ＸＥＮＰ３３００６、ＸＥＮＰ３３００７、ＸＥＮＰ３３００８、ＸＥＮＰ３３００８、ＸＥＮＰ３３００９、ＸＥＮＰ３３０１０、およびＸＥＮＰ３３０１１を含む。
いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の例は、ｉ）配列番号４７（ＸＥＮＰ２７２０１鎖１）、ｉｉ）配列番号８５（ＸｅｎＤ２４７５２）、ｉｉｉ）配列番号８６（ＸｅｎＤ２４７５３）、ｉｖ）配列番号８７（ＸｅｎＤ２４７５４）、ｖ）配列番号８８（ＸｅｎＤ２４７５５）、ｖｉ）配列番号８９（ＸｅｎＤ２４７５６）、ｖｉｉ）配列番号９０（ＸｅｎＤ２４７５７）、ｖｉｉｉ）配列番号９１（ＸｅｎＤ２４７５８）、ｉｘ）配列番号９２（ＸｅｎＤ２４７５９）、ｘ）配列番号９３（ＸｅｎＤ２４７６０）、ｘｉ）配列番号９４（ＸｅｎＤ２４７６１）、ｘｉｉ）配列番号９５（ＸｅｎＤ２４７６２）、ｘｉｉｉ）配列番号９６（ＸｅｎＤ２４７６３）、ｘｉｖ）配列番号９７（ＸｅｎＤ２４７６４）、ｘｖ）配列番号９８（ＸｅｎＤ２４７６５）、ｘｖｉ）配列番号９９（ＸｅｎＤ２４７６６）、ｘｖｉｉ）配列番号１００（ＸｅｎＤ２４７６７）、ｘｖｉｉｉ）配列番号１０１（ＸｅｎＤ２４７６８）、ｘｉｘ）配列番号１０２（ＸｅｎＤ２４７６９）、ｘｘ）配列番号１０３（ＸｅｎＤ２４７７０）、ｘｘｉ）配列番号１０４（ＸｅｎＤ２４７７１）、ｘｘｉｉ）配列番号１０５（ＸｅｎＤ２４７７２）、ｘｘｉｉｉ）配列番号１０６（ＸｅｎＤ２４７７３）、ｘｘｉｖ）配列番号１０７（ＸｅｎＤ２４７７４）、ｘｘｖ）配列番号１０８（ＸｅｎＤ２４７７５）、ｘｘｖｉ）配列番号１０９（ＸｅｎＤ２４７７６）、ｘｘｖｉｉ）配列番号１１０（ＸｅｎＤ２４７７７）、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１１１（ＸｅｎＤ２４７７８）、ｘｘｉｘ）配列番号１１２（ＸｅｎＤ２４７９２）、ｘｘｘ）配列番号２１５（ＸｅｎＤ２５９２２）、ｘｘｘｉ）配列番号２１６（ＸｅｎＤ２５９２３）、ｘｘｘｉｉ）配列番号２１７（ＸｅｎＤ２５９２４）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号２１８（ＸｅｎＤ２５９２５）、ｘｘｘｉｖ）配列番号２１９（ＸｅｎＤ２５９２６）、ｘｘｘｖ）配列番号２２０（ＸｅｎＤ２５９２７）、ｘｘｘｖｉ）配列番号２２１（ＸｅｎＤ２５９２８）、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号２２２（ＸｅｎＤ２５９２９）、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号２２３（ＸｅｎＤ２５９３０）、ｘｘｘｉｘ）配列番号２２４（ＸｅｎＤ２５９３１）、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１１）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１２）、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１３）、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１４）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１５）、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１６）、ｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１７）、ｘｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１８）、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７０）、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７１）、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７２）、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７３）、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７４）、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７５）、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７６）、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７７）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７８）、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２８１７３）、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２４８７６）、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６２）、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６３）、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６４）、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６５）ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８２鎖１）、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８３鎖１）、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８４鎖１）、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８７鎖１）、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８８鎖１）、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８９、鎖１）、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１９０鎖１）、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１９１鎖１）、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９１鎖１）、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９２鎖１）、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９３鎖１）、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９４鎖１）、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９５鎖１）、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９６鎖１）、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９７鎖１）、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９８鎖１）、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９９鎖１）、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０００鎖１）、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００１鎖１）、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００２鎖１）、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００３鎖１）、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００４鎖１）、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００５鎖１）、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００６鎖１）、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００７鎖１）、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００８鎖１）、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００８鎖１）、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００９鎖１）、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０１０鎖１）、およびｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０１１鎖１）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する第１の融合タンパク質と、ｉ）配列番号４８（ＸＥＮＰ２７２０１鎖２）、ｉｉ）配列番号１２６（ＸｅｎＤ２４７７９）、ｉｉｉ）配列番号１２７（ＸｅｎＤ２４７８０）、ｉｖ）配列番号１２８（ＸｅｎＤ２４７８１）、ｖ）配列番号１２９（ＸｅｎＤ２４７８２）、ｖｉ）配列番号１３０（ＸｅｎＤ２４７８３）、ｖｉｉ）配列番号１３１（ＸｅｎＤ２４７８４）、ｖｉｉｉ）配列番号１３２（ＸｅｎＤ２４７８５）、ｉｘ）配列番号１３３（ＸｅｎＤ２４７８６）、ｘ）配列番号１３４（ＸｅｎＤ２４７８７）、ｘｉ）配列番号１３５（ＸｅｎＤ２４７８８）、ｘｉｉ）配列番号１３６（ＸｅｎＤ２４７８９）、ｘｉｉｉ）配列番号１３７（ＸｅｎＤ２４７９０）、ｘｉｖ）配列番号１３８（ＸｅｎＤ２４７９１）、ｘｖ）配列番号２３６（ＸｅｎＤ２５９１１）、ｘｖｉ）配列番号２３７（ＸｅｎＤ２５９１２）、ｘｖｉｉ）配列番号２３８（ＸｅｎＤ２５９１３）、ｘｖｉｉｉ）配列番号２３９（ＸｅｎＤ２５９１４）、ｘｉｘ）配列番号２４０（ＸｅｎＤ２５９１５）、ｘｘ）配列番号２４１（ＸｅｎＤ２５９１６）、ｘｘｉ）配列番号２４２（ＸｅｎＤ２５９１７）、ｘｘｉｉ）配列番号２４３（ＸｅｎＤ２５９１８）、ｘｘｉｉｉ）配列番号２４４（ＸｅｎＤ２５９１９）、ｘｘｉｖ）配列番号２４５（ＸｅｎＤ２５９２０）、ｘｘｖ）配列番号２４６（ＸｅｎＤ２５９２１）、ｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４２７）、ｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４２８）、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０８９）、ｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９０）、ｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９１）、ｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９２）、ｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９３）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９４）、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２４８７７）、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６６）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８２鎖２）、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８３鎖２）、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８４鎖２）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８７鎖２）、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８８鎖２）、ｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８９、鎖２）、ｘｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１９０鎖２）、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１９１鎖２）、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９１鎖２）、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９２鎖２）、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９３鎖２）、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９４鎖２）、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９５鎖２）、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９６鎖２）、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９７鎖２）、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９８鎖２）、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９９鎖２）、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０００鎖２）、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００１鎖２）、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００２鎖２）、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００３鎖２）、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００４鎖２）、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００５鎖２）、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００６鎖２）、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００７鎖２）、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００８鎖２）、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００８鎖２）、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００９鎖２）、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０１０鎖２）、およびｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０１１鎖２）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する当該第２の融合タンパク質と、を含む。
好ましい実施形態は、ＸＥＮＰ３１２５１、ＸＥＮＰ３１２５４、ＸＥＮＰ３１２５８、ＸＥＮＰ３２１８６、ＸＥＮＰ３２１８７、ＸＥＮＰ３２１８８、ＸＥＮＰ３２１８９、ＸＥＮＰ３２１９０、およびＸＥＮＰ３２１９１を含む。さらなる実施形態では、ＸＥＮＰ３１２５１、ＸＥＮＰ３１２５４、ＸＥＮＰ３１２５８、ＸＥＮＰ３２１８６、ＸＥＮＰ３２１８７、ＸＥＮＰ３２１８８、ＸＥＮＰ３２１８９、ＸＥＮＰ３２１９０、およびＸＥＮＰ３２１９１は、さらなる糖鎖工学を含む。
ＩＸ．本発明の核酸
本発明は、本発明のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質、ＩＬ－１２サブユニット、およびＩＬ－１２ヘテロ二量体複合体をコードする核酸組成物（または、単量体Ｆｃドメインタンパク質の場合、同様にそれらをコードする核酸）をさらに提供する。
本発明は、本発明のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質、ＩＬ－１２サブユニット、およびＩＬ－１２ヘテロ二量体複合体をコードする核酸組成物（または、単量体Ｆｃドメインタンパク質の場合、同様にそれらをコードする核酸）をさらに提供する。
当業者には理解されるように、核酸組成物はヘテロ二量体タンパク質のフォーマットに依存するであろう。したがって、例えば、フォーマットが３つのアミノ酸配列を必要とするとき、３つの核酸配列を発現のために１つ以上の発現ベクターに組み込むことができる。同様に、いくつかのフォーマットは２つの核酸のみを必要とし、同様に、それらを１つまたは２つの発現ベクターに入れることができる。
当該技術分野において既知であるように、本発明の構成要素をコードする核酸は、当該技術分野において既知であるように、そして本発明のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を産生するために使用される宿主細胞に依存した発現ベクターに組み込まれ得る。一般に、核酸は任意の数の調節エレメント（プロモーター、複製起点、選択可能マーカー、リボソーム結合部位、インデューサーなど）に作動可能に結合されている。発現ベクターは、染色体外ベクターまたは組み込みベクターであり得る。
次いで、本発明の核酸および／または発現ベクターを、哺乳動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞および／または真菌細胞を含む当該技術分野で周知の任意の数の異なる種類の宿主細胞に形質転換するが、哺乳動物細胞（例えばＣＨＯ細胞）が、多くの実施形態において使用される。
いくつかの実施形態では、各単量体をコードする核酸は、フォーマットに応じて適用可能なように、それぞれ一般に異なるまたは同じプロモーター制御下で単一の発現ベクター内に含有される。本発明において特に使用される実施形態では、これら２つまたは３つの核酸の各々は異なる発現ベクターに含有される。
本発明のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質は、当該技術分野において周知のように、発現ベクター（複数可）を含む宿主細胞を培養することによって作製される。一旦産生されると、イオン交換クロマトグラフィーステップを含む従来の融合タンパク質または抗体精製ステップが実施される。本明細書で議論されるように、２つの単量体のｐＩが少なくとも０．５異なることは、イオン交換クロマトグラフィーもしくは等電点電気泳動、または等電点に感受性の他の方法による分離を可能にし得る。すなわち、各単量体が異なる等電点（ｐＩ）を有し、ヘテロ二量体も異なるｐＩを有するように、各単量体のｐＩを変更させるｐＩ置換を含むことによって、ヘテロ二量体の等電点精製（例えば、アニオン交換クロマトグラフィー、カチオン交換クロマトグラフィー）を促進する。これらの置換はまた、精製後の任意の混入したホモ二量体の特定および監視にも役立つ（例えば、ＩＥＦゲル、ｃＩＥＦ、および分析用ＩＥＸカラム）。
Ｘ．ＩＬ－１２ヘテロ二量体免疫調節Ｆｃ融合タンパク質の生物学的および生化学的機能性
一般に、本発明のＦｃ融合タンパク質は、癌を有する患者に投与され、有効性は、本明細書に記載されるようないくつかの方法で評価される。したがって、癌量、腫瘍のサイズ、転移の存在または程度の評価などの、有効性の標準的なアッセイを実行し得るが、免疫腫瘍学的治療もまた免疫状態評価に基づいて評価され得る。これは、インビトロアッセイおよびインビボアッセイの両方を含むいくつかの方法で行うことができる。例えば、腫瘍量、サイズ、侵襲性、ＬＮ関与、転移などといった「古典的な」測定と併せて、免疫状態（例えば、ｉｐｉ治療後のＩＣＯＳ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の存在）の変化の評価を実施することができる。したがって、以下のいずれかまたは全てを評価することができる：ＣＤ４＋Ｔ細胞活性化もしくは増殖、ＣＤ８＋Ｔ（ＣＴＬ）細胞活性化もしくは増殖、ＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性細胞傷害性活性および／もしくはＣＴＬ媒介性細胞枯渇、ＮＫ細胞活性およびＮＫ媒介性細胞枯渇に対するＰＶＲＩＧの阻害効果、Ｔｒｅｇ細胞分化および増殖ならびにＴｒｅｇもしくは骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）媒介性免疫抑制もしくは免疫耐性に対するＰＶＲＩＧの増強効果、ならびに／または免疫細胞による炎症促進性サイトカイン産生、例えば、Ｔもしくは他の免疫細胞によるＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、もしくはＴＮＦ－α産生に対するＰＶＲＩＧの効果。
一般に、本発明のＦｃ融合タンパク質は、癌を有する患者に投与され、有効性は、本明細書に記載されるようないくつかの方法で評価される。したがって、癌量、腫瘍のサイズ、転移の存在または程度の評価などの、有効性の標準的なアッセイを実行し得るが、免疫腫瘍学的治療もまた免疫状態評価に基づいて評価され得る。これは、インビトロアッセイおよびインビボアッセイの両方を含むいくつかの方法で行うことができる。例えば、腫瘍量、サイズ、侵襲性、ＬＮ関与、転移などといった「古典的な」測定と併せて、免疫状態（例えば、ｉｐｉ治療後のＩＣＯＳ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の存在）の変化の評価を実施することができる。したがって、以下のいずれかまたは全てを評価することができる：ＣＤ４＋Ｔ細胞活性化もしくは増殖、ＣＤ８＋Ｔ（ＣＴＬ）細胞活性化もしくは増殖、ＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性細胞傷害性活性および／もしくはＣＴＬ媒介性細胞枯渇、ＮＫ細胞活性およびＮＫ媒介性細胞枯渇に対するＰＶＲＩＧの阻害効果、Ｔｒｅｇ細胞分化および増殖ならびにＴｒｅｇもしくは骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）媒介性免疫抑制もしくは免疫耐性に対するＰＶＲＩＧの増強効果、ならびに／または免疫細胞による炎症促進性サイトカイン産生、例えば、Ｔもしくは他の免疫細胞によるＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、もしくはＴＮＦ－α産生に対するＰＶＲＩＧの効果。
いくつかの実施形態では、治療の評価は、例えば、ＣＦＳＥ希釈法、免疫エフェクター細胞のＫｉ６７細胞内染色、および３Ｈ－チミジン組み込み法を使用して、免疫細胞増殖を評価することによって実施される。
いくつかの実施形態では、治療の評価は、遺伝子発現の増加、またはＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＰＤ１、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、およびＣＤ１０７Ａの表面発現によって測定される細胞脱顆粒のうちの１つ以上を含む、活性化関連マーカーの増加したタンパク質レベルを評価することによって行われる。
一般に、遺伝子発現アッセイは、当該技術分野で既知であるように行われる。
一般に、タンパク質発現測定も同様に、当該技術分野で知られているように実施される。
いくつかの実施形態では、治療の評価は、酵素活性（プロテアーゼ活性を含む）、細胞膜透過性、細胞接着、ＡＴＰ産生、補酵素産生、およびヌクレオチド取り込み活性などの多数の細胞パラメータを推測することを通した標的細胞生存検出によって測定される細胞傷害性活性を評価することによって行われる。これらのアッセイの具体的な例としては、トリパンブルーまたはＰＩ染色、５１Ｃｒまたは３５Ｓ放出法、ＬＤＨ活性、ＭＴＴおよび／またはＷＳＴアッセイ、カルセイン－ＡＭアッセイ、発光系アッセイ、ならびに他のものが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、治療の評価は、サイトカイン産生によって測定されるＴ細胞活性を評価することによって行われ、周知の技法を使用して、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ１０、ＩＬ１３を含むが、これらに限定されない、サイトカインを使用して、培養上清中で細胞内のいずれかで測定する。
したがって、治療の評価は、以下のうちの１つ以上を評価するアッセイを使用して行うことができる：（ｉ）免疫応答の増加、（ｉｉ）αβおよび／またはγδＴ細胞の活性化の増加、（ｉｉｉ）細胞傷害性Ｔ細胞活性の増加、（ｉｖ）ＮＫおよび／またはＮＫＴ細胞活性の増加、（ｖ）αβおよび／またはγδＴ細胞抑制の軽減、（ｖｉ）炎症促進性サイトカイン分泌の増加、（ｖｉｉ）ＩＬ－２分泌の増加、（ｖｉｉｉ）インターフェロン－γ産生の増加、（ｉｘ）Ｔｈ１応答の増加、（ｘ）Ｔｈ２応答の減少、（ｘｉ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のうちの少なくとも１つの細胞数および／または活性の減少または除外。
Ａ．有効性（Ｅｆｆｉｃａｃｙ）および有効性（Ｐｏｔｅｎｃｙ）を測定するアッセイ
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性化は、当技術分野において既知の混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイを使用して評価される。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性化は、当技術分野において既知の混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイを使用して評価される。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、異なる因子のリン酸化もしくは脱リン酸化によって、または他の翻訳後修飾を測定することによって測定される免疫応答の増加または減少を測定する。ＩＬ－１２は、ＳＴＡＴ４のリン酸化を通してＩＦＮγ発現および分泌を媒介する（Ｍｏｒｉｎｏｂｕ ｅｔ ａｌ．、２００２）。したがって、好ましい実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、ＳＴＡＴ４のリン酸化によって示されるように、免疫応答の増加または減少を測定する。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、サイトカイン分泌によって、または増殖によって、または例えば、ＣＤ１３７、ＣＤ１０７ａ、ＰＤ１などのような活性化マーカーの発現の変化によって測定される、αβおよび／またはγδＴ細胞の活性化の増加または減少を測定する。活性の増加は、免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、例えば、癌細胞のような標的細胞の直接的な殺傷によって、またはサイトカイン分泌によって、または増殖によって、または例えば、ＣＤ１３７、ＣＤ１０７ａ、ＰＤ１などのような活性化マーカーの発現の変化によって測定される、細胞傷害性Ｔ細胞活性の増加または減少を測定する。活性の増加は、免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、例えば、癌細胞のような標的細胞の直接的な殺傷によって、またはサイトカイン分泌によって、または例えば、ＣＤ１０７ａなどの例のような活性化マーカーの発現の変化によって測定される、ＮＫおよび／またはＮＫＴ細胞活性の増加または減少を測定する。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、サイトカイン分泌によって、または増殖によって、または例えば、ＣＤ１３７、ＣＤ１０７ａ、ＰＤ１などのような活性化マーカーの発現の変化によって測定される、αβおよび／またはγδＴ細胞抑制の増加または減少を測定する。活性の増加は、免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、ＥＬＩＳＡによって、またはＬｕｍｉｎｅｘによって、またはマルチプレックスビーズ系方法によって、または細胞内染色およびＦＡＣＳ分析によって、またはＡｌｉｓｐｏｔなどによって測定される、炎症促進性サイトカイン分泌の増加または減少を測定する。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、ＥＬＩＳＡによって、またはＬｕｍｉｎｅｘによって、またはマルチプレックスビーズ系方法によって、または細胞内染色およびＦＡＣＳ分析によって、またはＡｌｉｓｐｏｔなどによって測定される、ＩＬ－２分泌の増加または減少を測定する。活性の増加は、免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、ＥＬＩＳＡによって、またはＬｕｍｉｎｅｘによって、またはマルチプレックスビーズ系方法によって、または細胞内染色およびＦＡＣＳ解析によって、またはＡｌｉｓｐｏｔ等によって測定される、インターフェロン－γ産生の増加または減少を測定する。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、サイトカイン分泌によって、または活性化マーカーの発現の変化によって測定される、Ｔｈ１応答の増加または減少を測定する。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、サイトカイン分泌によって、または活性化マーカーの発現の変化によって測定される、Ｔｈ２応答の増加または減少を測定する。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、フローサイトメトリーによって、またはＩＨＣによって測定される調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のうちの少なくとも１つの細胞数および／または活性の増加または減少を測定する。応答の減少は免疫刺激活性を示す。適切な減少は、以下に概説する増加の場合と同じである。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、フローサイトメトリーによって、またはＩＨＣによって測定される、Ｍ２マクロファージ細胞数の増加または減少を測定する。応答の減少は免疫刺激活性を示す。適切な減少は、以下に概説する増加の場合と同じである。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、サイトカイン分泌によって、または活性化マーカーの発現の変化によって測定される、Ｍ２マクロファージ腫瘍形成促進活性の増加または減少を測定する。応答の減少は免疫刺激活性を示す。適切な減少は、以下に概説する増加の場合と同じである。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、フローサイトメトリーによって、またはＩＨＣによって測定される、Ｎ２好中球増加の増加または減少を測定する。応答の減少は免疫刺激活性を示す。適切な減少は、以下に概説する増加の場合と同じである。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、サイトカイン分泌によって、または活性化マーカーの発現の変化によって測定される、Ｎ２好中球腫瘍形成促進活性の増加または減少を測定する。応答の減少は免疫刺激活性を示す。適切な減少は、以下に概説する増加の場合と同じである。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、サイトカイン分泌によって、または増殖によって、または例えば、ＣＤ１３７、ＣＤ１０７ａ、ＰＤ１などのような活性化マーカーの発現の変化によって測定される、Ｔ細胞活性化の阻害の増加または減少を測定する。活性の増加は、免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、例えば、癌細胞のような標的細胞の直接的な殺傷によって、またはサイトカイン分泌によって、または増殖によって、または例えば、ＣＤ１３７、ＣＤ１０７ａ、ＰＤ１などのような活性化マーカーの発現の変化によって測定される、ＣＴＬ活性化の阻害の増加または減少を測定する。活性の増加は、免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、活性化マーカーの発現の変化によって測定される、αβおよび／またはγδＴ細胞枯渇（ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ）の増加または減少を測定する。応答の減少は免疫刺激活性を示す。適切な減少は、以下に概説する増加の場合と同じである。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、サイトカイン分泌によって、または増殖によって、または例えば、ＣＤ１３７、ＣＤ１０７ａ、ＰＤ１などのような活性化マーカーの発現の変化によって測定される、αβおよび／またはγδＴ細胞応答の増加または減少を測定する。活性の増加は、免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、サイトカイン分泌によって、または増殖によって、または例えば、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７などのような活性化マーカーの発現の変化によって測定される、抗原特異的メモリー応答の刺激の増加または減少を測定する。活性の増加は、免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、例えばＭＴＴ、Ｃｒ放出、カルサインＡＭなどの細胞傷害性アッセイによって、または例えばＣＦＳＥ希釈もしくはヨウ化プロピジウム染色などのようなフローサイトメトリー系アッセイによって測定される、癌細胞のアポトーシスまたは溶解の増加または減少を測定する。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、例えばＭＴＴ、Ｃｒ放出、カルサインＡＭなどの細胞傷害性アッセイによって、または例えば、ＣＦＳＥ希釈もしくはヨウ化プロピジウム染色などのようなフローサイトメトリー系アッセイによって測定される、癌細胞への細胞傷害性または細胞増殖抑制性の効果の刺激の増加または減少を測定する。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、例えばＭＴＴ、Ｃｒ放出、カルサインＡＭなどの細胞傷害性アッセイによって、または例えばＣＦＳＥ希釈もしくはヨウ化プロピジウム染色などのようなフローサイトメトリー系アッセイによって測定される、癌細胞の直接的な殺傷の増加または減少を測定する。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイ測定は、例えば、サイトカイン分泌によって、または増殖によって、または活性化マーカーの発現の変化によって測定される、Ｔｈ１７活性の増加または減少を測定する。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、シグナル伝達経路アッセイは、例えば、例えばＭＴＴ、Ｃｒ放出、カルサインＡＭなどの細胞傷害性アッセイによって、または例えばＣＦＳＥ希釈もしくはヨウ化プロピジウム染色などのようなフローサイトメトリー系アッセイによって測定される、補体依存性細胞傷害性および／または抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性の誘導の増加または減少を測定する。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
一実施形態では、Ｔ細胞活性化は、例えば、例えば癌細胞のような標的細胞の直接的な殺傷によって、またはサイトカイン分泌によって、または増殖によって、または例えば、ＣＤ１３７、ＣＤ１０７ａ、ＰＤ１などのような活性化マーカーの発現の変化によって測定される。Ｔ細胞について、増殖、活性化の細胞表面マーカー（例えば、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ１３７、ＰＤ１）、細胞傷害性（標的細胞を殺傷する能力）、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＦＮγ、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７Ａ）の増加は、癌細胞の増強された殺傷と一貫する免疫調節の指標となるであろう。
一実施形態では、ＮＫ細胞活性化は、例えば、例えば癌細胞のような標的細胞の直接的な殺傷によって、またはサイトカイン分泌によって、または例えば、ＣＤ１０７ａなどのような活性化マーカーの発現の変化によって測定される。ＮＫ細胞については、増殖、細胞傷害性（標的細胞を殺傷し、ＣＤ１０７ａ、グランザイム、およびパーフォリン発現を増加させる能力）、サイトカイン産生（例えば、ＩＦＮγおよびＴＮＦ）、および細胞表面受容体発現（例えば、ＣＤ２５）の増加が、癌細胞の増強された殺傷と一貫する免疫調節の指標となるであろう。
一実施形態では、γδＴ細胞活性化は、例えば、サイトカイン分泌によって、または増殖によって、または活性化マーカーの発現の変化によって測定される。
一実施形態では、Ｔｈ１細胞活性化は、例えば、サイトカイン分泌によって、または活性化マーカーの発現の変化によって測定される。
活性または応答の適切な増加（または適切な場合上記で概説されるような減少）とは、参照試料または対照試料のいずれか、例えば、本発明のＩＬ－１２ヘテロ二量体融合タンパク質を含有しない試験試料におけるシグナルに対して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８～９９％パーセントの増加である。同様に、参照対象または対照試料と比較して、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍または５倍の増加が有効性を示す。
ＸＩ．併用療法
いくつかの態様では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、別の治療剤と組み合わせて投与される。本明細書で使用される「組み合わせて」投与されるとは、対象が障害に苦しんでいる過程で２つ（またはそれ以上）の異なる治療が対象に提供されることを意味し、例えば、対象が障害があると診断された後に、障害が治癒もしくは解消される前、または他の理由で治療が中止される前に、２つ以上の治療が提供される。いくつかの実施形態では、１つの治療の送達は、第２の治療の送達が開始されたときにまだ起こっているので、投与に関して重複がある。これは、本明細書では「同時」または「同時送達」と称されることもある。他の実施形態では、一方の治療の送達は、他方の治療の送達が始まる前に終了する。いずれかの場合のいくつかの実施形態では、治療は、併用投与のためにより効果的である。例えば、第２の治療はより効果的であり、例えば、第２の治療がより少なくて同等の効果が見られるか、または第２の治療は、第２の治療が第１の治療の非存在下で投与された場合に見られるよりも症状を大幅に軽減するか、または同様の状況が第１の治療で見られる。いくつかの実施形態では、送達は、症状の減少、または障害に関連する他のパラメータが、他方の非存在下で送達された一方の治療で観察されるものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的より大きくあり得る。送達は、送達された第１の治療の効果が、第２の治療が送達されたときに依然として検出可能であるようなものであり得る。
いくつかの態様では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、別の治療剤と組み合わせて投与される。本明細書で使用される「組み合わせて」投与されるとは、対象が障害に苦しんでいる過程で２つ（またはそれ以上）の異なる治療が対象に提供されることを意味し、例えば、対象が障害があると診断された後に、障害が治癒もしくは解消される前、または他の理由で治療が中止される前に、２つ以上の治療が提供される。いくつかの実施形態では、１つの治療の送達は、第２の治療の送達が開始されたときにまだ起こっているので、投与に関して重複がある。これは、本明細書では「同時」または「同時送達」と称されることもある。他の実施形態では、一方の治療の送達は、他方の治療の送達が始まる前に終了する。いずれかの場合のいくつかの実施形態では、治療は、併用投与のためにより効果的である。例えば、第２の治療はより効果的であり、例えば、第２の治療がより少なくて同等の効果が見られるか、または第２の治療は、第２の治療が第１の治療の非存在下で投与された場合に見られるよりも症状を大幅に軽減するか、または同様の状況が第１の治療で見られる。いくつかの実施形態では、送達は、症状の減少、または障害に関連する他のパラメータが、他方の非存在下で送達された一方の治療で観察されるものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的より大きくあり得る。送達は、送達された第１の治療の効果が、第２の治療が送達されたときに依然として検出可能であるようなものであり得る。
本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載される任意のＸＥＮＰ配列）および少なくとも１つの追加の治療剤は、同時に、同じもしくは別々の組成物で、または連続して投与することができる。連続投与について、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載される任意のＸＥＮＰ配列）を第１に投与することができ、追加の薬剤を第２に投与するか、または投与の順序を逆にすることができる。
本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載される任意のＸＥＮＰ配列）および／または他の治療剤、手順または様式は、活動性障害の期間中、または寛解期間または低活動性疾患の期間中に投与することができる。ＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載される任意のＸＥＮＰ配列）は、他の治療の前、治療と同時に、治療後、または障害の寛解中に投与することができる。
Ａ．チェックポイント遮断抗体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、これらに限定されないが、ＰＤ－１阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、またはそれらの組み合わせなどのチェックポイント遮断抗体を含む他の治療剤と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、これらに限定されないが、ＰＤ－１阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、またはそれらの組み合わせなどのチェックポイント遮断抗体を含む他の治療剤と組み合わされる。
１．抗ＰＤ－１抗体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて、癌を有する対象に投与することができる。いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＸＥＮＰ１６４３２（二価抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、生着ヒトＴ細胞を抑制解除することによって抗腫瘍活性を増強するチェックポイント阻害剤、図５３に示される配列）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて、癌を有する対象に投与することができる。いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＸＥＮＰ１６４３２（二価抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、生着ヒトＴ細胞を抑制解除することによって抗腫瘍活性を増強するチェックポイント阻害剤、図５３に示される配列）を含む。
いくつかの実施形態では、本発明のＩｌ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）またはＯｐｔｉｖｏ（登録商標）と組み合わせて投与される。
例示的な非限定的な抗ＰＤ－１抗体分子は、参照によりその全体が組み込まれる、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の、２０１５年７月３０日に公開されたＵＳ２０１５／０２１０７６９に開示されている。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ａ、ＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｂ、ＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｃ、ＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｄ、もしくはＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｅのアミノ酸配列、またはＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に記載されているか、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされているようなもの、または前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一）の配列を含む、少なくとも１つもしくは２つの重鎖可変ドメイン（任意に定常領域を含む）、少なくとも１つもしくは２つの軽鎖可変ドメイン（任意に定常領域を含む）、またはその両方を含む。抗ＰＤ－１抗体分子は、任意に、ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表４に示されているように、重鎖、軽鎖、またはその両方からのリーダー配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む。
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ａ、ＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｂ、ＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｃ、ＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｄ、もしくはＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載されているか、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされているもの、または前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一）の配列の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に示されるか、または表１に示すヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるかまたは表１に示すヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に示されるか、または表１に示すヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるかまたは表１に示すヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、軽鎖可変領域の位置１０２での軽鎖ＣＤＲ３における置換、例えば、または表１による軽鎖可変領域（例えば、マウスまたはキメラ、非修飾について配列番号１６もしくは２４、または修飾された配列について配列番号３４、４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、もしくは７８のいずれか）の位置１０２でのシステインからチロシン、またはシステインからセリン残基への置換を含む。
別の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に示されるか、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるかまたは表１に示すヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は以下を含む：
（ａ）各々が、ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示されている、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
（ｂ）各々が、ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示されている、配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、
（ｃ）各々が、ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示されている、配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、または
（ｄ）各々が、ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示されている、配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ。
別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、各々がＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示されている、（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２または配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに（ｉｉ）配列番号１０または配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１または配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２または配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
他の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジリズマブから選択される抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。ニボルマブの別名には、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、またはＢＭＳ－９３６５５８が含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブは、ＰＤ１を特異的に遮断する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）およびＰＤ１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、ＵＳ８、００８、４４９およびＷＯ２００６／１２１１６８に開示されている。一実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤はニボルマブであり、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ（ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）Ｍｅｒｃｋとも称される）は、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ－１抗体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏｅｔ ａｌ（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、ＵＳ８、３５４、５０９、およびＷＯ２００９／１１４３３５に開示されている。
一実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤は、例えば、ＵＳ８、３５４、５０９およびＷＯ２００９／１１４３３５に開示され、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ピジリズマブである。ピジリズマブ（ＣＴ－０１１、Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＵＳ８、７４７、８４７およびＷＯ２００９／１０１６１１に開示されている。
他の抗ＰＤ１抗体は、とりわけ、ＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、例えば、ＵＳ８、６０９、０８９、ＵＳ２０１０／０２８３３０、および／またはＵＳ２０１２／０１１４６４９に開示されている抗ＰＤ１抗体を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ、Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ、例えば、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に開示されるもの）であり、ＰＤ－１とＢ７－Ｈ１との間の相互作用を遮断するＰＤ－Ｌ２Ｆｃ融合可溶性受容体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、本発明のＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質と組み合わせて使用され得る。これらに限定されないが、現在ＦＤＡが承認している２つの抗体、ペンブロリズマブおよびニボリズマブ、ならびにこれらに限定されないが、チスレリズマブ、Ｓｙｍ０２１、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｎｇｅｎｅｒｏｎにより開発）、ＪＮＪ－６３７２３２８３（Ｊ ａｎｄ Ｊにより開発）、ＳＨＲ－１２１０、ピジリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩｏ６８０、ＰＤＲ００１、およびＣＴ－００１を含む、現在臨床試験中のもの、ならびにその中の抗体が参照により明示的に組み込まれる、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｈｅｍａｔ．＆Ｏｎｃｏｌ．（２０１７）１０：１３６に概説される他のものを含む、いくつかの抗ＰＤ－１抗体がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載される任意のＸＥＮＰ配列）は、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与される。
２．抗ＴＩＭ３抗体
２．抗ＴＩＭ３抗体
いくつかの実施形態では、本発明のＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、抗ＴＩＭ３抗体と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、本発明のＩｌ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ、Ｉｎｃ．）と組み合わせて投与される。
例示的な非限定的な抗ＴＩＭ－３抗体分子は、参照によりその全体が組み込まれる、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の、２０１５年８月６日に公開されたＵＳ２０１５／０２１８２７４に開示されている。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２３のアミノ酸配列、またはＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１～４に記載されているか、もしくは表１～４のヌクレオチド配列によってコードされているようなもの、または前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上同一）の配列を含む、少なくとも１つもしくは２つの重鎖可変ドメイン（任意に定常領域を含む）、少なくとも１つもしくは２つの軽鎖可変ドメイン（任意に定常領域を含む）、またはその両方を含む。抗ＴＩＭ－３抗体分子は、任意に、ＵＳ２０１５／０２１８２７４に示されているように、重鎖、軽鎖、またはその両方からのリーダー配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む。
さらに別の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体、またはＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１～４に記載されているか、もしくは表１～４のヌクレオチド配列によってコードされているもの、または前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一）の配列の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
さらに別の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１～４に示されるか、または表１～４に示すヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１～４に示されるかまたは表１～４に示すヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
さらに別の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１～４に示されるか、または表１～４に示すヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１～４に示されるかまたは表１～４に示すヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。特定の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。
別の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１～４に示されるか、または表１～４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１～４に示されるかまたは表１～４に示すヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は以下を含む：
（ａ）各々が、ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１～４に開示されている、配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
（ｂ）各々が、ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１～４に開示されている、配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、
（ｃ）各々が、ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１～４に開示されている、配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、
（ｄ）各々が、ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１～４に開示されている、配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、
（ｅ）各々が、ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１～４に開示されている、配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、または
（ｆ）各々が、ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１～４に開示されている、配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ。
例示的な抗ＴＩＭ－３抗体は、米国特許出願第８、５５２、１５６号、ＷＯ２０１１／１５５６０７、ＥＰ２５８１１１３、および米国特許出願公開第２０１４／０４４７２８号に開示されている。
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体は、本発明のＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質と組み合わせて使用され得る。ＭＢＧ４５３およびＴＳＲ－０２２を含むが、これらに限定されない、臨床開発中のいくつかのＴＩＭ－３抗体がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ３抗体）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載される任意のＸＥＮＰ配列）は、抗ＴＩＭ３抗体と組み合わせて投与される。
３．抗ＣＴＬＡ４抗体
例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体は、トレメリムマブ（以前はチシリムマブ、ＣＰ－６７５、２０６）として知られている、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体）、およびイピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＣＡＳ番号４７７２０２－００－９としても知られている、ＣＴＬＡ－４抗体）を含む。他の例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、例えば、米国特許第５、８１１、０９７号に開示されている。
例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体は、トレメリムマブ（以前はチシリムマブ、ＣＰ－６７５、２０６）として知られている、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体）、およびイピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＣＡＳ番号４７７２０２－００－９としても知られている、ＣＴＬＡ－４抗体）を含む。他の例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、例えば、米国特許第５、８１１、０９７号に開示されている。
一実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、例えば、ＵＳ５、８１１、０９７、ＵＳ７、６０５、２３８、ＷＯ００／３２２３１、およびＷＯ９７／２０５７４に開示されるイピリムマブであり、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。
一実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、例えば、ＵＳ６、６８２、７３６およびＷＯ００／３７５０４に開示されている、トレメリムマブであり、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本発明のＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質と組み合わせて使用され得る。したがって、本明細書に概説されるような併用療法で使用するのに適した抗ＣＴＬＡ－４抗体には、現在ＦＤＡが承認した抗体イピリムマブが、およびＣＰ－６７５、２０６およびＡＧＥＮ－１８８４を含むさらにいくつかのものが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載される任意のＸＥＮＰ配列）は、抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与される。
４．抗ＰＤ－Ｌ１抗体
例示的な非限定的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、参照によりその全体が組み込まれる、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の、２０１６年４月２１日に公開されたＵＳ２０１６／０１０８１２３に開示されている。
例示的な非限定的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、参照によりその全体が組み込まれる、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の、２０１６年４月２１日に公開されたＵＳ２０１６／０１０８１２３に開示されている。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｋ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｌ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｍ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｎ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｏのいずれかのアミノ酸配列、またはＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に記載されているか、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされているようなもの、または前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一）の配列を含む、少なくとも１つもしくは２つの重鎖可変ドメイン（任意に定常領域を含む）、少なくとも１つもしくは２つの軽鎖可変ドメイン（任意に定常領域を含む）、またはその両方を含む。
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｋ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｌ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｍ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｎ、もしくはＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｏのいずれかから選択される抗体、またはＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に記載されているか、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされているもの、または前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一）の配列の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に示されるか、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるかまたは表１に示すヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に示されるか、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるかまたは表１に示すヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。
別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、表１に示されるか、またはＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるかまたは表１に示すヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は以下を含む：
（ｉ）各々が、ＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に開示されている、配列番号１、配列番号４、または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
（ｉｉ）各々が、ＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に開示されている、配列番号９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）。
（ｉ）各々が、ＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に開示されている、配列番号１、配列番号４、または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
（ｉｉ）各々が、ＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に開示されている、配列番号９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）。
別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は以下を含む：
（ｉ）各々が、ＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に開示されている、配列番号１、配列番号４、または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
（ｉｉ）各々が、ＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に開示されている、配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）。
（ｉ）各々が、ＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に開示されている、配列番号１、配列番号４、または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
（ｉｉ）各々が、ＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に開示されている、配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号１９５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み、各々は、ＵＳ２０１６／０１０８１２３の表１に開示されている。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗体分子である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、またはＢＭＳ９３６５５９から選択される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０ＡおよびＡｔｅｚｏ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅとも称される）は、ＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。アテゾリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＵＳ８、２１７、１４９に開示されており、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブである。アベルマブ（Ａ０９－２４６－２、Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏとも称される）は、ＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。アベルマブおよび他のヒト化抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＵＳ９、３２４、２９８およびＷＯ２０１３／０７９１７４に開示され、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａとも称される）は、ＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。デュルバルマブおよび他のヒト化抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＵＳ８、７７９、１０８に開示されており、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９である。ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５、ＢＭＳとも称される）は、ＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ－９３６５５９および他のヒト化抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＵＳ７、９４３、７４３およびＷＯ２００７００５８７４に開示されており、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本発明のＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質と組み合わせて使用され得る。現在ＦＤＡが承認している３つの抗体、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ならびにこれらに限定されないが、ＬＹ３３００００５４およびＣＳ１００１を含む、現在臨床試験中のもの、ならびにその中の抗体が参照により明示的に組み込まれる、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｈｅｍａｔ．＆Ｏｎｃｏｌ．（２０１７）１０：１３６に概説される他のものを含む、いくつかの抗ＰＤ－Ｌ１抗体がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と組み合わせて使用され得る。
５．抗ＴＩＧＩＴ抗体
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２である。ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（ＯｎｃｏＭｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、ＴＩＧＩＴに結合するモノクローナル抗体である。ＯＭＰ－３１３Ｍ３２および他のヒト化抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＵＳ２０１６０３７６３６５およびＷＯ２０１６１９１６４３に開示されており、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２である。ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（ＯｎｃｏＭｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、ＴＩＧＩＴに結合するモノクローナル抗体である。ＯＭＰ－３１３Ｍ３２および他のヒト化抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＵＳ２０１６０３７６３６５およびＷＯ２０１６１９１６４３に開示されており、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＢＭＳ－９８６２０７である。ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂとも称される）は、ＴＩＧＩＴに結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ－９８６２０７および他のヒト化抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＵＳ２０１６０１７６９６３およびＷＯ２０１６１０６３０２に開示されており、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＭＴＩＧ７１９２である。ＭＴＩＧ７１９２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＴＩＧＩＴに結合するモノクローナル抗体である。ＭＴＩＧ７１９２および他のヒト化抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＵＳ２０１７０８８６１３、ＷＯ２０１７０５３７４８、およびＷＯ２０１６０１１２６４に開示されており、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本発明のＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質と組み合わせて使用され得る。臨床開発中のいくつかのＴＩＧＩＴ抗体、ＢＭＳ－９８６２０７、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２、およびＭＴＩＧ７１９２Ａがある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、ＴＩＧＩＴ阻害剤（例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載される任意のＸＥＮＰ配列）は、抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わせて投与される。
６．抗ＬＡＧ３抗体
例示的な非限定的な抗ＬＡＧ－３抗体分子は、参照によりその全体が組み込まれる、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の、２０１５年９月１７日に公開されたＵＳ２０１５／０２５９４２０に開示されている。
例示的な非限定的な抗ＬＡＧ－３抗体分子は、参照によりその全体が組み込まれる、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の、２０１５年９月１７日に公開されたＵＳ２０１５／０２５９４２０に開示されている。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０（Ｓｅｒ）（例えば、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０２－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０３－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０４－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０５－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０６－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０７－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０８－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０９－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１０－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１１－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１２－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１３－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１４－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１５－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１８－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１９－Ｓｅｒ、もしくはＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０－Ｓｅｒ）、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｆ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｇ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｈ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｉ、もしくはＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｊのいずれかのアミノ酸配列、またはＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に記載されているか、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされているようなもの、または前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一）の配列を含む、少なくとも１つもしくは２つの重鎖可変ドメイン（任意に定常領域を含む）、少なくとも１つもしくは２つの軽鎖可変ドメイン（任意に定常領域を含む）、またはその両方を含む。
さらに別の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０（Ｓｅｒ）（例えば、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０２－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０３－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０４－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０５－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０６－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０７－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０８－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０９－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１０－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１１－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１２－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１３－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１４－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１５－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１８－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１９－Ｓｅｒ、もしくはＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０－Ｓｅｒ）、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｆ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｇ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｈ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｉ、もしくはＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｊのいずれかから選択される抗体、またはＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に記載されているか、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされているもの、または前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一）の配列の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
さらに別の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＵＳ ２０１５／０２５９４２０の表１に示されるか、または表１に示すヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるかまたは表１に示すヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
さらに別の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に示されるか、または表１に示すヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるかまたは表１に示すヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。
別の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表１に示されるか、またはＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるかまたは表１に示すヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は以下を含む：
（ｉ）各々が、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示されている、配列番号１、配列番号４、または配列番号２８６から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
（ｉｉ）各々が、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示されている、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）。
（ｉ）各々が、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示されている、配列番号１、配列番号４、または配列番号２８６から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
（ｉｉ）各々が、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示されている、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）。
別の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は以下を含む：
（ｉ）各々が、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示されている、配列番号１、配列番号４、または配列番号２８６から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
（ｉｉ）各々が、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示されている、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）。
（ｉ）各々が、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示されている、配列番号１、配列番号４、または配列番号２８６から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
（ｉｉ）各々が、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示されている、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。別の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号２８６のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み、各々は、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示されている。
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６である。ＢＭＳ－９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂとも称される）は、ＬＡＧ－３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ－９８６０１６および他のヒト化抗ＬＡＧ－３抗体は、ＵＳ２０１１／０１５０８９２、ＷＯ２０１０／０１９５７０、およびＷＯ２０１４／００８２１８に開示されている。
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＬＡＧ５２５である。ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１、Ｎｏｖａｒｔｉｓとも称される）は、ＬＡＧ３に結合するモノクローナル抗体である。ＬＡＧ５２５および他のヒト化抗ＬＡＧ３抗体は、ＵＳ９、２４４、０５９およびＷＯ２００８１３２６０１に開示されており、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上同一の配列）を有する。
他の例示的な抗ＬＡＧ３抗体は、例えば、ＵＳ２０１１１５０８９２およびＵＳ２０１８０６６０５４に開示される。
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、本発明のＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質と組み合わせて使用され得る。ＲＥＧＮ３７６７、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎによるもの、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＫ－４２８０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）を含む、臨床開発中のいくつかの抗ＬＡＧ－３抗体がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、ＬＡＧ３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載される任意のＸＥＮＰ配列）は、抗ＬＡＧ３抗体と組み合わせて投与される。
ＸＩＩ．治療
一旦作製されると、本発明の組成物は、一般に、本発明のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の結合を用いてＴ細胞活性化を促進すること（例えば、Ｔ細胞はもはや抑制されない）による、癌治療によって、いくつかの腫瘍学適用に使用される。
一旦作製されると、本発明の組成物は、一般に、本発明のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の結合を用いてＴ細胞活性化を促進すること（例えば、Ｔ細胞はもはや抑制されない）による、癌治療によって、いくつかの腫瘍学適用に使用される。
したがって、本発明のヘテロ二量体組成物はこれらの癌の治療に使用される。
Ａ．インビボ投与のための融合タンパク質組成物
本発明に従って使用される融合タンパク質の製剤は、所望の純度を有する融合タンパク質を任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｏｓｏｌ、Ａ．Ｅｄ．［１９８０］に一般に概説される）と、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で混合することによって、保存のために調製される。
本発明に従って使用される融合タンパク質の製剤は、所望の純度を有する融合タンパク質を任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｏｓｏｌ、Ａ．Ｅｄ．［１９８０］に一般に概説される）と、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で混合することによって、保存のために調製される。
Ｂ．投与様式
本発明の融合タンパク質および化学療法剤は、ボーラスとしての静脈内投与またはある期間にわたる連続注入による、既知の方法に従って、対象に投与される。
本発明の融合タンパク質および化学療法剤は、ボーラスとしての静脈内投与またはある期間にわたる連続注入による、既知の方法に従って、対象に投与される。
Ｂ．治療様式
本発明の方法において、治療は、疾患または病状に関して肯定的な治療応答を提供するために使用される。「肯定的な治療応答」は、疾患もしくは病状の改善、および／または疾患または病状に関連する症状の改善を意図する。例えば、肯定的な治療応答は、疾患における以下の改善のうちの１つ以上を指し得る：（１）腫瘍細胞の数の減少、（２）腫瘍細胞死の増加、（３）腫瘍細胞の生存の阻害、（５）腫瘍増殖の阻害（すなわち、ある程度の減速、好ましくは停止）、（６）患者生存率の増加、および（７）疾患または病状に関連する１つ以上の症状からのいくらかの解放。
本発明の方法において、治療は、疾患または病状に関して肯定的な治療応答を提供するために使用される。「肯定的な治療応答」は、疾患もしくは病状の改善、および／または疾患または病状に関連する症状の改善を意図する。例えば、肯定的な治療応答は、疾患における以下の改善のうちの１つ以上を指し得る：（１）腫瘍細胞の数の減少、（２）腫瘍細胞死の増加、（３）腫瘍細胞の生存の阻害、（５）腫瘍増殖の阻害（すなわち、ある程度の減速、好ましくは停止）、（６）患者生存率の増加、および（７）疾患または病状に関連する１つ以上の症状からのいくらかの解放。
任意の所与の疾患または病状における肯定的な治療応答は、その疾患または病状に特有の標準化された応答基準によって決定され得る。腫瘍応答は、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャン、Ｘ線撮影、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、骨スキャン撮影、内視鏡検査、ならびに骨髄穿刺（ＢＭＡ）および循環中の腫瘍細胞の計数を含む腫瘍生検サンプリングなどのスクリーニング技法を使用して、腫瘍形態（すなわち、全身腫瘍組織量、腫瘍サイズなど）の変化について評価され得る。
これらの肯定的な治療応答に加えて、治療を受けている対象は、疾患に関連する症状の改善の有益な効果を経験し得る。
本発明に従う治療には、使用される医薬品の「治療有効量」が含まれる。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために、必要な投薬量および期間で有効な量をいう。
治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する薬剤の能力などの因子によって異なり得る。治療有効量はまた、タンパク質またはタンパク質部分のいずれの毒性または有害な効果よりも治療上有益な効果が勝る量である。
腫瘍療法のための「治療有効量」は、疾患の進行を安定化する能力によっても測定することができる。癌を阻害する化合物の能力は、ヒト腫瘍における有効性を予測する動物モデル系において評価してもよい。
あるいは、組成物のこの特性は、当業者に知られているインビトロアッセイによって、化合物が細胞増殖を阻害するか、またはアポトーシスを誘導する能力を検査することによって評価してもよい。治療有効量の治療用化合物は、腫瘍サイズを減少させるか、さもなければ対象の症状を軽減し得る。当業者であれば、対象のサイズ、対象の症状の重症度、および選択される特定の組成物または投与経路などの因子に基づいて、そのような量を決定することができるであろう。
投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）を提供するように調節される。例えば、単回のボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例して減少または増加させてもよい。非経口組成物は、投与の容易性および投薬量の均一性のために、単位剤形で処方され得る。本明細書で使用される単位剤形は、治療される対象のための単一投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。
本発明の単位剤形形態の仕様は、（ａ）活性化合物の固有の特徴および達成すべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療に対してそのような活性化合物を調合する分野に付いて回る制限に影響され、またそれらに直接的に依存する。
本発明で使用されるヘテロ二量体タンパク質の効率的な投薬量および投薬レジメンは、治療される疾患または状態に依存し、当業者によって決定され得る。
本発明で使用される治療有効量のヘテロ二量体タンパク質の例示的な非限定的な範囲は、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇである。
全ての引用文献は、本明細書にそれらの全体が参照により明示的に組み込まれる。
本発明の特定の実施形態を例示の目的で上述のように説明してきたが、添付の特許請求の範囲に記載の本発明から逸脱することなく詳細の多数の変形をなし得ることが当業者には理解されよう。
本発明を説明するために実施例を以下に提供する。これらの実施例は、本発明を任意の特定の用途または動作理論に限定することを意味するものではない。本発明で議論される全ての定常領域位置について、付番は、Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、参照により全体が組み込まれる）と同様のＥＵ指数に従う。抗体の技術分野の当業者は、この規則が免疫グロブリン配列の特定の領域における非連続的な付番からなり、免疫グロブリンファミリーにおける保存された位置への標準的な基準を可能にすることを理解するであろう。したがって、ＥＵ指数によって定義されるような任意の所与の免疫グロブリンの位置は必ずしもその連続配列に対応しない。
一般的および具体的な科学技法は、米国特許出願公開第２０１５／０３０７６２９号、同第２０１４／０２８８２７５号、およびＷＯ２０１４／１４５８０６に概説されており、それらは全て、特にその中に概説されている技術に関して、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
実施例１：ＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質
他のサイトカインと同様に、ＩＬ－１２は短い半減期を有し、短い半減期を克服する高用量治療は全身毒性をもたらす。加えて、抗腫瘍効果は、ＩＬ－１２によるＩＦＮγ産生の持続的な誘導を必要とすることが報告されている（Ｇｏｌｌｏｂ，ＪＡ ｅｔ ａｌ．、２０００）。さらに、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、単量体またはホモ二量体のいずれかとして、ＩＬ－１２受容体への結合について競合することによってＩＬ－１２活性をアンタゴナイズすることが報告され（Ｇｉｌｌｅｓｓｅｎ，Ｓ ｅｔ ａｌ．、１９９５）、したがって、ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを前複合体化することが有利である。これらの２つの警告に対処するために、我々は、ＦｃＲｎ媒介性リサイクルを通した循環の増強、ならびにＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットの前複合体化の両方のために、ＩＬ－１２ヘテロ二量体をＦｃ融合タンパク質（集合的に以降ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体と呼ばれる）として操作した。
他のサイトカインと同様に、ＩＬ－１２は短い半減期を有し、短い半減期を克服する高用量治療は全身毒性をもたらす。加えて、抗腫瘍効果は、ＩＬ－１２によるＩＦＮγ産生の持続的な誘導を必要とすることが報告されている（Ｇｏｌｌｏｂ，ＪＡ ｅｔ ａｌ．、２０００）。さらに、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、単量体またはホモ二量体のいずれかとして、ＩＬ－１２受容体への結合について競合することによってＩＬ－１２活性をアンタゴナイズすることが報告され（Ｇｉｌｌｅｓｓｅｎ，Ｓ ｅｔ ａｌ．、１９９５）、したがって、ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを前複合体化することが有利である。これらの２つの警告に対処するために、我々は、ＦｃＲｎ媒介性リサイクルを通した循環の増強、ならびにＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットの前複合体化の両方のために、ＩＬ－１２ヘテロ二量体をＦｃ融合タンパク質（集合的に以降ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体と呼ばれる）として操作した。
１Ａ：様々なフォーマットのＩＬ－１２－Ｆｃ融合体の操作
我々は、Ｎ末端ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃ融合体または「ＩＬ－１２－ヘテロＦｃ」フォーマットを生成し、これはヘテロ二量体Ｆｃの一方の側のＮ末端に組換え融合したＩＬ－１２ｐ４０サブユニット、およびヘテロ二量体Ｆｃの他方の側のＮ末端に組換え融合したＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む（図８Ａ）。ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、ドメインリンカーによってそれらのそれぞれのＦｃ鎖に結合され得る。このフォーマットの例示的なタンパク質は、ＸＥＮＰ２７２０１であり、その配列は、図９に示される。
我々は、Ｎ末端ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃ融合体または「ＩＬ－１２－ヘテロＦｃ」フォーマットを生成し、これはヘテロ二量体Ｆｃの一方の側のＮ末端に組換え融合したＩＬ－１２ｐ４０サブユニット、およびヘテロ二量体Ｆｃの他方の側のＮ末端に組換え融合したＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む（図８Ａ）。ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、ドメインリンカーによってそれらのそれぞれのＦｃ鎖に結合され得る。このフォーマットの例示的なタンパク質は、ＸＥＮＰ２７２０１であり、その配列は、図９に示される。
我々はまた、Ｃ末端ＩＬ－１２ヘテロ二量体Ｆｃ融合体または「ヘテロＦｃ－ＩＬ－１２」フォーマットを生成し、これはヘテロ二量体Ｆｃの一方の側のＣ末端に組換え融合したＩＬ－１２ｐ４０サブユニット、およびヘテロ二量体Ｆｃの他方の側のＣ末端に組換え融合したＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む（図８Ｂ）。ＩＬ－１２ｐ３０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットは、ドメインリンカーによってそれらのそれぞれのＦｃ鎖に結合され得る。このフォーマットの例示的なタンパク質は、ＸＥＮＰ２７２０２であり、その配列は、図１０に示される。
我々は、Ｎ末端単鎖ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体または「ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃ」フォーマットをさらに生成し、これは（任意にドメインリンカーを介して）ヘテロ二量体Ｆｃの一方の側のＮ末端に組換え融合した単鎖ＩＬ－１２複合体（または「ｓｃＩＬ－１２複合体」）を含み、分子の他方の側は、「Ｆｃのみ」または「空Ｆｃ」ヘテロ二量体Ｆｃである（図８Ｃ～Ｄ）。ｓｃＩＬ－１２複合体は、任意にドメインリンカーで、ＩＬ－１２ｐ４０にＮ末端結合したＩＬ－１２ｐ３５またはＩＬ－１２ｐ３５にＮ末端結合したＩＬ－１２ｐ４０のいずれかを含むことができる。ｓｃＩＬ－１２複合体における２つのサブユニットの順序は、本明細書では以下のように指定される：ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットがＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）」、またはＩＬ－１２ｐ３５がＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにＮ末端結合している「ｓｃＩＬ－１２（ｐ３５／ｐ４０）」。ｓｃＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットの例示的なタンパク質は、ＸＥＮＰ２７２０３およびＸＥＮＰ２７２０４を含み、その配列は、図１１に示される。
使用に企図される追加のＩＬ－１２－Ｆｃフォーマットの漫画概略図は、図８に示される。
１Ｂ：例示的なＩＬ－１２－Ｆｃ融合体の産生および物理的特徴分析
１Ｂ（ａ）：ＩＬ－１２－ヘテロＦｃ
ＩＬ－１２ｐ３５およびＩＬ－１２ｐ４０サブユニットをコードするプラスミドを、標準的な遺伝子合成、続いてＦｃ融合パートナー（例えば、図７に示される定常領域）を含有するｐＴＴ５発現ベクターへのサブクローニングによって構築した。タンパク質をＨＥＫ２９３Ｅ細胞における一過性トランスフェクションによって産生し、タンパク質Ａクロマトグラフィー（精製パート１）、続いてアニオン交換クロマトグラフィー（精製パート２）を含む２段階精製プロセスによって精製した。例示的なＩＬ－１２－ヘテロＦｃＸＥＮＰ２７２０１のための精製パート２を示すクロマトグラムは、図１２Ａに示される。クロマトグラムは、２つのピーク（ピークＡおよびピークＢ）の単離を示し、これは、以下に一般的に記載される同一性、純度、および均一性について多角度光散乱での分析サイズ排除クロマトグラフィー（ａＳＥＣ－ＭＡＬＳ）および分析アニオン交換クロマトグラフィー（分析ＡＩＥＸ）によってさらに特徴分析された。
１Ｂ（ａ）：ＩＬ－１２－ヘテロＦｃ
ＩＬ－１２ｐ３５およびＩＬ－１２ｐ４０サブユニットをコードするプラスミドを、標準的な遺伝子合成、続いてＦｃ融合パートナー（例えば、図７に示される定常領域）を含有するｐＴＴ５発現ベクターへのサブクローニングによって構築した。タンパク質をＨＥＫ２９３Ｅ細胞における一過性トランスフェクションによって産生し、タンパク質Ａクロマトグラフィー（精製パート１）、続いてアニオン交換クロマトグラフィー（精製パート２）を含む２段階精製プロセスによって精製した。例示的なＩＬ－１２－ヘテロＦｃＸＥＮＰ２７２０１のための精製パート２を示すクロマトグラムは、図１２Ａに示される。クロマトグラムは、２つのピーク（ピークＡおよびピークＢ）の単離を示し、これは、以下に一般的に記載される同一性、純度、および均一性について多角度光散乱での分析サイズ排除クロマトグラフィー（ａＳＥＣ－ＭＡＬＳ）および分析アニオン交換クロマトグラフィー（分析ＡＩＥＸ）によってさらに特徴分析された。
ＸＥＮＰ２７２０１のための精製パート２から単離されたピークＡおよびＢを、ａＳＥＣ－ＭＡＬＳを使用して分析し、それらの成分タンパク質種を推定した。分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムで実施した。試料を、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００ １０／３００ＧＬカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に１．０ｍＬ／分で、１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４を移動相として４℃で２５分間、２８０ｎＭのＵＶ検出波長で用いて注入した。ＭＡＬＳは、Ｏｐｔｉｌａｂ（登録商標）Ｔ－ｒＥＸ屈折率検出器（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ、Ｃａｌｉ）を備えたｍｉｎｉＤＡＷＮ（登録商標）ＴＲＥＯＳ（登録商標）で実施した。分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＯｐｅｎＬａｂクロマトグラフィーデータシステム（ＣＤＳ）ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ ＡＩＣバージョンＣ０１０７およびＡＳＴＲＡバージョン６．１．７．１５を使用して実施した。ピークＡおよびＢのａＳＥＣ分離プロファイルを示すクロマトグラムは、ＭＡＬＳによって決定される成分種のＭＷとともに図１２Ｂに示される。プロファイルは、ピークＡが、約２９９ｋＤおよび約１４０ｋＤの分子量を有する種を含み、ピークＢが、約１１８ｋＤの分子量を有する種を主に含むことを示し、これはグリカンによって寄与される追加の質量を考慮して、１１０．４ｋＤａの（アミノ酸配列に基づく）ＸＥＮＰ２７２０１の計算された分子量と一致している。
精製パート２からのピークも分析ＡＩＥＸを使用して分析して、ピークＢの純度および均一性をさらに評価した。分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムで実施した。試料を、Ｐｒｏｔｅｏｍｉｘ ＳＡＸ－ＮＰ５５μＭ非多孔質カラム（Ｓｅｐａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ、Ｎｅｗａｒｋ、Ｄｅｌ）に、１．０ｍＬ／分で、２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．５バッファー中の０～４０％ＮａＣｌ勾配を使用して、２８０ｎＭのＵＶ検出波長で注入した。分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＯｐｅｎＬＡＢ ＣＤＳ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ ＡＩＣバージョンＣ．０１．０７を使用して実施した。ピークＡおよびＢの分析ＡＩＥＸ分離を示すクロマトグラムは、図１２Ｃに示される。ピークＢのａＳＥＣ分離プロファイルと一致して、ピークＢの分析ＡＩＥＸ分離プロファイルは、ピークＢにおける種の純度および均一性を示す。以降、ＸＥＮＰ２７２０１は、図１２Ａに示されるように、精製パート２から単離されるピークＢを指す。
１Ｂ（ｂ）：ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）－Ｆｃ
リンカーを介してＩＬ－１２ｐ３５に組換え融合したＩＬ－１２ｐ４０をコードするプラスミドを、標準的な遺伝子合成、続いてＦｃ融合パートナー（例えば、図７に示される定常領域）を含有するｐＴＴ５発現ベクターへのサブクローニングによって構築した。タンパク質をＨＥＫ２９３Ｅ細胞における一過性トランスフェクションによって産生し、タンパク質Ａクロマトグラフィー（精製パート１）、およびアニオン交換クロマトグラフィー（精製パート２）を含む２段階精製プロセスによって精製した。
リンカーを介してＩＬ－１２ｐ３５に組換え融合したＩＬ－１２ｐ４０をコードするプラスミドを、標準的な遺伝子合成、続いてＦｃ融合パートナー（例えば、図７に示される定常領域）を含有するｐＴＴ５発現ベクターへのサブクローニングによって構築した。タンパク質をＨＥＫ２９３Ｅ細胞における一過性トランスフェクションによって産生し、タンパク質Ａクロマトグラフィー（精製パート１）、およびアニオン交換クロマトグラフィー（精製パート２）を含む２段階精製プロセスによって精製した。
例示的なｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）－Ｆｃ融合体ＸＥＮＰ２７２０３のための精製パート２を示すクロマトグラムは、図１３Ａに示される。上記のように、クロマトグラムは、２つのピークの単離を示し、これらは、実施例１Ｂ（ａ）に記載されるように、同一性、純度、および均一性についてａＳＥＣ－ＭＡＬＳおよび分析ＡＩＥＸによってさらに特徴付けられ、そのクロマトグラムは、図１３Ｂ～Ｃに示される。
ＸＥＮＰ２７２０３の精製パート２から単離されたピークＡおよびＢのａＳＥＣ分離プロファイルは、ピークＡが、約３９６ｋＤ、約１８８ｋＤ、および約１１８ｋＤの分子量を有する種を含み、ピークＢが、約１１８ｋＤの分子量を有する種を主に含むことを示し、これはグリカンによって寄与される追加の質量を考慮して、１１１．３ｋＤａの（アミノ酸配列に基づく）ＸＥＮＰ２７２０３の計算された分子量と一致している。ピークはまた、ピークＢの純度および均一性をさらに調査するために、実施例１Ｂ（ａ）に記載される分析ＡＩＥＸを使用して分析された。ピークＢのａＳＥＣ分離プロファイルと一致して、ピークＢの分析ＡＩＥＸ分離プロファイル（図１３Ｃ）は、ピークＢにおける種の純度および均一性を示す。以降、ＸＥＮＰ２７２０３は、図１３Ａに示されるようにアニオン交換から単離されるピークＢを指す。
１Ｃ：ＳＴＡＴ４リン酸化の誘導におけるＩＬ－１２－Ｆｃ融合体のインビトロ活性
サイトカインのそれらの受容体への結合後、サイトカイン受容体と会合したヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＳＴＡＴタンパク質をリン酸化し、これは次いで核に移行して、さらなる下流プロセスを制御する。特に、ＩＬ－１２は、ＳＴＡＴ４のリン酸化を通してＩＦＮγ発現および分泌を媒介する（Ｍｏｒｉｎｏｂｕ ｅｔ ａｌ．、２００２）。したがって、上記ＩＬ－１２－ヘテロＦｃ（ＸＥＮＰ２７２０１）およびｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）－Ｆｃ（ＸＥＮＰ２７２０３）の能力は、様々なリンパ球集団におけるＳＴＡＴ４リン酸化を誘導するために調査された。二価ＩＬ－１２ｐ３５－Ｆｃ融合体およびＩＬ－１２ｐ４０－Ｆｃ融合体（図１４～１５に示される漫画概略図および配列）ならびに組換えＩＬ－１２を対照として使用した。
サイトカインのそれらの受容体への結合後、サイトカイン受容体と会合したヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＳＴＡＴタンパク質をリン酸化し、これは次いで核に移行して、さらなる下流プロセスを制御する。特に、ＩＬ－１２は、ＳＴＡＴ４のリン酸化を通してＩＦＮγ発現および分泌を媒介する（Ｍｏｒｉｎｏｂｕ ｅｔ ａｌ．、２００２）。したがって、上記ＩＬ－１２－ヘテロＦｃ（ＸＥＮＰ２７２０１）およびｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）－Ｆｃ（ＸＥＮＰ２７２０３）の能力は、様々なリンパ球集団におけるＳＴＡＴ４リン酸化を誘導するために調査された。二価ＩＬ－１２ｐ３５－Ｆｃ融合体およびＩＬ－１２ｐ４０－Ｆｃ融合体（図１４～１５に示される漫画概略図および配列）ならびに組換えＩＬ－１２を対照として使用した。
新鮮なＰＢＭＣを、プレートに結合した抗ＣＤ３（１００ｎｇ／ｍｌ）との３日間のインキュベーションによって活性化した。活性化後、ＰＢＭＣを次いで、示される試験品と示される濃度で１５分間３７℃でインキュベートした。インキュベーション後、ＰＢＭＣを第１に抗ＣＤ３－ＢＵＶ３９５（ＵＣＨＴ１）、抗ＣＤ４－ＢＶ６０５（ＲＰＡ－Ｔ４）、抗ＣＤ８－ＡＦ７００（ＳＫ１）、抗ＣＤ１４－ＡＰＣ／Ｆｉｒｅ７５０（Ｍ５Ｅ２）、抗ＣＤ２０－ＰｅｒＣＰ／５．５（２Ｈ７）、抗ＣＤ２５－ＢＶ４２１（Ｍ－Ａ２５１）、および抗ＣＤ５６－ＰＥ抗体で染色した。最初の染色後、ＰｅｒＦｉｘ ＥＸＰＯＳＥ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ）を使用して細胞を透過処理した。透過処理後、細胞を抗ＣＤ４５ＲＡ－ＢＶ５１０（ＨＩ１００）、抗ＦｏｘＰ３－ＡＦ４８８（２５９Ｄ）、および抗ｐＳＴＡＴ４－ＡＦ６４７（３８／ｐ－Ｓｔａｔ４）抗体で染色した。第２の染色後、細胞をフローサイトメトリーによって分析して、様々なリンパ球集団に対するＳＴＡＴ４リン酸化を調査した。ＩＬ－１２受容体を介してＩＬ－１２－Ｆｃ融合体によってシグナル伝達を示す、様々なリンパ球集団に対するｐＳＴＡＴ４ＭＦＩを示すデータは、図１６に示される。
データは、ＸＥＮＰ２７２０１およびＸＥＮＰ２７２０３の両方が、様々なリンパ球集団におけるＳＴＡＴ４リン酸化を、組換えＩＬ－１２によって誘導されるものと類似のレベルに誘導することにおいて活性であり、二価ＩＬ－１２ｐ４０－Ｆｃ（ＸＥＮＰ２７５６０）および二価ＩＬ－１２ｐ３５－Ｆｃ（ＸＥＮＰ２７５６１）融合体は、不活性であったことを示す。特に、２つのＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマットは、類似の有効性を示した。加えて、ＸＥＮＰ２７５６０およびＸＥＮＰ２７５６１と比較してＳＴＡＴ４リン酸化を誘導する精製ＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質の能力は、（実施例１Ｂに記載されるように）ＸＥＮＰ２７２０１およびＸＥＮＰ２７２０３の両方の精製パート２から単離されたピークＢが、完全なＩＬ－１２ヘテロ二量体を含む活性種からなることを確認する。
実施例２：低減有効性について操作されたＩＬ－１２バリアント
半減期をさらに延長し、毒性の潜在性を低減するために、我々が、これが抗原シンクを低下させるだけでなく、有効性を低減すると推論したように、我々は、ＩＬ－１２受容体についての低下した結合親和性を有するＩＬ－１２バリアントを操作した。
半減期をさらに延長し、毒性の潜在性を低減するために、我々が、これが抗原シンクを低下させるだけでなく、有効性を低減すると推論したように、我々は、ＩＬ－１２受容体についての低下した結合親和性を有するＩＬ－１２バリアントを操作した。
２Ａ（ａ）：ＩＬ－１２ｐ４０バリアントの操作
我々は、第１に、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｍ２３、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｙ６６、およびＫ８４を、親和性調節置換を導入するためのＩＬ－１２ｐ４０上の潜在的な部位として特定した（残基は図１７に示される）。
我々は、第１に、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｍ２３、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｙ６６、およびＫ８４を、親和性調節置換を導入するためのＩＬ－１２ｐ４０上の潜在的な部位として特定した（残基は図１７に示される）。
第２の戦略として、ＭＯＥソフトウェアにおけるＱｕａＳＡＲパッケージを使用することによって、我々は、ＩＬ－１２ｐ４０結晶構造（ＰＤＢコード３ＨＭＸ）における高度に露出したアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、およびグルタミン残基を（水分子の１．４Åの半径および各原子の多面体表示を使用して計算される水接触可能表面積に従って）特定し、これらの残基がＩＬ－１２ｐ４０とＩＬ－１２受容体との間の結合に寄与し得ると推論した。特に、我々は、免疫原性の潜在性を最小限に抑えることを目的として、我々が等比体積置換を組み込むことができる残基（すなわち、ＡｓｎおよびＡｓｐ、ならびにＧｌｎおよびＧｌｕ）に我々の検索を集中し、したがって、我々は、少なくとも１９のＡＳＡスコアを有するＥ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｄ１８、Ｅ２２、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｅ４５、Ｑ５６、Ｅ５９、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｅ７３、Ｅ８６、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｅ１００、Ｎ１０３、Ｅ１１０、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｅ１６６、Ｅ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｑ２５６、Ｅ２６２、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、およびＥ２９９を特定した（残基およびＡＳＡスコアは図１８に示される）。
上記のように、ｐ４０サブユニットは、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３によって共有される。Ｂｌｏｃｈら（２０１８）は、ＩＬ－２３ＲおよびＮｂ２２Ｅ１１を有する複合体におけるＩＬ－２３の結晶構造を報告した。第３の戦略として、我々は、ＩＬ－２３Ｒと接触しているＩＬ－１２ｐ４０サブユニット上の残基が、ＩＬ－１２受容体複合体における類似受容体ＩＬ－１２Ｒβ２を結合することにも関与し得ると推論した。したがって、Ｂｌｏｃｈら（ＰＤＢコード５ＭＺＶ）によって報告された結晶構造およびＭＯＥソフトウェアでのモデリングを使用して、我々は、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｋ１０４、およびＦ１０６を、潜在的にＩＬ－１２Ｒβ２と接触しているＩＬ－１２ｐ４０上の残基として特定した（残基および予測される接触タイプは図１９に示される）。
最後に、我々がＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニット間の自然な相互作用を混乱させないことを保証するために、我々は、Ｌｕｏら（２０１０）によって報告される結晶構造に基づいてＩＬ－１２ｐ３５と潜在的に接触したＩＬ－１２ｐ４０上の以下の残基を特定した：Ｋ１０２、Ｙ１１４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、およびＹ２９３。
上記を考慮して、我々は、ＩＬ－１２受容体に対するＩＬ－１２ヘテロ二量体の親和性を低減する目的で、等比体積置換を導入することができる残基で、特に上記のような、いくつかのＩＬ－１２ｐ４０バリアントを設計した。Ｐ４０における潜在的なＮ－グリコシル化部位を除去する置換も、タンパク質不均一性に対するグリコシル化の影響を調査するために設計された。例示的なバリアントの配列は、図２０に示される。ＩＬ－１２ｐ４０バリアントをコードするプラスミドを、標準的な遺伝子合成、続いてＦｃ融合パートナー（例えば、図７に示される定常領域）を含有するｐＴＴ５発現ベクターへのサブクローニングによって構築し、その対応するアミノ酸配列は、図２１に示される。
２Ａ（ｂ）：ＩＬ－１２ｐ３５バリアントの操作
上に記載される第２の戦略と同様に、我々は、ＭＯＥソフトウェアにおけるＱｕａＳＡＲパッケージを使用して、ＩＬ－１２ｐ３５結晶構造（ＰＤＢコード３ＨＭＸ）における高度に露出したアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、およびグルタミン残基を特定し、これらの残基がＩＬ－１２ヘテロ二量体複合体とＩＬ－１２受容体との間の結合に寄与し得ると推論する。同様に、我々は、免疫原性の潜在性を最小限に抑えるために、特に、我々が等比体積置換を組み込むことができる残基に、ここで焦点を当てた。我々は、少なくとも１０３のＡＳＡスコアを有するＱ３５、Ｅ３８、Ｅ４６、Ｄ５５、Ｅ６７、Ｎ７１、Ｎ７６、Ｎ８５、Ｑ１３５、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｅ１６２、およびＥ１６３を特定した（図２２に示される残基およびＡＳＡスコア）。
上に記載される第２の戦略と同様に、我々は、ＭＯＥソフトウェアにおけるＱｕａＳＡＲパッケージを使用して、ＩＬ－１２ｐ３５結晶構造（ＰＤＢコード３ＨＭＸ）における高度に露出したアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、およびグルタミン残基を特定し、これらの残基がＩＬ－１２ヘテロ二量体複合体とＩＬ－１２受容体との間の結合に寄与し得ると推論する。同様に、我々は、免疫原性の潜在性を最小限に抑えるために、特に、我々が等比体積置換を組み込むことができる残基に、ここで焦点を当てた。我々は、少なくとも１０３のＡＳＡスコアを有するＱ３５、Ｅ３８、Ｅ４６、Ｄ５５、Ｅ６７、Ｎ７１、Ｎ７６、Ｎ８５、Ｑ１３５、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｅ１６２、およびＥ１６３を特定した（図２２に示される残基およびＡＳＡスコア）。
上記のように、我々がＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５４サブユニット間の自然な相互作用を混乱させないことを保証するために、我々は、Ｌｕｏら（２０１０）によって報告される結晶構造に基づいてＩＬ－１２ｐ４０と潜在的に接触したＩＬ－１２ｐ３５上の以下の残基を特定した：Ｑ２０、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、およびＡ１９６。
上記を考慮して、我々は、ＩＬ－１２受容体に対するＩＬ－１２ヘテロ二量体の親和性を低減する目的で等比体積置換を有するいくつかのＩＬ－１２ｐ３５バリアントを設計した。ｐ３５における潜在的なＮ－グリコシル化部位を除去する置換も、タンパク質不均一性に対するグリコシル化の影響を調査するために設計された。例示的なバリアントの配列は、図２３に示される。ＩＬ－１２ｐ３５バリアントをコードするプラスミドを、標準的な遺伝子合成、続いてＦｃ融合パートナー（例えば、図７に示される定常領域）を含有するｐＴＴ５発現ベクターへのサブクローニングによって構築し、その対応するアミノ酸配列は、図２４に示される。
上記を考慮して、我々は、ＩＬ－１２受容体に対するＩＬ－１２ヘテロ二量体の親和性を低減する目的で等比体積置換を有するいくつかのＩＬ－１２ｐ３５バリアントを設計した。ｐ３５における潜在的なＮ－グリコシル化部位を除去する置換も、タンパク質不均一性に対するグリコシル化の影響を調査するために設計された。例示的なバリアントの配列は、図２３に示される。ＩＬ－１２ｐ３５バリアントをコードするプラスミドを、標準的な遺伝子合成、続いてＦｃ融合パートナー（例えば、図７に示される定常領域）を含有するｐＴＴ５発現ベクターへのサブクローニングによって構築し、その対応するアミノ酸配列は、図２４に示される。
２Ａ（ｃ）：低減した有効性を有するＩＬ－１２－Ｆｃ融合体のスクリーニング
上記のバリアントＩＬ－１２サブユニットを有する例示的なバリアントＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、有効性を低減するためにＩＬ－１２受容体についての低減した親和性を有するＩＬ－１２－Ｆｃ融合体を生成する目的で設計され、その配列は図２５に示される。我々は、実施例１Ｂに一般的に記載されるようにＩＬ－１２－Ｆｃ融合体を産生および精製し、ｐＳＴＡＴ４アッセイにおいてそれらの活性を調査した。
上記のバリアントＩＬ－１２サブユニットを有する例示的なバリアントＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、有効性を低減するためにＩＬ－１２受容体についての低減した親和性を有するＩＬ－１２－Ｆｃ融合体を生成する目的で設計され、その配列は図２５に示される。我々は、実施例１Ｂに一般的に記載されるようにＩＬ－１２－Ｆｃ融合体を産生および精製し、ｐＳＴＡＴ４アッセイにおいてそれらの活性を調査した。
ヒトＰＢＭＣを１００ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）で２日間活性化した。次いで活性化ＰＢＭＣを１５分間３７℃で示される試験品とインキュベートした。次いで、細胞を抗ＣＤ３－ＢＵＶ３９５（ＵＣＨＴ１）、抗ＣＤ４－ＢＶ６０５（ＲＰＡＴ４）、抗ＣＤ８－ＡＦ７００（ＳＫ１）、抗ＣＤ２５－ＢＶ５１０（Ｍ－Ａ２５１）、抗ＣＤ４５ＲＡ－ＢＶ４２１（ＨＩ１００）、抗ＣＤ５６－ＰＥ（Ｎ９０１）、抗ＦｏｘＰ３－ＡＦ４８８（２５９Ｄ）、および抗ｐＳＴＡＴ４－ＡＦ６４７（３８／ｐ－Ｓｔａｔ４）でＰｅｒＦｉｘ ＥＸＰＯＳＥキット（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ．）を使用して染色し、フローサイトメトリーにより分析した。
ＩＬ－１２ｐ３５またはＩＬ－１２ｐ４０バリアントを有するＩＬ－１２－Ｆｃ融合体によるＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２５＋およびＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞に対するＳＴＡＴ４リン酸化の誘導を示すデータは、それぞれ図２６および２７に示される。図２８は、様々なバリアントＩＬ－１２－Ｆｃ融合体のＥＣ５０およびＷＴＩＬ－１２－ＦｃＸＥＮＰ２７２０１と比較したＥＣ５０の減少倍率を示す。データは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットまたはＩＬ－１２ｐ３０サブユニットを含むＩＬ－１２－Ｆｃ融合体のほとんどが、ＳＴＡＴ４リン酸化を誘導することにおいて低下した有効性を示すことを示す。特に、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにおけるＥ５９ＱおよびＥ２３５Ｑ置換、ならびにＩＬ－１２ｐ３５置換におけるＥ１５３ＱおよびＮ１５１Ｄ置換は、バリアントＩＬ－１２－Ｆｃ融合体について有効性の２倍を超える低減を個別に提供することができた。加えて、Ｅ５９Ｑを含むＩＬ－１２ｐ４０二重および三重変異体は、有効性の最大６．５倍低減を提供した。
驚くべきことに、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ）またはＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ）を含む２つのバリアントＩＬ－１２－Ｆｃ融合体は、有効性の増加を示した。我々は、抗原シンクを減少させ、それによってＩＬ－１２－Ｆｃ融合体の半減期を増加させることを目的として、有効性を減少させることに関心があるが、増加した有効性を有するＩＬ－１２－Ｆｃ融合体は、他の文脈で使用を見出し得る。
２Ｂ：ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントの操作（ラウンド２）
ＩＬ－１２受容体についてのそれらの親和性を低減することを目的としてＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントをさらに操作し、生物学的に活性なＩＬ－１２複合体の有効性を低減するために、我々は、拡大された基準で実施例２Ａに記載される戦略を再適用した。例えば、我々は、置換を導入するＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５残基を特定するために実施例２Ａで定義されたものよりも低いＡＳＡスコア閾値を使用した。我々はまた、我々の基準を、その置換の導入がＩＬ－１２ｐ３５、ＩＬ－１２ｐ４０、および／またはＩＬ－１２受容体とのＩＬ－１２複合体の相互作用を混乱させる可能性が高い、リジンなどのより大きな残基に特に焦点を合わせて、追加のアミノ酸残基を含むように拡大した。
ＩＬ－１２受容体についてのそれらの親和性を低減することを目的としてＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントをさらに操作し、生物学的に活性なＩＬ－１２複合体の有効性を低減するために、我々は、拡大された基準で実施例２Ａに記載される戦略を再適用した。例えば、我々は、置換を導入するＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５残基を特定するために実施例２Ａで定義されたものよりも低いＡＳＡスコア閾値を使用した。我々はまた、我々の基準を、その置換の導入がＩＬ－１２ｐ３５、ＩＬ－１２ｐ４０、および／またはＩＬ－１２受容体とのＩＬ－１２複合体の相互作用を混乱させる可能性が高い、リジンなどのより大きな残基に特に焦点を合わせて、追加のアミノ酸残基を含むように拡大した。
同様に、我々は、ＩＬ－１２ｐ３５、ＩＬ－１２ｐ４０、および／またはＩＬ－１２受容体とのＩＬ－１２複合体の相互作用を混乱させるために、リジンなどのより大きな残基に特に焦点を合わせて、非等比体積置換を導入した。これらのアプローチを使用して、我々は、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにおけるＤ３４、Ｋ９９、Ｋ１６３、Ｋ２５８、およびＫ２６０、ならびにＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにおけるＮ２１、Ｅ７９、Ｑ１３０、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｋ１５８、およびＤ１６５を、置換を操作するために適した残基としてさらに特定した。加えて、我々は、実施例２において特定された置換を組み込む追加の組み合わせバリアントを生成し、これは有効性の最大の低減に寄与した。
上記を踏まえ、我々は、さらなるＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントを指定し、その例示的な配列は、それぞれ図２９および３１に示される。上記のように、ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントをコードするプラスミドを、標準的な遺伝子合成、続いてＦｃ融合パートナー、それぞれ図３０および３２に示される対応するアミノ酸配列を含有するｐＴＴ５発現ベクターへのサブクローニングによって構築した。ＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、追加のバリアントＩＬ－１２サブユニットで生成され、その配列は、図３３に示され、実施例１Ｂに一般的に記載されるように生成される。
追加のバリアントＩＬ－１２－Ｆｃ融合体の活性を上記で一般的に記載されるｐＳＴＡＴ４アッセイにおいて調査した。特に、ヒトＰＢＭＣを１００ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）で２日間活性化した。次いで活性化ＰＢＭＣを１５分間３７℃で示される試験品とインキュベートした。次いで、細胞を抗ＣＤ３－ＢＵＶ３９５（ＵＣＨＴ１）、抗ＣＤ４－ＢＶ６０５（ＲＰＡＴ４）、抗ＣＤ８－ＡＦ７００（ＳＫ１）、抗ＣＤ２５－ＢＶ５１０（Ｍ－Ａ２５１）、抗ＣＤ４５ＲＡ－ＢＶ４２１（ＨＩ１００）、および抗ＣＤ５６－ＰＥ（Ｎ９０１）で染色した。次に、ＰｅｒＦｉｘ ＥＸＰＯＳＥ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｄｉａｎｏｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ．）を使用して細胞を透過処理した。透過処理後、細胞を抗ＦｏｘＰ３－ＡＦ４８８（２５９Ｄ）および抗－ｐＳＴＡＴ４－ＡＦ６４７（３８／ｐ－Ｓｔａｔ４）で染色し、フローサイトメトリーによって分析した。ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２５＋およびＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞に対するｐＳＴＡＴ４ＭＦＩを示すデータは、図３４～３５に示され、ＥＣ５０（およびＷＴＩＬ－１２－Ｆｃ ＸＥＮＰ２７２０１と比較した減少倍率）を表すデータは、図３６に示される。データは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０および／またはＩＬ－１２ｐ３０サブユニットを含むＩＬ－１２－Ｆｃ融合体のほとんどが、ＳＴＡＴ４リン酸化を誘導することにおいて低下した有効性を示したことを示す。
２Ｃ：ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントの操作（ラウンド３）
実施例２Ｂでは、我々は、有効性の約２倍のみの低減を有したＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ）を含むＩＬ－１２－Ｆｃ融合体ＸＥＮＰ２８８２５とは対照的に、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ）を含むＩＬ－１２－Ｆｃ融合体ＸＥＮＰ２９９５２は、約１２倍低減を可能にしたことを見出した。加えて、我々は、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにおけるＥ５９Ｑを含むいくつかの二重変異体が、有効性の＞３．５倍低減を示したことに留意した（例えば、ＸＥＮＰ２９９５３、ＸＥＮＰ２９９５４、およびＸＥＮＰ２９９５９）。さらに、我々は、ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ）を含むＸＥＮＰ２８８４６が増加した有効性を可能にするが、ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ）が実際に有効性の約２倍低減を可能にすることに留意し、これは我々に、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにおけるＤ５５の修飾が有効性の低減に大きく寄与することを示した。したがって、ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体の有効性をさらに低減するために、我々は、実施例２Ｂにおける置換を組み込む追加の組み合わせバリアントを生成し、これは有効性の最大の低減に寄与した。加えて、実施例２Ｂのように、我々は、リジンなどのより大きな残基に特に焦点を合わせて、非等比体積置換をさらに含めた。
実施例２Ｂでは、我々は、有効性の約２倍のみの低減を有したＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ）を含むＩＬ－１２－Ｆｃ融合体ＸＥＮＰ２８８２５とは対照的に、ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ）を含むＩＬ－１２－Ｆｃ融合体ＸＥＮＰ２９９５２は、約１２倍低減を可能にしたことを見出した。加えて、我々は、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにおけるＥ５９Ｑを含むいくつかの二重変異体が、有効性の＞３．５倍低減を示したことに留意した（例えば、ＸＥＮＰ２９９５３、ＸＥＮＰ２９９５４、およびＸＥＮＰ２９９５９）。さらに、我々は、ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ）を含むＸＥＮＰ２８８４６が増加した有効性を可能にするが、ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ）が実際に有効性の約２倍低減を可能にすることに留意し、これは我々に、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにおけるＤ５５の修飾が有効性の低減に大きく寄与することを示した。したがって、ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体の有効性をさらに低減するために、我々は、実施例２Ｂにおける置換を組み込む追加の組み合わせバリアントを生成し、これは有効性の最大の低減に寄与した。加えて、実施例２Ｂのように、我々は、リジンなどのより大きな残基に特に焦点を合わせて、非等比体積置換をさらに含めた。
上記を踏まえ、我々は、さらなるＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントを指定し、その例示的な配列は、それぞれ図３７および３８に示される。ＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、追加のバリアントＩＬ－１２サブユニットで生成され、その配列は、図３９に示され、実施例１Ｂに一般的に記載されるように生成される。追加のバリアントＩＬ－１２－Ｆｃ融合体の活性を上記で一般的に記載されるｐＳＴＡＴ４アッセイにおいて調査した。ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２５＋およびＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞に対するｐＳＴＡＴ４ＭＦＩを示すデータは、図４０に示され、ＥＣ５０（およびＷＴＩＬ－１２－Ｆｃ ＸＥＮＰ２７２０１と比較した減少倍率）を表すデータは、図４１に示される。データは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０および／またはＩＬ－１２ｐ３０サブユニットを含む新しいＩＬ－１２－Ｆｃ融合体の全てが、ＳＴＡＴ４リン酸化を誘導することにおいて実質的に低下した有効性を示したことを示す。特に、ＸＥＮＰ３０６０７およびＸＥＮＰ３０６０８は、ＸＥＮＰ２７２０１と比較して有効性の約１００倍減少を示した。
２Ｄ：ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントの操作（ラウンド４）
我々は、有効性のシフトに寄与する実施例２に見られる追加のバリアントを組み込むこと、ならびにリジンおよびチロシンなどのより大きな残基に特に焦点を合わせて、非等比体積置換をさらに使用することの両方によって、ＩＬ－１２ｐ３５、ＩＬ－１２ｐ４０、および／またはＩＬ－１２受容体とのＩＬ－１２複合体の相互作用を混乱させるように、ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットをさらに操作した。
我々は、有効性のシフトに寄与する実施例２に見られる追加のバリアントを組み込むこと、ならびにリジンおよびチロシンなどのより大きな残基に特に焦点を合わせて、非等比体積置換をさらに使用することの両方によって、ＩＬ－１２ｐ３５、ＩＬ－１２ｐ４０、および／またはＩＬ－１２受容体とのＩＬ－１２複合体の相互作用を混乱させるように、ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットをさらに操作した。
加えて、我々は、表面露出に基づいてＭＯＥソフトウェアでさらなる構造分析を実施し、修飾を導入するＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにおける追加の残基を特定した。我々は、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにおける残基Ｒ１５９およびＫ２６４、ならびにＩＬ－１２ｐ３５サブユニットにおける残基Ｌ７５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、およびＩ１７１をさらに特定した。我々は、これらの追加で特定された残基での修飾の効果を予備的に調査するために、前述のアプローチ、および（アラニンスキャニング変異誘発技法に沿った）アラニン置換を使用した。
上記を踏まえ、我々は、さらなるＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－１２ｐ３５バリアントを設計し、その例示的な配列は、それぞれ図４２および４３に示される。ＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、追加のバリアントＩＬ－１２サブユニットで生成され、その配列は、図４４に示され、実施例１Ｂに一般的に記載されるように生成される。
追加のバリアントＩＬ－１２－Ｆｃ融合体の活性を上記で一般的に記載されるｐＳＴＡＴ４アッセイにおいて調査した。ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ２５＋、ＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２５＋、およびＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ２５＋Ｔ細胞に対するｐＳＴＡＴ４ＭＦＩを示すデータは、図４６に示され、ＥＣ５０（およびＷＴＩＬ－１２－Ｆｃ ＸＥＮＰ２７２０１と比較した減少倍率）を表すデータは、図４７に示される。データは、バリアントＩＬ－１２ｐ４０および／またはＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む新しいＩＬ－１２－Ｆｃ融合体の全てが、ＳＴＡＴ４リン酸化を誘導することにおいて実質的に低下した有効性を示したことを示す。
実施例３：二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体
我々はまた、二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体を考えた。１つのそのようなフォーマットは、各々が、（任意にドメインリンカーを介して）ホモ二量体Ｆｃ鎖のＮ末端に融合したｓｃＩＬ－１２複合体組換え体を含む、２つの同一の単量体を含む二価Ｎ末端ＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマット（図４８Ａ～Ｂ）である。別のそのようなフォーマットは、各々が、（任意にドメインリンカーを介して）ホモ二量体Ｆｃ鎖のＣ末端に融合したｓｃＩＬ－１２複合体組換え体を含む、２つの同一の単量体を含む二価Ｃ末端ＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマット（図４８Ｃ～Ｄ）である。
我々はまた、二価ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体を考えた。１つのそのようなフォーマットは、各々が、（任意にドメインリンカーを介して）ホモ二量体Ｆｃ鎖のＮ末端に融合したｓｃＩＬ－１２複合体組換え体を含む、２つの同一の単量体を含む二価Ｎ末端ＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマット（図４８Ａ～Ｂ）である。別のそのようなフォーマットは、各々が、（任意にドメインリンカーを介して）ホモ二量体Ｆｃ鎖のＣ末端に融合したｓｃＩＬ－１２複合体組換え体を含む、２つの同一の単量体を含む二価Ｃ末端ＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマット（図４８Ｃ～Ｄ）である。
実施例４：代替ＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマットの低減有効性ＩＬ－１２バリアント
我々はまた、追加のＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマットの文脈でＩＬ－１２バリアントを調査した。ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）－Ｆｃおよび（ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５））２－Ｆｃフォーマットの融合体は、ＷＴＩＬ－１２ｐ４０サブユニットまたはバリアントＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ）サブユニットのいずれかで生成され、実施例１Ｂに一般的に記載されるように生成された（その配列は図４９～５０に示される）。
我々はまた、追加のＩＬ－１２－Ｆｃ融合フォーマットの文脈でＩＬ－１２バリアントを調査した。ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）－Ｆｃおよび（ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５））２－Ｆｃフォーマットの融合体は、ＷＴＩＬ－１２ｐ４０サブユニットまたはバリアントＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ）サブユニットのいずれかで生成され、実施例１Ｂに一般的に記載されるように生成された（その配列は図４９～５０に示される）。
ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体の活性を上記で一般的に記載されるｐＳＴＡＴ４アッセイにおいて調査した。特に、ヒトＰＢＭＣを１００ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）で２日間３７℃で活性化した。次いで活性化ＰＢＭＣを１５分間３７℃で示される試験品とインキュベートした。次いで、細胞を抗ＣＤ３－ＢＵＶ３９５（ＵＣＨＴ１）、抗ＣＤ４－ＢＶ６０５（ＲＰＡＴ４）、抗ＣＤ８－ＡＦ７００（ＳＫ１）、抗ＣＤ２５－ＢＶ７１１（Ｍ－Ａ２５１）、抗ＣＤ４５ＲＡ－ＢＶ４２１（ＨＩ１００）、および抗ＣＤ５６－ＰＥ（Ｎ９０１）で染色した。次に、ＰｅｒＦｉｘ ＥＸＰＯＳＥ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｄｉａｎｏｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ．）を使用して細胞を透過処理した。透過処理後、細胞を抗ＦｏｘＰ３－Ｖ４５０（２５９Ｄ）および抗－ｐＳＴＡＴ４－ＡＦ６４７（３８／ｐ－Ｓｔａｔ４）で染色し、フローサイトメトリーによって分析した。ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ２５＋、ＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２５＋、およびＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ２５＋Ｔ細胞に対するｐＳＴＡＴ４ＭＦＩを示すデータは、図５１に示され、ＥＣ５０（およびＷＴＩＬ－１２－Ｆｃ ＸＥＮＰ２７２０１と比較した減少倍率）を表すデータは、図５２に示される。データは、様々なフォーマットのＩＬ－１２－Ｆｃ融合体が、非常に類似した有効性を示し、バリアントＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ）サブユニットを含むｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）－Ｆｃおよび（ｓｃＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５））２－Ｆｃ融合体におけるＩＬ－１２－Ｆｃ融合体が、バリアントＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ）サブユニットを含むＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマットのＩＬ－１２－Ｆｃ融合体と非常に類似した有効性を示したことを示す。
実施例５：ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体はインビボでＴ細胞の同種異系抗腫瘍効果を増強する
次に、我々は、本発明のＩＬ－１２－Ｆｃ融合体のインビボ抗腫瘍効果を調査した。－１５日目に、ＮＯＤ ＳＣＩＤガンマ（ＮＳＧ）マウスの右脇腹に、３×１０６個のｐｐ－６５発現ＭＣＦ－７細胞を皮内生着させた。０日目に、マウスに１．５×１０６個のヒトＰＢＭＣを腹腔内生着させた。次に、マウス（ｎ＝１５）を０、７、１４、および２１日目に０．０３ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２９９５２、バリアントＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ）を含むＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマットの低減有効性ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体で処理した。使用される対照（ｎ＝１０）は、ＰＢＳおよびＸＥＮＰ１６４３２（二価抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、生着ヒトＴ細胞を抑制解除することによって抗腫瘍活性を増強するチェックポイント阻害剤、図５３に示される配列）であった。腫瘍体積は、キャリパー測定により監視し、そのデータは、図５４に示される（第１の用量後の日数）。血液および血清を、７、１４、および２１日目に採取し、フローサイトメトリーにより分析して、ヒトリンパ球の増殖を調査し、そのデータは、図５５に示され、同様にＵ－ＰＬＥＸ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｇｒｏｕｐ １ Ｈｕｍａｎ Ａｓｓａｙ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．）によって血清サイトカイン濃度について調査し、そのデータは、図５６に示される。
次に、我々は、本発明のＩＬ－１２－Ｆｃ融合体のインビボ抗腫瘍効果を調査した。－１５日目に、ＮＯＤ ＳＣＩＤガンマ（ＮＳＧ）マウスの右脇腹に、３×１０６個のｐｐ－６５発現ＭＣＦ－７細胞を皮内生着させた。０日目に、マウスに１．５×１０６個のヒトＰＢＭＣを腹腔内生着させた。次に、マウス（ｎ＝１５）を０、７、１４、および２１日目に０．０３ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ２９９５２、バリアントＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ）を含むＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマットの低減有効性ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体で処理した。使用される対照（ｎ＝１０）は、ＰＢＳおよびＸＥＮＰ１６４３２（二価抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、生着ヒトＴ細胞を抑制解除することによって抗腫瘍活性を増強するチェックポイント阻害剤、図５３に示される配列）であった。腫瘍体積は、キャリパー測定により監視し、そのデータは、図５４に示される（第１の用量後の日数）。血液および血清を、７、１４、および２１日目に採取し、フローサイトメトリーにより分析して、ヒトリンパ球の増殖を調査し、そのデータは、図５５に示され、同様にＵ－ＰＬＥＸ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｇｒｏｕｐ １ Ｈｕｍａｎ Ａｓｓａｙ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．）によって血清サイトカイン濃度について調査し、そのデータは、図５６に示される。
データは、ＩＬ－１２ヘテロＦｃ融合体ＸＥＮＰ２９９５２が、ＰＢＳ対照およびＸＥＮＰ１６４３２によるチェックポイント遮断の両方と比較して、１４日目までにＣＤ４５＋、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、およびＮＫ細胞の増殖を有意に増強したことを示す（対応のないｔ検定を使用して対数変換データに対して実施された統計）。特に、ＸＥＮＰ２９９５２は、腫瘍体積の変化によって示されるように、１１日目までに抗腫瘍活性を有意に増強した（対応のないｔ検定を使用してベースライン補正データに対して実施された統計）。さらに、ＸＥＮＰ２９９５２は、ＸＥＮＰ１６４３２によるチェックポイント遮断と比較して７日目までにＩＦＮγおよびＣＤ２５の分泌を有意に増強した（対応のないｔ検定を使用して対数変換データに対して実施された統計）。
抗腫瘍活性に加えて、生着ヒトＰＢＭＣは、マウス細胞に対する自己免疫応答を発現し、その後、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を発症する。したがって、ＸＥＮＰ２９９５２で処理された全ての動物が１９日目までに死亡したが、これはおそらく、ヒトリンパ球の有意に増強された増殖によって悪化したＧＶＨＤに屈したためであった。これは、薬物動態を改善するためだけでなく、治療指数を改善するためにも、低減有効性ＩＬ－１２バリアントの重要性を強調する。
実施例６：ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体はインビトロ有効性にインビボ相関する調節された活性を示す
実施例５においてＸＥＮＰ２９９５２で処理された全ての動物がＧＶＨＤの結果として死亡したため、我々は、ＧＶＨＤ研究において低減有効性ＩＬ－１２バリアントで操作されたＩＬ－１２－Ｆｃ融合体のインビボ活性を調査した。
実施例５においてＸＥＮＰ２９９５２で処理された全ての動物がＧＶＨＤの結果として死亡したため、我々は、ＧＶＨＤ研究において低減有効性ＩＬ－１２バリアントで操作されたＩＬ－１２－Ｆｃ融合体のインビボ活性を調査した。
ＮＳＧマウスに、－１日目にＩＶ－ＯＳＰを介して１０ｘ１０６個のヒトＰＢＭＣを生着させ、０、７、１４、および２１日目に以下の試験品：ＸＥＮＰ２９９５２（バリアントＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））を含むＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマットの低減有効性ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体）、ＸＥＮＰ３０５９７（バリアントＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））を含むＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマットの低減有効性ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体）、ＸＥＮＰ３１２５４（バリアントＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））を含むＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマットの低減有効性ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体）、ＸＥＮＰ３１２５１（バリアントＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））を含むＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマットの低減有効性ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体）、またはＸＥＮＰ３１２５８（バリアントＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））を含むＩＬ－１２－ヘテロＦｃフォーマットの低減有効性ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体）を０．３または０．０３ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。体重は、ＧＶＨＤの指標として週に２回評価し、そのデータは、（初期体重と比較した）体重の変化として図５７に示される。加えて、７、１０、１４、および３１日目に採血して、ＰＤ－１発現レベルによって示される様々なＴ細胞集団の活性化を調査し（そのデータは図５８および５９に示される）、血清を採取して、サイトカイン分泌を調査した（そのデータは図６０に示される）。特に、データは、試験品についての用量応答（すなわち、０．０３ｍｇ／ｋｇ用量と比較して０．３ｍｇ／ｋｇ用量によって増強されたＧＶＨＤ、Ｔ細胞活性化、およびＩＦＮγ分泌）を示す。
インビトロでのＣＤ４＋Ｔ細胞に対するＳＴＡＴ４リン酸化を誘導することにおいて最も弱いバリアントの１つであると思われる（図４６Ａ～４６Ｂを参照されたい）ＸＥＮＰ３１２５１が、ＧＶＨＤのより強力な誘導因子の１つであったことは意外であった。したがって、我々は、２つの別々のＰＢＭＣドナーを使用して上記で一般的に記載されるＳＴＡＴ４リン酸化アッセイにおいて同じ例示的な低減有効性ＩＬ－１２－Ｆｃのインビトロ活性を再調査した。ヒトＰＢＭＣを１μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）で２日間３７℃で活性化した。次いで活性化ＰＢＭＣを１５分間３７℃で示される試験品とインキュベートした。
次いで、細胞を抗ＣＤ３－ＢＵＶ３９５（ＵＣＨＴ１）、抗ＣＤ４－ＢＶ６０５（ＲＰＡＴ４）、抗ＣＤ８－ＡＦ７００（ＳＫ１）、抗ＣＤ２５－ＢＶ５１０（Ｍ－Ａ２５１）、抗ＣＤ４５－ＢＶ７８５、抗ＣＤ４５ＲＡ－ＢＶ４２１（ＨＩ１００）、抗ＣＤ１６－ＰＥ（Ｂ７３）、および抗ＣＤ５６－ＰＥ（Ｎ９０１）で染色した。次に、ＰｅｒＦｉｘ ＥＸＰＯＳＥ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ．）を使用して細胞を透過処理した。透過処理後、細胞を抗ＦｏｘＰ３－ＡＦ４８８（２５９Ｄ）および抗－ｐＳＴＡＴ４－ＡＦ６４７（３８／ｐ－Ｓｔａｔ４）で染色し、フローサイトメトリーによって分析した。２ドナーからのＰＢＭＣにおける様々なリンパ球集団に対するＳＴＡＴ４リン酸化の誘導は、図６１に示される（第２のドナーについてのデータは示されないが、６２／８４８、５１２）における図６２から参照により組み込まれる）。両ドナーからの様々なリンパ球集団にわたるデータは、有効性ラダーを示し、ＸＥＮＰ２９９５２は最も有効なバリアントであり、ＸＥＮＰ３１２５４およびＸＥＮＰ３１２５８は最も有効でないバリアントであり、ＸＥＮＰ３０５９７およびＸＥＮＰ３１２５１はその間に入る。特に、低減有効性ＩＬ－１２－Ｆｃ融合バリアントによって誘導されるＧＶＨＤ、Ｔ細胞活性化、およびＩＦＮγ分泌の程度は、インビトロ有効性とインビボ相関した。例えば、０．０３ｍｇ／ｋｇ用量では、ＸＥＮＰ２９９５２は、全ての低減有効性ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体よりも大きなＧＶＨＤ、Ｔ細胞活性化、およびＩＦＮγ分泌を誘導し、ＸＥＮＰ３１２５４およびＸＥＮＰ３１２５８は、最小ＧＶＨＤ、Ｔ細胞活性化、およびＩＦＮγ分泌を誘導した。
実施例７：ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体は抗腫瘍活性を有し、チェックポイント遮断と生産的に組み合わせる
次に、我々は、ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体をチェックポイント遮断と組み合わせる効果とともに追加のＩＬ－１２－Ｆｃ融合体を組み合わせるインビボ抗腫瘍効果を調査した。－１５日目に、ＮＳＧマウスの右脇腹に、３×１０６個のｐｐ－６５発現ＭＣＦ－７細胞を皮内生着させた。０日目に、マウスに５×１０６個のヒトＰＢＭＣを腹腔内生着させた。次いで、マウスを０、７、１４、および２１日目に０．１ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ３１２５１単独で、または３．０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１ ｍＡｂＸＥＮＰ１６４３２と組み合わせて治療した。使用された対照は、ＰＢＳ、３．０ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ１６４３２単独、およびＸＥＮＰ３１２５８であった。腫瘍体積は、キャリパー測定により監視し、そのデータは、図６２に示される（第１の用量後の日数）。７、１４、および２１日目に採血し、フローサイトメトリーにより分析して、ヒトリンパ球の増殖を調査し、そのデータは、１４日目について図６３に示される。
次に、我々は、ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体をチェックポイント遮断と組み合わせる効果とともに追加のＩＬ－１２－Ｆｃ融合体を組み合わせるインビボ抗腫瘍効果を調査した。－１５日目に、ＮＳＧマウスの右脇腹に、３×１０６個のｐｐ－６５発現ＭＣＦ－７細胞を皮内生着させた。０日目に、マウスに５×１０６個のヒトＰＢＭＣを腹腔内生着させた。次いで、マウスを０、７、１４、および２１日目に０．１ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ３１２５１単独で、または３．０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１ ｍＡｂＸＥＮＰ１６４３２と組み合わせて治療した。使用された対照は、ＰＢＳ、３．０ｍｇ／ｋｇのＸＥＮＰ１６４３２単独、およびＸＥＮＰ３１２５８であった。腫瘍体積は、キャリパー測定により監視し、そのデータは、図６２に示される（第１の用量後の日数）。７、１４、および２１日目に採血し、フローサイトメトリーにより分析して、ヒトリンパ球の増殖を調査し、そのデータは、１４日目について図６３に示される。
データは、ＰＢＳでの処理と比較して、ＸＥＮＰ３１２５８が１４日目までに抗腫瘍活性を有意に増強し、ＸＥＮＰ３１２５１（単独またはＸＥＮＰ１６４３２との組み合わせ）が、１６日目までに抗腫瘍活性（腫瘍体積の変化によって示される）を有意に増強したことを示す（マンホイットニー検定を使用してベースライン補正データで実施された統計）。特に、データは、ＸＥＮＰ１６４３２と組み合わせたＸＥＮＰ３１２５１がＸＥＮＰ１６４３２単独での処理と比較して２１日目までに抗腫瘍活性を有意に増強し、ＸＥＮＰ１６４３２と組み合わせたＸＥＮＰ３１２５１での処理が、ＸＥＮＰ３１２５１またはＸＥＮＰ１６４３２単独のいずれかと比較してリンパ球増殖を有意に増強し、ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体をチェックポイント遮断と生産的に組み合わせることを示した。
実施例８：ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットにおける遊離システインの除去
ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、位置２５２に遊離システイン（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列に従って付番される）を有し、これは他の遊離システインと結合し、少なくとも不均一性、さらに悪い場合では免疫原性をもたらし得る。したがって、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、例えば、Ｃ２５２Ｓ修飾を導入することによって（他の置換も使用され得るが）、遊離システインを除去するように操作された。Ｃ２５２（例えば、Ｃ２５２Ｓ）の修飾は、単独で、または任意の他のＩＬ－１２ｐ４０バリアント、例えば、親和性もしくは発現バリアントと組み合わせて使用することができる。遊離システインを除去するＣ２５２での修飾を含む例示的なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、図６５に示される。例示的なＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、追加のバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットで生成され、その配列は、図６６に示され、実施例１Ｂに一般的に記載されるように生成される。
ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットは、位置２５２に遊離システイン（図１に示されるヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列に従って付番される）を有し、これは他の遊離システインと結合し、少なくとも不均一性、さらに悪い場合では免疫原性をもたらし得る。したがって、ＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、例えば、Ｃ２５２Ｓ修飾を導入することによって（他の置換も使用され得るが）、遊離システインを除去するように操作された。Ｃ２５２（例えば、Ｃ２５２Ｓ）の修飾は、単独で、または任意の他のＩＬ－１２ｐ４０バリアント、例えば、親和性もしくは発現バリアントと組み合わせて使用することができる。遊離システインを除去するＣ２５２での修飾を含む例示的なＩＬ－１２ｐ４０バリアントは、図６５に示される。例示的なＩＬ－１２－Ｆｃ融合タンパク質は、追加のバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットで生成され、その配列は、図６６に示され、実施例１Ｂに一般的に記載されるように生成される。
遊離システインを除去するように操作されたＩＬ－１２ｐ４０バリアントの活性を、遊離システインの除去が活性のいずれの変化も引き起こさなかったことを確認するために、上記で一般的に記載されるｐＳＴＡＴ４アッセイにおいて調査した。活性化ＰＢＭＣを、示された試験品とインキュベートし、様々な集団に対するｐＳＴＡＴ４ＭＦＩを評価し、そのデータは図６７に示される。データは、Ｃ２５２Ｓ修飾を含むバリアントが、Ｃ２５２Ｓ修飾を含まない対応するバリアントと類似の活性を示したことを示す。特に、試験された４つのバリアントのうちの３つについて、我々はバージョンをＣ２５２Ｓ 変異ありおよびなしで操作し（すなわちＤ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ；Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ；およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ）、Ｃ２５２Ｓ変異は、ＩＬ－１２－Ｆｃ融合体の有効性をわずかに増加させるように見えた。
上記の実施例は、当業者に本発明の組成物、システム、および方法の実施形態をどのように作製および使用するかについての完全な開示および説明を与えるために提供されており、本発明者らがそれらの発明とみなすものの範囲を限定することは意図されていない。当業者に明らかである本発明を実施するための上に記載される様式の修正は、以下の特許請求の範囲内にあることが意図される。本明細書中で言及されている全ての特許および刊行物は、本発明が関係する当業者の技術水準を示している。本開示において引用された全ての参考文献は、あたかも各参考文献が参照によりその全体が個別に組み込まれているのと同程度に参照により組み込まれる。
全ての見出しおよびセクションの指定は、明確さおよび参照目的のためだけに使用されているにすぎず、決して限定的であると見なされるべきではない。例えば、当業者は、本明細書に記載される本発明の趣旨および範囲に従って、必要に応じて異なる見出しおよびセクションからの様々な態様を組み合わせることの有用性を認識するであろう。
本明細書に引用された全ての参考文献は、あたかも各個々の刊行物または特許または特許出願が全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されるのと同程度にそれらの全体が全ての目的のために本明細書に参照により組み込まれる。
当業者には明らかなように、本出願の趣旨および範囲から逸脱することなく、本出願の多くの修正および変形をなすことができる。本明細書に記載された特定の実施形態および実施例は例としてのみ提供され、特許請求の範囲が権利を与えられる同等物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきである。
Claims (239)
- ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、
ａ）バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインおよび第１のＦｃドメインを含む第１の融合タンパク質であって、前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第１の融合タンパク質と、
ｂ）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２の融合タンパク質であって、前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、前記ＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、第２の融合タンパク質と、を含み、
前記第１および前記第２のＦｃドメインが、前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。 - 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ５９Ｋ、Ｅ５９Ｑ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項１に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項１または２に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列と少なくとも９０％の同一性を有し、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項１～４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項１～４および６のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項６～７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項６～８のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項６～９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する前記修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７ＶおよびＴ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、請求項１～１０のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、第１のドメインリンカーを使用して前記第１のＦｃドメインに結合し、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、第２のドメインリンカーを使用して前記第２のＦｃドメインに結合している、請求項１～１１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）ｉ）配列番号４７（ＸＥＮＰ２７２０１鎖１）、ｉｉ）配列番号８５（ＸｅｎＤ２４７５２）、ｉｉｉ）配列番号８６（ＸｅｎＤ２４７５３）、ｉｖ）配列番号８７（ＸｅｎＤ２４７５４）、ｖ）配列番号８８（ＸｅｎＤ２４７５５）、ｖｉ）配列番号８９（ＸｅｎＤ２４７５６）、ｖｉｉ）配列番号９０（ＸｅｎＤ２４７５７）、ｖｉｉｉ）配列番号９１（ＸｅｎＤ２４７５８）、ｉｘ）配列番号９２（ＸｅｎＤ２４７５９）、ｘ）配列番号９３（ＸｅｎＤ２４７６０）、ｘｉ）配列番号９４（ＸｅｎＤ２４７６１）、ｘｉｉ）配列番号９５（ＸｅｎＤ２４７６２）、ｘｉｉｉ）配列番号９６（ＸｅｎＤ２４７６３）、ｘｉｖ）配列番号９７（ＸｅｎＤ２４７６４）、ｘｖ）配列番号９８（ＸｅｎＤ２４７６５）、ｘｖｉ）配列番号９９（ＸｅｎＤ２４７６６）、ｘｖｉｉ）配列番号１００（ＸｅｎＤ２４７６７）、ｘｖｉｉｉ）配列番号１０１（ＸｅｎＤ２４７６８）、ｘｉｘ）配列番号１０２（ＸｅｎＤ２４７６９）、ｘｘ）配列番号１０３（ＸｅｎＤ２４７７０）、ｘｘｉ）配列番号１０４（ＸｅｎＤ２４７７１）、ｘｘｉｉ）配列番号１０５（ＸｅｎＤ２４７７２）、ｘｘｉｉｉ）配列番号１０６（ＸｅｎＤ２４７７３）、ｘｘｉｖ）配列番号１０７（ＸｅｎＤ２４７７４）、ｘｘｖ）配列番号１０８（ＸｅｎＤ２４７７５）、ｘｘｖｉ）配列番号１０９（ＸｅｎＤ２４７７６）、ｘｘｖｉｉ）配列番号１１０（ＸｅｎＤ２４７７７）、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１１１（ＸｅｎＤ２４７７８）、ｘｘｉｘ）配列番号１１２（ＸｅｎＤ２４７９２）、ｘｘｘ）配列番号２１５（ＸｅｎＤ２５９２２）、ｘｘｘｉ）配列番号２１６（ＸｅｎＤ２５９２３）、ｘｘｘｉｉ）配列番号２１７（ＸｅｎＤ２５９２４）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号２１８（ＸｅｎＤ２５９２５）、ｘｘｘｉｖ）配列番号２１９（ＸｅｎＤ２５９２６）、ｘｘｘｖ）配列番号２２０（ＸｅｎＤ２５９２７）、ｘｘｘｖｉ）配列番号２２１（ＸｅｎＤ２５９２８）、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号２２２（ＸｅｎＤ２５９２９）、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号２２３（ＸｅｎＤ２５９３０）、ｘｘｘｉｘ）配列番号２２４（ＸｅｎＤ２５９３１）、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１１）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１２）、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１３）、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１４）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１５）、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１６）、ｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１７）、ｘｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４１８）、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７０）、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７１）、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７２）、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７３）、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７４）、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７５）、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７６）、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７７）、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０７８）、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２８１７３）、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２４８７６）、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６２）、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６３）、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６４）、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６５）ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８２鎖１）、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８３鎖１）、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８４鎖１）、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８７鎖１）、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８８鎖１）、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８９、鎖１）、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１９０鎖１）、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１９１鎖１）、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９１鎖１）、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９２鎖１）、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９３鎖１）、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９４鎖１）、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９５鎖１）、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９６鎖１）、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９７鎖１）、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９８鎖１）、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９９鎖１）、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０００鎖１）、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００１鎖１）、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００２鎖１）、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００３鎖１）、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００４鎖１）、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００５鎖１）、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００６鎖１）、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００７鎖１）、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００８鎖１）、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００８鎖１）、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００９鎖１）、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０１０鎖１）、およびｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０１１鎖１）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する前記第１の融合タンパク質と、
ｂ）ｉ）配列番号４８（ＸＥＮＰ２７２０１鎖２）、ｉｉ）配列番号１２６（ＸｅｎＤ２４７７９）、ｉｉｉ）配列番号１２７（ＸｅｎＤ２４７８０）、ｉｖ）配列番号１２８（ＸｅｎＤ２４７８１）、ｖ）配列番号１２９（ＸｅｎＤ２４７８２）、ｖｉ）配列番号１３０（ＸｅｎＤ２４７８３）、ｖｉｉ）配列番号１３１（ＸｅｎＤ２４７８４）、ｖｉｉｉ）配列番号１３２（ＸｅｎＤ２４７８５）、ｉｘ）配列番号１３３（ＸｅｎＤ２４７８６）、ｘ）配列番号１３４（ＸｅｎＤ２４７８７）、ｘｉ）配列番号１３５（ＸｅｎＤ２４７８８）、ｘｉｉ）配列番号１３６（ＸｅｎＤ２４７８９）、ｘｉｉｉ）配列番号１３７（ＸｅｎＤ２４７９０）、ｘｉｖ）配列番号１３８（ＸｅｎＤ２４７９１）、ｘｖ）配列番号２３６（ＸｅｎＤ２５９１１）、ｘｖｉ）配列番号２３７（ＸｅｎＤ２５９１２）、ｘｖｉｉ）配列番号２３８（ＸｅｎＤ２５９１３）、ｘｖｉｉｉ）配列番号２３９（ＸｅｎＤ２５９１４）、ｘｉｘ）配列番号２４０（ＸｅｎＤ２５９１５）、ｘｘ）配列番号２４１（ＸｅｎＤ２５９１６）、ｘｘｉ）配列番号２４２（ＸｅｎＤ２５９１７）、ｘｘｉｉ）配列番号２４３（ＸｅｎＤ２５９１８）、ｘｘｉｉｉ）配列番号２４４（ＸｅｎＤ２５９１９）、ｘｘｉｖ）配列番号２４５（ＸｅｎＤ２５９２０）、ｘｘｖ）配列番号２４６（ＸｅｎＤ２５９２１）、ｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４２７）、ｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２６４２８）、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０８９）、ｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９０）、ｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９１）、ｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９２）、ｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９３）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７０９４）、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２４８７７）、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＸｅｎＤ２７１６６）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８２鎖２）、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８３鎖２）、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３１５８４鎖２）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８７鎖２）、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８８鎖２）、ｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１８９、鎖２）、ｘｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１９０鎖２）、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２１９１鎖２）、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９１鎖２）、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９２鎖２）、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９３鎖２）、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９４鎖２）、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９５鎖２）、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９６鎖２）、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９７鎖２）、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９８鎖２）、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３２９９９鎖２）、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０００鎖２）、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００１鎖２）、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００２鎖２）、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００３鎖２）、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００４鎖２）、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００５鎖２）、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００６鎖２）、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００７鎖２）、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００８鎖２）、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００８鎖２）、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３００９鎖２）、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０１０鎖２）、およびｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＸＥＮＰ３３０１１鎖２）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する前記第２の融合タンパク質と、を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。 - 前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が、ＸＥＮＰ２７２０１、ＸＥＮＰ２８８２０、ＸＥＮＰ２８８２１、ＸＥＮＰ２８８２２、ＸＥＮＰ２８８２３、ＸＥＮＰ２８８２４、ＸＥＮＰ２８８２５、ＸＥＮＰ２８８２６、ＸＥＮＰ２８８２７、ＸＥＮＰ２８８２８、ＸＥＮＰ２８８２９、ＸＥＮＰ２８８３０、ＸＥＮＰ２８８３１、ＸＥＮＰ２８８３２、ＸＥＮＰ２８８３３、ＸＥＮＰ２８８３４、ＸＥＮＰ２８８３５、ＸＥＮＰ２８８３６、ＸＥＮＰ２８８３７、ＸＥＮＰ２８８３８、ＸＥＮＰ２８８３９、ＸＥＮＰ２８８４０、ＸＥＮＰ２８８４１、ＸＥＮＰ２８８４２、ＸＥＮＰ２８８４３、ＸＥＮＰ２８８４４、ＸＥＮＰ２８８４５、ＸＥＮＰ２８８４６、ＸＥＮＰ２８８４７、ＸＥＮＰ２８８４８、ＸＥＮＰ２８８４９、ＸＥＮＰ２８８５０、ＸＥＮＰ２８８５１、ＸＥＮＰ２８８５２、ＸＥＮＰ２９９４９、ＸＥＮＰ２９９５０、ＸＥＮＰ２９９５１、ＸＥＮＰ２９９５２、ＸＥＮＰ３０５９７、ＸＥＮＰ３０５９８、ＸＥＮＰ３０５９９、ＸＥＮＰ３０６００、ＸＥＮＰ３０６０１、ＸＥＮＰ３０６０２、ＸＥＮＰ３０６０３、ＸＥＮＰ３０６０４、ＸＥＮＰ３０６０５、ＸＥＮＰ３０６０６、ＸＥＮＰ３０３０７、ＸＥＮＰ３０３０８、ＸＥＮＰ３０６０９、ＸＥＮＰ３１２５０、ＸＥＮＰ３１２５１、ＸＥＮＰ３１２５２、ＸＥＮＰ３１２５３、ＸＥＮＰ３１２５４、ＸＥＮＰ３１２５５、ＸＥＮＰ３１２５６、ＸＥＮＰ３１２５７、ＸＥＮＰ３１２５８、ＸＥＮＰ３１２５９、ＸＥＮＰ３１２６０、ＸＥＮＰ３１２６１、ＸＥＮＰ３１２６２、ＸＥＮＰ３１２６３、ＸＥＮＰ３１２６４、ＸＥＮＰ３１２６５、ＸＥＮＰ３１２８６、ＸＥＮＰ３１１４２、ＸＥＮＰ３１１４３、ＸＥＮＰ３１１４４、ＸＥＮＰ３１１４５、ＸＥＮＰ３１１４６、ＸＥＮＰ３１５８２、ＸＥＮＰ３１５８３、ＸＥＮＰ３１５８４、ＸＥＮＰ３２１８６、ＸＥＮＰ３２１８７、ＸＥＮＰ３２１８８、ＸＥＮＰ３２１８９、ＸＥＮＰ３２１９０、ＸＥＮＰ３２１９１、ＸＥＮＰ３２９９１、ＸＥＮＰ３２９９２、ＸＥＮＰ３２９９３、ＸＥＮＰ３２９９４、ＸＥＮＰ３２９９５、ＸＥＮＰ３２９９６、ＸＥＮＰ３２９９７、ＸＥＮＰ３２９９８、ＸＥＮＰ３２９９９、ＸＥＮＰ３３０００、ＸＥＮＰ３３００１、ＸＥＮＰ３３００２、ＸＥＮＰ３３００３、ＸＥＮＰ３３００４、ＸＥＮＰ３３００５、ＸＥＮＰ３３００６、ＸＥＮＰ３３００７、ＸＥＮＰ３３００８、ＸＥＮＰ３３００８、ＸＥＮＰ３３００９、ＸＥＮＰ３３０１０、およびＸＥＮＰ３３０１１からなる群から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が、ＸＥＮＰ３１２５１、ＸＥＮＰ３１２５４、ＸＥＮＰ３１２５８、ＸＥＮＰ３２１８６、ＸＥＮＰ３２１８７、ＸＥＮＰ３２１８８、ＸＥＮＰ３２１８９、ＸＥＮＰ３２１９０、およびＸＥＮＰ３２１９１からなる群から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合。
- Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｑ、Ｎ２００Ｑ、およびＮ２８１Ｑからなる群から選択される前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットに対する１つ以上の修飾をさらに含む、請求項１７～１８のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 対象における癌の治療における使用のための請求項１～１９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物。
- 請求項１～１９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸。
- 請求項２１に記載の１つ以上の核酸を含む宿主細胞。
- ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法であって、前記方法が、前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で請求項２２に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- 請求項１～１９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、
ｂ）前記組成物をイオン交換カラム上に充填することと、
ｃ）前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む、方法。 - ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、
ａ）第１のタンパク質ドメインおよび第１のＦｃドメインを含む第１の融合タンパク質であって、前記第１のタンパク質ドメインが、前記第１のＦｃドメインのＣ末端に共有結合している、第１の融合タンパク質と、
ｂ）第２のタンパク質ドメインおよび第２のＦｃドメインを含む第２の融合タンパク質であって、前記第２のタンパク質ドメインが、前記ＦｃドメインのＣ末端に共有結合している、第２の融合タンパク質と、を含み、
前記第１および前記第２のＦｃドメインが、前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含み、前記第１のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含み、前記第２のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。 - 前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する前記修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７ＱおよびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、請求項２５に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１のタンパク質ドメインが、第１のドメインリンカーを使用して前記第１のＦｃドメインに結合し、かつ／または前記第２のタンパク質ドメインが、第２のドメインリンカーを使用して前記第２のＦｃドメインに結合している、請求項２５または２６に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ、を含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項２５～２７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項２５～２８のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項２５～２９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、請求項２５～３０のいずれかに記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項２５～３１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項２５～３２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項２５～３３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項２５～３４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項２５～３５のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項２５～３６のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項２５～３７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項２５～３８のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項２５～３９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項２５～４０のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）配列番号４９（ＸＥＮＰ２７２０２鎖１）のポリペプチド配列を有する前記第１の融合タンパク質と、
ｂ）配列番号５０（ＸＥＮＰ２７２０２鎖２）のポリペプチド配列を有する前記第２の融合タンパク質と、を含む、請求項２５～４０のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。 - 前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が、ＸＥＮＰ２７２０２である、請求項２５～４１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 対象における癌の治療における使用のための請求項２５～４２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物。
- 請求項２５～４２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸。
- 請求項４４に記載の１つ以上の核酸を含む宿主細胞。
- ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法であって、前記方法が、前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で請求項４５に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- 請求項２５～４２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、
ｂ）前記組成物をイオン交換カラム上に充填することと、
ｃ）前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む、方法。 - ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、
ａ）第１のタンパク質ドメイン、第２のタンパク質ドメイン、および第１のＦｃドメインを含む融合タンパク質であって、前記第１のタンパク質ドメインが、前記第２のタンパク質ドメインに共有結合し、前記第２のタンパク質ドメインが、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、融合タンパク質と、
ｂ）第２のＦｃドメインと、を含み、
前記第１および前記第２のＦｃドメインが、前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含み、前記第１のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含み、前記第２のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。 - 前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する前記修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７ＱおよびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、請求項４８に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１のタンパク質ドメインが、第１のドメインリンカーを使用して前記第２のタンパク質ドメインに結合し、かつ／または前記第２のタンパク質ドメインが、第２のドメインリンカーを使用して前記第１のＦｃドメインに結合している、請求項４８または４９に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄを含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項４８～５０のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項４８～５１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項４８～５２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、請求項４８～５３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項４８～５３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項４８～５５のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｑ２５６、Ｋ１５８、Ｃ２５２、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項４８～５６のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項４８～５７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項４８～５８のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、
ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項４８～５９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。 - 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項４８～６０のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項４８～６１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項４８～６２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、
ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項４８～６３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。 - 前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）配列番号５１（ＸＥＮＰ２７２０３鎖１）のポリペプチド配列を有する前記融合タンパク質と、
ｂ）配列番号５２（ＸＥＮＰ２７２０３鎖２）のポリペプチド配列を有する前記第２のＦｃドメインと、を含む、請求項４８～６４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。 - 前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が、ＸＥＮＰ２７２０３である、請求項４８～６５のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が、ＸＥＮＰ３１２９０である、請求項４８～６５のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 対象における癌の治療における使用のための請求項４８～６６のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物。
- 請求項４８～６７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸。
- 請求項６９に記載の１つ以上の核酸を含む宿主細胞。
- ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法であって、前記方法が、前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で請求項７０に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- 請求項４８～６７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、
ｂ）前記組成物をイオン交換カラム上に充填することと、
ｃ）前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む、方法。 - ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、
ａ）第１のタンパク質ドメイン、第２のタンパク質ドメイン、および第１のＦｃドメインを含む融合タンパク質であって、前記第１のタンパク質ドメインが、前記第２のタンパク質ドメインに共有結合し、前記第２のタンパク質ドメインが、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に共有結合している、融合タンパク質と、
ｂ）第２のＦｃドメインと、を含み、
前記第１および前記第２のＦｃドメインが、前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含み、前記第１のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含み、前記第２のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。 - 前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する前記修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７ＱおよびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、請求項７３に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１のタンパク質ドメインが、第１のドメインリンカーを使用して前記第２のタンパク質ドメインに結合し、かつ／または前記第２のタンパク質ドメインが、第２のドメインリンカーを使用して前記第１のＦｃドメインに結合している、請求項７３または７４に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄを含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項７３～７５のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項７３～７６のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および／または配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項７３～７７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、請求項７３～７８のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項７３～７９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項７３～８０のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項７３～８１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項７３～８２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項７３～８３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項７３～８４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項７３～８５のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項７３～８６のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項７３～８７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項７３～８８のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）配列番号５３（ＸＥＮＰ２７２０４鎖１）のポリペプチド配列を有する前記融合タンパク質と、
ｂ）配列番号５４（ＸＥＮＰ２７２０４鎖２）のポリペプチド配列を有する前記第２のＦｃドメインと、を含む、請求項７３～８９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。 - 前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が、ＸＥＮＰ２７２０４である、請求項７３～９０のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 対象における癌の治療における使用のための請求項７３～９１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物。
- 請求項７３～９１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸。
- 請求項９３に記載の１つ以上の核酸を含む宿主細胞。
- ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法であって、前記方法が、前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で請求項９４に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- 請求項７３～９１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、
ｂ）前記組成物をイオン交換カラム上に充填することと、
ｃ）前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む、方法。 - ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、
ａ）第１のタンパク質ドメイン、第２のタンパク質ドメイン、および第１のＦｃドメインを含む融合タンパク質であって、前記第１のタンパク質ドメインが、前記第１のＦｃドメインのＣ末端に結合し、前記第２のタンパク質ドメインが、前記第１のタンパク質ドメインに共有結合している、融合タンパク質と、
ｂ）第２のＦｃドメインと、を含み、
前記第１および前記第２のＦｃドメインが、前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含み、前記第１のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含み、前記第２のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。 - 前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する前記修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７ＱおよびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、請求項９７に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１のタンパク質ドメインが、第１のドメインリンカーを使用して前記第２のタンパク質ドメインに結合し、かつ／または前記第２のタンパク質ドメインが、第２のドメインリンカーを使用して前記第１のＦｃドメインに結合している、請求項９７または９８に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄを含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項９７～９９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項９７～１００のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項９７～１０１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、請求項９７～１０２のうちの一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項９７～１０３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項９７～１０４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項９７～１０５のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項９７～１０６のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項９７～１０７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項９７～１０８１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項９７～１０９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項９７～１１０のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項９７～１１１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項９７～１１２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 対象における癌の治療における使用のための請求項９７～１１３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物。
- 請求項９７～１１３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸。
- 請求項１１５に記載の１つ以上の核酸を含む宿主細胞。
- ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法であって、前記方法が、前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で請求項１１６に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- 請求項９７～１１３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、
ｂ）前記組成物をイオン交換カラム上に充填することと、
ｃ）前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む、方法。 - ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、
ａ）第１のタンパク質ドメイン、第２のタンパク質ドメイン、および第１のＦｃドメインを含む融合タンパク質であって、前記第１のタンパク質ドメインが、前記第１のＦｃドメインのＣ末端に結合し、前記第２のタンパク質ドメインが、前記第１のタンパク質ドメインに共有結合している、融合タンパク質と、
ｂ）第２のＦｃドメインと、を含み、
前記第１および前記第２のＦｃドメインが、前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する修飾を含み、前記第１のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含み、前記第２のタンパク質ドメインが、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含む、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。 - 前記第１および前記第２のＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進する前記修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７ＱおよびＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意に架橋ジスルフィド、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃを含む）からなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、請求項１１９に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１のタンパク質ドメインが、第１のドメインリンカーを使用して前記第２のタンパク質ドメインに結合し、かつ／または前記第２のタンパク質ドメインが、第２のドメインリンカーを使用して前記第１のＦｃドメインに結合している、請求項１１９または１２０に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄを含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項１１９～１２１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および／または前記第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項１１９～１２２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１１９～１２３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項１１９～１２４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項１１９～１２５のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項１１９～１２６のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項１１９～１２７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項１１９～１２８のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１１９～１２９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項１１９～１３０のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項１１９～１３１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項１１９～１３２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１１９～１３３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 対象における癌の治療における使用のための請求項１１９～１３４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物。
- 請求項１１９～１３４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸。
- 請求項１３６に記載の１つ以上の核酸を含む宿主細胞。
- ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法であって、前記方法が、前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で請求項１３７に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- 請求項１１９～１３４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、
ｂ）前記組成物をイオン交換カラム上に充填することと、
ｃ）前記ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む、方法。 - ａ）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットと、
ｂ）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットと、を含む、ヘテロ二量体複合体。 - 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ドメインリンカーを使用して前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットに共有結合している、請求項１４０に記載のヘテロ二量体複合体。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１４０または１４１に記載のヘテロ二量体複合体。
- 前記第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、請求項１４０～１４２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項１４０～１４３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項１４０～１４４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２、Ｑ２５６、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項１４０～１４５のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項１４０～１４６のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項１４０～１４７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１４０～１４８のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項１４０～１４９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項１４０～１５０のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項１４０～１５１のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１４０～１５２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体。
- 対象における癌の治療における使用のための請求項１４０～１５３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体を含む組成物。
- 請求項１４０～１５３のいずれか一項に記載のヘテロ二量体複合体をコードする１つ以上の核酸。
- 請求項１５５に記載の１つ以上の核酸を含む宿主細胞。
- ヘテロ二量体複合体を作製する方法であって、前記方法が、前記ヘテロ二量体複合体が産生される条件下で請求項１５６に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／またはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニット。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｑ２５６、Ｃ２５２、Ｋ２５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項１に記載のバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニット。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項１５８または１５９に記載のバリアントＩｌ－１２ｐ４０サブユニット。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項１５８～１６０のいずれか一項に記載のバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニット。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１５８～１６１のいずれか一項に記載のバリアントＩＬ－１２ｐ４０。
- 請求項１５８～１６２のいずれか一項に記載のバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを含む組成物。
- 請求項１５８～１６２のいずれか一項に記載のバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットをコードする核酸。
- 請求項１６４に記載の前記核酸を含む宿主細胞。
- バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットを作製する方法であって、前記方法が、前記バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが産生される条件下で請求項１６５に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／またはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニット。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項１６７に記載のバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニット。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項１６７または１６８に記載のバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニット。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項１６７～１６９のいずれか一項に記載のバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニット。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、アミノ酸置換Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄを有する、請求項１６７～１７０のいずれか一項に記載のバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニット。
- 前記バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、
ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１６７～１７１のいずれか一項に記載のバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニット。 - 請求項１６７～１７２のいずれか一項に記載のバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを含む組成物。
- 請求項１６７～１７２のいずれか一項に記載のバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットをコードする核酸。
- 請求項１７４に記載の前記核酸を含む宿主細胞。
- バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットを作製する方法であって、前記方法が、前記バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが産生される条件下で請求項１７５に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- ヘテロ二量体タンパク質であって、
ａ）第１のＦｃドメインに共有結合したＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインを含む第１の融合タンパク質と、
ｂ）第２のＦｃドメインに共有結合したＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む第２の融合タンパク質と、を含み、
前記第１および第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７ＶおよびＴ３６６Ｗ；ならびにＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ヘテロ二量体タンパク質。 - 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、前記第１のＦｃドメインのＮ末端に結合し、前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、前記第２のＦｃドメインのＮ末端に結合している、請求項１７７に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、前記第１のＦｃドメインのＣ末端に結合し、前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、前記第２のＦｃドメインのＣ末端に結合している、請求項１７７に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記Ｉｌ－１２ｐ４０サブユニットドメインが、ドメインリンカーを使用して前記第１のＦｃドメインに結合し、前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインが、ドメインリンカーを使用して前記第２のＦｃドメインに結合している、請求項１７７～１７９のいずれかに記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記第１および第２のＦｃドメインが、ＩｇＧ１ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、請求項１７７～１８０のいずれかに記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記第１の融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含み、前記第２の融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、請求項１７７に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記第１の融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３－ドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインを含み、前記第２の融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む、請求項１７７に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- ヘテロ二量体タンパク質であって、
ａ）第１のＦｃドメインと、
ｂ）融合タンパク質であって、
ｉ）第２のＦｃドメインと、
ｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインと、
ｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインと、を含む、融合タンパク質と、を含み、
前記第１および第２のＦｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２ＥおよびＤ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ；Ｋ３７０ＳおよびＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７ＶおよびＴ３６６Ｗ；ならびにＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、ヘテロ二量体タンパク質。 - 前記融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、請求項１８４に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、請求項１８４に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ドメインリンカーＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインを含む、請求項１８４に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端へ、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ドメインリンカーＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－ドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む、請求項１８４に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択される配列を有する、請求項１７７～１８８のいずれかに記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択される配列を有する、請求項１７７～１８８のいずれかに記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、請求項１７７～１９０のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－任意の第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－任意の第２のドメインリンカー－Ｆｃドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－任意の第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－任意の第２のドメインリンカー－Ｆｃドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆｃドメイン－任意の第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－任意の第２のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆｃドメイン－任意の第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－任意の第２のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－第２のドメインリンカー－Ｆｃドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－第２のドメインリンカー－Ｆｃドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆｃドメイン－第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメイン－第２のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 第１の単量体および第２の単量体を含むホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、各々が、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆｃドメイン－第１のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットドメイン－第２のドメインリンカー－ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットドメインを含む、ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記Ｆｃドメインのホモ二量体化を促進する前記修飾が、ＥＵ付番に従って、Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｔ４１１Ｅ／Ｋ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ；Ｄ４０１Ｋ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ；Ｔ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ；およびＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃからなる群から選択されるアミノ酸置換のセットである、請求項１９２～１９９に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１のドメインリンカーおよび前記第２のドメインリンカーが、同じアミノ酸配列を有する、請求項１９２～２００に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄを含むアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項１９２～２０１のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記Ｆｃドメインが、ＥＵ付番に従って、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿、およびＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＿／Ｓ２６７Ｋからなる群から選択されるアミノ酸置換の追加のセットを有する、請求項１９２～２０２のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、配列番号３（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）前駆体配列）および配列番号４（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ＩＬ－１２ｐ４０）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有し、前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、配列番号１（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）前駆体配列）および配列番号２（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ＩＬ－１２ｐ３５）成熟形態配列）からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１９２～２０３のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記Ｆｃドメインの各々が、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、請求項１９２～２０４のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、バリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項１９２～２０５のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ４０サブユニットであり、かつ／または前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）、ＩＬ－１２受容体サブユニットベータ－２（ＩＬ－１２Ｒβ２）、および／もしくはＩＬ－１２受容体複合体についての変更された親和性を有するバリアントＩＬ－１２ｐ３５サブユニットである、請求項１９２～２０６のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｅ３、Ｄ７、Ｅ１２、Ｄ１４、Ｗ１５、Ｐ１７、Ｄ１８、Ａ１９、Ｐ２０、Ｇ２１、Ｅ２２、Ｍ２３、Ｄ２９、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｄ３４、Ｌ４０、Ｄ４１、Ｑ４２、Ｓ４３、Ｅ４５、Ｌ４７、Ｔ５４、Ｉ５５、Ｑ５６、Ｋ５８、Ｅ５９、Ｆ６０、Ｇ６１、Ｄ６２、Ｑ６５、Ｙ６６、Ｅ７３、Ｋ８４、Ｅ８６、Ｄ８７、Ｇ８８、Ｉ８９、Ｗ９０、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｋ９９、Ｅ１００、Ｋ１０２、Ｎ１０３、Ｋ１０４、Ｆ１０６、Ｅ１１０、Ｎ１１３、Ｙ１１４、Ｄ１２９、Ｄ１４２、Ｑ１４４、Ｅ１５６、Ｒ１５９、Ｄ１６１、Ｎ１６２、Ｋ１６３、Ｄ１６６、Ｄ１７０、Ｑ１７２、Ｄ１７４、Ａ１７６、Ｃ１７７、Ｐ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ｅ１８１、Ｓ１８３、Ｐ１８５、Ｅ１８７、Ｎ２００、Ｓ２０４、Ｆ２０６、Ｒ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１４、Ｎ２１８、Ｑ２２０、Ｎ２２６、Ｑ２２９、Ｅ２３１、Ｅ２３５、Ｔ２４２、Ｐ２４３、Ｓ２４５、Ｙ２４６、Ｆ２４７、Ｓ２４８、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６、Ｋ１５８、Ｋ２６０、Ｅ２６２、Ｋ２６４、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２８１、Ｑ２８９、Ｄ２９０、Ｒ２９１、Ｙ２９２、Ｙ２９３、およびＥ２９９からなる群から選択されるアミノ酸残基で１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項１９２～２０７のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｋ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３３Ｑ、Ｄ３４Ｎ、Ｄ３４Ｋ、Ｑ４２Ｅ、Ｓ４３Ｅ、Ｓ４３Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｑ５６Ｅ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｋ、Ｄ６２Ｎ、Ｅ７３Ｑ、Ｄ８７Ｎ、Ｋ９９Ｅ、Ｋ９９Ｙ、Ｅ１００Ｑ、Ｎ１０３Ｄ、Ｎ１０３Ｑ、Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１１３Ｑ、Ｑ１４４Ｅ、Ｄ１６１Ｎ、Ｒ１５９Ｅ、Ｋ１６３Ｅ、Ｅ１８７Ｑ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２００Ｑ、Ｎ２１８Ｑ、Ｑ２２９Ｅ、Ｅ２３５Ｑ、Ｃ２５２Ｓ、Ｑ２５６Ｎ、Ｋ２５８Ｅ、Ｋ２６０Ｅ、Ｅ２６２Ｑ、Ｋ２６４Ｅ、Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２８１Ｑ、およびＥ２９９Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項１９２～２０８のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ、Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ、Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ、Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ、Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ、Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ、ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ、およびＥ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項１９２～２０９のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ４０サブユニットが、ｉ）配列番号５７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ））、ｉｉ）配列番号５８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号５９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ））、ｉｖ）配列番号６０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｄ））、ｖ）配列番号６１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｖｉ）配列番号６２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ））、ｖｉｉ）配列番号６３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ））、ｖｉｉｉ）配列番号６４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ））、ｉｘ）配列番号６５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ））、ｘ）配列番号６６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ６２Ｎ））、ｘｉ）配列番号６７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ））、ｘｉｉ）配列番号６８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｉｉｉ）配列番号６９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｉｖ）配列番号７０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖ）配列番号７１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ４２Ｅ／Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ））、ｘｖｉ）配列番号７２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｑ／Ｑ５６Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｖｉｉ）配列番号７３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１６１Ｎ））、ｘｖｉｉｉ）配列番号７４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ７３Ｑ））、ｘｉｘ）配列番号７５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ１４４Ｅ））、ｘｘ）配列番号７６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２６２Ｑ））、ｘｘｉ）配列番号７７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１００Ｑ））、ｘｘｉｉ）配列番号７８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｎ））、ｘｘｉｉｉ）配列番号７９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３３Ｑ））、ｘｘｉｖ）配列番号８０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２２９Ｅ））、ｘｘｖ）配列番号８１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２３５Ｑ））、ｘｘｖｉ）配列番号８２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｑ２５６Ｎ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号８３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ２９９Ｑ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ８７Ｎ））、ｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ）、ｘｘｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ）、ｘｘｘｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ）、ｘｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ）、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号２０５（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ））、ｘｘｘｖ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ９９Ｅ）、ｘｘｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ１６３Ｅ）、ｘｘｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ１８７Ｑ）、ｘｘｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２５８Ｅ）、ｘｘｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ４０（Ｋ２６０Ｅ）、ｘｌ）配列番号２０６（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉ）配列番号２０７（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号２０８（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｅ１８７Ｑ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号２０９（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｅ／Ｅ５９Ｑ））、ｘｌｉｖ）配列番号２１０（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｓ４３Ｋ／Ｅ４９Ｑ））、ｘｌｖ）配列番号２１１（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ１６３Ｅ））、ｘｌｖｉ）配列番号２１２（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｌｖｉｉ）配列番号２１３（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２５８Ｅ））、ｘｌｖｉｉｉ）配列番号２１４（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｑ／Ｋ２６０Ｅ））、ｘｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ））、ｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ））、ｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ４５Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｅ））、ｌｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｑ１４４Ｋ））、ｌｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｒ１５９Ｅ））、ｌｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（ＤＩ８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ１８Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｙ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｌｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｃ２５２Ｓ））、ｌｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ））、ｌｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ５０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ））、ｌｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｄ／Ｎ２００Ｄ／Ｎ２８１Ｄ））、ｌｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ））、ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ））、ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｌｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ））、ｘｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｄ３４Ｋ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｑ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ３２Ｋ／Ｄ３４Ｎ／Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ））、ｘｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｙ／Ｋ９９Ｙ））、ｘｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｘｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、ｃｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１０３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））、およびｃｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ４０（Ｅ５９Ｋ／Ｋ９９Ｅ／Ｎ１１３Ｑ／Ｎ２００Ｑ／Ｎ２８１Ｑ／Ｃ２５２Ｓ／Ｋ２６４Ｅ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１９２～２１０のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｑ２０、Ｎ２１、Ｑ３５、Ｅ３８、Ｓ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｈ４９、Ｋ５４、Ｄ５５、Ｔ５９、Ｖ６０、Ｅ６１、Ｃ６３、Ｌ６４、Ｐ６５、Ｅ６７、Ｌ６８、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｃ７４、Ｌ７５、Ｎ７６、Ｅ７９、Ｎ８５、Ｌ８９、Ｆ９６、Ｍ９７、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｑ１３０、Ｑ１３５、Ｎ１３６、Ｅ１４３、Ｑ１４６、Ｎ１５１、Ｅ１５３、Ｋ１５８、Ｅ１６２、Ｅ１６３、Ｄ１６５、Ｉ１７１、Ｒ１８１、Ｉ１８２、Ｒ１８３、Ｖ１８５、Ｔ１８６、Ｄ１８８、Ｒ１８９、Ｖ１９０、Ｓ１９２、Ｙ１９３、Ｎ１９５、およびＡ１９６からなる群から選択されるアミノ酸残基として１つ以上のアミノ酸修飾を有する、請求項１９２～２１１のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ２１Ｄ、Ｑ３５Ｄ、Ｅ３８Ｑ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｋ、Ｎ７１Ｄ、Ｎ７１Ｑ、Ｌ７５Ａ、Ｎ７６Ｄ、Ｅ７９Ｑ、Ｎ８５Ｄ、Ｎ８５Ｑ、Ｌ８９Ａ、Ｆ９６Ａ、Ｍ９７Ａ、Ｌ１２４Ａ、Ｍ１２５Ａ、Ｑ１３０Ｅ、Ｑ１３５Ｅ、Ｎ１３６Ｄ、Ｅ１４３Ｑ、Ｑ１４６Ｅ、Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｋ、Ｅ１５３Ｋ、Ｅ１５３Ｑ、Ｋ１５８Ｅ、Ｅ１６２Ｑ、Ｅ１６３Ｑ、Ｄ１６５Ｎ、Ｉ１７１Ａ、Ｎ１９５Ｄ、およびＮ１９５Ｑからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する、請求項１９２～２１２のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ、Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ、Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ、Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ、Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ、Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ、およびＮ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄからなる群から選択されるアミノ酸置換を有する、請求項１９２～２１３のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記ＩＬ－１２ｐ３５サブユニットが、ｉ）配列番号１１３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ））、ｉｉ）配列番号１１４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ））、ｉｉｉ）配列番号１１５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｄ））、ｉｖ）配列番号１１６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｖ）配列番号１１７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｑ））、ｖｉ）配列番号１１８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ３８Ｑ））、ｖｉｉ）配列番号１１９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ））、ｖｉｉｉ）配列番号１２０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３５Ｅ））、ｉｘ）配列番号１２１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ３５Ｄ））、ｘ）配列番号１２２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１４６Ｅ））、ｘｉ）配列番号１２３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７６Ｄ））、ｘｉｉ）配列番号１２４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６２Ｑ））、ｘｉｉｉ）配列番号１２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１６３Ｑ））、ｘｉｖ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ）、ｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、ｘｖｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ）、ｘｖｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ）、ｘｖｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ）、ｘｉｘ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ）、ｘｘ）配列番号２２７（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｋ））、ｘｘｉ）配列番号２２６（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１５３Ｋ））、ｘｘｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｋ１５８Ｅ）、ｘｘｉｉｉ）ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ１６５Ｎ）、ｘｘｉｖ）配列番号２２５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｅ１５３Ｑ））、ｘｘｖ）配列番号２２８（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｄ１６５Ｎ））、ｘｘｖｉ）配列番号２２９（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｑ１３０Ｅ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｖｉｉ）配列番号２３０（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１５１Ｄ／Ｋ１５８Ｅ））、ｘｘｖｉｉｉ）配列番号２３１（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ７９Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｉｘ）配列番号２３２（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘ）配列番号２３３（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１３６Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉ）配列番号２３４（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ２１Ｄ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉ）配列番号２３５（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｅ１４３Ｑ／Ｎ１５１Ｄ））、ｘｘｘｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｆ９６Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ９７Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ８９Ａ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ１２４Ａ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｍ１２５Ａ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｌ７５Ａ））、ｘｘｘｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｉ１７１Ａ））、ｘｘｘｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ））、ｘｘｘｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ１９５Ｑ））、ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ））、ｘｘｘｉｘ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ）、ｘｌｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｑ／Ｎ８５Ｑ／Ｎ１９５Ｑ））、ｘｌｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ８５Ｄ））、ｘｌｉｉｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ７１Ｄ／Ｎ１９５Ｄ）、ｘｌｉｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｎ８５Ｄ／Ｎ１９５Ｄ））、ｘｌｖ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｑ））、およびｘｌｖｉ）配列番号ＸＸＸ（ＩＬ－１２ｐ３５（Ｄ５５Ｋ））からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、請求項１９２～２１４のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２８９である、請求項１９２または１９６に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 前記第１および第２の単量体が、ＸＥＮＰ３１２９１である、請求項１９２または１９６のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
- 対象における癌の治療における使用のための請求項１９２～２１７のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物。
- 請求項１９２～２１７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸。
- 請求項２１９に記載の１つ以上の核酸を含む宿主細胞。
- ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法であって、前記方法が、前記ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質が産生される条件下で請求項２２０に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- 請求項１９２～２１７のいずれか一項に記載のホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を精製する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む組成物を提供することと、
ｂ）前記組成物をイオン交換カラム上に充填することと、
ｃ）前記ホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含有する画分を収集することと、を含む、方法。 - 癌を治療することを必要とする患者において癌を治療する方法であって、治療有効量の、先行請求項のいずれかに記載のヘテロ二量体またはホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を前記患者に投与することを含む、方法。
- 治療有効量のチェックポイント遮断抗体を投与することをさらに含む、請求項２２３に記載の方法。
- 前記チェックポイント遮断抗体が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体から選択される、請求項２２４に記載の方法。
- 前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジリズマブである、請求項２２５に記載の方法。
- 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである、請求項２２５に記載の方法。
- 前記患者が、投与後にリンパ球の増加を示す、請求項２２３～２２７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、投与後に末梢ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加を示す、請求項２２３～２２８のいずれか一項に記載の方法。
- Ｔ細胞増殖を誘導することを必要とする患者においてＴ細胞増殖を誘導する方法であって、治療有効量の、先行請求項のいずれかに記載のヘテロ二量体またはホモ二量体Ｆｃ融合タンパク質を前記患者に投与することを含む、方法。
- 治療有効量のチェックポイント遮断抗体を投与することをさらに含む、請求項２３０に記載の方法。
- 前記チェックポイント遮断抗体が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、および抗ＣＴＬＡ－４抗体から選択される、請求項２３１に記載の方法。
- 前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジリズマブである、請求項２３２に記載の方法。
- 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである、請求項２３２に記載の方法。
- 前記Ｔ細胞増殖が、Ｔ細胞の少なくとも２倍増加である、請求項２３０～２３４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質が、治療の前にチェックポイント発現を増加させるために前記チェックポイント阻害剤の前に投与される、請求項２２４～２２９および２３０～２３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＩＬ－１２Ｆｃ融合タンパク質が、治療の前にチェックポイント発現を増加させるために前記チェックポイント阻害剤の前に投与される、請求項２２６、２２８、２２９、２３３、および２３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１および第２のＦｃドメインが、アミノ酸置換Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４２４Ｓをさらに含む、請求項１１９～１２４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質。
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