ES2654303T3 - Inmunoterapia de IL-12 contra el cáncer - Google Patents

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Abstract

Una construcción de vector o virus aislado que comprende: un vector lentiviral; y un casete de expresión de IL-12, que comprende un polinucleótido, que codifica un polipéptido p35 y un polipéptido p40; o un polipéptido de fusión de IL-12 que activa el receptor de IL-12; para su uso en el tratamiento de un sujeto humano con cáncer o con un mayor riesgo de cáncer en donde el uso comprende la transfección o la transducción de una célula cancerosa con el fin de suministrar IL-12 al sujeto, en donde la célula de cáncer transfectada o transducida secreta IL-12 por encima de un nivel umbral de al menos 1.500 pg/ml/106 células/2 horas.

Description

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Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001.
El término "autólogo" según se utiliza en la presente memoria se refiere a células, tejidos, ADN o factores tomados o derivados de los propios tejidos, células o ADN de un individuo. Por ejemplo en el contexto en el que las células cancerosas autólogas transducidas se administran a un sujeto con cáncer, las células cancerosas retiradas del sujeto son transducidas o transfectadas con un vector que dirige la expresión de IL-12 y las células transducidas se administran al sujeto.
La expresión "carga cancerosa" se refiere a la cuantía de las células cancerosas o al volumen del cáncer en un sujeto. La reducción de la carga cancerosa en consecuencia se refiere a la reducción del número de células cancerosas o el volumen del cáncer en un sujeto.
La expresión "cáncer que se caracteriza por períodos de remisión" se refiere a los cánceres que pueden responder a un tratamiento, pero en donde el cáncer reaparece en algún momento posterior lo que sugiere que no todas las células cancerosas fueron erradicadas por el tratamiento. Un ejemplo de tal cáncer es la LLC.
El término "célula cancerosa" según se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier célula que es una célula cancerosa o deriva de una célula cancerosa, por ejemplo, un clon de una célula cancerosa.
El término "casete" según se utiliza en la presente memoria se refiere a una secuencia de polinucleótidos que se va a expresar. El casete se puede insertar en un vector. El casete incluye opcionalmente una secuencia reguladora para dirigir o modificar su expresión.
La expresión "proteína de la superficie celular" o "polipéptido de la superficie celular", según se utiliza en la presente memoria, se refiere a un polipéptido que se expresa, en su totalidad o en parte sobre la superficie de una célula. Este opcionalmente incluye fragmentos de polipéptidos que se presentan en células, así como polipéptidos o fragmentos de los mismos que se encuentran naturalmente sobre la superficie de una célula. En el contexto de una célula modificada para expresar una construcción vector que comprende un polipéptido casete de detección, en donde el polipéptido casete de detección es un polipéptido de la superficie celular, el marcador de la superficie celular no tiene que ser nativo con respecto a la célula en la que se expresa.
El término "LLC" se refiere a la leucemia linfocítica crónica, un tipo de leucemia de crecimiento lento. La LLC es la leucemia más común de los adultos con una expectativa de ~16.500 casos en América del Norte en 2008. Se pueden lograr remisiones con análogos de purina y terapia con anticuerpos monoclonales sin embargo, la enfermedad progresa invariablemente. La LLC es también conocida como leucemia linfoblástica crónica. La LLC-B es un subconjunto de la LLC.
El término "vector de calidad clínica" según se utiliza en la presente memoria se refiere a un vector fabricado con procedimientos próximos a GMP o GMP y garantía de calidad probada.
El término "LMC" se refiere a la leucemia mieloide crónica, una leucemia que progresa lentamente en donde se elaboran la sangre glóbulos blancos en exceso en la médula ósea. El sello distintivo de esta enfermedad es la translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 que conduce a la formación del oncogen Bcr-Abl. Esto se manifiesta por una rápida expansión de las células hematopoyéticas derivadas de médula ósea del linaje mieloide. La LMC es también conocida como leucemia mielógena crónica y leucemia granulocítica crónica.
Una "sustitución de aminoácidos conservativa" según se utiliza en la presente memoria, es aquella en la que un residuo de aminoácido es reemplazado por otro residuo de aminoácido sin abolir las propiedades deseadas de la proteína. Las sustituciones de aminoácidos conservativas son conocidas en la técnica. Por ejemplo, las sustituciones conservativas incluyen la sustitución de un aminoácido de uno de los siguientes grupos por otro aminoácido del mismo grupo: alanina (A), serina (S) y treonina (T); ácido aspártico (D) y ácido glutámico (E); asparragina (N) y glutamina (Q); arginina (R) y lisina (L); isoleucina (I), leucina (L), metionina (M), valina (V); y fenilalanina (F), tirosina
(Y) y triptófano (W).
El término "casete de detección" según se utiliza en la presente memoria, se refiere a un polinucleótido que dirige la expresión de una molécula que es útil para el enriquecimiento, la clasificación, el seguimiento y/o la destrucción de las células en las que se expresa. El casete de detección codifica un polipéptido que se expresa en la célula transducida o transfectada y que puede ser utilizado, como consecuencia, para detectar y/o aislar las células transducidas o transfectadas. El casete de detección se utiliza opcionalmente para determinar la eficacia de la transducción o la transfección de las células.
Según se utiliza en la presente memoria, la expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" o una "cantidad suficiente" de la composición, construcción de vector, virus o célula de la presente solicitud es una cantidad suficiente para lograr, cuando se administra al sujeto, incluyendo un mamífero, por ejemplo un ser humano,
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ácido nucleico.
Las moléculas de ácido nucleico se pueden construir utilizando la síntesis química y reacciones de ligación enzimática utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Las moléculas de ácido nucleico de la descripción o un fragmento de las mismas, se pueden sintetizar químicamente utilizando nucleótidos de origen natural o nucleótidos modificados de manera diversa diseñados para aumentar la estabilidad biológica de las moléculas.
Virus aislado
En una realización, las construcciones retrovirales y lentivirales se empaquetan en partículas virales. Los métodos para preparar virus son conocidos en la técnica y se describen en la presente memoria. En una realización, la solicitud proporciona un virus aislado, opcionalmente, un lentivirus que comprende la construcción de vector.
Los métodos de aislamiento de virus también se conocen en la técnica y se describen adicionalmente en la presente memoria.
Métodos para expresar IL-12 en las células y aislamiento de las células
Se describen métodos para expresar IL-12 en las células a un nivel umbral o por encima del mismo. Por consiguiente, en un aspecto, la descripción proporciona un método de expresión de IL-12 en una célula por encima de un nivel umbral.
Los polinucleótidos se pueden incorporar a un vector de expresión apropiado que asegure una buena expresión de la IL-12 y/u otros casetes de expresión descritos en la presente memoria. Por ejemplo, los vectores descritos en la presente memoria son adecuados.
Los vectores de expresión posibles incluyen pero no se limitan a cósmidos, plásmidos, o virus modificados (p.ej. retrovirus de replicación defectuosa, adenovirus y virus adeno-asociados), siempre que el vector sea compatible con la célula anfitriona utilizada. Los vectores de expresión son "adecuados para la transformación de una célula anfitriona", lo que significa que los vectores de expresión contienen una molécula de ácido nucleico y secuencias reguladoras seleccionadas basándose en células anfitrionas que se van a utilizar para la expresión, que está operativamente unida a la molécula de ácido nucleico. Se pretende que unido operativamente o unido operablemente signifique que el ácido nucleico está unido a secuencias reguladoras de una manera que permite la expresión del ácido nucleico.
Por lo tanto, la descripción incluye un vector de expresión recombinante que contiene una molécula de ácido nucleico descrita en la presente memoria, o un fragmento de la misma, y las secuencias reguladoras necesarias para la transcripción y traducción de la secuencia de la proteína insertada.
Las secuencias reguladoras adecuadas pueden derivar de una variedad de fuentes, incluyendo genes bacterianos, fúngicos, virales, de mamífero, o de insecto (por ejemplo, véanse las secuencias reguladoras descritas por Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)). La selección de secuencias reguladoras apropiadas depende de la célula anfitriona elegida como se comenta a continuación, y se puede llevar a cabo fácilmente por un experto en la técnica. Los ejemplos de tales secuencias reguladoras incluyen: un promotor y un potenciador de la transcripción o una secuencia de unión a la ARN polimerasa, una secuencia de unión al ribosoma, que incluye una señal de inicio de la traducción. Además, dependiendo de la célula anfitriona elegida y del vector empleado, se pueden incorporar al vector de expresión otras secuencias, tales como un origen de replicación, sitios de restricción de ADN adicionales, potenciadores, y secuencias que confieren capacidad de inducir la transcripción.
Los vectores de expresión recombinantes se pueden introducir en células anfitrionas para producir una célula anfitriona transformada. Se pretende que los términos "transformadas con", "transfectadas con", "transformación" "transducidas" y "transfección" abarquen la introducción de ácido nucleico (p.ej. un vector o construcción de vector) en una célula mediante uno de los muchos mecanismos posibles conocidos en la técnica. La expresión "en condiciones adecuadas que permitan la transducción o transfección de la célula" se refiere, por ejemplo, a condiciones de cultivo ex vivo, tales como la selección de un medio apropiado, las concentraciones de los agentes y la duración del tiempo de contacto que sean adecuados para transfectar o transducir el anfitrión particular. Las condiciones adecuadas son conocidas en la técnica y/o se describen en la presente memoria. Se pretende que los términos "célula anfitriona transformada" o "célula anfitriona transducida" según se utilizan en la presente memoria incluyan también células susceptibles de glicosilación que se han transformado con un vector de expresión recombinante descrito en la presente memoria. Las células procarióticas se pueden transformar con ácido nucleico mediante, por ejemplo, electroporación o transformación mediada por cloruro de calcio. Por ejemplo, el ácido nucleico puede ser introducido en células de mamífero mediante técnicas convencionales tales como coprecipitación con fosfato de calcio o cloruro de calcio, transfección mediada por DEAE-dextrano, lipofectina,
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Los métodos descritos en la presente memoria también son útiles para el tratamiento de cánceres sólidos. Por ejemplo, los métodos se pueden utilizar para el tratamiento del melanoma, el cáncer renal y el cáncer de próstata.
Las células se pueden introducir por una variedad de rutas, como se describe en otros lugares incluyendo la inyección intraperitoneal o la infusión intravenosa. Alternativamente, se pueden inyectar una construcción de vector, un virus aislado o una composición que comprende dicha construcción o virus por vía intratumoral de manera que la transducción se lleva a cabo in vivo.
En una realización, el número de células inyectadas o administradas es un número eficaz para inducir una respuesta inmunitaria. Una respuesta inmunitaria se puede detectar utilizando una serie de métodos conocidos en la técnica, incluyendo la detección del reconocimiento de las células T del anfitrión de las células tumorales in vitro. Alternativamente, se puede detectar una respuesta inmunitaria mediante la evaluación de los cambios del perfil de citoquinas. Por ejemplo el aumento de expresión de IFN-gamma es indicativo de una respuesta inmunitaria.
En ciertas realizaciones, los métodos comprenden adicionalmente el seguimiento de la progresión del cáncer. La progresión del cáncer se puede controlar utilizando métodos conocidos.
En una realización, las composiciones y los vectores de la presente descripción se utilizan para el tratamiento del cáncer mediante la terapia adoptiva. En una realización, las células linfocíticas citotóxicas se expanden utilizando células transducidas con LV-IL-12 in vitro. La terapia adoptiva o la (inmuno)terapia adoptiva se refieren a la transferencia pasiva de células reactivas del tumor inmunológicamente competentes al anfitrión que porta el tumor para mediar, directa o indirectamente, en la regresión del tumor. La viabilidad de la (inmuno)terapia adoptiva del cáncer se basa en dos observaciones fundamentales. La primera de estas observaciones es que las células tumorales expresan antígenos únicos que pueden provocar una respuesta inmunitaria dentro del anfitrión singénico (genéticamente idéntico o similar especialmente con respecto a antígenos o reacciones inmunológicas). La otra es que el rechazo inmunitario de los tumores establecidos puede estar mediado por la transferencia adoptiva de células linfoides adecuadamente sensibilizadas. Las aplicaciones clínicas incluyen la transferencia de células madre de sangre periférica después de la quimioterapia no mieloablativa con o sin radiación en pacientes con linfomas, leucemias y tumores sólidos.
En un aspecto de la presente descripción, las células T del donante o las células madre (ya sea embrionarias o de una ontogenia posterior) son transducidas con vectores de la descripción. Las células que expresan estos vectores son aisladas y transferidas adoptivamente a un anfitrión que necesita tratamiento. En una realización, la médula ósea del receptor ha experimentado un agotamiento de células T. Los métodos de transferencia adoptiva de células T son conocidos en la técnica (J Translational Medicine, 2005 3(17): doi;0.1186/1479-5876-3-17, Adoptive T cell therapy: Addressing challenges in cancer immunotherapy. Cassian Yee). Este método se utiliza para el tratamiento de tumores sólidos y no requiere el direccionamiento de las células T que expresan el vector de transducción hacia el tumor ya que las células T modificadas reconocerán las diferentes moléculas de la clase del MHC presentes en el anfitrión receptor dando como resultado la destrucción citotóxica de las células tumorales.
En una realización, las DC autólogo y las células T se ponen en contacto ex vivo con células cancerosas transducidas con IL-12 y/o expandidas ex vivo y se administran a un sujeto que lo necesite con o sin células secretoras de LV-IL-12.
Las composiciones y vectores también son útiles para la reducción de la proliferación celular, por ejemplo para el tratamiento del cáncer. La presente descripción también proporciona métodos para utilizar composiciones y vectores de la descripción para la expresión de IL-12 para la reducción de la proliferación celular, por ejemplo para el tratamiento del cáncer.
La descripción también proporciona un método para reducir el número de células tumorales o la carga de cáncer en un sujeto con cáncer, o que tiene una mayor probabilidad de desarrollar cáncer que comprende la administración de una célula transducida, una población de células, o una composición que comprende dichas células al sujeto.
En otra realización, la descripción proporciona un método de tratamiento de un sujeto con cáncer o con un mayor riesgo de desarrollar cáncer que comprende la administración de una célula transducida, una población de células, o una composición que comprende dichas células al sujeto.
Las construcciones de vectores que contienen las moléculas de ácido nucleico de la descripción y los virus aislados se administran típicamente a mamíferos, preferiblemente seres humanos, utilizando técnicas descritas a continuación. Los polipéptidos producidos a partir de las moléculas de ácido nucleico también se administran opcionalmente a mamíferos, preferiblemente seres humanos. La presente descripción se refiere a un método de tratamiento médico de un mamífero que lo necesita, preferiblemente seres humanos, mediante la administración al mamífero de una construcción de vector descrita en la presente memoria o una célula que contiene la construcción de vector.
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20.000 pg/ml/106 células/2 horas, al menos 0,5% de la población de células expresa IL-12.
Producción de polipéptido y herramientas de investigación
Una línea celular (ya sea un cultivo de células inmortalizadas o un cultivo de células madre) transfectada o transducida con un polinucleótido de la descripción (o variantes) es útil como herramienta de investigación para medir los niveles de expresión de la molécula de ácido nucleico codificante y la actividad de la polipéptido codificado por la molécula de ácido nucleico codificante.
La presente descripción incluye un método para producir una célula anfitriona recombinante capaz de expresar una molécula de ácido nucleico de la presente descripción que comprende la introducción en la célula anfitriona de un vector de la presente descripción.
La descripción también incluye un método para expresar un polipéptido en una célula anfitriona de la descripción que incluye cultivar la célula anfitriona en condiciones adecuadas para la expresión de la molécula de ácido nucleico codificante. El método proporciona típicamente el fenotipo del polipéptido a la célula.
Se describe un polipéptido aislado producido a partir de una molécula de ácido nucleico o vector de la invención de acuerdo con un método de la descripción.
También se describe un sistema o modelo para someter a ensayo el mecanismo de rechazo del cáncer mediado por IL-12. En una realización el sistema es un sistema in vitro. La comprensión del mecanismo subyacente que conduce a una respuesta inmunitaria anti-leucemia eficaz se facilita en gran medida mediante el establecimiento de análisis in vitro que imitan las observaciones in vivo. Esto es útil para comparar y adaptar los modelos murinos a enfermedades humanas. En una realización, el sistema in vitro comprende DC murinas derivadas de médula ósea (cultivadas durante 6-9 días en GM-CSF) inducidas a madurar (aumento de la expresión de CD80) en presencia tanto de células de bazo + células productoras de 70Z/3-IL-12 (pero no cualquiera sola). La maduración no se produce si se sustituyen las células 70Z/3 no transducidas por las células 70Z/3-IL-12. Las poblaciones seleccionadas del bazo se añaden las células y/o retiran (células T inmaduras, células T CD4+, células T CD8+, células NKT, células NK, precursores de DC) para definir los tipos de células críticos que se requieren para la maduración de DC mediada por 70Z/3 -IL-12.
En una realización el sistema comprende células de leucemia humanas que expresan IL-12 y/o un modelo de ratón susceptible de desarrollar cáncer para determinar el mecanismo por el que la interleuquina-12 (IL-12) provoca una respuesta inmunitaria que, en ratones, da como resultado un rechazo completo de la leucemia. En una realización, el sistema permite el análisis de las interacciones de células T, células dendríticas (DC), células de leucemia y las citoquinas que producen en sistemas murinos establecidos in vitro e in vivo. En otra realización, el sistema permite la optimización de los parámetros esenciales para la modificación genética de muestras primarias de células de leucemia humana para expresar cantidades de IL-12 por encima de umbrales necesarios establecidos en el sistema murino. En una realización adicional, el sistema es útil para establecer condiciones in vitro para determinar cómo las células primarias de leucemia humana que expresan IL-12 interactúan con las DC autólogas y las células T.
Ejemplos
Ejemplo 1
La inyección directa de IL-12 recombinante ha demostrado eficacia en algunos modelos de ratón de leucemia [9-13] mientras que las pruebas iniciales en seres humanos que emplean este enfoque fueron menos prometedoras ([1417] y comentadas en [4]). Es bien reconocido en la bibliografía que la actividad anti-leucemia inducida por IL-12 está mediada en gran medida por la secreción secundaria de IFN-γ [13]. Gollob et al., en particular, han sugerido que la inducción y mantenimiento de IFN-γ inducido por IL-12 fue un componente clave de la terapia eficaz en pacientes con cáncer de células renales metastásico [18]. Sin embargo, la inducción concomitante de efectos antagónicos con niveles de IFN-gamma elevados sigue planteando un desafío y es el impulso para diversos grupos para seguir sometiendo a ensayo la eficacia de IL-12 recombinante siguiendo diferentes protocolos de dosificación y temporales [7, 8, 19-21] y para evaluar el potencial terapéutico de terapia génica con IL-12 basada en células ([22-27] y comentada en [4, 13]) con el fin de superar esto.
Las pruebas clínicas más recientes han incluido enfoques tales como inyección intraleucémica de fibroblastos y células dendríticas que secretan IL-12, los métodos que han demostrado ser eficaces en modelos de ratón. Hasta la fecha, estos enfoques no han tenido un impacto significativo sobre la supervivencia de los pacientes [15-17]. Encontrar la razón de esta falta de conexión es de suma importancia.
Los autores de la presente invención publicaron recientemente un modelo de LLA en la que una variante de la línea 70Z/3 de leucemia de células pre-B murina, 70Z3-L, es letal en ratones singénicos, mientras que otra variante,
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