JP2020171292A - 抗cd70キメラ抗原受容体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年12月8日に出願した米国仮特許出願第62/088,882号について優先権を主張し、その全体が本明細書に援用される。
本明細書と同時に提出され、コンピューターで読み取り可能な以下のヌクレオチド/アミノ酸配列リストは、その全体が本明細書に援用される:2014年12月3日付けの「719062ST25.TXT」という名前の55,121バイトのASCII(テキスト)ファイル1件
本発明の一実施形態は、CD70に対する抗原特異性を有し、以下:CD27細胞内T細胞シグナル伝達ドメインの全て又は少なくとも配列番号2によって定義される237から260番目のアミノ酸残基からなる一部分を欠くCD27アミノ酸配列を含む抗原結合・細胞膜貫通ドメイン;4−1BB細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン;CD3ζ細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン;及び任意でCD28細胞内T細胞シグナル伝達ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)を提供する。本明細書において以後、「CAR」は別段の定めがない限りCARの機能的部分及び機能的変異体のことも指す。
与する共刺激分子である。通常、非がん状態におけるCD70の発現は、活性化T細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球及び樹状細胞などのリンパ球組織に限定される。CD70は、例えばRCC(Diegmann ら、Eur. J. Cancer, 41: 1794-801 (2005))(例えば淡明細胞型RCC(ccRCC))、膠芽細胞種(Held-Feindt ら、Int. J. Cancer, 98: 352-56 (2002); Wischhusen ら、Cancer Res., 62: 2592-99 (2002))、N
HL及びCLL(Lens ら、Br. J. Haematol., 106: 491-503 (1999))、びまん性大B細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫などの多様なヒトのがんにおいて発現する。
ナル伝達ドメインを含む、完全長CD27は配列番号2のアミノ酸配列を有する。本発明の一実施形態では、CD27の抗原結合ドメインは配列番号2の1から188番目のアミノ酸残基からなり、配列番号21のアミノ酸配列を有する。CD27の細胞膜貫通ドメインは配列番号2の189から211番目のアミノ酸残基からなり、配列番号22のアミノ酸配列を有する。CD27の細胞内T細胞シグナル伝達ドメインは配列番号2の212から260番目のアミノ酸残基からなり、配列番号23のアミノ酸配列を有する。従って、本発明の一実施形態では、該CARは配列番号21及び22のアミノ酸配列を含む、抗原結合・細胞膜貫通ドメインを含む。CD27の抗原結合ドメインはCD70に対して特異的に結合する。
CD27アミノ酸配列」又は「トランケートCD27」としても参照する。
・細胞膜貫通ドメインは、配列番号2によって定義される212から260番目の連続するアミノ酸残基を欠くCD27アミノ酸配列、又は配列番号2の212から260番目の連続するアミノ酸残基を欠くCD27アミノ酸配列を含む。本発明の一実施形態は、該抗原結合・細胞膜貫通ドメインは配列番号23のアミノ酸配列を欠くCD27アミノ酸配列を含む。本発明の一実施形態は、該抗原結合・細胞膜貫通ドメインは、配列番号3と少なくとも約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%又は約99%同一であるアミノ酸配列を含むか若しくはそれからなる、又は配列番号3のアミノ酸配列を含むか若しくはそれからなる、CD27細胞内T細胞シグナル伝達ドメインの全てのアミノ酸配列を欠くCD27アミノ酸配列を含む。
27−CD3ζCAR)を含む。これに関して、該CARは本発明の他の態様に関して、明細書に記載の配列番号2と少なくとも約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%又は約99%同一である完全長CD27のアミノ酸配列及び任意のCD3ζアミノ酸配列を含むか又はそれからなっても良い。例えば該fCD27−CD3ζCARは、配列番号2の完全長CD27アミノ酸配列及び配列番号4のCD3ζアミノ酸配列を含むか又はそれからなっても良い。本発明の一実施形態において、該fCD27−CD3ζCARは配列番号7と少なくとも約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%又は約99%同一であるアミノ酸配列を含むか又はそれからなっても良い。好ましくは、該fCD27−CD3ζCARは配列番号7のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる。本発明の一実施形態において、該fCD27−CD3ζCARはトランケートCD19及びDsRedの一つ又は両方を欠く。
番号2の完全長CD27アミノ酸配列、配列番号4のCD3ζアミノ酸配列、配列番号5の4−1BBアミノ酸配列及び配列番号6のCD28アミノ酸配列を含むか又はそれからなっても良い。本発明の一実施形態において、該fCD27−CD28−4−1BB−CD3ζCARは配列番号13と少なくとも約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%又は約99%同一であるアミノ酸配列を含むか又はそれからなっても良い。好ましくは、該fCD27−CD28−4−1BB−CD3ζCARは配列番号13のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる。
は配列番号3のトランケートCD27抗原結合・細胞膜貫通ドメインのアミノ酸配列、配列番号4のCD3ζアミノ酸配列及び配列番号5の4−1BBアミノ酸配列を含むか又はそれからなっても良い。本発明の一実施形態において、該ΔCD27−4−1BB−CD3ζCARは配列番号9と少なくとも約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%又は約99%同一であるアミノ酸配列を含むか又はそれからなっても良い。好ましくは、該ΔCD27−4−1BB−CD3ζCARは配列番号9のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる。
92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%又はそれ以上同一であるものであり得る。
方法によって得ることができる。また、ペプチド及びタンパク質は標準的な組換え方法により、本明細書に記載の核酸を用いて組換え的に産生することができる。例えばGreen and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manua, 4th ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY(2012)を参照されたい。代替的には、本明細書に記載の該CARはSynpep (Dublin, CA)、Peptide Technologies Corp. (Gaithersburg, MD)及びMultiple Peptide Systems (Sandiego, CA)などの企業によって商業的に合成することがで
きる。これに関して、本発明のCARは合成、組換え、単離及び/又は精製することができる。
しくは合成核酸断片を添加することにより生細胞の外側で構築される分子、又は(ii)上記(i)で記載したこれらの複製の結果得られる分子を指す。本明細書の目的のために、該複製はインビトロ複製又はインビボ複製であり得る。
配列に縮重させた又は縮重した配列の組合せであるヌクレオチド配列を含み得る。
れる。そのような相補性の小領域は、14〜17塩基又はそれ以上の完全長の相補鎖よりも容易に融解し、高度にストリンジェンシーなハイブリダイゼーションによりそれらを容易に区別し得る。比較的高度にストリンジェンシーな条件には、例えば約50〜70℃の温度で、約0.02〜0.1MのNaCl又はそれと同等な条件によって提供されるような、低塩及び/又は高温条件が含まれる。そのような高度にストリンジェンシーな条件は、ヌクレオチド配列と鋳型又は標的鎖との間のミスマッチがあれば、ほとんど許容せず、任意の本発明のCARの発現を検出するのに特に適している。ホルムアミド添加量を増加することにより、条件をより厳密にし得ることは一般的に理解されている。
ドをコードするヌクレオチド配列を含むとき、宿主細胞がmRNA、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドを発現するような遺伝子改変オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド・コンストラクトを意味し、該ベクターは細胞内でmRNA、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドを発現するのに十分な条件下で細胞と接触する。本発明のベクターは全体として自然発生的ではない。しかしながら、ベクターの部分は天然に存在し得る。本発明の組換え発現ベクターは一本鎖又は二本鎖であり、天然の材料から部分的に合成又は獲得することができ、及び天然、非天然又は改変したヌクレオチドを含み得る、DNA及びRNAを含む任意の型のヌクレオチドを含み得るが、それらに限定されない。該組換え発現ベクターは、天然に存在するヌクレオチド間結合、天然に存在しないヌクレオチド間結合、又はその両方の型の結合を含み得る。好ましくは、非天然で生じた若しくは改変したヌクレオチド又はヌクレオチド間結合がベクターの転写又は複製を妨害しないものである。本発明の一実施形態において、fCD27−CD3ζCARをコードするヌクレオチド配列を含む該組換え発現ベクターはトランケートCD19及びDsRedの一つ又は両方をコードしない。
るために用いることができる。適切なベクターは、例えばプラスミド及びウイルスのように増殖(propagation)及び増幅(expansion)のため若しくは発現のため、又はその両方のために設計したものを含む。該ベクターは、pUCシリーズ(Fermentas Life Sciences, Glen Burnie, MD)、pBluescriptシリーズ(Stratagene, LaJolla, CA)
、pETシリーズ(Novagen, Madison, WI)、pGEXシリーズ(Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden)及びpEXシリーズ(Clonetech, Palo Alto, CA)からなる群より選択することができる。バクテリオファージベクター、例えばλGT10、λGT11、λZapII(Stratagene)、λEMBL4及びλNM1149もまた使用することができる。植物発現ベクターの例には、pBI01、pBI101.2、pBI101.3、pBI121及びpBIN19(Clonetech)が含まれる。動物発現ベクターの例には、pE
UK−C1、pMAM及びpMAMneo(Clonetech)が含まれる。該組換え発現ベク
ターはウイルスベクター、例えばレトロウイルスベクター又はレンチウイルスベクターであっても良い。いくつかの実施形態では、該ベクターはトランスポゾンであり得る。
ば単純ヘルペスウイルス(HSV)チミジンキナーゼ(TK)遺伝子、シトシンダミナーゼ(cytosine daminase)、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ及びニトロレダクターゼ
を含む。
、本発明の組換え発現ベクターを含み得る任意のタイプの細胞を指す。該宿主細胞は真核細胞、例えば植物、動物、菌類若しくは藻類又は原核細胞、例えばバクテリア又は原生動物であり得る。該宿主細胞は培養細胞又は初代細胞、すなわち生物、例えばヒトから直接単離した細胞であり得る。該宿主細胞は付着細胞又は懸濁細胞、すなわち懸濁液中で増殖する(grow)細胞であり得る。適切な宿主細胞は当該分野で公知であり、例えばDH5α大腸菌細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、サルVERO細胞、COS細胞、HEK293細胞などを含む。組換え発現ベクターを増幅又は複製する目的のために、該宿主細胞は原核細胞、例えばDH5α細胞であっても良い。組換えCARを産生する目的のために、該宿主細胞は哺乳動物細胞であっても良い。該宿主細胞はヒト細胞であっても良い。宿主細胞は任意の細胞のタイプであり、任意のタイプの組織に由来し、任意の発生段階であり得る一方で、末梢血リンパ球(PBL)又は末梢血単核細胞(PBMC)であっても良い。該宿主細胞はT細胞であっても良い。
れているように、当分野において公知である方法の任意の1つによって達成することができる。一実施形態において、T細胞をOKT3抗体、IL−2及びフィーダーPBMC(例えば放射線照射した同種異形のPBMC)と共に培養することで細胞数の増幅(expansion)を実施する。
単離及び/又は精製することができる。本明細書で用いられる用語「単離する(isolated)」とは、自然環境から取り出したことを意味する。用語「精製する(purified)」又は「単離する(isolated)」は、絶対的な精製又は単離を要求しない。むしろ、それらは相対的な用語として意図している。そのため、例えば精製した(単離した)宿主細胞は、体内における自然な状態での細胞よりも高い純度である宿主細胞である。そのような宿主細胞は、例えば標準的な精製技術で作製しても良い。いくつかの実施形態において、宿主細胞が総細胞の少なくとも約50%、例えば少なくとも70%を占めるように、宿主細胞を精製する。例えば該精製度は少なくとも約50%であり、約60%、約70%又は約80%より高く、又は約100%であり得る。
ン(cisplatin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、フルオロウラシル(fluorouracil)、ゲムシタビン(gemcitabine)、ヒドロキシ尿素(hydroxyurea)、メトトレキセート(methotrexate)、パクリタキセル(paclitaxel)、リツキシマブ(rituximab)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)などの化学療法剤のように、他の医薬的な活性がある薬剤又は薬物と組み合わせた
本発明のCAR材料を含み得る。好ましい実施形態においては、該医薬組成物は本発明の宿主細胞又はその細胞集団を含む。
)、水に溶解した5%のデキストロース又はリンゲル乳酸塩などの任意の等張な担体を含んでも良い。一実施形態では、医薬的に許容される該担体にヒト血清アルブミンを補充する。
害な副作用の存在、性質及び程度によって決定される。典型的には、主治医は、年齢、体重、一般的健康状態、食事、性別、投与される本発明のCAR材料、投与経路及び治療されるがんの重篤度などの様々な要因を考慮に入れて、個々の患者を治療する本発明のCAR材料の投与量を決定する。本発明のCAR材料が細胞集団である実施形態では、1回の注入当たりに投与する細胞数を、例えば約1×106〜約1×1012細胞又はそれ以上で変更しても良い。ある実施形態では1×106未満の細胞を投与しても良い。
う用語は、本発明のCAR材料が1以上の追加的な治療薬の効果を増幅できるように、1以上の追加的な治療薬及び本発明のCAR材料を投与する、又は逆に1以上の追加的な治療薬が本発明のCAR材料の効果を増幅できるように、時間的に十分短い間に投与することを意味する。これに関連して、本発明のCAR材料を最初に投与し、1以上の追加的な治療薬を2番目に投与する、又は逆の順で投与することもできる。代替的に、本発明のCAR材料及び1以上の追加的な治療薬を同時に投与することもできる。CAR材料と共投与することができる典型的な治療薬はIL−2である。IL−2は本発明のCAR材料の治療効果を増大すると考えられる。
のリンパ枯渇を行うことを含む。リンパ球枯渇の例としては、骨髄非破壊的リンパ球枯渇化学療法、骨髄破壊的リンパ球枯渇化学療法、全身放射線照射などを含んでも良いが、これらに限定されない。
バイオプシーは個々の動物から組織及び/又は細胞を取り出すものである。そのような取り出すことには、取り出した組織及び/又は細胞における実験を実施するために、個々の動物から組織及び/又は細胞を採取することであっても良い。この実験は、個々の動物が有するかどうか及び/又はある状態又は病気の状態から悪影響を受けているかどうかを決定する実験を含んでも良い。該状態又は病気は、例えばがんであっても良い。
インターフェロンγ、顆粒球/単球コロニー刺激因子(GM−CSF)、腫瘍壊死因子α(TNFα)又はインターロイキン2(IL−2))の放出を測定する方法が記載されている。加えてCAR機能は、Zhao ら、J. Immunol., 174: 4415-4423 (2005)で記載され
ているように、細胞毒性を測定することによっても評価することができる。
本実施例は、完全長マウスCD27及びマウスCD3ζ細胞内T細胞シグナル伝達ドメインを含むCAR(mCD27−CD3ζCAR)をコードし、配列番号25のアミノ酸配列を有するレトロウイルスベクターの形質導入効率、及びmCD70を発現している腫瘍細胞に対するインビトロでのmCD27−CD3ζCARの反応性を実証する。
細胞を陽性対照のエフェクター細胞として用いた。IFN−γ分泌を測定した。結果は表2に示す。表2に示したように、mCD27−CD3ζCARで形質導入した細胞はCD70発現腫瘍に対して、インビトロで高い反応性を示した。
本実施例は、完全長マウスCD27及びマウスCD3ζ細胞内T細胞シグナル伝達ドメインを含むCAR(mCD27−CD3ζCAR)及び配列番号25のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列で形質導入した脾細胞から作製したマウスT細胞は、腫瘍の負荷を軽減し、CD70を発現している腫瘍マウスの生存率を増加させることを実証する。
殖させた(grown)。腫瘍でのマウスCD70発現をFACSで測定した。mCD27−
CD3ζCAR形質導入細胞で治療したマウスではCD70発現は消失したが、Pmel+V又は非形質導入細胞で治療したマウスでは消失しなかった。特定の理論又は機構に縛られることはないが、腫瘍増殖(growth)の再発はB16/mCD70腫瘍でのCD70発現の消失によると考えられる。
本実施例は、腫瘍マウスに対するmCD27−CD3ζCAR形質導入細胞の投与が示した毒性を実証する。本実施例ではマウスが該毒性から回復できることも実証する。
して、治療後約7日までの期間、血清INF−γレベルを測定した。結果を図2Iに示す。図2Iに示したように、mCD27−CD3ζCARで治療し、放射線を照射したマウスにおいて、一時的なINF−γの分泌を観察した。
本実施例は、mCD27−CD3ζCARの投与が非腫瘍マウスの長期間における免疫機能に測定可能な影響を及ぼさないことを実証する。
本実施例は、形質導入細胞数を増幅(expansion)後、完全長ヒトCD27及びヒトC
D3ζ細胞内T細胞シグナル伝達ドメインを含むCAR(fCD27−CD3ζCAR)をコードするヌクレオチド配列で形質導入したT細胞が、該CARを発現することを実証する。
、一般的な方法でCD70反応性の細胞数を急速に増幅した(rapidly expanded:REP)。増幅した(expanded)細胞数を増殖し(grown)、FACSによってCD27、CD
70、CD45RO及びCD62Lの発現を分析した。表6はFACSで測定した表示の表現型を示す細胞の割合を示す。表7は刺激後(REP前)及びREP後における、細胞の増幅倍率(fold expansion)及び生残率(%)を示す。表6及び7に示すように、細胞数を増幅した(expanded)形質導入細胞はCARを発現し生残しており、エフェクター・記憶細胞としての表現型を有する。
本実施例は、完全長ヒトCD27及びヒトCD3ζ細胞内T細胞シグナル伝達ドメインを含むCAR(fCD27−CD3ζCAR)をコードするヌクレオチド配列で形質導入したT細胞を、CD70発現細胞との共培養で増殖し(proliferate)、インビトロでC
D70発現腫瘍細胞を特異的に認識することを実証する。
発現腫瘍細胞株624/CD70と共培養した時に、fCD27−CD3ζCARで形質導入したT細胞は増殖した(proliferate)。非形質導入T細胞及びfCD27で形質導
入したT細胞は如何なる培養においても増殖(proliferate)しなかった。
本実施例は、ヒト抗CD70CARコンストラクトの形質導入効率を実証する。
本実施例はfCD27−CD3ζ(配列番号7)、ΔCD27−4−1BB−CD3ζ(配列番号9)、ΔCD27−CD28−4−1BB−CD3ζ(配列番号10)、fCD27−4−1BB-CD3ζ(配列番号12)又はfCD27−CD28−4−1BB
−CD3ζ(配列番号13)で形質導入したヒトT細胞が、インビトロでCD70発現RCC腫瘍細胞を認識することを実証する。
本実施例はΔCD27−4−1BB−CD3ζ(配列番号9)レトロウイルスベクターを産生するパッキングクローンの選択について実証する。
」及び「the」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書中で別段の指示がない限り、又
は文脈によって明確に矛盾しない限り、単数及び複数形を含むものとして解釈されるべきである。「含む(comprising)」、「有する(having)」、「含む(including)」及び「含有
する(containing)」という用語は、別段の記載がない限り、制限のない用語(open-ended
terms)(すなわち、「含むが、これに限定されない(including, but not limited to
)」を意味する)として解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書中に別段の指示がない限り、範囲内の各別個の値を個別に指す簡略方法として役立つことを意図しており、本明細書において個々の値はそれぞれ個別に列挙されているかのよう
に、個々の値は明細書に取り込まれる。本明細書中に記載された全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施し得る。本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示的な言語(例えば「など(such as)」)の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、特に
断らない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に不可欠であるとして、任意の主張されていない要素を示すものと解釈されるべきではない。
Claims (19)
- CD70に対する抗原特異性を有するキメラ抗原受容体(CAR)であって、以下:
CD27細胞内T細胞シグナル伝達ドメインの全部又は一部分を欠くCD27アミノ酸配列を含む抗原結合・細胞膜貫通ドメインであって、前記一部分が少なくとも配列番号2で定義される237から260番目のアミノ酸残基である、抗原結合・細胞膜貫通ドメイン;
4−1BB細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン;
CD3ζ細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン;及び
任意によりCD28細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン
を含む、前記CAR。 - 4−1BB細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン、CD3ζ細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン及びCD28細胞内T細胞シグナル伝達ドメインを含む、請求項1に記載のCAR。
- 4−1BB細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン及びCD3ζ細胞内T細胞シグナル伝達ドメインを含む、請求項1に記載のCAR。
- 前記CD28細胞内T細胞シグナル伝達ドメインが少なくとも配列番号6と約90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載のCAR。
- 前記4−1BB細胞内T細胞シグナル伝達ドメインが、配列番号5と少なくとも約90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記CD3ζ細胞内T細胞シグナル伝達ドメインが、配列番号4と少なくとも約90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記抗原結合・細胞膜貫通ドメインが、CD27細胞内T細胞シグナル伝達ドメインの全部を欠くCD27アミノ酸配列を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記CD27抗原結合・細胞膜貫通ドメインが、配列番号3と少なくとも約90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のCAR。
- 少なくとも配列番号8〜10のいずれか1つと約90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載のCAR。
- 少なくとも配列番号11〜13のいずれか1つと約90%同一であるアミノ酸配列を含む、CD70に対する抗原特異性を有するCAR。
- 配列番号8〜13のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項9又は10に記載のCAR。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のCARをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 配列番号16、17、19及び20のいずれか1つのヌクレオチド配列を含む、請求項12に記載の核酸。
- 請求項13に記載の核酸を含む、組換え発現ベクター。
- 請求項14に記載の組換え発現ベクターを含む、単離された宿主細胞。
- 請求項15に記載の宿主細胞を少なくとも1つ含む、細胞集団。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のCAR、請求項12又は13に記載の核酸、請求項14に記載の組換え発現ベクター、請求項15に記載の宿主細胞、又は請求項16に記載の細胞集団、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物におけるがんの存在を検出する方法であって、以下:
(a)哺乳動物由来の1つ以上の細胞を含む試料と、請求項1〜11のいずれか1項に記載のCAR、請求項12又は13に記載の核酸、請求項14に記載の組換え発現ベクター、請求項15に記載の宿主細胞、請求項16に記載の細胞集団、又は請求項17に記載の医薬組成物とを接触させて複合体を形成させ;及び
(b)前記複合体を検出する、
ことを含み、前記複合体の検出が哺乳動物におけるがんの存在の指標である、方法。 - がんの治療又は予防に使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載のCAR、請求項12又は13に記載の核酸、請求項14に記載の組換え発現ベクター、請求項15に記載の宿主細胞、請求項16に記載の細胞集団、又は請求項17に記載の医薬組成物。
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