ES2220927T3 - Derivados de dc-89. - Google Patents

Derivados de dc-89.

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ES2220927T3
ES2220927T3 ES95916020T ES95916020T ES2220927T3 ES 2220927 T3 ES2220927 T3 ES 2220927T3 ES 95916020 T ES95916020 T ES 95916020T ES 95916020 T ES95916020 T ES 95916020T ES 2220927 T3 ES2220927 T3 ES 2220927T3
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mono
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ES95916020T
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Nobuyoshi Amishiro
Satoru Nagamura
Hiromitsu Saito
Eiji Kobayashi
Akihiko Okamoto
Katsushige Gomi
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KH Neochem Co Ltd
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Refinement Of Pig-Iron, Manufacture Of Cast Iron, And Steel Manufacture Other Than In Revolving Furnaces (AREA)

Abstract

UN DERIVADO DE DC-89 REPRESENTADO POR LA FORMULA GENERAL (I) O UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, DONDE X REPRESENTA CL O BR; R REPRESENTA UN ALQUIL (IN)SUSTITUIDO, ARALQUIL (IN)SUSTITUIDO, COR{SUP,1} O SO{SUB,2}R{SUP,7}; Y Y REPRESENTA EL GRUPO (A) O (B). EL COMPUESTO TIENE UNA EXCELENTE ACTIVIDAD ANTITUMORAL Y ES UTIL COMO UNA MEDICINA ANTITUMORAL.

Description

Derivado de DC-89.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de DC-89. Los compuestos de la presente invención presentan excelente actividad antitumoral y son útiles como agentes antitumorales.
Técnica anterior
Como compuestos relacionados con los derivados de DC-89 de la presente invención, se conocen DC-89A1,
DC-89A2, DC-89B1 y DC-89B2 representados por la fórmula estructural siguiente, y estos compuestos presentan actividad antibacteriana frente a varias bacterias y también actividad antitumoral frente al melanoma B-16, etc.
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DC-89A1:X^{0} = -CH_{2}-, Y^{0}= Cl
DC-89A2:X^{0} = enlace simple, Y^{0}= CH_{2}Cl
DC-89B1:X^{0} = -CH_{2}-, Y^{0}= Br
DC-89B2:X^{0} = enlace simple, Y^{0}= CH_{2}Br
DC-89A1 se describe en el documento WO87/06265, y DC-89A2, DC-89B1 y DC-89B2 se describen en los documentos JP,A,2-119787. SF2582A y SF2582B, que son los mismos compuestos que DC-89A2 y DC-89A1,
se describen en el documento JP,A,1-139590. DC-88A y DC113 se describen en los documentos WO87/06265, y JP,A,2-177890, respectivamente. Estos compuestos presentan no sólo actividad antibacteriana frente a varias bacterias sino también actividad antitumoral frente al melanoma B-16, etc.
Los derivados de DC-88A y los derivados de DC-89 se describen en los documentos JP,A,2-288879, JP,A,3-7287, JP,A,3-128379 y JP,A,5-178858.
El documento JP,A,3-128379 describe los compuestos (A) y (C) representados por las fórmulas siguientes, y el documento JP,A,5-178858 describe los compuestos (B) y (D) representados por las fórmulas siguientes.
2
Además, CC-1065 y sus derivados se describen en los documentos JP,A,54-64695, JP,A,60-193989, WO88/04659, EP-359454 y JP,A,3-14581. Los derivados relacionados se describen en los documentos JP,A,116269, EP-537575 y EP-520435. Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar los derivados de DC-89 que presentan excelente actividad antitumoral.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona derivados de DC-89 representados por la fórmula (I)
3
en la que X representa Cl o Br; R representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, aralquilo C_{7}-C_{20} sustituido o no sustituido, COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en donde R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente), NR^{3}R^{4} (en donde R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino y R^{4} representa amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino),
4
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
5
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)} o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente) e Y representa
6
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo,
y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido (el alquilo C_{1}-C_{8} sustituido tiene 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo), alcoxi C_{1}-C_{8}, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno.
Los compuestos representados por la fórmula (I) se denominan en lo sucesivo Compuestos (I). Igualmente, los compuestos representados por las fórmulas (I) a (IX) se denominan Compuestos (I) a (IX). Los Compuestos (I)a, (I)b, etc. se pretende que estén incluidos en los Compuestos (I) y los Compuestos (I)b-1, (I)b-2, etc. se pretende que estén incluidos en los Compuestos (I)b.
En la definición de la fórmula (I) mencionada anteriormente, alquilo C_{1}-C_{8} y el grupo alquilo de mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino están constituidos por grupos alquilo lineales o ramificados con 1 a 8 átomos de carbono como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo e isooctilo. Arilo representa fenilo y naftilo. Aralquilo representa grupos con 7 a 20 átomos de carbono, como por ejemplo bencilo, fenetilo, estirilo, bencidrilo y tritilo. El grupo heterocíclico es un piridilo, pirazinilo y pirimidinilo. El alquilo C_{1}-C_{8} sustituido tiene 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados como por ejemplo alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, en la que los ejemplos del grupo amino cíclico incluyen pirrolidino, piperidino, piperazinilo y morfolino, y alquilo C_{1}-C_{8} y el grupo C_{1}-C_{8} de alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo y mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino tiene la misma definición que el del alquilo C_{1}-C_{8} mencionada anteriormente. Ejemplo de halógenos incluyen los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Cada uno de los grupos aril sustituidos, aralquil sustituidos y heterocíclico sustituidos tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente como por ejemplo alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrol y halógeno, en el que alquilo C_{1}-C_{8} y el grupo alquilo de (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo y mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino tiene la misma definición que la del alquilo C_{1}-C_{8} mencionado anteriormente, y los sustituyentes del alquilo C_{1}-C_{8} sustituido y del halógeno tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los Compuestos (I) incluyen las sales inorgánicas de adición ácida tales como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato y nitrato y las sales orgánicas de adición ácida tales como acetato, benzoato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, citrato, oxalato, glioxilato, aspartato y metanosulfonato.
Los procedimientos para preparar los Compuestos (I) se describen a continuación.
Cuando los grupos definidos cambian bajo las condiciones de reacción o son inapropiados para llevar a cabo los procedimientos, se pueden llevar a cabo los procedimientos fácilmente utilizando el método de protección/despro-
tección para grupos funcionales empleado normalmente en la química de la síntesis orgánica que incluye la oxidación, la reducción y la hidrólisis.
Procedimiento 1
El Compuesto (I)a, que es el Compuesto (I) en el que R es alquilo sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido, se puede preparar por el procedimiento siguiente.
Procedimiento 1-1
El Compuesto (II) se puede preparar tratando el Compuesto (C) o el Compuesto (D) con ácido perclórico en un disolvente inerte.
7
En las fórmulas, Y tiene el mismo significado que el definido anteriormente.
El ácido perclórico se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 20 equivalentes en relación con el Compuesto (C) o (D).
Como disolvente inerte, se puede utilizar agua, dimetilformamida, tolueno, dioxano, acetonitrilo, etc. solos o en combinación. La reación se lleva a cabo normalmente a -20ºC a 50ºC durante 10 minutos a 10 horas.
Procedimiento 1-2
El Compuesto (IV) se puede preparar por reacción del Compuesto (II), en presencia de una base en un disolvente inerte, con
(III)R^{9}-Hal
en donde R^{9} es alquilo inferior sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido en la definición de R, y Hal es un átomo de cloro, bromo o yodo.
8
En las fórmulas, R^{9} e Y tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El Compuesto (III) se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 10 equivalentes en relación con el Compuesto (II). Ejemplos de bases incluyen carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, terc-butóxido de potasio, trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. La base se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 10 equivalentes en relación con el Compuesto (II). Como disolvente inerte se pueden utilizar dimetilformamida, acetona, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, etc. solos o en combinación. La reacción se lleva a cabo de -20ºC a 80ºC durante 1 hora a 3 días.
Procedimiento 1-3
El Compuesto (V) se puede preparar por reacción del Compuesto (IV), en presencia de una base en un disolvente inerte.
9
En las fórmulas, R^{9} e Y tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Normalmente se utiliza cloruro de metanosulfonilo en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en relación con el Compuesto (IV). Ejemplos de bases incluyen terc-butóxido de potasio, trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. La base se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en relación con el Compuesto (IV). Como disolvente inerte se pueden utilizar piridina, cloruro de metileno, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, etc. solos o en combinación. La reacción se lleva a cabo de -80ºC a 50ºC durante 30 minutos a 1 día.
Procedimiento 1-4
El Compuesto (I)a se puede preparar por reacción del Compuesto (V), en un disolvente inerte, con
(VI)Met-X
en donde Met es un metal alcalino tal como litio, sodio y potasio y X tiene el mismo significado definido anteriormente.
10
En las fórmulas, R^{9}, Met, X e Y tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El Compuesto (VI) se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 20 equivalentes en relación con el Compuesto (V). Como disolvente inerte se pueden utilizar dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, etc. solos o en combinación. La reacción se lleva a cabo normalmente de 0ºC a 100ºC durante 30 minutos a 2 días.
Procedimiento 2
El Compuesto (I)b, que es el Compuesto (I) en el que R es COR^{1} en el que R^{1} tiene el mismo significado definido anteriormente, se puede preparar por el siguiente procedimiento.
Procedimiento 2-1
El Compuesto (VII) se puede preparar tratando el Compuesto (C) o el Compuesto (D) con ácido clorhídrico o ácido bromhídrico en un disolvente inerte.
11
En las fórmulas, X e Y tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico se utilizan normalmente en una cantidad de 1 a 20 equivalentes en relación con el Compuesto (C) o (D). Como disolvente inerte se pueden utilizar agua, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, etc. solos o en combinación. La reacción se lleva a cabo normalmente de -30ºC a 50ºC durante 10 minutos a 5 horas.
El Compuesto (C) se puede preparar a partir del Compuesto (E) que tiene la estructura siguiente, que es precursor del Compuesto (C), por el procedimiento descrito en el documento JP,A,3-128379. El compuesto (C) obtenido de este modo se puede utilizar también sin aislamiento en el procedimiento anterior.
12
En la fórmula, Me representa un grupo metilo y t-Bu representa un grupo terc-butilo.
Procedimiento 2-2-1
El Compuesto (I)b-1, que es el Compuesto (I)b en el que R^{1} es hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heterocíclico sustituido o no sustituido, se puede preparar por reacción del Compuesto (VII), en un disolvente inerte, con un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 4-dimetilamino-piridina y R^{10}CO_{2}H (en donde R^{10} es hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heterocíclico sustituido o no sustituido en la definición de R^{1}).
13
En las fórmulas, R^{10}, X e Y tienen los mismos significados definidos anteriormente.
R^{10}CO_{2}H, DCC y 4-dimetilaminopiridina se utilizan normalmente en cantidades de 1 a 10 equivalentes en relación con el Compuesto (VII). Como disolvente inerte se pueden utilizar cloruro de metileno, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, etc. solos o en combinación. La reacción se lleva a cabo normalmente de -20ºC a 50ºC durante 1 hora a 1 día.
Procedimiento 2-2-2
El Compuesto (I)b-1 se puede preparar por reacción del Compuesto (VII) con un anhídrido ácido representado por la fórmula (R^{10}CO)_{2}O en la que R^{10} tiene el mismo significado definido anteriormente en presencia de una base en un disolvente inerte.
14
En las fórmulas, R^{10}, X e Y tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El anhídrido ácido se utiliza normalmente en cantidades de 1 a 10 equivalentes en relación con el Compuesto (VII). Ejemplos de la base incluyen trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. La base se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 10 equivalentes en relación con el Compuesto (VII). Sin embargo, cuando la base sirve también como disolvente, se utiliza en gran exceso. Como disolvente inerte, se pueden utilizar cloruro de metileno, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, piridina, etc. solos o en combinación. La reacción se lleva a cabo normalmente de -20ºC a 50ºC durante 30 minutos a 1 día.
Procedimiento 2-3
El Compuesto (I)b-2, que es el Compuesto (I)b en el que R^{1} es OR^{2} o SR^{2}, en donde R^{2} tiene el mismo significado definido anteriormente, se puede preparar por reacción del Compuesto (VII) con
(VIII)R^{2}-Z-COCl
en donde Z es oxígeno o azufre y R^{2} tiene el mismo significado definido anteriormente en presencia de una base en un disolvente inerte.
15
En las fórmulas, X, Y, Z y R^{2} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El Compuesto (VIII) se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 10 equivalentes en relación con el Compuesto (VII). Ejemplos de la base incluyen terc-butóxido de potasio, trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. La base se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 10 equivalentes en relación con el Compuesto (VII). Sin embargo, cuando la base sirve también como disolvente, se utiliza en gran exceso. Como disolvente inerte, se pueden utilizar cloruro de metileno, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, piridina, etc. solos o en combinación. La reacción se lleva a cabo normalmente de -80ºC a 50ºC durante 30 minutos a 1 día.
Procedimiento 2-4
El Compuesto (I)b-3, que es el Compuesto (I)b en el que R^{1} es NR^{3a}R^{4a}, en el que R^{3a} y R^{4a} representan independientemente hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido en la definición de R^{3} y R^{4}, se puede preparar por el siguiente procedimiento.
Procedimiento 2-4-1
El Compuesto (IX) se puede preparar por reacción del Compuesto (VII) con cloroformato de p-nitrofenilo en presencia de una base en un disolvente inerte.
16
En las fórmulas, X e Y tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El cloroformato de p-nitrofenilo se utiliza normalmente en cantidades de 1 a 5 equivalentes en relación con el Compuesto (VII). Ejemplos de la base incluyen terc-butóxido de potasio, trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. La base se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en relación con el Compuesto (VII). Sin embargo, cuando la base sirve también como disolvente, se utiliza en gran exceso. Como disolvente inerte, se pueden utilizar cloruro de metileno, cloroformo, piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, etc. solos o en combinación. La reacción se lleva a cabo normalmente de -80ºC a 30ºC durante 30 minutos a 10 horas.
Procedimiento 2-4-2
El Compuesto (I)b-3 se puede preparar por reacción del Compuesto (IX) con R^{3}R^{4}NH (en donde R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados definidos anteriormente) en presencia de una base en un disolvente inerte.
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En las fórmulas, X, Y, R^{3}y R^{4} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
R^{3}R^{4}NH se utiliza normalmente en cantidades de 1 a 5 equivalentes en relación con el Compuesto (IX). Ejemplos de la base incluyen trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. La base se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en relación con el Compuesto (IX). Sin embargo, cuando la base sirve también como disolvente, se utiliza en gran exceso. Como disolvente inerte, se pueden utilizar cloruro de metileno, cloroformo, piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, etc. solos o en combinación. La reacción se lleva a cabo normalmente de -80ºC a 80ºC durante 30 minutos a 1 día.
Procedimiento 2-5
El Compuesto (I)b-4, que es el Compuesto (I)b en el que R^{1} es NR^{3b}R^{4b} (en donde R^{3b}y R^{4b} representan independientemente hidrógeno, amino o di(alquil inferior)amino en la definición de R^{3} y R^{4}) o
18 
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados definidos anteriormente), se puede preparar por reacción del Compuesto (IX), en presencia de una base en un disolvente inerte, con
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3b}, R^{4b}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
20 
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas, R^{11} es HNR^{3b}R^{4b} (en donde R^{3b}y R^{4b} tienen los mismos significados definidos anteriormente) o
21 
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde R^{5}y R^{6} tienen los mismos significados definidos anteriormente) en la definición de R^{1}, y X e Y tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El Compuesto (X) se utiliza normalmente en cantidades de 1 a 5 equivalentes en relación con el Compuesto (IX). Ejemplos de la base incluyen trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. La base se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en relación con el Compuesto (IX). Sin embargo, cuando la base sirve también como disolvente, se utiliza en gran exceso. Como disolvente inerte, se pueden utilizar cloruro de metileno, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, etc. solos o en combinación. La reacción se lleva a cabo normalmente de -80ºC a 50ºC durante 30 minutos a 1 día.
Procedimiento 3
El Compuesto (I)c, que es el Compuesto (I) en el que R es SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} tiene el mismo significado definido anteriormente), se puede preparar por reacción del Compuesto (VII), en presencia de una base en un disolvente inerte, con el Compuesto (XI) representado por la fórmula
(XI)R^{8}SO_{2}Cl
en la que R^{8}, X e Y tienen los mismos significados definidos anteriormente.
22 
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas, R^{8}, X e Y tienen los mismos significados definidos anteriormente
El Compuesto (XI) se utiliza normalmente en cantidades de 1 a 10 equivalentes en relación con el Compuesto (VII). Ejemplos de la base incluyen terc-butóxido de potasio, trietilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. La base se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en relación con el Compuesto (VII). Sin embargo, cuando la base sirve también como disolvente, se utiliza en gran exceso. Como disolvente inerte, se pueden utilizar cloruro de metileno, cloroformo, dimetilformamida, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, etc. solos o en combinación. La reacción se lleva a cabo normalmente de -80ºC a 50ºC durante 30 minutos a 20 horas.
Después de la terminación de la reacción de cada procedimiento, se añade agua, ácido, tampón, una solución acuosa de bicarbonato de sodio, etc. a la mezcla de reacción, si es necesario, y se extrae la mezcla con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, cloroformo y éter. Se lava el extracto con agua, una solución acuosa de bicarbonato de sodio, una solución acuosa de cloruro de sodio, etc. y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, etc. Después de evaporar el disolvente, se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice, cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de preparación de alto rendimiento, recristalización, etc.
En el caso en que se desee la sal del Compuesto (I) y se obtenga en forma de la sal deseada, se puede someter a purificación propiamente dicha. En el caso en que el Compuesto (I) se obtenga en estado libre y se desee su sal, se puede obtener la sal deseada disolviendo o poniendo en suspensión el Compuesto (I) en un disolvente adecuado y añadiendo un ácido adecuado a la solución o suspensión.
Los productos intermedios de la reacción se pueden utilizar directamente en la etapa posterior sin aislamiento o purificación. Los compuestos (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar en forma de aductos con agua o varios disolventes, que están también comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Además, todos los posibles isómeros de los Compuestos (I) incluyendo los isómeros ópticos y sus mezclas están comprendidos asimismo dentro del alcance de la presente invención.
En la Tabla 1 se presentan las estructuras y los números de compuesto de los compuestos representativos que están comprendidos como Compuestos (I). En la Tabla 2 se presentan las estructuras y los números de compuesto de los productos intermedios del Compuesto (I).
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TABLA 1
23
24
TABLA 1 (continuación)
25
26 
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TABLA 2
27
28
La actividad farmacológica de los Compuestos (I) representativos se presenta en los Ejemplos de la prueba.
Ejemplo de la prueba
1. Efecto inhibidor del crecimiento contra células HeLaS_{3}
Se pusieron en suspensión células HeLaS_{3} en medio MEM conteniendo 10% de suero de ternero fetal y glutamina 2 mM a una concentración de 2,67 x 10^{4} células/ml. La suspensión celular preparada de este modo se colocó en pocillos de una placa de cultivo de 24 pocillos en una cantidad de 0,75 ml por pocillo. Después de incubar las células en un incubador con CO_{2} toda la noche a 37ºC, se añadió a cada pocillo el Compuesto (I) que había sido diluido de forma apropiada en un medio de cultivo, en una cantidad de 0,25 ml.
Se incubaron las células en el incubador con CO_{2} durante 72 horas más y se retiró el sobrenadante del cultivo. A continuación, se dispersaron las células en una solución de tripsina y EDTA y se recuperaron. Se hizo el recuento del número de células utilizando un contador de células. Se calculó la concentración del Compuesto (I) al que se inhibe el 50% el crecimiento de las células comparando el número de células sin tratar con el número de células tratadas con Compuesto (I) a concentraciones conocidas y se definió el valor como IC_{50}.
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
2. Efecto terapéutico sobre el tumor del Sarcoma 180
Se utilizaron para cada grupo de animales de la prueba cinco ratones macho de la cepa ddY que pesaban cada uno 18 a 20 g y se implantaron 5 H 10^{5} células tumorales de Sarcoma 180 en la axila por vía subcutánea. Un día después de la implantación, se administró por vía intravenosa a cada ratón 0,2 ml de solución salina fisiológica conteniendo el Compuesto (I) en la concentración mostrada en la Tabla 3. Siete días después de la implantación se determinó T/C [T: volumen medio del tumor (mm^{3}) del grupo tratado con el compuesto de la prueba, C: volumen medio del tumor (mm^{3}) del grupo de referencia (al que se administró por vía intravenosa 0,2 ml de solución salina fisiológica)].
Los resultados se presentan en la Tabla 3.
TABLA 3 
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3. Toxicidad aguda
Se administró por vía intravenosa el Compuesto (I) a ratones macho de la cepa ddY que pesaban 20 \pm 1 g. Se determinó la MLD (dosis letal mínima) observando la mortalidad a los 14 días después de la administración. Los resultados se presentan en la Tabla 4.
TABLA 4
30
Los Compuestos (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar como composiciones antitumorales solos o en combinación con un auxiliar farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, los Compuestos (I) o sus sales se disuelven en una solución salina fisiológica o en una solución acuosa de glucosa, lactosa, manitol, etc. para preparar una composición farmacéutica adecuada para injección. Por otra parte, los Compuestos (I) o sus sales se secan por congelación de forma convencional y se mezclan con cloruro de sodio para preparar una injección en polvo. Si es necesario, la composición farmacéutica de la presente invención puede contener aditivos que son conocidos en la técnica de preparación médica, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables.
Aunque la dosis de la composición de la presente invención varía dependiendo de la edad, enfermedad, etc. de los pacientes, el Compuesto (I) se administra a mamíferos, incluyendo el hombre, a una dosis de 0,01 a 60 mg/kg/día. La administración se puede realizar, por ejemplo, una vez al día (administración única o administraciones consecutivas) o intermitentemente 1 a 3 veces a la semana o una vez cada 2 a 3 semanas, por vía intravenosa. Si se desea, son también posibles la administración intraarterial, la administración intraperitoneal, administración intratorácica, etc. a una dosis similar y de forma similar. Además, si se desea, se puede administrar la composición por vía oral, en una dosis similar y de forma similar. Las formas para administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y ampollas, que contienen auxiliares farmacéuticos bien conocidos en la técnica de preparación médica.
La presente invención se ilustra por referencia a los siguientes Ejemplos. Las propiedades fisicoquímicas mostradas en los siguientes Ejemplos se determinaron con los equipos siguientes.
RMN Jeol, Ltd. FX-100 (100 MHz)
JNM-GX270(270 MHz)
JNM-EX270(270 MHz)
Bruker AM-400(400 MHz)
AM-500(500 MHz)
MS Hitachi Ltd. M-80B
Shimadzu QP-1000
JEOL, Ltd. JMS-D300
JMS-SX102
IR Japan Spectral Co., Ltd. IR-810
HORIBA FT200
Se utilizó una placa de gel de sílice (Silica gel 60F_{254s} 0,5 mm 20 H 20 cm) en cromatografía en capa fina. Como gel de sílice se utilizó Wakogel C-200 fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Mejor modo de poner en práctica la invención Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto 1
El Compuesto b (17 mg, 0,028 mmol) obtenido en relación con el Ejemplo 2 se disolvió en 1 ml de piridina y se añadieron a ésta 0,0065 ml (0,084 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción tampón de fosfato 0,01 M (pH 7) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 1 ml de N,N-dimetilformamida y se añadieron a ésta 7,3 mg (0,084 mmol) de bromuro de litio. Se agitó la mezcla a 80ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió 0,01 M de tampón de fosfato (pH 7) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (20 ml de gel de sílice, n-hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar 12 mg del Compuesto 1 (rendimiento: 64%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 1 son las siguientes.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,38 (1H, s ancho), 8,62 (1H, s ancho), 8,16 (1H, s), 7,51-7,36 (5H, m), 7,01 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,90 (1H, s), 5,27 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,22 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,75 (1H, d ancho, J=8,9 Hz), 4,56 (2H, m), 4,08 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,82 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 3,22 (1H, dd, J=8,1, 8,1 Hz), 2,72 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1697, 1605, 1525, 1494, 1415, 1214, 1112, 1088
SIMS (m/z); 664, 662 (M+H)^{+}, 430, 428, 234
Ejemplo 2 Síntesis del Compuesto 2
El Compuesto c (52 mg, 0,089 mmol) obtenido en relación con el Ejemplo 3 se disolvió en 2,6 ml de piridina y se añadieron a ésta 0,014 ml (0,181 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción tampón de fosfato 0,01 M (pH 7) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 2,6 ml de N,N-dimetilformamida y se añadieron a ésta 15,5 mg (0,178 mmol) de bromuro de litio. Se agitó la mezcla a 80ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió tampón de fosfato 0,01 M (pH 7) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (20 ml de gel de sílice, n-hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar 48 mg del Compuesto 2 (rendimiento: 92%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 2 son las siguientes.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,38 (1H, s ancho), 8,59 (1H, s ancho), 8,02 (1H, s), 7,01 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,90 (1H, s), 4,74 (1H, d ancho, J=8,9 Hz), 4,54 (2H, m), 4,08 (3H, s), 4,01 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,82 (1H, dd, J=9,8, 3,9 Hz), 3,21 (1H, dd, J=9,9, 9,9 Hz), 2,73 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1697, 1584, 1492, 1411, 1312, 1215, 1112
SIMS (m/z); 588, 586 (M+H)^{+}, 354, 352, 234
Ejemplo 3 Síntesis del Compuesto 3
El Compuesto c (25 mg, 0,048 mmol) obtenido en relación con el Ejemplo 3 se disolvió en 2,0 ml de piridina y se añadieron a ésta 0,019 ml (0,25 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 1 N y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 2,0 ml de N,N-dimetilformamida y se añadieron a ésta 11,0 mg (0,259 mmol) de cloruro de litio. Se agitó la mezcla a 80ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió tampón de fosfato 0,01 M (pH 7) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (20 ml de gel de sílice, n-hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 19 mg del Compuesto 3 (rendimiento: 73%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 3 son las siguientes.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,42 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,89 (1H, s), 4,75 (1H, d ancho, J=9,5 Hz), 4,52 (1H, dd, J=9,5, 8,4 Hz), 4,47 (1H, m), 4,07 (3H, s), 4,00 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,94 (1H, m), 3,92 (3H, s), 3,33 (1H, dd, J=10,1, 9,9 Hz), 2,73 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1685, 1631, 1521, 1457, 1405, 1313, 1220, 1113
SIMS (m/z); 542 (M+H)^{+}, 234
Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto 4
El Compuesto E (30 mg, 0,044 mmol) se disolvió en 1,5 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añadieron a éste 1,5 ml de solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se secó la capa de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 2 ml de cloruro de metileno. A continuación, se añadieron a éste 0,016 ml (0,21 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y 0,029 ml (0,21 mmol) de trietilamina. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió tampón de fosfato (pH 7) y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (30 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol = 100:1) para dar 25 mg del Compuesto 4 (rendimiento: 87%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 4 son las siguientes.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,36 (1H, s ancho), 9,00 (1H, s ancho), 8,31 (1H, s), 7,01 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,90 (1H, s), 4,77 (1H, dd, J=10,5, 1,0 Hz), 4,68 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J=10,4, 9,6 Hz), 4,08 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J=10,1, 2,5 Hz), 3,33 (1H, s), 3,26 (1H, dd, J=9,9, 9,9 Hz), 2,75 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1698, 1522, 1410, 1364, 1217, 1117, 1106
SIMS (m/z); 652, 650 (M+H)^{+}, 418, 416, 234
Ejemplo 5 Síntesis del Compuesto 5
El Compuesto E (100 mg, 0,15 mmol) se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añadieron a éste 0,220 ml (0,22 mmol) de una solución en tetrahidrofurano (1,0 M) de fluoruro de tetra-n-butilamonio. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción tampón de fosfato 0,2 M (pH 7) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se añadieron a la mezcla de reacción 5 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de ácido bromhídrico al 48% y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción ácido bromhídrico 1 N y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa de cloroformo sobre sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 5 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 0,075 ml (0,45 mmol) de anhídrido trifluorometanosulfónico y 0,063 ml (0,45 mmol) de trietilamina a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 2 horas. Se añadió tampón de fosfato (pH 7) a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (30 ml de gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 77 mg del Compuesto 5 (rendimiento: 73%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 5 son las siguientes.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,39 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,45 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,89 (1H, s), 4,78 (1H, dd, J=10,5, 1,3 Hz), 4,69 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J= 10,2 Hz, 9,2 Hz), 4,08 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J=10,1, 2,4 Hz), 3,26 (1H, dd, J=10,0, 10,0 Hz), 2,78 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1697, 1611, 1412, 1311, 1213, 1137, 1114
SIMS (m/z); 706, 704 (M+H)^{+}, 234
Ejemplo 6 Síntesis del Compuesto 6
El Compuesto E (40 mg, 0,058 mmol) se disolvió en 4 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añadieron a éste 0,087 ml (0,087 mmol) de una solución en tetrahidrofurano (1,0 M) de fluoruro de tetra-n-butilamonio. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió tampón de fosfato 0,2 M (pH 7) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A la mezcla de reacción se añadieron 4 ml de acetonitrilo y 2 ml de ácido bromhídrico al 48% y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 4 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste, a 0 C, 0,020 ml (0,21 mmol) de anhídrido acético y 25 mg (0,20 mmol) de dimetilaminopiridina. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 horas. Se añadió tampón de fosfato (pH 7) a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (30 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol = 50:1) para dar 23 mg del Compuesto 6 (rendimiento: 65%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 6 son las siguientes.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,35 (1H, s ancho), 8,45 (1H, s), 8,20 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,89 (1H, s), 4,75 (1H, d ancho, J=9,6 Hz), 4,62 (1H, m), 4,55 (1H, d ancho, J= 9,8 Hz), 4,08 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J=10,0, 2,4 Hz), 3,24 (1H, dd, J=10,0, 10,0 Hz), 2,72 (3H, s), 2,41 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1686, 1654, 1559, 1507, 1457, 1314, 1189
SIMS (m/z); 616, 614 (M+H)^{+}, 234
Ejemplo 7 Síntesis del Compuesto 7
Se disolvió el Compuesto E (40 mg, 0,058 mmol) en 4 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añadieron a éste 0,088 ml (0,088 mmol) de una solución en tetrahidrofurano (1,0 M) de fluoruro de tetra-n-butilamonio. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió tampón de fosfato 0,2 M (pH 7) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al producto en bruto obtenido se añadieron 4 ml de acetonitrilo y 2 ml de ácido bromhídrico al 48% y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 2,5 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 0,014 ml (0,18 mmol) de cloroformiato de metilo y 0,025 ml (0,18 mmol) de trietilamina a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción de -78ºC a 0ºC durante 2 horas. Se añadió tampón de fosfato 0,2 M (pH 7) a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (30 ml de gel de sílice, n-hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar 23 mg del Compuesto 7 (rendimiento: 87%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 7 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,39 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,90 (1H, s), 4,75 (1H, d ancho, J=9,4 Hz), 4,58 (2H, m), 4,08 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,24 (1H, dd, J=9,9, 9,9 Hz), 2,72 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1768, 1696, 1617, 1495, 1442, 1315, 1263, 1219, 1111
FABMS (m/z); 632, 630 (M+H)^{+}, 234
Ejemplo 8 Síntesis del Compuesto 8
Se disolvió el Compuesto E (50 mg, 0,07 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añadieron a éste 0,11 ml (0,11 mmol) de una solución en tetrahidrofurano (1,0 M) de fluoruro de tetra-n-butilamonio. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió tampón de fosfato 0,2 M de pH 7 y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al producto en bruto obtenido se añadieron 5 ml de acetonitrilo y 2,5 ml de ácido bromhídrico al 48% y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 3 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 0,027 ml (0,22 mmol) de cloroformiato de fenilo y 0,030 mg (0,22 mmol) de trietilamina a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción de -78ºC a 0ºC durante 1 hora. Se añadió tampón de fosfato 0,2 M (pH 7) a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (30 ml de gel de sílice, n-hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar 40 mg del Compuesto 8 (rendimiento: 82%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 8 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,39 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,45 (1H, s), 7,46-7,29 (5H, m), 7,00 (1H, d, J=1,9 Hz), 6,90 (1H, s), 4,76 (1H, d ancho, J=9,4 Hz), 4,59 (2H, m), 4,08 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,24 (1H, dd, J=9,9, 9,9 Hz), 2,75 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1780, 1614, 1493, 1464, 1414, 1313, 1221, 1188, 1111
FABMS (m/z); 694, 692 (M+H)^{+}, 234
Ejemplo 9 Síntesis del Compuesto 9
El Compuesto E (20 mg, 0,03 mmol) se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añadieron a éste 0,045 ml (0,045 mmol) de una solución en tetrahidrofurano (1,0 M) de fluoruro de tetra-n-butilamonio. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió tampón de fosfato 0,2 M de pH 7 y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al producto en bruto obtenido se añadieron 1 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de ácido bromhídrico al 48% y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se secó la capa de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 1 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste, a -78ºC, 19 mg (0,09 mmol) de cloroformiato de p-nitrofenilo y 0,013 mg (0,09 mmol) de trietilamina. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadieron 36 mg (0,11 mmol) de bencil éster de p-toluensulfonato de glicina a la mezcla de reacción y 0,015 ml (0,11 mmol) de trietilamina y se agitó la mezcla de -78ºC a 0ºC durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (20 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol = 50:1) para dar 15 mg del Compuesto 9 (rendimiento: 65%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 9 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,34 (1H, ancho), 9,31 (1H, s), 8,10 (1H, ancho), 7,28-7,18 (5H, m), 6,91 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,81 (1H, s), 5,82 (1H, t, J=5,6 Hz), 5,09 (2H, s), 4,99 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,65 (1H, d ancho, J=10,0 Hz), 4,47 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,71 (1H, d ancho, d=7,2 Hz), 3,14 (1H, dd, J=9,9, 9,6 Hz), 2,57 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1741, 1583, 1495, 1456, 1414, 1290, 1213, 1190
FABMS (m/z); 765, 763 (M+H)^{+}, 234
Ejemplo 10 Síntesis del Compuesto 10
El Compuesto 9 (15 mg, 0,02 mmol) obtenido en el Ejemplo 9 se disolvió en una mezcla de 0,5 ml de etanol, 0,1 ml de metanol y 0,1 ml de una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N y se añadieron a ésta 4 mg de Pd al 10%/C. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió agua al producto en bruto obtenido y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (20 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol:ácido acético = 100:10:2) para dar 12 mg del Compuesto 10 (rendimiento: 89%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 10 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, acetona-d_{6}+ ácido-d trifluoracético) \delta (ppm); 8,04 (1H, s), 6,98 (1H, s), 6,87 (1H, s), 5,40 (1H, ancho), 4,54 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,74 (3H, m), 2,57
(3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1697, 1601, 1444, 1416, 1219, 1109, 1088
FABMS (m/z); 675, 673 (M+H)^{+}, 234
Ejemplo 11 Síntesis del Compuesto 11
El Compuesto E (20 mg, 0,03 mmol) se disolvió en 1 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añadieron a éste 0,045 ml (0,045 mmol) de una solución en tetrahidrofurano (1,0 M) de fluoruro de tetra-n-butilamonio. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción tampón de fosfato 0,2 M de pH 7 y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al producto en bruto obtenido se añadieron 1 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de ácido bromhídrico al 48% y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se secó la capa de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 1 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 19 mg (0,09 mmol) de cloroformiato de p-nitrofenilo y 0,013 mg (0,09 mmol) de trietilamina a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadieron 18 mg (0,11 mmol) de fenilalanina a la mezcla de reacción y 0,013 ml (0,09 mmol) de trietilamina y se agitó la mezcla de -78ºC a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (20 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol:ácido acético = 100:5:1) para dar 8 mg del Compuesto 11 (rendimiento: 35%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 11 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 12,35 (1H, ancho), 11,38 (1H, s ancho), 7,81 (2H, s), 7,27-7,16 (5H, m), 6,95 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,93 (1H, s), 4,58 (1H, m), 4,41 (3H, m), 4,15 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,54 (3H, m), 2,98 (1H, m), 2,62 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1699, 1525, 1416, 1313, 1217, 1111
FABMS (m/z); 765, 763 (M+H)^{+}, 573, 571, 234
Ejemplo 12 Síntesis del Compuesto 12
Se añadieron acetonitrilo (1,5 ml) y 0,135 ml de ácido bromhídrico al 48% a 33 mg (0,079 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 3,5 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 0,019 mg (0,25 mmol) de cloroformiato de metilo y 0,033 ml (0,24 mmol) de trietilamina a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se añadió a la mezcla de reacción tampón de fosfato 0,2 M de pH 7 y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (30 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol = 50:1) para dar 40 mg del Compuesto 12 (rendimiento: 72%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 12 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 8,86 (1H, ancho), 8,40 (1H, ancho), 7,80 (1H, d, J=15,1 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,79 (1H, s ancho), 4,54 (1H, m), 4,47 (1H, d ancho, J=10,9 Hz), 4,31 (1H, dd, J=9,6, 9,6 Hz), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,79 (1H, d ancho, J=10,5 Hz), 3,22 (1H, dd, J=10,5, 10,5 Hz), 2,67 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1768, 1697, 1645, 1512, 1437, 1412, 1252, 1217, 1095
FABMS (m/z); 559, 557 (M+H)^{+}
Ejemplo 13 Síntesis del Compuesto 13
Se añadieron acetonitrilo (3,5 ml) y 0,29 ml de ácido bromhídrico al 48% a 70 mg (0,17 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 7 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 103 mg (0,51 mmol) de cloroformiato de p-nitrofenilo y 0,071 ml (0,51 mmol) de trietilamina a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadieron a la mezcla de reacción 100 mg (0,58 mmol) de hidrocloruro del éster terc-butílico de glicina y 0,083 l (0,60 mmol) de trietilamina y se agitó la mezcla de reacción de -78ºC a la temperatura ambiente durante 9 horas. Se añadió a la mezcla de reacción un tampón de fosfato 0,2 M de pH 7 y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (30 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol = 20:1) para dar 110 mg del Compuesto 13 (rendimiento: 85%). Se añadió dicloruro de etileno (8 ml) al éster terc-butílico del Compuesto 13 80 mg, (0,10 mmol), y se añadieron a éste 0,18 ml de ácido bromhídrico al 48%. Se agitó la mezcla a 50ºC durante 4 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se secó la capa de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (T.L.C. de preparación, cloroformo:metanol:ácido acético = 50:10:1) para dar 23 mg del Compuesto 13 (rendimiento: 32%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 13 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, acetona d_{6} + ácido-d trifluoroacético) \delta (ppm); 8,17 (1H, ancho), 7,68 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,03 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,9 Hz), 4,49 (2H, m), 3,96 (2H, s), 3,93 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,78 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,37 (1H, m), 2,61 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1700, 1647, 1572, 1560, 1412, 1221, 1109
FABMS (m/z); 708, 706 (M+H)^{+}
Ejemplo 14 Síntesis del Compuesto 14
Se añadieron acetonitrilo (1,3 ml) y 0,27 ml de ácido bromhídrico al 48% a 13 mg (0,031 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 1 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste, a 0ºC, 0,009 ml (0,25 mmol) de anhídrido acético y 12 mg (0,098 mmol) de dimetilaminopiridina. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se añadió a la mezcla de reacción tampón de fosfato 0,2 M de pH 7 y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (20 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol = 100:1) para dar 16 mg del Compuesto 14 (rendimiento: 95%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 14 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 8,43 (1H, ancho), 8,31 (1H, ancho), 7,80 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,79 (2H, d, J=15,5 Hz), 4,57 (1H, m), 4,48 (1H, d ancho, J=10,3 Hz), 4,31 (1H, dd, J=9,5, 9,5 Hz), 3,97 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J=10,5, 2,3 Hz), 3,24 (1H, dd, J=10,4, 10,4 Hz), 2,71 (3H, s), 2,40 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1701, 1691, 1637, 1602, 1490, 1458, 1203
FABMS (m/z); 543, 541 (M)^{+}
Ejemplo 15 Síntesis del Compuesto 15
Se añadieron acetonitrilo (0,61 ml) y 5,4 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 10 mg (0,0239 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 0,61 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 6,4 \mul (0,074 mmol) de cloroformiato de metilo y 10,0 \mul (0,072 mmol) de trietilamina a -78ºC. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 80 minutos. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 15:1) para dar 11,5 mg del Compuesto 15 (rendimiento: 84%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 15 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 8,80 (1H, s), 8,37 (1H, s ancho), 7,80 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,79 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,50-4,59 (1H, m), 4,47 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,30 (1H, dd, J=9,2, 9,2 Hz), 3,95 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J=10,2, 3,4 Hz), 3,22 (1H, dd, J=10,2, 10,2 Hz), 2,68 (3H, s), 2,44 (3H, s)
FABMS (m/z); 575, 573 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1701, 1610, 1506, 1404, 1294, 1265, 1234, 1196, 1176, 1111
Ejemplo 16 Síntesis del Compuesto 16
Se añadieron acetonitrilo (1,16 ml) y 10,8 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 20,0 mg (0,0478 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 0,75 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste, a -20ºC, 0,30 ml de cloruro de metileno conteniendo 17,7 mg (0,143 mmol) de ácido nicotínico y 29,6 mg (0,143 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Posteriormente, se añadieron a la mezcla 17,5 mg (0,143 mmol) de 4-dimetilamino-piridina y se agitó la mezcla de -20ºC a temperatura ambiente durante 18,5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 30:1) para dar 18,8 mg del Compuesto 16 (rendimiento: 65%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 16 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 10,89 (1H, s ancho), 9,34 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,75 (1H, dd, J=5,0, 1,7 Hz), 8,35 (1H, s ancho), 8,27 (1H, dt, J=7,9, 1,7 Hz), 7,77 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J=7,9, 5,0 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,58-4,69 (1H, m), 4,49 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,33 (1H, dd, J=10,2, 8,9 Hz), 3,98 (3H, s), 3,85 (4H, s), 3,27 (1H, dd, J=10,2, 9,9 Hz), 2,73 (3H, s)
FABMS (m/z); 606, 604 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1747, 1697, 1649, 1595, 1512, 1408, 1294, 1265, 1217, 1173, 1093
Ejemplo 17 Síntesis del Compuesto 17
Se añadió acetato de etilo anhidro (1,59 ml) a 18,9 mg (0,0328 mmol) de Compuesto D obtenido en el Ejemplo 16 y se añadieron a éste 9,56 \mul de cloruro de hidrógeno 6,86 N en etanol. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para dar 19,9 mg del Compuesto 17.
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 17 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 12,14 (1H, s ancho), 9,37 (1H, s), 8,96 (1H, d ancho, J=4,0 Hz), 8,58 (1H, dt, J=7,9, 2,0 Hz), 8,23 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,71-7,74 (1H, m), 7,60 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,41-4,59 (3H, m), 3,86 (4H, s), 3,81 (3H, s), 2,64 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1697, 1645, 1601, 1512, 1408, 1281, 1252, 1217, 1174, 1097
Ejemplo 18 Síntesis del Compuesto 18
Se añadieron acetonitrilo (1,74 ml) y 41 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 30,0 mg (0,0717 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 1,74 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 43.4 mg (0,215 mmol) de cloroformiato de p-nitrofenilo y 30 \mul (0,215 mmol) de trietilamina a -78ºC. Se agitó la mezcla durante 40 minutos. Posteriormente, se añadieron a la mezcla 43 \mul (0,359 mmol) de 1-amino-4-metilpiperazina y se agitó la mezcla de -78ºC a 0ºC durante 24 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 9:1) para dar 20,4 mg del Compuesto 18 (rendimiento: 44%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 18 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,85 (1H, s ancho), 8,25 (1H, s ancho), 7,79 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,07 (1H, ancho), 6,92 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,78 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,46-4,56 (1H, m), 4,42 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,26 (1H, dd, J=9,9, 8,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,75 (1H, dd, J=9,9, 2,3 Hz), 3,18 (1H, dd, J=9,9, 9,9 Hz), 2,95 (4H, ancho), 2,56 (3H, s), 2,52 (4H, ancho), 2,25 (3H, s)
FABMS (m/z); 642, 640 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1741, 1650, 1512, 1433, 1410, 1252, 1215, 1173, 1090
Ejemplo 19 Síntesis del Compuesto 19
Se añadieron etanol (0,86 ml) y 0,43 ml de metanol a 20,4 mg (0,0318 mmol) del Compuesto 18 obtenido en el Ejemplo 18 y se añadieron a éstos 13,9 \mul de cloruro de hidrógeno 6,86 N en etanol. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para dar 20,9 mg del Compuesto 19.
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 19 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 12,12 (1H, s ancho), 10,20 (1H, ancho), 9,49 (1H, s ancho), 8,03 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,06 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,41-4,55 (3H, ancho), 3,84 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,78 (1H, ancho), 3,11-3,20 (7H, m), 2,79 (3H, s), 2,65 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1749, 1697, 1647, 1512, 1437, 1414, 1250, 1219, 1188, 1093
Ejemplo 20 Síntesis del Compuesto 20
Se añadieron acetonitrilo (1,74 ml) y 40,6 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 30,0 mg (0,0717 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 1,74 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 43,4 mg (0,215 mmol) de cloroformiato de p-nitrofenilo y 30 \mul (0,215 mmol) de trietilamina a -78ºC. Se agitó la mezcla durante 35 minutos. Posteriormente, se añadieron a la mezcla 34,6 \mul (0,359 mmol) de 4-aminomorfolina y se agitó la mezcla de -78ºC hasta temperatura ambiente durante 23 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 9:1) para dar 25,9 mg del Compuesto 20 (rendimiento: 58%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 20 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,96 (1H, s ancho), 8,25 (1H, s ancho), 7,81 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,42 (1H, s ancho), 6,91 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,77 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,42-4,56 (1H, m), 4,40 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,26 (1H, dd, J=9,2, 9,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,75 (1H, d ancho, J=8,3 Hz), 3,65 (4H, ancho), 3,22 (1H, dd, J=9,6, 9,2 Hz), 2,84 (4H, ancho), 2,52 (3H, s)
FABMS (m/z); 629, 627 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1697, 1647, 1603, 1512, 1435, 1414, 1252, 1215, 1111, 1090
Ejemplo 21 Síntesis del Compuesto 21
Se añadieron acetonitrilo (1,45 ml) y 34 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 25,0 mg (0,0597 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 50 minutos. A continuación se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 1,31 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 24,9 mg (0,179 mmol) de cloroformiato de ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico y 37 mg (0,179 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, a -20ºC. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Posteriormente, se añadieron a la mezcla 21,9 mg (0,179 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y se agitó la mezcla de -20ºC hasta temperatura ambiente durante 18,5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 20:1) para dar 24,1 mg del Compuesto 21 (rendimiento: 64%)
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 21 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta (ppm); 8,54 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,92 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,73 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,76 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,48-4,59 (1H, m), 4,44 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,29 (1H, dd, J=9,9, 8,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 3,21 (1H, dd, J=10,2, 9,9 Hz), 2,65 (3H, s)
FABMS (m/z); 622, 620 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1716, 1697, 1647, 1597, 1512, 1408, 1296, 1248, 1174, 1092
Ejemplo 22 Síntesis del Compuesto 22
Se añadieron acetonitrilo (1,45 ml) y 34 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 25,0 mg (0,0597 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 60 minutos. A continuación se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 1,45 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste, a -20ºC, 27 mg (0,179 mmol) de ácido 3,4-diaminobenzoicoico y 37 mg (0,179 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agitó la mezcla durante 10 minutos. Posteriormente, se añadieron a la mezcla 21,9 mg (0,179 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y se agitó la mezcla de -20ºC hasta temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 9:1) para dar 13,7 mg del Compuesto 22 (rendimiento: 36%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 22 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 12,06 (1H, s ancho), 8,07 (1H, s ancho), 7,75 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,37 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz), 7,06 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,63 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,51 (2H, s ancho), 4,82 (2H, ancho), 4,39-4,57 (3H, m), 3,85 (3H, s), 3,83 (1H, d ancho, J=11,2 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (1H, dd, J=8,9, 8,9 Hz), 2,62 (3H, s)
FABMS (m/z); 635, 633 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1701, 1693, 1645, 1593, 1512, 1410, 1306, 1250, 1205, 1092
Ejemplo 23 Síntesis del Compuesto 23
Se añadieron acetonitrilo (1,45 ml) y 33,8 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 25,0 mg (0,0597 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se añadieron posteriormente 13,5 \mul de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 0,94 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste, a -20ºC, 0,37 ml de cloruro de metileno conteniendo 29,6 mg (0,179 mmol) de ácido 4-dimetilaminobenzoico y 37 mg (0,179 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Posteriormente, se añadieron 21,9 mg (0,179 mmol) de 4-dimetilaminopiridina a la mezcla y se agitó la mezcla de -20ºC hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 80:1) para dar 22,3 mg del Compuesto 23 (rendimiento: 58%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 23 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,44 (1H, s ancho), 8,28 (1H, s ancho), 7,92 (2H, d, 8,9 Hz), 7,75 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,77 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,51 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,47- 4,58 (1H, m), 4,43 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,25 (1H, dd, J=9,2, 8,2 Hz), 3,94 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,82 (3H, d ancho, J=10,6 Hz), 3,19 (1H, dd, J=10,2, 9,9 Hz), 3,01 (6H, s), 2,50 (3H, s)
FABMS (m/z); 648, 646 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1697, 1647, 1603, 1512, 1406, 1267, 1174, 1155, 1088
Ejemplo 24 Síntesis del Compuesto 24
Se añadieron acetonitrilo (2,32 ml) y 54,1 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 40,0 mg (0,0956 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 2,32 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 47,4 mg (0,287 ml) de diciclohexilcarbodiimida, a -20ºC. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Posteriormente, se añadieron a la mezcla 35 mg (0,287 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y se agitó la mezcla de -20ºC hasta temperatura ambiente durante 17,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo) para dar 43,8 mg de un producto en bruto. A continuación, se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de preparación de alto rendimiento (acetonitrilo:agua = 90:10) para dar 31,6 mg del Compuesto 24 (rendimiento: 51%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 24 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,57 (1H, s ancho), 8,30 (1H, s ancho), 7,73 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,34 (1H, s ancho), 7,18 (1H, dd, J=7,9, 7,9 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J=7,9, 2,6 Hz), 6,72 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,45-4,58 (1H, m), 4,40 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,25 (1H, dd, J=9,2, 8,2 Hz), 3,95 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J=9,6, 2,0 Hz), 3,18 (1H, dd, J=10,2, 9,9 Hz), 2,87 (6H, s), 2,56 (3H, s)
FABMS (m/z); 648, 646 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1734, 1697, 1653, 1603, 1512, 1458, 1406, 1250, 1173, 1093
Ejemplo 25 Síntesis del Compuesto 25
Se añadieron acetonitrilo (2,32 ml) y 54,1 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 40,0 mg (0,0956 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 2,32 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 55,4 mg (0,287 mmol) de ácido 4-dietilaminobenzoico y 59,2 mg (0,287 mmol) de diciclohexilcarbodi-imida, a -20ºC. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Posteriormente, se añadieron 35 mg (0,287 mmol) de 4-dimetilaminopiridina a la mezcla y se agitó la mezcla de -20ºC hasta temperatura ambiente durante 21,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo) para dar 65,3 mg de un producto en bruto. A continuación, se purificó el producto en bruto por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 80:1) para dar 43,4 mg del Compuesto 25 (rendimiento: 67%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 25 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 8,97 (1H, s ancho), 8,33 (1H, s ancho), 7,99 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,78 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,80 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,61 (2H, d, J=8,9 Hz), 4,50-4,63 (1H, m), 4,46 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,29 (1H, dd, J=9,9, 8,3 Hz), 3,96 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,83 (1H, dd, J=11,6, 6,2 Hz), 3,43 (4H, q, J=6,9 Hz), 3,22 (1H, dd, J=10,2, 9,9 Hz), 2,59 (3H, s), 1,21 (6H, t, J=6,9 Hz)
FABMS (m/z); 676, 674 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1716, 1697, 1653, 1603, 1512, 1408, 1261, 1182, 1155, 1090
Ejemplo 26 Síntesis del Compuesto 26
Se añadieron acetonitrilo (1,74 ml) y 40,6 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 30,0 mg (0,0717 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 2,32 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 40,3 mg (0,215 ml) de ácido 4-(1H-pirrol-1-il)benzoico y 44,4 mg (0,215 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, a -20ºC. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Posteriormente, se añadieron 26,3 mg (0,215 mmol) de 4-dimetilaminopiridina a la mezcla y se agitó la mezcla de -20ºC hasta temperatura ambiente durante 17 horas y 15 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna (cloroformo) para dar 29,3 mg de un producto en bruto. A continuación, se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de preparación de alto rendimiento (acetonitrilo:agua = 90:10) para dar 20,2 mg del Compuesto 26 (rendimiento: 42%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 26 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 10,24 (1H, s ancho), 8,28 (1H, s), 8,03 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,71 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,93 (2H, s ancho), 6,91 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,67 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,29 (2H, s ancho), 4,20-4,48 (1H, ancho), 4,29 (1H, d, J=10,9 Hz), 3,99-4,15 (1H, m), 3,92 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,67 (1H, d ancho, J=9,2, Hz), 3,02 (1H, dd, J=10,2, 9,6 Hz), 2,56 (3H, s)
FABMS (m/z); 670, 668 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1699, 1653, 1606, 1512, 1473, 1408, 1335, 1261, 1182, 1092
Ejemplo 27 Síntesis del Compuesto 27
Se añadieron acetonitrilo (1,16 ml) y 27 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 20,0 mg (0,0478 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 1,16 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 33,6 mg (0,143 mmol) de ácido 4-(4-metilpiperazinilmetil)benzoico y 29,6 mg (0,143 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, a -20ºC. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Posteriormente, se añadieron 17,5 mg (0,143 mmol) de 4-dimetilaminopiridina a la mezcla y se agitó la mezcla de -20ºC hasta temperatura ambiente durante 21 horas y 15 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 9:1) para dar 20,9 mg del Compuesto 27 (rendimiento: 61%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 27 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,16-9,28 (1H, ancho), 8,33 (1H, s ancho), 8,08 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,75 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J=7,9 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,76 (1H, d, J=15,5 Hz), 4,51-4,61 (1H, m), 4,44 (1H, d, J=9,9 Hz), 4,28 (1H, dd, J=8,9, 7,6 Hz), 3,95 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,80 (1H, d ancho, J=8,5 Hz), 3,55 (2H, s), 3,21 (1H, dd, J=10,2, 9,9 Hz), 2,61 (3H, s), 2,49 (8H, s ancho), 2,31 (3H, s)
FABMS (m/z); 717, 715 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1697, 1653, 1647, 1601, 1512, 1408, 1250, 1217, 1173, 1090
Ejemplo 28 Síntesis del Compuesto 28
Se añadieron acetato de etilo anhidro (1,81 ml) a 12,7 mg (0,0177 mmol) de Compuesto 27 obtenido en el Ejemplo 27, y 172 mg de ácido bromhídrico al 5% en metanol. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para dar 16,0 mg del Compuesto 28.
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 28 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 12,14 (1H, s), 9,40-9,80 (1H, ancho), 8,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,17 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,59 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,08 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,44-4,54 (3H, m), 3,86 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,49 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,06-3,21 (3H, m), 2,84 (3H, s), 2,63
(3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1734, 1697, 1653, 1601, 1512, 1437, 1412, 1252, 1217, 1174, 1093
Ejemplo 29 Síntesis del Compuesto 29
Se añadieron acetonitrilo (1,74 ml) y 41 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 30,0 mg (0,0717 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 1,74 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 43,4 mg (0,215 mmol) de cloroformato de p-nitrofenilo y 30 \mul (0,215 mmol) de trietilamina, a -78ºC. Se agitó la mezcla durante 1,5 horas. Posteriormente, se añadieron 14,5 mg (0,0717 mmol) de cloroformiato de p-nitrofenilo a la mezcla y se agitó la mezcla durante 30 minutos. A continuación, se añadieron a ésta 27,2 \mul (0,359 mmol) de 1,1-dimetilhidrazina y se agitó la mezcla de -78ºC hasta -20ºC durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 20:1) para dar 18,9 mg del Compuesto 29 (rendimiento: 45%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 29 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,76 (1H, s ancho), 8,23 (1H, s ancho), 7,80 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,03 (1H, s ancho), 6,92 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,79 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,43-4,51 (1H, m), 4,40 (1H, d, J=10,9 Hz), 4,23 (1H, dd, J=9,6, 9,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,71 (1H, dd, J=7,3, 2,3 Hz), 3,15 (1H, dd, J=9,6, 9,6 Hz), 2,65 (6H, s), 2,53 (3H, s)
FABMS (m/z); 587, 585 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 2953, 1695, 1647, 1603, 1512, 1421, 1410, 1250, 1215, 1173, 1093
Ejemplo 30 Síntesis del Compuesto 30
Se añadieron acetonitrilo (0,87 ml) y 20,3 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 15,0 mg (0,0358 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 0,87 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 21,6 mg (0,107 mmol) de cloroformiato de p-nitrofenilo y 15 \mul (0,107 mmol) de trietilamina, a -78ºC. Se agitó la mezcla durante 40 minutos. Posteriormente, se añadieron 9,5 \mul (0,179 mmol) de 1-metilhidrazina a la mezcla y se agitó la mezcla de -78ºC hasta 0ºC durante 100 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 12:1) para dar 14,6 mg del Compuesto 30 (rendimiento: 71%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 30 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,81-10,21 (1H, s ancho), 8,24 (1H, s ancho), 7,81 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,82 (1H, d, J=15,5 Hz), 4,47-4,55 (1H, ancho), 4,46 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,33 (1H, dd, J=9,2, 8,9 Hz), 3,94 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,77 (1H, dd, J=9,4, 2,1 Hz), 3,29 (3H, s ancho), 3,19 (1H, dd, J=9,9, 9,9 Hz), 2,32 (3H, s)
FABMS (m/z); 573, 571 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1697, 1647, 1599, 1512, 1433, 1410, 1248, 1217, 1173, 1111
Ejemplo 31 Síntesis del Compuesto 31
Se añadieron acetonitrilo (3,78 ml) y 89,4 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 66,1 mg (0,158 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 3,0 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 95,5 mg (0,474 mmol) de cloroformiato de p-nitrofenilo y 66 \mul (0,474 mmol) de trietilamina, a -78ºC, y se agitó la mezcla durante 45 minutos. Se añadió a la mezcla 0,78 ml de una solución de diclorometano conteniendo 101 mg (0,553 mmol) de 1-amino-4-piperidinopiperidina y se agitó la mezcla de 0ºC hasta la temperatura ambiente durante 23,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol:trietilamina = 9:1:0,2) para dar 48,5 mg del Compuesto 31 (rendimiento: 43%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 31 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,85 (1H, s ancho), 8,27 (1H, s ancho), 7,78 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (1H, ancho), 6,92 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,79 (1H, d, J=14,9 Hz), 4,48-4,59 (1H, m), 4,43 (1H, d, J=9,9 Hz), 4,28 (1H, dd, J=9,6, 8,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,78 (1H, dd, J=9,4, 2,5 Hz), 3,29 (3H, ancho), 3,20 (1H, dd, J=10,2, 10,2 Hz), 2,64 (3H, s), 2,59 (9H, ancho), 1,84 (3H, ancho), 1,65 (3H, ancho), 1,45 (2H, ancho)
FABMS (m/z); 710, 708 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1697, 1645, 1601, 1512, 1433, 1410, 1252, 1215, 1173, 1107
Ejemplo 32 Síntesis del Compuesto 32
Se añadió acetato de etilo anhidro (2,5 ml) a 30,6 mg (0,0432 mmol) de Compuesto 31 obtenido en el Ejemplo 31, y a esto se añadieron 210 mg de ácido bromhídrico al 5% en metanol. Se agitó la mezcla a -20ºC durante 40 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para dar 35,6 mg del Compuesto 32.
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 32 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 12,04 (1H, s ancho), 9,25 (1H, s), 9,00 (1H, ancho), 8,02 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,06 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,9 Hz), 4,36-4,53 (3H, m), 3,85 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,78 (1H, m), 3,17-3,27 (2H, m), 2,86-3,04 (1H, m), 2,69-2,79 (2H, m), 2,65 (3H, s), 1,99-2,07 (2H, ancho), 1,60-1,91 (9H, m), 1,34-1,49 (2H, m)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1749, 1695, 1645, 1601, 1512, 1456, 1412, 1250, 1217, 1174
Ejemplo 33 Síntesis del Compuesto 33
Se añadieron acetonitrilo (1,45 ml) y 33,8 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 25,0 mg (0,0597 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 1,45 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste, a 0ºC, 24,5 mg (0,185 mmol) de anhídrido tiodiglicólico y 23,3 mg (0,191 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 3 horas. Se añadió a la mezcla de reacción un tampón de fosfato 0,01 M de pH 7 y una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol:ácido acético = 4:1:0,1) para dar 25,9 mg del Compuesto 33 (rendimiento: 69%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 33 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 10,40 (1H, s ancho), 8,02 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J=15,5 Hz), 4,36-4,46 (1H, m), 4,29 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,11 (1H, dd, J=9,9, 9,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J=9,9, 2,3 Hz), 3,59 (2H, s), 3,40 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,33 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,07 (1H, dd, J=10,2, 9,9 Hz), 2,50 (3H, s)
FABMS (m/z); 633, 631 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1697, 1637, 1603, 1512, 1437, 1416, 1252, 1219, 1174, 1105
Ejemplo 34 Síntesis del Compuesto 34
Se añadieron acetonitrilo (1,74 ml) y 40,6 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 30,0 mg (0,0717 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en 1,74 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 54,1 mg (0,215 mmol) de ácido 4-(terc-butoxicarbonilaminometil)benzoico y 44,4 mg (0,215 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, a -20ºC. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Posteriormente, se añadieron 23,6 mg (0,215 mmol) de 4-dimetilaminopiridina a la mezcla y se agitó la mezcla de -20ºC hasta la temperatura ambiente durante 5,5 horas. Se añadió un tampón de fosfato 0,01 M de pH 7 a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en columna (cloroformo y metanol:30:1) para dar 44,3 mg de un producto en bruto. Posteriormente, se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alto rendimiento (acetonitrilo:agua = 80:20) para dar 28,5 mg del Compuesto 34 (rendimiento: 54%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 34 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,44-9,76 (1H, s ancho), 8,30 (1H, s ancho), 8,00 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,75 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,22 (2H, d, 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,76 (1H, d, J=15,2 Hz), 5,25 (1H, s ancho), 4,47-4,59 (1H, m), 4,43 (1H, d, J=10,9 Hz), 4,21-4,38 (3H, m), 3,94 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,81 (1H, d ancho, J=10,9 Hz), 3,20 (1H, dd, J=10,2, 10,2 Hz), 1,45 (9H, s)
FABMS (m/z); 734, 732 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1705, 1695, 1645, 1512, 1410, 1261, 1217, 1173, 1090, 1016
Ejemplo 35 Síntesis del Compuesto 35
Se añadieron 1,2-diclorometano (2,0 ml) y 1,445 g (0,893 mmol) de ácido bromhídrico al 5% en metanol a 65,4 mg (0,0717 mmol) del producto en bruto obtenido en el Ejemplo 34, y se agitó la mezcla a 60ºC durante 5 horas y 45 minutos. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo y metanol:4:1) para obtener 84,5 mg de un producto en bruto. Posteriormente, se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna (cloroformo:metanol = 10:1) para dar 15,1 mg del Compuesto 35 (rendimiento: 33%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 35 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta (ppm); 8,25 (1H, s ancho), 8,13 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,70 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,37 (2H, d, 8,2 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,75 (1H, d, J=15,5 Hz), 4,47-4,58 (1H, m), 4,42 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,26 (1H, dd, J=9,6, 8,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,89 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,78 (1H, d ancho, J=8,4 Hz), 3,19 (1H, dd, J=9,9, 9,9 Hz), 2,61 (3H, s)
FABMS (m/z); 634, 632 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1732, 1695, 1647, 1601, 1512, 1410, 1259, 1219, 1174, 1092
Ejemplo 36 Síntesis del Compuesto 36
Se añadió acetato de etilo anhidro (1,17 ml) a 11,1 mg (0,0175 mmol) de Compuesto 35 obtenido en el Ejemplo 35, y a esto se añadieron 85 mg de ácido bromhídrico al 5% en metanol. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para dar 14,6 mg del Compuesto 36.
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 36 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 12,15 (1H, s ancho), 8,32 (2H, ancho), 8,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,18 (1H, s ancho), 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,72 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,08 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,50-4,60 (1H, m), 4,41-4,48 (2H, ancho), 4,21-4,23 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,83 (1H, d ancho), 3,81 (3H, s), 2,63 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1734, 1697, 1635, 1601, 1514, 1437, 1417, 1259, 1174, 1093
Ejemplo 37 Síntesis del Compuesto 37
Se añadió acetato de etilo anhidro (1,25 ml) a 19,6 mg (0,0306 mmol) de Compuesto 18 obtenido en el Ejemplo 18, y a esto se añadieron 149 mg de ácido bromhídrico al 5% en metanol. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para dar 23 mg del Compuesto 37.
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 37 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 12,07 (1H, s ancho), 9,49 (2H, s ancho), 8,04 (1H, s ancho), 7,76 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,00 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,38-4,56 (3H, ancho), 3,85 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,77 (1H, ancho), 3,02-3,30 (5H, m), 2,82 (3H, s), 2,66 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1697, 1647, 1601, 1512, 1437, 1412, 1250, 1217, 1174, 1093
Ejemplo 38 Síntesis del Compuesto 38
Se añadieron acetonitrilo (1,2 ml) y 27 \mul de ácido bromhídrico al 48% a 20,0 mg (0,0478 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió una solución acuosa de ácido bromhídrico 1 N a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 1,1 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste 28,9 mg (0,143 mmol) de cloroformiato de p-nitrofenilo y 20 \mul (0,143 mmol) de trietilamina, a -78ºC. Se agitó la mezcla durante 45 minutos. A continuación, se añadió a la mezcla una solución de 31,8 mg (0,239 mmol) de dihidrocloruro de dimetilhidrazina y 67 \mul (0,478 mmol) de trietilamina en 0,31 ml de cloroformo. Se agitó la mezcla a -20ºC durante 25 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 20:1) para dar 12,9 mg del Compuesto 38 (rendimiento: 46%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 38 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,65 (1H, s ancho), 9,39 (1H, s ancho), 8,24 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,81 (1H, d, 15,5 Hz), 4,50-4,57 (1H, m), 4,46 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,31 (1H, dd, J=9,6, 8,9 Hz), 3,94 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,78 (1H, dd, J=9,7, 2,5 Hz), 3,27 (3H, s ancho), 3,20 (1H, dd, J=10,2, 9,9 Hz), 2,71 (3H, s ancho), 2,44 (3H, s ancho)
FABMS (m/z); 587, 585 (M+H)^{+}
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1716, 1697, 1686, 1647, 1601, 1512, 1410, 1252, 1219, 1173, 1159, 1109
Ejemplo 39 Síntesis del Compuesto 39
Se añadieron acetonitrilo (1,58 ml) y 348 mg de ácido bromhídrico al 5% en metanol a 30,0 mg (0,0717 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 1,58 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste, a -20ºC, 49,7 mg (0,215 mmol) de dihidrocloruro de ácido 2-(4-metil-piperazinil)acético y 41,1 mg (0,215 mmol) de hidrocloruro de N-etil-N'-3-dimetilamino-propilcarbodiimida. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. A continuación, se añadieron 52,6 mg (0,430 mmol) de 4-dimetilaminopiridina a la mezcla y se agitó la mezcla a -20ºC durante 4 horas y 10 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se añadió a continuación a esto ácido trifluoroacético y se concentró la mezcla a presión reducida. Al producto en bruto obtenido se añadieron 2,00 ml de acetato de etilo anhidro y 355 mg de ácido bromhídrico al 5% en metanol y se agitó la mezcla a -20ºC durante 1 hora. Se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a presión reducida para dar 14,4 mg del Compuesto 39 (rendimiento: 25%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 39 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 12,06 (1H, s), 9,45 (1H, s ancho), 8,10 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,00 (2H, d, 8,9 Hz), 4,36-4,58 (3H, ancho), 3,89 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,80 (1H, d ancho, J=9,9 Hz), 3,38-3,50 (3H, m), 3,03- 3,20 (4H, m), 2,82 (5H, ancho), 2,66 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1647, 1637, 1601, 1512, 1458, 1437, 1410, 1250, 1207, 1174
Ejemplo 40 Síntesis del Compuesto 40
Se añadieron acetonitrilo (1,58 ml) y 348 mg de ácido bromhídrico al 5% en metanol a 30,0 mg (0,0717 mmol) de Compuesto D y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 1,58 ml de cloruro de metileno y se añadieron a éste, a -20ºC, 64,4 mg (0,215 mmol) de dihidrocloruro de ácido 2-(4-piperidinopiperidinil)acético y 41,1 mg (0,215 mmol) de hidrocloruro de N-etil-N'-3-dimetilaminopropilcarbodiimida. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. A continuación, se añadieron a la mezcla 52,6 mg (0,430 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y se agitó la mezcla a -20ºC durante 7 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó la capa de cloroformo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se añadió a continuación a esto ácido trifluoroacético y se concentró la mezcla a presión reducida. Al producto en bruto obtenido se añadieron acetato de etilo anhidro (2,00 ml) y 588 mg de ácido bromhídrico al 5% en metanol y se agitó la mezcla a -20ºC durante 1 hora. Se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a presión reducida para dar 48,1 mg del Compuesto 40 (rendimiento: 77%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto 40 son las siguientes.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 12,19 (1H, s), 9,38 (1H, s ancho), 8,20 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,00 (2H, d, 8,6 Hz), 4,38-4,60 (3H, m), 4,41 (1H, ancho), 3,85 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,79 (1H, m), 3,37-3,73 (5H, m), 2,86-3,23 (4H, m), 2,68 (3H, s), 2,25 (2H, ancho), 1,64-2,16 (7H, m), 1,44 (1H, ancho)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1695, 1686, 1645, 1601, 1512, 1437, 1410, 1250, 1176, 1109
Ejemplo de referencia 1
Síntesis del Compuesto a
Se disolvió el Compuesto E (705 mg, 1,03 mmol) en 36 ml de tetrahidrofurano y se añadieron a esto 1,55 ml de una solución en tetrahidrofurano 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió tampón de fosfato (pH 7) a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 53 ml de N,N-dimetil-formamida y se añadieron a esto 11 ml de ácido perclórico al 70% y 21 ml de agua, a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (160 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol = 30:1) para dar 385 mg del Compuesto a (rendimiento: 73%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto a son las siguientes.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 11,36 (1H, s ancho), 9,52 (1H, s), 7,82 (1H, s ancho), 6,97 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,87 (1H, s), 4,67 (1H, d ancho, J=9,8 Hz), 4,47 (1H, dd, J=5,3, 5,3 Hz), 4,39 (1H, dd, J=10,1, 8,4 Hz), 4,18 (1H, m), 4,05 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J=10,5, 5,0 Hz), 2,66 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1595, 1490, 1442, 1320, 1223, 1161
SIMS (m/z); 510(M)^{+}, 234
Ejemplo de referencia 2
Síntesis del Compuesto b
Se disolvió el Compuesto a (50 mg, 0,098 mmol) en 3 ml de N,N-dimetil-formamida y se añadieron a esto 20 mg (0,14 mmol) de carbonato de potasio y 22 ml (0,19 mmol) de bromuro de bencilo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió tampón de fosfato (pH 7) a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (20 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol = 100:1) para dar 40 mg del Compuesto b (rendimiento: 68%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto b son las siguientes.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,39 (1H, s ancho), 8,63 (1H, s ancho), 8,18 (1H, s), 7,50-7,37 (5H, m), 6,99 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,86 (1H, s), 5,24 (2H, d, J=11,0 Hz), 4,66 (1H, dd, J=10,1, 1,2 Hz), 4,52 (1H, dd, J=10,0, 8,5 Hz), 4,38 (1H, m), 4,07 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,85 (1H, dd, J=10,5, 4,7 Hz), 3,58 (1H, dd, J=10,5 6,5 Hz), 2,68 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1671, 1636, 1597, 1492, 1443, 1417, 1313, 1219, 1113
SIMS (m/z); 599(M+1)^{+}, 234
Ejemplo de referencia 3
Síntesis del Compuesto c
Se disolvió el Compuesto a (100 mg, 0,195 mmol) en 5 ml de N,N-dimetil-formamida y se añadieron a esto 41 mg (0,30 mmol) de carbonato de potasio y 0,019 ml (0,31 mmol) de yoduro de metilo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió tampón de fosfato (pH 7) a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (20 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol = 80:1) para dar 52 mg del Compuesto c (rendimiento: 51%).
Las propiedades fisicoquímicas del Compuesto c son las siguientes.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 9,39 (1H, s ancho), 8,26 (1H, s ancho), 8,05 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,86 (1H, s), 4,66 (1H, dd, J=10,2, 1,2 Hz), 4,52 (1H, dd, J=10,1, 10,1 Hz), 4,37 (1H, m), 4,07 (3H, s), 4,00 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,85 (1H, dd, J=10,4, 4,7 Hz), 3,59 (1H, dd, J=10,5 7,4 Hz), 2,69 (3H, s)
IR (KBr) v (cm^{-1}); 1670, 1634, 1521, 1446, 1411, 1313, 1221, 1113
SIMS (m/z); 524(M+H)^{+}, 234
Disponibilidad industrial
La presente invención se refiere a derivados de DC-89. Los compuestos de la presente invención presentan excelente actividad antitumoral y son útiles como agentes antitumorales.

Claims (16)

1. Un derivado de DC-89, representado por la fórmula
31
en la que X representa Cl o Br; R representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, aralquilo C_{7}-C_{20} sustituido o no sustituido, COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en donde R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente), NR^{3}R^{4} (en donde R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino y R^{4} representa amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino),
32
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
33 
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente}, o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente); e Y representa
34
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo,
y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido (el alquilo C_{1}-C_{8} sustituido tiene 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo), alcoxi C_{1}-C_{8}, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino,pirrolilo y halógeno.
2. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
35
en la que X representa Cl o Br; y R^{a} representa COR^{1} {en donde R^{1} representa arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, NR^{3}R^{4} (en donde R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino y R^{4} representa amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino),
36
(en donde R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido), o
37
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
38
en la que X representa Cl o Br; y R^{1a} representa
39
(en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido), o
40
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
41
en la que X representa Cl o Br;
R^{2a} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, aralquilo C_{7}-C_{20} sustituido o no sustituido, COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en el que R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente), NR^{3a}R^{4a} (en donde R^{3a} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino y R^{4a} representa amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino,
42
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
43
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)} o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente) e Y representa
44
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
45
en la que X representa Cl o Br;
R^{2b} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, aralquilo C_{7}-C_{20} sustituido o no sustituido, COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en donde R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente), NR^{3b}R^{4a} (en donde R^{3b} representa hidrógeno, amino, o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino y R^{4a} representa amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino,
46
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
47
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)} o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente); e Y representa
48
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
49
en la que X representa Cl o Br;
R^{2c} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, aralquilo C_{7}-C_{20} sustituido o no sustituido, COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en donde R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente), NR^{3c}R^{4a} (en donde R^{3c} representa amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino y R^{4a} representa amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino,
50
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
51
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)} o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente) e Y representa
52
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
53
en la que X representa Cl o Br;
R^{2d} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, aralquilo C_{7}-C_{20} sustituido o no sustituido, COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en donde R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente),
54
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
55
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)} o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente) e Y representa
56
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
57
en la que X representa Cl o Br;
R^{2e} representa COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en donde R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente),
58
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
59
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)} o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente) e Y representa
60
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
61
en la que X representa Cl o Br;
R^{2f} representa COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo,
62
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
63
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)}; e Y representa
64
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
65
en la que X representa Cl o Br;
R representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, aralquilo C_{7}-C_{20} sustituido o no sustituido, COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en donde R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente), NR^{3}R^{4} (en donde R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino y R^{4} representa amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino,
66
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
67
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)} o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente); e Y^{a} representa
68
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
69
en la que X representa Cl o Br;
R^{2a} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, aralquilo C_{7}-C_{20} sustituido o no sustituido, COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en donde R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente), NR^{3a}R^{4a} (en donde R^{3a} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino y R^{4a} representa amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino,
70
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
71
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)} o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente); e Y^{a} representa
72
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
73
en la que X representa Cl o Br;
R^{2b} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, aralquilo C_{7}-C_{20} sustituido o no sustituido, COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en donde R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente), NR^{3b}R^{4a} (en donde R^{3b} representa hidrógeno, amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino y R^{4a} representa amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino,
74
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
75
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)} o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente); e Y^{a} representa
76
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
77
en la que X representa Cl o Br;
R^{2c} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, aralquilo C_{7}-C_{20} sustituido o no sustituido, COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en donde R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente), NR^{3c}R^{4a} (en donde R^{3c} representa amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino y R^{4a} representa amino o mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino,
78
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
79
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)} o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente); e Y^{a} representa
80
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
81
en la que X representa Cl o Br;
R^{2d} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, aralquilo C_{7}-C_{20} sustituido o no sustituido, COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en donde R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente),
82
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
83
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)} o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente); e Y^{a} representa
84
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
85
en la que X representa Cl o Br;
R^{2e} representa COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, OR^{2} (en donde R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo tal como se definió anteriormente), SR^{2} (en donde R^{2} tiene el mismo significado que el definido anteriormente),
86
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
87
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)} o SO_{2}R^{8} (en donde R^{8} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente); e Y^{a} representa
88
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un derivado de DC-89 según la reivindicación 1, representado por la fórmula
89
en la que X representa Cl o Br;
R^{2f} representa COR^{1} {en donde R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por fenilo y naftilo,
90
en donde R^{5} representa NR^{7} (en donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido o no sustituido) u oxígeno y R^{6} tiene el mismo significado que R^{7} definido anteriormente o
91
(en donde R^{6} tiene el mismo significado que el definido anteriormente)}; e Y^{a} representa
92
en donde el alquilo, cuando está sustituido, tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que comprenden alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, benciloxicarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8} o amino cíclico, halógeno y fenilo, y
el grupo arilo, aralquilo y heterocíclico, cuando están sustituidos, tiene cada uno 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados que comprenden alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, amino, mono- o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, pirrolilo y halógeno,
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