NL8403852A - Acylamino mitosanen; werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents
Acylamino mitosanen; werkwijze voor het bereiden daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8403852A NL8403852A NL8403852A NL8403852A NL8403852A NL 8403852 A NL8403852 A NL 8403852A NL 8403852 A NL8403852 A NL 8403852A NL 8403852 A NL8403852 A NL 8403852A NL 8403852 A NL8403852 A NL 8403852A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amino
- methoxymitosane
- compound
- mitomycin
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 116
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 56
- -1 2-chloroacetyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 2-deuteriopyridine Chemical compound [2H]C1=CC=CC=N1 JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 0.000 description 5
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 4
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical group CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCC(O)=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(=O)C(F)(F)F)C=C1 JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKZBFFLCONHDE-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) benzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GMKZBFFLCONHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGGSHSHUKFELB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FFGGSHSHUKFELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBVDAMBDUXZAS-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NSBVDAMBDUXZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMQSINXLELHUAE-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(ethylsulfanyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(Cl)(=O)SCC RMQSINXLELHUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RHQRLBAQSA-N 2,3,4,5-tetradeuteriopyridine Chemical compound [2H]C1=CN=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RHQRLBAQSA-N 0.000 description 1
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQRPLGPFCZIDQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.O=C1N(O)C(=O)CC1CC1=CC=CC=C1 HNQRPLGPFCZIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001210 effect on neutrophils Effects 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFHJAODNHLCBH-UHFFFAOYSA-N methanethione Chemical group S=[CH] RIFHJAODNHLCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N mitomycin B Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@H](COC(N)=O)[C@]1(O)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- VVWNENUJKRQDTB-UHFFFAOYSA-N o-ethyl methanethioate Chemical compound CCOC=S VVWNENUJKRQDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005677 organic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N parathion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUWUIVKDXDKBT-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC1=CC=CC=C1 AGUWUIVKDXDKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HDGICZVUXOQTPV-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanyl acetate Chemical compound CC(=O)OSC1=CC=CC=C1 HDGICZVUXOQTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
' i VO 6648
Acylami.no mitosanen? werkwijze voor het bereiden daarvan.
. De onderhavige uitvinding heeft betrekking op mitomycine analoga die een of meer acylaminogroepen bevatten (klasse 260^ subklasse 326.24). Deze verbindingen zijn mitomycine C-derivaten, waarin de 7-aminogroep t a of het N -stikstofatoom of beide zijn opgenomen in een acylamino-5 substituent. Deze verbindingen zijn actieve antitumorstoffen die een in vivo tumor inhibitor activiteit vertonen tegen tumoren bij proefdieren.
Nomenclatuur - de systematische Chemical Abstracts naam voor mitomycine C is: [laR- (laa, 8β ,8aa,8ba) ] -6-amino-8- [ (aminocarbonyl) oxy) methyl] 10 l,la^2,8, 8a ,8b-hexahydro-8a-methoxy-5-methy 1-azirino£21,3* ,3,4]-pyrrolo[l,2-a lindool-4,7-dion, volgens welke naam het azirinopyrroloindool ringsysteem genummerd is volgens formule 1 van het formuleblad.
Een triviaal nomenclatuur systeem dat in de mitomycine literatuur 15 veel gebruikt wordt, identificeert het eerder genoemde ringsysteem met inbegrip van verschillende van de karakteristieke substituenten van de mitomycinen als mitosaan. Dit mitosaan en de nummering daarvan worden getoond in formule 2 van het formuleblad.
Hoewel dit systeem geschikt en gepast is voor een aantal een-20 voudige derivaten zoals die welke substituenten aan het azirinoring stikstofatoom of op de 7- of 9a-posities dragen, leidt. het. aan bepaalde dubbelzinnigheden en tekortkomingen voor algemeen gebruik. Met betrekking tot de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, die mitomycine C derivaten zijn met substituenten aan zowel het azirinoring stikstof-25 atoom als aan het aromatische ring amino stikstofatoom, is in deze beschrijving gekozen voor een verwijzing naar het azirino stikstofatoom als N^a en naar het aromatische ring amino stikstofatoom als gebruikmakend van het mitosaan nomenclatuursysteem. Wat de stereoche-mische configuratie van de prpdukten volgens de uitvinding betreft, 30 is de bedoeling dat ingeval van een aanduiding door de stamnaam "mitosaan" of door een structuurformule de stereochemische configuratie daarvan als gelijk aan die van mitomycine C wordt geïdentificeerd.
Mitomycine C is een antibioticum dat bereid wordt door fermentatie en momenteel onder goedkeuring van de Food and Drug Administration 35 in de handel is in de therapie voor uitgezaaide adenocarcinoma van de 8403852 -2- ί ? maag of pancreas in bewezen combinaties met andere goedgekeurde chemo- therapeutische middelen en als palliatieve behandeling wanneer andere (R) modaliteiten gefaald hebben (Mutamycin. Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference 35th Edition,1981, blz.717 en 5 718. Mitomycine C en zijn bereiding door fermentatie vormen het onder werp van het Amerikaanse octrooischrift 3.660.578 dat op 2 mei 1972 is verleend en voorrang inroept van eerdere aanvragen waaronder een in Japan op 6 april 1957 ingediende aanvrage.
De structuren van mitomycines A, B, C en van porfiromycine werden 10 voor het eerst gepubliceerd door J.S. Webb et al. of Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. 8£, 3185-3187 (1962). Een van de chemische transformaties die in dit structuuronderzoek werden gebruikt om mitomycine A en mitomycine C met elkaar in verband te brengen, was de omzetting van eerstgenoemde 7,9a-dimethoxy-15 mitosaan door reactie met ammoniak in het laatstgenoemde, 7-amino-9a-Tno'h’hrtxymi tngaan, Verdringing van de 7-methoxygroep van mitomycine A is een reactie van aanzienlijk belang gebleken in de bereiding van antitumor actieve derivaten van mitomycine C. De volgende artikelen en octrooien hebben elk betrekking op de omzetting van mitomycine A in een 7-gesub-20 stitueerd amino mitomycine C derivaat met antitumor activiteit. De stand van de techniek geeft echter geen voorbeelden van een 7-acylamino-mitomycine C analogon van het door de onderhavige uitvinding gepresenteerde type.
Matsui .et al. "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968) 25 Kinoshita et al. "J. Med. Chem." 14, 103-109 (1971)-lyengar et al. "J. Med. Chem." 24, 975-981 (1981).
Iyengar, Sami, Remers, en Bradner, Abstracts of Papers..
Annual Meeting of the American Chemical Society,
Las Vegas, Nevada, March 1982, Abstract No. MEDI 72.
30 Sasaki, et al. Internat. J. Pharm., 1983, 15, 49.
De volgende octrooien hebben betrekking op de bereiding van 7-gesubstitueerde aminomitosaan derivaten door een reactie van mitomycine A, mitomycine B, of een N*a-gesubstitueerd derivaat daarvan met een primair of Secundair amine: 35 Cosulich et al. Amerikaans octrooischrift 3,332,944 van 25 juli 1967.
Matsui et al. Amerikaans octrooischrift. 3,420,846 van 7 januari 1969.
8403852 -3- c ς
Matsui et al. Amerikaans octrooischrift 3,450,705 van 17 juni 1969. Matsui et al. Amerikaans octrooischrift 3,514,452 van 26 mei 1970.
Nakano et al. Amerikaans octrooischrift 4,231,936 van 4 november 1980. Remers Amerikaans octrooischrift 4,268,676 van 19 mei 1981.
5 Mitomycine C derivaten met een gesubstitueerde amino substituent op de 7-positie zijn ook bereid door directe biosynthese, d.w.z. door fermentatievloeistoffen aan te vullen met een reeks primaire amines, en de conventionele mitomycine fermentatie uit te voeren (C.A.Claridge et al. Abst. of the Annual Metting of Amer.Soc. for Microbiology 1982 10 Abs. 028).
De uitvinding heeft betrekking op weer een andere groep van 7 N -gesubstitueerde mitomycine C derivaten waarin de aminogroep op de 7-positie gesubstitueerd is door een organische acylgroep. Carboxamides, thiocarboxamides, ureas, thioureas, urethanen, thiofos for amides, fos-15 foramides, en sulfonamides worden geïllustreerd. Deze verbindingen beantwoorden aan de formule 3 van het formuleblad, waarin 1 7 R gekozen wordt uit H, C, - alkyl, en R , 7 - R gekozen wordt uit de groepen met de formules 4 t/m 15, waarin 20 Ra gekozen wordt uit H, Cj_g alkyl, A-gesubstitueerde C^g alkyl,
Cg_^Q aryl, A-gesubstitueerde Cg_^Q aryl, C^_1^ aralkyl, A-gesübstitueerde aralkyl, C2_g alkenyl, A-gesubstitu eerde C2_g alkenyl, C2_g alkynyl, A-gesubstitueerde C2_g alkynyl, C^g cycloalkyl, c^_^q cycloalkylalkyl, 25 fa ΈΓ gekozen wordt uit de groep bestaande uit C- c alkyl, A-gesub-
X—O
stitueerde C, _ alkyl, CU aryl, A-gesubstitueerde Cr X—o b—XU b—xu aryl, aralkyl en A-gesubstitueerde ^ aralkyl, waarin de A-substituent wordt gekozen uit de groep bestaande uit chloor, broom, fluor, jodium, amino, beschermde amino, C, _ alkoxy, C, alkyl- 30 1-6 1-6 amino, di(C, ,)alkylamino, C, _ cycloalkylamino, C. . . cycloalkylamino, x—o j—o 4—14 thiol, C^_g alkylthio, C^_g alkyldithio, arylthio, en aralkylthio.
Deze verbindingen zijn inhibitors van proeftumoren in dieren.
Ze zijn vergelijkbaar net mitomycine C met betrekking tot de typen ^ tumoren waarvan ze inhibitie geven, maar bezitten in vele gevallen een 8403852 y $ -4- hoge activiteit in de zin dat ze een grótere mate van inhibitie uitoefenen dan met mitomycine C kan worden bereikt. Hun toxiciteit is in het algemeen kleiner dan die van mitomycine C, hetgeen in het bijzonder tot uiting komt in hun lage myelosuppressieve werking.Voor antitumor doeleinden : 5 worden ze aan een zoogdier dat een tumor heeft, toegediend in een in essentie niet-toxische antitumor werkzame dosis.
Ze worden primair toegediend door injectie op overwegend dezelfde wijze als mitomycine C.. In het algemeen'kunnen ze in hogere dosis worden gebruikt dan mitomycine C in verband met hun geringere toxiciteit en 10 grotere tumorinhibitiewerking bij de hogere doses. Ze worden gemakkelijk verspreid in de vorm van droge farmaceutische preparaten die verdun-ningsmiddelen, buffers, stabilisatoren, oplosbaarmakende middelen, en aan de farmaceutische elegantie bijdragende ingrediënten bevatten.
Deze preparaten kunnen vlak voor het gebruik voor de vuistweg met 15 behulp van een injecteerbare vloeistof worden verwerkt. Geschikte injectievloeistoffen omvatten water, isotonische zoutoplossing, enz.
De verbindingen met formule 3 worden uit mitomycine C bereid door eerst een deprotonering uit te voeren om de anionogene vorm van mitomycine C te verkrijgen, gevolgd door een reactie van het anion met 20 een organisch isocyanaat of isothiocyanaat om een mitosaan te verkrijgen met een gesubstitueerde ureido of thioureidogroep op de 7-positie of door een reactie van de anionogene vorm van mitomycine C met een acylerende vorm van een organisch zuur zoals een acylhalogenide, een reactieve ester van een carbonzuur of thiocarbonzuur zoals een fenyl, p-nitrofenyl, 25 p-nitrobenzyl, enz. ester of met een ester vein een carbonzuur met een N-hydroxyamine zoals N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazol, N-hydroxyftaalimide, N-hydroxypiperidine, enz., een organisch carbonaat, of een organisch halogeen formiaat om een mitosaan te verkrijgen met een amidogroep, of carbamoylgroep opÖe 7-positie. De acylanhydride kunnen 30 eveneens als acyleringsmiddelen worden gebruikt.
De acyleringsmiddelen voor reactie met anionogeen mitomycine C worden gekenmerkt door de formules 16-27.
In deze formules is X een groep die in de stand van de techniek bekend is geworden als een vertrekkende groep. Op het gebied van de orga-35 nische synthese zijn veel van deze groepen ontwikkeld en deze omvatten de halogeniden en versschillende andere reactieve esters zoals die welke 8 4 0?«??.
» t ê -5- bovenstaand vermeld zijn alsook andere acylgroepen in welk geval het resulterende acyleringsmiddel een anhydride is. Gemengde anhydriden kunnen worden g^ruikt waarin een deel van het anhydride de acyleringsfunctie wordt en het andere deel de vertrekkende groep wordt.
5 Be deprotonering van mitomycine C om de anionogene vorm daarvan met nucleofiele eigenschappen te verkrijgen, werd voor het eerst beschreven in de samenhangende Amerikaanse octrooiaanvrage 492.903, die op 9 mei 1983 is ingediend. In deze vorm reageert mitomycine gemakkelijk met electrofiele reagentia, in dit geval acyleringsmiddelen.
10 De omstandigheden voor de deprotonering van mitomycine C omvatten een behandeling daarvan in dimethylformamide oplossing met ongeveer 1,5 mol hoeveelheden natriumhydride bij kamertemperatuur of lager.
De reactie van het anion met een acyleringsmiddel, tenminste een chemisch equivalent daarvan en bij voorkeur 1,5-2 chemisch equivalenten daarvan 15 ten opzichte van de anionogene vorm van mitomycine C, wordt uitgevoerd onder watervrije omstandigheden bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer -60°C. Temperaturen van -20 tot -30°C worden gemakkelijk gerealiseerd onder zowel labo-ratoriumomstandigheden als prodüktieomstandigheden en zijn voor het 20 uitvoeren van de onderhavige werkwijze zeer bevredigend.
Aprotische polaire organische oplosmiddelen zoals pyridine, dimethylformamide, hexamethylfosforamide, of dimethylsulfoxyde worden gebruikt. De werkwijze is echter niet beperkt tot de vorming van anionogeen mitomycine op de bovenstaand beschreven wijze, omdat aan de 25 deskundigen modificaties voor ogen-zullen staan.
Vöorkeursverbindingen van de onderhavige uitvinding vanwege hun hoge antitumor activiteit en betrekkelijk lage toxiciteit in vergelijking tot mitomycine C,zijn 7-(formyl) amino~9a-methoxymitosaan (voorbeeld I), 7- (acetyl) amino-9a-methoxymitosaan (voorbeeld III) en 7-(cyclopropaan-30 carbonyl) amino-9a-methoxymitosaan (voorbeeld XIII) .Deze verbindingen zijn 7 representatief voor de subgroep met formule 3, waarin R alkanoyl is met 1—7 koolstof atomen of cycloalkylcarbonyl is met 4-9 koolstofatomen, welke groepen de voorkeurstoffen volgens de onderhavige uitvinding omvatten.
Activiteit tegen P-388 muizenleukemie 35 Tabel A bevat resultaten van laboratoriumproeven met CDF^ vrouwtjesmuizen, waarin intraperitoneaal een tumorent was geïmplanteerd 8403852 4 » -6- c van 10 ascites cellen van P-388 muizenleukemie en die met verschillende doses behandeld waren van hetzij een testverbinding volgens de uitvinding, hetzij mitomycine C. De verbindingen werden door intraperitoneale injectie toegediend . Groepen van zes muizen werden voor elke doseringshoe-5 veelheid gebruikt en deze werden op de dag van inenting met dén enkele doses van de verbinding behandeld. Een groep van 10 met zoutoplossing behandelde controlemuizen werd in elke reeks proeven opgenomen.
De met mitomycine C behandelde groepen werden als positieve controle opgenomen. Er werd een 30 dagen durend protocol toegepast waarbij 10 de gemiddelde overlevingstijd in dagen voor elke groep muizen werd bepaald en het aantal overlevenden op het einde van de 30-daagse periode werd genoteerd.De muizen werden voor de behandeling en opnieuw op de zesde dag gewogen. De verandering in gewicht werd als een maat voor de toxiciteit van het geneesmiddel genomen. Er werden muizen gebruikt 15 die elk 20 g wogen en een gewichtsverlies tot aan ongeveer 2 g werd niet buitensporig geacht. De resultaten werden bepaald in termen van % T/C, hetwelk de verhouding van de gemiddelde overlevingstijd van de behandelde groep tot de gemiddelde overlevingstijd van de met zoutoplos-* sing behandelde controlegroep -maal 100 is. De met zoutoplossing be- 20 handelde controledieren stierven gewoonlijk binnen negen dagen. Het "’maximum effect" in de volgende tabel is uitgedrukt als % T/C en de dosis die het effect geeft, wordt vermeld. De waarden tussen haakjes zijn de waarden die verkregen werden met mitomycine C als positieve controle in hetzelfde experiment. Aldus kan een maat van de relatieve activiteit 25 van de stoffen volgens de uitvinding ten opzichte van mitomycine C worden geschat. Een minimum effect in termen van % T/C werd 125 geacht. De minimum effectieve dosis, die in de volgende tabel wordt vermeld, is de dosis die een % T/C van ongeveer 125 heeft. De twee waarden die steeds in de kolom "gemiddelde gewichtsverandering" worden gegeven, stellen respec-30 tievelijk de gemiddelde gewichtsverandering per muis bij de maximum effectieve dosis en bij de minimum effectieve dosis voor. · 8403852 -7-
Tabel A
Inhibitie van P-388 muizenleukemie
Verbinding van may-imum effect . minimum gemiddelde ge- voorbeeld % T/C dosis 1 effectieve wichtsverande- _____ dosis_ring 2_ 3 3 1 183(144) 3,2(3,2) .1,6 -2,15-1,3 244(228) 6,4 (4,8j <.0,4 -2,2/+0,3 2 183(228) 6,4(4,8.) 0,8 -1,07+0,5 6 183(228) 12,8(4,8) 0,8 -0,8/+0,4 5 219(263) 25,6(4,8) 0,8 -2,8/-1,3 3 233(228) 6,4(3,2) 0,2 -1,4/+0,3 13 250(228) 12,8(3,2) 0,2 -1,8/+0,4 14 163(363) 3,2(4,8) <0,2 -0,6/+0,6 (BL-6938) 11- 200(244) 6,4(4,8) <0,2 -2,2/-1,4 10 189(356) 6,4(4,8) <0,2 -1,2/-0,3 7 213(313) 3,2(3,2) <0,1 -0,3/+0,6 9 206(313) 3,2(3,2) <0,025 -1,8/+2,3 15 inactief 8 229(241) 3,2(4,8) <0,2. -1,6/-0,9 : - λ A - ^ mg per kg lichaamsgewicht.
2 gram per muis, bij maximum en minimum effectieve doses.
3 . ..- waarden tussen haakjes zijn voor mitomycine C.
84 0 3 8 2 2.
9 > * -8-
Tabel B bevat resultaten van antitumortests waarbij het in muizen gegroeide B16 melanoma wordt gebruikt. BDFj muizen werden gebruikt en subcutaan ingfceht met het tumorimplantaat. Er werd gebruik gemaakt van een '60 dagen omvattend protocol. Groepen van tien.muizen werden 5 voor elke geteste · doseringshoeveelheid gebruikt en de gemiddelde overlevingstijd voor elke groep werd vastgesteld. Controledieren, die op dezelfde wijze waren ingeënt als de proefdieren en met de injectiedrager waren behandeld zonder geneesmiddel, vertoonden een gemiddelde over- t levingstijd van 24,5 dagen. De overlevingstijd in verhouding tot die 10 van de controles (% T/C) werd genomen als maat voor de effectiviteit, en voor elke proefverbinding werden de maximale effectieve dosis en de minimale effectieve dosis bepaald. De minimale effectieve dosis werd gedefinieerd als de dosis die een % T/C waarde van 125 vertoonde.
Voor elk doseringsniveau, werden de proefdieren met de proefverbinding 15 behandeld op de dagen 1,5 en 9 langs intraveneuze route.
Tabel B B16 Melanoma
Verbinding Maximum effect ' ^ Minimum Gemiddelde van voor- % T/C Dosis1 effectieve gewicht^veran- beeld __ dosis* dering 20 1 228(195)3 2(4)3 1 0,6;+0,2 220(220) 2(4) 0,5 2,8;-l,l 3 186(195) 1(4) 1 +0,6;+0,6 "Sng. per kg. lichaamsgewicht.
2 , gram per dag per muis 3
25 waarden tussen haakjes zijn voor in dezelfde serie getest mitomycine C
Tabel C bevat verdere resultaten van antitumorproeven waarbij gebruik gemaakt werd van het B16 melanoma, gegroeid in BDF. muizen, 3 welke ditmaal intraperitoneaal waren ingeënt met de tumor (0,5 cm , 30 10% brei). Men gebruikt een protocol van 60 dagen. Groepen van tien muizen werden voor elke onderzochte doseringshoeveelheid gebruikt en de gemiddelde overlevingstijd voor elke groep werd vastgesteld.
8403852
* V
-9- Cöntroledieren die op dezelfde wijze als de proefdieren waren ingeënt en behandeld waren met de injectiedrager zonder geneesmiddel, vertoonde een gemiddelde overlevingstijd van 20,5 dagen. De overlevingstijd in verhouding tot die van de controles (% T/C) werd als maat voor de 5 effectiviteit genomen, en de maximale effectieve dosis en minimale effectieve dosis werden voor elke proefverbinding vastgesteld. De minimale effectieve dosis werd gedefinieerd als de dosis welke een % T/C waarde van 125 vertoonde. Voor elk doseringsniveau werden de proefdieren behandeld met de proefverbinding op dagen 1, 5 en 9 langs intraperitoneale route.
10 Tabel C
B16 Melanoma
Verbinding Maximum effect Minimum Gemiddelde ge- van voor- e' „ , 1 „ . . - . 1 wichtsverandering ^ Λ * T/C Dosis effectieve dosis " * beeld _____ _ ____ 15 3 >249(173)3 4(2) ^0,5 -0,4; geen 13 173(173) 1,5(2) £ 1,5 geen; geen 16 > 270(202) 7,0(3) ^ 7,0 +1,2; 1,2 mg per kg lichaamsgewicht. ^ 2 g per dag per muis.
20 ^ waarden tussen haakjes zijn voor in dezelfde serie getest mitomycine C
Tabel D verwijst naar de meting van myelosuppressieve werking van de verbindingen van voorbeelden I, III en XIII wanneer ze intraveneus aan muizen worden toegediend, vergeleken met mitomycine C.
Aan de muizen werd een enkele dosis van de proefverbinding toegediend 25 op dag 0 en op de dagen 0, 4 en 7 werden het totaal aantal witte bloedcellen geteld (WBC). De waarden voor de dagen 4 en 7 worden in tabel D vermeld als procentuele wijziging (Δ%). Differentiële tellingen werden uitgevoerd op de dagen 0 en 4 en aangegeven als procentuele verandering (A%) op dag 4. Aan verschillende groepen van tien dieren 30 werden verschillende doses van de proef verbindingen, zoals getoond in de tabel, toegediend. De waarden voor Δ%, vermeld tussen haakjes, zijn vergelijkingswaarden voor mitomycine C, die op dezelfde wijze zijn gemeten. De verbindingen van de voorbeelden I, III en XIII werden minder myeosuppressief bevonden dan mitömycine C. Bij doses met 35 equivalente lethaliteit, hebben de onderhavige verbindingen aanzienlijk minder effect op de neutrofieltellingen dan mitomycine C.
8403852 5 . ' -10- i—4 § « . O o O o o ©
iO ό © rrt © rt H rt H
Qi \S> SSA \\ rt G l © rt Φ © O © o©
rt (1) _J _J
Φ O r1 f1 • > 0)
O JJ
f H >0 Ό » 1—1 0 -"1 o co © O ' o λ r-~ ' p- o in h ° Ό co © w l l ,§ i « •U I -WW ° © w w tTiffl op ifl in co in rt ts «a·© «S <! V Η H \ N. OJ rt rt 1
Ό ©II © © I I + S
H -3 .
•P
•w • 10 , l Ü 1 ’ o c ϋ
φ rt . ' <D
4£ «1=» -1-=t 41«, A jji
>t © n m in S
ϋ © © m r** 3 Ο # III I I Trt . «3= w w w w -rt i § m© σ» ω rrt -¾ !: f 7 f .
jj (3 II I I I rt •HO ' g> (j) >
3 I
•η .¾
x · C
s = Φ '6 · Φ *rt © '“I +» (0 rrt **s1a «*—1> i 0) Λ ö I φ N Γ» © 5-.- ^ ^ ^ O'
H 0 <1 I « I I
Q Ö _ +3 tfi H in VO CM u §§ 1 S « + I s Λ , > τί <β Φ Ο &4 ' -rt g? . W ο w Η φ Η -rt
Irt β*Λ *** 1»1 1. 1>"1 S
& cm i-ι m co . ., α'Φ © © ρ1 'ï ρ» ' η ΰ , ιι ιι ι ο - 01 Ο» -Ο ww ww W > Ο 1 m «1»| αν ρ» © η r»· ν ·»© ' Η <ϋ S <| ©©CM ® ρ· © ©ρμ β Φ III III II $ > Η 3 & >· ι • Α4 •Η 2 (ο m © ^ CM Ο V Ν α> ^ τ) t? «"& ·ν s-v «\ 1> —I rs·^ c m X cm © co οι © tn cm© φ § ^ Η Η ' 1 « ετ 5 Ö <ν O' Τ3 β 1 Ü' •rt VI 5 -σ ο g GO 5 •rt > Ό U C Φ ^ ^ «2 rrt - φ (Ö φ Η 8403852 2 ν' -11- ”
De volgende voorbeelden vormen gedetailleerde procedures voor de bereiding van verschillende specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding. De verbindingen werden in het algemeen gekarakteriseerd door hun kernmagnetische resonantie, infrarood absorptie, 5 en ultraviolet absorptiespectra. De spectra worden in de volgende voorbeelden beschreven in conventionele bewoordingen die voor dit type-gegevens in de stand van de techniek aanvaard zijn. In de meeste gevallen worden elementair analyses verstrekt, die beantwoorden aan de getoonde structuurformules hetgeen een verdere bevestiging van de identiteit 10 van deze stoffen geeft. Hierna volgt een overzicht van de toegepaste afkortingen.
BOC - tert.-butoxycarbonyl DMF - dimethylformami.de droog ijs - vast koolstofdioxide 15 EtOAc - ethylacetaat IR - infraroodabsorptiespectrum
MeOH - methanol NMR - H kernmagnetisch resonantiespectrum
ET - kamertemperatuur, 20-25°C
20 DV ultravioletabsozptie spectrum
Voorbeeld I
7- (Formyl) amino-9a-methoxymitosaan (BL-6859) met formule 28.
Hen voegde 6 ml dimethylformamide toe aan een mengsel van 549 mg, 1,78 mmol mitomycine c en 214 mg van een 50% oliedispersie van 4,45 mmol NaH, die in een argonatmosfeer werd gehouden. Na gedurende 25 10 minuten te hebben geroerd bij kamertemperatuur, werd het mengsel tot -20°C afgekoeld en werd fenylformiaat toegevoegd (0,60 ml 65%-ig zuiver materiaal, 3,50 mmol, H.L. Yale, J. Org. Chem. 36_, 3234 (1971)).
Het reactiemengsel werd gedurende 30 minuten bij -20°C geroerd en daarna in een periode van 1 uur opgewarmd op kamertemperatuur. Na af schrikken 30 van het reactiemengsel door de toevoeging van vast CC^, werd het reactiemengsel verdund met EtOAc. Het verkregen precipitaat werd af gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd.
Het residu werd chromatografisch behandeld over silicagel (5% MeOH-CHjC^) 8403852 -12- waarblj 306 mg, 47% van de titelverbinding werd verkregen. Een deel van dit materiaal werd uit aceton en ether gekristalliseerd: smp ^,280°C; NMR (pyridine-dj., £ ) 2,02(s, 3H), 2,72(m, 1H), 3,06(m, 1H), 3,24(s, 3H), 3,50(dd, 1H, J=12, 1 Hz), 3,93 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 5 4 ,16 (d, 1H, J=12 Hz), 4,92(t, 1H, J-10 Hz), 5,24 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 8,76(s, 1H); IR(KBr) 3450, 3300, 1705, 1660, 1580, 1336, 1220, 1063 cm”1; ÜV (MeOH, y ) 223, 330, 520 nm. max . t
Anal. ber. voor c16H1QN406; Cs 53,04; H: 5,01; N: 15,46 10 gevonden: Cs 52,75; H: 5,09; N: 15,96.
Door fenylformiaat in dit voorbeeld te vervangen door fenylthio-acetaat of ethylthioformiaat, kon 7-(thioacetyl of thioformyl) -amino-9a-methoxymitosaan worden geproduceerd.
Voorbeeld IX
15 7-(trifluoroacetyl) amino“9a-methoxymitosaan (EL-6878) met formule 29.
Uitgaande van 300 mg, 0,899 mmol mitomycine C en 2,25mmol NaH, werd de reactie op de in voorbeeld I beschreven wijze uitgevoerd. Men gebruikte als acy 1 eringsmidde1 432 mg, 1,80 mmol p-nitrofenyl trifluoroace-20 taat. Een silicagel dunnelaagchromatografie (10% MeOH-C^C^) gaf de titelverbinding als een roodachtigpaarse amorfe vaste stof: ; f91 mg, 24%): smp 93-95°C; NMR (pyridine-dg, ί) 2,02(s, 3H), 2,74(m, 1H), * 3,11 (d, 1H, J=4 Hz), 3,20(s, 3H), 3,52(dd, 1H, J=12, 1 Hz), 4,00.. (dd, 1H, J-ll, 5 Hz), 5,00(t, 1H, J=10 Hz), 5,35(dd, 1H, J=10, 5 Hz); 25 IR(KBR) 3460, 3300, 1720, 1665, 1580, 1335, 1220, 1150, 1065 cm"1; UV (MeOH, Amav) 216, 355, 510 nm. Een aanzienlijke hoeveelheid (120 mg) van het uitgangsmateriaal werd eveneens teruggewonnen.
Anal. ber.voor C^H^F^NjOg: C: 47,45; H: 3,98; N: 13,01 gev. : C: 48,10; Η: 4;43; N: 12,91.
30 Voorbeeld· III· 7-(Acetyl)amino-9a-methoxymitosaan (BL-6905) met formule 30.
Uitgaande van 668 mg (2 mmol) mitomycine C en 4 mmol NaH, werd de reactie op soortgelijke wijze uitgevoerd als in voorbeeld I.
Als acyleringsmiddel werd 314 mg, 2 mmol van de N-hydroxysuccinimide- 35 .
ester van azijnzuur gebruikt. Flashchromatografie over silicagel 8403852 £ -13- (3% MeOH-CH2Cl2) gaf 200 mg (27%) van de titelverbinding: smp 1I0-112°C/ NMR(pyridine-d5,<r),2,06(s,3H),2,39Cs, 3H) , 2,75(m, 1H), 3,12(d, 1H, J=4 Hz), 3,24(s, 3H), 3,52(dd, 1H, J-13, 1 Hz), 3,95(dd, 1Ξ, J=10, 4 Hz), 4,19 (d, 1H, J=13 Hz), 5,03 (t, 1H, J=10 Hz), 5,34 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 5 10,16(bs, 1H); IR(KBr) 3420, 3320, 1700, 1650, 1610, 1575, 1330, 1245, 1055 cm"*1; UV (CH-OH, k ) 220, 330, 510 nm.
2 N max
Anal. ber. voor Cj^H^N^Og.^O: C: 51,77; Η: 5,62; N: 14,21 gev. C: 51,58; H: 5,25; N: 14,10.
10 Example IV
7-(2-chloroacetyl) amino-9a-methoxymitosaan (BL-6904) met formule 31
Uitgaande van 668 mg, 2 mmol mitomycine C en 4 mmol NaH, werd de reactie op soortgelijke wijze als in voorbeeld I uitgevoerd. Als acylerings- 15 middel werd 520 mg, 3 mmol fenylchloroacetaat gebruikt. Silicagelchroma- tografie (5% MeOH-C^Cl^ gaf 60 mg (7,3%) van de titelverbinding: snq? U8-120°C; NMR (pyridine-dg, £) 2,04(s, 3H) , 2,77(m, 1H) , 3,15(d, 1H), J=4 Hz), 3,53 (dd, 1H, J=12, 1 Hz), 4,04 (dd, 1H, J=ll, 4 Hz), 4,64 (s, 2H) , 5,01 (t, 1H, J*10 Hz), 5,31(dd, 1H, J=10, 4 Hz); IR(KBr) 3420, 3330, 20 1760, 1647, 1588, 1480, 1330, 1060 cm"1; ÜV (ΜβΟΗ,Λ ) 218, 235 (sh), max 298 (sh), 342 480 nm.
Ook werd ongeveer 10Q mg van het uitgangsmateriaal teruggewonnen.
Anal. ber. voor C^H^gClN^Ogï C:49,70 ;H: 4,66 ;N: 13,64 gev. 0:51,31; H: 5,05 ;N: 11,75.
25 Voorbeeld V
7- (Methaansulfonyl) amino-9a-methoxymitosaan (EL-6885) met formule 32.
Hen voegde 6 ml dimethylformamide toe aan een mengsel van 668 mg, 2 mmol mitomycine C en 4 mmol NaH onder een argonatmosfeer. Na 20 min. roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel afgekoeld tot -25°C ^ en werd 454 mg, 2 mmol, p-nitrofenylmethaansulfonaat toegevoegd (Kametani et al. Yakugaku Zasshi, 84,237 (1963)). Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur op -25°C gehouden. Na afschrikken van het reactiemengsel met vast C02, werd het reactiemengsel verdund met EtOAc en met een zoutoplossing gewassen. Drogen boven Na2S04 en verwijdering ^ van het oplosmiddel gaf een roodachtig paars residu. Dit werd chroma- 8403852
+ X
-14- tografiseh behandeld over neutraal aluminiumoxyde (3% MeOH-CHjClj) waarbij 100 mg (12%) van de titelverbinding werd verkregen: smp. 126-128°<2 ; NMR (pyridine-dg,& ) 2,28 (s, 3H), 2,74(m, 1H), 3,15(d, 1H, J=4 Hz), 3,24(s, 3H), 3,31(s, 3H), 3,55(dd, 1H, J=13, 1 Hz), 4,404(dd, 1H, J»ll, 5 4 Hz), 4,19 (d, 1H, J=13 Hz), 5,05(t, 1H, J=ll Hz), 5,48(dd, 1H, J-ll, 4 Hz); IR(KBr) 3450, 1710, 1650, 1600, 1445, 1335, 1155, 1060 cm"1; ÜV (MeOH, Λ ) 218, 340, 360, 490, nm.
XQclX
Anal. ber. voor CjgH^NjOgS.HgO: C: 43,14 ;H: 4,75; N: 12,58 gev. C: 42,99; H: 4,67 ;N: 12,60.
10 Voorbeeld VI
7- [3- (tert. -Butoxycarbonylamino) propionyl] amino-9a-methoxymitosaan (BL-6879) met formule 33.
Uitgaande van 350 mg (1,05 mmol) mitomycine C en 2,62 mmol NaH, werd de reactie op soortgelijke wijze uitgevoerd als in voorbeeld I.
15 Als acyleringsmiddel werd de N-hydroxysuccinimide ester van N-BOC-β- alanine gebruikt. Silicagel dunne-laag-jchromatografie (10% CH8OH-CH2Cl2) gaf 181 mg (34%) van de titelverbinding: smp. 121-125°C; NMR (pyridine-dg,§) 1,53(s, 9H), 2,03{s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,06(t, 2H, J=6 Hz), 3,ll(m, 1H), 3,52(d, 1H, J=12 Hz), 20 3,81(q, 1H, J=6 Hz), 3,97(dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,16(d, 1H, J=12 Hz), 5,00 (t, 1H, J=10 Hz), 5,30 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 10,32 (bs, 1H); IR(KBr) 3360, 3310, 1705, 1660, 1625, 1585, 1500, 1168, 1068 cm"1; UV (MeOH, Λ ) .. max 221, 237, 327, 515 nm.
Anal. ber. voor C^H^NgOg.HjO: C: 52,76; H: 6,35; N: 13,38 25 gev.: C: 52,85; H: 6,22; N: 12,83.
Voorbeeld VII
7- (Methoxycarbonyl)amino-9a-methoxymitosaan (BMY-25069) met formule 34.
Aan een mengsel van 334 mg, 1 mmol mitomycine C en 96 mg 2 mmol NaH in 50%-ige oliedispersie werd onder stikstofatmosfeer 5ml droog DMP 30 toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens tot -30°C gekoeld. Men voegde 482 mg, 2,3 mmol methyl £-nitrobenzylcarbonaat toe als vaste stof en zette het roeren gedurende 1 uur voort bij ~30°C. Het reactiemengsel werd afgeschrikt door toevoeging van een kleine hoeveelheid droogijs, en het reactie-35 mengsel werd verdeeld over EtOAc en water. De organische laag werd . -Λ 8403852 -15- _ gewassen met zoutoplossing en gedroogd boven ^280^. Het na verdamping van het oplosmiddel verkregen residu werd chromatografisch behandeld over Si02 (2% CH^OH-C^C^) waarbij 150 mg (38%) van de titelverbinding werd verkregen: smp 106-107°; NMR (pyridine-d,., ^ ) 2,05(s, 3H), 2,76 (m, 1H), 5 3,15 (m, 1H), 3,54 (d, 1H, J=12 Hz), 3,74 (s, 3H), 4,04 (dd, 1H, J=12, 5 Hz), 4,19(d, 1H, J=12 Hz), 5,12(t, 1H, J=12 Hz), 5,36{dd, 1H, J=10, 5 Hz), 10.20Cbs, Ifi); IR (KBr 3450, 3300, 1725, 1652, 1615, 1580, 1495, 1445, 1335, 1220, 1010 cm”1: ÜV (C^OH, ^ ) 218, 329, 514 nm.
Anal. ber. voor C^H^N^: C: 52,04; H: 5,14; N: 14,28 10 gev.: C: 52,03, H: 5,15; N: 14,20
Voorbeeld VIII
7-(Ethoxycarbonyl)amino-9a-methoxymitosaan (BMY-25082) met formule 35.
Uitgaande van 334 mg (1 mmol) mitomycine C, 96 mg NaHain50%-ige oliedispersie (2 mmol), en 450 mg ethyl p-nitrobenzyl carbonaat, werd de titelverbinding bereid op een soortgelijke wijze als voorbeeld VII.
150 mg (37%); smp 100-102°C; NMR (pyridine-d5,4 } 1,16 (t, 3H, J=7 Hz), 2,09(s, 3H), 2,77(m, 1H), 3,14(d, 1H, J=4 Hz) , 3,26(s, 3H), 3,54(dd, 1H, J*13, 2 Hz), 4,02(dd, 1H, J=12, 5 Hz), 4,10(d, 1H, J=13 Hz), 4,12 (q,2H, J»7 Hz), 5,10(t, 1H, J=12 Hz), 5,40(dd, 1H, J=10, 5 Hz): IR (KBr) 3460, 20 3300, 1740, 1655, 1620, 1580, 1495, 1335, 1220, 1060 cm”1: UV (CH3OH, λ ) 218, 330, 515 nm.
Λ max
Anal. ber. voor C^gl^N^Oy 0,75 HgO: C: 51,55; H: 5,64; N: 13,34 gev.: C: 51,52, H: 5,54; N: 13,47.
Voorbeeld IX
7-[(2-Methoxyethoxy)carbonyl]amino-9a-methoxymitosaan (BMï-25071) 25 met formule 36.
Uitgaande van 688 mg (2 mmol) mitomycine C, 192 mg NaH in 50%-ige oliedispersie (4 mmol), en 960 mg (4 mmol) 2-m«thoxyethy 1 ja-nitrobenzyl carbonaat, werd de titelverbinding bereid op soortgelijke wijze als in voorbeeld VII: 300 mg 35%, smp 82-84°; NMR (CDClg,/) 1,92(s, 3Hi, 2,90 30 (m,2H), 3,24 (s,3H), 3,45 (s, 3H) , 3,52-3,80 (m, 4H) , 4,ll(d, 1H, J=12 Hz), 4,24-4,38 (m, 2H), 4,44-4,84 (m, 4H) , 7,47(s, 1H) : IR (KBr) 3450, 1715, 1655,*1585, 1505, 1450, 1340, 1225, 1065,cm”1.
Anal.ber. voor ci9H24N4°8 O'25 H20i Ci 51'76ί Ηί 5»·60; N: 12,71.
35 gev. C: 52,09; H: 5,50; N: 12,72.
__« 8403852 “16- "
voorbeeld X
7-(Isopropylaminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosaan CBMY-25003) met formule 37.
Aan een mengsel van 668 mg, 2 mmol mitomycine C, en 192 mg, 5 4 mmol NaH in 50%-igeC^ispersie werd onder stikstof 8 ml droog DMP toe gevoegd. De verkregen oplossing werd gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens tot -25°C gekoeld; Men voegde 340 mg 4 mmol isopropylisocyanaat toe en zette het roeren gedurende 1 uur bij “25°C voort. Het reactiemengsel werd afgeschrikt door toevoeging van een 10 kleine hoeveelheid droogijs, en het reactiemengsel werd verdeeld over EtOAc en water. De organische laag werd gewassen met zoutoplossing en gedroogd boven Na^SO^. Het na verdamping van het oplosmiddel verkregen residu werd chromatografisch behandeld over Si02 (3% CHjOH-C^C^) waarbij 140 mg (17%) van de titelverbinding werd verkregen: smp 163-165°; 15 NMR (pyridine-dg, i ) 1,19(d, 6H, J=6 Hz), 2,22(s, 3H), 2,75(m, 1H), 3,12(d, 1H, J-4 Hz), 3,22(s, 3H), 3,53 (dd, 1H, J=12, 2 Hz), 3,94 (dd, IE, J=10, 5 Hz), 4,12(septet, 1H, J=6 Hz), 4,24(d, 1H, J=12 Hz), 4,75(t, 1H, J=10 Hz), 5,26(dd, 1H, J=10, 5 Hz), 7,80(d, 1H, J=7 Hz), * 8,46 (s, 1H): IR (KBr) 3340, 3300, 1700, 1630, 1455, 1320, 1215, 1050 cm"1: 20 UV (CH-OH, λ ) 219, 238 (sh), 348, 520 nm.
3 max
Anal. ber. voor ClgH2SN5C>6 0,75 H20: C: 52,71; H: 5,99; N: 16,17 gev.: C: 53,01; H: 6,03; N: 15,86.
Een eerdere fractie gaf la-(isopropylaminocarbonyl)-7-(isopropyl -aminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosaan: 120 mg (24%); NMR (pyridine-d_, <S),
O
25 1,20(m, 12H), 2,22(8, 3H), 3,17(s, 3H), 3,40(m, 1H), 3,53{dd, 1H, J*12, 2 Hz), 3,78-4,30(m, 3H), 3,87(d, 1H, J=4 Hz), 4,16(d, 1H, J=12 Hz), 4,78(t, 1H, J=10 HZ), 5,30(dd, 1H, J=10, 4 Hz), 7,86(d,lH, J=7 Hz), 8,40 (s, 1H), 8,53(d, 1H, J=7 Hz.).
Voorbeeld XI
30 7-(cyclohexylaminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosaan (BMY-6936) met formule 38.
Uitgaande van 334 mg (1 mmol) mytomycine C, 96 mg 2 mmol NaH in 50%-ige oliedispersie en 250 mg, 2 mmol cyclohexylisocyanaat, werd 8403852 r » -17- de titelverbinding bereid op soortgelijke wijze als voorbeeld X: 1Q0 mg (22%> ?smp 138-140°, NMR (pyridine-d^,è ) 1,06-1,72(m, 10H), 1,96-2,15(m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,75(bd, 1H, J=4 Hz), 3,12(d, 1H, J=4 Hz), 3,22 (s, 3H), 3,56(d, 1H, J=13 Hz), 3,95(dd, 1H, J=12, 5 Hz), 5 4,27(d, 1H, J=13 Hz), 5,00(t, 1H, J=13 Hz), 5,28(dd, 1H, J=12, 5 Hz), 7,88(d, 1H, J=8 Hz) , 8,52 (S, 1H) i IR (KBR) 3380, 1710, 1695, 1675,1585, 1535,1340,1220,1070 cm-1: UV (CH3OH, \ ) 218, 236 (sh), 348, 520 nm.
Anal o ber. voor C22H29N506 0,75 H20: C :55,86,- H: 6,50; N 114,81 gev.; C: 55,83 ;H: 6,22? 1* *14,44.
10 Een eerdere fractie gaf 70 mg (14%) van la- (cyclohexylaminocarbonyl) - -7- (cyclohexylaminocarbonyl) amixio-9a-methoxymitosaan: NMR (pyridine-d^,f) 1,1-1,7(m, 20 H), l,9-2,2(m, 2H) , 2,28(s, 3H), 3,19(s, 3H), 3,42(m, 1H), 1,9-2,2(m,2H), 2,28 (s, 3H), 3,19(s, 3H), 3,42(m, 1H), 3,54 (dd, 1H, J=13, 2 Hz), 3,86 (d, 1H, J=5 Hz), 3,94(dd, 1H, J-ll, 5 Hz), 4,14(d, 1H, J-13 15 Hz), 4,78 (t, 1H, J=ll Hz), 5,33 (dd, 1H, J=ll, 5 Hz), 7,94(d, 1H, J=7 Hz), 8,50(s, 1H), 8,64(d, 1H, J=7 Hz).
Voorbeeld XII
7-(Benzylaminocarbonyl) amino-9a-methoxymitosaan (BL-6955) met formule 39.
Uitgaande van 668 mg (2 mmol) mitomycine C 192 mg 4 mmol NaH 20 50%-ige oliedispersie, en 536 mg (4 mmol) benzylisocyanaat, werd de titelverbinding op soortgelijke wijze als voorbeeld X bereid: 110 mg (12%); smp 145-147°; NMR (pyridine-d^,) 2,24(s, 3H), 2,74(m, 1H), 3,12 (d, 1H, J=5 HZ), 3,23(s, 3H), 3,55 (dd, 1H, J=13, 2 Hz), 3,96'(dd,lH) J=10, 5 Hz), 4,24 (d, 1H, J=13 Hz), 4,68(d, 2H, J=6 HZ), 5,05 (t, 1H, 25 J=10 Hz), 5,27(dd, 1H, J=10, 5 HZ), 7,2-7,7 (m,5H), 8,5-8,7 (m, 2H): IR(KBr) 3310, 1700, 1650, 1620, 1565, 1475, 1340, 1212, 1067 cm"1: UV (CH3OH, Xjj^) 217, 240(sh), 346, 515 nm.
Anal. ber. voor ¢2^22^.0^.: C: 58,53; H: 5,45; N: 14,84 gev. C: 58,93 ;H: 5,45; N: 14,12.
30 Voorbeeld XIII
7-Cyclopropaancarbonyl) amino-9a-methoxymitosaan (BL-6906) met formule 40.
Uitgaande vein 668 mg (2 mmol) mitomycine C, 4 mmol NaH en 370 mg, 2 mmol N-hydroxysuccinimide ester van cyclopropaancarbonzuur, werd de reactie op soortgelijke wijze als voorbeeld I uitgevoerd. Een silicagel 8403852
V
-18- chromatografie(2% CH30H-CH2C12) gaf 65 mg (8%) van de titelverbinding: smp 102-104°; NMR (pyridine-d^, <f) 0,70-0,84 (m, 2H), 1,00-1,25(m, 2H), 2,04(s, 3H) , 2,10(m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,23(s, 3H), 3,51(bd, 1H, J=ll Hz), 3,99(dd, 1H,. J=10, 4 Hz), 4,19(d, 1H, J=ll Hz), 5,03 5 (t,1H, J=10 Hz), 5,31(dd, 1H, J=10, 4 Hz), 10,17(bs, 1H); IR (KBr) 3420, 3320, 1700, 1580, 1430, 1330, 1210, 1056 cm"1; UV (CEjOH, \ ) 220, 330, 510 nm.
^ max
Anal. ber. voor C^H^N^Og 3/4 H20: C: 55>00; H: 5>59; N: 13,50 gev. : C 55,16; H: 5,88; Nï 12,86
10 Voorbeeld XIV
7-(Diethylthiofosforyl) amino-9a-methoxymitosaan (BL-6938) met ;forinule 41.
Uitgaande van 450 mg (1,35 mmol) mitomycine C, 2,7 mmol NaH, en 280 mg (1,49 mmol) diethylthiofosforylchloride, werd de reactie 15 op een soortgelijke wijze uitgevoerd als in voorbeeld I. Een silicagel- kolomchromatografie (2% CH^OH-C^Cl^ gevolgd door silicagel dunnelaag chromatografie (3% CH30H-CH2C12) gaf 39 mg (8%) van la-diethylthio- fosforyl-7-(diethylthiofosforyl) amino-9a-methoxymitosaan (BL-6934): smp 47-49°; NMR (pyridine-dg, é ) 1,24(t, 6H, J=7 Hz), 2,31 (d, 3H, 20 J=1 Hz), 2,76(m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,22(s, 3H), 3,55(bd, 1H, J=10 Hz), 4,02 (dd, 1H, J=ll, 4 Hz), 4,15-4,42 (m, 5H), 5,04 (t, 1H, J=ll Hz), 5,40 (dd, 1H, J=ll, 4 Hz), IR (KBr) 3450, 3350,3210,1720, 1640,1625, 1580, 1425, 1320,1015,960,810,785 ca”1» UV (CH,OH, X ) 3 ' max 212, 345, 515 nm.
25 Anal. ber. voor C23H36N4°9P2S2: Cï 43'26'* Hs 5,68; N; 8,77 gev. C: 43,29; H: 5,41; N: 8,83·.
*
Een meer polaire band gaf 91 mg (14%) van de titelverbinding: smp 76-79°; NMR (pyridine-d5, <f) 1,06-1,32(m, 12H), 2,28(d, 3H), J=1 Hz), 3,28(s, 3H), 3,30-3,76(m, 3H), 4,00-4,40(m, 10H) , 30 4,72(t, 1H), J=ll Hz), 5,74(dd, J=ll, 5 Hz); IR (KBr) 3450, 3280, 3210, 1715, 1620, 1575, 1425, 1325, 1015, 960, 780 cm-1; UV (CHo0H, X ) 216, 348, 526 nm.
J max
Anal. ber. voor CigH27N407PS: C: 46,91; H: 5,60; N: 11,52 gev. : C: 47,02; H: 5,53; N: 11,88 8403852 -19- " y S'
Voorbeeld XV
ïcl N - (Benzyloxycarbonyl) -7-benzyloxycarbonylainino-9a-methoxymitosaan (BMY-25072) met formule 42.
Uit9aande van 668 mg (2 mmol) mitomycine C, 4 mmol NaH en 5 997 mg, 4 mmol benzyl N-hydroxysuccinimide carbonaat, werd de reactie uitgevoerd op soortgelijke wijze als voorbeeld VlIv'Silicagelchromatografie (2% CH^OH-C^C^) gaf 490 mg (41%) van de titelverbinding: smp 68-70°;' MR (pyridine-d5, <} ) 2,09(s, 3H), 3,20(s, 3H), 3,42-3,60(m, 2H), 3,84(d, 1H, J=4 Hz), 4,08(dd, 1H, J=ll, 5Hz), 4,32(d, 1H,J=13 Hz), 10 4,86 (t, 1H, J=ll Hz), 5,27(s, 2H), 5,36(s, 2H), 5,61(dd, 1H, J=ll, 5 Hz), 7,24-7,55 (m, 10H), 10,50(bs, 1H); IR (KBr) 3460, 3360, 1725, 1652, 1585, 1495,1260, 1212, 1177, 1015 cm"1.
final, ber. voor 0-,ΗοηΝ.00ϊ C: 61.79; H: 5,24; N: 9,63 31 30 4 9 gev.: · C: 61,68; H: 5,02; N: 9,30 15 la
Door een N -gesubstitueerd analogon van mitomycine C in plaats van mitomycine C als uitgangsmetriaal in een van de voorbeelden X-XV
te gébruiken, verkrijgt men analoge produkten als die van de voor- beelden en beantwoorden aan formule 3, waarin R staat voor lage alkyl.
De N*a-gesubstitueerde mitomycine C uitgangsmaterialen kunnen worden 20 verkregen als beschreven door Matsui et al., J. Antibiotics, 21, MO. 3 189-198(1968). De verbindingen met formule 3 waarin R* een groep 7 als gedefinieerd voor R is} zijn bis-gesubstitueerde re.actie-produkten, die uit de eerder vermelde voorbeelden als beschreven worden geïsoleerd. Onder gepast gekozen reactiecondities, kan de gevormde 25 hoeveelheid bis -produkt worden vergroot. Mitomycine C uitgangsmaterialen waarin de a-substituent een acylgroep is, kunnen worden bereid als beschreven door Matsui et al. in het Amerikaanse octrooischrift 3,450,705 van 17 juni 1969.
Voorbeeld XVI
30 7-acetylamino-9a-methoxy-la-methylmitosaan (BL-6916) met formule 43.
Uitgaande van 348 mg, 1 mmol purfiromycine, 2 mmol NaH en 314 mg (2 mmol) N-hydroxysuccinimide ester van azijnzuur, werd de reactie op soortgelijke wijze als voorbeeld I uitgevoerd. Silicagel preparatieve dunnelaagchromatografie (10% CH^OH-C^C^) gaf 40 mg (10%) van de m ______ 8403852 -20- tit elverbinding: smp 101-103°?NMR (pyridine-dg,4 ) 2,05(s, 3H), 2,14(dd, 1H, J=4, 2 Hz), 2,23(s, 3H), 2,27(s, 3H), 2,52(d, 1H, J*4 Hz), 3,16(s, 3H), 3,42(dd, 1H, J=13, 2 Hz), 3,93(dd, 1H, J=12, 4 Hz), 4,08(d, 1H, J=13 Hz), 4,74(t, IE, J=10 Hz), 5,24(dd, 1H, J=10, 4 Hz), 5 10,04(bs, 1H); IR (KBr) 3430, 3320, 1700, 1650, 1615, 1575, 1435, 1320, 1245, 1060 cm"1; UV (CH3OH, ^ ) 221, 245(sh), 329, 515 nm.
Anal. ber. voor cisH22N4°6 C: 54,13; H: 5,80? N: 13,72 gev. : C: 54,37? H: 5,71? N: 13,88.
10
Voorbeeld XVII
7- [3- (Ethoxycarbony1)propiony 1 ] amino-9a-methoxymitosaan (BL-6920) met formule 44.
Uitgaande van 334 mg (1 mmol) mitomycine C, 2 mmol NaH, en 486 mg (2 mmol) N-hydroxysuccinimide ester van monoethylsuccinaat, 15 werd de reactie op soortgelijke wijze als voorbeeld 1 uitgevoerd. Aluminium- oxyde chromatografie (2% CH30H-CH2C12) gaf 130 mg (30%) van de titel- verbinding: smp. 52-55°; NMR(. pyridine-d,., $ ) 1,12(t, 3H), 2,08(s, 3H), 2,68-3,16 (m, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,52(bd, 1H, J=»13 Hz), 4,00(dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,12(q, 2H, J=7 Hz), 4,16(d, 1H, J=13 Hz), 5,06(t, 1H, J=10 Hz), 20 5,35(dd, 1H, J=10, 4 Hz)? IR (KBr) 3455, 3310, 1720, 1660, 1625, 1580, 1450, 1340, 1300, 1220, 1070 cm-1; UV (CH.OH), λ ) 220, 240(sh), J max 334, 515 nmr.
Anal. ber. voor C20H2gN4O7 0,75 H20: C: 52,61; H: 6,19; N: 12,51 gev. m C: 53,99;H: 5,69;; N: 12,12.
25 Voorbeeld XVIII
7-Benzoylamino-9a-methoxymitosaan (BL-6930) met formule 45.
Uitgaande van 668 mg ( 2 mmol) van mitomycine C, 4 mmol NaH,
en 730 mg (3 mmol) p-nitrofenylbenzoaat, werd de reactie als voorbeeld I
uitgevoerd. Aluminiumoxyde chromatografie (2% CH^OH-C^Clj) gaf 150 mg 30 (17%) van de titelverbinding: smp 129-130°? NMR (pyridine-d5,6 ) 2,12 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,18(m, 1H), 3,25(s, 3H), 3,54(bd, 1H, J=13 Hz), 4,01(dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,23(d, 1H, J=13 Hz), 5,04(t, 1H, J=10 Hz), 5,33(dd, 1H, J=10, 4 Hz), 10.00(bd, 1H); IR (KBr) 3460, 3360, 3210, 1715, 1660, 1640, 1585, 1480, 1260, 1070 cm”1? UV (CH„OH, ) 215, ^ max 35 236(sh), 337,515 nm.
8403852 -21-
Anal. ber. voor C22H22N4°6*H2°: Ci 5^'88' Hï 5»29» N: 12,27 gev. Cï 57,71; H: 5,29? N: 12,27
Voorbeeld XIX
7- [ ((2-Chloroethyl) amino) carbonyllamino-9a-methoxymitosaan 5 (BL-6931) met formule 46.
Uitgaande van 334 mg (1 mmol) mitoraycine C, 2 mmol NaH, en 211 mg (2 mmol) 2-chloroethylisocyanaat, werd de reactie op soortgelijke wijze als voorbeeld X uitgevoerd. Aluminiumoxyde kolom-chromatografie (3% CHgOH-C^Clj) gaf 50 mg (11%) van de titelverbinding: 10 smp 118-120°; NMR (pyridine-d5, t) 2,30(s, 3H), 2,73 (m, 1H), 3,13(m, 1H), 3,20(s, 3H), 3,64(bd, 1H, J=13 Hz) , 3,80(m, 4H), 3,96 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,23(d, 1H, J=13 Hz), 5,02(t, 1H, J=10 Hz), 5,28(dd, 1H, J=10, 4 Hz), 7,80(bs, 1H), 8,46(bt, 1H); IR (Kbr) 3410, 3300, 172Ó, 1620, 1560, 1440, 1330, 1220, 1055 cm"1; UV (CH,OH, λ J 218, 238(sh), w max 15 296, 345, 520 nm.
final, ber. voor C^H^ClNgOg 0,5 H2Oï Cï 48,16; H: 5,16; N; 15,60. gev. C: 48,21; H: 5,16; N: 15,27.
Evenzo kan isopropylisoisothiocyanaat in voorbeeld X worden vervangen door isopropylisothiocyanaat en 7- (isopropylaminothiocarbonyl) 20 amino-9a-methoxymitosaan in hoofdzaak zoals beschreven worden bereid.
8403852
Claims (36)
1. Verbinding met formule 3, waarin l 7 R gekozen wordt uit H, C^ alkyl, en R , 7 R gekozen wordt uit de formules 4-15, waarin
2 Ra gekozen wordt uit H, C^_g alkyl, A-gesubstitueerd alkyl, C6-10 ar^’ A-gesubstitueerd Cg_^g aryl, aralkyl, A-gesubstitueerd C^_17 aralkyl, C2_g alkenyl, A-gesubstitueerd alkenyl, C^_g alkynyl, A-gesubstitueerd C2_g alkynyl, C, o cycloalkyl, C. 10 cycloalkylalkyl,
10. U R gekozen wordt uit de groep bestaande uit C^_g alkyl, A-gesubstitueerd C^_^ jjilkyl, Cg_^Q aryl, A-gesubstitueerd Cg_^Q aryl, aralkyl en A-gesubstitueerd C7_1? aralkyl, waarin de A-substituent gekozen wordt uit de groep bestaande uit chloor, 15 broom, fluor, jodium, amino, beschermd amino, C^ alkoxy, c1-6 alkylamino, di(C^_g)alkylamino, C^_g cycloalkylamino, C^_14 cycloalkylamino, thiol, C^_g alkylthio, C^_g alkyldithio, Cg_1Q arylthio, en C^_^7 aralkylthio.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R* staat voor waterstof.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R* staat voor waterstof 7 20 en R alkanoyl met 1-7 koolstofatomen voorstelt.
4. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-(formyl)amino-9 a-methoxymito s aan.
5. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-(trifluoracetyl)amino- 9 a-methoxymito s aan.
6. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-acetamido-9a- methoxymitosaan.
7. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-(2-chloroacetyl)amino-9 a-methoxymito s aan.
8. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-(methaansulfonyl) 30 amino-9a-methoxymitosaan.
9. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-[3-(tert.-butoxycarbo-nylamino)-propionyl]amino-9a-methoxymitosaan.
10. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-(methoxycarbonyl)amino-9a-methoxymitosaan. 8403852 < / ,- ; -23- "
11. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-(ethoxycarbonyl)amino-9a-methoxymitosaan.
12. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-[(2-methoxyethoxy)-carbonyl] amino-9a-methoxymitosaan.
13. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-(isopropylaminocarbo- nyl)-amino-9a-methoxymitosaan.
14. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-(cyclohexylamino-carbonyl)-amino-9a-methoxymitosaan.
15. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-(benzylaminocar-10 bonyl)-amino-9a-methoxymitosaan.
16. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-(diethylthiofosforyl)-amino-9a-methoxymitosaan.
17. Verbinding volgens conclusie 1, te weten N^a- (benzyloxycarbonyl) -7-benzyloxycarbonylamino-9a-methoxymitosaan.
18. Verbinding volgens conclusie 1, waarin EÜ· waterstof voorstelt en cycloalkylcarbonyl met 4-9 koolstofatomen voorstelt.
19. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-(Cyclopropaancarbonyl)-amino-9a-methoxymitosaan.
20. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-acetylamino-9a-20 methoxy-la-methylmitosaan.
21. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-[3-(ethoxycarbonyl) -propionyl]amino-9a-methoxymitosaan.
22. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-benzoylamino-9a- methoxymitosaan. -
23. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 7-[((2-chloroethyl) amino-carbonyll amino-9a-methoxymitosaan.
24. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, waarbij men anionogeen mitomycine C laat reageren mé: 1-2 mol hoeveelheden van een acyleringsmiddel met een van de formule 16-27waarin 30. een conventionele vertrekkende groep is en R en ΈΓ dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1, in een aprotisch polair organisch oplosmiddel, bij een temperatuur in het bereik van -60 tot +25°C.
25. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens :· conclusie 1, waarbij men mitomycine C opgelost in dimethylformamide 35 (of een ander verenigbaar oplosmiddel) laat reageren met 1,0 tot 1,5 mol hoeveelheden natriumhydride, waarbij anionogeen mitomycine C wordt 8403852 :* v J -24- gevormd, en daarna het aniogene mitomycine C laat reageren met 1-2 mol hoeveelheden van een acyleringsmiddel met een van de formules 16-27, cl b waarin X een conventionele vertrekkende groep is en R en R dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1, in een aprotisch polair organisch-5 oplosmiddel bij een temperatuur in het bereik van -60° tot +25°C.
26. Werkwijze volgens conclusie 24 of 25, waarin het aprotische polaire organische oplosmiddel dimethylformamide of pyridine is.
27. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt doordat het een of meer verbindingen volgens een of meer van de conclusies 1-23 of zouten 10 daarvan bevat. 8403852 f Ik 1 2 . .fV-f =SA“^ 3 2 O 3 O ij II \A. .-¾0°1¾ 4 5 6 ί I O S o ! RaC- R*c- R*NBC- 0 |_ 7 8. 9 ... ' 10 n 5¾^ SbOC^ tR 0)2P~ (RbO)2P- R ί- Ο 12 n . 3' W . 15 10. (jjS) p^° a // O 2* JR ’ 2p- RaC-X 17 18 19 -20 . -21 J- o ·· s Ra(>X R^NCO R°NCS F?OC-X (RbO) -P^X *» 22 23 24 25 26 27 V, /X ^ O o s (RbO) -P=-X paciv pae v pac^v /fta, 7/ , a ^
2 R | X R S“X R S-X (R )2P-X (Ra) 2P-X. o - 28 o 29 A 0 A o H ^ -OCONH2 cf3 ^ -OCONH2 Jj | ^OCH3 Λ Tj | ^0CH3 CH3 CH^ V-^ΝΞ J O 3 o 84 0 3 8 5 2 30 O qi .. ✓Ά 9 ci n cnf\ X a—oconh2 ff
3 VA._γ ^ 1? ΰ ^ OCONH, Λ% νγ·
3 O 32 ff X oconh2 CH3fN'^i]-Γ ' H 1 Uoch3 || N-Ajm 33 o · ra^A^4 g .
3. II /— OCQNH, CH, H ay\-r' 2 ΐ JL ^-0°¾ at /γν>· O O “3 S Jl π ocone, CH~(r^NNfri .......A 2 ïï J1 IL ^OCH, chAi_> 35 C,H.AhA: ' OCONHj •2 5 hTi i X X Χ°°η3
36 CH3Vi r^s O I L" y—OGONH2 s γ i r Locs, My)1 37 ν^Α,^Χ CCONH 2 ^H hjJ \L Xoch3 3 0 8403852 ·*»- Cv 38 o o ,—V 11 U OCONH- / WN^Ny^V.' 2 '— H EJL JJl” ]>0CH3 CB3S' j_I>'s ' 39 "..... o O ,n a^Au'A. -cconh-, 40. hT I P 0 raA Jk N J1 T D ^-OCONH. ' C‘*3 r9tVt' o l> ^ H IJ ‘ I 1 *OCH, -
3. I J)»H 41 ’ 0 1(3 -8’ O AA. A OCONH; (C-H-O) -P —OCONHj 3 h|| Μ : LocH 8ΪΓΑ°=η3 CH^N^N^S* 3 0 ?ch3 o |_J> 42 Λ Π -—OCONH, •SfS-r' 2 0 = * H J OTAUch, q '"ίγίΛΑ . o 1-IA och2csh5 ; ω.
45 C2H5°-Y^An^ A ,^-OCONH, fl 0 U H j ^j3CH μ l— 3 θ |_]> 45 Pi ,°, A—OCONH^ H Hf j Λ Al UOCK, 9403852 o |_Ah
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/564,806 US4642352A (en) | 1983-12-23 | 1983-12-23 | Acylamino mitosanes |
| US56480683 | 1983-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8403852A true NL8403852A (nl) | 1985-07-16 |
Family
ID=24255968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8403852A NL8403852A (nl) | 1983-12-23 | 1984-12-19 | Acylamino mitosanen; werkwijze voor het bereiden daarvan. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4642352A (nl) |
| JP (1) | JPS60169481A (nl) |
| KR (1) | KR910009329B1 (nl) |
| AR (1) | AR244231A1 (nl) |
| AT (1) | AT386828B (nl) |
| AU (1) | AU561376B2 (nl) |
| BE (1) | BE901377A (nl) |
| CA (1) | CA1239645A (nl) |
| CH (1) | CH665641A5 (nl) |
| DD (1) | DD228259A5 (nl) |
| DE (1) | DE3447003C2 (nl) |
| DK (1) | DK169477B1 (nl) |
| ES (1) | ES8603485A1 (nl) |
| FI (1) | FI81099C (nl) |
| FR (1) | FR2557112B1 (nl) |
| GB (1) | GB2151627B (nl) |
| GR (1) | GR82567B (nl) |
| HU (1) | HU193245B (nl) |
| IE (1) | IE57835B1 (nl) |
| IL (1) | IL73876A (nl) |
| IT (1) | IT1178792B (nl) |
| LU (1) | LU85711A1 (nl) |
| MY (1) | MY100976A (nl) |
| NL (1) | NL8403852A (nl) |
| NO (1) | NO163570C (nl) |
| NZ (1) | NZ210254A (nl) |
| OA (1) | OA07911A (nl) |
| PT (1) | PT79741B (nl) |
| SE (1) | SE8406577L (nl) |
| SU (1) | SU1364239A3 (nl) |
| YU (1) | YU45688B (nl) |
| ZA (1) | ZA849907B (nl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| NZ206932A (en) * | 1983-02-07 | 1987-08-31 | University Patents Inc | Certain 6-(heterocyclyl or amino) mitosanes and pharmaceutical compositions |
| US4803212A (en) * | 1983-04-11 | 1989-02-07 | Bristol-Myers Company | Amino disulfides |
| FR2571373A1 (fr) * | 1984-10-09 | 1986-04-11 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de derives n7-substitues de la mitomycine c |
| CA1282069C (en) * | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
| JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
| ZA886812B (en) * | 1987-11-23 | 1989-07-26 | Bristol Myers Co | Anti-tumor prodrugs |
| US4874779A (en) * | 1988-06-29 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | Mitomycin phosphate derivatives |
| US5214804A (en) * | 1992-01-27 | 1993-06-01 | Carey Michael J | Protective mask with scarf |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA771155A (en) * | 1967-11-07 | Matsui Masanao | Phosphorus-containing derivatives of mitomycin c | |
| US27384A (en) * | 1860-03-06 | Slide-valve for steam-engines | ||
| BE655399A (nl) * | ||||
| US3660578A (en) * | 1957-04-06 | 1972-05-02 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin c |
| NL129868C (nl) * | 1963-06-07 | |||
| DE1570029A1 (de) * | 1964-07-09 | 1970-04-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Verfahren zur Herstellung von Mitosanverbindungen |
| US3420846A (en) * | 1964-08-25 | 1969-01-07 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | 7-substituted mitomycin a |
| US3332944A (en) * | 1964-11-02 | 1967-07-25 | American Cyanamid Co | Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin |
| FR1540921A (fr) * | 1965-05-18 | 1968-10-04 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Procédé de préparation de dérivés de thio-urée de la mitomycine c |
| US3410867A (en) * | 1965-11-22 | 1968-11-12 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin derivatives |
| JPS5439098A (en) * | 1977-08-31 | 1979-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Mitomycin c derivatives |
| DE2966984D1 (en) * | 1978-07-18 | 1984-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | New mitomycins and processes for production thereof |
| US4268676A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-19 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
| US4444768A (en) * | 1980-03-04 | 1984-04-24 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimido[1,6-a]indoles, pharmaceutical preparations containing them, and methods of treating pain and inflammation with them |
| NZ199617A (en) * | 1981-05-15 | 1985-08-30 | University Patents Inc | Azirino(2',3',:3,4)pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPS58201791A (ja) | 1982-05-19 | 1983-11-24 | Katsuo Unno | ヘマトポルフイリン誘導体 |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
-
1983
- 1983-12-23 US US06/564,806 patent/US4642352A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-11-20 AU AU35710/84A patent/AU561376B2/en not_active Ceased
- 1984-11-20 NZ NZ210254A patent/NZ210254A/en unknown
- 1984-12-06 AR AR84298866A patent/AR244231A1/es active
- 1984-12-11 FR FR8418904A patent/FR2557112B1/fr not_active Expired
- 1984-12-12 CA CA000469874A patent/CA1239645A/en not_active Expired
- 1984-12-19 NO NO845100A patent/NO163570C/no unknown
- 1984-12-19 NL NL8403852A patent/NL8403852A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-12-19 FI FI845037A patent/FI81099C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-19 ES ES538804A patent/ES8603485A1/es not_active Expired
- 1984-12-19 YU YU215284A patent/YU45688B/sh unknown
- 1984-12-19 ZA ZA849907A patent/ZA849907B/xx unknown
- 1984-12-20 CH CH6091/84A patent/CH665641A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 IL IL73876A patent/IL73876A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 IE IE3318/84A patent/IE57835B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 SE SE8406577A patent/SE8406577L/xx unknown
- 1984-12-21 PT PT79741A patent/PT79741B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 DD DD84271473A patent/DD228259A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 GB GB08432513A patent/GB2151627B/en not_active Expired
- 1984-12-21 DE DE3447003A patent/DE3447003C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-21 DK DK621484A patent/DK169477B1/da active
- 1984-12-21 IT IT24227/84A patent/IT1178792B/it active
- 1984-12-21 OA OA58488A patent/OA07911A/xx unknown
- 1984-12-21 LU LU85711A patent/LU85711A1/fr unknown
- 1984-12-21 HU HU844801A patent/HU193245B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 SU SU843826167A patent/SU1364239A3/ru active
- 1984-12-21 JP JP59268757A patent/JPS60169481A/ja active Granted
- 1984-12-21 GR GR82567A patent/GR82567B/el unknown
- 1984-12-21 BE BE0/214237A patent/BE901377A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 AT AT0407484A patent/AT386828B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-22 KR KR1019840008275A patent/KR910009329B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002232A patent/MY100976A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110546151B (zh) | 凋亡诱导剂 | |
| AU744986B2 (en) | Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives | |
| ES2220927T3 (es) | Derivados de dc-89. | |
| NL8001531A (nl) | Nieuwe benzodiazepineverbindingen. | |
| CA1276635C (en) | 9-(2-(hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)guanines | |
| EA005950B1 (ru) | Производные бензимидазола, их получение и терапевтическое применение | |
| SU1538893A3 (ru) | Способ получени гидрохлорида N-деформил-N [N,N -бис(2-хлорэтил)]дистамицина А | |
| US4675404A (en) | 8-pyridazinylcarbamoyl ergolines | |
| RU2034846C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ГРУППЫ ИМИДАЗО (1,2-b)-ПИРИДАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ | |
| CA1230333A (en) | Amidine derivatives of mitomycin a, mitomycin c and porfiromycin having antitumor activity and processes for their production | |
| NL8403852A (nl) | Acylamino mitosanen; werkwijze voor het bereiden daarvan. | |
| CN110139857B (zh) | 作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的亚砜亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺和二酰亚胺磺酰胺化合物 | |
| EP0256137B1 (en) | Bis-dioxopiperazine derivatives | |
| US4803212A (en) | Amino disulfides | |
| HU200461B (en) | Process for producing new 9-(n-hyudroxyalkoxy)-purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0631583A1 (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
| US4849423A (en) | Purine derivatives, medicaments containing them and methods of treating cardiac insufficiencies and irregularities with them. | |
| EP0390181B1 (en) | Perylenequinone (UCN-1028D) derivatives | |
| AU644414B2 (en) | Substituted purines, processes for their preparation and their use as antiviral agents | |
| US4691023A (en) | Amino disulfides | |
| US3238207A (en) | 6-oxyorganopurines and method of preparing them | |
| US4652644A (en) | Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives | |
| US5252569A (en) | 6-substituted purinyl piperazine derivatives | |
| JPH0586791B2 (nl) | ||
| GB2090254A (en) | Oxazolidinedione sulfide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |