CH665641A5 - Acylamino-mitosane. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Mitomycin-Analoge, die eine oder mehrere Acylaminogruppen aufweisen (Klasse 260 Unterklasse 326.24). Die Verbindungen stellen Mitomycin C-Derivate dar, deren 7-Aminogruppe und/ oder N,a-Stickstoffatome als Teil von Acylaminosubstituen-ten vorliegen. Diese Verbindungen sind aktive Antitumor-substanzen, die in vivo eine Inhibitoraktivität gegen experimentelle Tiertumore aufweisen.
Nomenklatur
- Der systematische «Chemical Abstracts»-Name für Mitomycin C ist (laR-(laa,8ß,8aa, 8ba) ]-6-Amino-8-[ ( (ami-nocarbonyl)oxy)methyl]-1,1 a,2,8,8a,8b-hexahydro-8a-me-thoxy-5-methyl-azirino[2',3',3,4]-pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dion worin das Azirinopyrroloindol-Ringsystem folgendermassen numeriert ist:
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6
5
MB
«Chemical Abstracts», Formell
Ein Trivialnamensystem, welches in der Mitomycin-Lite-ratur weit verbreitet ist, bezeichnet das vorstehende Ringsystem, einschliesslich der charakteristischen Substituenten der Mitomycine, als Mitosan.
3
2
Mitosan, Formel II
Während dieses System passend und zweckmässig für eine Anzahl von einfachen Derivaten ist, wie diejenigen, welche Substituenten am Azirino-Ringstickstoffatom oder in den 7- oder 9a-Stellungen aufweisen, leidet es an gewissen Unklarheiten und Mängeln für den allgemeinen Gebrauch. Im Hinblick auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche Mitomycin C-Derivate sind, die Substituenten sowohl Stickstoff des am Azirinorings als auch am Amino-stickstoffatom des aromatischen Rings aufweisen, haben wir in den vorliegenden Unterlagen das Mitosan-Nomenklatur-system verwendet, wobei der Azirino-Stickstoff als Nla und der Aminostickstoff des aromatischen Rings als N7 bezeichnet wird. Was die stereochemische Konfiguration der erfin-dungsgemässen Produkte anbelangt, ist beabsichtigt, dass wenn der Stammname «Mitosan» oder die Strukturformel verwendet wird, ihre stereochemische Konfiguration derjenigen von Mitomycin C entspricht.
Mitomycin C ist ein Antibiotikum, welches durch Fermentation hergestellt wird und gegenwärtig im Verkauf ist. Es wurde für die Therapie des verbreiteten Adenocarcinoms des Magens oder der Pankreas in bewährten Kombinationen mit anderen bewilligten chemotherapeutischen Mitteln und für die lindernde Behandlung beim Fehlschlagen von anderen Modalitäten von der «Food and Drug Administration» bewilligt. (Mutamycin* Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13 201, «Physicians' Desk Reference 35th Edition», 1981, S. 717 und 718). Mitomycin C und seine Herstellung durch Fermentation ist Gegenstand der US-PS 3 660 578, das am 2. Mai 1972 patentiert wurde, unter Beanspruchung der Priorität von früheren Anmeldungen einschliesslich einer Anmeldung die in Japan am 6. April 1957 eingereicht worden war.
Die Strukturen von Mitomycin A, B, C und von Porfiro-mycin wurden zuerst durch J.S. Webb et al. der Lederle Laboratories, einer Division der American Cyanamid Company, in «J. Amer. Chem. Soc.» 84, 3185-3187 (1962) publiziert. Eine der chemischen Umwandlungen, die in dieser Strukturstudie verwendet worden war, bezieht sich auf Mitomycin A und Mitomycin C und war die Umwandlung des ersteren, 7,9a-Dimethoxymitosan, durch Umsetzung mit Ammoniak mit dem letzteren, 7-Amino-9a-methoxymitosan. Die Verlagerung der 7-Methoxygruppe des Mitomycin A hat sich für die Herstellung von antitumoraktiven Derivaten von Mitomycin C als von beträchtlichem Interesse erwiesen. Die nachstehend angeführten Artikel und Patente behandeln sämtliche die Umwandlung von Mitomycin A in antitumor-aktive Amino-mitomycin C-Derivate. Im Stand der Technik sind jedoch keine 7-Acylaminomitomycine C, wie sie in der vorliegenden Erfindung beansprucht werden, beschrieben.
Matsui et al. «The Journal of Antibiotics», XXI, 189-198 (1968), Kinoshita et al. «J.Med.Chem.», 14,103-109 (1971), Iyengar et al. «J.Med.Chem.» 24, 975-981 (1981), Iyengar, Sami, Remers and Bradner «Abstracts of Papers Annual Meeting of the American Chemical Society», Las Vegas, Nevada, March 1982, «Abstract No. MEDI 72», Sasaki et al., «Internat.J.Pharm.», 1983, 15, 49.
Die folgenden Patenten befassen sich mit der Herstellung von 7-substituierten Aminomitosanderivaten, durch Umsetzung von Mitomycin A, Mitomycin B oder eines N,a substituierten Derivates davon mit einem primären oder sekundären Amin:
Cosulich et al. US-PS 3 332 944, patentiert am 25. Juli 1967.
Matsui et al. US-PS 3 420 846, patentiert am 7. Januar 1969.
Matsui et al. US-PS 3 450 705, patentiert am 17. Juni
1969.
Matsui et al. US-PS 3 514 452, patentiert am 26. Mai
1970.
Nakano et al. US-PS 4 231 936, patentiert am 4. November 1980.
Remers US-PS 4 268 676, patentiert am 19. Mai 1981.
Mitomycin C-Derivate, die einen substituierten Amino-rest in 7-Stellung aufweisen, sind ebenfalls durch gezielte Biosynthese hergestellt worden, unter Ergänzung der Fermentationsbrühe durch eine Anzahl primärer Amine und anschliessender Durchführung einer üblichen Mitomycin-Fer-mentation (C.A.Claridge et al., «Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology», 1982, Abs. 028).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine weitere Gruppe von N7-substituierten Mitomycin C-Derivaten, worin die Aminogruppe in 7-Stellung durch einen organischen Acylrest substituiert ist. Carboxamide, Thiocarboxamide, Harnstoffe, Thioharnstoffe, Urethane, Thiophosphoramide, Phosphoramide und Sulfonamide sind Beispiele davon.
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45
50
55
60
65
665 641
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der Formel
OÜnh,
CE
worin R1 und R7 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Diese Verbindungen sind Inhibitoren von experimentellen Tumoren in Tieren. Bezüglich des Tumors, welchen sie hemmen, sind sie vergleichbar mit Mitomycin C, weisen jedoch in vielen Belangen eine höhere Aktivität in dem Sinn auf, dass Mitomycin C eine grössere Hemmwirkung ausübt. Ihre Toxizität, insbesondere diejenige die sich auf ihre niedere myelosuppressive Wirkung bezieht, ist im allgemeinen kleiner als diejenige von Mitomycin C. Für Antitumorzwek-ke können sie in einer im wesentlichen nicht toxischen, anti-tumorwirksamen Dosis an ein von einem Tumor befallenen Säugetier oder Menschen verabreicht werden.
Sie werden in erster Linie in gleicher Weise wie Mitomycin C durch Injektion verabreicht. Im Hinblick auf ihre reduzierte Toxizität und ihre erhöhte Antitumorhemmwirkung in höheren Dosen, können sie im allgemeinen höher dosiert werden als Mitomycin C. Sie können leicht als trockene, pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verdünnungsmittel, Puffer, Stabilisatoren, Lösungsvermittler und Bestandteile zur Vermittlung von pharmazeutischer Eleganz enthalten, in Verkehr gebracht werden. Diese Zusammensetzungen können unmittelbar vor dem Verbrauch mit einer injizierbaren Flüssigkeit vereinigt werden. Zweckmässige Injektionsflüssigkeiten sind Wasser, isotonische Salzlösungen etc.
Ausgehend von Mitomycin C werden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel III hergestellt, indem das Mitomycin C zuerst einer Deprotonierung unterworfen wird, um es in die anionische Form überzuführen und dass die anionische Form des Mitomycin C mit einem organischen Iso-cyanat oder Isothiocyanat umgesetzt wird unter Bildung eines Mitosans mit einem substituierten Ureido- oder Thio-ureidorest in 7-Stellung, oder die anionische Form von Mitomycin C mit einem acylierenden Derivat einer organischen Säure umgesetzt wird, wie einem Säurehalogenid, einem reaktiven Ester einer Carbon- oder Thiocarbonsäure, wie Phe-nyl-, p-Nitrophenyl- oder p-Nitrobenzylester oder mit einem Ester einer Carbonsäure mit N-Hydroxyamin, wie N-Hydro-xysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxyphthal-imid oder N-Hydroxypiperidin, einem organischen Carbo-nat oder einem organischen Haloformat, um ein Mitosan zu erhalten, mit einer Amido- bzw. einer Carbamoylgruppe in 7-Stellung. Die Säureanhydride können ebenfalls als Acylie-rungsmittel eingesetzt werden.
Die Reagentien für die Umsetzung mit dem anionischen Mitomycin C sind durch die folgenden Formeln gekennzeichnet:
OS OS
II II
RaC-X. RaC-X, RaNCO, RbNCS, RbOC-X, (RbO)2P-X, O O O O
11 11
(RbO):P-X, RdS -X, RaS-X, RaS-X, (Ra)2P-X oder S
(Ra)2P-X,
In diesen Formeln bedeutet X eine abspaltbare Gruppe, wie sie dem Fachmann geläufig ist. Es gibt eine grosse Anzahl solcher Gruppen, die im Fachgebiet der organischen Synthese verwendet werden, und sie umfassen Halogenide, verschiedene reaktive Ester, solche wie vorstehend angeführt sind, wie auch Acylgruppen, wobei das resultierende Acylie-rungsmittel ein Anhydrid darstellt. Es können gemischte Anhydride verwendet werden, worin der eine Teil des Anhydrides die acylierende Funktion erhält und die andere diejenige der abspaltbaren Gruppe.
Die Herstellung des anionischen Mitomycins C mit nu-kleophilen Eigenschaften, durch Deprotonierung von Mitomycin C wurde zuerst in der US-Patentanmeldung SN 492 903 mit dem Anmeldedatum 9. Mai 1983 beschrieben. In dieser Form reagiert Mitomycin C leicht mit elektrophilen Reagentien, wie im vorliegenden Fall mit Acylierungsmit-teln.
Die Bedingungen für die Deprotonierung von Mitomycin C umfassen seine Behandlung in einer Dimethylformamidlö-sung mit 1,5 mol Teilen Natriumhydrid bei Zimmertemperatur oder tiefer. Die Reaktion des Anions mit dem Acylie-rungsmittel oder einem chemischen Äquivalent davon, vorzugsweise von 1,5-2 chemischen Äquivalenten davon, bezogen auf das anionische Mitomycin C, wird unter wasserfreien Bedingungen im Bereich von Zimmertemperatur bis 60 °C durchgeführt. Temperaturen von —20 bis —30 °C können sowohl unter Labor- wie auch unter Fabrikationsbedingungen durchgeführt erzielt werden und sind recht befriedigend für die Durchführung des vorliegenden Verfahrens.
Als aprotische polare organische Lösungsmittel werden solche wie Pyridin, Dimethylformamid, Hexamethylphos-phoramid oder Dimethylsulfoxid verwendet. Das Verfahren ist jedoch nicht auf die Bildung von anionischem Mitomycin in der beschriebenen Weise beschränkt, sondern umfasst sämtliche dem Fachmann bekannten Varianten.
Auf Grund ihrer hohen Antitumoraktivität und verhältnismässig niederen Toxizität im Vergleich mit Mitomycin C werden die folgenden erfindungsgemässen Verbindungen bevorzugt: 7-(Formyl)-amino-9a-methoxymitosan (Beispiel 1), 7-(Acetyl)amino-9a-methoxymitosan (Beispiel 3) und 7-(Cyclopropylcarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (Beispiel 13). Diese Verbindungen sind repräsentativ für die Unterklasse mit der Formel III, worin R7 Alkanoyl mit 1-7 C-Atomen oder Cycloalkylcarbonyl mit 4-9 C-Atomen bedeutet, und welche die bevorzugten Substanzen der vorliegenden Erfindung umfassen.
Aktivität gegen die murine Leukämie P. 388
Tabelle 1 enthält die Resultate von Laboratoriumstests mit weiblichen CDF,-Mäusen, welchen intraperitoneal ein Tumorinokulum mit 106-Ascites-Zellen der murinen Leukämie P-388 inplantiert wurde, und die mit verschiedenen Dosen entweder einer erfindungsgemässen Testverbindung oder mit Mitomycin C behandelt wurden. Die Verbindungen wurden durch eine intraperitoneale Injektion verabreicht. Für jeden Dosisanteil wurde eine Gruppe von sechs Mäusen verwendet, die mit einer einzigen Dosis der Verbindung am Tag der Inokulation behandelt wurden. Eine Gruppe von 10 Kontrollmäusen, die mit Salzlösung behandelt wurden, gehörte zu jeder Versuchsserie. Die mit Mitomycin C behandelten Gruppen wurden als positive Kontrolle eingeschlossen. Es wurde ein 30-Tage-Protokoll geführt, worin die mittlere Überlebenszeit in Tagen, die für jede Gruppe von Mäusen bestimmt worden ist, und die Anzahl der Überlebenden am Ende der 30-Tage-Periode eingetragen wurden. Die Mäuse wurden am Tag der Behandlung und wiederum am Tag sechs gewogen. Die Änderung des Gewichtes diente als Mass für die Toxizität der Droge. Es wurden 20 g schwere
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Mäuse verwendet und ein Gewichtsverlust von 2 g wurde als nicht übermässig betrachtet. Die Resultate wurden in % T/C bestimmt, was das Verhältnis der mittleren Überlebenszeit der behandelten Gruppe zur mittleren Überlebenszeit der mit Salzlösung behandelten Kontrollgruppe multipliziert mit 100 bedeutet. Die mit Salzlösung behandelten Kontrolltiere starben normalerweise innerhalb von 9 Tagen. Der «maximale Effekt» in der folgenden Tabelle wird in % T/C und durch die Dosis, mit welcher dieser Effekt erzielt wird, ausgedrückt. Die in Klammern angegebenen Werte sind diejenigen, die mit Mitomycin C als positive Kontrolle im gleichen
Tabelle I
Versuch erhalten wurden. Somit kann ein Mass für die relative Aktivität der vorliegenden Substanzen im Vergleich zu Mitomycin C bestimmt werden. Ein minimaler Effekt in % T/C wurde mit 125 angenommen. Die minimale effektive 5 Dosis, die in der folgenden Tabelle angeführt wird, ist diejenige Dosis, die einen % T/C-Wert von 125 ergibt. Die zwei Werte, die in jedem Beispiel in der Kolonne «mittlere Gewichtsänderung» angeführt sind, betreffen die mittlere Gewichtsänderung pro Maus bei der maximalen effektiven Do-10 sis bzw. bei der minimalen effektiven Dosis.
Hemmung der murinen Leukämie P-388
Verbindung von Maximaler Effekt
Beispiel Nr.
1
2
6 5
3
13
14
(BL-6938)
11
10
7
9
15
% T/C
183(144)3 244(228)
183(228)
183(228)
219(263)
233(228)
250(228)
163(363)
200(244)
189(356)
213(313)
206(313)
inaktiv
229(241)
Dosis1
3.2.(3.2)3 6.4(4.8)
6.4(4.8)
12.8(4.8)
25.6(4.8)
6.4(3.2)
12.8(3.2)
minimale effektive Dosis1 1.6 <0.4
0.8
0.8
0.8
0.2
0.2
3.2(4.8) <0.2
6.4(4.8) <0.2
6.4(4.8) <0.2
3.2(3.2) <0.1
3.2(3.2) 3.2(4.8)
<0.025 <0.2
mittlere Gewichtsänderung2 -2.1,-1.3 -2.2,+0.3
-1.0,+0.5
-0.8,+0.4
-2.8,-1.3
-1.4,+0.3
-1.8,+0.4
-0.6,+0.6
-2.2,-1.4
-1.2-0.3
-0.3,+0.6
-1.8,+2.3
-1.6,-0.9
1 mg pro kg Körpergewicht
2 g pro Maus, bei maximaler und minimaler effektiver Dosis
3 Werte in Klammern wurden mit Mitomycin C bestimmt.
Tabelle II enthält die Resultate von Antitumortests unter Verwendung des in Mäusen gewachsenen Melanoms B16. Es wurden BDF)-Mäuse verwendet, die subkutan mit dem Tumor implantant inokuliert wurden. Es wurde ein 60-Tage-Protokoll geführt. Für jede getestete Dosismenge wurde eine Gruppe von 10 Mäusen verwendet, wobei die mittlere Überlebenszeit für jede Gruppe bestimmt wurde. Die Koritrolltie-
45 re wurden in gleicher Weise wie die Testtiere inokuliert und mit einem Injektionsvehikulum behandelt, wobei kein Medikament verabreicht wurde, was eine mittlere Überlebenszeit von 24,5 Tagen bewirkte. Die Überlebenszeit bezüglich derjenigen der Kontrollen (% T/C) wurde als Mass für die 50 Wirksamkeit verwendet und für jede Testverbindung wurde die maximale effektive Dosis und die minimale effektive Dosis bestimmt. Die minimale effektive Dosis wurde als diejenige definiert, die einen % T/C-Wert von 125 aufwies. Für jede Dosismenge wurden die Testtiere mit den Testverbindungen 55 an den Tagen 1, 5 und 9 über den intravenösen Weg behandelt.
Tabelle II B16 Melanoma
Verbindung von Maximaler
Beispiel Nr. % T/C
1
228(195)3 220(220)
Effekt Dosis1
2(4)3 2(4)
minimale effektive
Dosis1
<1
<0.5
mittlere Gewichtsänderung2 -0.6,+0.2 -2.8,-1.1
3 186(195) 1(4) <1 +0.6,+0.6
1 mg pro kg Körpergewicht
2 g pro Tag pro Maus
3 Die Werte in Klammern beziehen sich auf Mitomycin C, das gleichzeitig getestet wurde.
665 641
6
Tabelle III zeigt weitere Resultate von Antitumortests unter Verwendung von in BDFrMäusen gewachsenem Melanom B16, wobei die Mäuse dabei intraperitoneal mit dem Tumor inokuliert wurden (0,5 ml, 10% brei). Es wurde ein 60-Tage-Protokoll geführt. Für jede getestete Dosismenge wurde eine Gruppe von 10 Mäusen verwendet, wobei die mittlere Überlebenszeit für jede Gruppe bestimmt wurde. Die Kontrolltiere, die in gleicher Weise wie die Testtiere inokuliert wurden, wurden mit dem Injektionsvehikulum be-
Tabelle III B16 Melanoma handelt, wobei kein Wirkstoff verabreicht wurde, und eine mittlere Überlebenszeit von 20,5 Tagen erreicht wurde. Die Überlebenszeit bezüglich derjenigen der Kontrollen (% T/C) diente als Mass für die Wirksamkeit und für jede Testverbin-5 dung wurde die maximale und die minimale wirksame Dosis bestimmt. Die minimale wirksame Dosis wurde als diejenige Dosis definiert, welche einen % T/C-Wert von 125 erzielte. Für jede Dosismenge wurden die Testtiere an den Tagen 1, 5 und 9 dadurch den intraperitonealen Weg behandelt.
Verbindung von Maximaler Beispiel Nr. % T/C
3 13 16
> 249(173)3 173(173) >270(202)
1 mg pro kg Körpergewicht
2 g pro Tag pro Maus
3
Effekt minimale mittlere
Dosis1
effektive
Gewichts
Dosis1
änderung2
4(2)
>0.5
—0.4, keine
1.5(2)
>1.5
keine keine
7.0(3)
>7.0
+ 1.2, 1.2
Die Werte in Klammern beziehen sich auf Mitomycin C, das gleichzeitig getestet wurde.
Tabelle IV bezieht sich auf die Messungen des myelo-suppressiven Effektes der Verbindungen der Beispiele 1, 3 und 13, die intravenös an Mäuse verabreicht wurden, im Vergleich zu Mitomycin C. Die Testverbindungen wurden den Mäusen in einer einzigen Dosis am Tag 0 verabreicht und die Anzahl der weissen Blutzellen (WBC) wurden an den Tagen 0, 4 und 7 bestimmt. Die Werte für die Tage 4 und 7 sind in Tabelle IV als Prozentänderung (A %) angegeben. Die differenzierte Anzahl wurde am Tag 0 und 4 aufgenommen und als Prozentänderung ( A %) am Tag 4 angegeben. Verschiedene Dosen der Testverbindungen wurden, 30 wie in der Tabelle angegeben, an verschiedene Gruppen von 10 Tieren gegeben. Die Werte für A %, die in Klammern angegeben sind, betreffen Vergleichswerte für Mitomycin C, die in gleicher Weise gemessen wurden. Die Verbindungen der Beispiele 1, 3 und 13 erwiesen sich als weniger mye-35 losuppressiv als Mitomycin C. Bei Dosen, die eine äquivalente Letalität aufwiesen, zeigten die vorliegenden Verbindungen wesentlich weniger Wirkung auf die neutrophile Anzahl als Mitomycin C.
Tabelle IV 40 Myelosuppressive und lethale Toxizität
Verbindungen Dosis Tag 4 Tag 4 Tag 4 Tag 7 Tote am von Beispielen mg/kg. i.v. WBC Neutrophile Lymphocyten WBC . Tag 14
Nr. A% A% A% A%
3
12.8
-69
-
-
5/5 dead
5/5
6.4
— 57(—82)'
— 5(—96)1
— 65(—80)1
—15(—58)1
1/10
3.2
— 26( —54)
+11 (—62)
— 30(—53)
—18(—16)
0/10
1
12.8
-83
5/5 dead
5/5
6.4
— 77( —71)
10/10 dead
10/10
3.2
— 62( —43)
— 25( — 77)
— 69(—35)
— 22(—8)
6/10
13
12.8
-64
+6
—78
-14
10/10
6.4
—26(—78)
—2(—96)
—31(—75)
+ 18(—57)
0/10
'Die Werte in Klammern betreffen Mitomycin C und wurden unter vergleichbaren Bedingungen gemessen.
60
Die folgenden Beispiele beschreiben im einzelnen Verfah- wie sie in diesem Fachgebiet verwendet werden. In den mei-
ren für die Herstellung von verschiedenen spezifischen Aus- sten Beispielen werden Elementaranalysen angegeben, wel-
führungsformen der vorliegenden Erfindung. Die Verbin- che den Strukturformeln entsprechen und eine zusätzliche düngen wurden im allgemeinen charakterisiert durch ihre 65 Bestätigung für die Identität dieser Substanzen darstellen,
magnetische Kernresonanz-, Infrarot-Absorptions- und Ul- Die verwendeten Abkürzungen sind in der untenstehenden traviolett-Absorptions-Spektren. Die Spektren werden in Liste angeführt.
den folgenden Beispielen durch übliche Werte dargestellt,
7
665 641
Liste der Abkürzungen
BOC - tert. Butoxycarbonyl
DMF - Dimethylformamid dry ice - festes C02
EtOAc - Ethylacetat
IR - Infrarot-Absorptions-Spektrum
MeOH - Methanol
NMR - H-magnetisches Kernresonanz-Spektrum
RT - Zimmertemperatur 20-25 C
UV - Ultraviolett-Absorptions-Spektrum
Beispiel 1
7-(Formyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6859)
O
S
H N OCONH.
Die gleiche Reaktion, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde wiederholt, wobei jedoch von 300 mg (0,899 mmol) Mitomycin C und 2,25 mmol NaH ausgegangen wurde. Als Acylierungsmittel wurde p-Nitrophenyl-trifluoracetat 5 (432 mg, 1,80 mmol) verwendet. Die Dünnschicht-Chromatographie (10% MeOH-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als rötlichpurpurfarbener amorpher Feststoff (91 mg, 24%): F. 93-95 C; NMR (Pyridin-d5,S) 2,02(s, 3H, 2,74(m, 1H), 3,1 l(d, 1H, J = 4Hz), 3,20(s, 3H), 3,52(dd, 1H, J = 12, 1Hz), i0 4,00(dd, 1H, J = ll, 5Hz), 5,00(t, 1H, J=10Hz), 5,35(dd, lH,j = 10, 5Hz); IR(KBr) 3460, 3300, 1720, 1665, 1580, 1335, 1220, 1150, 1065 cm-'; UV (MeOH, ^max) 216, 355, 510 nm. Ein wesentlicher Anteil (120 mg) des Ausgangsmaterials wurde ebenfalls wiedergewonnen.
15 Analyse für C17H17F3N406:
berechnet: C, 47,45; H, 3,98; N, 13,01 gefunden: C, 48,10; H, 4,43; N, 12,91.
20
Beispiel 3
7-(Acetyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6905)
Dimethylformamid (6 ml) wurde zu einer Mischung von Mitomycin C (549 mg, 1,78 mmol) und 214 mg einer 50%igen Öldispersion unter Argon-Atmosphäre zugegeben. Nach 10 min rühren bei Zimmertemperatur wurde die Mischung auf — 20 C abgekühlt und Phenylformiat (0,60 ml mit einem Reinheitsgrad von 65%, 3,50 mmol, H.L.Yale «J.Org.Chem.», 36, 3234 (1971) ) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei — 20 C während 30 min gerührt und dann während einer Zeitdauer von 1 h auf Zimmertemperatur erwärmt. Nach dem Abschrecken der Reaktion durch Zugabe von festem C02 wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel (5% MeOH-CH2C12) chromatographiert, wobei die Titelverbindung (306 mg, 47%) erhalten wurde. Ein Teil dieses Materials wurde aus Aceton und Ether ausktristallisiert: F. > 280 °C; NMR (Pyridin-d5,ô) 2,02(s, 3H), 2,72(m, IH,) 3,06(m, 1H), 3,24(s, 3H), 3,50(dd, 1H, J = 12, 1Hz), 3,93(dd, 1H, J = 10, 4Hz), 4,16(d, 1H, J = 12Hz), 4,92(t, 1H, J= 10Hz), 5,24(dd, 1H, J= 10, 4Hz), 4,76(s, 1H); IR(KBr) 3450, 3300, 1705, 1660, 1580,1336, 1220, 1063 cm-'; UV (MeOH, A.max) 223, 330, 520 nm.
Analyse für Ci6Hi8N406:
berechnet: C, 53,04; H, 5,01; N, 15,46 gefunden: C, 52,75; H, 5,09; N, 15,96.
Wenn in diesem Beispiel Phenylformiat durch Phenyl-thioacetat oder Ethylthioformiat ersetzt wird, kann 7-(Thio-acetyl oder Thioformyl)-amino-9a-methoxymitosan hergestellt werden.
Beispiel 2
7-(Trifluoracetyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6878)
O
J?
CF, 19 OCONH.
.OCH.
25
30
, OCOKB,
/ 2
3 o
40
Ausgehend von 668 mg (2 mmol) Mitomycin C und 35 4 mmol NaH, wurde die Reaktion in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Als Acylierungsmittel wurde der N-Hydroxysuccinimidester von Essigsäure (314 mg, 2 mmol) verwendet. Eine Flash-Chromatographie (W.C.Still et al., «J.Org. Chem.», 43, 2923-2925) auf Silicagel (3% MeOH-CH2-C12) ergab 200 mg (27%) der Titelverbindung: F. 110-112 °C; NMR (Pyridin-d5,5) 2,06(s, 3H), 2,39(s, 3H), 2,75(m, IH), 3,12(d, 1H, J = 4Hz), 3,24(s, 3H), 3,52(dd, 1H, J = 13, 1Hz), 3,95(dd, IH, J = 10, 4Hz), 4,19(d, 1H, J = 13Hz), 5,03(t, 1H, J = 10Hz), 5,34(dd, 1H, J= 10, 4Hz), 45 10,16(bs, 1H); IR(KBr) 3420, 3320, 1700, 1650, 1650 1610, 1575, 1330, 1245, 1055 cm"1; UV (CH2OH, 220, 330, 510 nm.
Analyse für Ci7H2oN406.H20:
berechnet: C, 51,77; H, 5,62; N, 14,21 gefunden: C, 51,58; H, 5,25; N, 14,10.
Beispiel 4
7-(2-Chloracetyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6904)
55
60
50
65
..NB
Ausgehend von 668 mg (2 mmol) Mitomycin C und 4 mmol NaH, wurde die Reaktion in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Als Acylierungsmittel wurde Phe-
665 641
8
nylchloracetat (520 mg, 3 mmol) verwendet. Eine Silikagel-chromatographie (5% MeOH-CH2Cl2) ergab 60 mg (7,3%) der Titelverbindung: F. 118-120 °C; NMR (Pyridin-d5, 5) 2,04(s, 3H), 2,77(m, IH), 3,15(d, IH, J = 4Hz), 3,53(dd, 1H, J = 12, 1Hz), 4,04(dd, 1H, J= 11, 4Hz), 4,64(s, 2H), 5,01(t, IH, J = 10Hz), 5,31(dd, 1H, J= 10, 4Hz); IR(KBr) 3420, 3330, 1760, 1647, 1588, 1480, 1330, 1060 cm"1; UV (MeOH, ^•max) 218, 235 (sh) 298 (sh), 342, 480 nm. Ungefähr 100 mg Ausgangsmaterial wurde ebenfalls widergewonnen.
Analyse für Ci7H19CIN406:
berechnet: C, 49,70; H, 4,66; N, 13,64 gefunden: C, 51,31; H, 5,05; N, 11,75.
Beispiel 5
7-(Methansulfonyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6885)
OCONH
,OCE
Dimethylformamid (6 ml) wurde zu einer Mischung von Mitomycin C (668 mg, 2 mmol) und 4 mmol NaH unter einer Argon-Atmosphäre zugefügt. Nach 20 min rühren bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung auf — 25 C abgekühlt und p-nitrophenyl-methansulfonat (454 mg, 2 mol, Kametani et al., «Yakugaku Zasshi», 84, 237 (1963) ) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 4 h bei —25 C aufbewahrt. Nach dem Abschrecken der Reaktion mit festem C02 wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Na2S04 und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein rötlichpurpurfarbener Rückstand erhalten. Er wurde auf neutralem Aluminiumoxid chromatographiert (3%) Me0H-CH2Cl2), wobei 100 mg (12%) der Titelverbindung erhalten wurden: F. 126-128 C; NMR (Pyridin-d5, 5) 2,28(s, 3H), 2,74(m, IH), 3,15(d, IH, J = 4Hz), 3,24(s, 3H), 3,31 (s. 3H), 3,55(dd, 1H, J= 13, 1Hz), 4,04(dd, IH, J= 11, 4Hz), 4,19(d, lH,J = 13Hz), 5,06(t, 1H,J=11Hz), 5,48(dd, IH, J = 11, 4Hz); IR(KBr) 3450, 1710, 1650, 1600, 1445, 1335, 1155, 1060 cm-'; UV (MeOH, Â.maJ218, 340, 360, 490 nm.
Analyse für Ci6Hi9N4S.H20:
berechnet: C, 43,14; H, 4,75; N, 12,58 gefunden: C. 42,99; H, 4,67; N, 12,60.
Beispiel 6
7-( 3-( t-Butoxycarbonylamino)propionyl)amino-9a-me-thoxymitosan (BL-6879)
0 o
OCONK2
Ausgehend von 350 mg (1,05 mmol) Mitomycin C und 2,62 mmol NaH wurde die Reaktion in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Als Acylierungsmittel wurde N-
Hydroxysuccinimidester vom N-BOC-ß-Alanin verwendet. Eine Silicagel-Dünnschichtchromatographie (10% CH3OH-CHiCli) ergab 181 mg (34%) der Titelverbindung: F. 121-125 CC; NMR (Pyridin-d5, 5) l,53(s, 9H), 2,03(s, 3H), 2,75(m, 1H), 3,06(t, 2H, J = 6Hz), 3,ll(m, IH), 3,52(d, 1H, J=12Hz), 3,81(q, IH, J = 6Hz), 3,97(dd, 1H, J= 10, 4Hz), 4,16(d, 1H, J= 12Hz), 5,00(t, 1H, J = 10Hz), 5,30(dd, 1H, J= 10, 4Hz), 10,32(bs, 1H); IR(KBr) 3360, 3310, 1705, 1660, 1625, 1585, 1500, 1168, 1068 cm-'; UV (MeOH, Xmax) 221, 237, 327, 515 nm).
Analyse für C23H31N508.H20:
berechnet: C, 52,76; H, 6,35; N, 13,38 gefunden: C, 52,85; H, 6,22; N, 12,83.
Beispiel 7
7-(Methoxycarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (BMY-25 069)
CK
OCE
CH'
Zu einer Mischung von Mitomycin C (334 mg, 1 mmol) und NaH in einer 50%igen Öldispersion (96 mg, 2 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 5 ml trockenes DMF zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 10 min gerührt und dann auf —30 C abgekühlt. Festes Methyl-p-nitrobenzylcarbonat (482 mg, 2,3 mmol) wurde unter Rühren während 1 h und bei — 30 °C zugegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer kleinen Menge Trockeneis abgeschreckt und die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Der nach Abdampfung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde auf Si02 chromatographiert (2% CH30H-CH2C12), wobei 150 mg (38%) der Titelverbindung erhalten wurden: F. 106-107 C; NMR (Pyridin-d5, 8) 2,05(s, 3H), 2,76(m, IH), 3,15(m, IH), 3,54(d, 1H, J=12Hz), 3,74(s, 3H), 4,04(dd, 1H, J= 12, 5Hz), 4,19(d, 1H, J= 12Hz), 5,12(t, lH,J=12Hz), 5,36(dd, 1H,J = 10, 5Hz), 10,20(bs, 1H); IR(KBr) 3450, 3300, 1725, 1652, 1615, 1580, 1495, 1445, 1335, 1220, 1010 cm-'; UV (CH3OH, kmax) 218, 329, 514 nm.
Analyse für C|7Hi0N4O7:
Berechnet: C, 52,04; H, 5,14; N, 14,28 gefunden: C, 52,03; H, 5,15; N, 14,20.
Beispiel 8
7-Ethoxycarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (BMY-25 082)
H
OCONB
5
OCE
Ausgehend von 334 mg (1 mmol) Mitomycin C, 96 mg NaH in 50%iger Öldispersion (2 mmol) und 450 mg Ethyl-p-nitrobenzyl-carbonat wurde die Titelverbindung in ähn5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
665 641
licher Weise wie in Beispiel 7 hergestellt und ergab 150 mg (37%): F. 100-102 °C; NMR (Pyridin-d5,8) l,16(t, 3H, J = 7Hz), 2,09(s, 3H), 2,77(m, IH), 3,14(d, 1H, J=4Hz), 3,26(s, 3H), 3,54(dd, 1H, J= 13, 2Hz), 4,02(dd, 1H, = 12, 5Hz), 4,10(d, 1H, J = 13Hz), 4,12(q, 2H, J=7Hz), 5,10(t, IH, J = 12Hz), 5,40(dd, 1H, J= 10, 5Hz); IR(KBr) 3460, 3300, 1740, 1655, 1620, 1580, 1495, 1335, 1220, 1060 cm"1; UV (CH3OH, A,max) 218, 330, 515 nm.
Analyse für Ci8H22N407 0,75 H20:
berechnet: C, 51,55;H, 5,64; N, 13,34 gefunden: C, 51,52; H, 5,64; N, 13,47.
Beispiel 9
7-( (2-Methoxyethoxy)carbonyl)amino-9a-methoxymito-san (BMY-25 071)
..—OCONS
»CB
CB
r*a
Ausgehend von 688 mg (2 mmol) Mitomycin C, 192 mg NaH in 50%iger Öldispersion (4 mmol) und 960 mg (4 mmol) 2-Methoxyethyl-p-nitrobenzylcarbonat wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 hergestellt und ergab 300 mg (35%): F. 82-84 °C; NMR (CDC13, 8) 1,92(8, 3H), 290(m, 2H), 3,24(s, 3H), 3,45(s, 3H), 3,52-3,80(m, 4H), 4,1 l(d, 1H, J= 12Hz), 4,24-4,38(m, 2H), 4,44-4,84(m, 4H), 7,47(s, IH); IR (KBr) 3450, 1715, 1655, 1585, 1505, 1450, 1340, 1225,1065 cm-'.
Analyse für Ci9H24N408 0,25 H->0:
berechnet: C, 51,76; H, 5,60; N, 12,71 gefunden: C, 52,09; H, 5,50; N, 12,72.
Beispiel 10
7-(Isopropylaminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (BMY-25 003)
A.
.—OCONH
-N E
,OCB
Zu einer Mischung von Mitomycin C (668 mg, 2 mmol) und NaH in 50%iger Öldispersion (192 mg, 4 mmol) wurde unter N2 8 ml trockenes DMF zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 20 min gerührt und dann auf —25 °C abgekühlt. Isopropylisocyanat (340 mg, 4 mmol) wurde zugegeben und das Rühren wurde bei —25 C während 1 h fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe eines kleinen Anteils Trockeneis abgeschreckt und die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Der nach Abdampfung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde auf Si02 chromatographiert (3% CH30H-CH2C12), wobei 140 mg (17%) der Titelverbindung erhalten wurden: F. 163-165 C; NMR (Pyridin-d5, 8) l,19(d, 6H, J=6Hz), 2,22(s, 3H), 2,75(m, IH), 3,12(d, IH, J=4Hz), 3,22(s, 3H),
3,53(dd, 1H, J= 12, 2Hz), 3,94(dd, 1H, J = 10, 5Hz), 4,12(Septett, 1H, J = 6Hz), 4,24(d, 1H, J= 12Hz), 4,75(t, 1H, J = 10Hz), 5,26(dd, 1H, J = 10, 5Hz), 7,80(d, 1H, J = 7Hz), 8,46(s, 1H); IR(KBr) 3340, 3300, 1700, 1630, 1455, 1320, 1215, 1050 cm-1; UV (CH3OH, Xm,x) 219, 238, (sh), 348, 520 nm.
Analyse für C,9H25N506 0,75 H20:
berechnet: C, 52,71; H, 5,99; N, 16,17 gefunden: C, 53,01; H, 6,03; N, 15,86.
Eine frühere Fraktion ergab la-(Isopropylaminocarbo-nyl)-7-(isopropylaminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosan:
120 mg (24%): NMR (Pyridin-d5, 8) l,20(m, 12H), 2,22(s, 3H), 3,17(s, 3H), 3,40(m, IH), 3,53(dd, 1H, J= 12, 2Hz), 3,78-4,30(m, 3H), 3,87(d, 1H, J=4Hz), 4,16(d, 1H, J = 12Hz), 4,78(t, 1H, J= 10Hz), 5,30(dd, 1H, J= 10, 4Hz), 7,86(d, IH, J=7Hz), 8,40(s, IH), 8,53(d, 1H, J=Hz).
Beispiel 11
7-(Cyclohexylaminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (BMY-6936)
OCH
Ausgehend von 334 mg (1 mmol) Mitomycin C, 96 mg NaH in 50%iger Öldispersion (2 mmol) und 250 mg (2 mmol) Cyclohexylisocyanat wurde die Titelverbiadung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 10 hergestellt und ergab 100 mg (22%): F. 138-140 °C; NMR (Pyridin-d5, 8), l,06-l,72(m, 10H), l,96-2,15(m, IH), 2,26(s, 3H), 2,75(bd, IH, J=4Hz), 3,12(d, 1H, J=4Hz), 3,22(s, 3H), 3,56(d, 1H, J = 13Hz), 3,95(dd, 1H, J = 12, 5Hz),4,27(d, 1H, J= 13Hz), 5,00(t, IH, J=13Hz), 5,28(dd, IH, J = 12, 5Hz), 7,88(d, 1H, J = 8Hz), 8,52(s, 1H); IR(KBr) 3380, 1710, 1695, 1675, 1585, 1535, 1340, 1220, 1070 cm.,; UV (CH3OH Â,max) 218, 236, (sh), 348, 520 nm.
Analyse für C22H29N506 0,75 H20:
berechnet: C, 55,86; H, 6,50; N, 14,81 gefunden: C, 55,83; H, 6,22; N, 14,44.
Eine frühere Fraktion ergab 70 mg (14%) la-Cyclohexyl-aminocarbonyl)-7-(cyclohexylaminocarbonyl)amino-9a-met-hoxymitosan: NMR (Pyridin-d5, 8), l,l-l,7(m, 20H), l,9-2,2(m, 2H), 2,28(s, 3H), 3,19(s, 3H), 3,42(m, 1H), 3,54(dd, 1H, J= 13, 2Hz), 3,86(d, IH, J=5Hz), 3,94(dd, 1H, J = ll,5Hz), 4,14(d, 1H, J = 13Hz), 4,78(t, 1H,J = 11Hz), 5,33(dd, 1H, J= 11, 5Hz), 7,94(d, IH, J = 7Hz), 8,50(s, IH), 8,64(d, 1H, J = Hz).
Beispiel 12
7-(Benzylaminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6955)
OCONH
>OCH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 641
Ausgehend von 668 mg (2 mmol) Mitomycin C, 192 mg NaH in 50%iger Öldispersion (4 mmol) und 536 mg (4 mmol) Benzylisocyanat wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 10 erhalten und ergab 110 mg (12%): F. 145-147 °C; NMR (Pyridin-d5, 5) 2,24(s, 3H), 2,74(m, IH), 3,12(d, 1H, J=5Hz), 3,23(s, 3H), 3,55(dd, 1H, J = 13, 2Hz), 3,96(dd, 1H, J = 10, 5Hz), 4,24(d, 1H, J= 13Hz), 4,68(d, 2H, J = 6Hz), 5,05(t, 1H, J = 10Hz), 5,27(dd, 1H, J = 10, 5Hz), 7,2-7,7(m, 5H), 8,5-8,7(m, 2H); IR(KBr) 3310, 1700, 1650, 1620, 1565, 1475, 1340, 1212, 1067 cm"1; UV(CH3OH, 217, 240 (sh), 346, 515 nm. Analyse für C23H25N506:
berechnet: C, 58,53; H, 5,45; N, 14,84 gefunden: C, 58,93; H, 5,45; N, 14,12.
Beispiel 13
7-( Cyclopropancarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6906)
3450, 3350, 3210, 1720, 1640, 1625, 1580, 1425, 1320, 1015, 960, 810, 785 cm"1; UV (CH3OH, Xmax) 212, 345, 515 nm. Analyse für C23H36N409P->S->:
berechnet: C, 43,26; H, 5,68; N, 8,77 5 gefunden: C, 43,29; H, 5,41; N, 8,83.
Eine polarere Bande ergab 91 mg (14%) der Titelverbindung: F. 76-79 °C; NMR (Pyridin-d5, 5) l,06-l,32(m, 12H), 2,28(d, 3H, J= 1Hz), 3,28(s, 3H), 3,30-3,76(m, 3H), 10 4,00-4,40(m, 10H), 4,72(t, IH, J= 11Hz), 5,74(dd, 1H, J —11, 5Hz); IR(KBr) 3450, 3280, 3210,1715, 1620, 1575, 1425, 1325, 1015, 960, 780 cm"1; UV (CH3OH, X,max) 216, 348, 526 nm.
15 Analyse für Ci9H27N407PS:
berechnet: C, 46,91; H, 5,60; N, 11,52 gefunden: C, 47,02; H, 5,53; N, 11,88.
Ausgehend von 668 mg (2 mmol) Mitomycin C, 4 mmol NaH und 370 mg (2 mmol) N-Hydroxysuccinimidester von Cyclopropancarbonsäure wurde die Reaktion in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Eine Silicagel-Chroma-tographie (2% CH30H-CH2C12) ergab 65 mg (8%) der Titelverbindung: F. 102-104 °C; NMR (Pyridin-d5, 5) 0,70-0,84(m, 2H), l,00-l,25(m, 2H), 2,04(s, 3H), 2,10(m, IH), 2,85(m, IH), 3,12(m, 1H), 3,23(s, 3H), 3,51(bd, 1H, J = 11Hz), 3,99(dd, 1H, J= 10, 4Hz), 4,19(d, 1H,J = 11Hz), 5,03(t, IH, J = 10Hz), 5,31(dd, 1H, J = 10, 4Hz), 10,17(bs, 1H); IR(KBr) 3420, 3320, 1700, 1580, 1430, 1330, 1210, 1056 cm"'; UV (CH3OH, X,max) 220, 330, 510 nm.
Analyse für C19H22N406 3/4 H>0:
berechnet: C, 55,00; H, 5,59; N, 13,50 gefunden: C, 55,16; H, 5,88; N, 12,86.
Beispiel 14
7-(Diethylthiophosphoryl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6938)
Ausgehend von 450 mg (1,35 mmol) Mitomycin C, 2,7 mmol NaH und 280 mg (1,49 mmol) Diethylthiophos-phorylchlorid wurde die Reaktion in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Eine Silicagel-Säulenchromatogra-phie (2%) CH30H-CH2C12) gefolgt durch eine Silicagel-Dünnschichtchromatographie (2% CH30H-CH2C12) ergab 39 mg (8%) la-Diethylthiophosphoryl-7-(diethylthiophos-phoryl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6934): F. 47-49 °C; NMR (Pyridin-5, 5) l,24(t, 6H, J = 7Hz), 2,31(d, 3H, J = 1Hz), 2,76(m, IH), 3,14(m, IH), 3,22(s, 3H), 3,55(bd, 1H, J= 10Hz), 4,02(dd, 1H, J = ll, 4Hz), 4,15-4,42(m, 5H), 5,04(t, IH, J = 11Hz), 5,40(dd, 1H, J = 11, 4Hz); IR(KBr)
Beispiel 15
Nla-(Benzyloxycarbonyl)-7-benzyloxycarbonylamino-9a-methoxymitosan (BMY-25 072)
25
35 Ausgehend von 668 mg (2 mmol) Mitomycin C, 4 mmol NaH und 997 mg (4 mmol) Benzyl-N-hydroxysuccinimid-carbonat wurde die Reaktion in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 durchgeführt. Eine Silicagelchromatographie (2% CH30H-CH-,C12) ergab 490 mg (41%) der Titelverbindung: 40 F. 68-70 °C; NMR (Pyridin-d5, 5) 2,09(s, 3H), 3,20(2, 3H), 3,42-3,60(m, 2H), 3,84(d, 1H, J=4Hz), 4,08(dd, 1H, J=ll, 5Hz), 4,32(d, 1H, J = 13Hz), 4,86(t, 1H, J= 11Hz), 5,27(s, 2H), 5,36(s, 2H), 5,61(dd, 1H, J= 11, 5Hz), 7,24^7,55(m, 10H), 10,50(bs, 1H); IR(KBr) 3460, 3360,1725,1652,1585, 45 1495, 1260, 1212, 1177, 1015 cm-'.
Analyse für C31H30N4O9:
berechnet: C, 61,79; H, 5,24; N, 9,63 50 gefunden: C, 61,68; H, 5,02; N, 9,30.
Ersetzt man Mitomycin C mit einem NIa-substituierten, Analogen von Mitomycin C als Ausgangsmaterial in jedem 55 der Beispiele 1-15, führt dies zu Produkten, die denjenigen der Beispiele analog sind und denjenigen der Formel I entsprechen, worin R1 Niederalkyl ist. Das Nla-substituierte Mitomycin C-Ausgangsmaterial kann erhalten werden, wie beschrieben durch Matsui et al., «J.Antibiotics», 21, Nr. 3, 60 S. 189-198 (1968). Die Verbindungen der Formel I, worin R1 die gleiche Definition wie R7 aufweist, sind bissubstituierte Reaktionsprodukte, die in den vorstehend angeführten Beispielen wie beschrieben isoliert wurden. Unter zweckmässig ausgewählten Reaktionsbedingungen kann das Verhält-65 nis des erhaltenen bis-Produktes erhöht werden. Mitomycin C-Ausgangsmaterialien, worin der N,a-Substituent eine Acylgruppe ist, können gemäss der US-PS 3 450 705 (Matsui et al., patentiert am 17. Juni 1969) hergestellt werden.
11
665 641
Beispiel 16
7-Acetylamino-9a-methoxy-1 a-methylmitosan (BL-6916)
Beispiel 18
7-Benzoylamino-9a-methoxymitosan (BL-6930)
OCONH,
^^-oconh2
10
| pJH
Ausgehend von 348 mg (1 mmol) Porfiromycin, 2 mmol NaH und 314 mg (2 mmol) N-Hydroxysuccinimid-ester von Essigsäure, wurde die Reaktion in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Die präparative Dünnschichtchro-matograhpie auf Silicagel (10% CH3OH-CH2CI2) ergab 40 mg (10%) der Titelverbindung: F. 101-103 C; NMR (Pyridin-dj, 8) 2,05(s, 3H), 2,14(dd, 1H, J = 4, 2Hz), 2,23(s, 3H), 2,27(s, 3H), 2,52(d, IH, J=4Hz), 3,16(s, 3H), 3,42(dd, 1H, J = 13, 2Hz), 3,93(dd, 1H, J = 12, 4Hz), 4,08(d, 1H, J = 13Hz), 4,74(t, 1H, J = 10Hz), 5,24(dd, 1H, J = 10, 4Hz), 10,04(bs, 1H); IR(KBr) 3430, 3320, 1700, 1650, 1615, 1575, 1435, 1320, 1245, 1060 cmla; UV (CH3OH, X,max) 221, 245 (sh), 329, 515 nm.
Analyse für C18H22N406 0,5H20:
berechnet: C, 54,13; H, 5,80; N, 13,72 gefunden: C, 54,37; H 5,71; N, 13,88.
Beispiel 17
7-(3-(Ethoxycarbonyl)propionyl)amino-9a-methoxymito-san (BL-6920)
Ausgehend von 334 mg (1 mmol) Mitomycin C, 2 mmol NaH und 486 mg (2 mmol) N-Hydroxysuccinimidester von Monoethylsuccinat wurde die Reaktion in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Efne Aluminiumoxid-Chro-matographie (2%) CH30H-CH2C12) ergab 130 mg (30%) der Titelverbindung: F. 52-55 °C; NMR (Pyridin-d5, 8) l,12(t, 3H), 2,08(s, 3H), 2,68-3,16(m, 6H), 3,22(s, 3H), 3,52(bd, 1H, J = 13Hz), 4,00(dd, 1H, J= 10, 4Hz), 4,12(q, 2H, J = 7Hz), 4,16(d, 1H, J=13Hz), 5,06(t, 1H, J = 10Hz), 5,35(dd, 1H, J = 10, 4Hz); IR(KBr) 3455, 3310, 1720, 1660, 1625, 1580, 1450, 1340, 1300, 1220, 1070 cmla; UV (CH3OH, Xmdx) 220, 240 (sh), 334, 515 nmr.
Analyse für C20H26H4O7 0,75 H20:
berechnet: C, 52,61; H, 6,19; N, 12,51 gefunden: C, 53,99; H, 5,69; N, 12,12.
Ausgehend von 668 mg (2 mmol) Mitomycin C, 4 mmol NaH und 730 mg (3 mmol) p-Nitrophenylbenzoat wurde die 15 Reaktion in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Eine Aluminiumoxid-Chromatographie (2% CH3OH-CH-jCy ergab 150 mg (17% der Titelverbindung: F.
129-130 °C; NMR (Pyridin-d5, 8) 2,12(s, 3H), 2,80(m, 1H), 3,18(m, 1H), 3,25(s, 3H), 3,54(bd, 1H, J=13Hz), 4,01(dd, 20 1H, J= 10, 4Hz), 4,23(d, 1H, J= 13Hz), 5,04(t, 1H, J= 10Hz), 5,33(dd, 1H, J= 10, 4Hz), 10,00(bd, 1H); IR(KBr) 3460, 3360, 3210,1715, 1660, 1640,1585, 1480, 1260, 1070 cm-'; UV (CH3OH, A,max) 215, 236 (sh), 337, 515 nm. Analyse für C22H22N406.H20:
'5 berechnet: C, 57,89; H, 5,29; N, 12,27 gefunden: C, 57,71; H, 5,29; N, 12,27.
Beispiel 19
7-( ( (2-Chlorethyl)amino)carbonyl)amino-9a-methoxy-3 mitosan (BL-6931)
35
40
—OCONH,
Ausgehend von 334 mg (1 mmol) Mitomycin C, 2 mmol NaH und 211 mg (2 mmol) 2-Chlorethyl-isocyanat wurde die Reaktion in ähnlicher Weise wie in Beispiel 10 durchgeführt. Eine Aluminiumoxid-Säulenchromatographie (3% 45 CH30H-CH2C12) ergab 50 mg (11 %) der Titelverbindung: F. 118-120 °C; NMR (Pyridin-d5, 8) 2,30(s, 3H), 2,73(m, IH), 3,13(m, 1H), 3,20(s, 3H), 3,64(bd, 1H, J= 13Hz), 3,80(m, 4H), 3,96(dd, 1H, J = 10, 4Hz), 4,23(d, 1H, J = 13Hz), 5,02(t, 1H, J = 10Hz), 5,28(dd, 1H, J = 10, 4Hz), so 7,80(bs, IH), 8,46(bt, 1H); IR(KBr) 3410, 3300, 1720, 1620, 1560, 1440, 1330, 1220, 1055 cm-'; UV(CH3OH, X,max)218, 238 (sh), 296, 345, 520 nm.
Analyse für C18H22C1N506 0,5 H20:
berechnet: C, 48,16; H, 5,16; N, 15,60 55 gefunden: C, 48,21; H, 5,16; N, 15,27.
. In ähnlicher Weise kann Isopropylisocyanat in Beispiel 10 durch Isopropylisothiocyanat ersetzt werden, wobei 7-(Isopropylamino-thiocarbonyl)amino-9a-methoxymitosan 60 im wesentlichen wie beschrieben hergestellt werden kann.
C
Claims (13)
- 665 641PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel»CHCHJSKworin R1 ausgewählt ist aus H, C16-Alkyl und R7, R7 ausge-o S o soII II II II IIwählt ist aus RaC -, RaC -, RaNHC -, RaNHC -, RbOC -,S O O O Oli II II II II(RbO)->P -, (RbO)iP -, RaS -, RaS-, RaS -, (Ra)2P - undS ~ 11Si o(Ra)2P -, worin Ra ausgewählt ist aus H, Q _6-Alkyl, A-sub-stituiertem Q 6-Alkyl, C6_|0-Aryl, A-substituiertem C^iq-Aryl, C7 n-Aralykl, A-substituiertem C7 I7-Aralkyl, C2_6-Al-kenyl, A-substituiertem C26-Alkenyl, C2 6-Alkinyl, A-substi-tuiertem C2 6-Alkinyl, C3 8-Cycloalkyl und C^^-Cycloalkyl-alkyl, Rb ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C( 6-Alkyl, A-substituiertem C]_6-Alkyl, C6_10-Aryl, A-substituiertem C6 io-Aryl, C7_17-Aralkyl und A-substituertem C7 n-Aralkyl, worin der Substituent A ausgewählt ist aus der Gruppe Chlor, Brom, Fluor, Jod, Amino, geschütztes Amino, C| 6-Alkoxy, C,_6-Alky lamino, Di(C]_6)alkylamino, C3 g-Cycloalkylamino, Q^-Cycloalkylalkylamino, Mercap-to, e, 6-Alkylthio, Ci_6-Alkyldithio, C^^-Arylthio und C7 n-Aralkylthio.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R' Wasserstoff und R7 Alkanoyl mit 1-7 C-Atomen bedeuten.
- 4. 7-(Formyl)amino-9a-methoxymitosan, 7-(Trifluorace-tyl)amino-9a-methoxymitosan, 7-Acetamido-9a-methoxymi-tosan, 7-(2-Chloracetyl)amino-9a-methoxymitosan, 7-(Me-thansulfonyl)amino-9a-methoxymitosan, 7-[3-(tert.-butoxy-carbonylamino)-propionyl]amino-9a-methoxymitosan und 7-(Methoxycarbonyl)amino-9a-methoxymitosan als Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2.
- 5. 7-(Ethoxycarbonyl)amino-9a-methoxymitosan,7-[ (2-Methoxyethoxy)-carbonyl]amino-9a-methoxymitosan, 7-(Isopropylaminocarbonyl)-amino-9a-methoxymitosan, 7-(Cyclohexylaminocarbonyl)-amino-9a-methoxymitosan, 7-(Benzylaminocarbonyl)-amino-9a-methoxymitosan, 7-(Diethylthiophosphoryl)-amino-9a-methoxymitosan und N1 a-( Benzyloxycarbonyl)-7-benzyloxycarbonylamino-9a-methoxymitosan als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 Wasserstoff und R7 Cycloalkylcarbonyl mit 4-9 C-Atomen bedeuten.
- 7. 7-(Cyclopropylcarbonyl)-amino-9a-methoxymito-san.7-Acetylamino-9a-methoxy-la-methylmitosan, 7-[3-(Ethoxycarbonyl)-propionyl]amino-9a-methoxymitosan, 7-Benzoylamino-9a-methoxymitosan und 7-[ (2-Chlorethyl) aminocarbonyl]amino-9a-methoxymitosan als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-7, worin R7 verschieden von Ra-S ist,dadurch gekennzeichnet, dass anionisches Mitomycin C mit 1-2 Mol-Teilen eines Acylierungsmittels ausgewählt aus derOS oII II IIGruppe RaC-X, RaC-X, RaNCO, RaNCS, RbOC-X,S O O O OII II II II II(RbO)2P-X (RbO)2P-X, RaS -X, RaS -X, (Ra)2P-X undS "II o(Ra)2P-X, worin X eine abspaltbare Gruppe darstellt und Ra und Rb die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von —60—1-25 °C umgesetzt wird.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R7 Ra-S bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dasss anionisches Mitomycin C mit 1-2 Mol-Teilen einer Verbindung der FormelRaS-Xworin X eine abspaltbare Gruppe darstellt und Ra die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von — 60—I- 25 °C umgesetzt wird.
- 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R7 verschieden von Ra-S ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung von Mitomycin C in einem Lösungsmittel mit 1,0-1,5 Mol-Teilen Natriumhydrid zu anionischem Mitomycin C umgesetzt wird und anschliessend das erhaltene anionische Mitomycin C mit 1-2 Mol-Teilen eines Acylierungsmittels aus der GruppeOS OSII II II IIRaC-X, RaC-X, RaNCO, RaNCS, RbOC-X, (RbO)2P-X,O O O O SII II II II II(RbO)2P-X, Ra-S-X, RaS-X, (Ra)2P-Xund (R4)2P-X,OworinX eine abspaltbare Gruppe darstellt und Ra und Rb die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von —60—1-25 °C umgesetzt wird.
- 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R7 Ra-S bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung von Mitomycin C in einem Lösungsmittel mit 1,0-1,5 Mol-Teilen Natriumhydrid zu anionischem Mitomycin C umgesetzt wird und anschliessend das erhaltene anionische Mitomycin C mit 1-2 Mol-Teilen einer Verbindung der FormelRaS-Xworin X eine abspaltbare Gruppe darstellt und Ra die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -60—1-25 °C umgesetzt wird.
- 12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Mitomycin C in Dimethylformamid gelöst ist.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das aprotische polare organische Lösungsmittel Dimethylformamid oder Pyridin ist.510152c2530354045505560653665 641
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