DE3786865T2 - Aminosäurederivate enthaltende antikonvulsive Zusammensetzungen und Verwendung dieser Aminosäurederivate. - Google Patents

Aminosäurederivate enthaltende antikonvulsive Zusammensetzungen und Verwendung dieser Aminosäurederivate.

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DE3786865T2
DE3786865T2 DE87114623T DE3786865T DE3786865T2 DE 3786865 T2 DE3786865 T2 DE 3786865T2 DE 87114623 T DE87114623 T DE 87114623T DE 3786865 T DE3786865 T DE 3786865T DE 3786865 T2 DE3786865 T2 DE 3786865T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, die bei der Behandlung von Epilepsie und anderen Störungen des zentralen Nervensystems geeignet sind.
  • Die vorherrschende Anwendung von krampfhemmenden Arzneimitteln liegt in der Kontrolle und Vorbeugung von Anfällen, die mit Epilepsie oder verwandten Störungen des zentralen Nervensystems verbunden sind. Epilepsie betrifft eine Vielzahl von wiederkehrenden Anfällen, die durch krampfartige übermäßige neuronale Entladungen im Gehirn erzeugt werden; die zwei wesentlichen, verallgemeinerten Anfälle sind der leichte epileptische Anfall der mit Muskelzuckungen, akinetischen Anfällen, vorübergehenden Bewußtseinsverlust, aber nicht mit Krämpfen verbunden ist, und der große epileptische Anfall, der sich in einer kontinuierlichen Reihe von Anfällen und Krämpfen mit Bewußtseinsverlust äußert.
  • Die Hauptstütze der Behandlung solcher Störungen liegt in der konsistenten Langzeitverabreichung von krampfhemmenden Arzneimitteln. Die meisten der eingesetzten Arzneimittel sind schwache Säuren, die vermutlich ihre Wirkung auf Neuronen und/oder glialen Zellen des zentralen Nervensystems ausüben. Die Mehrzahl dieser Verbindungen sind durch das Vorliegen von mindestens einer Amideinheit und ein oder mehreren Benzolringen, die als Phenylgruppe oder als Teil eines zyklischen Systems vorliegen, gekennzeichnet.
  • Viel Aufmerksamkeit wurde auf die Entwicklung von krampfhemmenden Arzneimitteln gerichtet, und heutzutage sind viele solcher Mittel bekannt. Zum Beispiel sind die Hydantoine, wie Phenytoin, bei der Kontrolle von allgemeinen Anfällen und allen Arten von Teilanfällen geeignet. Die Oxazolidindione, wie Trimethadion und Paramethadion, werden bei der Behandlung von nichtkrampfartigen Anfällen verwendet. Phenacemid, ein Phenylacetylharnstoff, ist eines der heute bestbekanntesten, verwendeten krampfhemmenden Mittel, wobei eine große Aufmerksamkeit seit kurzem der Untersuchung der Diazepine und Piperazine gewidmet ist. Zum Beispiel veröffentlichen die US-Patente mit der Nummer US-A-4,002,764 und 4,178,378 von Allgeier et al veresterte Diazepinderivate, die bei der Behandlung von Epilepsie und anderen Nervenkrankheiten geeignet sind. Das US-Patent mit der Nummer US-A-3,887,543 von Nakanishi et al beschreibt eine Thieno[2,3-e][1,4]diazepinverbindung, die auch krampfhemmende Wirksamkeit und andere beruhigende Wirksamkeiten zeigt. Das US-Patent mit der Nummer US-A-4,209,516 von Heckendorn et al betrifft Triazolderivate, die eine krampfhemmende Wirkung aufweisen und bei der Behandlung von Epilepsie und Spannungs- und Erregungszuständen geeignet sind. Das US-Patent mit der Nummer US-A-4,372,974 von Fish et al offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine aliphatische Aminosäureverbindung enthält, in der die Carbonsaure und das primäre Amin durch drei oder vier Einheiten getrennt sind. Die Verabreichung dieser Verbindungen in einem sauren pH-Wertbereich ist bei der Behandlung von Krampfstörungen geeignet, und die Verbindungen besitzen auch anxiolytische und sedative Eigenschaften.
  • Trotz der zahlreich verfügbaren pharmakotherapeutischen Mittel ist unglücklicherweise ein beträchtlicher Prozentsatz der unter Epilepsie oder verwandten Störungen leidenden Bevölkerung unzureichend behandelt. Darüber hinaus ist keines der im Augenblick verfügbaren Arzneimittel in der Lage, eine vollständige Kontrolle der Anfälle zu erzielen, und die meisten besitzen störende Nebenwirkungen. Die momentane Therapie versagt bei der Kontrolle von Anfällen, bedingt durch diese schwächenden Krankheiten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine krampfhemmende Zusammensetzung, die eine krampfhemmende, wirksame Menge einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel I:
  • wobei R eine Aryl-, Arylniedrigalkyl-, heterozyklische, niedrigalkylheterozyklische, vielkernig aromatische oder niedrigalkylvielkernig aromatische Verbindung ist, die jeweils unsubstituiert oder mit mindestens einem elektronenziehenden Substituenten oder mindestens einem elektronenspendenden Substituenten substituiert sind;
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, die unsubstituiert oder mit mindestens einem elektronenziehenden Substituenten oder mindestens einem elektronenspendenden Substituenten substituiert ist, ist;
  • R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Niedrigalkenylgruppe eine Niedrigalkynylgruppe, eine heterozyklische Gruppe, eine niedrigalkylheterozyklische Gruppe, eine vielkernig aromatische Gruppen eine niedrigalkylvielkernig aromatische Gruppe bedeuten, die jeweils unsubstituiert oder mit mindestens einem elektronenziehenden Substituenten oder mit mindestens einem elektronenspendenden Substituenten substituiert sind, oder wobei R&sub2; und R&sub3; ein Halogenatom oder ein Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Phosphor enthaltendes Heteroatom, substituiert mit Wasserstoff, einer Niedrigalkyl- oder -arylgruppe, wobei diese Niedrigalkyl- oder -arylgruppen substituiert oder unsubstituiert sind, sind; unter der Voraussetzung, daß R&sub2; und R&sub3; nicht beide Wasserstoff bedeuten;
  • n eine Zahl von 1 bis 4 ist;
  • wobei die Niedrigalkylsubstituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; die Arylsubstituenten 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome besitzen; die heterozyklischen Substituenten bis zu 4 Heteroatome und bis zu 13 Ringkohlenstoffatome aufweisen; die vielkernig aromatischen Verbindungen bis zu 4 verschmolzene Ringe und bis zu 18 Ringkohlenstoffatome besitzen; die Niedrigalkenyl- und Niedrigalkynylsubstituenten 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; und
  • wobei die elektronenziehenden Gruppen Halogen, Nitro, Acyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboxamid, Cyano, Sulfonyl, Sulfoxid, Heterozyklen, Guanidin oder quaternäres Ammonium sein können; und die elektronenspendenden Gruppen Hydroxy, Alkoxy, Niedrigalkyl, Amino, Phenoxy, Thiol, Sulfid oder Disulfid sein können; und
  • einen pharmazeutische verträglichen Träger umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet die Anwendung der Verbindungen der Formel I in Zusammensetzungen mit pharmazeutisch verträglichen Dosierungsformen. Wenn die geeigneten Substituenten eingesetzt werden, dann beinhaltet die vorliegende Erfindung auch pharmazeutisch verträgliche Additionssalze. Darüber hinaus kann die Verabreichung einer wirksamen Menge der vorliegenden Verbindungen, in ihrer pharmazeutisch verträglichen Form oder als Säureadditionssalze hiervon, ein ausgezeichnetes Dosierungsschema für die Behandlung von Epilepsie, nervöser Ängstlichkeit, Psychose, Schlaflosigkeit und weiteren verwandten Störungen des zentralen Nervensystems liefern.
  • Die beispielhaft für die Substituenten angeführten Alkylgruppen sind Niedrigalkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die geradkettig oder verzweigt sein können. Diese Gruppen beinhalten Methyl, Ethyl Propyl, Isopropyl, Butyl Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl und Hexyl.
  • Die Arylgruppen für R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sind aromatische Verbindungen die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthalten und Phenyl, alpha- und beta-Naphthyl einschließen. Darüber hinaus beinhalten die Arylgruppen auch organometallische Verbindungen, wobei ein Metall oder ein metalloidales Atom zwischen zwei aromatischen Verbindungen, z. B. Cyclopendienylverbindungen eingelagert ist. Ferrocen ist ein Beispiel dieser letzteren Klasse von Verbindungen.
  • Die Arylniedrigalkylgruppen beinhalten z. B. Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl, Pheniospropyl, Phenbutyl und dergleichen, Diphenylmethyl, 1,1-Diphenylethyl und 1,2-Diphenylethyl.
  • Die Niedrigalkenyl- und Niedrigalkynylgruppen enthalten 2 bis 6 Kohlenstoffatome und können geradkettig oder verzweigt sein.
  • Beispielhaft für die ungesättigten Alkylsubstituenten, d. h. für die Niedrigalkenyl- und Niedrigalkynylgruppen, sind Vinyl, Acetylenderivate, Allyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Propynyl, Butynyl, Pentynyl, Hexynyl und Pentadienyl.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalteten heterozyklischen Substituenten sind N, O oder S-enthaltende Ringe, die monozyklisch, bizyklisch oder trizyklisch sein können, und die bis zu 4 Heteroatome in den Ringen enthalten und bis zu 13 Ringkohlenstoffatome und insgesamt bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten können. Diese heterozyklischen Substituenten beinhalten heteroaromatische und gesättigte und teilweise ungesättigte heterozyklische Verbindungen, wie Furyl, Thienyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazoyl, Pyrazoyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Piperidyl, Pyrrolinyl, Piperazinyl, Chinolyl, Trizaolyl und Tetrazolyl.
  • Die vielkernigen aromatischen Substituenten, die bei der vorliegenden Erfindung betrachtet werden, sind polyaromatische Verbindungen, die bis zu 4 verschmolzene Ringe und bis zu 18 Ringkohlenstoffatome enthalten, z. B. Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl und Azulenyl.
  • Die heteroatomhaltigen Substituenten beinhalten z. B. Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Thiomethoxy, Thioethoxy, Thiophenoxy, Methylamino, Ethylamino, Anilino, Dimethylamino, Trimethylamino, Fluoro, Chloro, Bromo und Jodo.
  • Die Arylgruppen, wie z. B. Phenyl, Ferrocenyl, die Alkylgruppen, die Arylniedrigalkylgruppen die Niedrigalkenylgruppen, die Niedrigalkynylgruppen und die heterozyklischen, niedrigalkylheterozyklischen, mehrkernig aromatischen und niedrigalkyl-mehrkernig aromatischen Gruppen können ein oder mehrere Substituenten tragen, die entweder als elektronenziehende Gruppen, wie Halo, einschließlich Bromo, Fluoro, Chloro, Jodo, Nitro, Acyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboxamid, Cyano, Sulfonyl, Sulfoxid, heterozyklische Verbindungen, Guanidin und quaternäres Ammonium, oder als elektronenspendende Gruppen, wie Hydroxy, Alkoxy, einschließlich Methoxy, Ethoxy, Niedrigalkyl, Amino, Phenoxy, Thiol, Sulfid und Disulfid, gekennzeichnet sind. Der Fachmann weiß, daß die zuvor genannten Substituenten elektronenspendende oder elektronenziehende Eigenschaften unter verschiedenen chemischen Bedingungen aufweisen. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung jede Kombination an Substituenten, ausgewählt aus den oben definierten Gruppierungen.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben die folgende allgemeine Formel:
  • wobei R&sub1; Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe ist, R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind, und A ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus den oben definierten Gruppierungen, darstellt.
  • Die Alkylgruppen für R&sub1; können unsubstituiert oder mit ein oder mehreren Substituenten substituiert sein, die entweder als elektronenziehende Gruppen oder als elektronenspendende Gruppen, wie sie oben definiert sind, charakterisiert sind.
  • Die Alkylgruppen für R&sub2; und R&sub3;, einschließlich des Alkylteils der Arylalkylgruppierung, oder die Alkyl-heterozyklischen und Alkyl-mehrkernig aromatischen Gruppen, oder die Alkyl- oder Arylgruppen der heteroatomhaltigen Substituenten, wie auch die Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-heterozyklischen und mehrkernig aromatischen Gruppen von R&sub2; und R&sub3; können unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die entweder als elektronenziehende Gruppen oder elektronenspendende Gruppen wie sie oben definiert sind, gekennzeichnet sind.
  • Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche, bei denen n 1 ist, jedoch sind Di-, Tri- und Tetrapeptide verträglich.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome beinhalten und können in razemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. In Abhängigkeit von den Substituenten können die vorliegenden Verbindungen Säureadditionssalze bilden. All diese Formen liegen im Bereich der Erfindung, einschließlich der Mischungen von stereoisomeren Formen.
  • Die folgenden drei Herstellungsschemata stehen exemplarisch für das Verfahren, das für die Herstellung des vorliegenden Komplexes verwendet werden kann: Schema I Schema II Schema III
  • Insbesondere können diese Verbindungen durch artverwandte Verfahren aus bekannten Verbindungen oder leicht herstellbaren Zwischenprodukten hergestellt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man Amine der Formel II mit einem Acylierungsderivat einer Carbonsäure der Formel III unter amidbildenden Bedingungen herstellt:
  • wobei R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; wie oben definiert sind.
  • Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel I hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel IV mit einem Acylierungsderivat einer Carbonsäure der Formel V unter amidbildenden Bedingungen herstellt:
  • wobei R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind.
  • Ein weiteres geeignetes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I beinhaltet einfache Substitutionsreaktionen.
  • Ein beispielhaftes Verfahren ist wie folgt gegeben:
  • wobei R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und n die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, und R&sub3; wie zuvor definiert ist, jedoch keine Aryl-, heteroaromatische oder vielkernig aromatische Gruppierung darstellt, und L und L' unabhängig voneinander eine gute Abgangsgruppe, wie Halogenid, Tosylate, Mesoylate, Brosylate, Benzyloxy und dergleichen, bilden. Bei diesem Verfahren wird das Amin der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII unter Substitutionsbedingungen umgesetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Säure, wie z. B. einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsaure, oder einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid und dergleichen, oder in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, stattfinden.
  • Wenn jedoch R&sub3; eine heteroaromatische, Aryl- oder vielkernig aromatische Verbindung ist, dann ist L Wasserstoff. Unter diesen Umständen sollte bei dem Verfahren die Reaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, oder einer Lewis- Säure, wie z. B. Tribortrifluorid, stattfinden.
  • Die oben angesprochenen Amidbildungsbedingungen beinhalten die Verwendung von bekannten Derivaten der beschriebenen Säuren, wie Acylhalogenide (z. B.
  • wobei X Cl, Br und dergleichen ist),
  • Anhydride (z. B.
  • gemischte Anhydride, Niedrigalkylester Carbodiimide, Carbonyldiimidazole und dergleichen. Es ist bevorzugt, daß das eingesetzte Acylierungsmittel das Anhydrid
  • ist.
  • Wie bei jeder organischen Reaktion können Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dichloromethan und Chloroform, eingesetzt werden. Die Reaktion wird normalerweise bei oder in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, obwohl Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung verwendet werden können.
  • Die Amidbildungsreaktion kann weiterhin in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären, organischen Amins, z. B. Triethylamin, Pyridin und Picoline, durchgeführt werden, insbesondere wenn Wasserstoffhalogenid durch die Amidbildungsreaktion, z. B. von Acylhalogenid und dem Amin der Formel II, gebildet wird. Selbstverständlich kann bei solchen Reaktionen, wo Wasserstoffhalogenid gebildet wird, jeder der üblicherweise verwendeten Wasserstoffhalogenidakzeptoren auch eingesetzt werden.
  • Die genaue Mineralsäure oder Lewis-Säure, die bei der Reaktion eingesetzt wird, wird in Abhängigkeit von der gegebenen Umwandlung, der für die Umwandlung erforderlichen Temperatur und der Empfindlichkeit der Reagenzien gegenüber der Säure in der verwendeten Reaktion, variieren.
  • Die verschiedenen Substituenten bei den vorliegenden Verbindungen, die z. B. als R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; definiert sind, können bei den Ausgangsverbindungen vorliegen, können zu beliebigen Zwischenprodukten beigefügt werden oder können auch nach der Bildung der Endprodukte durch bekannte Substitutions- oder Umwandlungsverfahren eingeführt werden. Z.B. können die Nitrogruppen in den aromatischen Ring durch Nitrierung eingeführt werden, und die Nitrogruppe kann zu anderen Gruppen wie zu einer Aminogruppe durch Reduktion und zu einer Halogruppe durch Diazotierung der Aminogruppe und Ersatz der Diazogruppe umgewandelt werden. Alkanoylgruppen können in die Arylgruppen durch Friedel-Crafts-Acylierung eingeführt werden. Die Acylgruppen können dann zu den entsprechenden Alkylgruppen durch verschiedene Verfahren, einschließlich der Wolff-Kishner- Reduktion und der Clemmenson-Reduktion, umgewandelt werden. Aminogruppen können alkyliert werden, um Mono-, Dialkylamino- und Trialkylaminogruppen zu bilden; und Mercapto- und Hydroxygruppen können alkyliert werden, um die entsprechenden Thioether oder Ether zu bilden. Primäre Alkohole können durch bekannte Oxidierungsmittel oxidiert werden, unter Bildung von Carbonsäuren oder Aldehyden, und sekundäre Alkohole können zu Ketonen oxidiert werden. Damit können Substitutions- oder Umwandlungsreaktionen verwendet werden, um eine Vielzahl von Substituenten in die Moleküle des Ausgangsmaterials, der Zwischenverbindungen oder des Endprodukts einzuführen.
  • Bei den obigen Reaktionen können, wenn die Substituenten selbst reaktiv sind, diese durch bekannte Techniken geschützt werden. Eine Vielzahl von bekannten Schutzgruppen kann eingesetzt werden. Beispiele dieser zahlreichen möglichen Gruppen können in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T.W. Green, John Wiley & Sons, 1981, gefunden werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen bestehen offensichtlich in stereoisomeren Formen, und die erhaltenen Produkte können somit Mischungen der Isomere sein, die getrennt werden können. Alternativ dazu kann durch Auswahl von spezifischen Isomeren als Ausgangsverbindungen oder synthetischen Zwischenprodukten bevorzugte Stereoisomere erzeugt werden.
  • Die wirksamen Bestandteile der therapeutischen Zusammensetzungen und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen ausgezeichnete krampfhemmende Wirkungen auf, wenn sie in Mengen von 10 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden. Ein bevorzugtes Dosierungsschemata für optimale Ergebnisse liegt bei 20 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht und Tag, und es werden solche Dosierungseinheiten eingesetzt, daß insgesamt 1,0 g bis 3,0 g der Wirkverbindung bei einem Patienten von ungefähr 70 kg Körpergewicht während einer Zeitdauer von 24 h verabreicht werden. Dieses Dosierungsschemata kann angepaßt werden, um die optimale therapeutische Wirkung zu erzielen, und vorzugsweise werden ein- bis dreimal täglich Dosierungen von ungefahr 600 mg verabreicht. Zum Beispiel können mehrere, getrennte Dosen täglich verabreicht werden, oder die Dosis kann proportional zu dem Erfordernis der therapeutischen Situation reduziert werden. Ein entscheidender praktischer Vorteil liegt darin, daß die Wirkverbindung auf übliche Weise, wie z. B. oral, intravenös (wenn wasserlöslich), intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden kann.
  • Die Wirkverbindung kann oral verabreicht werden, z. B. mit einem inerten Streckmittel oder mit einem assimilierbaren, eßbaren Trägermittel, oder sie kann in eine hart- oder weichschalige Gelatinekapsel eingeschlossen werden, oder sie kann zu Tabletten gepreßt werden, oder sie kann direkt in die diätetische Nahrung eingearbeitet werden. Für die orale, therapeutische Verabreichung kann die Wirkverbindung in Trägermittel eingearbeitet werden und in Form von Nahrungstabletten, Mundtabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen und Waffeln, verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 1% der Wirkverbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann selbstverständlich variiert werden und kann üblicherweise zwischen 5 und 80 Gew.-% der Einheit betragen. Die Menge der Wirkverbindung in solchen therapeutisch wirksamen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheitsform zwischen 5 und 1000 mg der Wirkverbindung enthält.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch folgende Bestandteile enthalten: ein Bindemittel, wie Gummitragacanth, Akazie, Maisstärke oder Gelatine; Trägermittel, wie Dicalciumphosphat; ein Trennmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke und Alginsäure; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel, wie Sucrose, Lactose oder Saccharin kann zugegeben werden, oder ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminz, Gaultheriaöl oder Kirschgeschmacksmittel. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, dann kann sie zusätzlich zu den obigen Materialien einen flüssigen Träger beinhalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen vorliegen oder auf andere Weise die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren. Z. B. können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann die Wirkverbindung Sucrose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, ein Farbmittel und Geschmacksmittel, wie Kirschen- oder Orangengeschmack, enthalten. Natürlich sollte jedes bei der Herstellung der Dosierungseinheitsform verwendete Material pharmazeutisch rein und in den eingesetzten Mengen im wesentlichen nicht toxisch sein. Darüber hinaus kann die Wirkverbindung in die Freisetzung verzögernden Zubereitungen und Formulierungen eingearbeitet werden.
  • Die Wirkverbindung kann auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Mischungen hiervon und in Ölen zubereitet werden. Unter üblichen Aufbewahrungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die für Injektionen geeigneten pharmazeutischen Formen beinhalten sterile, wäßrige Lösungen (wenn wasserlöslich) oder Dispersionen und sterile Pulver für die extemporane Zubereitung von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In all diesen Fällen muß die Form steril sein und weiterhin bis zu einem Ausmaß flüssig sein, daß eine leichte Verwendung als Spritze möglich ist. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muß gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, geschützt sein. Das Trägermittel kann ein Lösungsmittel oder ein Dispergiermedium sein, das z. B. Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol), geeignete Mischungen hiervon und pflanzliche Öle enthält. Die geeignete Fließfähigkeit kann z. B. durch Verwendung einer Beschichtung wie Lecithin, durch Aufrechterhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall einer Dispersion und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln eingestellt werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antipilzbildende Mittel, z. B. Parabene, Chlorobutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen, erreicht werden. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel, z. B. Zucker oder Natriumchlorid, einzuschließen. Die verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von die Absorption verzögernden Mitteln, z. B. Aluminiummonostearat und Gelatine, in den Zusammensetzungen erreicht werden.
  • Sterile, injizierbare Lösungen werden hergestellt, indem man die Wirkverbindung in der erforderlichen Menge in dem geeigneten Lösungsmittel mit verschiedenen anderen, oben aufgezählten Bestandteilen einarbeitet und steril filtriert. Im allgemeinen werden Dispersionen hergestellt, indem man die verschiedenen, sterilisierten Wirkverbindungen in ein steriles Trägermittel, das das Grunddispersionsmedium und die erforderlichen weiteren, oben aufgeführten Bestandteile enthält, einarbeitet. In dem Fall von sterilen Pulvern für die Zubereitung von sterilen, injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren das Vakuumtrocknen und das Gefriertrocknen, die ein Pulver der Wirkverbindung und zusätzlich gewünschter Bestandteile aus der zuvor steril filtrierten Lösung ergeben.
  • Der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete "pharmazeutisch verträgliche Träger" beinhaltet jegliche Lösungsmittel, Dispergiermedien, Beschichtungen, antibakteriellen und antipilzbildenden Mittel, isotonische und absorptionsverzögernde Mittel. Die Verwendung solcher Medien und Mittel für die pharmazeutisch wirksamen Substanzen ist im Stand der Technik bekannt. Ihre Verwendung bei den therapeutischen Zusammensetzungen ist gemäß der Erfindung miteingeschlossen, mit der Ausnahme insoweit, daß diese üblichen Medien und Mitteln mit der Wirkverbindung nicht kompatibel sind. Zusätzliche Wirkverbindungen können auch in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden.
  • Es ist insbesondere vorteilhaft, parenterale Zusammensetzungen in einer Dosierungseinheitsform hinsichtlich der Leichtigkeit der Verabreichung und der Gleichförmigkeit der Dosierung zu formulieren. Die hierbei verwendete Dosierungseinheitsform betrifft physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für die zu behandelnden Patienten geeignet sind; jede Einheit enthält hierbei eine vorbestimmte Menge der Wirkverbindung, die ausgerechnet ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt im Zusammenhang mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger zu erreichen. Die Spezifizierung für die neuen Dosierungseinheitsformen gemäß der Erfindung werden bestimmt und sind direkt abhängig von (a) den einzigartigen Eigenschaften des Wirkmaterials und des speziell zu erzielenden therapeutischen Effekts und (b) den Beschränkungen, die durch die Art der Verarbeitung solch eines aktiven Materials für die Behandlung der Krankheit an lebenden Subjekten mit krankhaften Zuständen, die die Gesundheit beeinträchtigen, wie sie im Detail hier offenbart sind.
  • Die Hauptwirkverbindung wird für eine bequeme und wirksame Verabreichung in wirksamen Mengen mit einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger in einer Dosierungseinheitsform vermengt, wie es zuvor offenbart worden ist. Eine Dosierungseinheitsform kann z. B. die Hauptwirkverbindung in Mengen von 5 bis 1000 mg, wobei 250 bis 750 mg bevorzugt sind, beinhalten. Ausgedrückt in Anteilen, liegt die Wirkverbindung im allgemeinen in einer Menge von 10 bis 750 mg/ml Träger vor. In dem Fall von Zusammensetzungen, die zusätzliche Wirkverbindungen enthalten, werden die Dosierungen durch die übliche Dosis und Art der Verabreichung dieser Wirkverbindungen bestimmt.
  • Zu einem besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung dienen die folgende Beschreibung und das folgende Beispiel.
    • Beispiel 1 Allgemeine Verfahren
  • Die Schmelzpunkte wurden mit einer Thomas-Hoover-Schmelzpunktvorrichtung bestimmt und sind nicht korrigiert. Infrarotspektren (IR) wurden mit einem Beckman-IR-4250- und Perkin-Elmer 1330-Spektrophotometer gefahren und gegenüber der 1601-cm&supmin;¹-Bande von Polystyrol kalibriert. Die Absorptionswerte sind in Wellenzahlen (cm&supmin;¹) ausgedrückt. Die kernmagnetischen Resonanzspektren der Protonen (¹H-NMR) wurden auf den Spektrometern Varian Associates Modelle T-60 und FT-80A und Nicolet NT-300 aufgezeichnet. Die kernmagnetischen Resonanzspektren der Kohlenstoffatome (¹³C NMR) wurden auf den Vorrichtungen Varian Associates Model FT-80A und Nicolet NT-300 gefahren. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm (delta-Werte) in bezug auf Me&sub4;Si angegeben, und die Kopplungskonstanten (J-Werte) sind in Hertz angegeben. Die massenspektrometrischen Daten wurden bei einer Ionisierungsspannung von 70 eV mittels eines Hewlett-Packard 5930-Gaschromatographie-Massenspektrometers und eines Bell-Howell 21-491-Spektrometers gewonnen. Die hochauflösenden Massenspektren (EI-Modus) wurden von Dr. James Hudson und Dr. John Chinn beim Department für Chemie der Universität Texas in Austin auf einem doppelfokussierenden, magnetischen Sektorspektrometer (CEC21-110B) bei 70 eV durchgeführt. Die Elementaranalysen wurden bei Spang Microanalytical Laboratories, Eagle Harbor, MI, erhalten.
  • Die Lösungsmittel und Reaktanten lagen in dem bestverfügbaren, kommerziellen Reinheitsgrad vor und wurden ohne weitere Reinigung, wenn dies nicht speziell angegeben ist, verwendet. Alle wasserfreien Reaktionen wurden unter Stickstoff durchgeführt, und alle Glasgeräte wurden vor der Verwendung getrocknet. Insbesondere wurde Acetonitril und Triethylamin über CaH&sub2; destilliert, während Dichloromethan über P&sub2;O&sub5; destilliert wurde. Essigsäureanhydrid, Benzaldehyd und Ethylchloroformiat wurden fraktioniert destilliert.
    • Herstellung von N-Acetyl-D- und -L-aminosäure-N-benzylamiden Allgemeines Verfahren
  • Das D- oder L-Aminosäureamid (11 mmol) wurde in Dichloromethan (15 ml) gelöst, und anschließend wurde Essigsäureanhydrid (1,23 g; 1,40 ml; 12 mmol) tropfenweise hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur (18 h lang) gerührt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Hexan umkristallisiert.
    • Herstellung von N-Acetyl-D,L-methionin-N-benzylamid
  • N-Acetyl-D,L-methionin (4,78 g, 25 mmol) wurden mit Acetonitril (75 ml) vereint, und die Mischung wurde in ein Eis/Salzwasserbad (-5ºC) gegeben. Triethylamin (2,53 g, 3,48 ml, 25 mmol) wurden tropfenweise hinzugegeben, und anschließend wurde Ethylchloroformiat (2,71 g, 2,39 ml, 25 mmol) hinzugegeben. Alle Zugaben wurden langsam durchgeführt, so daß die Temperatur der Mischung nicht über 0ºC stieg. Die Mischung wurde dann bei -5ºC (20 min lang) gerührt. Benzylamin (3,00 g, 3,06 ml, 28 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, und die Mischung wurde bei -5ºC (1 h) und anschließend bei Raumtemperatur (18 h) gerührt.
  • Die Mischung wurde filtriert, und ein weißer Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet und als das gewünschte Produkt identifiziert (¹H-NMR- und ¹³C NMR-Analysen). Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit heißem Tetrahydrofuran (50 ml) vereint und in einem Gefrierer (3 h) abgekühlt, wobei man einen weißen Niederschlag erhielt. Die Mischung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde gesammelt, im Vakuum getrocknet und als Triethylammoniumhydrochlorid identifiziert.
  • Das letztere tetrahydrofuranhaltige Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt. Ein weißer Feststoff (Rf = 0,50, Ethylacetat) wurde isoliert und als das gewünschte Produkt identifiziert (¹H NMR- und ¹³C NMR-Analysen). Die zwei als N-Acetyl-D,L-methionin-N-benzylamididentifizierten Feststoffe wurden vereint und aus Benzol/Petroleumether (30 - 60ºC) umkristallisiert.
  • Ausbeute: 2,98 g (43%). Schmelzpunkt 134 - 135ºC.
  • ¹H NMP (DMSO-d&sub6;): delta 1,69-1,94 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,29-2,59 (m, 2H), 4,10-4,53 (m, 1H), 4,29 (d,J = 6,0 Hz, 2H), 7,26 (s, 5H), 8,12 (d,J = 8,5 Hz, 1H), 8,47 (t,J = 6,0 Hz, 1H).
  • ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;): 14,6, 22,5, 29,7, 31,8, 42,0, 52,0, 126,6, 127,0 (2C), 128,2 (2C), 139,4, 169,5, 171,4 ppm.
  • IR (KBr): 3280, 1630, 1545, 1460, 750, 700 cm&supmin;¹. Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 280 (3), 206 (100), 164 (29), 146 (20), 106 (54), 91 (76), 77 (14), 65 (24).
    • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S 59,96% C; 7,20% H; 9,99% N. Gefunden 60,02% C; 7,14% H; 9,91% N.
    • Herstellung von D,L-alpha-Acetamido-N-benzyl-3-thiophenacetamid
  • D,L-alpha-Acetamido-3-thiophenessigsäure (2,99 g, 15 mmol) wurde mit Acetonitril (60 ml) vereint, und die Mischung wurde in ein Eis/Salzwasserbad (-5ºC) gegeben. Triethylamin (1,51 g, 2,10 ml, 15 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben, und anschließend erfolgte die Zugabe von Ethylchloroformiat (1,63 g, 1,43 ml, 15 mmol). Alle Zugaben wurden langsam durchgeführt, so daß die Temperatur der Mischung nicht über 0ºC stieg. Die Mischung wurde anschließend bei -5ºC (20 min) gerührt. Benzylamin (1,77 g, 1,80 ml, 16,5 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, und die Mischung wurde bei -5ºC (1 h) und dann bei Raumtemperatur (18 h) gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde mit heißem Tetrahydrofuran (50 ml) vereint und in einem Gefrierer (3 h) abgekühlt, wobei man einen weißen Niederschlag erhielt. Die Mischung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde gesammelt, im Vakuum getrocknet und als Triethylammoniumhydrochlorid (¹H NMR-Analyse) identifiziert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und dein erhaltene gelbfarbene Feststoff wurde aus 95% Ethanol/Wasser (1 : 1) umkristallisiert.
  • Ausbeute: 1,91 g (44%). Schmelzpunkt 198-199ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): delta 1,91 (s, 3H), 4,29 (d,J = 5,2 Hz, 2H), 5,61 (d,J = 7,9 Hz, 1H), 7,15-7,50 (m, 3H), 8,55 (d,J = 7,9 Hz, 1H), 8,74 (t,J = 5,2 Hz, 1H).
  • ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;): 22,3, 42,2, 52,5, 122,4, 126,1, 126,7, 127,0 (3C), 128,2 (2C), 139,0, 139,2, 169,0, 169,8 ppm.
  • IR (KBr): 3460, 1675, 1570, 1400, 720, 695 cm&supmin;¹. Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 288 (2), 245 (3), 155 (88), 112 (100), 91 (31), 85 (17), 65 (7).
    • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S 62,48% C; 5,59% H; 9,71% N. Gefunden 62,41% C; 5,47% H; 9,55% N.
    • Herstellung von D,L-alpha-Acetamido-N-benzyl-2-thiophenacetamid
  • N-Acetyl-D,L-ethoxyglyin-N-benzylamid (6,26 g, 25 mmol) wurde mit trockenem Ether (175 ml) vereint, und anschließend wurde Bortrifluoridetherat (5,68 g, 5,0 ml, 40 mmol) tropfenweise hinzugegeben, wobei man eine homogene Lösung erhielt. Nach dem Rühren über eine kurze Zeit trennte sich eine kleine Menge an gelbem Öl von der Lösung ab. Thiopilen (8,41 g 8,0 ml, 100 mmol) wurde anschließend tropfenweise über eine Spritze hinzugegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt (4 Tage).
  • Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt, und kaltes, wäßriges, gesättigtes NaHCO&sub3; (200 ml) wurde hinzugegeben, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Waschlösungen und die ursprüngliche Etherschicht wurden miteinander vereint, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kurzwegsäulenchromatographie gereinigt, wobei man Chloroform/Methanol (94/6) als Eluiermittel (Rf = 0,7; 94 : 6 Chloroform/Methanol) einsetzte, und anschließend aus Benzol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 2,67 g (37%). Schmelzpunkt 167-169ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): delta 1,91 (s, 3H), 4,31 (d,J = 6,0 Hz, 2H), 5,74 (d,J = 7,9 Hz, 1H), 6,99-7,44 (m, 8H), 8,64 (d,J = 7,9 Hz, 1H), 8,85 (t,J = 6,0 Hz, 1H).
  • ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;): 22,4, 42,3, 52,2, 125,6, 125,8, 126,6, 126,9, 127,3 (2C), 128,3 (2C), 139,0 141,4, 169,2, 169,3 ppm.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 289 (2), 181 (6), 155 (100), 112 (100), 81 (100), 85 (34), 74 (24).
    • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S 62,48% C; 5,59% H; 9,71% N. Gefunden 62,64% C; 5,73% H; 9,61% N.
    • Herstellung von D-L-alpha-Acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid
  • N-Acetly-D,L-2-(2-furyl)glycin (0,47 g, 2,56 mmol) wurde mit Acetonitril (10 ml) vereint und auf -5ºC (Eis/Salzwasserbad) abgekühlt. Triethylamin (0,26 g; 0,36 ml, 2,56 mmol) wurde dann rasch hinzugegeben, und die Mischung wurde bei -5ºC (3 min) gerührt. Ethylchloroformiat (0,28 g, 0,25 ml, 2,56 mmol) wurde tropfenweise bei -4 bis -3ºC hinzugegeben, und die erhaltene Suspension wurde bei -4ºC (20 min) gerührt, und anschließend wurde eine Acetonitrillösung (2 ml) von Benzylamin (0,30 g, 0,31 ml, 2,82 mmol) vorsichtig hinzugegeben. Während der Zugabe des Benzylamins stieg die Temperatur der Lösung nicht über 0ºC. Die Mischung wurde bei -5ºC (1 h) und bei Raumtemperatur (18 h) gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann mit heißem Tetrahydrofuran (5 ml) zerrieben, auf -16ºC (3 h) abgekühlt, und der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und als Triethylaminhydrochlorid (¹H NMR, 60. MHz, delta 1,00 (t,J = 7,5 Hz, CH&sub3;), 2,82 (q,J = 7,5 Hz, CH&sub2;), 3,83 (s, NH)) identifiziert. Das Filtrat wurde zur Trockene im Vakuum eingeengt, und das erhaltene Öl wurde über Kurzwegchromatographie (Chloroform/Methanol = 98/2) gereinigt, wobei man 0,09 g (13%) des Zielproduktes als weißen Feststoff erhielt: Rf = 0,30 (Chloroform/Methanol = 98/2).
  • Schmelzpunkt 178-179ºC.
  • ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): delta 1,90 (s, CH&sub3;), 4,31 (d,J = 6,0 Hz, CH&sub2;), 5,58 (d,J = 8,1 Hz, CH), 6,27-6,33 (m, C&sub3;.H), 6,40-6,44 (m, C&sub4;.H), 7,20-7,36 (m, Ph), 7,60-7,64 (m, C&sub5;.H), 8,57 (d,J = 8,1 Hz, NH), 8,73 (t,J = 6,0 Hz, NH).
  • ¹³C NMP (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 22,35 (CH&sub3;), 42,27 (CH&sub2;), 50,95 (CH), 107,60 (C&sub3;.), 110,55 (C&sub4;.), 126,82 (2C&sub2; . . oder 2C&sub3; . . ), 127,08 (2C&sub3; . . ), 127,27 (C&sub4; . . ), 139,05 (C&sub1; . . ), 142,58 (C&sub5;.), 151,16 (C&sub2;.), 168,02 (CH&sub3;CO), 169,30 (NHCO) ppm.
  • IR (KBr): 3230, 1625 (br), 1525 (br), 1375 (br), 1230, 1090, 890 cm&supmin;¹. Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 273 (1), 139 (100), 96 (94), 91 (51), 65 (9).
    • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3; 66,16% C; 5,83% H; 10,29% N. Gefunden 65,92% C; 5,83% H; 10,15% N.
    • Herstellung von D-L-alpha-Acetoamido-N-benzyl-2-pyrrolacetamid
  • 2-Acetamido- -Benzyl-2-ethoxyacetamid (2,00 g, 8,0 mmol) wurde in wasserfreiem Ethylether (60 ml) suspendiert, und anschließend wurde Bortrifluoridetherat (1,82 g, 1,57 ml, 12,8 mmol) in einem Teil hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wurde gerührt (15 min). Das Pyrrol (2,14 g, 2,22 ml, 32 mmol) wurde anschließend in einem Teil hinzugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur (48 h) gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Hexane (80 ml) wurden dann zu der Suspension hinzugegeben, und die Mischung wurde filtriert, und der braune Halbfeststoff wurde mit 95 : 5 Chloroform/Methanol (30 ml) zerrieben, wobei man einen grünen Feststoff erhielt. Dieses Material wurde durch Kurzwegchromatographie (95 : 5 Chloroform/Methanol) gereinigt, wobei man 0,94 g (35%) des Zielproduktes als weißen Feststoff erhielt: Rf = 0,29 (96 : 4 Chloroform/Methanol).
  • Schmelzpunkt 174-175ºC.
  • ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;CN): delta 1,93 (s, CH&sub3;), 4,35 (d,J = 6,0 Hz, CH&sub2;), 5,42 (d,J = 6,9 Hz, CH), 6,00-6,18 (m, C&sub3;.H, C&sub4;.), 6,68-6,72 (m, C&sub5;.) 7,04 (d,J = 6,9 Hz, NH), 7,17 (t,J = 6,0 Hz, NH), 7,10-7,47 (m, Ph), 9,10-9,80 (br, s, NH).
  • ¹³C NMR (300 MHz, CD&sub3;CN): 23,02 (CH&sub3;), 43,83 (CH&sub2;), 52,65 (CH), 107,57 (C&sub3;.), 108,85 (C&sub4;.), 119,33 (C&sub5;.), 127,96 (C&sub2;.), 128,01 (2C&sub2; . . oder 2C&sub3; . . ), 128,09 (2C&sub2; . . oder 2C&sub3; . . ), 129,49 (C&sub4; . . ), 140,01 (C&sub1; . . ), 170,94 (COCH&sub3;), 171,21 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3320, 1570 (br), 1470 (br), 1330, 1230, 950, 890, 860, 760, 710, 690, 655 cm&supmin;¹. Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 171 (12), 228 (2), 213 (1), 180 (2), 164 (9), 137 (93), 108 (20), 95 (100), 91 (38), 82 (35), 68 (15).
    • Hochauflösende Massenspektralanalyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3; 271.13208. Gefunden 271.13144.
    • Herstellung von D,L-2-Acetamido-N-benzyl-2-ethoxyacetamid
  • Eine ethanolische Lösung (420 ml) von Ethyl-2-Acetamido-2-ethoxyacetat (27,92 g, 147 mmol) und Benzylamin (23,70 g, 24 ml, 221 mmol) wurde bei 40 45ºC 3 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand umkristallisiert (1 : 3:5 Tetrahydrofuran/Hexane (650 ml)), wobei man 25,80 g (70%) des Zielprodukts als beigefarbene Kristalle erhielt: Rf = 0,59 (95 : 5 Chloroform/Methanol).
  • Schmelzpunkt 153-155ºC.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): delta 1,20 (t,J = 7,0 Hz, CH&sub3;), 2,07 (s, CH&sub3;) 3,60-3,76 (m, CH&sub2;CH&sub3;), 4,40-4,54 (m, CH&sub2;NH), 5,60 (d,J = 8,7 Hz, CH), 6,63 (d,J = 8,7 Hz, NH), 7,00 (br s, NH), 7,26-7,36 (m, Ph).
  • ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 15,06 (CH&sub3;CH&sub2;), 23,25 (CH&sub3;CO), 43,60 (CH&sub2;NH), 64,51 (CH&sub2;CH&sub3;), 77,43 (CH), 127,69 (2C&sub2; . . oder 2C&sub3; . . , C&sub4; . . ), 128,79 (2C&sub2; . . oder 2C&sub3; . . ), 137,57 (C&sub1; . . ), 168,13 (COCH&sub3;), 171,29 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3260, 1630 (br), 1550 (sh), 1505 (br), 1380, 1360, 1230, 1115, 1060, 1015, 890, 745, 690 cm&supmin;¹. Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 251 (4), 163 (9), 116 (98), 106 (34), 91 (98), 74 (100).
    • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3; 62,38% C; 7,25% H; 11,19% N. Gefunden 62,49% C; 7,27% H; 11,24% N.
    • Herstellung von D,L-2-Acetamido-N-benzyl-2-methoxyacetamid
  • Zu einer methanolischen Lösung (180 ml) von Methyl-2-acetamido-2-methoxyacetat (8,73 g, 54 mmol) wurde rasch Benzylamin (8,68 g, 8,80 ml, 81 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde dann bei 50ºC (3 Tage lang) gerührt, wobei sich während dieser Zeit ein beigefarbener Niederschlag bildete. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der erhaltene Niederschlag wurde aus Tetrahydrofuran (zweimal) umkristallisiert, wobei man 7,67 g (32%) des Zielprodukts als beigefarbene Kristalle erhielt: Rf = 0,35 (95 : 5 Chloroform/Methanol).
  • Schmelzpunkt: 145-146ºC.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): delta 2,06 (s, CH&sub3;CO), 3,37 (s, CH&sub3;O), 4,40-4,35 (m, CH&sub2;), 5,52 (d,J = 8,7 Hz, CH),. 7,12 (d,J = 8,7 Hz, NH), 7,20-7,40 (m, Ph, NH).
  • ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 23,03 (CH&sub3;CO), 43,51 (CH&sub2;), 55,84 (CH&sub3;O), 78,94 (CH), 127,62 (C&sub4; . . ), 127,70 (2C&sub2; . . oder 2C&sub3; . . ), 128,70 (2C&sub2; . . oder 2C&sub3; . . ), 137,45 (C&sub1; . . ),166,91 (COCH&sub3;), 171,57 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 1260, 1825 (br), 1550 1505, 1435, 1390, 1370, 1230, 1120, 1050 935 890, 690 cm Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 237 (1), 205 (2), 177 (2), 163 (4), 146 (1), 134 (1), 121 (2), 106 (26), 102 (98), 91 (95), 77 (13), 61 (100).
    • Elementaranalyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3; 61,00% C; 6,83% H; 11,86% N. Gefunden 60,91% C; 6,85% H; 11,66% N.
    • Pharmakologie
  • Die folgenden Verbindungen wurden hinsichtlich der krampfhemmenden Wirksamkeit unter Verwendung von männlichen Carworth Farms #1-Mäusen getestet:
  • N-Acetyl-D,L-methionin-N-benzylamid,
  • D,L-alpha-Acetamido-N-benzyl-3-thiophenacetamid,
  • D,L-alpha-Acetamido-N-benzyl-2-thiophenacetamid,
  • D,L-alpha-Acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid,
  • D,L-alpha-Acetamido-N-benzyl-2-pyrrolacetamid,
  • D,L-2-Acetamido-N-benzyl-2-ethoxyacetamid,
  • D,L-2-Acetamido-N-benzyl-2-methoxyacetamid.
  • Die Verbindung wurde in drei Dosisniveaus (30, 100, 300 mg) verabreicht und im Anschluß daran mit Phenytoin, Phenobarbital, Mephenytoin und Phenacemid (siehe Tabelle I) verglichen. N-Acetyl-D,L-alanin-N'-benzylamid wurde auch bei 600 mg/ml getestet. Anfälle wurden anschließend künstlich entweder durch Elektroschock oder durch Pentylentetrazol induziert. Maximale Elektroschockanfälle (MEA) wurden mit einem Wechselstrom mit 60 Zyklen und einer Intensität von 50 mA (5 - 7 mal höher als notwendig, um minimale Elektroschockanfälle auszulösen) während 0,2 s über korneale Elektroden ausgelöst. Ein Tropfen einer 0,9%igen Salzlösung wurde in das Auge vor der Anwendung der Elektroden gegeben, um den Tod des Tieres zu verhindern. Gemäß diesem Test wurde als Schutz die Beseitigung der tonischen Extensionskomponente des Anfalls bei dem hinteren Körperglied definiert. Der subkutane Pentylentetrazol(MetrazolR)-Anfallschwellentest (sc Met) erforderte die Verabreichung von 85 mg/kg an Pentylentetrazol als 0,5%ige Lösung in subkutaner Form in die hintere Mittellinie. Von dieser Menge an Pentylentetrazol wurde erwartet, daß sie Anfälle bei mehr als 95% der Mäuse erzeugte. Das Tier wurde 30 min lang beobachtet. Als Schutz wurde der Fall definiert, bei dem man selbst einen Schwellenanfall (eine einzelne Episode von klonischen Spasmen von mindestens 5 s Dauer) nicht beobachtete. Die Wirkungen der Verbindungen auf erzwungene und spontane motorische Aktivität wurden bei Mäusen unter Verwendung des Rotorod-Tests (Tox) oder, in einzelnen hier angegeben Fällen, mittels eines horizontalen Auswahlversuchs bewertet. Das Tier wurde auf einem Rändelkunststoffrad mit einem Durchmesser von 1 inch, das mit 6 Umdrehungen pro Minute rotierte, nach der Verabreichung des Arzneimittels gegeben. Normale Mäuse können auf einem Rad, das bei dieser Geschwindigkeit rotiert, unbestimmte Zeit verweilen. Neurologische Toxizität wurde für den Fall definiert, bei dem das Tier auf dem Rad nicht 1 min blieb. Die maximalen Elektroschocks (MEA) und die Anfallschwellentests (sc Met) wurden an einzelnen Mäusen durchgeführt, während für den Tox-Test vier Mäuse eingesetzt wurden. Das Dosis-Wirkungsverhalten der Verbindungen wurde unter Verwendung der obigen Verfahren durch Verabreichung von variierenden Dosisniveaus bewertet, wobei man im allgemeinen acht Mäuse bei jeder Dosis behandelte. Die Tabelle I beinhaltet eine Bewertung der mittleren wirksamen Dosis (ED50) und der mittleren toxischen Dosis (TD50) der repräsentativen Verbindungen. Die Mäuse wurden mit variierenden Dosen des krampfhemmenden Mittels behandelt, um die Grenzen eines vollständigen Schutzes (oder Toxizität) und keines Schutzes (oder keiner Toxizität) als auch drei Punkte zwischen diesen Grenzen zu bestimmen. Die mittlere wirksame Dosis (ED50) wurde als die Dosis definiert, die den gewünschten Endpunkt bei 50% der Tiere erzeugte. Die mittlere toxische Dosis (TD50) wurde als die Dosis definiert, die das Auftreten einer minimalen neurologischen Toxizität bei 50% der Tiere auslöste.
  • D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-2-furanacetamid, D,L-alpha-acetamido- -benzyl-2-pyrrolacetamid zeigten eine krampfhemmende Wirkung bei Dosen von weniger als 33 mg/kg. Wie in Tabelle I angegeben, besaßen D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-2-thiophenacetamid, D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-2-furanacetamid, D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-2-pyrrolacetamid und D,L-2-Acetamido-N-benzyl-2-ethoxyacetamid ED50-Werte bei dem MEA-Test, die sich gut mit denen von Phenobarbital vergleichen ließen, während ihre TD50-Werte eine ähnliche Größenordnung aufzeigten oder beträchtlich höher lagen. Die TD50-Werte von
  • D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-3-thiophenacetamid,
  • D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-2-thiophenacetamid,
  • D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-2-furanacetamid,
  • D,L-alpha-Acetamido- -benzyl,2-pyrrolacetamid,
  • D,L-2-Acetamido- -benzyl-2-ethoxyacetamid und
  • D,L-2-Acetoamido- -benzyl-2-methoxyacetamid wurden unter Verwendung eines horizontalen Auswahlversuchs, und nicht mit dem Rotorod-Test, bewertet. Tabelle I Vergleich der mittleren wirksamen Dosierung Verbindung D,L-alpha-Acetamido-N-benzyl-3-thiophenacetamid D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-2-thiophenacetamid D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-2-furanacetamid D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-2-pyrrolacetamid D,L-2-Acetamido- -benzyl-2-ethoxyacetamid D,L-2-Acetamido- -benzyl-2-methoxyacetamid Phenytoin nicht wirksam Phenobarbital Mephenytoin Phenacemid * 95% Konfidenzintervalle ≠ Die ED50-Werte für dieses Substrat wurden nicht berechnet.

Claims (9)

1. Krampfhemmende Zusammensetzung, die eine für die Krampfhemmung wirksame Menge einer Verbindung mit der folgenden allgemeinen Formel
wobei R eine Arylgruppe Arylniedrigalkylgruppe, heterozyklische Gruppe niedrigalkylheterozyklische Gruppe, vielkernige aromatische Gruppe oder niedrigalkyl-vielkernig aromatische Gruppe ist, die jeweils unsubstituiert sind oder mit mindestens einem elektronenziehenden oder mindestens einem elektronenspendenden Substituenten substituiert sind;
wobei R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem elektronenziehenden Substituenten oder mindestens einem elektronenspendenden Substituenten substituiert ist;
wobei R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine heterozyklische Gruppe eine niedrigalkyl-heterozyklische Gruppe, eine vielkernig aromatische Gruppe, eine niedrigalkyl-vielkernig aromatische Gruppe sind, die jeweils unsubstituiert sind oder mit mindestens einem elektronenziehenden oder mindestens einem elektronenspendenden Substituenten substituiert sind, oder R&sub2; und R&sub3; ein Halogenatom oder ein Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Phosphor enthaltendes Heteroatom, substituiert mit Wasserstoff, einer Niedrigalkyl- oder -arylgruppe, wobei die Niedrigalkyl- oder -arylgruppen substituiert oder unsubstituiert sind, sein können; unter der Voraussetzung, daß R&sub2; und R&sub3; nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind;
wobei n eine Zahl von 1 bis 4 ist;
wobei die Niedrigalkylsubstituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, die Arylsubstituenten 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome besitzen; die heterozyklischen Substituenten bis zu 4 Heteroatome und bis zu 13 Ringkohlenstoffatome aufweisen; die vielkernig aromatischen Verbindung bis zu 4 verschmolzene Ringe und bis zu 18 Ringkohlenstoffatome besitzen; die Niedrigalkenyl- und Niedrigalkynylsustituenten 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; und
wobei die elektronenziehenden Gruppen Halo, Nitro, Acyl, Carboxyl, Carbalkoxy Carboxamid, Cyano, Sulfonyl, Sulfoxid, eine heterozyklische Gruppen Guanidin oder quaternäres Ammonium sein können; und die elektronenspendenden Gruppen Hydroxy, Alkoxy, eine Niedrigalkylgruppe, Amino, Phenoxy, Thiol, Sulfid oder Disulfid sein können;
und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; Wasserstoff, Methyl, Ethyl Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl oder Hexyl ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl- oder Hexylgruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem elektronenziehenden Substituenten oder mit mindestens einem elektronenspendenden Substituenten, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, substituiert ist.
4. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, wobei R Benzyl ist, das unsubstituiert ist oder mit mindestens einem elektronenziehenden Substituenten oder mindestens einem elektronenspendenden Substituenten gemäß der Definition in Anspruch 1 substituiert ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; oder R&sub3; eine Niedrigalkoxygruppe ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R Benzyl, R&sub1; Methyl, R&sub2; (3-Thienyl), R&sub3; Wasserstoff und n 1 ist;
R Benzyl, R&sub1; Methyl, R&sub2; (2-Thienyl) R&sub3; Wasserstoff und n 1 ist;
R Benzyl, R&sub1; Methyl, R&sub2; (2-Furyl), R&sub3; Wasserstoff und n 1 ist;
R Benzyl, R&sub1; Methyl, R&sub2; (2-Pyrrolyl), R&sub3; Wasserstoff und n 1 ist;
R Benzyl, R&sub1; Methyl, R&sub2; Ethoxy, R&sub3; Wasserstoff und n 1 ist;
oder
R Benzyl, R&sub1; Methyl, R&sub2; Methoxy, R&sub3; Wasserstoff und n 1 ist.
7. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 7, wobei die Verbindung in der isomeren D-Form, der isomeren L-Form, als Mischungen der isomeren D- und L-Formen oder als D,L-Razemat vorliegt.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung dargestellt ist durch:
D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-3-thiophenacetamid;
D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-2-thiophenacetamid;
D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-2-furanacetamid;
D,L-alpha-Acetamido- -benzyl-2-pyrrolacetamid;
D,L-2-Acetamido- -benzyl-2-ethoxyacetamid;
D,L-2-Acetamido- -benzyl-2-methoxyacetamid.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel
wobei R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes hiervon zur Herstellung eines krampfhemmenden Arzneimittels.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654301A (en) * 1985-02-15 1997-08-05 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
US5378729A (en) 1985-02-15 1995-01-03 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
WO1990015069A2 (en) * 1989-05-19 1990-12-13 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
US6028102A (en) * 1998-02-24 2000-02-22 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof
EP1541138A1 (de) * 2003-12-05 2005-06-15 Schwarz Pharma Ag Neue Verwendung von Peptidverbindungen zur Behandlung von Status Epilepticus und ähnlicher Zustände
EP1604656A1 (de) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Neue Verwendung von Peptidverbindungen zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose (ALS)
US7900329B2 (en) 2006-04-28 2011-03-08 Restaurant Technology, Inc. Spatula blade changing apparatus and method
US7676933B2 (en) 2006-04-28 2010-03-16 Restaurant Technology, Inc. Spatula and blade
WO2011039781A1 (en) * 2009-09-25 2011-04-07 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of lacosamide and intermediates thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4372974A (en) * 1980-06-25 1983-02-08 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
FR2489319A1 (fr) * 1980-08-27 1982-03-05 Clin Midy Derives de l'acide amino-4 butyrique et les medicaments, actifs notamment sur le systeme nerveux central, en contenant
BE885303A (fr) * 1980-09-19 1981-03-19 Continental Pharma Glycinamides
ATE62222T1 (de) * 1985-02-15 1991-04-15 Res Corp Technologies Inc Aminosaeure-derivate und ihre anwendung zur herstellung eines antikrampfmittels.

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