PT85869B

PT85869B - Processo para a preparacao de derivados anti-convulsivos de amino-acidos

Info

Publication number: PT85869B
Application number: PT85869A
Authority: PT
Inventors: Harold L Kohn; Darrell Watson
Original assignee: Res Corp Technologies Inc
Priority date: 1986-08-21
Filing date: 1987-10-06
Publication date: 1990-07-31
Also published as: NZ222045A; EP0263506B1; IE61437B1; DK526087A; DE3786865D1; AU595538B2; EP0263506A2; ES2005042A6; EP0263506A3; CA1340904C; JP2580196B2; DK526087D0; IE872672L; PT85869A; DE3786865T2; DK174686B1; AU6176686A; JPS63132832A; GR871549B; ES2058085T3

Description

RESEARCH CORPORATION TECHNOLOGIES, INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS ANTI-CONVULSIVOS DE AMINO-ÃCIDOS

que são úteis no tratamento da epilepsia e de outras doenças do sistema nervoso central(SNC).

Na fórmula anterior R, R^, R₂ e R^ representam, por exemplo, hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, heterociclico, alquil inferior-heterociclico, um grupo aromático poli-nuclear ou um grupo alquil, inferior-aromático poli-nuclear; e n representa 1 a 4.

O presente invento diz também respeito a um processo para a preparação de uma composição anti-convulsiva que utiliza, como ingrediente activo, o referido composto.

processo de preparação do composto de fórmula (I) consiste por exemplo em se fazer reagir um composto de fórmula (II) b

R - N /-C-C-N-?- C-C-NHI η-U I ² ^R3 ° ^R3

II com um composto de fórmula (III)

U

R^-C-SH

III de modo a obter-se a amida respectiva.

presente invento relaciona-se com compostos que têm actividade no sistema nervoso central(SNC), úteis no tratamento da epilepsia e de outras doenças SNC. Mais especificamente, os compostos deste invento podem ser caracterizados como derivados protegidos de amino-acidos. com a seguinte fórmula geral:

R₉

I ²

R-NH/ C-CNH 7 C-R, (I)

- II ⁿ|l ¹ ^{0 R}3 ⁰ em que R e R^, independentemente, são hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, heterociclico, alquil inferior-heterociclico, grupo aromático poli-nuclear, ou grupo alquil inferioraromático poli-nuclear, cada um não-substítuido ou substituido com pelo menos um substituinte;

R₂ e R3, independentemente, são hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, heterociclico, alquil inferior-heterociclico, um grupo aromático poli-nuclear e o ou grupo alquil inferior-aromático poli-nuclear, cada um não-substituido ou substituido com pelo menos um substituinte, halogénio ou um heteroátomo contendo oxigénio, azoto, enxofre ou fósforo substituido com hidrogénio, alquilo ou arilo inferior; os referidos grupos arilo ou alquilo inferiores estão substituídos ou não-substituidos; e n é 1 a 4.

A aplicação predominante das drogas anti-convulsivas é o controlo e prevenção de apoplexia assoiada com a epilepsia ou relacionadas com doenças do sistema nervoso central.

A epilepsia refere-se a muitos tipos de apoplexias recorrentes produzidas por descargas neuronais excessivas paroxisticas no cérebro; os dois tipos principais das apoplexias sao o petit mal, que está associado com choques mioclónicos, apoplexias acineticas, perda pasI sageira de consciência, mas sem convulsão; e o grand mal, que se manifesta em séries contínuas de apoplexia e convulsões com a perda de consciência.

importante do tratamento para essas doenças têm sido a administração consistente e prolongada de drogas anti-convulsivas. A maior parte das drogas em uso | são ácidos fracos que, presumivelmente exercem a sua acção nos neurónios, nas células gliais ou em ambas as células do sistema nervoso central. A maioria destes compostos são caracterizados pela presença de pelo menos uma unidade amida, e um ou mais anéis benzénicos, que estão presentes como grupo fenilo ou parte dum sistema aclico.

Muita atenção tem vindo a ser focada no desenvolvimento de drogas anti-convulsivas e hoje, muitas dessas drogas são bem conhecidas. Por exemplo, os hidotoínos, como os fenitoíno, são úteis no controlo de apople| xias generalizadas e de todas as formas de apopléxias parciais. As oxazolidinodionas, como trimetadiona e parametadiona, são usadas no tratamento de apoplexia não convulsiva. A fenacemida, uma fenilacetil-ureia, é um dos anti-convulsivos mais bem conhecidos hoje usados, enquanto que muita aten| ção recentemente tem vindo a ser dedicada à investigação de diazepinas e piperazinas. Por exemplo, às Patentes Norte Americanas Nos. 4.002.764 e 4.178.378 de Allgeier, et al.falam de derivados de diazepino esterifiçados úteis no tratamento da epilepsia e de outras doenças nervosas. A Patente Americana No. 3.887.543 de NaKanishi, et al., descreve dum composto tieno/2,3-e7/l,47diazepina, que tem também actividade anti-convulsiva e outra actividade sedativa. A Patente Norte Americana No. 4.209.516 de Heckendorn, et al. relaciona-se com

derivados de triazole, que exibem actividade anti-convulsiva e são úteis no tratamento de epilepsia e de condições de tensão e agitação. A Patente Norte Americana No. 4.372.974 de Fish, et al. fala duma formulação farmacêutica que contém um composto amino-ácido alifático, no qual o ácido carboxílico e a amina primária estão separadas por três ou quatro unidades. A administração destes compostos numa gama de pH ácido são úteis no tratamento de doenças convulsivas e também possuem propriedades ansiolíticas e sedativas.

Infelizmente, embora haja muitos agentes farmacoterapêuticos disponíveis, uma percentagem signi ficativa da população com epilepsia ou com doenças relacio nadas estão pobremente controladas. Além disso, nenhuma das drogas presentemente disponíveis são capazes de alcançarem o controlo total das apoplexias e a maior parte tem efeitos segundários perturbadores. Claramente, a terapia corrente caiu num controlo de captura dessas doenças debilitadoras.

presente invento relaciona-se com compostos de fórmula geral seguinte:

R-NH/~CCNH ? C-R

- III - ⁿl| or₃ o (i) em que R e R^, independentemente, são hidrogénio, alguilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, aril-alguilo inferior, arilo, heterociclico, alguil inferior-heterociclico, um grupo aromático poli-nuclear ou alquil inferior-aromático poli-nuclear, cada um não-substituido ou substituído com pelo menos um substítuinte;

R₂ e Rg, independentemente, são hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo infe-

-6rior, aril-alquilo inferior, arilo, heterociclico, alquil inferior-heterociclico, um grupo aromático poli-nuclear ou alquil inferior-aromático poli-nuclear, cada um não-substituido ou substituído com pelo menos um substituinte, halogénio ou um heteroátomo contendo oxigénio, azoto, enxofre I ou fósforo substituído com hidrogénio, alquilo inferior ou arilo, em que os referidos grupos alquilo ou arilo inferiores estão substituidos ou não-substituidos; e n é 1 a 4.

presente invento contempla o emprego ) de compostos de fórmula I em composições de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis. Quando os substituintes apropriados são empregados, o presente invento também inclui sais de adição farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, a administração duma quantidade efectiva dos compostos presentes, nas suas formas farmaceuticamente aceitáveis ou dos seus sais de adição pode fornecer um regime excelente para o tratamento da epilepsia, ansiedade nervosa, psicose, insónia e de outras doenças relacionadas com o sistema nervoso central.

} Os exemplos dos grupos alquilo dos substituintes são alquilo inferior contendo 1 a 6 átomos de carbono e que podem ser de cadeia linear ou ramificada. Esses grupos incluem metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, butilo terceário, amilo, hexilo, e seme| lhantes.

Os grupos arilo R, R^, R₂ e Rg são compostos aromáticos que contém um anel desde 6 a 10 átomos de carbono; e incluem fenilo, o( - e -naftilo. Além disso, os grupos arilo incluem também compostos organo-metálicos, em que um átomo metálico ou metáloíde está inserido entre dois compostos aromáticos, por exemplo, compostos ciclopentadienilo. O ferroceno é um exemplo desta última classe de

-Ί-

compostos .

Os grupos aril-alquilo inferior incluem, por exemplo, benzilo, fenetilo, fenpropilo, fenisopropilo, fenbutilo e semelhantes, difenilmetilo, 1,1-difeniletilo, 1,2-difeniletilo, e semelhantes.

Os grupos alcenilo inferior e alcinilo inferior contém desde 2 a 6 átomos de carbono e podem ser de cadeia linear ou ramificada.

Os exemplos de substituintes alquilo insaturados, isto é, alcenilo inferior e alcinilo inferior são vinilo, acetilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, pentadienilo, e semelhantes.

Os substituintes heterocíclicos contemplados pelo presente invento são anéis contendo N, 0 ou S que podem ser monocíclicos ou bicíclicos ou tricíclicos e que podem conter até 4 heteroátomos nos anéis e que podem conter anéis até 13 átomos de carbono no anel e até um total de 18 átomos de carbono. Esses substituintes heterocíclicos incluem compostos heteroaromáticos e compostos heterociclicos saturados e parcialmente insaturados como, furilo, tienilo, piranilo, pirrolilo, imidazoílo, pirazolilo, piridilos, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo, trizaolilo, tetrazolilo, e semelhante.

Os substituintes aromáticos polinucleares contemplados nesta memória são compostos poliaromáticos que contêm até 4 anéis condensados e que contêm anéis até 18 átomos de carbono nos anéis, por exemplo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, azulenilo e semelhante.

Os substituintes que contem heteroátomos incluem, por exemplo, metoxi, etoxi, fenoxi, tiometoxi, tioetoxi, tiofenoxi, metilamino, etilamino, anilino, dimetilamino, trimetilamino, fluoro, cloro, bromo, iodo, e semelhantes.

Os grupos arilo como fenilo, ferrocenilo, e semelhantes, os grupos alquilo, os grupos aril-alquilo inferior, o grupo alcenilo inferior, os grupos alcinilo inferior e heterocíclico, alquil inferior-heterociclico, os grupos aromático poli-nuclear e alquil inferior-aromático poli-nuclear podem ter um ou mais substituintes que podem ser caracterizados tanto por serem grupos que removem electrões como halo, incluindo bromo, fluoro, cloro, iodo, e semelhantes, nitro, acilo, carboxilo, carboalcoxi, carboxamida, ciano, sulfonilo, sulfóxido, heterocíclico, guanidina, amónio quaternário e semelhantes; ou serem grupos dadores de electrões como hidroxi, alcoxi, incluindo metoxi, etoxi, e semelhantes, alquilo, amino, amino substituido, fenoxi, fe noxi substituido, tiol, sulfuretos, di-sulfuretos, e semelhantes. Um perito nesta técnica apreciará que os substituin tes supra-referidos podem ter propriedades dadoras de electrões e que removem electrões sob condições químicas diferen tes. Além disso, o presente invento contempla qualquer combinação de substituintes seleccionados a partir dos grupos anteriormente definidos .

Os compostos preferidos do presente invento têm a fórmula geral seguinte:

-9em que é H ou alquilo inferior, Rg e Rg são como atrás definido e A é um a três substituintes seleccionados a partir dos grupos anteriormente definidos.

Os grupos alquilo de R^ podem ser não-substituídos ou substituído com um ou mais substituintes que podem ser caracterizado como grupos que removem electrões ou grupos dadores de electrões, como atrás definido..

Os grupos alquilo de Rg e Rg, incluindo a porção alquilo do aril-alquilo, ou do alquil-heterocíclico de grupos alquil-aromáticos poli-nucleares, ou os grupos anilo ou alquilo dos substituintes contendo heteroátomo, assim como os grupos alcenilo, alcinilo, arilo, heterocíclico e aromáticos poli-nucleares do Rg e Rg podem ser não-subs tituidos ou substituídos com um ou mais substituintes que podem ser caracterizados como grupos que removem electrões ou grupos dadores de electrões, como atrás definido.

Os compostos preferidos do presente invento são aqueles onde n é 1, mas di-, tri- e tetra-peptídeos são aceitáveis .

Os compostos do presente invento podem conter um (1) ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir nas formas de racemato e ópticamente activas. Dependendo dos substituintes, o presente invento também pode formar sais de adição. Todas estas formas estão contempladas no âmbito deste invento, incluindo as misturas das formas estereoisoméricas.

Os três esquemas seguintes de preparação são exemplos gerais do processo, que pode ser empregado para a preparação do presente complexo:

-10Esquema I r₉

I 2

- HOOC-C-KHI 2 ^R3

Esquema II *2

HOOC-C-NH I ^R3

SOC1₂

KeOH

Rn

I excess

RKE₂ ^y

O

II

HOGC-C-NH-CR

I ^P'3

Et^N

O R. O

II 12 ||

RNH-C-C-NHCR,

I ·*^R3

BNH

4----£ r₉

I 2

II EtOCOC-C-NH-CR.

I i ^R3 co_n +

z.

EtOH

•s.

Esquema III
0	00	0 0H0
II	IIII	II 1 II
R. CN1I_OJ.	R_nCCOH í-	R. CNH-C-COH 1 f
	------->	1 R₂

r.oh/h⁺

Y *

OR.O

II I ⁴II

R. CKH-C—CKHR ¹ I ^R2 '

RNH <---0 OR.O

II 1-=11

R- CNH-C-—COR |

1<₃H

EF₃« OEt₂

O R_O

II I ³II R CNH-C-CNHR

Mais especificamente, estes compostos podem ser preparados por procedimentos reconhecidos nes te ramo a partir de compostos conhecidos ou por intermediários rápidamente preparáveis. Por exemplo, os compostos de Fórmula I podem ser preparados por reacção das aminas de Fórmula I com um derivado acilante do ácido carboxílico de fórmula III, sob condições de formação de amida:

II

III em que R, R^, R₂, R^ são como anteriormente definidos.

Em alternativa, o composto de Fórmula I pode ser preparado por reacção duma amina de Fórmula IV com um derivado acilante dum ácido carboxílico de Fórmula

V, sob condições de formação da amida:

R_

I ³

RNH₂+HOOC - ΟΙ

IV ^R2 ^H lí |2H

N-[C-C-N]- c - r

R₃ n-1

V em que R, R^, ^R2 ^{6 R}3 são como anteriormente definidos.

Outro método útil de preparação dum composto de fórmula I envolve reacções de substituição simples .

Um procedimento exemplificativo é o seguinte:

VI

VII

em que R, , R£, R^ e n têm os significados anteriormente referidos e é como atrás definido excepto que não é arilo, um grupo heteroaromático ouaromático poli-nuclear e L e L¹ são independentemente um grupo fácilmente libertável, como haleto, tosilatos, mesoílatos, brosilatos, benziloxi e semelhantes. Neste procedimento a amina de Fórmula VI é reagida com um composto de Fórmula VII, sob condições de substituição. A reacção pode ser realizada na presença de um ácido, como um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido de Lewis, como o trifluoreto de boro e semelhantes, ou na presença duma base, como a trietilamina.

Contudo, quando R^ é um grupo heteroaromático, arilo, ou aromático poli-nuclear, L é hidrogénio. No procedimento sob estas condições, a reacção deve ser realizada na presença dum catalisador ácido, como um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico ou um ácido de Lewis, como o trifluoreto de boro.

As condições formadoras de amida aqui referidas envolvem o uso de derivados conhecidos dos ácidos descritos, como haletos de acilo, (por exemplo R-C-X,

II em que X é Cl, Br, e semelhantes), anidridos (por exemplo,

Rj-È-O-C-R^), anidridos mistos, esteres de alquilo inferior, carbodi-imidas, carbonildi-imidazois, e semelhantes. É preferido que o derivado acilante usado seja um anidrido,

0 ^-C-O-Él-I^.

Em qualquer reacção orgânica, solventes podem ser empregues, como o metanol, etanol, propanol, acetona, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, diclo-14-

rometano, clorofórmio, e semelhantes. A reacção é normalmente efectuada perto ou à temperatura ambiente, embora temperaturas desde 0°C até à temperatura de refluxo da mistura reaccional podem ser empregadas.

) Como outra vantagem, a reacção de formação da amida pode ser efectuada na presença duma base, como amina orgânica terciária, por exemplo, trietilamina, piridina, picolinas e semelhantes, particularmente onde um haleto de hidrogénio é formado pela reacção de formação da amida, por exemplo, haleto de acilo e a amina de Fórmula II. Claro, nestas reacções onde o haleto de hidrogénio é produI zido, qualquer dos aceitadores de haleto de hidrogénio vulgarmente usados podem também ser utilizados.

O ácido mineral ou ácido de Lewis exactos empregados na reacção variarão, dependendo da transformação requerida, da temperatura requerida para a conversão e a sensibilidade do reagente em relação ao ácido empregado na reacção.

Os vários substituintes presentes nos novos compostos, por exemplo, os definidos em R, R^, R₂ e | podem estar presentes nos compostos de partida, adicionados a qualquer um dos intermediários ou adicionados depois da formação dos produtos finais, por métodos conhecidos de reacções de conversão ou de substituição. Por exemplo, os grupos nitro podem ser adicionados ao anel aromático por niI tração e o grupo nitro convertido noutros grupos, como amino por redução; e halo por diazotação do grupo amino e substituição do grupo diazo. Os grupos alcanoílo podem ser substituídos nos grupos arilo por uma acilação de Friedel-Crafts. Os grupos acilo podem ser depois transformados nos grupos acilo correspondentes por métodos variados, incluindo a redução Wolff-Kisher e a redução de Clemmenson. Os grupos amino podem ser alquilados para formar grupos mono, di-alquilamino e tri-alquilamino; e os grupos mercapto e hidroxi podem

ser alquilados para formar os tioetereo ou éteres correspondentes, respectivamente. Os álcoois primários podem ser oxidados por agentes de oxidação conhecidos nesta técnica para formar ácidos carboxílicos ou aldeídos, e os álcoois secundários podem ser oxidados para formar cetonas. Assim, reacções de substituição ou de alteração podem ser empregadas de modo a fornecer uma variedade de substituintes ao longo da molécula do material de partida, dos intermediários, ou do produto final.

Nas reacções anteriores, se os substituintes por si mesmo são reactivos, então os substituintes podem eles próprios serem protegidos de acordo com as técnicas conhecidas nesta especialidade. Uma variedade de grupos protectores conhecidos nesta técnica, podem ser empregados. Exemplos de muitos desses grupos possíveis podem ser encontrados em Protective Groups in Organic Synthesis, de T.W. Green, Jonh Wiley & Sons, 1981.

Os presentes compostos obviamente, existem nas formas estereoisoméricas e os produtos assim obtidos podem ser misturas de isómeros, que podem ser resolvidas. Em alternativa, pela selecção de isómeros específicos como material de partida ou de intermediários desíntese, o estereoisómero preferido pode ser produzido.

Os ingredientes activos das composições terapêuticas e os compostos do presente invento exibem uma actividade anti-convulsiva excelente, quando administrado em quantidades na gama desde cerca de 10 mg a cerca de 100 mg por quilograma do peso corporal por dia. Um regime de dosagem preferido para se obter resultados óptimos será desde cerca de 20 mg a cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal por dia, e essas unidades de dosagem são empregadas de tal modo que, um total desde cerca de 1,0 grama a cerca de 3,0 gramas de composto activo para um indíviduo de cerca de

-1670 kg de peso corporal sejam administrados num período de 24 horas. Este regime de dosagem pode ser ajustado de modo a fornecer uma resposta terapêutica óptima e é preferencialmente administrado uma a três vezes por dia em dosagens de cerca de 600 mg por administração. Por exemplo, várias doses divididas podem ser administradas diáriamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida, como indicado pelas exigências de situação terapêutica. Uma vantagem prática inegável é que o composto activo pode ser administrado numa maneira conveniente como pelas vias oral, intravenosa (onde a água seja solúvel), intramuscular ou subcutânea.

I O composto activo pode ser administrado oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um suporte comestível assimilável, ou pode ser introduzido numa cápsula com um envólucro de gelatina macia ou dura, ou pode ser comprimida em comprimidos, ou pode ser incorporado directamente na comida de dieta. Para administração terapêutica oral, o composto activo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos ingeriveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões,xaropes , pastilhas, e semelhante. Estas composições e preparações devem conter pelo menos 1% de composto activo. A perI centagem nas compsoições e nas preparações podem variar e podem estar convenientemente entre cerca de 5 a cerca de 80% do peso de unidade. A quantidade de composto activo nessas composições terapêuticamente úteis é tal que uma dosagem adequada será obtida. As composições ou preparações preferidas

I de acordo com o presente invento são preparadas de modo que uma forma de unidade de dosagem oral contem entre cerca de 5 a 100 mg de composto activo.

Os comprimidos, trociscos, pírulas, cápsulas e semelhantes podem também conter o seguinte; um agente de ligação como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes como fosfato de di-cálcio; um agente de desintegração como amido de milho, amido de bata ta, ácido algínico e semelhante; um lubrificante como estearato de magnésio; um agente edulcorante como sacarose, lactose ou sacarina podem ser adicionados ou um agente aromatizante como aromatizante de hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou cereja. Quando a forma da unidade de dosagem é uma cápsula, pode conter, em adição aos materiais dos do tipo atrás mencionados, um suporte líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou de outra forma modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidas com goma em folhas, açúcar ou ambos. Um xarope ou um elixir pode conter o composto activo, sacarose, como agente edulcorante, metilo e propil-parabenos como conservantes, um corante e aromatizante tal como cereja ou laranja. É claro, que qualquer material usado na preparação de qualquer forma de unidade de de dosagem deve ser farmacêuticamente pura e substâncialmente não-tóxica nas quantidades empregadas. Em adição, o composto activo pode ser incorporado em preparações e formulações de libertação retardada.

composto activo pode também ser administrado parenteralmente ou intraperitonealmente. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno-glicol líquidos, e suas misturas e em óleos. Sob condições normais de embalagem e uso, estas preparações contêm um conservante para evitar o crescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para serem usadas dum modo injectável incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluída de modo a facilitar a saída da seringa. Deve ser estável sob as condições de manufactura e embalagem e deve ser preservada contra a acção -contaminadora de microorganismos como bactérias e fungos. 0 suporte pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exem-18-

plo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno-glicol e polietileno-glicol líquidos, e semelhantes), suas misturas adequadas, e óleos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manutenção das dimensões de partícula requeridas, no caso duma dispersão e pelo uso de surfactantes. A prevenção de acção de microorganismos pode ser realizada pelos vários agentes anti-bacterianos e anti-fúngicos, por exemplo, parabenos, cloro-butanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e semelhante. Em muitos casos, é preferível incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada de composições injectáveis pode ser alcançada pelo uso nas composições de agentes que atrasem a absorção, por exemplo, mono-estearato de alumínio e gelatina.

As soluções injectáveis estéreis são preparadas pela incorporação do composto activo numa quantidade requerida num solvente apropriado com vários outros ingredientes enumerados anteriormente, como requerido, seguido por esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas pela incorporação de vários ingredientes activos esterilizados num veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e outros ingredientes requeridos, daqueles anteriormente enumerados. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injectáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são a secagem no vácuo e uma técnica de secagem por congelação, que origina um pó do ingrediente activo mais qualquer ingrediente adicional desejado, a partir duma sua solução préviamente esterilizada por filtração.

termo aqui usado, suporte farmacêuticamente aceitável inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes anti-bacterianos e anti-fúngicos, agentes que atrasam a absorção e isotónicos, e semelhante. 0 uso desse meio e dos agentes para subs-

-19tâncias activas farmacêuticas é bem conhecido neste ramo. Excepto na medida em que qualquer meio ou agente convencionais sejam incompatíveis com o ingrediente activo, o seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes activos suplementares podem também ser incorporados nas composições.

É especialmente vantajoso a formulação de composições parenterais em formas unitárias de dosagem para facilitar a administração e a uniformidade da dosagem. A forma unitária de dosagem aqui mencionada refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas a dosagens unitáI rias para seres mamíferos a serem tratados; cada unidade contem uma quantidade pré-determinada de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o suporte farmacêutico requerido. A especificação para as novas formas unitárias de dosagem do invento são ditadas por e directamente dependentes de (a) as características únicas do material activo e o efeito terapêutico particular a ser alcançado e (b) as limitações inerentes na técnica de composição destes materiais activos para o tratamento de doenças em seres vivos tendo uma condição de doença em que a saúde corporal é debilitada, como aqui é descrito I em detalhe.

ingrediente activo principal écomposto para uma administração efectiva e conveniente em quantidades efectivas com um suporte farmacêuticamente aceitável I adequado em forma unitária de dosagem como anteriormente aqui referido. Uma forma de dosagem unitária pode, por exemplo, conter o composto activo principal em quantidades que vão desde cerca de 5 a cerca de 1000 mg., com a preferência de desde cerca de 250 a cerca de 750 mg. Expresso em proporções, o composto activo está geralmente presente em desde cerca de 10 a cerca de 750 mg/ml de suporte. No caso de composições, que contêm ingredientes activos suplementares, as

dosagens são determinadas por referência à dose usual e à maneira de administração dos ingredientes referidos.

Para uma melhor compreensão do presente invento junto com outro e mais objectivos, referência é feita à descrição e exemplos seguintes.

Exemplo I

Métodos Gerais. Os pontos de fusão foram determinados com um dispositivo., para pontos de fusão de Thomas-Hoover e são não corrigidos. 0 espectro de infra► vermelhos (IV) foi feito num espectrofotometro Beckman IR-4250 e Perkin-Elmer 1330 e calibrado relativamente a uma banda de poli-estireno de 1601 cm . Os valores da absorção estão expressos em números de onda (cm ). O Expectro de ressonância magnética nuclear do protão (RMN H) foram registados em espectrómetros de RMN Varian Associates Models T-60 e FT-80A, e Nicolet NT-300. Os espectros de ressonân13 | cia magnética nuclear do carbono (RMN C) foram feitos num espectrómetro Varian Associates Models FT-80A e Nicolet NT-300. Os desvios químicos estão em partes por milhão (valores 6 ) em relação ao Me^Si, e as constantes de acoplamento (valores J) estão em hertz. Os dados do espectro de massa são obtidos numa voltagem de ionização de 70 eV num cromatografo de gas espectrómetro de massa Hewlett-Packand 5930 e num espectrómetro Bell-Howell 21-491. O Espectro de massa de alta resolução (modo EI) foi realizado pelo Drs . Jamer Hudson e Jonh Chinn do Departamento de Química, Universidade do Texas em Austin, num espectrómetro de sector de dupla foca) gem magnética a 70 eV. As análises elementares foram obtidas em Spang Microanalytical Laboratories, Eagle Harbor, MI.

Os solventes e os reagentes são os com melhor qualidade comercialmente disponíveis e são usados sem qualquer purificação excepto quando referido o contrário. Todas as reacções anidras foram realizadas sob azoto, e todo o material de vidro é seco antes de ser usado. Em particular, o acetonitrilo e a trietilamina foram destilados a partir do CaHg, enquanto que o diclorometano foi destilado a partir do PgOs. 0 anidrido acético, o benzaldeído, e o cloroformato de etilo foram destilados fraccionadamente.

Preparação do N-acetil-D,L-alanina-benzilamida anidrido acético (2,20 g, 0,022 mol) foi lentamente adicionado a uma solução de cloreto de metileno (30 ml) de D,L-alanina-N-benzilamida (3,80 g, 0,021 mol) e foi deixado sob agitação à temperatura ambiente (3h) . A mistura foi depois sucessivamente lavada com (15 ml),

NaOH aquosa a 1% (15 ml) e í^O (15 ml), seca (NagSO^) e concentrada in vacuo. O resíduo foi cristalizado a partir do ch₂ci₂.

Rendimento: 2,50 g (54%) ponto de fusão: 139-141°C ¹H RMN (DMSO-dg): c$ 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ; 1,84 (s, sH);

4,04-4,50 (m, 3H); 7,26 (s, 5H); 8,11 (1 d,J = 7,3 Hz, 1H); 8,42 (1 t,J = 6 Hz, 1H).

¹³C RMN (DMSO-dg): 18,2; 22,4; 41,9; 48,2; 126,5; 126,9; 128,1; 139,4; 168,9; 172,4 ppm.

IV (CHClg) 3440, 3300, 3005, 1660, 1515 cm^-1.

Espectro de massa (modo Cl.), m/e: 221 (P+l); Peso molecular 220,1208 (Calculado para C^gHjgNgOg, 220,1212).

Preparação de N-acetil-D- e L-amino-ácido-N¹-benzilamidas

Procedimento Geral. O D- ou L-amino-ácido (11 mmol) foi dissolvido em dicloro-metano (15 ml) e depois o anidrido acético (1,23 g, 1,40 ml, 12 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada à temperatura ambiente (18h) e'depois foi concentrado até à secura. O resíduo foi recristalizado a partir do clorofórmio/hexano.

N-acetil-D-alanina-N¹-benzilamida

Rendimento: 1,36 g (56%) ponto de Fusão 139-141°C »

-23/χ_7ρ³= + 36,2 (c 2·,5, MeOH).

¹H RMN (80 MHz, DMSO-dg): à 1,25 (d,J = 7,1 Hz, 3H); 1,86 (s, 3H); 4,10-4,50 (m, 1H); 4,30 (d,J = 6,0 Hz, 2H) ; 7,26 (s, 5H); 8,09 (d,J = 7,3 Hz, 1H); 8,40 (t,J = 6,0 Hz, 1H) .

¹³C RMN (80 MHz, DMSO-dg): 18,3; 22,5; -42,0; 48,4; 126,6; 127,0 (20; 128,2 (20; 139,4; 169,2; 172,5 ppm.

IV (KBr): 3290, 1635, (1), 1540, 1455, 700, 695 cm^-1.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 221 (30), 114 (20), 106 (40), 91 (80), 87 (100), 77 (5), 72 (20), 65 (5) .

Análise elementar

Calculado para ^cj2^H16^N2°2 65,42% C; 7,34% H; 12,72% N. Encontrado 65,31% C; 7,28% H; 12,63% N.

N-acetil-L-alanina-N^{* 1 * * IV}-benzilamida

Rendimento: 1,11 g (46%).

Ponto de Fusão 139-142°C.

/~o<_7³³= -35,3 (c 2,5, MeOH).

¹H RMN (80 MHz, DMSO-dg): é 1,23 (d,J = 7,2 Hz, 3H); 1,86 (s, 3H); 4,26-4,35 (m, 1H); 4,29 (d,J = 5,8 Hz, 2H); 7,22-7,33 (s, 5H); 8,10 (d,J = 7,4 Hz, 1H); 8,42 (t,J = = 5,8 Hz, 1H) .

¹³C RMN (80 MHz, DMSO-dg): 18,3; 22,6; 42,0; 48,4; 126,7; 127,0 (2C); 128,3 (2C); 139,5; 169,2; 172,6 ppm.

IV (KBr): 3290, 1635 (1), 1545, 1450, 700, 695 cm^-1.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 221 (40), 114 (40), 106 (80), 106 (80), 91 (75), 87 (100), 77 (5), 72 (15), 65 (5).

Análise elementar

Calculado para ^C12^H16^N ₂°₂ ⁶⁵,⁴²% O 7,34% H; 12,72% N. Encontrado 65,58% C; 7,32% H; 12,43% N.

-24Preparação do N-acetil~D,L-fenil-glicina-N¹-metilamida anidrido acético (2,90 g, 28 mmol) foi adicionado gota a gota ao D,L-fenil-glicina-N-metilamida (3,4 g, 20 mmol) e deixado sob agitação à temperatura amI biente (l,5h). Durante este tempo, formou-se um precipitado branco abundante. Este material foi recolhido por filtração, seco in vacuo e recristalizado a partir de álcool absoluto. Rendimento: 2,00 g (49%).

Ponto de Fusão 232-235°C (dec).

·*·Η RMN (DMSO-dg): 1,89 (s, 3H) ; 2,58 (d,J = 4,6 Hz, 3H) ;

5,42 (d,J = 8,1 Hz, 1H); 7,35 (s, 5H) ; 8,18 (1, q,J = I = 4,2 Hz, 1H); 8,47 (d,J = 8,1 Hz, 1H).

¹³C RMN (DMSO-dg): 22,4; 25,5; 56,3; 127,1; 127,3; 128,1; 139,0; 168,9; 170,3 ppm.

IV (KBr): 3310, 1645 cm^-1.

Espectro de massa (modo Cl), m/e; 207 (P+l).

Análise elementar

Calculado para ^C]_i^Hj4^N2°2 64,06% C; 6,86% H; 13,58% N. Encontrado 63,79% C; 6,66% H; 13,27% N.

Preparação do N-acetil-glicina-N-benzilamida

A amida do D,L-amino-ácido (11 mmol) foi dissolvida em diclorometano (15 ml) e depois anidrido acético (1,23 g, 1,40 ml, 12 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada à temperatura ambiente (4-6h) e depois concentrada à secura. O resíduo foi recristalizado a partir de clorofórmio/hexano.

Rendimento: 1,84 g (81%).

Ponto de Fusão 140-142°C.

•’ή RMN (DMSO-dg): ζ 1,88 (s, 3H) ; 3,74 (d,J = 5,3 Hz, 2H);

4,30 (d,J = 5,1 Hz, 2H); 7,27 (s, 5H); 8,37 (1, s, 1H);

8,75 (1 s, 1H) .

¹³C RMN (DMSO-dg): 22,5; 42,0; 42,5; 126,6; 127,1 (20;

I

128,1 (20; 139,3; 169,0; 169,6 ppm.

IV (KBr): 3060, 1655, 1640, 1560, 1545, 1450, 1300, 740,

710 cm”\

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 206 (3), 147 (12), 106 (100), 91 (75), 73 (50).

Análise elementar

Calculado para ^C11^H14^N ₂ ^O2 ⁶⁴,^{05% c}* ⁶,⁸⁶% 13,58% N. Encontrado 64,03% C; 6,79% H; 13,61% N.

Preparação do N-acetil-D,L-valina-N-benzilamida

A amida de D,L-amino-ácido (11 mmol) foi dissolvida em diclorometano (15 ml) e depois anidrido acético (1,23 g, 1,40 ml, 12 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada à temperatura ambiente (4-6h) e depois concentrada até à secura. O resíduo foi recristalizado a partir de clorofórmio/hexano.

Rendimento: 2,35 g (86%). Ponto de Fusão 192-193°C.

^ΧΗ RMN (DMSO-dg): 6 0,83 (d,J = 6,7 Hz, 6H); 1,87 (s, 3H); 1,73-2,09 (m, 1H); 4,11 (d,J = 8,8 Hz, 1H); 4,27 (d,J = = 5,8 Hz, 2H); 7,26 (s, 5H); 7,89 (d,J = 8,8 Hz, 1H); 8,84 (t,J = 5,8 Hz, 1H).

¹³C RMN (DMSO-dg): 18,1; 19,2; 22,4; 30,2; 41,9; 57,8; 126,6; 127,1 (20; 128,1 (20; 139,4; 169,2; 171,1 ppm.

IV (KBr): 1625, 1540, 1535, 1450, 1380, 1290, 750, 695 cm^-1.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): (43), 106 (29), 91 (57), 72 (100).	142	(16) ,	114
Análise elementar
Calculado para	^C14^H20^N2°2 ⁶⁷'^{70% C}·	8,13%	H;	11,28%	N.
Encontrado	67,58% C;	8,05%	H;	11,10%	N.

I

Preparação do N-acetil-D,L-fenil-glícína~N-benzilamida

A amida do D,L-amino-ácido (11 mmol) foi dissolvida em di-clorometano (15 ml) e depois anidrido acético (1,23 g, 1,40 ml, 12 mmol) foi adicionado gota a ) gota. A solução foi agitada à temperatura ambiente (4-6h) e depois concentrada até à secura. 0 resíduo foi recristalizado a partir do clorofórmio/hexano.

Rendimento: 2,05 g (66%).

Ponto de Fusão 202-203°C.

¹H RMN (DMSO-dg): á 1,91 (s, 3H); 4,27 (d,J = 5,6 Hz, 2H); 5,50 (d,J = 7,9 Hz, 1H); 7,21 (s, 5H); 7,36 (s, 5H);

) 8,38-8,86 (m, 2H) .

¹³C RMN (DMSO-dg): 22,3; 42,0; 56,3; 126,6 (2C); 127,0;

127,1 (20; 127,4 (20; 128,1 (20; 138,9; 139,0; 168,9; 169,9 ppm.

IV (KBr): 3020, 1635, 1580, 1540, 1450, 1265, 745, 690 cm^-1.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 283 (20), 264 (21), 149 (100), 131 (20), 118 (34), 106 (92), 91 (70), 79 (56), 77 (54), 65 (45), 51 (37).

Análise elementar

Calculado para ^cj_7^H]_g^N2°2 72,31% C; 6,44% H; 9,92% N. Encontrado 72,49% C; 6,47% H; 9,89% N.

Preparação do N-acetil-D e L-fenil-glicina-N-benzilamida

Procedimento Geral. 0 fenil-glicina-N-benzilamida quiral protegida com Boc foi dissolvida em ácido trifluoroacético 10,04M) e foi agitado à temperatura ambiente (30 min.), durante esse tempo houve libertação de gas. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi redissolvido em metanol suficiente para formar uma solução de 0,2M. 0 ácido metano-sulfónico (1 Equivalente) foi adicionado gota a gota e agitado durante 5 min. Depois da concentração da solução in vacuo, o resíduo foi repetidamente dissolvido em metanol e o solvente foi removido (3 vezes). 0 re-27-

síduo foi depois seco sob vácuo (18h), originando um óleo amarelo.

Sem outra purificação, o metano-sulfonato de fenil-glicina-N-benzilamida foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,2M) e depois foi arrefecida num banho de gelo. A trietilamina (2 Equivalentes)foi adicionada gota a gota, seguido pelo cloreto de acetilo (1 Equivalente). 0 banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada à temperatura ambiente (18h). A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol a 95%/ /água 1:1.

N-acetil-D-fenil-glicina-N-benzilamida

A reacção foi realizada numa escala de

11,9 mole.

Rendimento: 2,97 g (88%).

Ponto de Fusão 219-221°C.

/^-X_7_d = -103,0 (c 1%, EtOH).

¹H RMN (DMSO-dg): ú 1,91 (s, 3H) ; 4,27 (d,J = 5,5 Hz, 2H);

5,50 (d,J = 7,8 Hz, 1H); 7,14-7,44 (m, 10H); 8,56 (d,J = = 7,8 Hz, 1H); 8,79 (t,J = 5,5 Hz, 1H).

¹³C RMN (DMSO-dg): 22,4; 42,0; 56,4; 126,7; 127,0 (20;

127,2 (2C); 127,4; 127,9 (20; 128,1 (20; 138,9; 139,0; 168,9; 170,0 ppm.

IV (KBr): 3260, 1620, 1525, 1450, 1370, 720, 690 cm^-1.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 203 (2), 149 (94), 106 (100), 91 (32), 86 (43), 77 (14).

í

Análise elementar

Calculado para ^C17^H18^N2°2 ⁷²,³²^ O 6,43%H; 9,92% N.

Encontrado 72,04% C; 6,22%H; 9,78% N.

N-acetil-L-fenil-glicina-N-benzilamida

Começando com 16,1 mmol de N-t-Boc.-L-fenil-glicina-N-benzilamida.

Rendimento: 2,99 g (66%).

) Ponto de Fusão 221-222°C.

/k_7_d = +105,1 (c 1%, EtOH).

^XH RMN (DMSO-dg): ò 1,99 (s, 3H) ; 4,36 (d,J = 5,6 Hz, 2H); 5,60 (d,J = 8,0 Hz, 1H); 7,23-7,53 (m, 10H); 8,60 (d,J = = 8,0 Hz, 1H); 8,83 (t,J = 5,6.Hz, 1H) .

¹³C RMN (DMSO-dg): 22,4; 42,1; 56,5; 126,8; 127,1 (20;

127,3 (2C); 127,5; 128,2 (40; 139,0; 139,1; 169,1;

) 170,1 ppm.

IV (KBr): 3295, 1630, 1530, 1450, 1395, 720, 695 cm¹. Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 223 (1), 203 (2), 149 (98), 106 (100), 91 (32), 86 (43), 77 (11).

Análise elementar

Calculado para C^^gN^ 72,32% C; 6,43% H; 9,92% N. Encontrado 72,53% C; 6,49% H; 9,67% N.

Preparação de N-acetil-D,L-alanina-N-(3-metoxi)benzilamida

I A amida do D,L-amino-ácido (11 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 ml) e depois anidrido acético (1,23 g, 1,40 ml, 12 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada à temperatura ambiente (4-6h) e depois concentrado até à secura. 0 resíduo foi recristaliI zado a partir do clorofórmio/hexano.

Rendimento: 0,47 g (17%).

Ponto de Fusão 112-115°C.

’ή RMN (DMSO-dg): <5 1,23 (d,J = 7,1 Hz, 3H) ; 1,85 (s, 3H) ; 3,73 (s, 3H); 3,99-4,48 (m, 1H); 4,25 (d,J = 6,1 Hz, 2H); 6,58-7,35 (m, 4H); 8,05 (d,J = 7,4 Hz, 1H); 8,35 (t,J = 6,0 Hz, 1H).

¹³C RMN (DMSO-dg): 18,1; 22,5; 41,8; 48,3; 54,9; 112,2;

-29112,3; 119,0,; 129,2; 141,0; 159,3; 169,0; 172,4 ppm. IV (KBr): 3270, 3065, 1625, 1580, 1450, 1260, 1150, 1095,

900, 775, 700, 690 cm^-1.

Análise elementar

Calculado para ^ci3^Hj8^N2°3 62,37% C; 7,26% H; 11,19% N. Encontrado 62,29% C; 7,13% H; 11,08% N.

Preparação do N-tri-metil-acetil-D,L-alanina-N-benzilamida

A D,L-alanina-N-benzilamida (3,56 g, mmol) foi dissolvido em diclorometano (25 ml) e anidriI do trimetilacético (4,10 g, 4,46 ml, 22 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada à temperatura ambiente (18 h) e depois concentrada até à secura. O resíduo sólido foi recristalizado a partir de benzeno/éter de petróleo (30-60°C).

Rendimento: 2,07 g (40%).

Ponto de Fusão 123-124°C.

¹H RMN (DMSO-dg): 6 1,12 (s, 9H), 1,27 (d,J = 7,1 Hz, 3H); 4,23-4,42 (m, 1H); 4,31 (d,J = 5,4 Hz, 2H); 7,23-7,30 (m, 5H); 7,38 (d,J = 7,4 Hz, 1H); 8,26 (t,J = 5,4 Hz, 1H) .

) ¹³C RMN (DMSO-dg): 18,1; 27,2 (30; 37,9; 42,0; 48,4; 126,6;

127,0 (20; 128,2 (20; 139,4; 172,5; 177,1 ppm.

IV (KBr): 3300, 1630, 1535(1), 1455, 745, 695 cm¹.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 262 (2), 203 (19), 156 (18), 128 (51), 106 (31), 91 (100), 77 (15), | 65 (28).

Análise elementar

Calculado para ^ci5^H22^N2°2 θθC; θ,47% H; 10,68% N. Encontrado 68,91% C; 8,14%H; 10,61% N.

Preparação do N-acetil-D,L-metionina-N-benzilamida

A N-acetil-D,L-metionina (4,78 g, 25 mmol) foi combinado com acetonitrilo (75 ml) e a mistura foi colocada num banho de gelo/água salgada (-5°C). A trietilamina (2,53 g, 3,48 ml, 25 mmol) foi adicionada gota a gota, seguido pelo clorofórmàto de etilo (2,71 g, 2,39 ml, 25 mmol). Todas as adições foram feitas lentamente de modo que a temperatura da mistura não subiu acima dos 0°C. A mistura foi depois agitada a -5°C (20 minutos). A benzilamina (3,00 g, 3,06 ml, 28 mmol) em acetonitrilo (5 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a -5°C (1 h) e depois à temperatura ambiente (18 h).

A mistura foi filtrada e um precipitado branco foi recolhido e seco in vacuo e identificado

13 como sendo o produto desejado (análises de H RMN e C RMN). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi combinado com tetra-hidrofurano quente (50 ml) e arrefecido num congelador (3 h), originàndo a formação dum precipitado branco. A mistura foi filtrada e o precipitado foi recolhido, seco in vacuo, e identificado como cloridrato de trietilamónio.

último filtrado que contem tetra-hidrofurano foi concentrado in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em coluna (acetato de etilo). Um sólido branco (R_f = 0,50, acetato de etilo) foi isolado e foi identificado como sendo o produto

13 desejado (análises de H RMN e C RMN). Os dois sólidos identificados como N-acetil-D,L-metionina-N-benzilamida foi combinado e recristalizado a partir de benzeno/éter de petróleo (30-60°C).

Rendimento: 2,98 g (43%).

Ponto de Fusão 134-135°C.

¹H RMN (DMSO-dg): 61,69-1,94 (m, 2H), 1,87 (s, 3H); 2,02 (s,

3H); 2,29-2,59 (m, 2H); 4,10-4,53 (m, 1H); 4,29 (d,J =

6,0 Hz, 2H); 7,26(s, 5H); 8,12 (d,J=8,5 Hz, 1H); 8,47

(t,J = 6,0 Hz, 1H) .

¹³C RMN (DMSO-dg): 14,6; 22,5; 29,7; 31,8; 42,0; 52,0;

126,6; 127,0 (20; 128,2 (2C) ; 139,4; 169,5; 171,4 ppm. IV (KBr): 3280, 1630, 1545, 1460, 750, 700 cm¹.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 280 (3), 203

(100), 164 (29), 146	(20), 106	(54) ,	91	(76) ,	77 (14),
65 (24).
Análise elementar
Calculado para ^cj_4^H20^N2°2^S	59,96% C;	7,20%	H;	9,99%	N.
Encontrado	60,02% C;	7,14%	H;	9,91%	N.

-32Preparação do N-acetil-alanina-N¹ -(3-fluoro)benzilamida

A N-acetil-alanina (3,28 g, 25 mmol) foi combinado com acetonitrilo (100 ml) e a mistura foi colocada num banho de gelo/sal a -5°C. A trietilamina (2,53 g, | 3,5 ml, 25 mmol) foi adicionada gota a gota seguido pela adição de cloroformato de etilo (2,71 g, 2,40 ml, 25 mmol). Todas as adições foram feitas lentamente de modo que a temperatura da mistura não subiu acima dos 0°C. A misturafoi depois agitada a -5°C, durante 20 minutos. O 3-fluoro-benzilamina (3,58 g, 28 mmol) e o acetonitrilo (5 ml) foi adicionado gota a gota e foi agitado a -5°C, durante uma hora e depois à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção tornou-se homogénea durante este intervalo de tempo.

A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi combinado com tetra-hidrofurano quente (100 ml) e arrefecido num congelador durante 3 horas resultando na formação dum precipitado branco. A mistura foi filtrada e o precipitado foi recolhido, seco in vacuo e identificado como cloridrato de trietilamónio (3,51 g, ponto de fusão 253-257 C). O filtrado foi concentrado in vacuo e o sóldio amarelo resultante foi recristalizado a partir de clorofórmio/éter die| tílico.

Rendimento: 3,22 g (54%). Ponto de fusão 120-121°C. ¹H RMN (DMSO-dg):^ 1,27 (d,J = 7,1 Hz, 3H); 1,90 (s, 3H) ; 4,23-4,41 (m, 1H); 4,33 (d,J = 6,1 Hz, 2H); 7,05-7,37 ) (m, 4H); 8,19 (d,J = 7,1 Hz, 1H), 8,53 (t,J = 6,1 Hz, 1H).

¹³C RMN (DMSO-dg): 17,9; 22,4; 41,5; 48,5; 113,3 (d,J = 20,4) Hz), 113,5 (d,J = 21,7 Hz); 122,8, 130,1 (d,J = 7,9 Hz),

142,4 (d,J = 7,4 Hz); 162,3 (d,J = 243,6 Hz); 169,6; 172,8 ppm.

IV (KBr): 3280, 1645, 1545, 1450, 745, 680 cm^-1.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 238 (18), 151 (22), 124 (49), 114 (47), 109 (100), 87 (76), 72 (27).

Análise elementar

Calculado

Encontrado

60,48% C; 6,36% H; 11,76% N.

60,55% C; 6,32% H; 11,71% N.

Preparação do D,L-°(-acetamido-N-benzil-3-tiofeno-acetamida

O ácido D,L- o<-acetamido-3-tiofeno-acético (2,99 g, 15 mmol) foi combinado com acetonitrilo (60 ml) e a mistura foi colocada num banho de gelo/água sal gada (-5°C). A trietilamina (1,51 g, 2,10 ml, 15 mmol) foi adicionada gota a gota, seguido por cloroformato de etilo (1,63 g, 1,43 ml, 15 mmol). Tod^s as adições foram feitas lentamente de modo que a temperatura de mistura não suba acima dos 0°C. A mistura foi depois agitada a -5°C (20 min) A benzilamina (1,77 g, 1,8 ml, 16,5 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a -5°C (1 h) e depois à temperatura ambiente (18 h). A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi combinado com tetra-hidrofurano quente (50 ml) e arrefecido no congelador (3 h), resultando a formação dum precipitado branco. A mistura foi filtrada e o precipitado foi recolhido, seco in va cuo e identificado como cloridrato de trietilamónio (análise ¹H RMN). Õ filtrado foi concentrado in vacuo e o sólido amarelo resultante foi recristalizado a partir de etanol a 95%/água 1:1.

Rendimento: 1,91 g (44%). Ponto de fusão 198-199°C. ¹H RMN (DMSO-dg): £ 1,91 (s, 3H); 4,29 (d,J = 5,2 Hz, 2H) ;

5,61 (d,J = 7,9 Hz, 1H) ; 7,15-7,50 (m, 3H) ; 8,55 (d,J = 7,9 Hz, 1H); 8,74 (t,J = 5,2 Hz, 1H).

¹³C RMN (DMSO-dg): 22,3; 42,0; 52,5; 122,4; 126,1; 126,7;

127,0 (30; 128,2 (20; 139,0; 139,2; 169,0; 169,8 ppm

IV (KBr): 3460, 1675, 1570, 1400, 720, 695 cm¹.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 288 (2), 245 (3), 155 (88), 112 (100), 91 (31), 85 (17), 65 (7).

Análise elementar

-34Calculado para C₁₅H₁₆N₂O₂S 62,48% C; 5,59% H; 9,71% N. Encontrado 62,41% C; 5,47% H; 9,55% N.

Preparação do D ,L--acetamido-N-benzil-2-tiof eno-acetamida

A N-acetil-D,L-etoxi-glicina-N-benzilamida (6,26 g, 25 mmol) foi combinada com éter seco (175 ml) e depois eterato trifluoreto de boro (5,68 g, 5,0 ml, 40 mmol) foi adicionado gota a gota, resultando numa solução homogénea. Depois de agitar durante um curto período de tempo, uma pequena quantidade de óleo amarelo foi separado I da solução. O tiofeno (8,41 g, 8,0 ml; 100 mmol) foi depois adicionado gota a gota por meio duma seringa e a reacção foi agitada à temperatura ambiente (4 dias). A mistura foi arrefecida num banho de gelo e NaHCOg saturado, aquoso, frio (200 ml) foi adicionado e a camada aquosa foi extractada com acetato de etilo (2x100 ml). As lavagens orgânicas e a camada éter original foram combinadas, secas (NagSO^), e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna, usando clorofórmio/metanol 94:6 como um eluente (R^ = 0,7 em clorofórmio/metanol 94:6), e depois foi recristalizado a partir do benzeno.

| Rendimento: 2,67 g (37%).

Ponto de fusão 167-169°C. ¹H RMN (DMSO-dg): <$1,91 (s, 3H) ; 4,31 (d,J = 6,0 Hz, 2H) ;

5,74 (d,J = 7,9. Hz, 1H); 6,99-7,44 (m, 8H); 8,64 (d,J = = 7,9 Hz, 1H); 8,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H).

| ¹³C RMN (DMSO-dg): 22,4; 42,3; 52,2; 125,6; 125,8; 126,6;

126,9; 127,3 (20; 128,3 (20; 139,0; 141,4; 169,2; 169,3 ppm.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 289 (2), 181 (6),155 (100), 112 (100), 91 (100), 85 (34), 74 (24). Análise elementar

Calculado para C-^H-^NgOgS 62,48% C; 5,59% H; 9,71% N. Encontrado 62,64% C; 5,73% H; 9,61% N.

Preparação do D,L-eç-acetamido-N-benzil-2-furano-acetamida

N-acetil-D,L-2-(2-furil)glicina (0,47 g, 2,56 mmol) foi combinado com acetonitrilo (10 ml) e arrefecido a -5°C (banho de gelo/água salgada). A trietilamina (0,26 g, 0,36 ml, 2,56 mmol) foi depois rápidamente adicionada e a mistura foi agitada a -5°C (3 min). O cloroformato de etilo (0,28 g; 0,25 ml; 2,56 mmol) foi adicionado gotaa gota entre os -4°C e -3°C, e a suspensão resultante foi agitada a -4°C (20 min.), e depois uma solução de acetonitrilo (2 ml) de benzilamina (0,30 g, 0,31 ml, 2,82 mmol) foi adicionada, com muito cuidado. Durante a adição da benzilamina a temperatura da solução não subiu acima dos 0°C. A mistura foi agitada a -5°C (1 h) e à temperatura ambiente (18 h), e depois foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi depois triturado com tetra-hidrofurano quente (5 ml), arrefecido.a -16°C (3h),.e o precipitado branco resultante foi filtrado e identificado como sendo cloridrato de tri-etilamina (RMN ¹H; 60 MHz; 1,00 (t,J = 7,5 Hz, CH₃); 2,82 (q,J = 7,5 Hz, CH₂); 3,83 (s, NH)). O filtrado foi evaporado até à secura in vacuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia flash (clorofórmio/metanol 98:2) para dar 0,09 g (13%) do produto desejado como umsólido branco: Rf 0,30 (clorofórmio/metanol 98:2).

Ponto de Fusão 178-179°C.

¹H RMN (300 MHz, DMSO-dg) : «S 1,90 (s, CH₃) ; 4,31 (d,J = 6,0 Hz, CH₂) ; 5,58 (d,J = 8,1 Hz, CH) ; 6,27-6,33 (m, C^H); 6,40-6,44 (m, C *H); 7,20-7,36 (m, Ph) ; 7,60-7,64 (m, C₅'H); 8,57 (d,J = 8,1 Hz, NH); 8,73 (t,J = 6,0 Hz, NH).

¹³C RMN (300 MHz, DMSO-άθ): 22,35 (CH₃); 42,27 (CH₂); 50,95 (CH); 107,60 (C^); 110,55 (C *); 126,82 (2C ou 2C₃ * ‘) 127,08 (2C₂’* ou 2C₃”); 128,27 (C^'); 139,05 (C **); 142,58 (C₅*), 151,16 (C₂‘); 168,02 (CH₃CO); 169,30 (NHCO) ppm.

IV (KBr): 3230, 1625 (1), 1525 (1), 1375 (1), 1230, 1090, 890 cm\

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 273 (1), 139

(100), 96 (94), 91 (51), 65 (9).

Análise elementar

Calculado para 6·6,16% C; 5,83% H; 10,29% N.

Encontrado 65,92% C; 5,83% H; 10,15% N.

Preparação do D,L-y-acetamido-N-benzil-2-pirrol-acetamida

Fez-se uma suspensão de 2-acetamido-N-benzil-2-etoxi-acetamida (2,00 g; 8,0 mmol) em óleo etílico anidro (60 ml), e depois adicionou-se eterato de trifluoreto de boro (1,82 g; 1,57 ml; 12,8 mmol) numa só porção, e a solução resultante foi agitada (15 min). O pirrol (2,14 g; 2,22 ml; 32 mmol) foi depois adicionado numa só porção e a solução.foi agitada à temperatura ambiente (48h),durante esse tempo formou-se um precipitado. Os hexanos (80 ml) foram depois adicionados à suspensão, e a mistura foi filtrada e o semi-sólido castanho foi triturado com clorofórmio/metanol 95:5 (30 ml), originando um sólido verde. Este material foi purificado por cromatografia flash (clorofórmio/metanol 95:5) obtendo-se 0,94 g (35%) do produto desejado como um sólido branco: R_f 0,29 (clorofórmio/metanol 96:4).

Ponto de Fusão 174-175°C.

¹H RMN (300 MHz, CD₃CN): <J1,93 (s, CH₃); 4,35 (d,J = 6,0 Hz, CH₂); 5,42 (d,J = 6,9 Hz, CH); 6,00-6,18 (m, C₃’H, C ’H); 6,68-6,72 (m, C₅’H); 7,04 (d,J = 6,9 Hz, NH) ; 7,17 (t,J = 6,0 Hz, NH); 7,10-7,47 (m, Ph); 9,10-9,80 (1, s, NH) .

¹³C RMN (300 MHz, CD₃CN): 23,02 (CH₃); 43,83 (CHg); 52,65 (CH); 107,57 (C^ ) ; 108,85 (C^); 119,33 (Cg*); 127,96 (C₂*); 128,01 (2C₂*· ou2C₃**); 128,09 (2C₂’· ou 2C₃’'); 129,49 (C₄*·); 140,01 (C-^*); 170,94 (COCH₃); 171,21 (CONH) ppm.

IV (KBr): 3320, 1570 (1), 1470 (1), 1330, 1230, 950, 890,

860, 760, 710, 690, 655 cm^-1.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 171 (12), 228 (2), 213 (1), 180 (2), 164 (9), 137 (93), 108 (20), 95

(100), 91 (38), 82 (35), 68 (15).

Análise elementar

Calculado para ^cq5^Hj_7^N3°2 271,13208 .

Encontrado 271,13144.

Preparação do D,L-2-acetamido-N-benzil-2-etoxi-acetamida

Uma solução etanólica (420 ml) de 2acetamido-2-etoxi-acetato de etilo (27,92 g, 147 mmol) e de benzilamina (23,70 g, 24 ml, 221 mmol) foi agitada a 45°C, durante 3 dias. A mistura reaccional foi evaporada in vacuo e o resíduo recristalizado (tetra-hidrofurano/hexano 1:3:5 (650 ml)), obtendo-se 25,80 g (70%) do produto desejado como cristais beges: R^ 0,59 (clorofórmio/metanol 95:5).

Ponto de Fusão 153-155°C. .

¹H RMN (300 MHz, CDC1₃): cí 1,20 (t,J = 7,0 Hz, CHg); 2,07 (s, CH₃); 3,60-3,76 (m, CH₂CH₃); 4,40-4,54 (m, CH₂NH);

5.60 (d,J = 8,7 Hz, CH); 6,63 (d,.J = 8,7 Hz, NH); 7,00 (largo, s, NH); 7,26-7,36 (m, Ph) .

¹³C RMN (300 MHz, CDC1₃): 15,06 (CH₃CH₂); 23,25 (CH₃CO);

43.60 (CH₂NH); 64,51 (CH₂CH₃); 77,43 (CH); 127,69 (2C₂*· ou 2C₃, C ·’); 128,79 (2C₂* ‘ ou 2C₃ * ‘) ; 137,57 (C_± * ’); 168,13 (COCH₃); 171,29 (CONH) ppm.

IV (KBr): 3260, 1630, (1), 1550 (bossa), 1505 (1), 1380, 1360, 1230, 1115, 1060, 1015, 890, 745, 690 cm^-1.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 251 (4), 163 (9), 116 (98), 106 (34), 91 (98), 74 (100).

Análise elementar

Calculado para ^cj3^Hj8^N2°3 52,38% C; 7,25% H; 11,19% N. Encontrado 62,49% C; 7,27% H; 11,24% N.

Preparação do D,L-2-acetamido-N-benzil-2-metoxi-acetamida

A uma solução metanólica (180 ml) de 2-acetamido-2-metoxi-acetato de metilo (8,73 g, 54 mmol) foi rápidamente adicionado benzilamina (8,68 g, 8,80 ml, 81 mmol) e depois a mistura foi agitada a 50°C (3 dias), durante esse tempo deu-se o aparecimento dum precipitado bege. O solvente foi removido in vacuo e o precipitado resultante foi recristalizado a partir do tetra-hidrofurano (2x) , originando 7,67 g (32%) do produto desejado como cristais beges: Rf 0,35 (clorofórmio/metanol 95:5).

Ponto de Fusão 145-146°C.

^XH RMN (300 MHz, CDC1₃):$ 2,06 (s, CH₃CO); 3,37 (s, CH₃O); 4,40-4,35 (m, CH₂); 5,52 (d,J = 8,7 Hz, CH) ; 7,12 (d,J = = 8,7 Hz, NH); 7,20-7,40 (m, Ph, NH).

¹³C RMN (300 MHz, CDC1₃): 23,03 (CH₃CO); 43,51 (CH^; 55,84 (CH₃O); 78,94 (CH); 127,62 (C^’); 127,70 (2^” ou 2C₃’·); 128,70 (2C₂*· ou 2C₃ ’ *) ; 137,45 (C-/’); 166,91 (COCH₃); 171,57 (CONH) ppm.

IV (KBr): 1260, 1825, (1), 1550, 1505, 1435, 1390, 1370, 1230, 1120, 1050, 935, 890, 690 cm^-1.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 237 (1), 205 (2), 177 (2), 163 (4), 146 (1), 134 (1), 121 (2),106 (26), 102 (98), 91 (95), 77 (13), 61 (100).

Análise elementar

Calculado para ^C ₁₂ ^H16^N2°3 ⁶¹'⁰⁰% ^c* ⁶,⁸³% H; 11,86% N. Encontrado 60,91% C; 6,85% H; 11,66% N.

Farmacologia. Os seguintes compostos foram testados relativamente à actividade anti-convulsiva usando um ratinho macho carworth Farms 1:

N-acetil-D,L-alanina-N'-benzilamida

N-acetil-D-alanina-N¹-benzilamida N-acetil-L-alanina-N¹-benzilamida N-acetil-D,L-fenil-glicina-N¹-metilamida N-acetil-glicina-N-benzilamida N-acetil-D,L-valina-N-benzilamida N-acetil-D,L-fenil-glic±na-N-benzilamida N-acetil-D-fenil-glicina-N-benzilamida N-acetil-L-fenil-glicina-N-benzilamida N-acetil-D,L-alanina-N-(3-metoxi)benzilamida N-tri-metil-acetil-D,L-alanina-N-benzilamida N-acetil-D,L-metionino-N-benzilamida N-acetil-D,L-alanina-N¹ -(‘3-f luoro )benzilamida D,L- <-acetamido-N-benzil-3-tiofeno-acetamida D,L- o( -acetamido-N-benzil-2-tiofeno-acetamida D,L-a^ -acetamido-N-benzil-2-furano-acetamida D,L-o< -acetamido-N-benzil-2-pirrol-acetamida D,L-2-acetamido-N-benzi1-2-etoxi-acetamida D,L-2-acetamido-N-benzi1-2-metoxi-acetamida composto foi dado em três níveis de dosagem (30, 100, 300 mg) e subsequentemente comparado com a fenitoína, fenobarbitol, mefonitoína e fenacemida (ver Quadro I). A N-acetil-D,L-alanina-N¹-benzilamida foi também testada a 600 mg/ml. As apoplexias foram depois artificialmente induzidas tanto por choques eléctricos como por pentileno-tetrazol. As apoplexias máximas induzidas por electrochoques (AME) foram provocados com uma corrente alternadade 60 ciclos com uma intensidade de 50 mA (5-7 vezes superior à necessária para provocar apoplexias mínimas induzidas por electrochoques enviada durante 0,2 segundos por via de electródos na cornea. Uma gota de 0,9% de salmoura foi deitada no olho antes da aplicação dos electrodos de modo a evitar a

morte do animal. A protecção neste teste foi definido como a abolição do componente de extensão tónico do membro posterior da apoplexia. O Subcutaneous Pentylenetretazole (Metrazole ) Seizure Threshold Test (sc Met) está relacionado com a administração subcutânea de 85 mg/kg de pentileno-tetrazol na forma, duma solução na linha média posterior. Com esta quantidade de pentileno-tetrazole esperou-se induzir apoplexias em mais de 95% dos ratos. 0 animal foi observado durante 30 minutos. A protecção foi definida como a não observação mesmo dum inicio duma apoplexia (um único episódio de espasmos clónicos de pelo menos 5.segundos de duração). Os efeitos dos componentes na actividade espontânea e forçada foram avaliados em ratinhos, usando um teste Rotorod (Tox) ou, em alguns casos, como aqui indicado, um ensaio de tela horizontal (PH). 0 animal foi colocado numa haste de plástico serrilhada com um diâmetro de uma polegada, que roda a 6 rpm, depois da administração da droga. Os ratinhos normais podem permanecer na haste rotativa a esta velocidade indefenidamente. A toxidade neurológica foi definida como a impossibilidade de permanência,. pelo animal, na haste durante um minuto. Os Testes AMC e scMet foram conduzidos em animais únicos enquanto que quatro ratinhos foram utilizados para o teste Tox. 0 comportamento do efeito da dose dos compostos foi avaliada usando os procedimentos anteriormente descritos pela administração de vários níveis de dose, tratando normalmente oito ratos em cada dose·. 0 Quadro I inclui uma avaliação de Dose Eficaz Mediana (ϋΕ^θ) e da Dose Tóxica Mediana (ϋΤ^θ) dos compostos representativos. Os ratinhos testados em várias doses do anti-convulsivo para definir os limites de protecção completa (ou toxidade) e nenhuma protecção (ou nenhuma toxicidade, assim como três valores entre esses limites. A Dose Eficaz Mediana (ΏΕ^θ) foi definido como a dose que produziu o ponto final desejado em 50% dos animais. A Dose de Toxidade Média (^DT5q) foi ^a dose que provocou a evidência de toxicidade neurológica mínima em 50% dos animais.

N-acetil-D,L-fenil-glicina-N¹-benzilamida, o N-acetil-D-fenil-glicina-N¹-benzilamida, D,L- -acetamido-N-benzil-2-furano-acetamida, D, L- -acetamido-N-benzil-2-pirrol-acetamida exibiram actividade anti-convulsiva em doses inferiores a 33 mg/kg. Como indicado no Quadro I, o N-acetil-D,L-fenil-glicina-N'-benzilamida, o N-acetil-D,L-alanina-N¹-benzilamida e os seus isómeros D, assim como D,L-of -acetamido-N-benzil-2-tiofeno-acetamida, o D,L—-acetamido-N-benzil-2—furano-acetamida, o D,L-â^-acetamido-N-benzil-2-pirrol.-acetamida, e o D , L-2-acetamido-N'-benzil-2-etoxi-acetamida, possui valores de ΏΕ^θ no Teste AMC que são comparáveis com o ,fenobarbitol, enquanto que os DTj-θ tiveram magnitude similar ou consideravelmente altos. Unicamente ο ϋΕ^θ (sc Met) do N-acetil-D-alanina-N¹-benzilamida foi computado, enquanto que ο ΟΤ^θ do N-acetil-D,L-fenil-glicina-N¹-benzilamida, do N-acetil-D-fenil-glicina-N¹-benzilamida, do N-acetil-L-fenil-glicina-N¹-benzilamida, D,L-c< -acetamido-N-benzil-3-tiofeno-acetamida, D,L--acetamido-2-tiofeno-acetamido, D,L--acetamido-N-benzil-2-furano-acetamida, D,L-oC-acetamido-N-benzil-2-pirrol-acetamida, D,L-2-acetamido-N-benzil-2-etoxi-acetamida e D,L-2-acetamido-N-benzil-2-metoxi-acetamida foram avaliados usando um ensaio de tela horizontal (TH), em oposição ao Teste Rotorod.

I

Dosagem Efectiva Média Comparativa

Quadro I

	Tox	MAC	sc Met
Composto	DT_cn mg/kg	DE_Kn mg/kg	DE_Rn mg/kg
N-acetil-D,L-alanina-			<J \J
-N¹-benzilamida	454	77	%
	(417-501)*	(67-89)*
N-acetil-D-alanina-
-N¹-benzilamida	214	55	55
	(148-262)*	.(50-60)*	(43-67)*
N-acetil-L-alanina-
-N'-benzilamida	841	548
	(691-594)*	(463-741)*
N-acetil-D,L-fenil-glici-
na-N¹-benzilamida	40	32,1	A
N-acetil-D-fenil-glicina-
N¹-benzilamida	80	26,4
N-acetil-L-fenil-glicina-
-N'-benzilamida	100-300	300
D,L-X -acetamido-N-ben-
zil-3-tiofeno-acetamida	100	87,80
D, L-e^ -acetamido-N-bénzil-
-2-tiofeno-acetamida	30-100	44,80
D,L-e(-acetamido-N-benzil-
-2-furano-acetamida	40	10,33
D, L-<-acetamido-N-benzil-
-2-pirrol-acetamida	100	16,10	*
D,L—2-acetamido-N—benzil—
-2-etoxi-acetamida	112	62,01	*
D,L-2-acetamido-N-benzil-
-2-metoxi-acetamida	300	98,30

Quadro I cont.

	Dosagem Efectiva Média Comparativa
Composto	Tox DT₅₀ mg/kg	DE₅₀ mg/kg	sc Met DE₅₀ mg/kg
fenitoína	66	10	não efeciente
fenobarbitol	69	22	13
mefenitoína	154	61	31
fenacemida	421	87	116
	(337-549)*	(74-100)*	(71-150)*
intervalos de	confiança de 95%
Os valores de	DEj-θ para este substrato	não foram	computados

Embora o invento tenha vindo a ser descrito com referência a certos moldes de realização preferidos, aqueles que são peritos nesta técnica saberão que variações e modificações, podem ser feitas neste invento sem saírem do âmbito total e pretendido das reivindicações,em apêndice.

Claims

la. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I

H ^R2 I² R - N- [C - C - NH] - C - R., II 1 ⁿ II ¹ 0 ^R3 ⁰ (I)

que é um ingrediente activo duma composição anti-convulsiva, em que R é um grupo arilo, aril alguilo inferior,heterociclilo, alquil inferior-heterociclilo, um grupo aromático poli-nuclear, um grupo alquil inferior-aromático poli-nuclear, cada um não substituido ou substituido com pelo menos um substituinte que remove electrões ou com pelo menos um substituinte dador de electrões; R^ é H ou alquilo inferior, não substituido ou substituido com pelo menos um substituinte que remove electrões ou com pelo menos um substituinte dador de electrões; R₂ e Rg, independentemente são hidrogénio,alquilo inferior alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo, alquil inferior-heterociclilo, um grupo aromático poli nuclear, um grupo alquil-inferior-aromático poli-nuclear, cada um não substituido ou substituido com pelo menos um substituinte que remove electrões ou com pelo menos um substituinte dador de electrões, halogénio ou um hetero-átomo que contem oxigénio, azoto, enxofre ou fósforo substituido com hidrogénio, alquilo inferior ou arilo, em que os referidos grupos arilo ou alquilo inferior estão substituídos ou não substituídos;

-45n é 1 a 4; caracterizado por compreender:

a. a reacção duma‘-amina de fórmula (II) com um derivado acilante dum composto de fórmula (III), sob condições adequadas à formação de amida;

II

b. a reacção duma amina de fórmula do acilante dum composto de fórmula (V) formação de amida; ou,

R_

I ³

RNH +HOOC -C

IV

II

R₁-C-OH

III (IV) com um derivasob condições de ^R1

c. a reacção duma amida de fórmula (VI) com um compos to de fórmula (VII) sob condições de reacção de substituição ⁰ H ^L'⁰

II ^H I li

R₃ - C-[N-C-C-]NHR + R, - L> I ¹I n

VI RVII e opcionalmente a remoção do grupo protector, quando presente; ou opcionalmente a introdução de substituintes nos compostos por reacção, de substituição ou de conversão; ou opcionalmente a formação de sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos referidos.
2a. - Processo para a preparação duma composição anti-convulsiva, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficazmente anti-convulsiva de um composto com a fórmula geral (I) obtido de acordo com a reivindicação 1, juntamente com um suporte farmacêuticamente aceitável.
3a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser hidrogénio, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, butilo,terciário, amilo ou hexilo.
4ã. - Processo de acordo com as reivindicações 2 e 3, caracterizado por os referidos metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, butilo terciário, amilo ou hexilo estarem não substituídos ou substituídos com pelo menos um substituinte que remove electrões ou com pelo menos um substituinte dador de electrões.
5a. - Processo de acordo com as reivindicações 2 a 4, caracterizado por R ser benzilo, não substituído ou substítuido com pelo menos um substituinte que remove electrões ou com pelo menos um substituinte dador de electrões.

-476§. - Processo de acordo com as reivindicações 2 a 5, caracterizado por o referido substituinte que remove electrões ser halogénio, nitro, acilo, carboxilo, carbo-alcoxi, carboxamido, ciano, sulfonilo, sulfóxido, hetero-ciclilo, guanidino ou amónio quaternário.
7â. - Processo de acordo com as reivindicações 2 a 6, caracterizado por o referido substituinte dador de electrões ser hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, fenoxi, tiol, sulfureto ou di-sulfureto.
8â. - Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R ser benzilo, R^ ser metilo, Rg ser hidrogénio, Rg ser metilo e n ser 1.
9â. - Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R.ser benzilo, ser metilo, Rg ser hidrogénio, Rg ser fenilo e n ser 1.

lOâ. - Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R ser benzilo, R·^ ser metilo, Rg e Rg serem hidrogénio e n ser 1.

llâ. - Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R ser benzilo, R₁ ser metilo, Rg ser hidrogénio, Rg ser iso-propilo e n ser 1.
12^. - Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R ser benzilo, R^ ser t-butilo, Rg ser hidrogénio, Rg ser metilo e n ser 1.
13a. _ Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R ser benzilo, ser metilo, Rg ser hidrogénio, Rg ser (2-tio-metil) etilo e n ser 1.
14ê. - Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R ser (3-fluoro)benzilo, ser metilo, Rg ser hidrogénio, Rg ser metilo e n ser 1.
15a. _ Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R ser (3-metoxi)benzilo, R^ ser metilo, Rg ser hidrogénio, Rg ser metilo e n ser 1.
16 a. - Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R ser benzilo, R^ ser metilo, Rg ser (3-tienilo), Rg ser hidrogénio e n ser 1.
17â. _ Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R ser benzilo, R^ ser metilo, Rg ser (2-tienilo), Rg ser hidrogénio e n ser 1.
18a. _ Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R ser benzilo, R^ ser metilo, Rg ser (2-furilo), Rg ser hidrogénio e n ser 1.
19a. _ Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R ser benzilo, R^ ser metilo, Rg ser (2-pirrolilo), Rg ser hidrogénio e n ser 1.
20a. _ Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por R₁ ser metilo, Rg ser eto-

-49xi, Rg ser hidrogénio e n ser 1.
21ã. - Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7, caracterizado por ser metilo, Rg ser metoxi, Rg ser hidrogénio e n ser 1.
22â. - Processo de acordo com as reivindicações 2 a 21, caracterizado por o referido composto estar na forma de isómero D, na forma de isómero L, na forma de misturas dos isómeros D, L ou na forma de racemato D,L.
23^. _ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ser a N-acetil-D,L-a-lanina-N'-benzilamida.
24^. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ser a N-acetil-D-alanina-N'-benzilamida.
25a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ser a N-acetil-D,L-fenil-glicina-N¹-benzilamida.
26â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ser a N-acetil-D-fenil-glicina-N *-benzilamida.
27ê. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ser a D,L-£\-acetamido-N-benzi1-3-tiofenacetamida.

-5028^. _ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ser a -acetamido-N-benzil-2-tiofenacetamida.
29i. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ser a D, L- <Y-acetamido-N-benzil-2-furanacetamida.
30â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ser a D,L- Of-acetamido-N-benzil-2-pirrolacetamida.
31a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ser a D,L-2-aceta) mido-N-benzil-2-etoxi-acetamida.
32^. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ser a D,L-2-acetamido-N-benzil-2-metoxi-acetamida.