JP5564570B2 - ラコサミドおよびその中間体の調製方法 - Google Patents
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Description
a)式IIの化合物
b)式IIIのアミノ保護基R1を脱保護して、式IVの化合物
c)式IVの化合物をアセチル化して、式Vの化合物
d)式Vのヒドロキシル保護基R2を脱保護して、式VIの化合物
e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得る工程と
を含む。
a)式IIの化合物
b)式IIIのアミノ保護基R1を脱保護して、式IVの化合物
c)式IVの化合物をアセチル化して、式Vの化合物
d)式Vのヒドロキシル保護基R2を脱保護して、式VIの化合物
e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得る工程と
を含む。
a)式VIIのN-Z-O-tert-ブチル-D-セリン
b)H2/Pd-Cを加えることにより、式VIIIのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミドを脱保護して、式IXのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド
c)式IXのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミドをアセチル化して、式XのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド
d)トリフルオロ酢酸を使用して式Xのt-ブチル基を脱保護し、式VIのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド
e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得るステップと
を含む。
a)式XIのN-Boc-O-ベンジル-D-セリン
b)トリフルオロ酢酸を使用して式XIIのt-ブチル基を脱保護し、式XIIIのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド
c)式XIIIのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドをアセチル化して、式XIVのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド
d)H2/Pd-Cを加えることにより、式XIVのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを式VIのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド
e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得るステップと
を含む。
検出器: UV吸収光度計 波長: 220nm カラム温度: 30℃
流量: 1.0mL/分 注入体積: 5μL
移動相: A. 10Mmリン酸二水素カリウム緩衝液(4.6〜4.7の間のpH) B.アセトニトリル(HPLCグレード)
希釈剤:水:アセトニトリル(50:50)
検出器: UV吸収光度計 波長:220nm カラム温度: 30℃
流量: 0.8mL/分 注入体積: 5μL
移動相: n-ヘキサン: 0.05%TFA ETOH溶液(92:08)
融点は、Mettler ToledoのFP90 Thermosystemによるものとした。
比旋光線(SOR)は、Jasco P-1030旋光計によるものとした。
1H NMRは、Bruker TOPSIN 2.0 400MHzによるものとした。
13C NMRは、Bruker TOPSIN 2.0 100MHzによるものとした。
(実施例1)
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミド(XII)の調製
N-Boc-O-ベンジル-D-セリン(26g)をテトラヒドロフラン(208mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(15mL)を加え、反応混合物を5分間撹拌し、反応混合物にクロロギ酸イソブチル(18mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間さらに撹拌し、それにベンジルアミン(15.01mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で1時間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。沈殿したN-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に固体17gのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミドを得た。
収量: 17g、HPLC純度: 86.56%、質量407.23 (M+Na)、収率: 50%。
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミド(XII)の調製
N-Boc-O-ベンジル-D-セリン(2.5g)を酢酸エチル(30mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(1.1mL)を加え、反応混合物を5分間撹拌し、反応混合物にクロロギ酸イソブチル(1.2mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(1.1mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で1時間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体1.7gのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミドを得た。
収量: 1.7g、HPLC純度: 94.1%、収率: 50%
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミド(XII)の調製
N-Boc-O-ベンジル-D-セリン(1g)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(0.44mL)を加え、5分間撹拌し、それにクロロギ酸イソブチル(0.48mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(0.44mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で1時間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体1.1gのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミドを得た。
収量: 1.1g、HPLC純度: 97.5%、収率: 85%
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミド(XII)の調製
N-Boc-O-ベンジル-D-セリン(1g)をジクロロメタン(12mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、トリエチルアミン(0.44mL)を加え、5分間撹拌し、引き続いて反応混合物にクロロギ酸イソブチル(0.51mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、それにベンジルアミン(0.44mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で1時間撹拌した。溶液を室温に温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.53gのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.53g、HPLC純度: 89.4%、収率: 41%
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミド(XII)の調製
N-Boc-O-ベンジル-D-セリン(1g)をジクロロメタン(12mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(0.44mL)を加え、5分間撹拌し、反応混合物にクロロギ酸メチル(0.51mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、それにベンジルアミン(0.44mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で1時間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.64gのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.64g、HPLC純度: 87.1%、質量384.9 (M+H)、収率: 49%
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミド(XII)の調製
N-Boc-O-ベンジル-D-セリン(25g)をジクロロメタン(300mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(11.18mL)を加え、5分間撹拌し、反応混合物にクロロギ酸イソブチル(12.79mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、それにベンジルアミン(11.18mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で1時間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体31gのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミドを得た。
収率:31g、HPLC純度:99.01%、MS=384.9 [M++1,];収率=95%;[α]D 25 (c=1%、DMF中)=-0.75°;1H NMR (DMSO-d6)=δ1.38 (s, CH3-Boc)、δ3.61 (m, CH2O-ベンジル)、δ4.28 (m, CH)、δ4.24 (m, NHCH2Ph)、δ4.47 (s, OCH2Ph)、δ6.89 (d, NHCH)、δ7.17〜7.34 (m PhHCH2NH, PhHCH2O) δ8.44 (t, NHCH2Ph);13C NMR (DMSO-d6) δ28.1 (C(CH3)3)、δ41.0 (NHCH2Ph)、δ54.3 (CH)、δ69.9 (CH2O)、δ72.0 (OCH2Ph)、δ78.2 (C(CH3)3)、δ126.6〜139.2(Ph)、δ155.2 (OC(O)NH)、δ169.9 (C(O)NH);IR (KBr) 3338、3306、2976、1701、1656、1552、1527、1496、1452、1365、1273、1251、1124、1057、729、696cm-1
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(XIII)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミド(16g)とジクロロメタン(80mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(80mL)を加えた。溶液を2時間撹拌し、反応の完了について反応液をモニターした。溶液を真空中で濃縮して固体を得、これを水に溶解させた。水溶液を5%水酸化ナトリウムでpH8〜10に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、油性残渣11gのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを得た。
収量:11g、HPLC純度: 71.98%、質量: 307.21m/z (M+Na)、収率: 93%。
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(XIII)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミド(1g)とジクロロメタン(5mL)からなる溶液に、HCl水溶液(35%) (5mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌して、反応を完了させた。溶液を真空中で濃縮してジクロロメタンを除去し、引き続いて水を加えた。水層を5%水酸化ナトリウムでpH8〜10に塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてブライン溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、油性残渣0.46gのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.46g、HPLC純度: 85.1%、収率: 62%
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(XIIID)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミド(1g)とジクロロメタン(5mL)からなる溶液に、HCl水溶液(20%) (5mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌して反応を完了させた。溶液を真空中で濃縮してジクロロメタンを除去し、引き続いて水を加えた。水層を5%水酸化ナトリウムでpH8〜10に塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてブライン溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、油性残渣0.33gのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.33g、HPLC純度: 79.2%、収率: 45%
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(XIII)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミド(1g)とジクロロメタン(5mL)からなる溶液に、HCl水溶液(10%) (5mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌して反応を完了させた。溶液を真空中で濃縮してジクロロメタンを除去し、引き続いて水を加えた。水層を5%水酸化ナトリウムでpH8〜10に塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてブライン溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、油性残渣0.22gのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.22g、HPLC純度: 75.1%、収率: 30%。
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(XIII)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミド(3g)とジクロロメタン(15mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL)を加えた。溶液を40℃で2時間撹拌して反応を完了させた。溶液を真空中で濃縮して溶媒を除去し、引き続いて水を加えた。水層を5%水酸化ナトリウムでpH8〜10に塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてブライン溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して油性残渣を得、これをn-ヘキサンで凝固させて、1.55gのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを得た。
収量: 1.55g、HPLC純度: 86.3%、収率: 70%
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(XIII)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-Boc-D-セリンアミド(30g)とジクロロメタン(150mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(150mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌して反応を完了させた。溶液を真空中で濃縮して固体を得、これを水に溶解させた。水層を5%水酸化ナトリウムでpH8〜10に塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてブライン溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して油性残渣を得、これをn-ヘキサンで凝固させて、20gのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを得た。
収率:20g、HPLC純度:97.62%、MS=284.8 [M++1, 100]、収率=90%;[α]D 25 (c=1%、DMF中)=+0.16°;1H NMR (DMSO-d6)=δ3.44 (m, CH)、δ3.54 (m CH2O)、δ4.28 (m, NHCH2Ph)、δ4.47 (s, OCH2Ph)、δ7.17〜7.35 (m, PhH, PhH)、δ8.42 (t, NHCH2Ph);13C NMR (DMSO-d6) δ41.9 (NHCH2Ph)、δ54.8 (CH)、δ72.1 (OCH2Ph)、δ73.0 (CH2O)、δ126.5〜139.4 (Ph, Ph)、δ173.0 (C(O)NH);IR (KBr) 3381、3265、3030、2935、2847、1643、1525、1452、1359、1332、1244、1114、1018、734、696cm-1
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(XIV)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(10g)、4-ジメチルアミノピリジン(214mg)、およびジクロロメタン(50mL)からなる透明な溶液に、室温で無水酢酸4mLを加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO3溶液、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に固体10gのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 10g、HPLC純度: 95.75%、質量: 327.24m/z (M+H)、349.21m/z (M+Na)、収率: 87%。
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(XIV)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(1g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.021g)、および酢酸エチル(5mL)からなる透明な溶液に、室温で無水酢酸(0.34mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO3溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.61gのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.61g、HPLC純度: 89%、収率: 53%
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(XIV)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(1g)の透明な溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(0.0214g)、ピリジン(5mL)、および無水酢酸(0.34mL)を室温で加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO3溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.44gのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.44g、HPLC純度: 86.5%、収率: 39%
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(XIV)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(1g)の透明な溶液に、ピリジン(0.02g)、ジクロロメタン(5mL)、および無水酢酸(0.34mL)を室温で加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO3溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後固体0.41gのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.41g、HPLC純度: 84.2%、収率: 36%
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(XIV)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(19g)の透明な溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(0.407g)、ジクロロメタン(95mL)、および無水酢酸(7.57mL)を室温で加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO3溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体21gのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収率:21g、HPLC純度:99.80%、MS=326.9 [M++1, 100]、収率=96%;[α]D 25 (c=1%、DMF中)=+0.04°;融点=149.2℃;1H NMR(DMSO-d6)=δ1.8 (s, C(O)CH3)、δ3.60 (m, CH2O)、δ4.29 (d, NHCH2Ph)、δ4.48 (s, OCH2Ph)、δ4.53 (m, CH)、δ7.16〜7.35 (m, Ph, Ph)、δ8.09 (d, C(O)NH)、δ8.51 (t, NHCH2Ph);13C NMR (DMSO-d6) δ22.5 (C(O)CH3)、δ42.0 (NHCH2Ph)、δ53.3 (CH)、δ70.0 (CH2O)、δ72.0 (OCH2Ph)、δ126.6〜139.2 (m, Ph, Ph)、δ169.3 (C(O)CH3またはC(O)NH)、δ169.7 (C(O)CH3またはC(O)NH);IR (KBr) 3292、3090、3063、2856、1635、1533、1454、1311、1240、1028、736、696cm-1。
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(9g)のメタノール(90mL)溶液に10%パラジウム炭素(1.8g)を装入した。反応混合物を水素圧下で2時間撹拌して、完全な変換を実現した。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に固体6.0gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 6.0g、HPLC純度: 95.06%、質量: 259.29m/z (M+Na)、収率: 92%
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(5g)のエタノール(115mL)溶液に10%パラジウム炭素(1g)を装入した。反応混合物を水素圧下で2時間撹拌して、完全な変換を実現した。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体2.6gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 2.6g、HPLC純度: 89%、収率: 72%。
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)のメタノール(23mL)溶液に、5%パラジウム炭素(0.4g)を装入した。反応混合物を水素圧下で2時間撹拌して、完全な変換を実現した。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.34gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.34g、HPLC純度: 85.5%、収率: 47%。
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)をメタノール(23mL)および酢酸(5mL)に溶かした溶液に、10%パラジウム炭素(0.2g)を装入した。引き続いて室温で2時間撹拌し水素化すると、完全な変換が実現された。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.55gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.55g、HPLC純度: 94%、収率: 76%。
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)のメタノール(10mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.2g)を装入した。反応混合物を水素圧下で2時間撹拌して、完全な変換を実現した。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.65gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.65g、HPLC純度: 93.1%、収率: 90%。
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)のメタノール(23mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.2g)を装入した。反応混合物を水素圧下、40℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.45gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.45g、HPLC純度: 92.11%、収率: 62%
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(20g)のメタノール(460mL)溶液に、10%パラジウム炭素(4g)を装入した。反応混合物を水素圧下で2時間撹拌して、完全な変換を実現した。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体14.2gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収率:14.2g、HPLC純度:99.32%、MS=236.8 [M++1, 100] 収率:98%mp=148.1℃;[α]D 25 (c=1%、DMF中)=+6.29°;1H NMR (DMSO-d6) δ1.86 (s, C(O)CH3)、δ3.57 (m, CH2OH)、δ4.26〜4.30 (m, NHCH2およびCH)、δ4.89 (s, CH2OH)、δ7.18〜7.30 (m, PhH)、δ7.90 (d, C(O)NH)、δ8.36 (t, NHCH2Ph);13C NMR (DMSO-d6) δ22.6 (C(O)CH3)、δ42.0 (CH2Ph)、δ55.3 (CH)、δ61.7 (CH2O)、δ126.6 (C4')、δ127.0 (2C2'または2C3')、δ128.2' (2C2'または2C3')、δ139.4 (C1')、δ169.4 (C(O)CH3またはC(O)NH)、δ170.3 (C(O)CH3またはC(O)NH);IR (KBr) 3325、3194、3088、2931、1654、1637、1560、1465、1431、1379、1298、1249、1153、1053、731cm-1。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(2g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(273mg)を加えた後、20%NaOH溶液(1.69mL)を加えた。ジメチルスルフェート(3.3mL)および50%NaOH (3.04mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水およびブライン溶液で順次洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に固体2.0gのラコサミドを得た。
収量: 2.0g、HPLC純度: 50.79%、質量: 273.22m/z (M+Na)、収率: 94%。
収量0.6g、HPLC純度: 97.28%、キラル純度: 100%、質量273.22m/z (M+Na) 比旋光線(c=1、MeOH)=+15.60°、純度: 141.5℃。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
トルエン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1.0g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.068g)を加えた後、20%NaOH (0.92mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.63mL)および50%NaOH (1.45mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.6gのラコサミドを得た。
HPLC純度: 95.6%、質量250.9 (M+H)、収率: 26%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(10mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.5g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.0345g)を加えた後、20%NaOH (0.47mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.96mL、5ミリ当量)および50%NaOH (0.76mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.3gのラコサミドを得た。
収量0.16g、収率: 30%、HPLC純度: 97.22%、質量251.1 (M+H)。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.41mL、1ミリ当量)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.4gのラコサミドを得た。
収量0.26g、収率: 25%、HPLC純度: 80.1%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(40mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(2g)からなる溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(0.026g、0.01ミリ当量)を加えた後、室温で20%NaOH (1.86mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(3.28mL)および50%NaOH (3mL)を加えた。溶液を室温で13時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.75gのラコサミドを得た。
収量0.26g、収率: 12%、HPLC純度: 87.11%.
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.136g、0.1ミリ当量)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.55gのラコサミドを得た。
収量0.21g、収率: 20%、HPLC純度: 93.2%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(0.3mL、3体積)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、20%NaOH (0.009mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.16mL)および50%NaOH (0.15mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.03gのラコサミドを得た。
収量0.015g、収率: 14%、HPLC純度: 81.2%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(15mL、10体積)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1.5g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.104g)を加えた後、20%NaOH (1.4mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(2.46mL)および50%NaOH (2.28mL)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.7gのラコサミドを得た。
収量0.5g、収率: 31%、HPLC純度: 94.1%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (4.23mL、5ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.54gのラコサミドを得た。
収量0.19g、収率: 18%、HPLC純度: 92.1%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(22mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.076g)を加えたのち、20%NaOH (9.41mL、10ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.80mL)および50%NaOH (1.67mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.31gのラコサミドを得た。
収量0.15g、収率: 14%、HPLC純度: 89.12%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(4mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.2g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.014g)を加えた後、5%NaOH (0.74mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.328mL)および50%NaOH (0.30mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.1gのラコサミドを得た。
収量0.04g、収率: 19%、HPLC純度: 93.5%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、10%NaOH (0.186mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.16mL)および50%NaOH (0.15mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.05gのラコサミドを得た。
収量0.026g、収率: 25%、HPLC純度: 95.11%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、30%NaOH (0.062mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.164mL)および50%NaOH (0.15mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。
収量0.028g、収率: 26%、HPLC純度: 96.5%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、50%NaOH (0.037mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.16mL)および50%NaOH (0.15mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.03gのラコサミドを得た。
収量0.011g、収率: 10%、HPLC純度: 89.1%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(4mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.2g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.014g)を加えた後、20%NaOH (0.19mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.33mL)および50%NaOH (0.67mL、10ミリ当量)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.1gのラコサミドを得た。
収量0.05g、収率: 24%、HPLC純度: 62.1%
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えたのち、20%NaOH (0.093mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.16mL)および50%NaOH (0.033mL、1ミリ当量)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.06gのラコサミドを得た。
収量0.022g、収率: 21 %、HPLC純度: 49.5%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、20%NaOH (0.093mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.164mL)および5%NaOH (3.04mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(2mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.041gのラコサミドを得た。
収量0.02g、収率: 19%、HPLC純度: 90.66%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、20%NaOH (0.093mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.164mL)および10%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮したて、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.05gのラコサミドを得た。
収量0.03g、収率: 28%、HPLC純度: 95.12%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、20%NaOH (0.093mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.164mL)および30%NaOH (0.05mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.061gのラコサミドを得た。
収量0.025g、収率: 39%、HPLC純度: 94.9%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジメチルスルホキシド(2.5mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で を加えた後、50%KOH (1.25mL)を加えた。ジメチルスルフェート(0.02mL)および10%KOH (0.12mL)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水中に空け、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.051gのラコサミドを得た。
収量0.02g、収率: 19%、HPLC純度: 82.2%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
アセトニトリル(2mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、0〜5℃でヨウ化メチル(0.069g)を加えた。引き続いて二酸化銀(0.2g)を加えた。溶液を室温で19時間撹拌した。得られた固体を濾過し、濾液を蒸留し、次いで水中に空け、化合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化し、トルエン:酢酸エチル(1:1)で精製した後に固体0.045gのラコサミドを得た。
収量0.023g、収率: 22%、HPLC純度: 85.5%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
テトラヒドロフラン(2mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、0〜5℃でヨウ化メチル(0.3mL)を加えた。引き続いて同じ温度で水素化ナトリウム(0.05g)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水中に空け、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.06gのラコサミドを得た。
収量0.022g、収率: 21%、HPLC純度: 83.3%
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(280mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(13.9g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.94g)を加えた後、20%NaOH (12.9mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(22.82mL)および50%NaOH (21.17mL)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌した。有機層を分離し、水、5%クエン酸溶液、およびブライン溶液で順次洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体10.1gのラコサミドを得た。
収量: 10.1g、HPLC純度: 95.10%、質量: 250.8m/z (M+H)、収率: 69%。
収率5.9g、%収率:40%、HPLC純度:98.83%、キラル純度:99.55%、質量250.8m/z [M++1, 100];比旋光線(c=1, MeOH)=+15.95°、融点:143.5℃、IR (KBr) 3290、3086、2924、2883、2806、1635、1546、1454、1138、694cm-1;1H NMR (DMSO-D6) δ1.8 (s, C(O)CH3)、δ3.24 (s, OCH3)、δ3.49 (m, CH2OCH3)、δ4.28 (d, J=6.0Hz, NHCH2)、δ4.45〜4.50 (m, CH)、δ8.09 (d, J=8.4Hz, NH)、δ8.48 (t, J=5.8Hz, NHCH2Ph)、δ7.19〜7.31 (m, PhH)。
13C NMR (DMSO-D6)、δ22.5 (C(O)CH3)、δ42.0 (CH2NH)、δ52.6 (CH)、δ58.1 (OCH3)、δ72.1 (CH2OCH3)、δ126.6 (C4')、δ126.9 (2C2'または2C3')、δ128.1 (2C2'または2C3')、δ139.2 (C1')、δ169.3 (C(O)CH3またはC(O)NH)、δ169.7 (C(O)CH3またはC(O)NH) ppm;MS 250.8;元素分析(C13H18N2O3) C、H、N。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(VIII)の調製
N-Z-O-tert-ブチル-D-セリン(15g)をテトラヒドロフラン(120mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(8.24mL)を加え、5分間撹拌し、引き続いてクロロギ酸イソブチル(9.8mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(8.24mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で45分間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体18.52gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミドを得た。
収量: 18.52g、HPLC純度: 99.67%、質量385.19 (M+H)、収率: 95%
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(VIII)の調製
N-Z-O-tert-ブチル-D-セリン(1.5g)を酢酸エチル(12mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(0.82mL)を加え、5分間撹拌し、クロロギ酸イソブチル(0.98mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(0.82mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で45分間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体1gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミドを得た。HPLC純度: 95%、質量385.4 (M+H)、収率: 51%
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(VIII)の調製
N-Z-O-tert-ブチル-D-セリン(1g)をジクロロメタン(8mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(0.54mL)を加え、5分間撹拌し、クロロギ酸イソブチル(0.64mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(0.54mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で45分間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.7gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミドを得た。HPLC純度: 93%、質量385.17 (M+H)、収率: 54%。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(VIII)の調製
N-Z-O-tert-ブチル-D-セリン(2.5g)をテトラヒドロフラン(35mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、トリエチルアミン(1.3mL)を加え、5分間撹拌し、クロロギ酸イソブチル(1.67mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(1.37mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で45分間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体1.1gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 91.33%、質量385.11 (M+H)、収率: 34%。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(VIII)の調製
N-Z-O-tert-ブチル-D-セリン(0.5g)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(0.27mL)を加え、5分間撹拌し、それにクロロギ酸メチル(0.3mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(0.27mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で45分間撹拌した。溶液を室温に温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.29gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 85%、質量385.10 (M+H)、収率: 45%。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(VIII)の調製
N-Z-O-tert-ブチル-D-セリン(25g)をテトラヒドロフラン(350mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(13.9mL)を加え、5分間撹拌し、反応混合物にクロロギ酸イソブチル(16.67mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物に-20℃で5分かけてベンジルアミン(13.87mL)を加えた。溶液を-20℃で45分間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体29.7gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミドを得た。
収率:29.7g、HPLC純度:99.33%;MS=385.0 [M++1,100];収率=91%;[α]D 25 (c=1%、DMF中)=-1.69°;1H NMR (DMSO-d6)= δ1.09 (s, CH3-But)、δ3.49 (m, NHCH2Ph)、δ4.13 (m, CH)、δ4.25 (dd, J=5.6Hz, CHH' OBut)、δ4.35 (dd, J=6.0Hz, CHH' OBut)、δ5.03 (s, OCH2Ph)、δ7.18〜7.35 (m PhHCH2NH, PhHCH2OおよびNHCH) δ8.42 (t, NHCH2Ph);13C NMR (DMSO-d6) δ27.1 (C(CH3)3)、δ65.4 (CH2O)、δ41.9 (NHCH2Ph)、δ55.4 (CH)、δ72.6 (C(CH3)3)、δ126.6〜139.2(Ph)、δ169.9 (C(O)NH);IR (KBr) 3333.1、3308.0、2974.3、1685.8、1651.1、1533.4、1469.8、1365.6、1294.2、1230.6、1037.7、696.3.cm-1
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(5g)のメタノール(50mL)溶液に、10%パラジウム炭素(1g)を装入した。引き続いて2時間撹拌し水素化すると、完全な変換が実現された。触媒を濾過し、濃縮して、3.2gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 3.2g、HPLC純度: 87.15%、質量251.26 (M+H)、収率: 100%。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(0.5g)のエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.1g)を装入した。引き続く室温で2時間の撹拌および水素化。触媒を濾過し、濃縮して、0.22gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド油状物を得た。
HPLC純度: 85%、質量251.29 (M+H)、収率: 67%。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(0.5g)のメタノール(5mL)溶液に、5%パラジウム炭素(0.2g)を装入した。引き続く室温で2時間の撹拌および水素化。触媒を濾過し、濃縮して、0.12gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド油状物を得た。
HPLC純度: 81%、質量251.00 (M+H)、収率: 37%。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(0.5g)のメタノール(5mL)溶液に、触媒量の酢酸(0.1mL)と共に10%パラジウム炭素(0.1g)を装入した。引き続く室温で2時間の撹拌および水素化。触媒を濾過し、濃縮して、0.28gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド油状物を得た。
HPLC純度: 95%、質量251.19 (M+H)、収率: 86%。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(5.5g)のメタノール(110mL)溶液に、10%パラジウム炭素(1.1g)を装入した。引き続いて室温で4時間撹拌し水素化すると、完全な変換が実現された。触媒を濾過し、濃縮して、3.0gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド油状物を得た。
HPLC純度: 95%、質量251.26 (M+H)、収率: 83%
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(0.5g)のメタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.1g)を装入した。引き続いて40℃で2時間撹拌し水素化すると、完全な変換が実現された。触媒を濾過し、濃縮して、0.22gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド油状物を得た。
HPLC純度: 89%、質量251.26 (M+H)、収率: 68%。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミド(29g)のメタノール(580mL)溶液に、10%パラジウム炭素(5.8g)を装入した。引き続いて室温で2時間撹拌し水素化すると、完全な変換が実現された。触媒を濾過し、濃縮して、18.89gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド油状物を得た。
収率:18.89g;HPLC純度:98.04%;MS=250.8 [M++1, 100], 収率=100%;[α]D 25 (c=1%、DMF中)=+4.65°;1H NMR (DMSO-d6)=δ1.12 (s, CH3-But)、δ2.56 (br. s, 遊離-NH2)、δ3.36 (m, CHNH2)、δ3.43 (d, CH2Ph)、δ4.33 (m, CH2 OtBut)、δ7.20〜7.30 (m, PhH)、δ8.43 (t, NHCH2Ph);13C NMR (DMSO-d6) δ27.2 (C(CH3)3)、δ41.8 (CH2Ph)、δ55.1 (CH)、δ64.2 (CH2OBut)、δ72.3 (C(CH3)3)、δ126.5 (C4')、δ126.9 (2C2'または2C3')、δ128.0' (2C2'または2C3')、δ139.5 (C1')、δ172.7 (C(O)NH);IR (KBr) 3365.9、3016.7、2976.2、2933.8、1660.7、1521.8、1454.3、1365.6、1217.1、1082.1、771.5cm-1。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド(X)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(1g)、4-ジメチルアミノピリジン(25mg)、およびジクロロメタン(5mL)からなる透明な溶液に、室温で無水酢酸を加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。ジクロロメタン層を水(15mL)、5%NaHCO3溶液(15mL)、水(15mL)、およびブライン溶液15mLで順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.8gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.8g、HPLC純度: 98.11%、質量293.26 (M+H)、収率: 69%
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド(X)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(0.1g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.25mg)、および酢酸エチル(0.5mL)からなる透明な溶液に、室温で無水酢酸(0.045mL)を加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO3溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.05gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 91.21%、質量293.62 (M+H)、収率: 43%。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド(X)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(0.2g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.5mg)、およびピリジン(1mL)からなる透明な溶液に、室温で無水酢酸(0.09mL)を加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO3溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.07gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 89.11%、質量293.19 (M+H)、収率: 30%。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド(X)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(0.1g)、ピリジン(0.25mg)、およびジクロロメタン(0.5mL)の透明な溶液に、室温で無水酢酸(0.045mL)を加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO3溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.03gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 85.2%、質量293.11 (M+H)、収率: 26%。
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド(X)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(18g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.44g)、およびジクロロメタン(90mL)の透明な溶液に、室温で無水酢酸(8.1mL)を加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO3溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体17.8gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収率:17.8g、HPLC純度:99.9%;MS=292.9 [M++1, 100], 収率=85%;[α]D 25 (c=1%、DMF中)=+2.30°;融点=136.8℃;1H NMR= δ1.10 (s, CH3-tBut)、δ1.85 (s, C(O)CH3)、δ1H NMR (DMSO-d6) δ1.10 (CH3 But)、δ1.85 (s, C(O)CH3)、δ3.46 (dd, CH2 OtBut)、δ4.24 (m, CH)、δ4.35 (d, CH2Ph)、δ7.19〜7.30 (m, PhH)、δ7.89 (d, C(O)NH)、δ8.41 (t, NHCH2Ph);13C NMR (DMSO-d6) δ22.5(C(O)CH3)、δ27.1 (C(CH3)3)、δ41.8 (CH2Ph)、δ53.3 (CH)、δ61.9 (CH2OBut)、δ72.7 (C(CH3)3)、δ126.5 (C4')、δ126.8 (2C2'または2C3')、δ128.0' (2C2'または2C3')、δ139.3 (C1')、δ169.2 .(C(O)CH3またはC(O)NH)、δ170.0 (C(O)CH3またはC(O)NH);IR (KBr) 3281.0、3064.9、2978.1、1635.6、1541.1、1367.5、1087.8、750.3cm-1。
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.7g)とジクロロメタン(15mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(7mL)を加えた。溶液を2時間撹拌して反応を完了させ、後処理および結晶化の後に固体0.55gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.55g、HPLC純度: 82.49%、質量237.25 (M+H)、収率: 98%
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドの調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.5g)とジクロロメタン(10mL)からなる溶液に、35%HCl水溶液(5mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌して反応を完了させ、後処理および結晶化の後に固体0.21gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 81.9%、質量237.21 (M+H)、収率: 52%
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.5g)とジクロロメタン(10mL)からなる溶液に、20%HCl水溶液(5mL)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌して反応を完了させ、後処理および結晶化の後に固体0.1gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 78.9%、質量237.11 (M+H)、収率: 25%。
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.5g)とジクロロメタン(10mL)からなる溶液に、30%HCl水溶液(5mL)を加えた。溶液を室温で3.5時間撹拌して反応を完了させ、後処理および結晶化の後に固体0.12gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 76.1%、質量237.23 (M+H)、収率: 30%。
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.7g)とジクロロメタン(15mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(7mL)を加えた。溶液を40℃で1.5時間撹拌して反応を完了させ、後処理および結晶化の後に固体0.4gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 83.33%、質量237.21 (M+H)、収率: 70%。
N-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド(17g)とジクロロメタン(170mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(170mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌して反応を完了させ、後処理および結晶化の後に固体11.6gのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収率:11.6g、HPLC純度:99.14%、質量258.8 (M+Na)、% 収率:85%;mp=137.3℃;[α]D 25 (c=1%、DMF中)=+5.75°;1H NMR (DMSO-d6) δ1.86 (s, C(O)CH3)、δ3.58 (d, CH2)、δ4.27〜4.31 (m, CHおよびNHCH2)、δ4.89 (s, OH)、δ7.18〜7.30 (m, PhH)、δ7.91 (d, C(O)NH)、δ8.35 (t, NHCH2Ph);13C NMR (DMSO-d6) δ22.6 (C(O)CH3)、δ41.9 (NHCH2Ph)、δ55.3 (CH)、δ61.7 (CH2O)、δ126.5 (C4')、δ126.9 (2C2'または2C3')、δ128.1' (2C2'または2C3')、δ139.3 (C1')、δ169.4 (C(O)CH3またはC(O)NH)、δ170.1 (C(O)CH3またはC(O)NH);IR (KBr) 3325.3、3192.3、2960.8、1635.6、1558.5、1379.1、1053.1731.0cm-1。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(40mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(4g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(545mg)を加えた後、20%NaOH (3.38mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(6.58mL)および50%NaOH (6.08mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(80mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体2.75gのラコサミドを得た。
収量: 2.75g、HPLC純度: 76.821%、収率: 65%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
トルエン(22mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.075g)を加えた後、20%NaOH (1.02mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.8mL)および50%NaOH (1.6mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.7gのラコサミドを得た。
HPLC純度: 96.1%、質量250.8 (M+H)、収率: 29%。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.92mL、5ミリ当量)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.6gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.41mL、1ミリ当量)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.5gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.013g、0.01ミリ当量)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で13時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.40gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.136g、0.1ミリ当量)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.7gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(3mL、3体積)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.35gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(10mL、10体積)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.51gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (4.23mL、5ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.44gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (8.56mL、10ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.31gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、5%NaOH (3.72mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.51gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、10%NaOH (1.86mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.60gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、30%NaOH (0.62mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.64gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、50%NaOH (0.37mL、1.1ミリ当量)を加えた。ジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.34gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (3.38mL、10ミリ当量)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.61gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (0.33mL、1ミリ当量)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.65gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いて、ジメチルスルフェート(1.64mL)および5%NaOH (30.4mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.49gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および10%NaOH (15.2mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.51gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および30%NaOH (5.06mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.59gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジメチルスルホキシド(2.5mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で を加えた後、50%KOH (1.25mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.02mL)および10%KOH (0.12mL)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水中に空け、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水(2mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.06gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
アセトニトリル(2mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、0〜5℃でヨウ化メチル(0.069g)を加え、二酸化銀(0.2g)を加えた。溶液を室温で19時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を蒸留し、次いで水中に空け、化合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化し、トルエン:酢酸エチル(1:1)で精製した後に固体0.05gのラコサミドを得た。
収量0.021g、収率: 20%、HPLC純度: 81%
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
テトラヒドロフラン(2mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、0〜5℃でヨウ化メチル(0.3mL)を加えた。同じ温度で水素化ナトリウム(0.05g)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水中に空け、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水(2mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.05gのラコサミドを得た。
N-ベンジル-O-メチル-N2-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(220mL)とN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド(11g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.75g)を加えた後、20%NaOH (10.24mL)を加えた。ジメチルスルフェート(18.06mL)および50%NaOH (16.75mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(220mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体7.8gのラコサミドを得た。
収量: 7.8g、HPLC純度: 96.65%
収率 4g、%収率:34%、
HPLC純度:99.68%;キラル純度:99.06%;比旋光線(c=1, MeOH)=+15.08°;mp=144.0℃;
IR (KBr) 3291、3086、2924、2876、2807、1638、1547、1138、694cm-1;1H NMR (DMSO) δ1.86 (s, C(O)CH3)、δ3.24 (s, OCH3)、δ3.49 (m, CH2OCH3)、δ4.28(d, J=6.0Hz, NHCH2)、δ4.45〜4.50 (m, CH)、δ8.08 (d, J=8.0Hz, NH)、δ8.46 (t, J=5.8Hz, NH)、δ7.19〜7.31 (m, PhH)。
13C NMR (DMSO)、δ22.54 (C(O)CH3)、δ41.99 (CH2NH)、δ52.64 (CH)、δ58.16 (OCH3)、δ72.11 (CH2OCH3)、δ126.6 (C4')、δ126.9 (2C2'または2C3')、δ128.1 (2C2'または2C3')、δ139.2 (C1')、δ169.3 (C(O)CH3またはC(O)NH)、δ169.7 (C(O)CH3またはC(O)NH) ppm;MS 250.9 [M++1, 100];元素分析(C13H18N2O3) C、H、N。
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド0.5gを、MTBE (10mL)と共に室温で2時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.42gを得た。純度99.10%
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド0.5gをアセトン(5mL)に溶解させ、加熱後、透明な溶液を確認した。室温でDIPE (35mL)を加えて化合物を再結晶させ、濾過して、白色固体の化合物0.36gを得た。純度99.38%。
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド0.5gをアセトニトリル(4mL)に溶解させ、加熱後、透明な溶液を確認した。室温でDIPE (35mL)を加えて化合物を再結晶させ、濾過して、白色固体の化合物0.350gを得た。純度99.29%
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド0.5gをDCM (2mL)に溶解させ、加熱後、透明な溶液を確認した。室温でDIPE (50mL)を加えて化合物を再結晶させ、濾過して、白色固体の化合物0.405gを得た。純度98.95%
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド0.5gをIPA (3mL)に溶解させ、加熱後、透明な溶液を確認した。室温でDIPE (50mL)を加えて化合物を再結晶させ、濾過して、白色固体の化合物0.3gを得た。純度99.53%
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド0.5gを、酢酸エチル:トルエン(1:1)の混合物(15mL)と共に室温で30分間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.38gを得た。純度99.33%
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド1.0gをトルエン(20mL)中で終夜還流させ、透明な溶液を確認した。翌日、それを室温で30分間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.86gを得た。純度99.72%
ラコサミドの精製方法
ラコサミド1.0gをMeOH (2.5mL)に溶解させ、それを室温で30分間撹拌し、DIPE (120mL)を加えた。固体を確認し、濾過し、それをDIPEで洗浄して、白色固体の化合物0.78gを得た。純度99.31%
ラコサミドの精製方法
ラコサミド1.0gをTHF (10mL)中にて室温で30分間撹拌し、温めて40℃で溶解させた。n-ヘキサン(150mL)を滴下した。固体を確認し、濾過し、それをn-ヘキサンで洗浄して、白色固体の化合物0.83gを得た。純度99.12%
ラコサミドの精製方法
ラコサミド0.5gを室温のアセトン(3mL)に加え、温めて40℃で溶解させた。DIPE (40mL)を加え、それを30分間撹拌した。白色の固体を確認し、濾過し、それをDIPEで洗浄して、白色固体の化合物0.40gを得た。純度99.67%
ラコサミドの精製方法
ラコサミド0.5gを室温のIPA (3mL)に加え、温めて40℃で溶解させた。DIPE (40mL)を加え、それを30分間撹拌した。白色の固体を確認し、濾過し、それをDIPEで洗浄して、白色固体の化合物0.35gを得た。純度99.43%
ラコサミドの精製方法
ラコサミド12.0gをIPA (72mL)に加え、50℃で加熱して溶解させた。溶液を室温のDIPE (1.08L)中に注ぎ、それを室温で1時間撹拌した。それを濾過して、白色固体の化合物9.0gを得た。純度99.69%
Claims (55)
- 式Iのラコサミドの調製方法であって、
b)式IIIのR1基を適切に脱保護して、式IVの化合物
c)式IVの化合物を適切なアセチル化剤でアセチル化して、式Vの化合物
d)式VのR2基を適切に脱保護して、式VIの化合物
e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得る工程と
を含む方法。 - 式(II)の化合物とベンジルアミンの反応を、適切な溶媒の存在下、1種または複数の適切な塩基および適切なカルボン酸活性化剤の存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
- 適切な溶媒が、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項2に記載の方法。
- 適切な塩基が1種または複数の有機アミンを含む、請求項2に記載の方法。
- 有機アミンが、モルホリン、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項4に記載の方法。
- 適切なカルボン酸活性化剤が、任意選択で置換されているクロロギ酸アルキルもしくはアリール、適切なアゾール、適切なイミド、または適切なその混合物の1種または複数を含む、請求項2に記載の方法。
- 工程(b)における式IIIのR1基の脱保護を、適切な溶媒中にて1種または複数の適切な酸または塩基の存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
- R1がCbzであるとき、C1〜C6アルコールから選択される適切な溶媒中にて、H2、5〜10%Pd/Cの存在下でR1基の脱保護を実施する、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)におけるアセチル化を、適切な溶媒中にて、1種または複数の適切なアセチル化剤および適切な塩基の存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
- 適切なアセチル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、酢酸、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項9に記載の方法。
- 適切な塩基が、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項9に記載の方法。
- 適切な溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項9に記載の方法。
- 工程(d)における式VのR2基の脱保護を、適切な溶媒中にて1種または複数の適切な酸または塩基の存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
- R2がベンジルであるとき、C1〜C6アルコールから選択される適切な溶媒中にて、H2、5〜10%Pd/Cの存在下でR2基の脱保護を実施する、請求項1に記載の方法。
- 工程(e)におけるメチル化を、適切な有機金属化合物の存在下、さらに任意選択で適切な相間移動触媒の存在下において、適切なメチル化剤を使用して実施する、請求項1に記載の方法。
- 適切なメチル化剤が、ジメチルスルフェート、ヨウ化メチル、リン酸トリメチル、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項15に記載の方法。
- 適切な有機金属化合物が、アルキルリチウム化合物、アリールリチウム化合物、有機亜鉛化合物、有機アルミニウム化合物、有機スズ化合物、および有機マグネシウム化合物の1種または複数を含む、請求項15に記載の方法。
- 適切な相間移動触媒が、p-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テトラプロピルアンモニウム、ヘキサフルオロアンチモン酸テトラフェニルホスホニウム、臭化エチルピリジニウム、塩化トリフェニルメチルトリフェニルホスホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ブチルトリエチルアンモニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリオクチルアンモニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム、チオシアン酸テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、および塩化トリブチルメチルアンモニウムの1種または複数を含む、請求項15に記載の方法。
- 式Iのラコサミドの調製方法であって、
(b)式VIIIのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-Z-D-セリンアミドを適切に脱保護して、式IXのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド
(c)式IXのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミドを適切にアセチル化して、式XのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミド
(d)式XのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N2-アセチル-D-セリンアミドのt-ブチル基を適切に脱保護して、式VIのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド
(e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得る工程と
を含む方法。 - 式VIIの化合物とベンジルアミンの反応を、適切な溶媒中にて1種または複数の適切な塩基および適切なカルボン酸活性化剤の存在下で実施する、請求項21に記載の方法。
- 適切な溶媒が、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項22に記載の方法。
- 適切な塩基が、モルホリン、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項22に記載の方法。
- 適切なカルボン酸活性化剤が、任意選択で置換されているクロロギ酸アルキルもしくはアリール、適切なアゾール、適切なイミド、または適切なその混合物の1種または複数を含む、請求項22に記載の方法。
- 工程(b)における式VIIIの化合物の脱保護を、適切な溶媒中にて、適切な酸または塩基から選択される1種または複数の適切な脱保護試薬の存在下で実施し、R1はCbzであり、C1〜C6アルコールから選択される適切な溶媒中にて、H2、5〜10%Pd/Cの存在下で脱保護を実施する、請求項21に記載の方法。
- 工程(c)におけるアセチル化を、適切な溶媒中にて1種または複数の適切なアセチル化剤および適切な塩基の存在下で実施する、請求項21に記載の方法。
- 適切なアセチル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、酢酸、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項27に記載の方法。
- 適切な塩基が、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、またはその混合物の一方または両方を含む、請求項27に記載の方法。
- 適切な溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項27に記載の方法。
- 適切な溶媒中にて、式Xの化合物の脱保護を、1種または複数の適切な酸または塩基から選択される1種または複数の適切な脱保護試薬の存在下で実施し、R2はt-ブチルであり、C1〜C6アルコールから選択される適切な溶媒中にて、H2、5〜10%Pd/Cの存在下で脱保護を実施する、請求項21に記載の方法。
- 任意選択で適切な相間移動触媒の存在下、適切な有機金属化合物の存在下で適切なメチル化剤を使用してメチル化を実施する、請求項21に記載の方法。
- 適切なメチル化剤が、ジメチルスルフェート、ヨウ化メチル、リン酸トリメチル、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項32に記載の方法。
- 適切な有機金属化合物が、アルキルリチウム化合物、アリールリチウム化合物、有機亜鉛化合物、有機アルミニウム化合物、有機スズ化合物、および有機マグネシウム化合物の1種または複数を含む、請求項32に記載の方法。
- 適切な相間移動触媒が、p-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テトラプロピルアンモニウム、ヘキサフルオロアンチモン酸テトラフェニルホスホニウム、臭化エチルピリジニウム、塩化トリフェニルメチルトリフェニルホスホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ブチルトリエチルアンモニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリオクチルアンモニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム、チオシアン酸テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、および塩化トリブチルメチルアンモニウムの1種または複数を含む、請求項32に記載の方法。
- 式(I)のラコサミドの調製方法であって、
b)式XIIの化合物を適切に脱保護して、式XIIIのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド
c)式XIIIのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを適切にアセチル化して、式XIVのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド
d)式XIVのN-ベンジル-O-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミドを適切に脱保護して、式VIのN-ベンジル-N2-アセチル-D-セリンアミド
e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得る工程と
を含む方法。 - 式XIの化合物とベンジルアミンとの反応を、適切な溶媒中にて1種または複数の適切な塩基および適切なカルボン酸活性化剤の存在下で実施する、請求項36に記載の方法。
- 適切な溶媒が、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項37に記載の方法。
- 適切な塩基が、モルホリン、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項37に記載の方法。
- 適切なカルボニル活性化剤が、任意選択で置換されているクロロギ酸アルキルもしくはアリール、適切なアゾール、適切なイミド、または適切なその混合物の1種または複数を含む、請求項37に記載の方法。
- 式XIIの化合物の脱保護を、適切な溶媒中にて、1種または複数の適切な酸または塩基の存在下で実施し、R1はBocであり、C1〜C6アルコールから選択される適切な溶媒中にて、H2、5〜10%Pd/Cの存在下で脱保護を実施する、請求項36に記載の方法。
- 適切な溶媒中にて1種または複数の適切なアセチル化剤および適切な塩基の存在下でアセチル化を実施する、請求項36に記載の方法。
- 適切なアセチル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、酢酸、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項42に記載の方法。
- 適切な塩基が、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、またはその混合物の一方または両方を含む、請求項42に記載の方法。
- 適切な溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項42に記載の方法。
- 式XIVの化合物の脱保護を、適切な溶媒中にて、1種または複数の適切な酸または塩基から選択される1種または複数の適切な脱保護試薬の存在下で実施し、R2はベンジルであり、C1〜C6アルコールから選択される適切な溶媒中にて、H2、5〜10%Pd/Cの存在下で脱保護を実施する、請求項36に記載の方法。
- 任意選択で適切な相間移動触媒の存在下、適切な有機金属化合物の存在下で適切なメチル化剤を使用してメチル化を実施する、請求項36に記載の方法。
- 適切なメチル化剤が、ジメチルスルフェート、ヨウ化メチル、リン酸トリメチル、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項47に記載の方法。
- 適切な有機金属化合物が、アルキルリチウム化合物、アリールリチウム化合物、有機亜鉛化合物、有機アルミニウム化合物、有機スズ化合物、および有機マグネシウム化合物の1種または複数を含む、請求項47に記載の方法。
- 適切な相間移動触媒が、p-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テトラプロピルアンモニウム、ヘキサフルオロアンチモン酸テトラフェニルホスホニウム、臭化エチルピリジニウム、塩化トリフェニルメチルトリフェニルホスホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ブチルトリエチルアンモニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリオクチルアンモニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム、チオシアン酸テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、および塩化トリブチルメチルアンモニウムの1種または複数を含む、請求項47に記載の方法。
- ラコサミドが、酢酸エチル、n-ヘキサン、トルエン、DIPE、MTBE、THF、アセトン、クロロホルム、DCM、メタノール、エタノール、IPA、アセトニトリル、またはその混合物から選択された1種または複数の溶媒に溶解した溶液を得る工程と、HPLCにより99%より高いキラル純度ならびに化学純度を示す純粋なラコサミドを単離する工程とを含む、請求項1、21、及び36のいずれか一項に記載の調製方法によって得られる粗製ラコサミドの精製方法。
- 溶媒の除去によりラコサミドの単離を行う、請求項51に記載の方法。
- 溶媒を除去する工程が、蒸留、真空蒸留、蒸発、濾過、真空濾過、デカンテーション、および遠心分離のうちの1つまたは複数を含む、請求項52に記載の方法。
- 適切な反溶媒を加えることによりラコサミドの単離を行う、請求項51に記載の方法。
- 適切な反溶媒が、酢酸エチル、アセトン、THF、クロロホルム、DCM、トルエン、メタノール、IPA、およびアセトニトリルの1種または複数を含む、請求項54に記載の方法。
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