ES2354214T3 - Proceso de deshalogenación reductora. - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Un método para producir éster del ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico, que comprende dejar reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (1): en la que en la que X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y R 1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono o un grupo aralquilo que consiste en un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono y un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; con un agente reductor en presencia de un catalizador de transferencia de fase, en el que el agente reductor es un compuesto representado por la siguiente fórmula (3): MBHmR 2 n M representa un átomo de metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio, R 2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi o un grupo aciloxi, m es un número entero de 1 a 4, n es un número entero de 0 a 3, y la suma de m y n es 4.
Description
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un método de producción de fluorociclopropano útil para producir un compuesto excelente para agentes farmacéuticos y productos químicos agrícolas. 5
Técnica antecedente
Dentro de los nuevos agentes antibacterianos de quinolona, los derivados de quinolona que contienen un grupo 1,2-cis-2-fluorociclopropilo como un sustituyente en la posición 1, tienen una fuerte actividad antibacteriana y, al mismo tiempo, son muy seguros y, por lo tanto, se espera que sean un agente antibacteriano sintético excelente. Para preparar dicho grupo 1,2-cis-2-fluorociclopropilo, es útil el 10 ácido 1,2-cis-2-fluorociclopropano-1-carboxílico. Este compuesto se produce desclorando éster del ácido 1-cloro-2-fluorociclopropano-1-carboxílico en dimetilsulfóxido en presencia de borohidruro sódico (Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 6-157418).
Sin embargo, esta reacción de descloración tiene el problema de que cuando se usa una paleta de agitación en la etapa de agitación con vistas a una producción industrial, la reacción tarda varios días 15 en completarse y, por lo tanto, se desea el establecimiento de un método de producción conveniente con un tiempo de reacción reducido. Además, ya que el dimetilsulfóxido genera sulfuro de dimetilo, que es el responsable del mal olor durante la reacción, existe el problema los efectos nocivos al medio ambiente.
En dichas circunstancias, un objeto de la presente invención es proporcionar un método de producción de éster del ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico deshalogenando de forma eficaz éster 20 del ácido 1-halogeno-2-fluorociclopropano-1-carboxílico, cuyo método también se puede aplicar a aparatos de producción industrial.
Descripción de la Invención
Los inventores de la presente invención han realizado extensos estudios sobre la reacción de deshalogenación de éster del ácido 1-halogeno-2-fluorociclopropano-1-carboxílico y descubrieron un 25 método para producir éster del ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico que comprende dejar reaccionar éster del ácido 1-halogeno-2-fluorociclopropano-1-carboxílico con un agente reductor en un sistema de dos fases en presencia de un catalizador de transferencia de fase, cuyo método también puede aplicarse para una producción a escala industrial y que completa la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un método de producción del éster del ácido 30 2-fluorociclopropano-1-carboxílico (2), caracterizado por que permite que un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):
en la que X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de 35 carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono o un grupo aralquilo compuesto de un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono y un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; reaccione con un agente reductor específico como se define adicionalmente en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador de transferencia de fase. El uso del catalizador de transferencia de fase permite que se realice una reacción de dos fases eficaz entre una fase orgánica que contiene éster del 40 ácido 1-halogeno-2-fluorociclopropano-1-carboxílico y una fase acuosa que contiene un agente reductor.
Mejor Modo de Realizar la Invención
En la fórmula (1), X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, prefiriéndose un átomo de cloro.
R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo aralquilo compuesto de un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono y un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono incluyen un 5 grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo y un grupo ciclopentilo. Los ejemplos del grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono incluyen un grupo fenilo y un grupo naftilo. El grupo arilo puede estar sustituido adicionalmente con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un 10 grupo butilo, un grupo sec-butilo o un grupo t-butilo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o similares. Los ejemplos del grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono incluyen un grupo vinilo y un grupo 1-isopropenilo. Los ejemplos del grupo aralquilo compuestos de un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono y 15 un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyen un grupo bencilo y un grupo fenetilo. El grupo arilo que constituye el grupo aralquilo puede estar opcionalmente sustituido con el grupo alquilo que se ha mencionado anteriormente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alcoxi que se ha mencionado anteriormente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o similares. 20
Como R1, es preferible un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y son más preferibles un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo butilo, un grupo sec-butilo y un grupo t-butilo, y es incluso más preferido un grupo t-butilo. Cuando R1 es un grupo t-butilo, puede observarse un efecto para prevenir la generación de un subproducto (1-cloro-2-fluoro-1-hidroximetil ciclopropano).
El compuesto (1) puede sintetizarse fácilmente a partir de 1-t-butil éster del ácido 1-cloro-25 ciclopropano-1,2-dicarboxílico de acuerdo con un método descrito, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 5-301827.
Como un agente reductor usado en el método de producción de la presente invención, se usa un compuesto representado por la siguiente fórmula (3)
MBHmR2n (3) 30
en la que M representa un átomo de metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio y R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi o un grupo aciloxi. Como el grupo alcoxi, se prefieren los grupos alcoxi que se han mencionado anteriormente que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo aciloxi incluyen un grupo alquilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi y un grupo aralquilcarboniloxi. Estos grupos alcoxi o grupos aciloxi pueden estar sustituidos adicionalmente con un 35 átomo de halógeno o similar. Los ejemplos específicos del grupo alcoxi o el grupo aciloxi incluyen un grupo acetiloxi, un grupo trifluoroacetiloxi, un grupo benzoiloxi y un grupo bencilcarboniloxi. También pueden ser un grupo N-isobutiloxi-carbonilproliloxi o un grupo N-benciloxicarbonilproliloxi. Aquí, m es un número entero de 1 a 4, n es un número entero de 0 a 3 y la suma de m y n es 4.
En general, el compuesto (3) puede seleccionarse entre borohidruro sódico, borohidruro de litio, 40 borohidruro de cinc, ciano borohidruro sódico y alcoxiborohidruro sódico. Como un grupo alcoxi de alcoxiborohidruro sódico, se prefieren grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y es más preferible borohidruro sódico.
El agente reductor se usa en una cantidad en el intervalo de preferiblemente 1,0 a 10,0 equivalentes, más preferiblemente de 1,5 a 3,5 equivalentes con respecto al compuesto representado por 45 la fórmula (1).
Los ejemplos del catalizador de transferencia de fase usado en este documento incluyen sales de amonio cuaternario, tales como cloruro de tetraetil-amonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio y cloruro de trioctilmetilamonio, sales de fosfonio cuaternario, tales como cloruro de tetrabutilfosfonio y bromuro de 50 tetrabutilfosfonio y éter corona. Entre estos, se prefieren las sales de amonio cuaternario, son preferibles como sales de amonio cuaternario, cloruro de trioctilmetilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio, siendo el más preferido cloruro de trioctilmetilamonio. Cuando se usa una sal de fosfonio cuaternario, se prefiere cloruro de tetrabutilfosfonio.
El catalizador de transferencia de fase se usa preferiblemente en el intervalo de 1,0 al 30% por mol, más preferiblemente del 10 al 20% por mol, con respecto al compuesto representado por la fórmula (1).
Con referencia al disolvente de reacción, es preferible usar una combinación de agua y cualquiera de los disolventes que se enumeran a continuación. Como el disolvente, pueden usarse 5 disolventes de éter, tales como dialquil éter (éter dietílico, diisopropil éter, metil t-butil éter, etil t-butil éter, metil n-butil éter, etil n-butil éter, ciclopentil metil éter y similares); disolventes aromáticos, tales como tolueno y benceno; disolventes de éster, tales como acetato de etilo; disolventes polares, tales como tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y alcohol; disolventes alifáticos, tales como hexano, heptano, octano y ciclohexano; y similares. De estos, se prefieren los disolventes no 10 polares, son más preferidos diisopropil éter, metil t-butil éter, ciclopentil metil éter, tolueno, hexano, heptano, octano y ciclohexano, siendo particularmente preferidos metil t-butil éter y heptano. Además, puede usarse una mezcla de dos o más disolventes. En vista de la velocidad de la reacción, la solubilidad y la proporción de los diastereómeros del compuesto (2) generados, se prefieren metil t-butil éter y heptano. La proporción de mezcla de agua y el disolvente está preferiblemente en el intervalo de 1:8 a 15 1:1, más preferiblemente de 1:4 a 1:1. La cantidad total de disolvente está en el intervalo de preferiblemente de 1 a 5 (v/p), más preferiblemente de 2 a 4 (v/p) en base al compuesto representado por la fórmula (1).
Como el disolvente de reacción, puede usarse sólo agua, o también puede usarse un ácido clorhídrico diluido o una solución acuosa de hidróxido sódico. 20
En el método de producción de acuerdo con la presente invención, el compuesto (2) puede producirse mediante una reacción con un agente reductor en presencia de un catalizador de transferencia de fase durante 1 a 24 horas. Dependiendo del tipo del disolvente, la reacción puede completarse en pocas horas.
La reacción puede realizarse en un intervalo de temperatura de 5 a 60ºC, preferiblemente de 10 25 a 50ºC, más preferiblemente de 15 a 30ºC. Cuando el valor calorífico es grande tras la reacción, es deseable realizar la reacción en refrigeración.
Después de que se complete la reacción, el compuesto (2) se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un método empleado habitualmente. Por ejemplo, el compuesto (2) puede recogerse eliminando las sustancias inorgánicas en forma de una capa acuosa y retirando por destilación el 30 disolvente en la capa orgánica. El compuesto diana obtenido puede purificarse adicionalmente por destilación o por cromatografía según sea necesario. El compuesto (2) puede prepararse mediante estos procedimientos.
La configuración del átomo de flúor en la posición 2 y el resto de ácido carboxílico en la posición 1 del compuesto (2) incluye dos tipos: uno es una configuración en la que ambos están presentes en el 35 mismo lado de un plano de un anillo ciclopropano (forma cis) y el otro es una configuración en la que cada uno está presente en un plano diferente de un anillo (forma trans) ciclopropano. De acuerdo con el método de producción de la presente invención, la forma cis y la forma trans se producen en un intervalo de proporción de 87:13 a 97:3. Por lo tanto, el método de producción de la presente invención es excelente para producir ácido 1,2-cis-2-fluorociclopropano-1-carboxílico que es un intermedio sintético 40 para nuevos agentes antibacterianos de quinolona sintéticos. En el método de producción de la presente invención, el contenido de la forma trans disminuye en comparación con el contenido del mismo antes del comienzo de la reacción, mientras que el contenido de la forma cis en la mezcla de reacción aumenta después de la reacción. Por consiguiente, las formas cis objetivo pueden obtenerse ventajosamente por el método de la presente invención. 45
Puede producirse ácido 1,2-cis-2-fluorociclopropano-1-carboxílico por resolución óptica de acuerdo con un método habitual después de la obtención de ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico a partir de éster del ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico que es una mezcla de diastereómeros obtenida por el método de producción de acuerdo con la presente invención.
La resolución óptica puede realizarse por cristalización preferencial, síntesis diastereomérica, un 50 método enzimático, cromatografía u otros. Específicamente, por ejemplo, después de hidrolizar éster del ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico, el producto hidrolizado (forma racémica) se deja reaccionar con un agente de resolución óptica para preparar una mezcla de sales diastereoméricas de ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico ópticamente activo y un agente de resolución óptica, y después de separar las sales diastereoméricas deseadas por precipitación o similar, las sales diastereoméricas 55 deseadas se tratan se tratan con alcali. Después se aísla el compuesto ópticamente activo obtenido.
En relación a esto, puesto que la forma cis y la forma trans de un compuesto de éster pueden separarse por un proceso de destilación, la eficacia de resolución óptica puede incrementarse preparando un compuesto de éster del que se retiran las formas trans por un proceso de destilación anterior y usando un compuesto de ácido carboxílico obtenido hidrolizando el compuesto de éster. 5
Como el agente de resolución óptica, pueden usarse (+) y (-)-N-bencil-α-metilbencilamina, (+) y (-)-α-metilbencilamina, (+) y (-)-α-etilbencilamina, (+) y (-)-(p-tolil)etilamina, (+) y (-)-fenil-2-(p-tolil)etilamina, (+) y (-)-eritro-2-amino-1,2-difeniletanol, (+) y (-)-1-(1-naftil)etilamina, (+) y (-)-cis-2-(bencilamino)ciclohexano metanol, (+) y (-)-α-metil-p-nitrobencilamina y similares y se seleccionan apropiadamente dependiendo del isómero óptico de ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico que se 10 obtenga.
El agente de resolución óptica se hace reaccionar preferiblemente en dialquil éter, y los ejemplos de dialquil éter incluyen metil t-butil éter, etil t-butil éter, metil n-butil éter, etil n-butil éter y ciclopentil metil éter. De estos, se usa preferiblemente metil t-butil éter.
Para tratamiento alcalino de sal diastereomérica, se usan normalmente bases como hidróxidos 15 de metal alcalino, tales como hidróxido sódico e hidróxido potásico, carbonatos de metal alcalino tales como carbonato sódico y carbonato potásico, e hidrogenocarbonatos de metal alcalino tales como hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico.
Ejemplos
La presente invención se describe por medio de Ejemplos, que no se interpretan como limitantes 20 de la presente invención.
Ejemplo 1
Producción de 2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (2a) 1
A una solución calentada a 40ºC, obtenida disolviendo 1-cloro-2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (éster de butilo terciario; cis/trans = 62/38; en esta memoria descriptiva, independientemente de 25 la presencia o ausencia de un átomo de halógeno en la posición 1, se hace referencia a un compuesto en el que están presentes un átomo de flúor y un resto de éster del ácido carboxílico en el mismo lado de un plano de un anillo de ciclopropano como la forma cis; 0,97 g, 5,0 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (161 mg, al 10% en mol) en metil t-butil éter (1,94 ml), se le añadió gradualmente con agitación una solución acuosa de borohidruro sódico (concentración: 1 g/2,6 ml, 1,45 ml) usando una paleta de 30 agitación. Después de la adición, la mezcla se agitó usando una paleta de agitación a 40ºC durante 20 horas y después se añadió agua a la mezcla de reacción. Para realizar la extracción, se añadió diisopropil éter a la mezcla (3 x 30 ml) para dar una solución de diisopropil éter que contenía 424 mg del compuesto del título (2a) (cuantificación por cromatografía líquida de alto rendimiento, rendimiento del 53%). Condiciones del análisis por HPLC: columna: MERCK Chromorith Performance RP-18 100-4, 6 mm, fase 35 móvil: tampón fosfato pH 4,2/acetonitrilo = 70/30, caudal: 1,0 ml/min, detección de longitud de onda: 220 nm. Además, se realizó el análisis de cromatografía de gases y se encontró cis/trans = 95/5 [condiciones del análisis: detector: FID, columna: GLscience, NEUTRA BOND-5, 30 m x 0,25 mm, temperatura de la cámara de vaporización: 250ºC, temperatura del detector: 250ºC, vehículo gaseoso: nitrógeno (80 kPa), hidrógeno (60 kPa), aire (50 kPa)]. 40
Ejemplo 2
Producción de 2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (2a) 2
Se realizaron los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, con la excepción de que se usó hexano como un disolvente de reacción en lugar de metil t-butil éter, y la mezcla se agitó a 40ºC durante 6 horas. Posteriormente, se realizó el mismo tratamiento que en el Ejemplo 1, se analizó por HPLC una 45 solución de diisopropil éter que contenía un compuesto (2a) y se encontró un rendimiento del 59%. Se realizó un análisis por GC y se halló cis/trans = 96/4.
Ejemplo 3
Producción de 2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (2a) 3
Se disolvieron 1-cloro-2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (cis/trans = 62/38, 3 g, 15,4 mmoles) y cloruro de trioctilmetil-amonio (1,25 g, 20% en mol) en heptano (6 ml) y se añadió borohidruro sódico (1,75 g, 46,2 mmoles) a la solución a temperatura ambiente. Después de la adición, se añadió agua (4,5 ml) a la solución y la mezcla se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. Después de añadir agua a la solución de la reacción, se añadió metil t-butil éter para realizar la extracción (3 x 50 ml) 5 para dar una solución de metil t-butil éter que contenía 2,22 g del compuesto del título (2a) (cuantificación por cromatografía líquida de alto rendimiento, rendimiento del 89%). Se realizó un análisis por GC y se halló cis/trans = 90/10.
Ejemplo 4
Producción de 2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (2a) 4 10
Se disolvieron 1-cloro-2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (cis/trans = 62/38, 1 g, 5,1 mmoles) y cloruro de trioctilmetilamonio (415,3 mg, 20% en mol) en heptano (2 ml) y se añadió borohidruro sódico (583,1 mg, 15,4 mmoles) a la solución a 40ºC. Después de la adición, se añadió una solución de hidróxido sódico acuoso 0,1 N (1,5 ml) a la solución y la mezcla se agitó durante 7 horas a la misma temperatura. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, se añadió metil t-butil éter para 15 realizar la extracción (3 x 30 ml) para dar una solución de metil t-butil éter que contenía 663,7 mg del compuesto del título (2a) (cuantificación por cromatografía líquida de alto rendimiento, rendimiento del 77%). Se realizó el análisis por GC y se halló cis/trans = 91/9.
Ejemplo 5
Producción de 2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (2a) 5 20
De la misma manera que en el Ejemplo 4, con la excepción de que la mezcla se agitó durante 24 horas después de añadir una solución acuosa de hidróxido sódico 0,1 N (1,5 ml), se obtuvo una solución de metil t-butil éter que contenía 543,2 mg del compuesto del título (2a) (cuantificación por cromatografía líquida de alto rendimiento, rendimiento del 66%). Se realizó el análisis por GC y se halló cis/trans = 88/12. 25
Ejemplo 6
Producción de 2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (2a) 6
Se disolvieron 1-cloro-2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (cis/trans = 62/38, 1 g, 5,1 mmoles) y cloruro de trioctilmetilamonio (415,3 mg, 20% en mol) en tolueno (2 ml) y se añadió borohidruro sódico (583,1 mg, 15,4 mmoles) a la solución a 40ºC. Después de la adición, se añadió agua a la solución 30 (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas a la misma temperatura. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, se añadió metil t-butil éter para realizar la extracción (3 x 30 ml) para dar una solución de metil t-butil éter que contenía 477,4 mg del compuesto del título (2a) (cuantificación por cromatografía líquida de alto rendimiento, rendimiento del 58%). Se realizó el análisis por GC y se halló cis/trans = 89/11. 35
Ejemplo 7
Producción de 2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (2a) 7
Se disolvieron 1-cloro-2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (cis/trans = 62/38,1 g, 5,1 mmoles) y cloruro de trioctilmetilamonio (415,3 mg, 20% en mol) en ciclopentil metil éter (2 ml) y se añadió borohidruro sódico (583,1 mg, 15,4 mmoles) a la solución a 40ºC. Después de la adición, se añadió agua 40 (1,5 ml) a la solución y la mezcla se agitó durante 24 horas a la misma temperatura. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, se añadió metil t-butil éter para realizar la extracción (3 x 30 ml) para dar una solución de metil t-butil éter que contenía 535,0 mg del compuesto del título (2a) (cuantificación por cromatografía líquida de alto rendimiento, rendimiento del 65%). Se realizó el análisis por GC y se halló cis/trans = 89/11. 45
Ejemplo 8
Producción de 2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (2a) 8
De la misma manera que en el Ejemplo 7, con la excepción de que el disolvente se cambió por octano, se obtuvo una solución de metil t-butil éter que contenía 609,1 mg del compuesto del título (2a) (cuantificación por cromatografía líquida de alto rendimiento, rendimiento del 74%). Se realizó el análisis por GC y se halló cis/trans = 89/11.
Ejemplo 9
Producción de 2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (2a) 9
De la misma manera que en el Ejemplo 7, con la excepción de que el disolvente se cambió por 5 hexano, se obtuvo una solución de metil t-butil éter que contenía 592,6 mg del compuesto del título (2a) (cuantificación por cromatografía líquida de alto rendimiento, rendimiento del 72%). Se realizó el análisis por GC y se halló cis/trans = 90/10.
Ejemplo 10
Producción de 2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (2a) 10 10
Se disolvieron 1-cloro-2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (cis/trans = 62/38, 1 g, 5,1 mmoles) y cloruro de tetrabutilamonio (285,6 mg, 20% en mol) en metil t-butil éter (3 ml) y se añadió borohidruro sódico (583,1 mg, 15,4 mmoles) a la solución a 40ºC. Después de la adición, a la solución se le añadió ácido clorhídrico 0,02 N (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 22 horas a la misma temperatura. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, se añadió metil t-butil éter para realizar la extracción (3 15 x 30 ml) para dar una solución de metil t-butil éter que contenía 395,0 mg del compuesto del título (2a) (cuantificación por cromatografía líquida de alto rendimiento, rendimiento del 48%). Se realizó el análisis por GC y se halló cis/trans = 92/8.
Ejemplo 11
Producción de 2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (2a) 11 20
Se disolvieron 1-cloro-2-fluorociclopropano-1-carboxilato de t-butilo (cis/trans = 62/38, 1 g, 5,1 mmoles) e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (349,0 mg, 20% en mol) en metil t-butil éter (3 ml) y se añadió borohidruro sódico (583,1 mg, 15,4 mmoles) a la solución a 40ºC. Después de la adición, a la solución se le añadió ácido clorhídrico 0,02 N (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas a la misma temperatura. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, se añadió metil t-butil éter para realizar la 25 extracción (3 x 30 ml) para dar una solución de metil t-butil éter que contenía 395,0 mg del compuesto del título (2a) (cuantificación por cromatografía líquida de alto rendimiento, rendimiento del 58%). Se realizó el análisis por GC y se halló cis/trans = 93/7.
Ejemplo de Referencia 1
Producción de ácido (1S,2S)-2-fluorociclopropano-1-carboxílico 30
Se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (6,8 ml) a una solución de etanol (6,8 ml) del compuesto (2a) obtenida en los Ejemplos para realizar una reacción a 50ºC durante 12 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el etanol a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió ácido clorhídrico 1 N en refrigeración con hielo para que el pH se volviera pH 2 o inferior y se realizó la extracción mediante metil t-butil éter (2 x 15 ml). 35 La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se retiró metil t-butil éter a presión reducida para dar una forma racémica de ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico. La forma racémica se disolvió en metil t-butil éter (30 ml) y, con la mezcla en agitación a temperatura ambiente, se añadió gota a gota (R)-(+)-N-bencil-α-metilbencilamina (1,0 equivalente) a la misma. La sal diastereomérica precipitada de ácido 1,2-cis-2-fluorociclopropano-1-carboxílico y (R)-(+)-N-bencil-α-metilbencilamina se recristalizó en isopropil 40 éter (45 ml) (rendimiento: 1,51 g, pureza óptica: 99% de e.e.). Posteriormente, se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (4,7 ml) a la sal de diastereómero obtenida, la mezcla se lavó con cloroformo (2 x 10 ml) y la capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 6 N (5 ml). Después de la neutralización, se realizó la extracción mediante acetato de etilo (3 x 10 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se retiró el acetato de etilo a presión reducida para dar el compuesto del 45 título (rendimiento: 478,3 mg, pureza óptica: 99% de e.e.).
Aplicabilidad Industrial
Usando el método de producción de la presente invención, el tiempo de reacción de una reacción de deshalogenación de éster del ácido halogeno-2-fluorociclopropano-1-carboxílico puede acortarse significativamente en comparación con el tiempo de reacción en métodos previos. En particular, incluso en 50 el caso de que se use un aparato de producción industrial, la reacción puede completarse en un tiempo más corto. Además, ya que no se usa dimetilsulfóxido como un disolvente de reacción en el método de producción de acuerdo con la presente invención, también se ha resuelto el problema de generación de sulfuro de dimetilo. Por consiguiente, el método de producción de la presente invención es aplicable industrialmente como un método de producir una materia prima sintética para nuevos agentes 5 antibacterianos de quinolona sintéticos.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Un método para producir éster del ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico, que comprende dejar reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):en la que 5X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; yR1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono o un grupo aralquilo que consiste en un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono y un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; 10con un agente reductor en presencia de un catalizador de transferencia de fase, en el que el agente reductor es un compuesto representado por la siguiente fórmula (3):MBHmR2n (3)en la queM representa un átomo de metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio, 15R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi o un grupo aciloxi,m es un número entero de 1 a 4,n es un número entero de 0 a 3, yla suma de m y n es 4.
- 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto (3) se selecciona entre 20 borohidruro sódico, borohidruro de litio, borohidruro de cinc, ciano borohidruro sódico y alcoxi borohidruro sódico.
- 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X en la fórmula (1) es un átomo de cloro.
- 4. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 en la 25 fórmula (1) es un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
- 5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono es un grupo t-butilo.
- 6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario. 30
- 7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la sal de amonio cuaternario es bromuro de tetrabutilamonio.
- 8. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la sal de amonio cuaternario es cloruro de tetrabutilamonio.
- 9. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la sal de amonio cuaternario es 35 hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio.
- 10. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la sal de amonio cuaternario es cloruro de trioctilmetilamonio.
- 11. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el agente reductor es borohidruro sódico. 40
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