NO331282B1 - Metode for reduktiv dehalogenering. - Google Patents
Metode for reduktiv dehalogenering. Download PDFInfo
- Publication number
- NO331282B1 NO331282B1 NO20053208A NO20053208A NO331282B1 NO 331282 B1 NO331282 B1 NO 331282B1 NO 20053208 A NO20053208 A NO 20053208A NO 20053208 A NO20053208 A NO 20053208A NO 331282 B1 NO331282 B1 NO 331282B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- fluorocyclopropane
- butyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 title description 7
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- HZQKMZGKYVDMCT-UHFFFAOYSA-N 2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1F HZQKMZGKYVDMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical group [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 claims description 8
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical group [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical group OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical group [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HABIHZMRBKTLDZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-fluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CC1F HABIHZMRBKTLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 ester compound Chemical class 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZYZHMSJNPCYUTB-CYBMUJFWSA-N (1r)-n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybutane Chemical compound CCCCOCC PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBWGNZVCJVLSHB-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC IBWGNZVCJVLSHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKJTLIIBNSTLY-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-fluorocyclopropyl)methanol Chemical compound OCC1(Cl)CC1F WJKJTLIIBNSTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQKMZGKYVDMCT-GBXIJSLDSA-N (1s,2s)-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@@H]1F HZQKMZGKYVDMCT-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KNLMBXQEIMAOGZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(Cl)CC1F KNLMBXQEIMAOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTJCTZKTHPHZEK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1(Cl)CC1C(O)=O ZTJCTZKTHPHZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanol Chemical compound OCC1CCCCC1 VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- IZZJFOLOOYFYFG-VKHMYHEASA-N fluorocyclopropane Chemical compound F[C@H]1[CH]C1 IZZJFOLOOYFYFG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Metode for å fremstille 2-fluorcyklopropan-1-karboksylsyreester, som omfatter å tillate en forbindelse representert ved den følgende formel (1), hvor X representerer et kloratom, et bromatom eller et jodatom; og R1 representerer en alkylgruppe som har 1til 8 karbonatomer, en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 8 karbonatomer eller en aralkylgruppe sammensatt av en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer og en alkylengruppe som har 1 til 6 karbonatomer, å reagere med et reduksjonsmiddel i nærvær av en faseoverføringskatalysator. I henhold til metoden ifølge foreliggende oppfinnelse kan reaksjonstiden ved dehalogenering reduseres betydelig.
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår en metode for fremstilling av fluorcyklopropan som er anvendelig for fremstilling av en utmerket forbindelse for farmasøytiske preparater eller jordbruks-kjemikalier.
Kjent teknikk
Blant de nye syntetiske kinolon-antibakterielle preparater forventes kinolonderivater inneholdende en l,2-cis-2-fluorcyklopropylgruppe som substituent i 1-stilling å inneha en sterk antibakteriell aktivitet samtidig som den er meget sikker og således å være et utmerket syntetisk antibakterielt preparat. For å fremstille slike 1,2-cis-2-fluorcyklopropylgrupper er 1,2-cis-2-fluorcyklopropan-1 -karboksylsyre anvendelig. Denne forbindelsen fremstilles ved deklorering av l-klor-2-fluorcyklopropan-l-karboksylsyreester i dimetylsulfoksid i nærvær av natrium-borhydrid (Japansk allment tilgjengelig Patentsøknad nr. 6-157418). Denne dekloreringsreaksjonen har imidlertid et problem ved at et røre verk (med omrøringsblad) anvendes i røretrinnet. I industriell skala vil det ta mange dager å fullføre reaksjonen med denne metoden og derfor er utvikling av en mer hensiktsmessig produksjonsmetode med redusert reaksjonstid ønskelig. Siden dimetylsulfoksid genererer dimetylsulfid, som gir vond lukt under reaksjonen, er det i tillegg et problem med uønskede effekter i omgivelsen.
Under slike omstendigheter er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en metode for å fremstille 2-fluorcyklopropan-l-karboksylsyreester ved en effektiv dehalogenering av l-halogen-2-fluorcyklopropan-l-karboksylsyreester ved en metode som også er anvendbar for oppskalering til industriell skala.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnerne ifølge foreliggende oppfinnelse har utført og fullført intensive undersøkelser på dehalogeneringsomsetning av l-halogen-2-fluorcyklopropan-l-karboksylsyreester og funnet en metode for å fremstille 2-fluorcyklopropan-l-karboksylsyreester som omfatter å reagere 1- halogen-2-fluorcyklopropan-l-karboksylsyreester med et reduksjonsmiddel i et tofase-system i nærvær av en faseoverføringskatalysator ved en metode som også er anvendbar til produksjon i industriell skala.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for å fremstille 2- fluorcyklopropan-l-karboksylsyreester (2),karakterisert vedå la en forbindelse representert ved den følgende formel (1): hvor X representerer et kloratom, et bromatom eller et jodatom; og R<1>representerer en alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer, en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 8 karbonatomer eller en aralkylgruppe sammensatt av en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer og en alkylengruppe som har 1 til 6 karbonatomer, reagere med et reduksjonsmiddel i nærvær av en faseoverføringskatalysator, hvor reduksjonsmidlet er en forbindelse representert med den følgende formel (3):
hvor
M representerer et alkalimetall så som litium, natrium eller kalium,
R<2>representerer et hydrogenatom, en cyanogruppe, en alkoksygruppe eller en acyloksygruppe,
m er et heltall mellom 1 og 4,
n er et heltall mellom 0 og 3, og
summen av m og n er 4.
Anvendelse av faseoverføringskatalysator gir en effektiv tofasereaksjon å forløpe mellom en organisk fase inneholdende l-halogen-2-fluorcyklopropan-l-karboksylsyreester, og en vandig fase inneholdende et reduksjonsmiddel.
Beste utførelsesmetode ifølge oppfinnelsen
I formelen (1) representerer X et kloratom, et bromatom eller et jodatom, med et kloratom som det foretrukne.
R<1>representerer en alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer, en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 8 karbonatomer eller en aralkylgruppe sammensatt av en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer og en alkylengruppe som har 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på alkylgrupper som har 1 til 8 karbonatomer omfatter en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en sek-butylgruppe, en t-butylgruppe, en pentylgruppe, en cyklopropylgruppe, en cyklobutylgruppe og en cyklopentylgruppe. Eksempler på arylgrupper som har 6 til 12 karbonatomer omfatter en fenylgruppe og en naftylgruppe. Arylgruppen kan være ytterligere substituert med en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer så som en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en sek-butylgruppe eller en t-butylgruppe. Eksempler på alkenylgrupper som har 2 til 8 karbonatomer omfatter en vinylgruppe og en 1-isopropenylgruppe. Eksempler på aralkylgrupper sammensatt av en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer og en alkylengruppe som har 1 til 6 karbonatomer omfatter en benzylgruppe og en fenetylgruppe. Som R1 er en alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer foretrukket og en metylgruppe, en etylgruppe, en butylgruppe, en sek-butylgruppe og en t-butylgruppe er mer foretrukket og en t-butylgruppe er enda mer foretrukket. Når R1 er en t-butylgruppe kan det observeres en effekt av forhindret dannelse av et biprodukt (1 -klor-2-fluor-1 -hydroksymetyl cyklopropan).
Forbindelse (1) kan lett syntetiseres fra
l-klor-cyklopropan-l,2-dikarboksylsyre-l-t-butylester i henhold til en metode beskrevet for eksempel i Japansk allment tilgjengelig Patentsøknad nr. 5-301827. Som et reduksjonsmiddel anvendt i fremstillingsmetoden ifølge foreliggende oppfinnelse kan en forbindelse representert ved den følgende formel (3)
anvendes, hvor M representerer et alkalimetallatom så som litium, natrium eller kalium og R2 representerer et hydrogenatom, en cyanogruppe, en alkoksygruppe eller en acyloksygruppe. Som alkoksy-gruppen er ovennevnte alkoksygrupper som har 1 til 6 karbonatomer foretrukket. Eksempler på acyloksygrupper omfatter en alkylkarbonyloksygruppe. Spesifikke eksempler på alkoksy-grupper eller acyloksygrupper omfatter en acetyloksygruppe. Her er m et heltall på 1 til 4 og n er et heltall på 0 til 3 og summen av m og n er 4.
Forbindelse (3) kan normalt være valgt fra natrium-borhydrid, litiumborhydrid, sinkborhydrid, natriumcyanoborhydrid og natriumalkoksyborhydrid. Som en alkoksygruppe med natrium alkoksyborhydrid er alkoksygrupper som har 1 til 6 karbonatomer foretrukket og natriumborhydrid er særlig foretrukket.
Reduksjonsmidlet anvendes fortrinnsvis i en mengde i området fra 1,0 til 10,0 ekvivalenter, mer foretrukket 1,5 til 3,5 ekvivalenter med hensyn til forbindelsen representert ved formelen (1).
Eksempler på faseoverføringskatalysatorer anvendt her omfatter kvaternære ammoniumsalter så som tetraetylammoniumklorid, tetrabutylammoniumklorid, tetrabutylammoniumbromid, tetrabutylammoniumjodid, tetrabutylammonium hydrogensulfat og trioktylmetylammoniumklorid, kvaternære fosfoniumsalter så som tetrabutylfosfoniumklorid og tetrabutylfosfoniumbromid samt kroneetere. Blant disse er kvaternære ammoniumsalter foretrukket og som kvaternære ammoniumsalter er trioktylmetylammoniumklorid, tetrabutylammoniumklorid, tetrabutylammoniumbromid og tetrabutylammoniumhydrogensulfat foretrukket, med trioktylmetylammoniumklorid som særlig foretrukket. Ved anvendelse av kvaternære fosfoniumsalter er tetrabutylfosfoniumklorid foretrukket.
Faseoverføringskatalysatoren blir fortrinnsvis anvendt i området fra 1,0 til 30 % basert på mol, mer foretrukket fra 10 til 20 % basert på mol med hensyn til forbindelsen representert ved formelen (1).
Med henvisning til reaksjonsløsemidlet er det foretrukket å anvende en kombinasjon av vann og hvilken som helst av løsemidlene listet opp nedenfor. Som løsemiddel kan eter-løsemidler så som dialkyleter (dietyleter, diisopropyleter, metyl-t-butyleter, etyl t-butyleter, metyl n-butyleter, etyl n-butyleter, cyklopentyl metyleter og lignende); aromatiske løsemidler så som toluen og benzen; ester-løsemidler så som etylacetat; polare løsemidler så som tetrahydrofuran, acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og alkohol; alifatiske løsemidler så som heksan, heptan, oktan og cykloheksan anvendes. Av disse er de upolare løsemidler foretrukket og diisopropyleter, metyl-t-butyleter, cyklopentyl metyleter, toluen, heksan, heptan, oktan og cykloheksan er mer foretrukket og metyl-t-butyleter og heptan er spesielt foretrukket. I tillegg kan en blanding av to eller flere løsemidler anvendes. Med hensyn til reaksjonshastigheten, løseligheten og mengdeforhold av dannet diastereomer av forbindelsen (2) er metyl-t-butyleter og heptan foretrukket. Blandingsforholdet mellom vann og løsemidlet er fortrinnsvis i området fra 1:8 til 1:1, mer foretrukket rfa 1:4 til 1:1. Den totale mengden av løsemiddel er fortrinnsvis i området fra 1 til 5(v/w), mer foretrukket fra 2 til 4(v/w) basert på forbindelsen representert ved formelen (1).
Som reaksjonsløsemiddel kan vann alene anvendes eventuelt en fortynnet saltsyre eller en vandig natriumhydroksid-løsning.
Ved fremstillingsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen (2) fremstilles ved omsetning med et reduksjonsmiddel i nærvær av en faseoverføringskatalysator over 1 til 24 timer. Avhengig av typen løsemiddel kan reaksjonen fullføres i løpet av noen få timer.
Reaksjonen kan utføres i et temperaturområde på fra 5 til 60°C, fortrinnsvis fra 10 til 50°C, mer foretrukket fra 15 til 30°C. Når varmeutviklingen ("the calorific value") er stor under reaksjonsforløpet er det ønskelig for å påvirke reaksjonsforløpet ved avkjøling.
Etter fullføring av reaksjonen blir forbindelsen (2) isolert fra reaksjonsblandingen i henhold til vanlige metoder. For eksempel kan forbindelsen (2) isoleres ved å fjerne uorganiske substanser som en vandig fase og destillasjon av løsemidlet fra den organiske fasen. Den fremstilte målforbindelse kan renses ytterligere ved destillasjon eller kromatografi, avhengig av behov. Forbindelsen (2) kan fremstilles ved disse metoder.
Konfigurasjonen til fluoratomet i 2-stilling og karboksylsyregruppen i 1- stilling av forbindelse (2) omfatter to typer: én som har en konfigurasjon hvor begge er til stede på samme siden av planet til cyklopropanringen (cis-form) og den andre som har en konfigurasjon hvor de befinner seg på forskjellige sider av planet til cyklopropanringen (trans-form). I henhold til metoden for fremstilling ifølge foreliggende oppfinnelse blir cis-formen og trans-formen produsert i et forhold i området fra 87:13 til 97:3. Fremstillingsmetoden ifølge foreliggende oppfinnelse er således utmerket for fremstilling av l,2-cis-2-fluorcyklopropan-l-karboksylsyre som er et syntetisk mellomprodukt for syntetiske nye kinolon-antibakterielle preparater. Ved fremstillingsmetoden ifølge foreliggende oppfinnelse blir mengden av trans-formen redusert sammenlignet med mengden før starten av reaksjonen, mens mengden av cis-formen i reaksjonsblandingen er økt etter reaksjonen. Følgelig kan cis-formen fordelaktig oppnås ved fremstillingsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
l,2-cis-2-fluorcyklopropan-l-karboksylsyre kan fremstilles ved optisk separasjon i henhold til normale metoder etter å ha fremstilt
2- fluorcyklopropan-1 -karboksylsyre fra 2-fluorcyklopropan-1 -karboksylsyreester
som er en blanding av diastereomere oppnådd ved fremstillingsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
Optisk separasjon kan utføres ved preferensiell krystallisering, diastereomer syntese, en enzymatisk metode, kromatografi eller på annet vis. Spesifikt, for eksempel etter hydrolyse av 2-fluorcyklopropan-1-karboksylsyreester får det hydrolyserte produkt (racemisk form) reagere med et optisk separsjonsmiddel for å danne en blanding av diastereomere salter av optisk aktiv
2-fluorcyklopropan-1-karboksylsyre og et optisk separsjonsmiddel, og etter separasjon av ønskede diastereomere salter ved utfelling eller lignende, behandles det separerte diastereomere salt med alkali. Deretter blir de dannede optisk aktive forbindelse isolert.
Siden cis-formen og trans-formen av en esterforbindelse på denne måten kan separeres ved en destillasjonsprosedyre kan effektiviteten ved optisk separasjon økes ved fremstilling av en esterforbindelse der trans-formen fjernes på forhånd ved en destillasjonsprosedyre etterfulgt av dannelse av karboksylsyren ved hydrolyse av esterforbindelsen.
Som optisk separasjonsmiddel kan (+)og(-)-N-benzyl-a-metylbenzylamin, (+)og(-)-a-metylbenzylamin, (+)og(-)-a-etylbenzylamin, (+)og(-)-(p-tolyl)etylamin, (+)og(-)-fenyl-2-(p-tolyl)etylamin, (+)og(-)-erythro-2-amino-1,2-difenyletanol, (+)og(-)-1 -(1 -naftyl)etylamin, (+)og(-)-cis-2-(benzylamino)cykloheksan metanol, (+)og(-)-a-metyl-p-nitrobenzylamin og lignende anvendes etter tilpassing til den optiske isomer til 2-fluorcyklopropan-1-karboksylsyre.
Det optiske separasjonsmiddel omsettes fortrinnsvis i dialkyleter og eksempler på dialkyletere inkluderer metyl-t-butyleter, etyl t-butyleter, metyl n-butyleter, etyl n-butyleter og cyklopentyl metyleter. Av disse foretrekkes metyl-t-butyleter.
For alkalie-behandling av diastereomere salter anvendes baser som alkalimetallhydroksider så som natriumhydroksid og kaliumhydroksid, alkalimetallkarbonater så som natriumkarbonat og kaliumkarbonat og alkalimetall-hydrogenkarbonater så som natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet ved hjelp av eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av t-butyl 2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (2a) 1
Til en løsning oppvarmet til 40°C dannet ved oppløsning av t-butyl l-klor-2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (tertiær butylester; cis/trans = 62/38; i denne beskrivelsen er, uansett nærvær eller fravær av et halogenatom i 1-stilling, en forbindelse hvor et fluoratom og en karboksylsyreestergruppe er til stede på samme siden av planet til cyklopropanringen referert til som cis-form; 0,97 g, 5,0 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (161 mg, 10 % by mol) i metyl-t-butyleter (1,94 ml), ble en vandig løsning av natrium-borhydrid (konsentrasjon: 1 g/2,6 ml, 1,45 ml) tilsatt gradvis med røring ved anvendelse av et røreverk. Etter tilsetningen ble blandingen rørt ved anvendelse av et røreverk ved 40°C i 20 timer og deretter ble vann tilsatt reaksjonsblandingen. Diisopropyleter ble tilsatt blandingen for å utføre ekstraksjonen (30 ml x 3) hvilket gir en diisopropyleter-løsning inneholdende 424 mg av tittelforbindelsen (2a) (kvantifisert ved høy-ytelse væskekromatografi - HPLC, utbytte 53 %). HPLC analysebetingelser: kolonne: MERCK Chromorith Performance RP-18 100-4,6 mm, mobil fase: pH 4,2 fosfatbuffer/acetonitril = 70/30, strømningshastighet: 1,0 ml/min, deteksjonsbølgelengde: 220 nm.
Gasskromatografi ble videre gjennomført og cis/trans = 95/5 ble funnet [analysebetingelser: detektor: FID, kolonne: GLscience, NEUTRA BOND-5, 30 m x 0,25 mm, temperatur på avdampningskammer: 250°C, detektortemperatur: 250°C, bæregass: nitrogen (80 kPa), hydrogen (60 kPa), luft (50 kPa)].
Eksempel 2
Fremstilling av t-butyl 2-lfuorcyklopropan-1-karboksylat (2a) 2
De samme prosedyrer som i Eksempel 1 ble utført bortsett fra at heksan ble anvendt som reaksjonsløsemiddel istedenfor metyl-t-butyleter og blandingen ble rørt ved 40°C i 6 timer. Deretter ble samme behandling som i Eksempel 1 gjennomført og en diisopropyleterløsning inneholdende en forbindelse (2a) ble analysert ved HPLC og et utbytte på 59 % ble funnet. GC-analyse ble utført og cis/trans = 96/4 ble funnet.
Eksempel 3
Fremstilling av t-butyl 2-lfuorcyklopropan-1-karboksylat (2a) 3
t-butyl l-klor-2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (cis/trans = 62/38, 3 g, 15,4 mmol) og trioktylmetylammoniumklorid (1,25 g, 20 % by mol) ble løst i heptan (6 ml) og natrium-borhydrid (1,75 g, 46,2 mmol) ble tilsatt løsningen ved romtemperatur. Etter tilsetningen ble vann (4,5 ml) tilsatt løsningen og blandingen ble rørt i 3 timer ved samme temperatur. Etter tilsetning av vann til reaksjonsløsningen ble metyl-t-butyleter brukt ved ekstraksjonen (50 ml x 3), hvilket gir en metyl-t-butyleter-løsning inneholdende 2,22 g av tittelforbindelsen (2a)
(kvantifisering ved HPLC, utbytte 89 %). GC-analyse ble utført og cis/trans = 90/10 ble funnet.
Eksempel 4
Fremstilling av t-butyl 2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (2a) 4
t-butyl l-klor-2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (cis/trans = 62/38, 1 g, 5,1 mmol) og trioktylmetylammoniumklorid (415,3 mg, 20 % by mol) ble løst i heptan (2 ml) og natrium-borhydrid (583,1 mg, 15,4 mmol) ble tilsatt løsningen ved 40°C. Etter tilsetningen ble en 0,1 N vandig natriumhydroksid-løsning (1,5 ml) tilsatt
løsningen og blandingen ble rørt i 7 timer ved samme temperatur. Etter tilsetning av vann til reaksjonsblandingen ble metyl-t-butyleter brukt ved ekstraksjonen (30 ml x 3), hvilket gir en metyl-t-butyleter-løsning inneholdende 663,7 mg av tittelforbindelsen (2a) (kvantifisering ved HPLC, utbytte 77 %). GC-analyse ble utført og cis/trans = 91/9 ble funnet.
Eksempel 5
Fremstilling av t-butyl 2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (2a) 5
På samme måte som i Eksempel 4, bortsett fra at blandingen ble rørt i 24 timer etter tilsetning av en 0,1 N vandig natriumhydroksid-løsning (1,5 ml), ble en metyl-t-butyleter-løsning inneholdende 543,2 mg av tittelforbindelsen (2a) oppnådd (kvantifisering ved HPLC, utbytte 66 %). GC-analyse ble utført og cis/trans = 88/12 ble funnet.
Eksempel 6
Fremstilling av t-butyl 2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (2a) 6
t-butyl l-klor-2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (cis/trans = 62/38, 1 g, 5,1 mmol) og trioktylmetylammoniumklorid (415,3 mg, 20 % by mol) ble løst i toluen (2 ml) og natriumborhydrid (583,1 mg, 15,4 mmol) ble tilsatt løsningen ved 40°C. Etter tilsetningen ble vann (1,5 ml) tilsatt løsningen og blandingen ble rørt i 24 timer ved samme temperatur. Etter tilsetning av vann til reaksjonsblandingen ble metyl-t-butyleter brukt ved ekstraksjonen (30 ml x 3), hvilket gir en metyl-t-butyleter-løsning inneholdende 477,4 mg av tittelforbindelsen (2a)
(kvantifisering ved HPLC, utbytte 58 %). GC-analyse ble utført og cis/trans = 89/11 ble funnet.
Eksempel 7
Fremstilling av t-butyl 2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (2a) 7
t-butyl l-klor-2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (cis/trans = 62/38, 1 g, 5,1 mmol) og trioktylmetylammoniumklorid (415,3 mg, 20 % by mol) ble løst i cyklopentylmetyleter (2 ml) og natriumborhydrid (583,1 mg, 15,4 mmol) ble tilsatt løsningen ved 40°C. Etter tilsetningen ble vann (1,5 ml) tilsatt løsningen og blandingen ble rørt i 24 timer ved samme temperatur. Etter tilsetning av vann til reaksjonsblandingen ble metyl-t-butyleter brukt ved ekstraksjonen (30 ml x 3), hvilket gir en metyl-t-butyleter-løsning inneholdende 535,0 mg av tittelforbindelsen (2a) (kvantifisering ved HPLC, utbytte 65 %). GC-analyse ble utført og cis/trans = 89/11 ble funnet.
Eksempel 8
Fremstilling av t-butyl 2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (2a) 8
På samme måte som i Eksempel 7, bortsett fra at løsemidlet ble endret til oktan, ble en metyl-t-butyleter-løsning inneholdende 609,1 mg av tittelforbindelsen (2a) oppnådd (kvantifisering ved HPLC, utbytte 74 %). GC-analyse ble utført og cis/trans = 89/11 ble funnet.
Eksempel 9
Fremstilling av t-butyl 2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (2a) 9
På samme måte som i Eksempel 7, bortsett fra at løsemidlet ble endret til heksan, ble en metyl-t-butyleter løsning inneholdende 592,6 mg av tittelforbindelsen (2a) oppnådd (kvantifisering ved HPLC, utbytte 72 %). GC-analyse ble utført og cis/trans = 90/10 ble funnet.
Eksempel 10
Fremstilling av t-butyl 2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (2a) 10
t-butyl l-klor-2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (cis/trans = 62/38, 1 g, 5,1 mmol) og tetrabutylammoniumklorid (285,6 mg, 20 % by mol) ble løst i
metyl-t-butyleter (3 ml) og natriumborhydrid (583,1 mg, 15,4 mmol) ble tilsatt løsningen ved 40°C. Etter tilsetningen ble 0,02 N saltsyre (1,5 ml) tilsatt løsningen og blandingen ble rørt i 22 timer ved samme temperatur. Etter tilsetning av vann til reaksjonsblandingen ble metyl-t-butyleter brukt ved ekstraksjon (30 ml x 3), hvilket gir en metyl-t-butyleter-løsning inneholdende 395,0 mg av tittelforbindelsen (2a)
(kvantifisering ved HPLC, utbytte 48 %). GC-analyse ble utført og cis/trans = 92/8 ble funnet.
Eksempel 11
Fremstilling av t-butyl 2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (2a) 11
t-butyl l-klor-2-fluorcyklopropan-1-karboksylat (cis/trans = 62/38, 1 g, 5,1 mmol) og tetrabutylammonium hydrogensulfat (349,0 mg, 20 % by mol) ble løst i metyl-t-butyleter (3 ml) og natrium-borhydrid (583,1 mg, 15,4 mmol) ble tilsatt løsningen ved 40°C. Etter tilsetningen ble 0,02 N saltsyre (1,5 ml) tilsatt løsningen og blandingen ble rørt i 24 timer ved samme temperatur. Etter tilsetning av vann til reaksjonsblandingen ble metyl-t-butyleter brukt ved ekstraksjonen (30 ml x 3), hvilket gir en metyl-t-butyleter løsning inneholdende 395,0 mg av tittelforbindelsen (2a) (kvantifisering ved HPLC, utbytte 58 %). GC-analyse ble utført og cis/trans = 93/7 ble funnet.
Referanseeksempel 1
Fremstilling av (lS,2S)-2-fluorcyklopropan-l-karboksylsyre
En 5 N vandig natriumhydroksid-løsning (6,8 ml) ble tilsatt en etanol-løsning (6,8 ml) av forbindelse (2a) fremstilt ved eksemplene for å utføre en reaksjon ved 50°C i 12 timer. Etter sluttføring av reaksjonen ble blandingen avkjølt til romtemperatur og etanol ble fjernet under redusert trykk. Til den oppnådde resten ble det tilsatt 1 N saltsyre under avkjøling med is slik at pH ble pH 2 eller lavere og det ble ekstrahert med metyl-t-butyleter (15 ml x 2). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og metyl-t-butyleter ble fjernet under redusert trykk, hvilket gir en racemisk form av 2-fluorcyklopropan-1 -karboksylsyre. Den racemiske formen ble løst i metyl-t-butyleter (30 ml) og blandingen tilsatt dråpevis (R)-(+)-N-benzyl-a-metylbenzylamin (1,0 ekvivalent) under røring ved romtemperatur. Det utfelte diastereomere salt av
2-cis-2-fluorcyklopropan-l -karboksylsyre og (R)-(+)-N-benzyl-a-metylbenzylamin ble omkrystallisert i isopropyleter (45 ml) (utbytte: 1,51 g, optisk renhet: 99 % e.e.). Deretter ble en 2 N vandig natriumhydroksid-løsning (4,7 ml) tilsatt det dannede diastereomere saltet og blandingen ble vasket med kloroform (10 ml x 2) og den vandige fasen nøytralisert med 6 N saltsyre (5 ml). Etter nøytralisering ble ekstraksjonen utført med etylacetat (10 ml x 3) og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og etylacetat ble fjernet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen (utbytte: 478,3 mg, optisk renhet: 99 % e.e.).
Industriell Anvendelighet
Ved anvendelse av fremstillingsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan reaksjonstiden ved en dehalogeneringsomsetning av
2-halogen-2-fluorcyklopropan-l -karboksylsyreester reduseres betydelig sammenlignet med reaksjonstiden ved tidligere metoder. Spesielt, og særlig ved anvendelse av et apparat for industriell produksjon, kan reaksjonen fullføres på kortere tid. Fordi dimetylsulfoksid ikke anvendes som et reaksjonsløsemiddel i fremstillingsmetoden, ifølge foreliggende oppfinnelse, kan videre problemet med dannelse av dimetylsulfid løses. Følgelig er fremstillingsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse industrielt anvendbar som en metode til å fremstille et syntetisk råmateriale for nye syntetiske kinolon-antibakterielle preparater.
Claims (11)
1. Metode for å fremstille 2-fluorcyklopropan-1-karboksylsyreester, som omfatter å reagere en forbindelse representert ved den følgende formel (1):
hvor X representerer et kloratom, et bromatom eller et jodatom; og R<1>representerer en alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer, en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 8 karbonatomer eller en aralkylgruppe bestående av en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer og en alkylengruppe som har 1 til 6 karbonatomer, med et reduksjonsmiddel i nærvær av en faseoverføringskatalysator hvor reduksjonsmidlet er en forbindelse representert med den følgende formel (3):
hvor
M representerer et alkalimetall så som litium, natrium eller kalium,
R<2>representerer et hydrogenatom, en cyanogruppe, en alkoksygruppe eller en acyloksygruppe,
m er et heltall på 1 til 4,
n er et heltall på 0 til 3, og
summen av m og n er 4.
2. Metode ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (3) er valgt blant natriumborhydrid, litiumborhydrid, sinkbrohydrid, natriumcyanoborhydrid og natriumalkoksyborhydrid.
3. Metode ifølge krav 1 eller 2, hvor X i formelen (1) er et kloratom.
4. Metode ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor R<1>i formelen (1) er en alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer.
5. Metode ifølge krav 4, hvor alkylgruppen som har 1 til 8 karbonatomer er en t-butylgruppe.
6. Metode ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor faseoverføringskatalysatoren er et kvaternært ammoniumsalt.
7. Metode ifølge krav 6, hvor det kvaternære ammoniumsaltet er tetrabutylammoniumbromid.
8. Metode ifølge krav 6, hvor det kvaternære ammoniumsalt er tetrabutylammoniumklorid.
9. Metode ifølge krav 6, hvor det kvaternære ammoniumsaltet er tetrabutylammoniumhydrogensulfat.
10. Metode ifølge krav 6, hvor det kvaternære ammoniumsaltet er trioktylmetylammoniumklorid.
11. Metode ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, hvor reduksjonsmidlet er natriumborhydrid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003001300 | 2003-01-07 | ||
| PCT/JP2004/000018 WO2004060851A1 (ja) | 2003-01-07 | 2004-01-07 | 還元的脱ハロゲン化方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20053208D0 NO20053208D0 (no) | 2005-06-30 |
| NO20053208L NO20053208L (no) | 2005-07-21 |
| NO331282B1 true NO331282B1 (no) | 2011-11-14 |
Family
ID=32708804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20053208A NO331282B1 (no) | 2003-01-07 | 2005-06-30 | Metode for reduktiv dehalogenering. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7199260B2 (no) |
| EP (1) | EP1582513B1 (no) |
| JP (1) | JP4413864B2 (no) |
| CN (1) | CN1304356C (no) |
| AT (1) | ATE488489T1 (no) |
| DE (1) | DE602004030091D1 (no) |
| ES (1) | ES2354214T3 (no) |
| HK (1) | HK1084937A1 (no) |
| NO (1) | NO331282B1 (no) |
| WO (1) | WO2004060851A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2513091T3 (es) * | 2004-03-31 | 2014-10-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento para producir un compuesto éster 1,2-cis-2-fluorociclopropano-1-carboxílico |
| WO2007040259A1 (ja) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 有機ハロゲン化合物のヒドロ脱ハロゲン化方法 |
| EP1780730A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-02 | Paul Scherrer Institut | Fast reduction of iodine species to iodide |
| CN107602318B (zh) * | 2017-09-08 | 2020-06-05 | 郑州大学 | 一种温和条件下卤代芳烃液相还原脱卤的方法 |
| CN109336756B (zh) * | 2018-11-20 | 2021-05-11 | 河南大学 | 一种卤代芳香烃的氢化脱卤方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5194323A (ja) * | 1975-02-14 | 1976-08-18 | Enpitsushinnoseizoho | |
| GB1594224A (en) * | 1977-01-26 | 1981-07-30 | Shell Int Research | Preparation of cyclopropane derivatives |
| JPS6157418A (ja) * | 1984-08-30 | 1986-03-24 | Tatsuya Takagi | 自動車用スタビライザ−装置 |
| MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
| JP3326215B2 (ja) | 1992-11-20 | 2002-09-17 | 第一製薬株式会社 | 還元的脱ハロゲン化法 |
| EP0712831B1 (en) | 1993-08-05 | 1999-11-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Selective dehalogenation method |
| DE19620798A1 (de) * | 1996-05-23 | 1997-11-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Fluor-1-cyclopropancarbonsäure und Derivaten davon durch reduktive Enthalogenierung |
-
2004
- 2004-01-07 DE DE602004030091T patent/DE602004030091D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 ES ES04700528T patent/ES2354214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 AT AT04700528T patent/ATE488489T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-01-07 EP EP04700528A patent/EP1582513B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 CN CNB2004800018349A patent/CN1304356C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-07 JP JP2005507958A patent/JP4413864B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-07 US US10/541,204 patent/US7199260B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-07 WO PCT/JP2004/000018 patent/WO2004060851A1/ja active Application Filing
-
2005
- 2005-06-30 NO NO20053208A patent/NO331282B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-28 HK HK06105078A patent/HK1084937A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20053208D0 (no) | 2005-06-30 |
| EP1582513B1 (en) | 2010-11-17 |
| US20060052626A1 (en) | 2006-03-09 |
| JP4413864B2 (ja) | 2010-02-10 |
| ES2354214T3 (es) | 2011-03-11 |
| US7199260B2 (en) | 2007-04-03 |
| DE602004030091D1 (de) | 2010-12-30 |
| CN1304356C (zh) | 2007-03-14 |
| ATE488489T1 (de) | 2010-12-15 |
| JPWO2004060851A1 (ja) | 2006-05-11 |
| NO20053208L (no) | 2005-07-21 |
| EP1582513A4 (en) | 2006-07-05 |
| EP1582513A1 (en) | 2005-10-05 |
| WO2004060851A1 (ja) | 2004-07-22 |
| HK1084937A1 (en) | 2006-08-11 |
| CN1723188A (zh) | 2006-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20040076269A (ko) | 글루탐산 화합물 및 이의 제조 중간체의 제조방법 및 이를위한 신규 중간체 | |
| NO331282B1 (no) | Metode for reduktiv dehalogenering. | |
| KR100758620B1 (ko) | 4-알콕시 사이클로헥산-1 아미노 카복실산 에스테르 및그의 제조방법 | |
| JPH05125051A (ja) | 立体構造の均一な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法 | |
| US7858828B2 (en) | Process for synthesis of (3R,3'R,6'R)-lutein and its stereoisomers | |
| US20190322620A1 (en) | Process for the preparation of a polyunsaturated ketone compound | |
| US7763748B2 (en) | Process for preparation of highly pure isotretinoin | |
| Oh et al. | Nonempirical confirmations of the absolute configuration of (+)-. alpha.-methoxy-. alpha.-(trifluoromethyl) phenylacetic acid | |
| WO2018061034A1 (en) | Novel process for the preparation of 1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methylsulfonyl-ethanamine | |
| JPWO2004076404A1 (ja) | ２位に置換基を有する光学活性化合物の製造法 | |
| EP0348813A2 (en) | Process for producing halogenated sulfone | |
| JPH11171850A (ja) | 酪酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JPWO2006041062A1 (ja) | （４ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エステルおよびその光学活性体の製造方法 | |
| EP0441979B1 (en) | Optically active 2-(alkyl-substituted phenyl)-propionic acid derivative and optical resolution of ( )-1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| DE60105729T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Retinol und Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
| JP7145166B2 (ja) | 新規な７，９－ドデカジエニル－１－アセテート異性体組成物、およびその製造方法 | |
| ES2942280T3 (es) | Procesos para preparar ácido 2-isoprenil-5-metil-4-hexenoico, 2-isoprenil-5-metil-4-hexen-1-ol y un éster carboxilato del mismo | |
| JP4721541B2 (ja) | 光学活性プロポキシニトロベンゼン誘導体の製造方法 | |
| JP2001114756A (ja) | β−カロチンの製造方法 | |
| JPH07285978A (ja) | Ｗｉｔｔｉｇエステル塩の製造法 | |
| EP3464235B1 (en) | Process for the preparation of polysantol-type compounds | |
| JP2007063267A (ja) | 光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法 | |
| CA2757068A1 (fr) | Metallophore derive de nicotianamine et ses procedes de fabrication | |
| JP2013121950A (ja) | ４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンの製造方法 | |
| JP2011046613A (ja) | 光学活性な１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルまたはその酸付加塩の製造方法、およびその製造方法に用いられる中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |