ES2909843T3 - Nueva composición de isómeros del 7,9-dodecadienil-1-acetato y su procedimiento de fabricación - Google Patents

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Abstract

Procedimiento de preparación de una mezcla M1 de isómeros de fosfato de enol de fórmula 1 **(Ver fórmula)** en la que R1 y R'1 designan independientemente un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo, R2 es un grupo alquilo lineal que comprende de 1 a 8 átomos de carbono, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de entre H y CH3, exento de isómero (E,E) y que comprende por lo menos un 98% de isómero (E,Z), por lo menos un 0.1% de isómero (Z,Z), y por lo menos un 0.1% de isómero (Z,E), que comprende las etapas siguientes: a) la puesta en contacto de una mezcla de isómeros de fosfato de enol de fórmula 1 que comprende una cantidad detectable de isómero (E,E) con un dienófilo hidrolizable D, preferentemente en un disolvente orgánico S, a una temperatura T, y b) hidrólisis básica del medio obtenido y eliminación del aducto formado para obtener la mezcla M1, c) caracterizado por que una cantidad detectable es una cantidad superior al 0.10%, d) y por que el dienófilo hidrolizable se selecciona de entre el grupo que consiste en el ácido maleico, el ácido acrílico, el ácido metacrílico, así como sus derivados hidrolizables seleccionados de entre sus ésteres o anhídridos.

Description

DESCRIPCIÓN
Nueva composición de isómeros del 7,9-dodecadieniM-acetato y su procedimiento de fabricación
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a una mezcla de isómeros del 7,9-dodecadieniM-acetato, cuyo isómero 7E, 9Z es la feromona sexual de la polilla de la vid, o Lobesia Botrana, un lepidóptero devastador de la vid. Esta composición se caracteriza por que su pureza isomérica es superior o igual al 98% en el isómero (7E,9Z), y por que contiene por lo menos un 0.1% de por lo menos uno de los isómeros (7Z,9E), y menos del 1% del isómero (7E,9E). Esta composición extremadamente rica en la feromona de polilla se obtiene según un nuevo procedimiento en 2 etapas con un rendimiento de por lo menos el 55%.
Por razones de salud pública y de gestión del potencial agrícola de los suelos, las tecnologías de tratamiento de los cultivos contra los devastadores evolucionan hacia unos modos de acción más específicos y más respetuosos con el medio ambiente. A este respecto, el uso de feromonas sexuales para modificar el comportamiento de insectos presenta unas ventajas ya que estas feromonas son específicas de cada especie de devastadores y son eficaces, a dosis muy bajas, en diversos tipos de estrategia (caza con trampas, confusión sexual, por ejemplo).
Sin embargo, un freno para el desarrollo de estas tecnologías se basa en el coste de acceso a las moléculas activas. En efecto, estas moléculas tienen frecuentemente numerosos isómeros posibles y las tecnologías de síntesis selectivas son generalmente costosas.
Por otro lado, el principio de utilización de las feromonas para luchar contra insectos como la polilla de la vid consiste, en particular, en ahogar la señal emitida por las hembras de la especie en una nube de feromona difundida en las vides mediante, por ejemplo, un gran número de difusores (véanse, por ejemplo los, sistemas RAK de BASF o Isonet de Shin-Etsu Chemical). Lo que garantiza la eficacia de estos difusores es la dosis de isómero activo por hectárea. Ahora bien, en la actualidad, estos difusores se cargan con mezclas de isómeros que contienen solo aproximadamente el 75% en peso del isómero activo. Esto induce un gasto inútil y requiere esparcir en los campos una cantidad innecesaria de producto químico. Con estas perspectivas, es, por lo tanto, importante poder preparar unas mezclas de isómeros lo más concentradas posible del isómero correcto.
Finalmente, puede ser problemático utilizar unas mezclas que contienen demasiados isómeros que normalmente no están presentes en la feromona de la Lobesia. En efecto, estos otros isómeros pueden ser feromonas para otros insectos, lo cual destruye el argumento de la selectividad de los productos a base de feromona.
El componente principal de la feromona sexual de polilla de la vid es el (E,Z)-7,9-dodecadienil-1-acetato. Esta molécula es portadora de 2 dobles enlaces y presenta, por lo tanto, 4 isómeros geométricos posibles recordados en la tabla siguiente:
Figure imgf000002_0001
Para responder eficazmente al problema económico planteado por la síntesis de esta feromona, conviene tener en cuenta los elementos siguientes:
- solo el isómero (E,Z) es activo. Es, por lo tanto, esencial poder prepararlo mayoritariamente. Entre todos estos isómeros, el isómero termodinámicamente más estable es el isómero (E,E).
- es importante observar que se sabe que los 3 isómeros diferentes del (E,Z) no interfieren en la atracción de la feromona (Ideses et al. Journal of Chemical Ecology, Vol 8, n° 1, 1982, p. 195).
- el isómero (E,E) es el isómero más estable y constituye la impureza inactiva principal de todas las síntesis conocidas.
De la misma manera, un cierto número de otras feromonas de devastadores de cultivos incluyen una unidad diénica conjugada, y, por lo tanto, se les puede aplicar el procedimiento de la presente invención. Se pueden citar, en particular, las moléculas siguientes: (E,Z)-2,4-Decadienal, (Z,E)-3,5-Decadienil-acetato, (E,Z)-2,4-Decadienoato de etilo, (E,Z)-2,4-Decadieoato de metilo, (E,Z)-3,5-Dodecadienil-acetato, (E,Z)-4,6,10-trimetil-2,4-Dodecadien-7-ona, (E,Z)-5,7-Dodecadien-1-ol, (E,Z)-5,7-Dodecadienal, (E,Z)-5,7-Dodecadienil-acetato, (E,Z)-7,9-Dodecadien-1-ol, (E,z)-7,9-Dodecadienal, (E,Z)-7,9-dodecadienil-acetato, (E,Z)-8,10-Dodecadien-1-ol, (E,Z)-8,10-Dodecadienal, (E,z)-8,10-Dodecadienil-acetato, (Z,E)-3,5-Dodecadienil-acetato, (Z,E)-3,7,11-Trimetil-2,4,10-dodecatrieno, (Z,E)-3,7,11-Trimetildodeca-2,4-dieno, (Z,E)-5,7-Dodecadien-1-ol, (Z,E)-5,7-Dodecadienal, (Z,E)-5,7-Dodecadienilacetato, (Z,E)-propionato de 5,7-Dodecadienilo, (Z,E)-7,9-Dodecadien-1-ol, (Z,E)-7,9-dodecadienil-acetato, (Z,E)-8,10-Dodecadien-1-ol, (Z,E)-8,10-Dodecadienal, (Z,E)-8,10-Dodecadienil-acetato, (Z,Z)-5,7-Dodecadienal, (Z,z )-5,7-Dodecadienil-acetato, (Z,Z)-7,9-Dodecadien-1-ol, (Z,Z)-7,9-dodecadienil-acetato, (Z,Z)-8,10-Dodecadien-1-ol, (Z,Z)-8,10-Dodecadienil-acetato, (E,Z)-10,12-Tetradecadienil-acetato, ácido (E,Z)-3,5-Tetradecadienoico, (E,Z)-3,5-Tetradecadienil-acetato, (E,Z)-8,10-Tetradecadienal, (E,Z)-8,10-Tetradecadienil-acetato, (E,Z)-9,11-Tetradecadienil-acetato, (Z,E)-10,12-Tetradecadienil-acetato, (Z,E)-3,5-Tetradecadienil-acetato, (Z,E)-8,10-Tetradecadien-1-ol, (Z,E)-8,10-Tetradecadienil-acetato, (Z,E)-9,11-Tetradecadien-1-ol, (Z,e )-9,11-Tetradecadienal, (Z,E)-9,11-Tetradecadienil-acetato, (Z,Z)-10,12-Tetradecadien-1-ol, (Z,Z)-10,12-Tetradecadienilacetato, ácido (Z,Z)-3,5-Tetradecadienoico, (Z,Z)-8,10-Tetradecadienal, (Z,Z)-9,11-Tetradecadien-1-ol, (Z,Z)-9,11-TetraDecadienal, (Z,Z)-9,11-Tetradecadienil-acetato, (E,Z)-8,10-Pentadecadien-1-ol, (E,Z)-8,10-Pentadecadienilacetato, (E,Z)-9,11-Pentadecadienal, (Z,E)-8,10-Pentadecadienil-acetato, (Z,Z)-8,10-Pentadecadienil-acetato, (Z,Z)-9,11-Pentadecadienal, (E,Z)-10,12-Hexadecadien-1-ol, (E,Z)-10,12-Hexadecadienal, (E,Z)-10,12-Hexadecadienil-acetato, (E,Z)-11,13-Hexadecadien-1-ol, (E,Z)-11,13-Hexadecadienal, (E,Z)-11,13-Hexadecadienil-acetato, (E,Z)-9,11-Hexadecadienal, (E,Z)-9,11-Hexadecadienil-acetato, (Z,e )-10,12-Hexadecadienal, (Z,E)-10,12-Hexadecadienil-acetato, (Z,Z)-8,10-Heptadecadien-1-ol.
La solicitud de patente WO2016001383 describe una nueva vía de síntesis en dos etapas de compuestos diénicos de fórmula general
Figure imgf000003_0001
utilizando un compuesto intermedio de tipo dialquil- o diaril-hexa-1,3-dien-1-il-fosfato de fórmula general 2
Figure imgf000003_0002
en la que Ri y R'i designan independientemente un grupo alquilo o un grupo arilo.
Así, en el caso de la síntesis del (E,Z)-7,9-dodecadienil-1-acetato, esta síntesis en dos etapas permite obtener una mezcla final de isómeros compuesta mayoritariamente por el isómero (E,Z) normalmente entre el 70% y el 80%, de un segundo isómero mayoritario (E,E) normalmente en una proporción del 20% al 30%, y los dos otros isómeros en proporciones inferiores al 1%.
Un objeto de la presente invención es un procedimiento de síntesis que permita producir simplemente, en primer lugar, una mezcla M1 de isómeros del compuesto 2 exento del isómero (E,E). Después, en segundo lugar, se puede obtener una composición M2 de isómeros del 7,9-dodecadienil-1-acetato que presenta un contenido muy alto del isómero (E,Z) y unos contenidos muy bajos de los otros isómeros. Normalmente, M2 presenta una pureza isomérica superior o igual al 98% en isómero (E,Z) y contiene por lo menos un 0.1% de los isómeros (Z,E) y (Z,Z) y menos del 1% del isómero (E,E).
Estado de la técnica
Desde el punto de vista de la pureza isomérica, el examen de las soluciones propuestas en la técnica anterior para obtener 7,9-dodecadienil-1-acetato conduce a las dos grandes clases de soluciones propuestas:
Una primera clase agrupa las vías de síntesis que se enfocan principalmente en lograr una alta estereoselectividad (superior al 95%). Generalmente, la feromona (E,Z)-7,9-dodecadienil-1-acetato se obtiene después de un gran número de etapas, incluyendo una que conduce a un intermedio final (E,Z) casi puro con el fin de alcanzar la pureza isomérica lo más alta posible, y cuyo isómero secundario es el isómero (E,E). En este tipo de síntesis, los isómeros secundarios (Z,Z) y (Z,E) están ausentes.
En el documento US 3954818, los autores describen una síntesis de más de 9 etapas con un rendimiento no especificado y una pureza de la feromona (E,Z)-7,9-dodecadienil-1-acetato próxima al 99%. Sin embargo, como el intermedio clave de este procedimiento es el 7-E-dodecen-9-inol, los autores obtuvieron naturalmente una mezcla de los isómeros (E,Z) y (E,E) para la feromona. Por otro lado, se debe observar que este procedimiento es difícilmente concebible industrialmente, debido a los reactivos utilizados (alambre de litio, butil litio, disiamilborano, etc.), y no es ventajoso desde el punto de vista económico a la vista del número de etapas.
En el documento US 3845108A, el procedimiento descrito consiste en 8 etapas de síntesis para un rendimiento global del 30%, a partir de la cuarta etapa, y una pureza final de solo el 70%. El procedimiento se caracteriza por un intermediario iminofosfonato y la utilización de reactivos inutilizables industrialmente (óxido de mercurio). El análisis cromatográfico del compuesto final da la proporción 9:1 para los isómeros (E,Z) y (E,E) del 7,9-dodecadienil-1-acetato.
En el documento FR 2341546A1, se vuelve a encontrar una síntesis de 9 etapas, conduciendo la penúltima etapa a la obtención del (E,Z)-7,9-dodecadienol isoméricamente puro después de una recristalización a -40°C. Después de la etapa final, se obtiene el (E,Z)-7,9-dodecadienil-1-acetato con una proporción del 92%, y el isómero (E,E)-7,9-dodecadienil-1-acetato con un contenido del 8% (análisis cromatográfico en fase de vapor).
En una segunda clase de procedimientos de síntesis, la pureza isomérica no es la finalidad, y el porcentaje de pureza isomérica es en general bastante bajo.
En el documento EP 0241335, los autores describen un procedimiento en 5 etapas de síntesis con un rendimiento global del 10% aproximadamente. La pureza isomérica de la feromona es del 75% por lo menos, ya que la estereoquímica de doble enlace en la posición 9 procede de una reacción de Wittig que involucra al iluro de propiltrifenilfosfonio y conduce a una relación cis/trans de 75/25 de este doble enlace. El otro isómero de esta síntesis es, por lo tanto, el (E,E). Este costoso procedimiento necesita unos equipos de hidrogenación bajo presión. Por otro lado, la reacción de Wittig genera unas cantidades importantes de óxido de trifenilfosfina costosas de eliminar.
La patente US 4912253 reivindica la síntesis de la feromona de la polilla de la vid por un acoplamiento catalizado por cobre entre un compuesto de magnesio (derivado del cloropentanol) y el (E,Z)-2,4-heptadienil-acetato. La preparación del derivado acetato es, sin embargo, difícil y esta vía de acceso, aunque es convergente, sigue siendo costosa. El isómero (E,Z)-7,9-dodecadienil-1-acetato se obtiene con una pureza del 92% sin más precisión sobre la proporción de los otros isómeros. Sin embargo, los autores explican que una isomerización parcial del enlace Z tuvo lugar durante la reacción de acoplamiento catalítico en presencia de un catalizador mixto de cobre/litio, que conduce, por lo tanto, a la presencia del isómero (E,E).
En el documento US 7932410, se describe un método general para formar unos dienos conjugados de cadena grasa larga, y se caracteriza por la utilización de ésteres saturados en la posición alfa con un doble enlace, tales como el isobutirato de 1 -penten-3-il que se acopla a un reactivo de Grignard a través un catalizador a base de complejos de cobre. Este método no es aplicable industrialmente para la síntesis del (E,Z)-7,9-dodecadienil-1-acetato ya que el isobutirato de 1,3-hept-dien-3-ilo necesario para esta síntesis es difícilmente accesible industrialmente. Además, las purezas isoméricas no se dan para el (E,Z)-7,9-dodecadienil-1-acetato, cuya síntesis por este método no está descrita. Las otras síntesis conducen a unas purezas isoméricas mediocres.
En Alexakis et al. Tetrahedron, vol. 45, n° 2, p. 389, 1989, los autores describen un procedimiento en 8 etapas que aprovecha la reactividad de las funciones epóxido en presencia de derivados del silicio. La selectividad estereoisomérica es muy alta, alrededor del 96,5% en isómero (E,Z)-7,9-dodecadienil-1-acetato. Los autores muestran que el doble enlace en la posición 7 puede ser solamente trans, lo cual implica que sólo se puede obtener una mezcla de isómeros (E,Z) y (E,E) por esta vía de síntesis.
Finalmente, se utilizan habitualmente unos métodos de purificación para enriquecer las mezclas obtenidas en el isómero (E,Z), en particular disminuyendo la proporción de isómero (E,E). Así, la purificación con urea se cita frecuentemente, pero no conduce a unas purezas de (E,Z) muy significativas.
Otra técnica de eliminación del isómero (E,E) sugerida pero no descrita en Cassani et al., Tet. Let. 80, 1980, p.3497, consiste en hacer reaccionar la mezcla de isómeros en tetracianoetileno, procediendo después a una separación sobre columna cromatográfica. La necesidad de esta separación sobre columna hace que este método sea inadecuado para la industrialización.
Finalmente, la vía de síntesis más corta es, por lo tanto, la descrita en el documento WO2016001383, y la solicitante ha descubierto un medio de hacer selectivos los procedimientos de síntesis del 7,9-dodecadienil-acetato, en particular el procedimiento descrito en el documento WO2016001383, hasta el punto de conducir a una mezcla original M2 de los isómeros del 7,9-dodecadienil-acetato, caracterizado por que su pureza isomérica es superior o igual al 98% en el isómero (E,Z), y por que M2 contiene por lo menos un 0.1% de los isómeros (Z,E) y (Z,Z), y menos del 1% del isómero (E,E).
El nuevo procedimiento de la presente invención consiste en hacer reaccionar un fosfato de enol de fórmula 1 con un dienófilo hidrolizable, y constatar, de manera sorprendente, que sólo el isómero (E,E) reacciona para dar un aducto que, después de una hidrólisis básica, se vuelve soluble en agua y puede ser eliminado muy fácilmente. Esta purificación del intermedio clave permite hacer reaccionar después este intermedio conservando al mismo tiempo la relación de los isómeros.
Por dienófilo hidrolizable, la solicitante entiende un dienófilo (concepto conocido por el experto en la materia) tal como el producto de la reacción de Diels Alder que puede ser transformado fácilmente en una sal soluble en agua, por ejemplo a pH>8.
En el sentido de la presente invención, y como es bien conocido por el experto en la materia, un dienófilo es una molécula, en el sentido de la reacción de Diels Alder, que tiene un doble enlace sustituido por unos grupos que empobrecen dicho doble enlace en electrones por un efecto inductivo o mesomérico.
Como grupos que empobrecen dicho doble enlace en electrones por el efecto inductivo o mesomérico, se pueden citar los grupos carboxílicos, ésteres anhídridos, ciano, nitro, sulfonato.
La reacción de Diels-Alder es una reacción química utilizada en química orgánica, en la que se añade un alqueno (dienófilo) a un dieno conjugado para formar un derivado de ciclohexeno. En la reacción de Diels-Alder, los 4 electrones n del dieno reaccionan con el doble enlace del alqueno que contiene 2 electrones n. Por esta razón, esta reacción se denomina cicloadición. La regla de Alder permite precisar las condiciones que facilitan la realización de estas cicloadiciones: la reacción se efectúa más fácilmente entre un dieno rico en electrones y un dienófilo pobre en electrones. En otras palabras, un "buen" dieno es sustituido por unos átomos o unos grupos de átomos donadores de electrones, un "buen" dienófilo por unos átomos o grupos de átomos que atraen (aceptores) de electrones.
Cuando dichos grupos que empobrecen dicho doble enlace en electrones por el efecto inductivo o mesomérico presentan por otro lado la posibilidad de transformarse en sales hidrosolubles por la acción del agua en condiciones básicas, el dienófilo se calificará de dienófilo hidrolizable.
Como dienófilo hidrolizable, se pueden citar, por ejemplo, el ácido maleico, el ácido acrílico, el ácido metacrílico, así como sus derivados hidrolizables, tales como sus ésteres o anhídridos.
Como ésteres, se pueden citar los acrilatos o metacrilatos de metilo, de etilo, de n-propilo o de n-butilo, los ésteres de maleatos como el maleato de dimetilo o el maleato de dietilo.
Como anhídridos, se pueden citar el anhídrido maleico y sus derivados sustituidos en la posición 2 y 3.
Otra ventaja de este nuevo procedimiento es que la relación isomérica obtenida al final de la reacción del fosfato de enol con el dienófilo hidrolizable se conserva cuando se realiza una etapa posterior. Esto tiene como consecuencia que el procedimiento de síntesis del (E,Z)-7,9-dodecadienil-acetato según la presente invención es mucho más productivo que los procedimientos descritos anteriormente, en particular el procedimiento descrito en el documento WO2016001383. En efecto, en la invención anterior, el fosfato de enol contenía del 20 al 25% del isómero (E,E) indeseable, que consumía una parte del reactivo de Grignard inútilmente. En la presente invención, por lo tanto, la segunda etapa es del 20 al 25% más productiva.
Descripción del procedimiento
El primer objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de una mezcla M1 de isómeros de fosfato de enol de fórmula 1
Figure imgf000006_0001
en la que Ri y R'i designan independientemente un grupo alquilo o un grupo arilo,
R2 es un grupo alquilo lineal que comprende de 1 a 8 átomos de carbono
R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de entre H y CH3,
exenta de isómero (E,E) y que comprende por lo menos un 98% de isómero (E,Z), por lo menos un 0,1% de isómero (Z,Z), y por lo menos un 0,1% de isómero (Z,E), que comprende las etapas siguientes:
a) puesta en contacto de una mezcla de isómeros de fosfato de enol de fórmula 1 que comprende una cantidad detectable de isómero (E,E) con un dienófilo hidrolizable D, preferentemente en un disolvente orgánico S, a una temperatura T, y
b) hidrólisis básica del medio obtenido y eliminación del aducto formado,
c) caracterizado por que una cantidad detectable es una cantidad superior al 0.1%,
d) y por que el dienófilo hidrolizable se selecciona de entre el grupo que consiste en el ácido maleico, el ácido acrílico, el ácido metacrílico, así como sus derivados hidrolizables seleccionados de entre sus ésteres o anhídridos.
En un modo de realización particular, R1 y R'1 designan independientemente un grupo alquilo seleccionado de entre los alquilos de C1-C6, lineales o ramificados, y un grupo arilo seleccionado de entre fenilo, bencilo, mesitilo, o tolilo. El grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado se puede seleccionar de entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo.
La mezcla de isómeros de fosfato de enol que comprende una cantidad detectable de isómero (E,E) se puede obtener en particular a partir del (E) hex-2-enal, como se describe en la solicitud WO2016001383.
En la presente invención, por la expresión "cantidad detectable" se entiende una cantidad superior al 0.10%, incluso también superior al 0.2% en peso, que constituye la norma reglamentaria de la farmacopea para considerar una impureza como insignificante o no. Como corolario, una cantidad no detectable corresponde a una cantidad inferior al 0.2%, incluso inferior al 0.1% en peso.
La invención tiene también como objetivo un procedimiento para obtener una mezcla M2 de los isómeros de un compuesto de fórmula 3.
Figure imgf000006_0002
en la que R2 es un grupo alquilo lineal que comprende de 1 a 8 átomos de carbono, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de entre H y CH3, R6 representa un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, caracterizado por que su pureza isomérica es superior o igual al 98% en el isómero (E,Z), y por que contiene por lo menos un 0.1% de los isómeros (Z,E) y (Z,Z), y menos del 1% del isómero (E,E), que comprende las etapas según la reivindicación 1 o 2, y que comprende además una etapa c) de puesta en contacto de la mezcla M1 de isómeros de fosfato de enol de fórmula 1 exenta de isómero (E,E), y que comprende por lo menos un 98% del isómero (E,Z), por lo menos un 0.1% de isómero (Z,Z) y por lo menos un 0.1% de isómero (Z,E) obtenido en la etapa b) con un compuesto de fórmula XMg-R6-OMgX, en la que cada X representa independientemente un átomo de halógeno, y R6 representa un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, y después la puesta en contacto de la mezcla obtenida con un agente de acilación que se selecciona de entre el grupo que comprende los halogenuros de acetoílo, el anhídrido acético y los acetatos de alquilo tal como el acetato de etilo.
El procedimiento según la invención puede comprender además una etapa c) de puesta en contacto de la mezcla M1 de isómeros de fosfato de enol de fórmula 1 exento de isómero (E,E) y que comprende por lo menos un 98% de isómero (E,Z), por lo menos un 0.1% de isómero (Z,Z) y por lo menos un 0.1% de isómero (Z,E) obtenido en la etapa b) con un compuesto de fórmula XMg-R6-OMgX, en la que cada X representa independientemente un átomo de halógeno, preferentemente Br o Cl, en particular Cl, y R6 representa un grupo cualquiera, preferentemente un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, de manera más preferida un grupo alquilo de C1-C6 lineal, en particular un grupo hexilo, y después la puesta en contacto de la mezcla obtenida con un agente de acilación. Esta etapa c) produce una mezcla M2 de isómeros de un compuesto de fórmula 3 que comprende por lo menos un 98% de isómero (E,Z), por lo menos un 0.1% de isómero (Z,Z), y por lo menos un 0.1% de isómero (Z,E).
Figure imgf000007_0001
R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados tales como se explicarán más adelante.
De manera preferida, el compuesto de fórmula 1 es un compuesto de fórmula 2.
Figure imgf000007_0002
en la que R1 y R'1 designan, independientemente, un grupo alquilo o un grupo arilo. Este grupo alquilo se puede seleccionar de entre los alquilos de C1-C6, lineales o ramificados, y este grupo arilo se puede seleccionar de entre fenilo, bencilo, mesitilo, o tolilo. Este grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado se puede seleccionar de entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo.
De manera preferida, la temperatura T es superior o igual a 60°C, preferentemente superior o igual a 70°C, en particular igual a 70°C.
De manera preferida, el dienófilo hidrolizable D se selecciona de entre el ácido maleico, el ácido acrílico, el ácido metacrílico, o sus derivados hidrolizables tales como sus ésteres o anhídridos. En particular, se trata del anhídrido maleico. Preferentemente, el dienófilo hidrolizable D es hidrófilo.
El número de equivalentes N de dienófilo hidrolizable D añadido en la etapa a) del procedimiento según la invención puede ser cualquier cantidad adecuada para que se realice la reacción con el mejor rendimiento. Preferentemente, N está comprendido entre 0,25 y 10, particularmente entre 0.5 y 2.
De manera preferida, el disolvente orgánico S es un disolvente orgánico que tiene un punto de ebullición superior a 70°C a presión atmosférica, como los alcanos, los aromáticos o los disolventes polares. Preferentemente, S es el metilciclohexano.
La etapa b) se puede realizar por adición, a la solución obtenida al final de la etapa a), preferentemente después del enfriamiento, de una solución acuosa básica y la recuperación de los productos orgánicos por extracción con un disolvente apolar tal como un alcano, un disolvente aromático o una mezcla de estos.
De manera preferida, el agente de acilación se selecciona de entre el grupo constituido por los halogenuros de acetoílo, el anhídrido acético y los acetatos de alquilo tal como el acetato de etilo.
La acetilación es una reacción que introduce un grupo acetilo funcional en un compuesto orgánico. Éste es un caso particular de acilación. Es así el proceso de introducción de un grupo acetilo (-CO-CH3) en un compuesto, para ser precisos por la sustitución de un átomo de hidrógeno activo por un grupo acetilo. La acetilación del hidrógeno de un grupo hidroxilo forma así un grupo acetoxi: -O-CO-CH3 que corresponde, por lo tanto, a un acetato de éster.
En un modo de realización preferido, el procedimiento de la invención comprende, en una primera etapa, la obtención del compuesto de fosfato de enol de fórmula 1 en forma de mezcla de isómeros de acuerdo con el protocolo descrito en el documento WO2016001383 y esquematizado a continuación en el caso del fosfato de enol de fórmula 2.
Figure imgf000008_0001
La mezcla obtenida se lava después con agua a pH>8 para eliminar las sales, el clorofosfato en exceso y la NMP (N-metilpirrolidona).
Se añade después un disolvente orgánico S que tiene un punto de ebullición superior a 70°C, como alcanos, aromáticos o disolventes polares. Entre estos disolventes, se podrán utilizar el heptano, el metilciclohexano, los aceites minerales, el tolueno, el xileno, el dimetilbenceno, el metil THF, la dimetilformamida, el sulfóxido de dimetilo. Se añade entonces un número N de equivalentes (estando N comprendido entre 0,25 y 10, particularmente entre 0.5 y 2) de un dienófilo hidrolizable D como el ácido maleico, el ácido acrílico, el ácido metacrílico, o sus derivados hidrolizables tales como los ésteres o anhídridos, más particularmente el anhídrido maleico. Preferentemente, el dienófilo hidrolizable D es el anhídrido maleico. La mezcla se calienta después hasta una temperatura T superior o igual a 60°C, hasta la desaparición del isómero (£,£). La reacción se sigue mediante las técnicas cromatográficas conocidas por el experto en la materia. El tiempo de reacción depende del número de equivalentes de dienófilo, de su naturaleza y de la temperatura seleccionada para la reacción. Después del enfriamiento, se añade una solución básica y se recuperan los productos orgánicos por extracción con un disolvente apolar, como un alcano o un disolvente aromático. Esta purificación se esquematiza en el esquema siguiente en el caso del fosfato de enol de fórmula 2.
Figure imgf000008_0002
D ie n ó f i lo D Por ejemplo D
Disolvente S
Temperatura T
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0004
Mezo a M1
Las fracciones extraídas se reúnen y se concentran bajo un vacío parcial. Se obtiene entonces una mezcla M1 de los isómeros (E,Z), (Z,E) y (Z,Z) del fosfato de enol 1 caracterizada por que su pureza isomérica es superior o igual al 98% en el isómero (E,Z) y por que M1 contiene por lo menos un 0.1% de isómero (Z,E), y por lo menos un 0.1% de isómero (Z,Z). Esta mezcla M1 de isómeros de fosfato de dietil-hexa-1,3-dien-1-ilo es otro objeto de la presente invención.
Un segundo objeto de la presente invención es, por lo tanto, una mezcla M1 de isómeros de fosfato de enol de fórmula 1 exento de isómero (E,E) y que comprende por lo menos un 98% de isómero (E,Z), por lo menos un 0.1% de isómero (Z,Z) y por lo menos un 0.1% de isómero (Z,E).
Por mezcla "exenta de isómero (E,E)", se designa una mezcla en la que el isómero (E,E) no es detectable por las técnicas de análisis clásicas conocidas por el experto en la materia que permiten diferenciar los diferentes isómeros. Por ejemplo, la técnica de análisis utilizada puede ser la resonancia magnética nuclear RMN, o la GC (cromatografía en fase gaseosa), preferentemente la GC.
De manera general, en la presente invención, las proporciones de los diferentes isómeros y las purezas isoméricas pueden ser determinadas por el experto en la materia mediante cualquier técnica cuantitativa adecuada, en particular por RMN, HPLC (cromatografía líquida de alta eficacia) o GC, en particular por GC.
El procedimiento según la invención puede comprender después una etapa que consiste en transformar esta mezcla de isómeros según la etapa 2 del protocolo descrito en el documento WO2016001383 para obtener una mezcla M2 de isómeros de un compuesto de fórmula 3, en particular del 7,9-dodecadienil-1-acetato, caracterizado por que su pureza isomérica es superior o igual al 98% en el isómero (E,Z), y por que M2 contiene por lo menos un 0.1% de los isómeros (Z,E) y (Z,Z), y menos del 1% del isómero (E,E) por simple evaporación de los volátiles. La mezcla M2 es otro objeto de la presente invención.
1) Fe(acac)3/THF
Figure imgf000009_0001
M2
2) AczO
La presente descripción divulga también una mezcla M2 de isómeros de un compuesto de fórmula 3, en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente, que comprende por lo menos un 98% de isómero (E,Z), por lo menos un 0.1% de isómero (Z,Z), y por lo menos un 0.1% de isómero (Z,E).
Es también un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento para la obtención de la mezcla M2, que comprende la puesta en contacto de la mezcla M1 de isómeros de fosfato de enol de fórmula 1 según la presente invención, exenta de isómero (E,E) y que comprende por lo menos un 98% de isómero (E,Z), por lo menos un 0.1% de isómero (Z,Z) y por lo menos un 0.1% de isómero (Z,E), con un compuesto de fórmula XMg-R6-OMgX, en la que cada X representa independientemente un átomo de halógeno, preferentemente Br o Cl, en particular Cl, y R6 representa un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, de manera más preferida un grupo alquilo de C1-C6 lineal, en particular hexilo, y después la puesta en contacto de la mezcla obtenida con un agente de acilación.
De manera preferida, el agente de acilación se selecciona de entre el grupo constituido por los halogenuros de acetoilo, el anhídrido acético y os acetatos de alquilo tal como el acetato de etilo.
Ejemplos
Las materias primas y los disolventes son las materias primas encontradas comercialmente en Sigma Aldrich.
El fosfato de enol (dietil-hexa-1,3-dienil-fosfato) se sintetiza aplicando el procedimiento descrito en la patente WO2016001383.
El reactivo de Grignard se prepara a partir de 6-cloro-hexan-1-ol, de cloruro de n-butilmagnesio y de magnesio.
El método analítico consiste en un análisis por cromatografía en fase gaseosa (GC) en un aparato HP 5890 Serie II equipado con un detector FID. La columna cromatográfica es una columna Innowax 30m, 0.25 mm, 0.25 |im, siendo el gas vector el helio, y la presión de 0,758423 bares (11 psi).
El horno sigue el perfil de temperatura siguiente: T0=150°C, Tiempo inicial 10 minutos. Gradiente 20°/min; Temperatura final: 200°C. Duración 7 minutos.
El inyector está a 250°C, el detector a 300°C.
El volumen inyectado es de 1 |il. La concentración de la muestra es de 4 g/l en el acetato de etilo (AcOEt).
Las reacciones se realizan en un reactor de 20 l con agitación mecánica (400 rpm), equipado con un termómetro y una entrada de nitrógeno. El sistema se enfría, si es necesario, con un criostato.
Ejemplo 1 (fuera de la invención): mejora de la pureza isomérica de una mezcla de isómeros del 7,9-dodecadienil-acetato por tratamiento con urea
En un reactor de vidrio de 20 l, se cargan 2,94 kg (8,92 equiv.) de urea, y 11,8 l (5,9 vol) de metanol, y después se inicia la agitación manteniendo al mismo tiempo la temperatura a 55 5°C hasta la disolución completa de los sólidos.
Se añaden 2065 g (1 equiv.) de una mezcla de isómero del 7,9-dodecadienil-acetato de manera que la temperatura interna del reactor no baje por debajo de 40°C. La temperatura se mantiene a 40 5°C durante 1 hora, y después disminuye a 20 5°C en 3 horas. La cristalización se inicia durante este enfriamiento. Se agita después la mezcla de reacción a 20 5°C durante más de 12 h, y después la temperatura sigue disminuyendo 5°C por hora hasta alcanzar una temperatura de 5°C, que se mantiene durante 2,5 h sin dejar de agitar.
Se retiran los sólidos por filtración al vacío de la mezcla de reacción. Los productos se lavan después con metanol (500 ml) y se concentran por filtración al vacío, después se lavan con agitación con una mezcla de agua (2 vol) y MTBE (1,15 vol). Después de la separación de las fases, se retira la fase acuosa y se concentra la fase orgánica. Se obtienen 1334 g de una nueva mezcla de isómeros del 7,9-dodecadienil-acetato, es decir un rendimiento del 65%.
Después de esta primera inclusión con urea a 2065 g de la mezcla de isómeros de la feromona, que conduce a 1334 g de feromona enriquecida, se efectúa una segunda inclusión con urea en un reactor de 1 l, con 100 g del lote enriquecido (mismo protocolo que el descrito anteriormente, manteniendo la proporcionalidad de los agentes de reacción). Se realiza a continuación una tercera inclusión con 62.6 g de la mezcla de isómeros de la feromona doblemente enriquecida y siempre con el mismo protocolo.
La pureza isomérica de los productos, después de una, dos y tres inclusiones con urea, se caracteriza por cromatografía gaseosa; se obtiene el resultado presentado en la tabla siguiente.
Figure imgf000010_0001
Se observa que dicho tratamiento con urea es largo y fastidioso, y no permite alcanzar purezas muy altas, incluso haciendo varias purificaciones sucesivas con urea. Así, después de tres tratamientos sucesivos con urea siguiendo el protocolo descrito anteriormente, se alcanza un techo con aproximadamente el 5% de isómero (E,E), y además una parte de la feromona se degrada.
Ejemplo 2 (fuera de la invención): mejora de la pureza isomérica de una mezcla isomérica del 7,9-dodecadienil-acetato por acción directa de un dienófilo hidrolizable
En un matraz de cuatro bocas de 250 ml se introducen 10 g de mezcla de isómeros de 7,9-dodecadienil-acetato (44.6 mmoles) (pureza isomérica dada en la tabla siguiente), 40 ml de metilciclohexano y 4.37 g de anhídrido maleico (dienóflo hidrolizable D) (44.6 mmoles; 1.9 equiv.).
La mezcla de reacción se calienta a T=70°C durante 3 horas, después se enfría hasta 30°C, y se añade una solución saturada de NaHCO3 (1.14 M, 50 ml).
Después de 30 minutos bajo agitación, la fase acuosa se extrae con heptano (2 x 20 ml), se lava con una solución acuosa saturada de NaCl (5.92 M, 20 ml) y después con agua (20 ml), y se concentra al vacío.
Se obtienen 7.5 g de la mezcla de feromona purificada de la composición isomérica:
Figure imgf000010_0002
Este ejemplo fuera de la invención ilustra dos hechos:
1) la reacción Diels Alder no conduce a una eliminación total del isómero (E,E).
2) el rendimiento másico de esta etapa es del 75%, lo cual significa que la etapa costosa anterior (reacción de acoplamiento del fosfato de enol con el compuesto de magnesio) ve bajar su productividad real en un 25% Ejemplo 3: mejora de la pureza isomérica de una mezcla de isómeros del de dietil-hexa-1,3-dien-1-il-fosfato mediante el procedimiento según la invención que conduce a la mezcla M1
Una mezcla de isómeros del dietil-hexa-1,3-dienilfosfato se obtiene a partir del frans-hexen-1-al siguiendo el procedimiento descrito en la patente WO2016001383.
En un reactor de 20 l, se introducen 2085 g de esta mezcla bruta de dietil-hexa-1,3-dienilfosfato (8.80 mol) (pureza isomérica dada en la tabla siguiente), 8.34 l de metilciclohexano y 523.0 g de anhídrido maleico (5.33 mol, es decir 0.6 equiv.).
La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 3 horas, después se enfría hasta 10°C, y se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio (3 M, 4.17 l).
Después de 30 minutos bajo agitación, la fase acuosa se extrae con heptano (2 x 3.13 l), se lava con una solución acuosa de NaCl (10% p/p; 1 x 2.09 l), y se concentra al vacío.
Se obtienen 1566 g de la mezcla M1 de dietil-hexa-1.3-dienilfosfato de la composición isomérica:
Figure imgf000011_0001
Ejemplo 4: obtención de la mezcla M2 de la feromona a partir de una mezcla de isómeros del dietil-hexa-1,3-dien-1-il-fosfato purificado
A partir de la mezcla M1 de fosfato de enol del ejemplo 3, se aplica el procedimiento descrito en el documento WO2016001383A1 para obtener la mezcla M2 de feromonas.
Se introduce en el reactor de cuatro bocas, bajo argón: el reactivo de alcoholato de Grignard, preparado a partir de 67.1 g de 6-cloro-hexan-1-ol (491.7 mmoles), 474 ml de THF y de magnesio (983.5 mmoles).
La mezcla se enfría a continuación hasta 5°C y después se añade el catalizador de acetilacetonato de hierro (III) (158 mg, 0.1%mol). A esta mezcla negra se le añaden 97.5 g de la mezcla M1 anterior (416.3 mmoles) en 20 minutos y manteniendo la temperatura por debajo de 5°C.
Después de 2 h de agitación a 25°C, la mezcla se enfría hasta -5°C, y se añaden 85 ml de anhídrido acético gota a gota en 20 minutos. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidifica mediante una solución acuosa de HCl (1N, 680 ml). La fase acuosa se extrae tres veces con metil terc-butil-éter (3 x 120 ml). Las tres fases orgánicas se recombinan, y después se lavan con agua y se concentran al vacío. Se obtiene entonces la mezcla M2 de 7,9-dodecadienil-acetato (m = 65.7 g). El rendimiento global de partida del fosfato de enol purificado es del 70% (pureza másica = 95%; pureza isomérica = 98%).
Figure imgf000011_0002

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de preparación de una mezcla M1 de isómeros de fosfato de enol de fórmula 1
Figure imgf000012_0001
en la que R1 y R'1 designan independientemente un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo, R2 es un grupo alquilo lineal que comprende de 1 a 8 átomos de carbono, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de entre H y CH3, exento de isómero (E,E) y que comprende por lo menos un 98% de isómero (E,Z), por lo menos un 0.1% de isómero (Z,Z), y por lo menos un 0.1% de isómero (Z,E), que comprende las etapas siguientes:
a) la puesta en contacto de una mezcla de isómeros de fosfato de enol de fórmula 1 que comprende una cantidad detectable de isómero (E,E) con un dienófilo hidrolizable D, preferentemente en un disolvente orgánico S, a una temperatura T, y
b) hidrólisis básica del medio obtenido y eliminación del aducto formado para obtener la mezcla M1,
c) caracterizado por que una cantidad detectable es una cantidad superior al 0.10%,
d) y por que el dienófilo hidrolizable se selecciona de entre el grupo que consiste en el ácido maleico, el ácido acrílico, el ácido metacrílico, así como sus derivados hidrolizables seleccionados de entre sus ésteres o anhídridos.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la mezcla de isómeros de fosfato de enol que comprende una cantidad detectable de isómero (E,E) se obtiene a partir del (E) hex-2-enal.
3. Procedimiento para obtener una mezcla M2 de los isómeros de un compuesto de fórmula 3
Figure imgf000012_0002
en la que R2 es un grupo alquilo lineal que comprende de 1 a 8 átomos de carbono, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de entre H y CH3, R6 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C6, caracterizado por que su pureza isomérica es superior o igual al 98% en el isómero (E,Z), y por que contiene por lo menos un 0.1% de los isómeros (Z,E) y (Z,Z), y menos del 1% del isómero (E,E), que comprende las etapas según la reivindicación 1 o 2, y que comprende además una etapa c) de puesta en contacto de la mezcla M1 de isómeros de fosfato de enol de fórmula 1 exento de isómero (E,E), y que comprende por lo menos un 98% de isómero (E,Z), por lo menos un 0.1% de isómero (Z,Z) y por lo menos un 0.1% de isómero (Z,E) obtenido en la etapa b) con un compuesto de fórmula XMg-R6-OMgX, en la que cada X representa independientemente un átomo de halógeno, y R6 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C6, y después la puesta en contacto de la mezcla obtenida con un agente de acilación que se selecciona de entre el grupo que comprende los halogenuros de acetoilo, el anhídrido acético y los acetatos de alquilo tal como el acetato de etilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el fosfato de enol de fórmula 1 es un compuesto de fórmula 2
Figure imgf000012_0003
teniendo R1 y R'1 el mismo significado que en la reivindicación 1.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la temperatura T es igual a 70°C.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el dienófilo hidrolizable D es el anhídrido maleico.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente orgánico S es el metilciclohexano.
8. Mezcla M1 de los isómeros (E,Z), (Z,E) y (Z,Z) de un fosfato de enol de fórmula 1 tal como el definido en la reivindicación 1, caracterizada por que su pureza isomérica es superior o igual al 98% en el isómero (E,Z), y por que contiene por lo menos un 0.1% de los isómeros (Z,E) y (Z,Z).
9. Mezcla M1 según la reivindicación 8, en la que el fosfato de enol de fórmula 1 es el dietil-hexa-1,3-dien-1-ilfosfato.
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