ES2837446B2 - Procedimientos de fabricacion de bromometilciclopropilcetona, bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio, ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano, derivados de vitamina d y calcipotriol - Google Patents
Procedimientos de fabricacion de bromometilciclopropilcetona, bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio, ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano, derivados de vitamina d y calcipotriol Download PDFInfo
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Description
DESCRIPCIÓN
PROCEDIMIENTOS DE FABRICACIÓN DE BROMOMETILCICLOPROPILCETONA,
BROMURO DE CICLOPROPILCARBONILMETILTRIFENILFOSFONIO,
CICLOPROPILCARBONILMETILENETRIFENILFOSFORANO, DERIVADOS DE
VITAMINA D Y CALCIPOTRIOL
Campo de la Técnica
El calcipotriol (I), o su correspondiente monohidrato, es un principio activo que actualmente se utiliza en el tratamiento de la psoriasis.
Calcipotriol (I)
La presente invención trata de la preparación de compuestos intermedios útiles para la elaboración de la cadena lateral hidroxi-ciclopropílica unida al carbono C-20 del calcipotriol y al uso de un microrreactor de flujo continuo para la preparación de dichos intermedios en una producción industrial.
Estado de la Técnica
Un paso clave en la síntesis del calcipotriol es la reacción de los aldehídos II o III con un derivado de fósforo, para obtener las cetonas (IV o V). Otras síntesis como la
relatada en la patente WO 03/087048 utilizan otros intermedios, la preparación de los cuales implica múltiples pasos, siendo poco atractiva industrialmente.
Ri, R2: OSi-t-BDM (IV) Ri, R2: OSi-t-BDM (V)
La posterior reducción de las cetonas obtenidas y desprotección de los grupos sililo permite obtener trans-calcipotriol (VI) o calcipotriol (VII)
(VI, Ri =R2=H) (VII, Ri =R2=H)
Los derivados de fósforo que se utilizan para la formación de la cadena lateral en C-20, a partir de los aldehídos II o III son:
t>-CO-CH2-PO(OR3)2 (VIII)
t>-CO-CH=P(Ph)3 (IX)
según patentes WO 2005/095336 para (VIII) y (WO 87/00834) para (IX).
La obtención de las cetonas (IV) o (V) a partir del fosfonato (VIII) presenta algunas desventajas: la reacción se realiza en presencia de base y esta produce una cierta racemización del carbono en C-20 de los aldehídos (II) y (III), que a su vez provoca la formación de cetona isómera en C-20.
La cantidad de cetona isómerica en C-20 depende de la base empleada y del tiempo de reacción. Es evidente que, en las reacciones industriales, que son más largas, se producirá más cantidad de cetona isómera.
Por otra parte, la utilización de metil-fosfatos como precursores de (VIII) implica la utilización de compuestos altamente tóxicos.
La utilización del ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano (IX) es mucho más conveniente, ya que no necesita emplear base y la trifenilfosfina de partida es un reactivo menos tóxico y más barato.
No obstante, previamente a la obtención de fosforano, hay que sintetizar bromometilciclopropilcetona y esta, hacerla reaccionar con la trifenilfosfina. Pero ambas reacciones son exotérmicas, lo que es una dificultad a la hora de realizar una preparación a mayor escala. Por otra parte, hay que considerar que el aumento de temperatura produce descomposición de la bromometilciclopropilcetona, con formación de HBr, que a su vez descompone más bromometilciclopropilcetona, bajando los rendimientos y aumentando los subproductos.
Por lo tanto, el objeto de esta invención es disponer de un método fácilmente escalable para ser usado industrialmente, económico, seguro y con buenos rendimientos.
Exposición de la presente invención
La presente invención describe y detalla unos nuevos procedimientos para la obtención de los intermedios: bromometilciclopropilcetona (XI), bromuro de ciclopropilcarbonilmetil-trifenilfosfonio (XII) y ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano (IX), adecuados para la producción en gran escala y que son útiles para la síntesis de derivados de vitamina D en general y de calcipotriol (I) en particular.
La síntesis de ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano consta de los siguientes pasos, según se describe en Tetrahedron, 43, 4609 (1987):
|> -C O -C H 2 -B r (XI) Ph3p t [ > C O - C H 2 -P (P h ) 3 B r (x ii)
\^ > -C O -C H 2 -P (P h )3 B r (x ii) NaOH/ci2CH 2 ^ [> -C O -C H = P (P h )3 (ix )
El primer paso se realiza añadiendo bromo puro a una solución de ciclopropilmetilcetona en Metanol, enfriada a 0-5 °C. La solución toma color rojonaranja y al cabo de un tiempo se observa decoloración y un aumento de la temperatura interior. El tiempo de latencia y el aumento de temperatura interna dependen de las cantidades de los reactivos usados. Evidentemente estas condiciones de reacción no son aplicables a una producción en gran escala.
Los inventores de este procedimiento han observado sorprendentemente que la reacción de bromo con ciclopropilmetilcetona para producir bromometilciclopropilcetona, se realiza con mejores rendimientos cuando se utiliza un microreactor de flujo continuo, evitando además las peligrosas exotermias que se producen en las reacciones en “batch”. Así, la invención tiene por objeto un procedimiento de fabricación de bromometilciclopropilcetona, de fórmula XI, caracterizado porque comprende la mezcla en continuo de una corriente de ciclopropilmetilcetona, de fórmula X, con una corriente de una solución de bromo y su reacción en un reactor en continuo hasta la obtención de una solución de bromometilciclopropilcetona.
También han descubierto sorprendentemente que el periodo de latencia no se produce si se usan soluciones de bromo en Metanol, siendo reacciones casi instantáneas a 0 °C. Pero como igualmente se produce una elevada exotermia, es muy ventajoso el uso de un microreactor. En general, preferentemente la solución de bromo es una solución de bromo en un alcohol de bajo peso molecular, ventajosamente un alcohol C1-C4 y muy preferentemente metanol. Por lo que se refiere a la temperatura, preferentemente la reacción en un reactor en continuo de la
mezcla de la corriente de ciclopropilmetilcetona con la corriente de una solución de bromo se hace a una temperatura comprendida entre -5°C y 5°C. El tiempo de residencia es ventajosamente menor de 10 min y preferentemente está comprendido entre 1 y 3 min.
Finalmente, han descubierto que las soluciones de bromo deben ser recientes, las envejecidas dan mayor cantidad de subproductos.
Preferentemente el procedimiento de fabricación de bromometilciclopropilcetona comprende una etapa de neutralización de la solución de bromometilciclopropilcetona y una etapa de extracción de la bromometilciclopropilcetona mediante el empleo de un hidrocarburo alifático, ventajosamente un hidrocarburo alifático del grupo formado por hexano, ciclohexano, éter de petróleo, isooctano y heptano.
El segundo paso se realiza mezclando la bromometilciclopropilcetona (XI) con trifenilfosfina, produciéndose una pasta semisólida muy difícil de agitar y transcurriendo la reacción nuevamente con un elevado desprendimiento de calor. Evidentemente, estas condiciones no son aplicables a un proceso industrial. Otra desventaja es que hay que disponer de bromometilciclopropilcetona pura (XI), que se obtendría por destilación de los crudos del paso 1, siendo también difícil de trasladar a un proceso industrial.
Los inventores de este procedimiento han observado sorprendentemente que la reacción de bromometilciclopropilcetona con trifenilfosfina para producir bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (Paso 2), se realiza con mejores rendimientos cuando se hace en solución y utilizando un microrreactor de flujo continuo, evitando así las peligrosas exotermias que se producen en las reacciones en “batch”. Por lo tanto, la invención también tiene por objeto un procedimiento de fabricación de bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio, de fórmula XII, caracterizado porque comprende una etapa de fabricación de bromometilciclopropilcetona, de fórmula XI, de acuerdo con la invención, y una etapa de mezcla en continuo de una
corriente de la solución de bromometilciclopropilcetona obtenida en la etapa anterior con una corriente de una solución de trifenilfosfina y su reacción en un segundo reactor en continuo hasta la obtención de una solución de bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio. La reacción funciona mejor con un cierto grado de calor y la sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio cristaliza o precipita a la salida del microrreactor. En este sentido, la reacción en el segundo reactor en continuo de la mezcla de la corriente de bromometilciclopropilcetona con la corriente de una solución de trifenilfosfina se hace preferentemente a una temperatura comprendida entre 45°C y 65°C. Por lo que se refiere al tiempo de residencia en el segundo reactor en continuo, éste está comprendido entre 30 s y 15 min., preferentemente entre 1 y 4 min.
También han descubierto sorprendentemente que no es necesario el uso de bromometilciclopropilcetona pura (XI), siendo factible el uso de soluciones de bromometilciclopropilcetona en el microreactor. Dichas soluciones se obtienen por extracción de los crudos del paso 1, previa neutralización.
Otro hecho sorprendente es que, si bien la bromometilciclopropilcetona se puede extraer con una multitud de disolventes inmiscibles en agua, solo se obtienen buenos rendimientos en el paso 2, cuando se utilizan Hidrocarburos saturados. Disolventes más polares producen bajos rendimientos y en algunos casos solo productos de degradación.
Por lo que se refiere al disolvente en la solución de trifenilfosfina, preferentemente es un disolvente del grupo formado por cloruro de metileno, acetato de metilo y mezclas de los anteriores.
La reacción del bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII) disuelto en cloruro de metileno con solución de NaOH 2N para dar el ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano (IX) (Paso 3), transcurre sin problemas cuando se realiza en "Batch”, pero es necesario disponer de reactores de gran volumen. Los autores han descubierto que dicho proceso es igualmente factible de
realizar en un microrreactor, evitando costosas instalaciones industriales. Por lo tanto, la invención tiene asimismo por objeto un procedimiento de fabricación de cidopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano, de fórmula IX, caracterizado porque comprende una etapa de fabricación de bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio, de fórmula XII, de acuerdo con la invención, y una etapa de mezcla en continuo de una corriente de la solución de bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio obtenido en la etapa anterior con una corriente de una solución de base fuerte y su reacción en un tercer reactor en continuo hasta la obtención de una solución de ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano. La reacción se puede realizar con una gran variedad de bases fuertes y disolventes, pero preferentemente el disolvente de la solución de bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio es cloruro de metileno y el disolvente de la solución de base fuerte es agua. Por su parte, la base fuerte es preferentemente un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo.
La invención también tiene por objeto un procedimiento de fabricación de un derivado de vitamina D de fórmula IV ó V caracterizado porque comprende una etapa de fabricación de ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano, de fórmula IX, de acuerdo con la invención, y la reacción de un aldehído de fórmula II ó III con el ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano obtenido en la etapa anterior, para la obtención del derivado de vitamina D de fórmula IV ó V.
Finalmente, la invención también tiene por objeto un procedimiento de fabricación de calcipotriol caracterizado porque comprende una etapa de fabricación de un derivado de vitamina D de fórmula IV ó V, de acuerdo con la invención, y la reducción del derivado de vitamina D obtenido y la desprotección de los grupos sililo presentes hasta la obtención de trans-calcipotriol, de fórmula VI, o calcipotriol, de fórmula VII.
Breve descripción de los dibujos
Otras ventajas y características de la invención se aprecian a partir de la siguiente descripción, en la que, sin ningún carácter limitativo, se relatan unos modos preferentes de realización de la invención, haciendo mención de los dibujos que se acompañan. Las figuras muestran:
Fig. 1, una vista esquemática de un microrreactor.
Descripción detallada de unas formas de realización de la invención
1 Descripción del microrreactor para la obtención de la bromometilciclopropilcetona (XI)
Para realizar la reacción de bromación de la ciclopropilmetilcetona se utiliza el microrreactor MR esquematizado en la Figura 1.
El equipo para las reacciones en continuo consta de los siguientes elementos (Figura 1): un recipiente que contiene la solución de bromo (a) y otro que contiene la ciclopropilmetilcetona, sin disolvente (b). Preferentemente ambos están a 0 °C.
La solución de bromo se refiere a una solución de bromo en un alcohol de bajo peso molecular (preferentemente un alcohol C1-C4), siendo de particular preferencia el metanol. Además, se prefiere que el alcohol en cuestión tenga un contenido de agua por debajo del 0,05 %.
El contenido de los recipientes a y b se mezcla en el mezclador M1, impulsándose mediante bombas peristálticas BP. El volumen del mezclador M1 puede ser de 0,1 ml hasta 100 ml. El mezclador M1 se mantendrá a la misma temperatura, o inferior, que la del microrreactor. Para volúmenes del mezclador M1 superiores a 1 ml, suele
ser ventajoso mantener M1 a la temperatura de -70 °C. Asimismo es ventajoso que esté por debajo de los -20 °C.
La reacción se produce en el microrreactor MR manteniendo la temperatura entre -15 y 25 °C. La temperatura preferida es la que va entre -5 °C y 5 °C. El microrreactor MR está formado por una espiral de vidrio, teflón o acero. El diámetro del tubo puede ser de 0,1 a 1 cm y la longitud de 50 a 1500 cm. Una configuración ventajosa es usar un tubo de 0,8 cm de diámetro y 1200 cm de longitud.
El tiempo de residencia puede variar entre 30 segundos y 15 minutos, siendo preferentemente inferior a 10 minutos. Son particularmente preferentes los tiempos de residencia comprendidos entre 1 y 3 minutos. La velocidad de circulación puede variar entre 1 y 20 ml/min, en función del volumen del microrreactor y del tiempo de residencia.
Finalmente, la solución de bromometilciclopropilcetona se recoge en una botella o matraz B (sumergidos en un baño de agua fría, preferentemente entre 5 °C y 10 °C) que contiene una mezcla agitada de solución concentrada de bicarbonato y un disolvente inmiscible en agua, tal como hexano, cloruro de metileno, tertbutilmetiléter etc. La solución de bromometilciclopropilcetona obtenida se decanta, se seca sobre sulfato sódico o magnésico anhidros y se puede concentrar para aislar la bromometilciclopropilcetona o usar directamente para obtener la sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII). En este caso, el disolvente inmiscible en agua para extraer la bromometilciclopropilcetona se debe escoger del grupo de los hidrocarburos alifáticos, tal como hexano, ciclohexano, éter de petróleo, isooctano, heptano, etc.
2) Descripción del microrreactor para la obtención de la sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII)
Para realizar la reacción de obtención de la sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII) se utiliza el anterior microrreactor, esquematizado en la Figura 1.
El equipo para las reacciones en continuo consta de los siguientes elementos (Figura 1): un recipiente que contiene la solución de bromometilciclopropilcetona (a) y otro que contiene una solución de trifenilfosfina (b).
La solución de bromometilciclopropilcetona se refiere a una solución de bromometilciclopropilcetona pura en un Hidrocarburo alifático. Igualmente conveniente es la solución secada de bromometilciclopropilcetona obtenida en el apartado 1), cuando se utilizan hidrocarburos alifáticos.
La solución de trifenilfosfina es una solución en cualquier disolvente miscible con los hidrocarburos alifáticos, siendo de preferencia el cloruro de metileno, el acetato de etilo o mezclas de ambos con hidrocarburos alifáticos. En el caso de usar un hidrocarburo, la solución de trifenilfosfina se debe mantener caliente (a la temperatura de la reacción o inferior), para evitar que cristalice la trifenilfosfina.
El contenido de los recipientes a y b se mezcla en el mezclador M1, impulsándose mediante bombas peristálticas BP. El volumen del mezclador M1 puede ser de 0,1 ml hasta 100 ml. El mezclador M1 se mantendrá a la misma temperatura o inferior, que la del microrreactor MR. Para volúmenes del mezclador M1 superiores a 1 ml, suele ser ventajoso mantener M1 a la temperatura de 40 °C.
La reacción se produce en el microrreactor MR manteniendo la temperatura entre 35 y 100 °C, La temperatura preferida es la que va entre 45 °C y 65 °C. El microrreactor MR está formado por una espiral de vidrio, teflón o acero. El diámetro
del tubo puede ser de 0,1 a 1 cm y la longitud de 50 a 1500 cm. Una configuración ventajosa es usar un tubo de 0,8 cm de diámetro y 1200 cm de longitud.
El tiempo de residencia puede variar entre 30 segundos y 15 minutos, siendo de preferencia tiempos de residencia comprendidos entre 1 y 4 minutos. La velocidad de circulación puede variar entre 1 y 20 ml/min, en función del volumen del microrreactor y del tiempo de residencia.
Finalmente, la solución de sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII) se recoge en una botella o matraz B (sumergidos en un baño a 30-45 °C y provisto de una agitación suave) y se deja que vaya cristalizando o precipitando la sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio.
3) Descripción_____ de_____ la_____ reacción_____ de_____obtención_____ del ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano (IX)
Para realizar la reacción de obtención del ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano (IX) se utiliza el microrreactor anteriormente descrito y esquematizado en la Figura 1.
El equipo para las reacciones en continuo consta de los siguientes elementos (Figura 1): un recipiente que contiene la solución de la sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII) (a) y otro que contiene una solución de base fuerte (b).
La solución de base fuerte pueden ser soluciones de Hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos en agua o alcoholes. La solución de la sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio normalmente se realiza en disolventes clorados o alcoholes de bajo peso molecular.
El contenido de los recipientes a y b se mezcla en el mezclador M1, impulsándose mediante bombas peristálticas BP. El volumen del mezclador M1 puede ser de 0,1 ml hasta 100 ml. El mezclador M1 se mantendrá a la misma temperatura o inferior,
que la del microrreactor MR. Para volúmenes del mezclador M1 superiores a 1 ml, suele ser ventajoso mantener M1 a la temperatura de 30 °C.
La reacción se produce en el microrreactor MR mantenido la temperatura entre 25 y 45 °C, La temperatura preferida es la que va entre 35 °C y 40 °C. El microrreactor está formado por una espiral de vidrio, teflón o acero. El diámetro del tubo puede ser de 0,1 a 1 cm y la longitud de 50 a 1500 cm. Una configuración ventajosa es usar un tubo de 0,8 cm de diámetro y 1200 cm de longitud.
El tiempo de residencia puede variar entre 1 minuto y 20 minutos, siendo de preferencia tiempos de residencia comprendidos entre 5 y 10 minutos. La velocidad de circulación puede variar entre 50 y 100 ml/ min, en función del volumen del microrreactor y del tiempo de residencia.
Finalmente, la solución de ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano (IX) se recoge en una botella o matraz B provistos de una agitación suave.
Experimental
Microrreactor:
El microrreactor utilizado en las reacciones de los ejemplos siguientes está formado por:
Reactor MR: Espiral de vidrio de 8 mm y de 12 metros de longitud, mantenida en un baño termostático.
Mezclador M1: Volumen interno de 20 ml, con baño refrigerante o baño calefactor según la reacción.
Las bombas BP utilizadas para la impulsión de los líquidos son bombas peristálticas Masterflex. con tubo de teflón.
Cromatografía
La Cromatografía en capa fina (TLC) se ha realizado con placas Merck de Silicagel 60 F254
Datos Generales:
Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (NMR, 5) se han realizado a 300 MHz en solución de CDCb usando TMS o CHCb de estándar interno. Las constantes de acoplamiento J se dan en Hertz. s= singulete; d=doblete; t=triplete; dd=doble doblete; AB=sistema AB; m=multiplete, sc= señal compleja y ba=banda ancha o suma de varias señales.
EBM significa éter í-butilmetílico.
DCM significa diclorometano
A continuación se exponen algunos ejemplos ilustrativos de esta invención, objeto de esta patente, pero sin que sean limitativos de ella.
Preparación de la solución metanólica de bromo.
Añadir gota a gota 100 ml de bromo a 1 litro de metanol anhidro (contenido en agua inferior al 0,05 %), procurando que la temperatura no sobrepase los 5 °C. Agitar 30 minutos y usarla inmediatamente. Mantenerla o guardarla a 5 °C o temperatura inferior.
Preparación de bromometilciclopropilcetona (XI)
Ejemplo 1
En la botella a (Figura 1), se colocan 500 gr de ciclopropilmetilcetona (X) pura y enfriada a 0 °C. En la botella b se colocan 3000 ml de una solución de 300 ml de bromo disuelto en 3 litros de Metanol, enfriada a -5 °C/0 °C.
Utilizando el equipo descrito en la Figura 1, se aspiran las soluciones a razón de 9 ml/min de la botella a y a 54 ml/min de la botella b (3780 ml/h). El mezclador M1 se mantiene entre
-70 y -60 °C La solución, cuando sale del mezclador, se hace circular a través de una espiral de vidrio, de 12 metros de longitud y 8 mm de diámetro interno, que se halla en un baño termostatizado a -5 °C. La solución conteniendo la solución de la bromometilciclopropilcetona, se recoge en una botella B con 2500 ml de hexano y con 2500 ml de solución saturada de bicarbonato sódico con agitación y que se halla en un baño mantenido a 5/10 °C. Cuando la botella se llena se sustituye por otra de igual, con la misma proporción de reactivos y disolventes.
Al cabo de 1 hora aproximadamente, habrán circulado todas las soluciones de la botella a y b. Y finalmente se lava el conjunto de las botellas, mezclador y microrreactor MR con 1 litro de hexano.
Las botellas de recogida B llenas se vierten en un decantador, se separa la fase orgánica y se seca sobre sulfato sódico anhidro. La fase acuosa se reextrae por dos veces más con 5 litros de hexano cada vez y se juntan luego las fases orgánicas secas. Se obtiene así una solución de bromometilciclopropilcetona (XI) en hexano, útil para la preparación de la sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII).
Ejemplo 2
En la botella a (Figura 1), se colocan 800 gr de ciclopropilmetilcetona (X) pura y enfriada a 0 °C. En la botella b se colocan 3000 ml de una solución de 300 ml de bromo disuelto en 3 litros de Metanol, enfriada a -5 °C/0 °C.
Utilizando el equipo descrito en la Figura 1, se aspiran las soluciones a razón de 9 ml/min de la botella a y a 54 ml/min de la botella b (3780 ml/h). El mezclador M1 se mantiene entre -30 y -20 °C La solución cuando sale del mezclador se hace circular a través de una espiral de vidrio, de 12 metros de longitud y 8 mm de diámetro interno, que se halla en un baño termostatizado a 0 °C. La solución conteniendo la solución de la bromometilciclopropilcetona, se recoge en una botella B con 2500 ml de hexano y con 2500 ml de solución saturada de bicarbonato sódico con agitación y que se halla en un baño mantenido a 5/10 °C. Cuando la botella B se llena se sustituye por otra de igual, con la misma proporción de reactivos y disolventes.
Al cabo de 1 hora aproximadamente, habrán circulado todas las soluciones de la botella a y b. Y finalmente se lava el conjunto de las botellas, mezclador y microrreactor MR con 1 litro de hexano.
Las botellas de recogida B llenas se vierten en un decantador, se separa la fase orgánica y se seca sobre sulfato sódico anhidro. La fase acuosa se reextrae por dos veces más con 5 litros de hexano cada vez y se juntan luego las fases orgánicas secas. Se obtiene así una solución de bromometilciclopropilcetona (XI) en hexano, útil para la preparación de la sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII).
Nota: El crudo contiene entre un 20 y un 25 % de ciclopropilmetilcetona de partida (X), que se puede reciclar a partir de las aguas madres de la obtención de la sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII). En cambio, contiene menor proporción de impurezas y subproductos. La riqueza en ciclopropilmetilcetona/bromometilciclopropilcetona se determina mediante CG:
Columna: HP-1
Temperatura horno: 35 °C, 5 minutos, rampa: 30 °C/min, T final: 185 °C, 2 minutos T inyector: 120 °C, T detector 220 °C
Preparación de bromuro de cidopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII).
Ejemplo 3
En la botella a de 20 litros (Figura 1), se colocan 15 litros de solución hexánica bromometilciclopropilcetona (XI). En la botella b se colocan 1500 gr de trifenilfosfina disuelta en 5 litros de acetato de etilo.
Utilizando el equipo descrito en la Figura 1, se aspiran las soluciones a razón de 120 ml/min de la botella a y a 40 ml/min de la botella b (9600 ml/h) y se mezclan en M1, que se encuentra en un baño a 30/35 °C. Las soluciones cuando salen del mezclador M1 se hacen circular a través de una espiral de vidrio, de 12 metros de longitud y 8 mm de diámetro interno, que se halla en un baño termostatizado a 55-60 °C. La solución conteniendo la sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio ((XII), parcialmente en suspensión, se recoge en una botella B de 10 litros, provista de agitación mecánica y de un baño termostatizado a 35-40 °C.
Al cabo de 2h 15’ aproximadamente, habrán circulado todas las soluciones de la botella a y b lavándose finalmente el conjunto de las botellas, mezclador y microrreactor MR con 1 litro de hexano y se mantiene la agitación en la botella de recogida durante 3 horas adicionales, pero bajando la temperatura del baño a 5 °C.
El sólido formado se filtra, se lava con hexano y se seca. El sólido crudo se disuelve en 7000 ml de cloruro de metileno y se precipita con 1100 ml de éter dietílico, obteniéndose 2072 gr de sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII), en forma de agujas.
TLC (DCM/MeOH 100:1): Presenta esencialmente una única mancha.
1H RMN (CDCb): 1,01 (4H, m, 2xCH2), 2,82 (1H, m, CH), 5,935 (2H, d, J=12 Hz, CH2CO), 7,60-7,90 (15H, m, 3xC6H5)
Punto de Fusión: 214 °C.
Ejemplo 4
En la botella a de 5 litros (Figura 1), se colocan 5 litros de solución hexánica bromometilciclopropilcetona (XI). En la botella b se colocan 500 gr de trifenilfosfina disuelta en 1,7 litros de cloruro de metileno.
Utilizando el equipo descrito en la Figura 1, se aspiran las soluciones a razón de 30 ml/min de la botella a y a 10 ml/min de la botella b (2400 ml/h) y se mezclan en M1, que se encuentra en un baño a 30/35 °C. Las soluciones cuando salen del mezclador M1 se hacen circular a través de una espiral de vidrio, de 12 metros de longitud y 8 mm de diámetro interno, que se halla en un baño termostatizado a 40-45 °C. La solución conteniendo la sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio ((XII), en parte en suspensión, se recoge en una botella B de 10 litros, provista de agitación mecánica y de un baño termostatizado a 30-35 °C.
Al cabo de 3 horas aproximadamente, habrán circulado todas las soluciones de la botella a y b lavándose finalmente el conjunto de las botellas, mezclador y microrreactor MR con 1 litro de hexano y se mantiene la agitación en la botella de recogida durante 30 minutos adicionales, pero bajando la temperatura del baño a 5 °C.
El sólido formado se filtra, se lava con hexano y se seca. El sólido crudo se disuelve en 2500 ml de cloruro de metileno y se precipita con 400 ml de éter dietílico, obteniéndose 6900 gr de sal de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII), en forma de agujas.
Preparación de ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano (IX)
Ejemplo 5
En la botella a de 5 litros (Figura 1), se colocan 5 litros de una solución de 350 gr de bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio (XII) en 5 litros de cloruro de metileno. En la botella b se colocan 5000 ml de hidróxido sódico 2N.
Utilizando el equipo descrito en la Figura 1, se aspiran las soluciones a razón de 25 ml/min (3000 ml/h) y se mezclan en M1, que se encuentra en un baño a 30/35 °C. Las soluciones, cuando salen del mezclador, se hacen circular a través de una espiral de vidrio, de 12 metros de longitud y 8 mm de diámetro interno, que se halla en un baño termostatizado a 30-35 °C. La solución conteniendo el ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano (IX) se recoge en una botella de 10 litros.
Al cabo de 3,5 horas aproximadamente, habrán circulado todas las soluciones de la botella a y b. Finalmente el conjunto de las botellas, mezclador y microrreactor con 1 litro de cloruro de metileno y 1 litro de agua destilada.
Las botellas de recogida llenas se vierten en un decantador, se separa la fase orgánica y se seca sobre sulfato sódico anhidro. Después de 2 horas, se filtra, obteniéndose una solución de ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano (IX) en diclorometano. A esta solución se añaden 5 litros de acetona y la mezcla se concentra a vacío, a temperatura inferior a 40 °C, hasta 1/4 de su volumen. La masa de cristales se deja a 0 °C durante 24 horas. Después se filtra y se seca, obteniéndose 245,4 gr de ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano (IX), en forma de agujas
TLC (DCM/MeOH/AcOH 100:10:2,5): Presenta esencialmente una única mancha. TLC (DCM/MeOH/Et3N 100:10:1): Presenta esencialmente una única mancha.
1H RMN (CDCl3): 0,60 (2H, m, CH2), 0,88 (2H, m, CH2), 1,79 (1H, m, CH), 3,79 (1H, ba, CHCO), 7,40-7,65 (15H, m, 3xCaH5).
Punto de Fusión: 181 °C
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1 - Procedimiento de fabricación de bromometilciclopropilcetona, de fórmula XI, caracterizado porque comprende la mezcla en continuo de una corriente de ciclopropilmetilcetona, de fórmula X, con una corriente de una solución de bromo y su reacción en un reactor en continuo hasta la obtención de una solución de bromometilciclopropilcetona.2 - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha solución de bromo es una solución de bromo en un alcohol de bajo peso molecular, preferentemente un alcohol C1-C4 y muy preferentemente metanol.3 - Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque dicha reacción en un reactor en continuo de dicha mezcla de dicha corriente de ciclopropilmetilcetona con dicha corriente de una solución de bromo se hace a una temperatura comprendida entre -5°C y 5°C.4 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el tiempo de residencia en dicho reactor en continuo es menor de 10 min, y preferentemente está comprendido 1 y 3 min.5 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende una etapa de neutralización de dicha solución de bromometilciclopropilcetona y una etapa de extracción de dicha bromometilciclopropilcetona mediante el empleo de un hidrocarburo alifático, preferentemente un hidrocarburo alifático del grupo formado por hexano, ciclohexano, éter de petróleo, isooctano y heptano.6 - Procedimiento de fabricación de bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio, de fórmula XII, caracterizado porque comprende una etapa de fabricación de bromometilciclopropilcetona, de fórmula XI, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y una etapa de mezcla en continuo de una corriente de la solución de bromometilciclopropilcetona obtenida en la etapa anterior con una corriente de una solución de trifenilfosfina y su reacción en un segundo reactor en continuo hasta la obtención de una solución de bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio.7 - Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el tiempo de residencia en dicho segundo reactor en continuo está comprendido entre 30 s y 15 min., preferentemente entre 1 y 4 min.8 - Procedimiento según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque dicha reacción en dicho segundo reactor en continuo de dicha mezcla de dicha corriente de bromometilciclopropilcetona con dicha corriente de una solución de trifenilfosfina se hace a una temperatura comprendida entre 45°C y 65°C.9 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque el disolvente en dicha solución de trifenilfosfina es un disolvente del grupo formado por cloruro de metileno, acetato de metilo y mezclas de los anteriores.10 - Procedimiento de fabricación de ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano, de fórmula IX, caracterizado porque comprende una etapa de fabricación de bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio, de fórmula XII, según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, y una etapa de mezcla en continuo de una corriente de la solución de bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio obtenido en la etapa anterior con una corriente de una solución de base fuerte y su reacción en un tercer reactor en continuo hasta la obtención de una solución de ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano.11 - Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el disolvente de dicha solución de bromuro de ciclopropilcarbonilmetiltrifenilfosfonio es cloruro de metileno y el disolvente de dicha solución de base fuerte es agua.12 - Procedimiento según una de las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque dicha base fuerte es un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo.13 - Procedimiento de fabricación de un derivado de vitamina D de fórmula IV ó V caracterizado porque comprende una etapa de fabricación de ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano, de fórmula IX, según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, y la reacción de un aldehído de fórmula II ó III
(II) (III)con el ciclopropilcarbonilmetilenetrifenilfosforano obtenido en la etapa anterior, para la obtención del derivado de vitamina D de fórmula IV ó V.
R1, R2: OSi-t-BDM (IV) R1, R2 : OSi-t-BDM (V)14 - Procedimiento de fabricación de calcipotriol caracterizado porque comprende una etapa de fabricación de un derivado de vitamina D de fórmula IV ó V, según la reivindicación 13, y la reducción del derivado de vitamina D obtenido y la desprotección de los grupos sililo presentes hasta la obtención de trans-calcipotriol, de fórmula VI, o calcipotriol, de fórmula VII.
(VI, R1=R2=H) (VII, R1=R2=H)
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