ES2222937T3 - Procedimiento para preparar 24(s)-hidroxivitamina d2. - Google Patents
Procedimiento para preparar 24(s)-hidroxivitamina d2.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 24(S)-hidroxivitamina D2, que comprende los pasos de: (a) acoplar (S)-(+)-2, 3-dimetil-2-trietilsililoxi-butiraldehido y un derivado de óxido de fosfina de vitamina D C-22, para formar una trans-vitamina D2 doblemente protegida en 3, 24; (b) desproteger la trans-vitamina D2; y después (c) isomerizar la trans-vitamina D2 en 24(S)-hidroxivitamina D2.
Description
Procedimiento para preparar
24(S)-hidroxivitamina D_{2}.
Esta invención está relacionada con una síntesis
estereoespecífica de 24(S)-hidroxivitamina
D_{2}, la cual es, en efecto, un profármaco de la
1\alpha,24(S)-dihidroxivitamina D_{2}, un
metabolito natural de la vitamina D_{2} en relación con el cual
se ha demostrado que presenta efectos biológicos altamente
significativos, con un elevado índice terapéutico cuando es
administrado a un sujeto.
Se tiene conocimiento, desde hace mucho tiempo,
de que la vitamina D desempeña un importante papel biológico en el
metabolismo mineral y óseo. Por ejemplo, la vitamina D juega un
papel crítico en la estimulación de la absorción del calcio y en la
regulación del metabolismo del calcio. Más recientemente, han salido
a la luz otros papeles para la vitamina D. Se han localizado
receptores nucleares específicos para la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, la forma de
hormona natural de la vitamina D_{3}, en células de diversos
órganos no involucradas en la homeostasis del calcio. Por ejemplo,
Miller et al., 52 Cancer Res.. (1992)
515-520, han demostrado la existencia de receptores
específicos para la 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} en la línea celular de carcinoma prostático humano,
LNCaP.
Otras dolencias metabólicas en las cuales se ha
sugerido que la vitamina D juega un papel son las respuestas
inmunes (ver, por ejemplo, la patente USA 4.749.710, concedida a
Truitt et al., la patente USA 5.559.107, concedida a Gates
et al., las patentes USA 5.540.919, 5.518.725 y 5.562.910,
concedidas a Daynes et al.) y las respuestas inflamatorias
(ver, por ejemplo, la patente USA 5.589.471, concedida a Hansen
et al.).
El descubrimiento de formas activas de la
vitamina D (M.F. Holick et al, 68 Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 803-804 (1971); G. Jones et al., 14
Biochemistry, 1250-1256 (1975)), y análogos activos
de la vitamina D (M.F. Holick et al., 180 Science
190-191 (1973); H.Y. Lam et al., 186 Science
1038-1040 (1974)), en los 70s, provocó mucha
excitación y especulación acerca de la utilidad de estos compuestos
de vitamina D en el tratamiento de trastornos de reducción ósea y
más tarde en el tratamiento de estados de enfermedad tales como la
inhibición de proliferación de células malignas (ver, por ejemplo,
la patente USA 4.391.802, concedida a Suda et al.; Skowronski
et al., 136 Enterology (1995) 20-26).
No obstante, se ha averiguado que compuestos
activos de vitamina D, particularmente los compuestos vitamina
D_{3} 1\alpha-hidroxilados, pueden producir
niveles de calcio en sangre peligrosamente elevados, debido a su
inherente elevada actividad calcémica. Debido a esta toxicidad, los
compuestos vitamina D3 1-hidroxilados pueden ser
tan solo administrados a dosis que son, en el mejor de los casos,
modestamente beneficiosas, por ejemplo, a la hora de prevenir o de
tratar la pérdida de contenido mineral u óseo.
Considerando las diversas acciones biológicas de
la vitamina D y su potencial como agente terapéutico, existe la
necesidad de disponer de compuestos vitamina D con superior
especificidad de actividad y selectividad de acción, por ejemplo,
compuestos vitamina D con efectos antiproliferativos y
diferenciadores, pero que presenten menos actividad calcémica que
las cantidades terapéuticas de los compuestos o análogos conocidos
de la vitamina D_{3}.
Se ha incrementado el interés en los denominados
profármacos o compuestos que cuando son administrados son
metabolizados en forma de compuestos activos de vitamina D
conocidos. Con este interés, se ha intensificado la necesidad de
disponer de síntesis sencillas, eficaces, de profármacos de vitamina
D, especialmente de compuestos vitamina D
24-hidroxilados. Se ha informado acerca de la
existencia de muy pocos procedimientos para la hidroxilación de la
vitamina D en la posición 24. Ver, por ejemplo, Jones et
al., 202 Arch. Biochem. Biophys. (1980) 450-457
y Mawer et al., 83 J. Clin. Endo. Metab. (1998)
2156-2166, quienes describen la vitamina D_{2}
24-hidroxilada, generada biológicamente. Las
citadas síntesis biológicas, comparadas con las síntesis químicas,
resultan ineficaces y requieren un número extremadamente elevado de
animales huésped para producir pequeñas cantidades del compuesto
deseado. La técnica tiene pues que aportar todavía respuesta con un
procedimiento sencillo para la síntesis de compuestos vitamina D
hidroxilados en la posición 24, particularmente de la vitamina
D_{2} 24-hidroxilada.
El documento WO99/61398 describe una ruta
sintética para la vitamina D_{2} 24-hidroxilada.
No obstante, la síntesis da lugar a una mezcla de diastereoisómeros
24(S) y 24(R)-hidroxivitamina D_{2},
la cual tiene que ser sometida a HPLC si se desea obtener los
diastereoisómeros individuales. La misma referencia describe una
ruta para la
24-(OH)-25-eno-D_{2},
en la cual el grupo OH es introducido en la posición
C-24, con aparente especificidad, mediante el uso de
incubación de célula de hepatoma.
La presente invención proporciona una, hasta la
fecha, no satisfecha necesidad por parte del estado de la técnica
y, especialmente, en lo que hace referencia a la inadecuabilidad
inherente de procedimientos de síntesis para la preparación de
compuestos vitamina D 24-hidroxilados, en especial
de compuestos de vitamina D_{2} 24-hidroxilados,
en los cuales el grupo hidroxilo en la posición del carbono 24 se
encuentra en configuración (S). El procedimiento de la presente
invención se distingue por su simplicidad, en el hecho de que el
mismo elimina determinados pasos de separación de diastereoisómeros,
característicos de los procedimientos del estado de la técnica.
El compuesto producto del procedimiento de la
presente invención está representado a través de la fórmula (1),
mostrada de ahora en adelante, y es la
24(S)-hidroxivitamina D_{2}, la cual
presenta una potente actividad biológica pero una baja actividad
calcémica, en relación con las formas activas de la vitamina
D_{3}. Preferiblemente, el citado compuesto es un profármaco
24-hidroxilado, el cual es hidroxilado in
vivo en la posición C-1 para formar un
compuesto activo de vitamina D_{2},
1,24(S)-dihidroxilado.
El procedimiento de la presente invención incluye
el acoplamiento de
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxibutiraldehido
y un derivado de óxido de fosfina de vitamina D, para formar un
compuesto trans-vitamina D_{2} doblemente
protegido en C-3 y C-24, el cual es
después desprotegido e irradiado para generar el compuesto
24(S)-hidroxivitamina D_{2}.
A través del examen de los siguientes dibujos, y
de la descripción detallada de las realizaciones preferidas y de
las reivindicaciones anexas, se apreciarán otras ventajas y se
podrá llevar a cabo una valoración más amplia de esta invención. Se
da expresamente por entendido que los dibujos sirven exclusivamente
a efectos de ilustración y de descripción, y no pretenden
proporcionar una definición de los límites de la invención.
La realización ejemplarizada preferida de la
presente invención será descrita a partir de ahora en unión de los
dibujos anexos, en los que designaciones similares se refieren a
elementos similares, en todo el documento, y en los cuales:
- La Figura 1 ilustra el esquema de reacción para
la preparación de
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsilil-oxibutiraldehido;
- La Figura 2 ilustra el esquema de reacción para
la preparación de un óxido de fosfina de vitamina D a partir de
vitamina D_{2};
- La Figura 3 ilustra la preparación de
24-hidroxivitamina D_{2}, mediante acoplamiento
de
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxibutiraldehido
con un derivado de óxido de fosfina de vitamina D;
- La Figura 4 es un espectro NMR del
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxibutiraldehido
del esquema de reacción de la Figura 1;
- La Figura 5 es un espectro NMR del óxido de
fosfina de vitamina D formado a partir del esquema de reacción de la
Figura 2;
- La Figura 6 es un espectro NMR protónico de
24(S)-hidroxivitamina D_{2}, preparada a
través del procedimiento de la presente invención;
- La Figura 7 es un espectro NMR de la
24(S)-hidroxivitamina D_{2}, preparada a
través del procedimiento de la presente invención; y
- La Figura 8 es un espectro IR de la
24(S)-hidroxivitamina D_{2}, preparada a
través del procedimiento de la presente invención.
La presente invención está relacionada con
24(S)-hidroxivitamina D_{2} y con una
síntesis estereoespecífica de la misma. Por consiguiente, la
presente invención se describirá ahora en mayor detalle en relación
con tal compromiso; no obstante, los expertos en la materia de
darán cuenta de que la citada descripción de la invención pretende
ser únicamente ejemplarizante y no debe ser contemplada como
limitativa del campo total de protección de la
misma.
misma.
La presente invención proporciona
24(S)-hidroxivitamina D_{2}, la cual
encuentra utilidad como agente farmacéutico. El compuesto resulta
adecuado como profármaco para la vitamina D2
1\alpha,24(S)-dihidroxilada. La
24(S)-hidroxivitamina D_{2} es hidroxilada
in vivo en la posición 1\alpha, para ser convertida en una
forma activa de la vitamina D_{2}. Como profármaco, el compuesto,
en efecto, evita la preocupación del primer paso, referido a la
unión con los receptores intestinales de la vitamina D, los cuales
median la absorción del calcio en el intestino, dando como
resultado una reducción o ausencia de hipercalcemia, en comparación
con otros compuestos vitamina D activos conocidos, de dosificación
similar, tales como la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}.
En la siguiente descripción del procedimiento de
la invención, se llevan a cabo los pasos procedimentales a
temperatura ambiente y presión atmosférica, salvo que se
especifique lo contrario.
Tal como se utiliza en el presente documento, los
términos "sustancialmente puro" o "sustancialmente libre"
se refieren a una pureza de al menos el 90%.
El procedimiento de la presente invención
proporciona 24(S)-hidroxivitamina D_{2},
representada a través de la fórmula (1):
El compuesto de fórmula (1) puede ser
generalmente preparado a través del procedimiento de reacción
estereoespecífico expuesto en las Figuras 1-3. La
síntesis es obtenida a través de un acoplamiento
Wittig-Horner entre dos intermedios clave, el
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxibutiraldehido
(2)
y un derivado óxido fosfina de
vitamina D
(3)
La Figura 1 ilustra un procedimiento para la
preparación de
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxi-butiraldehido
(2), a partir de L-(+)-valina (4), utilizando una
modificación del procedimiento o protocolo Seebach (Seebach, D.
et al., 40 Tetrahedron (1984) 1313). El planteamiento
Seebach utiliza ácido (S)-(+) hidroxiisovalérico (5) como sustrato
de partida. El ácido (S)-(+)-hidroxiisovalérico se
encuentra disponible comercialmente pero su coste significa una
barrera significativa para la síntesis a mayor escala, la cual
tiene que ser considerada en última instancia al valorar la
comerciabilidad de un producto farmacéutico. Por lo tanto, la
utilización del aminoácido de bajo coste y rápidamente disponible
L-(+)-valina (4) como sustrato de partida,
proporciona una eficacia de coste significativa.
La Figura 2 ilustra un procedimiento para la
preparación del óxido de fosfina de vitamina D (3), utilizando
vitamina D_{2} (o ergocalciferol) (18) como material de partida.
La Figura 3 ilustra el procedimiento de la presente invención para
el acoplamiento del
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxibutiraldehido
(2) con un derivado óxido fosfina de vitamina D (3) y la formación
de la 24(S)-hidroxivitamina D_{2} (1). Se
da por entendido que el procedimiento de la presente invención
presenta ventajas significativas en relación con las síntesis del
estado de la técnica que proporcionan los compuestos
diastereoisómeros 24(S) y
24(R)-hidroxi y, posteriormente, en función
de la separación de los diastereoisómeros, proporcionan el
diastereoisómero 24(S)-hidroxivitamina
D_{2}. La citada separación, si bien resulta aparentemente
sencilla en concepto, ha resultado ser muy difícil en la práctica y
los rendimientos no son de una magnitud que permita que el
procedimiento sea llevado a escala industrial a los efectos de
producción. Por contrapartida, el procedimiento de la presente
invención proporciona directamente pureza estereoquímica, en la
forma de la estereoespecificidad del producto final
24(S)-hidroxivitamina D_{2}. De ahora en
adelante, cuando se haga referencia al compuesto
24-hidroxi, salvo que se especifique lo contrario,
se presumirá que el compuesto tiene la configuración (S).
Se hace ahora referencia a la Figura 1, en la que
la L-(+)-valina (4) es convertida en el
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxibutiraldehido
(2) a través de un procedimiento de siete pasos. De manera
específica, la L-(+)-valina (4) es primero
convertida en el
ácido(S)-(+)-hidroxiisovalérico (5). La
conversión es lograda de forma adecuada a través de la reacción con
ácido nitroso e hidrólisis con retención de configuración del
intermedio sal de diazonio inestable; más preferiblemente, el ácido
nitroso es producido in situ a partir de nitrito sódico y
ácido sulfúrico, lo cual genera una sal de diazonio inestable; la
sal de diazonio sufre hidrólisis en las condiciones de reacción. El
ácido (S)-(+)-hidroxiisovalérico (5) es sometido a
condensación catalizada por ácido con pivaldehido en hexano, para
producir un dioxolano (6), en forma de mezcla de isómeros
cis/trans, en una proporción 20:1. El dioxolano (6) es después
desprotonado en la posición 5 y alquilado selectivamente con yoduro
de metilo para producir un 5-metildioxolano (7). La
desprotonación se logra de forma adecuada utilizando
hexametildisilazida de potasio (KHMDS), si bien también pueden
utilizarse otros agentes desprotonadores, por ejemplo,
diisopropilamida de litio (LDA) o hexametildisilazida de litio
(LHMDS).
El 5-metildioxolano (7) es
después hidrolizado para generar el ácido
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-hidroxibutírico
(8). Esta hidrólisis se logra adecuadamente utilizando hidróxido
potásico (KOH) en agua/metanol (MeOH). El ácido
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-hidroxibutírico
(8) es después convertido en 2-hidroxibutiramida
metilada (9),
2(S)-(+)-N-metiloxi-N-metil-2,3-dimetil-2-hidroxibutiramida,
la denominada "amida Weinreb". La conversión transcurre con la
adición de 1,1-carbonildiimidazol (CDI), seguido de
imidazol, hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina y
4-dimetilaminopiridina (DMAP). La amida (9) es
entonces sililada adecuadamente, utilizando cloruro de
trietilsililo (TES-Cl), para generar una butiramida
protegida con trietilsililo (10). Esta amida protegida (10) es
después reducida para generar el
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxibutiraldehido
(2). La reducción es lograda adecuadamente utilizando hidruro de
diisobutilaluminio (DIBAL-H), si bien resulta
posible utilizar otros agentes reductores, por ejemplo,
rojo-A1 (Vitride) o hidruro de
tri-terbutoxialuminio y litio
(LiAl(OtBu)_{3}H).
Se hace ahora referencia a la Figura 2 en la que
la vitamina D_{2} es convertida en un óxido fosfina de vitamina D
(3). La vitamina D_{2} es primeramente convertida en un yoduro
(14) y después en el óxido de fosfina (3). De forma específica, la
vitamina D_{2} (18) es tratada con SO_{2} para obtener una
mezcla de aductos de SO_{2} epímeros
C-6/C-9, los cuales son después
sililados para obtener aductos protegidos en C-3
(11). Los aductos protegidos en C-3 (11) sufren
después ozonólisis y reducción directa a alcohol
C-22 (12). La reducción se obtiene, de forma
adecuada, con borohidruro sódico (NaBH_{4}). El alcohol
C-22 (12) es después yodado
(I_{2}/PPh_{3}/imidazol) y sometido a extrusión de SO_{2},
usando de forma adecuada bicarbonato sódico en etanol al 95% para
generar el yoduro de vitamina D protegido en C-3
(14). El yoduro de vitamina D protegido en C-3 (14)
es después convertido en el óxido de fosfina (3) mediante el
tratamiento secuencial con difenilfosfuro de litio (LiPPh_{2}),
seguido de oxidación con peróxido de hidrógeno.
Se hace ahora referencia a la Figura 3, en la
cual el
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxibutiraldehido
(2) y un derivado óxido de fosfina de vitamina D (3) son acoplados
para generar subsiguientemente la
24(S)-hidroxivitamina D_{2} (1). El
acoplamiento del
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxibutiraldehido
(2) y del derivado óxido de fosfina de vitamina D (3), seguido de
eliminación genera de inicio una
trans-C-22-olefina
(16). El acoplamiento es llevado a cabo con
n-butillitio (n-BuLi) en
tetrahidrofurano (THF), seguido de terc-butóxido
potásico (t-BuOK). La
trans-C-22-olefina
(16) es posteriormente desprotegida para generar la
trans-24(S)-hidroxivitamina
D_{2} (17), a través de la eliminación del grupo protector
sililo. Este paso es logrado de forma adecuada utilizando fluoruro
de tetrabutilamonio (TBAF) en THF. El paso final conlleva la
isomerización fotoquímica de la
trans-24(S)-hidroxivitamina
D_{2} (17) en la
cis-24(S)-hidroxivitamina
D_{2} (1). Esta isomerización es llevada a cabo con
9-acetilantraceno como sensibilizador e irradiada
con luz a 366 nm. La recristalización subsiguiente genera un
producto cristalino de color blanco.
El compuesto de la presente invención tiene
potencial como compuesto activo en composiciones farmacéuticas que
tienen efectos secundarios reducidos y baja toxicidad, en
comparación con los análogos conocidos de formas activas de vitamina
D_{3}. El compuesto de la presente invención resulta de
particular valor como profármaco, dado que el mismo sufre
hidroxilación en la posición 1\alpha del anillo A de la estructura
anular de la vitamina D, proporcionando de esta forma una forma
activa del compuesto vitamina D_{2}, que está
1\alpha,24-dihidroxilada. En lo que hace
referencia a la 24(S)-hidroxivitamina
D_{2}, se espera una débil o nula interacción de primer paso con
los receptores intestinales de la vitamina D y, por lo tanto,
genera una escasa o nula estimulación de la absorción intestinal
del calcio.
La presente invención es explicada adicionalmente
a través de los siguientes ejemplos, los cuales no deberían ser
construidos a modo de limitación del campo de cobertura de la
presente invención. La totalidad de reacciones no acuosas fueron
llevadas a cabo en atmósfera de nitrógeno anhidro. Los reactivos
adquiridos de fuentes comerciales fueron utilizados tal como se
recibieron, salvo que se indique lo contrario. El tetrahidrofurano
anhidro fue obtenido a través de la destilación de tetrahidrofurano
en presencia de sodio metálico y benzofenona cetilo. Se obtuvieron
espectros de resonancia magnética protónica mediante un aparato
Bruker AC 300 MHz NMR, utilizando tetrametilsilano como referencia
interna. Los espectros infrarrojos fueron registrados con un
espectrofotómetro Perkin-Elmer Spectrum 1000. Los
análisis de espectroscopía de masas fueron llevados a cabo en un
aparato Shimadzu QP-5000 GC/MS (espectrometría de
masas CI). Las rotaciones ópticas fueron medidas con un polarímetro
Perkin-Elmer 243B, en una celda de 1 cm. Las purezas
ópticas fueron analizadas en un sistema HPLC
Spectra-Physics, con una columna Chiralpak AD (4,6 x
250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd), con una fase móvil de
60:40 hexanos: etanol, conteniendo un 0,2% de etilamina, a un
caudal de 1,0 mL/minuto y detección UV a 254 nm. Se llevó a cabo
cromatografía de capa fina (TLC) utilizando placas de gel de sílice
Whatman 60 A (grosor 0,025 mm) 1'' x 3''. La visualización de las
placas TLC se llevó a cabo a través de observación bajo lámpara de
UV, por inmersión en solución saturada de sulfato amónico cérico en
ácido sulfúrico acuoso al 50%- o ácido fosfomolíbdico comercial en
etanol ácido. Los puntos de fusión fueron obtenidos en un aparato de
punto de fusión capilar Electrothermal.
En el interior de un matraz de fondo redondo, de
tres bocas y 12 L de capacidad, equipado con un embudo de adición y
un termómetro se deposito L-(+)-valina (4) (710 g;
6,1 moles). Se añadió agua (3L), para formar una suspensión. Se
añadió, lentamente y con agitación, ácido sulfúrico (314 g; 6,14
moles), obteniéndose una solución clara. A la solución se le añadió
hielo (2 kg), y se enfrió la misma por debajo de 5ºC. Se contribuyó
al enfriamiento a través de la utilización de un baño de hielo
externo. Se añadió nitrito sódico (44 g; 6,2 moles) lentamente, en
forma de solución en agua (2L). La solución fue mantenida por
debajo de 5ºC mediante la adición de hielo. Una vez se hubo
completado la adición de nitrito sódico, se dejó calentar lentamente
la misma, hasta alcanzar la temperatura ambiente, durante el
transcurso de una noche. El pH de la solución fue ajustado entre 3
y 4, a través de la adición lenta de bicarbonato sódico sólido y fue
después extraída con acetato de etilo (3 x 2 L). La solución
orgánica combinada fue secada con sulfato de magnesio, filtrada a
través de Celite® y concentrada. El resto fue recristalizado con
acetato de etilo/hexanos (3:1), para generar 212 g (30%) de ácido
(S)-(+)-hidroxiisovalérico (5), en forma de sólido
cristalino de color blanco. El licor madre fue concentrado y el
resto recristalizado con acetato de etilo/hexanos, para generar 186
g adicionales (26%) de producto. El rendimiento total del producto
deseado fue del 56%. El espectro ^{1}H NMR del producto (5)
estaba en consonancia con el del material comercial.
A una suspensión de (5) (97 g; 0,82 mol) en
hexanos (800 mL), en un matraz de fondo redondo, de una boca, de 2 L
de capacidad, se le añadió trimetilacetaldehído (100 g; 1,16 mol;
1,4 equivalentes) y ácido p-toluenosulfónico (1 g).
El matraz fue equipado con una barra de agitación magnética, una
trampa Dean-Stark y un condensador de reflujo. La
mezcla de reacción fue calentada en condiciones de reflujo hasta que
se recogieron aproximadamente 15 mL de agua. Se interrumpió el
calentamiento y se dejó enfriar la solución incolora hasta alcanzar
la temperatura ambiente. La solución de reacción fue derramada en
una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (400 mL). Las
capas fueron separadas y se extrajo la capa acuosa con acetato de
etilo (400 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre
sulfato de magnesio anhidro, filtradas y se extrajo el disolvente
al vacío para proporcionar un aceite incoloro (151 g). La
cristalización con hexano proporcionó 126 g (82% de rendimiento) de
(6), en forma de cristales de color blanco. El H^{1} NMR del
producto estaba en consonancia con la estructura.
En un matraz de 3 bocas de fondo redondo, de 12 L
de capacidad, equipado con un agitador mecánico, un borboteador de
nitrógeno, embudo de adición con ecualizador de presión y un
termopar, se depositó THF anhidro (3,5 L). A este se le añadió
hexametildisilazida de potasio (solución 0,5 M en tolueno; 1,6 L;
1,2 equivalentes). La solución resultante fue enfriada a -78ºC y se
le añadió una solución de (6) (126 g; 0,67 mol en THF anhidro (400
mL). La solución de color amarillo resultante fue dejada en
agitación por espacio de 45 minutos, en cuyo momento se añadió
yoduro de metilo (139 g; 0,96 mmol; 1,4 equivalentes). La mezcla de
reacción fue dejada calentar ligeramente hasta -30ºC, a lo largo de
3,5 horas. Transcurrido este intervalo, la solución fue apagada con
una solución saturada acuosa de cloruro amónico (2L) y se procedió a
efectuar la extracción con éter (2 x 2L). Las capas orgánicas
combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio anhidro y
filtradas a través de una rejilla de Celite®. El filtrado fue
evaporado al vacío para proporcionar un aceite crudo de color
naranja. Este fue disuelto en acetato de etilo (200 mL) y filtrado
a través de un tarugo de gel de sílice. Se extrajo el disolvente al
vacío para proporcionar un aceite claro de color naranja (141 g). La
cristalización mediante hexanos proporcionó 104 g (rendimiento del
78%) de (7), en forma de cristales de color amarillo pálido. El
espectro ^{1}H NMR del producto estaba en consonancia con la
estructura.
A una solución agitada magnéticamente de (7) (94
g; 0,47 mol) en metanol (450 mL) y agua (100 mL), en un matraz de
fondo redondo de una boca, de 1 L de capacidad, se le añadieron
pelets de hidróxido potásico (48 g; 0,85 mol; 1,8 equivalentes). La
reacción fue calentada después a reflujo por espacio de 30 minutos.
La mezcla fue enfriada hasta alcanzar la temperatura ambiente y
concentrada al vacío para proporcionar una suspensión lechosa. Esta
mezcla fue diluida con agua (100 mL), enfriada a 0ºC y acidificada
con ácido clorhídrico concentrado (15 mL), a pH 6. Se añadió agua
adicional (100 mL) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x
400 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (1
x 600 mL), solución de cloruro acuosa saturada (1 x 600 mL), secada
sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue
concentrado al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo
pálido el cual, tras secado al vacío, proporcionó 59 g (rendimiento
94%) de (8), en forma de sólido cristalino. El ^{1}H NMR del
producto estaba en consonancia con el material preparado
anteriormente.
A una solución agitada magnéticamente de (8) (59
g; 0,44 mol) en cloruro de metileno (880 mL), en una matraz de fondo
redondo de dos bocas, de 3 L de capacidad, a 0ºC y atmósfera de
nitrógeno, se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (87
g; 0,54 mol; 1,2 equivalentes) en partes. La solución de color
amarillo fue calentada gradualmente hasta alcanzar la temperatura
ambiente y sometida a agitación en atmósfera de nitrógeno durante
el transcurso de una noche. A la reacción se le añadió imidazol (60
g; 0,88 mol, 2 equivalentes),
4-dimetilaminopiridina (1,6 g; 0,01 mol; 0,03
equivalentes) e hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (53 g; 0,54 mol; 1,2
equivalentes). La solución fue sometida a agitación durante el
transcurso de una noche y la mezcla resultante fue lavada con ácido
clorhídrico acuoso 2N (2 x 600 mL), agua (1 x 800 mL) y solución de
cloruro sódico acuosa saturada (1 x 800 mL), secada sobre sulfato
de magnesio anhidro y filtrada. Se extrajo el disolvente al vacío,
para proporcionar 73 g (rendimiento del 94%) de un aceite de color
amarillo.
El espectro ^{1}H NMR del producto estaba en
consonancia con el material preparado anteriormente.
A una solución de (9) (25 g; 0,14 mol) agitada
magnéticamente en N,N-dimetilformamida (400 mL), en
un matraz de fondo redondo de un litro de capacidad, en atmósfera
de nitrógeno, se le añadió imidazol (20 g; 0,29 mol; 2
equivalentes), seguido de cloruro de trietilsililo (24,1 g; 0,16
mol; 1,1 equiv.). La solución resultante fue mantenida en agitación
en atmósfera de nitrógeno durante el transcurso de una noche. La
reacción fue después diluida con éter (800 mL) y lavada con agua
(600 mL). La capa acuosa fue extraída con éter (2 x 400 mL) y las
capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución acuosa
saturada de cloruro sódico (2 x 600 mL), secadas sobre sulfato de
magnesio anhidro y filtradas. El filtrado fue evaporado al vacío
para proporcionar un aceite de color amarillo pálido. El espectro
de ^{1}H NMR resultante estaba en consonancia con la
estructura.
En un matraz de tres bocas de fondo redondo de 5
L de capacidad, equipado con un agitador magnético, un termopar, un
embudo de adición ecualizador de presión y un borboteador de
nitrógeno, se depositó una solución de (10) (66 g; 0,23 mol), en
THF anhidro (2 L). La reacción fue enfriada a -60ºC y mantenida en
atmósfera de nitrógeno anhidro. Al embudo de adición se transfirió
hidruro de diisobutilaluminio (solución 1,0 M en tolueno; 460 mL;
0,46 mol; 2,0 equiv.) y se añadió lentamente a la solución de
reacción durante un intervalo de 20 minutos. La solución resultante
fue sometida a agitación durante un período de tres horas, hasta que
el análisis de TLC (placas de gel de sílice eluidas con 4:1
hexanos: acetato de etilo) señalaba la ausencia de material de
partida. En ese momento, se añadió tartrato de potasio (108 g) y la
suspensión de color blanco resultante fue sometida a agitación
durante el transcurso de una noche a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción fue evaporada al vacío hasta un 25% del volumen
original. La mezcla fue entonces diluida con acetato de etilo (1L) y
se añadió Celite®. La suspensión espesa resultante fue filtrada a
través de un tarugo de gel de sílice. El filtrado fue evaporado al
vacío para proporcionar un aceite de color amarillo (48 g). La
cromatografía en columna de gel de sílice (5% de acetato de etilo
en hexanos) proporcionó 40 g (rendimiento del 74%) de (2), en forma
de aceite incoloro. El espectro de ^{1}H NMR estaba en
consonancia con el producto deseado (ver, Figura 4).
Sulfuro de hidrógeno (aproximadamente 300 mL) fue
condensado a -78ºC en un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 2
L de capacidad, equipado con un condensador de hielo seco, un
termopar, un embudo de adición ecualizador de presión y un agitador
mecánico. Se le añadió una solución de ergocalciferol (vitamina
D_{2}) (198 g; 0,50 mol) en cloruro de metileno (500 mL),
produciendo una mezcla de color amarillo claro, la cual se volvió
progresivamente de color rojo. El matraz fue entonces unido a dos
sistemas de limpiado de gas secuenciales (utilizando solución de
hidróxido sódico 15 M) y la reacción fue dejada calentar
gradualmente hasta -10ºC, a lo largo de un período de tres horas.
En ese momento, se extrajo el disolvente al vacío para proporcionar
una espuma cruda. Esta espuma fue disuelta en cloruro de metileno
fresco (700 mL) y enfriada a 5ºC. A esta solución se le añadió
imidazol (44 g; 0,65 mol; 1,3 equiva.), produciendo una solución de
color naranja que fue sometida a agitación durante un período de 15
minutos. En ese momento, se añadió cloruro de
terc-butilmetilsililo (98 g; 0,65 mol; 1,3 equiv.),
generando una suspensión lechosa, de color amarillo. La suspensión
fue calentada gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente,
en cuyo momento fue sometida a agitación durante un período de 17
horas. La reacción fue filtrada a través de una rejilla de Celite®
y el resto se lavó con cloruro de metileno (2 x 400 mL). Los
filtrados y lavados combinados fueron lavados con solución saturada
acuosa de cloruro sódico (2 x 500 mL), secados sobre sulfato de
magnesio anhidro y filtrados. El filtrado fue evaporado al vacío
para proporcionar 288 g de (11), en forma de espuma de color
amarillo pálido. Este material fue utilizado en el siguiente paso,
sin purificación.
A una solución de (11) (288 g; 0,50 mol) en
cloruro de metileno (2,9 L) y metanol (1,1 L), en un matraz de tres
bocas de fondo redondo de 12 L de capacidad, equipado con un
borboteador de gas, un agitador mecánico, un termopar y un
condensador de reflujo, se le añadió acetato sódico (41 g; 0,5 mol;
1 equiv.) y ácido acético (29 mL). Esta mezcla fue enfriada a -25ºC
y se hizo borbotear ozono (generado a partir de aire, utilizando un
generador de ozono Griffin) a través de la solución durante un
período de 4,5 horas o hasta que los análisis de TLC (placas de gel
de sílice eluidas con 4:1 hexanos: acetato de etilo) dejaron de
indicar cambios. La mezcla resultante fue purgada con nitrógeno
durante un período de 15 minutos y se añadió borohidruro sódico (69
g; 1,81 mol; 3,6 equiv.) en partes, a lo largo de una hora. La
mezcla resultante fue dejada en agitación durante un período de 1,5
horas a temperatura ambiente. En ese momento, se añadió lentamente
una solución acuosa 0,5 N de ácido clorhídrico (2,9 L) y la mezcla
fue extraída con hexanos (3,5 L). Las capas orgánicas combinadas
fueron lavadas con solución saturada acuosa de cloruro sódico (2x4
L), secadas sobre sulfato de magnesio anhidro y filtradas. El
filtrado fue evaporado al vacío para proporcionar 274 g de (12), en
forma de espuma de color amarillo, la cual fue utilizada tal cual.
Este material fue utilizado en el siguiente paso sin
purificación.
Un matraz de tres bocas de fondo redondo, de 12 L
de capacidad, equipado con un agitador magnético, un termopar, un
borboteador de nitrógeno y un embudo adicional, fue cargado con
imidazol (204 g; 2,99 mmol; 6,0 equivalentes), trifenilfosfina (300
g; 1,14 mol; 2,3 equivalentes) y cloruro de metileno (2,5 L). La
solución resultante fue enfriada a -2ºC y se añadió yodo a la misma
(290g; 1,14 mol; 2,3 equivalentes). La mezcla resultante fue dejada
en agitación durante un período de 15 minutos y después se le
añadió, lentamente, una solución de (12) (274 g; 0,50 mol) en
cloruro de metileno (1,3 L), a lo largo de 35 minutos. La mezcla de
color naranja resultante fue calentada a temperatura ambiente y fue
sometida a agitación durante un período de tres horas. La mezcla de
reacción fue filtrada y el filtrado lavado sucesivamente con
solución de sulfito sódico acuosa al 2% (1x2L); solución acuosa de
ácido clorhídrico 0,1N (1x1,5L) y solución saturada acuosa de
cloruro sódico (1x1,5L). Las capas orgánicas fueron después secadas
sobre sulfato de magnesio anhidro y filtradas. Se extrajo el
disolvente al vacío para proporcionar un resto de color amarillo,
el cual fue disuelto en éter (4L), produciendo un precipitado de
color blanco (óxido de trifenilfosfina). La solución fue filtrada y
el filtrado evaporado al vacío para proporcionar 320 g de (13), en
forma de aceite de color amarillo, contaminado con óxido de
trifenilfosfina. Este material fue utilizado en el siguiente paso
sin purificación.
En un matraz de 3 bocas, de 12 L de capacidad,
equipado con un condensador de reflujo, un agitador mecánico y un
tapón se depositaron el compuesto (13) (308 g), bicarbonato sódico
(309g, 3,7 mol; 7,3 equivalentes) y una solución de etanol al 95%
(5L). La suspensión resultante fue calentada en condiciones de
reflujo por espacio de dos horas o hasta que el análisis de TLC
(placas de gel de sílice eluidas con acetato de etilo al 2% en
hexanos) indicaba la no existencia de material de partida. La
reacción fue enfriada hasta llegar a la temperatura ambiente y se
extrajo el disolvente al vacío. El resto crudo fue disuelto en éter
(3L) y lavado con agua (5L). La capa acuosa fue extraída de nuevo
con éter (3L). Los extractos de éter combinados fueron secados sobre
sulfato de magnesio anhidro y filtrados a través de una rejilla
Celite®. El filtrado fue evaporado al vacío para proporcionar una
espuma de color amarillo (277 g). La cromatografía en columna de
gel de sílice (eluida con acetato de etilo al 1% en hexanos)
proporcionó (14), en forma de sólido de color blanco (93,7 g). Las
fracciones impuras fueron sometidas a repetida purificación por
medio de cromatografía en columna de gel de sílice, para
proporcionar una recogida adicional de yoduro (14) (46 g). El
rendimiento global para los tres pasos fue del 51%. El espectro
^{1}H NMR del producto estaba de acuerdo con la estructura.
En un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 5
L de capacidad, equipado con una agitador mecánico, un termopar y un
borboteador de nitrógeno y dos embudos de adición ecualizadores de
presión, se añadió difenilfosfina (41 g; 0,22 mol). Se añadió THF
anhidro (570 mL) y la solución agitada fue enfriada a -78ºC. A uno
de los embudos de adición se le añadió, a través de una cánula,
n-butillitio (solución 2,5M en hexanos, 90 mL; 0,23
mol; 1,3 equivalentes). Este fue añadido lentamente a la solución de
reacción produciendo una mezcla de color
naranja-rojizo, la cual fue sometida a agitación a
-78ºC, por espacio de 45 minutos. Una solución de (14) (94 g; 0,17
mol) en THF anhidro (570 mL) fue transferida al segundo embudo de
adición y esta solución fue añadida lentamente a la mezcla de
reacción, durante un período de 20 minutos. La solución resultante
de color amarillo pálido fue sometida a agitación durante un
período de 45 minutos a -78ºC y después calentada gradualmente hasta
alcanzar la temperatura ambiente, en cuyo momento fue sometida a
agitación por espacio de tres horas. La mezcla de reacción fue
diluida con éter (4L) y lavada con solución acuosa saturada de
cloruro amónico (1x 2L). La capa orgánica fue primeramente lavada
con peróxido de hidrógeno al 10% (3 x 1L). La capa orgánica fue
lavada después con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x
1,5L), secada sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El
filtrado de color amarillo fue evaporado al vacío para proporcionar
un resto crudo de color amarillo (140 g). La cromatografía en
columna (acetato de etilo al 5% en hexanos)/acetato de etilo al 30%
en hexanos) proporcionó 88 g (rendimiento del 83%) de (3), en forma
de sólido vítreo. El espectro ^{1}H NMR del producto (3) estaba
de acuerdo con la estructura (ver la Figura 5).
A un matraz de 3 bocas de fondo redondo, de 3 L
de capacidad, equipado con un agitador mecánico, un termopar, un
embudo de adición y un borboteador de nitrógeno, se le añadió una
solución de (3) (47,1 g; 74,9 mol) en THF anhidro (700 mL). La
solución fue enfriada a -75ºC y se le añadió
n-butillitio (solución 2,5 M en hexanos; 60 mL;
150,0 mol; 2,0 equivalentes), produciéndose una solución de color
rojo, la cual fue sometida a agitación por espacio de 45 minutos.
En ese momento, se le añadió lentamente una solución de (2) (22,3
g; 96,8 mmol; 1,3 equivalentes) en THF. Esta solución fue sometida
a una vigorosa agitación a -75ºC por espacio de una hora,
produciendo una solución de color amarillo. La solución fue dejada
calentar a 0ºC por espacio de 1,5 horas. La solución de reacción
fue entonces diluida con acetato de etilo y lavada con una solución
acuosa saturada de cloruro amónico (1 x 800 mL), agua (1 x 800 mL) y
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 800 mL). La capa
orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrada y
el disolvente evaporado al vacío para proporcionar un aceite de
color amarillo (72 g). Este fue disuelto en THF anhidro (1,3 L) y
transferido a un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 3 L de
capacidad, equipado con un agitador mecánico, un termopar, un
borboteador de nitrógeno y un tabique de caucho. La reacción fue
enfriada a -12ºC y se le añadió terc-butóxido de
potasio (70 g; 62,4 mmol; 8,4 equivalentes), generándose una mezcla
de color naranja. La reacción fue dejada en agitación a esta
temperatura por espacio de 2,5 horas, en cuyo momento se diluyó con
acetato de etilo (1,4 L) y lavó, sucesivamente, con solución de
ácido clorhídrico acuosa 0,01N (2 x 1L), agua (1 x 1L) y solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 1L). Los productos orgánicos
fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y se evaporó el
disolvente al vacío, produciéndose 58 g de (16), en forma de aceite
de color amarillo. El aceite fue utilizado directamente en el
siguiente paso sin purificación.
A una solución de (16) (48 g; 74,9 mmol) en THF
anhidro (1 L) a 0ºC, en un matraz de fondo redondo de tres bocas de
3 L de capacidad, equipado con un agitador mecánico, un tabique de
caucho y un embudo de adición, se le añadió lentamente fluoruro de
tetra-butilamonio (solución 1,0 M en THF; 500 mL;
500 mmol; 7,0 equivalentes). La solución resultante, de color
oscuro, se dejó en agitación a 0ºC durante el período de una hora y
fue calentada lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente, en
cuyo momento fue mantenida en agitación durante un período de 48
horas. En ese momento, la mezcla de reacción fue diluida con agua
(1,5 L) y extraída con acetato de etilo (2 x 1L). Los extractos
combinados fueron lavados con solución acuosa de ácido clorhídrico
0,01 N (1 x 1L) y con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2
x 1,5 L), secados sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El
filtrado fue concentrado al vacío para proporcionar un aceite de
color naranja (58,5 g). La cromatografía en columna (4:1 hexanos:
acetato de etilo) proporcionó 9,5 g de (17), en forma de espuma de
color blanco, con un rendimiento global del 31%, a partir de (3).
El espectro de ^{1}H NMR estaba en consonancia con la
estructura.
Un fotorreactor de 4 L de capacidad fue cargado
con una solución de (17) (9,5 g; 23 mmol) y
9-acetilantraceno (1,2 g; 6 mmol) en metanol (4L).
La solución resultante fue enfriada a 7ºC y purgada con nitrógeno
por espacio de 1,5 horas. Después fue irradiada utilizando una
lámpara Hanovia de 400 W, a través de un filtro de uranio, por
espacio de una hora. Se tomó una alícuota (20 mL) y se evaporó al
vacío. El espectro de ^{1}H NMR del resto crudo mostraba que la
reacción se había completado. El disolvente fue entonces extraído
al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo (12,1 g). Se
llevó a cabo otra fotoisomerización utilizando el mismo protocolo
sobre el compuesto (17) (7,2 g; 17,4 mmol) y
9-acetilantraceno (1,5 g; 7 mmol) en metanol (4L),
para proporcionar un aceite de color amarillo (8,1 g). La
cromatografía en columna efectuada sobre ambos lotes (4:1 hexanos:
acetato de etilo) proporcionó (1) (13,3 g; 80%), en forma de sólido
de color blanco. La recristalización a partir de formiato de etilo
proporcionó 9,9 g de (1) (rendimiento total 83%; ver, Figuras 6,7 y
8) pf 129-130ºC)(formiato de metilo);
[\alpha]_{D}^{24,5^{o}C}= +123,7ºC (c=1,0, EtOH);
análisis TLC R_{f}= 0,10 (4:1 hexanos: acetato de etilo; sílice;
Número Whatman 4500-101). Análisis elemental
calculado para C_{28}H_{44}O_{2}; C, 81,50; H 10,75.
Encontrado: C, 81,56; H, 10,49.
En resumen, la presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de
24(S)-hidroxivitamina D_{2}, a través de
una reacción de acoplamiento en la cual el producto final tiene la
estereoespecidicidad deseada, más que una mezcla de
diastereoisómeros que requiere separación.
Claims (18)
1. Procedimiento para la preparación de
24(S)-hidroxivitamina D_{2}, que comprende
los pasos de:
- (a)
- acoplar (S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxi-butiraldehido y un derivado de óxido de fosfina de vitamina D C-22, para formar una trans-vitamina D_{2} doblemente protegida en 3, 24;
- (b)
- desproteger la trans-vitamina D_{2}; y después
- (c)
- isomerizar la trans-vitamina D_{2} en 24(S)-hidroxivitamina D_{2}.
2. Procedimiento de la reivindicación 1, en el
cual dicho
(S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxibutiraldehido
se prepara mediante:
- (a)
- diazotización e hidrólisis de L-(+)-valina para formar el ácido (S)-(+)-hidroxiisovalérico;
- (b)
- condensación del ácido (S)-(+)-hidroxiisovalérico con pivaldehido, para formar (2S,5S)-2-terc-butil-5-isopropil-1,3-dioxolan-4-ona;
- (c)
- desprotonación y metilación del dioxolano del paso (b) para formar (2S,5S)-2-terc-butil-5-metil-5-isopropil-1,3-dioxolan-4-ona;
- (d)
- hidrolización del 5-metildioxolano del paso (c) para formar el ácido (S)-(+)-2,3-dimetil-2-hidroxibutírico;
- (e)
- amidación del ácido 2-hidroxibutírico del paso (d) para formar la (2S)-(+)-N-metoxi-N-metil-2,3-dimetil-2-hidroxibutiramida;
- (f)
- protección del grupo 2-hidroxi de la 2-hidroxibutiramida del paso (e) con cloruro de trietilsililo para formar la 2(S)-(+)-N-metoxi-N-metil-2,3-dimetil-2-trietilsililoxibutiramida; y
- (g)
- reducción de la 2-trietilsililoxibutiramida del paso (f) a (S)-(+)-2,3-dimetil-2-trietilsililoxibutiraldehido.
3. Procedimiento de la reivindicación 1, en el
cual dicho derivado de óxido de fosfina de vitamina D se prepara
mediante:
- (a)
- formación de un aducto de SO_{2} protegido en C-3, en C-6 y C-9 de la vitamina D_{2};
- (b)
- ozonización y reducción de la cadena lateral para formar un alcohol C-22;
- (c)
- yodización del alcohol C-22 para formar un yoduro C-22;
- (d)
- sometimiento del yoduro C-22 a extrusión de SO_{2} para formar un yoduro C-22 protegido por trans-3-sililoxi; y
- (e)
- conversión del yoduro C-22 protegido en el derivado óxido de fosfina C-22.
4. Procedimiento de la reivindicación 2, en el
que el paso de diazotización (a) se consigue con ácido nitroso.
5. Procedimiento de la reivindicación 4, en el
que el ácido nitroso se obtiene a partir de nitrito sódico y ácido
sulfúrico.
6. Procedimiento de la reivindicación 2, en el
cual el paso de desprotonación (c) se consigue con un agente
desprotonizador seleccionado de entre el grupo que consiste en
hexametildisilazida de potasio, diisopropilamida de litio y
hexametildisilazida de litio.
7. Procedimiento de la reivindicación 2, en el
cual el paso de desprotonación (c) se consigue con
hexametildisilazida de potasio.
8. Procedimiento de la reivindicación 2, en el
cual el paso de hidrolización (d) se consigue con hidróxido
potásico en agua/metanol.
9. Procedimiento de la reivindicación 2, en el
cual el paso de amidación (e) se consigue con
1,1-carbonildiimidazol seguido de imidazol,
hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina y
N,N-dimetilaminopiridina.
10. Procedimiento de la reivindicación 2, en el
cual el paso de reducción (9) se consigue con un agente reductor
hidruro.
11. Procedimiento de la reivindicación 2, en el
cual el paso de reducción (9) se consigue con hidruro de
diisobutilaluminio.
12. Procedimiento de la reivindicación 3, en el
cual el paso de ozonización y de reducción (b) se consigue con
ozono, seguido de borohidruro sódico.
13. Procedimiento de la reivindicación 3, en el
cual el paso de yodización (c) se consigue con yodo,
trifenilfosfuro e imidazol.
14. Procedimiento de la reivindicación 3, en el
cual el paso de extrusión con SO_{2} (d) se consigue con
bicarbonato sódico.
15. Procedimiento de la reivindicación 3, en el
cual el paso de conversión (e) se consigue con difenilfosfuro de
litio, seguido de tratamiento oxidativo con peróxido de
hidrógeno.
16. Procedimiento de la reivindicación 1, en el
cual el paso de acoplamiento (a) se consigue con
n-butillitio, seguido de t-butóxido
potásico.
17. Procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el paso de desprotección (b) se consigue con fluoruro de
tetrabutilamonio.
18. Procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el paso de isomerización (c) se consigue con irradiación a 366
nm.
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