ES2366077A1 - Compuestos quirales, procedimientos de obtención y uso. - Google Patents
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Abstract
La presente invención describe dos compuestos quirales, su procedimiento de síntesis y su uso como precursores para la obtención de análogos de tipo Gémini de la vitamina D3. El análogo de la vitamina D llamado Gémini, con dos cadenas laterales unidas al C20, así como varios de sus análogos resultan extremadamente potentes en la inhibición de la proliferación celular de distintos tipos de células cancerosas. La presente invención describe dos compuestos claves, precursores de Gémini y de sus análogos.
Description
Compuestos quirales, procedimientos de obtención
y uso.
La presente invención se ubica en el sector de
la biotecnología, en concreto en el de la síntesis de proteínas y
más en concreto en un nuevo procedimiento de síntesis de análogos de
tipo Gémini de la Vitamina D3. Se describen unos compuestos quirales
que sirven de nuevos precursores para la síntesis de dichos
análogos, y su método de obtención. Estos precursores permiten la
obtención rápida de todos los análogos de tipo Gémini descritos
hasta la fecha, algunos de los cuales ya están en fase de ensayos
clínicos para el tratamiento de diversas enfermedades asociadas a la
falta de dicha vitamina, como el raquitismo.
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La vitamina D es un heterolípido insaponificable
del grupo de los esferoides. Es una provitamina soluble en grasas y
se puede obtener por transformación del colesterol o del ergosterol
propio de los vegetales con las radiaciones solares.
La vitamina D es la encargada de regular el paso
de calcio a los huesos. Por ello si falta los huesos empiezan a
debilitarse y a curvarse ocasionando malformaciones, osteomalacia y
raquitismo, además de otros desórdenes. Además representa un papel
importante en el mantenimiento de órganos y sistemas por medio de la
regulación de los niveles de calcio y fósforo en sangre, promoviendo
la absorción intestinal de los mismos a partir de los alimentos y la
reabsorción de calcio a nivel renal. Con esto contribuye a la
formación y mineralización ósea, siendo esencial para el desarrollo
del esqueleto.
La Vitamina D es una
pro-hormona, no tiene actividad hormonal por sí
misma, pero se convierte en la hormona activa
1\alpha,25-(OH)_{2}-D a través de un
mecanismo de síntesis muy regulado. Su producción en la naturaleza
requiere de la presencia de rayos UV. La forma activa de la vitamina
es el calcitriol que se sintetiza a partir de vitamina D2 ó D3 por
hidroxilaciones en el hígado y en los riñones. Como resultado de su
actuación, se produce el mantenimiento mencionado de los niveles de
calcio y fósforo en los huesos y en la sangre con la asistencia de
la hormona paratiroides y calcitonina.
Sin embargo, el calcitriol exógeno es
tóxico.
El análogo de la vitamina D llamado Gémini, con
una cadena lateral doble y descrito por Uskokovic y colaboradores,
es cabeza de serie; es decir, prototipo importante a partir del cual
se diseñan otras estructuras relacionadas. Los análogos Gémini de la
Vitamina D3 deben su importancia precisamente a que son menos
tóxicos que el calcitriol y presentan actividad frente a una amplia
variedad de enfermedades (Uskokovic, M. R. et al. Molecular
Pharmacology 2003, 63, 1230-1237; Bury et al.
J. Cell. Biochem. 2001, 36, 179-190.; WO 9849138).
Recientemente se ha conseguido aislar el complejo formado por el
dominio de unión a la hormona del n-VDR y el
calcitriol y se ha analizado mediante Rayos X. De manera que si se
asume que la conformación activa es la misma que la encontrada en el
estado cristalino, se podría diseñar una nueva generación de
análogos de vitamina D biológicamente activos capaces de inducir la
diferenciación celular o de inhibir la proliferación de células
cancerosas, pero sin los efectos hipercalcémicos del calcitriol. La
presente invención describe la síntesis enantioselectiva de
precursores no solo de Gémini si no de un gran abanico de análogos
de Gémini.
Existe un gran número de publicaciones que
describen ciertos precursores de estos análogos de Vit. D3.
La solicitud WO2008034908 describe
procedimientos de síntesis y uso de derivados de la Vitamina D3, y
en particular para evitar adhesiones de cirugía postoperatoria.
Describe la obtención del precursor éster etil
5(R)-((3aR,4S,
7aR)-4-acetoxi-7a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-1-il)-hex-2-E-enoico.
7aR)-4-acetoxi-7a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-1-il)-hex-2-E-enoico.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Y en el ejemplo 2 se describe la obtención de un
compuesto gémini a partir de un compuesto de partida con cierta
similitud a los de la presente invención, reacción que responde al
esquema siguiente;
\vskip1.000000\baselineskip
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También se describen las reacciones
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Y en particular la síntesis de
1,25-Dihidroxi-20S-20-(4-hidroxi-5,5,5-trideutero-4-trideuterometil-pentil)-23-ine-26,27-hexafluorocholecalciferol,
según el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Sin embargo, estos compuestos de partida se
diferencian completamente de los de la presente invención en que
sólo permiten obtener un número muy restringido de análogos gémini
limitándose a cadenas laterales sencillas de poca reactividad.
La solicitud US2009009140 describe otros
precursores también semejantes, que responden a las fórmulas
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Estos precursores de nuevo no son nada
versátiles y dan origen a un número muy limitado de análogos Gémini.
En general ésa es la limitación de los compuestos que obtienen en la
técnica por distintos métodos, también en las publicaciones que se
mencionan a continuación.
La solicitud WO2006117684 describe el uso de
derivados Gémini de la Vit. D3 para el tratamiento de osteoporosis y
hiperparatiroidismo. En ella se describe la ruta de síntesis del
compuesto 11 a partir del compuesto 7
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La solicitud US20070054887 describe precursores
de la Vit. D3 con la misma estructura en los anillos que los
compuestos de la invención, siendo los más próximos la siguiente
serie de estructuras
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La solicitud US 6,030,962 describe un
procedimiento para la síntesis de análogos de la vitamina D que
presentan dos cadenas laterales idénticas, los primeros análogos
llamados tipo Gémini. El compuesto se obtuvo según la secuencia
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
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El antecedente más cercano de la técnica es la
solicitud WO 2004/098522 A2, que describe la preparación de varios
análogos tipo Gémini en un sentido más amplio, sin necesidad de que
las dos cadenas laterales sean idénticas. El inconveniente de este
método es que, además de ser muy poco versátil en la preparación de
análogos Gémini, la separación de las mezclas de los productos que
se obtienen es muy poco eficiente. El procedimiento de obtención
respondería al esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
Los compuestos de partida más semejantes a los
de la invención descritos por esta publicación responden a las
fórmulas
O bien, el
compuesto
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Los métodos de síntesis de la técnica presentan
el inconveniente general de que son poco flexibles. La separación de
las mezclas de diastereoisomeros para obtener los compuestos
enantiomericamente puros es difícil y hay que realizarla mediante
HPLC con rendimientos pobres. Los inventores han desarrollado un
método de obtención más versátil, enantioselectivo y que permite
acceder a muchos más análogos de tipo gémini sin necesidad de
utilizar métodos de separación por HPLC al tratarse de rutas
independientes, lo cual supone una ventaja tecnológica definitiva
sobre la técnica.
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La presente invención son los compuestos
quirales de fórmula 1 y 2
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en los que R_{1} y R_{2} son de
forma independiente Hidrógeno (H^{+}) o un grupo protector del
alcohol, preferiblemente trimetilsililo (TBS), y R_{3} es un grupo
alquilo, preferiblemente
metilo.
En la presente solicitud se entiende por
"grupo protector del alcohol" a aquel grupo o reactivo químico
que induce una modificación química del grupo alcohol de los
compuestos 1 ó 2 donde se introduce, con el fin de obtener
quimioselectividad en la reacción química subsecuente.
En la presente solicitud se entiende por
análogos Gémini de la vitamina D3 a aquellos análogos de dicha
vitamina D3 que presentan dos cadenas laterales no necesariamente
idénticas, unidas al carbono C_{20}.
Los compuestos de fórmula 1 y 2 representan el
aspecto más relevante de la invención, ya que a partir de ellos se
pueden obtener un número prácticamente infinito de análogos de
vitamina D3 de tipo Gémini por procedimientos estándar y conocidos
de la técnica.
\newpage
Otra realización de la invención es el proceso
de obtención de dichos compuestos 1 y 2. De forma esquemática, a
partir de la cetona de fórmula 3, fácilmente asequible a partir de
la vitamina D2 (Fernández B et al. "Synthesis of hydrindan
derivatives related to vitamin D" J. Org. Chem. 1992,
57, 3173), se sintetizan los alcoholes alílicos de fórmula 10
y 11, que por transposición de Claisen dan lugar a la formación de
los esteres de fórmula 1 y 2, objeto de la presente invención.
Esta última etapa, la transposición de Claisen
de los compuestos 10 y 11, es la más novedosa del procedimiento. De
forma que una realización de la invención es un procedimiento que
comprende la etapa de hacer reaccionar los compuestos de fórmula 10
u 11 con ortoacetato de trialquilo en presencia de ácido
trimetilbenzoico (TMBA) catalítico, para preparar respectivamente
los compuestos de fórmula 1 y 2. En una realización preferible,
dicho ortoacetato de trialquilo es ortoacetato de trimetilo.
A partir del compuesto de partida, la cetona de
fórmula 3, el procedimiento de la invención comprende la síntesis
completa de los compuestos 1 y 2. De forma que otra realización de
la invención es un procedimiento que comprende las siguientes
etapas:
Fosfatación de la cetona de fórmula 3 en
presencia de acetato de 2-dietoxifosforiletilo para
preparar el compuesto de fórmula 4, preferiblemente en presencia de
hidruro sódico y etanol y preferiblemente a temperatura de 70ºC;
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Reducción del compuesto de fórmula 4 en un
disolvente polar, preferiblemente diclorometano, para preparar el
compuesto de fórmula 5;
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Seguidamente se hace reaccionar el compuesto de
fórmula 5 en medio oxidante, preferiblemente peróxido de
terciobutilo, en presencia de VO(acac)_{2} en un
disolvente apolar, preferiblemente tolueno, para preparar el
compuesto de fórmula 6;
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\newpage
Y se hace reaccionar el compuesto de fórmula 6
con un nucleófilo, preferiblemente difenilfosfina (HPPh_{2}) y
preferiblemente a 0ºC, en presencia de n-BuLi y
yodometano para preparar el compuesto de fórmula 7.
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Para el caso en que se desee obtener el
compuesto de la invención de fórmula 2, ha sido necesario cambiar la
estereoquímica del doble enlace del compuesto 5 y obtener el
compuesto de fórmula 7. De forma que, una vez cambiada la
estereoquímica del doble enlace del compuesto 5, ya se dispone de
los dos compuestos quirales de fórmula 5 y 7 de forma independiente.
El procedimiento seguirá ahora los mismos pasos a partir de cada uno
de estos reactivos de fórmula 5 y 7 según se desee obtener uno u
otro de los dos compuestos enantioméricamente puros de la invención
representados por las fórmulas 1 y 2.
De forma que el siguiente paso del procedimiento
de la invención es proteger el grupo alcohólico de los compuestos de
fórmula 5 ó 7 en un disolvente polar, preferiblemente diclorometano
y preferiblemente en presencia de imidazol, para preparar los
compuestos de fórmula 8 y 9 respectivamente;
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\newpage
Seguido de hidroxilación alílica de los
compuestos de fórmula 8 ó 9 en medio medio oxidante, preferiblemente
peróxido de terciobutilo, en un disolvente polar, preferiblemente
diclorometano y preferiblemente en presencia de óxido de selenio
como catalizador, para preparar los compuestos de fórmula 10 y 11
respectivamente, y
hacer reaccionar los compuestos de
fórmula 10 u 11 con ortoacetato de trialquilo, preferiblemente
ortoacetato de trimetilo, en presencia de ácido trimetilbenzoico
(TMBA) catalítico, para preparar respectivamente los compuestos de
fórmula 1 y
2.
Los compuestos 10 y 11 resultan respectivamente
en los compuestos enantioméricamente puros de la invención de
fórmulas 1 y 2 gracias a la transposición de Claisen descrita
anteriormente.
La realización más preferible de la invención es
el uso de un compuesto enantioméricamente puro de fórmula 1 ó 2, o
de sus formas activas, como precursor para la obtención de análogos
de tipo Gémini de la vitamina D3.
Con la intención de mostrar la presente
invención de un modo ilustrativo aunque en ningún modo limitante, se
aportan los siguientes ejemplos.
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Ejemplo
1
Se añadió una disolución de NaOH (60%, 4,5 g,
113 mmol) en EtOH (70 ml) a una mezcla de cetona (3,2 g, 11,3 mmol)
y acetato de 2-dietoxifosforiletilo (11,8 ml, 56,3
mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 70ºC durante 16 h de
acuerdo con una reacción de
Horner-Wadsworth-Emmons
("Synthesis and Conformational Analysis of
17\alpha,21-Cyclo-22-Unsaturated
Analogues of Calcitriol" J. Org. Chem. 2007, 72,
5477-5485). Al resultado de la mezcla anterior se le
añadió salmuera y AcOEt. El producto se extrajo y la fase acuosa se
lavó con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y luego se filtró y se sometió a evaporación. El
aceite obtenido fue finalmente purificado por cromatografía flash
(SiO_{2}, Hexanos/AcOEt, 99:1), resultando 3,7 g de éster
(94%).
Ejemplo
2
Reducción del éster insaturado para dar el
alqueno de configuración E. Se añadió Dibal-H (1,0
M, 37 ml, 37 mmol) a una mezcla de éster etilo obtenido según el
ejemplo anterior (4,3 g, 12,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (180 ml) a
-78ºC, y se agitó 12 h a esa misma temperatura. El producto de la
reacción se diluyó con ^{t}BuOMe (120 ml) y agua (15 ml), y se
agitó hasta que la aparición de un gel blanco. Se volvió a diluir
entonces con agua (15 ml) and NaOH (4,0 N, 15 ml). Cuando apareció
el sólido blanco se añadieron Na_{2}SO_{4} y
sílica-gel y se agitó durante 30 min. La mezcla
obtenida se filtró y se sometió a evaporación. El aceite fue
finalmente purificado por cromatografía flash (SiO_{2},
Hexanos/AcOEt, 97:3), resultando 3,8 g de alcohol alílico (99%).
Ejemplo
3
Protección del alcohol alílico. Se añadieron
imidazol (820 mg, 12,0 mmol), imidazol, DMPA catalítico y TBSCl
(1,07 g, 7,09 mmol) sobre una disolución del alcohol alílico
obtenido en el ejemplo anterior (2,0 g, 6,4 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La mezcla se agitó durante 10 min. Al
resultado de esta mezcla se le añadió salmuera y se extrajo con
AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
sometió a evaporación. El aceite obtenido se purificó finalmente por
cromatografía flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt, 95:5), resultando 2,4
g de alcohol protegido (87%).
Ejemplo
4
Oxidación alílica. Se preparó ^{t}BuOOH (70%,
208,4 \muL, 1,5 mmol) en una suspensión de SeO_{2} (42,3 mg,
0,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) a 0ºC con agitación durante 1
h. Se añadió entonces el alcohol protegido obtenido en el ejemplo
anterior (323,6 mg, 0,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se agitó
a temperatura ambiente durante 24 h. Al producto obtenido se le
añadió NaOH (1,0 N, 30 mi) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y sometió a
evaporación. El aceite obtenido se purificó por cromatografía de
flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt, 98:2), resultando en 300 mg de
alcohol de vinilo (90%).
Ejemplo
5
Transposición de Claisen del alcohol alílico. Se
añadió TMBA catalítico a una disolución del alcohol de vinilo
obtenido en el ejemplo anterior (737 mg, 1,7 mmol) en ortoacetato de
trimetilo (10 ml) en un tubo sellado, a temperatura ambiente. La
mezcla se agitó a 120ºC durante 14 h. La disolución obtenida se
sometió a evaporación. El aceite obtenido se purificó por
cromatografía flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt, 99:1), resultando 690
mg de éster (83%).
Ejemplo
6
Epoxidación del alcohol alílico. Se añadió
VO(acac)_{2} catalítico y ^{t}BuOOH (5,5 M, 1,16
ml, 6,4 mmol) a una mezcla del alcohol alílico obtenido en el
ejemplo 2 (1,8 g, 5,8 mmol) en tolueno (20 ml) a -20ºC. Se agitó la
mezcla a esa misma temperatura durante 24 h. Al producto anterior se
le añadió NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se sometió
a evaporación. El aceite obtenido (2,5 g) se utilizó directamente en
el ejemplo siguiente.
Ejemplo
7
Se añadió n-BuLi (2,5 M, 6,03
ml, 15,1 mmol) a una mezcla de HPPh_{2} (2,6 ml, 15,1 mmol) en THF
(15 ml) a 0ºC y se dejó reposar durante 4 h. Transcurrido ese tiempo
se añadió el aceite producto de la etapa anterior (2,5 g) en THF (15
ml) y se agitó durante 1 h. Finalmente, se añadió a la disolución
Mel (1,7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La
disolución resultante se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O.
La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
sometió a evaporación. El aceite se purificó por cromatografía flash
(SiO_{2}, Hexanos/AcOEt, 96:4), resultando 981 mg de alcohol
alílico (55%, dos etapas).
\newpage
Ejemplo
8
Protección del alcohol. Se añadieron imidazol
(431 mg, 6,3 mmol), DMPA catalítico y TBSCl (523 mg, 3,5 mmol) a una
disolución del alcohol alílico obtenido en el ejemplo anterior (0,98
g, 3,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y la mezcla se agitó
durante 1 h. Al resultado de la mezcla anterior se le añadió
salmuera y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se sometió a evaporación. El aceite
obtenido se purificó por cromatografía flash (SiO_{2},
Hexanos/AcOEt, 95:5), resultando 1,2 g de alcohol protegido
(91%).
Ejemplo
9
Oxidación alílica del alqueno. Se añadió
^{t}BuOOH (70%, 876,1 \muL, 5,7 mmol) a una suspensión de
SeO_{2} (159 mg, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,5 ml) a 0ºC y se
agitó durante 1 h. Se añadió entonces alcohol protegido obtenido en
el ejemplo anterior (1,2 g, 2,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (13 ml) y
se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. A la disolución
resultante se añadió NaOH (1,0 N, 30 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se sometió a evaporación. El aceite obtenido se purificó
por cromatografía flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt, 99:1), resultando
993 mg de alcohol de vinilo (79%).
Ejemplo
10
Transposición de Claisen del alcohol alílico. Se
añadió TMBA catalítico a una disolución del alcohol vinilo obtenido
en el ejemplo anterior (993 mg, 2,25 mmol) en ortoacetato de
trimetilo (30 ml) en un tubo sellado a temperatura ambiente. La
mezcla se agitó a 140ºC durante 16 h, y transcurrido ese tiempo se
evaporó. El aceite obtenido se purificó por cromatografía flash
(SiO_{2}, Hexanos/AcOEt, 99:1), resultando 1,05 g de éster
(95%).
Ejemplo
11
Reducción del éster. Se añadió
Dibal-H (1,0 M, 8,3 ml, 8.3 mmol) a una mezcla de
ester de metilo (1,4 g, 2,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a
-78ºC. Se agitó la reacción a esa misma temperatura durante 3 h. Se
diluyó entonces con ^{t}BuOMe (26 ml), se añadió H_{2}O (3,2 ml)
y se agitó hasta la formación de un gel blanco. Se añadió entonces
H_{2}O (3,2 ml) y NaOH (4,0 N, 3,2 ml). Cuando apareció el sólido
blanco se añadieron Na_{2}SO_{4} y silica-gel, y
se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y se evaporó. El aceite
obtenido se purificó finalmente por cromatografía flash (SiO_{2},
Hexanos/AcOEt, 97:3). Se obtuvieron 1,22 g de alcohol (99%).
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Protección del alcohol. A una disolución de
alcohol (1,12 g, 2,5 mmol) en DMF (3,0 ml) a 0ºC se le añadió NaH
(60%, 205 mg, 5,1 mmol). A los 30 min se añadió se añadió BnBr (0,4
mL, 3,6 mmol). Esta mezcla a temperatura ambiente se agitó durante
27 h. A esa disolución se le añadió H_{2}O y se extrajo con AcOEt.
La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó. El aceite se purificó entonces con
cromatografía-flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt,
99,5:0,5). Se obtuvieron 1,3 g de éter de bencilo (97%).
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Eliminación del grupo protector sililado. A la
disolución de alcohol sililado (1,4 g, 2,7 mmol) en THF (20 ml) se
le añadió TBAF (1,0 M, 5,4 ml, 5,4 mmol). La mezcla se agitó durante
2 h. A esa disolución se le añadió NH_{4}Cl (sat.) y se extrajo
con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se evaporó. El aceite obtenido se purificó por
cromatografía-flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt,
99:1). Se obtuvieron 1,1 g de alcohol (99%).
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Yodación del alcohol. Se añadió I_{2} (352 mg,
1,4 mmol) sobre la mezcla de alcohol (521 mg, 1,26 mmol), imidazol
(258 mg, 3,8 mmol) y PPh3 (397 mg, 1,5 mmol) en THF (20 ml), a 0ºC.
La mezcla se dejó reposar hasta temperatura ambiente durante 30 min.
Sobre la disolución se añadió NaHCO_{3} (sat.) y se extrajo con
AcOEt. La fase orgánica se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3}, se
añadió salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó. El aceite obtenido se purificó por
cromatografía-flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt,
99:1). Se obtuvieron 618 mg de yoduro (89%).
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Reacción de Michael del yoduro con el acrilato
de metilo. Se añadió metil acrilato (0,26 ml, 2,9 mmol) a una mezcla
de Zn (189 mg, 2,9 mmol) y NiCl_{2}\cdot6H_{2}O (137 mg, 0,58
mmol) en Piridina (Py) (3,6 ml) y se calentó a 65ºC. Después de 30
min, sobre la disolución resultante marrón rojiza se añadió el
yoduro (106 mg, 0,18 mmol) en Py (3.6 ml), a temperatura ambiente, y
se agitó durante 2 h. La suspensión se filtró y se lavó con AcOEt.
La fase orgánica se lavó con HCl (10%), se añadió salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El aceite se
purificó por cromatografía-flash (SiO_{2},
Hexanos/AcOEt, 99:1). Se obtuvieron 22 mg de yoduro (22%) y 76 mg de
éster
(70%).
(70%).
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Metilación del éster. Sobre una disolución de
éster (180 mg, 0,31 mmol) en THF (3 ml) a -78ºC, se añadió MeLi (1,5
M, 1,1 ml, 1,6 mmol). La reacción se agitó a esa misma temperatura
durante 30 min. Sobre la disolución se añadió H_{2}O y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El aceite se purificó por
cromatografía-flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt, 9:1).
Se obtuvieron 180 mg del metil alcohol (99%).
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Sililación del alcohol. Sobre la disolución del
metil alcohol (180 mg, 0,31 mmol) en THF (3 ml), se añadió
TMS-Imidazol (0,33 ml, 2,2 mmol). La reacción se
agitó a esa misma temperatura durante 12 h. Sobre esa disolución se
añadió H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El aceite se
purificó por cromatografía-flash (SiO_{2},
Hexanos/AcOEt, 99.9:0,1). Se obtuvieron 191 mg de alcohol sililado
(94%).
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Hidrogenación catalítica. Sobre la disolución de
benciléter (191 mg, 0,30 mmol) en AcOEt (5 ml) se añadió Pd/C (5%,
35 mg, 0,06 mmol). La mezcla se agitó 45 h en atmósfera de H_{2}.
La reacción se filtró sobre silica-gel y se evaporó.
El aceite se purificó por cromatografía-flash
(SiO_{2}, Hexanos/AcOEt, 9:1). Se obtuvieron 125 mg de diol
(98%).
(98%).
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Oxidación del diol. A una disolución de alcohol
(237 mg, 0,56 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (9 ml) se le añadieron NMO
(195 mg, 1,7 mmol), Tamices Moleculares (348 mg) y TPAP
(catalítica). Esta mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se
evaporó. El aceite se purificó por
cromatografía-flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt, 4:1).
Se obtuvieron 196 mg de aldehído (83%).
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Reacción de Corey-Fuchs del
aldehído. A la disolución de aldehído (152 mg, 0,36 mmol) y metil
2-diazo-2-(dietoxifosforil)acetato
(748 mg, 3,6 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió 0ºC K_{2}CO_{3}
(497 mg, 3,6 mmol). Esta mezcla se agitó durante 10 h. Sobre la
disolución se añadió H_{2}O y se extrajo con AcOEt. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El
aceite se purificó por cromatografía-flash
(SiO_{2}, Hexanos/AcOEt, 95:5). Se obtuvieron 127 mg de alcohol
(84%).
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Protección del alcohol. Sobre una disolución de
metil alcohol (143 mg, 0,34 mmol) en THF (1 ml), se añadió
TMS-Imidazol (0,5 ml, 3,4 mmol). La reacción se
agitó a esa misma temperatura durante 10 h. Sobre esa disolución se
añadió H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El aceite se
purificó por cromatografía-flash (SiO_{2},
Hexanos/AcOEt, 95:5). Se obtuvieron 156 mg de alcohol sililado
(93%).
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Alquilación del alquino con hexafluoroacetona. A
una disolución del acetileno (0,19 g, 0,38 mmol) en THF (5 ml) en
baño de hielo se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5
M, 0,23 ml, 0,57 mmol) durante un periodo de tiempo de 8 min. Se le
añadió hexafluoroacetona (aprox. 5-10 ml)
previamente condensada en una trampa de hielo. Sobre esa disolución
se añadió NaCl (sat.) y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó. El aceite se purificó por
cromatografía-flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt,
99.1:0,1). Se obtuvieron 230 mg de alcohol (91%).
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Desprotección. A una disolución de alcohol
sililado (181 mg, 0,27 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) se le añadió HF
(30%, aprox. 1,4 ml). La mezcla se agitó durante 30 min. Sobre esa
disolución se añadió NaHCO_{3} (sat.) y se extrajo con AcOEt. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó. El aceite se purificó por
cromatografía-flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt,
95:5). Se obtuvieron 115 mg de alcohol (88%).
Oxidación del triol. A una disolución de alcohol
(796 mg, 0,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añadieron NMO
(86 mg, 0,73 mmol), Tamices Moleculares (151 mg) y TPAP
(catalítico). Esta mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se sometió
a evaporación. El aceite se purificó por
cromatografía-flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt, 7:3).
Se obtuvieron 85 mg de aldehído (75%).
Sobre una disolución de alcohol (40 mg, 0,085
mmol) en Et_{2}O (1 mL), se añadió TMS-Imidazol
(0,12 mL, 0,85 mmol). La reacción se agitó a esa misma temperatura
durante 16 h. A esa disolución se le añadió H_{2}O y se extrajo
con tres volúmenes de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El aceite que se
obtuvo se purificó por chromatografía flash (SiO_{2},
Hexanos/AcOEt, 90:10), resultando 42 mg de alcohol sililado. El
rendimiento de la reacción fue del 82%.
Acoplamiento de Wittig-Horner de
la cetona con el óxido de fosfina. Se enfrió en baño de hielo una
disolución del óxido de fosfina (0,27 g, 0,46 mmol) en THF (6,5 ml)
a la que se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 0,17
ml, 0,43 mmol), y la mezcla se agitó en esas mismas condiciones.
Después de 1 h, a esta disolución roja se le añadió una disolución
de cetona (41 mg, 0,07 mmol) en THF (3 ml) a -78ºC y se agitó
durante 16 h. Sobre dichas disolución se añadió NH_{4}Cl (sat.) y
se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El aceite fue purificado
por cromatografía-flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt,
95:5). Se obtuvieron 47 mg de trieno (73%).
Desprotección. A una disolución de alcohol
sililado (31 mg, 0,032 mmol) en THF (1 ml) se le añadió TBAF (1,0 M,
0,64 ml, 0,64 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días. Sobre esa
disolución se añadió NH_{4}Cl (sat.) y se extrajo con AcOEt. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó. El aceite se purificó por
cromatografía-flash (SiO_{2}, Hexanos/AcOEt,
1:1). Se obtuvieron 18 mg de alcohol (91%). Este compuesto es un
análogo de gémini conocido en la técnica, y descrito en Eur. J.
Org. Chem. 2004, 1703-1713.
Ejemplo
12
El esquema de la preparación del análogo Gémini
(3R)-metil
4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-((3aS,7S)-7-(tert-butildimetilsililoxi)-3a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-3-il)
a partir del compuesto de fórmula 2, sigue las mismas etapas en las
mismas condiciones de reacción que el ejemplo 11 tomando en este
caso como reactivo de partida dicho compuesto enantiomericamente
puro de fórmula 2.
Claims (12)
1. Compuestos quirales de fórmula 1 y 2
en los
que:
R_{1} y R_{2} son de forma independiente
H^{+} o un grupo protector del alcohol, y
R_{3} es un grupo alquilo.
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2. Compuestos quirales según la reivindicación
1, en los que dicho grupo protector de alcohol es TBS.
3. Compuestos quirales según las
reivindicaciones 1 ó 2, en los que dicho grupo alquilo es
metilo.
4. Procedimiento de obtención de los compuestos
de fórmula 1 ó 2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que
comprende la etapa de hacer reaccionar los compuestos de fórmula 10
u 11
con ortoacetato de trialquilo en
presencia de TMBA catalítico para preparar respectivamente dichos
compuestos de fórmula 1 y
2.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que dicho ortoacetato de trialquilo es ortoacetato de
trimetilo.
6. Procedimiento de obtención de los compuestos
de fórmula 1 ó 2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que
comprende las etapas de
- -
- fosfatación de la cetona de fórmula 3 en presencia de acetato de 2-dietoxifosforiletilo
- para preparar el compuesto de fórmula 4,
- -
- reducción del compuesto de fórmula 4 en un disolvente polar para preparar el compuesto de fórmula 5,
- -
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula 5 en medio oxidante en presencia de VO(acac)_{2} en un disolvente apolar para preparar el compuesto de fórmula 6,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- reacción del compuesto de fórmula 6 con un nucleófilo en presencia de n-BuLi y yodometano para preparar el compuesto de fórmula 7,
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- proteger el grupo alcohólico de los compuestos de fórmula 5 ó 7 en un disolvente polar para preparar los compuestos de fórmula 8 y respectivamente,
- -
- hidroxilación alílica de los compuestos de fórmula 8 ó 9 en medio oxidante en un disolvente polar para preparar los compuestos de fórmula 10 y 11, respectivamente, y
- -
- hacer reaccionar los compuestos de fórmula 10 u 11 con ortoacetato de trialquilo en presencia de TMBA catalítico para preparar respectivamente dichos compuestos de fórmula 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que dicha fosfatación de la cetona de fórmula 3 se realiza en
presencia de hidruro sódico y etanol.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 6 ó 7, en el que dicho disolvente polar de la
reducción del compuesto de fórmula 4 es diclorometano.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en el que dicho medio oxidante en el que
reacciona el compuesto de fórmula 5 en presencia de
VO(acac)_{2}, es peróxido de terciobutilo.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, en el que dicho disolvente apolar en el que
reacciona el compuesto de fórmula 5 en presencia de
VO(acac)_{2}, es tolueno.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 10, en el que dicho nucleófilo con el que
reacciona el compuesto de fórmula 6 en presencia de
n-BuLi y yodometano, es HPPh_{2}.
12. Uso de un compuesto enantiomericamente puro
de fórmula 1 ó 2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o
de sus formas activas, como precursor para la obtención de análogos
de tipo Gémini de la vitamina D3.
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---|---|---|---|
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Citations (3)
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---|---|---|---|---|
EP1048661A2 (en) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing anti-osteoporotic agents |
EP1464640A2 (en) * | 1996-05-23 | 2004-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 20-Epi-16-ene-25-OH-D3-analogs |
WO2007022433A2 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bioxell S.P.A. | SYNTHESIS OF 1α-FLUORO-25-HYDROXY-16-23E-DIENE-26,27-BISHOMO-20-EPI-CHOLECALCIFEROL |
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2010
- 2010-03-30 ES ES201000421A patent/ES2366077B2/es active Active
-
2011
- 2011-03-28 WO PCT/ES2011/000094 patent/WO2011121152A1/es active Application Filing
Patent Citations (3)
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Title |
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MAEHR, H. et al. "Calcitriol derivatives with two different side chains at C-20. V. Potent Inhibitors of Mammary Carcinogenesis and Inducers of Leukemia Differentiation". Journal of Medicinal Chemistry 2009, Volumen 52, Número 17, páginas 5505-5519. [Disponible en línea el 10.12.2009]. Ver página 5505, resumen e introducción; esquemas 1-3. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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WO2011121152A1 (es) | 2011-10-06 |
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