ES2209327T3 - Nuevos analogos estructurales de la vitamina d. - Google Patents

Nuevos analogos estructurales de la vitamina d.

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ES2209327T3
ES2209327T3 ES99203513T ES99203513T ES2209327T3 ES 2209327 T3 ES2209327 T3 ES 2209327T3 ES 99203513 T ES99203513 T ES 99203513T ES 99203513 T ES99203513 T ES 99203513T ES 2209327 T3 ES2209327 T3 ES 2209327T3
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Maurits Vandewalle
Pierre Jean De Clercq
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Laboratoire Theramex SAM
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Abstract

La presente invención se refiere a análogos de la vitamina D, que carecen de la presencia combinada de un anillo C de seis miembros y un anillo D de cinco miembros por condensación trans, pero aun poseen una parte central que consiste en una cadena sustituida de cinco átomos, átomos que corresponden a las posiciones 8, 14, 13, 17 y 20 de la vitamina D, y cuyos extremos están conectados, a la posición 20 de un resto estructural que representa parte de la cadena lateral de la vitamina D o de un análogo de la vitamina D y en la posición 8 del resto {dl}(5,7)-dieno conectado al anillo A del hidroximetabolito activo 1-{al} o de un análogo de la vitamina D, a su procedimiento de preparación, a las preparaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su utilización en medicina.

Description

Nuevos análogos estructurales de la vitamina D.
Esta invención describe una, hasta ahora desconocida y por lo tanto nueva clase de compuestos que son análogos de 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} y muestran actividad selectiva sobre las funciones celulares.
Introducción general
La vitamina D, ya sea de origen nutricional (vitamina D_{2} o D_{3}) o producida en la piel bajo la influencia de la luz ultravioleta es metabolizada en diversos tejidos para producir primeramente 25-hidroxivitamina D_{3} [25-OHD_{3}] y después 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} [1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}] y otros diversos metabolitos de la vitamina D (1-6). Varias hidroxilasas presentes en diferentes tejidos (por ejemplo, hígado, riñón, placenta, queratinocitos, fibroblastos, monocitos, linfocitos, células óseas, ...) son responsables de las rutas de activación y de inactivación de las moléculas precursoras de la vitamina D. La 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} se comporta como una hormona esteroídica clásica en cuanto que su síntesis está controlada por retroalimentación por diversas hormonas, iones y factores tumorales para mantener una homeostasis corporal normal de minerales óseos y plasma. Por otra parte, las hormonas de la vitamina D actúan vía unión y activación de receptores específicos de la vitamina D, presentes en la mayoría de los tejidos y las células. El complejo esteroide-receptor funciona entonces como un factor transactivante mediante unión a las secuencias específicas de DNA conocidas como elementos de respuesta de la vitamina D de modo que la transcripción de numerosos genes es o bien activada o inactivada (7,8). Esta (in)activación del gen se produce en colaboración con otros factores nucleares accesorios, de los cuales forma parte el receptor (RXR) de la vitamina A (9,10). Por otra parte, existe alguna evidencia en cuanto a la actividad de la vitamina D, sus metabolitos y análogos de que actúan vía mecanismos no genómicos, ya sea activando los canales del calcio u otras señales de membrana o segundo mensajero (11-13). La vitamina D, sus metabolitos y sus análogos tienen potentes efectos sobre el metabolismo del calcio y el fosfato y por lo tanto pueden utilizarse para la prevención y terapia de la deficiencia de vitamina D y otros trastornos del plasma y la homeostasis mineral ósea (por ejemplo, osteomalacia, osteoporosis, osteodistrofia renal, trastornos de la función paratiroidea). Por otra parte, los receptores de la vitamina D se encuentran en numerosos tejidos y células que no pertenecen a los tejidos diana responsables de la mencionada homeostasis del calcio. Dichas células incluyen la mayoría de las células pertenecientes al sistema endocrino y a la vitamina D, sus metabolitos y análogos son capaces de influenciar la secreción hormonal de estas glándulas o tejidos (por ejemplo, insulina, paratiroides, calcitonina, hormonas de la pituitaria). También se ha documentado actividad de los receptores de la vitamina D y la vitamina D en tejidos transportadores del calcio distintos del intestino y los huesos (por ejemplo, placenta y glándulas mamarias). Además, se ha observado la acción de la vitamina D y de los receptores de la vitamina D en la mayoría de las demás células (por ejemplo, células pertenecientes al sistema inmune, células de la piel). Estas células o tejidos pueden ser de tipo benigno, adenomatoso o de tipo maligno. Estos efectos denominados no-calcémicos de la vitamina D, de sus metabolitos y análogos da lugar a la posibilidad de utilizar dichos compuestos para diversas aplicaciones terapéuticas tales como modificación del sistema inmune, modificación de la secreción hormonal, alteración del transporte del calcio en diversos tejidos, modificación de la concentración de calcio intracelular, inducción de la diferenciación celular o inhibición de la proliferación celular (14,15). En particular, dichos compuestos pueden ser útiles en la terapia de los trastornos caracterizados por un aumento de la proliferación celular (por ejemplo, psoriasis, cáncer) (16-18).
Para aumentar el potencial terapéutico de la(s) hormona(s) de la vitamina D natural(es), pueden sintetizarse análogos con potencia aumentada para una acción específica y reducción de otro tipo de acción. Por ejemplo, para obtener un fármaco anti-psoriasis pueden sintetizarse análogos con una actividad aumentada sobre los queratinocitos y linfocitos presentes en las áreas de la piel afectadas pero con efectos decrecientes sobre el calcio sérico, urinario u óseo (19-23). De igual modo, algunos análogos pueden tener una potencia aumentada para inhibir la proliferación de las células cancerosas (por ejemplo, células de leucemia o cáncer de mama) y/o aumentar la diferenciación de tales células, ya sea solas por su potencia intrínseca o mejorar dichos efectos en combinación con otros fármacos (por ejemplo, factores de crecimiento o citoquinas, otras hormonas esteroídicas o antiesteroídicas o ácidos retinoicos o compuestos relacionados) y al mismo tiempo tienen una potencia reducida para influenciar la homeostasis del calcio o el fosfato sérico, urinario u óseo. Otro de tales ejemplos serían los análogos con actividad incrementada sobre la secreción hormonal específica (por ejemplo, hormona paratiroidea, insulina) sin la misma potencia relativa para las demás actividades de la(s) hormona(s) de la vitamina D natural(es). Los análogos con actividad aumentada sobre las células no malignas pertenecientes al sistema inmune podrían utilizarse para el tratamiento de los trastornos inmunes (por ejemplo, trastornos autoinmunes, SIDA, prevención del rechazo de injertos o rechazo frente a la reacción del huésped) especialmente si su efecto sobre otros sistemas (por ejemplo, metabolismo del calcio y del fosfato) estuvieran relativamente debilitados. Por otra parte, pueden desarrollarse análogos con actividad aumentada sobre las células formadoras de huesos sin una potencia simultánea sobre las células de resorción ósea o viceversa y dichos análogos podrían ser útiles en el tratamiento de los trastornos óseos.
Se han descrito con anterioridad varios análogos de la vitamina D con modificaciones en la acción específica de diferentes tejidos (especialmente la relación de potencia sobre los efectos calcémico y de diferenciación celular) con éxito variable en dicha diferenciación. Especialmente, los análogos oxa de la cadena lateral (patente WO 90/09992; EP 0385446 A2), modificaciones u homologación de la cadena lateral (WO 87/00834, clasificación internacional de patentes CO7C 172/00), cambios en la estereoquímica del carbono 20 (WO 90/09991, clasificación internacional de patentes C07C 401/00, A61K 31/59), modificaciones en el C11 del anillo C (EP 89/401262-4) y análogos epoxi (PCT/EP 92/0126) de la cadena lateral despliegan interesantes características.
Presente invención
La presente invención se refiere a la síntesis y evaluación biológica de compuestos originales que mantienen alguna de las características esenciales de la actividad de la vitamina D pero con un patrón más selectivo, (esto es, no todas las actividades de la hormona de la vitamina D fisiológica se mantiene con la misma potencia relativa) y con una estructura que puede estar sustancialmente modificada en la parte central. Incluso dentro de la estructura de la vitamina D se pueden distinguir tres partes diferentes: (i) una parte central que consta del sistema de anillos CD bicíclico; (ii) una parte superior, que consta de la cadena lateral la cual se conecta a la posición 17 del anillo D; (iii) una parte inferior, que consta del anillo A y el \Delta(5,7)-dieno (el denominado seco- anillo B), que se une a la posición 8 del anillo C. Un objeto de la presente invención es introducir modificaciones estructurales sustanciales en la parte central de la vitamina D.
1
En particular la presente invención se refiere a análogos de la vitamina D, que carecen de la presencia combinada del anillo C de seis miembros y del anillo D de cinco miembros trans-fusionados, pero que todavía poseen una parte central que consta de una cadena sustituida de cinco átomos, átomos que corresponden a las posiciones 8, 14, 13, 17 y 20 de la vitamina D, y a cuyos extremos se conectan, en la posición 20 un resto estructural que representa parte de la cadena lateral de la vitamina D o de un análogo de la vitamina D, en a posición 8 del resto \Delta(5,7)-dieno unido al anillo A del metabolito 1-\alpha-hidroxi activo o de un análogo de la vitamina D establecido.
Los compuestos de la invención están representados por la fórmula general I
2
en la cual los sustituyentes son como se define en la reivindicación 1.
En el contexto de la invención la expresión "grupo alquilo" indica una cadena carbonada lineal o ramificada saturada o insaturada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, y "grupo alquilideno" indica una cadena carbonada lineal o ramificada saturada o insaturada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, que se conecta a uno de los átomos 14, 13, 17 y/o 20 de la cadena principal a través de un doble enlace.
En el contexto de la invención parte de la cadena lateral de la vitamina D o de uno de sus análogos (sustituyente X) establecidos representa una cadena de alquilo de 2 a 15 átomos de carbono sustituida especialmente como la presente en la vitamina D_{2} (C-22 a C-28) o D_{3} (C-22 a C-27) o parcialmente modificada como se muestra a continuación con la numeración de la vitamina D, especialmente :
-
sustituyente hidroxilo en una o más posiciones, por ejemplo 24, 25 y/o 26 y/o
-
sustituyente metilo o etilo en una o más posiciones, por ejemplo 24, 26 y/o 27 y/o
-
sustituyente(s) halógeno en una o más posiciones por ejemplo perfluorado en las posiciones 26 y/o 27 o difluorado en la posición 24 y/o
-
átomo(s) de carbono adicional(es) especialmente C_{24} entre las posiciones 24 y 25, con la misma pauta de sustitución mencionada anteriormente y/o
-
derivados de ésteres de uno o más sustituyentes hidroxilos mencionados anteriormente y/o
-
cambiar uno o más átomos de carbono por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre por ejemplo en las posiciones 22, 23 ó 24 y/o
-
ciclado entre los átomos de carbono 26 y 27 por un enlace (ciclopropano) o por la intermediación de 1 a 4 átomos de carbono, el anillo puede ser saturado, insaturado o aromático y puede opcionalmente estar sustituido en cualquier posición(ones) posible(s) con el sustituyente mencionado anteriormente y/o
-
ciclado entre los átomos de carbono 26 y 27 por 1 a 4 átomos para formar un anillo heterocíclico, que incluye aromático, que puede opcionalmente estar sustituido en cualquier posición posible con el sustituyente mencionado anteriormente y/o
-
insaturado con uno o más doble o triple enlace(s) C-C, estas cadenas insaturadas pueden estar sustituidas en cualquier posición posible por los sustituyentes mencionados anteriormente y/o
-
puede estar presente una función epóxido entre los átomos de carbono 22,23 ó 23,24 ó 24,25 ó 25,26; estas cadenas epoxidadas pueden ser saturadas o insaturadas y pueden estar sustituidas en cualquier posición posible con los sustituyentes mencionados anteriormente y/o
-
dos o más de los átomos de carbono de la cadena lateral pueden unirse por un enlace sencillo o por la intermediación de uno a cinco átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre para formar un carbociclo o heterociclo de 3 a 7 miembros, saturado o insaturado que incluye un anillo aromático el cual puede opcionalmente estar sustituido en cualquier posición posible por los sustituyentes mencionados anteriormente y/o
-
sustituido en una o más posiciones por un anillo saturado o insaturado carbociclo, heterociclo o aromático que puede estar sustituido en cualquier posición(ones) posible(s) con los sustituyentes mencionados anteriormente
-
formas isómeras de la cadena sustituida
Por tanto la invención se refiere a una serie de análogos con una amplia variedad de estructuras como se ejemplifica en la Tabla 1 donde se muestran algunos ejemplos específicos de compuestos con fórmula I y que se refieren por su número en las preparaciones y ejemplos.
Más a menudo los compuestos de la invención están representados por una de las fórmulas IIa (tipo C), IIb (tipo D), IIc (tipo E), IIe (tipo CE):
3
4
donde:
-
X, Y, Y', W y W' tienen los mismos significados dados anteriormente;
-
Z representa una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada que consta de cero (aquí Z representa un enlace entre dos átomos de carbono relacionados 1,3 de la cadena central), uno, dos, tres o cuatro átomos, que pueden estar todos sustituidos y/o remplazados por un heteroátomo tal como oxígeno, azufre y nitrógeno.
-
R_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5} que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo, tal como metilo, etilo o n-propilo.
Entre estos se prefieren los derivados cíclicos del tipo C, D, E, y CE que corresponde a las estructuras IIIa, IIIb, IIIc, y IIIe, respectivamente,
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donde:
-
n es un entero igual a 2 ó 3;
-
X representa una de las siguientes partes de la cadena lateral de la vitamina D: (4-hidroxi-4-metil)pentilo, (R)- o (S)-(3-hidroxi-4-metil)pentilo, (3'-hidroxi-3'-metil)butiloxi, (4-hidroxi-4-etil)hexilo, (4-hidroxi-4-metil)-2-pentinilo, (4'-hidroxi-4'-etil)hexiloxi; 4,5-epoxi, 4-metil-2-pentinilo; 4-hidroxi-4-etil-2-hexinilo; (3-metil-2,3-epoxi)-butiloxi; (3-hidroxi-3-etil)-pentiloxi; (4-hidroxi-4-etil)hexiloxi
-
Y, Y', W y W' son iguales y representan hidrógeno, o tomados juntos representan un grupo metileno =CH_{2};
-
R_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno o metilo.
También se prefieren los compuestos definidos en las reivindicaciones 2 a 6. Los compuestos más preferidos se definen en las reivindicaciones 7 a 9.
Todos los compuestos de la invención pueden prepararse usando reacciones que son bien conocidas en la técnica de la química orgánica sintética. En particular, en todos los casos, la parte inferior de la estructura puede introducirse siguiendo el método de Lythgoe (24) por el cual el anión de un óxido de fosfina protegido IV se hace reaccionar con el derivado de carbonilo adecuado VII, en el cual los diversos grupos funcionales reactivos están preferentemente protegidos y en el cual los grupos X, Y, Y', W, W', Z, P, R_{1}, R_{2}, ... R'_{5} tienen los mismos significados dados previamente, después de los cual se desprotegen los grupos funcionales reactivos. También, la síntesis de derivados como IV ha sido informada en la literatura (25).
6
Construcciones alternativas implican (a) acoplamiento de un carbanión vinílico apropiado (procedente de VIII) con V seguido por solvolisis catalizada por ácido y (b) reacción del anión alquinilo de VI con un derivado carbonílico apropiado VII seguido por reducción parcial del triple enlace y solvolisis catalizada por ácido (26). También será posible adaptar la ruta a los métodos de acoplamiento alternativos que pueden usarse tal como la vía de la sulfona (27a) o el acoplamiento de Okamura (27b).
Los compuestos con estructura VII pueden obtenerse siguiendo varias rutas como se mostrará con varios ejemplos. Es importante hacer notar que estos derivados se obtendrán generalmente siguiendo rutas sintéticas que son más cortas y más eficientes que las que normalmente se emplean en la preparación de análogos de la vitamina D.
Pueden sintetizarse análogos con la estructura IIIa de seis miembros de acuerdo con una estrategia que implica como etapa clave la transposición de Ireland-Claisen de un sustrato obtenido a partir de un éster cuya parte alcohólica consiste en (R)-3-metil-2-ciclohexenol (31). Se muestran dos ejemplos de esta estrategia en el esquema 1.
La reacción de (R)-3-metil-2-ciclohexenol con el ácido homoquiral (2.1) obtenible a partir de (-)-mentona (32), proporciona el éster (2.2). Después de desprotonación del éster, se hace reaccionar in situ el anión enolato con cloruro de terc-butildimetilsililo; la termolisis subsecuente conduce al ciclohexeno (2.3) (67% después de recuperar el producto de partida) (33). El grupo carboxi en (2.3) se transforma a continuación en un grupo metilo, siguiendo condiciones estándar, rindiendo eventualmente el derivado (2.4). La hidroboración de (2.4) da un alcohol secundario que se oxida a la ciclohexanona (2.5). Esta última es el sustrato carbonílico requerido para la síntesis de los análogos (4) que poseen la configuración (24S).
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70 
\vskip1.000000\baselineskip
(a) DCC, DMAP, CH_{2}Cl_{2} (91%); (b) LiCA, THF, HMPA; tBuMe2SiCl; (c) \Delta(67%); (d) CH_{2}N_{2}, éter (86%); (e) LAH, THF (89%); (f) TsCl, Piridina (96%); (g) LAH, THF (91%); (h) 9-BBN, THF; NaOH, H_{2}O_{2} (80%); (i) PDC, CH_{2}Cl_{2} (90%); (j) TBAF, THF, 30ºC (88%); (k) PPh_{3}, DEAD, pNO_{2}PhCOOH (68%); (l) K_{2}CO_{3}, KOH; (m) TBSCl, imidazol, DMF, DMAP (97%); (n) 9-BBN, THF (92%); (o) PDC, CH_{2}Cl_{2} (92%); (p) DCC (96%); (q) LDA, TBSCl; (r) LAH, THF, \Delta (86%); (s) TsCl, py (100%); (t) LAH, THF (100%); (u) Hg(OAc)_{2}, NaOH, NaBH_{4}; (v) TESCl, DMAP, DMF, imidazol; (w) 9-BBN, H_{2}O_{2} (95%); (x) PDC (80%).
Esquema 1
La síntesis de su epímero (24R) se realiza de forma similar después de la inversión en C-24. Por tanto partiendo del intermedio (2.4), se elimina el grupo protector y el alcohol resultante se invierte vía el procedimiento de Mitsunobu (34). La repetición de la misma secuencia como antes proporciona la ciclohexanona (2.7). Entonces el procedimiento de acoplamiento usual conduce eventualmente a los análogos (5) y (6) que poseen el grupo (24S)-hidroxi.
Puede realizarse la síntesis del análogo 25-hidroxi siguiendo la misma estrategia. Por tanto se esterifica el (R)-3-metil-2-ciclohexenol con ácido (R)-(+)-citronélico (2.8) para rendir el éster (2.9). Entonces la secuencia de la transposición de Ireland-Claisen proporciona el ácido (2.10). Después de la transformación del grupo carboxi en un grupo metilo (2.11), el doble enlace trisustituido se oxida preferentemente al alcohol terciario empleando acetato mercúrico, NaOH y borohidruro de sodio. La subsecuente protección del alcohol y oxidación regioselectiva del doble enlace cíclico conduce a la ciclohexanona (2.12), de la cual se obtienen, empleando el procedimiento de acoplamiento usual, los análogos (7) y (8).
También pueden obtenerse análogos del tipo IIIa con configuración invertida en C-13 vía Estrategia Ireland-Claisen. Esto se ilustra en el esquema 2. Para este propósito el acetato de (S)-3-metil-2-ciclohexenol (3.1); 86% ee) puede desprotonarse directamente, y el correspondiente enol sililéter transponerse al ácido (3.2). Puede realizarse un enriquecimiento posterior del enantiómero deseado vía resolución con R-(+)-\alpha-metilbencil amina. La siguiente secuencia implica la reducción del ácido (3.2), y la protección del alcohol primario resultante a (3.3). Este último puede oxidarse empleando 9-BBN y peróxido de hidrógeno al alcohol (3.4). Después de protección-desprotección, el alcohol primario se usa para construir una cadena lateral oxa. Esto se realiza por reacción del anión con 1-cloro-3-metil-2-buteno. Se obtiene la ciclohexanona (3.6) después de hidrólisis y oxidación. La introducción final del grupo 25-hidroxi implica el método de reducción con acetato mercúrico-hidruro. El derivado carbonílico (3.7) obtenido sirve como precursor para el análogo (9) caracterizado por una cadena lateral 22-oxa y una configuración epímera en C-13. Se puede indicar además que el acoplamiento Horner-Wittig usual también conduce en este caso a la formación del isómero con un doble enlace (Z)-7,8 (relación 4:1).
8
P = SiPh_{2}tBu
(a) PGL, tampón fosfato (86% ee); (b) LDA, tBuMe_{2}SiCl, THF; HCl; resolución con R-(+)-\alpha-metil bencilamina (48%); (c) LAH, éter (95%); (d) tBuPh_{2}SiCl, DMF, imidazol (98%); (e) 9-BBN, H_{2}O_{2} (96%); (f) DHP, CH_{2}Cl_{2} (93%); (g) (nBu)_{4}NF, THF (91%); (h) ClCH_{2}CH=C(CH_{3})_{2}, NaH, DMF (81%); (i) TsOH, MeOH, t.a. (98%); (j) PDC, CH_{2}Cl_{2}, t.a. (84%); (k) Hg(OAc)_{2}, NaBH_{4} (68%).
Esquema 2
Otra estrategia hacia la síntesis de análogos del tipo IIIa consiste en la adición conjugada de parte de la cadena lateral implicando a la 3-metil-2-ciclohexenona como sustrato. Se da un ejemplo en el esquema 3.
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(a) tBuPh_{2}SiCl, imidazol, DMF, 36 h, t.a. (100%); (b) DIBALH, hexano, 0,5 h, -78ºC; (c) tBuOK, (MeO)_{2}P(O)CHN_{2}, THF, 20 h, -78ºC, t.a. (90% global desde (4.2)); (d) B-Br-9-BBN, CH_{2}Cl_{2}, 4 h, 0ºC, luego CH_{3}COOH, 0,5 h, 0ºC, NaOH/H_{2}O_{2}, 0,5 h, t.a. (90%); (e) tBuLi, CuI/HMPT, BF_{3}-OEt_{2}, 3-metil ciclohexenona, éter, 16 h, -120º-20ºC (40%); (f) TBAF, THF, 3 h, t.a. (90%); (g) HPLC, eluyente: hexano:acetato de etilo 6:4; (h) Ph_{3}P, imidazol, I_{2}, THF, 6 h, -20ºC-t.a. (88%).
Esquema 3
El reactivo cuprato homoquiral necesario se obtiene siguiendo una secuencia empezando en (S)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (4.1). Después de protección del alcohol, se reduce el éster y el aldehído resultante (4.3) se trata con el anión procedente del diazometilfosfonato de metilo (35). El alquino resultante (4.4), obtenido en un 90% de rendimiento a partir de (4.2), se transforma a continuación en el derivado bromuro de vinilo (4.5). A partir de este último se obtiene un reactivo cuprato apropiado vía tratamiento con terc-butillitio y CuI a -120ºC. La adición 1,4 a 3-metil-2-ciclohexenona se realiza en éter en presencia de trifluoruro de boro (36). Después de laelaboración usual y purificación se obtiene la ciclohexanona (4.6) junto con su epímero C13.
Después de hidrólisis el alcohol (4.7) deseado puede separarse de su epímero C13 (asignación configuracional de acuerdo con CD), y es adicionalmente transformado en el yoduro (4.8). Este derivado de carbonilo sirve como sustrato para adicionar el anillo A.
Para la síntesis de compuestos del tipo IIc, se da un ejemplo en el esquema 4. El producto de partida (5.1) es asequible a partir del ácido R-citramálico (37).
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(a) TsOH, THF, 20 h, t.a. (90%); (b) DDQ, 3 h, t.a.; (c) PDC, DMF, 20 h, t.a.; (d) CH_{2}N_{2}, Et_{2}O (94%); (e) EtMgBr, 2 h, t.a.; (f) Pd/C, H_{2} (50%); (g) TPAP, NMMO, 2 h, t.a. (70%).
Esquema 4
La construcción del núcleo del heterociclo a partir de (5.1) y (5.2) permite ensamblar el precursor esqueleto en un camino convergente. Se obtienen ambos epímeros de (5.3) con cadena lateral con orientación \alpha y \beta respectivamente en una relación 1:1.
Se llevan a cabo las transformaciones adicionales sobre esta mezcla epímera. Es posible la separación en la etapa de los análogos finales. La transformación del p-metoxibenciléter en (5.3) (\alpha+\beta) en el éster (5.4) (\alpha+\beta) y subsecuente reacción de Grignard conduce a la cadena lateral. Finalmente se introduce la función aldehído y proporciona el precursor (5.6) (\alpha+\beta).
Un grupo de análogos con un anillo de cinco miembros, como ejemplos de la fórmula general IIIc, pueden obtenerse fácilmente empezando en el conocido (6.1) (38). La ruptura del enlace éter en (6.1) con yoduro de sodio conduce al intermedio clave, el yoduro (6.2). La síntesis se centra alrededor de la introducción de (a) la cadena lateral empleando la función yodo vía (1) acoplamiento directo o (2) después de transformar el sustituyente yodometilo a un sustituyente hidroxilo o (3) después de invertir la orientación del sustituyente yodometilo o (4) después de transformación del yoduro en un grupo formilo y de (b) la parte del anillo A después de homologación en el sustituyente hidroximetilo. Ejemplos de esta estrategia se dan a continuación y se ilustran en el esquema 5.
El yodo-compuesto (6.2) puede acoplarse bajo condiciones de sonicación con metil-vinil cetona y etil-vinil cetona para rendir el (6.8) y (6.9) respectivamente. La cetona (6.8) bajo reacción con bromuro de metil magnesio proporciona el correspondiente alcohol terciario. La oxidación del alcohol primario y homologación 1-C del aldehído resultante (6.10) con metiluro de metoxitrifenilfosfonio y subsecuente hidrólisis conduce al aldehído (6.12) requerido para el acoplamiento con el anillo A. Similarmente, la reacción de (6.9) con bromuro de etil magnesio y subsecuente transformación da (6.13).
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(a) Cl_{3}SiCH_{3}, NaI, CH_{3}CN (90%); (b) DIPEA, CH_{3}OCH_{2}Cl, CH_{2}Cl_{2} (86%); (c) TBAF, THF (88%); (d) OsO_{4}, NaIO_{4}, THF:H_{2}O (65%); (e) LiAlH_{4}, THF, t.a. (95%); (f) (1) 9-BBN, THF, 60ºC; (2) H_{2}O_{2}, NaOH (87%); (g) Ph_{3}P, imidazol, I_{2}, éter:CH_{3}CN 3:1 (93%); (h) Amberlyst-15, MeOH, THF (86%); (i) CuI, Zn, MVK, EVK, o éster etílico del ácido t-2,4-pentadioico, EtOH:H_{2}O 7:3 (45%); (j) Mg, EtI, Et_{2}O, 0ºC (73%); (j') MeLi, Et_{2}O, -78ºC (85%); (k) TPAP, NMMO, tamices moleculares 4A, CH_{2}Cl_{2} (66%); (k') (CrO_{3})Py_{2} ("Collins"), CH_{2}Cl_{2} (35%); (l) (1) 
\hbox{[Ph _{3} PCH _{2} OCH _{3} ] ^{+} Cl ^{-} ,}
nBuLi, éter, -30ºC, (2) HCl 2N, THF (48%); (m) KOH, cloruro de isoprenilo, 18-Corona-6, tolueno, ultrasonidos (40%); (n) KOH, bromuro de alilo, 18-Corona-6, THF (75%); (o) (1) Hg(OAc)_{2}, H_{2}O, THF; (2) NaBH_{4}, NaOH (94%); (p) SO_{3}\cdotPy, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}:DMSO 1:1 (71%); (q) (1) 9-BBN, THF, 60ºC; (2) H_{2}O_{2}, NaOH (95%); (r) (1) PDC, DMF, 40ºC; (2) CH_{2}N_{2}, Et_{2}O, 0ºC (36%); (s) Mg, EtI (2 eq), Et_{2}O, 0ºC (92%); (t) MEMCl, DIPEA, CH_{2}Cl_{2} (80%); (u) (1) NaNO_{2}, DMF, urea, 25ºC (45%); (2) NaOMe (1,3 eq), MeOH; (3) O_{3}, Na_{2}S, -78ºC (70%); (v) (EtO)_{2}P(O)CH_{2}CH=CHCOOEt, LDA, THF (91%); (w) H_{2}/Pd 4\cdot10^{5} Pa (4 atm), 3 h (80%); (x) Me_{2}BBr, ClCH_{2}CH_{2}Cl:CH_{2}Cl_{2} 1:6 (93%); (y) Mg, MeBr, THF; (z) TBAF, THF.
Esquema 5
Por otra parte la eliminación inducida por base del yoduro (6.2) después de protección del grupo hidroxilo proporciona la olefina (6.3). La hidroboración de (6.3) conduce a los dos diastereómeros en una relación 1:1. Después de separación, el isómero (6.6) se transforma en el yoduro (6.7). Como se describió para el epímero (6.2), (6.7) se empleó para sintetizar el intermedio clave (6.16).
La ruptura oxidativa del doble enlace en (6.3) y reducción de la cetona resultante conduce a los alcoholes epímeros (6.4) y (6.5). La mezcla se somete a una síntesis del éter de Williamson para proporcionar los éteres alílicos (6.17)\alpha y (6.17)\beta. La adición de agua al doble enlace, hidrólisis del MOM-éter y oxidación del alcohol primario resultante proporciona los aldehídos epímeros (6.19)\alpha y (6.19)\beta que pueden separarse por HPLC (hexano-acetona 9:1). Las estructuras respectivas de ambos epímeros se estableció por medidas NOE. La homologación 1-C ya descrita para (6.10) conduce a los intermedios (6.21)\alpha y (6.21)\beta.
También la reacción de la mezcla de aniones (6.4) y (6.5) con bromuro de alilo rinde la mezcla de (6.18)(\alpha+\beta). Una secuencia implica la hidroboración del doble enlace terminal, oxidación y tratamiento con diazometano conduce al correspondiente éster metílico del carboxilo que se hace reaccionar con bromuro de etil magnesio. La subsecuente hidrólisis del Éter MOM y oxidación del alcohol primario proporciona los aldehídos epímeros que se separan por HPLC. Las estructuras respectivas de (6.20)\alpha y (6.20)\beta se estableció por medidas NOE. Entonces la homologación 1-C proporciona respectivamente (6.22)\alpha y (6.22)\beta. Se describe más abajo el acoplamiento de los aldehídos (6.12), (6.13), (6.16) (6.21)\alpha, (6.21)\beta, (6.22)\alpha y (6.22)\beta con el anillo A.
También la transformación del yoduro (6.2), vía el correspondiente nitro compuesto (39), en el aldehído (6.24) permite la introducción de la cadena lateral. Esto puede realizarse por una reacción del tipo Horner-Wittig implicando a un fosfonocrotonato seguido por hidrogenación catalítica. La homologación 1-C entonces se lleva a cabo como se describió para (6.12). El acoplamiento (24) del (6.26) resultante con el anión de (13.1) conduce al intermedio (6.27). Subsecuentemente la función éster puede transformarse en alcoholes terciarios. Esta secuencia es un ejemplo de construcción de análogos donde la cadena lateral requerida se forma a continuación por el acoplamiento
Lythgoe.
En otro ejemplo de esta serie el yodo-compuesto (6.2) se acopla bajo condiciones de sonicación con el éster etílico del ácido trans-2,4-pentadiónico. Siguiendo a la hidrogenación de (6.28), el alcohol resultante (6.29) es homologado al precursor (6.30) como ya se describió.
Otro ejemplo de análogos del tipo IIIc que tienen un anillo aromático y pueden fácilmente construirse a partir de alcohol 3-hidroxifenetílico (7.1) (esquema 6) e implica la construcción de la cadena lateral vía el grupo hidroxilo fenólico y oxidación del alcohol primario a una función aldehído adecuable para el acoplamiento con la parte del anillo A. La formación del éter con el tosilato (7.2) proporciona (7.3).
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(a) KOH, DMSO, 4 h, t.a. (85%); (b) Et_{3}N, SO_{3}.C_{5}H_{5}N, 15 min (48%); (c) CH_{3}I, KO-t.Bu (55%).
Esquema 6
Después de oxidación del alcohol primario en (7.3), el aldehído resultante es bis-metilado para proporcionar el precursor (7.4).
De nuevo son posibles varios métodos para la síntesis de los análogos con la estructura general IIIc. Unas pocas posibilidades se muestran en el esquema 7.
En una primera aproximación el compuesto previamente descrito (3.4) (esquema 2) es eterificado como antes; después de desprotección al alcohol pueden separarse los dos diastereómeros de 8.1. Ambos alcoholes separados 
\hbox{(8.1) \alpha }
y (8.1)\beta se tratan con acetato mercúrico/borohidruro de sodio, y se oxidaron a continuación rindiendo los aldehídos (8.2) y (8.3), que después de la secuencia de acoplamiento usual dan los análogos (22) y (23), respectivamente.
El \beta-epímero (8.1)\beta puede convertirse en una mezcla diastereómera de epóxidos que después de oxidación conduce al aldehído (8.4). Éste es el sustrato por acoplamiento proporciona el análogo 24.
Finalmente (8.4) también puede conducir a la mezcla epímera de alcoholes primarios vía oxidación a la correspondiente cetona, reacción de Wittig con metilén trifenilfosforano y oxidación con 9-BBN. Después de tosilación del alcohol primario la cadena lateral se introduce vía desplazamiento con el anión de 3-etoxietil-3-metil-1-butino; la desprotección proporciona (8.5) como una mezcla de epímeros que ahora pueden separarse. La oxidación del \alpha-epímero (8.5)\alpha con PDC conduce al aldehído (8.6), el precursor del análogo 25.
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(a) ClCH_{2}CH=C(CH_{3})_{2}, NaH (89%); (b) (nBu)_{4}NF (81%); (c) Hg(OAc)_{2}; NaOH, NaBH_{4} (76%) mezcla 2:1; (d) PDC, CH_{2}Cl_{2}, t.a. (80%); (e) mCPBA, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC (86%); (t) PDC, CH_{2}Cl_{2} (73%); (g) PDC, CH_{2}Cl_{2} (96%); (h) Ph_{3}P^{+}CH_{3}Br^{-}, nBuLi, THF (83%); (i) 9-BBN (90%); (j) TsCl, piridina (95%); (k) HC\equivCC(Me)_{2}OEE, NaH, DMSO (62%); (1) (nBu)_{4}NF, THF (92%); (m) PDC, CH_{2}Cl_{2} (71%).
(aa) t.butildimetilsilil etil cetena acetal, HgI_{2}, CH_{2}Cl_{2}; (ab) LiAlH_{4}, Et_{2}O; (ac) TBAF, THF (61% desde (8.1)); (ad) TBDMSCl, imidazol, DMF (99%); (ae) O_{3}, MeOH, -30ºC, FeSO_{4}, Cu(OAc)_{2}; (af) Pd, H_{2} 4\cdot10^{5} Pa (4 atm) (61% desde (8.2)); (ag) TBAF, THF (100%); (ah) MEMCl, EtiPr_{2}N, CH_{2}Cl_{2} (99%); (ai) NaBH_{4}, MeOH (70%); (aj) KOH, 18-corona-6, cloro-3-metil-2-buteno, tolueno, ultrasonidos (43%); (ak) Hg(OAc)_{2}/NaOH, NaBH_{4} (78%); (al) Amberlyst-15, MeOH:THF 1:1 (100%); (am) CH_{2}Cl_{2}:DMSO 1:2, complejo piridina-trióxido de azufre, Et_{3}N (69%).
(ba) K_{2}CO_{3}, MeOH, 1 h, t.a. (55%); (bb) BnO-C(=NH)CCl_{3}, CF_{3}SO_{3}H, CH_{2}Cl_{2}/c.hexano, 90 min, 0ºC (60%); (bc) (i) FOSMIC, BuLi, Et_{2}O, 2 hrs, 0ºC; (ii) HCl (disol. 37%), 12 hr, t.a. (67%); (bd) \varnothing_{3}P=CH-CH_{2}-COO^{-}; THF, 2 h, t.a.; (be) CH_{2}N_{2}, Et_{2}O (28% global); (bf) MeLi, LiBr, éter dietílico, 2 hr, 0ºC; (bg) Pd/C 10%, AcOEt, H_{2}, 6 hr, t.a. (53%); (bh) NMMO, TPAP, CH_{2}Cl_{2}, 2 h, t.a. (85%).
Esquema 7
Un ejemplo de la síntesis de análogos de fórmula general IIIc empezando con R-carvona (8.7) también se muestra en el esquema 7. La estrategia se centra alrededor de (a) adición 1,4 diastereoselectiva (b) eliminación del grupo isopropilideno (40) (c) introducción de una cadena lateral oxa. Esta ruta conduce a diastereoisómeros separables.
La adición 1,4 implicando a un acetal de cetena sililado sobre (8.7) conduce a un enol silil éter. La función éster en este intermedio es convenientemente reducida a una función hidroxilo para prevenir la hidrólisis. La ozonolisis de (8.8) y subsecuente tratamiento con sales de hierro y cobre permite la ruptura del sustituyente isopropilideno. La hidrogenación catalítica del resultante doble enlace y cambio del grupo protector proporciona el MEM éter (8.10). A continuación la reducción con borohidruro de sodio conduce a los alcoholes isómeros (8.11). Se somete esta mezcla a la formación del éter con cloruro de isoprenilo. Pueden separarse los éteres (8.12), (8.13) y (8.14). Cada uno se transforma individualmente en el alcohol terciario (8.16), (8.17) y (8.18) respectivamente.
Todavía otro método para obtener análogos de fórmula general IIIc puede ilustrarse empezando a partir del compuesto (8.19), una cetona descrita en la literatura (41). E implica la construcción de la cadena lateral haciendo uso de la función carbonilo.
La reacción con (isocianometil)fosfonato de dietilo seguido por hidrólisis ácida proporciona el aldehído (8.21). La homologación de Wittig introduce la cadena lateral. La reacción de metillitio con (8.22) conduce al alcohol terciario. Se hidrogena el doble enlace con la ruptura concomitante del éter bencílico. Finalmente la oxidación del grupo hidroxilo primario en (8.23) proporciona el precursor aldehído (8.24).
Un ejemplo de la síntesis de un análogo de fórmula general IIIe se muestra en el esquema 8. Empezando en la enona homoquiral conocida (9.1) (42) una reducción con metal disuelto en amoniaco conduce a la decalona con unión trans (9.2). La introducción de la cadena lateral implica la reacción con la sal de sodio del 2-metil-3-butin-2-ol protegido, seguido por deshidratación para dar (9.3). Eventualmente la hidrogenación catalítica conduce a la decalona (9.4), el precursor del análogo (31).
(Esquema pasa a página siguiente)
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(a) Li, I.NH_{3}, (56%); (b) NaC\equivC-C(Me)_{2}OEE, DMSO (74%); (c) Tf_{2}O, CH_{2}Cl_{2}, py, DMAP (25%); (d) H_{2}, Pd, AcOEt (65%); (e) TMS, imidazol;
(aa) HgI_{2}, CH_{2}(OTBAS)(OEt), Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}, 3 h, -78ºC-t.a. (97%); (ab) tolueno, glicol, H_{2}SO_{4}, tamices moleculares 3\ring{A}, 10 h, reflujo (75%); (ac) DIBAH, tolueno, 4 h, -78ºC (93%); (ad) fosfonoacetato de trietilo, BuLi, THF, 17 h, -78ºC-t.a. (88%); (ae) 10% Pd/C, hexano, 10^{5} Pa (1 atm) H_{2}, 1,5 h, 0ºC (99%); (af) MeMgI, éter dietílico, 5 h, t.a. (85%); (ag) Amberlyst-15, THF:agua 2:1, 12 h, t.a. (99%); (ah) TSIM, THF, 2 h, t.a. (97%); (ai) EtMgI, éter dietílico, 2 h, t.a. (89%); (aj) Ph_{3}P^{+}(CH_{2})_{3}COOBzBr^{-}, LDA, HMPA:THF 1:1, 2 h, -20ºC (21%).
Esquema 8
También se muestran en el esquema 8 ejemplos adicionales de análogos de fórmula general IIIe por el cual uno de los anillos del sistema bicíclico es un anillo heterocíclico. La síntesis comienza a partir de la enona conocida (9.5) (28) y procede vía adición conjugada, formación del anillo heterocíclico y condensación de Wittig como se muestra en el esquema. Varios derivados de carbonilo se obtienen que se condensan con el anillo A en la forma usual.
Se describen en el esquema 9 ejemplos de precursores de análogos del tipo IIIb, con un anillo de ciclohexanoico. El producto de partida para estos ejemplos particulares es el conocido (10.1) (43); la función éster es la base para la construcción de la cadena lateral mientras que la función carbonilo puede transformarse en un grupo formilo. La alquilación de (10.2) conduce a (10.3) como epímero mayoritario (95%) de acuerdo con los precedentes de la literatura (44). Después de la transformación de la función éster a un grupo metilo, siguiendo un procedimiento clásico, se rompe por ozonolisis el doble enlace terminal en (10.6). Finalmente la desprotección conduce a la cetona (10.7).
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(a) PPTS, acetona, 2 h, reflujo (86%); (b) LDA, THF, 1 h, -30ºC; 5-Br-1-penteno, HMPA, 3 h, -78ºC (93%); (c) LiAlH_{4}, Et_{2}O (99,8%); (d) TosCl, TEA, DMAP, DCM, 20 h, t.a. (95%); (e) LiAlH_{4}, Et_{2}O, 5 h, reflujo (88%); (f) O_{3}, DCM:NaOH 2,5M en MeOH 4:1 (v/v), 45 min, -78ºC (64%); (g) PPTS, acetona, H_{2}O (cat), 3 h, reflujo (75%); (h) FOSMIC, BuLi, Et_{2}O, 15 min, -60ºC; HCl 37%, 12 h, t.a. (64%); (i) Me_{2}S=CH_{2}, THF, 2 h, t.a. (33%); (j) BF_{3}.OEt_{2}, Et_{2}O, 12 h, t.a. (65%).
Esquema 9
Es bien conocida la formación de un sustituyente formilo a partir de una cetona. Aquí se emplean dos métodos; uno de los cuales implica la reacción con (isocianometil)fosfonato de dietilo (45). Se pueden separar los aldehídos epímeros (10.8) y (10.9). También la epimerización catalizada por base de 10.9 proporciona el termodinámicamente más estable (10.8). Ambos precursores (10.8) y (10.9) puede transformarse en análogos vía acoplamiento con (13.1) y reacciones organometálicas en condiciones similares a la de la síntesis de (19) a partir de (6.27). El otro método implica la intermediación del epóxido (10.10) que entonces se transforma en la mezcla de (10.8) y (10.9).
Se describen en el esquema 10 ejemplos de precursores para los compuestos del tipo IIb con un anillo D de 5 miembros.
En un caso la síntesis comienza a partir del t-butildimetilsilil éter (11.1) del 5-(hidroximetil)furfural comercialmente asequible. La reacción de Wittig con el iluro (11.2) rinde el éster (11.3) que es fácilmente transformado en el alcohol terciario (11.4). Finalmente la desprotección y oxidación del grupo hidroxilo primario proporciona el precursor (11.5).
El precursor (11.11) puede obtenerse a partir del conocido (11.6) (46) e implica la hidroboración del doble enlace después de eliminación reductora del átomo de bromo y formación del tosilato. Entonces los epímeros (11.9) se acoplan con la cadena lateral. La oxidación rinde los aldehídos epímeros (11.11)\alpha + (11.11)\beta.
Un precursor estrechamente relacionado puede obtenerse a partir de ácido (-)-camfórico (11.12). La subsecuente reducción, la formación del mono-éster catalizada por la lipasa SAM II permite el requisito de diferenciación de las funciones hidroxilo. A partir de (11.13), la cadena lateral puede introducirse a continuación de la oxidación al correspondiente aldehído. Esto conduce al intermedio (11.14).
Por otro lado, la reacción de Grignard y oxidación del alcohol primario conduce al precursor (11.21). Por otra parte (11.14) puede transformarse fácilmente en los precursores (11.19) y (11.20); ahora está involucrada una etapa adicional de hidrogenación catalítica.
Es asequible otro análogo de anillo D del tipo IIb, a saber 8,9-seco-1\alpha,25-(OH)_{2} vitamina D_{3} a partir de (11.22) (a partir de (12.1) mostrado después). La formación de un derivado de enol (por ejemplo el triflato) vía el anión enolato producido cinéticamente y subsecuente ozonolisis proporciona (11.24). La reducción del correspondiente tosilato (11.25) y subsecuente oxidación del grupo hidroxilo primario en (11.26) proporciona el precursor 8,9-seco anillo C/D (11.27).
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(a) THF, HMPA, 2 h, -20ºC (62%); (b) EtMgBr, Et_{2}O, 5 h, -10ºC (86% desde (11.14); 75% desde (11.17)); (c) TBAF, THF, 1 h, t.a.; (d) SO_{3}-piridina, CH_{2}Cl_{2}, DMSO, 3h, -10ºC (40% desde (11.4); 63% desde (11.10); 80% desde (11.13)); (e) nBu_{3}SnH, 100ºC; (f) TsCl, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}, DMAP 71%; (g) (i) 9-BBN, THF, 60ºC; (ii) H_{2}O_{2}, NaOH (85%); (h) \equiv-C(Et)_{2}OEE, NaH, DMSO, 90 min, 65ºC (63%); (i) LiAlH_{4}, THF, Et_{2}O, 4 h (88%); (j) acetato de vinilo, SAM II, 66 h, 37ºC (60%); (k) 4-fosfonoacetato de trietilo, LDA, THF, 24 h, 0º \rightarrow 25ºC; (l) K_{2}CO_{3}, EtOH, t.a. (65% global); (m) Rh/Al_{2}O_{3} 5%, AcOEt, H_{2} (90%); (n) MeMgBr, Et_{2}O, 90 min, t.a. (86% desde (11.18), 94% desde (11.15)); (o) TPAP, NMNO, CH_{2}Cl_{2}, 2 h, t.a. (80-78%); (p) LDA, THF, 15 min, -78ºC, 2 h, t.a., luego PhNTf_{2}, 18 h, 0ºC (65%); (q) O_{3}, NaHCO_{3}, MeOH, -78ºC, luego NaBH_{4}, MeOH, 18 h, -78ºC a t.a. (91% global); (r) LiAlH_{4}, THF, \Delta, 36 h (61%); (s) TPAP, NMNO, CH_{2}Cl_{2}, 1 h, t.a. (50%).
Esquema 10
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Los precursores aldehídos o cetonas descritos en los esquemas 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 se acoplan con los óxidos de fosfina del anillo A (13.1) y (13.2) empleando el procedimiento de Lythgoe (esquema 11). De esta manera se obtienen los análogos de la vitamina D_{3} 1 a 55 mostrados en la Tabla I. Con respecto a los anillos de 5 y 6 miembros del tipo C, D y E, y combinaciones CD, CE y DE (véase la tabla 1), se indica que los anillos pueden ser saturados, tales como ciclopentano o ciclohexano, insaturados tales como ciclopenteno o ciclohexeno.
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(a) n.BuLi, THF, -78ºC; (b) n.Bu_{4}NF, THF; (c) Amberlyst-15, MeOH; (d) PPTS, CH_{2}Cl_{2}; (e) MeMgX, THF, t.a.; (f) EtMgX, THF, t.a..
Esquema 11
Los anillos también pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, hidroxi y grupos funcionales procedentes de ellos tales como éteres y ésteres, y amina y grupos funcionales procedentes de ellas tales como aminas N-alquiladas y amidas.
El acoplamiento Horner-Wittig empleando el óxido de fosfina del anillo A clásico y la cetona con unión trans de anillo CD conduce exclusivamente a la estereoquímica E en el doble enlace 7,8 ( ). La profunda modificación del sistema de anillo CD central en los nuevos análogos descrita anteriormente puede producir un cambio en la estereoselectividad para esa transformación. Esto es especialmente verdadero en los casos donde la condensación de Wittig se realiza sobre cicloalcanonas cuyas posiciones \alpha pueden estar menos diferenciadas comparadas con el ejemplo clásico. De aquí que este problema puede esperarse especialmente en el caso de la síntesis de análogos del tipo IIIa y IIIe. Como ejemplo la condensación de Wittig sobre la decalona (9.4) conduce a una mezcla 2:1 de los derivados E y Z (14.1) y (14.2) que a continuación son hidrolizados al análogo (31) que es aislado como una mezcla 2:1 de isómeros. Un ejemplo similar es la reacción sobre (3.7) que conduce a una mezcla 4:1 separable de los isómeros E:Z (14.3) y (14.4).
También en otros casos, sin embargo, este problema de estereoselectividad puede ocurrir. Como ejemplo la condensación de Wittig sobre el aldehído (11.27) conduce a la mezcla E:Z de (14.5) y (14.6) que pueden separarse, uno de los cuales conduce después de hidrólisis al análogo (40).
A más altas temperaturas los derivados de vitamina D que poseen el sistema trieno natural se conoce que se transponen rápidamente a los llamados derivados de previtamina D (esquema 13). En las series naturales la estructura de vitamina D predomina en el equilibrio (relación aproximada a 25ºC = 9:1). Un cambio sustancial en la parte del anillo CD de la molécula puede, sin embargo, afectar considerablemente a esta composición de equilibrio. También, la conversión de la forma vitamina en la forma previtamina puede ocurrir más rápidamente que en los derivados naturales.
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(a) nBuLi, (13.2), THF, -78ºC; (b) nBuLi, (13.1), THF, -78ºC.
Esquema 12
Como ejemplo el derivado carbonilo (2.7) se encuentra que conduce, después del acoplamiento de Wittig-Horner usual y la hidrólisis algo difícil de los grupos protectores sililo (40ºC, 40 h; TBAF en THF) a una mezcla del análogo 5 y su correspondiente forma previtamina, compuesto 58.
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Esquema 13
Para ciertos tipos de análogos es preceptiva la presencia de un anillo A 19-nor. Las cetonas, del tipo VII, cuando se usan como precursores de los análogos 19-nor pueden acoplarse, empleando el procedimiento de Lythgoe, con (13.2), un ejemplo de óxido de fosfina IV, o alternativamente con alquinos del tipo VI. También es posible transformar las cetonas VII en un bromuro vinílico VIII que puede reaccionar con la función carbonilo en V. Los precursores del anillo A 9-Nor V y VI son alternativas para (13.2) pueden obtenerse a partir del ácido (-)-quínico (16.1). El método se basa en la estrategia de la "ciclovitamina" para el cual hay ejemplos en el caso de las series naturales (19 metileno). Los dos rasgos esenciales son la eliminación simultánea de las funciones hidroxilo 1 y 4 en (16.1) y la formación del esqueleto biciclo[3.1.0]hexano. Se protege el grupo hidroxilo en 5 en la lactona (16.2), por ejemplo como unt-butildimetil silil éter; (16.3) puede separarse del regioisómero minoritario. Los dos grupos hidroxilos se eliminan mediante la desoxígenación de Barton-McCombie vía el bis-tiocarbonil imidazolida (16.4), como uno de los varios métodos potenciales (29). La solvolisis del (16.5) resultante da (16.6). La transformación de la función hidroxilo en un grupo saliente adecuado y subsecuente formación del ciclopropano inducida por base da el éster (16.8). Los dos precursores (16.10) y (16.11) ahora son fácilmente asequibles; uno de los métodos posibles para la formación del alquino es la reacción de aldehído (16.10) con diazometilfosfonato de dimetilo (35).
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(a) TsOH, tolueno, \Delta, 15 h (79%); (b) TBDMSCl, imid, DMAP, DMF, t.a., 12 h (66%); (c) (imid)_{2}C=S, DMAP, \Delta, 3 d (87%); (d) Bu_{3}SnH, AIBN, tolueno, \Delta, 5 h (55%); (e) NaOMe, MeOH, 0ºC, 1 h (100%); (1) p-BrC_{6}H_{4}SO_{2}Cl, CHCl_{3}, py, 0º-t.a., 13,5 h (100%); (g) t-BuOK, t-BuOH, \Delta, 1 h (71%); (h) DIBAH, tolueno, -78ºC, 2 h (98%); (i) PCC, CH_{2}Cl_{2}, t.a., 2 h (90%); (j) (MeO)_{2}P(O)CHN_{2}, t-BuOK, -78ºC \rightarrow t.a., 18 h (89%).
Esquema 14
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Diversos análogos de la vitamina D relacionados con esta invención, están caracterizados por una parte central cuya estructura ha sido modificada sustancialmente, pero mantiene aún una actividad biológica similar a la vitamina D. Especialmente aquellos derivados que carecen de la presencia combinada de los anillos de seis y de cinco miembros típicos del esqueleto de la vitamina D constituyen los primeros ejemplos de una serie completamente nueva de análogos de la vitamina D.
En particular, parece que el clásico sistema de anillo de perhidroindano CD transfusionado clásico no es necesario para la actividad biológica.
Finalmente, también parece que la presencia de cierta conformacionalidad restrictiva de las características estructurales, tales como anillos y/o sustituyentes alquilo dentro de la parte central son necesarios, ya que el derivado (1) con una cadena central lineal no sustituida no es activo.
Hemos encontrado que los compuestos descritos anteriormente y pertenecientes a una nueva clase de fármacos, incluyendo análogos de la vitamina D con modificaciones en la estructura del anillo CD tienen una actividad selectiva sobre la función celular, tal como inhibición de la proliferación celular (células no malignas tales como queratinocitos así como células malignas tales como carcinoma de mama, osteo-sarcoma y células de leucemia) y también tiene una alta potencia para la inducción de la diferenciación celular (por ejemplo, tipos de células como las ya mencionadas) pero por otra parte tienen un efecto sorprendentemente reductor de la homeostasis de huesos y calcio cuando se evalúa en pollos raquíticos (mediante medida del calcio en suero y huesos, y mediante medida de dos vitamina D - dependientes, osteocalcina del suero y calbindina D duodenal) así como en la vitamina D de ratones normal repletos (utilizando puntos finales similares). Así, a diferencia de los compuestos de la vitamina D clásicos, los nuevos fármacos no tiene el mismo efecto tóxico sobre la homeostasis de huesos y calcio. A la luz de los estudios y de la técnica anterior era inesperado y sorprendente que la parte central de la estructura de la vitamina D clásica, conocida como el anillo CD, no fuera esencial para todas las actividades de la hormona de la vitamina D y que por el contrario, las modificaciones en esta parte expresen actividades selectivas del espectro de la actividad de la vitamina D que puede utilizarse terapéuticamente para diversos trastornos. Específicamente, los nuevos fármacos pueden utilizarse para la terapia o prevención de
- trastornos inmunes, tales como enfermedades autoinmunes (tales como, pero no limitadas a, diabetes mellitus tipo 1, esclerosis múltiple, lupus y dolencias tipo lupus, asma, glomerulonefritis, etc.) disfunciones selectivas del sistema inmunitario (por ejemplo SIDA) y prevención del rechazo inmune [tal como rechazo de injertos (por ejemplo, riñón, corazón, médula ósea, hígado, islotes o páncreas completo, piel, etc.) o prevención del injerto frente a enfermedades del hospedador]. Los fármacos nuevamente inventados pueden utilizarse ya sea solos o en combinación con otros fármacos conocidos para interferir con el sistema inmune (por ejemplo, ciclosporina, FK 506, glucocorticoides, anticuerpos monoclonales, citoquinas o factores de crecimiento ...). Por analogía con la actividad inmune de nuevos compuestos, pueden esperarse efectos similares en otras enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide).
- trastornos de la piel ya sea caracterizados por hiperproliferación y/o inflamación y/o reacción auto(inmune) (por ejemplo psoriasis, disqueratosis, acné). Por otra parte, dado que estos fármacos pueden estimular la diferenciación de las células de la piel, pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de la alopecia de diferente origen incluyendo la alopecia debido a quimioterapia o irradiación.
- trastornos hiperproliferativos y cáncer tal como dolencias hiperproliferativas de la piel (por ejemplo, psoriasis) y diversos tipos de cánceres y sus metástasis (todos los tipos de cáncer están o pueden estar inducidos por receptores de la vitamina D, tales como, pero no limitados a, cáncer de mama, leucemia, síndromes mielo-displásicos y linfomas, carcinomas de células escamosas y cánceres gastrointestinales, melanomas, osteosarcoma ...). Los fármacos nuevamente inventados pueden, de nuevo como para las demás indicaciones, ser utilizados solos en la forma y vía de administración apropiadas o utilizados en combinación con otros fármacos conocidos para ser de valor terapéutico en tales dolencias. Estos nuevos fármacos pueden ser particularmente ventajosos para tales enfermedades como puedan, en contraste con los agentes quimio-terapéuticos clásicos, también estimular la diferenciación celular.
- trastornos endocrinos dado que los análogos de la vitamina D pueden modular la secreción hormonal, tal como aumentar la secreción de insulina o suprimir selectivamente la secreción de la hormona paratiroidea (por ejemplo, en la insuficiencia renal crónica y en el hiperparatiroidismo secundario).
- enfermedades caracterizadas por una disponibilidad del calcio intracelular anormal dado que los nuevos fármacos tienen efectos favorables en las células cuyas funciones dependen en gran medida de los movimientos intracelulares del calcio (por ejemplo, células endocrinas, músculo ...).
El uso de los nuevos compuestos puede encontrar aplicación tanto en los trastornos humanos como en medicina veterinaria.
La cantidad de los nuevos compuestos necesaria para su efecto terapéutico puede variar de acuerdo con su indicación, vía de administración y especies (animal/hombre) tratados. Los compuestos pueden administrarse por vía enteral, parenteral o tópica local. En el tratamiento de los trastornos dermatológicos se prefiere una aplicación tópica tal como un ungüento, crema o loción sobre un tratamiento sistémico, preferiblemente en una dosis de 0,1 a 500 \mug/g. La administración sistémica como tabletas, cápsulas, líquidos o como preparaciones estériles en un portador, diluyente y/o disolvente para inyección parenteral apropiado se utilizará en cantidades de microgramos de los compuestos por día dependiendo de la indicación y de la situación clínica/veterinaria.
La ventaja de los nuevos compuestos sobre los metabolitos de la vitamina D naturales o existentes o sus análogos es debida a su actividad intrínseca en la inducción de la diferenciación celular, en la inhibición de la proliferación celular y en la modulación de la actividad celular en general, al tiempo que sin embargo, despliegan reducidos efectos calcémicos in vivo. Incluso, dichos efectos calcémicos, presentes en otros metabolitos de la vitamina D o análogos están considerados como efectos secundarios indeseables dado que las dosis requeridas para las indicaciones mencionadas anteriormente son a veces suprafisiológicas y podrían dar lugar a graves anomalías calcémicas cuando se utilizasen otros metabolitos de la vitamina D o análogos.
Evaluación biológica de los nuevos análogos de la vitamina D 1. Propiedades enlazantes de los nuevos análogos de la vitamina D
Los métodos utilizados para evaluar las propiedades enlazantes de los nuevos análogos son ejemplos del estados de los técnicas en el campo utilizado para los ensayos de unión de las hormonas esteroídicas (incluyendo la vitamina D) como se ha descrito anteriormente.
La afinidad de los análogos de 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} al receptor de la vitamina D se evaluó en cuanto a su capacidad para competir con [^{3}H]1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} (actividad específica 180 Ci/mmol Amersham, Buckinghamshire, UK) para unirse al sobrenadante de alta velocidad procedente de los homogeneizados de mucosa intestinal obtenidos de cerdos normales (22,23). La incubación se llevó a cabo a 4ºC durante 20 h y la fase de separación se obtuvo por adición de carbón recubierto por dextrano. La afinidad para 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} fue de 1,06 \pm 0,38 x 10^{10} M (M \pm SD, n = 10). La afinidad relativa de los análogos se calculó a partir de su concentración necesaria para desplazar el 50% de [^{3}H]1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} de su receptor en comparación con 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}(asignado a un valor de 100%). Tabla 2).
La afinidad relativa para hDBP se midió por incubación de [^{3}H]1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} y aumentando las concentraciones de 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} o sus análogos con hDBP (0,2 \muM) purificado en 1 ml (0,01 M Tris-HCl, 0,154 M NaCl, pH 7,4) durante 3 h a 4ºC, seguido por separación de fases mediante adición de carbón recubierto por dextrano frío (22,23).
Los resultados obtenidos con algunos ejemplos de los nuevos análogos se dan en la Tabla 2. Estos datos muestran claramente una unión al receptor de la vitamina D, necesario para su actividad biológica, mientras su unión para la proteína de enlace de la vitamina D, conocida como DBP, está reducida en comparación con 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}. Nosotros y otros investigadores has demostrado con anterioridad para otros análogos de la vitamina de D que dicha unión reducida a mejora su relación de diferenciación celular sobre los efectos calcémicos (22,23).
2. Efectos de los nuevos análogos de la vitamina D sobre la proliferación celular y la diferenciación celular
Los sistemas de cultivo celular se utilizaron de acuerdo con el estado de la técnica:
- para evaluar los efectos sobre la proliferación celular de las células no malignas y especialmente para evaluar su potencial para el uso sobre los trastornos dermatológicos, se ensayaron los nuevos compuestos en cultivos de queratinocitos normales humanos. Los queratinocitos de piel humana se aislaron y cultivaron utilizando una modificación del método de Kitano y Okada (38).
En resumen, piel procedente de biopsias de pacientes con tumores de mama, se cortó en trozo que medían 3-5 mm y se empaparon durante la noche a 4ºC en una solución de dispasa (20 Boehringer unidades/ml). La epidermis se separó de la dermis, se lavó con salino tamponado con fosfato exento de magnesio y calcio y se incubó y sacudió en una solución de tripsina al 0,25% durante 10 minutos a temperatura ambiente. Entonces se detuvo la reacción por adición de PBS conteniendo 10% de FCS. Las células fueron recogidas después de centrifugación a 4ºC durante 10 minutos a 800 rpm. Después de un lavado adicional con PBS, se suspendió el pelet en el medio de cultivo en frascos de cultivo primarios de 25 cm^{2} de Becton Dickinson. Los queratinocitos se cultivaron a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% en aire. Unas pocas horas después, el medio se remplazó por uno nuevo. El medio [Keratinocyte Medium de Gibco conteniendo Factor de Crecimiento Epidérmico (5 ng/ml), Extracto de Pituitaria Bovino (35-50 \mug/ml) y antibióticos], se renovó cada día hasta confluencia.
Los queratinocitos se cultivaron en una placa de 96 pocillos y, al cabo de 24 horas, se trataron con varias concentraciones de análogos de vitamina D, seguido por un pulsado marcando con 1 \muCi de [^{3}H]timidina durante 3 horas. Los cultivos se lavaron 3 veces con PBS y dos veces con ácido tricloroacético enfriado con hielo al 10% (v/v). Las células se solubilizaron con NaOH 1M y la radioactividad se midió en un contador de centelleo.
- para evaluar el efecto sobre la proliferación celular y la inducción de la diferenciación celular, las células se crecieron in vitro y su proliferación se evaluó mediante medida del número de células, el contenido de proteína y la incorporación de timidina reactiva. Como ejemplos de células malignas se utilizaron células de leucemia humana (HL 60), células de osteosarcoma humano (células MG 63) y células de cáncer de mama humano y murino (células MCF 7, MFM223 y GR). Además el efecto de los nuevos fármacos mostró efectos aditivos cuando se ensayó en combinación con otros fármacos anticancerosos (por ejemplo, ácidos retinoico, anti-estrógenos ...).
Se sembraron células HL-60 a 1,2 x 10^{5} células/ml y 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} o sus análogos se adicionaron en etanol (concentración final <0,2%) en medio RPMI 1640 suplementado con suero de ternera fetal inactivado por calor al 10% (FCS) durante 4 días a 37ºC. Las células fueron después evaluadas en cuanto a su maduración mediante el ensayo de reducción de NBT como se describió (22) utilizando un hemacitómetro, o en cuanto a proliferación mediante contaje de células e incorporación de [^{3}H] timidina. Se incubaron células MG 63, sembradas a 5 x 10^{3} células/ml en placas de cultivo de fondo plano de 96 pocillos (Falcon, Becton Dickinson, NJ) en un volumen de 0,2 ml de DMEM y FCS al 2%, se incubaron con 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} o sus análogos durante 72 h. Después se midió la osteocalcina en el medio de cultivo utilizando una osteocalcina humana homóloga RIA (39). Se hicieron crecer células de carcinoma de mama (MCF-7 o GR) en medio DMEM/mezcla nut. con F-12 (HAM) suplementado con FCS al 10%. Las células (5000/Pocillo) se incubaron durante 24 horas en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos (Falcon 3072) seguido por incubación con/sin 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} o sus análogos.
Después se incubaron las células con [^{3}H]timidina (1 \muCi/pocillo) durante 4 h y se cosecharon después en NaOH (0,1 M) y se midió la radioactividad. El contenido de proteína de las células se midió mediante el ensayo de proteínas de Pierce BCA (Rockford, IL).
Los resultados obtenidos con alguno de los nuevos análogos se presentan en la Tabla 2 y en las Figuras 1-5.
- para evaluar el potencial inmunológico de los nuevos fármacos, se ensayó su actividad biológica en un ensayo de linfocitos mixto in vitro de acuerdo con los procedimientos del estado de la técnica; además se ensayaron los efectos de los análogos para la inducción de diferenciación de las células HL 60 en monocitos maduros in vitro. Por otra parte, se demostró su potencial inmune in vivo por su potencia para reducir la reacción del huésped frente al injerto en ratones y para prevenir los episodios neurológicos en un modelo de ratón con encefalitis alérgica experimental.
- La capacidad de los nuevos análogos para activar la ruta genómica normalmente utilizada por los metabolitos naturales de la vitamina D, fue demostrada mediante estudios de transfección utilizando un constructo de varias repeticiones directas de elementos de respuesta de vitamina D (utilizando la secuencia de osteopontina de ratón u osteocalcina de rata VDRE acoplada a un gen reportero CAT o hGH (constructos hechos por J. White y G.N. Hendy, Montreal, Canadá y M.R. Haussler, Tucson, Arizona).
(Tabla pasa a página siguiente)
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3. Efectos calcémicos de los nuevos análogos de la vitamina D
Para evaluar los efectos calcémicos in vivo se realizaron los ensayos usando pollos y ratones.
La actividad anti-raquítica de los análogos se ensayó en pollos de 3 semanas con déficit de vitamina D por inyección durante 10 días consecutivos con 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} o sus análogos (22,23). Se midieron los contenidos en calcio en suero (por absortiometría atómica) y osteocalcina (por RIA específica), calbindina duodenal D-28K (por RIA) y calcio en huesos. También se ensayó el efecto hipercalcémico de los análogos más interesantes en ratones NMRI con contenido normal de vitamina D por sc inyección diaria de 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}, sus análogos o el disolvente durante 7 días consecutivos, usando suero, hueso y la secreción urinaria de calcio y osteocalcina de suero (por RIA específica de ratón) como parámetros (40).
Se presentan en la Fig. 6 los datos representativos obtenidos con algunos de los nuevos análogos.
1. Haussler MR, McCain TA. N Engl J Med 1977; 297:974-983.
2. Haussler MR, McCain TA. N Engl J Med 1977; 297:1041-1050.
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Ejemplo 1 Síntesis del ácido 2.1
Una suspensión de ácido bencenoselénico (9,6 g, 0,05 mol) en una mezcla de THF (50 ml) y tampón fosfato (0,1M, pH = 7, 25 ml) se trató con peróxido de hidrógeno al 30% aproximadamente (88 g, 0,4 mol) a temperatura ambiente. Se adicionó una disolución de mentona (6,16 g, 0,04 mol) en THF (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se adicionó disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} hasta que el pH de la mezcla de reacción alcanzó 9. Después de eliminar el H_{2}O_{2} y el THF a presión reducida, la mezcla de reacción se aciduló hasta pH 5. Después de saturar con sal, la mezcla de reacción se extrajo con éter (250 ml, 3 veces) y las fases etéreas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a vacío. Se disolvió el líquido incoloro remanente (14 g) en 150 ml de metanol y se adicionó HCl al 37% (3,75 ml). Esta mezcla se refluyó durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se trató con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} hasta pH 8. El disolvente orgánico se eliminó por evaporación a presión reducida. Se extrajo el residuo remanente con éter (3 veces). La solución etérea combinada se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Después de la filtración y concentración el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (AcOEt/hexano 1:4) proporcionando el éster metílico puro (7,32 g, 91%).
Rf : 0,45 (AcOEt:hexano 1:2).
IR (película) : 3434 (m); 2957, 2873 (f); 1736 (f); 1461, 1437 (m); 1287, 1261, 1205, 1164 (f); 734 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 3,68 (3H, s); 2,34 (1H, dd, J = 6,1, 14,8); 2,14 (1H, dd, J = 8,0, 14,8); 1,95 (1H, m); 1,65 (1H, m); 1,52 (2H, m); 1,35 (2H, m); 1,22 (1H, m); 0,96 (3H, d, J = 6,8); 0,90 (6H, dd, J = 7,1, 7,5) ppm.
MS (m/z): 202 (2%); 187 (1%); 184 (2%); 159 (2%); 43 (100%).
Se adicionaron a una disolución del éster previo (5,17 g, 25,5 mmol) en DMF, cloruro de terc-butildimetilsililo (RBDMS-Cl, 5,79 g, 38,4 mmol), DMAP (50 mg) e imidazol (3,92 g, 57,6 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se diluyó con éter, se lavó la mezcla de reacción con agua. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} anhidro. Después de la filtración y concentración, se purificó el producto bruto remanente por cromatografía en columna (gel de sílice, AcOEt:hexano 1:50), rindiendo 7,85 g del producto (98% de rendimiento).
Rf : 0,58 (AcOEt:hexano 1:2).
IR (película) : 2896 (f); 2857 (f); 1743 (f); 1471, 1462, 1436, 1385 (m); 1253 (f); 1210, 1165, 1101 (m); 1057, 837, 773 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 3,67 (3H, s); 3,40 (1H, m); 2,30 (1H, dd, J = 6,4, 14,8); 2,12 (1H, dd, J = 8,0, 14,8); 1,90 (1H, m); 1,68 (1H, m); 1,40 (3H, m); 1,15 (1H, m); 0,95 (3H, d, J = 6,8); 0,88 (9H, s); 0,84 (6H, dd, J = 6,8, 10,5); 0,02 (6H, s) ppm.
MS (m/z) : 316 (1%); 301 (2%); 249 (3%); 191 (5%); 115 (80%).
A una suspensión agitada de terc-butóxido de potasio (16,85 g, 165 mmol) en éter dietílico seco (150 ml) se adicionaron 0,752 ml de agua por medio de una jeringa a 0ºC. La suspensión resultante se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura y entonces se trató con el producto previo (6 g, 19 mmol). Se eliminó el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 horas. Se adicionó hielo a la mezcla de reacción hasta que se formaron dos capas claras. Esta mezcla se aciduló con disolución acuosa de HCl al 10% hasta pH = 1. Después de la extracción con éter las fases etéreas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. Seguido por filtración y concentración, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt:hexano 1:20 y 1:4) proporcionó 5,34 g del ácido (2.1) (rendimiento: 93%).
Rf : 0,54 (AcOEt:hexano 1:3).
IR (película): 3500 (m); 2958, 2857 (f); 1708 (f); 1471, 1462, 1410 (f); 1294, 1252, 1226 (f) 836, 773 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 3,40 (1H, m); 2,35 (1H, dd, J = 6,0, 15,0 Hz); 2,15 (1H, dd, J = 8,0, 15,0 Hz); 1,92 (1H, m); 1,70 (1H, m); 1,42 (4H, m); 1,00 (3H, d, J = 6,8); 0,88 (9H, s); 0,87 (6H, dd, J = 6,6, 10,5); 0,03 (6H, s) ppm.
MS (m/z) : 302 (1%); 287 (1%); 258 (10%); 245 (5%); 187 (50%); 115 (80%).
Ejemplo 2 Síntesis del éster 2.2
A una disolución agitada de (R)-3-metil-2-ciclohexen-1-ol (0,70 g, 6,25 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se le adicionó el ácido (2.1) (1,51 g, 5 mmol) a 0ºC. Después de la adición de DCC (3,25 g, 15,8 mmol) y DMAP (0,732 g, 6 mmol) a la misma temperatura, la mezcla se mantuvo durante 5 minutos a 0ºC y entonces se calentó hasta temperatura ambiente y se dejo agitando a t.a. durante la noche. Se adicionaron 2 ml de etanol y ácido acético respectivamente y la mezcla se agitó adicionalmente a t.a. durante 2 h. Después de la filtración, la mezcla de reacción se concentró hasta 20 ml. Después de dilución con éter dietílico (200 ml), la mezcla de reacción se lavó con agua. La disolución etérea se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. El líquido residual se separó por cromatografía en columna de gel de sílice y proporcionó 1,8 g del éster (2.2) (rendimiento: 91%).
Rf : 0,6 (AcOEt:hexano 1:20).
IR (película): 2950 (f); 2857 (f); 1730 (f); 1462, 1380 (m); 1251 (f); 1162, 1055 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 5,45 (1H, m); 5,25 (1H, m); 3,40 (1H, m); 2,30 (1H, dd, J = 8, 14); 2,10 (1H, dd, J = 8, 15); 1,95 (2H, m); 1,75 (3H, m); 1,70 (3H, s); 1,65 (2H, m); 1,62 (2H, m); 1,40 (4H, m); 1,10 (1H, m); 0,95 (3H, d, J = 6,4); 0,88 (9H, s); 0,85 (6H, c, J = 7,14); 0,02 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 396 (1%); 339 (1%); 267 (1%); 167 (30%); 109 (50%); 95 (80%); 75 (100%).
Ejemplo 3 Síntesis del ácido 2.3
A una disolución agitada de N-isopropil-N-ciclohexilamina (158 mg, 1,12 mmol) en 1 ml de hexano seco, se adicionó gota a gota n-butil-litio (disolución 2,40M en hexano, 0,467 ml, 1,12 mmol) a -5ºC durante varios minutos. Después de la adición, la solución incolora se agitó a -5ºC durante 20 minutos. Después de esto el hexano y el exceso de amina se eliminó a vacío a 0ºC. En argón el sólido blanco residual se disolvió en THF (2 ml) y HMPA (0,7 ml). La mezcla se enfrió a -78ºC y se adicionó gota a gota el ácido 2,2 durante 2 minutos. 10 min después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta -30ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se adicionó TBDMS-Cl (168 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 min luego se calentó a temperatura ambiente muy lentamente durante 1 hora. Finalmente la mezcla de reacción se refluyó en argón durante 17 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de dilución con éter, la mezcla de reacción se lavó con disolución acuosa al 2,5% de HCl y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. Se separó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt:hexano) y proporcionó 117 mg de ácido (2.3) y 220 mg del producto de partida (2.2) (rendimiento: 67% basado en el producto de partida consumido).
Rf : 0,56 (AcOEt:hexano 1:5).
IR (película):3400 (m); 2980 (f); 1704 (f); 1462, 1381 (m); 1253, 1202 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 5,26 (1H, m); 5,40 (1H, d, J = 10,3); 3,36 (1H, m); 2,21 (1H, d, J = 5,5); 1,95 (2H, m); 1,60-1,80 (6H, m); 1,42 (1H, s); 1,25 (3H, m); 1,11 (3H, s); 1,02 (3H, d, J = 6,8 Hz); 0,88 (9H, s); 0,83 (3H, d, J = 6,8); 0,82 (3H, d, J = 6,8); 0,03 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 396 (1%); 352 (1%); 381 (1%); 339 (1%); 281 (2%); 237 (5%); 115 (30%); 95 (80%).
Ejemplo 4 Síntesis del alqueno 2.4
Se adicionó a una disolución del ácido (2.3) (474 mg, 1,2 mmol) en éter seco (10 ml) 30 ml de diazometano (disolución 0,5M en éter) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se eliminaron por evaporación a presión reducida el éter y el exceso de diazometano. El residuo (425 mg, 86% de rendimiento) se disolvió en THF y se adicionó a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (114 mg, 3 mmol) en THF (20 ml) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y entonces se refluyó durante 1 hora. El exceso de hidruro de litio y aluminio se destruyó por adición cuidadosa de etanol y entonces se trató con disolución acuosa diluida de HCl. El alcohol se extrajo con éter y las fases etéreas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. El producto bruto, después de la filtración y concentración, se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice y se purificó por HPLC rindiendo 382 mg del alcohol (89% de rendimiento).
Rf : 0,4 (AcOEt:hexano 1:10).
IR (película): 3355 (m); 2956 (f); 1462, 1385, 1251, 1048 (f); 836, 773 (f); 941, 732, 664 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 5,67 (1H, m); 5,53 (1H, d, ancha, J = 10); 3,81 (1H, c, J = 6,0, 11,4); 3,72 (1H, dd, J = 5,5, 11,3); 3,38 (1H, m); 1,95 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,60 (4H, m); 1,40 (1H, m); 1,35-1,15 (4H, m); 1,03 (3H, s); 1,00 (3H, s); 0,90 (9H, s); 0,85 (6H, dd, J = 6,9, 9,9); 0,05 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 339 (M\cdot^{+} -iPr, 1%); 341 (1%); 325 (1%); 251 (1%).
Una disolución del alcohol (250 mg, 0,65 mmol) en piridina (10 ml) se adicionó cloruro de p-toluenosulfonilo (420 mg, 2,2 mmol) a temperatura ambiente. La disolución amarillo clara se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, entonces se vertió sobre hielo. Esta mezcla se extrajo con éter y las fases etéreas combinadas se lavaron con disolución acuosa al 5% de HCl hasta pH = 3. Después de secar sobre MgSO_{4} anhidro, la fase orgánica se concentró a vacío. El residuo se filtró a través de una corta columna de gel de sílice y se purificó por HPLC dando 336 mg de tosilato (rendimiento: 96%).
Rf : 0,37 (AcOEt:hexano 1:20).
IR (película): 2958, 2857 (f); 1741, 1599 (m); 1462, 1367 (f); 1250, 1178 (f); 1047, 953 (f); 837, 773 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 7,80 (2H, d, J = 8,3); 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz); 5,59 (1H, m); 5,32 (1H, d, ancha, J = 10,2); 4,20 (1H, dd, J = 4,7, 10,0); 4,10 (1H, dd, J = 7,4, 10,0); 3,30 (1H, m); 2,46 (3H, s); 1,90 (2H, m); 1,62 (2H, m); 1,53 (3H, m); 1,45 (3H, m); 1,26 (2H, m); 1,15 (1H, m); 0,95 (3H, s); 0,90 (3H, d, J = 7,1); 0,88 (9H, s); 0,82 (6H, dd, J = 6,9, 8,8); 0,01 (3H, s); -0,01 (3H, s) ppm.
MS (m/z): 512 (1%); 486 (1%); 455 (1%); 426 (1%); 364 (2%); 321 (2%); 307 (5%); 229 (20%); 9,5 5 (100%).
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (71 mg, 1,88 mmol) en THF (12 ml) se adicionó el tosilato (336 mg, 0,627 mmol) como una disolución en THF a t.a. La mezcla de reacción se refluyó durante 2 horas. El exceso de LiAlH_{4} se destruyó por adición de etanol. Se trató entonces la mezcla con disolución acuosa al 5% de HCl. Esta mezcla se extrajo con éter dietílico y las fases etéreas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. El alqueno (2.4) puro (234 mg) se aisló por cromatografía en columna (gel de sílice refinada) en 91% de rendimiento.
Rf : 0,54 (hexano puro).
IR (película): 3011 (d); 2957, 2858 (s); 1462, 1383, 1386 (f); 1253, 1082, 1054 (f); 836, 772 (f); 941, 731 (d) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 5,58 (1H, m); 5,45 (1H, m); 3,37 (1H, m); 1,92 (2H, m); 1,70 (1H, m); 1,60 (4H, m); 1,52 (2H, m); 1,36 (1H, m); 1,28 (1H, m); 1,20 (1H, m); 0,93 (3H, s); 0,89 (9H, s); 0,87 (3H, d, J = 6,8); 0,85 (3H, d, J = 7;3); 0,82 (6H, c, J = 6,9); 0,02 (3H, s); 0,01 (3H, s) ppm.
MS (m/z): 366 (1%); 364 (1%); 309 (10%); 287 (1%); 233 (5%); 75 (100%).
Ejemplo 5 Síntesis de la ciclohexanona 2.5
A una disolución de alqueno (2.4) (60 mg, 0,164 mg) en THF (6 ml) se adicionó 9-BBN (disolución 0,5M en THF, 3,3 ml, 1,04 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se refluyó durante 20 horas. Se oxidó el organoborano por adición, sucesivamente de etanol (0,5 ml), NaOH 6N (0,4 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (0,8 ml). Esta mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con éter y las fases etéreas combinadas se lavaron con disolución acuosa de HCl al 5%. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice refinada) proporcionó el correspondiente alcohol (51 mg) en 80% de rendimiento como una mezcla de diastereómeros.
Se agitó una mezcla de este alcohol (51 mg, 0,133 mmol) y PDC (175 mg, 0,442 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) a temperatura ambiente durante 15 horas y directamente se purificó sobre gel de sílice. La purificación final por HPLC condujo a la cetona (2.5) (46 mg) en un 90% de rendimiento.
Rf : 0,4 (AcOEt:hexano 1:10).
IR (película): 2931, 2857 (f); 1715 (f); 1472, 1385 (f); 1250, 1081, 1058 (f); 941, 667 (m); 837, 773 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 3,36 (1H, m); 2,26 (3H, m); 2,05 (1H, d, J = 13,3); 1,90 (1H, m); 1,82 (1H, m); 1,65 (3H, m); 1,58 (1H, m); 1,50 (3H, m); 1,25 (1H, m); 0,92 (3H, d, J = 6,9); 0,88 (9H, s); 0,85 (3H, s); 0,84 (6H, c); 0,79 (3H, d, J = 7;3); 0,02 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 382 (2%); 368 (10%); 340 (1%5); 326 (60%); 185 (60%); 95 (70%); 75 (100%).
Ejemplo 6 Síntesis del alqueno 2.6
Se calentó una disolución de 2,4 (160 mg, 0,437 mmol) y TBAF (disolución 1M en THF, 2,18 ml, 2,18 mmol) en THF (10 ml) a 30ºC con agitación durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con hexano y se cromatografió inmediatamente. La mezcla de reacción se diluyó con hexano y se cromatografió inmediatamente. El producto bruto se purificó adicionalmente por HPLC (AcOEt/hexano 1:12) para proporcionar el alcohol 24S desprotegido 
\hbox{(106
mg, 88%).}
IR (película): 3378 (m); 2959, 2870 (f); 1646 (d); 1462, 1380 (f); 1060, 989 (m); 732 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}) : \delta 5,59 (1H, dt, J = 10,2, 3,5); 5,46 (1H, dc, J = 10,2, 2,0); 3,31 (1H, m); 1,92 (2H, m); 1,65 (1H, m); 1,58 (4H, m); 1,37 (2H, m); 1,30-1,20 (4H, m); 0,94 (3H, s); 0,92 (3H, d, J = 6,8); 0,90 (3H, d, J = 6,8); 0,88 (3H, d, J = 6,8); 0,82 (3H, d, J = 7,3).
MS (m/z): 252 (M\cdot^{+}, 3); 234 (5); 149 (20); 122 (20); 95 (100) ppm.
Se trató una disolución del alcohol anterior (100 mg, 0,397 mmol) en THF (4 ml) con trifenilfosfina (260 mg, 0,99 mmol) y ácido 4-nitrobenzoico (166 mg, 0,99 mmol) en atmósfera de nitrógeno a t.a. Se adicionó lentamente azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 horas. Después de dilución con hexano la mezcla entonces se filtró a través de una columna de gel de sílice. La purificación adicional por HPLC proporcionó el correspondiente éster p-nitrobenzoato invertido (100 mg, 63%).
Se agitó una mezcla del último (100 mg, 0,25 mmol) y K_{2}CO_{3} (173 mg, 1,25 mmol) en metanol a temperatura ambiente durante 0,5 h. No se detecto reacción. A la mezcla de reacción entonces se le adicionó KOH (745 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con éter. La solución etérea combinada se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por HPLC (AcOEt/hexano 1:11) para dar el alcohol 24R (59 mg, 94%).
IR (película): 3379 (m); 2959, 2870 (f); 1644 (d); 1462, 1380 (f); 1060, 989 (m); 732 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}) : \delta 5,59 (1H, ddd, J = 3,4, 4,2, 10,2 Hz); 5,46 (1H, dc, J = 10,1, 2,81; 3,3 (1H, m); 1,92 (2H, ); 1,70 (1H, m); 1,63 (1H, m); 1,58 (3H, m); 1,46 (2H, m); 1,35 (1H, m); 1,28 (2H, m); 1,10 (1H, m); 0,94 (3H, s); 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz); 0,90 (3H, d, J = 6,7); 0,87 (3H, d, J = 0,87); 0,82 (3H, d, J = 7,3). ppm
MS (m/z): 252 (M\cdot^{+}, 3); 234 (5); 149 (20); 122 (20); 95 (100).
Se agitó una disolución de este alcohol (59 mg, 0,234 mmol), imidazol (32 mg, 0,468 mmol), TBDMS-Cl (71 mg, 0,468 mmol) y DMAP (10 mg) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas, y entonces se trató con TBDMS-Cl (71 mg, 0,468 mmol), imidazol (32 mg), y DMAP (10 mg). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente la adición se repitió una vez más. La mezcla de reacción se agitó 10 horas y entonces se trató con HCl 10% (1 ml). Después de 10 min de agitación la mezcla de reacción se extrajo con éter. La solución etérea combinada se lavó con HCl 5% y agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El producto residual se separó por cromatografía en columna y se purificó por HPLC (hexano puro) para dar (2.6) (83 mg, 97%).
IR (película): 2857 (f); 1645 (d); 1408; 1375 (m); 1289, 1156 (m); 945 cm^{-1}.
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,58 (1H, dt, J = 10,2, 3,4); 5,45 (1H, dc, J = 10,1, 1,8); 3,36 (1H, c, J = 5,0); 1,91 (2H, m); 1,68 (1H, m); 1,58 (4H, m); 1,48 (1H, m); 1,36 (2H, m); 1,27 (2H, m); 1,22 (1H, m); 0,93 (3H, s); 0,89 (9H, s); 0,87 (3H, d, J = 6,8); 0,84 (3H, d, J = 6,8); 0,83 (3H, d, J = 6,8); 0,80 (3H, d, J = 7,3); 0,03 (3H, s); 0,02 (3H, s) ppm.
MS (m/z): 366 (M\cdot^{+}, 1%).
Ejemplo 7 Síntesis de la ciclohexanona 2.7
A una disolución de (2.6) (80 mg, 0,219 mmol) en THF (8 ml) se adicionó 9-BBN (disolución 0,5M en THF, 4,37 ml, 2,19 mmol) a t.a. en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se refluyó durante 20 horas. Los organoboranos se oxidaron por adición, sucesivamente de EtOH (0,66 ml), NaOH 6N (0,53 ml) y H_{2}O_{2} al 30% (1,06 ml). Esta mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora. Después de dilución con éter la mezcla de reacción se lavó con disolución acuosa al 5% de HCl, agua y se secó sobre MgSO_{4}. Después de concentración el aceite residual se cromatografió y se purificó adicionalmente por HPLC para dar el alcohol (77,3 mg, 92%).
Se agitó una disolución del último (77,3 mg, 0,2 mmol) y PDC (396 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. La cromatografía en columna directa de la mezcla de reacción seguido por purificación por HPLC proporcionó la cetona deseada (2.7) (71 mg, 92%).
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,36 (1H, dt, J = 9,7, 4,8); 2,28 (1H, d, J = 13,7); 2,26 (2H, m); 2,05 (1H, dt, J = 13,4, 1,4); 1,90 (1H, m); 1,82 (1H, m); 1,70-1,60 (4H, m); 1,50 (1H, m); 1,34-1,20 (3H, m); 0,97 (1H, m); 0,89 (3H, d, J = 6,8); 0,88 (9H, s); 0,86 (3H, s); 0,84 (3H, d, J = 6,8); 0,83 (3H, d, J = 6,8); 0,79 (3H, d, J = 7,2); 0,02 (3H, s); 0,01 (3H, s) ppm.
Ejemplo 8 Síntesis del éster 2.9
Se adicionó a una disolución agitada de ácido (R)-(+)-citronélico (2,8; 0,98 g, 5,76 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) (R)-3-metilciclohexen-1-ol (84% de e.e.,0,64 g, 5,76 mmol) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se inició la reacción por la adición de DCC (2,96 g, 14,4 mmol) y DMAP (0,732 g, 6 mmol). Después de 5 min a 0ºC la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar a t.a. durante la noche (18 h). Se adicionaron etanol (4 ml) y ácido acético (4 ml) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 min y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó éter y el sólido blanco formado se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida y el líquido residual se disolvió en éter. La disolución etérea se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La cromatografía en columna del producto bruto proporcionó el éster (2.9) (1,521 g) en un 96% de rendimiento.
Rf : 0,52 (AcOEt:hexano 1:20).
IR (película): 2931 (f); 2360 (d); 1732 (f); 1456, 1378 (m); 1150, 1071 (f); 921 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN(360 MHz, CDCl_{3}) : \delta 5,45 (1H, m); 5,25 (1H, m); 5,07 (1H, t, J = 7,1 Hz); 2,28 (1H, dd, J = 6,0, 14,4 Hz); 2,10 (1H, dd, J = 8,2, 14,4); 1,95 (3H, m); 1,71 (3H, s); 1,68 (3H, s); 1,58 (3H, s); 1,70 (4H, m); 1,20 (4H, m); 0,92 (3H, d, J = 6,6) ppm.
MS (m/z): 264 (M\cdot^{+}, 1%); 249 (1%); 227 (1%); 191 (1); 169 (30); 109 (30); 95 (100).
Ejemplo 9 Síntesis del ácido 2.10
Se adicionó a una disolución agitada de diisopropilamina (456 \mul, 3,27 mmol) en THF (10 ml) n-butil-litio (disolución 2,45M en hexano, 1,33 ml, 3,27 mmol) a -15ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min y se adicionó entonces HMPA (3 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC. Se adicionó muy lentamente a la mezcla de reacción una disolución de (2.9) (0,77 g, 2,92 mmol) en THF (2 ml) a -78ºC. Después de 10 min después de la adición, el enolato formado se dejó calentar a -50ºC durante 20 min. Se adicionó TBDMS-Cl (491 mg, 3,27 mmol) como sólido a -50ºC y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min y entonces se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y entonces se refluyó durante 16 horas. Se adicionó disolución acuosa al 5% de HCl (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se extrajo con éter. La solución etérea combinada se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. El aceite residual se separó por cromatografía en columna para dar (2.10) (448 mg, 58%).
Rf : 0,35 (AcOEt/hexano 1:5).
IR (película): 2930 (f); 1704 (f); 1462, 1381 (m); 1285, 1253, 1202 (m); 836 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN(360 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,62 (1H, m); 5,41 (1H, d, J = 11,0); 5,09 (1H, t, j = 6,9 Hz); 2,22 (1H, d, J = 5,9); 2,08 (1H, m); 1,90 (3H, m); 1,68 (3H, s); 1,58 (3H, s); 1,62 (7H, m); 1,10 (3H, s); 1,02 (3H, d, J = 6,8) ppm.
MS (m/z): 264 (M\cdot^{+}, 5%); 249 (1%); 221 (1); 208 (5); 154 (15); 109 (15); 96 (100).
Ejemplo 10 Síntesis del alqueno 2.11
Se adicionó a una suspensión de LiAlH_{4} (302 mg, 7,95 mmol) en THF (10 ml) una disolución de (2.10) (420 mg, 1,59 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se refluyó durante 48 horas. El exceso de LiAlH_{4} se destruyó por adición de disolución acuosa al 5% de HCl. La mezcla se extrajo con éter. Las fases etéreas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El producto residual se cromatografió para dar el alcohol primario (344 mg, 88%). Un diastereómero pudo retirarse por purificación adicional por HPLC (AcOEt/hexano 1:6).
Rf : 0,35 (AcOEt/hexano 1:5).
IR (película): 3339 (m); 2928, 2871 (f); 1454, 1376 (m); 1028 (m); 732 (m)cm^{-1}.
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,67 (1H, dt, J = 10,1, 3,5 Hz); 5,53 (1H, dt, J = 10,2, 1,8 Hz); 5,12 (1H, tt, J = 6,8, 1,6); 3,78 (1H, m); 3,72 (1H, m); 2,06 (1H, m); 1,93 (2H, m); 1,88 (1H, tt, J = 7,8, 7,8); 1,70 (2H, m); 1,68 (3H, s); 1,61 (2H, m); 1,59 (3H, s); 1,50 (1H, m); 1,40 (1H, ddd, J = 1,2, 4,5, 10,5); 1,33 (1H, m); 1,28 (2H, m); 1,13 (1H, m); 1,13 (3H, d, J = 7,0); 1,01 (3H, s) ppm.
MS (m/z) :250 (M\cdot^{+}, 5); 232 3); 219 (10); 137 (40); 95 (100).
Se adicionó a una disolución del alcohol (250 mg, 1 mmol) en piridina (15 mo) cloruro de p-toluenosulfonilo (572 mg, 3 mmol). La disolución amarillo clara se agitó a t.a. durante 17 horas y entonces se vertió en hielo agua. La mezcla se extrajo con éter y la solución etérea combinada se lavó con disolución acuosa al 5% de HCl y agua. Después de secar sobre MgSO_{4} anhidro la disolución etérea se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para dar el correspondiente tosilato.
Se adicionó a una suspensión de LiAlH_{4} (342 mg, 9 mmol) en THF (30 ml) una disolución del tosilato en THF (5 ml). Se refluyó esta mezcla de reacción durante 2 horas. El exceso de LiAlH_{4} se destruyó por adición de etanol. La mezcla se extrajo con éter. La solución etérea combinada se lavó con disolución acuosa al 2% de HCl y agua. Después de secar sobre MgSO_{4} anhidro la disolución etérea se concentró a vacío. La cromatografía en columna del producto residual proporcionó (2.11) (245 mg, 100% sobre dos etapas).
IR (película): 2925, 2865 (f); 1647 (d); 1453, 1378 (f); 731 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,58 (1H, dt, J = 10,2, 3,5); 5,45 (1H, dm, J = 10,2); 5,12 (1H, tt, J = 7,0, 1,3); 2,02 (1H, m); 1,92 (2H, m); 1,85 (1H, tt, J = 7,9, 15,4); 1,69 (1H, m); 1,68 (3H, s); 1,59 (3H, s); 1,56 (2H, m); 1,46 (1H, m); 1,35 (1H, m); 1,25 (3H, m); 0,93 (3H, s); 0,88 (3H, d, J = 6,8); 0,78 (3H, d, J = 7,1) ppm.
MS (m/z): 234 (1%); 57 (100%).
Ejemplo 11 Síntesis de la cetona 2.12
Se adicionó a una disolución incolora de Hg(OAc)_{2} en H_{2}O (1,25 ml) THF (1,25 ml). La mezcla de reacción se hizo amarilla y se formó algo de precipitado. A esta mezcla se adicionó una disolución de (2.11) (212 mg, 0,906 mmol) en THF (2,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó NaOH 3M (1,09 ml) y seguido por adición de una disolución 1M de NaBH_{4} en NaOH 3M (1,09 ml). Esta mezcla se agitó durante 10 min. La extracción con éter seguido por cromatografía en columna proporcionó el derivado 25-hidroxi (154 mg) en 67% de rendimiento.
IR (película): 3364 (m); 2963, 2867 (f); 1462, 1379 (m); 1153 (m); 732 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,58 (1H, dt, J = 10,3, 3,5); 5,46 (1H, dm, J = 10,3); 1,93 (2H, m); 1,70 (1H, m); 1,58 (4H, m); 1,50-1,35 (5H, m); 1,26 (2H, m); 1,21 (6H, s); 0,94 (3H, s); 0,88 (3H, d, J = 7,0); 0,80 (3H, d, J = 7,1) ppm.
MS (m/z): 252 (M\cdot^{+}, 1%); 95 (100).
Se adicionó a una disolución del último (50 mg, 0,20 mmol) en DMF (3 ml) clorotrietilsilano (90 mg, 0,60 mmol), imidazol (54 mg, 0,80 mmol) y DMAP (10 mg) sucesivamente. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y entonces se diluyó con éter. La disolución etérea se lavó con disolución acuosa al 5% de HCl y agua, respectivamente. Después de secar sobre MgSO_{4} los disolventes se eliminaron a vacío. El producto residual se separó por cromatografía en columna (AcOEt en hexano 2%) para dar el éter protegido con sililo (67 mg, 92%).
IR (película): 2958 (f); 1460, 1380 (m); 1235, 1156 (m); 1042 (f); 730 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN(360 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,59 (1H, dt, J = 10,2, 3,6); 5,46 (1H, dm, J = 10,2); 1,92 (2H, m); 1,70 (1H, m); 1,79 (3H, m); 1,45-1,33 (6H, m); 1,25 (2H, m); 1,19 (6H, s); 0,94 (9H, t, J= 8,0); 0,93 (3H, s); 0,88 (3H, d, J = 6,8); 0,80 (3H, d, J = 7,3); 0,56 (6H, c, J = 8,0) ppm.
MS (m/z): 366 (M\cdot^{+}, 1%); 337 (10%); 233 (20%); 173 (30%); 103 (100%).
Se adicionó a una disolución del éter silílico (121 mg, 0,33 mmol) en THF (8 ml) 9-BBN (disolución 0,5M en THF, 6,6 ml, 3,3 mmol). Esta solución se refluyó durante 30 horas. Los organoboranos se oxidaron por adición sucesivamente de EtOH (1 ml), NaOH 6N (0,8 ml), y H_{2}O_{2} al 30% (1,6 ml). Esta mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora y entonces se extrajo con éter. La solución etérea combinada se lavó con disolución acuosa al 5% de HCl, agua y se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar los disolventes el producto residual se separó por cromatografía en columna para proporcionar el ciclohexanol (121 mg, 95%). Se agitó una mezcla del último (121 mg, 0,34 mmol) y PDC (480 mg, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 20 horas, e inmediatamente se filtró a través de una columna corta. La purificación del producto bruto por HPLC (AcOEt/hexano 1:20) proporcionó la ciclohexanona (2.12) (97 mg, 80%).
IR (película): 2958 (f); 1722 (f); 1461, 1381 (m); 1282, 1234, 1042 (f); 742 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}) : \delta 2,28 (1H, d, J = 13,2); 2,26 (2H, m); 2,06 (1H, dt, J = 13,3, 1,6); 1,90 (1H, m); 1,83 (1H, m); 1,67 (3H, m); 1,18 (6H, s); 0,93 (9H, t, J = 8,0); 0,90 (3H, d, J = 6,9 Hz); 0,86 (3H, s); 0,79 (3H, d, J = 7,2); 0,56 (6H, c, J = 8,0) ppm.
MS (m/z): 354 (M\cdot^{+}, 10%); 353 (5%); 173 (30); 111 (60); 55 (100).
Ejemplo 12 Síntesis del alquino 4.4
Se agitó una disolución de (4.1) (48 g, 0,04 mol), imidazol (6,6 g, 0,68 mol) y t-butildifenilclorosilano (13,2 g, 0,048 mol) en DMF seca (16 ml) durante 36 h a t.a. en nitrógeno, entonces se adicionó éter (100 ml) a la solución y la capa orgánica se lavó con agua tres veces (20 ml) se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó para dar 15,58 g de (4.2). La purificación por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 90:1) dio 14,2 g de (4.2) en 100% de rendimiento.
Rf : 0,48 (hexano:acetato de etilo 5:1).
IR (película): 2932 (m); 1741 (f); 1428 (f); 1199 (f); 1111 (f); 739 (f); 702 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,65 (4H, m); 7,4 (6H, m); 3,82 (1H, dd, J = 6,9, 9,7); 3,72 (1H, dd, J = 5,8, 9,7); 3,68 (3H, s); 2,72 (1H, sexteto, J = 6,9); 1,15 (3H, d, J = 6,9); 1,03 (9H, s) ppm.
A una disolución de (4.2) (1,5 g, 4,2 mmol) en hexano seco (9 ml) se le adicionó gota a gota hidruro de diisobutil aluminio (hexano/10M, 4,2 ml, 4,2 mmol) a -78ºC en nitrógeno. La elaboración de la reacción con disolución 2N en agua de tartrato de sodio y de potasio con agitación, y subsecuente extracción de la capa acuosa con éter (200 ml), secado de la capa orgánica (MgSO_{4}, anhidro) y eliminación del disolvente rindió 1,32 g de aldehído (4.3) contaminado con una pequeña cantidad de (4.2),
Rf : 0,32 (hexano:acetato de etilo 4:1).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,76 (1H, d, J = 2); 7,65 (4H, m), 7,4 (6H, m), 3,87 (2H, m), 2,57 (1H, m); 1,11 (3H, d, J = 6,9); 1,03 (9H, s) ppm.
Se adicionó gota a gota a una suspensión de t-butóxido de potasio (0,68 g, 6,05 mm) en THF seco (14 ml) fosfonato de metilo y de diazometilo (0,59 g, 6,0 mmol) en un minuto en nitrógeno a -78ºC. Se dejó agitar la disolución roja resultante durante cinco minutos a -78ºC y, a continuación, se adicionó gota a gota una disolución de aldehído (4.3) (1,78 g, 5,5 mmol) en THF seco (13 ml) durante un período de un minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a -78ºC y durante 2 h a temperatura ambiente, y entonces se adicionó agua (200 ml), la disolución resultante se extrajo tres veces con diclorometano (400 ml) y éter (200 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron y purificaron por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 200:1) para dar 1,68 g de (4.4) en un 90% de rendimiento (a partir de (4.2)).
Rf : 0,67 (hexano:acetato de etilo 4:1).
IR (película): 3307 (f); 2959 (m); 2116 (f); 1428 (f); 1112(f); 702 (f); 739 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69 (4H, m); 7,4 (6H, m); 3,74 (1H, dd, J = 5,7, 9,6); 3,55 (1H, dd, J = 7,6, 9,6); 2,66 (1H, ddf, J = 2,3, 5,6, 7,6); 2,03 (1H, d, J = 2); 1,23 (3H, d, J = 6,8); 1,07 (9H, s) ppm.
Ejemplo 13 Síntesis de 4.5
Se adicionó gota a gota a una solución bien agitada de B-Br-9-BBN (1M\divCHCl 8,04 ml, 8,04 mmol) en diclorometano (12 ml) (4.4) (2,16 g; 6,6 mmol) en diclorometano (24 ml) a 0ºC en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 0ºC. Se adicionó entonces ácido acético (4,26 ml) y la mezcla se agitó durante una hora adicional a 0ºC, seguido por la adición de 51 ml de NaOH 3M en agua y 8,52 ml de peróxido de hidrógeno al 30%. Después de agitación durante 30 min a temperatura ambiente (25ºC), se extrajo el producto con hexano tres veces y la capa orgánica se lavó con agua, NaHCO_{3} acuoso y agua de nuevo y finalmente se secó sobre MgSO_{4} (anh.). El residuo obtenido después de concentración se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 300:1) para dar 2,4 g de (4.5) en un 90% de rendimiento.
Rf : 0,6 (hexano:acetato de etilo 10:1).
IR (película): 2931 (m); 1625 (f); 1427 (f); 1112 (f); 887 (f); 823 (f); 739 (f); 701 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,65 (4H, m); 7,42 (6H, m); 5,69 (1H, d, J = 1,6); 5,49 (1H, d, J = 1,6); 3,71 (1H, dd, J = 6,9, 10); 3,56 (1H, dd, J = 5,8, 10); 2,61 (1H, solapada, J = 6,9, 6,85, 5,87); 1,09 (3H, d, J = 6,85); 1,05 (9H, s) ppm.
Ejemplo 14 Síntesis de 4.8
A una disolución del bromuro (4.5) (520 mg, 1,29 mmol) en éter seco (2,5 ml) se adicionó terc-butil-litio (2,6 mmol) rápidamente en una porción a -120ºC (exceso de N_{2} líquido en MeOH). A esta solución se le adicionó además una disolución recientemente preparada de CuI (250 mg, 1,29 mmol) /HMPT (484 mg, 2,96 mmol) en éter (4,5 ml) a -120ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente hasta -78ºC, se agitó adicionalmente durante 1 h y entonces se trató con BF_{3}.OEt_{2} (310 mg, 2,2 mmol) recientemente destilado, seguido por adición gota a gota de 3-metil-ciclohexenona (116 mg, 1 mmol) en éter seco (2,5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta -20ºC y se dejó a esta temperatura durante 10 h. La disolución anterior se vertió en NH_{4}Cl/HCl 6N acuoso (4:1 en volumen) y se extrajo con éter (2x50 ml). Los extractos combinados se lavaron con NH_{4}OH acuoso al 20% (2x30 ml), HCl acuoso al 2% (30 ml) y agua (30 ml) se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 10:1) y HPLC (hexano:acetato de etilo 4:1) para dar 174 mg de (4.6) y su epímero C13 en un 40% de rendimiento.
Rf : 0,32 (hexano:acetato de etilo 5:1).
A una disolución de esta mezcla (35 mg, 0,08 mmol) en THF seco (1,5 ml) se adicionó TBAF (THF/1,1M, 0,3 ml, 0,32 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 2 h a temperatura ambiente el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (H:E 1:1) para dar 14,1 mg de (4.7) con su epímero C13. Separación cuidadosa por HPLC (hexano:acetato de etilo 6:4; dos veces) dio 4.7 puro a continuación su epímero C13 (1:1).
Rf : 0,27 (hexano:acetato de etilo 1:1).
IR (película): 3386 (f, ancha); 2932 (m); 2253 (f); 1704 (f); 1590 (m); 1468 (f); 1384 (m); 1073 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN(360 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,02 (1H, d, J = 1,3); 4,94 (1H, s); 3,56 (1H, dd, J = 6,3, 10,6); 3,45 (1H, dd, J = 7,5, 10,6); 2,58 (1H, AB, d, J = 14); 2,45 (1H, m); 2,30 (2H, m); 2,22 (1H, AB, d, J = 14); 1,82 (2H, m); 1,61 (2H, m); 1,10 (3H, s); 1,08 (3H, d, J = 6,8) ppm.
Ejemplo 15 Síntesis de 6.2
A una disolución agitada de (6.1) (1 g, 6,50 mmol) y yoduro de sodio (2,34 g, 15,60 mmol) en acetonitrilo (12 ml) se adicionó gota a gota a 0ºC metiltriclorosilano (1,84 ml, 15,60 mmol). Después de 2 horas a reflujo la mezcla se enfrió y se adicionó agua. La extracción con éter dietílico, seguido por lavado de la fase orgánica con tiosulfato de sodio acuoso, agua y salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}) y concentrado a vacío rindió el yoduro bruto que se purificó sobre una columna de sílice (pentano:acetato de etilo 8:2) para dar 6,2 (1,58 g; 86,4%).
Rf : 0,21 (pentano:acetato de etilo 85:15).
UV : \lambda_{max} = 254.
IR (película): 3302 (f); 2954 (f); 2866 (f); 1453 (m); 1365 (m); 1262 (m); 1183 (m); 1035 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 3,58 (1H, d, J = 10,8); 3,43 (1H, d); 3,30 (1H, dd, J = 9; J = 3,5); 2,95 (1H, dd, J = 11,5); 2,35-2,10 (2H, m); 1,61-1,05 (3H, m); 1,01 (3H, s); 0,98 (3H, s); 0,75 (3H, s) ppm.
Ejemplo 16 Síntesis de 6.3
A una disolución enfriada (0ºC) de (6.2) (5 g, 17,73 mmol) en diclorometano (50 ml) se adicionó gota a gota N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 6,96 ml, 3,99 mmol) y clorometil metil éter (MOMCl, 1,98 ml, 26,65 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se llevó hasta pH 1-2 y se extrajo con éter dietílico (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y bicarbonato de sodio saturado, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (sílice; hexano:acetona 95:5) rindió 4,95 g (86%) del MOM éter dietílico de (6.2). A una disolución agitada de este intermedio (870 mg, 2,67 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se adicionó una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, 1 M en THF, 21,33 mmol, 21,33 ml). Después de agitación durante 4 horas a temperatura ambiente se adicionó agua. La extracción con éter dietílico, secado de la fase orgánica (MgSO_{4}) y la purificación sobre una columna de sílice (hexano:acetona 95:5) dio 465 mg (6.3) puro (88%).
Rf : 0,76 (hexano:acetona 9:1).
IR (película): 2966 (f); 2877 (f); 1651 (m); 1464 (m); 1369 (m); 1213 (d); 1151 (f); 1108 (f); 1049 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 4,76 (2H, dd, J = 2,2 Hz); 4,60 (2H, dd, J = 6,4 Hz); 3,35 (3H, s); 3,33 (1H, d); 3,25 (1H, d, J = 9,3 Hz); 2,43-2,37 (2H, m); 1,83-1,75 (1H, m); 1,48-1,38 (1H, m); 0,97 (3H, s); 0,94 (3H, s); 0,92 (3H, s) ppm.
Ejemplo 17 Síntesis de 6.4 y 6.5
Se adicionó gota a gota una disolución de tetróxido de osmio (0,67% en t.butanol, 0,184 mmol, 7 ml) a una mezcla de (6.3) (372 mg, 1,88 mmol) y peryodato de sodio (998 mg, 4,7 mmol) en THF:agua 1:1 (4 ml). Después de agitación durante 30 horas a temperatura ambiente, se adicionó una disolución saturada de tiosulfato de sodio en agua (1 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La purificación por cromatografía en columna (sílice; hexano:acetato de etilo 93:7) rindió 244 mg (65%) de la cetona. Se adicionó gota a gota una disolución de esta cetona (244 mg, 1,22 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (47 mg, 1,22 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionó sulfato de sodio decahidrato y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas adicionales y a continuación se filtró para eliminar las sales metálicas. El filtrado se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna (sílice; hexano:acetato de etilo 85:15) para dar 222 mg (90%) de una mezcla de diastereómeros (6.4) y (6.5).
Rf : 0,16 (hexano:acetato de etilo 8:2).
IR (película): 3426 (f, ancha); 2958 (f); 2876 (f); 1467 (m); 1369 (m); 1216 (m); 1151 (f); 1108 (f); 1046 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}); \delta : 4,63 (2H:2, s); 4,59 (2H:2, s); 3,79 (1H:2, dd); 4,01 (1H:2, dd); 3,41 (1H:2, d); 3,30 (1H:2, d); 3,29 (1H:2, d); 3,25 (1H:2, d); 3,39 (3H:2, s); 3,36 (3H:2, s); 2,20-1,40 (4H, m); 1,00-0,85 (9H, 3xs) ppm.
Ejemplo 18 Síntesis de 6.6
Se adicionó a una disolución de (6.3) (1,552 g, 7,84 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) una disolución de 9 borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en tetrahidrofurano, 15,7 ml, 7,85 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 5 horas a 55ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionaron etanol (4,71 ml) y una disolución acuosa 6M de hidróxido de sodio (1,57 ml, 9,42 mmol), seguido por adición gota a gota a 0ºC de una disolución acuosa al 35% de peróxido de hidrógeno (3,68 ml). La agitación durante 1 hora a temperatura de reflujo, subsecuente extracción de la capa acuosa con éter dietílico, secado de la fase orgánica (Na_{2}SO_{4} anh.) y eliminación del disolvente rindió 2,8 g de un aceite bruto. La purificación por cromatografía en columna (hexano:acetona 8:2) y HPLC (gel de sílice; hexano:acetato de etilo 75:25) dio (6.6) (617 mg, 36%) seguido del epímero indeseado (864 mg, 51%)
Rf : 0,25 (diclorometano:metanol 9:1).
IR (película): 3418 (f, ancha); 2946 (f); 2875 (f); 1464 (f); 1368 (m); 1215 (m); 1150(f); 1108(f); 1047 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 4,61 (2H, 2xd, J = 6,5); 3,72 (1H, dd, J = 5,6, 10,2); 3,52 (1H, dd, J = 10,2, 9,3); 3,35 (3H, s); 3,34 (1H, d, J = 9,15); 3,25 (1H, d); 2,10 (1H, ddd), 1,88 (2H, m); 1,65 (1H, m); 1,43 (1H, m); 1,35 (1H, m); 0,91 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,83 (3H, s) ppm.
Ejemplo 19 Síntesis de 6.7
A una mezcla de trifenilfosfina (1,46 g, 5,56 mmol), imidazol (378 mg, 5,56 mmol) y (6.6) (600 mg, 2,78 mmol) en éter dietílico:acetonitrilo 3:1 (12 ml) se adicionó a 0ºC, en porciones, yodo (1,41 g, 5,56 mmol) y la mezcla resultante se agitó en la oscuridad durante 3 horas a temperatura ambiente. La extracción con éter dietílico:hexano 1:1, lavado de las fracciones orgánicas recogidas con salmuera, secado (Na_{2}SO_{4} anh.) y eliminación del disolvente dio un aceite amarillo claro que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo 95:5) para rendir 825 mg (91%) del yoduro. Una disolución de este éter (460 mg, 1,41 mmol) en metanol:tetrahidrofurano 3:1 (70 ml) se agitó en presencia de Amberlyst-15 durante 72 hr a temperatura ambiente en la oscuridad. Después se filtró el Amberlyst-15 y el filtrado se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo 85:15 a 70:30) para dar (6.7) (342 mg, 86%).
Rf : 0,20 (hexano:acetato de etilo 8:2).
IR (película): 3380 (f); 2963 (f); 2872 (m); 1452 (m); 1368 (m); 1264 (m); 1183 (m); 1028 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 3,41 (2H, s ancha); 3,30 (1H, dd, J = 9, 3,6); 2,98 (1H, dd, J = 11,5); 2,35-2,27 (1H, m); 2,13-2,05 (1H, m); 1,81-1,73 (1H, m); 1,44-1,30 (3H, m); 0,89 (3H, s); 0,88 (3H, s); 0,71 (3H, s) ppm.
Ejemplo 20 Síntesis de 6.8
A una suspensión de yoduro de cobre (I) (676 mg, 3,55 mmol) y polvo de cinc (928 mg, 14,18 mmol) en etanol:agua 7:3 (10 ml) se adicionaron metil vinil cetona (380 \mul, 4,62 mmol) y (2) (1 g, 3,55 mmol). La mezcla de reacción se sonicó durante 1 hora en atmósfera de argón seguido por adición de más yoduro de cobre (I) (338 mg, 1,775 mmol) y polvo de cinc (464 mg, 7,09 mmol). Después de otros 35 minutos de sonicación, la mezcla se filtró a través de celita y se lavaron las sales de cobre y cinc con acetato de etilo. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró. La purificación sobre una columna de sílice (pentano:acetato de etilo 7:3) dio 510 mg (6.8) (64%).
Rf : 0,29 (pentano:acetato de etilo 85:15).
IR (película): 3420 (f); 2946 (f); 2869 (f); 1714 (f); 1454 (f); 1367 (f); 1231 (m); 1163 (f); 1024 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}); \delta : 3,58 (1H, d, J_{6,6}' = 10,7); 3,45 (1H, d); 2,50-2,35 (2H, m); 2,14 (3H, s); 1,96-1,84 (1H, m); 1,80-1,13 (8H, m); 0,98 (3H, s); 0,88 (3H, s); 0,70 (3H, s) ppm.
Ejemplo 21 Síntesis de 6.10
A una disolución de metil-litio (1,5 M en éter dietílico 11,6 ml, 17,34 mmol) se adicionó gota a gota una disolución de (6.8) (490 mg, 2,17 mmol) en éter dietílico (5 ml) a -78ºC. Después de agitación en atmósfera de argón durante 2 horas, se adicionó cloruro de amonio saturado y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente. La purificación del bruto por cromatografía en columna (sílice; pentano:acetato de etilo 8:2) rindió 455 mg del diol blanco cristalino (85%). Se adicionó una disolución de este diol (200 mg, 0,826 mmol) en diclorometano (0,8 ml) a una mezcla de dipiridina óxido de cromo (VI) (1,066 g, 4,13 mmol) y diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente; después de dos horas se adicionaron éter dietílico (5 ml) y celita. La filtración a través de gel de sílice-celita, lavado con éter dietílico y eliminación del disolvente dio un residuo que se purificó sobre una columna de sílice (pentano:acetato de etilo 8:2) y por HPLC (pentano:acetato de etilo 75:25). Se obtuvieron 70 mg de (6.10) puro (35%).
Rf : 0,24 (pentano:acetato de etilo 85:15).
IR (película): 3480 (f); 2964 (f); 1715 (f); 1470 (m); 1372 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,64 (1H, s); 2,39-2,28 (1H, m); 2,04-1,92 (1H, m); 1,83-1,72 (1H, m); 1,53-1,23 (8H, m); 1,21 (6H, s); 1,03 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,75 (3H, s) ppm.
Ejemplo 22 Síntesis de 6.12
Se adicionó gota a gota una disolución de n.butil-litio (2,5 M en hexano, 467 \mul, 1,17 mmol) a una disolución de cloruro de (metoximetil)-trifenilfosfonio (400 mg, 1,17 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a -78ºC. La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y a continuación se adicionó gota a gota una disolución de (6.10) (70 mg, 291 \mumol) en tetrahidrofurano (700 \mul). Después de agitación durante 10 minutos, a -78ºC, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 21 horas adicionales. La adición de agua, extracción con éter dietílico, secado (Na_{2}SO_{4}) y concentrado dio el enoléter bruto. A una disolución del enoléter (65 mg, 243 \mumol) en tetrahidrofurano (700 \mul) se adicionó a una disolución de ácido clorhídrico (2 M en THF, 66 \mul). Después de 30 minutos la mezcla se extrajo con éter dietílico, las porciones orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de eliminar el disolvente con un evaporador rotatorio se purificó el aceite remanente por cromatografía en columna (sílice; pentano:acetato de etilo 8:2); se obtuvieron 25 mg de (6.12) puro (45%).
Rf : 0,17 (pentano:acetato de etilo 8:2).
IR (película): 3440 (f); 2928 (m); 1715 (m); 1470 (d); 1380 (d) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 9,84 (1H, dd, J = 4,1, 2,4); 2,31 (2H, dd); 1,99-1,90 (1H, m); 1,87-1,23 (10H, m); 1,22 (6H, s); 0,98 (3H, s); 0,82 (3H, s); 0,68 (3H, s) ppm.
Ejemplo 23 Síntesis de 6.9
A una suspensión de yoduro de cobre (I) (676 mg, 3,55 mmol) y polvo de cinc (928 mg, 14,18 mmol) en etanol:agua 7:3 (10 ml) se adicionaron etil vinil cetona (458 \mul, 4,61 mmol) y (6.2) (1 g, 3,55 mmol). La mezcla de reacción se sonicó durante 1 hora en atmósfera de argón seguido por adición de más yoduro de cobre (I) (338 mg, 1,775 mmol) y polvo de cinc (464 mg, 7,09 mmol). Después de otros 35 minutos de sonicación, la mezcla se filtró a través de celita y las sales de cobre y cinc se lavaron con éter dietílico en el sonicador. Después de secado sobre sulfato de sodio, el filtrado se concentró y se purificó sobre una columna de sílice (pentano:acetato de etilo 85:15) para dar 433 mg de (6.9) (51%).
Rf : 0,29 (pentano:acetato de etilo 85:15).
IR (película): 3473 (f, ancha); 2940 (f); 2871 (f); 1712 (f); 1460 (f); 1376 (f); 1113(f); 1028 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (200 MHz, CDCl_{3}): \delta : 3,52 (2H, 2xd, J = 10,6); 2,42 (2H, c, J = 7,3); 1,98-1,14 (11H, m); 1,06 (3H, t, J = 7,3); 0,98 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,70 (3H, s) ppm.
Ejemplo 24 Síntesis de 6.11
A una disolución de yoduro de etilo (305 \mul, 3,75 mmol) en éter dietílico (3,75 ml) se adicionó terc.butil-litio (3,21 ml de una disol. 2,34 M en pentano, 7,5 mmol) a -78ºC y la disolución resultante se agitó durante 1 hora. A continuación se adicionó gota a gota una disolución de (6.9) (300 mg, 1,25 mmol) en éter dietílico seco (3 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a -78ºC en atmósfera de argón y entonces se elevó a temperatura ambiente. Se adicionó cloruro de amonio saturado y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico y diclorometano. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, se concentró y se purificó sobre una columna de sílice (pentano:acetato de etilo 8:2) para rendir 251 mg (74%) del diol.
Se adicionó a una mezcla de N-óxido de 4-metilmorfolina (158 mg, 1,35 mmol), tamices moleculares 4 \ring{A} en polvo y activados (450 mg) y el diol (243 mg, 0,9 mmol) en diclorometano (1,8 ml) a 0ºC perrutenato de tetra(n.propil)amonio (15,8 mg, 45 \mumol) en porciones. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice, se lavó con diclorometano y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (sílice; pentano:acetato de etilo 85:15) dio 193 mg de (6.11) (80%).
Rf : 0,20 (pentano:acetato de etilo 9:1).
IR (película): 3436 (f, ancha); 2965 (f); 2938 (f); 2877 (f); 1721 (f); 1460 (f); 1370 (m); 1266 (m); 1186 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (200 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,65 (1H, s); 2,48-2,25 (1H, m); 2,09-1,90 (1H, m); 1,88-1,70 (1H, m); 1,65-1,20 (13H, m); 1,02 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,87 (6H, t, J = 7,4 Hz); 0,76 (3H, s) ppm.
Ejemplo 25 Síntesis de 6.13
A una disolución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (330 mg, 963 \mumol) en éter dietílico (2,5 ml) se adicionó n.butil-litio (disol. 2,5 M en hexano, 347 \mul, 866 \mumol) a 0ºC. Después de agitación durante 10 minutos la suspensión roja se llevó a temperatura ambiente, se agitó 10 minutos y a continuación se enfrió de nuevo a -30ºC. Se adicionó gota a gota una disolución de (6.11) (86 mg, 321 \mumol) en éter dietílico (860 \mul) y después de 1/2 hora se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La adición de agua, seguido por extracción con éter dietílico, secado (Na_{2}SO_{4}) y concentración a vacío rindió 200 mg de viniléter bruto. Después de filtrar a través de gel de sílice y evaporación del disolvente, el filtrado se diluyó en tetrahidrofurano (1 ml) y se trató con ácido clorhídrico acuoso (disol. 2N en tetrahidrofurano). Después de 30 min se adicionó agua la mezcla se extrajo con éter dietílico, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se purificó sobre una columna de sílice (pentano:acetato de etilo 9:1) y por HPLC (hexano:acetato de etilo 8:2) para dar 30 mg (33%) de (6.13).
Rf : 0,26 (pentano:acetato de etilo 9:1).
IR (película): 3455 (m, ancha); 2965 (f); 2938 (f); 2876 (m); 1720 (f); 1460 (m); 1144 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (200 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 9,8 (1H, dd, J = 3, 3,5 Hz); 2,15 (2H, 2xd, J <1, 3, 3,5 Hz); 2,05-1,52 (2H, m);1,52-1,4 (4H, c, J = 7,5 Hz); 1,4-1,0 (6H, m); 0,99 (3H, s); 0,86 (6H, t, J = 7,5 Hz); 0,81 (3H, s); 0,69 (3H, s) ppm.
Ejemplo 26 Síntesis de 6.17 (\alpha + \beta) (R= Me)
Se sonicó una mezcla de (6.4) y (6.5) (730 mg, 3,61 mmol), hidróxido de potasio (polvo, 400 mg, 7,22 mmol) y 1-cloro-3-metil-2-buteno (610 \mul, 5,42 mmol) entolueno (8 ml) durante 30 minutos. Después de la adición de una traza de 18-corona-6 y más hidróxido de potasio (200 mg, 3,61 mmol) la mezcla se sonicó durante una hora adicional. A continuación se filtró la mezcla a través de un colchoncillo de gel de sílice, el precipitado se lavó con éter dietílico, el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 95:5 \rightarrow 8:2) que rindió 286 mg de (6.17) (\alpha + \beta) (R= Me) (29%) y 450 mg de producto sin reaccionar.
Rf : 0,63 (hexano:acetato de etilo 8:2).
IR (película): 3015 (f); 1617 (m); 1420 (m); 1215 (f), 1015 (m); 923 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: de acuerdo con las estructuras de ambos epímeros.
Ejemplo 27 Síntesis de 6.18 (\alpha+\beta) (R=H)
Se agitó una mezcla de hidróxido de potasio recientemente pulverizado (700 mg, 12,5 mmol), éter 18-corona-6 (50 mg, 193 \mumol), (6.4) y (6.5) (700 mg, 3,47 mmol) y bromuro de alilo (644 \mul, 7,62 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de gel de sílice y el filtrado se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (sílice; hexano:acetato de etilo 95:5) rindió 630 mg de (6.18) (\alpha+\beta) (R=H) (75%).
Rf : 0,67 (hexano:acetato de etilo 8:2).
IR (película): 3079 (d); 2956 (f); 2875 (f); 1646 (d); 1465 (m); 1371 (m); 1150 (f); 1106 (f); 1049 (f); 918 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: de acuerdo con las estructuras de ambos epímeros.
Ejemplo 28 Síntesis de 6.19\alpha (R=Me) y 6.19\beta (R=Me)
Se adicionó a una suspensión de acetato mercúrico (432 mg, 1,36 mmol) en agua (1,35 ml) y tetrahidrofurano (1,35 ml) una disolución de (6.17) (\alpha+\beta) (R=Me) (307 mg, 1,138 mmol) en tetrahidrofurano (2,7 ml); después de unos pocos minutos el color de la mezcla se hizo amarillo claro. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se adicionó una disolución acuosa de hidróxido de sodio 3M (1,35 ml), seguido inmediatamente por adición de una disolución de borohidruro de sodio (1M en hidróxido de sodio 3M, 0,68 ml). Esto rindió una suspensión gris oscura que se filtró por un colchoncillo de gel de sílice. Se concentró el filtrado se purificó por cromatografía en columna (sílice; hexano:acetato de etilo 8:2) para dar 308 mg (19) (\alpha+\beta) (R=Me) (94%) del alcohol terciario. Se adicionó a una disolución de este (288 mg, 1,0 mmol) en metanol:tetrahidrofurano 2:1 (90 ml) Amberlyst 15 (32 g). La mezcla resultante se agitó durante 55 h a temperatura ambiente y a continuación se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna (sílice; hexano:acetato de etilo 6:4) para rendir el diol (240 mg; 97%). A una mezcla de N-óxido de 4-metilmorfolina (NMMO, 157 mg, 1,348 mmol), tamices moleculares 4 \ring{A} en polvo y activados (449 mg) y el diol (230 mg, 0,94 mmol) en diclorometano seco (3 ml) se adicionó en porciones a -10ºC, perrutenato de tetra(n.propil)amonio sólido (TPAP, 15,8 mg, 45 \mumol). Después de agitación durante 1 1/2 h a temperatura ambiente la mezcla se filtró a través de celita y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado de color oscuro se concentró en el rotavapor y se purificó por cromatografía en columna (sílice; hexano:acetato de etilo 7:3). Los dos diastereómeros C-20 (6.19)\alpha (R=Me; 90 mg, 40%) y (6.19)\beta (R=Me; 60 mg, 26%) se separaron por HPLC (hexano:acetona 92:8) y la configuración relativa de ambos se estableció por experimentos NOE.
(19)\alpha: Rf: 0.36 (hexano:acetona 75:25).
IR (película) : 3444 (f, ancha); 2969 (f); 2875 (f); 1718 (f); 1466 (f); 1367 (f); 1161 (f); 1087 s) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 9,65 (1H, s); 3,76-3,71 (1H, ddd); 3,55-3,49 (2H, m); 2,38-2,32 (1H, ddd); 2,12-2,04 (1H, m); 1,75-1,72 (2H, t); 1,72-1,68 (1H, m); 1,45-1,38 (1H, ddd); 1,23 (6H, s); 1,01 (3H, s); 0,99 (3H, s); 0,95 (3H, s) ppm.
(19)\beta: Rf: 0,41 (hexano:acetona 75:25).
IR (película): 3446 (f, ancha); 2964 (f); 2872 (f); 1718 (f); 1466 (f); 1384 (f); 1367 (f); 1154 (f); 1098 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,61 (1H, s); 3,79-3,73 (1H, ddd, J = 5,6, 5,7 Hz); 3,60-3,54 (1H, ddd); 3,50-3,45 (1H, t, J = 7,3 Hz); 2,18-2,03 (2H, m); 1,77-1,74 (2H, t); 1,65-1,57 (2H, m); 1,52-1,45 (1H, m); 1,23 (6H, s); 1,09 (3H, s); 1,00 (3H, s); 0,90 (3H, s) ppm.
Ejemplo 29 Síntesis de 6.20\alpha (R=Et) y 6.20\beta (R=Et)
Se agitó una disolución de (6.18)\alpha,\beta (R=H) (600 mg, 2,48 mmol) y 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en THF, 19,8 ml, 9,92 mmol) en tetrahidrofurano durante 5 horas a 55ºC. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se adicionaron etanol (5,26 ml) y una disolución acuosa 6M de hidróxido de sodio (1,75 ml, 9,92 mmol) y la mezcla se enfrió a continuación a 0ºC. Se adicionó lentamente una disolución acuosa al 35% de peróxido de hidrógeno (4,2 ml), seguido por reflujo durante 1 hora. La extracción con éter dietílico, secado (MgSO_{4}) y evaporación del disolvente rindió un residuo que se purificó por cromatografía en columna (sílice; hexano:acetato de etilo 6:4) para dar 615 mg del alcohol (95%).
Se agitó una mezcla de este alcohol (220 mg, 0,846 mmol) y dicromato de piridinio (1,43 g, 5,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (6ml) durante 12 horas a 40ºC. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El secado de la fase orgánica (MgSO_{4}) y concentración a vacío rindió un aceite amarillo que se diluyó en éter dietílico. La solución se enfrió a 0ºC y se adicionó gota a gota una disolución de diazometano en éter dietílico hasta que se observó metilación completa por cromatografía en capa fina. A continuación se adicionó un volumen igual de hexano y la fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (sílice; hexano/acetato de etilo 8:2) y HPLC (hexano:acetato de etilo 9:1) rindió 85 mg (35%) del éster metílico.
Se adicionó una disolución de este éster (90 mg, 0,31 mmol) en éter dietílico a yoduro de etilmagnesio (1,3 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se detuvo con cloruro de amonio saturado. La extracción con éter dietílico, secado de la fracción orgánica (MgSO_{4}) eliminación del disolvente y purificación sobre sílice (hexano:acetato de etilo 7:3) dio 90 mg (92%) del alcohol terciario.
Se adicionó a una disolución de este alcohol (90 mg, 0,285 mmol) en metanol:tetrahidrofurano 3:1 (20 ml) Amberlyst 15 (7 g). Después de 72 horas de agitación a temperatura ambiente se filtro el Amberlyst, el filtrado se concentró a vacío y se purificó sobre una columna de sílice (hexano:acetato de etilo 6:4) para rendir 65 mg (84%) del diol.
A una disolución de este diol (50 mg, 0,184 mmol) y trietilamina (211 \mul, 1,84 mmol) en sulfóxido de dimetilo:diclorometano 1:1 (2 ml) se adicionó en porciones complejo trióxido de azufre piridina (179 mg, 1,104 mmol). Después de 2 horas de agitación, en nitrógeno, a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de gel de sílice y el filtrado, después de eliminación del disolvente, se purificó por cromatografía en columna (sílice; hexano:acetona 9:1). La separación por HPLC (hexano:acetona 92:8) dio los dos alcoholes epímeros (6.20)\alpha (R=Et, 13 mg, 26%) y (6.20)\beta (R=Et, 20 mg, 40%). La estereoquímica relativa se estableció por experimentos NOE.
(6.20)\alpha: Rf : 0,32 (hexano:acetato de etilo 8:2).
IR (película): 3519 (f, ancha); 2966 (f); 2878 (f); 2728 (d); 1718 (f); 1462 (f); 1371 (m); 1264 (d); 1138 (f); 1089 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,65 (1H, s); 3,71 (1H, m); 3,50 (2H, m); 2,39-2,31 (1H, m); 2,12-2,04 (1H, m); 1,75-1,67 (3H, m); 1,55-1,38 (6H, m); 1,01 (3H, s); 0,99 (3H, s); 0,95 (3H, s); 0,86 (6H, t) ppm.
(6.20)\beta: Rf : 0,35 (hexano:acetato de etilo 8:2).
IR (película): 3516 (f, ancha); 2962 (f); 2877 (f); 2716 (m); 1721 (f);1463 (f); 1368 (m); 1139 (f); 1100 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 9,61 (1H, s); 3,75 (1H, m); 3,54 (1H, m); 3,47 (1H, t); 2,17-2,03 (2H, m); 1,72 (2H, t); 1,65-1,42 (7H, m); 1,10 (3H, s); 1,00 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,86 (6H, t) ppm.
Ejemplo 30 Síntesis de 6.21\alpha (R=Me)
Se adicionó gota a gota una disolución de n.butil-litio (2,5 M en hexano, 195 \mul, 0,486 mmol) a -10ºC a una suspensión de cloruro de (metoximetil) trifenil fosfonio (233 mg, 0,680 mmol) en éter dietílico (1,8 ml). Después de 20 minutos la suspensión roja resultante se llevó a temperatura ambiente, se agitó durante 10 minutos y entonces se enfrió de nuevo a -30ºC. Se adicionó gota a gota una disolución de (6.19)\alpha (R=Me) (47 mg, 194 \mumol) en éter dietílico (0,5 ml), después de agitación durante 1/2 h a -30ºC la mezcla se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La elaboración por filtración a través de gel de sílice, lavado del residuo con éter dietílico y concentración del filtrado rindió 64 mg de un aceite amarillo claro que se diluyó en tetrahidrofurano (1 ml). Se adicionó una disolución de ácido clorhídrico (2 N en tetrahidrofurano, 120 \mul) y la disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La filtración a través de gel de sílice, concentración del filtrado y la purificación por HPLC (hexano:acetona 9:1) dio (6.21)\alpha (R=Me; 24 mg; 48%).
Rf: 0,21 (hexano:acetato de etilo 85:15).
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 9,82 (1H, dd, J = 2,2, 4 Hz); 3,79-3,72 (1H, dt, J = 5,7, 9,5); 3,64-3,56 (1H, dd, J = 5,6 Hz); 3,61-3,54 (1H, dt); 2,42-2,37 (1H, dd, J = 2,2, 14,5 Hz); 2,33-2,27 (1H, dd, J = 4, 14,5 Hz); 2,19-2,09 (1H, m); 1,99-1,89 (1H, m); 1,75 (2H, t); 1,66-1,54 (3H, m); 1,23 (6H, s); 1,00 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,83 (3H, s) ppm.
Ejemplo 31 Síntesis de 6.21\beta(R=Me)
Como se describió para (6.21)\alpha (R=Me; rindió 36%).
Rf: 0,15 (hexano:acetato de etilo 85:15).
IR (película): 3452 (f, ancha); 2968 (f); 2877 (m); 1720 (f); 1468 (m); 1366 (m); 1155 (m); 1094 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (200 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,84 (1H, dd, J = 3,6 Hz); 3,81-3,42 (3H, m); 2,38-2,01 (4H, m); 1,80-1,55 (5H, m); 1,22 (6H, 2xs); 1,10 (3H, s); 0,88 (6H, 2xs) ppm.
Ejemplo 32 Síntesis de 6.22\alpha (R=Et)
Se adicionó gota a gota una disolución de n.butil-litio (2,5 M en hexano, 57 \mul, 0,142 mmol) a -10ºC a una suspensión de cloruro de (metoximetil) trifenil fosfonio (56 mg, 0,163 mmol) en éter dietílico (0,8 ml). Después de 10 minutos la suspensión roja resultante se llevó a temperatura ambiente se agitó durante 10 minutos y entonces se enfrió de nuevo a -30ºC. Se adicionó gota a gota una disolución de (6.20)\alpha (11 mg, 40,7 \mumol) en éter dietílico (0,2 ml), después de 1/2 hora a -30ºC la mezcla se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La elaboración por filtración a través de gel de sílice, lavado del residuo con éter dietílico y concentración del filtrado rindió 35 mg de un aceite amarillo claro que se diluyó en tetrahidrofurano (1 ml). Se adicionó una disolución de ácido clorhídrico (2N en tetrahidrofurano, 150 \mul) y la disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La filtración a través de gel de sílice, concentración del filtrado y la purificación por HPLC (hexano:acetona 9:1) dio 3 mg (26%) de 
\hbox{(6.22) \alpha .}
Rf : 0,27 (hexano:acetato de etilo 8:2).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 9,81 (1H, t); 3,72 (1H, m); 3,52 (2H, m); 2,40 (1H, dd); 2,31 (1H, dd); 2,18-2,08 (1H, m); 1,99-1,90 (1H, m); 1,75-1,38 (9H, m); 1,01 (3H, s); 0,91 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,85 (6H, t) ppm.
Ejemplo 33 Síntesis de 6.22\beta (R=Et)
Como se describió para (6.22)\alpha (R=Et); rindió el 36%.
Rf : 0,29 (hexano:acetato de etilo 8:2).
IR (película): 3513 (f, ancha); 2963 (f); 2879 (m); 2732 (d); 1720 (f); 1463 (m); 1387 (m); 1094 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 9,80 (1H, dd); 3,72 (1H, m); 3,49 (2H, m); 2,30 (1H, dd, J = 14,3, 3,5 Hz); 2,21 (1H, dd, J = 2,6 Hz); 2,15-2,08 (1H, m); 1,80-1,42 (10H, m); 1,10 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,86 (6H, t) ppm.
Ejemplo 34 Síntesis de 6.16
Partiendo de (6.7) como se describió para la síntesis de (6.13) partiendo de (6.3).
(6.14): Rf : 0,26 (hexano:acetato de etilo 8:2).
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 3,42 (2H, s, ancha); 2,42 (4H, m); 1,90-1,24 (9H, m); 1,05 (4H, t, J = 7,3 Hz); 0,89 (3H, s); 0,80 (3H, s); 0,67 (3H, s) ppm.
(6.15): Rf: 0,21 (hexano:acetato de etilo 8:2).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,65 (1H, s); 2,00 (2H, m); 1,65 (2H, m); 1,45 (4H, c); 1,40-1,05 (8H, m); 1,01 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,85 (6H, t); 0,71 (3H, s) ppm.
(6.16): Rf : 0,26 (hexano:acetato de etilo 8:2).
IR (película): 3426 (f, ancha); 2935 (f); 1714 (m); 1650 (f); 1390 (m); 1112 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,86 (1H, t, J = 3,1 Hz); 2,29 (1H, dd, J = 14,5 Hz); 2,24 (1H, dd); 1,91 (1H, m); 1,75 (1H, m); 1,66 (1H, m); 1,59 (1H, m); 1,45 (4H, c, J = 7,6 Hz); 1,42-1,07 (8H, m); 1,05 (3H, s); 0,86 (6H, t); 0,80 (3H, s); 0,69 (3H, s) ppm.
Ejemplo 35 Síntesis de 6.24
A una disolución de (6.2) (1,9 g, 6,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) a 0ºC, se adicionó DIPEA (20 eq, 20 ml). Después de agitación durante 40 min a 0ºC se adicionó MEMCl (8 eq, 6 ml) y se continuó la agitación durante 2 h. La mezcla se vertió en una mezcla agua-éter. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}). Después de la filtración y evaporación el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter dietílico:hexano 1:3) dando (6.23) (2,02 g, 80%).
Rf : 0,49 (éter dietílico:hexano 1:1).
IR (película): 3480, 3308, 1782, 1150, 1085 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 4,688 y 4,671 (2 x 1H, J = 6,7); 3,68 y 3,56 (2 x 2H, 2 x m); 3,47 (1H, d, J = 9,3), 3,39 (3H, s); 3,297 (1H, dd, J = 3,3,9,0); 3,281 (1H, d, J = 9,4); 2,94 (1H, dd, J = 9,0, 11,7); 2,28 (2H, dtd, J = 3, 10, 12); 2,24 (1H, m); 0,99 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,72 (3H, s) ppm.
Se adicionó a una disolución de (6.23) (1 g, 2,7 mmol) en DMF (160 ml), nitrito de sodio (400 mg, 2 eq) y una cantidad catalítica de urea. Después de agitación durante 2 días a t.a. la solución se vertió en una mezcla hielo-éter. Se secó (MgSO_{4}) la fase etérea. Después de la filtración y evaporación el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice éter dietílico:hexano 1:6 \rightarrow 1:3) dando el compuesto nitro (350 mg; 45%) con Rf = 0,36 (éter dietílico:hexano 1:1).
Se adicionó a una disolución del compuesto nitro (345 mg, 1,2 mmol) en MeOH anhidro (25 ml) MeONa (98 mg, 1,3 eq). Después de agitación durante 30 min, la solución se enfrió a -78ºC y se pasó un flujo de ozono (20 mmol/h) a su través hasta que el color fue azul intenso (30 min), entonces la solución se purgó con nitrógeno durante 30 min a -78ºC seguido por adición de sulfuro de dimetilo (3,5 ml). La mezcla se calentó hasta t.a. y después de evaporación del disolvente se adicionó una mezcla de éter-salmuera. La fase etérea se secó (MgSO_{4}). Después de la filtración, evaporación del disolvente y la cromatografía en columna (gel de sílice, nitrometano:benceno 1:14) dio (6.24) (215 mg, 70%).
Rf : 0,14 (nitrometano:benceno 1:14).
IR (película): 1717 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,76 (1H, d, J = 2,24); 4,692 y 4,675 (2x 1H, J = 6,7); 3,69 y 3,56 (4H); 3,49 (1H, d, J = 9,4); 3,39 (3H, s); 3,32 (1H, d, J = 9,4); 2,69 (1H, td, J = 2,2, 9,1); 2,11 (1H, m); 1,20 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,91 (3H, s) ppm.
Ejemplo 36 Síntesis de 6.25
A una disolución de n.butil-litio (500 \mul, 2,4 M, 1,5 eq, en hexano) en THF (6 ml) a -78ºC, atmósfera de argón, se adicionó diisopropilamina (1,5 eq, 168 \mul). Después de agitación durante 20 min a -78ºC se adicionó gota a gota 4-fosfonocrotonato de trietilo (1,5 eq, 333 mg, 90%, 300 \mul). Después de agitación durante 2 h a -78ºC, se adicionó gota a gota una disolución de (6.24) (215 mg, 833 \mumol, 1 eq) en THF (5 ml) y se continuó la agitación durante 2 h a -78ºC. Entonces la mezcla se calentó lentamente hasta t.a. y se vertió en una mezcla de éter-salmuera. La fase etérea se secó (MgSO_{4}). La filtración, evaporación y cromatografía en columna (éter dietílico:hexano 1:4) dio el éster diénico (267 mg, 91% con Rf = 0,39 (éter dietílico:hexano 1:1). A una disolución de este producto (267 mg, 754 \mumol) en AcOEt (10 ml), se adicionó una cantidad catalítica de paladio sobre carbón (10%), después de esto la mezcla se hidrogenó durante 3 h (4\cdot10^{5} Pa; 4 atm). La filtración sobre celita, adición de Et_{3}N (200 \mul), evaporación y la cromatografía en columna (éter dietílico:hexano 1:14 \rightarrow 1:6) dio el producto saturado (215 mg, 80%, con Rf = 0,53 (éter dietílico:hexano 1:1)).
A una disolución de este (60 mg, 169 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (1200 \mul), a -78ºC, se adicionó una disolución de bromuro de dimetilboro (\pm10 eq, 1 ml, 1,5 M en CH_{2}Cl_{2}:ClCH_{2}CH_{2}Cl 2:1). Después de agitación durante 1 h a -78ºC, la mezcla se transfirió a una mezcla vigorosamente agitada de THF (8 ml) y disolución saturada de NaHCO_{3} (4 ml). El matraz de reacción se lavó con diclorometano (2 x 2 ml), seguido por adición de éter y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}). Después de la filtración y evaporación y cromatografía en columna (éter dietílico:hexano 1:3) se obtuvo (6.25) (42 mg, 93%).
Rf : 0,38 (éter dietílico:hexano 1:1).
IR (película) : 1717 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 4,12 (2H, c, J = 7,13); 3,57 (1H, ancha, d, J = 10), 3,45 (1H, ancha, d, J = 10); 2,29 (2H, m); 1,87 (1H, m); 1,73 (1H, cd, J = 2, 10); 1,25 (3H, t, J = 7,13); 0,98 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,71 (3H, s) ppm.
Ejemplo 37 Síntesis de 6.26
A una disolución de (6.25) (140 mg, 520 \mumol) en CH_{2}Cl_{2}-DMSO (2,5 ml: 5 ml), a -15ºC, se adicionó gota a gota una disolución de Et_{3}N (3 eq, 220 \mul) y complejo trióxido de azufre-priridina (25 eq, 205 mg) en CH_{2}Cl_{2}-DMSO (1 ml: 2 ml). Después de agitación durante 3 h entre -10ºC y -4ºC, la mezcla se vertió sobre éter-salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}). La filtración, evaporación, y la cromatografía en columna (gel de sílice, éter dietílico:hexano 1:9) dio el aldehído (100 mg, 72% con Rf = 0,60 (éter dietílico:hexano 1:1)). Este aldehído se transformó en (6.26) como se describió para (6.12) desde (6.10) (rindió 57%).
Rf : 0,50 (Et_{2}O:hexano 1:1).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,83 (1H, dd, J = 2,48, 4,12); 4,13 (2H, c, J = 7,13); 2,30 (4H, m); 1,93 (1H, m); 1,27 (3H, t, J = 7,1), 0,95 (3H, s); 0,80 (3H, s); 0,68 (3H, s) ppm.
Ejemplo 38 Síntesis de 6.27
El aldehído (6.26) se acopló con (13.1) como se describió para el análogo (11) a partir de (6.12) (rindió 91% con Rf 0,73, Et_{2}O:hexano 1:1).
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,34 (1H, dd, J = 11, 15); 5,92 (1H, d, J = 11); 5,66 (dt, J = 8,15); 5,20 (1H, ancha s); 4,87 (1H, ancha s); 4,39 (1H, t, J = 5,5); 4,185 (1H, m); 4,13 (2H, c, J = 7,14); 2,40 (1H, dd, J = 3, 13); 2,30 (2H, m); 2,18 (1H, dd, J = 7, 13); 1,26 (3H, t, J = 7,14); 0,882 (9H, s); 0,866 (9H, s); 0,80 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s); 0,07 (12H, s) ppm.
Ejemplo 39 Síntesis de 6.29
A una suspensión de yoduro de cobre (I) (420 mg, 2,2 mmol) y polvo de cinc (600 mg, 9,2 mmol) en etanol-agua 7:3 (27 ml) se adicionaron éster etílico del ácido 2,4-pentadianoico (270 \mul, 1,93 mmol), y el yoduro (6.2) (420 mg, 1,5 mmol). La mezcla se sonicó durante 1 h en argón a 0ºC. La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con AcOEt. El filtrado se extrajo con AcOEt, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía en columna (gel de sílice:éter dietílico:hexano 1:9 \rightarrow 1:5) dio (6.28) (145 mg, 35%) y (6.2) recuperado (145 mg, 35%).
Rf : 0,38 (éter dietílico:hexano 1:1).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 5,55 (2H, 2xdt, J = 6, 15); 4,14 (2H, c, J = 7,13); 3,58 (1H, ancha d, J = 11); 3,45 (1H, ancha d, J = 11); 3,02 (2H, d, J = 6); 2,10 (1H, m); 1,90 (2H, m); 1,75 (1H, cd, J = 3,10); 1,26 (3H, t, J = 7,12); 0,98 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,72 (3H, s) ppm.
A una disolución de (6.28) (40 mg, 142 \mumol) en AcOEt seco (8 ml), se adicionó una cantidad catalítica de Pd/C (10%), después de esto la mezcla se hidrogenó durante 3 h (4\cdot10^{5} Pa; 4 atm). La filtración sobre celita, adición de Et_{3}N (200 \mul), evaporación y la cromatografía en columna (éter dietílico:hexano 1:4) dio (6.29) [32 mg, 80%, con Rf = 0,36 (éter dietílico:hexano 1:1)].
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 4,13 (2H, c, J = 7); 3,58 (1H, d, J = 10); 3,46 (1H, d, J = 10); 2,30 (2H, t, J = 7); 1,87 (1H, m); 1,72 (1H, cd, J = 3, 10); 1,26 (3H, t, J = 7); 0,99 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,71 (3H, s) ppm.
Ejemplo 40 Síntesis del 10.2
Se refluyó una disolución de (10.1) (3,44 g, 17,36 mmol), etilén glicol (5,3 ml, 95 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (500 mg, 1,99 mmol) en ciclohexano (190 ml) durante 3 h con continua separación de agua. Después de enfriar a t.a., el disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en éter dietílico (300 ml). El lavado con una disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}), evaporación del disolvente y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice hexanos:acetona 9:1) y HPLC (isooctano:acetona 95:5) dio (10.2) (3,6 g, 86%).
Rf : 0,20 (hexano:acetona 95:5).
IR (película): 2950; 2881; 1740; 1436; 1280; 1189 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 3,93 (4H, m); 3,65 (3H, s); 2,47 (1H, dd, J = 14,45, 3,13); 2,06 (1H, tt, J = 11,15, 3,31); 2,02 (1H, dd, J = 14,42, 10,72); 1,63-1,52 (5H, m); 1,22 (1H, m); 0,911 (, s), 0,898 (3H, s) ppm.
Ejemplo 41 Síntesis del 10.3
A una disolución agitada de LDA (2M en hexano, 4,67 ml, 9,348 mmol) en THF (5,45 ml) a -30ºC se adicionó una disolución de (10.2) (1,510 g, 6,232 mmol) en THF (21,8 ml), y se continuó la agitación durante 1 h. Después de enfriar a -78ºC, se adicionó una mezcla de 5-bromo-1-penteno (2,34 ml, 19,76 mmol) y hexametilfosforamida (5,5 ml, 31,16 mmol); se continuó la agitación durante 3 h. La mezcla se dejó que alcanzara muy lentamente la t.a. y entonces se diluyó con agua y éter dietílico. La extracción de la capa acuosa con éter dietílico, secado de la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), evaporación del disolvente y purificación por cromatografía en columna (gel de sílice:hexano:acetona 9:1) y HPLC (isooctano: acetona 97:3) rindió (10.3) (1,81 g, 93%).
Rf : 0,24 (isooctano:acetona 97:3).
IR (película): 3076; 2950; 2881; 1732; 1641; 1435; 1186 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 5,76 (1H, ddt, J = 17,10, 10,17, 6,65 (t)); 4,99 (1H, ddd, J = 17,13,1,82, 1,59); 4,94 (1H, m); 3,92 (4H, m); 3,65 (3H, s); 2,49 (1H, dt, J = 11,61, 3,39 (t)); 2,03 (2H, m); 1,95 (1H, dt, J = 12,87, 3,52(t)); 1,65-1,59 (3H, m); 1,57 (1H, m); 1,53 (1H, m); 1,51-1,40 (3H, m); 1,35-1,19 (3H, m); 0,961 (3H, s); 0,924 (3H, s) ppm.
Ejemplo 42 Síntesis del 10.6
A una suspensión de LiAlH_{4} (332,5 mg, 8,762 mmol) en éter dietílico (165 ml) se adicionó gota a gota a 0ºC una disolución de (10.3) (1,600 g, 5,154 mmol) en éter dietílico (82 ml); la mezcla se agitó durante 1 h a 0ºC y durante 3 h a t.a. A la mezcla vigorosamente agitada se adicionó entonces, muy lentamente, una disolución saturada de Na_{2}SO_{4}, hasta que floculó un precipitado blanco. Se agitó la suspensión durante 1 h, el precipitado se filtró sobre celita, y el disolvente se evaporó, rindió (10.4) (1,453 g, 99,8%).
Rf : 0,22 (hexano:acetona 8:2).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 5,79 (1H, ddt, J = 17,10, 10,17, 6,64(t)); 4,99 (1H, ddd, J = 17,14, 1,94, 1,61); 4,94 (1H, m); 3,92 (4H, m); 3,55 (1H, m); 3,40 (1H, m); 2,03 (2H, m); 1,77 (1H, dd, J = 12,82, 3,55); 1,63 (1H, m); 1,57 (1H, dd, J = 12,72, 3,67); 1,54-1,28 (12H, m); 0,978 (3H, s); 0,910 (3H, s) ppm.
A una disolución de (10.4) (1,453 g, 5,145 mmol) en diclorometano (25,7 ml) y trietilamina (3,9 ml, 20,58 mmol), se adicionaron a 0ºC una disolución de TsCl (1,962 g, 10,29 mmol) en diclorometano (15,4 ml), y una pequeña cantidad de 4-dimetilaminopiridina. Después de agitación durante 20 h a t.a. se redujo el volumen al 50%, seguido por la filtración del precipitado. La completa evaporación del disolvente, y purificación por HPLC (hexano:acetona 85:15) dio (10.5) (2,126 g, 95%).
Rf : 0,25 (hexano:acetona 85:15).
A una disolución de (10.5) (2,126 g, 4,870 mmol) en éter dietílico (250 ml) se adicionó LiAlH_{4} (3,69 g, 97,40 mmol) y se agitó durante 5 h la suspensión a reflujo. Después de enfriar a 0ºC se adicionó cuidadosamente una disolución saturada de Na_{2}SO_{4} hasta que desapareció el precipitado gris. Se adicionó un pequeño exceso de disolución de Na_{2}SO_{4} y se continuó la agitación durante 3 h. El precipitado se filtró sobre celita y se lavó dos veces por suspensión del mismo en éter dietílico, seguido por una nueva filtración. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por HPLC (isooctano:acetato de etilo 98:2), dando (10.6) (1,14 g, 88%).
Rf : 0,20 (isooctano:acetato de etilo 98:2).
IR (película): 3076; 2949; 2869; 1641; 1464; 1090 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 5,81 (1H, ddt, J = 17,17, 10,21, 6,63(t)); 4,99 (1H, ddd, J = 17,02, 2,08, 1,58); 4,93 (1H, m); 3,92 (4H, m); 2,02 (2H, m); 1,64 (2H, m); 1,54 (2H, m); 1,52-1,33 (7H, m); 1,26 (2H, m); 0,971 (3H, s); 0,911 (3H, s); 0,907 (3H, d, J = 6,83); 0,895 (1H, m) ppm.
Ejemplo 43 Síntesis del 10.7
Se pasó ozono a -78ºC, a través de una disolución de (10.5) (565 mg, 2,121 mmol) en diclorometano (16,8 ml) y una disolución 2,5M de hidróxido de sodio en metanol (4,24 ml), hasta que se retuvo un color azul brillante. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y agua. Después que la temperatura se elevase hasta temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía en columna (hexano:acetona 9:1) y HPLC (hexano:acetona 97:3) dio el éster (405 mg, 64%). Se refluyó durante 3 h una disolución de este éster (400 mg, 1,340 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (101 mg, mmol) en acetona (13,4 ml), y unas pocas gotas de agua. Después de enfriar a t.a., el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en éter dietílico, seguido por lavado con una disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Secado (Na_{2}SO_{4}), evaporación del disolvente y purificación por cromatografía en columna (gel de sílice:hexano:acetona 9:1), y HPLC (hexano:acetona 96:4), dio (10.7) (256 mg, 75%) junto a (10.6) (83 mg, 21%).
Rf : 0,19 (hexano:acetona 93:7).
IR (película): 1739; 1705 (f); 1454; 1436; 1249 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 3,67 (3H, s); 2,49 (1H, dt, J = 13,62(t), 6,39); 2,33-2,24 (3H, m); 2,03 (1H, ddd, J = 12,90; 6,24; 3,29); 1,80-1,58 (4H, m); 1,56-1,47 (3H, m); 1,33 (1H, m); 1,11 (3H, s); 1,07 (3H, s); 1,02 (1H, m); 0,943 (3H, d, J = 6,90) ppm.
Ejemplo 44 Síntesis de los aldehídos 10.8 y 10.9
A. Se adicionó a -60ºC a una disolución de FOSMIC (19,6 \mul, 113,6 \mumol) en éter dietílico (475 \mul) una disolución 2,5M en hexanos de butil-litio (52 \mul, 130,5 \mumol), y la disolución resultante se agitó durante 15 minutos. Se adicionó entonces una disolución de (10.7) (28,9 mg, 113,6 \mumol) en éter dietílico (119 \mul), y la mezcla se dejó llegar a 0ºC y se continuó la agitación durante 1,5 h. Después de adicionar, cuidadosamente, una disolución acuosa al 37% de HCl (200 \mul) la mezcla la mezcla se agitó vigorosamente durante la noche. Después de diluir con éter dietílico, la capa acuosa se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo, seguido por lavado de la fase orgánica con salmuera y secado (Na_{2}SO_{4}). La solución se trató con diazometano, el exceso se destruyó por adición de gel de sílice. La filtración, evaporación del disolvente y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice:hexano:acetona 9:1) dio (10.8) y (10.9) (relación 7,4:1; 17 mg, 64%). La mezcla se separó por HPLC (hexano:acetona 96:4).
Rf : 0,35 (hexano:acetona 9:1).
IR (película): 2934; 2863; 1739; 1719; 1438; 1374; 1248; 1171 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,80 (1H, d, J = 2,89); 3,66 (3H, s); 2,29 (2H, m); 1,99 (1H, dt, J = 12,53, 3,29(t)); 1,86 (1H, m); 1,74 (2H, m); 1,63-1,44 (4H, m); 1,39 (1H, m); 1,23 (2H, m); 1,17 (3H, s); 1,02 (1H, m) ppm.
B. Una suspensión de yoduro de trimetilsulfonio (107,0 mg, 0,514 mmol) y disolución 2,5 M de butil-litio (en hexano 132 \mul, 0,29 mmol) en THF (6,2 ml) se agitó durante 1 h a t.a. Después de enfriar a 0ºC, se adicionó una disolución de (10.7) (52,3 mg, 0,206 mmol) en THF (4,1 ml) y se continuó la agitación durante 2 h a t.a. La mezcla se diluyó con diclorometano, se extrajo con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice:hexano:acetona 9:1) y HPLC (hexano:acetona 96:4), rindió los dos diastereoisómeros (10.10) (17 mg, 33% relación 6:4) y el producto de partida (10.7) (18 mg, 33%).
Rf : 0,17 (hexano:acetona 96,5:3,5).
Se adicionó a 0ºC a una disolución de (10.7) (17 mg, 63,34 \mumol) en éter dietílico (3,2 ml) dietileterato de trifluoruro de boro (40 \mul, 324,6 \mumol). La solución se agitó durante 1 h a 0ºC y 12 h a t.a.; La mezcla se vertió en éter dietílico y se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Después de evaporación del disolvente el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice:hexano:acetona 9:1), rindió una mezcla de (10.8) y (10.9) (11 mg, 65%; relación 1,6:1). La mezcla se separó por HPLC (hexano:acetona 96:4).
Rf : 0,38 (hexano:acetona 9:1).
IR (película): 2950; 2867; 1739; 1713; 1437 cm^{-1}.
\newpage
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,98 (1H, d, J = 2,60); 3,67 (3H, s); 2,30 (2H, m); 2,01 (1H, m); 1,84 (1H, m); 1,77-1,64 (4H, m); 1,55-1,28 (6H, m); 1,18 (3H, s); 1,01 (3H, s); 0,941 (1H, m); 0,927 (3H, d, J = 6,88) ppm.
Ejemplo 45 Síntesis del 11.13
Se adicionó lentamente una disolución de ácido (-)-canfórico (11.12) (3 g, 15 mmol) en THF seco (45 ml) a una suspensión agitada de LiAlH_{4} (1,9 g, 50 mmol) en Et_{2}O seco (40 ml); la mezcla se refluyó durante 4 h. Después de enfriar a t.a., se adicionó Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O. La filtración, evaporación del disolvente y cristalización de AcOEt rindió el diol (2,28 g, 88%).
Se trató una disolución del diol (0,54 g, 3,14 mmol) en acetato de vinilo (10 ml) durante 66 h con lipasa SAM II (300 mg) a 37ºC.
La evaporación del disolvente y la cromatografía en columna (gel de sílice, pentano:AcOEt 8:2) rindió el monoacetato (11.13) (0;4 g, 60%).
Rf : 0,28 (pentano:AcOEt 8:2).
IR (película): 3440 (f, ancha); 2962 (f); 2874 (m); 1739 (f); 1463 (m); 1369 (m); 1246 (f); 1144 (d); 1033 (f); 971 (d) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 4,08 (1H, dd, J = 10,80); 3,98 (1H, dd, J = 6,10,8,20); 3,58 (1H, d, J = 10,75); 3,46 (1H, d); 2,20 (1H, ddt, J = 8,9); 2,03 (3H, s); 1,89 (1H, ddd), 1,58 (1H, dt); 1,35 (2H, 2); 1,01 (6H, s); 0,81 (3H, s) ppm.
Ejemplo 46 Síntesis del 11.14
Se adicionó a (11.13) (317 mg, 1,48 mmol) y Et_{3}N (1,71 ml, 14,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2}:DMSO (1:1;8 ml) complejo SO_{3}.piridina (1,42 g, 8,88 mmol). Después de agitación durante 3 h a t.a. la mezcla se vertió en H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía en columna (gel de sílice, pentano:AcOEt 9:1) dio el aldehído (250 mg, 80%).
Se adicionó este aldehído (190 mg, 0,90 mmol) en THF seco (2 ml) a sal de litio del 4-fosfonoacetato de trietilo (2,83 mmol; a partir del fosfonoacetato y LDA) en THF seco (8 ml) a 0ºC. Después de agitación durante 12 h a 25ºC, la mezcla se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente rindió el acetato bruto que se solvolizó con K_{2}CO_{3} en EtOH a t.a. La filtración, evaporación del disolvente y la cromatografía en columna (gel de sílice; pentano:AcOEt 75:25) rindió (11.14) (155 mg, 65%).
Rf : 0,31 (pentano:AcOEt 8:2).
IR (película): 3436 (f, ancha); 2965 (f); 2870 (m); 1712 (f); 1636 (f); 1462 (f); 1369 (f); 1330 (m); 1253 (f); 1140 (f); 1007 (f); 882 (m); 832 (d) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 7,28 (1H, dd, J = 10,5, 15,4); 6,18 (1H, d, J = 15,5); 6,10 (1H, dd); 5,80 (1H, d); 4,19 (2H, c, J = 7,2); 3,71 (1H, dd, J = 10,3, 5,8); 3,53 (1H, dd, J = 8,2); 2,13 (1H, m); 2,00 (1H, m); 1,94 (1H, m); 1,48 (1H, m); 1,41 (1H, m); 1,28 (3H, t); 1,01 (3H, s); 0,94 (3H, s); 0,68 (3H, s) ppm.
Ejemplo 47 Síntesis del 11.16
Se agitó a t.a. una disolución de (11.14) (17 mg, 0,064 mmol) en AcOEt (1 ml), y Rh al 5% sobre Al_{2}O_{3} (20 mg) durante 2 h en atmósfera de H_{2}. La filtración sobre gel de sílice, evaporación del disolvente y la purificación por HPLC (pentano:AcOEt 7:3) dio (11.16) (16 mg, 90%).
Rf : 0,29 (pentano:AcOEt 75:25).
IR (película): 3385 (f, ancha); 2941 (f); 2860 (m); 1735 (f); 1455 (f); 1371 (f); 1248 (f); 1152 (f); 1022 (f); 945 (m); 870 (d) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 4,12 (2H, c, J = 7,1); 3,72 (1H, dd, J = 10,2, 5,4); 3,50 (1H, dd, J = 8,7); 2,30 (2H, t, J = 7,4); 2,07 (1H), 1,88 (1H); 1,60 (2H, m); 1,53 (1H); 1,40 (1H); 1,38-1,18 (5H, m); 1,25 (3H, t); 0,89 (3H, s); 0,84 (3H, s); 0,68 (3H, s) ppm.
Ejemplo 48 Síntesis del 11.18
Se agitó durante 90 min a t.a. una disolución de (11.16) (10 mg, 0,037 mmol) en Et_{2}O seco (1 ml) y EtMgCl (disol. 2M en Et_{2}O, 144 \mul, 289 \mumol). Se adicionó entonces una gota de disolución saturada de NH_{4}Cl. La filtración sobre gel de sílice, enjuagado con pentano:AcOEt (6:4), concentración del disolvente y la purificación por HPLC (pentano:AcOEt 6:4) dio (11.18) (7,8 mg, 75%).
Rf : 0,20 (pentano:AcOEt 8:2).
IR (CH_{2}Cl_{2}): 3349 (f, ancha); 2966 (f); 2936 (f); 2874 (m); 1457 (m); 1388 (m); 1374 (m); 1264 (d); 1094 (m); 1034 (m); 973 (d); 946 (d); 878 (d) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 3,72 (1H, dd, J = 5,4, 10,1); 3,51 (1H, dd, J = 8,7); 2,09 (1H, dddd, J = 9,6); 1,90 (1H, dddd, J = 13); 1,46 (4H, c, J = 7,4); 1,65-1,15 (11H, m); 0,90 (3H, s); 0,86 (6H, t); 0,84 (3H, s); 0,69 (3H, s) ppm.
Ejemplo 49 Síntesis del 11.17
A partir de (11.16) y MeMgBr como se describió para (11.18) (rindió 86%).
Rf : 0,37 (pentano:AcOEt 5:5).
IR (CH_{2}Cl_{2}): 3354 (f, ancha); 2937 (f); 2868 (m); 1466 (f); 1375 (f); 1204 (d); 1150(d); 1090 (d); 1040 (m); 1008 (m); 905 (d) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 3,72 (1H, dd, J = 5,15, 9,85); 3,51 (1H, dd, J = 9,3); 2,08 (1H, m); 1,89 (1H, m); 1,53 (1H, m), 1,50-1,15 (10H, m); 1,21 (6H, s); 0,90 (3H, s); 0,85 (3H, s); 0,69 (3H, s) ppm.
Ejemplo 50 Síntesis del 11.19
Se adicionó a una disolución de (11.17) (12 mg, 47 \mumol), óxido de N-metil morfolina (8,5 mg, 72 \mumol) y tamices moleculares activados (4 \ring{A}; 24 mg) en CH_{2}Cl_{2} (400 \mul) perrutenato de tetra-n-propil amonio (0,8 mg, 2,35 \mumol). Después de agitación durante 2 h a t.a. la mezcla se filtró sobre gel de sílice. El residuo se lavó con pentano:AcOEt 5:5. La evaporación del disolvente y la purificación por HPLC (pentano:AcOEt 85:15) dio (11.19) (8,3 mg, 70%).
Rf : 0,38 (pentano:AcOEt 8:2).
IR (CH_{2}Cl_{2}): 3421 (f, ancha); 2966 (f); 2862 (m); 2718 (d); 1713 (f); 1466 (f); 1377 (f); 1133 (d); 905 (d) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,76 (1H, d, J = 2,3); 2,70 (1H); 2,04 (1H), 1,75-1,21 (1H, m); 1,21 (6H, s); 1,09 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,84 (3H, s) ppm.
Ejemplo 51 Síntesis del 11.20
A partir de (11.18) como se describió para (11.19) a partir de (11.17) (rindió 78%).
Rf :0,15 (hexano:acetato de etilo 85:15).
IR (película): 3442 (f, ancha); 2938 (f); 2871 (m); 2720 (d); 1717 (f); 1457 (f); 1377 (f); 1262 (m); 1092 (m); 1031 (f); 947 (d); 877 (d) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 9,76 (1H, d, J = 2,2); 2,70 (1H, ddd); 2,06 (1H, m); 1,74-1,59 (2H, m); 1,51 (1H, m); 1,46 (4H, c, J = 7,5); 1,41 (1H, m); 1,39-1,20 (1H, m); 1,09 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,86 (6H, t); 0,84 (3H, s) ppm.
Ejemplo 52 Síntesis del 11.23
Se adicionó a -78ºC a una disolución agitada de LDA (2,11 mmol) THF (2 ml), una disolución de (11.22) (0,58 g, 1,85 mmol) en THF (0,4 ml) durante un período de 10 minutos. La disolución resultante se calentó lentamente a t.a.. Después de agitación a t.a. durante 2 h la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se adicionó gota a gota PhNTf_{2} (0,71 g, 2,0 mmol) en THF (2,5 ml). La solución se calentó lentamente a 0ºC y se agitó durante la noche. Se adicionó agua la extracción con pentano, secado (MgSO_{4}) y evaporación del disolvente y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:AcOEt 10:1) dio (11.23) (0,47 g, 65%).
Rf : 0,30 (hexano:AcOEt 10:1).
IR (película): 3750; 2973; 1417; 1209; 114 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 5,60 (1H, dd, J = 6,86, 3,50); 4,90 (1H, c, J = 5,3); 3,54 (1H, m); 3,48 (1H, m); 2,5 (1H, m); 2,3 (2H, m); 2,0 (2H, m); 1,8 (1H, m); 1,5-1,4 (10H, m); 1,33 (3H, d, J = 5,28); 1,21 (3H, s); 1,19 (3H, s); 1,18 (3H, t, J = 7,05); 1,05 (1H, m); 0,94 (3H, d, J = 6;52); 0,76 (3H, s) ppm.
Ejemplo 53 Síntesis del 11.24
A través de una disolución de (11.23) (400 mg, 0,83 mmol) y NaHCO_{3} sólido (112 mg, 1,3 mmol) en MeOH (200 ml) se pasó una corriente de ozono (18 mmol/h), generado por un generador WELSBACH, a -78ºC durante un período de 30 min mientras la solución se tornaba azul intenso. La solución se purgó entonces con nitrógeno hasta que la solución se hizo incolora. Se adicionó NaBH_{4} (1,0 g, 26 mmol) a la mezcla a -78ºC, después de 15 min, se adicionó otra porción (1,0 g, 26 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta t.a. y se agitó durante 18 h. Se adicionó borohidruro de sodio (2,0 g, 52 mmol) a -20ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h y entonces lentamente se calentó hasta t.a.. Se evaporó el MeOH y se adicionó disolución saturada de NH_{4}Cl. La extracción con CH_{2}Cl_{2}, secado (MgSO_{4}) y evaporación del disolvente dio (11.24) (300 mg, 91%).
Rf : 0,23 (hexano:AcOEt 2:1).
IR (película): 3397, 2970; 2348; 1713; 1416; 1209; 114; 904 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 4,90 (1H, c, J = 5,3); 3,65 (3H, s); 3,64 (2H, m); 3,54 (1H, m); 3,48 (1H, m); 2,70 (1H, t, J = 9,36); 2,0 (1H, m); 1,80 (1H, m); 1,70 (2H, m); 1,5-1,4 (7H, m); 1,30 (6H, m); 1,20 (10H, m); 1,10 (1H, m); 1,0 (3H, t, J = 6,43); 0,80 (3H, s) ppm.
Ejemplo 54 Síntesis del 11.26
Se adicionó a una disolución de (11.24) (90 mg, 0,2 mmol) una disolución de TsCl (167 mg, 0,87 mmol) en piridina (2,5 ml). La mezcla se agitó a -4ºC durante 18 hrs. Se adicionó una disolución de acetato de amonio, la extracción con CH_{2}Cl_{2}, secado (MgSO_{4}) y evaporación del disolvente dio un aceite bruto que se usó en la siguiente reacción. Se adicionó a LiAlH_{4} (160 mg, 4,2 mmol) en THF seco (5 ml), (11.25) (460 mg, 0,11 mmol) en THF seco (5 ml) a 0ºC. La mezcla se refluyó durante 36 h, entonces se adicionó cuidadosamente disolución de HCl al 10% hasta neutralización. La evaporación del disolvente y purificación por HPLC (hexano:AcOEt 1:1) dio (11.26) (31 mg, 61%).
Rf : 0,29 (hexano:AcOEt 1:1).
IR (película): 3855; 2957 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 3,72 (1H, dd, J = 10,20, 4,70); 3,41 (1H, dd, J = 10,20, 9,07); 1,92 (1H, m); 1,70 (2H, m); 1,60 (1H, s ancha); 1,56 (1H, m); 1,5-1,3 (12H, m); 1,25 (1H, m); 1,20 (6H, s); 1,04 (1H, m); 0,95 (3H, d, J = 6,71); 0,85 (3H, t, J = 7,15); 0,67 (3H, s) ppm.
Ejemplo 55 Síntesis del 11.27
A una mezcla de (11.26) (30 mg, 100 \mumol), óxido de N-metilmorfolina (1,66 eq, 166 \mumol, 19 mg) y tamices moleculares (54 mg, tipo 4 \ring{A}, 2 a 3 \mu) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml), se adicionó perrutenato de tetrapropilamonio (5 \mumol, 1,8 mg). Después de agitación durante 1 h la suspensión gris negra se purificó por cromatografía en columna directa (Et_{2}O:hexano 1:4 \rightarrow 1:1) rindió (11.27) (15 mg, 50%).
Rf : 0,33 (Et_{2}O:hexano 1:1).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 9,69 (1H, d, J = 3,31); 2,58 (td, J = 3,3, 9,1); 1,98 (1H, m); 1,87 (1H, m); 1,22 (6H, s); 0,96 (3H, d, J = 6,68); 0,92 (3H, t, J = 7,2); 0,87 (3H, s) ppm.
Ejemplo 56 Síntesis del análogo 4
A una disolución de (13.1) (76 mg, 0,13 mmol) en THF (2 ml) se adicionó gota a gota n-butil-litio (52 \mul, 0,13 mmol, disolución 2,5M en hexano) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. La disolución formada rojo oscura se agitó durante 1 hora a -78ºC después de eso se adicionó una disolución de (2.5) (25 mg, 0,065 mmol) en THF (1 ml). La disolución roja se agitó a -78ºC durante 1 hora y entonces se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró inmediatamente a través de una columna de gel de sílice (AcOEt:Hex 1:30) y el producto bruto (74 mg) se purificó adicionalmente por HPLC (AcOEt:Hex 1:200) rindió 45,0 mg (92%)del producto de acoplamiento.
Una disolución del producto de acoplamiento (45,0 mg, 0,06 mmol) y TBAF (1,27 ml, 1,27 mmol, disolución 1M en THF) en THF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente (25-30ºC) durante 39 horas. La mezcla de reacción se filtró inmediatamente a través de una columna de gel de sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:20) y el producto bruto (59 mg) se separó por HPLC (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:16) para dar (4) (19,1 mg, 78%). También se obtuvo un producto (8,3 mg), que no se identificó.
Rf : 0,21 (diclorometano:metanol 1:20).
IR (película): 3378 (f); 2954 (f); 1643 (d); 1453, 1383 (f); 1264 (f); 1142 (d); 1057 (f); 742 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 6,32 (1H, d, J = 11,2 Hz); 6,05 (1H, d, J = 11,2 Hz); 5,32 (1H, m); 4,98 (1H, m); 4,45 (1H, m); 4,20 (1H, m); 3,30 (1H, m); 2,60 (1H, dd, J = 3,9, 13,2 Hz); 2,42 (1H, m); 2,30 (1H, dd, J = 7,4, 13,2 Hz); 2,24 (2H, m); 1,96 (2H, m); 1,79 (1H, d, J = 13,1 Hz); 1,65 (6H, m); 1,47 (2H, m); 1,25 (1H, m); 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz); 0,89 (6H, dd, J = 6,8 Hz); 0,75 (3H, s); 0,74 (3H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 57 Síntesis del análogo 5 y la previtamina 56
Se adicionó gota a gota a una disolución de (13.1) (110 mg, 0,188 mmol) en THF (3 ml), n-butil-litio (76 \mul, 0,188 mmol, disolución 2,5M en hexano) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. La disolución formada rojo oscura se agitó durante 1 hora a -78ºC después de eso se adicionó una disolución de (2.7) (36 mg, 0,094 mmol) en THF (1 ml). La disolución roja se agitó a -78ºC durante 1 hora y entonces lentamente se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró inmediatamente a través de una columna de gel de sílice (AcOEt:Hex 1:20) y el producto bruto (117 mg) se purificó adicionalmente por HPLC (AcOEt:Hex 1:200) rindió 66,0 mg (93%) del producto de acoplamiento.
Una disolución del producto de acoplamiento (65,0 mg, 0,087 mmol) y TBAF (2,61 ml, 2,61 mmol, disolución 1M en THF) en THF (8 ml) se agitó a 30-40ºC durante 40 horas. La mezcla de reacción se filtró inmediatamente a través de una columna de gel de sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:20) y el producto bruto (82 mg) se separó de nuevo por HPLC (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:20) para dar (5) (23,3 mg, 66%) y (56) (4,2 mg, 12%).
(5): Rf : 0,15 (diclorometano:metanol 1:20).
IR (película): 3385 (f); 2956 (f); 1642 (d); 1450, 1383 (f); 1056, 909 (f); 734 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 6,32 (1H, d, J = 11,2 Hz); 6,06 (1H, d, J = 11,2 Hz); 5,31 (1H, d, J = 2,2 Hz); 4,99 (1H, d, J = 2,2 Hz); 4,42 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,31 (1H, m); 2,60 (1H, dd, J = 3,9, 13,2 Hz); 2,42 (1H, m); 2,29 (1H, dd, J = 7,4, 13,1 Hz), 2,02 (4H, m); 1,80 (1H, d, J = 13,0 Hz); 1,65 (5H, m); 1,45 (4H, m); 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz); 0,89 (6H, dd, J = 6,6 Hz); 0,75 (3H, s); 0,74 (3H, d, J = 7,2 Hz).
(56): Rf: 0,15 (diclorometano:metanol 20:1).
IR (película): 3384 (f), 2956, 2863 (f), 1640 (d), 1453, 1383 (f), 1056, 908 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 5,89 (1H, d, J = 12,2 Hz); 5,68 (1H, d, J = 13,0 Hz); 5,65 (1H, ancha s); 4,18 (1H, ancha s); 4,10 (1H, m); 3,33 (1H, m); 2,43 (1H, dd, J = 4,5, 16,8 Hz); 2,10 (2H, m); 2,00 (2H, m); 1,72 (3H, s); 1,71 (2H, m); 1,60 (4H, m); 1,45 (3H, m); 1,33 (2H, m); 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz); 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz); 0,88 (3H, d, J = 5,9 Hz); 0,80 (3H, s); 0,77 (3H, d, J = 7,2 Hz).
MS (m/z): 404 (5), 387 (6), 386 (4), 229 (30), 211 (30), 95 (40).
Ejemplo 58 Síntesis de 6
A una disolución de (13.2) (57 mg, 0,099 mmol) en THF (2 ml) se adicionógota a gota n-butil-litio (40 \mul, 0,099 mmol, disolución 2,48M en hexano) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. La disolución formada rojo oscura se agitó durante 1 hora a -78ºC después de eso se adicionó una disolución de (2.7) (19 mg, 0,049 mmol) en THF (1,5 ml). La disolución roja se agitó a -78ºC durante 1 hora y entonces lentamente se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró inmediatamente a través de una columna de gel de sílice (AcOEt:Hex 1:20) y el producto bruto 44 mg) se purificó adicionalmente por HPLC (AcOEt:Hex 1:140) rindió 32,0 mg (88%) del producto de acoplamiento.
Una disolución del producto de acoplamiento (32,0 mg, 0,043 mmol) y TBAF (1,96 ml, 1,96 mmol, disolución 1M en THF) en THF (4 ml) se agitó a 30-45ºC durante 40 horas. La mezcla de reacción se filtró inmediatamente a través de una columna de gel de sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:20) y el producto bruto (17 mg) se separó de nuevo por HPLC (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:20) para dar una mezcla 1/4 de los isómeros Z y E (15,5 mg, 91%).
Esta mezcla se separó de nuevo sobre una columna especial de HPLC (RSiL CN, 10 micras; 5,0 ml/min; 5,0 mg/500 \mul/carga) con eluyente Hex:i.PrOH:CH_{3}CN 89:10:1 para dar 13,2 mg del análogo (6) (isómero E) y 2 mg del isómero Z. La separación no fue fácil y ambos se separaron varias veces.
IR (película): 3380 (f); 2957 (f); 1616 (d); 1452, 1381 (m); 1047 (f); 736 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 6,26 (1H, d, J = 11,2); 5,94 (1H, d, J = 11,2); 4,08 (2H, m); 3,33 (1H, m); 2,64 (1H, dd, J = 3,8, 13,3); 2,48 (1H, dd, J = 3,7, 13,3); 2,43 (1H, m); 2,29 (1H, dd, J = 7,7, 13,4); 2,18 (1H, dd, J = 6,7, 13,3); 2,07 (1H, d, J = 13,0); 2,00 (1H, m); 1,88 (2H, m); 1,86 (1H, d, J = 13,1); 0,93 (3H, d, J = 6,3); 0,91 (3H, d, J = 6,4); 0,89 (3H, d, J = 6,5); 0,79 (3H, d, J = 7,8); 0,87 (3H, s) ppm.
MS (m/z): 392 (M\cdot^{+}, 5); 374 (8); 308 (10); 235 (50); 217 (40); 55 (100).
Ejemplo 59 Síntesis del análogo 7
Como se describió para (11).
IR (película): 3380 (f); 2939 (f); 1625 (d); 1452, 1383 (m); 909 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 6,32 (1H, d, J = 11,2); 6,04 (1H, d, J = 11,2); 5,32 (1H, t, J = 1,4); 4,99 (1H, m); 4,43 (1H, m); 4,22 (1H, m); 2,60 (1H, dd, J = 3,9, 13,2); 2,43 (1H, dt, J = 13,7, 5,1); 2,29 (1H, dd, J = 7,4, 13,2); 2,03 (1H, m); 2,02 (1H, d, J = 13,1); 1,96 (2H, m); 1;80 (1H, d, J = 13,0); 1,21 (6H, s); 0,89 (3H, d, J = 6,8); 0,75 (3H, s); 0,73 (3H, d, J = 6,3) ppm.
MS (m/z): 404 (M\cdot^{+}, 1%).
Ejemplo 60 Síntesis del análogo 8
Como se describió para (13).
UV : \lambda_{max} = 249,5 nm.
IR (película): 3382 (f); 2935 (f); 1615 (d); 1454, 1380 (m); 1048 (m); 909, 734 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 6,26 (1H, d, J = 11,2); 5,94 (1H, d, J = 11,2); 4,09 (2H, m); 2,67 (1H, dd, J = 3,8, 13,3); 2,49 (1H, dd, J = 3,8, 13,3); 2,43 (1H, m); 2,29 (1H, dd, J = 7,6, 13,3); 2,19 (1H, dd, J = 6,7, 13,2); 2,04 (1H, d, J = 13,0 Hz); 2,00 (1H, m); 1,90 (1H, m); 1,86 (1H, m); 1,84 (1H, d, J = 13,0 Hz); 1,70 (1H, m); 1,56 (3H, m); 1,21 (6H, s); 0,89 (3H, d, J = 6,9); 0,77 (3H, d, J = 7,3); 0,76 (3H, s) ppm.
Ejemplo 61 Síntesis del análogo 9
Como se describió para (11).
Rf : 0,30 (diclorometano:metanol 1:20).
IR (película): 3386 (f); 2932, 2874 (f); 1640 (d); 1456, 1475 (f); 1141, 1053 (f); 816 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,32 (1H, d, J = 11,3 Hz); 6,10 (1H, d, J = 11,3 Hz); 5,25 (1H, d, J = 1,7 Hz); 5,05 (1H, d, J = 2,2 Hz); 4,40 (1H, m); 4,24 (1H, m); 3,65 (2H, m); 3,46 (2H, m); 2,62 (1H, dd, J = 4,1, 12,8 Hz); 2,47 (1H, m); 2,25 (1H, dd, J = 10,8, 12,3 Hz); 2,12 (2H, m); 2,02 (1H, m); 1,80 (3H, m); 1,70 (3H, m); 1,55 (4H, m); 1,35 (2H, m); 1,23 (6H, s); 0,8 (3H, s).
Ejemplo 62 Síntesis del análogo 10
Como se describió para (11). Ambos epímeros se pueden separar por HPLC (sílice:acetato de etilo:pentano 15:85) en la etapa de éteres TBMBS. Las respectivas estructuras se probaron por medidas NOE.
Rf : 0,36 (diclorometano:metanol 7:1).
(10)\alpha: Rf : 0,20 diclorometano:metanol 92:8).
IR (película): 3324, 2986, 2880, 1455, 1414, 1378, 1260, 1130 cm^{-1}.
^{1}H RMN: ( MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,45 (1H, dd, J = 11, 15 Hz); 6,05 (1H, d, J = 11 Hz); 5,71 (1H, dt, J = 7,5 y 15 Hz); 5,30 (1H, m); 5,00 (1H, d, J = 4,5 Hz); 4,98 (1H, m); 4,42 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,80 (1H, d, J = 8,2 Hz); 3,50 (1H, d, J = 8,2 Hz); 3,48 (1H, s); 2,58 (1H, dd, J = 4, 13,2 Hz); 2,35 (2H, d, J = 7,5 Hz); 2,28 (1H, dd, J = 7,2, 13,2 Hz); 1,95 (2H, t, J = 5,5 Hz); 1,7-1,5 (4H, m); 1,48 (4H, c, J = 7,5 Hz); 1,43 (2H, m); 1,25 (3H, s); 0,85 (6H, t, J = 7,5 Hz).
(10)\beta: ^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 6,46 (1H, dd, J = 11, 15 Hz); 6,05 (1H, d, J = 11 Hz); 5,69 (1H, dt, J = 7,5, 15 Hz); 5,31 (1H, t, J = 1,5 Hz); 5,00 (1H, t, J = 4,7 Hz); 4,98 (1H, m); 4,45 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,67 (1H, d, J = 8 Hz); 3,62 (1H, d, J = 8 Hz); 2,58 (1H, dd, J = 3,4, 13,3 Hz); 2,40 (1H, dd, J = 7,5, 14 Hz); 2,35 (1H, dd, J = 7,5, 14 Hz); 2,28 (1H, dd, J = 7, 13,3 Hz); 1,97 (2H, t, J = 5,5 Hz); 1,75-1,55 (4H, m); 1,47 (4H, c, J = 7,5 Hz); 1,43 (2H, m); 1,27 (3H, s); 0,85 (6H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 63 Síntesis del análogo 11
A una disolución de óxido de fosfina anillo A seco (13.1) (87 mg, 150 \mumol) en tetrahidrofurano (1,4 ml) se adicionó una disolución de n.butil-litio (2,5 M en hexano, 57 \mul, 142,5 \mumol) a -78ºC. Después de agitación durante 1 hora, la suspensión roja resultante, se adicionó gota a gota una disolución de (6.12) (12 mg, 47,2 \mumol) en tetrahidrofurano (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78ºC y entonces se retiró el baño de enfriamiento. Se adicionó agua lentamente hasta desaparición completa del color naranja y se eliminó el tetrahidrofurano. Después de la adición de éter dietílico y bicarbonato de sodio saturado, la capa acuosa se extrajo varias veces con éter dietílico. Las fases orgánicas colectadas se filtraron a través de gel de sílice, el filtrado se concentró a vacío y el aceite remanente se purificó por HPLC (pentano:acetato de etilo 8:2) para dar 24 mg (82%) del producto de acoplamiento.
Se adicionó a una disolución de este (24 mg, 38,8 \mumol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) una disolución de fluoruro de tetra(n.butil)amonio (1 M en THF, 311 \mul, 311 \mumol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón en la oscuridad durante 87 horas. Después de evaporación del THF, el residuo se purificó sobre una columna de sílice (diclorometano:metanol 9:1) y HPLC (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 94:6) para rendir 15 mg (98%) de (11).
Rf : 0,16 (diclorometano:metanol 9:1).
IR (película):3354 (f); 2966 (f); 2936 (o); 2869 (m); 1635 (d); 1468 (m); 1377 (f); 1366 (f); 1265 (m); 1215 (m); 1152 (f); 1056 (f); 976 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN:(360 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 6,36 (1H, dd, J = 11 Hz, J = 15 Hz); 6,15 (1H, d, J = 11 Hz); 5,77 (1H, dt, J = 15 Hz, J = 7,5 Hz); 5,31 (1H, d, J<1); 5,00 (1H, d); 4,43 (1H, t, J = 5,5); 4,21 (1H, m); 2,57 (1H, dd, J = 13, 3,7 Hz); 2,27 (1H, dd, J = 7); 2,10-1,71 (7H, m); 1,60-1,25 (10H, m); 1,21 (6H, s); 0,82 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s).
Ejemplo 64 Síntesis del análogo 12
Como se describió para (11).
Rf : 0,25 (diclorometano:metanol 95:5).
IR (película): 3374 (f, ancha); 2965 (f); 2938 (f); 2876 (m); 1631 (m); 1460 (m); 1057 (f); 976 (m); 935 (f); 909 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (200 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,36 (1H, dd, J = 10,7, 15 Hz); 6,05 (1H, d, J = 10,7 Hz); 5,76 (1H, dt, J = 15, 7,5 Hz); 5,31 (1H, d); 4,99 (1H, d); 4,43 (1H, t, J = 5,6 Hz); 4,21 (1H, m); 2,58 (1H, dd, J = 7, 13,2 Hz); 2,25 (1H, dd, J = 3,7, 13,2 Hz); 2,06-2,00 (1H, m); 2,00-1,92 (2H, t); 1,84-1,54 (5H, m); 1,53-1,38 (6H, m); 1,38-1,00 (8H, m); 0,87 (6H, t); 0,83 (3H, s); 0,79 (3H, s); 0,66 (3H, s).
Ejemplo 65 Síntesis del análogo 13
A una disolución de (13.2) (76 mg, 133 \mumol) en tetrahidrofurano (1,3 ml) se adicionó una disolución de n.butil-litio (2,5M en hexano, 51 \mul, 127 \mumol) a -75ºC. Después de agitación durante 1 h la suspensión roja resultante, se adicionó gota a gota una disolución de (6.13) (13 mg, 46 \mumol) en tetrahidrofurano (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -75ºC y a continuación se retiró el baño de enfriamiento. Después de la adición de acetato de etilo (2 ml) y bicarbonato de sodio saturado (2 ml) la capa acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas colectadas se filtraron a través de gel de sílice, el filtrado se concentró a vacío y el aceite remanente se purificó por HPLC (pentano:acetato de etilo 95:5) para dar 11 mg (38%) del producto de acoplamiento.
Se adicionó a una disolución de este (11 mg, 17 \mumol) en metanol (2,5 ml) y tetrahidrofurano (2,5 ml) Amberlyst-15 (1,6 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en argón en la oscuridad durante 9 h. La mezcla se filtró a través de gel de sílice. Se lavó el Amberlyst-15 varias veces con metanol y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró a vacío y el aceite remanente se purificó por HPLC (diclorometano:metanol 95:5) para dar (13) (6 mg, 86%).
Rf : 0,19 (diclorometano:metanol 95:5).
UV : \lambda_{max} = 240,9 nm; (\varepsilon = 32,535,7).
IR (película): 3443 (f, ancha); 2913 (d), 1518 (m); 1433 (f); 1256 (d); 1087 (d), 1024 (d) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,26 (1H, dd, J = 10,8, 14,9 Hz); 6,05 (1H, d, J = 10,8 Hz); 5,72 (1H, dt, J = 15, 7,7 Hz); 4,12-4,08 (2H, m); 2,54 (1H, dd, J = 13,5, 3,9 Hz); 2,47 (1H, dd, J = 13,1, 3,5 Hz); 2,3 (1H, dd, J = 13,3, 7,6 Hz); 2,15 (1H, dd, J = 13,3, 6,9 Hz); 2,1 (1H, dd, J = 13,3, 7,1 Hz); 2,03 (1H, dd, J = 13,6, 8,4 Hz); 1,8-1,9 (3H, m); 1,75 (1H, m); 1,64-1,5 (3H, m); 1,48-1,4 (4+2, c+m); 1,4-1 (7H, m); 0;87 (6H, t, J = 7,4 Hz); 0,84 (3H, s); 0,79 (3H, s); 0,67 (3H, s).
Ejemplo 66 Síntesis del análogo 14
El acoplamiento de (6.21)\alpha con (13.1) se lleva a cabo como se describió para (6.12). Sin embargo la ruptura del éter silílico se realiza en agitación en una disolución metanólica en presencia de Amberlyst 15 durante 4 h a temperatura ambiente. Después de la filtración el compuesto (14) se purificó por HPLC (diclorometano:metanol 95:5).
Rf : 0,40 (diclorometano:metanol 9:1).
IR (película): 3386 (f); 2969 (f); 1641 (d); 1468 (m); 1366 (f); 1154 (m); 1058 (f); 978 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,37 (1H, dd, J = 10,8, 15,1 Hz); 6,04 (1H, d, J = 10,8 Hz); 5,71 (1H, dt, J = 15,1 Hz, J = 7,5 Hz); 5,30 (1H, d, J<1); 4,98 (1H, d); 4,42 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,75 (1H, dt); 3,61-3,55 (2H, m); 2,56 (1H, dd, J = 13,2, 3,9 Hz); 2,25 (1H, dd, J = 7,3 Hz); 2,11-1,90 (4H, m); 1,81-1,30 (9H, m); 1,24 (6H, s); 0,89 (3H, s); 0,83 (3H, s); 0,81 (3H, s).
Ejemplo 67 Síntesis del análogo 15
Como se describió para (14) partiendo de (6.22)\alpha.
Rf : 0,59 (diclorometano:metanol 9:1).
IR (película): 3380 (f, ancha); 2964 (f); 1632 (d); 1462 (f); 1376 (f); 1262 (m); 1067 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,37 (1H, dd, J = 10,8, 15,1 Hz); 6,04 (1H, d); 5,71 (1H, dt, J = 7,5 Hz); 5,30 (1H, d); 4,98 (1H, d); 4,42 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,71 (1H, m); 3,60-3,46 (2H, m); 2,57 (1H, dd, J = 13,4, 3,7 Hz); 2,25 (1H, dd, J = 7,4 Hz); 2,11-1,9 (4H, m); 1,73-1,65 (3H, m); 1,60-1,20 (10H, m); 0,89 (3H, s); 0,87 (6H, t); 0,83 (3H, s); 0,81 (3H, s).
Ejemplo 68 Síntesis del análogo 16
Como se describió para (14) partiendo de (6.16).
Rf : 0,27 (diclorometano:metanol 95:5).
IR (película): 3380 (f, ancha); 2966 (f); 1616 (d); 1551 (m); 1422 (f); 1278 (f); 1156 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,35 (1H, dd, J = 10,9, 15,2 Hz); 6,07 (1H, d, J = 10,9 Hz); 5,76 (1H, dt); 5,31 (1H, d, J <1); 5,00 (1H, d); 4,44 (1H, t, J = 5,8 Hz); 4,22 (1H, m); 2,57 (1H, dd, J = 13,3, 3,6 Hz); 2,27 (1H, dd, J = 6,8 Hz); 2,10-1,50 (11H, m); 1,45 (4H, c, J = 7,5 Hz); 1,42-1,00 (7H, m); 0,86 (6H, t, J = 7,5 Hz); 0,80 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,67 (3H, s).
Ejemplo 69 Síntesis del análogo 17
Como se describió para (11).
Rf : 0,31 (diclorometano:metanol 9:1).
IR (película): 3384 (f); 2968 (f); 1631 (m); 1467 (f); 1365 (f); 1265 (m); 1154 (m); 1090 (f); 1056 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,35 (1H, dd, J = 10,6, 15 Hz); 6,05 (1H, d, J = 10,6); 5,73 (1H, dt, J = 15, 7,5 Hz); 5,31 (1H, d); 4,99 (1H, d, J \sim 1); 4,43 (1H, t, J = 5,5 Hz); 4,22 (1H, m); 3,75 (1H, m); 3,55 (1H, m); 3,48 (1H, m); 2,57 (1H, dd); 2,27 (1H, dd); 2,00 (4H, m); 1,75 (2H, t, J = 5,6 Hz); 1,83-1,20 (7H, m); 1,25 (6H, s); 0,88 (3H, s); 0,86 (3H, s); 0,83 (3H, s).
Ejemplo 70 Síntesis del análogo 18
Como se describió para 14 partiendo de (6.22)\beta.
Rf : 0,54 (diclorometano:metanol 9:1).
IR (película): 3380 (f, ancha); 2964 (f); 2875 (f); 1632 (d); 1462 (f); 1364 (m); 1266 (m); 1091 (f); 1065 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,35 (1H, dd, J = 10,7, 15,1 Hz); 6,05 (1H, d, J = 10,7 Hz); 5,72 (1H, dt, J = 7,5 Hz); 5,31 (1H, d); 4,99 (1H, d); 4,43 (1H, m); 4,22 (1H, m); 3,71 (1H, dt); 3,55-3,45 (2H, m); 2,57 (1H, dd, J = 13,3, 3,7 Hz); 2,28 (1H, dd, J = 7,0 Hz); 2,02-1,90 (4H, m); 1,72 (2H, t); 1,61-1,43 (11H, m); 0,87 (3H, s); 0,85 (3H, s); 0,84 (6H, t); 0,83 (3H, s).
Ejemplo 71 Síntesis del análogo 19
A una disolución de (6.27) (12 mg, 19 \mumol) en THF (1 ml), a -5ºC, se adicionó gota a gota una disolución de MeMgBr (50 \mul 3M en Et_{2}O, 8 eq). Después de calentar durante la noche a t.a. la mezcla se vertió en una mezcla de hielo-disolución de cloruro de amonio-éter. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}). La filtración, evaporación y la cromatografía en columna (éter dietílico:hexano 1:9 \rightarrow 1:4) dio el análogo bis sililado (10 mg, 82%). La desprotección TBAF como se describió para el análogo (11) dio (19) (5 mg, 80%).
Rf : 0,27 (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:19).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,36 (1H, dd, J = 10,8, 15,2); 6,05 (1H, 10,8); 5,76 (1H, dt, J = 7,7, 15,1); 5,31 (1H, dd, J = 1, 2); 5,00 (1H, ancha s); 4,43 (1H, t, J = 5,7); 4,22 (1H, m); 2,57 (1H, dd, J = 3,8, 13,3); 2,26 (1H, dd, J = 7,5, 13,3); 1,21 (6H, s); 0,82 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s) ppm.
Ejemplo 72 Síntesis del análogo 20
A partir de (6.27) con EtMgBr como se describió para 19 (rindió 50%).
Rf : 0,29 (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:19).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,36 (1H, dd, J = 10,8, 15,1); 6,06 (1H, d =10,8); 5,76 (1H, dt, J = 7,5, 15,1); 5,31 (1H, dd, J = 1, 2); 5,00 (1H, ancha s); 4,43 (1H, t, J = 5,5); 4,22 (1H, m); 2,57 (1H, dd, J = 3,6, 13,2); 2,26 (1H, dd, J = 7,2, 13,3); 1,46 (4H, c, 7,5); 0,86 (6H, t, J = 7,5); 0,82 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s) ppm.
Ejemplo 73 Síntesis del 21
A partir de (6.30) como se describió para (19) a partir de (6.27) (rindió 48%).
Rf : 0,16 CH_{2}Cl_{2}: (MeOH 1:19).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,36 (1H, dd, J = 10,8, 15,1); 6,06 (1H, d =10,8); 5,76 (1H, dt, J = 7,5, 15,1); 5,31 (1H, dd, J = 1, 2); 5,00 (1H, ancha s); 4,43 (1H, t, J = 5,5); 4,22 (1H, m); 2,57 (1H, dd, J = 3,6, 13,2); 2,26 (1H, dd, J = 7,2, 13,3); 1,46 (4H, c, 7,5); 0,86 (6H, t, J = 7,5); 0,82 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s) ppm.
Ejemplo 74 Síntesis del análogo 22
Como se describió para (11).
Rf : 0,30 (diclorometano:metanol 1:20).
IR (película): 3389 (f); 2932 (f); 1632 (d); 1462, 1366 (m); 1089, 1057 (f); 736 (m) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,38 (1H, dd, J = 10,7, 15,1 Hz); 6,04 (1H, d, J = 10,7 Hz); 5,72 (1H, m); 5,30 (1H, s); 4,98 (1H, s); 4,41 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,73 (1H, m); 3,66 (1H, m); 3,38 (1H, m); 2,58 (1H, m); 2,27 (1H, m); 1,97 (4H, m); 1,73 (2H, m); 1,60 (4H, m); 1,40 (2H, m); 1,22 (6H, s); 0,87 (3H, s).
Ejemplo 75 Síntesis del análogo 23
Como se describió para (11).
Rf : 0,21 (diclorometano:metanol 1:17).
IR (película): 3384, 2932 (f); 1630 (d); 1455, 1365 (m); 1265, 1152 (m); 1089, 1054 (f); 909, 734 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,38 (1H, m); 6,05 (1H, d, J = 10,8 Hz); 5,70 (1H, m); 5,28 (1H, s); 4,95 (1H, s); 4,41 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,70 (2H, m); 3,41 (1H, m); 2,55 (1H, m); 2,25 (1H, m); 2,15 (2H, m); 2,00 (4H, m); 1,72 (4H, m); 1,60 (2H, m); 1,40 (2H, m); 1,21 (6H, s); 1,10 (2H, m); 0,89 (3H, s).
Ejemplo 76 Síntesis del análogo 24
Como se describió para (11).
Rf : 0,29 (diclorometano:metanol 1:20).
IR (película): 3421 (m); 2931 (f); 1637 (d); 1458, 1379 (m); 1085 (f); 911 (f); 935 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,38 (1H, m); 6,04 (1H, d, J = 10,8 Hz); 5,70 (1H, m); 5,30 (1H, m); 4,98 (1H, s); 4,40 (1H, m); 4,20 (1H, m); 3,58 (1H, m); 3,53 (1H, m); 3,43 (1H, m); 2,92 (1H, m); 2,55 (1H, m); 2,25 (1H, m); 2,08 (1H, m); 1,98 (4H, m); 1,80 (3H, m); 1,60 (1H, m); 1,40 (3H, m); 1,32 (3H, s); 1,28 (3H, s); 0,90 (3H, s).
Ejemplo 77 Síntesis del análogo 25
Como se describió para (11).
Rf : 0,30 (diclorometano:metanol 1:20).
IR (película): 3401 (f); 2924 (f); 1633 (d); 1453, 1374 (m); 1164, 1054 (f); 738 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,39 (1H, m); 6,06 (1H, d, J = 10,8 Hz); 5,70 (1H, m); 5,32 (1H, t, J = 1,6 Hz); 5,00 (1H, m); 4,43 (1H, m); 4,21 (1H, m); 2,55 (1H, m); 2,25 (1H, m); 2,15 (1H, dd, J = 8,2, 14,0 Hz); 2,00 (5H, m); 1,90 (2H, m); 1,60 (4H, m); 1,49 (6H, s); 1,40 (2H, m); 1,10 (1H, m); 0,87 (3H, s).
Ejemplo 78 Síntesis del análogo 26
Como se describió para (11).
Rf : 0,36 (diclorometano:metanol 7:1).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,39 (1H, dd, 10,8, 15,2 Hz); 6,04 (1H, d, 10,8 Hz); 5,68 (1H, dt, 7, 15 Hz); 5,31 (1H, dd, 1, 2 Hz); 4,99 (1H, d, 1 Hz); 4,43 (1H, m); 4,22 (1H, m); 3,72 (1H, ddd, 5, 7, 9,5 Hz); 3,66 (1H, ddd, 5, 7, 9,5 Hz); 3,27 (1H, dt, 4, 11 Hz); 2,57 (1H, dd, 3,7, 13,3 Hz); 2,27 (1H, dd, 7,0, 13,4 Hz); 1,24 (6H, s); 0,76 (3H, d, 7,02 Hz).
Ejemplo 79 Síntesis del análogo 27
Como se describió para (11).
Rf : 0,23 (diclorometano:metanol 9:1).
IR (película): 3382 (f); 2930 (f); 1632, 1445, 1359, 1261, 1153, 1091 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,37 (1H, dd, 10,8, 15,1 Hz); 6,03 (1H, d, 10,8 Hz); 5,66 (1H, dt, 7,5, 15,1 Hz); 5,30 (1H, ancha s); 4,98 (1H, ancha s); 4,43 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,87 (1H, ddd, 4,5, 7, 9 Hz); 3,53 (1H, ddd, 5, 7, 9 Hz); 2,90 (1H, m); 2,80 (1H, td, 4, 10 Hz); 2,57 (1H, dd, 3,6, 13,3 Hz); 2,31 (1H, m); 2,25 (1H, dd, 7,4, 13,3 Hz); 2,10 (1H, m); 1,24 (6H, s); 1,01 (3H, d, 6,03 Hz).
Ejemplo 80 Síntesis del análogo 28
Como se describió para (11).
Rf : 0,26 (diclorometano:metanol 9:1).
IR (película): 3384 (f); 2929 (f); 3026, 1631, 1443, 1363, 1261, 1218 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,35 (1H, dd, 10,8, 15,2 Hz); 6,02 (1H, d, 10,8 Hz); 5,67 (1H, dt, 7, 15 Hz); 5,29 (1H, d, 1 Hz), 4,97 (1H, d, 1 Hz), 4,42 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,84 (1H, ddd, 4, 7, 9 Hz); 3,49 (1H, ddd, 4, 7, 9 Hz); 3,36 (1H, W1/2, 8 Hz, m); 2,56 (1H, dd, 4, 13 Hz); 2,25 (1H, dd, 7, 13 Hz); 2,19 (1H, m); 1,25 (6H, s); 0,98 (3H, d, 6,7 Hz).
Ejemplo 81 Síntesis del análogo 29
Como se describió para (11).
Rf : 0,38 (diclorometano:metanol 9:1).
IR (película): 3357, 2926, 2857, 1366, 1056, 975, 908, 801, 734 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,34 (1H, dd, J = 15,2, 11,0 Hz); 6,04 (1H, d, J = 10,9 Hz); 5,67 (1H, ddd, J = 15,1, 8,5, 6,0 Hz); 5,31 (1H, s ancho); 4,99 (1H, s ancho); 4,43 (1H, m); 4,21 (1H, m); 2,57 (1H, dd, J = 13,2, 3,62 Hz); 2,36 (1H, dd, J = 13,8, 5,8 Hz); 2,26 (1H, dd, J = 13,4, 7,2 Hz); 1,95 (2H, m); 1,70-1,44 (12H, m); 1,42-1,36 (2H, m); 1,27-1,14 (2H, m); 1,20 (6H, s); 1,05-0,87 (2H, m); 0,23 (3H, s); 0,62 (3H, s).
Ejemplo 82 Síntesis del análogo 30
Como se describió para (11).
Rf : 0,29 (diclorometano:metanol 13:1).
IR (película): 3370 (f); 3082, 3045, 2964 (f), 1602, 1581, 1460, 1291 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 7,20 (1H, t, 7,96 Hz); 6,90 (1H, ddd, 0,8, 1,5, 8 Hz); 6,86 (1H, dd, 1,6, 2,2 Hz); 6,71 (1H, ddd, 0,7, 2,1, 8 Hz); 6,43 (1H, dd, 10,7, 15,5 Hz); 6,08 (1H, d, 10,7 Hz); 5,89 (1H, d, 15,5 Hz); 5,31 (1H, dd, 1,4, 1,8 Hz); 5,00 (1H, ancha s); 4,44 (1H, dd, 5, 7 Hz); 4,23 (1H, m); 3,96 (2H, t, 6,4 Hz); 2,57 (1H, dd, 3,73, 13,4 Hz); 2,28 (1H, dd, 6,9, 13,4 Hz); 1,978 (1H, dd, 5, 7 Hz); 1,962 (1H, ddd, 0,6, 4, 8 Hz); 1,50 (4H, c, 7,52 Hz); 1,39 (6H, s); 0,88 (6H, t, 7,52 Hz).
Ejemplo 83 Síntesis del análogo 31
Después de protección del alcohol terciario como éter trimetil silílico la unión del anillo nor A se realiza de forma usual. Después de eliminar los grupos protectores éter silílico (TBAF, THF) la mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; diclorometano:metanol 24:1) llevando a una mezcla del análogo E (31) y su isómero Z a 7,8 (relación 2:1).
Rf : 0,20 (CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2} 1:19).
^{1}H RMN: isómero E (CDCl_{3}): \delta 6,25 (1H, d, J = 11,2); 5,94 (1H, d, J = 11,3); 4,10 (1H, m); 4,05 (1H, m); 2,81 (1H, m); 2,69 (1H, dd, J = 3,8, 13,2); 2,25 (1H, dd, J = 7,8, 13,3); 1,20 (6H, s); 0,67 (3H, s).
^{1}H RMN: isómero Z (CDCl_{3}): \delta 6,22 (1H, d, J = 11,1); 6,08 (1H, d, J = 11,1); 4,10 (1H, m); 4,05 (1H, m); 2,39 (1H, dd, J = 6,7, 13,4); 1,20 (6H, s); 0,67 (3H, s).
Ejemplo 84 Síntesis del análogo 32
Como se describió para (11). Obtenido junto con el isómero 7-Z (1:1).
Rf : 0,43 (diclorometano:metanol 94:6).
IR (película) : 3356-2924; 1436; 1374, 1205; 1144; 1054 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) : \delta : 6,30-6,29 (1H, 2xd, J = 11,35, 11,11); 6,17-6,14 (1H, 2xd, J = 11,51-11,46); 5,48 (1H, m); 5,33 (1H, m); 5,00 (1H, dpp s); 4,43 (1H, m); 4,22 (1H, m); 3,94 (1H, m); 2,60 (1H, d m, J = 13); 2,35-2,15 (4H, m); 2,50-2,36 (2H, m); 1,23 (6H, 2xs); 2,12-1,91 (5H, m); 1,88-1,79 (2H, m); 1,71-1,45 (7H, m) ppm.
Ejemplo 85 Síntesis del análogo 33
Como se describió para (11). Obtenido junto con el isómero 7-Z (6:4).
Rf : 0,31 (diclorometano:metanol 94:6).
IR (película): 3367, 2936, 2865, 1433, 1363, 1308, 1217, 1152 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,25 (1H, 2xd, J = 11,55, 11,65); 6,18 (1H, 2xd, J = 11,37, 11,36); 5,32 (1H, b s); 4,99 (1H, b s); 4,43 (1H, m; 4,21 (1H, m); 3,99 (1H, ddd, J = 7,2, 5,1, 5,1); 3,93 (1H, ddd, J = 5,7, 4,9, 4,9); 3,85 (1H, m); 3,77 (1H, m); 2,60 (1H, dd, J = 13,18, 3,79); 2;49 (1H, dd, J = 6,0, 14,1); 2,45-1,23 (20H, m); 1,20 (6H, 2xs) ppm.
Ejemplo 86 Síntesis del análogo 34
Como se describió para (11). Obtenido junto con el isómero 7-Z (6:4).
Rf : 0,3 (diclorometano:metanol 94:6).
IR (película): 3371, 2929, 2865, 1428, 1360, 1298, 1152, 1049, 974 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,18 (1H, 2xd, J = 11,36, 11,46); 6,08 (1H, 2xd, J = 11,35, 11,51; 5,65 (2H, m); 4,10 (2H, m); 4,05 (H, m); 3,95 (1H, m); 3,90 (1H, m); 3,83 (1H, m); 2,71 (1H, dd, J = 13,25, 3,75); 2,59 (1H, dd, J = 13,6, 3,6); 2,52-1,56 (17H, m); 1,31 (3H, s); 1,29 (3H, s); 1,21 (1H, m) ppm.
Ejemplo 87 Síntesis del análogo 35
Como se describió para (11). Obtenido junto con el isómero 7-Z (1:1).
Rf : 0,30 (diclorometano:metanol 94:6).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,21 (1H, 2xd, J = 9,32, 9,7); 6,08 (1H, 2xd, J = 11,1,11,71); 4,2-4,0 (4H, m); 2,62 (1H, d m, J = 11,7); 2,49 (1H, dm, J = 16,2) ppm.
Ejemplo 88 Síntesis del análogo 36
Como se describió para (11). Obtenido junto con el isómero 7-Z (1:1).
Rf : 0,26 (diclorometano:metanol 94:6).
IR (película): 3390, 2925, 2855, 1458, 1361, 1172, 1051 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,28 (1H, 2xd, J = 11,22, 11,38 Hz); 6,18 (1H, 2xd, J = 11,95, 11,17 Hz); 5,33 (1H, appd, J = 1,45 Hz); 5,0 (1H, m); 4,44 (1H, m); 4,21 (1H, m); 4,13 (1H, m); 4,04 (1H, m); 1,60 (1H, dm, J = 12,80 Hz); 2,40 (5H, m); 2,20 (5H, m); 2,10 (4H, m); 1,92 (4H, m); 1,85 (12H, m); 1,40 (12H, m); 1,25 (6H, 2xs); 1,21 (6H, 2xs).
Ejemplo 89 Síntesis del análogo 37
A partir de (11.19) como se describió para el análogo (11).
Rf : 0,48 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1).
IR ( , CH_{2}Cl_{2}): 3343 (ancha, s); 2962 (f); 2861 (m); 1640 (d); 1558 (d); 1456 (f); 1375 (f); 1261 (m); 1057 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,34 (1H, dd, J = 10,8, 15,1); 6,08 (1H, d, J = 10,8); 5,65 (1H, dd, J = 15,1, 8,6); 5,32 (1H, d, J = 1); 5,01 (1H, d);4,42 (1H, m); 4,21 (12H, m); 2,58 (1H, dd, J = 13,1, 3,9); 2,47 (1H); 2,27 (1H, dd, J = 7,6); 1,99 (1H, m); 1,95 (1H, m) 1,76 (1H, m); 1,60-1,20 (14H, m); 1,21 (6H, s); 0,84 (3H, s); 0,76 (3H, s); 0,67 (3H, s) ppm
Ejemplo 90 Síntesis del análogo 38
A partir de (11.20) como se describió para el análogo (11).
Rf : 0,19 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5).
IR ( , CH_{2}Cl_{2}) : 3380 (f); 2960 (f); 2939 (f); 2872 (m); 1633 (m); 1454 (f); 1374 (f); 1253 (m); 1092 (f); 1054 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,34 (1H, dd, J = 10,8, 15,1); 6,08 (1H, d); 5,65 (1H, dd, J = 8,5); 5,32 (1H, d, J = 1); 5,01 (1H, d); 4,42 (1H, m); 4,22 (1H, m); 2,58 (1H, dd, J = 13,2, 4,0); 2,47 (1H, dd); 2,27 (1H, dd, J = 7,6); 2,23-1;90 (2H, m); 1,76 (1H, m); 1,60-1,50 (5H, m); 1,46 (4H, c, J = 7,5); 1,50-1,38 (4H, m); 1,35-1,15 (5H, m); 0,86 (6H, t); 0,84 (3H, s); 0,76 (3H, s); 0,67 (3H, s) ppm.
Ejemplo 91 Síntesis del análogo 39
A partir de (11.21) como se describió para el análogo (11).
Rf : 0,20 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5).
IR ( , CH_{2}Cl_{2}) : 3402 (f); 2967 (f) 2872 (m); 1634 (d); 1422 (m); 1373 (m); 1265 (f); 1138 (d) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,35 (1H, dd, J = 10,8, 15,1); 6,21 (1H, dd, J = 10,8, 15,5); 6,07 (1H, d); 5,96 (1H, dd, J = 15,5); 5,75 (2H, 2xd); 5,63 (1H, dd, J = 8,6); 5,31 (1H, d, J = 1:6); 5,01 (1H, d); 4,44 (1H, m); 4,22 (1H, m); 2,57 (1H,dd); 2,50 (1H, dd, J = 8,9); 2,26 (1H, dd); 2,02-1,83 (4H, m); 1,55 (m); 1,45 (m); 1,34 (6H, s); 0,98 (3H, s); 0,77(3H, s); 0,65 (3H, s) ppm.
Ejemplo 92 Síntesis del análogo 40
A partir de (11.27) como se describió para el análogo (11). También se formó el isómero 7,8-Z 40Z (relación 34:34' 4:1). Pueden separarse por cromatografía en columna sobre gel de sílice impregnada con nitrato de plata (eluyente MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:24 \rightarrow 1:6).
(40) : Rf : 0,14 (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:14 sobre gel de sílice-AgNO_{3}).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,30 (1H, dd, J = 10,8, 15,2); 6,08 (1H, d, J = 10,8); 5,60 (1H, dd, J = 8,8, 15,2); 5,30 (1H, ancha s); 4,98 (1H, d, J = 1,8); 4,43 (1H, m); 4,20 (1H, m); 2,58 (1H, dd, J = 4,0, 13,0); 2,33 (1H, c, J = 9); 2,25 (1H, J = 8,3, 13,0); 2,05 (1H, m); 1,88 (1H, ddd, J = 3,8, 8,3, 13); 1,78 (1H, m); 1,21 (6H, s); 0,93 (2H, t, J = 7); 0,94 (3H, d, J = 7,0); 0,85 (3H, t, J = 6,6); 0,65 (3H, s) ppm.
(40Z) : Rf : 0,10 (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:14 sobre gel de sílice-AgNO_{3}).
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,35 (1H, t, J = 11); 6,26 (1H, d, J = 12,5); 5,33 (1H, dd, J = 1, 2); 5,28 (1H, t, J = 11); 5,01 (1H, ancha s); 4,43 (1H, m); 4,22 (1H, m); 2,84 (1H, c, J = 9); 2,59 (1H, dd, J = 4,1, 13,2); 2,31 (1H, dd, J = 6,9, 13,4); 1,97 (1H, ddd, J = 4, 8, 1,2); 1,82 (1H, m); 1,22 (6H, s); 0,96 (3H, d, J = 6,7); 0;94 (3H, t, J = 7,3); 0,84 (2H, t, J = 6,5); 0,70 (3H, s) ppm.
Ejemplo 93 Síntesis del análogo 41
Como se describió para (11).
Rf : 0,37 (diclorometano:metanol 9:1).
IR (película): 3376 (s, ancha), 2934 (f), 2242 (d), 1631 (d), 1461 (f), 1381 (m), 1056 (f), 958 (m), 911 (f) cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,41-6,30 (1H, m); 6,10-6,00 (1H, m); 5,70-5,59 (1H, m); 5,31 (1H, d); 5,00 (1H, s, ancha); 4,44 (1H, m); 4,22 (1H, m);2,60-2,52 (1H, m); 2,30-2,00 (4H, m); 1,96 (2H, t); 1,90-1,10 (14H, m); 1,05 (6H, t); 0,95-0,80 (6H, m).
Ejemplo 94 Síntesis del análogo 42
Como se describió para (11)
Rf : 0,28 (diclorometano:metanol 9:1).
IR (película): 3382 (f); 2925, 1660, 1455, 1261, 1055 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (360 MHz, CDCl_{3}): \delta : 7,12 (1H, dd, 11,2, 15,5 Hz); 6,30 (1H, d, 15,5 Hz); 6,19 (1H, d, 3,3 Hz); 6,18 (1H, d, 11 Hz); 6,17 (1H, d, 3,3 Hz); 6,06 (1H, dt, 1,11 Hz); 5,50 (1H, ddd, 7, 8, 11 Hz); 5,27 (1 H, d, 2 Hz); 5,05 (1H, d, 2 Hz); 4,42 (1H, m, W1/2 11 Hz); 4,25 (1H, m, W1/2 19 Hz); 2,91 (1H, m); 2,64 (1H, dm, 13 Hz), 2,44 (2H, m); 2,31 (1H, dd, 8,5, 13 Hz); 1,83 (1H, ddd, 4, 9, 13 Hz); 0,88 (3H, t, 7,5 Hz); 0,86 (3H, t, 8 Hz).
Ejemplo 95 Síntesis del análogo 56
A partir de (10.8) como se describió para (19) a partir de (6.27).
Rf : 0,26 (hexano:acetona 6:4)
IR (película): 3388, 2927, 1634, 1464, 1367, 1058, 909, 734 cm^{-1}.
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 6,31 (1H, dd, J = 15,16, 10,81); 6,05 (1H, d, J = 10,84); 5,65 (1H, dd, J = 15,15, 8,97); 5,30 (1H, m); 4,99 (1H, m); 4,43 (1H, m); 4,22 (1H, m); 2,58 (1H, dd, J = 13,32, 3,88); 2,16 (1H, dd, J = 13,15, 7,11); 2,00 (1H, m); 1,94 (1H, m); 1,77-1,71 (3H, m); 1,54-1,24 (m); 1,21 (6H, s); 0,896 (3H, d, J = 7,58); 0,889 (3H, s); 0,740 (3H, s) ppm.
Ejemplo 96 Síntesis del análogo 57
A partir de (10.9) como se describió para (19) a partir de (6.27).
Rf : 0,26 (hexano:acetona 6:4)
IR (película): 3387, 2934, 2865, 1634, 1454, 1366, 1057, 736 cm^{-1}.
^{1}H RMN(500 MHz, CDCl_{3}): \delta :6,34 (1H, dd, J = 14,98, 10,65); 6,07 (1H, d, J = 10,86); 6,05 (1H, dd, J = 15,11, 9,62); 5,31 (1H, m); 4,99 (1H, m); 4,44 (1H, m); 4,23 (1H, m); 2,57 (1H, d, J = 13,14, 3,78); 2,28 (1H, dd, J = 13,18, 6,69); 1,97 (2H, m); 1,88 (1H, m); 1,78 (1H, m); 1,65 (1H, m); 1,53-1,24 (m); 1,21 (6H, s); 0,958 (3H, s); 0,906 (3H, d); 0,830 (3H, s) ppm.
Ejemplo 97 Síntesis del 16.3
Se refluyó una suspensión de ácido (-)-quínico ((16.1): 47,5 g, 0,24 mol) y TsOH (200 mg) en tolueno (400 ml) y el H_{2}O formada se eliminó con un aparato de Dean-Stark. Después de 12 h, la mezcla se filtró y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente dio (16.2) bruto (42 g, 99%) que se usó como tal en la siguiente etapa.
Se agitó una mezcla de (16.2) (1,1 g, 6,3 mmol), cloruro de t-butildimetilsililo (1,09 g, 7,24 mmol), DMAP (13 mg, 0,11 mmol) e imidazol (549 mg, 8,08 mmol) en DMF (5,8 ml) durante 12 h a t.a. en nitrógeno. La mezcla se diluyó con Et_{2}O, se detuvo con H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:AcOEt 2:1) y separación por HPLC (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 97:3) dio (16.3) (1,16 g, 66%). P.f. 94-96ºC.
Rf : 0,29 (hexano:AcOEt 2:1).
IR (película): 3480, 3308, 1782, 1150, 1085 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 4,87 (1H, dd, J = 4,9, 6,0); 3,97 (1H, dd, J = 4,4, 4,9); 3,89 (1H, ddd, J = 4,4, 7,0, 10,8); 2,97 (1H, s, intercambiable en D_{2}O), 2,79 (1H, s, intercambiable en D_{2}O); 2,62 (1H, d, J = 11,6); 2,29 (1H, ddd, J = 2,8, 6,0, 11,6); 2,02 (1H, ddd, J = 2,8, 1,0, 12,1); 1,97 (1H, dd, J = 10,8, 12,1); 0,91 (9H, s);0,10 (6H, s) ppm.
Ejemplo 98 Síntesis del 16.5
Se refluyó una mezcla de (16.3) (8,43 g, 29,2 mmol), 1,1-tiocarbonildiimidazol (28,3 g, 0,154 mol) y DMAP (203 mg, 1,67 mmol) en dicloroetano (80 ml) durante 3 días. Se decantó la solución y el residuo se lavó con CH_{2}Cl_{2} caliente. La evaporación de las fases combinadas y la cromatografía (gel de sílice; hexano:AcOEt 1:4) dio (16.4) (12,9 g, 87%). Se adicionó gota a gota hidruro de tributilestaño (0,42 ml, 1,58 mmol) a una disolución de 16.4 (200 mg, 0,395 mmol) y AIBN (8 mg) en tolueno seco y desgasificado(5 ml). Después de reflujo durante 5 h, el disolvente se evaporó. La cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:AcOEt 5:1) dio (16.5) (56 mg, 55%). P.f. 52-54ºC.
Rf : 0,60 (hexano:AcOEt 2:1).
IR (película) : 1777, 1259, 1124, 838, 776 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 4,84 (1H, dd, J = 5,7, 5,0); 4,03 (1H, ddd, J = 6,5, 6,4, 9,6, 9,6); 2,68 (1H, m); 2,41 (1H, ddddd, J = 1,9, 2,0, 5,0, 6,5, 13,4); 2,35 (1H, dddd, J = 1,9,2,0, 5,7, 11,5); 2,24 (1H, ddddd, J = 2,0, 2,0, 4,9, 6,4, 12,7); 1,81 (1H, d, J = 11,5); 1,58 (1H, m); 1,52 (1H, dd, J = 9,6, 13,4); 0,88 (9H, s); 0,05 (6H, s) ppm.
Ejemplo 99 Síntesis del 16.6
Se adicionó una disolución al 30% de MeONa en MeOH seco (3,7 ml, 19,47 mmol) a 16,5 (2,49 g, 9,73 mmol) en MeOH seco (40 ml) a 0ºC en nitrógeno. Después de agitación durante 1 h a 0ºC, se adicionó disolución saturada de NH_{4}Cl (40 ml) y la solución se neutralizó con HCl 2 N. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}). La filtración, evaporación del disolvente y la filtración por un colchoncillo de gel de sílice (hexano:AcOEt 2:1) dio (16.6) puro(2,8 g, 100%).
Rf : 0,28 (hexano:AcOEt 2:1).
IR (película): 3385, 1739, 1257, 1039, 837, 778 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 4,24 (1H, s); 4,04 (1H, m); 3,70 (3H, s); 2,85 (1H, dddd, J = 3,67, 3,67, 11,95, 11,95); 2,22 (1H, m); 1,98 (1H, m); 1,85 (1H, m); 1,32-1,57 (3H, m); 0,90 (9H, s); 0,08 (6H, s) ppm.
Ejemplo 100 Síntesis del 16.7
Se agitó una mezcla de (16.6) (2,77 g, 9,63 mmol), cloruro de p-bromofenil sulfonilo (4,00 g, 15,6 mmol), DMAP (30 mg, 0,25 mmol) en piridina anhidra (4,6 ml) y cloroformo (1,8 ml) durante 1,5 h a 0ºC, y 12 h a t.a. Se adicionó agua y éter. La mezcla se extrajo con éter. Se lavaron sucesivamente las fases orgánicas combinadas con disolución al 2% de HCl, disolución saturada de NaHCO_{3} y agua y se secaron (MgSO_{4}). La filtración, concentración y cromatografía (gel de sílice; hexano:AcOEt 5:1) dio (16.7) (4,88 g, 100%).
P.f. 62-64ºC.
Rf : 0,57 (hexano:AcOEt 2:1).
IR (película): 1737, 1577, 1369, 1188, 1049, 967, 822 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 7,73 (4H, m); 4,72 (1H, dddd, J = 4,52, 4,52, 11,29, 11,29); 4,19 (1H, m); 3,69 (3H, s); 2,81 (1H, dddd, J = 3,64, 3,64, 12,47, 12,47); 2,31 (1H, m); 1,86 (1H, m); 1,60 (1H, m); 1,43-1,52 (3H, m); 0,83 (9H, s); 0,02 (3H, s); -0,02 (3H, s) ppm.
Ejemplo 101 Síntesis del 16.8
Se adicionó gota a gota a una disolución agitada de (16.7) (4,64 g, 9,15 mmol) en t-BuOH anhidro (30 ml) una disolución 1 M de t-BuOK en t-BuOH (10,6 ml, 10,6 mmol) a 50ºC, en N_{2}. La mezcla resultante se refluyó durante 1 h. se adicionaron disolución saturada de NH_{4}Cl (20 ml), salmuera (10 ml) y agua (5 ml). La mezcla se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporó el disolvente por debajo de 18ºC. La cromatografía (gel de sílice; éter:pentano 5:95) dio (16.8) (1,63 g, 71%).Rf : 0,48 (hexano:AcOEt 5:1).
IR (película): 1727, 1371, 1256, 1114, 1097, 838 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 3,93 (1H, m); 3,66 (3H, s); 2,20 (1H, dd, J = 7,2, 12,9); 2,14 (1H, dd, J = 8,2, 12,9); 2,07 (1H, dd, J = 7,1, 12,0); 1,81 (1H, m); 1,77 (1H, m); 1,29 (1H, dd, J = 5,0, 8,5); 0,87 (9H, s); 0,67 (1H, dd, J = 5,0, 5,0); 0,02 (6H, s).
MS : m/z 239 (10, 213 (100), 199 (9), 167 (35), 149 (39), 125 (20), 111 (18), 89 (96), 45 (98) ppm.
Ejemplo 102 Síntesis del 16.9
Se adicionó gota a gota a una disolución agitada de (16.8) (570 mg, 2,11 mmol) en tolueno anhidro (25 ml) una disolución de hidruro de diisobutilaluminio (5,28 ml, 5,28 mmol) 1 M en hexano a -78ºC, en N_{2}. Se continuó la agitación durante 2 h a -78ºC. La reacción se detuvo con una disolución 2 N de tartrato de sodio y potasio (25 ml). Se continuó la agitación durante la noche mientras la temperatura gradualmente se llevó a t.a. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; hexano:AcOEt 4:1), y purificación dio (16.9) (500 mg, 98%).
Rf : 0,30 (hexano:AcOEt 4:1).
IR (película): 3328, 1256, 1115, 1094, 1032, 904, 775 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 4,03 (1H, m); 3,62 (1H, dd, J = 5,1, 11,1); 3,51 (1H, dd, J = 5,1, 11,1); 2,05 (1H, dd, J = 6,4, 12,6 Hz); 1,92 (1H, dd, J = 6,4, 12,6); 1,75-1,84 (2H, m); 1,18 (1H, ddd, J = 4,2, 4,2, 8,4); 0,89 (9H, s); 0,51 (1H, dd, J = 5,1, 8,4); 0,02 (6H, s); 0,38 (1H, dd, J = 4,2, 4,2) ppm.
Ejemplo 103 Síntesis del 16.10
Se adicionó PCC (750 mg, 3,49 mmol) a una disolución agitada de (16.9) (480 mg, 1,98 mmol) en diclorometano (20 ml) a t.a. en nitrógeno. Después de 2 h de agitación, la mezcla se filtró sobre celita, que se lavó con diclorometano. El filtrado combinado se lavó sucesivamente con salmuera, disolución de NaHCO_{3} y salmuera. El secado (Na_{2}SO_{4}), filtración y cromatografía (gel de sílice, éter:pentano 1:9) dio (16.10) (430 mg, 90%).
Rf : 0,40 (hexano:AcOEt 9:1).
IR (película): 1706,1256, 1121, 1072, 838, 778 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 8,90 (1H, s); 4,04 (1H, m); 2,17 (1H, ddd, J = 1,1, 8,0, 13,0); 2,13 (1H, dd, J = 7,2, 13,0); 2,10 (1H, dd, J = 7,2, 13,0); 1,93 (1H, ddd, J = 5,1, 5,3, 8,8); 1,80 (1H, ddd, J = 5,1,8,0, 13,0); 1,35 (1H, dd, J = 5,6, 8,8); 0,97 (1H, dd, J = 5,3, 5,6); 0,88 (9H, s);0,04 (6H, s) ppm.
Ejemplo 104 Síntesis del 16.11
A una suspensión de t-BuOK (352 mg, 3,14 mmol) en THF seco (2 ml) se adicionó gota a gota una disolución de fosfonato de dimetilo y diazometilo (219 mg, 1,45 mmol) en THF seco (2 ml) a -78ºC, en nitrógeno. Después de 10 min, se adicionó gota a gota una disolución de (16.10) (290 mg, 1,21 mmol) en THF seco (2 ml) a -78ºC. Se continuó la agitación, a -78ºC durante 4 hrs, a -15ºC durante 8 hrs, y a t.a. durante 5 hrs. Se adicionó agua, seguido por extracción con diclorometano y secado (MgSO_{4}). La filtración, evaporación del disolvente por debajo de 18ºC y cromatografía (gel de sílice:pentano, luego éter:pentano 1:9) dio (16.11) (254 mg, 89%) como un aceite incoloro.
Rf : 0,69 (hexano:AcOEt 9:1).
IR (película): 3467, 3315, 2113, 1111, 1095, 836, 776 cm^{-1}.
^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}): \delta : 3,84 (1H, m); 2,28 (1H, J = 7,1, 12,5); 2,05 (1H, dd, J = 7,1,12,7); 1,92 (1H, s); 1,90 (1H, ddd, J = 1,0, 8,3, 12,5); 1,83 (1H, ddd, J = 4,9, 8,1, 12,7); 1,60 (1H, ddd, J = 4,9, 4,9, 8,3); 0,88 (9H, s); 0,81 (1H, dd, J = 4,9, 8,1 Hz); 0,55 (1H, dd, J = 4,9, 4,9); 0,01 (6H, s) ppm.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula I
29
en la cual
- P significa hidrógeno, alquilo o acilo;
- Y e Y', que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo o, cuando se toman juntos, representan un grupo alquilideno, o forman un anillo carbocíclico;
- W y W', que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo o, cuando se toman juntos, representan un grupo alquilideno o forman un anillo carbocíclico;
- uno de los átomos de carbono 14, 13, 17 y 20 de esqueleto procedente de la vitamina D, junto con los sustituyentes R y R' conectados a él, pueden remplazarse por un oxígeno (O), un azufre (f) o un nitrógeno que lleva u sustituyente R (NR);
- R y R' (es decir, R, R_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}) :
* R_{1} y R_{3} o R'_{3} forman un anillo que incluye los átomos 8, 14, 13, cuyo anillo puede ser un anillo saturado o insaturado carbocíclico o heterocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; o
* R_{2} o R'_{2} y R_{4} o R'_{4} forman un anillo que incluye los átomos 14, 13, 17, cuyo anillo puede ser un anillo saturado o insaturado carbocíclico o heterocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; o
* R_{3} o R'_{3} y R_{5} o R'_{5} forman un anillo que incluye los átomos 13, 17, 20, cuyo anillo puede ser un anillo saturado o insaturado carbocíclico o heterocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; o
* R_{3} o R'_{3} tomados al mismo tiempo con R_{1} y R_{5} o R'_{5} forman un anillo bicíclico que respectivamente incluyen los átomos 8, 14, 13 y 13, 17, 20, en el cual cada anillo puede ser un anillo saturado o insaturado carbocíclico o heterocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros;
* cuando no son parte de un anillo R y R' pueden ser iguales o diferentes y significan hidrógeno o una cadena carbonada lineal o ramificada, saturada o insaturada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, o cuando se toman juntos en el caso de sustitución geminal representan una cadena carbonada lineal o ramificada, saturada o insaturada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono conectada a uno de los átomos de carbono 14, 13, 17 y/o 20 a través de un doble enlace;
- X representa una cadena lateral de alquilo que consta de 2 a 15 átomos de carbono que puede estar sustituido y/o funcionalizado como sigue
* sustituyente hidroxilo en una o más posiciones, y/o
* sustituyente metilo o etilo en una o más posiciones, y/o
* sustituyente(s) halógeno en una o más posiciones, y/o
* sustituyente metilo o etilo perfluorado, y/o
* derivados de éster de uno o más sustituyentes hidroxilo mencionados anteriormente y/o
* derivados de éter de uno o más sustituyentes hidroxilo mencionados anteriormente y/o
* cambiar uno o más átomos de carbono por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y/o
* ciclación entre dos átomos de carbono por un enlace (ciclopropano) o por la intermediación de 1 a 4 átomos de carbono, el anillo puede ser saturado, insaturado o aromático y puede opcionalmente estar sustituido en cualquier posición(es) posible(s) con los sustituyentes mencionados anteriormente y/o
* ciclación en un carbono o entre dos átomos de carbono por 1 a 4 átomos para formar un anillo heterocíclico, incluyendo aromático, que puede estar sustituido en cualquier posición(es) posible(s) con los sustituyentes mencionados anteriormente y/o
* insaturado con uno o más dobles o triples enlace(s) C-C, estas cadenas insaturadas pueden estar sustituidas en cualquier posición(es) posible(s) por los sustituyentes mencionados anteriormente y/o
* puede estar presente una función epóxido entre átomos de carbono; estas cadenas epoxidadas pueden ser saturadas o insaturadas y pueden estar sustituidas en cualquier posición(es) posible(s) con los sustituyentes mencionados anteriormente y/o
* dos o más de los átomos de carbono de la cadena lateral pueden unirse por un enlace sencillo o por la intermediación de hasta cinco átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre para formar un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado de 3 a 7 miembros incluyendo un anillo aromático que puede opcionalmente estar sustituido en cualquier posición(es) posible(s) por los sustituyentes mencionados anteriormente y/o
* sustituido en una o más posiciones por un anillo saturado, insaturado, carbocíclico, heterocíclico o aromático que puede estar sustituido en cualquier posición(es) posible(s) con los sustituyentes mencionados anteriormente
* formas isómeras de la cadena sustituida.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R_{1} y R'_{3} tomados juntos forman un anillo C carbocíclico de 5 ó 6 miembros como se muestra en IIIa1 y IIIa2, respectivamente, o un diastereómero de IIIa1 y IIIa2
30
cuyo anillo C puede ser saturado, insaturado o sustituido.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R_{2} y R_{4} tomados juntos forman un anillo D carbocíclico de 5 ó 6 miembros como se muestra en IIIb1 y IIIb2, respectivamente, o un diastereómero de IIIb1 y IIIb2
31
cuyo anillo D puede ser saturado, insaturado o sustituido.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R'_{3} y R'_{5} tomados juntos forman un anillo E carbocíclico de 5 ó 6 miembros como se muestra en IIIc1 y IIIc2, respectivamente, o un diastereómero de IIIc1 y IIIc2
32
cuyo anillo E puede ser saturado, insaturado o sustituido.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R'_{3} tomado al mismo tiempo junto con R_{1} y R'_{5} forman un sistema de anillo bicíclico CE como se muestra en IIIe1 y IIIe2, respectivamente, o un diastereómero de IIIe1 y IIIe2.
33
en la cual:
- n es 1, 2, 3, ó 4.
- los anillos C y/o E pueden ser saturados, insaturados o sustituidos.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en la cual X es hidrógeno, alquilo, hidroxi o un grupo funcional derivado del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene una de las siguientes estructuras
34
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene una de las siguientes estructuras
35
36
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene una de las siguientes estructuras
37
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII, en la cual R_{1} R'_{2}, R_{2}, R'_{3}, R_{3}, R'_{4}, R_{4}, R'_{5}, R_{5} y X tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con el anión de un compuesto de fórmula IV en la cual Y, Y', Z y P tienen los mismos significados que en la reivindicación 1.
38
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 en el cual el compuesto de fórmula IV se reemplaza por un compuesto 13.1 ó 13.2.
39
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII, en la cual R_{1}, R'_{2}, R_{2}, R'_{3}, R_{3}, R'_{4}, R_{4}, R'_{5}, R_{5} y X tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con el anión de un compuesto de fórmula VI (Y = Y' = H) en la cual P tiene el mismo significado que en la reivindicación 1.
40
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar un carbanión vinílico procedente de un compuesto de fórmula VIII, en la cual R_{1}, R'_{2}, R_{2}, R'_{3}, R_{3}, R'_{4}, R_{4}, R'_{5}, R_{5} y X tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula V' (Y = Y'= H) en la cual P tiene el mismo significado que en la reivindicación 1 y Z es formilo, acilo, alcoxicarbonilo, carboxi, halocarbonilo, carbamoilo o ciano.
41
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13 en el cual los compuestos de fórmula VI y V' se reemplazan por los compuestos 16.10 ó 16.11
42
15. Una preparación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 9 y un diluyente o portador farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable.
16. El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 9 o una preparación farmacéutica de la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento proyectado para la inhibición de la proliferación celular y/o inductor de la diferenciación celular.
17. El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 9 o una preparación farmacéutica de la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento proyectado para el tratamiento y/o prevención de trastornos inmunológicos, enfermedades inflamatorias, trastornos de la piel tales como psoriasis, trastornos hiperproliferativos o cáncer.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 para la preparación de un medicamento proyectado para el tratamiento y/o prevención de trastornos inmunológicos donde dicho compuesto o preparación se combina con un fármaco que interfiere el sistema inmune.
19. El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 9 o una preparación farmacéutica de la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento proyectado para mejorar la función de las células en el cual el calcio es un agente de regulación esencial.
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