CN104080793B - 2‑((2s,3s,4r,5r)‑5‑((s)‑3‑氨基‑2‑羟基丙‑1‑基)‑4‑甲氧基‑3‑(苯磺酰甲基)四氢呋喃‑2‑基)乙醛衍生物以及它们的制备方法 - Google Patents

2‑((2s,3s,4r,5r)‑5‑((s)‑3‑氨基‑2‑羟基丙‑1‑基)‑4‑甲氧基‑3‑(苯磺酰甲基)四氢呋喃‑2‑基)乙醛衍生物以及它们的制备方法 Download PDF

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Abstract

在此披露了如下所示的具有化学式1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在此所述。在此还披露了用于制备具有化学式1的化合物的方法、以及在其中使用的中间体。具有化学式1的化合物可以用于制备软海绵素类似物，例如艾日布林。

Description

2-((2S,3S,4R,5R)-5-((S)-3-氨基-2-羟基丙-1-基)-4-甲氧 基-3-(苯磺酰甲基)四氢呋喃-2-基)乙醛衍生物以及它们的 制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年12月29日提交的美国临时专利申请号61/581,164的权益和优先权。上面提到的专利申请的内容特此通过引用清楚地结合到其详细说明中。
领域
本说明书涉及如在此披露的具有化学式1的四氢呋喃-2-基乙醛衍生物、以及它们的制备方法。
背景
已经将软海绵素(halinchondrin)类似物披露为具有抗癌和抗有丝分裂活性(US6,214,865，通过引用结合在此)。具体而言，已经将首先从海绵黑色软海绵中分离的软海绵素B报道为一种有效的抗癌剂(US 6,214,865；WO 2005/118565A1和WO 2009/124237A1，全部通过引用结合在此)。此外，已经将一种软海绵素B类似物艾日布林报道为具有有效的抗癌特性(WO 2009/124237A1，通过引用结合在此)。
软海绵素B
甲磺酸艾日布林(其中Ms＝CH3SO2–)
描述的合成方法(US 6,214,865；WO 2009/124237A1，《生物有机化学与医药化学快报》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，2004，14，5551以及《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)，2009，131，15642，全部通过引用结合在此)涉及在大环组装之后将氮引入艾日布林的C27-C35片段中。这样一种方法在已经引入相应于C1-C13和C14-C26片段的结构单元(buildingblocks)之后，可以对后期合成阶段增加合成步骤。这些片段的合成是冗长而复杂的；并且在该合成中每个增加的步骤可能意味着制造成本的增加。此外，由于艾日布林的细胞毒性性质，晚期引入氮导致可能需要特殊安全防护的更大数量的步骤，这会限制了处理量并且还可能增加生产活性药物成分(API)的成本。
本领域需要相应于C27-C35片段的、并且可以在制备软海绵素及其类似物(包括艾日布林)的方法中使用的化合物。此外，本领域需要可以有助于改进用于制备软海绵素及其类似物的合成途径的合流并且因此还可以有助于降低所需要的C1-C13片段和C14-C26片段的量的化合物。此外，本领域需要可以有助于减少用于制备软海绵素及其类似物的可能需要安全防护的步骤的数量的化合物。此外，本领域需要用于制备这样一种化合物的方法。
发明概述
在一个方面，本说明书披露了一种具有化学式1的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在此所述。
在另一个方面，本说明书披露了一种具有化学式3的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R7如在此所述。
在一个另外的方面，本说明书披露了一种具有化学式4的化合物
其中R2、R3、R4和R7如在此所述。
在仍另一个方面，本说明书披露了用于制备具有化学式1、3和4的这些化合物的方法。
示例性实施例的说明
如上所述，在一个方面，本说明书披露了一种具有化学式1的化合物
其中，
R1是–CH2–CH＝CR8R8’、–CH2–C(＝O)–R9或–CH2–CH2–O–R10，其中
R8和R8’各自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；
R9是H或OR11，其中R11是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；
R10是H或一个醇保护基；
R2是H或一个醇保护基；
R3和R4各自独立地是H、甲硅烷基、酰基、磺酰基或烷氧基羰基；
或者R2以及R3和R4之一一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R12)(R13)–，其中R12和R13各自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；
R5和R6各自独立地是H、–CH2OR14或–CH2SO2–Ar，或者R5和R6一起形成＝CH–SO2–Ar，其中
R14是H或一个醇保护基；并且
Ar是一个芳基；并且
R7是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
在一个实施例中，该化合物具有如在化学式1’中所示的立体化学构型
如在此使用，术语“烃”是指一个包含通常经由碳骨架连接的氢和碳，但是可以任选地包括杂原子的基团。因此，出于本申请的目的，基团像甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基、以及三氟甲基被认为是烃基。烃基基团包括但不局限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基、及其组合。
如在此使用，该术语“杂原子”意指除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硅和硫。
如在此使用，术语“醇保护基”不受具体的限制并且应该为熟练工作人员所知或可以确定的(参见，例如伍兹(Wuts)P.G.M.；格林(Greene)T.W.，有机合成中的格林保护基团(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)，第四版；约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons)：新泽西州霍博肯(Hoboken,New Jersey)，2007)。在一个实施例中，例如但不局限于，该保护基形成一种酯、醚或是一种甲硅烷基-保护基。在一个另外的实施例中，例如但不局限于，形成的酯是乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)或新戊酰基(Piv)。在另一个实施例中，例如但不局限于，形成的醚保护基是苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)、或类似基团。在仍另一个实施例中，例如但不局限于，形成的甲硅烷基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)、或三异丙基甲硅烷基(TIPS)。
如在此使用，术语“甲硅烷基”不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。在一个实施例中，例如但不局限于，该甲硅烷基是指通式“R3Si-”，其中R是烃；并且可以包括以上提到的甲硅烷基保护基。在一个另外的实施例中，例如但不局限于，该甲硅烷基可以任选地任选地具有一个或多个杂原子。
如在此使用的术语“酰基”不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。在一个实施例中，例如但不局限于，该酰基是指通式“RC(＝O)–”，其中R是烃；并且可以包括以上提到的酰基保护基。
如在此使用，术语“磺酰基”不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。在一个实施例中，例如但不局限于，该磺酰基是指通式“RSO2–”，其中R是烃。在一个另外的实施例中，例如但不局限于，该磺酰基可以任选地具有一个或多个杂原子。
如在此使用的术语“烷氧基羰基”不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。在一个实施例中，例如但不局限于，该烷氧基羰基是指通式“R–O–C(＝O)–”，其中R是烃。
如在此使用的术语“烷基”不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的；并且是指取代的或未取代的饱和烃基，包括直链烷基和支链烷基基团，包括卤代烷基基团，例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。在一个实施例中，例如但不局限于，该烷基基团是一个C1-6烷基。
根据本说明书，术语C1-6烷基不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。C1-6烷基可以是例如但不局限于任何直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、1,2-二甲基丙基、2-乙基丙基、1,2-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
如在此使用的术语“芳基”不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。在一个实施例中，例如但不局限于，该芳基基团是一个C6-14芳基。在另一个实施例中，例如但不局限于，芳基包括5-,6-,和7-元取代或未取代的单环芳族基团，其中该环的每个原子是碳。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环状环的多环的环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是芳族的，例如，其他的环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。芳基的实例包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺、蒽、以及菲。
在另一个方面，本说明书涉及一种制备如上所述的具有化学式1的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
-将具有化学式2的化合物的末端醇转化成胺而形成具有化学式1a的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如以上所述。
将该末端醇转化成胺基的方法不受具体限制。在一个实施例中，例如但不局限于，该转化是通过将该醇转化成离去基团而形成一个中间体，接着用胺或其他基于氮的亲核基团取代该离去基团而形成具有化学式1的化合物来进行的。
如在此所披露，离去基团是可以在断键步骤中脱离分子的分子片段或稳定的种类。根据本说明书，该离去基团不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。离去基团离开的能力与共轭酸的pKa有关，其中较低的pKa与较好的离去基团能力相关。离去基团的实例包括但不局限于卤化物或磺酸酯。卤化物可以包括例如Cl、Br或I。磺酸酯的实例可以包括但不局限于全氟丁基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、氟代磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或苯磺酸酯。在一个实施例中，例如但不局限于，该离去基团是基于甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
胺或用于形成胺的其他基于氮的亲核基团不受具体的限制。在一个实施例中，例如但不局限于，用于取代反应的胺是氨水。在另一个实施例中，例如但不局限于，该基于氮的亲核基团是一种叠氮化物。使用的叠氮化物不受具体的限制，并且例如在一个实施例中可以是叠氮基三甲基硅烷(TMSN3)。
在本文中描述的这些反应中使用的有机溶剂不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。所使用的具体溶剂将取决于反应物和正在进行的反应，目的在于允许该反应继续进行。在一个实施例中，例如但不局限于，氨基化是使用氨水来进行的，其中甲醇被用作溶剂。
在一个实施例中，在氨基化之后形成的具有化学式1a的并且其中R2是H的化合物中，该化合物的羟基和胺官能团受到保护。如上所述的醇保护基可以用来保护醇基，并且其中R2如上所述。
如在此使用的胺保护基不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的(参见，例如伍兹(Wuts)P.G.M.；格林(Greene)T.W.，有机合成中的格林保护基团(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)，第四版；约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons)：新泽西州霍博肯(Hoboken,New Jersey)，2007)。在一个实施例中，例如但不局限于，胺保护基可以包括苄氧羰基(Cbz)、p-甲氧基苄氧基羰基(Moz)、叔-丁氧基羰基(t-BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、氨基甲酸酯、(2-三甲基硅烷基)乙基磺酰基(SES)、p-甲氧苄基(PMB)、3,4-二甲氧苄基(DMPM)或p-甲氧苯基(PMP)。在一个另外的实施例中，该胺保护基是叔-丁氧基羰基(t-BOC)。
在一个实施例中，例如在具有化学式1的化合物中，R1是–CH2–CH＝CH2。在另一个实施例中，例如在具有化学式1的化合物中，R1是–CH2–C(＝O)H。用于形成具有其中R1是–CH2–C(＝O)H的化学式1的化合物的方法不受具体的限制。在一个实施例中，具有其中R1是–CH2–C(＝O)H的化学式1的该化合物是从其中R1是–CH2–CH＝CH2的化合物形成的。该转化方法不受具体的限制。在一个实施例中，例如但不局限于，该转化是通过氧化裂解烯烃而形成醛来进行的。
用于将烯烃氧化裂解为醛的方法不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，例如但不局限于，使用四氧化锇/高碘酸钠或通过臭氧分解进行氧化裂解。
在一个实施例中，在R5和R6各自独立地是H、–CH2OR14或–CH2SO2–Ar,或者R5和R6一起形成＝CH–SO2–Ar的具有化学式1的化合物中，其中Ar是芳基并且R14是H或醇保护基。在一个另外的实施例中，在具有化学式1的化合物中，R5和R6之一是–CH2SO2–Ph。在仍另外的实施例中，例如R5和R6之一是–CH2SO2–Ph并且它所附接的碳具有S-构型。
用于形成具有其中R5和R6为如上所述的化学式1的化合物的方法不受具体的限制。在一个实施例中，例如具有化学式3的化合物被转化成具有化学式1的化合物，其中R5和R6之一是CH2SO2–Ph。
用于将醇基转化成如上在具有化学式1的化合物中所述的R5和R6的方法不受具体的限制。在一个实施例中，例如但不局限于，在转化成具有化学式1的化合物之前，该醇被氧化成酮(“R’-C(＝O)-R”)。醇的氧化不受具体的限制并且应该是熟练工作人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，例如但不局限于，使用基于铬的试剂(例如柯林斯试剂、重铬酸吡啶鎓(PDC)或氯铬酸吡啶鎓(PCC))；活化二甲基亚砜(DMSO)，例如斯文氧化、莫发特氧化或多林氧化(Doering oxidation)；或超价碘化合物，例如戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)或2-碘酰基苯甲酸进行氧化。
在将醇氧化成酮之后，在一个实施例中，该酮官能团可以例如但不局限于被转化成烯烃。将酮转化成烯烃的反应不受具体的限制并且应该是熟练工作人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，例如但不局限于，可以使用彼得森烯化反应(Petersonolefination)、维蒂希反应(Wittig reaction)或类似反应将酮转化成烯烃。在一个另外的实施例中，例如但不局限于，使用(EtO)2POCH2SO2Ph将酮转化成烯烃。
一旦形成烯烃，可以使用还原剂将该化合物还原成烷烃。所使用的还原剂不受具体的限制并可以由熟练的工作人员确定。在一个实施例中，例如但不局限于，使用一种氢化物来源进行还原。使用的氢化物来源不受具体的限制并且应该是熟练工作人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，例如但不局限于，该氢化物来源可以是斯瑞克试剂(Stryker’sReagent)([(PPh3)CuH]6)或三乙酸硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。
在一个实施例中，在具有化学式1的化合物中，R7是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。在一个另外的实施例中，例如但不局限于，R7是C1-3烷基。在仍一个另外的实施例中，例如但不局限于，R7是甲基。
现在将参考以下显示的方案1和方案2来描述用于制备具有化学式1的化合物的方法。
方案1
可以根据通过引用结合在此的如在《纯粹与应用化学》(Pure Appl.Chem.)2003，75，1–17中描述的条件，从D-(+)-葡糖醛酸-6,3-内酯获得如在方案1中显示的具有化学式5的化合物。在具有化学式5的化合物中的末端醇可以被转化成离去基团，例如甲苯磺酸酯，接着用胺如氨水进行亲核取代，导致具有化学式1f的化合物的形成。与1,1’-羰二咪唑(CDI)反应并且用焦碳酸二叔丁酯(Boc2O)保护恶唑烷酮导致具有化学式1i的化合物。然后使用四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物通过氧化可以将在具有化学式1i的化合物中的烯烃转化成具有化学式1j的醛，接着与高碘酸钠(NaIO4)反应。
方案2
方案2披露了用于合成具有化学式1的化合物的替代途径。可以遵循如在通过引用结合在此的《有机快报》(Org.Lett.)，2010，12，744中披露的相似程序来进行具有化学式H的环氧化物的形成。具有化学式H的化合物与叠氮化物(例如叠氮基三甲基硅烷(TMSN3))的亲核反应可以导致具有化学式J的化合物的形成。可以使用例如但不局限于三苯基膦(PPh3)将该叠氮化物还原，接着使胺与如以上在方案1中所述的CDI和Boc2O反应，从而形成具有化学式K的化合物。在催化剂的存在下，具有化学式K的化合物与例如但不局限于烯丙基-三甲基硅烷基的亲核反应导致具有化学式L的化合物。
用于这种亲核反应的催化剂不受具体的限制并可以由熟练的工作人员确定。在一个实施例中，例如但不局限于，所使用的催化剂是Ti(OPri)Cl3。
在具有化学式L的化合物中的醇基可以被氧化成酮，接着通过维蒂希或霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)型反应而形成具有化学式1m的化合物。使用三甲基碘硅烷(TMSI)去除来自具有化学式1m的化合物的苄基(Bn)，从而提供游离羟基。可以使用氢化物来源(例如但不局限于NaBH(OAc)3)将芳基磺酰基烯烃(arylsulfonylalkylene)还原。如在方案2中所示，通过具有邻位游离羟基的NaBH(OAc)3将双键还原可以有助于引导该还原过程并且获得所希望的芳基磺酰基烯烃的立体选择性。然后将该游离羟基甲基化而形成具有化学式1i的化合物。通过使用例如但不局限于四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物接着用高碘酸钠，在具有化学式1i的化合物中的烯烃官能团的氧化裂解导致化合物1j的形成。
在另一个方面，本说明书涉及一种具有化学式3的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R7如在此所述。
在一个另外的方面，本说明书涉及一种具有化学式4的化合物
其中R2、R3、R4和R7如在此所述。
实施例
1.具有化学式1的化合物：
其中，
R1是–CH2–CH＝CR8R8’、–CH2–C(＝O)–R9或–CH2–CH2–O–R10，其中
R8和R8’各自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；
R9是H或OR11，其中R11是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；
R10是H或一个醇保护基；
R2是H或一个醇保护基；
R3和R4各自独立地是H、甲硅烷基、酰基、磺酰基或烷氧基羰基；
或者R2以及R3和R4之一一起形成–C(＝O)–、–C(＝O)–C(＝O)–或–C(R12)(R13)–，其中R12和R13各自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；
R5和R6各自独立地是H、–CH2OR14或–CH2SO2–Ar，或者R5和R6一起形成＝CH–SO2–Ar，其中
R14是H或一个醇保护基；并且
Ar是一个芳基；并且
R7是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
2.根据实施例1所述的化合物，其中该化合物具有如在化学式1’中所示的立体化学构型
3.根据实施例1或2所述的化合物，其中R1是–CH2–CH＝CH2、–CH2–CH＝CH–CH3、–CH2–CH＝C(CH3)2或–CH2–C(＝O)H。
4.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中R1是–CH2–C(＝O)H。
5.根据实施例1至4中任一项所述的化合物，其中R2是H、甲硅烷基、酰基或烷氧基羰基。
6.根据实施例1至5中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地是H、甲硅烷基、酰基、磺酰基或烷氧基羰基，并且R3和R4至少之一不同于H。
7.根据实施例1至4中任一项所述的化合物，其中R2以及R3和R4之一一起形成–C(＝O)–，并且其他的R3或R4是H、甲硅烷基、酰基、磺酰基或烷氧基羰基。
8.根据实施例1至7中任一项所述的化合物，其中R5和R6之一是H，而另一者是–CH2SO2–Ar。
9.根据实施例1至7中任一项所述的化合物，其中R5和R6之一是H，而另一者是–CH2SO2–Ar，并且它们所附接的碳具有S-构型。
10.根据实施例1至9中任一项所述的化合物，其中R7是C1-3烷基。
11.根据实施例1至9中任一项所述的化合物，其中R7是甲基。
12.一种用于制备如在实施例1至11任一项中定义的具有化学式1的化合物的方法，该方法包括：
-将具有化学式2的化合物的末端醇转化成胺或取代的胺而形成具有化学式1的化合物
，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在实施例1中所述。
13.根据实施例12所述的方法，包括将具有化学式2的化合物中的伯醇官能团(primary alcohol function)转化成离去基团而形成一种中间体，接着将该中间体氨基化而形成具有化学式1的化合物。
14.根据实施例13所述的方法，其中该离去基团是一种基于磺酸酯的离去基团。
15.根据实施例14所述的方法，其中该基于磺酸酯的离去基团是基于选自以下的磺酸酯：全氟丁基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、氟代磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或苯磺酸酯。
16.根据实施例14所述的方法，其中该基于磺酸酯的离去基团是基于甲苯磺酸酯。
17.根据实施例13至16中任一项所述的方法，其中氨基化是使用氨水在一种有机溶剂中进行的。
18.根据实施例17所述的方法，其中该有机溶剂是甲醇。
19.根据实施例12至18中任一项所述的方法，其中该方法涉及将具有化学式2的化合物转化而形成具有化学式1a的化合物
20.根据实施例12至18中任一项所述的方法，其中R2和R3一起形成–C(＝O)–，并且R4是N-叔-丁氧基羰基(t-BOC)。
21.根据实施例12至20中任一项所述的方法，其中R1是–CH2–CH＝CH2(具有化学式1b的化合物)。
22.根据实施例21所述的方法，进一步包括将烯烃氧化裂解而形成具有化学式1c的醛
23.根据实施例12至22中任一项所述的方法，其中R5是H，并且R6是–CH2SO2Ph。
24.根据实施例12至23中任一项所述的方法，其中R7是甲基。
25.一种用于制备如在实施例1至11任一项中定义的具有化学式1的化合物的方法，该方法包括：
-将具有化学式3的化合物的醇基转化而形成具有化学式1的化合物
26.根据实施例25所述的方法，其中该醇在转化成具有化学式1的化合物之前被氧化成酮。
27.根据实施例26所述的方法，其中该氧化是使用斯文氧化来进行的。
28.根据实施例26或27所述的方法，其中维蒂希反应或霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应是在酮上进行的，从而形成具有化学式1的化合物。
29.根据实施例28所述的方法，其中该酮与(EtO)2POCH2SO2Ph反应而形成具有化学式1d的化合物
30.根据实施例29所述的方法，其中该烯烃被还原而形成具有化学式1e的化合物
31.根据实施例30所述的方法，其中该还原是使用一种氢化物来源进行的。
32.根据实施例31所述的方法，其中该氢化物来源是NaBH(OAc)3。
33.根据实施例25至32中任一项所述的方法，其中R1是–CH2–CH＝CH2。
34.根据实施例33所述的方法，进一步包括将该烯烃氧化裂解而形成醛。
35.根据实施例25至34中任一项所述的方法，其中R2和R3形成–C(＝O)–，并且R4是N-叔-丁氧基羰基(t-BOC)。
36.根据实施例25至34中任一项所述的方法，其中R2和R3形成–C(R12)(R13)–，其中R12和R13各自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子。
37.根据实施例25至36中任一项所述的方法，其中R7是甲基。
38.根据实施例25至37中任一项所述的方法，其中该具有化学式3的化合物是通过将具有化学式4的化合物转化成具有化学式3的化合物而形成的
39.根据实施例38所述的方法，其中该形成具有化学式3的化合物的转化是使用一种烯丙基硅烷的亲核加成反应来进行的。
40.根据实施例39所述的方法，其中该亲核加成反应是使用烯丙基-TMS在一种催化剂存在下进行的，此处TMS代表三甲基硅烷基。
41.根据实施例40所述的方法，其中该催化剂是Ti(OPri)Cl3。
42.根据实施例37至41中任一项所述的方法，其中该具有化学式4的化合物是通过将具有化学式5的化合物转化成具有化学式4的化合物而形成的
，其中R2、R3、R4和R7如在实施例1中所定义。
43.根据实施例42所述的方法，其中该转化是通过一种胺或叠氮化物的亲核加成反应(nucleophilc addition)来进行的。
44.根据实施例43所述的方法，其中在该叠氮化物的加成之后形成的该中间体被还原而形成具有化学式4的化合物。
45.具有化学式3的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R7如在实施例1中所定义。
46.一种用于制备具有化学式3的化合物的方法，包括如在实施例37至40任一项中定义的方法。
47.具有化学式4的化合物
其中R2、R3、R4和R7如在实施例1中所定义。
48.一种用于制备具有化学式4的化合物的方法，包括如在实施例42至44任一项中定义的方法。
49.一种用于制备软海绵素类似物的方法，包括如在实施例12-44任一项中定义的方法。
50.一种用于制备艾日布林的方法，包括如在实施例12-44任一项中定义的方法。
实例
现在通过实例描述本发明，这些实例披露了本发明的实施例，而并不旨在将本发明限制为如在此所述和设置一样。
实例1：具有化学式5a的化合物的制备
遵循在Org.Lett.(有机快报)2010,12,744中描述的程序，通过用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化具有化学式11的化合物来制备具有化学式5a的环氧化物。
实例2
在N2气氛下，用化合物5a(1重量份)装填配备有搅拌棒和橡胶隔片的干燥反应容器。将化合物5a溶解于无水甲基叔丁基醚(MTBE，1.6体积份)中，将生成的溶液冷却至0℃。在0℃将(R,R)-手性-Cr(III)(0.01当量，0.03重量份)和叠氮基三甲基硅烷(TMSN3)(0.50当量，0.25重量份)添加到5a的溶液中，并且将生成的反应物混合物在0℃搅拌72小时。在减压下去除挥发物，并且通过柱色谱法(固定相：SiO2，洗脱剂：1:0-7:13庚烷:EtOAc)分离该粗混合物，从而提供单一的异构体A*(0.49当量)和B+C(0.49当量)，为无色油。
实例3：具有化学式2a的化合物的制备
根据在《纯粹与应用化学》(Pure Appl.Chem.)2003,75,1–17中描述的条件，从D-(+)-葡糖醛酸-6,3-内酯制备具有化学式2a的二醇。
实例4
将化合物2a(1重量份)溶解于CH2Cl2(14体积份)中并且将生成的溶液冷却至-60℃的内部温度。在-60℃依次加入三乙胺(Et3N)(1.1当量，0.3重量份)和甲磺酰氯(MsCl)(1.1当量，0.3重量份)。将该反应混合物的内部温度保持在-52℃以下。在-60℃使该反应运行45min，直到通过薄层色谱法(TLC)(1:1庚烷类:EtOAc)没有检测到进一步的转化时为止。将该反应用水(5体积份)淬灭，加温至室温，并且将有机层分离。将含水层进一步用CH2Cl2(2×5体积份)萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过柱色谱法(固定相：SiO2，1:0-1:1庚烷类:EtOAc)将该粗混合物纯化，从而提供具有化学式D的化合物。
实例5
将化合物2a(1重量份)溶解于CH2Cl2(5.7体积份)中，并且将生成的溶液冷却至0℃。在0℃向2a的溶液中加入吡啶(5.0当量，1.1重量份)、催化性4-二甲氨基吡啶(DMAP)和4-甲苯磺酰氯(TsCl)。允许该反应混合物缓慢升温至室温，并且在室温下搅拌直到TLC分析(洗脱剂：1:1庚烷类:EtOAc)指示该反应完成时为止。将该反应用饱和的水性NH4Cl(5体积份)淬灭。将该有机层分离并且再次用饱和的水性NH4Cl洗涤，接着用1M水性HCl洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过柱色谱法(固定相：SiO2，洗脱剂：3:1-1:1庚烷类:EtOAc)将该粗产物纯化而获得E。
实例6：具有化学式1e的化合物的制备
将化合物D或E(1重量份)溶解于在甲醇(33体积份)中的7N NH3中，并且在室温搅拌3天或直到TLC分析(洗脱剂：1:1庚烷类:EtOAc)指示起始材料被消耗时为止。在减压下去除挥发物，并且将该粗混合物再溶解在CH2Cl2中，然后用饱和的水性NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下过滤和浓缩，从而提供粗制的1e，它可以使用而不需要进一步纯化。
实例7
将化合物E(1重量份)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(20体积份)中，并且在室温下向这种溶液中加入NaN3(6.5当量，0.82重量份)。将该反应混合物加热至50℃直到TLC分析(洗脱剂：1:1庚烷类:EtOAc)指示起始材料被消耗时为止。将该反应混合物用水淬灭，用二乙醚稀释，并且将这些层分离。将含水层进一步用二乙醚萃取，并且将合并的有机物经Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩。粗产物G可以使用而不需进一步纯化。
实例8：具有化学式1f的化合物的制备
将化合物G(1重量份)溶解于四氢呋喃(THF)(10体积份)中，并且在室温下向这种溶液中加入三苯基膦(PPh3)(1.1当量，0.58重量份)和水(1体积份)。将该反应混合物在室温下搅拌直到TLC分析(洗脱剂：1:1庚烷类:EtOAc)指示起始材料已经被消耗时为止。用水将该反应淬灭并且用乙酸乙酯(EtOAc)稀释。将这些层分离，并且将含水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机物经Na2SO4干燥，然后过滤和浓缩，从而提供粗制的1f，它可以使用而不需要进一步纯化。
实例9：具有化学式1g的化合物的制备
将化合物E(1重量份)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(20体积份)中，并且在室温下向这种溶液中加入酞酰亚胺钾(3.0当量，1.1重量份)。将该反应混合物在室温下搅拌直到TLC分析(洗脱剂：1:1庚烷类:EtOAc)指示起始材料被消耗时为止。将该反应混合物用水淬灭，用二乙醚稀释，并且将这些层分离。将含水层进一步用二乙醚萃取，并且将合并的有机物经Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩。通过柱色谱法(固定相：SiO2，洗脱剂：1:0–1:1庚烷类EtOAc)将该粗产物纯化，从而提供1g。
实例10:具有化学式1h的化合物的制备
将化合物1f(1重量)溶解于CHCl3(11体积份)中，并且向生成的溶液中加入三乙胺(Et3N)(1.5当量，0.42重量份)和1,1’-羰二咪唑(CDI)(1.5当量，0.33重量份)。将该反应混合物在室温下搅拌直到TLC分析(洗脱剂：95:5CH2Cl2:MeOH)显示起始材料已经被消耗时为止。将该反应混合物用CH2Cl2稀释，然后用水洗涤两次，并用盐水洗涤一次。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过柱色谱法(固定相：SiO2，洗脱剂：9:1-6:4CH2Cl2:丙酮)将该粗产物纯化，从而提供1h。
实例11：具有化学式1i的化合物的制备
将化合物1h(1重量份)溶解于四氢呋喃(THF)(71体积份)中，并且在室温下向这种溶液中加入三乙胺(Et3N)(1.2当量，0.29重量份)、催化性4-二甲氨基吡啶(DMAP)和焦碳酸二叔丁酯(Boc2O)(1.3当量，0.71重量份)。将该反应在室温下搅拌直到TLC分析(洗脱剂：8:2CH2Cl2:丙酮)显示起始材料已经被消耗时为止。将该反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，然后依次用水和1M水性HCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，然后过滤和浓缩，从而提供粗制的1i，它可以使用而不需要进一步纯化。
实例12：化合物1j的制备
在室温下向CH2Cl2(8mL)中的烯烃1i溶液(1.28mmol)加入4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)(3.84mmol，3.0当量)和OsO4溶液(0.10M，在H2O中，0.020当量)。将生成的混合物剧烈搅拌1.5h，然后加入0.5M亚硫酸氢钠水溶液(10mL)。在室温搅拌30min之后，将该混合物用CH2Cl2(10mL X 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，在真空下过滤和浓缩。将获得的残余物溶解于CH2Cl2(10mL)中，并加入饱和的NaHCO3水溶液(0.25mL)，接着在剧烈搅拌下缓慢加入NaIO4(3.84mmol，3.0当量)。在室温下搅拌5h之后，将该反应混合物过滤，并将生成的滤液在减压下浓缩，从而产生粗化合物1j。
实例13：具有化学式1k的化合物的制备
将化合物1i(1重量份)溶解于甲醇(MeOH)(32体积份)中，并且在室温下向这种溶液中加入Cs2CO3(0.2当量，0.13重量份)。将该反应在室温下搅拌直到TLC分析(洗脱剂：8:2CH2Cl2:丙酮)显示起始材料已经被消耗时为止。将该反应混合物在水与乙酸乙酯(EtOAc)之间分配，并且将有机层分离。将含水层用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机物经Na2SO4干燥，在减压下过滤和浓缩，从而提供1k。
实例14：具有化学式1m的化合物的制备
在室温下向1M水性NaOH(30mL)和二噁烷(30mL)中的1f溶液(2.3g，6.3mmol，1.0当量)以一次加入的方式加入在1,4-二噁烷(30mL)中的二碳酸二叔丁酯溶液(1.6g，7.5mmol，1.2当量)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。TLC显示反应完全。将该反应用1M水性HCl淬灭直到该反应混合物的pH达到6-7时为止。在真空下将该反应混合物的总体积降低一半，然后在乙酸乙酯(100mL)与额外的水(100mL)之间分配。将这些层分离，并将含水层进一步用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，然后将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩成一种淡黄色油。粗制的1m可以在后续步骤中使用而不需要进一步纯化。
实例15：具有化学式1n的化合物的制备
向在丙酮(100mL)中的粗制1m溶液(6.3mmol，1.0当量)以一次加入的方式加入2,2-二甲氧基丙烷(7.7mL，63mmol，10当量)，接着在室温下加入p-甲苯磺酸(69mg，0.6mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。TLC显示反应完全。将该反应用三乙胺(0.1mL，0.7mmol，0.11当量)淬灭，并且将挥发物在减压下去除。将该粗制的物质溶解于二氯甲烷中，并且通过柱色谱法使用在二氯甲烷中的梯度为5％-10％的丙酮为洗脱剂在硅胶上纯化，从而提供1n(79％，经过两个步骤)，为一种粘性的无色油。
实例16：具有化学式1o的化合物的制备
在室温下向在二氯甲烷(60mL)中的1n溶液(5.5g，10.8mmol，1.0当量)加入4-甲基吗啉-N-氧化物(3.8g，32.4mmol，3.0当量)，接着滴加OsO4溶液(2.5％(w/w)，在t-BuOH中，1.4mL，0.11mmol，0.01当量)。将该反应混合物搅拌2.5小时并且用10％(w/w)Na2S2O3水溶液(100mL)淬灭。将生成的混合物搅拌15分钟并且将这些层分离。将含水层用另外的二氯甲烷(2×50mL)萃取，并且将合并的有机物用MgSO4干燥，然后过滤和浓缩，从而提供一种二醇中间体，它可以在后续步骤中使用而不需要进一步纯化。
在一个独立的250mL圆底烧瓶中，将NaIO4(6.9g，32mmol，3.0当量)悬浮于二氯甲烷中(20mL)，并且加入饱和的碳酸氢钠水溶液(3mL)。将该二醇中间体(来自前述步骤)溶解于二氯甲烷中(40mL)，并且在室温下添加到该反应混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。从反应容器中倒出该反应溶液，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并且用MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。将产物通过柱色谱法使用在二氯甲烷中的梯度为5％-10％的丙酮为洗脱剂在硅胶上纯化，从而提供产物1o，为一种粘性的无色油(83％，经过两个步骤)。
实例17：具有化学式1p的化合物的制备
在0℃向在无水二氯甲烷(3mL)中的氨基醇溶液(100mg，0.27mmol，1.0当量)以一次加入的方式加入三乙胺(75μL，0.54mmol，2.0当量)和2-(三甲基硅烷基)乙基磺酰氯(SESCl，0.1mL，0.53mmol，1.95当量)。在移除冰浴之前，将该反应混合物在0℃搅拌15min。然后将该反应混合物加温至室温(20℃)并且搅拌3小时。TLC显示反应完全。将该反应用饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭，进一步用二氯甲烷(10mL)稀释，然后将这些层分离。将含水层进一步用二氯甲烷(2×10mL)萃取，然后将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩。将该粗产物通过柱色谱法使用在二氯甲烷中的梯度为10％-20％的丙酮为洗脱剂在硅胶上纯化，从而提供SES-保护的氨基醇1p(53％)，为一种粘性的无色油。
实例18：具有化学式1q的化合物的制备
向在丙酮(2.5mL)中的SES-保护的氨基醇1p溶液(75mg，0.14mmol，1.0当量)以一次加入的方式加入2,2-二甲氧基丙烷(0.17mL，1.4mmol，10当量)，接着在室温下加入对-甲苯磺酸(3mg，0.01mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭并且进一步用甲基叔丁基醚(MTBE)(10mL)稀释。将这些层分离并且将该含水层进一步用MTBE(2×10mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，然后过滤和浓缩。将该粗制的物质溶解于二氯甲烷中，并且通过柱色谱法使用在二氯甲烷中的梯度为5％-10％的丙酮为洗脱剂在硅胶上纯化，从而提供SES-丙酮化合物保护的氨基醇1q(46％)，为一种无色油。
实例19
在室温下向在无水二氯甲烷(2mL)中的粗制的叠氮醇G溶液(0.19mmol，1.0当量)加入咪唑(16mg，0.23mmol，1.2当量)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBS-Cl)(34mg，0.23mmol，1.2当量)以及催化量的DMAP。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应用水(10mL)淬灭并且进一步用二氯甲烷稀释(10mL)。将这些层分离并且将该含水层进一步用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤和浓缩。将该粗制的物质通过柱色谱法使用在庚烷中的梯度为0-50％的乙酸乙酯为洗脱剂在硅胶上纯化，从而提供TBS-保护的叠氮醇H(47％)(其中TBS是叔丁基二甲基甲硅烷基)，为一种无色油。
可以对描述的实施例作出某些适应和修改。因此，上面讨论的实施例被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (53)

1.具有化学式1的化合物：
其中，
R1是–CH2–CH＝CH2、–CH2–CH＝CH–CH3、–CH2–CH＝C(CH3)2或–CH2–C(＝O)H；
R2是H或一个醇保护基；
R3和R4各自独立地是H、或(2-三甲基硅烷基)乙基磺酰基；
或者R2以及R3和R4之一一起形成–C(＝O)–或–C(CH3)2–；
R5和R6各自独立地是H、或–CH2SO2–Ar，或者
R5和R6一起形成＝CH–SO2–Ar，其中
Ar是5-元、6-元或7元未取代的单环芳族基团，其中该单环的每个原子是碳；并且
R7是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2以及R3和R4一起形成 R5和R6各自独立地是H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有如在化学式1’中所示的立体化学构型
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是–CH2–C(＝O)H。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2是H、甲硅烷基、酰基或烷氧基羰基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地是H、(2-三甲基硅烷基)乙基磺酰基、并且R3和R4至少之一不同于H。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2以及R3和R4之一一起形成–C(＝O)–，并且其他的R3或R4是H、(2-三甲基硅烷基)乙基磺酰基、
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5和R6之一是H，而另一者是–CH2SO2–Ph。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5和R6之一是H，而另一者是–CH2SO2–Ph，并且它们所附接的碳具有S-构型。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R7是C1-3烷基。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R7是甲基。
12.一种用于制备如在权利要求1至11任一项中定义的具有化学式1的化合物的方法，该方法包括：
-将具有化学式2的化合物的末端醇转化成胺或取代的胺而形成具有化学式1的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在权利要求1至11任一项中定义。
13.根据权利要求12所述的方法，该方法包括将具有化学式2的化合物中的伯醇官能团转化成离去基团而形成一种中间体，接着将该中间体氨基化而形成具有化学式1的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中该离去基团是一种基于磺酸酯的离去基团。
15.根据权利要求14所述的方法，其中该基于磺酸酯的离去基团是基于选自以下的磺酸酯：全氟丁基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、氟代磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或苯磺酸酯。
16.根据权利要求14所述的方法，其中该基于磺酸酯的离去基团是基于甲苯磺酸酯。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中氨基化是使用氨水在一种有机溶剂中进行的。
18.根据权利要求17所述的方法，其中该有机溶剂是甲醇。
19.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中该方法涉及将具有化学式2的化合物转化而形成具有化学式1a的化合物
20.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中R2和R3一起形成–C(＝O)–，并且R4是N-叔-丁氧基羰基。
21.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中R1是–CH2–CH＝CH2。
22.根据权利要求21所述的方法，该方法进一步包括将烯烃氧化裂解而形成具有化学式1c的醛
23.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中R5是H，并且R6是–CH2SO2Ph。
24.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中R7是甲基。
25.一种用于制备如在权利要求1至11任一项中定义的具有化学式1的化合物的方法，该方法包括：
-将具有化学式3的化合物的醇基转化而形成具有化学式1的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在权利要求1至11任一项中定义。
26.根据权利要求25所述的方法，其中该醇在转化成具有化学式1的化合物之前被氧化成酮。
27.根据权利要求26所述的方法，其中该氧化是使用斯文氧化来进行的。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中维蒂希反应或霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应是在酮上进行的，从而形成具有化学式1的化合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中该酮与(EtO)2POCH2SO2Ph反应而形成具有化学式1d的化合物
30.根据权利要求29所述的方法，其中该烯烃被还原而形成具有化学式1e的化合物
31.根据权利要求30所述的方法，其中该还原是使用一种氢化物来源进行的。
32.根据权利要求31所述的方法，其中该氢化物来源是NaBH(OAc)3。
33.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中R1是–CH2–CH＝CH2。
34.根据权利要求33所述的方法，该方法进一步包括将该烯烃氧化裂解而形成醛。
35.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中R2和R3形成–C(＝O)–，并且R4是N-叔-丁氧基羰基。
36.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中R2和R3形成–C(CH3)2–，并且R4是N-叔-丁氧基羰基。
37.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中R7是甲基。
38.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中该具有化学式3的化合物是通过将具有化学式4的化合物转化成具有化学式3的化合物而形成的
39.根据权利要求38所述的方法，其中该形成具有化学式3的化合物的转化是通过使用一种烯丙基硅烷的亲核加成反应来进行的。
40.根据权利要求39所述的方法，其中该亲核加成反应是使用烯丙基-TMS在一种催化剂存在下进行的。
41.根据权利要求40所述的方法，其中该催化剂是Ti(OPri)Cl3。
42.根据权利要求38所述的方法，其中该具有化学式4的化合物是通过将具有化学式5的化合物转化而形成具有化学式4的化合物而形成的
其中R2、R3、R4和R7如在权利要求1中所定义。
43.根据权利要求42所述的方法，其中该转化是通过一种胺或叠氮化物的亲核加成反应来进行的。
44.根据权利要求43所述的方法，其中在该叠氮化物的加成之后形成的该中间体被还原而形成具有化学式4的化合物。
45.具有化学式3的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R7如在权利要求1中所定义。
46.一种用于制备具有化学式3的化合物的方法，该方法包括：
将具有化学式4的化合物转化成具有化学式3的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R7如在权利要求1中定义。
47.根据权利要求46所述的方法，其中该形成具有化学式3的化合物的转化是通过使用一种烯丙基硅烷的亲核加成反应来进行的。
48.根据权利要求47所述的方法，其中该亲核加成反应是使用烯丙基-TMS在一种催化剂存在下进行的。
49.根据权利要求48所述的方法，其中该催化剂是Ti(OPri)Cl3。
50.具有化学式4的化合物
其中R2、R3、R4和R7如在权利要求1中所定义。
51.一种用于制备具有化学式4的化合物的方法，该方法包括：
将具有化学式5的化合物转化而形成具有化学式4的化合物
其中R2、R3、R4和R7如在权利要求1中所定义。
52.根据权利要求51所述的方法，其中该转化是通过一种胺或叠氮化物的亲核加成反应来进行的。
53.根据权利要求52所述的方法，其中在该叠氮化物的加成之后形成的该中间体被还原而形成具有化学式4的化合物。
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