CN106458947B - (s)-1-((2r,3r,4s,5s)-5-烯丙基-3-甲氧基-4-(甲苯磺酰基甲基)四氢呋喃-2-基)-3-氨基丙-2-醇的结晶衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了如下所示的式1化合物的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所述。此外，公开了用于制备式1化合物的盐的方法和其中使用的中间体。式1化合物的盐可以用于制备软海绵素类似物，例如艾日布林。

Description

(S)-1-((2R,3R,4S,5S)-5-烯丙基-3-甲氧基-4-(甲苯磺酰基 甲基)四氢呋喃-2-基)-3-氨基丙-2-醇的结晶衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2014年3月6日提交的发明名称为“(S)-1-((2R,3R,4S,5S)-5-烯丙基-3-甲氧基-4-(甲苯磺酰基甲基)四氢呋喃-2-基)-3-氨基丙-2-醇的结晶衍生物”的美国临时专利申请顺序号US61/948,875的利益和优先权。特别地将上述专利申请的内容的详细描述引入本文作为参考。
领域
本说明书涉及如本文公开的式1’的结晶盐、其制备方法及其用途。
背景
已经公开软海绵素(halinchondrin)类似物具有抗癌和抗有丝分裂活性(US 6,214,865，将其引入本文作为参考)。具体而言，有报道称软海绵素B是有效的抗癌剂，其最初分离自海绵黑色软海绵(Halichondria okadai)(US 6,214,865；WO 2005/118565 A1和WO2009/124237 A1，将其引入本文作为参考)。此外，已经将作为软海绵素B类似物的艾日布林(eribulin)报道为具有有效的抗癌特性(WO 2009/124237 A1，将其引入本文作为参考)。
Figure BDA0001109276720000011
软海绵素B
Figure BDA0001109276720000021
甲磺酸艾日布林(其中Ms＝CH3SO2-)
所描述的合成方法(US 6,214,865；WO 2009/124237A1，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,5551和J.Am.Chem.Soc.2009,131,15642，将其引入本文作为参考)涉及在组装所述大环之后在艾日布林的C27-C35片段中引入氮。该方法可在引入对应于C1-C13和C14-C26片段的结构单元之后，在合成后期添加合成步骤。那些片段的合成是耗时且复杂的；并且该合成中的每一个额外步骤可能意味着增加了制备成本。此外，由于艾日布林的细胞毒性性质，氮的后期引入导致更多步骤，这可能需要特殊的安全防护，这可能限制产量并且还可增加制备活性药物成分(API)的成本。
PCT公开号WO 2013/097042和WO 2013/142999(将其引入本文作为参考)公开了用于制备式1化合物的方法，该化合物相应于C27-C35片段艾日布林。式1化合物可以有助于减少大量与艾日布林制备相关的考虑。
Figure BDA0001109276720000031
在制备艾日布林的过程中，艾日布林合成期间产生和使用的大量中间体可以作为液体存在，使得处理和储存具有挑战性。此外，这类液体中间体可能需要色谱纯化，而所述色谱纯化可以使得处理具有挑战性和在工业化规模上制备成为无效、昂贵和不期望的。
本领域需要固体中间体，该固体中间体能用于制备软海绵素及其类似物，包括艾日布林的方法中。此外，本领域需要可以通过重结晶纯化的固体中间体，并且它们在环境条件下为固体化合物，这可以有助于处理这类化合物或可以有助于改善生产效率。此外，本领域需要制备这类中间体的方法。
发明概述
在一个方面，本说明书公开了式1’的盐，
Figure BDA0001109276720000032
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如本文所述。
在另一个方面，本说明书公开了用于制备如本文公开的盐的方法。
在另一个方面，本说明书公开了用于使如本文所公开的盐重结晶的方法。
在另一个方面，本说明书公开了用于制备软海绵素类似物、包括艾日布林的方法，该方法包括使用如本文所公开的盐，或如本文公开的方法。
示例性实施方案的描述
如上所述，在一个方面，本说明书公开了式1’的盐，
Figure BDA0001109276720000041
R1是-CH2-CH＝CR8R8’、-CH2-C(＝O)-R9或-CH2-CH2-O-R10，其中
R8和R8’各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
R9是OR11，其中R11是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
R10是H或醇保护基；
R2是H或醇保护基；
R3和R4各自独立地是H、烯丙基、苄基或取代的苄基；
或者R2与R3和R4之一一起形成-C(R12)(R13)-，并且R3和R4中的另一个是H、烯丙基、苄基或取代的苄基，其中R12和R13各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
R5和R6之一是H，并且另一个是-CH2OR14或-CH2SO2-Ar，或者R5和R6一起形成＝CH-SO2-Ar，其中
R14是H或醇保护基；并且
Ar是芳基；并且
R7是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；并且
HX是酸。
在一个实施方案中，所述盐具有如式1a’中所示的立体化学构型：
Figure BDA0001109276720000051
如本文所用的盐是指可以得自酸和碱的中和反应的离子化合物。本文公开的式1化合物通过将存在于分子中的氮取代基上的电子对提供给来自酸的质子作为碱起作用。
本文所用的酸是指可以用作质子供体的物质，并且酸的水溶液具有小于7的pH。给质子酸的实例包括例如但不限于盐酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、异烟酸、乙酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、O,O’-二-酰基-酒石酸、泛酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、糖精酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸(methanesulfonic acid)(也称作甲磺酸(mesylic acid)、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或双羟萘酸。
使用上述关注的酸，可以形成式1’的盐，并且其中所述盐是盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、O,O’-二-酰基-酒石酸、泛酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖精酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonic acidsalt)(也称作甲磺酸盐(mesylic acid salt)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或双羟萘酸盐(pamoic acid salt)(双羟萘酸盐(pamoate))。
本文所用的术语“烃”是指包含通常经由碳骨架连接的氢和碳，但是可以任选包含杂原子的基团。因此，对于本申请的目的，基团例如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基以及三氟甲基被认为是烃基。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、链烯基、炔基及其组合。
本文所用的术语“杂原子”意指除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硅和硫。
本文所用的术语“醇保护基”没有特别限制并且应该为本领域技术人员所知或可以确定的(参见，例如Wuts，P.G.M.；Greene，T.W.Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis，第四版；John Wiley&Sons，Inc.：Hoboken,New Jersey，2007)。在一个实施方案中，例如但不限于，该保护基形成酯、醚，或是甲硅烷基-保护基。在进一步的实施方案中，例如但不限于，形成的酯是乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)或新戊酰基(Piv)。在另一个实施方案中，例如但不限于，形成的醚保护基是苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)等。在进一步的实施方案中，例如但不限于，形成的甲硅烷基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)。
在另一个实施方案中，例如但不限于，醇保护基是酸-稳定的醇保护基(参见，例如Wuts,P.G.M.；Greene,T.W.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版；John Wiley&Sons,Inc.：Hoboken,New Jersey,2007，将其并入本文作为参考)。本文所用的酸-稳定的保护基是指可以在用于形成式1’的盐的酸性条件下抵抗分子裂解(并且导致脱保护)的保护基。对酸-稳定的醇保护基没有特别限制，并且可以取决于用于形成式1’的盐的条件。在一个实施方案中，例如但不限于，酸-稳定的醇保护基是叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚(PMBM)、[(3,4-二甲氧基苄基)氧基]甲基醚(DMBM)、[(CH3O)2C6H3CH2OCH2O-]、叔丁氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚(SEM)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基异丙基醚(HIP)、2-三甲基甲硅烷基乙基醚、异戊二烯基醚、对-甲氧基苯基醚、对-甲氧基苄基醚(PMB)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、苯甲酸酯或乙酸酯。
本文所用的术语“甲硅烷基”没有特别限制并且应该是本领域技术人员已知的。在一个实施方案中，例如但不限于，该甲硅烷基是指通式“R3Si-”，其中R是烃；并且可以包括以上提到的甲硅烷基保护基。在进一步的实施方案中，例如但不限于，该甲硅烷基可以任选具有一个或多个杂原子。
本文所用的术语“酰基”没有特别限制并且应该是本领域技术人员已知的。在一个实施方案中，例如但不限于，该酰基是指通式“RC(＝O)-”，其中R是烃；并且还可以包含以上提到的酰基保护基。
本文所用的术语“磺酰基”没有特别限制并且应该是本领域技术人员已知的。在一个实施方案中，例如但不限于，该磺酰基是指通式“RSO2-”，其中R是烃。在进一步的实施方案中，例如但不限于，该磺酰基可以任选具有一个或多个杂原子。
本文所用的术语“烷氧基羰基”没有特别限制并且应该是本领域技术人员已知的。在一个实施方案中，例如但不限于，该烷氧基羰基是指通式“R-O-C(＝O)-”，其中R是烃。
本文所用的术语“烷基”没有特别限制并且应该是本领域技术人员已知的；并且是指取代的或未取代的饱和烃基，包括直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基，例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。在一个实施方案中，例如但不限于，该烷基是C1-6烷基。
根据本说明书，术语C1-6烷基没有特别限制并且应该是本领域技术人员已知的。C1-6烷基可以是例如但不限于任何直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、1,2-二甲基丙基、2-乙基丙基、1,2-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
本文所用的术语“芳基”没有特别限制并且应该是本领域技术人员已知的。在一个实施方案中，例如但不限于，该芳基是C6-14芳基。在另一个实施方案中，例如但不限于，芳基包括5-、6-和7-元取代或未取代的单环芳族基团，其中该环的每个原子是碳。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环状环的多环的环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是芳族的，例如，其它的环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基的实例包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺、蒽和菲。
式1’的盐可以通过以下形成：将式1化合物溶于有机溶剂，随后向有机溶剂中添加给质子酸以使式1化合物质子化并且形成盐。
对用于溶解式1化合物的有机溶剂没有特别限定，但可以包括，例如但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、异丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二
Figure BDA0001109276720000081
烷、氯仿、甲基叔丁基醚(MTBE)或乙醚或其组合。
添加酸可以在室温进行，尽管对添加温度没有特别限定。此外，添加酸可以在搅拌溶液的条件下进行，或在添加酸之后进行搅拌。在一个实施方案中，例如但不限于在搅拌下添加酸，并且将该溶液搅拌约2至约48小时和其之间的所有值，例如3、4、5、10、15、20或24小时。
一旦盐形成，则可以将其从溶剂中分离。对分离方法没有特别限定，并且可以包括例如但不限于过滤。可以通过重结晶纯化粗盐，得到具有更高纯度水平的盐。
本文所用的重结晶是指用于纯化盐的技术，并且应当被本领域技术人员所理解。通过将杂质和盐溶于适合的溶剂，可以使所需的盐从溶液中析出(coaxed)，使杂质保留在溶液中。可以通过将如本文公开的盐溶于第二有机溶剂中进行该方法。第二有机溶剂可以选自上述列出的有机溶剂清单。溶解在升高的温度、例如高于室温使用少量溶解盐所需的溶剂进行。在溶解时，使溶液冷却并且使盐从溶液中结晶出来。
对用于重结晶的条件没有特别限定。在一个实施方案中，例如但不限于用于重结晶的有机溶剂是极性非质子溶剂或极性质子溶剂。用于重结晶的溶剂可以包括上述溶剂。在特别的实施方案中，例如但不限于所用的溶剂是乙腈。
为了将盐溶于溶剂，可以将溶剂加热至其沸点或在升高的温度，例如约50℃至约150℃±10℃和其之间的所有值。一旦盐溶解，则使溶液恢复至室温，以使盐结晶。在一个实施方案中，可以进一步冷却溶液以便有助于增加重结晶的盐的量。例如，可以将溶液冷却至约-10℃至10℃和其之间的所有值。一旦盐重结晶，则可以通过分离方法从溶剂中分离纯化的盐，所述分离方法例如但不限于过滤。
可以使用包含下列步骤的方法制备如上所述的式1化合物：
-将式2化合物的末端醇转化成胺，形成式1a化合物，
Figure BDA0001109276720000091
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述。
对用于将醇基团转化成胺基团的方法没有特别限定。在一个实施方案中，例如但不限于，这种转化通过以下进行：将醇转化成离去基团以形成中间体，然后用胺或其它基于氮的亲核体取代离去基团，形成式1化合物。
本文公开的离去基团是分子片段或稳定的种类，其可以在断键的步骤中从分子上分离。对本说明书的离去基团没有特别限定，但应当是本领域技术人员已知的或可以确定的。离去基团脱离的能力与结合酸的pKa相关，更低的pKa与更好的离去基团能力相关。离去基团的实例包括但不限于卤素(halide)或磺酸酯。卤素可以包括例如Cl、Br或I。磺酸酯的实例可以包括但不限于全氟丁基磺酸酯(nonaflate)、三氟甲磺酸酯、氟磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或苯磺酸酯。在一个实施方案中，例如但不限于所述离去基团是甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
对胺或其它用于形成胺的基于氮的亲核体没有特别限定。在一个实施方案中，例如但不限于，用于取代反应的胺是氨。在另一个实施方案中，例如但不限于，基于氮的亲核体是叠氮化物。对所用的叠氮化物也没有特别限定，并且在一个实施方案中，例如其可以是三甲基甲硅烷基叠氮化物(TMSN3)。
对用于本文所述反应的有机溶剂没有特别限定，但应当是本领域技术人员已知的或可以确定。所用的特别溶剂取决于反应剂和所进行的反应，以使反应进行。在一个实施方案中，例如但不限于，使用氨进行氨基化，其中将甲醇用作溶剂。
在一个实施方案中，在氨基化后形成的式1a化合物中，并且其中R2是H，该化合物的羟基和胺官能团被保护。如上所述的醇保护基可以用于保护醇基，并且其中R2如上所述。
对本文所用的胺保护基没有特别限定，并且应当是本领域技术人员已知的(参见，例如Wuts,P.G.M.；Greene,T.W.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版；John Wiley&Sons,Inc.：Hoboken,New Jersey,2007，将其并入本文作为参考)。在一个实施方案中，例如但不限于，胺保护基可以包括对-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)或对-甲氧基苯基(PMP)。在进一步的实施方案中，所述胺未被保护。
在一个实施方案中，例如，在式1化合物中，R1是-CH2-CH＝CH2。在另一个实施方案中，例如，在式1化合物中，R1是-CH2-C(＝O)R9，其中R9是如本文所公开的。对用于形成式1化合物的方法没有特别限定，其中R1是-CH2-C(＝O)R9。在一个实施方案中，式1化合物，其中R1是-CH2-C(＝O)R9由其中R1是-CH2-CH＝CH2的化合物形成。对转化方法没有特别限定。在一个实施方案中，例如但不限于，这种转化通过氧化裂解烯以形成羧酸来进行。所述羧酸任选可以随后使用应当为本领域技术人员已知的试剂和化学步骤被转化成酯。
对将烯氧化裂解成羧酸的方法没有特别限定，但应当是本领域技术人员已知的或可以确定的。在一个实施方案中，例如但不限于，所述氧化裂解使用四氧化锇、高锰酸钾、高碘酸钠或通过臭氧分解来进行。
在一个实施方案中，在式1化合物中，R5和R6各自独立地是H、-CH2OR14或-CH2SO2-Ar，或者R5和R6一起形成＝CH-SO2-Ar，其中Ar是芳基，并且R14是H或醇保护基。在进一步的实施方案中，在式1化合物中，R5和R6之一是-CH2SO2-Ph。在进一步的实施方案中，例如，R5和R6之一是-CH2SO2-Ph，并且它们所连接的碳具有S-构型。
对用于形成式1化合物的方法没有特别限定，其中R5和R6如上所述。在一个实施方案中，例如式3化合物被转化成式1化合物，其中R5和R6之一是-CH2SO2-Ph。
Figure BDA0001109276720000111
对用于将醇基转化成式1化合物中如上所述的R5和R6的方法没有特别限定。在一个实施方案中，例如但不限于，将醇氧化成酮(“R’-C(＝O)-R”)，然后转化成式1化合物。对醇的氧化没有特别限定，并且应当是本领域技术人员已知的或可以确定的。在一个实施方案中，例如但不限于，氧化使用如下进行：使用基于铬的试剂，例如Collins试剂、重铬酸吡啶
Figure BDA0001109276720000112
(PDC)或氯铬酸吡啶
Figure BDA0001109276720000113
(PCC)；活化的二甲亚砜(DMSO)，例如Swern氧化、Moffatt氧化或Doering氧化；或高价碘化合物，例如戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)或2-碘氧基苯甲酸。
在将醇氧化成酮后，在一个实施方案中，例如但不限于，酮官能团可以被转化成烯。对将酮转化成烯的反应没有特别限定，并且应当是本领域技术人员已知的或可以确定的。在一个实施方案中，例如但不限于，可以使用Peterson烯化、Wittig反应等将酮转化成烯。在进一步的实施方案中，例如但不限于，使用(EtO)2POCH2SO2Tol将酮转化成烯，其中Tol是甲苯基(4-MeC6H4-)。
在形成烯时，可以使用还原剂将所述化合物还原成烷。对所用的还原剂没有特别限定，并且可以由本领域技术人员确定。在一个实施方案中，例如但不限于，使用氢化物源进行还原。对所用的氢化物源没有特别限定，并且应当是本领域技术人员已知的或可以确定的。在一个实施方案中，例如但不限于，所述氢化物源是Stryker试剂([(PPh3)CuH]6)或三乙酸硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。
在一个实施方案中，在式1化合物中，R7是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。在进一步的实施方案中，例如但不限于，R7是C1-3烷基。在进一步的实施方案中，例如但不限于，R7是甲基。
现在参照如下所示的方案1描述制备式1化合物的方法。
Figure BDA0001109276720000121
方案1
根据如Pure Appl.Chem.2003,75,1-17(将其并入本文作为参考)中所述的条件，如方案1中所示的式5化合物可以由D-(+)-葡糖醛酸基(Glucurono)-6,3-内酯得到。可以将式5化合物的末端醇转化成离去基团，例如甲苯磺酸酯，随后用胺、例如氨进行亲核取代，导致形成式1f化合物。与1,1’-羰基二咪唑(CDI)的反应和用焦碳酸二叔丁酯(Boc2O)保护
Figure BDA0001109276720000123
唑烷酮产生式1i化合物。然后可以通过使用四氧化锇和N-甲基吗啉N-氧化物氧化、随后与高碘酸钠(NaIO4)反应将式1i化合物转化成式1j的醛。
实施例
现在通过实施例描述本发明，所述实施例公开了本发明的实施方案，并且不旨在对本文所述和举出的本发明进行限定。
实施例1：式5a化合物的制备
Figure BDA0001109276720000122
按照Org.Lett.2010,12,744中所述的方法，通过用间-氯过苯甲酸(m-CPBA)氧化式11化合物制备式5a的环氧化物。
实施例2
Figure BDA0001109276720000131
在N2气氛中，向安装搅棒和橡胶塞的干燥反应容器中加入化合物5a(1重量份)。将化合物5a溶于无水甲基叔丁基醚(MTBE，1.6体积份)，并且将得到的溶液冷却至0℃。在0℃向5a的溶液中加入(R,R)-salen-Cr(III)(0.01当量，0.03重量份)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(TMSN3)(0.50当量，0.25重量份)，并且将得到的反应混合物在0℃搅拌72小时。减压除去挥发性物质，并且通过柱色谱法分离粗混合物(固定相：SiO2，洗脱液：1:0-7:13庚烷:EtOAc)，得到单一异构体A*(0.49当量)和B+C(0.49当量)，为无色油状物。
实施例3：式2a化合物的制备
Figure BDA0001109276720000132
根据Pure Appl.Chem.2003,75,1-17中所述的条件，由D-(+)-葡糖醛酸基-6,3-内酯制备式2a的二醇。
实施例4
Figure BDA0001109276720000133
将化合物2a(1重量份)溶于CH2Cl2(14体积份)，并且将得到的溶液冷却至内部温度为-60℃。在-60℃依次加入三乙胺(Et3N)(1.1当量，0.3重量份)和甲磺酰氯(MsCl)(1.1当量，0.3重量份)。将该反应混合物的内部温度保持低于-52℃。使该反应在-60℃进行45分钟，直到通过薄层色谱法(TLC)(1:1庚烷:EtOAc)不再检测到转化。用水(5体积份)使反应猝灭，温热至室温，并且分离有机层。再用CH2Cl2(2×5体积份)萃取水层，并且经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并且真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗混合物(固定相：SiO2，1:0-1:1庚烷:EtOAc)，得到式D化合物。
实施例5
Figure BDA0001109276720000141
将化合物2a(1重量份)溶于CH2Cl2(5.7体积份)，并且将得到的溶液冷却至0℃。在0℃向2a的溶液中加入吡啶(5.0当量，1.1重量份)、催化的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和4-甲苯磺酰氯(TsCl)。将该反应混合物缓慢地温热至室温，并且在室温搅拌直至TLC分析(洗脱液：1:1庚烷:EtOAc)显示反应完成。用饱和NH4Cl水溶液(5体积份)使反应猝灭。分离有机层，并且用饱和NH4Cl水溶液再洗涤1次，随后用1M HCl水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并且真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(固定相：SiO2，洗脱液：3:1-1:1庚烷:EtOAc)，得到E。
实施例6：式1e化合物的制备
Figure BDA0001109276720000142
将化合物D或E(1重量份)溶于7N NH3的甲醇溶液(33体积份)中，并且在室温搅拌3天或直到TLC分析(洗脱液：1:1庚烷:EtOAc)显示原料耗尽。减压除去挥发性物质，并且将粗混合物再溶于CH2Cl2，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩，得到粗产物1e，不经进一步纯化使用。
实施例7
Figure BDA0001109276720000151
将化合物E(1重量份)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(20体积份)中，并且在室温向该溶液中加入NaN3(6.5当量，0.82重量份)。将该反应混合物加热至50℃，直到TLC分析(洗脱液：1:1庚烷:EtOAc)显示原料耗尽。用水使该反应混合物猝灭，用乙醚稀释，并且分离各层。再用乙醚萃取水层，并且经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并且减压浓缩。将粗产物G不经进一步纯化使用。
实施例8：式1f化合物的制备
Figure BDA0001109276720000152
将粗产物G(1重量份)溶于四氢呋喃(THF)(10体积份)中，并且向该溶液中加入三苯膦(PPh3)(1.1当量，0.58重量份)和水(1体积份)。将该反应混合物在室温搅拌直至TLC分析(洗脱液：1:1庚烷:EtOAc)显示原料已经耗尽。用水使反应猝灭，并且用乙酸乙酯(EtOAc)稀释。分离各层，并且再用EtOAc将水层萃取2次。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩，得到粗产物1f，不经纯化使用。
实施例9：式1g化合物的制备
Figure BDA0001109276720000161
将化合物E(1重量份)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(20体积份)，并且在室温向该溶液中加入邻苯二甲酰亚氨钾(3.0当量，1.1重量份)。将该反应混合物在室温搅拌至TLC分析(洗脱液：1:1庚烷:EtOAc)显示原料耗尽。用水使该反应混合物猝灭，用乙醚稀释，并且分离各层。再用乙醚萃取水层，并且经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并且减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(固定相：SiO2，洗脱液：1:0-1:1庚烷:EtOAc)，得到1g。
实施例10：式1h化合物的制备
Figure BDA0001109276720000162
将化合物1f(1重量份)溶于CHCl3(11体积份)，并且向得到的溶液中加入三乙胺(Et3N)(1.5当量，0.42重量份)和1,1’-羰基二咪唑(CDI)(1.5当量，0.33重量份)。将该反应混合物在室温搅拌直至TLC分析(洗脱液：95:5CH2Cl2:MeOH)显示原料已经耗尽。用CH2Cl2稀释该反应混合物，并且用水洗涤1次，并且用盐水洗涤1次。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并且浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(固定相：SiO2，洗脱液：9:1-6:4CH2Cl2:丙酮)，得到1h。
实施例11：式1i化合物的制备
Figure BDA0001109276720000171
将化合物1h(1重量份)溶于四氢呋喃(THF)(7.1体积份)，并且在室温向该溶液中加入三乙胺(Et3N)(1.2当量，0.29重量份)、催化的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和焦碳酸二叔丁酯(Boc2O)(1.3当量，0.71重量份)。将该反应在室温搅拌直至TLC分析(洗脱液：8:2CH2Cl2:丙酮)显示原料已经耗尽。用乙酸乙酯(EtOAc)稀释该反应混合物，并且依次用水和1M HCl水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并且浓缩，得到粗产物1i，不经进一步纯化使用。
实施例12：化合物1j的制备
Figure BDA0001109276720000172
在室温向烯1i(1.28mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)(3.84mmol，3.0当量)和OsO4溶液(0.10M的H2O溶液，0.020当量)。将得到的混合物剧烈搅拌1.5小时，然后加入0.5M亚硫酸氢钠水溶液(10mL)。在室温搅拌30分钟后，用CH2Cl2(10mL×3)萃取该混合物，并且用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并且减压浓缩。将得到的残留物溶于CH2Cl2(10mL)，并且加入饱和NaHCO3水溶液(0.25mL)，然后在剧烈搅拌下缓慢加入NaIO4(3.84mmol，3.0当量)。在室温搅拌5小时后，过滤该反应混合物，并且减压浓缩得到的滤液，得到粗化合物1j。
实施例13：式1k化合物的制备
Figure BDA0001109276720000181
将化合物1i(1重量份)溶于甲醇(MeOH)(32体积份)，并且在室温向该溶液中加入Cs2CO3(0.2当量，0.13重量份)。将该反应在室温搅拌直至TLC分析(洗脱液：8:2CH2Cl2:丙酮)显示原料已经耗尽。使该反应混合物分配在水与乙酸乙酯(EtOAc)之间，并且分离有机层。用EtOAc将水层再萃取2次，并且经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并且减压浓缩，得到1k。
实施例14：式1m化合物的制备
Figure BDA0001109276720000182
在室温向1f(2.3g，6.3mmol，1.0当量)在1M NaOH水溶液(30mL)和二
Figure BDA0001109276720000183
烷(30mL)中的溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.5mmol，1.2当量)的1,4-二
Figure BDA0001109276720000184
烷(30mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌16小时。TLC显示反应完成。用1M HCl使反应猝灭，直到反应混合物的pH达到6-7。将该反应混合物的总体积减压减少一半，随后使其分配在乙酸乙酯(100mL)与另外的水(100mL)之间。分离各层，并且再用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层，并且用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并且浓缩为淡黄色油状物。将粗的1m不经任何进一步纯化用于随后的步骤。
实施例15：式1n化合物的制备
Figure BDA0001109276720000191
向粗1m(6.3mmol，1.0当量)的丙酮(100mL)溶液中一次性加入2,2-二甲氧基丙烷(7.7mL，63mmol，10当量)，然后在室温加入对-甲苯磺酸(pTSA，69mg，0.6mmol，0.1当量)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。TLC(洗脱液：庚烷/EtOAc 1:1)显示反应完成，根据原料消失所示。用三乙胺(0.1mL，0.7mmol，0.11当量)使反应猝灭，并且减压除去挥发性物质。将粗物质溶于二氯甲烷，并且通过硅胶柱色谱法纯化，使用梯度5-10％丙酮的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到1n(收率：79％，2步)，为粘性无色油状物。
实施例16：式1o化合物的制备
Figure BDA0001109276720000192
在室温向1n(5.5g，10.8mmol，1.0当量)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入4-甲基吗啉-N-氧化物(3.8g，32.4mmol，3.0当量)，然后滴加OsO4溶液(2.5％(w/w)的t-BuOH溶液，1.4mL，0.11mmol，0.01当量)。将该反应混合物搅拌2.5小时，并且用10％(w/w)Na2S2O3水溶液(100mL)猝灭。将得到的混合物搅拌15分钟，并且分离各层。再用另外的二氯甲烷(2×50mL)萃取水层，并且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并且减压浓缩，得到二醇中间体，将其不经任何进一步纯化用于随后的步骤。
在单独的250mL圆底烧瓶中，将NaIO4(6.9g，32mmol，3.0当量)混悬于二氯甲烷(20mL)，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。将二醇中间体(来自上述步骤)溶于二氯甲烷(40mL)，并且在室温加入到该反应混合物中。将该反应混合物搅拌16小时。从反应容器中轻轻倒出反应溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并且经MgSO4干燥，过滤，并且减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化产物，使用梯度5-10％丙酮的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到产物1o，为粘性无色油状物(收率：83％，2步)。
实施例17：式1p化合物的制备
Figure BDA0001109276720000201
在0℃向氨基醇(100mg，0.27mmol，1.0当量)的无水二氯甲烷(3mL)溶液中一次性加入三乙胺(75μL，0.54mmol，2.0当量)和2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰氯(SESCl，0.1mL，0.53mmol，1.95当量)。将该反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后除去冰浴。然后将该反应混合物温热至室温(20℃)，并且搅拌3小时。TLC(洗脱液：庚烷/EtOAc 1:1)显示反应完成，根据原料消失所示。用饱和氯化铵水溶液(10mL)使反应猝灭，再用二氯甲烷(10mL)稀释，并且分离各层。再用二氯甲烷(2×10mL)萃取水层，并且用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用梯度10-20％丙酮的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到SES-保护的氨基醇1p(收率：53％)，为粘性无色油状物。
实施例18：式1q化合物的制备
Figure BDA0001109276720000202
在室温向SES-保护的氨基醇1p(75mg，0.14mmol，1.0当量)的丙酮(2.5mL)溶液中一次性加入2,2-二甲氧基丙烷(0.17mL，1.4mmol，10当量)，然后加入对-甲苯磺酸(3mg，0.01mmol，0.1当量)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)使反应猝灭，并且再用甲基叔丁基醚(MTBE)(10mL)稀释。分离各层，并且再用MTBE(2×10mL)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并且减压浓缩。将粗物质溶于二氯甲烷，并且通过硅胶柱色谱法纯化，使用梯度0-50％丙酮的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到SES-丙酮化合物保护的氨基醇1q(收率：46％)，为无色油状物。
实施例19
Figure BDA0001109276720000211
在室温向粗的叠氮基醇G(0.19mmol，1.0当量)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中加入咪唑(16mg，0.23mmol，1.2当量)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(34mg，0.23mmol，1.2当量)和催化量的DMAP。将该反应混合物在室温搅拌16小时。用水(10mL)使反应猝灭，并且再用二氯甲烷(10mL)稀释。分离各层，并且再用二氯甲烷(2×10mL)萃取水层。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并且减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，使用梯度0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱液，得到TBS-保护的叠氮基醇H(收率：47％)(其中TBS是叔丁基二甲基甲硅烷基)，为无色油状物。
实施例20：盐酸盐的制备
将氨基醇1f(500mg，纯度82.8％)溶于乙酸乙酯(3mL)，并且在室温加入HCl溶液(2.0M的乙醚溶液，0.65mL，1.0当量)。搅拌约30分钟后，开始沉淀。将该混悬液在室温搅拌过夜，此后，通过过滤收集固体，用乙酸乙酯(3mL)洗涤，并且空气干燥，得到盐酸盐1f’，为黄色固体(390mg，纯度92.5％)。
实施例21：盐酸盐1f’的结晶
将来自上述实施例的盐酸盐1f’(100mg)溶于热乙腈(2mL)中。将该溶液冷却至室温，并且固体几乎即刻开始结晶。持续搅拌30分钟，此后，通过过滤收集固体，用乙腈(2mL)、然后用庚烷(2mL)洗涤，并且空气干燥，得到盐酸盐1f’，为淡黄色固体(84mg，纯度96.6％)。
实施例22：O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸(DPTTA)盐1f”的制备
将氨基醇1f(10.0g，纯度97.99％)溶于乙腈(100mL)中，并且通过硅藻土(5g)垫过滤，然后用另外的乙腈(50mL)洗涤。将合并的滤液冷却至0℃，并且在剧烈搅拌下缓慢加入(-)-O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸(9.6g)的乙腈(150mL)溶液。形成乳状混悬液，将其在0℃搅拌过夜，此后，通过过滤收集固体，用乙腈(50mL)、MTBE(50mL)洗涤，然后空气干燥，得到盐1f”，为白色固体(16.0g，纯度99.34％)。
实施方案
1.式1’的盐：
Figure BDA0001109276720000221
其中
R1是-CH2-CH＝CR8R8’、-CH2-C(＝O)-R9或-CH2-CH2-O-R10，其中
R8和R8’各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
R9是OR11，其中R11是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
R10是H或醇保护基；
R2是H或醇保护基；
R3和R4各自独立地是H、烯丙基、苄基或取代的苄基；
或者R2与R3和R4之一一起形成-C(R12)(R13)-，并且R3和R4中的另一个是H、烯丙基、苄基或取代的苄基，其中R12和R13各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
R5和R6之一是H，并且另一个是-CH2OR14或-CH2SO2-Ar，或者R5和R6一起形成＝CH-SO2-Ar，其中
R14是H或醇保护基；并且
Ar是芳基；并且
R7是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；并且
HX是酸。
2.实施方案1的盐，其中该盐具有如式1a’所示的立体化学构型：
Figure BDA0001109276720000231
3.实施方案1或2的化合物，其中R1是-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3或-CH2-CH＝C(CH3)2。
4.实施方案1-3任一项的化合物，其中R1是-CH2-CH＝CH2。
5.实施方案1-4任一项的化合物，其中R2是H、甲硅烷基、酰基或烷氧基羰基。
6.实施方案1-5任一项的化合物，其中R3和R4各自独立地是H、烯丙基、苄基或取代的苄基。
7.实施方案1-6任一项的化合物，其中R5和R6之一是H，并且另一个是-CH2SO2-Ar。
8.实施方案1-6任一项的化合物，其中R5和R6之一是H，并且另一个是-CH2SO2-Ar，并且它们所连接的碳具有S-构型。
9.实施方案1-8任一项的化合物，其中R7是C1-3烷基。
10.实施方案1-8任一项的化合物，其中R7是甲基。
11.实施方案1-10任一项的化合物，其中形成的盐是盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖精酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonic acid salt)(也称作甲磺酸盐(mesylic acidsalt)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或双羟萘酸盐(pamoic acid salt)(双羟萘酸盐(pamoate))。
12.实施方案1-10任一项的化合物，其中形成的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
13.实施方案1-10任一项的化合物，其中形成的盐是盐酸盐或O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸盐。
14.用于制备如实施方案1-13任一项中所定义的盐的方法，该方法包括：
-将式1化合物溶于有机溶剂；和
-向包含式1化合物的有机溶剂中加入给质子酸，形成如实施方案1-13任一项中所定义的盐，
其中式1化合物是
Figure BDA0001109276720000241
其中
R1是-CH2-CH＝CR8R8’、-CH2-C(＝O)-R9或-CH2-CH2-O-R10，其中
R8和R8’各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
R9是OR11，其中R11是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
R10是H或醇保护基；
R2是H或醇保护基；
R3和R4各自独立地是H、烯丙基、苄基或取代的苄基；
或者R2与R3和R4之一一起形成-C(R12)(R13)-，并且R3和R4中的另一个是H、烯丙基、苄基或取代的苄基，其中R12和R13各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
R5和R6之一是H，并且另一个是-CH2OR14或-CH2SO2-Ar，或者R5和R6一起形成＝CH-SO2-Ar，其中
R14是H或醇保护基；并且
Ar是芳基；并且
R7是H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
15.实施方案14的方法，其中在室温加入所述给质子酸。
16.实施方案14或15的方法，还包括在加入给质子酸之后搅拌溶剂的步骤。
17.实施方案16的方法，其中搅拌进行约2至约48小时。
18.实施方案14-17任一项的方法，还包括过滤如实施方案1-13任一项中所定义的盐的步骤。
19.实施方案14-18任一项的方法，还包括使用第二有机溶剂使所述盐重结晶的步骤。
20.实施方案19的方法，其中通过在升高的温度将如实施方案1-13任一项中所定义的盐溶于第二有机溶剂进行重结晶；使该溶液冷却，以使如实施方案1-13任一项中所定义的盐结晶。
21.实施方案20的方法，其中所述第二有机溶剂是极性非质子溶剂或极性质子溶剂。
22.实施方案20的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、异丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二
Figure BDA0001109276720000251
烷、氯仿、乙醚、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚或其组合。
23.实施方案20的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。
24.实施方案20-23任一项的方法，其中所述升高的温度是所述溶液的沸点。
25.实施方案20-23任一项的方法，其中所述升高的温度是约50℃至约150℃。
26.实施方案20-23任一项的方法，其中所述升高的温度是约75℃至约120℃。
27.实施方案20-26任一项的方法，其中将包含溶解的盐的溶液冷却至室温。
28.实施方案20-26任一项的方法，其中将包含溶解的盐的溶液冷却至约-10℃至10℃。
29.实施方案20-28任一项的方法，还包括过滤重结晶的盐的步骤。
30.用于使如实施方案1-13任一项中所定义的盐重结晶的方法，包括在升高的温度将如实施方案1-13任一项中所定义的盐溶于第二有机溶剂；使该溶液冷却，以使如实施方案1-13任一项中所定义的盐结晶。
31.实施方案30的方法，其中所述第二有机溶剂是极性非质子溶剂或极性质子溶剂。
32.实施方案30的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、异丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二
Figure BDA0001109276720000261
烷、氯仿、乙醚或乙酸异丙酯或其组合。
33.实施方案30的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。
34.实施方案30-33任一项的方法，其中所述升高的温度是所述溶液的沸点。
35.实施方案30-33任一项的方法，其中所述升高的温度是约50℃至约150℃。
36.实施方案30-33任一项的方法，其中所述升高的温度是约75℃至约120℃。
37.实施方案30-36任一项的方法，其中将包含溶解的盐的溶液冷却至室温。
38.实施方案30-36任一项的方法，其中将包含溶解的盐的溶液冷却至约-10℃至10℃。
39.实施方案30-38任一项的方法，还包括过滤重结晶的盐的步骤。
40.用于制备软海绵素类似物的方法，包括使用如实施方案1-13任一项所定义的盐或如实施方案14-39任一项中所定义的方法。
41.用于制备艾日布林的方法，包括使用如实施方案1-13任一项所定义的盐或如实施方案14-39任一项中所定义的方法。
42.式1a”化合物
Figure BDA0001109276720000271
43.式1a*化合物
Figure BDA0001109276720000272
可以对所述实施方案进行一些改变和修饰。因此，上述实施方案被视为示例性的，而非限制性的。

Claims (11)

1.式1f”的盐：
Figure FDA0002636087350000011
其中HX是O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸。
2.用于制备权利要求1的式1f”的盐的方法，该方法包括：
将式1f化合物溶于有机溶剂
Figure FDA0002636087350000012
和
向包含式1f化合物的有机溶剂中加入O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸，形成式1f”的盐。
3.权利要求2的方法，其中有机溶剂是乙腈。
4.权利要求2的方法，其中在室温加入O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸。
5.权利要求3的方法，其中在室温加入O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸。
6.权利要求2-5任一项的方法，还包括在加入O,O’-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸后搅拌溶剂的步骤。
7.权利要求6的方法，其中将搅拌进行2至48小时。
8.权利要求2-5和7任一项的方法，还包括过滤式1f”的盐的步骤。
9.权利要求6的方法，还包括过滤式1f”的盐的步骤。
10.用于制备软海绵素类似物的方法，包括使用权利要求1的式1f”的盐或权利要求2-9任一项的方法。
11.用于制备艾日布林的方法，包括使用权利要求1的式1f”的盐或权利要求2-9任一项的方法。
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