JP6300030B2 - 2−((2s,3s,4r,5r)−5−((s)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロプ−1−イル)−4−メトキシ−3−(フェニルスルホニルメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)アセトアルデヒド誘導体およびこれらを調製するためのプロセス - Google Patents
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Description
本特許出願は、2011年12月29日に出願された米国仮特許出願第61/581,164号明細書の利益および優先権を主張するものである。上記特許出願の内容を本明細書の詳細な説明の一部を構成するものとしてここに明示的に援用する。
上述したように、一態様においては、本明細書は、式1:
(式中、
R1は、−CH2−CH=CR8R8’、−CH2−C(=O)−R9または−CH2−CH2−O−R10(式中、
R8およびR8’は、それぞれ独立に、Hまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により、1つ以上のヘテロ原子を有し、
R9は、HまたはOR11(式中、R11は、Hまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により、1つ以上のヘテロ原子を有する)であり、
R10は、Hまたはアルコール保護基である)であり、
R2は、Hまたはアルコール保護基であり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、シリル基、アシル基、スルホニル基もしくはアルコキシカルボニル基であるかまたは
R2とR3およびR4の一方とが一緒になって、−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−もしくは−C(R12)(R13)−(式中、R12およびR13は、それぞれ独立に、Hまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により1つ以上のヘテロ原子を有する)を形成し、
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、−CH2OR14もしくは−CH2SO2−ArであるかまたはR5およびR6が一緒になって=CH−SO2−Ar(式中、
R14は、Hまたはアルコール保護基であり、
Arは、アリール基である)を形成し、
R7は、H、C1〜3アルキルまたはC1〜3ハロアルキルである)の化合物を開示する。
−式1a:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、上記と同義である)の化合物を生成するために、式2の化合物の末端アルコールをアミンに変換するステップを含むプロセスに関する。
(式中、R5およびR6は上記と同義である)の化合物を生成するためのプロセスは特に限定されない。一実施形態においては、例えば、式3の化合物が式1の化合物に変換される(式中、R5およびR6の一方は−CH2SO2−Phである)。
1.式1:
(式中、
R1は、−CH2−CH=CR8R8’、−CH2−C(=O)−R9または−CH2−CH2−O−R10(式中、
R8およびR8’ は、それぞれ独立に、Hまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により、1つ以上のヘテロ原子を有し、
R9は、HまたはOR11(式中、R11はHまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により、1つ以上のヘテロ原子を有する)であり、
R10は、Hまたはアルコール保護基である)であり、
R2は、Hまたはアルコール保護基であり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、シリル基、アシル基、スルホニル基もしくはアルコキシカルボニル基であるかまたは
R2とR3およびR4の一方とが一緒になって、−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−もしくは−C(R12)(R13)−(式中、R12およびR13は、それぞれ独立に、Hまたは炭化水素であり、この炭化水素は、場合により、1つ以上のヘテロ原子を有する)を形成し、
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、−CH2OR14もしくは−CH2SO2−ArであるかまたはR5およびR6が一緒になって=CH−SO2−Ar(式中、
R14は、Hまたはアルコール保護基であり、
Arは、アリール基である)を形成し、
R7は、H、C1〜3アルキルまたはC1〜3ハロアルキルである)の化合物。
−式2:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は実施形態1と同義である)の化合物の末端アルコールをアミンまたは置換アミンに変換することにより式1の化合物を生成するステップを含むプロセス。
(式中、R2、R3、R4およびR7は実施形態1と同義である)の化合物を変換することにより式4の化合物を生成することによって式4の化合物が生成するプロセス。
N2雰囲気中、撹拌子およびゴム製セプタムを備えた乾燥した反応器に、化合物5a(1重量部)を装入した。化合物5aを無水メチルt−ブチルエーテル(MTBE、1.6容量部)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。(R,R)−サレン−Cr(III)(0.01eq、0.03重量部)およびトリメチルシリルアジド(TMSN3)(0.50eq、0.25重量部)を5aの溶液に0℃で加え、得られた反応混合物を0℃で72時間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去し、粗生成物の混合物をカラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、溶離液:ヘプタン:EtOAc 1:0〜7:13)で分離することによって単体の異性体A*(0.49eq)およびB+C(0.49eq)を無色油状物として得た。
化合物2a(1重量部)をCH2Cl2(14容量部)に溶解し、得られた溶液を内部温度が−60℃になるように冷却する。−60℃でトリエチルアミン(Et3N)(1.1eq、0.3重量部)およびメタンスルホニルクロリド(MsCl)(1.1eq、0.3重量部)を順次加える。反応混合物の内部温度を−52℃未満に維持する。薄層クロマトグラフィー(TLC)(ヘプタン:EtOAc 1:1)によりそれ以上の変化が認められなくなるまで反応を−60℃で45分間行う。水(5容量部)を加えて反応を停止し、室温まで戻し、有機層を分離する。水層をCH2Cl2(2×5容量部)でさらに抽出し、有機層を合一してNa2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮する。粗生成物の混合物をカラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、ヘプタン:EtOAc 1:0〜1:1)で精製することにより式Dの化合物を得る。
化合物2a(1重量部)をCH2Cl2(5.7容量部)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却する。この2aの溶液にピリジン(5.0eq、1.1重量部)、触媒である4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)および4−トルエンスルホニルクロリド(TsCl)を0℃で加える。反応混合物をゆっくりと室温まで戻し、TLC分析(溶離液:ヘプタン:EtOAc 1:1)によって反応が完了したことが示されるまで室温で撹拌する。飽和NH4Cl水溶液(5容量部)を加えて反応を停止する。有機層を分離して再度飽和NH4Cl水溶液、次いで1M塩酸で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、溶離液:ヘプタン:EtOAc 3:1〜1:1)で精製することによりEを得る。
化合物DまたはE(1重量部)を7Nのメタノール中NH3(33容量部)に溶解し、3日間またはTLC分析(溶離液:ヘプタン:EtOAc 1:1)により出発物質が消費されたことが示されるまで室温で撹拌する。揮発性物質を減圧下に除去し、粗生成物の混合物をCH2Cl2に再び溶解して、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより1eの粗生成物を得る。これをさらに精製することなく使用する。
化合物E(1重量部)をジメチルホルムアミド(DMF)(20容量部)に溶解し、この溶液にNaN3(6.5eq、0.82重量部)を室温で加える。TLC分析(溶離液:ヘプタン:EtOAc 1:1)により出発物質が消費されたことが示されるまで反応混合物を50℃で加熱する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで希釈して層を分離する。水層をさらにジエチルエーテルで抽出し、有機層を合一してNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮する。粗生成物Gをさらに精製することなく使用する。
粗生成物G(1重量部)をテトラヒドロフラン(THF)(10容量部)に溶解し、この溶液にトリフェニルホスフィン(PPh3)(1.1eq、0.58重量部)および水(1容量部)を加える。TLC分析(溶離液:ヘプタン:EtOAc 1:1)により出発物質が消費されたことが示されるまで反応混合物を室温で撹拌する。水を加えて反応を停止し、酢酸エチル(EtOAc)で希釈する。層を分離して水層をEtOAcでさらに2回抽出する。有機層を合一してNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮することにより1fの粗生成物を得る。これをさらに精製することなく使用する。
化合物E(1重量部)をジメチルホルムアミド(DMF)(20容量部)に溶解し、この溶液にフタルイミドカリウム(3.0eq、1.1重量部)を室温で加える。TLC分析(溶離液:ヘプタン:EtOAc 1:1)により出発物質が消費されたことが示されるまで反応混合物を室温で撹拌する。反応混合物に水を加えることにより反応を停止し、ジエチルエーテルで希釈して層を分離する。水層をさらにジエチルエーテルで抽出し、有機層を合一してNa2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、溶離液:ヘプタン:EtOAc 1:0〜1:1)で精製することにより1gを得る。
化合物1f(1重量)をCHCl3(11容量部)に溶解し、得られた溶液にトリエチルアミン(Et3N)(1.5eq、0.42重量部)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(1.5eq、0.33重量部)を加える。TLC分析(溶離液:CH2Cl2:MeOH 95:5)により出発物質が消費されたことが示されるまで反応混合物を室温で撹拌する。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で2回および食塩水で1回洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、溶離液:CH2Cl2:アセトン 9:1〜6:4)で精製することにより1hを得る。
化合物1h(1重量部)をテトラヒドロフラン(THF)(71容量部)に溶解し、この溶液にトリエチルアミン(Et3N)(1.2eq、0.29重量部)、触媒である4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)およびピロ炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)(1.3eq、0.71重量部)を室温で加える。TLC分析(溶離液:CH2Cl2:アセトン 8:2)により出発物質が消費されたことが示されるまで反応物を室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エチル(EtOAc)で希釈し、水および1M塩酸で順次洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮することにより1iの粗生成物を得る。これをさらに精製することなく使用する。
アルケン1i(1.28mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液に室温で4−メチルモルホリンN−オキシド(NMO)(3.84mmol、3.0eq)およびOsO4の溶液(水中、0.10M、0.020eq)を加える。得られた混合物を1.5時間激しく撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウムの0.5M水溶液(10mL)を加える。室温で30分間撹拌した後、この混合物をCH2Cl2(10mL×3)で抽出し、有機層を合一して食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮する。得られた残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(0.25mL)を加えた後、激しく撹拌しながらNaIO4(3.84mmol、3.0eq)をゆっくりと加える。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を濾過して、得られた濾液を減圧下に濃縮することにより化合物1jの粗生成物を得る。
化合物1i(1重量部)をメタノール(MeOH)(32容量部)に溶解し、この溶液にCs2CO3(0.2eq、0.13重量部)を室温で加える。TLC分析(溶離液:CH2Cl2:アセトン 8:2)により出発物質が消費されたことが示されるまで反応物を室温で撹拌する。反応混合物を水および酢酸エチル(EtOAc)中に分配し、有機層を分離する。水層をEtOAcでさらに2回抽出し、有機層を合一してNa2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより1kを得る。
1MのNaOH水溶液(30mL)およびジオキサン(30mL)に1f(2.3g、6.3mmol、1.0eq)を溶解した溶液に室温でジ炭酸ジ−tert−ブチル(1.6g、7.5mmol、1.2eq)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液を一度に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCから反応が完了したことが示された。反応混合物のpHが6〜7に到達するまで1M塩酸を加えて反応を停止した。減圧下に反応混合物全体の体積を半分になるまで減量した後、酢酸エチル(100mL)およびさらなる水(100mL)を加えて分配した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、有機層を合一して食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮することによって淡黄色の油状物を得た。この1mの粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1mの粗生成物(6.3mmol、1.0eq.)のアセトン(100mL)溶液に2,2−ジメトキシプロパン(7.7mL、63mmol、10eq)を一度に加えた後、p−トルエンスルホン酸(69mg、0.6mmol、0.1eq)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCから反応が完了したことが示された。トリエチルアミン(0.1mL、0.7mmol、0.11eq)を加えて反応を停止し、揮発性物質を減圧下に除去した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液として5〜10%の勾配をつけたジクロロメタン中アセトンを用いて精製することによって1nを粘稠性無色油状物として得た(79%、2工程通算)。
1n(5.5g、10.8mmol、1.0eq)のジクロロメタン(60mL)溶液に4−メチルモルホリン−N−オキシド(3.8g、32.4mmol、3.0eq)を室温で加えた後、OsO4のt−BuOH溶液(2.5%(w/w)、1.4mL、0.11mmol、0.01eq)を滴下した。反応混合物を2.5時間撹拌した後、Na2S2O3の10%(w/w)水溶液(100mL)で反応を停止した。得られた混合物を15分間撹拌し、層を分離した。水層をさらなるジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、有機層を合一してMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮することによりジオール中間体を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
アミノアルコール(100mg、0.27mmol、1.0eq)の無水ジクロロメタン(3mL)溶液に0℃でトリエチルアミン(75μL、0.54mmol、2.0eq)および2−(トリメチルシリル)エタンスルホニルクロリド(SESCl、0.1mL、0.53mmol、1.95eq)を一度に加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、氷浴を取り除いた。次いで反応混合物を室温(20℃)に戻して3時間撹拌した。TLCから反応が完了したことが示された。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で停止し、さらにジクロロメタン(10mL)で希釈して層を分離した。水層をさらにジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、有機層を合一して食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として10〜20%の勾配をつけたジクロロメタン中アセトン用いて精製することによってSES保護アミノアルコール1pを粘稠性無色油状物として得た(53%)。
SES保護アミノアルコール1p(75mg、0.14mmol、1.0eq)のアセトン(2.5mL)溶液に2,2−ジメトキシプロパン(0.17mL、1.4mmol、10eq)を一度に加えた後、p−トルエンスルホン酸(3mg、0.01mmol、0.1eq)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えて反応を停止し、さらにメチルt−ブチルエーテル(MTBE)(10mL)で希釈した。層を分離して水層をさらにMTBE(2×10mL)で抽出した。有機層を合一してMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として5〜10%の勾配をつけたジクロロメタン中アセトンを用いて精製することによってSES−アセトニド保護アミノアルコール1qを無色油状物として得た(46%)。
アジドアルコールGの粗生成物(0.19mmol、1.0e.)の無水ジクロロメタン(2mL)溶液にイミダゾール(16mg、0.23mmol、1.2eq)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(TBS−Cl)(34mg、0.23mmol、1.2eq)および触媒量のDMAPを室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水(10mL)を加えて反応を停止し、さらにジクロロメタン(10mL)で希釈した。層を分離して水層をさらにジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。有機層を合一して食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として0〜50%の勾配をつけたヘプタン中酢酸エチルを用いて精製することによって、TBS保護アジドアルコールH(47%)(TBSはtert−ブチルジメチルシリル)を無色油状物として得た。
Claims (17)
- 式1:
(式中、
R1は、−CH2−CH=CR8R8’、−CH2−C(=O)−R9または−CH2−CH2−O−R10(式中、
R8およびR8’は、それぞれ独立に、Hまたは炭化水素であり、前記炭化水素は、場合により、1つ以上のヘテロ原子を有し、
R9は、HまたはOR11(式中、R11は、Hまたは炭化水素であり、前記炭化水素は、場合により、1つ以上のヘテロ原子を有する)であり、
R10は、Hまたはアルコール保護基であり、
前記アルコール保護基がエステル、エーテルを形成するかまたはシリル保護基であり、形成されるエステルがアセチル、ベンゾイルまたはピバロイルであり、形成されるエーテルがベンジル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、トリチル、ジメトキシトリチルまたはメトキシメチルエーテルであり、形成されるシリル保護基がtert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルオキシメチルまたはトリイソプロピルシリルである)であり、
R2は、H、シリル基、アシル基またはアルコキシカルボニル基であり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、シリル基、アシル基、スルホニル基もしくはアルコキシカルボニル基であるかまたは
R2とR3およびR4の一方とが一緒になって、−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−もしくは−C(R12)(R13)−(式中、R12およびR13は、それぞれ独立に、Hまたは炭化水素であり、前記炭化水素は、場合により、1つ以上のヘテロ原子を有する)を形成し、
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、−CH2OR14もしくは−CH2SO2−ArであるかまたはR5およびR6が一緒になって=CH−SO2−Ar(式中、
R14はHまたはアルコール保護基であり、
前記アルコール保護基がエステル、エーテルを形成するかまたはシリル保護基であり、形成されるエステルがアセチル、ベンゾイルまたはピバロイルであり、形成されるエーテルがベンジル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、トリチル、ジメトキシトリチルまたはメトキシメチルエーテルであり、形成されるシリル保護基がtert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルオキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、
Arはアリール基である)を形成し、
R7は、H、C1〜3アルキルまたはC1〜3ハロアルキルである)を有することを特徴とする化合物。 - 請求項1または2に記載の化合物において、R1が、−CH2−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH3、−CH2−CH=C(CH3)2または−CH2−C(=O)Hであることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至3の何れか一項に記載の化合物において、R1が−CH2−C(=O)Hであることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至4の何れか一項に記載の化合物において、R3およびR4が、それぞれ独立に、H、シリル基、アシル基、スルホニル基またはアルコキシカルボニル基であり、R3およびR4の少なくとも一方はHではないことを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至4の何れか一項に記載の化合物において、R2とR3およびR4の一方とが一緒になって−C(=O)−を形成し、他方のR3またはR4が、H、シリル基、アシル基、スルホニル基またはアルコキシカルボニル基であることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至6の何れか一項に記載の化合物において、R5およびR6の一方がHであり、他方が−CH2SO2−Arであることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至6の何れか一項に記載の化合物において、R5およびR6の一方がHであり、他方が−CH2SO2−Arであり、これらが結合している炭素がS配置であることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至8の何れか一項に記載の化合物において、R7がC1〜3アルキル基であることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至8の何れか一項に記載の化合物において、R7がメチルであることを特徴とする化合物。
- 請求項11に記載のプロセスにおいて、R2およびR3が一緒になって−C(=O)−を形成し、R4がN−tert−ブトキシカルボニル(t−BOC)であることを特徴とするプロセス。
- 請求項11乃至13の何れか一項に記載のプロセスにおいて、R1が−CH2−CH=CH2であることを特徴とするプロセス。
- 請求項11乃至15の何れか一項に記載のプロセスにおいて、R5がHであり、R6が−CH2SO2Phであることを特徴とするプロセス。
- 請求項11乃至16の何れか一項に記載のプロセスにおいて、R7がメチルであることを特徴とするプロセス。
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