JP6511613B2 - ハリコンドリンＢの大環状Ｃ１−ケト類似体の製造のための合成方法及び該方法に有用な中間体、例えば−ＳＯ２−（ｐ−トリル）基を含有する中間体 - Google Patents

ハリコンドリンＢの大環状Ｃ１−ケト類似体の製造のための合成方法及び該方法に有用な中間体、例えば−ＳＯ２−（ｐ−トリル）基を含有する中間体 Download PDF

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Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１３年７月３日に出願され、ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＰＲＯＣＥＳＳ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ ＯＦ ＭＡＣＲＯＣＹＣＬＩＣ Ｃ１−ＫＥＴＯ ＡＮＡＬＯＧＳ ＯＦ ＨＡＬＩＣＨＯＮＤＲＩＮ Ｂ ＡＮＤ ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ ＵＳＥＦＵＬ ＴＨＥＲＥＩＮ ＩＮＣＬＵＤＩＮＧ ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ ＣＯＮＴＡＩＮＩＮＧ −ＳＯ２−（ｐ−ＴＯＬＹＬ） ＧＲＯＵＰＳと題する米国特許仮出願第６１／８４２，４６７号からの優先権及びその恩恵を主張する。該特許出願の内容は、参照により明確に本明細書の詳細な説明に組み込まれる。
本明細書は、ハリコンドリンＢの大環状Ｃ１−ケト類似体、それらの塩及びそれらの製造に有用な中間体の製造のための合成方法に関する。
ハリコンドリンは抗癌及び抗有糸分裂活性を有するとして開示されている（Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２００９， １０９， ３０４４−３０７９、参照により本明細書に組み込まれる）。特に、ハリコンドリンＢは、海綿のクロイソカイメン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉａ ｏｋａｄａｉ）から初めて単離された強力な抗癌剤として報告されている（米国特許第５，４３６，２３８号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９４３５、及び、国際公開第１９９３／０１７６９０号、全て参照により本明細書に組み込まれる）。さらに、その分子の大環状断片（Ｃ１〜Ｃ３０断片）のみをもち、Ｃ１位置にエステルの代わりにケトン官能基を有するハリコンドリンＢの類似体が、ハリコンドリンＢと同様な抗癌活性を示すことが報告された（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０００， １０， １０２９及びＢｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２００４， １４， ５５５１）。かかる大環状断片は、癌性細胞のアポトーシスを引き起こし、その増殖を止めるチューブリン重合過程の崩壊を介して癌細胞内の有糸分裂阻止の誘発の要因となることが立証された（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２００４， ６４， ５７６０及びＭｏｌ． Ｃａｎｃ． Ｔｈｅｒ．， ２００８， ７， ２００３）。ハリコンドリンＢの大環状Ｃ１−ケト類似体であるエリブリンメシル酸塩は強力な抗癌特性を有するとして報告されている（国際公開第１９９９／０６５８９４号、参照により本明細書に組み込まれる）。エリブリンはＨａｌａｖｅｎという商標名で市販されており、Ｅ７３８９、Ｂ１９３９及びＥＲ−０８６５２６ともいわれている。
Figure 0006511613
Figure 0006511613
米国特許第６，２１４，８６５号、国際公開第２００９／１２４２３７号、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２００４， １４， ５５５１及びＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００９， １３１， １５６４２（全て参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている合成手法は、大員環の組み立て後エリブリンのＣ２７〜Ｃ３５断片内における窒素の導入を含む。かかる手法では、Ｃ１−Ｃ１３及びＣ１４−Ｃ２６断片に対応する構築ブロックが導入された後、合成の後期段階に合成ステップを追加することができる。それらの断片の合成は長い時間がかかり複雑であり、合成におけるあらゆる追加のステップは製造コストの上昇を伴う可能性がある。さらに、エリブリンの細胞毒性特性のため、窒素の遅れた導入の結果、特別な安全封じ込めを必要とする可能性があるステップの数が多くなり、スループットが制限される可能性があり、また医薬品有効成分（ＡＰＩ）を製造するコストが上昇する可能性もある。
当技術分野では、エリブリン、並びにハリコンドリンＢの他の大環状Ｃ１−ケト類似体及びそれらの塩の製造方法において使用することができる化合物に対するニーズがある。加えて、当技術分野では、エリブリン並びにハリコンドリンＢの他の大環状Ｃ１−ケト類似体及びそれらの塩の製造のための合成経路の収束（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ）を改良するのに役立つ可能性があり、従って、必要とされるＣ１〜Ｃ１３及びＣ１４〜Ｃ２６断片の量を低減するのにも役立つ可能性がある化合物及び方法に対するニーズがある。さらに、当技術分野では、ハリコンドリン及びその類似体の製造のための安全封じ込めを必要とする可能性があるステップの数を低減するのに役立つ可能性がある化合物に対するニーズがある。さらにまた、当技術分野では、かかる化合物の製造方法に対するニーズがある。
国際出願ＰＣＴ／ＣＡ２０１３／０５０２５４号（参照により本明細書に組み込まれる）は、エリブリン並びにハリコンドリンＢの他の大環状Ｃ１−ケト類似体及びそれらの塩の製造のための化合物及び経路を開示している。
上記に加えて、Ｃ２７〜Ｃ３５断片及び関連中間体を作成する合成方法は、医薬品製造で許容できる望ましい品質を達成するために厳密なクロマトグラフィーによる精製を必要とする可能性がある難解な化学が関与する可能性があることが判明した。これは、クロマトグラフィーによる精製のため材料の実質的な損失に至り、従って製造プロセスの収率を低下させることになる可能性がある。その結果、当技術分野では、エリブリン並びにハリコンドリンＢの他のＣ１−ケト類似体及びそれらの塩の製造方法に使用することができる中間体であって、その中間体及びその中間体を用いて得られる他の化合物の精製を補助することができる該中間体に対するニーズもある。従って、これにより、中間体、エリブリン並びにハリコンドリンＢの他のＣ１−ケト類似体及びそれらの塩の生成物の品質及び量の増大に至ることもでき、一方全体の製造プロセスのコストの低減に至ることもできる。
米国特許第５，４３６，２３８号明細書 国際公開第１９９３／０１７６９０号 国際公開第１９９９／０６５８９４号 米国特許第６，２１４，８６５号明細書 国際公開第２００９／１２４２３７号 国際出願ＰＣＴ／ＣＡ２０１３／０５０２５４号
Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２００９， １０９， ３０４４−３０７９ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５， ９４３５ Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０００， １０， １０２９ Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２００４， １４， ５５５１ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２００４， ６４， ５７６０ Ｍｏｌ． Ｃａｎｃ． Ｔｈｅｒ．， ２００８， ７， ２００３ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００９， １３１， １５６４２
１つの態様において、本明細書は、式１の化合物、又はその医薬として許容できる塩に関する。
Figure 0006511613
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は本明細書に記載されている通りである。
別の態様において、本明細書は、式２の化合物、又はその医薬として許容できる塩に関する。
Figure 0006511613
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’及びＲ８は本明細書に記載されている通りである。
さらなる態様において、本明細書は、式５の化合物、又はその医薬として許容できる塩に関する。
Figure 0006511613
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’及びＲ６’は本明細書に記載されている通りである。
さらに別の態様において、本明細書は、エリブリンを始めとするハリコンドリンの類似体を式１、２又は５の化合物から製造する方法に関する。
なおさらなる態様において、本明細書は、式１、２又は５の化合物、又はその医薬として許容できる塩の製造方法に関する。
上記の通り、１つの態様において、本明細書は、式１の化合物、又はその医薬として許容できる塩に関する。
Figure 0006511613
 式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であるか、又は、Ｒ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒にアジドを形成し、
Ｒ３は、Ｈ又はアルコール保護基であるか、
或いは、Ｒ３は、Ｒ１及びＲ２の一方と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は炭化水素であり、炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり、
Ｒ５は、Ｈ又は−ＳＯ２（ｐ−トリル）であり、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３はパラ位にあり、
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨ又はアルコール保護基であり、
Ｒ７及びＲ７’は、一緒になって、＝Ｏ又は保護されたジェミナルジオールを形成するか、又はＲ７及びＲ７’の一方はＨであり、他方は脱離基又は脱離基に変換されることができる官能基であり、
或いは、Ｒ６は、Ｒ７及びＲ７’の一方と一緒に−Ｏ−を形成し、Ｒ７又はＲ７’の他方はＨであり、
Ｒ８は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７又は−ＣＨ２ＯＲ１８であり、ここで
Ｒ１７はＨ又はＯＲ１９であり、ここでＲ１９はＨ又は炭化水素であり、炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく、
Ｒ１８はＨ又はアルコール保護基であり、
Ｒ９は、ハライド又はスルホネートであり、
或いは、Ｒ８及びＲ９は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（ＯＲ２０）−を形成し、ここでＲ２０はＨ又はアルコール保護基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立してＨ又はアルコール保護基であり、
（Ｒ１３と分子１の炭素骨格との間の結合を表す）
Figure 0006511613
 は単結合又は二重結合であり、
Ｒ１３は、＝Ｏ又は−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨ又はアルコール保護基である。
１つの実施形態において、式１の化合物は式１ａの構造を有する。
Figure 0006511613
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及び
Figure 0006511613
 は上記の通りである。
別の態様において、本明細書は、式２の化合物、又はその医薬として許容できる塩に関する。
Figure 0006511613
 式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であるか、又は、Ｒ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒にアジドを形成し、
Ｒ３は、Ｈ又はアルコール保護基であるか、
或いは、Ｒ３は、Ｒ１及びＲ２の一方と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は炭化水素であり、炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル、又はアルコール保護基であり、
Ｒ５’及びＲ５’’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であるか、又はＲ５’及びＲ５’’は一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−（ｐ−トリル）を形成し、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３はパラ位にあり、
Ｒ６は、ＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨ又はアルコール保護基であり、
Ｒ７及びＲ７’は、一緒になって＝Ｏ又は保護されたジェミナルジオールを形成し、又はＲ７及びＲ７’の一方はＨであり、他方は脱離基又は脱離基に変換されることができる官能基であり、
或いは、Ｒ６はＲ７及びＲ７’の一方と一緒に−Ｏ−を形成し、他方のＲ７又はＲ７’はＨであり、
Ｒ８は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７又は−ＣＨ２ＯＲ１８であり、ここで
Ｒ１７はＨ又はＯＲ１９であり、ここでＲ１９はＨ又は炭化水素であり、炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく、
Ｒ１８はＨ又はアルコール保護基である。
１つの実施形態において、式２の化合物は式２ａの構造を有する。
Figure 0006511613
さらなる態様において、本明細書は、式５の化合物、又はその医薬として許容できる塩に関する。
Figure 0006511613
 式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であるか、又は、Ｒ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し、
Ｒ３は、Ｈ又はアルコール保護基であるか、
或いは、Ｒ３は、Ｒ１及びＲ２の一方と一緒に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は炭化水素であり、炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり、
Ｒ５’及びＲ５’’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であるか、又はＲ５’及びＲ５’’は一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−（ｐ−トリル）を形成し、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３はパラ位にあり、
Ｒ６’は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ２９’、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ２６）−ＣＨ（ＯＲ２６）Ｒ２９、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２６であり、ここで
Ｒ２９及びＲ２９’は各々独立してＨ又は炭化水素であり、炭化水素は
ｈａｖｉｎｇ １以上のヘテロ原子を有していてもよく、
Ｒ２５はＨ又はＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨ又は炭化水素であり、炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく、
各Ｒ２６は独立してＨ又はアルコール保護基である。
１つの実施形態において、式５の化合物は式５ａの構造を有する。
Figure 0006511613
本明細書に開示されている医薬として許容できる塩は特に限定されるものではなく、当業者には公知であるはずであり、又は決定することができる。エリブリン又は中間体、及び塩が形成される限りにおいて、無機酸の塩であろうと有機酸の塩であろうと、医薬として許容できる塩に特に制限はない。例えば、限定するものではないが、塩は、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩ともいわれる）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（パモエート）、などであることができる。これらの中で塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、及びメタンスルホン酸塩が好ましく、中でもメタンスルホン酸塩が最も好ましい。すなわち、本発明の好ましい活性化合物はエリブリンメシル酸塩である。エリブリン又はその医薬として許容できる塩は、国際公開第９９／０６５８９４号又は米国特許第６，２１４，８６５号（これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記録されている化合物又はその塩である。
本明細書で使用される「シリル基」という用語は特に限定されることはなく、当業者には公知であるはずである。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、シリル基は一般式「Ｒ３Ｓｉ−」で表され、ここで各Ｒは炭化水素であり、同一又は異なることができる。シリル基は、本明細書で特筆されるシリル保護基を包含することができる。さらなる実施形態において、例えば、限定されることはないが、シリル基は１以上のヘテロ原子を有することができる。
本明細書で使用される「アシル基」という用語は特に限定されることはなく、当業者には公知であるはずである。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、アシル基は一般式「ＲＣ（＝Ｏ）−」で表され、ここでＲは炭化水素であり、本明細書で特筆されるアシル保護基も包含することができる。
本明細書で使用される「スルホニル基」という用語は特に限定されることはなく、当業者には公知であるはずである。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、スルホニル基は一般式「ＲＳＯ２−」で表され、ここでＲは炭化水素である。さらなる実施形態において、例えば、限定されることはないが、スルホニル基は１以上のヘテロ原子を有することができる。
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル基」という用語は特に限定されることはなく、当業者には公知であるはずである。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、アルコキシカルボニル基は一般式「Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」で表され、ここでＲは炭化水素である。
本明細書で使用される「アルコール保護基」という用語は特に限定されることはなく、当業者には公知であるはずであるか、又は決定することができる。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、保護基はエステル、エーテルを形成するか、又はシリル−保護基である。さらなる実施形態において、例えば、限定されることはないが、形成されるエステルはアセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）又はピバロイル（Ｐｉｖ）である。別の実施形態において、例えば、限定されることはないが、形成されるエーテル保護基はベンジル（Ｂｎ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、トリチル（Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、などである。なおさらなる実施形態において、例えば、限定されることはないが、形成されるシリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ又はＴＢＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、又はトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）である。さらに、「保護されたジェミナルジオール」及び「保護されたビシナルジオール」という用語は、例えば、限定されることはないが、ヒドロキシル基に対する２つの保護基を有することができ、ここで保護基は上で特筆されたものであることができる。或いは、例えば、限定されることはないが、ケタールのような他のジオール保護基も使用することができる。
本明細書で使用される「炭化水素」という用語は、通常炭素骨格を介して結合された水素及び炭素を含有するがヘテロ原子を含んでいてもよい基をいう。従って、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は本明細書の目的からヒドロカルビルであると考えられる。ヒドロカルビル基としては、限定されることはないがアリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びこれらの組合せがある。
「ヘテロ原子」という用語は、特に限定されることはなく、当業者には理解されるはずである。本明細書で使用される場合、この用語は炭素又は水素以外の元素の原子を意味する。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、ヘテロ原子としては窒素、酸素、ケイ素及びイオウがある。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は特に限定されることはなく、当業者には公知のはずであり、置換又は非置換の飽和炭化水素基、例えば、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、等のようなハロアルキル基を含めて直鎖のアルキル及び分岐鎖のアルキル基をいう。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、アルキル基はＣ１−６アルキルである。
本明細書においてＣ１−６アルキルという用語は特に限定されることはなく、当業者には公知のはずである。Ｃ１−６アルキルは、例えば、限定することはないが、あらゆる線状又は分岐アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル又は３−メチルペンチルであり得る。
本明細書で使用される「アリール」という用語は特に限定されることはなく、当業者には公知のはずである。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、アリール基はＣ６−１４アリールである。別の実施形態において、例えば、限定することはないが、アリールは、環の各原子が炭素である５−、６−、及び７−員で置換又は非置換の単環式芳香族基を包含する。また、「アリール」という用語は、２以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２以上の環式環を有する多環系も包含し、ここで環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであることができる。アリールの例としては、例えば、限定することはないが、ベンゼン、トルエン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン、アントラセン、及びフェナントレンがある。
本明細書に開示されている脱離基は、結合切断ステップで分子から切り離すことができる分子断片又は安定な化学種である。本明細書における脱離基は特に限定されることはなく、当業者には公知のはずであるか、決定することができる。脱離基の離脱する能力は共役酸のｐＫａと関連しており、低めのｐＫａはより良好な脱離基能力と関連付けられる。脱離基の例には、限定されることはないが、ハライド又はスルホネートが含まれる。ハライドは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを包含することができる。スルホネートの例としては、限定されることはないが、ノナフレート、トリフレート、フルオロスルホネート、トシレート、メシレート又はベシレートを挙げることができる。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、脱離基はクロリド、メシレート又はトシレートである。本明細書における脱離基に変換されることができる官能基は特に限定されることはない。１つの実施形態において、例えば、官能基は上記のように脱離基に変換されることができるヒドロキシル基であることができる。
本明細書で使用されるハライドは特に限定されることはなく、当業者には公知のはずである。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、ハライドは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを包含することができる。さらなる実施形態において、ハライドはＩである。
さらに別の態様において、本明細書は、例えば、式３の化合物、又はその医薬として許容できる塩の製造を含めて、ハリコンドリン類似体の製造のための方法に関する。この方法は、式１ｂの化合物に対して分子内環化反応を実施して式３の化合物を形成するステップを含み、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、
Figure 0006511613
 及びＲ１３は本明細書に記載されている通りである。
Figure 0006511613
本明細書に従って分子内環化反応を実施する方法は特に限定されることはない。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はＨであり、分子内環化反応は酸を用いて実施する。使用する酸の種類も特に限定されることはない。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、酸は、非求核性でもある弱酸であり、例えば、限定されることはないが、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、硫酸トリアルキルアンモニウム、及び例えば限定されることはないが酢酸のような弱カルボン酸であることができる。環化反応の後、反応生成物を塩基で処理して反応混合物を中和することができる。使用する塩基は特に限定されることはない。１つの実施形態において、塩基は、例えば、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である。加えて、アルカリ金属の炭酸塩、リン酸塩等のようなアルカリ金属をベースとする塩基も使用することができる。
さらにもう１つ別の態様において、本明細書は、式１の化合物、又はその医薬として許容できる塩の製造方法に関する。この方法は、式２ｂの化合物を式４の化合物とカップリングさせて式１の化合物を形成するステップを含む。
Figure 0006511613
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、
Figure 0006511613
 及びＲ１３は本明細書に記載されている通りであり、Ｒ１３’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここでＲ２２はＨ又はＯＲ２３であり、Ｒ２３はＨ又は炭化水素であり、炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよい。
１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、カップリング反応は塩基を使用して実施される。カップリング反応に使用する塩基は特に限定されることはなく、当業者が決定することができる。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、塩基はリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジエチルアミド（ＬＤＥＡ）、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）又は水素化ナトリウム（ＮａＨ）である。さらなる実施形態において、使用する塩基はｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）である。
なおさらなる態様において、本明細書は、式２の化合物、又はその医薬として許容できる塩の製造方法に関する。この方法は、式５ｂの化合物を式６の化合物とカップリングさせて式２の化合物を形成することを含んでいる。
Figure 0006511613
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’及びＲ８は本明細書に記載されている通りであり、Ｒ６’は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６であり、ここでＲ２５はＨ又はＯＲ２７であり、Ｒ２７はＨ又は炭化水素であり、炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく、Ｒ２６はＨ又はアルコール保護基である。また、Ｒ２４はハライド又はスルホネートである。
式５ｂの化合物を式６の化合物とカップリングさせる方法は特に限定されることはない。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、Ｒ６’が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈである場合、カップリング反応は野崎−檜山−岸反応におけるようなニッケル／クロム触媒を用いて行われる。なおさらなる実施形態において、例えば、限定されることはないが、カップリング反応に使用される触媒はＮｉＣｌ２／ＣｒＣｌ２である。別の実施形態において、例えば、限定されることはないが、実施されるカップリング反応はＧｒｉｇｎａｒｄ反応である。
さらにもう１つ別の態様において、本明細書は、式５の化合物、又はその塩の製造方法に関する。この方法は、式７の化合物の末端アルコールをアミン又は置換アミンに変換して式５の化合物を形成するステップを含んでおり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されている通りである。Ｒ５’及びＲ５’’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であるか、或いはＲ５’及びＲ５’’は一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−（ｐ−トリル）を形成し、ここで（ｐ−トリル）はｐ−トリル、すなわち−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３は本明細書に記載されている通りパラ位にある。Ｒ６’は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ２９’、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ２６）−ＣＨ（ＯＲ２６）Ｒ２９、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２６であり、ここでＲ２９及びＲ２９’は各々独立してＨ又は炭化水素であり、炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく、Ｒ２５はＨ又はＯＲ２７であり、Ｒ２７はＨ又は炭化水素であり、炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく、各Ｒ２６は独立してＨ又はアルコール保護基である。
Figure 0006511613
アルコール基のアミン基への変換方法は特に限定されることはない。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、変換を実施するには、本明細書に記載されている通り、アルコールを脱離基に変換して中間体を形成した後、脱離基をアミン又は他の窒素をベースとする求核試薬で置換して式５の化合物を形成する。
式５の化合物の形成に使用されるアミン又は他の窒素をベースとする求核試薬は特に限定されることはない。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、置換反応に使用されるアミンは有機溶媒に溶かしたアンモニアである。別の実施形態において、例えば、限定されることはないが、窒素をベースとする求核試薬はアジドである。使用されるアジドも特に限定されることはなく、１つの実施形態において例えばトリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ３）であることができる。
１つの実施形態において、Ｒ３がＨである場合にアミノ化後に形成された化合物のヒドロキシル及びアミン官能基を保護する。上記の通り、アルコール保護基を使用して、Ｒ３が上記の通りである場合のアルコール基を保護することができる。
本発明で使用されるアミン保護基は特に限定されることはなく、当業者には公知のはずである。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、アミン保護基としては、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、カルバメート、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）又はｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）を挙げることができる。さらなる実施形態において、アミン保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）である。
１つの実施形態において、例えば、式５の化合物で、Ｒ６’は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態において、例えば、式５の化合物で、Ｒ６’は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。Ｒ６’が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである式５の化合物の形成方法は特に限定されることはない。１つの実施形態において、Ｒ６’が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである式５の化合物は、Ｒ６’が−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である化合物から形成される。変換方法は特に限定されない。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、変換は、アルケンを酸化的に開裂してアルデヒドを形成することで行われる。
アルケンをアルデヒドに酸化的に開裂する方法は特に限定されることはなく、当業者には公知のはずであるか又は決定することができる。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、酸化的開裂は四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、又はオゾン分解により行われる。
１つの実施形態において、式５の化合物で、Ｒ５’及びＲ５’’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であるか、又はＲ５’及びＲ５’’は一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−（ｐ−トリル）を形成し、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３はパラ位にあり、Ｒ２８はＨ又はアルコール保護基である。さらなる実施形態において、例えば、Ｒ５’及びＲ５’’の一方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であり、結合している炭素はＳ−立体配置を有する。本明細書に開示されている中間体の構造中にｐ−トリル置換基が存在することが、これらの化合物の溶解性プロフィール、及びこれらの化合物のクロマトグラフィーによる精製の分解能と効率を高めることができるクロマトグラフィーの固定相に対するそれらの親和性に影響を及ぼすことができ、結果として製造プロセスの収率増大を起こすことができるということが判明した。
Ｒ５’及びＲ５’’が本明細書に記載されている通りである式５の化合物の形成方法は特に限定されることはない。１つの実施形態において、例えば、式８の化合物を式５の化合物に変換する。ここで、Ｒ５’及びＲ５’’の一方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）である。
Figure 0006511613
上記のようにアルコール基を式５の化合物中のＲ５’及びＲ５’’に変換する方法は特に限定されない。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、式５の化合物に変換する前にアルコールをケトン（「Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ」）に酸化させる。アルコールの酸化は特に限定されることはなく、当業者には公知のはずであるか又は決定することができる。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、酸化は、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）若しくはクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）のようなクロムをベースとする試薬、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｍｏｆｆａｔｔ酸化若しくはＤｏｅｒｉｎｇ酸化のような活性化されたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又はＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン若しくは２−ヨードキシ安息香酸のような超原子価ヨウ素化合物を用いて実施する。
アルコールのケトンへの酸化後、ケトン官能基を、１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、アルケンに変換することができる。ケトンをアルケンに変換する反応は特に限定されることはなく、当業者には公知のはずであるか又は決定することができる。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、ケトンは、Ｐｅｔｅｒｓｏｎオレフィン化、Ｗｉｔｔｉｇ反応などを用いてアルケンに変換することができる。さらなる実施形態において、例えば、限定されることはないが、ケトンは、（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＳＯ２（ｐ−トリル）又は（ｉ−ＰｒＯ）２ＰＯＣＨ２ＳＯ２（ｐ−トリル）を用いてアルケンに変換される。
アルケンの形成に際し、この化合物は還元剤を用いてアルカンに還元することができる。使用される還元剤は特に限定されることはなく、当業者が決定することができる。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、還元は水素化物源を用いて行われる。使用される水素化物源は特に限定されることはなく、当業者には公知のはずであるか又は決定することができる。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、水素化物源はＳｔｒｙｋｅｒ試薬（［（ＰＰｈ３）ＣｕＨ］６）又は水素化ホウ素ナトリウムトリアセテート（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である。
１つの実施形態において、式５の化合物で、Ｒ４は本明細書に記載されている通りＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基である。さらなる実施形態において、例えば、限定されることはないが、Ｒ４はＣ１−３アルキルである。なおさらなる実施形態において、例えば、限定されることはないが、Ｒ４はメチルである。
本明細書に開示されている分子は、当業者には公知のはずであるか又は決定することができる略語を用いて記載されている。使用する略語の幾つかを挙げると、ｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３で、−ＣＨ３はパラ位にあり、Ｐｈはフェニル（Ｃ６Ｈ５−）であり、Ａｒは本明細書に記載されているアリールであり、Ａｃはアセチル（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−）であり、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）であり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン（（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｎ）であり、ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィン（（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ）であり、Ｅｔはエチル（Ｃ２Ｈ５−）であり、ＳＯ２Ｐｈは−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５であり、Ｍｅはメチル（ＣＨ３−）であり、ＭｅＯはメトキシ（ＣＨ３Ｏ）であり、ＭｅＯＨはメタノール（ＣＨ３ＯＨ）であり、ＴＢＳＯ＝ＯＴＢＳ＝ＴＢＤＭＳＯ＝ＯＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ（（（ＣＨ３）３Ｃ）（ＣＨ３）２ＳｉＯ）−であり、Ｂｏｃ２Ｏはｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネートであり、ＮａＩＯ４は過ヨウ素酸ナトリウムであり、ＴＭＳＮ３はトリメチルシリルアジドであり、Ｂｎはベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）であり、ＴＭＳＩはトリメチルシリルヨージド（（ＣＨ３）３ＳｉＩ）であり、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジドであり、ＴＢＡＦはテトラ−ブチルアンモニウムフルオリドであり、ｍＣＰＢＡはメタ−クロロペルオキシ安息香酸であり、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり、ＴｓＣｌは塩化トシルであり、ｐ−ＴＳＡはパラ−トルイルスルホン酸であり、ＴＭＳＯＴｆはトリメチルシリルオキシトリフレートであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＢＡＣはテトラブチルアンモニウムクロリドであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。
以下、式５の化合物の製造方法を下に示すスキーム１及び２を参照してスキーム１及び２を参照して説明する。
Figure 0006511613
 ａ）ＬｉＨＭＤＳ、ジメチルトシルメチルホスホネート（１３）、ＴＨＦ／トルエン ｂ）ＴＭＳＩ、ＤＣＭ ｃ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＴＢＡＣ、ＤＭＥ／トルエン ｄ）Ｍｅ３ＯＢＦ４、プロトンスポンジ、ＤＣＭ ｅ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ ｆ）ＴｓＣｌ、Ｂｕ２ＳｎＯ、ＮＥｔ３、ＤＣＭ ｇ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ
式９の化合物は国際公開第２００５／１１８５６５号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている手順に従って製造された。Ｗｉｔｔｉｇ又はＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ Ｅｍｍｏｎｓタイプの反応で不飽和アリールスルホン７ａがＺ：Ｅ幾何異性体の混合物とて得られる。このＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応のＺ：Ｅ選択性はホスホネートカップリングパートナーのＯ−アルキル基の種類に大いに依存することが判明した（１３、表１）。Ｚ：Ｅの比は、Ｒの立体的嵩高さがＭｅからｉ−Ｐｒへと増大するにつれて大幅に上昇する（エントリー１〜３）。Ｚ幾何異性体の高い割合は合成経路の後期に利益を提供することが判明した（下記参照）。
Figure 0006511613
上記反応に続いて、トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）を用いる脱ベンジル化反応があり、式７ｂの化合物が得られる。アリールスルホニルアルケンは水素化物源、例えば、限定されることはないがＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いて還元することができる。スキーム１に示されているように、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による二重結合の還元は、近接する遊離のヒドロキシル基と共に、還元プロセスを指令し、アリールスルホニルメチル部分の所望の立体選択性を得るのを助けることができる。７ａ又は７ｂの少ない方のＥ幾何異性体はベンジル基の除去及びビニルスルホンの選択的な還元においてずっとゆっくり反応するか又は全く反応せず、従って合成における高レベルのＺ選択性の望ましさを増大することが見出された。従って、１つの実施形態において、本明細書は、より大きいＺ−選択性を有する中間体の製造方法を開示し、さらなる実施形態においては、本明細書に開示されている化合物の製造において有用である可能性があるＺ−異性体を開示する。
次に遊離のヒドロキシルをメチル化して式７ｄの化合物を形成する。ベンゾイル（Ｂｚ）保護基の除去によりジオールが得られ、その末端アルコールはトシレートのような脱離基（化合物７ｆ）に変換することができ、続いてアンモニアのようなアミンによる求核置換により式５ｃの化合物が形成される。
スキーム２に示されているように、式５ｃの化合物とジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）の反応及びその後のアセトニドの形成により式５ｅの化合物が得られる。式５ｅの化合物中のアルケンは、その後、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを用いた酸化、それに続く過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）との反応によって、式５ｇのアルデヒドに酸化することができる。
Figure 0006511613
 ｈ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＮａＯＨ、１，４−ジオキサン／水 ｉ）２，２−ジメトキシプロパン、ＰＴＳＡ、アセトン ｊ）ＯｓＯ４、ＮＭＯ、ｔ−ＢｕＯＨ／ＤＣＭ ｋ）ＮａＩＯ４、ＮａＨＣＯ３、ＥｔＯＡｃ／水
本明細書に開示されている式５の化合物は式１、２又は３の化合物の製造に使用することができる。１つの実施形態において、かかる化合物の合成はスキーム３及び４に開示されている。
スキーム３で、式５ｇの化合物を式６ａの化合物とカップリングさせて式２ｃの化合物を形成する。式６ａの化合物と類似の化合物の合成は国際公開第００５／１１８５６５号、Ｇｕｏ，Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，２００９，１３１，１５３８７−９３、Ｋｉｍ，Ｄ−Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，２００９，１３１，１５６３６−６４１、及びＣｈｏｉ，Ｈ−ｗ． ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．，２００２，ｖ． ４ （２５），４４３５−３８（全て参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。示されている実施形態において、カップリング反応は、Ｎｉ／Ｃｒ触媒を用い、米国特許第６，２１４，８６５号又はＫｉｍ，Ｄ−Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，２００９，１３１，１５６３６−６４１ （全て参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているものと同様なカップリング反応条件で行われる。カップリングの後、塩化物を排除してテトラヒドロピラン環を形成することができる。使用される試薬は特に限定されることはなく、示されている実施形態において試薬はテトラフルオロホウ酸銀（ＡｇＢＦ４）である。得られた化合物は当業者には公知の条件を用いて脱シリル化することができる。開示されている実施形態において、脱シリル化をフッ化テトラ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）により実施して、式２ｅの化合物を得る。式２ｅの化合物と式４ａの化合物とのカップリングは、本明細書に特筆され、米国特許第６，２１４，８６５号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているものと同様な塩基性条件下で実施して中間体アルコールを形成することができる。上に指摘したような試薬を用いたアルコールの酸化により、式１ｃの化合物が形成される。アルコールの酸化とそれに続く分子内環化によって式１ｅの化合物が得られる。
Figure 0006511613
 ａ）リガンド（Ｓ）−２、ＮｉＣｌ２・ＤＭＰ、プロトンスポンジ、ＣｒＣｌ２、ＬｉＣｌ、Ｍｎ、ＺｒＣｐ２Ｃｌ２、ＭｅＣＮ ｂ）ＡｇＢＦ４、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン、ｔ−ＢｕＯＡｃ ｃ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ ｄ）化合物３−１４、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ ｅ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ、ＣＨ２Ｃｌ２ ｆ）４，４’−ジ−ｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル、ＣｒＣｌ３・３ＴＨＦ、ＮｉＣｌ２・ＤＭＰ、Ｍｎ、ＺｒＣｐ２Ｃｌ２、ＴＨＦ
スキーム４に示されているように、還元剤、例えば、限定されることはないが、三価のクロム及び亜鉛を用いたアリールスルホニル部分の還元、その後の上記のような試薬を用いた酸化を実施して式１ｇの化合物を得ることができる。酸を用いるイソプロピリデン保護基の除去を行って式１ｈの化合物を形成することができる。当業者には公知のように、フッ化物源を用いてシリル保護基の除去を行い、続いて酸を用いて分子内環化を行って式１ｊの化合物を得ることができる。当業者には公知のはずの条件を用いたＢｏｃ−保護基の除去によりエリブリンが得られる。
Figure 0006511613
 ｇ）４，４’−ジ−ｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル、ＣｒＣｌ３・３ＴＨＦ、Ｚｎ、ＴＨＦ ｈ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ、ＣＨ２Ｃｌ２ ｉ）ｐＴＳＡ、ＭｅＯＨ ｊ）ＴＢＡＦ、ＡｃＯＨ、ＴＨＦ ｋ）ＰＰＴＳ、ＣＨ２Ｃｌ２ ｌ）ＴＭＳＯＴｆ、２，６−ルチジン、ＣＨ２Ｃｌ２
エリブリン（３）又は式１及び２の化合物の塩の形成は特に限定されることはない。形成される塩は化合物の単離及び精製に使用することができ、より高い純度及び／又は低減した量の不純物を有する生成物を得ることができる。１つの実施形態において、例えば、限定されることはないが、エリブリンを、当業者には公知のはずであるか又は決定することができる条件下で酸と反応させて所望の塩を形成する。さらなる実施形態において、エリブリンはメタンスルホン酸と反応してエリブリンメシル酸塩を形成する。
本明細書に記載した反応に使用される有機溶媒は特に限定されることはなく、当業者には公知のはずであるか又は決定することができる。使用される個々の溶媒は、反応が進行できるように、反応物質及び実施される反応に依存するであろう。
チューブリン重合アッセイ
ハリコンドリンＢ、エリブリン、ハリコンドリンＢ類似体及びエリブリン類似体の生物学的活性は、例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００１， ６１： １０３１−１０２１（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法に従って決定することができる。詳細には、ウシ脳チューブリンの重合を、インビトロで基準物質を用いて評価し比較することができる。対象の物質を無水のＤＭＳＯに溶解し、さらに１０％ＤＭＳＯ、９０％ＰＥＭバッファー（ＰＥＭ−バッファー：８０ｍＭ ＰＩＰＥＳ［ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）］，ｐＨ６．９、１ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコールテトラ酢酸）、１ｍＭ塩化マグネシウム）中に希釈することができる。試験サンプルは、１００μｌの総体積で、３ｍｇ／ｍｌのウシ脳チューブリン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ， Ｉｎｃ， Ｄｅｎｖｅｒ， ＣＯ， ＵＳＡ）、１ｍＭ ＡＴＰ、３％（体積／体積）グリセロール、１％ＤＭＳＯをＰＥＭ−バッファー中で組み合わせることにより調製することができる。重合反応は、３分の期間にわたって温度を４℃から３７℃に上昇させることにより開始することができる。アッセイの読み取り値は、例えば、経時的に、例えば６０分間の間毎分一回測定される３４０ｎｍでの吸光度を測定することによって決定されるチューブリン重合である（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ６１， １０１４頁、左欄、第３段落及び１０１８頁の図６）。
同様なアッセイが、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８５， ２６： ２８１９−２８２５（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
細胞増殖阻害アッセイ
細胞増殖阻害アッセイもＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００１， ６１： １０３１−１０２１（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。生きているヒト癌細胞に対する生物学的活性は、例えば、ＣＯＬＯ ２０５及びＤＬＤ−１（結腸癌）、ＤＵ １４５及びＬＮＣａＰ（前立腺癌）、ＨＬ−６０（前骨髄球性白血病）、Ｕ９３７（組織球性リンパ腫）、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５（ヒト乳癌）、並びにＬＯＸ（ヒト黒色腫）のようないろいろな型のヒト癌を代表する細胞株を使用することによって示すことができる。これらの細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， Ｍａｒｙｌａｎｄ， ＵＳＡ）若しくはＤｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ＮＣＩ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ， Ｍａｒｙｌａｎｄ， ＵＳＡ）（ＬＯＸ−細胞株）から、又はＤｒ． Ｍａｒｙ Ｊ． Ｃ． Ｈｅｎｄｒｉｘ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｏｗａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｉｏｗａ Ｃｉｔｙ， Ｉｏｗａ， ＵＳＡ）（ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ＳはＡＴＣＣから入手可能）から取得することができる。全ての細胞株は、３７℃、５％二酸化炭素において、経験的に最適化された細胞密度で増殖させることができる。全ての細胞株は、ＡＴＣＣにより推奨される組織培養条件下で培養することができる。ＬＯＸ細胞株はＲＰＭＩ １６４０培地、１０％熱失活ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン中で培養することができ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞株はＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％熱失活ウシ胎児血清、２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム中で培養することができる。
生物学的細胞増殖阻害アッセイのために、細胞を９６−ウェルプレートに（１０，０００細胞／ウェルで播種することができるＬＮＣａＰを除いて）７，５００細胞／ウェルで播種することができる．全ての細胞を、前記対象物質の存在下で４日間増殖させることができる。その後細胞数を定量するために、滅菌ろ過した３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドを各ウェルに加えて最終濃度を０．５ｍｇ／ｍｌとし、インキュベーションを４時間３７℃で行い、１５０μｌのイソプロパノール中０．１Ｎ ＨＣｌを加え、穏やかに混合し、５４０ｎｍで吸光度を測定することができる。この方法の詳細はＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ６１， １０３１−１０２１の１０１３頁最終段落〜１０１４頁第１段落、並びに同刊行物の図２及び表１に記載されている。さらに、この技術はＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８４， １３９： ２７２−２７７、及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８３， ６５： ５５−６３（いずれも参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
比較のため、微小管不安定化剤ビンブラスチン及び微小管安定化剤パクリタキセルのような基準物質をインビトロチューブリン重合又は細胞増殖阻害試験で使用することができる。
ＨＰＬＣによる純度の決定
ハリコンドリンＢ、エリブリン、ハリコンドリンＢ類似体及びエリブリン類似体の純度は、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定することができる。対象物質を適切な溶媒、例えばエタノールのような有機溶媒に溶解させ、ＨＰＬＣにかける。対象物質及びあらゆる可能性のある不純物又は分解生成物の溶出プロフィールを記録する。その後、対象物質の純度のパーセンテージは、例えば、対象物質のピーク下の面積及び別途ＨＰＬＣカラムから溶出した他の全ての物質のピーク下の面積を決定することによって計算することができる。或いは、対象物質のピーク及び別途他の全てのピークを集め、ＨＰＬＣ−溶出バッファーを（例えば、バッファーがエタノールのような有機溶媒の場合は蒸発によって）除去することにより、対象物質の純度のパーセンテージを計算するために溶出した対象物質及び溶出したその他の物質の秤量を可能にすることができる。
以下、本発明の実施形態を開示する実施例により本発明を説明するがこれらの実施例は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されている本発明を限定するものではない。
［実施例１］式７ａの化合物の調製
Figure 0006511613
テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中ジメチルトシルメチルホスホネート（１７．６ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の４〜５℃の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５８ｍＬ、１．３ｅｑ）を２０分かけて加えた。混合物を４〜５℃で３０分撹拌した後室温に温めた。追加のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、混合物をトルエン（１００ｍＬ）中の化合物９（２５．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に室温で１時間かけて加えた。混合物を１時間室温で撹拌した後氷浴で冷却した。混合物を０．５Ｍのａｑ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、室温に温めた。水性層をトルエン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン混合物の勾配（５％、２０％、５０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７．５ｇの７ａをオレンジ色の油として（８５％）アルケン異性体比６：１で得た。
［実施例２］式の７ｂの化合物の調製
Figure 0006511613
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中化合物７ａ（２５．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の４〜５℃の溶液に、ヨードトリメチルシラン（１０．７ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を１５分かけて加えた。反応を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を４〜５℃に冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ３（１７５ｍＬ）中Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・Ｈ２Ｏ（２８ｇ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、水（５０ｍＬ）を加えた。水性層をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。得られた油を、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン溶液の勾配（１０％、２０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０．５ｇの７ｂをオレンジ色の油として得た（７３％）。
［実施例３］式７ｃの化合物の調製
Figure 0006511613
トルエン（８０ｍＬ）中トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）と１，２−ジメトキシエタン（１６０ｍＬ）の混合物に、塩化テトラブチルアンモニウム（１９．３ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。トルエン（８０ｍＬ）中化合物７ｂ（２０．０ｇ）の溶液を滴下して加えた。混合物を７５℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１６０ｍＬ）を加えた。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）、及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、得られた油を、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン混合物の勾配（２５％、５０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５．６ｇの７ｃをオレンジ色の油として得た（７８％）。
［実施例４］式７ｄの化合物の調製
Figure 0006511613
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中化合物７ｃ（１５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、プロトンスポンジ（登録商標）（１５．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ）及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（８．６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。固体をろ過し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を１Ｍの水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）でクエンチした。水性層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。得られた油を、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン混合物の勾配（３０％、５０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２．８ｇの７ｄをオレンジ色の油として得た（８３％）。
［実施例５］式７ｆの化合物の調製
Figure 0006511613
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中化合物７ｄ（１２．５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、メタノール（６５ｍＬ）を加えた。溶液を４〜５℃に冷却し、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を４〜５℃に冷却し、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を室温に温め、水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた化合物７ｅの油を次のステップに持ち越した。
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中化合物７ｅの溶液（８ｇの７ｅに基づく）に、ジブチルスズ（ＩＶ）オキシド（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、及びトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水（４０ｍＬ）を加えた。水性層をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた油を、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン混合物の勾配（３０％、５０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、９．５ｇの７ｆをオレンジ色の油として得た（８５％）。
［実施例６］式５ｄの化合物の調製
Figure 0006511613
化合物７ｆ（９．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、アンモニア溶液（メタノール中７Ｍ、４２０ｍＬ）を加えた。フラスコに蓋をし、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と２Ｎ水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた化合物５ｃの油を次のステップに持ち越した。
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中化合物５ｃの溶液（６．４ｇの５ｃに基づく）に、１Ｎの水性ＮａＯＨ（８０ｍＬ）を加えた。１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した後１Ｍの水性ＨＣｌを加えてｐＨ６〜７にした。混合物を半分の体積に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を加えた。水性層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、濃縮乾固した。得られた油を、溶出剤として７０％酢酸エチル／ヘプタン溶液を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、６．５ｇの５ｄをオレンジ色の油として得た（８０％）。
［実施例７］式５ｅの化合物の調製
Figure 0006511613
アセトン（１３０ｍＬ）中５ｄ（６．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２−ジメトキシプロパン（１６．５ｍＬ、１３４．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ）を加え、反応混合物を濃縮乾固した。得られた油を、溶出剤として４０％酢酸エチル／ヘプタン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、６．０ｇの５ｅを無色の油として得た（８５％）。
［実施例８］式５ｇの化合物の調製
Figure 0006511613
（０．５０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び四酸化オスミウム溶液（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５ｗｔ％、０．１２ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、混合物を１５分撹拌した。水性層をジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた油の化合物５ｆを次のステップに持ち越した。
酢酸エチル（４．５ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）中の化合物５ｆ（０．５３ｇの５ｆに基づく）の０℃の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。固体をろ過し、酢酸エチル（６ｍＬ）で洗浄した。ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた油を、１０％アセトン／ジクロロメタン溶液を溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３８ｇの５ｇを白色の泡として得た（７７％）。
［実施例９］ジエチル（（ｐ−トリルチオ）メチル）ホスホネートの調製
Figure 0006511613
クロロメチルＩ−トリルスルフィド（１９．２ｇ、１１１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、均圧滴下漏斗を介して１３０〜１５０℃で亜リン酸トリエチル（４５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）の予熱された溶液に加えた。添加は１３０℃で開始し、添加の間に内部の温度は１５０℃に上昇した。３５分後添加を完了し、反応混合物を１５０〜１６０℃に２０時間維持した。反応混合物を５０〜６０℃に冷却し、余分な亜リン酸トリエチルを減圧下（５０〜６０℃で３〜４ｍｂａｒ）で除去して粗なＹを得た。粗生成物を、溶出剤としてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／ヘプタン混合物の勾配（０：１、１：１、１：０）を用いてシリカゲル（２５０ｇ）のプラグに通すことによって精製して、Ｙ（２８．８ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ、９４．４％）を無色の液体として得た。
［実施例１０］ジエチル（トシルメチル）ホスホネートの調製
Figure 0006511613
Ｈ２Ｏ２（３０％、３０ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ、２．９ｅｑ）を、均圧滴下漏斗を介して、５０℃に加熱した氷ＨＯＡｃ（１００ｍＬ）中スルフィドＹ（２７．５ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に４５分かけて加えた。次に、反応混合物を８５℃に３．５時間加熱した。次に、反応混合物を、冷たい水性ＮａＯＨ（５００ｍＬの粉砕した氷と混合した１００ｍＬの５０％ｗｔ ＮａＯＨ）中に、温度を≦２５℃に保って１５分かけて注ぎ入れた。生成物をＤＣＭ（５ｘ）中に抽出し、合わせた有機層を、過剰の酸化剤が全て消費され尽くすまで飽和ＮａＨＳＯ３（３ｘ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸発乾固させて粗なＺ（３８ｇ）を得た。粗生成物を、溶出剤としてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／ヘプタン混合物の勾配（１：１、１：０）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、３４０ ｇ ＫＰ−Ｓｉｌ カートリッジ）により精製して、純粋なＺ（２２．２ｇ、７２．５ｍｍｏｌ、７２．５％）を白色の固体として得た。
［実施例１１］式２ｃの化合物の調製
Figure 0006511613
全ての試薬と溶媒はグローブボックス内に保管する。基質５ｇ及び６ａはグローブボックスへの導入前にトルエンで２×共沸乾燥させる。撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコはオーブン乾燥し、グローブボックスへの導入中不活性雰囲気下で冷却した。
撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、不活性雰囲気下で、ＣｒＣｌ２（６９１ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、スルホンアミドリガンド（Ｓ）−２（１．９３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びプロトンスポンジ（１．３３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。固体の試薬をアセトニトリル（２５ｍＬ）中に懸濁させて、濃い青緑色の溶液を生じさせ、これを室温で１時間激しく撹拌した。濃い青緑色の溶液に、塩化リチウム（４７７ｍｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、マンガン（６１８ｍｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｚｒ（Ｃｐ）２Ｃｌ２（１．８７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＮｉＣｌ２・ｄｍｐ（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加え、続いてアセトニトリル（２５ｍＬ）中６ａ（３．６６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び５ｇ（３．２８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の懸濁液を加えた。反応容器に蓋をし、１６時間激しく撹拌した。別の一部の塩化リチウム（４７７ｍｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びＮｉＣｌ２・ｄｍｐ（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加え、反応をさらに４時間室温で撹拌し続けた。次に、反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３００ｍＬ）中Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）（＜２００メッシュ、９０ｇ）の懸濁液中に注ぎ入れ、室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲル上でろ過し、ＭＴＢＥで、そして数回８／２ジクロロメタン／アセトンで濯いだ。ろ液を濃縮し、その後Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ ｇ Ｓｎａｐカラム及び溶出剤としてのジクロロメタン中５〜１０％アセトンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物２ｃが白色の泡として得られ（４．２７ｇ、７２％）、そのまま使用した。
［実施例１２］式２ｄの化合物の調製
Figure 0006511613
化合物２ｃ（４．３８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をｔＢｕＯＡｃ（２２０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をＮ２下で０℃に冷却した。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（４．２８ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、続いてテトラフルオロホウ酸銀（２．４３ｍｇ、１２．５１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。直ちに反応フラスコを冷浴から取り出し、アルミホイルで包み、室温で１６時間撹拌し続けた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して無色の油を得た。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ ｇ Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａカラム及びジクロロメタン中０〜１０％アセトンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物２ｄを白色の泡として得た（３．１ｇ、７４％）。
［実施例１３］式２ｅの化合物の調製
Figure 0006511613
化合物２ｄ（３．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温、Ｎ２下で無水のＴＨＦ（３１ｍＬ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を一度に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ ｇ Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａカラム及び溶出剤としてのジクロロメタン中１０〜３０％アセトンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物２ｅが白色の泡（２．０ｇ、８４％）として得られ、これは乾燥すると固体のように取り扱うことができた。
［実施例１４］式１ｃの化合物の調製
Figure 0006511613
化合物２ｅ（９９１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃に冷却した。スルホンアニオンの山吹色が目に見え、存続するようになるまでｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４Ｍ）を滴下して加え（１．１２ｍＬ）、その後ｎＢｕＬｉの第２の部分（０．９１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を反応混合物に加えた。得られた黄色の溶液を０℃で１０分間撹拌した後−７０℃に冷却した。化合物４ａ（１．４２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をヘキサン（２０ｍＬ）に溶かし、反応混合物に加え、これを−７０℃でさらに４５分間撹拌した。冷却浴を取り外し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、得られた混合物をＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ ｇ Ｓｎａｐカラム及び溶出剤としてのジクロロメタン中５〜２０％アセトンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。１ｃが白色の泡として得られた（１．３６ｇ、７０％）。
［実施例１５］式１ｄの化合物の調製
Figure 0006511613
化合物１ｃ（２．３８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を室温でジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶かした。Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．６６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、２．５ｑ）を一度に加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）及び１０％（ｗ／ｗ）チオ硫酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）でさらに希釈した。得られた混合物を６０分撹拌し、ブライン（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性相をＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ ｇ Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａカラム及び溶出剤としてのジクロロメタン中５〜１０％アセトンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１ｄが白色の泡（１．７１ｇ、７２％）として得られた。
［実施例１６］式１ｅ／１ｆの化合物の調製
Figure 0006511613
全ての試薬はグローブボックス内に保管する。撹拌棒を備えた５０ｍＬの丸底フラスコをオーブン乾燥し、グローブボックスへの導入中不活性雰囲気下で冷却した。
撹拌棒を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、不活性雰囲気下で、ＣｒＣｌ３・３ＴＨＦ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４，４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮｉＣｌ２・ｄｍｐ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、マンガン（３６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及びＺｒ（Ｃｐ）２Ｃｌ２（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応容器をゴム隔膜で密封し、グローブボックスの外に出した。無水のＴＨＦ（６ｍＬ）を丸底フラスコに加え、得られた混合物を室温で３０分撹拌した。
化合物１ｄ（２４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を無水のＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、室温で滴下して反応混合物に加え、１６時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中フロリジル（５ｇ）のスラリー中に注ぎ入れ、３０分撹拌した。混合物をセライト上でろ過し、ＭＴＢＥで、続いて８／２ジクロロメタン／アセトン（４０ｍＬ）で濯ぎ、濃縮して、生成物１ｅ／１ｆ（〜１：３）の混合物を褐色の油として得た。
５０ｍＬの丸底フラスコに１ｅ／１ｆ混合物（０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を入れ、撹拌棒を備えし、グローブボックス中に導入した。反応容器に、ＣｒＣｌ３・３ＴＨＦ（３６２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）、４，４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（３８９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、９．０ｅｑ）及びＺｎ（３１８ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３０．０ｅｑ）を加えた。丸底フラスコをゴム隔膜で密封し、グローブボックスの外に出した。無水のＴＨＦ（１２ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。次に、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに懸濁させ、溶出剤としてのジクロロメタン中５〜２０％アセトンを用いてシリカゲル上でろ過して、生成物を緑色の泡（１９０ｍｇ）として得、これをそのまま次のステップに用いた。
［実施例１７］式１ｇの化合物の調製
Figure 0006511613
化合物１ｆ（１９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を一度に加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及び１０％Ｎａ２Ｓ３Ｏ３溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈し、室温で１．５時間撹拌した。混合物をブライン（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性相をさらに二回ＭＴＢＥ（各５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、前もってシリカゲルを詰めたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、５０ ｇ Ｓｎａｐカラムを用い、溶出剤としてジクロロメタン中５〜１０％アセトンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１ｇが白色の泡として得られた（１０１ｍｇ、３ステップで５１％）。
［実施例１８］式１ｈの化合物の調製
Figure 0006511613
化合物１ｇ（４１５ｍｇ、３４０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３ｍｇ、６８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を室温で一度に加え、反応を室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水性相をさらに二回ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗な１ｈを得、これをそのまま次のステップに用いた。
［実施例１９］式１ｊの化合物の調製
Figure 0006511613
化合物１ｈ（３４０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温、Ｎ２下で無水のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。酢酸（５８μＬ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ、６ｅｑ）の溶液を加えた。反応混合物を２０時間撹拌した。炭酸カルシウム（４０８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１２．０ｅｑ）とＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−４００樹脂（１．２３ｇ）を反応混合物に加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト上でろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、１／１ジクロロメタン／アセトンを用いてシリカゲルのプラグ上でろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を無水のジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした。ＰＰＴＳ（４２７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物の半分を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ及び溶出剤としてのジクロロメタン中３０〜６０％ＭＴＢＥを用いるクロマトグラフィーのための２５ ｇ Ｓｎａｐカラムに直接適用した。生成物１ｊが無色の油（８５ｍｇ、６０％、３ステップ）として得られた。
［実施例２０］エリブリンの調製
Figure 0006511613
化合物１ｊ（１３３ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水のジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液に、２，６−ルチジン（０．０９ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、及びＴＭＳＯＴｆ（０．１２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を順次加え、冷却浴を除去した。反応を室温で１．５時間撹拌し、別の一部の２，６−ルチジン（５．０ｅｑ）とＴＭＳＯＴｆ（４．０ｅｑ）を室温で加えた。反応をさらに１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機相を追加の水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、触媒量のＫ２ＣＯ３を室温で加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応をジクロロメタンで希釈し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水性相をジクロロメタン（５×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２から１：９：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を溶出剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は白色の非晶質固体として得られた（１０３ｍｇ、８８％）。
［実施例２１］エリブリンメシル酸塩の調製
米国特許出願公開第２０１１／０１８４１９０号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている条件に従って、エリブリンメシル酸塩（３）をエリブリンから調製した。
［実施例２２］式９の化合物の調製
式９の化合物は、国際公開第２００５／１１８５６５号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている手順に従って調製した。
［実施例２３］式４ａの化合物の調製
式３−１４の化合物は、国際公開第２００５／１１８５６５号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている手順に従って調製した。
実施形態
１．式１の化合物、又はその医薬として許容できる塩：
Figure 0006511613
 式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；Ｒ１及びＲ２の残りは、Ｈ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；
或いは、Ｒ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し、Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
Ｒ５はＨ又は−ＳＯ２（ｐ−トリル）であり、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３はパラ位にあり；
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ７及びＲ７’は一緒になって＝Ｏ又は保護されたジェミナルジオールを形成するか、又はＲ７及びＲ７’の一方はＨであり、他方は脱離基又は脱離基に変換されることができる官能基であり；
或いは、Ｒ６並びにＲ７及びＲ７’の一方は一緒になって−Ｏ−を形成し、他方のＲ７又はＲ７’はＨであり；
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７又は−ＣＨ２ＯＲ１８であり；ここで、
Ｒ１７はＨ又はＯＲ１９であり、ここでＲ１９はＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ１８はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ９はハライド又はスルホネートであり；
或いは、Ｒ８及びＲ９は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（ＯＲ２０）−を形成し；ここでＲ２０はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＨ又はアルコール保護基であり；
Figure 0006511613
 は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１３は＝Ｏ又は−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨ又はアルコール保護基である。
２．化合物が式１ａの構造を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその医薬として許容できる塩：
Figure 0006511613
３．Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２がアルコール保護基である、実施形態１又は２に記載の化合物。
４．Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２がシリル保護基である、実施形態１又は２に記載の化合物。
５．Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である、実施形態 に記載の化合物。
６．Ｒ１３が＝Ｏである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｒ９がＩである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｒ８が−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｒ８及びＲ９が一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
１０．式２の化合物、又はその医薬として許容できる塩：
Figure 0006511613
 式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；Ｒ１及びＲ２の残りはＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；
或いは、Ｒ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し、Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
Ｒ５’及びＲ５’’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であるか、又はＲ５’及びＲ５’’は一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−（ｐ−トリル）を形成し、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３はパラ位にあり；
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ７及びＲ７’は一緒になって＝Ｏ又は保護されたジェミナルジオールを形成するか、又はＲ７及びＲ７’の一方はＨであり、他方は脱離基又は脱離基に変換されることができる官能基であり；
或いは、Ｒ６並びにＲ７及びＲ７’の一方は一緒になって−Ｏ−を形成し、他方のＲ７又はＲ７’はＨであり；
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７又は−ＣＨ２ＯＲ１８であり；ここで、
Ｒ１７はＨ又はＯＲ１９であり、ここでＲ１９はＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ１８はＨ又はアルコール保護基である。
１１．化合物が式２ａの構造を有する、実施形態１０に記載の化合物、又はその医薬として許容できる塩：
Figure 0006511613
１２．Ｒ８が−ＣＨ２ＯＲ１８であり、ここでＲ１８がＨ又はアルコール保護基である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、１０及び１１のいずれか１つに記載の化合物。
１３．Ｒ１８がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である、実施形態１２に記載の化合物。
１４．式５の化合物、又はその塩：
Figure 0006511613
 式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてよく；Ｒ１及びＲ２の残りはＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；
或いは、Ｒ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し、Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
Ｒ５’及びＲ５’’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であるか、又はＲ５’及びＲ５’’は一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−（ｐ−トリル）を形成し、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３はパラ位にあり；
Ｒ６’は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ２９’、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ２６）−ＣＨ（ＯＲ２６）Ｒ２９、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２６であり、ここで、
Ｒ２９及びＲ２９’は各々独立してＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ２５はＨ又はＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；
各Ｒ２６は独立してＨ又はアルコール保護基である。
１５．化合物が式５ａの構造を有する、実施形態１４に記載の化合物、又はその塩：
Figure 0006511613
１６．Ｒ５’がＨであり、Ｒ５’’が−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であり、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３はパラ位にある、実施形態１４又は１５に記載の化合物。
１７．Ｒ６’が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５であり、ここでＲ２５はＨ又はＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよい、実施形態１４〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
１８．Ｒ３がＨ、シリル基、アシル基又はアルコキシカルボニル基である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
１９．Ｒ１及びＲ２が各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つがＨ以外である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
２０．Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方が一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、他方のＲ１又はＲ２がＨ、シリル基、アシル基又はアルコキシカルボニル基である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｒ４がＣ１−３アルキル基である、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｒ４がベンジルである、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
２３．式１ｂの化合物に対して分子内環化反応を実行して式３の化合物を形成することを含む、式３の化合物、又はその医薬として許容できる塩の製造方法：
Figure 0006511613
 式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；Ｒ１及びＲ２の残りはＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；
或いは、Ｒ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し、Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
Ｒ５はＨ又は−ＳＯ２（ｐ−トリル）であり、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３はパラ位にあり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＨ又はアルコール保護基であり；
Figure 0006511613
 は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１３は＝Ｏ又は−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨ又はアルコール保護基である。
２４．式２ｂの化合物を式４の化合物とカップリングさせて式１の化合物を形成することを含む、式１の化合物、又はその医薬として許容できる塩の製造方法：
Figure 0006511613
 式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；Ｒ１及びＲ２の残りはＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；
或いは、Ｒ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し、Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
Ｒ５はＨ又は−ＳＯ２（ｐ−トリル）であり、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３はパラ位にあり；
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ７及びＲ７’は一緒になって＝Ｏ又は保護されたジェミナルジオールを形成するか、又はＲ７及びＲ７’の一方はＨであり、他方は脱離基又は脱離基に変換されることができる官能基であり；
或いは、Ｒ６並びにＲ７及びＲ７’の一方は一緒になって−Ｏ−を形成し、他方のＲ７又はＲ７’はＨであり；
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７又は−ＣＨ２ＯＲ１８であり；ここで、
Ｒ１７はＨ又はＯＲ１９であり、ここでＲ１９はＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ１８はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ９はハライド又はスルホネートであり；
或いは、Ｒ８及びＲ９は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（ＯＲ２０）−を形成し；ここでＲ２０はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＨ又はアルコール保護基であり；
Figure 0006511613
 は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１３は＝Ｏ又は−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ１３’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここでＲ２２はＨ又はＯＲ２３であり、ここでＲ２３はＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよい。
２５．塩基を用いてカップリング反応を実行する、実施形態２４に記載の方法。
２６．塩基がｎ−ブチルリチウムである、実施形態２５に記載の方法。
２７．式５ｂの化合物を式６の化合物とカップリングすさせることを含む、式２の化合物、又はその医薬として許容できる塩の製造方法：
Figure 0006511613
 式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；Ｒ１及びＲ２の残りはＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；
或いは、Ｒ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し、Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
Ｒ５’及びＲ５’’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であるか、又はＲ５’及びＲ５’’は一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−（ｐ−トリル）を形成し、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３はパラ位にあり；
Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ７及びＲ７’は一緒になって＝Ｏ又は保護されたジェミナルジオールを形成するか、又はＲ７及びＲ７’の一方はＨであり、他方は脱離基又は脱離基に変換されることができる官能基であり；
或いは、Ｒ６並びにＲ７及びＲ７’の一方は一緒になって−Ｏ−を形成し、他方のＲ７又はＲ７’はＨであり；
Ｒ６’は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６であり；ここで、
Ｒ２５はＨ又はＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ２６はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７又は−ＣＨ２ＯＲ１８であり；ここで、
Ｒ１７はＨ又はＯＲ１９であり、ここでＲ１９はＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ１８はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ２４はハライド又はスルホネートである。
２８．Ｒ６’が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈであり、ニッケル／クロム触媒を用いてカップリング反応を実行する、実施形態２７に記載の方法。
２９．式７の化合物の末端アルコールをアミン又は置換アミンに変換させて式５の化合物を形成することを含む、式５の化合物、又はその塩の製造方法：
Figure 0006511613
 式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；Ｒ１及びＲ２の残りはＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；
或いは、Ｒ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し、Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
Ｒ５’及びＲ５’’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であるか、又はＲ５’及びＲ５’’は一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−（ｐ−トリル）を形成し、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３であり、−ＣＨ３はパラ位にあり；
Ｒ６’は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ２９’、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ２６）−ＣＨ（ＯＲ２６）Ｒ２９、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２６であり、ここで、
Ｒ２９及びＲ２９’は各々独立してＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ２５はＨ又はＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨ又は炭化水素であり、この炭化水素は１以上のヘテロ原子を有していてもよく；
各Ｒ２６は独立してＨ又はアルコール保護基である。
３０．実施形態２３〜２９のいずれか１つに記載の方法を含む、エリブリンの製造方法。
３１．実施形態２３〜２９のいずれか１つに記載の方法を含む、ハリコンドリンの類似体の製造方法。
記載した実施形態の一定の適合及び修正をなすことができる。従って、上に記載した実施形態は例示であって、限定するものではないと考えられる。

Claims (30)

  1. 式１の化合物、又はその医薬として許容できる塩：
    Figure 0006511613
     式中、
    Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり；又はＲ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し；
    Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
    或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
    Ｒ５ は−ＳＯ２（ｐ−トリル）であり、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３で、−ＣＨ３はパラ位にあり；
    Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨ又はアルコール保護基であり；
    Ｒ７及びＲ７’は一緒になって＝Ｏ又は保護されたジェミナルジオールを形成するか、又はＲ７及びＲ７’の一方はＨであり、他方は脱離基であるか若しくは脱離基に変換されるとができる官能基であり；
    或いは、Ｒ６並びにＲ７及びＲ７’の一方は一緒になって−Ｏ−を形成し、他方のＲ７又はＲ７’はＨであり；
    Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７又は−ＣＨ２ＯＲ１８であり；ここで、
    Ｒ１７はＨ又はＯＲ１９であり、ここでＲ１９はＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ１８はＨ又はアルコール保護基であり；
    Ｒ９はハライド又はスルホネートであり；
    或いは、Ｒ８及びＲ９は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（ＯＲ２０）−を形成し；ここでＲ２０はＨ又はアルコール保護基であり；
    Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＨ又はアルコール保護基であり；
    Figure 0006511613
     は単結合又は二重結合であり；
    Ｒ１３は＝Ｏ又は−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨ又はアルコール保護基である。
  2. 化合物が式１ａの構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容できる塩。
    Figure 0006511613
  3. Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２がアルコール保護基である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ １０ 、Ｒ １１ 又はＲ １２ が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ又はＴＢＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）からなる群から選択されるアルコール保護基である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ １０ 、Ｒ １１ 又はＲ １２ がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１３が＝Ｏである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ９がＩである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ８が−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ８及びＲ９が一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 式２の化合物、又はその医薬として許容できる塩：
    Figure 0006511613
     式中、
    Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基若しくはアルコキシカルボニル基であるか；又はＲ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１若しくはＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し；
    Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
    或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
    Ｒ５’及びＲ５’’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であるか、又はＲ５’及びＲ５’’は一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−（ｐ−トリル）を形成し、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３で、−ＣＨ３はパラ位にあり；
    Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨ又はアルコール保護基であり；
    Ｒ７及びＲ７’は一緒になって＝Ｏ若しくは保護されたジェミナルジオールを形成するか、又はＲ７及びＲ７’の一方はＨであり、他方は脱離基であるか若しくは脱離基に変換されることができる官能基であり；
    或いは、Ｒ６並びにＲ７及びＲ７’の一方は一緒になって−Ｏ−を形成し、他方のＲ７及びＲ７’はＨであり；
    Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７又は−ＣＨ２ＯＲ１８であり；ここで
    Ｒ１７はＨ又はＯＲ１９であり、ここでＲ１９はＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ１８はＨ又はアルコール保護基である。
  11. 化合物が式２ａの構造を有する、請求項１０に記載の化合物又はその医薬として許容できる塩。
    Figure 0006511613
  12. Ｒ８が−ＣＨ２ＯＲ１８であり、ここでＲ１８はＨ又はアルコール保護基である、請求項１〜７、１０及び１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ １８ がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 式５の化合物、又はその塩：
    Figure 0006511613
     式中、
    Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基若しくはアルコキシカルボニル基であるか；又はＲ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し；
    Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
    或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
    Ｒ５’及びＲ５’’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であるか、又はＲ５’及びＲ５’’は一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−（ｐ−トリル）を形成し、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３で、−ＣＨ３はパラ位にあり；
    Ｒ６’は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ２９’、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ２６）−ＣＨ（ＯＲ２６）Ｒ２９、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２６であり、ここで、
    Ｒ２９及びＲ２９’は各々独立してＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ２５はＨ又はＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    各Ｒ２６は独立してＨ又はアルコール保護基である。
  15. 化合物が式５ａの構造を有する、請求項１４に記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006511613
  16. Ｒ５’がＨでありＲ５’’が−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であり、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３で、−ＣＨ３はパラ位にある、請求項１４又は１５に記載の化合物。
  17. Ｒ６’が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５であり、ここでＲ２５はＨ又はＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ３がＨ、シリル基、アシル基又はアルコキシカルボニル基である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１及びＲ２が各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基又はアルコキシカルボニル基であり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つがＨ以外である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方が一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、他方のＲ１又はＲ２がＨ、シリル基、アシル基又はアルコキシカルボニル基である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ４がＣ１−３アルキル基又はベンジルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 式１ｂの化合物に対して分子内環化反応を実行して式３の化合物を形成することを含む、式３の化合物、又はその医薬として許容できる塩の製造方法であって、
    Figure 0006511613
     式中、
    Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基若しくはアルコキシカルボニル基であるか；又は、Ｒ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し；
    Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
    或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
    Ｒ５ は−ＳＯ２（ｐ−トリル）であり、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３で、−ＣＨ３はパラ位にあり；
    Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＨ又はアルコール保護基であり；
    Figure 0006511613
     は単結合又は二重結合であり；
    Ｒ１３は＝Ｏ又は−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨ又はアルコール保護基である、
    製造方法。
  23. 式２ｂの化合物を式４の化合物とカップリングさせて式１の化合物を形成することを含む、式１の化合物、又はその医薬として許容できる塩の製造方法であって、
    Figure 0006511613
     式中、
    Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基若しくはアルコキシカルボニル基であるか；又は、Ｒ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し；
    Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
    或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
    Ｒ５は−ＳＯ２（ｐ−トリル）であり、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３で、−ＣＨ３はパラ位にあり；
    Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨ又はアルコール保護基であり；
    Ｒ７及びＲ７’は一緒になって＝Ｏ若しくは保護されたジェミナルジオールを形成するか、又はＲ７及びＲ７’の一方はＨであり、他方は脱離基であるか又は脱離基に変換されることができる官能基であり；
    或いは、Ｒ６並びにＲ７及びＲ７’の一方は一緒になって−Ｏ−を形成し、他方のＲ７又はＲ７’はＨであり；
    Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７又は−ＣＨ２ＯＲ１８であり；ここで、
    Ｒ１７はＨ又はＯＲ１９であり、ここでＲ１９はＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ１８はＨ又はアルコール保護基であり；
    Ｒ９はハライド又はスルホネートであり；
    或いは、Ｒ８及びＲ９は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（ＯＲ２０）−を形成し；ここでＲ２０はＨ又はアルコール保護基であり；
    Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＨ又はアルコール保護基であり；
    Figure 0006511613
     は単結合又は二重結合であり；
    Ｒ１３は＝Ｏ又は−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１はＨ又はアルコール保護基であり；
    Ｒ１３’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここでＲ２２はＨ又はＯＲ２３であり、ここでＲ２３はＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素である、
    製造方法。
  24. 塩基を用いてカップリング反応を実行する、請求項２３に記載の方法。
  25. 塩基がｎ−ブチルリチウムである、請求項２４に記載の方法。
  26. 式５ｂの化合物を式６の化合物とカップリングさせることを含む、式２の化合物、又はその医薬として許容できる塩の製造方法であって、
    Figure 0006511613
     式中、
    Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基若しくはアルコキシカルボニル基であるか；又はＲ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し；
    Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
    或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
    Ｒ５’及びＲ５’’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であるか、又はＲ５’及びＲ５’’は一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−（ｐ−トリル）を形成し、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３で、−ＣＨ３はパラ位にあり；
    Ｒ６はＯＲ１６であり、ここでＲ１６はＨ又はアルコール保護基であり；
    Ｒ７及びＲ７’は一緒になって＝Ｏ又は保護されたジェミナルジオールを形成するか、又はＲ７及びＲ７’の一方はＨであり、他方は脱離基であるか、又は脱離基に変換されることができる官能基であり；
    或いは、Ｒ６並びにＲ７及びＲ７’の一方は一緒になって−Ｏ−を形成し、他方のＲ７又はＲ７’はＨであり；
    Ｒ６’は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６であり；ここで、
    Ｒ２５はＨ又はＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ２６はＨ又はアルコール保護基であり；
    Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７又は−ＣＨ２ＯＲ１８であり；ここで、
    Ｒ１７はＨ又はＯＲ１９であり、ここでＲ１９はＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ１８はＨ又はアルコール保護基であり；
    Ｒ２４はハライド又はスルホネートである、
    製造方法。
  27. Ｒ６’が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈであり、ニッケル／クロム触媒を用いてカップリング反応を実行する、請求項２６に記載の方法。
  28. 式７の化合物の末端アルコールをアミン又は置換アミンに変換して式５の化合物を形成することを含む、式５の化合物、又はその塩の製造方法であって、
    Figure 0006511613
     式中、
    Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨ、シリル基、アシル基、スルホニル基若しくはアルコキシカルボニル基であるか；又はＲ１及びＲ２の一方は存在せず、他方のＲ１又はＲ２は結合している窒素原子と一緒になってアジドを形成し；
    Ｒ３はＨ又はアルコール保護基であり；
    或いは、Ｒ３並びにＲ１及びＲ２の一方は一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−を形成し、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立してＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３ハロアルキル又はアルコール保護基であり；
    Ｒ５’及びＲ５’’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２ＳＯ２−（ｐ−トリル）であるか、又はＲ５’及びＲ５’’は一緒になって＝ＣＨ−ＳＯ２−（ｐ−トリル）を形成し、ここでｐ−トリルは−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ３で、−ＣＨ３はパラ位にあり；
    Ｒ６’は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ２９Ｒ２９’、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ２６）−ＣＨ（ＯＲ２６）Ｒ２９、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２６であり、ここで、
    Ｒ２９及びＲ２９’は各々独立してＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    Ｒ２５はＨ又はＯＲ２７であり、ここでＲ２７はＨ又は１以上のヘテロ原子を有していてもよい炭化水素であり；
    各Ｒ２６は独立してＨ又はアルコール保護基である、
    製造方法。
  29. 請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の方法を含む、エリブリンの製造方法。
  30. 請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の方法を含む、ハリコンドリンの類似体の製造方法。
JP2016522151A 2013-07-03 2014-05-30 ハリコンドリンＢの大環状Ｃ１−ケト類似体の製造のための合成方法及び該方法に有用な中間体、例えば−ＳＯ２−（ｐ−トリル）基を含有する中間体 Expired - Fee Related JP6511613B2 (ja)

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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2748200T3 (es) 2004-06-03 2020-03-13 Eisai R&D Man Co Ltd Productos intermedios para la preparación de halicondrina B
RU2489437C2 (ru) 2007-10-03 2013-08-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Промежуточные соединения и способы синтеза аналогов галихондрина в
EP2528914B1 (en) 2010-01-26 2014-06-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Furo[3,2-b]pyrane derivatives useful in the synthesis of halichondrin b analogs
EP3066102B1 (en) 2013-11-04 2020-02-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclization reactions and intermediates useful in the synthesis of analogs of halichondrin b
US9303039B2 (en) 2013-12-06 2016-04-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods useful in the synthesis of halichondrin B analogs
CN104860978A (zh) * 2014-02-20 2015-08-26 正大天晴药业集团股份有限公司 软海绵素b类似物的合成中间体
TW201617326A (zh) 2014-03-06 2016-05-16 Ａｌｐｈｏｒａ研發股份有限公司 （ｓ）－１－（（２ｒ，３ｒ，４ｓ，５ｓ）－５－烯丙－３－甲氧－４－（對甲苯磺醯甲基）四氫呋喃－２－基）－３－氨基丙－２－醇之結晶衍生物
JP2017520586A (ja) 2014-06-30 2017-07-27 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハリコンドリン類似体の合成およびその使用
WO2016176560A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 President And Fellows Of Harvard College Chromium-mediated coupling and application to the synthesis of halichondrins
MX2017014237A (es) 2015-05-07 2018-09-17 Eisai R&D Man Co Ltd Reacciones de macro-ciclizacion e intermediarios y otros fragmentos utiles en la sintesis de macrolidos de halicondrina.
JP6786610B2 (ja) 2016-02-12 2020-11-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 エリブリンの合成における中間体および関連する合成方法
BR112018067379A2 (pt) 2016-03-02 2019-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd conjugado anticorpo-droga, composição, método para tratamento de um paciente que tem ou corre o risco de ter um câncer, para produzir o conjugado anticorpo-droga ou a composição, para determinar se um paciente será responsivo a um tratamento com o conjugado anticorpo-droga ou a composição, e, uso de um conjugado anticorpo-droga ou de uma composição.
CN109641917B (zh) 2016-06-30 2022-06-14 卫材R&D管理有限公司 可用于合成软海绵素大环内酯类及其类似物的普林斯反应和中间体
JP6978758B2 (ja) 2016-11-11 2021-12-08 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ パラジウム媒介ケトール化
HRP20221385T1 (hr) 2017-04-05 2023-01-06 President And Fellows Of Harvard College Makrociklički spoj i njegova uporaba
US9938288B1 (en) 2017-04-05 2018-04-10 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic compound and uses thereof
CN108948064B (zh) * 2017-05-17 2021-02-02 上海时莱生物技术有限公司 一种艾日布林中间体及其制备方法
JP7370313B2 (ja) 2017-07-06 2023-10-27 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハリコンドリンの合成
US11498892B2 (en) 2017-07-06 2022-11-15 President And Fellows Of Harvard College Fe/Cu-mediated ketone synthesis
JP7353281B2 (ja) 2017-11-15 2023-09-29 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 大環状化合物およびそれらの使用
US11008296B2 (en) 2017-11-21 2021-05-18 Natco Pharma Limited Intermediates for the preparation of eribulin thereof
KR20200105877A (ko) 2018-01-03 2020-09-09 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 할리콘드린 마크롤리드 및 그의 유사체의 합성에 유용한 프린스 반응 및 화합물
WO2020016847A2 (en) * 2018-07-20 2020-01-23 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Purification process for preparation of eribulin and intermediates thereof
CN112409302A (zh) * 2019-08-22 2021-02-26 上海茂晟康慧科技有限公司 一种艾日布林中间体er806060的合成方法
CN114409616A (zh) * 2021-12-28 2022-04-29 南京格亚医药科技有限公司 一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法
WO2023144733A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Simon Fraser University Compounds and processes for the preparation of eribulin

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5436238A (en) 1992-03-12 1995-07-25 President And Fellows Of Harvard College Halichondrins and related compounds
US5338865A (en) 1992-03-12 1994-08-16 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B
KR100798600B1 (ko) * 1998-06-17 2008-01-28 에자이 가부시키가이샤 마크로시클릭 유사체 및 그들의 이용 및 제조방법
ES2748200T3 (es) 2004-06-03 2020-03-13 Eisai R&D Man Co Ltd Productos intermedios para la preparación de halicondrina B
WO2009124237A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Halichondrin b analogs
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