JP6786610B2 - エリブリンの合成における中間体および関連する合成方法 - Google Patents
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Description
またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで化合物は炭素−11を含有する。
ニトロメタン、例えば炭素−11を含有するものとヘンリー反応条件下で反応させることにより、式(III)の化合物を形成すること、
および式(III)の化合物を還元剤で還元して、式(I)の化合物を形成させることによる方法に関する。
シアン化物塩、例えばシアン化カリウムと式(IV)のシアノヒドリンを形成する条件下で反応させること、
および、式(IV)のシアノヒドリンを還元剤で還元して式(I)の化合物を形成することによる方法を提供する。いくつかの実施形態において、還元剤は、例えばトリス(ペルフルオロフェニル)ボランなどのルイス酸と組み合わせて使用されるトリエチルシランなどのシランである。いくつかの実施形態において、シアン化物塩は炭素−11(例えば、K11CN)を含む。
酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることによって合成される。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
本発明の化合物または同位体富化組成物は、薬学的に許容される塩として製剤化することができ、それは過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、適正な利益/リスク比に相応する、健全な医学的判断の範囲内の塩である。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば薬学的に許容される塩は、Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977およびPharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth),Wiley-VCH, 2008に記載されている。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。好ましい塩はメシル酸塩である。
式(II)のアルデヒド(278mg、0.398mmol)をメタノール(2.780mL)に溶解し、続いてアルデヒド溶液にニトロメタン(21.45μL、1当量、0.398mmol)および水酸化ナトリウム(2.6M、161μL、1.05当量、0.418mmol)を加えた。その後の反応を約3時間進行させ、反応混合物を液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)によって定期的にモニターした。5分後、出発物質に対する生成物である式(III)の化合物の比は約2:1であった。約30分後、反応混合物は主に式(III)のニトロ含有化合物を含んでいたので、5〜10%のアルデヒドしか残っていなかった。約1時間50分後、30分後に分析した反応混合物と比較して、反応混合物組成の変化は観察されなかった。さらに、約3時間後、反応混合物組成の変化は、30分後に分析された反応混合物と比較して観察されなかった(図1)。
式(III)の化合物(6.40mg、8.422μmol)をメタノール(1.28mL)に溶解し、N2スパージによって2分間脱気した。次いで、この溶液を55〜60℃まで徐々に加温した。次にSmI2の溶液(THF中0.1M、0.84mL、10当量)を2分間かけて式(III)の化合物の溶液に添加した。添加開始時の反応混合物の温度は40℃であり、添加中に50℃まで徐々に上昇させた。SmI2溶液の式(III)の化合物への添加の開始から8分後、反応が完了したことが観察された。さらに10分後には反応組成の変化は観察されなかった。続いてロッシェル塩(酒石酸カリウムナトリウム)、K2CO3および水を含む溶液(1:1:10モル比、1mL)を反応混合物に加え、得られた懸濁液を2分間撹拌した。次いで、クロロホルム(1mL)を加え、反応物をさらに2分間攪拌した(図2)。底層を取り出し、水層をクロロホルムで2回抽出した。抽出物の薄層クロマトグラフィー(TLC)分析は、化合物(I)が最初の2つのクロロホルム溶液内に含まれていることを明らかにした。抽出物を合わせ、濃縮して9mgの粗生成物を淡黄色固体として得た。
式(III)の化合物(6.40mg、8.422μmol)をメタノール(1.28mL)に溶解し、N2スパージによって2分間脱気した。別のフラスコ中で、SmI2の溶液を調製し(THF中0.1M、0.84mL、10当量)、55〜60℃まで徐々に加温した。次に式(III)の化合物の溶液をSmI2の溶液に3分かけて添加した。添加開始時の反応混合物の温度は64℃であり、添加終了時の温度は60℃であった。SmI2溶液の式(III)の化合物との添加の開始から12分後の反応混合物をLC/MSによってモニターし、結果物を、例2に記載の標準添加プロセスに従って得られたLC/MSトレースと比較した。この比較を図3Aおよび3Bに示す。
ステップ1:炭素−11−標識ニトロメタン(3.5μL)のストック溶液を、N2でスパージしたメタノール(1.5mL)に添加した。撹拌棒およびシリコンポリテトラフルオロエチレン(PTFE)中隔を備えた、N2パージされた1.5mLバイアル中で、式(II)の化合物(15.00mg、0.02mmol)をニトロメタン/メタノール溶液(0.15mL溶液、0.262mgニトロメタン、4.293μmol、0.2当量)に溶解した。得られた混合物の5〜10μLアリコートを取り出し、分析のためにメタノール0.25mLで希釈した。次いで、水酸化ナトリウム溶液(2.6M、1.65μL、4.29μmol)を混合物に添加し、そしてその後の反応を16分間進行させた。次いで、酢酸(12.28μL、0.215mmol、10当量)を反応混合物に添加し、次いでこれをN2スパージされたメタノール(3mL)で希釈した。
式(V)のジオール(126mg、0.172mmol)をTHF(1.6mL)および水(0.88mL)に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム(55.3mg、0.259mmol)を添加して混合物を形成し、続いてこれを室温で撹拌した。その後の酸化反応の進行をLCMS分析によってモニターした。混合の10分以内に白色の沈殿物が形成された。2時間後、水(15mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。エタノール1(mL)を混合物に加え、層を分けた。次いで、合わせた抽出物を水で洗浄し、次いで濃縮して、式(II)のアルデヒドを白色固体として得た(115mg、0.9wt、95%収率)。
例4に記載のワンポット手順に従って、式(I)の化合物を、以下の表1および2に記載されているような2成分移動相および勾配溶出プロファイルを使用してRP−HPLCによって精製した。C18カラムはACE(登録商標)(アバディーン、スコットランド)から入手した。溶媒A:水760mLおよびアセトニトリル240mLを共に混合し、7.0±0.2gのアンモニウムトリフルオロメタンスルホネート、3.0mLの1.0Mテトラブチルアンモニウムジヒドロゲンホスフェート水溶液を添加し、5.6%水酸化アンモニウム溶液または1MHClのいずれかを用いてpHを6.9〜7.1に調整した。溶媒B:300mLの水、7000mLのアセトニトリル、および20mLの2−プロパノールを共に混合し、7.0±0.2gのアンモニウムトリフルオロメタンスルホネート、3.0mLの1.0Mテトラブチルアンモニウムジヒドロゲンホスフェート水溶液を添加し、5.6%水酸化アンモニウム溶液または1MHClのいずれかを用いてpHを6.9〜7.1に調整した。
式(I)の粗化合物(例4に記載のワンポット手順を用いて調製したジアステレオマーの混合物)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(230−400SiO2、0.5cm d ×5.5cmh)で精製した。式(I)の化合物を、それぞれ3:2のヘプタン:酢酸エチルおよび酢酸エチル25mL、4:1のアセトニトリル:0.2%NH4OHを含有する水40mLで溶離した。シリカカラムを3:2のヘプタン:酢酸エチルで調整し、粗生成物混合物にジクロロメタン/ヘプタンを充填した。ヘプタン:酢酸エチルおよび酢酸エチル溶離剤をそれぞれ1つの画分に集めた(画分1および2)。アセトニトリル:水溶離剤を4×10mL画分に集めた(画分3〜6)。続いて各画分をTLCおよびLC/MSにより分析した。画分4を濃縮して、エリブリンとそのC−34ジアステレオマーとの1:1混合物を得た(2.5mg、3.56μmol、ニトロメタンに基づいて83%、少量のアミド不純物を含む)。
式(II)の化合物(78mg、0.112mmol)を(EtOAc:THF:AcOH:水;2:1:1.6:0.4(v/v)、25V)に溶解した。水(0.17mL)中のシアン化カリウム(25mg、0.384mmol)を加え、溶液を室温で撹拌し、TLC(4:1のトルエン/アセトニトリル)およびLCMSでモニターした。反応が完了したと思われるとき、水(20mL)を加え、反応物を撹拌した。有機層を取り出し、水層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた抽出物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。水層をDCM(10mL)で逆抽出した。合わせた有機層を濃縮し、トルエンと共沸させて、式(IV)の粗生成物ジアステレオマーを得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(6:1〜4:1トルエン/アセトニトリル)により精製して、β−異性体(4mg)およびα−(epi−34)およびβ−異性体の混合物(19mg)を得た。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれの独立した刊行物または特許出願が、参照により組み込まれることを具体的かつ個別に指示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (15)
- 式(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩を合成する方法であって、式(II)のアルデヒドを
ヘンリー反応条件下でニトロメタンと反応させて式(III)の化合物を形成すること、
および、式(III)の化合物を還元剤で還元して式(I)の化合物を形成することを含む、方法。 - 前記アルデヒドおよび前記ニトロメタンを含む混合物に塩基を添加することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項2に記載の方法。
- 前記還元剤がランタニド塩である、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ランタニド塩がヨウ化サマリウム(II)である、請求項4に記載の方法。
- 式(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩を合成する方法であって、式(II)のアルデヒドを
式(IV)のシアノヒドリンを形成する条件下でシアン化物塩と反応させること、
および、式(IV)のシアノヒドリンを還元剤で還元して式(I)の化合物を形成することを含む、方法。 - 前記シアン化物塩がシアン化カリウムである、請求項6に記載の方法。
- 前記還元剤がジエチルシランまたはトリエチルシランである、請求項6または7に記載の方法。
- 前記シアノヒドリンおよび前記還元剤の混合物にルイス酸を添加することをさらに含む、請求項6から8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ルイス酸がトリス(ペルフルオロフェニル)ボランである、請求項9に記載の方法。
- 式(V)のジオールを
酸化剤と反応させてアルデヒドを形成することさせることにより、式(II)のアルデヒドを合成することをさらに含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。 - 前記酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項11に記載の方法。
- 式(I)の化合物を塩化してその薬学的に許容される塩を生成することをさらに含む、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がメシル酸塩である、請求項13に記載の方法。
- 式(IV)の化合物。
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