JP6786610B2 - エリブリンの合成における中間体および関連する合成方法 - Google Patents

エリブリンの合成における中間体および関連する合成方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6786610B2
JP6786610B2 JP2018539136A JP2018539136A JP6786610B2 JP 6786610 B2 JP6786610 B2 JP 6786610B2 JP 2018539136 A JP2018539136 A JP 2018539136A JP 2018539136 A JP2018539136 A JP 2018539136A JP 6786610 B2 JP6786610 B2 JP 6786610B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
eribulin
aldehyde
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2018539136A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019504839A (ja
JP2019504839A5 (ja
Inventor
バラン，フィル，エス
チェイス，チャールズ，イー
ファン，フランシス，ジー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Publication of JP2019504839A publication Critical patent/JP2019504839A/ja
Publication of JP2019504839A5 publication Critical patent/JP2019504839A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6786610B2 publication Critical patent/JP6786610B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)

Description

ハリコンドリンＢは構造的に複雑な大環状化合物であり、海洋性海綿動物のクロイソカイメン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉａ ｏｋａｄａｉ）から当初単離され、そして続いてアキシネラ種（Ａｘｉｎｅｌｌａ ｓｐ．）、ファケリア カルテリ（Ｐｈａｋｅｌｌｉａ ｃａｒｔｅｒｉ）、およびリソデンドリクス種（Ｌｉｓｓｏｄｅｎｄｏｒｙｘ ｓｐ．）において見出されている。エリブリンは、ハリコンドリンＢの合成類縁体である。エリブリンのメシル酸塩（ＨＡＬＡＶＥＮ（登録商標）の商品名で市販されているエリブリンメシラート）は、補助療法または転移性の治療のいずれかにおけるアントラサイクリンおよびタキサンを含む転移性疾患の治療のための少なくとも２の化学療法レジメンの前治療歴を有する乳癌患者の治療用に承認されている。
本発明は、炭素−１１を含有するエリブリンおよびそのジアステレオマー、ならびにニトロアルドール反応および還元を含む二段階プロセスによるエリブリンの合成方法を提供する。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、

またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで化合物は炭素−１１を含有する。
いくつかの実施形態では、化合物の３４位の立体化学配置は（Ｓ）である。いくつかの実施形態では、化合物の３４位の立体化学配置は（Ｒ）である。いくつかの実施形態において、炭素−１１は、式（Ｉ）の化合物の３５位に位置する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のメシル酸塩である。
式（Ｉ）の化合物はまた、同位体的に富化された組成物、すなわち炭素１１の形態であり得る。本明細書で使用される用語「同位体的に富化された」は、化合物中のある位の同位体、例えば１１Ｃを、同位の他の同位体、例えば１２Ｃよりも豊富に含む組成物を指す。典型的に、また同位体により、特定の同位体が富化された組成物は、例えば１２Ｃに対し、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも５０、少なくとも５００、少なくとも２０００、少なくとも３０００、少なくとも６０００、または少なくとも６６００の同位体富化係数（isotopic enrichment factor）を有する。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法であって、式（ＩＩ）のアルデヒドを

ニトロメタン、例えば炭素−１１を含有するものとヘンリー反応条件下で反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を形成すること、

および式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で還元して、式（Ｉ）の化合物を形成させることによる方法に関する。
いくつかの実施形態では、この方法は、アルデヒドをアルコール、例えばメタノールに溶解して溶液を形成することを含む。いくつかの実施形態では、溶液は０．０１Ｍ〜０．５Ｍ、例えば約０．１Ｍの濃度を有する。いくつかの実施形態では、この方法は、１〜１００００モル当量のニトロメタンをアルデヒドに、例えば約１０００モル当量のニトロメタンをアルデヒドに加えることを含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、アルデヒドおよびニトロメタンを含む混合物に塩基、例えば水酸化ナトリウムを加えることを含む。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）などのランタニド塩によって還元される。いくつかの実施形態において、この方法は、式（ＩＩＩ）の化合物をアルコール、例えばメタノールに溶解して溶液を形成することを含む。いくつかの実施形態において、溶液は０．０１ｍＭ〜１ｍＭ、例えば約０．７ｍＭの式（ＩＩＩ）の化合物の濃度を有する。いくつかの実施形態において、還元剤は、０．０１Ｍ〜１Ｍ、例えば約０．１Ｍの濃度で溶液中に存在する。いくつかの実施形態において、この方法は、２モル当量〜１０００モル当量の還元剤を式（ＩＩＩ）の化合物と混合することを含む。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法であって、式（ＩＩ）のアルデヒドを

シアン化物塩、例えばシアン化カリウムと式（ＩＶ）のシアノヒドリンを形成する条件下で反応させること、

および、式（ＩＶ）のシアノヒドリンを還元剤で還元して式（Ｉ）の化合物を形成することによる方法を提供する。いくつかの実施形態において、還元剤は、例えばトリス（ペルフルオロフェニル）ボランなどのルイス酸と組み合わせて使用されるトリエチルシランなどのシランである。いくつかの実施形態において、シアン化物塩は炭素−１１（例えば、Ｋ１１ＣＮ）を含む。
いくつかの実施形態において、アルデヒドは、式（Ｖ）のジオールを

酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることによって合成される。
いくつかの実施形態において、これら方法のいずれかは、式（Ｉ）の化合物を塩化してその薬学的に許容される塩、例えばメシル酸塩を生成することをさらに含み得る。これら方法はまた、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーを分離してエリブリンまたはその薬学的に許容される塩、例えばメシル酸塩を単離することを含み得る。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を特徴とする。
本発明は、有効量の式（Ｉ）の炭素−１１含有化合物または式（Ｉ）の化合物の同位体富化組成物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の炭素−１１含有化合物を使用して対象、例えばヒト対象を画像化する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この方法は、化合物を対象に投与すること、および化合物の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態において、検出することは、陽電子放出断層撮影法によって対象を分析することを含む。
図１は、例１に記載の化合物（ＩＩ）の化合物（ＩＩＩ）への変換を追跡する一連のクロマトグラムを示す。クロマトグラムは、上から下へ、例１にて概説される、ニトロメタンおよび水酸化ナトリウムの化合物（ＩＩ）への添加の開始から約５分、約３０分、約１時間５０分、および約３時間でサンプリングされた反応混合物に相当する。
図２は、例２に記載の化合物（ＩＩＩ）の化合物（Ｉ）への変換を追跡する一連のクロマトグラムを示す。クロマトグラムは、下から上へ、反応開始時、ＳｍＩ２をニトロ付加物（ＩＩＩ）に添加してから約１７分後、およびロッシェル塩溶液を反応混合物に添加した後にサンプリングされた反応混合物に相当する。
図３Ａは、例３に記載のニトロ付加物を還元剤に逆添加した後の反応混合物の分析から得られたクロマトグラムである。
図３Ｂは、例２に記載の還元剤をニトロ付加物に添加した後の反応混合物の分析から得られたクロマトグラムである。
図４は、例４に記載の化合物（ＩＩ）の化合物（Ｉ）への変換を追跡する一連のクロマトグラムを示す。クロマトグラムは、下から上へ、出発物質、（ｉ）ニトロメタンおよび水酸化ナトリウムの添加後の反応混合物、（ｉｉ）酢酸中でクエンチ後の反応混合物、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）ＳｍＩ２の添加後の反応混合物、ならびに（ｖ）処理後の反応混合物に相当する。
図５Ａは、例４に記載のタンデムニトロアルドール／還元法を用いて、等モル量の化合物（ＩＩ）とニトロメタンとの反応によって得られた生成物のＨＰＬＣ分析から得られたクロマトグラムである。エリブリンは、このプロセスによりそのＣ３４ジアステレオマーから分離された。
図５Ｂは、例４に記載のタンデムニトロアルドール／還元法を用いて、化合物（ＩＩ）と０．２モル当量のニトロメタンとの反応によって得られた生成物のＨＰＬＣ分析から得られたクロマトグラムである。エリブリンは、このプロセスによりそのＣ３４ジアステレオマーから分離された。
本発明は、炭素−１１を含有する下記の式（Ｉ）で表されるエリブリンおよびそのジアステレオマー、ならびに関連する合成方法を提供する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、例えばメシル酸塩を特徴とする。
分子の３５位に炭素−１１を含有するエリブリンまたはそのジアステレオマーなどの、本発明の方法によって製造された化合物は、様々な目的のために使用することができる。エリブリンは、既知の化学療法剤であり、そして本発明の方法によって合成されたエリブリンは、癌に罹患しているヒト患者に、場合により追加の化学療法剤と組み合わせて、癌を治療するために投与することができる。さらに、炭素−１１は陽電子放出断層撮影法のための十分に確立された放射性標識であるため、対象内の特定の臓器または組織などの対象内のサンプルを視覚化するために、炭素−１１含有エリブリンを患者に投与することができる。例えば、炭素−１１含有エリブリンは、例えば化学療法的治療を受けている対象内の１つ以上の固形腫瘍を画像化するために患者に投与されることができる。
本発明の方法を用いて、エリブリンは、例えば以下のようにヘンリー反応条件下で合成することができる。
スキーム１
本発明の方法によれば、化合物（ＩＩＩ）は、例えばヨウ化サマリウム（ＩＩ）などのランタニド塩を用いて還元することができる。他の適切な還元剤は、当技術分野で公知である。例えば、化合物（ＩＩＩ）は、以下の反応スキームに従って還元することができる。
スキーム２
任意にて、エリブリンは、例えば、以下のスキーム３に記載されるように、１ポットまたは２ポット手順を用いて合成することができる。このプロセスにおいて、化合物（ＩＩ）は、ニトロメタンを使用するニトロアルドールプロセスによって化合物（ＩＩＩ）に変換される。ＳｍＩ２などの還元剤は、化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物と直接混合することができる。以下のスキーム３に示されるように、また実施例でさらに詳細に記載されるように、このプロセスは、還元剤をヘンリー反応後の反応混合物に直接加えるか、または化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物を還元剤を含む容器に移すことによって行うことができる。酸処理は、酢酸の代わりにピバル酸を用いて行うこともできる。
スキーム３
本発明の方法を用いて、化合物（ＩＩ）は、式（Ｖ）のジオールの酸化によって合成することができる。例えば、化合物（ＩＩ）は、以下の反応スキーム４に示すように、ジオール（Ｖ）の過ヨウ素酸ナトリウム媒介酸化によって調製することができる。
スキーム４
本発明の方法を用いて、エリブリンは、以下の式（ＩＶ）で表されるシアノヒドリンを形成するために、代わりにアルデヒド（ＩＩ）をシアン化カリウムなどのシアン化物塩と反応させて合成することができる。このようにして得られたシアノヒドリンを、続いて還元してエリブリンを生成させることができる。この２段階プロセスを以下のスキーム５に示す。シアノヒドリン（ＩＶ）のニトリル置換基は、例えば、トリス（ペルフルオロフェニル）ボランなどのルイス酸の存在下で、シアンヒドリンを、シラン、例えばジエチルシランまたはトリエチルシランなどの還元剤と反応させることにより、アミンに還元することができる（Chang et al. J. Org. Chem. 2015, 80, 7281-7287）。
スキーム５
エリブリンは、ＨＰＬＣなどの標準的な技術を用いてそのＣ−３４ジアステレオマーから分離することができる。
塩化反応条件は当業界で公知である。エリブリンの塩化は、エリブリンの薬学的に許容される塩（例えば、エリブリンメシラート）をもたらすことができる。特に、塩化反応は、エリブリンをブレンステッド酸（例えば、薬学的に許容されるブレンステッド酸（例えば、メタンスルホン酸））と接触させて、エリブリンの薬学的に許容される塩をもたらすことを含むことができる（例えば、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,ed.: Stahl and Wermuth, Wiley-VCH/VHCA, Weinheim/Zurich, 2002）。エリブリンの薬学的に許容される塩、例えばエリブリンメシラートは、当技術分野で公知の方法、例えば、in situでの化合物の最終的な単離および精製の間に、または遊離塩基基を適切な有機酸と別に反応させることによって、形成することができる。一例では、エリブリンは、水およびアセトニトリル中のＭｓＯＨおよびＮＨ４ＯＨの溶液で処理される。混合物は濃縮される。残渣をＤＣＭ−ペンタンに溶解し、そして溶液を無水ペンタンに加える。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させてエリブリンメシラートを得る。
製剤
本発明の化合物または同位体富化組成物は、薬学的に許容される塩として製剤化することができ、それは過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、適正な利益／リスク比に相応する、健全な医学的判断の範囲内の塩である。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば薬学的に許容される塩は、Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977およびPharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth),Wiley-VCH, 2008に記載されている。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。好ましい塩はメシル酸塩である。
本発明の化合物または同位体富化組成物は、例えば有効量の化合物または同位体富化組成物を薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬組成物として製剤することもできる。有効量は、典型的には、陽電子放出断層撮影によって対象を画像化するのに必要な量である。
医薬組成物は、当技術分野で公知の標準的な方法を用いて調製することができ、または商業的供給源から得ることができる。式（Ｉ）の化合物、例えばエリブリンは、典型的には、静脈内投与のために液体形態で提供される。
本発明で使用される医薬組成物は、例えば、生理学的に許容される担体中に所望の程度の純度を有する活性成分を混合または溶解することによって調製することができる（例えば以下参照：Remington’s Pharmaceutical Sciences (20th edition), ed.A. Gennaro, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA）。許容される担体としては、水および生理食塩水、必要に応じてリン酸塩、クエン酸塩または他の有機酸などの緩衝剤；ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、または他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、またはＰＥＧなどの非イオン性界面活性剤を含むものが挙げられる。
場合により、本発明の製剤は、薬学的に許容される防腐剤を含む。いくつかの実施形態では、防腐剤濃度は０．１〜２．０％（典型的にはｖ／ｖ）の範囲である。適切な防腐剤には、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、メチルパラベン、およびプロピルパラベンなどの製薬業界で公知のものが含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物、例えばエリブリンの製剤は、場合により、例えば生理学的濃度程度の塩化ナトリウムなどの薬学的に許容される塩を含むことができる。従って、一例では、式（Ｉ）の化合物、例えばエリブリン（例えばエリブリンメシラート）を０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）中に配合する。
上記の製剤（および他の製剤）は、薬物の非経口投与に使用することができる。従って、薬物は、静脈内、腫瘍内、腫瘍周囲、動脈内、皮膚内、膀胱内、眼、筋肉内、皮内、腹腔内、肺、皮下および経皮経路を含む経路によって投与することができる。例えば、経粘膜、経皮、吸入、膣内、直腸および経口投与経路を含む他の経路も使用することができる。
投与される式（Ｉ）の化合物、例えばエリブリンの投与量は、標的疾患の種類、送達方法の選択、ならびに患者の年齢、性別および体重、症状の重篤度、その他の要因により異なり得る。
以下の方法は、天然の炭素同位体を有する試薬を用いた式（Ｉ）の化合物の合成を例示する。これらのプロセスは、１１Ｃ−標識ニトロメタンまたは１１Ｃ−標識シアン化物の使用によって修飾して、式（Ｉ）の１１Ｃ標識化合物を生成することができる。
例１．ニトロアルドール反応による式（ＩＩＩ）の化合物の合成
式（ＩＩ）のアルデヒド（２７８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をメタノール（２．７８０ｍＬ）に溶解し、続いてアルデヒド溶液にニトロメタン（２１．４５μＬ、１当量、０．３９８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．６Ｍ、１６１μＬ、１．０５当量、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。その後の反応を約３時間進行させ、反応混合物を液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって定期的にモニターした。５分後、出発物質に対する生成物である式（ＩＩＩ）の化合物の比は約２：１であった。約３０分後、反応混合物は主に式（ＩＩＩ）のニトロ含有化合物を含んでいたので、５〜１０％のアルデヒドしか残っていなかった。約１時間５０分後、３０分後に分析した反応混合物と比較して、反応混合物組成の変化は観察されなかった。さらに、約３時間後、反応混合物組成の変化は、３０分後に分析された反応混合物と比較して観察されなかった（図１）。
その後、酢酸（２３．９１μＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を添加して反応をクエンチし、続いて水（７ｍＬ）を滴下して、白色懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、Ｎ２気流下で乾燥して、２３５ｍｇの式（ＩＩＩ）の化合物を白色粉末として得た（０．３１ｍｍｏｌ、７８％）。
例２．標準添加プロセスによる式（ＩＩＩ）の化合物の還元
式（ＩＩＩ）の化合物（６．４０ｍｇ、８．４２２μｍｏｌ）をメタノール（１．２８ｍＬ）に溶解し、Ｎ２スパージによって２分間脱気した。次いで、この溶液を５５〜６０℃まで徐々に加温した。次にＳｍＩ２の溶液（ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．８４ｍＬ、１０当量）を２分間かけて式（ＩＩＩ）の化合物の溶液に添加した。添加開始時の反応混合物の温度は４０℃であり、添加中に５０℃まで徐々に上昇させた。ＳｍＩ２溶液の式（ＩＩＩ）の化合物への添加の開始から８分後、反応が完了したことが観察された。さらに１０分後には反応組成の変化は観察されなかった。続いてロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）、Ｋ２ＣＯ３および水を含む溶液（１：１：１０モル比、１ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を２分間撹拌した。次いで、クロロホルム（１ｍＬ）を加え、反応物をさらに２分間攪拌した（図２）。底層を取り出し、水層をクロロホルムで２回抽出した。抽出物の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、化合物（Ｉ）が最初の２つのクロロホルム溶液内に含まれていることを明らかにした。抽出物を合わせ、濃縮して９ｍｇの粗生成物を淡黄色固体として得た。
例３．逆添加プロセスによる式（ＩＩＩ）の化合物の還元
式（ＩＩＩ）の化合物（６．４０ｍｇ、８．４２２μｍｏｌ）をメタノール（１．２８ｍＬ）に溶解し、Ｎ２スパージによって２分間脱気した。別のフラスコ中で、ＳｍＩ２の溶液を調製し（ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．８４ｍＬ、１０当量）、５５〜６０℃まで徐々に加温した。次に式（ＩＩＩ）の化合物の溶液をＳｍＩ２の溶液に３分かけて添加した。添加開始時の反応混合物の温度は６４℃であり、添加終了時の温度は６０℃であった。ＳｍＩ２溶液の式（ＩＩＩ）の化合物との添加の開始から１２分後の反応混合物をＬＣ／ＭＳによってモニターし、結果物を、例２に記載の標準添加プロセスに従って得られたＬＣ／ＭＳトレースと比較した。この比較を図３Ａおよび３Ｂに示す。
ＳｍＩ２溶液の式（ＩＩＩ）の化合物との添加の開始から１２分後、混合物を室温に冷却した。ロッシェル塩、Ｋ２ＣＯ３および水を含有する溶液（１：１：１０モル比、１ｍＬ）を続いて反応混合物に添加し、得られた懸濁液を２分間撹拌した。そしてクロロホルム（１ｍＬ）を加え、反応物をさらに２分間攪拌した。底層を取り出し、水層をクロロホルムで２回抽出した。抽出物の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、式（Ｉ）の化合物が最初の２つのクロロホルム溶液内に含まれていることを明らかにした。抽出物を合わせ、濃縮して１６ｍｇの粗生成物を淡黄色固体として得た。
例４．タンデムニトロアルドール／還元法による式（Ｉ）の化合物の合成のためのワンポット手順
ステップ１：炭素−１１−標識ニトロメタン（３．５μＬ）のストック溶液を、Ｎ２でスパージしたメタノール（１．５ｍＬ）に添加した。撹拌棒およびシリコンポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）中隔を備えた、Ｎ２パージされた１．５ｍＬバイアル中で、式（ＩＩ）の化合物（１５．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をニトロメタン／メタノール溶液（０．１５ｍＬ溶液、０．２６２ｍｇニトロメタン、４．２９３μｍｏｌ、０．２当量）に溶解した。得られた混合物の５〜１０μＬアリコートを取り出し、分析のためにメタノール０．２５ｍＬで希釈した。次いで、水酸化ナトリウム溶液（２．６Ｍ、１．６５μＬ、４．２９μｍｏｌ）を混合物に添加し、そしてその後の反応を１６分間進行させた。次いで、酢酸（１２．２８μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ、１０当量）を反応混合物に添加し、次いでこれをＮ２スパージされたメタノール（３ｍＬ）で希釈した。
ステップ２：シリコンＰＴＦＥクリンプキャップおよび撹拌棒を備えた、Ｎ２パージされた７ｍＬコニカルマイクロウェーブバイアルに、ＳｍＩ２の溶液（ＴＨＦ中０．１Ｍ、２．１５ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加温した。次いで、ステップ１で形成されたニトロ付加物をＳｍＩ２溶液に２分かけてゆっくりと添加した。添加プロセスの開始時のその後の混合物の温度は３８℃であり、添加終了後の混合物の温度は４５℃であり、上昇していた。添加プロセスの開始から１２分後、還元が完了したことが観察された。次いで、反応混合物を徐々に室温に冷却し、メタノールをＮ２気流によって蒸発させた。次いで、ロッシェル塩、Ｋ２ＣＯ３、および水を含む溶液（１：１：１０モル比、３ｍＬ）を反応混合物に加えた。５分後、クロロホルム（２ｍＬ）を混合物に添加し、次いでこれを激しく撹拌した。層を分離させ、底層（クロロホルム）を取り出した。クロロホルム抽出を２回繰り返し、そして抽出物をＴＬＣで分析した。生成物（式（Ｉ）の化合物）は第１の抽出物中に主として存在することが観察され、第２の抽出物中に微量の生成物が観察された。水層には生成物が含まれていないことが判明した。ステップ１とステップ２のさまざまな段階で記録されたＬＣ／ＭＳトレースを図４に示す。
例５．ジオール前駆体の酸化による式（ＩＩ）の化合物の合成
式（Ｖ）のジオール（１２６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）および水（０．８８ｍＬ）に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（５５．３ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加して混合物を形成し、続いてこれを室温で撹拌した。その後の酸化反応の進行をＬＣＭＳ分析によってモニターした。混合の１０分以内に白色の沈殿物が形成された。２時間後、水（１５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。エタノール１（ｍＬ）を混合物に加え、層を分けた。次いで、合わせた抽出物を水で洗浄し、次いで濃縮して、式（ＩＩ）のアルデヒドを白色固体として得た（１１５ｍｇ、０．９ｗｔ、９５％収率）。
例６．逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によるエリブリンの精製
例４に記載のワンポット手順に従って、式（Ｉ）の化合物を、以下の表１および２に記載されているような２成分移動相および勾配溶出プロファイルを使用してＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。Ｃ１８カラムはＡＣＥ（登録商標）（アバディーン、スコットランド）から入手した。溶媒Ａ：水７６０ｍＬおよびアセトニトリル２４０ｍＬを共に混合し、７．０±０．２ｇのアンモニウムトリフルオロメタンスルホネート、３．０ｍＬの１．０Ｍテトラブチルアンモニウムジヒドロゲンホスフェート水溶液を添加し、５．６％水酸化アンモニウム溶液または１ＭＨＣｌのいずれかを用いてｐＨを６．９〜７．１に調整した。溶媒Ｂ：３００ｍＬの水、７０００ｍＬのアセトニトリル、および２０ｍＬの２−プロパノールを共に混合し、７．０±０．２ｇのアンモニウムトリフルオロメタンスルホネート、３．０ｍＬの１．０Ｍテトラブチルアンモニウムジヒドロゲンホスフェート水溶液を添加し、５．６％水酸化アンモニウム溶液または１ＭＨＣｌのいずれかを用いてｐＨを６．９〜７．１に調整した。

ＲＰ−ＨＰＬＣ精製から得られたサンプルクロマトグラムを図５Ａ（ワンポットプロセス、モル比１：１のアルデヒド：ニトロメタン）および図５Ｂ（ワンポットプロセス、モル比５：１のアルデヒド：ニトロメタン）で示す。
例７．シリカゲルクロマトグラフィーによる式（Ｉ）の化合物の精製
式（Ｉ）の粗化合物（例４に記載のワンポット手順を用いて調製したジアステレオマーの混合物）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０−４００ＳｉＯ２、０．５ｃｍ ｄ ×５．５ｃｍｈ）で精製した。式（Ｉ）の化合物を、それぞれ３：２のヘプタン：酢酸エチルおよび酢酸エチル２５ｍＬ、４：１のアセトニトリル：０．２％ＮＨ４ＯＨを含有する水４０ｍＬで溶離した。シリカカラムを３：２のヘプタン：酢酸エチルで調整し、粗生成物混合物にジクロロメタン／ヘプタンを充填した。ヘプタン：酢酸エチルおよび酢酸エチル溶離剤をそれぞれ１つの画分に集めた（画分１および２）。アセトニトリル：水溶離剤を４×１０ｍＬ画分に集めた（画分３〜６）。続いて各画分をＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより分析した。画分４を濃縮して、エリブリンとそのＣ−３４ジアステレオマーとの１：１混合物を得た（２．５ｍｇ、３．５６μｍｏｌ、ニトロメタンに基づいて８３％、少量のアミド不純物を含む）。
例８．シアノヒドリンによる式（Ｉ）の化合物の合成
式（ＩＩ）の化合物（７８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を（ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ：ＡｃＯＨ：水；２：１：１．６：０．４（ｖ／ｖ）、２５Ｖ）に溶解した。水（０．１７ｍＬ）中のシアン化カリウム（２５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌し、ＴＬＣ（４：１のトルエン／アセトニトリル）およびＬＣＭＳでモニターした。反応が完了したと思われるとき、水（２０ｍＬ）を加え、反応物を撹拌した。有機層を取り出し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を濃縮し、トルエンと共沸させて、式（ＩＶ）の粗生成物ジアステレオマーを得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６：１〜４：１トルエン／アセトニトリル）により精製して、β−異性体（４ｍｇ）およびα−（ｅｐｉ−３４）およびβ−異性体の混合物（１９ｍｇ）を得た。
トリス（ペルフルオロフェニル）ボラン（１０．６ｍｇ）およびトリエチルシラン（０．２７５ｍＬ）をＤ−クロロホルム（０．７５ｍＬ）に溶解することにより、トリス（ペルフルオロフェニル）ボランおよびトリエチルシランのストック溶液を調製した。７０μＬの試薬溶液（１０当量のシラン、０．０３当量のトリス（ペルフルオロフェニル）ボラン）を室温でα−異性体（５．００ｍｇ、６．８８８μｍｏｌ）に添加し、反応物をＬＣＭＳでモニターした。１０分後、ＨＣｌ（０．０１Ｎ、０．２ｍＬ）を加え、反応物を５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（０．２ｍＬ）で抽出して親油性不純物を取り出した。水層を重炭酸ナトリウムで処理し（０．５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（２×０．４ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、式（Ｉ）の化合物（ｅｐｉ−３４エリブリン）を得た。
他の実施形態
本明細書で言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれの独立した刊行物または特許出願が、参照により組み込まれることを具体的かつ個別に指示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を特定の実施形態に関連して説明してきたが、さらなる改変が可能であり、本願は、一般的に、本発明の原理に従い、そして本発明が関連する技術分野における公知または慣習的な実施の範囲内であり、本明細書で上述した本質的特徴に適用することができる本発明からのそのような逸脱を含む本発明のあらゆる変形、使用、または適合を包含することを意図しており、添付の特許請求の範囲に従うことが理解されよう。
他の実施形態は特許請求の範囲内にある。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物

    またはその薬学的に許容される塩を合成する方法であって、式（ＩＩ）のアルデヒドを

    ヘンリー反応条件下でニトロメタンと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を形成すること、

    および、式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で還元して式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法。
  2. 前記アルデヒドおよび前記ニトロメタンを含む混合物に塩基を添加することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記還元剤がランタニド塩である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記ランタニド塩がヨウ化サマリウム（ＩＩ）である、請求項４に記載の方法。
  6. 式（Ｉ）の化合物

    またはその薬学的に許容される塩を合成する方法であって、式（ＩＩ）のアルデヒドを

    式（ＩＶ）のシアノヒドリンを形成する条件下でシアン化物塩と反応させること、

    および、式（ＩＶ）のシアノヒドリンを還元剤で還元して式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法。
  7. 前記シアン化物塩がシアン化カリウムである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記還元剤がジエチルシランまたはトリエチルシランである、請求項６または７に記載の方法。
  9. 前記シアノヒドリンおよび前記還元剤の混合物にルイス酸を添加することをさらに含む、請求項６から８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記ルイス酸がトリス（ペルフルオロフェニル）ボランである、請求項９に記載の方法。
  11. 式（Ｖ）のジオールを

    酸化剤と反応させてアルデヒドを形成することさせることにより、式（ＩＩ）のアルデヒドを合成することをさらに含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。
  13. 式（Ｉ）の化合物を塩化してその薬学的に許容される塩を生成することをさらに含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記薬学的に許容される塩がメシル酸塩である、請求項１３に記載の方法。
  15. 式（ＩＶ）の化合物。

JP2018539136A 2016-02-12 2017-02-10 エリブリンの合成における中間体および関連する合成方法 Expired - Fee Related JP6786610B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662294538P 2016-02-12 2016-02-12
US62/294,538 2016-02-12
PCT/US2017/017501 WO2017139664A1 (en) 2016-02-12 2017-02-10 Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2019504839A JP2019504839A (ja) 2019-02-21
JP2019504839A5 JP2019504839A5 (ja) 2020-03-19
JP6786610B2 true JP6786610B2 (ja) 2020-11-18

Family

ID=59563582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018539136A Expired - Fee Related JP6786610B2 (ja) 2016-02-12 2017-02-10 エリブリンの合成における中間体および関連する合成方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10676481B2 (ja)
EP (1) EP3413887B1 (ja)
JP (1) JP6786610B2 (ja)
KR (1) KR20180107243A (ja)
CN (1) CN108601760A (ja)
IL (1) IL260717B (ja)
MX (1) MX2018009794A (ja)
RU (1) RU2732575C2 (ja)
SG (1) SG11201806133UA (ja)
WO (1) WO2017139664A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46965E1 (en) 2004-06-03 2018-07-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates for the preparation of analogs of Halichondrin B
BRPI0817909B1 (pt) 2007-10-03 2022-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd Métodos de obtenção e de preparação de uma composição diastereomericamente pura, compostos, e método para produzir os referidos compostos
US8203010B2 (en) 2010-01-26 2012-06-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds useful in the synthesis of halichondrin B analogs
US9783549B2 (en) 2013-11-04 2017-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclization reactions and intermediates useful in the synthesis of analogs of halichondrin B
US9303039B2 (en) 2013-12-06 2016-04-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods useful in the synthesis of halichondrin B analogs
MX2021002629A (es) 2015-05-07 2022-05-13 Eisai R&D Man Co Ltd Reacciones de macrociclizacion e intermediarios y otros fragmentos utiles en la sintesis de macrolidos de halicondrina.
CN114805322A (zh) 2016-06-30 2022-07-29 卫材R&D管理有限公司 可用于合成软海绵素大环内酯类及其类似物的普林斯反应和中间体
CN111868044B (zh) 2018-01-03 2024-07-19 卫材R&D管理有限公司 可用于合成软海绵素大环内酯及其类似物的普林斯反应和化合物
CN110568121A (zh) * 2019-07-11 2019-12-13 山东省药学科学院 一种艾日布林及含艾日布林的制剂中有关物质的检测方法
KR102377262B1 (ko) * 2020-05-11 2022-03-22 연성정밀화학(주) 결정성 에리불린 염

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU652180A1 (ru) 1975-12-16 1979-03-15 Краснодарский политехнический институт 1(Фурил-2,)-2-(2-,, формилфурил-5,, ) этилен или его метильное производное как промежуточный продукт дл синтеза фуран-2,5-дикарбоновой кислоты и способ его получени
US5436238A (en) 1992-03-12 1995-07-25 President And Fellows Of Harvard College Halichondrins and related compounds
US5338865A (en) 1992-03-12 1994-08-16 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B
GB9206244D0 (en) 1992-03-23 1992-05-06 Pharma Mar Sa Cytotoxic compound from a marine sponge
TW255880B (ja) 1992-09-09 1995-09-01 Hoechst Ag
JP2001500498A (ja) 1996-09-06 2001-01-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 触媒選択的スルホニル化法
US6870058B2 (en) 1996-12-03 2005-03-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds which mimic the chemical and biological properties of discodermolide
US8097648B2 (en) 1998-06-17 2012-01-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
US6653341B1 (en) 1998-06-17 2003-11-25 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
WO1999065894A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Eisai Co., Ltd. Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation
DE10106647A1 (de) 2001-02-12 2002-08-22 Univ Hannover Ratjadon-Derivate zum Hemmen des Zellwachstums
USRE46965E1 (en) 2004-06-03 2018-07-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates for the preparation of analogs of Halichondrin B
US20060045846A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Horstmann Thomas E Reagents and methods for labeling terminal olefins
EP1831697A4 (en) 2004-12-09 2011-01-26 Eisai R&D Man Co Ltd SCREENING OF TUBULIN ISOTYPE IN CANCER THERAPY USING ANALOGUES OF HALICHONDRIN B
US7915457B2 (en) 2005-09-26 2011-03-29 Symrise Gmbh & Co. Kg Intramolecular Prins reaction and catalysts suitable therefor
WO2008010776A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Agency For Science, Technology And Research Aigialomycin d and derivatives thereof and their use in treating cancer or malaria or a microbial infection
WO2009014105A1 (ja) 2007-07-20 2009-01-29 Yamada Apiculture Center, Inc. 新規カルボン酸およびそれを有効成分とする抗うつ用組成物
BRPI0817909B1 (pt) 2007-10-03 2022-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd Métodos de obtenção e de preparação de uma composição diastereomericamente pura, compostos, e método para produzir os referidos compostos
EP2220094A1 (en) 2007-11-16 2010-08-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel intermediate for halichondrin b analog synthesis and novel desulfonylation reaction used for the intermediate
SG189739A1 (en) 2008-04-04 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Halichondrin b analogs
JP5371091B2 (ja) 2009-01-23 2013-12-18 三菱レイヨン株式会社 モノスルホン酸エステルの製造方法
US8203010B2 (en) 2010-01-26 2012-06-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds useful in the synthesis of halichondrin B analogs
WO2012147900A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Microreactor process for halichondrin b analog synthesis
WO2013078559A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Alphora Research Inc. Process for preparation of (3r)-2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene
IN2014MN02106A (ja) 2012-03-30 2015-09-11 Alphora Res Inc
US9850254B2 (en) 2013-07-03 2017-12-26 Sandoz Ag Synthetic process for preparation of macrocyclic C1-keto analogs of Halichondrin B and intermediates useful therein including intermediates containing-SO2-(p-tolyl) groups
US9783549B2 (en) 2013-11-04 2017-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclization reactions and intermediates useful in the synthesis of analogs of halichondrin B
US9303039B2 (en) 2013-12-06 2016-04-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods useful in the synthesis of halichondrin B analogs
US10208058B2 (en) 2014-09-09 2019-02-19 Cipla Limited Process for the preparation of macrocyclic ketone analogs of halichondrin B or pharmaceutically acceptable salts and intermediates thereof
MX2021002629A (es) 2015-05-07 2022-05-13 Eisai R&D Man Co Ltd Reacciones de macrociclizacion e intermediarios y otros fragmentos utiles en la sintesis de macrolidos de halicondrina.
CN114805322A (zh) 2016-06-30 2022-07-29 卫材R&D管理有限公司 可用于合成软海绵素大环内酯类及其类似物的普林斯反应和中间体
WO2018217894A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fluorine-labelled halichondrin derivatives and related methods of synthesis
CN111868044B (zh) 2018-01-03 2024-07-19 卫材R&D管理有限公司 可用于合成软海绵素大环内酯及其类似物的普林斯反应和化合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018132264A3 (ja) 2020-04-15
SG11201806133UA (en) 2018-08-30
MX2018009794A (es) 2018-12-17
JP2019504839A (ja) 2019-02-21
US10676481B2 (en) 2020-06-09
KR20180107243A (ko) 2018-10-01
CN108601760A (zh) 2018-09-28
EP3413887A4 (en) 2019-08-14
RU2732575C2 (ru) 2020-09-21
EP3413887B1 (en) 2021-04-07
WO2017139664A8 (en) 2018-07-26
WO2017139664A1 (en) 2017-08-17
IL260717B (en) 2020-10-29
EP3413887A1 (en) 2018-12-19
RU2018132264A (ru) 2020-03-12
US20190300542A1 (en) 2019-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6786610B2 (ja) エリブリンの合成における中間体および関連する合成方法
JP2002536409A (ja) フェルバメートから誘導される化合物
WO2018217894A1 (en) Fluorine-labelled halichondrin derivatives and related methods of synthesis
US20240042066A1 (en) Fibroblast activation protein inhibitor
JP2009046486A (ja) ケルセチンのアナログまたは誘導体（プロドラッグ）
CN114790195B (zh) 成纤维细胞活化蛋白抑制剂
JP6983161B2 (ja) フェンカンファミンのプロドラッグ
JP3776799B2 (ja) 五環性タキサン化合物
US9687565B2 (en) Diagnostic kit
EP3286198B1 (en) Compounds for treating pruritic conditions
CA3097568A1 (en) Acetylated prodrugs for delivery across the blood-brain barrier
CN115448925B (zh) 九氟卡马替尼及其盐的制备方法和用途
US20210069173A1 (en) Preparation of (-)-cocaine hydrochloride
CA3216753A1 (en) Deuterated compounds and imaging agents for imaging huntingtin protein
CA3102497A1 (en) Open-ring fatty acid compound having anti-cancer activity
JP2024534650A (ja) 細胞外シクロフィリン阻害剤及びその使用
KR20240111305A (ko) 페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물
CN117715920A (zh) 不对称gpr84拮抗剂及其用途
WO2017152237A1 (en) Novel analogues of desferrioxamine b (dfob)

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200205

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200205

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200929

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201028

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6786610

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees