CN108601760A - 艾日布林的合成中的中间体及相关的合成方法 - Google Patents

艾日布林的合成中的中间体及相关的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于合成艾日布林的方法和中间体。

Description

艾日布林的合成中的中间体及相关的合成方法
发明背景
软海绵素B为结构上复杂的大环化合物，其最初分离自海绵冈田软海绵(Halichondria okadai)，而后在小轴海绵属(Axinella sp.)、Phakellia carteri和扁矛海绵属(Lissodendoryx sp.)中发现。艾日布林(eribulin)为软海绵素B的合成类似物。艾日布林的甲磺酸盐(甲磺酸艾日布林，其以商品名HALAVEN®销售)，获准用于治疗这样的患有乳腺癌的患者，所述患者先前接受了用于治疗转移性疾病的至少两种化疗方案，其包含辅助或转移性治疗方案(setting)下的蒽环霉素和紫杉烷。
发明概述
本发明提供艾日布林及其含碳-11的非对映体，以及通过包括硝基羟醛反应和还原的两步过程合成艾日布林的方法。
在一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中所述化合物包含碳-11。
在一些实施方案中，所述化合物的34位上的立体化学构型为(S)。在一些实施方案中，所述化合物的34位上的立体化学构型为(R)。在一些实施方案中，所述碳-11位于式(I)化合物的35位上。
在一些实施方案中，所述化合物为式(I)的甲磺酸盐。
式(I)化合物亦可为富含同位素的组合物的形式，即富含碳11。如在本文中使用的术语“富含同位素的”，是指这样的组合物，其在化合物中的位置上包含同位素(例如11C)，丰度大于相同位置上的其它同位素(例如12C)。通常且根据所述同位素，富含特定同位素的组合物可具有例如相对于12C的至少5、至少10、至少50、至少500、至少2000、至少3000、至少6000或至少6600的同位素富集因子。
在另一方面，本发明涉及合成式(I)化合物的方法，其通过在Henry反应条件下使式(II)的醛与硝基甲烷(例如包含碳-11)反应形成式(III)化合物，
并用还原剂将式(III)化合物还原以形成式(I)化合物来进行。
在一些实施方案中，所述方法包括将所述醛溶于醇(例如甲醇)以形成溶液。在一些实施方案中，所述溶液具有0.01 M-0.5 M的浓度，例如约0.1 M。在一些实施方案中，所述方法包括向所述醛中加入1-10,000摩尔当量的硝基甲烷，例如向所述醛中加入约1000摩尔当量的硝基甲烷。
在一些实施方案中，所述方法包括向含所述醛和硝基甲烷的混合物中加入碱，例如氢氧化钠。
在一些实施方案中，通过镧系盐来还原式(III)化合物，例如碘化钐(II)。在一些实施方案中，所述方法包括将式(III)化合物溶于醇(例如甲醇)以形成溶液。在一些实施方案中，所述溶液具有0.01 mM-1 mM的式(III)化合物的浓度，例如约0.7 mM。在一些实施方案中，所述还原剂以0.01 M-1 M的浓度存在于溶液中，例如约0.1 M。在一些实施方案中，所述方法包括将2摩尔当量-1000摩尔当量的还原剂与式(III)化合物混合。
在另一方面，本发明提供合成式(I)化合物的方法，其通过在形成式(IV)的氰醇的条件下使式(II)的醛与氰盐(例如氰化钾)反应，
并用还原剂将式(IV)的氰醇还原以形成式(I)化合物来进行。在一些实施方案中，所述还原剂为硅烷，例如三乙基硅烷，其与例如路易斯酸(例如三(全氟苯基)硼烷)等联用。在一些实施方案中，所述氰盐包含碳-11 (例如K11CN)。
在一些实施方案中，通过使式(V)的二醇与氧化剂(例如高碘酸钠)反应来合成所述醛。
在一些实施方案中，任何所述方法均可另外包括使式(I)化合物成盐以产生其药学上可接受的盐，例如甲磺酸盐。所述方法亦可包括分离式(I)化合物的非对映体以分离艾日布林或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸盐。
在另一方面，本发明特征在于式(II)化合物。
在另一方面，本发明特征在于式(IV)化合物。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含有效量的含碳-11的式(I)化合物或式(I)化合物的富含同位素的组合物，和药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供使用含碳-11的式(I)化合物使受试者(例如人类受试者)成像的方法。在一些实施方案中，所述方法包括给予所述受试者所述化合物并检测所述化合物的存在。在一些实施方案中，所述检测包括通过正电子发射断层扫描来分析所述受试者。
附图简述
图1显示示踪如在实施例1中所述的从化合物(II)转化成化合物(III)的一系列色谱图。从上至下，所述色谱图对应于如在实施例1中所述的以下反应混合物：从开始向化合物(II)中加入硝基甲烷和氢氧化钠之后的约5分钟、约30分钟、约1小时50分钟和约3小时取样的反应混合物。
图2显示示踪如在实施例2中所述的从化合物(III)转化成化合物(I)的一系列色谱图。从下至上，所述色谱图对应于以下反应混合物：在反应开始时、向所述硝基加合物(III)中加入SmI2之后约17分钟以及向反应混合物中加入罗谢尔盐溶液之后取样的反应混合物。
图3A为分析如在实施例3中所述的向还原剂中反向加入硝基加合物之后的反应混合物而获得的色谱图。
图3B为分析如在实施例2中所述的向硝基加合物中加入还原剂之后的反应混合物而获得的色谱图。
图4显示示踪如在实施例4中所述的从化合物(II)转化成化合物(I)的一系列色谱图。从下至上，所述色谱图对应于起始物料、(i)加入硝基甲烷和氢氧化钠之后的反应混合物、(ii)用乙酸淬灭之后的反应混合物、(iii)和(iv)加入SmI2之后的反应混合物以及(v)后处理(work up)之后的反应混合物。
图5A为对如在实施例4中所述的通过使用串联硝基羟醛/还原过程使化合物(II)和硝基甲烷等摩尔量反应获得的产物进行HPLC分析而获得的色谱图。通过该过程将艾日布林与其C34非对映体分离。
图5B为对如在实施例4中所述的通过使用串联硝基羟醛/还原过程使化合物(II)与0.2摩尔当量的硝基甲烷反应获得的产物进行HPLC分析而获得的色谱图。通过该过程将艾日布林与其C34非对映体分离。
发明详述
本发明提供包含碳-11的通过下式(I)表示的艾日布林及其非对映体，以及相关的合成方法。
本发明进一步特征在于式(I)化合物的药学上可接受的盐，例如甲磺酸盐。
通过本发明的方法产生的化合物，例如在所述分子的35位上含碳-11的艾日布林或其非对映体，可用于多种目的。艾日布林为一种已知的化学治疗剂，且通过本发明的方法合成的艾日布林可给予患有癌症的人类患者，任选与另外的化学治疗剂联用，以治疗所述癌症。此外，因碳-11为一种已得到确认的用于正电子发射断层扫描的放射性标记，所以可将含碳-11的艾日布林给予患者以使受试者体内的样品显影，例如所述受试者体内的特定器官或组织。例如，可将含碳-11的艾日布林给予患者以使受试者体内的一个或多个实体瘤成像，例如正在进行化学疗法治疗的受试者。
使用本发明的方法，可在Henry反应条件下合成艾日布林，例如如下：
方案1.
根据本发明的方法，可例如使用镧系盐，如碘化钐(II)，将化合物(III)还原。其他合适的还原剂为本领域已知的。例如，可根据以下反应方案将化合物(III)还原：
方案2.
任选的是，可使用一釜或两釜流程合成艾日布林，例如，如在下文方案3中所述。在该过程中，通过使用硝基甲烷的硝基羟醛过程将化合物(II)转化成化合物(III)。可将还原剂(例如SmI2)与含化合物(III)的反应混合物直接混合。如在下文方案3中所述，以及如在实施例中进一步详述，可通过在Henry反应之后向反应混合物中直接加入还原剂或者通过将含化合物(III)的反应混合物转移到含所述还原剂的容器中来进行该过程。酸性后处理亦可用新戊酸替代乙酸来进行。
方案3.
使用本发明的方法，可通过氧化式(V)的二醇来合成化合物(II)。例如，可通过高碘酸钠介导的二醇(V)氧化来制备化合物(II)，如在下文反应方案4中所阐述。
方案4.
使用本发明的方法，可备选地通过使醛(II)与氰盐(例如氰化钾)反应以形成下式(IV)表示的氰醇来合成艾日布林。随后可将由此获得的氰醇还原来生成艾日布林。该两步过程在下文方案5中描述。可将所述氰醇(IV)的腈取代基还原成胺，例如通过在路易斯酸(例如三(五氟苯基)硼烷)存在下使所述氰醇与还原剂(例如硅烷，如二乙基硅烷或三乙基硅烷)反应来进行(Chang等，J. Org. Chem. 2015，80，7281-7287)。
方案5.
可使用标准技术(例如HPLC)将艾日布林与其C-34非对映体分离。
成盐反应条件为本领域已知的。艾日布林的成盐可提供艾日布林的药学上可接受的盐(例如甲磺酸艾日布林)。具体而言，所述成盐反应可包括使艾日布林与布忍司特酸(例如药学上可接受的布忍司特酸(如甲磺酸))接触以提供艾日布林的药学上可接受的载体(例如药用盐手册：性质、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use)，编辑：Stahl和Wermuth, Wiley-VCH/VHCA, Weinheim/Zurich,2002)。艾日布林的药学上可接受的盐(例如甲磺酸艾日布林)，可通过本领域已知的方法来形成，例如在所述化合物的最终分离和纯化期间原位形成，或者通过使游离的碱性基团与合适的有机酸反应来单独形成。在一个实施例中，使用含MsOH和NH4OH的水和乙腈溶液处理艾日布林。将所述混合物浓缩。将残留物溶于DCM-戊烷，并将所述溶液添加到无水戊烷中。将所得沉淀物过滤并在高真空下干燥，得到甲磺酸艾日布林。
制剂
可将本发明的化合物或富含同位素的组合物配制成药学上可接受的盐，所述盐为这样的一种盐，其在合理医学判断的范围之内、适用于与人和动物的组织接触而没有异常毒性、刺激、变应性应答等，且与合理的益处/风险比相称。药学上可接受的盐为本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等，J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19，1977和Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (药用盐：性质、选择和使用)，(P.H. Stahl和C.G. Wermuth编辑)，Wiley-VCH，2008。代表性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月硅烷硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。优选的盐为甲磺酸盐。
亦可将本发明的化合物或富含同位素的组合物配制成药物组合物，例如通过将有效量的所述化合物或富含同位素的组合物与药学上可接受的载体组合来进行。有效量通常为通过正电子发射断层扫描使受试者成像所需的量。
药物组合物可使用本领域已知的标准方法制备，或者可获自商业来源。式(I)化合物，例如艾日布林，通常以液体形式提供以用于静脉内给予。
用于本发明的药物组合物，可通过例如在生理上可接受的载体中混合或溶解具有所需纯度的活性成分来制备(参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington药物科学) (第20版)，A. Gennaro编辑，2000，Lippincott，Williams &Wilkins，Philadelphia，PA)。可接受的载体包括水和盐水，任选包含缓冲物，如磷酸盐、柠檬酸盐或其他有机酸；抗氧化剂，包括丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖或其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖醇，如甘露醇或山梨糖醇；成盐抗衡离子，如钠；和/或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或PEG。
任选的是，本发明的制剂包含药学上可接受的防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂浓度范围为0.1-2.0%，通常为v/v。合适的防腐剂包括药学领域已知的防腐剂，如苯甲醇、苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯和尼泊金丙酯。另外，式(I)化合物(例如艾日布林)的制剂，可任选包含药学上可接受的盐，例如约为生理浓度的氯化钠。因此，在一个实施例中，用0.9%氯化钠注射液(USP)配制式(I)化合物，例如艾日布林(如甲磺酸艾日布林)。
上文所述的制剂(和其他制剂)可用于所述药物的胃肠外给予。因此，所述药物可通过以下途径来给予，所述途径包括静脉内、瘤内、瘤周、动脉内、真皮内、膀胱内、眼部、肌内、真皮内、腹膜内、肺内、皮下和经皮途径。亦可使用其他途径，包括例如透粘膜、透皮、吸入、阴道内、直肠和口服给予途径。
给予的式(I)化合物(例如艾日布林)的剂量可根据目标疾病的类型、递送方法的选择以及患者的年龄、性别和体重、症状的严重性以及其它因素而显著不同。
实施例
下列方法阐述了使用具有天然丰度的碳同位素的试剂来合成式(I)化合物。可通过使用11C-标记的硝基甲烷或11C-标记的氰化物以产生11C标记的式(I)化合物来改进这些过程。
实施例1.通过硝基羟醛反应合成式(III)化合物
将式(II)的醛(278 mg，0.398 mmol)溶于甲醇(2.780 mL)，并随后向所述醛溶液中加入硝基甲烷(21.45 μL，1当量，0.398 mmol)和氢氧化钠(2.6 M，161 μL，1.05当量，0.418mmol)。使后续反应进行约3小时，并通过液相色谱/质谱(LC/MS)定期监测所述反应混合物。5分钟之后，产物(式(III)化合物)与起始物料之比为约2:1。约30分钟之后，仅剩下5-10%的醛，因为所述反应混合物主要包含含硝基的式(III)化合物。约1小时50分钟之后，未观察到相对于在30分钟之后分析的反应混合物的在反应混合物组成上的变化。此外，在约3小时之后，未观察到相对于在30分钟之后分析的反应混合物的在反应混合物组成上的变化(图1)。
然后通过加入乙酸(23.91 μL，0.418 mmol)来淬灭所述反应，接着逐滴加入水(7mL)以获得白色混悬液。将所述混悬液过滤并在N2气流下干燥，得到呈白色粉末的235 mg式(III)化合物(0.31 mmol，78%)。
实施例2.通过标准添加过程还原式(III)化合物
将式(III)化合物(6.40 mg，8.422 μmol)溶于甲醇(1.28 mL)并通过N2吹扫2分钟来除气。然后将所述溶液逐渐加温至55-60℃。在2分钟的时间中向式(III)化合物的溶液中添加SmI2的溶液(0.1 M在THF中，0.84 mL，10当量)。添加开始时的反应混合物的温度为40℃，且在添加期间平稳增加至50℃。从开始向式(III)化合物中添加所述SmI2溶液起的8分钟之后，观察到所述反应完成。在又10分钟之后未观察到在反应物组成上的变化。随后向所述反应混合物中加入含罗谢尔盐(酒石酸钾钠)、K2CO3和水(摩尔比1:1:10，1 mL)的溶液，并将所得混悬液搅拌2分钟。然后加入氯仿(1 mL)，并将所述反应物再搅拌2分钟(图2)。移出底层，然后用氯仿将水层萃取两次。所述萃取物的薄层色谱(TLC)分析表明化合物(I)包含在前两份氯仿溶液中。将所述萃取物合并和浓缩，得到呈淡黄色固体的9 mg粗产物。
实施例3.通过反向添加过程还原式(III)化合物
将式(III)化合物(6.40 mg，8.422 μmol)溶于甲醇(1.28 mL)并通过N2吹扫2分钟来除气。在单独的烧瓶中，制备SmI2的溶液(0.1 M在THF中，0.84 mL，10当量)并逐渐加温至55-60℃。然后在3分钟的时间内向所述SmI2的溶液中添加所述式(III)化合物的溶液。所述添加开始时的反应混合物的温度为64℃且在所述添加结束时为60℃。通过LC/MS监测从开始向式(III)化合物中添加所述SmI2溶液起的12分钟之后的反应混合物，并将结果与遵循实施例2中所述的标准添加过程获得的LC/MS图像(trace)进行比较。所述比较在图3A和3B中显示。
在开始向式(III)化合物中添加所述SmI2溶液起的12分钟之后，将所述混合物冷却至室温。随后向反应混合物中加入含罗谢尔盐、K2CO3和水(摩尔比1:1:10，1 mL)的溶液，并将所得混悬液搅拌2分钟。然后加入氯仿(1 mL)，并将所述反应物再搅拌2分钟。移出底层，并用氯仿将水层萃取两次。所述萃取物的薄层色谱(TLC)分析表明式(I)化合物包含在前两份氯仿溶液中。将所述萃取物合并和浓缩，得到呈淡黄色固体的16 mg粗产物。
实施例4.用于通过串联硝基羟醛/还原过程合成式(I)化合物的一釜流程
步骤1：向经N2吹扫的甲醇(1.5 mL)中加入碳-11标记的硝基甲烷的贮存液(3.5 μL)。在经N2净化的装配有搅拌棒和硅聚四氟乙烯(PTFE)隔膜的1.5-mL小瓶中，将式(II)化合物(15.00 mg，0.02 mmol)溶于所述硝基甲烷/甲醇溶液(0.15 mL溶液，0.262 mg硝基甲烷，4.293 μmol，0.2当量)中。移取5-10 μL等份的所得混合物并用0.25 mL甲醇稀释以用于分析。然后向所述混合物中加入氢氧化钠溶液(2.6 M，1.65 μL，4.29 μmol)，并使后续反应进行16分钟。然后向反应混合物中加入乙酸(12.28 μL，0.215 mmol，10当量)，之后用N2吹扫的甲醇(3 mL)稀释所述反应混合物。
步骤2：向经N2净化的装配有硅PTFE钳口盖和搅拌棒的7-mL锥形微波瓶中加入SmI2的溶液(0.1 M在THF中，2.15 mL，0.215 mmol)。将所述混合物加温至60℃。然后在2分钟的时间内向所述SmI2溶液中缓慢添加在步骤1中形成的硝基加合物。在所述添加过程开始时的后续混合物的温度为38℃，和在所述添加过程结束时的所述混合物的温度为45℃且在升高。在所述添加过程开始后的12分钟之后，观察到所述还原完成。然后将反应混合物逐渐冷却至室温，并通过N2气流将甲醇蒸发。然后向反应混合物中加入含罗谢尔盐、K2CO3和水(摩尔比1:1:10，3 mL)的溶液。5分钟之后，向混合物中加入氯仿(2 mL)，然后剧烈搅拌所述混合物。然后使层进行分配，并移出底层(氯仿)。将所述氯仿萃取重复第二次，并通过TLC分析萃取物。观察到的是，所述产物(式(I)化合物)主要在第一萃取物中，在第二萃取物中观察到痕量的产物。未发现水层含有产物。在步骤1和步骤2的不同阶段记录的LC/MS图像在图4中显示。
图5.通过氧化二醇前体合成式(II)化合物
将式(V)的二醇(126 mg，0.172 mmol)溶于THF (1.6 mL)和水(0.88 mL)。加入高碘酸钠(55.3 mg，0.259 mmol)以形成混合物，随后在室温下搅拌所述混合物。通过LCMS分析监测后续氧化反应的进程。白色沉淀物在混合的10分钟内形成。2小时之后，加入水(15 mL)，并用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取所述混合物。向所述混合物中加入乙醇(1 mL)以使层进行分配。然后用水洗涤合并的萃取物并随后浓缩，得到呈白色固体的式(II)的醛(115 mg，0.9wt，95%产率)。
实施例6.通过反相高压液相色谱(RP-HPLC)纯化艾日布林
在实施例4中所述的一釜流程之后，通过使用如下文表1和2中所述的两组分流动相和梯度洗脱曲线的RP-HPLC来纯化式(I)化合物。C18柱获自ACE® (Aberdeen，苏格兰)。溶剂A：将760 mL水和240 mL乙腈混合在一起，加入7.0 ± 0.2 g三氟甲磺酸铵，3.0 mL的1.0 M磷酸二氢四丁基铵水溶液，并用5.6%氢氧化铵溶液或1 M HCl将pH调节至6.9-7.1之间。溶剂B：将300 mL水、7000 mL乙腈和20 mL 2-丙醇混合在一起，加入7.0 ± 0.2 g三氟甲磺酸铵、3.0 mL的1.0 M磷酸二氢四丁基铵水溶液，并用5.6%氢氧化铵溶液或1 M HCl将pH调节至6.9-7.1之间。
表1.用于HPLC分析的参数概述
HPLC柱 含3 μm填料(L1/USP)的3.0 mm x 15 cm柱(例如ACE®C18，3μm粒径)
柱温 约40℃恒温
梯度曲线 线性梯度(见下文)
进样 5 μL
检测(UV) 200 nm处的UV吸光度
运行时间 90分钟
表2. HPLC梯度曲线
时间(min) 溶剂A% 溶剂B% 流速(mL/min)
0 100 0 0.50
55 100 0 0.50
75 0 100 0.63
85 0 100 0.63
86 100 0 0.63
105 停止 停止 停止
获自RP-HPLC纯化的样品色谱图在图5A (一釜过程，醛:硝基甲烷摩尔比1:1)和图5B(一釜过程，醛:硝基甲烷摩尔比5:1)中显示。
实施例7.通过硅胶色谱纯化式(I)化合物
通过硅胶柱色谱(230-400 SiO2，0.5 cm d x 5.5 cm h)纯化粗制的式(I)化合物(非对映体的混合物，使用如在实施例4中所述的一釜流程制备)。使用各25 mL的3:2庚烷:乙酸乙酯和乙酸乙酯、40 mL的4:1乙腈:含0.2% NH4OH的水来洗脱式(I)化合物。用3:2庚烷:乙酸乙酯调适所述硅胶柱并用二氯甲烷/庚烷加载粗产物混合物。将庚烷:乙酸乙酯洗脱物和乙酸乙酯洗脱物各收集到一个流分中(流分1和2)。将乙腈:水洗脱物收集到4 x 10 mL流分中(流分3-6)。随后通过TLC和LC/MS分析各流分。将流分4浓缩，得到艾日布林及其C-34非对映体的1:1混合物(2.5 mg，3.56 μmol，基于硝基甲烷83%，含少量酰胺杂质)。
实施例8.经由氰醇合成式(I)化合物
将式(II)化合物(78 mg，0.112 mmol)溶于(EtOAc:THF:水；2:1:1.6:0.4 (v/v)，25V)。加入含氰化钾(25 mg，0.384 mmol)的水(0.17 mL)，于室温下搅拌所述溶液并通过TLC(4:1甲苯/乙腈)和LCMS监测。当认为所述反应完成时，加入水(20 mL)，并搅拌所述反应物。移出有机层，并用EtOAc (3 x 15 mL)萃取水层。用10%碳酸氢钠水溶液(20 mL)洗涤合并的萃取物。用DCM (10 mL)反萃取所述水层。将合并的有机层浓缩并与甲苯共沸，得到式(IV)的粗产物非对映体。通过快速色谱(6:1至4:1甲苯/乙腈)纯化残留物，得到β-异构体(4 mg)以及α-(epi-34)异构体和β-异构体的混合物(19 mg)。
通过将三(全氟苯基)硼烷(10.6 mg)和三乙基硅烷(0.275 mL)溶于D-氯仿(0.75mL)来制备三(全氟苯基)硼烷和三乙基硅烷的贮存液。于室温向所述α-异构体(5.00 mg，6.888 μmol)中加入70 μL试剂溶液(10当量盐水，0.03当量三(全氟苯基)硼烷)，并通过LCMS监测所述反应。10分钟之后，加入HCl (0.01 N，0.2 mL)，并将所述反应物搅拌5分钟。用DCM (0.2 mL)萃取所述反应混合物以去除亲脂性杂质。用碳酸氢钠(0.5 mL)处理水层并随后用DCM (2 x 0.4 mL)萃取。将合并的萃取物浓缩，得到式(I)化合物(epi-34艾日布林)。
其他实施方案
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用结合到本文中，其引用程度如同具体且分别地指出各独立的出版物或专利申请通过引用结合。
尽管结合其具体实施方案来描述本发明，但要理解的是，其能够有进一步修改且意图本申请涵盖本发明的任何变动、使用或改编，一般而言，所述变动、使用或改编遵循本发明的原理且包含对本发明的这样的背离，所述背离在本发明所属领域内的已知或惯例实践的范围之内，且可应用于上文所述的基本特征，和在所述权利要求的范围之内。
其他实施方案在所述权利要求之内。

Claims (16)

1.一种合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
所述方法包括在Henry反应条件下使式(II)的醛与硝基甲烷反应以形成式(III)化合物，
并用还原剂还原式(III)化合物以形成式(I)化合物。
2.权利要求1的方法，其进一步包括向包含所述醛和硝基甲烷的混合物中加入碱。
3.权利要求2的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述还原剂为镧系盐。
5.权利要求4的方法，其中所述镧系盐为碘化钐(II)。
6.一种合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
所述方法包括在形成式(IV)的氰醇的条件下使式(II)的醛与氰盐反应，
并用还原剂将式(IV)的氰醇还原以形成式(I)化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述氰盐为氰化钾。
8.权利要求6或7的方法，其中所述还原剂为二乙基硅烷或三乙基硅烷。
9.权利要求6-8中任一项的方法，其进一步包括向所述氰醇和所述还原剂的混合物中加入路易斯酸。
10. 权利要求9的方法，其中所述路易斯酸为三(全氟苯基)硼烷。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其进一步包括通过使式(V)的二醇与氧化剂反应以形成醛来合成式(II)的醛
。
12.权利要求11的方法，其中所述氧化剂为高碘酸钠。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其进一步包括使式(I)化合物成盐以产生其药学上可接受的盐。
14. 权利要求13的方法，其中所述药学上可接受的盐为甲磺酸盐。
15.一种式(II)的化合物
。
16.一种式(IV)的化合物
。
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