RU2676486C1 - Способы, предназначенные для синтеза аналогов галихондрина b - Google Patents
Способы, предназначенные для синтеза аналогов галихондрина b Download PDFInfo
- Publication number
- RU2676486C1 RU2676486C1 RU2016124265A RU2016124265A RU2676486C1 RU 2676486 C1 RU2676486 C1 RU 2676486C1 RU 2016124265 A RU2016124265 A RU 2016124265A RU 2016124265 A RU2016124265 A RU 2016124265A RU 2676486 C1 RU2676486 C1 RU 2676486C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- eribulin
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- paragraphs
- intermediate product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 111
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 19
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 title description 7
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 claims abstract description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims abstract description 20
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 claims abstract 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- SOGFSQSGBFDQFA-OFNDNPAQSA-N chembl185856 Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2OC3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CO)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 SOGFSQSGBFDQFA-OFNDNPAQSA-N 0.000 claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical group [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N 0.000 description 67
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 8
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutane Chemical compound CCC(C)(C)C HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006405 Nozaki-Hiyama-Kishi reaction Methods 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-O 4-ethenylpyridine;hydron Chemical compound C=CC1=CC=[NH+]C=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUAHJQWRZFLQE-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.O1C=COC(C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C1)=O Chemical compound CS(=O)(=O)O.O1C=COC(C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C1)=O KSUAHJQWRZFLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOEBYUBQBZIOOF-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)O Chemical compound S(=O)(=O)(O)C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)O JOEBYUBQBZIOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003800 Staudinger reaction Methods 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DSTSOVPKKRBGSU-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 DSTSOVPKKRBGSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pentane Chemical compound ClCCl.CCCCC USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LRMLWYXJORUTBG-UHFFFAOYSA-N dimethylphosphorylmethane Chemical compound CP(C)(C)=O LRMLWYXJORUTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940118951 halaven Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- FWSMTOGCLVQUPE-UHFFFAOYSA-N nonatriacontane-8,29-dione Chemical compound CCCCCCCC(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CCCCCCCCCC)=O)=O FWSMTOGCLVQUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина. Способ включает взаимодействие соединения, имеющего формулу (I)
(I),
где каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 независимо обозначает силильную группу, с источником фторида в растворителе, содержащем амид, с получением промежуточного продукта ER-811475
ER-811475.
Амид представляет собой N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам. Также предложены способы получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, способы получения эрибулина и способ получения фармацевтического продукта. Изобретение позволяет получить промежуточный продукт с высокой степенью селективности и повышает эффективность процесса получения эрибулина в целом. 7 н. и 24 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение касается способов, применимых для синтеза аналогов галихондрина B, в частности ER-086526, обозначенного по всему описанию своим тривиальным названием эрибулин.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Эрибулин (продаваемый под торговой маркой HALAVEN® в виде мезилата эрибулина), ингибитор динамики микротрубочек нетаксанового ряда, представляет собой структурно упрощенный синтетический аналог морского натурального продукта галихондрина B. Способы синтеза эрибулина и других аналогов галихондрина B описаны в патентах США №№6214865, 6365759, 6469182, 7982060 и 8148554, которые включены здесь в виде ссылок. Требуются новые способы синтеза аналогов галихондрина B, в частности эрибулина и мезилата эрибулина.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В целом настоящее изобретение относится к улучшенным способам предназначенным для синтеза аналогов галихондрина B, таких как эрибулин и его фармацевтически приемлемые соли (например, мезилат эрибулина).
В одном аспекте настоящее изобретение относится кк способу получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, включающем взаимодействие соединения, имеющего формулу
(I),
где каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 независимо обозначает силильную группу (например, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), триизопропилсилил (TIPS) или трифенилсилил (TPS)),
с источником фторида (например, фторидом тетрабутиламмония) в растворителе, включающем амид, например, N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам, такой как N,N-диметилацетамид (например, в виде смеси тетрагидрофурана и N,N-диметилацетамида), N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, N,N-диэтилацетамид или N,N-диметилпропионамид,
с получением промежуточного продукта ER-811475:
ER-811475
ER-811475 можно получить в смеси с его C12 стереоизомером ER-811474:
ER-811474
Кроме того, способ может включать добавление смеси ацетонитрила и воды с целью повышения выхода ER-811475.
В некоторых вариантах каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой трет-бутилдиметилсилил (TBS).
Ещё одним предметом изобретения также является способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, включающий взаимодействие (например, в этаноле) ER-811475 с сопряженной кислотой имидазола (например, гидрохлоридом имидазола) с получением промежуточного продукта ER-076349:
ER-076349
ER-811475 можно получить любым из приведенных здесь способов.
В другом аспекте настоящее изобретение относитя к способу получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина. Этот способ включает взаимодействие (например, в ацетонитриле) ER-076349 с сульфатирующим агентом, например, тозилхлоридом, в присутствии металлического катализатора (например, оксида дибутилолова) с получением промежуточного продукта:
где R6 обозначает сульфонил, например, ER-082892. Взаимодействие может происходить при температуре выше 0°C. ER-076349 можно получить любыми приведенными здесь способами. Способы также могут включать добавление основания, например, C1-6 триалкиламина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ получения эрибулина. Этот способ включает получение промежуточного продукта ER-811475 любым из указанных выше способов, кетализацию ER-811475 с образованием промежуточного продукта ER-076349 и аминирование ER-076349 с получением эрибулина (ER-086526):
эрибулин
Стадия кетализации ER-811475 может включать преобразование ER-811475 в ER-076349 любым из приведенных здесь способов. Стадия аминирования ER-076349 с получением эрибулина может включать преобразование ER-076349 в ER-082892 любым из приведенных здесь способов.
Также еще одним аспектом настоящего изобретения является альтернативный способ получения эрибулина. Этот способ включает получение промежуточного продукта ER-076349 любым из указанных выше способов и аминирование ER-076349 с получением эрибулина. Стадия аминирования ER-076349 с получением эрибулина может включать преобразование ER-076349 в ER-082892 любым из приведенных здесь способов.
В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой еще один способ получения эрибулина. Этот способ включает получение промежуточного продукта ER-082892 любым из приведенных здесь способов и аминирование ER-082892 с получением эрибулина.
Любой способ получения эрибулина может дополнительно включать солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина (например, мезилата эрибулина).
Также еще одним аспектом настоящего изобретения является способ производства фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль (например, мезилат эрибулина). Этот способ включает получение или контролирование получения эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли любым из указанных выше способов и обработку или контролирование обработки эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли до фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, производя, таким образом, фармацевтический продукт, содержащий эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль.
Стадия обработки может включать один или более из следующих процессов: получение препарата эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, мезилата эрибулина); обработку эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением лекарственного продукта; комбинирование эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли со вторым компонентом (например, наполнителем или фармацевтически приемлемым носителем); лиофилизация эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; комбинирование первой и второй партии эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением третьей большей партии; помещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в контейнер (например, непроницаемый для газа или жидкости контейнер); упаковка эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; снабжение контейнера, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, этикеткой и перевозка или перемещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в другое место.
Для любого из следующих химических определений число после атомного символа указывает общее число атомов того элемента, который присутствует в конкретном химическом фрагменте. Как будет понятно, могут присутствовать другие атомы, такие как атомы водорода, или замещающие группы, которые здесь описаны, как требуется для удовлетворения валентностей атомов. Например, незамещенная C2 алкильная группа имеет формулу -CH2CH3. Ссылка на количество атомов кислорода, азота или серы в гетероарильной группе включает только те атомы, которые образуют часть гетероциклического кольца.
Термин «алкил» подразумевает линейную или разветвленную насыщенную циклическую (т.е. циклоалкильную) или ациклическую углеводородную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, если не указано иное. Типичные алкильные группы включают C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6 алкилы. Конкретные примеры включают метил, этил, 1-пропил, 2-пропил (т.е. изопропил), 2-метил-1-пропил (т.е. изобутил), 1-бутил, 2-бутил, 1,1-диметилэтил (т.е. трет-бутил) и подобные. Если не отмечено иное, алкильные группы, используемые здесь в любом контексте, необязательно являются замещенными атомом галогена, алкокси, арилокси, арилалкилокси, оксо, алкилтио, алкилендитио, алкиламино, [алкенил]алкиламино, [арил]алкиламино, [арилалкил]алкиламино, диалкиламино, силилом, сульфонилом, циано, нитро, карбоксилом или азидо.
Термин «алкиламино» обозначает -NHR, где R представляет собой алкил. Термин «[алкенил]алкиламино» обозначает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой алкенил. Термин «[арил]алкиламино» обозначает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой арил. Термин «[арилалкил]алкиламино» обозначает -NRR', где R представляет собой алкил и R' обозначает арилалкил. Термин «диалкиламино» обозначает -NR2, где каждый R обозначает независимо выбранный алкил.
Термин «алкилен» обозначает двухвалентную алкильную группу. Алкиленовые группы, используемые здесь в любом контексте, необязательно являются замещенными аналогично алкильным группам. Например, незамещенная C1 алкиленовая группа представляет собой -CH2-.
Термин «алкилендитио» обозначает -S-алкилен-S-.
Термин «алкилтио» обозначает -SR, где R представляет собой алкил.
Термин «алкенил» обозначает линейную или разветвленную циклическую или ациклическую углеводородную группу, содержащую, если не указано иное, от 2 до 12 атомов углерода и одну или более двойных связей углерод-углерод. Типичные алкенильные группы включают C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6 алкенилы. Конкретные примеры включают этенил (т.е. винил), 1-пропенил, 2-пропенил (т.е. аллил), 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил (т.е. кротил) и подобные. Алкенильные группы, используемые здесь в любом контексте, необязательно являются замещенными аналогично алкильным группам. Алкенильные группы, используемые здесь в любом контексте, могут также быть замещены арильной группой.
Термин «алкокси» обозначает -OR, где R представляет собой алкил.
Термин «арил» обозначает моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую один или более ароматических циклов, где кольцевая система является карбоциклической или гетероциклической. Гетероциклические арильные группы также относятся к гетероарильным группам. Гетероарильная группа включает от 1 до 4 атомов, независимо выбранных из O, N и S. Типичные карбоциклические арильные группы включают C6-C20, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15 арилы. Предпочтительной арильной группой является C6-С10 арильная группа. Конкретные примеры карбоциклических арильных групп включают фенил, инданил, инденил, нафтил, фенантрил, антрацил и флуоренил. Типичные гетероарильные группы включают моноциклические кольца, имеющие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и от 1 до 6 атомов углерода (например, C1-C6, C1-C4 и C2-C6). Моноциклические гетероарильные группы предпочтительно включают от 5 до 9 членов цикла. Другие гетероарильные группы предпочтительно включают от 4 до 19 атомов углерода (например, C4-C10). Конкретные примеры гетероарильных групп включают пиридинил, хинолинил, дигидрохинолинил, изохинолинил, хиназолинил, дигидрохиназолил и тетрагидрохиназолил. Если не указано иное, арильные группы, используемые здесь в любом контексте, необязательно являются замещенными следующими заместителями: алкил, алкенил, арил, арилалкил, атом галогена, алкокси, арилокси, арилалкилокси, оксо, алкилтио, алкилендитио, алкиламино, [алкенил]алкиламино, [арил]алкиламино, [арилалкил]алкиламино, диалкиламино, силил, сульфонил, циано, нитро, карбоксил или азидо.
Термин «арилалкил» обозначает -R'Rʺ, где R' обозначает алкилен и Rʺ обозначает арил.
Термин «арилалкилокси» обозначает -OR, где R представляет собой арилалкил.
Термин «арилокси» обозначает -OR, где R представляет собой арил.
Термин «карбоксил» обозначает -C(O)OH в виде свободной кислоты, ионизированном виде или в виде соли.
Термин «источник фторида» обозначает соединение, которое может быть источником растворимого фторид-иона (т.е. F-) (например, для удаления силиловых эфирных защитных групп с гидроксилов), типичные источники фторида включают, фторид аммония, фторид бензилтриэтиламмония, фторид цезия (т.е. CsF), бис(тетрафторборат) 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана (т.е. Selectfluor®), фтористоводородная кислота (т.е. HF), поли[4-винилпиридиний поли(гидрофторид)], фторид калия (т.е. KF), гидрофторид пиридина (т.е. HF-пиридин), фторид натрия (т.е. NaF), фторид тетрабутиламмония (т.е. TBAF), фторид тетраэтиламмония, фторид тетраметиламмония и трис(диметиламино)сульфоний дифтортриметилсиликат (т.е. TASF).
Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Термин «лактам» обозначает циклический амид, где цикл состоит из атомов углерода и одного атома азота.
Термин «уходящая группа» обозначает группу, которую вытесняют при химическом взаимодействии. Подходящие уходящие группы хорошо известны в данной области, например, смотри Advanced Organic Chemistry, March, 4th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992). Такие уходящие группы включают атом галогена, C1-C12 алкокси (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7 и C3-C6 алкокси), C1-C12 алкилсульфонат (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6 алкилсульфонат), C2-C12 алкенилсульфонат (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6 алкенилсульфонат), карбоциклический C6-C20 арилсульфонат (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15 арилсульфонат), C4-C19 гетероарилсульфонат (например, C4-C10 гетероарилсульфонат), моноциклический C1-C6 гетероарилсульфонат (например, C1-C4 и C2-C6 гетероарилсульфонат), (C6-C15)арил(C1-C6)алкилсульфонат, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкилсульфонат, (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкилсульфонат и диазоний. Алкилсульфонаты, алкенилсульфонаты, арилсульфонаты, гетероарилсульфонаты, арилалкилсульфонаты и гетероарилалкилсульфонаты могут быть необязательно замещенными следующими заместителями: атом галогена (например, хлора, йода, брома или фтора), алкокси (например, C1-C6 алкокси), арилокси (например, C6-C15 арилокси, C4-C19 гетероарилокси и C1-C6 гетероарилокси), оксо, алкилтио (например, C1-C6 алкилтио), алкилендитио (например, C1-C6 алкилендитио), алкиламино (например, C1-C6 алкиламино), [алкенил]алкиламино (например, [(C2-C6)алкенил](C1-C6)алкиламино), [арил]алкиламино (например, [(C6-C10)арил](C1-C6)алкиламино, [(C1-C6)гетероарил](C1-C6)алкиламино и [(C4-C19)гетероарил](C1-C6)алкиламино), [арилалкил]алкиламино (например, [(C6-C10)арил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино, [(C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино, [(C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино), диалкиламино (например, ди(C1-C6 алкил)амино), силил (например, три(C1-C6 алкил)силил, три(C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)силил, ди(C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)(C1-C6 алкил)силил и (C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)ди(C1-C6 алкил)силил), циано, нитро или азидо. Алкенилсульфонаты могут быть необязательно замещенными карбоциклическим арилом (например, C6-C15 арилом), моноциклическим C1-C6 гетероарилом или C4-C19 гетероарилом (например, C4-C10 гетероарилом). Арилсульфонаты могут быть необязательно замещенными алкилом (например, C1-C6 алкилом) или алкенилом (например, C2-C6 алкенилом). Как здесь определено, любая гетероарильная группа, присутствующая в уходящей группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Конкретные примеры подходящих уходящих групп включают атомы хлора, йода, брома, фтора, метансульфонат (мезилат), 4-толуолсульфонат (тозилат), трифторметансульфонат (трифлат, OTf), нитрофенилсульфонат (нозилат) и бромфенилсульфонат (брозилат). Как известно в данной области, уходящие группы также могут быть дополнительно замещенными.
Термин «оксо» или (O) обозначает =O.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» в рамках здравого медицинского суждения обозначает соль, подходящую для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соответствующую разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, фармацевтически приемлемые соли описаны в работе Berge и др., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 и Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl и C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Типичные аддитивные соли кислот включают следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептонат, гексаноат, гидробромид (т.е. HBr), гидрохлорид (т.е. HCl), гидройодид (т.е. HI), 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (т.е. мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, толуолсульфонат (т.е. тозилат), ундеканоат, валерат и подобные.
Термин «силил» обозначает -SiR3, где каждый R независимо обозначает алкил, алкенил, арил или арилалкил. Примеры силильных групп включают три(C1-C6 алкил)силил, три(C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)силил, ди(C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)(C1-C6 алкил)силил и (C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)ди(C1-C6 алкил)силил. Понятно, что, если силильная группа включает две или более алкильных, алкенильных, арильных, гетероарильных или арилалкильных групп, то эти группы выбраны независимо. Как здесь определено, любая гетероарильная группа, присутствующая в силильной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Силильные группы известны в данной области, например, как описано в работе Greene's Protective Groups in Organic Синтез, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006. Конкретные примеры силильных групп включают простые эфирные группы: триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), триизопропилсилил (TIPS) и трифенилсилил (TPS). Как известно в данной области, силильные группы могут быть замещенными; например, арильные и арилалкильные группы, такие как фенил, бензил, нафтил или пиридинил, могут быть замещены C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, нитро, циано, карбоксилом или атомом галогена. Алкильные группы, такие как метил, этил, изопропил, н-пропил, трет-бутил, н-бутил и втор-бутил, и алкенильные группы, такие как винил и аллил, также могут быть замещены оксогруппами, арилсульфонильными группами, атомами галогена и триалкилсилильными группами.
Термин «сульфонил» обозначает -S(O)2R, где R представляет собой алкил, алкенил, арил, арилалкил или силил. В типичных сульфонильных группах R обозначает C1-C12 алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6 алкил), C2-C12 алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6 алкенил), карбоциклический C6-C20 арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15 арил), моноциклический C1-C6 гетероарил (например, C1-C4 и C2-C6 гетероарил), C4-C19 гетероарил (например, C4-C10 гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил. Как здесь определено, любая гетероарильная группа, присутствующая в сульфонильной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Типичные сульфонильные группы включают тозил, трифлил и мезил.
Другие отличительные признаки и преимущества изобретения будут ясны и следующего описания и формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается способов синтеза аналогов галихондрина B, в частности способов, применимых для синтеза эрибулина и его фармацевтически приемлемых солей:
эрибулин
Синтез соединений формулы (I)
Соединения формулы (I):
(I)
можно синтезировать, применяя способы, известные в данной области (например, которые описаны в патентах США №№ 6214865, 6365759, 6469182, 7982060 и 8148554, международных публикациях №№ WO 99/65894, WO 2005/118565 и WO 2011/094339, работах Chase и др. Syn. Lett. 2013; 24(3):323-326; Austad и др. Syn. Lett. 2013; 24(3):327-332 и Austad и др. Syn. Lett. 2013; 24(3):333-337, синтезы которых включены здесь при указании ссылок). В одном примере связывают C14-C35 фрагмент молекулы (например, ER-804028) с C1-C13 фрагментом (например, ER-803896) с получением C1-C35 ациклического промежуточного продукта (например, ER-804029) и проводят дополнительные взаимодействия с получением соединения формулы (I) (например, ER-118046), как показано на схеме 1:
Схема 1
Другие соединения формулы I можно получить, используя различные защитные группы в C1-C13 и/или C14-C35 фрагментах.
В одном конкретном примере депротонирование, например, посредством литирования C14-C35 сульфонового фрагмента (т.е. ER-804028) с последующим присоединением к C1-C13 альдегидному фрагменту (т.е. ER-803896) дает смесь диастереомерных спиртов (т.е. ER-804029). Дополнительная манипуляция с защитной группой и окисление с последующим удалением сульфонильной группы и внутримолекулярная реакция Нозаки-Хияма-Киши (NHK) обеспечивают промежуточный продукт, который при окислении дает соединение формулы (I) (т.е. ER-118046).
Преобразование соединения формулы (I) в эрибулин.
Далее приведена схема преобразования соединения формулы (I) в эрибулин (схема 2).
Схема 2
Как изображено на схеме 2, удаления силиловых эфирных защитных групп с гидроксилов (т.е. R1, R2, R3, R4 и R5) соединения формулы (I) с последующим уравновешиванием дает ER-811475 (стадия A). Кетализация ER-811475 дает ER-076349 (стадия B). Активация C35 первичного спирта (например, с образованием C35 тозилата), в результате которой образуется соединение формулы (II), где X обозначает уходящую группу (например, атом галогена, мезилат или тозилат) (стадия C), с последующим введением амино-функциональности дает эрибулин (стадия D). Специалисту в данной области также понятно, что на приведенной выше схеме возможны вариации.
Стадия A: преобразование соединения формулы (I) в ER-811475.
Способ А1: удаление защиты с использованием источника фторида в ТГФ.
Один способ преобразования соединения формулы (I) в ER-811475 показан на схеме 3:
Схема 3
Обработка соединения формулы (I) источником фторида (например, фторидом тетрабутиламмония) и уравновешивание с использованием сопряженной кислоты имидазола (например, гидрохлорида имидазола) в тетрагидрофуране в качестве растворителя дает в результате ER-811475 в виде смеси с его C12 стереоизомером ER-811474.
Способ А2: удаление защиты с использованием источника фторида в амиде, например, DMAC.
Альтернативный способ преобразования соединения формулы (I) в ER-811475 показан на схеме 4:
Схема 4
Обработка соединения формулы (I) источником фторида (например, фторидом тетрабутиламмония) и уравновешивание с использованием сопряженной кислоты имидазола (например, гидрохлорида имидазола) в амиде, например, N,N-диметилацетамиде (DMAC) в качестве растворителя (например, смеси тетрагидрофурана (ТГФ) и DMAC) дает в результате ER-811475. Добавление DMAC в качестве сорастворителя при взаимодействии обеспечивает в результате улучшенную селективность по C12 (например, 18:1 относительно 4:1) и меньшее время взаимодействия (например, 1-2 дня вместо 7-10 дней). Добавление смеси ацетонитрила и воды повышает выход ER-811475. Другие амиды включают N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам, можно также использовать N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, N,N-диэтилацетамид или N,N-диметилпропионамид.
Стадия B: кетализация ER-811475 с образованием ER-076349.
Способ B1: кетализация с использованием сопряженной кислоты пиридина.
Способ кетализации ER-811475 показан на схеме 5:
Схема 5
Кетализация ER-811475 (например, в дихлорметане) с использованием сопряженной кислоты пиридина (например, пара-толуолсульфоната пиридиния (PPTS)) и последующая кристаллизация из ацетонитрила и воды дает ER-076349.
Способ B2: кетализация с использованием сопряженной кислоты имидазола.
Альтернативный способ кетализации ER-811475 с образованием ER-076349 показан на схеме 6:
Схема 6
Преобразование ER-811475 в ER-076349 можно выполнять посредством кетализации ER-811475 (например, в этаноле) с использованием сопряженной кислоты имидазола (например, гидрохлорида имидазола) и последующей колоночной хроматографии. Замена PPTS гидрохлоридом имидазола обеспечивает в результате уменьшение изомеризации по C12 в течение последующей обработки (например, при концентрировании реакционной смеси). Изменение растворителя дихлорметана на этанол обеспечивает в результате более благоприятный в отношении окружающей среды процесс.
Стадия C: активация ER-076349 с образованием соединения формулы (II).
Способ C1: активация тозилхлоридом и пиридином.
Способ активации ER-076349 показан на схеме 7:
Схема 7
Взаимодействие ER-076349 (например, в дихлорметане) с тозилхлоридом и основанием (например, пиридином) при 22°C дает соединение формулы (II) (т.е. ER-082892).
Способ C2: активация с использованием Ts2O, коллидина и пиридина.
Альтернативный способ активации ER-076349 показан на схеме 8:
Схема 8
Обработка ER-076349 (например, в дихлорметане) 4-толуолсульфоновым ангидридом (Ts2O) и основанием (например, комбинацией 2,4,6-коллидина и пиридина) при -10°C дает соединение формулы (II) (т.е. ER-082892).
Способ C3: активация мезилхлоридом.
Другой способ активации ER-076349 показан на схеме 9:
Схема 9
Взаимодействие ER-076349 (например, в дихлорметане) с мезилхлоридом и основанием (например, 2,4,6-коллидином) при 0°C дает соединение формулы (II) (т.е. B-2294).
Способ C4: активация тозилхлоридом и основанием.
Другой способ активации ER-076349 показан на схеме 10:
Схема 10
Активацию ER-076349 (например, в ацетонитриле) можно выполнять посредством обработки (например, при 26-28°C) тозилхлоридом и основанием (например, C1-C6 триалкиламином, таким как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин) в присутствии катализатора (например, оксида дибутилолова). Например, использование оксида дибутилолова делает процесс более надежным (например, снижает чувствительность взаимодействия к влаге) и повышает производительность процесса (например, исключая стадию азеотропной сушки). Замена пиридина и/или коллидина на N,N-диизопропилэтиламин и добавление оксида дибутилолова в качестве катализатора обеспечивает улучшение селективности в отношении первичного спирта (например, отношение моно-тозилирование:ди-тозилирование улучшается от 96:4 до 99,8:0,2). Замена дихлорметана на ацетонитрил в качестве растворителя обеспечивает в результате более благоприятный в отношении окружающей среды процесс, а изменение температуры от -10°C до 26-28°C повышает производительность и выход.
Стадия D: аминирование соединения формулы (II) с образованием эрибулина.
Способ D1: способ Штаудингера.
Способ аминирования соединения формулы (II) показан на схеме 11, где X обозначает уходящую группу (например, OTs):
Схема 11
Аминирование соединения формулы (II) (например, ER-082892) с образованием эрибулина можно выполнять посредством обработки азидом натрия с последующим восстановлением результирующего азида триметилфосфином в условиях реакции Штаудингера.
Способ D2: способ с открытием эпоксидного цикла.
Альтернативный способ аминирования соединения формулы (II) с образованием эрибулина показан на схеме 12, где X обозначает уходящую группу (например, OTs):
Схема 12
В этом способе можно выполнять аминирование соединения формулы (II) (например, ER-082892) посредством обработки спиртовым гидроксидом аммония, в результате чего происходит циклизация на месте с образованием эпоксида, который взаимодействует далее с аммонием с образованием эрибулина. В результате замены способа Штаудингера способом с раскрытием эпоксидного цикла исключают использование опасных реагентов и повышение производительности.
Солеобразование эрибулина
Фармацевтически приемлемые соли эрибулина (например, мезилат эрибулина) можно получить способами, известными в данной области (например, на месте во время конечного выделения и очистки соединения или отдельно взаимодействием свободной основной группы с подходящей кислотой). В одном примере эрибулин обрабатывают раствором метансульфоновой кислоты (т.е. MsOH) и гидроксида аммония в воде и ацетонитриле. Смесь концентрируют. Остаток растворяют в смеси дихлорметан-пентан и раствор добавляют к безводному пентану. Результирующий осадок отфильтровывают и сушат в высоком вакууме, получая мезилат эрибулина, как показано на схеме 13.
Схема 13
Для преобразования соединения формулы (I) в эрибулин можно применять любую комбинацию описанных выше методов синтеза различных промежуточных продуктов (например, способы A1-B2-C1-D1, A1-B2-C2-D1, A1-B2-C1-D2, A2-B1-C1-D1, A2-B2-C1-D1, A2-B1-C2-D1, A2-B1-C1-D2, A2-B2-C2-D1, A2-B2-C1-D2, A2-B1-C2-D2, A2-B2-C2-D2, A2-B1-C3-D1, A1-B2-C3-D1, A2-B2-C3-D1, A2-B1-C3-D2, A1-B2-C3-D2, A2-B2-C3-D2, A1-B1-C4-D1, A2-B1-C4-D1, A1-B2-C4-D1, A1-B1-C4-D2, A2-B2-C4-D1, A2-B1-C4-D2, A1-B2-C4-D2, и A2-B2-C4-D2).
Экспериментальные методики
Стадия A: преобразование ER-118046 в ER-811475
Способ А1:
ER-811475: (1R,2S,3S,4S,5S,6RS,11S,14S,17S,19R,21R,23S, 25R,26R, 27S,31R,34S)-25-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-2,5-дигидрокси-26-метокси-19-метил-13,20-бис(метилен)-24,35,36,37,38,39-гексаоксагептацикло[29.3.1.13,6.14,34.111,14.117,21.023,27]нонатриаконтан-8,29-дион
Раствор ER-118046 (0,580 кг, 0,439 моль, 1 экв.) в н-гептане концентрируют в вакууме при температуре ≤50°C. Остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (19,7 л) и обрабатывают фторидом тетрабутиламмония (TBAF) (1,0M раствор в ТГФ, 2,85 л, 2,85 моль, 6,5 экв.), буферированным гидрохлоридом имидазола (0,142 кг, 1,36 моль, 3,1 экв.), при 10-25°C. После подтверждения уровня C34/C35-диола (≤3%) добавляют толуол (7,6 кг) и воду (8,7 кг) для экстракции. Водный слой отделяют и экстрагируют толуолом (5,0 кг) и ТГФ (5,2 кг). Водный слой выливают и комбинируют органический слой с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре ≤35°C. При концентрировании свободный пентаол преобразуется в ER-811475 и ER-811474. Если остаточный уровень свободного пентаола составляет ≥5%, то добавляют ацетонитрил (ACN) (3,3 кг) и воду (0,42 кг) и выполняют азеотропную перегонку в вакууме при температуре <35°C до тех пор, пока уровень не понизится до величины <5%. По завершении операции выполняют дополнительную азеотропную перегонку остатка с ацетонитрилом (4,6 кг) в вакууме при температуре <35°C. Остаток разбавляют дихлорметаном (7,7 кг) и выполняют азеотропную перегонку в вакууме при температуре <35°C, получая смесь ER-811475 и ER-811474 (4:1).
Способ А2:
Раствор енона ER-118046 (135 г) в н-гептане концентрируют в вакууме при температуре 41°C или ниже. Остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (2,03 л) и N,N-диметилацетамиде (675 мл) и затем обрабатывают фторидом тетрабутиламмония (TBAF) (раствор в ТГФ 0,97 моль/л, 685 мл), буферированным имидазол.HCl (31,5 г) при 16-18°C. Смесь перемешивают при 16-18°C в течение 47 час. и контролируют протекание реакции методом ВЭЖХ. По достижении остаточного уровня реакционного промежуточного продукта C34/C35-диола 3% или ниже добавляют ацетонитрил (608 мл) и воду (203 мл). Смесь перемешивают при 16-18°C в течение 45 час. до тех пор, пока остаточный уровень свободного пентаола не понизится до значения ниже 5%. Реакционную смесь, содержащую ER-811475/ER-811474 (смесь двух диастереомеров 18:1), можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия B: кетализация ER-811475 с образованием ER-076349.
Способ B1:
ER-076349: (1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-21-метокси-14-метил-8,15-бис(метилен)-2,19,30,34,37,39,40,41-октаоксанонацикло[24,9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]гентетраконтан-24-он
ER-811475 в смеси с ER-811474 (0,329 кг, 0,439 моль, 1 экв.) растворяют в дихлорметане (ДХМ; 7,7 кг) и обрабатывают раствором пара-толуолсульфоната пиридиния (PPTS; 0,607 кг, 2,42 моль, 5,5 экв.) в дихлорметане (1,7 кг) при 10-20°C. Результирующую смесь перемешивают при 10-20°C. Основной диастереомер взаимодействует с образованием диола ER-076349, а меньший диастереомер ER-811474 остается непрореагировавшим. Когда остаточный уровень ER-811475 составляет >1%, добавляют еще PPTS (0,055 кг) в дихлорметане (0,15 кг) и продолжают взаимодействие при 10-20°C. По завершении взаимодействия реакционную смесь загружают непосредственно на колонку с силикагелем, которую предварительно уравновешивают метил-трет-бутиловым эфиром (MTBE) (200 л). Затем еще раз ополаскивают реактор дихлорметаном (3,1 кг) и промывную жидкость загружают на колонку. Колонку элюируют последовательно: (1) метил-трет-бутиловым эфиром (125 л), (2) 96% об./об. метил-трет-бутиловым эфиром в ацетонитриле (125 л), (3) 50% об./об. метил-трет-бутиловым эфиром в ацетонитриле (250 л) и (4) ацетонитрилом (225 л). Требуемые фракции объединяют, концентрируют в вакууме при температуре <35°C и выполняют азеотропную перегонку с ацетонитрилом (4,6 кг) в вакууме при температуре <35°C. Остаток растворяют в ацетонитриле (0,32 кг) и воде (0,54 кг) и подвергают кристаллизации, используя затравочные кристаллы ER-076349 (0,27 г, 0,36 ммоль) и дополнительное количество воды (2,70 кг). Результирующие кристаллы отфильтровывают и контролируют массу фильтрата до тех пор, пока коэффициент извлечения относительно кристаллизационного растворителя не достигнет значения ≥80%. Кристаллы дополнительно промывают водой (2,7 кг) и растворяют в дихлорметане (10,8 кг), раствор концентрируют в вакууме при температуре ≤25°C. Остаток разбавляют ацетонитрилом (2,1 кг) и концентрируют в вакууме при температуре ≤40°C, получая ER-076349 (55-75% выход относительно ER-118046).
Способ B2:
Добавляют к ER-811475 (в смеси с ER-811474) раствор имидазол.HCl (85,5 г) в воде (68 мл). Раствор концентрируют в вакууме при температуре 28°C или ниже. Остаток растворяют в EtOH (2,69 кг). Результирующую смесь перемешивают при температуре от 21 до 24°C в течение 43 час. Основной диастереомер (ER-811475) взаимодействует с образованием диола ER-076349, а меньший диастереомер (ER-811474) остается непрореагировавшим. Взаимодействие контролируют по исчезновению ER-811475 методом ВЭЖХ. После того как остаточный уровень ER-811475 достигает значения ниже 1%, раствор концентрируют в вакууме при температуре 37°C или ниже. Добавляют толуол (1,35 л) и выполняют азеотропную перегонку раствора в вакууме при температуре 37°C или ниже. Добавляют тетрагидрофуран (ТГФ) (4,20 кг), толуол (1,76 кг) и воду (2,03 л) и экстрагируют. Водный слой отделяют и органический слой промывают водой (1,01 л). Водные слои объединяют и экстрагируют толуолом (1,18 кг) и ТГФ (1,20 кг). Водный слой выливают, а органический слой комбинируют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре 37°C или ниже. Добавляют толуол (675 мл) и выполняют азеотропную перегонку раствора в вакууме при температуре 38°C или ниже. Концентрат разбавляют дихлорметаном (1,01 л) и затем загружают на колонку с силикагелем (5,511 кг), предварительно уравновешенную метил-трет-бутиловым эфиром (более 55,1 л). Колонку элюируют последовательно метил-трет-бутиловым эфиром (40,8 л), 95% об./об. метил-трет-бутиловым эфиром в ацетонитриле (24,9 л), 40% об./об. метил-трет-бутиловым эфиром в ацетонитриле (83,6 л) и ацетонитрилом (76,3 л) для удаления непрореагировавших промежуточных продуктов, реакционных примесей и примесей, перенесенных от ER-804028. Требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме при температуре 32°C или ниже, получая ER-076349 (образец 62,02 г, полученный выход после двух стадий 84,0%). Остаток подвергают азеотропной перегонке с ацетонитрилом (0,533 кг) в вакууме при температуре 29°C или ниже, и его можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии C и D: преобразование ER-076349 в эрибулин.
Способы C2+D2.
Эрибулин: (1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-3-амино-2-гидроксипропил]-21-метокси-14-метил-8,15-бис(метилен)-2,19,30,34,37,39,40,41-октаоксанонацикло [24,9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]гентетраконтан-24-он
ER-076349 (0,259 кг, 0,354 моль, 1 экв.) растворяют в толуоле (4,7 кг) и выполняют азеотропную перегонку в вакууме при температуре <25°C. Остаток разбавляют толуолом (4,5 кг), получая толуольный раствор для контроля за содержанием воды. Содержание воды определяют способом титрования по Карлу Фишеру (KF). Если значение KF составляет >125 млн.д., выполняют азеотропную перегонку раствора в вакууме при температуре <25°C и разбавляют толуолом (4,5 кг), пока содержание воды не снизится ≤125 млн.д. Когда значение KF достигает заданной величины, раствор концентрируют и растворяют в безводном дихлорметане (6,5 кг). Добавляют 2,4,6-коллидин (0,172 кг, 1,27 моль, 4 экв.) и пиридин (0,0014 г, 0,018 моль, 0,05 экв.) в безводном дихлорметане (84,1 г) и смесь охлаждают. Добавляют к реакционной смеси раствор Ts2O (0,124 кг, 0,380 моль, 1,07 экв.) в безводном дихлорметане (3,4 кг) с такой скоростью, чтобы поддерживать реакционную температуру при значении ≤-10°C, и смесь перемешивают при температуре ≤-10°C. Когда остаточное количество ER-076349 составляет <3% или образование соответствующего бис-тозилата составляет более 4%, реакционную смесь гасят, добавляя воду (1,0 кг). Смесь нагревают и затем последовательно добавляют изопропиловый спирт (IPA) (20,5 кг) и гидроксид аммония (NH4OH; 25,7 кг) при 10-30°C. По завершении потребления эпоксида (заданное значение ≤0,85%; добавляют еще NH4OH, если необходимо) реакционную смесь концентрируют в вакууме при температуре <30°C. К остатку добавляют дихлорметан (20,7 кг) и достаточное количество буферного раствора NaHCO3/Na2CO3/вода (9/9/182 масс./масс./масс.; не более 5,166 кг) и экстрагируют. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (8,6 кг). Органический слой отделяют и объединяют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре <30°C. Концентрат разбавляют ацетонитрилом (4,0 кг) и затем загружают на колонку с силикагелем, которую предварительно уравновешивают ацетонитрилом (200 л). Колонку элюируют последовательно: (1) ацетонитрилом (100 л), (2) смесью 90,0/7,5/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (152,4 л), (3) смесью 85,8/11,7/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (152,4 л), (4) смесью 83,5/14,0/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (152,6 л) и (5) смесью 80,0/17,6/2,4 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (>100,2 л). Требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме при температуре ≤40°C, поддерживая внутренний pH 5,5-9,0 посредством добавления NH4OH. К остатку добавляют дихлорметан (13,9 кг) и достаточное количество буферного раствора NaHCO3/Na2CO3/вода (9/9/182 масс./масс./масс.; не более 15,51 кг) и экстрагируют. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (8,7 кг). Органический слой отделяют и объединяют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре <30°C. Остаток растворяют в 75% об./об. растворе безводного дихлорметана в н-пентане (6,12 кг) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре <30°C, разбавляют ацетонитрилом (2,1 кг) и концентрируют в вакууме при температуре ≤35°C, получая эрибулин (выход 75-95%).
Способы C3+D1:
MsCl (0,3M в CH2Cl2, 98 мкл, 0,030 ммоль) добавляют по капле в течение 40 мин. к смеси 2,4,6-коллидина (7 мкл, 0,054 ммоль), ER-076349 (20,8 мг, 0,028 ммоль) и CH2Cl2 (1 мл) при 0°C. Через 76 час. при 4°C реакционную смесь гасят смесью 1:4 насыщенный водный NaHCO3-соляной раствор и экстрагируют CH2Cl2 (4×). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Сырой продукт растворяют в толуоле (3 мл), концентрируют и очищают методом препаративной ТСХ (1,5% MeOH-EtOAc), получая мезилат B-2294 (21,4 мг, 95%). Добавляют азид тетра-н-бутиламмония (0,2M в диметилформамиде, 0,5 мл, 0,10 ммоль) к раствору мезилата B-2294 (21,4 мг, 0,026 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре и нагревают до 83°C. После перемешивания при 83°C в течение 3,5 час. реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют толуолом, концентрируют и очищают методом препаративной ТСХ (80% этилацетат-гексан), обеспечивая B-1922 (18 мг, 92%). Добавляют последовательно Me3P (1M в тетрагидрофуране) и H2O (0,8 мл) к раствору азида B-1922 (24,6 мг, 0,032 ммоль) в ТГФ (3,2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 22 час., разбавляют толуолом, концентрируют и очищают методом флэш-хроматографии [ступенчатый градиент, 10% MeOH-EtOAc, затем MeOH-EtOAc-30% водный NH4OH (9:86:5)], получая требуемый первичный амин (23,3 мг), который по данным 1H-ЯМР содержит ~1% триметилфосфиноксида. Лиофилизация из бензола и выдерживание в высоком вакууме в течение 2 дней обеспечивают эрибулин (20,3 мг, 87%).
Способы C4+D2:
Диол ER-076349 (58,3 г) растворяют в ацетонитриле (935 мл). Добавляют суспензию оксида дибутилолова (0,99 г) и N,N-диизопропилэтиламина (28,5 мл) в ацетонитриле (117 мл). Добавляют к реакционной смеси раствор TsCl (30,5 г) в ацетонитриле (117 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать реакционную температуру от 26 до 28°C, и перемешивают смесь при температуре от 26 до 28°C. Взаимодействие контролируют методом ВЭЖХ по потреблению ER-076349. После того как остаточный уровень ER-076349 достигнет значения менее 3% и время взаимодействия составит 27 час., добавляют последовательно изопропиловый спирт (IPA) (4,58 кг) и гидроксид аммония (5,82 кг) при температуре от 15 до 20°C. Смесь перемешивают при температуре от 15 до 20°C в течение 66 час. и контролируют взаимодействие методом ВЭЖХ по потреблению промежуточного реакционного продукта ER-809681. После того как остаточный уровень ER-809681 достигнет 0,85% или менее, концентрируют реакционную смесь в вакууме при температуре 29°C или ниже. К остатку добавляют дихлорметан (4,64 кг) и достаточное количество буферного раствора NaHCO3/Na2CO3/вода (9/9/182 масс./масс./масс.) (530 мл) и экстрагируют. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (1,94 кг). Органический слой отделяют и объединяют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре 25°C или ниже. Концентрат разбавляют с ацетонитрилом (1,17 л) и затем загружают на колонку с силикагелем (5,511 кг), которую предварительно уравновешивают ацетонитрилом (более 55,1 л). Колонку элюируют последовательно ацетонитрилом (29,6 л), смесью 90,0/7,5/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (46,2 л), смесью 85,8/11,7/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (45,8 л), смесью 83,5/14,0/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (46,5 л), смесью 80,0/17,6/2,4 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (29,8 л) для удаления непрореагировавших промежуточных продуктов и реакционных примесей. Требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме при температуре 36°C или ниже, поддерживая внутренний pH от 5,5 до 9,0 посредством добавления гидроксида аммония. К остатку добавляют дихлорметан (3,98 кг) и достаточное количество буферного раствора NaHCO3/Na2CO3/вода (9/9/182 масс./масс./масс.) (2,02 кг) и экстрагируют. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (2,48 кг). Органический слой отделяют и объединяют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре 24°C или ниже. Остаток растворяют в 75% об./об. растворе безводного дихлорметана в н-пентане (1,03 л) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре 25°C или ниже, получая эрибулин. Остаток разбавляют ацетонитрилом (392 мл) и дихлорметаном (69 мл), получая раствор эрибулина в смеси ацетонитрил/дихлорметан (образец 49,11 г, скорректированный выход 85,3%). Раствор концентрируют в вакууме при температуре 29°C или ниже и используют на следующей стадии.
Солеобразование эрибулина
Образование соли мезилата эрибулина:
Мезилат эрибулина: (2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-2-[(2S)-3-амино-2-гидроксипропил]-3-метокси-26-метил-20,27-диметилиденгексакозагидро-11,15:18,21:24,28-триэпокси-7,9-этано-12,15-метано-9H,15H-фуро[3,2-i]фуро[2',3':5,6]пирано[4,3-b][1,4]диоксациклопентакозин-5(4H)-он метансульфонат
ER-086526-00 (46,68 г) растворяют в ацетонитриле (591 мл) и воде (31 мл) и обрабатывают раствором метансульфоновой кислоты (MsOH, 4,09 мл) и NH4OH (187 мл) в ацетонитриле (624 мл). Смесь концентрируют в вакууме при температуре 24°C или ниже и несколько раз выполняют азеотропную перегонку с безводным ацетонитрилом (234 мл) в вакууме при температуре 24°C или ниже для удаления воды. Остаток растворяют в 75% об./об. растворе безводного дихлорметана в н-пентане (1,10 л) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре 24°C или ниже. Остаток растворяют в 50% об./об. растворе безводного дихлорметана в н-пентане (1,16 л) и переносят раствор через фильтр в отдельный реактор с безводным пентаном (3,26 кг). Результирующий осадок перемешивают в течение 29 час. Осадки отфильтровывают, промывают н-пентаном (2,92 кг) и сушат в токе азота в вакууме до тех пор, пока уровни остаточных растворителей не достигнут заданных значений: н-пентан ≤25000 млн.д.; 2-метилбутан ≤1000 млн.д.; 2,2-диметилбутан ≤1000 млн.д. и циклопентан ≤1000 млн.д. После сушки осадки смешивают в вакууме, получая мезилат эрибулина (всего 45,95 г, скорректированный выход 83,8%). Заполняют лекарственным веществом политетрафторэтиленовый (PTFE) флакон. PTFE-флакон упаковывают в пакет из алюминиевого ламината.
Другие варианты осуществления
Специалистам в данной области ясны различные модификации и вариации описанных способов по изобретению без отклонения от области и духа изобретения. Хотя изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, должно быть понятно, что не следует чрезмерно ограничивать изобретение такими вариантами. Действительно, предполагается, что различные модификации описанных способов осуществления изобретения, которые очевидны специалисту в соответствующей области, входят в область изобретения.
Claims (82)
1. Способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, причем указанный способ включает взаимодействие соединения, имеющего формулу (I)
(I),
где каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 независимо обозначает силильную группу, с источником фторида в растворителе, содержащем амид, с получением промежуточного продукта ER-811475
ER-811475,
где амид представляет собой N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам.
2. Способ по п. 1, где промежуточный продукт ER-811475 получают в смеси с промежуточным продуктом ER-811474
ER-811474.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий добавление смеси ацетонитрила и воды.
4. Способ по п. 1, где каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
5. Способ по п. 1, где источником фторида является фторид тетрабутиламмония.
6. Способ по п. 1, где растворитель дополнительно содержит тетрагидрофуран.
7. Способ по п. 1, где амид представляет собой N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, N,N-диэтилацетамид или N,N-диметилпропионамид.
8. Способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, причем указанный способ включает взаимодействие ER-811475
ER-811475
с сопряженной кислотой имидазола с получением промежуточного продукта ER-076349
ER-076349.
9. Способ по п. 8, где взаимодействие происходит в этаноле.
10. Способ по п. 8 или 9, где сопряженная кислота представляет собой гидрохлорид имидазола.
11. Способ по любому из пп. 8-10, где ER-811475 получают способом по любому из пп. 1-7.
12. Способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, причем указанный способ включает взаимодействие ER-076349
ER-076349
с сульфатирующим агентом в присутствии оксид дибутилолова с получением промежуточного продукта
где R6 обозначает сульфонил.
13. Способ по п. 12, где сульфатирующий агент представляет собой тозилхлорид.
14. Способ по п. 12, где взаимодействие происходит в ацетонитриле.
15. Способ по п. 12, где взаимодействие происходит при температуре выше 0°C.
16. Способ по любому из пп. 12-15, где ER-076349 получают способом по любому из пп. 8-11.
17. Способ получения эрибулина, причем указанный способ включает следующие стадии:
a) получение промежуточного продукта ER-811475
ER-811475
способом по любому из пп. 1-7;
b) кетализация промежуточного продукта ER-811475 с получением промежуточного продукта ER-076349
ER-076349; и
c) аминирование ER-076349 через образование активированного промежуточного продукта с получением эрибулина
эрибулин.
18. Способ по п. 17, дополнительно включающий солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина.
19. Способ по п. 18, где указанная соль представляет собой мезилат.
20. Способ по любому из пп. 17-19, где ER-076349 получают способом по любому из пп. 8-10.
21. Способ по п. 17, где стадия c) включает преобразование ER-076349 в ER-082892
ER-082892
согласно способу по любому из пп. 13-17 и превращение ER-082892 в эрибулин.
22. Способ получения эрибулина, причем указанный способ включает следующие стадии:
a) получение промежуточного продукта ER-076349
ER-076349
способом по любому из пп. 8-10; и
b) аминирование ER-076349 через образование активированного промежуточного продукта с получением эрибулина
эрибулин.
23. Способ по п. 22, дополнительно включающий солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина.
24. Способ по п. 23, где указанная соль представляет собой мезилат.
25. Способ по любому из пп. 22-24, где стадия b) включает преобразование ER-076349 в ER-082892
ER-082892
согласно способу по любому из пп. 12-15 и превращение ER-082892 в эрибулин.
26. Способ получения эрибулина, причем указанный способ включает следующие стадии:
a) получение промежуточного продукта ER-082892
ER-082892
способом по любому из пп. 12-15; и
b) аминирование ER-082892 с получением эрибулина
эрибулин.
27. Способ по п. 26, дополнительно включающий солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина.
28. Способ по п. 27, где указанная соль представляет собой мезилат.
29. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, включающий:
a) получение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли способом по любому из пп. 17-28; и
b) обработку эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль;
причем фармацевтический продукт включает эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль.
30. Способ по п. 29, где указанная соль представляет собой мезилат.
31. Способ по п. 29 или 30, где стадия обработки включает один или более из следующих процессов: образование эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; обработка эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением лекарственного продукта; комбинирование эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли со вторым компонентом; лиофилизация эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; комбинирование первой и второй партии эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением третьей большей партии; помещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в контейнер; упаковка эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; снабжение контейнера, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, этикеткой и перевозка или перемещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в другое место.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361912714P | 2013-12-06 | 2013-12-06 | |
US61/912,714 | 2013-12-06 | ||
PCT/US2014/068834 WO2015085193A1 (en) | 2013-12-06 | 2014-12-05 | Methods useful in the synthesis of halichondrin b analogs |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2676486C1 true RU2676486C1 (ru) | 2018-12-29 |
Family
ID=53270478
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016124265A RU2676486C1 (ru) | 2013-12-06 | 2014-12-05 | Способы, предназначенные для синтеза аналогов галихондрина b |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9303039B2 (ru) |
EP (2) | EP3505520A1 (ru) |
JP (3) | JP6443812B2 (ru) |
CN (1) | CN105916861B (ru) |
BR (1) | BR112016012237B1 (ru) |
CA (1) | CA2931788C (ru) |
ES (1) | ES2723355T3 (ru) |
HU (1) | HUE043088T2 (ru) |
IL (4) | IL245661A0 (ru) |
MX (3) | MX370611B (ru) |
RU (1) | RU2676486C1 (ru) |
SG (2) | SG10201805024YA (ru) |
WO (1) | WO2015085193A1 (ru) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2567984C (en) | 2004-06-03 | 2014-05-20 | Eisai Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of analogs of halichondrin b |
CN104311571B (zh) | 2007-10-03 | 2019-07-02 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于合成软海绵素b类似物的中间体和方法 |
MX2010010902A (es) | 2008-04-04 | 2010-12-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Analogos de halicondrina b. |
CN102803254B (zh) | 2010-01-26 | 2016-09-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于软海绵素b类似物合成的呋喃并[3,2-b]吡喃衍生物 |
RU2710545C2 (ru) | 2013-11-04 | 2019-12-27 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Реакции макроциклизации и промежуточные соединения и другие фрагменты, пригодные в получении аналогов халихондрина b |
MX370611B (es) * | 2013-12-06 | 2019-12-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodos utiles en la sintesis de analogos de halicondrina b. |
US10556910B2 (en) | 2014-06-30 | 2020-02-11 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of halichondrin analogs and uses thereof |
US10344038B2 (en) | 2015-04-30 | 2019-07-09 | President And Fellows Of Harvard College | Chromium-mediated coupling and application to the synthesis of halichondrins |
US10308661B2 (en) | 2015-05-07 | 2019-06-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates and other fragments useful in the synthesis of halichondrin macrolides |
MX2018009794A (es) | 2016-02-12 | 2018-12-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Intermediarios en la sintesis de eribulina y metodos de sintesis relacionados. |
CN114191428A (zh) | 2016-03-02 | 2022-03-18 | 卫材研究发展管理有限公司 | 基于艾日布林的抗体-药物偶联物和使用方法 |
MX2018016329A (es) | 2016-06-30 | 2019-09-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | Reaccion de prins e intermediarios utiles en la sintesis de macrolidos de halicondrina y analogos de los mismos. |
JP6978758B2 (ja) | 2016-11-11 | 2021-12-08 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | パラジウム媒介ケトール化 |
US9938288B1 (en) | 2017-04-05 | 2018-04-10 | President And Fellows Of Harvard College | Macrocyclic compound and uses thereof |
TWI781163B (zh) | 2017-04-05 | 2022-10-21 | 哈佛大學校長及研究員協會 | 巨環化合物及其用途 |
WO2018217894A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fluorine-labelled halichondrin derivatives and related methods of synthesis |
US11498892B2 (en) | 2017-07-06 | 2022-11-15 | President And Fellows Of Harvard College | Fe/Cu-mediated ketone synthesis |
EP3649135B1 (en) | 2017-07-06 | 2022-12-28 | President and Fellows of Harvard College | Synthesis of halichondrins |
CN109694379B (zh) * | 2017-10-24 | 2020-09-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 |
WO2019099646A1 (en) | 2017-11-15 | 2019-05-23 | President And Fellows Of Harvard College | Macrocyclic compounds and uses thereof |
US11419856B2 (en) | 2017-11-20 | 2022-08-23 | Basilea Pharmaceutica International AG | Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases |
MX2020006945A (es) | 2018-01-03 | 2020-11-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | Reaccion de prins y compuestos utiles en la sintesis de macrolidos de halicondrina y analogos de los mismos. |
US20210260023A1 (en) * | 2018-07-20 | 2021-08-26 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Purification process for preparation of eribulin and intermediates thereof |
EP3864011A4 (en) * | 2018-10-09 | 2022-06-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparation of eribulin and intermediates thereof |
US20220089607A1 (en) * | 2018-11-28 | 2022-03-24 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high pure eribulin and its mesylate salt |
US11447499B2 (en) | 2019-06-14 | 2022-09-20 | Rk Pharma Inc. | Process for the preparation of eribulin mesylate intermediate |
WO2022101931A1 (en) * | 2020-11-10 | 2022-05-19 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of eribulin and its intermediates |
CN113354659B (zh) * | 2021-06-08 | 2022-04-08 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | 甲磺酸艾日布林的合成 |
CN114380840B (zh) * | 2022-01-27 | 2024-01-26 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | 艾日布林的合成 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6194586B1 (en) * | 1996-09-06 | 2001-02-27 | Eli Lilly And Company | Selective sulphonation of the primary alcohol of a diol containing both primary and secondary alcohols |
US20070244187A1 (en) * | 2004-06-03 | 2007-10-18 | Eisai Co., Ltd | Intermediates for the Preparation of Halichondrin B |
WO2009124237A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Halichondrin b analogs |
RU2489437C2 (ru) * | 2007-10-03 | 2013-08-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Промежуточные соединения и способы синтеза аналогов галихондрина в |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU652180A1 (ru) | 1975-12-16 | 1979-03-15 | Краснодарский политехнический институт | 1(Фурил-2,)-2-(2-,, формилфурил-5,, ) этилен или его метильное производное как промежуточный продукт дл синтеза фуран-2,5-дикарбоновой кислоты и способ его получени |
US5338865A (en) | 1992-03-12 | 1994-08-16 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B |
US5436238A (en) | 1992-03-12 | 1995-07-25 | President And Fellows Of Harvard College | Halichondrins and related compounds |
GB9206244D0 (en) | 1992-03-23 | 1992-05-06 | Pharma Mar Sa | Cytotoxic compound from a marine sponge |
TW255880B (ru) | 1992-09-09 | 1995-09-01 | Hoechst Ag | |
US8097648B2 (en) | 1998-06-17 | 2012-01-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
KR100798600B1 (ko) | 1998-06-17 | 2008-01-28 | 에자이 가부시키가이샤 | 마크로시클릭 유사체 및 그들의 이용 및 제조방법 |
US6653341B1 (en) | 1998-06-17 | 2003-11-25 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
CN1993342A (zh) * | 2004-06-03 | 2007-07-04 | 卫材株式会社 | 用于制备软海绵素b的中间体 |
US20060045846A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Horstmann Thomas E | Reagents and methods for labeling terminal olefins |
WO2006076100A2 (en) | 2004-12-09 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Tubulin isotype screening in cancer therapy using halichondrin b analogs |
WO2008010776A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Agency For Science, Technology And Research | Aigialomycin d and derivatives thereof and their use in treating cancer or malaria or a microbial infection |
JPWO2009014105A1 (ja) | 2007-07-20 | 2010-10-07 | 株式会社山田養蜂場本社 | 新規カルボン酸およびそれを有効成分とする抗うつ用組成物 |
JP5134686B2 (ja) | 2007-11-16 | 2013-01-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ハリコンドリンbアナログ合成のための新規な中間体及び前記中間体に用いるための新規な脱スルホニル化反応 |
JP5371091B2 (ja) | 2009-01-23 | 2013-12-18 | 三菱レイヨン株式会社 | モノスルホン酸エステルの製造方法 |
CN102803254B (zh) | 2010-01-26 | 2016-09-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于软海绵素b类似物合成的呋喃并[3,2-b]吡喃衍生物 |
EP2354128A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-10 | Sandoz Ag | Method for the preparation of rivaroxaban |
WO2012147900A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Microreactor process for halichondrin b analog synthesis |
AU2012344697A1 (en) | 2011-11-30 | 2014-07-10 | Alphora Research Inc. | Process for preparation of (3R)-2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene |
WO2013142999A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Alphora Research Inc. | Synthetic process for preparation of macrocyclic c1-keto analogs of halichondrin b and intermediates useful therein |
CN105431438A (zh) | 2013-07-03 | 2016-03-23 | 阿方拉研究股份有限公司 | 用于制备软海绵素b 的大环c1-酮基类似物的合成方法和可用于其中的中间体、包括含有-so2-(对甲苯基)基团的中间体 |
RU2710545C2 (ru) | 2013-11-04 | 2019-12-27 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Реакции макроциклизации и промежуточные соединения и другие фрагменты, пригодные в получении аналогов халихондрина b |
MX370611B (es) * | 2013-12-06 | 2019-12-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodos utiles en la sintesis de analogos de halicondrina b. |
US10308661B2 (en) | 2015-05-07 | 2019-06-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates and other fragments useful in the synthesis of halichondrin macrolides |
MX2018009794A (es) | 2016-02-12 | 2018-12-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Intermediarios en la sintesis de eribulina y metodos de sintesis relacionados. |
MX2018016329A (es) | 2016-06-30 | 2019-09-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | Reaccion de prins e intermediarios utiles en la sintesis de macrolidos de halicondrina y analogos de los mismos. |
-
2014
- 2014-12-05 MX MX2016006891A patent/MX370611B/es active IP Right Grant
- 2014-12-05 RU RU2016124265A patent/RU2676486C1/ru active
- 2014-12-05 SG SG10201805024YA patent/SG10201805024YA/en unknown
- 2014-12-05 WO PCT/US2014/068834 patent/WO2015085193A1/en active Application Filing
- 2014-12-05 SG SG11201604545XA patent/SG11201604545XA/en unknown
- 2014-12-05 EP EP18209462.3A patent/EP3505520A1/en active Pending
- 2014-12-05 ES ES14866945T patent/ES2723355T3/es active Active
- 2014-12-05 HU HUE14866945A patent/HUE043088T2/hu unknown
- 2014-12-05 CA CA2931788A patent/CA2931788C/en active Active
- 2014-12-05 EP EP14866945.0A patent/EP3077399B1/en active Active
- 2014-12-05 MX MX2020004855A patent/MX2020004855A/es unknown
- 2014-12-05 US US14/562,086 patent/US9303039B2/en active Active
- 2014-12-05 CN CN201480066353.XA patent/CN105916861B/zh active Active
- 2014-12-05 JP JP2016532033A patent/JP6443812B2/ja active Active
- 2014-12-05 BR BR112016012237-2A patent/BR112016012237B1/pt active IP Right Grant
-
2016
- 2016-03-03 US US15/059,965 patent/US9695188B2/en active Active
- 2016-05-16 IL IL245661A patent/IL245661A0/en active IP Right Grant
- 2016-05-26 MX MX2019011926A patent/MX2019011926A/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-06-30 US US15/638,493 patent/US10030032B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-10 US US16/031,629 patent/US10450324B2/en active Active
- 2018-10-16 JP JP2018194871A patent/JP6634135B2/ja active Active
-
2019
- 2019-03-26 IL IL265640A patent/IL265640B/en active IP Right Grant
- 2019-12-13 JP JP2019225297A patent/JP6905041B2/ja active Active
-
2020
- 2020-04-01 IL IL273736A patent/IL273736B/en active IP Right Grant
-
2021
- 2021-03-04 IL IL281275A patent/IL281275B/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6194586B1 (en) * | 1996-09-06 | 2001-02-27 | Eli Lilly And Company | Selective sulphonation of the primary alcohol of a diol containing both primary and secondary alcohols |
US20070244187A1 (en) * | 2004-06-03 | 2007-10-18 | Eisai Co., Ltd | Intermediates for the Preparation of Halichondrin B |
RU2489437C2 (ru) * | 2007-10-03 | 2013-08-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Промежуточные соединения и способы синтеза аналогов галихондрина в |
WO2009124237A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Halichondrin b analogs |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2676486C1 (ru) | Способы, предназначенные для синтеза аналогов галихондрина b | |
EP2774926B1 (en) | Morphinan derivative | |
EP3527573B9 (en) | Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds | |
EP2640730B1 (en) | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof | |
RU2603261C2 (ru) | Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42 | |
CN106977415B (zh) | 一种沙库必曲的中间体及其制备方法 | |
EP3207041B1 (en) | An improved process for the preparation of lurasidone hydrochloride | |
CN109694379B (zh) | 用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 | |
WO2018051237A1 (en) | A process for purification of carfilzomib intermediate | |
CN108610306B (zh) | 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法 | |
TW201309716A (zh) | β-核苷的合成技術 | |
JP6528251B2 (ja) | (s)−1−((2r,3r,4s,5s)−5−アリル−3−メトキシ−4−(トシルメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−3−アミノプロパン−2−オールの結晶性誘導体 | |
KR101346555B1 (ko) | 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조방법 | |
KR20230170587A (ko) | 4'-티오-5-아자-2'-데옥시사이티딘의 제조방법 | |
CN111153844A (zh) | 一种依折麦布光学异构体的制备方法 | |
FR3022907A1 (fr) | Derives d'osw-1 et leur utilisation en tant que medicament |