RU2676486C1 - Способы, предназначенные для синтеза аналогов галихондрина b - Google Patents

Способы, предназначенные для синтеза аналогов галихондрина b Download PDF

Info

Publication number
RU2676486C1
RU2676486C1 RU2016124265A RU2016124265A RU2676486C1 RU 2676486 C1 RU2676486 C1 RU 2676486C1 RU 2016124265 A RU2016124265 A RU 2016124265A RU 2016124265 A RU2016124265 A RU 2016124265A RU 2676486 C1 RU2676486 C1 RU 2676486C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
eribulin
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
paragraphs
intermediate product
Prior art date
Application number
RU2016124265A
Other languages
English (en)
Inventor
Брайан М. ЛЬЮИС
Юнбо Ху
Хоймин ЧЖАН
Хироюки ТИБА
Юки КОМАЦУ
Original Assignee
Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2676486C1 publication Critical patent/RU2676486C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к способу получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина. Способ включает взаимодействие соединения, имеющего формулу (I)
Figure 00000045
(I),
где каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 независимо обозначает силильную группу, с источником фторида в растворителе, содержащем амид, с получением промежуточного продукта ER-811475
Figure 00000046
ER-811475.
Амид представляет собой N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам. Также предложены способы получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, способы получения эрибулина и способ получения фармацевтического продукта. Изобретение позволяет получить промежуточный продукт с высокой степенью селективности и повышает эффективность процесса получения эрибулина в целом. 7 н. и 24 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение касается способов, применимых для синтеза аналогов галихондрина B, в частности ER-086526, обозначенного по всему описанию своим тривиальным названием эрибулин.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Эрибулин (продаваемый под торговой маркой HALAVEN® в виде мезилата эрибулина), ингибитор динамики микротрубочек нетаксанового ряда, представляет собой структурно упрощенный синтетический аналог морского натурального продукта галихондрина B. Способы синтеза эрибулина и других аналогов галихондрина B описаны в патентах США №№6214865, 6365759, 6469182, 7982060 и 8148554, которые включены здесь в виде ссылок. Требуются новые способы синтеза аналогов галихондрина B, в частности эрибулина и мезилата эрибулина.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В целом настоящее изобретение относится к улучшенным способам предназначенным для синтеза аналогов галихондрина B, таких как эрибулин и его фармацевтически приемлемые соли (например, мезилат эрибулина).
В одном аспекте настоящее изобретение относится кк способу получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, включающем взаимодействие соединения, имеющего формулу
Figure 00000001
(I),
где каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 независимо обозначает силильную группу (например, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), триизопропилсилил (TIPS) или трифенилсилил (TPS)),
с источником фторида (например, фторидом тетрабутиламмония) в растворителе, включающем амид, например, N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам, такой как N,N-диметилацетамид (например, в виде смеси тетрагидрофурана и N,N-диметилацетамида), N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, N,N-диэтилацетамид или N,N-диметилпропионамид,
с получением промежуточного продукта ER-811475:
Figure 00000002
ER-811475
ER-811475 можно получить в смеси с его C12 стереоизомером ER-811474:
Figure 00000003
ER-811474
Кроме того, способ может включать добавление смеси ацетонитрила и воды с целью повышения выхода ER-811475.
В некоторых вариантах каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой трет-бутилдиметилсилил (TBS).
Ещё одним предметом изобретения также является способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, включающий взаимодействие (например, в этаноле) ER-811475 с сопряженной кислотой имидазола (например, гидрохлоридом имидазола) с получением промежуточного продукта ER-076349:
Figure 00000004
ER-076349
ER-811475 можно получить любым из приведенных здесь способов.
В другом аспекте настоящее изобретение относитя к способу получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина. Этот способ включает взаимодействие (например, в ацетонитриле) ER-076349 с сульфатирующим агентом, например, тозилхлоридом, в присутствии металлического катализатора (например, оксида дибутилолова) с получением промежуточного продукта:
Figure 00000005
,
где R6 обозначает сульфонил, например, ER-082892. Взаимодействие может происходить при температуре выше 0°C. ER-076349 можно получить любыми приведенными здесь способами. Способы также могут включать добавление основания, например, C1-6 триалкиламина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ получения эрибулина. Этот способ включает получение промежуточного продукта ER-811475 любым из указанных выше способов, кетализацию ER-811475 с образованием промежуточного продукта ER-076349 и аминирование ER-076349 с получением эрибулина (ER-086526):
Figure 00000006
эрибулин
Стадия кетализации ER-811475 может включать преобразование ER-811475 в ER-076349 любым из приведенных здесь способов. Стадия аминирования ER-076349 с получением эрибулина может включать преобразование ER-076349 в ER-082892 любым из приведенных здесь способов.
Также еще одним аспектом настоящего изобретения является альтернативный способ получения эрибулина. Этот способ включает получение промежуточного продукта ER-076349 любым из указанных выше способов и аминирование ER-076349 с получением эрибулина. Стадия аминирования ER-076349 с получением эрибулина может включать преобразование ER-076349 в ER-082892 любым из приведенных здесь способов.
В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой еще один способ получения эрибулина. Этот способ включает получение промежуточного продукта ER-082892 любым из приведенных здесь способов и аминирование ER-082892 с получением эрибулина.
Любой способ получения эрибулина может дополнительно включать солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина (например, мезилата эрибулина).
Также еще одним аспектом настоящего изобретения является способ производства фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль (например, мезилат эрибулина). Этот способ включает получение или контролирование получения эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли любым из указанных выше способов и обработку или контролирование обработки эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли до фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, производя, таким образом, фармацевтический продукт, содержащий эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль.
Стадия обработки может включать один или более из следующих процессов: получение препарата эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, мезилата эрибулина); обработку эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением лекарственного продукта; комбинирование эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли со вторым компонентом (например, наполнителем или фармацевтически приемлемым носителем); лиофилизация эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; комбинирование первой и второй партии эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением третьей большей партии; помещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в контейнер (например, непроницаемый для газа или жидкости контейнер); упаковка эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; снабжение контейнера, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, этикеткой и перевозка или перемещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в другое место.
Для любого из следующих химических определений число после атомного символа указывает общее число атомов того элемента, который присутствует в конкретном химическом фрагменте. Как будет понятно, могут присутствовать другие атомы, такие как атомы водорода, или замещающие группы, которые здесь описаны, как требуется для удовлетворения валентностей атомов. Например, незамещенная C2 алкильная группа имеет формулу -CH2CH3. Ссылка на количество атомов кислорода, азота или серы в гетероарильной группе включает только те атомы, которые образуют часть гетероциклического кольца.
Термин «алкил» подразумевает линейную или разветвленную насыщенную циклическую (т.е. циклоалкильную) или ациклическую углеводородную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, если не указано иное. Типичные алкильные группы включают C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6 алкилы. Конкретные примеры включают метил, этил, 1-пропил, 2-пропил (т.е. изопропил), 2-метил-1-пропил (т.е. изобутил), 1-бутил, 2-бутил, 1,1-диметилэтил (т.е. трет-бутил) и подобные. Если не отмечено иное, алкильные группы, используемые здесь в любом контексте, необязательно являются замещенными атомом галогена, алкокси, арилокси, арилалкилокси, оксо, алкилтио, алкилендитио, алкиламино, [алкенил]алкиламино, [арил]алкиламино, [арилалкил]алкиламино, диалкиламино, силилом, сульфонилом, циано, нитро, карбоксилом или азидо.
Термин «алкиламино» обозначает -NHR, где R представляет собой алкил. Термин «[алкенил]алкиламино» обозначает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой алкенил. Термин «[арил]алкиламино» обозначает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой арил. Термин «[арилалкил]алкиламино» обозначает -NRR', где R представляет собой алкил и R' обозначает арилалкил. Термин «диалкиламино» обозначает -NR2, где каждый R обозначает независимо выбранный алкил.
Термин «алкилен» обозначает двухвалентную алкильную группу. Алкиленовые группы, используемые здесь в любом контексте, необязательно являются замещенными аналогично алкильным группам. Например, незамещенная C1 алкиленовая группа представляет собой -CH2-.
Термин «алкилендитио» обозначает -S-алкилен-S-.
Термин «алкилтио» обозначает -SR, где R представляет собой алкил.
Термин «алкенил» обозначает линейную или разветвленную циклическую или ациклическую углеводородную группу, содержащую, если не указано иное, от 2 до 12 атомов углерода и одну или более двойных связей углерод-углерод. Типичные алкенильные группы включают C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6 алкенилы. Конкретные примеры включают этенил (т.е. винил), 1-пропенил, 2-пропенил (т.е. аллил), 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил (т.е. кротил) и подобные. Алкенильные группы, используемые здесь в любом контексте, необязательно являются замещенными аналогично алкильным группам. Алкенильные группы, используемые здесь в любом контексте, могут также быть замещены арильной группой.
Термин «алкокси» обозначает -OR, где R представляет собой алкил.
Термин «арил» обозначает моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую один или более ароматических циклов, где кольцевая система является карбоциклической или гетероциклической. Гетероциклические арильные группы также относятся к гетероарильным группам. Гетероарильная группа включает от 1 до 4 атомов, независимо выбранных из O, N и S. Типичные карбоциклические арильные группы включают C6-C20, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15 арилы. Предпочтительной арильной группой является C6-С10 арильная группа. Конкретные примеры карбоциклических арильных групп включают фенил, инданил, инденил, нафтил, фенантрил, антрацил и флуоренил. Типичные гетероарильные группы включают моноциклические кольца, имеющие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и от 1 до 6 атомов углерода (например, C1-C6, C1-C4 и C2-C6). Моноциклические гетероарильные группы предпочтительно включают от 5 до 9 членов цикла. Другие гетероарильные группы предпочтительно включают от 4 до 19 атомов углерода (например, C4-C10). Конкретные примеры гетероарильных групп включают пиридинил, хинолинил, дигидрохинолинил, изохинолинил, хиназолинил, дигидрохиназолил и тетрагидрохиназолил. Если не указано иное, арильные группы, используемые здесь в любом контексте, необязательно являются замещенными следующими заместителями: алкил, алкенил, арил, арилалкил, атом галогена, алкокси, арилокси, арилалкилокси, оксо, алкилтио, алкилендитио, алкиламино, [алкенил]алкиламино, [арил]алкиламино, [арилалкил]алкиламино, диалкиламино, силил, сульфонил, циано, нитро, карбоксил или азидо.
Термин «арилалкил» обозначает -R'Rʺ, где R' обозначает алкилен и Rʺ обозначает арил.
Термин «арилалкилокси» обозначает -OR, где R представляет собой арилалкил.
Термин «арилокси» обозначает -OR, где R представляет собой арил.
Термин «карбоксил» обозначает -C(O)OH в виде свободной кислоты, ионизированном виде или в виде соли.
Термин «источник фторида» обозначает соединение, которое может быть источником растворимого фторид-иона (т.е. F-) (например, для удаления силиловых эфирных защитных групп с гидроксилов), типичные источники фторида включают, фторид аммония, фторид бензилтриэтиламмония, фторид цезия (т.е. CsF), бис(тетрафторборат) 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана (т.е. Selectfluor®), фтористоводородная кислота (т.е. HF), поли[4-винилпиридиний поли(гидрофторид)], фторид калия (т.е. KF), гидрофторид пиридина (т.е. HF-пиридин), фторид натрия (т.е. NaF), фторид тетрабутиламмония (т.е. TBAF), фторид тетраэтиламмония, фторид тетраметиламмония и трис(диметиламино)сульфоний дифтортриметилсиликат (т.е. TASF).
Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Термин «лактам» обозначает циклический амид, где цикл состоит из атомов углерода и одного атома азота.
Термин «уходящая группа» обозначает группу, которую вытесняют при химическом взаимодействии. Подходящие уходящие группы хорошо известны в данной области, например, смотри Advanced Organic Chemistry, March, 4th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992). Такие уходящие группы включают атом галогена, C1-C12 алкокси (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7 и C3-C6 алкокси), C1-C12 алкилсульфонат (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6 алкилсульфонат), C2-C12 алкенилсульфонат (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6 алкенилсульфонат), карбоциклический C6-C20 арилсульфонат (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15 арилсульфонат), C4-C19 гетероарилсульфонат (например, C4-C10 гетероарилсульфонат), моноциклический C1-C6 гетероарилсульфонат (например, C1-C4 и C2-C6 гетероарилсульфонат), (C6-C15)арил(C1-C6)алкилсульфонат, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкилсульфонат, (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкилсульфонат и диазоний. Алкилсульфонаты, алкенилсульфонаты, арилсульфонаты, гетероарилсульфонаты, арилалкилсульфонаты и гетероарилалкилсульфонаты могут быть необязательно замещенными следующими заместителями: атом галогена (например, хлора, йода, брома или фтора), алкокси (например, C1-C6 алкокси), арилокси (например, C6-C15 арилокси, C4-C19 гетероарилокси и C1-C6 гетероарилокси), оксо, алкилтио (например, C1-C6 алкилтио), алкилендитио (например, C1-C6 алкилендитио), алкиламино (например, C1-C6 алкиламино), [алкенил]алкиламино (например, [(C2-C6)алкенил](C1-C6)алкиламино), [арил]алкиламино (например, [(C6-C10)арил](C1-C6)алкиламино, [(C1-C6)гетероарил](C1-C6)алкиламино и [(C4-C19)гетероарил](C1-C6)алкиламино), [арилалкил]алкиламино (например, [(C6-C10)арил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино, [(C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино, [(C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино), диалкиламино (например, ди(C1-C6 алкил)амино), силил (например, три(C1-C6 алкил)силил, три(C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)силил, ди(C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)(C1-C6 алкил)силил и (C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)ди(C1-C6 алкил)силил), циано, нитро или азидо. Алкенилсульфонаты могут быть необязательно замещенными карбоциклическим арилом (например, C6-C15 арилом), моноциклическим C1-C6 гетероарилом или C4-C19 гетероарилом (например, C4-C10 гетероарилом). Арилсульфонаты могут быть необязательно замещенными алкилом (например, C1-C6 алкилом) или алкенилом (например, C2-C6 алкенилом). Как здесь определено, любая гетероарильная группа, присутствующая в уходящей группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Конкретные примеры подходящих уходящих групп включают атомы хлора, йода, брома, фтора, метансульфонат (мезилат), 4-толуолсульфонат (тозилат), трифторметансульфонат (трифлат, OTf), нитрофенилсульфонат (нозилат) и бромфенилсульфонат (брозилат). Как известно в данной области, уходящие группы также могут быть дополнительно замещенными.
Термин «оксо» или (O) обозначает =O.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» в рамках здравого медицинского суждения обозначает соль, подходящую для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соответствующую разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, фармацевтически приемлемые соли описаны в работе Berge и др., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 и Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl и C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Типичные аддитивные соли кислот включают следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептонат, гексаноат, гидробромид (т.е. HBr), гидрохлорид (т.е. HCl), гидройодид (т.е. HI), 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (т.е. мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, толуолсульфонат (т.е. тозилат), ундеканоат, валерат и подобные.
Термин «силил» обозначает -SiR3, где каждый R независимо обозначает алкил, алкенил, арил или арилалкил. Примеры силильных групп включают три(C1-C6 алкил)силил, три(C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)силил, ди(C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)(C1-C6 алкил)силил и (C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)ди(C1-C6 алкил)силил. Понятно, что, если силильная группа включает две или более алкильных, алкенильных, арильных, гетероарильных или арилалкильных групп, то эти группы выбраны независимо. Как здесь определено, любая гетероарильная группа, присутствующая в силильной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Силильные группы известны в данной области, например, как описано в работе Greene's Protective Groups in Organic Синтез, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006. Конкретные примеры силильных групп включают простые эфирные группы: триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), триизопропилсилил (TIPS) и трифенилсилил (TPS). Как известно в данной области, силильные группы могут быть замещенными; например, арильные и арилалкильные группы, такие как фенил, бензил, нафтил или пиридинил, могут быть замещены C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, нитро, циано, карбоксилом или атомом галогена. Алкильные группы, такие как метил, этил, изопропил, н-пропил, трет-бутил, н-бутил и втор-бутил, и алкенильные группы, такие как винил и аллил, также могут быть замещены оксогруппами, арилсульфонильными группами, атомами галогена и триалкилсилильными группами.
Термин «сульфонил» обозначает -S(O)2R, где R представляет собой алкил, алкенил, арил, арилалкил или силил. В типичных сульфонильных группах R обозначает C1-C12 алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6 алкил), C2-C12 алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6 алкенил), карбоциклический C6-C20 арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15 арил), моноциклический C1-C6 гетероарил (например, C1-C4 и C2-C6 гетероарил), C4-C19 гетероарил (например, C4-C10 гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил. Как здесь определено, любая гетероарильная группа, присутствующая в сульфонильной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Типичные сульфонильные группы включают тозил, трифлил и мезил.
Другие отличительные признаки и преимущества изобретения будут ясны и следующего описания и формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается способов синтеза аналогов галихондрина B, в частности способов, применимых для синтеза эрибулина и его фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000007
эрибулин
Синтез соединений формулы (I)
Соединения формулы (I):
Figure 00000008
(I)
можно синтезировать, применяя способы, известные в данной области (например, которые описаны в патентах США №№ 6214865, 6365759, 6469182, 7982060 и 8148554, международных публикациях №№ WO 99/65894, WO 2005/118565 и WO 2011/094339, работах Chase и др. Syn. Lett. 2013; 24(3):323-326; Austad и др. Syn. Lett. 2013; 24(3):327-332 и Austad и др. Syn. Lett. 2013; 24(3):333-337, синтезы которых включены здесь при указании ссылок). В одном примере связывают C14-C35 фрагмент молекулы (например, ER-804028) с C1-C13 фрагментом (например, ER-803896) с получением C1-C35 ациклического промежуточного продукта (например, ER-804029) и проводят дополнительные взаимодействия с получением соединения формулы (I) (например, ER-118046), как показано на схеме 1:
Figure 00000009
Схема 1
Другие соединения формулы I можно получить, используя различные защитные группы в C1-C13 и/или C14-C35 фрагментах.
В одном конкретном примере депротонирование, например, посредством литирования C14-C35 сульфонового фрагмента (т.е. ER-804028) с последующим присоединением к C1-C13 альдегидному фрагменту (т.е. ER-803896) дает смесь диастереомерных спиртов (т.е. ER-804029). Дополнительная манипуляция с защитной группой и окисление с последующим удалением сульфонильной группы и внутримолекулярная реакция Нозаки-Хияма-Киши (NHK) обеспечивают промежуточный продукт, который при окислении дает соединение формулы (I) (т.е. ER-118046).
Преобразование соединения формулы (I) в эрибулин.
Далее приведена схема преобразования соединения формулы (I) в эрибулин (схема 2).
Figure 00000010
Схема 2
Как изображено на схеме 2, удаления силиловых эфирных защитных групп с гидроксилов (т.е. R1, R2, R3, R4 и R5) соединения формулы (I) с последующим уравновешиванием дает ER-811475 (стадия A). Кетализация ER-811475 дает ER-076349 (стадия B). Активация C35 первичного спирта (например, с образованием C35 тозилата), в результате которой образуется соединение формулы (II), где X обозначает уходящую группу (например, атом галогена, мезилат или тозилат) (стадия C), с последующим введением амино-функциональности дает эрибулин (стадия D). Специалисту в данной области также понятно, что на приведенной выше схеме возможны вариации.
Стадия A: преобразование соединения формулы (I) в ER-811475.
Способ А1: удаление защиты с использованием источника фторида в ТГФ.
Один способ преобразования соединения формулы (I) в ER-811475 показан на схеме 3:
Figure 00000011
Схема 3
Обработка соединения формулы (I) источником фторида (например, фторидом тетрабутиламмония) и уравновешивание с использованием сопряженной кислоты имидазола (например, гидрохлорида имидазола) в тетрагидрофуране в качестве растворителя дает в результате ER-811475 в виде смеси с его C12 стереоизомером ER-811474.
Способ А2: удаление защиты с использованием источника фторида в амиде, например, DMAC.
Альтернативный способ преобразования соединения формулы (I) в ER-811475 показан на схеме 4:
Figure 00000012
Схема 4
Обработка соединения формулы (I) источником фторида (например, фторидом тетрабутиламмония) и уравновешивание с использованием сопряженной кислоты имидазола (например, гидрохлорида имидазола) в амиде, например, N,N-диметилацетамиде (DMAC) в качестве растворителя (например, смеси тетрагидрофурана (ТГФ) и DMAC) дает в результате ER-811475. Добавление DMAC в качестве сорастворителя при взаимодействии обеспечивает в результате улучшенную селективность по C12 (например, 18:1 относительно 4:1) и меньшее время взаимодействия (например, 1-2 дня вместо 7-10 дней). Добавление смеси ацетонитрила и воды повышает выход ER-811475. Другие амиды включают N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам, можно также использовать N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, N,N-диэтилацетамид или N,N-диметилпропионамид.
Стадия B: кетализация ER-811475 с образованием ER-076349.
Способ B1: кетализация с использованием сопряженной кислоты пиридина.
Способ кетализации ER-811475 показан на схеме 5:
Figure 00000013
Схема 5
Кетализация ER-811475 (например, в дихлорметане) с использованием сопряженной кислоты пиридина (например, пара-толуолсульфоната пиридиния (PPTS)) и последующая кристаллизация из ацетонитрила и воды дает ER-076349.
Способ B2: кетализация с использованием сопряженной кислоты имидазола.
Альтернативный способ кетализации ER-811475 с образованием ER-076349 показан на схеме 6:
Figure 00000014
Схема 6
Преобразование ER-811475 в ER-076349 можно выполнять посредством кетализации ER-811475 (например, в этаноле) с использованием сопряженной кислоты имидазола (например, гидрохлорида имидазола) и последующей колоночной хроматографии. Замена PPTS гидрохлоридом имидазола обеспечивает в результате уменьшение изомеризации по C12 в течение последующей обработки (например, при концентрировании реакционной смеси). Изменение растворителя дихлорметана на этанол обеспечивает в результате более благоприятный в отношении окружающей среды процесс.
Стадия C: активация ER-076349 с образованием соединения формулы (II).
Способ C1: активация тозилхлоридом и пиридином.
Способ активации ER-076349 показан на схеме 7:
Figure 00000015
Схема 7
Взаимодействие ER-076349 (например, в дихлорметане) с тозилхлоридом и основанием (например, пиридином) при 22°C дает соединение формулы (II) (т.е. ER-082892).
Способ C2: активация с использованием Ts2O, коллидина и пиридина.
Альтернативный способ активации ER-076349 показан на схеме 8:
Figure 00000016
Схема 8
Обработка ER-076349 (например, в дихлорметане) 4-толуолсульфоновым ангидридом (Ts2O) и основанием (например, комбинацией 2,4,6-коллидина и пиридина) при -10°C дает соединение формулы (II) (т.е. ER-082892).
Способ C3: активация мезилхлоридом.
Другой способ активации ER-076349 показан на схеме 9:
Figure 00000017
Схема 9
Взаимодействие ER-076349 (например, в дихлорметане) с мезилхлоридом и основанием (например, 2,4,6-коллидином) при 0°C дает соединение формулы (II) (т.е. B-2294).
Способ C4: активация тозилхлоридом и основанием.
Другой способ активации ER-076349 показан на схеме 10:
Figure 00000018
Схема 10
Активацию ER-076349 (например, в ацетонитриле) можно выполнять посредством обработки (например, при 26-28°C) тозилхлоридом и основанием (например, C1-C6 триалкиламином, таким как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин) в присутствии катализатора (например, оксида дибутилолова). Например, использование оксида дибутилолова делает процесс более надежным (например, снижает чувствительность взаимодействия к влаге) и повышает производительность процесса (например, исключая стадию азеотропной сушки). Замена пиридина и/или коллидина на N,N-диизопропилэтиламин и добавление оксида дибутилолова в качестве катализатора обеспечивает улучшение селективности в отношении первичного спирта (например, отношение моно-тозилирование:ди-тозилирование улучшается от 96:4 до 99,8:0,2). Замена дихлорметана на ацетонитрил в качестве растворителя обеспечивает в результате более благоприятный в отношении окружающей среды процесс, а изменение температуры от -10°C до 26-28°C повышает производительность и выход.
Стадия D: аминирование соединения формулы (II) с образованием эрибулина.
Способ D1: способ Штаудингера.
Способ аминирования соединения формулы (II) показан на схеме 11, где X обозначает уходящую группу (например, OTs):
Figure 00000019
Схема 11
Аминирование соединения формулы (II) (например, ER-082892) с образованием эрибулина можно выполнять посредством обработки азидом натрия с последующим восстановлением результирующего азида триметилфосфином в условиях реакции Штаудингера.
Способ D2: способ с открытием эпоксидного цикла.
Альтернативный способ аминирования соединения формулы (II) с образованием эрибулина показан на схеме 12, где X обозначает уходящую группу (например, OTs):
Figure 00000020
Схема 12
В этом способе можно выполнять аминирование соединения формулы (II) (например, ER-082892) посредством обработки спиртовым гидроксидом аммония, в результате чего происходит циклизация на месте с образованием эпоксида, который взаимодействует далее с аммонием с образованием эрибулина. В результате замены способа Штаудингера способом с раскрытием эпоксидного цикла исключают использование опасных реагентов и повышение производительности.
Солеобразование эрибулина
Фармацевтически приемлемые соли эрибулина (например, мезилат эрибулина) можно получить способами, известными в данной области (например, на месте во время конечного выделения и очистки соединения или отдельно взаимодействием свободной основной группы с подходящей кислотой). В одном примере эрибулин обрабатывают раствором метансульфоновой кислоты (т.е. MsOH) и гидроксида аммония в воде и ацетонитриле. Смесь концентрируют. Остаток растворяют в смеси дихлорметан-пентан и раствор добавляют к безводному пентану. Результирующий осадок отфильтровывают и сушат в высоком вакууме, получая мезилат эрибулина, как показано на схеме 13.
Figure 00000021
Схема 13
Для преобразования соединения формулы (I) в эрибулин можно применять любую комбинацию описанных выше методов синтеза различных промежуточных продуктов (например, способы A1-B2-C1-D1, A1-B2-C2-D1, A1-B2-C1-D2, A2-B1-C1-D1, A2-B2-C1-D1, A2-B1-C2-D1, A2-B1-C1-D2, A2-B2-C2-D1, A2-B2-C1-D2, A2-B1-C2-D2, A2-B2-C2-D2, A2-B1-C3-D1, A1-B2-C3-D1, A2-B2-C3-D1, A2-B1-C3-D2, A1-B2-C3-D2, A2-B2-C3-D2, A1-B1-C4-D1, A2-B1-C4-D1, A1-B2-C4-D1, A1-B1-C4-D2, A2-B2-C4-D1, A2-B1-C4-D2, A1-B2-C4-D2, и A2-B2-C4-D2).
Экспериментальные методики
Стадия A: преобразование ER-118046 в ER-811475
Способ А1:
ER-811475: (1R,2S,3S,4S,5S,6RS,11S,14S,17S,19R,21R,23S, 25R,26R, 27S,31R,34S)-25-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-2,5-дигидрокси-26-метокси-19-метил-13,20-бис(метилен)-24,35,36,37,38,39-гексаоксагептацикло[29.3.1.13,6.14,34.111,14.117,21.023,27]нонатриаконтан-8,29-дион
Figure 00000022
Раствор ER-118046 (0,580 кг, 0,439 моль, 1 экв.) в н-гептане концентрируют в вакууме при температуре ≤50°C. Остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (19,7 л) и обрабатывают фторидом тетрабутиламмония (TBAF) (1,0M раствор в ТГФ, 2,85 л, 2,85 моль, 6,5 экв.), буферированным гидрохлоридом имидазола (0,142 кг, 1,36 моль, 3,1 экв.), при 10-25°C. После подтверждения уровня C34/C35-диола (≤3%) добавляют толуол (7,6 кг) и воду (8,7 кг) для экстракции. Водный слой отделяют и экстрагируют толуолом (5,0 кг) и ТГФ (5,2 кг). Водный слой выливают и комбинируют органический слой с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре ≤35°C. При концентрировании свободный пентаол преобразуется в ER-811475 и ER-811474. Если остаточный уровень свободного пентаола составляет ≥5%, то добавляют ацетонитрил (ACN) (3,3 кг) и воду (0,42 кг) и выполняют азеотропную перегонку в вакууме при температуре <35°C до тех пор, пока уровень не понизится до величины <5%. По завершении операции выполняют дополнительную азеотропную перегонку остатка с ацетонитрилом (4,6 кг) в вакууме при температуре <35°C. Остаток разбавляют дихлорметаном (7,7 кг) и выполняют азеотропную перегонку в вакууме при температуре <35°C, получая смесь ER-811475 и ER-811474 (4:1).
Способ А2:
Figure 00000023
Раствор енона ER-118046 (135 г) в н-гептане концентрируют в вакууме при температуре 41°C или ниже. Остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (2,03 л) и N,N-диметилацетамиде (675 мл) и затем обрабатывают фторидом тетрабутиламмония (TBAF) (раствор в ТГФ 0,97 моль/л, 685 мл), буферированным имидазол.HCl (31,5 г) при 16-18°C. Смесь перемешивают при 16-18°C в течение 47 час. и контролируют протекание реакции методом ВЭЖХ. По достижении остаточного уровня реакционного промежуточного продукта C34/C35-диола 3% или ниже добавляют ацетонитрил (608 мл) и воду (203 мл). Смесь перемешивают при 16-18°C в течение 45 час. до тех пор, пока остаточный уровень свободного пентаола не понизится до значения ниже 5%. Реакционную смесь, содержащую ER-811475/ER-811474 (смесь двух диастереомеров 18:1), можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия B: кетализация ER-811475 с образованием ER-076349.
Способ B1:
ER-076349: (1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-21-метокси-14-метил-8,15-бис(метилен)-2,19,30,34,37,39,40,41-октаоксанонацикло[24,9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]гентетраконтан-24-он
Figure 00000024
ER-811475 в смеси с ER-811474 (0,329 кг, 0,439 моль, 1 экв.) растворяют в дихлорметане (ДХМ; 7,7 кг) и обрабатывают раствором пара-толуолсульфоната пиридиния (PPTS; 0,607 кг, 2,42 моль, 5,5 экв.) в дихлорметане (1,7 кг) при 10-20°C. Результирующую смесь перемешивают при 10-20°C. Основной диастереомер взаимодействует с образованием диола ER-076349, а меньший диастереомер ER-811474 остается непрореагировавшим. Когда остаточный уровень ER-811475 составляет >1%, добавляют еще PPTS (0,055 кг) в дихлорметане (0,15 кг) и продолжают взаимодействие при 10-20°C. По завершении взаимодействия реакционную смесь загружают непосредственно на колонку с силикагелем, которую предварительно уравновешивают метил-трет-бутиловым эфиром (MTBE) (200 л). Затем еще раз ополаскивают реактор дихлорметаном (3,1 кг) и промывную жидкость загружают на колонку. Колонку элюируют последовательно: (1) метил-трет-бутиловым эфиром (125 л), (2) 96% об./об. метил-трет-бутиловым эфиром в ацетонитриле (125 л), (3) 50% об./об. метил-трет-бутиловым эфиром в ацетонитриле (250 л) и (4) ацетонитрилом (225 л). Требуемые фракции объединяют, концентрируют в вакууме при температуре <35°C и выполняют азеотропную перегонку с ацетонитрилом (4,6 кг) в вакууме при температуре <35°C. Остаток растворяют в ацетонитриле (0,32 кг) и воде (0,54 кг) и подвергают кристаллизации, используя затравочные кристаллы ER-076349 (0,27 г, 0,36 ммоль) и дополнительное количество воды (2,70 кг). Результирующие кристаллы отфильтровывают и контролируют массу фильтрата до тех пор, пока коэффициент извлечения относительно кристаллизационного растворителя не достигнет значения ≥80%. Кристаллы дополнительно промывают водой (2,7 кг) и растворяют в дихлорметане (10,8 кг), раствор концентрируют в вакууме при температуре ≤25°C. Остаток разбавляют ацетонитрилом (2,1 кг) и концентрируют в вакууме при температуре ≤40°C, получая ER-076349 (55-75% выход относительно ER-118046).
Способ B2:
Figure 00000025
Добавляют к ER-811475 (в смеси с ER-811474) раствор имидазол.HCl (85,5 г) в воде (68 мл). Раствор концентрируют в вакууме при температуре 28°C или ниже. Остаток растворяют в EtOH (2,69 кг). Результирующую смесь перемешивают при температуре от 21 до 24°C в течение 43 час. Основной диастереомер (ER-811475) взаимодействует с образованием диола ER-076349, а меньший диастереомер (ER-811474) остается непрореагировавшим. Взаимодействие контролируют по исчезновению ER-811475 методом ВЭЖХ. После того как остаточный уровень ER-811475 достигает значения ниже 1%, раствор концентрируют в вакууме при температуре 37°C или ниже. Добавляют толуол (1,35 л) и выполняют азеотропную перегонку раствора в вакууме при температуре 37°C или ниже. Добавляют тетрагидрофуран (ТГФ) (4,20 кг), толуол (1,76 кг) и воду (2,03 л) и экстрагируют. Водный слой отделяют и органический слой промывают водой (1,01 л). Водные слои объединяют и экстрагируют толуолом (1,18 кг) и ТГФ (1,20 кг). Водный слой выливают, а органический слой комбинируют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре 37°C или ниже. Добавляют толуол (675 мл) и выполняют азеотропную перегонку раствора в вакууме при температуре 38°C или ниже. Концентрат разбавляют дихлорметаном (1,01 л) и затем загружают на колонку с силикагелем (5,511 кг), предварительно уравновешенную метил-трет-бутиловым эфиром (более 55,1 л). Колонку элюируют последовательно метил-трет-бутиловым эфиром (40,8 л), 95% об./об. метил-трет-бутиловым эфиром в ацетонитриле (24,9 л), 40% об./об. метил-трет-бутиловым эфиром в ацетонитриле (83,6 л) и ацетонитрилом (76,3 л) для удаления непрореагировавших промежуточных продуктов, реакционных примесей и примесей, перенесенных от ER-804028. Требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме при температуре 32°C или ниже, получая ER-076349 (образец 62,02 г, полученный выход после двух стадий 84,0%). Остаток подвергают азеотропной перегонке с ацетонитрилом (0,533 кг) в вакууме при температуре 29°C или ниже, и его можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии C и D: преобразование ER-076349 в эрибулин.
Способы C2+D2.
Эрибулин: (1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-3-амино-2-гидроксипропил]-21-метокси-14-метил-8,15-бис(метилен)-2,19,30,34,37,39,40,41-октаоксанонацикло [24,9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]гентетраконтан-24-он
Figure 00000026
ER-076349 (0,259 кг, 0,354 моль, 1 экв.) растворяют в толуоле (4,7 кг) и выполняют азеотропную перегонку в вакууме при температуре <25°C. Остаток разбавляют толуолом (4,5 кг), получая толуольный раствор для контроля за содержанием воды. Содержание воды определяют способом титрования по Карлу Фишеру (KF). Если значение KF составляет >125 млн.д., выполняют азеотропную перегонку раствора в вакууме при температуре <25°C и разбавляют толуолом (4,5 кг), пока содержание воды не снизится ≤125 млн.д. Когда значение KF достигает заданной величины, раствор концентрируют и растворяют в безводном дихлорметане (6,5 кг). Добавляют 2,4,6-коллидин (0,172 кг, 1,27 моль, 4 экв.) и пиридин (0,0014 г, 0,018 моль, 0,05 экв.) в безводном дихлорметане (84,1 г) и смесь охлаждают. Добавляют к реакционной смеси раствор Ts2O (0,124 кг, 0,380 моль, 1,07 экв.) в безводном дихлорметане (3,4 кг) с такой скоростью, чтобы поддерживать реакционную температуру при значении ≤-10°C, и смесь перемешивают при температуре ≤-10°C. Когда остаточное количество ER-076349 составляет <3% или образование соответствующего бис-тозилата составляет более 4%, реакционную смесь гасят, добавляя воду (1,0 кг). Смесь нагревают и затем последовательно добавляют изопропиловый спирт (IPA) (20,5 кг) и гидроксид аммония (NH4OH; 25,7 кг) при 10-30°C. По завершении потребления эпоксида (заданное значение ≤0,85%; добавляют еще NH4OH, если необходимо) реакционную смесь концентрируют в вакууме при температуре <30°C. К остатку добавляют дихлорметан (20,7 кг) и достаточное количество буферного раствора NaHCO3/Na2CO3/вода (9/9/182 масс./масс./масс.; не более 5,166 кг) и экстрагируют. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (8,6 кг). Органический слой отделяют и объединяют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре <30°C. Концентрат разбавляют ацетонитрилом (4,0 кг) и затем загружают на колонку с силикагелем, которую предварительно уравновешивают ацетонитрилом (200 л). Колонку элюируют последовательно: (1) ацетонитрилом (100 л), (2) смесью 90,0/7,5/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (152,4 л), (3) смесью 85,8/11,7/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (152,4 л), (4) смесью 83,5/14,0/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (152,6 л) и (5) смесью 80,0/17,6/2,4 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (>100,2 л). Требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме при температуре ≤40°C, поддерживая внутренний pH 5,5-9,0 посредством добавления NH4OH. К остатку добавляют дихлорметан (13,9 кг) и достаточное количество буферного раствора NaHCO3/Na2CO3/вода (9/9/182 масс./масс./масс.; не более 15,51 кг) и экстрагируют. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (8,7 кг). Органический слой отделяют и объединяют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре <30°C. Остаток растворяют в 75% об./об. растворе безводного дихлорметана в н-пентане (6,12 кг) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре <30°C, разбавляют ацетонитрилом (2,1 кг) и концентрируют в вакууме при температуре ≤35°C, получая эрибулин (выход 75-95%).
Способы C3+D1:
Figure 00000027
MsCl (0,3M в CH2Cl2, 98 мкл, 0,030 ммоль) добавляют по капле в течение 40 мин. к смеси 2,4,6-коллидина (7 мкл, 0,054 ммоль), ER-076349 (20,8 мг, 0,028 ммоль) и CH2Cl2 (1 мл) при 0°C. Через 76 час. при 4°C реакционную смесь гасят смесью 1:4 насыщенный водный NaHCO3-соляной раствор и экстрагируют CH2Cl2 (4×). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Сырой продукт растворяют в толуоле (3 мл), концентрируют и очищают методом препаративной ТСХ (1,5% MeOH-EtOAc), получая мезилат B-2294 (21,4 мг, 95%). Добавляют азид тетра-н-бутиламмония (0,2M в диметилформамиде, 0,5 мл, 0,10 ммоль) к раствору мезилата B-2294 (21,4 мг, 0,026 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре и нагревают до 83°C. После перемешивания при 83°C в течение 3,5 час. реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют толуолом, концентрируют и очищают методом препаративной ТСХ (80% этилацетат-гексан), обеспечивая B-1922 (18 мг, 92%). Добавляют последовательно Me3P (1M в тетрагидрофуране) и H2O (0,8 мл) к раствору азида B-1922 (24,6 мг, 0,032 ммоль) в ТГФ (3,2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 22 час., разбавляют толуолом, концентрируют и очищают методом флэш-хроматографии [ступенчатый градиент, 10% MeOH-EtOAc, затем MeOH-EtOAc-30% водный NH4OH (9:86:5)], получая требуемый первичный амин (23,3 мг), который по данным 1H-ЯМР содержит ~1% триметилфосфиноксида. Лиофилизация из бензола и выдерживание в высоком вакууме в течение 2 дней обеспечивают эрибулин (20,3 мг, 87%).
Способы C4+D2:
Figure 00000028
Диол ER-076349 (58,3 г) растворяют в ацетонитриле (935 мл). Добавляют суспензию оксида дибутилолова (0,99 г) и N,N-диизопропилэтиламина (28,5 мл) в ацетонитриле (117 мл). Добавляют к реакционной смеси раствор TsCl (30,5 г) в ацетонитриле (117 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать реакционную температуру от 26 до 28°C, и перемешивают смесь при температуре от 26 до 28°C. Взаимодействие контролируют методом ВЭЖХ по потреблению ER-076349. После того как остаточный уровень ER-076349 достигнет значения менее 3% и время взаимодействия составит 27 час., добавляют последовательно изопропиловый спирт (IPA) (4,58 кг) и гидроксид аммония (5,82 кг) при температуре от 15 до 20°C. Смесь перемешивают при температуре от 15 до 20°C в течение 66 час. и контролируют взаимодействие методом ВЭЖХ по потреблению промежуточного реакционного продукта ER-809681. После того как остаточный уровень ER-809681 достигнет 0,85% или менее, концентрируют реакционную смесь в вакууме при температуре 29°C или ниже. К остатку добавляют дихлорметан (4,64 кг) и достаточное количество буферного раствора NaHCO3/Na2CO3/вода (9/9/182 масс./масс./масс.) (530 мл) и экстрагируют. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (1,94 кг). Органический слой отделяют и объединяют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре 25°C или ниже. Концентрат разбавляют с ацетонитрилом (1,17 л) и затем загружают на колонку с силикагелем (5,511 кг), которую предварительно уравновешивают ацетонитрилом (более 55,1 л). Колонку элюируют последовательно ацетонитрилом (29,6 л), смесью 90,0/7,5/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (46,2 л), смесью 85,8/11,7/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (45,8 л), смесью 83,5/14,0/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (46,5 л), смесью 80,0/17,6/2,4 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH4OAc (29,8 л) для удаления непрореагировавших промежуточных продуктов и реакционных примесей. Требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме при температуре 36°C или ниже, поддерживая внутренний pH от 5,5 до 9,0 посредством добавления гидроксида аммония. К остатку добавляют дихлорметан (3,98 кг) и достаточное количество буферного раствора NaHCO3/Na2CO3/вода (9/9/182 масс./масс./масс.) (2,02 кг) и экстрагируют. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (2,48 кг). Органический слой отделяют и объединяют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре 24°C или ниже. Остаток растворяют в 75% об./об. растворе безводного дихлорметана в н-пентане (1,03 л) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре 25°C или ниже, получая эрибулин. Остаток разбавляют ацетонитрилом (392 мл) и дихлорметаном (69 мл), получая раствор эрибулина в смеси ацетонитрил/дихлорметан (образец 49,11 г, скорректированный выход 85,3%). Раствор концентрируют в вакууме при температуре 29°C или ниже и используют на следующей стадии.
Солеобразование эрибулина
Образование соли мезилата эрибулина:
Мезилат эрибулина: (2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-2-[(2S)-3-амино-2-гидроксипропил]-3-метокси-26-метил-20,27-диметилиденгексакозагидро-11,15:18,21:24,28-триэпокси-7,9-этано-12,15-метано-9H,15H-фуро[3,2-i]фуро[2',3':5,6]пирано[4,3-b][1,4]диоксациклопентакозин-5(4H)-он метансульфонат
Figure 00000029
ER-086526-00 (46,68 г) растворяют в ацетонитриле (591 мл) и воде (31 мл) и обрабатывают раствором метансульфоновой кислоты (MsOH, 4,09 мл) и NH4OH (187 мл) в ацетонитриле (624 мл). Смесь концентрируют в вакууме при температуре 24°C или ниже и несколько раз выполняют азеотропную перегонку с безводным ацетонитрилом (234 мл) в вакууме при температуре 24°C или ниже для удаления воды. Остаток растворяют в 75% об./об. растворе безводного дихлорметана в н-пентане (1,10 л) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре 24°C или ниже. Остаток растворяют в 50% об./об. растворе безводного дихлорметана в н-пентане (1,16 л) и переносят раствор через фильтр в отдельный реактор с безводным пентаном (3,26 кг). Результирующий осадок перемешивают в течение 29 час. Осадки отфильтровывают, промывают н-пентаном (2,92 кг) и сушат в токе азота в вакууме до тех пор, пока уровни остаточных растворителей не достигнут заданных значений: н-пентан ≤25000 млн.д.; 2-метилбутан ≤1000 млн.д.; 2,2-диметилбутан ≤1000 млн.д. и циклопентан ≤1000 млн.д. После сушки осадки смешивают в вакууме, получая мезилат эрибулина (всего 45,95 г, скорректированный выход 83,8%). Заполняют лекарственным веществом политетрафторэтиленовый (PTFE) флакон. PTFE-флакон упаковывают в пакет из алюминиевого ламината.
Другие варианты осуществления
Специалистам в данной области ясны различные модификации и вариации описанных способов по изобретению без отклонения от области и духа изобретения. Хотя изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, должно быть понятно, что не следует чрезмерно ограничивать изобретение такими вариантами. Действительно, предполагается, что различные модификации описанных способов осуществления изобретения, которые очевидны специалисту в соответствующей области, входят в область изобретения.

Claims (82)

1. Способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, причем указанный способ включает взаимодействие соединения, имеющего формулу (I)
Figure 00000030
(I),
где каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 независимо обозначает силильную группу, с источником фторида в растворителе, содержащем амид, с получением промежуточного продукта ER-811475
Figure 00000031
ER-811475,
где амид представляет собой N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам.
2. Способ по п. 1, где промежуточный продукт ER-811475 получают в смеси с промежуточным продуктом ER-811474
Figure 00000032
ER-811474.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий добавление смеси ацетонитрила и воды.
4. Способ по п. 1, где каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
5. Способ по п. 1, где источником фторида является фторид тетрабутиламмония.
6. Способ по п. 1, где растворитель дополнительно содержит тетрагидрофуран.
7. Способ по п. 1, где амид представляет собой N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, N,N-диэтилацетамид или N,N-диметилпропионамид.
8. Способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, причем указанный способ включает взаимодействие ER-811475
Figure 00000033
ER-811475
с сопряженной кислотой имидазола с получением промежуточного продукта ER-076349
Figure 00000034
ER-076349.
9. Способ по п. 8, где взаимодействие происходит в этаноле.
10. Способ по п. 8 или 9, где сопряженная кислота представляет собой гидрохлорид имидазола.
11. Способ по любому из пп. 8-10, где ER-811475 получают способом по любому из пп. 1-7.
12. Способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, причем указанный способ включает взаимодействие ER-076349
Figure 00000035
ER-076349
с сульфатирующим агентом в присутствии оксид дибутилолова с получением промежуточного продукта
Figure 00000036
,
где R6 обозначает сульфонил.
13. Способ по п. 12, где сульфатирующий агент представляет собой тозилхлорид.
14. Способ по п. 12, где взаимодействие происходит в ацетонитриле.
15. Способ по п. 12, где взаимодействие происходит при температуре выше 0°C.
16. Способ по любому из пп. 12-15, где ER-076349 получают способом по любому из пп. 8-11.
17. Способ получения эрибулина, причем указанный способ включает следующие стадии:
a) получение промежуточного продукта ER-811475
Figure 00000037
ER-811475
способом по любому из пп. 1-7;
b) кетализация промежуточного продукта ER-811475 с получением промежуточного продукта ER-076349
Figure 00000038
ER-076349; и
c) аминирование ER-076349 через образование активированного промежуточного продукта с получением эрибулина
Figure 00000039
эрибулин.
18. Способ по п. 17, дополнительно включающий солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина.
19. Способ по п. 18, где указанная соль представляет собой мезилат.
20. Способ по любому из пп. 17-19, где ER-076349 получают способом по любому из пп. 8-10.
21. Способ по п. 17, где стадия c) включает преобразование ER-076349 в ER-082892
Figure 00000040
ER-082892
согласно способу по любому из пп. 13-17 и превращение ER-082892 в эрибулин.
22. Способ получения эрибулина, причем указанный способ включает следующие стадии:
a) получение промежуточного продукта ER-076349
Figure 00000041
ER-076349
способом по любому из пп. 8-10; и
b) аминирование ER-076349 через образование активированного промежуточного продукта с получением эрибулина
Figure 00000042
эрибулин.
23. Способ по п. 22, дополнительно включающий солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина.
24. Способ по п. 23, где указанная соль представляет собой мезилат.
25. Способ по любому из пп. 22-24, где стадия b) включает преобразование ER-076349 в ER-082892
Figure 00000043
ER-082892
согласно способу по любому из пп. 12-15 и превращение ER-082892 в эрибулин.
26. Способ получения эрибулина, причем указанный способ включает следующие стадии:
a) получение промежуточного продукта ER-082892
Figure 00000044
ER-082892
способом по любому из пп. 12-15; и
b) аминирование ER-082892 с получением эрибулина
Figure 00000042
эрибулин.
27. Способ по п. 26, дополнительно включающий солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина.
28. Способ по п. 27, где указанная соль представляет собой мезилат.
29. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, включающий:
a) получение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли способом по любому из пп. 17-28; и
b) обработку эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль;
причем фармацевтический продукт включает эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль.
30. Способ по п. 29, где указанная соль представляет собой мезилат.
31. Способ по п. 29 или 30, где стадия обработки включает один или более из следующих процессов: образование эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; обработка эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением лекарственного продукта; комбинирование эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли со вторым компонентом; лиофилизация эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; комбинирование первой и второй партии эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением третьей большей партии; помещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в контейнер; упаковка эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; снабжение контейнера, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, этикеткой и перевозка или перемещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в другое место.
RU2016124265A 2013-12-06 2014-12-05 Способы, предназначенные для синтеза аналогов галихондрина b RU2676486C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361912714P 2013-12-06 2013-12-06
US61/912,714 2013-12-06
PCT/US2014/068834 WO2015085193A1 (en) 2013-12-06 2014-12-05 Methods useful in the synthesis of halichondrin b analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2676486C1 true RU2676486C1 (ru) 2018-12-29

Family

ID=53270478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016124265A RU2676486C1 (ru) 2013-12-06 2014-12-05 Способы, предназначенные для синтеза аналогов галихондрина b

Country Status (13)

Country Link
US (4) US9303039B2 (ru)
EP (2) EP3077399B1 (ru)
JP (3) JP6443812B2 (ru)
CN (1) CN105916861B (ru)
BR (1) BR112016012237B1 (ru)
CA (1) CA2931788C (ru)
ES (1) ES2723355T3 (ru)
HU (1) HUE043088T2 (ru)
IL (4) IL245661A0 (ru)
MX (3) MX2020004855A (ru)
RU (1) RU2676486C1 (ru)
SG (2) SG11201604545XA (ru)
WO (1) WO2015085193A1 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2949652B1 (en) 2004-06-03 2019-08-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates for the preparation of halichondrin B
WO2009046308A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin b analogs
US8598373B2 (en) 2008-04-04 2013-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Halichondrin B analogs
RU2579511C2 (ru) 2010-01-26 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производные фуро[3,2-в]пирана, применимые в синтезе аналогов
HUE049387T2 (hu) 2013-11-04 2020-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd A halichondrin B analógjainak szintézisében hasznos makrociklizációs reakciók és köztitermékek
US9303039B2 (en) * 2013-12-06 2016-04-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods useful in the synthesis of halichondrin B analogs
JP2017520586A (ja) 2014-06-30 2017-07-27 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハリコンドリン類似体の合成およびその使用
US10344038B2 (en) 2015-04-30 2019-07-09 President And Fellows Of Harvard College Chromium-mediated coupling and application to the synthesis of halichondrins
CN107849057B (zh) 2015-05-07 2020-11-10 卫材R&D管理有限公司 用于合成软海绵素大环内酯的大环化反应及中间体和其他片段
EP3413887B1 (en) * 2016-02-12 2021-04-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis
HUE054726T2 (hu) 2016-03-02 2021-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eribulinalapú antitest-gyógyszer konjugátumok és alkalmazási eljárások
US11136335B2 (en) 2016-06-30 2021-10-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof
JP6978758B2 (ja) 2016-11-11 2021-12-08 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ パラジウム媒介ケトール化
PL3606928T3 (pl) * 2017-04-05 2023-02-06 President And Fellows Of Harvard College Związek makrocykliczny i jego zastosowania
US9938288B1 (en) 2017-04-05 2018-04-10 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic compound and uses thereof
WO2018217894A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fluorine-labelled halichondrin derivatives and related methods of synthesis
US11498892B2 (en) 2017-07-06 2022-11-15 President And Fellows Of Harvard College Fe/Cu-mediated ketone synthesis
IL271660B (en) 2017-07-06 2022-09-01 Harvard College Synthesis of the Lichondrins
CN109694379B (zh) * 2017-10-24 2020-09-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于制备艾日布林的中间体及其制备方法
CN111566113B (zh) 2017-11-15 2024-01-09 哈佛大学的校长及成员们 大环化合物及其用途
WO2019097073A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Basilea Pharmaceutica International AG Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases
IL275729B2 (en) 2018-01-03 2023-09-01 Eisai R&D Man Co Ltd Prins reaction and compounds useful in the synthesis of helicondrin macrolides and their analogs
JP2021532102A (ja) * 2018-07-20 2021-11-25 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド エリブリンおよびその中間体の調製のための精製プロセス
US20210340156A1 (en) * 2018-10-09 2021-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of eribulin and intermediates thereof
WO2020110146A1 (en) * 2018-11-28 2020-06-04 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high pure eribulin and its mesylate salt
US11447499B2 (en) 2019-06-14 2022-09-20 Rk Pharma Inc. Process for the preparation of eribulin mesylate intermediate
WO2022101931A1 (en) * 2020-11-10 2022-05-19 Natco Pharma Limited Process for the preparation of eribulin and its intermediates
CN113354659B (zh) * 2021-06-08 2022-04-08 江苏慧聚药业股份有限公司 甲磺酸艾日布林的合成
CN114380840B (zh) * 2022-01-27 2024-01-26 江苏慧聚药业股份有限公司 艾日布林的合成

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6194586B1 (en) * 1996-09-06 2001-02-27 Eli Lilly And Company Selective sulphonation of the primary alcohol of a diol containing both primary and secondary alcohols
US20070244187A1 (en) * 2004-06-03 2007-10-18 Eisai Co., Ltd Intermediates for the Preparation of Halichondrin B
WO2009124237A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Halichondrin b analogs
RU2489437C2 (ru) * 2007-10-03 2013-08-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Промежуточные соединения и способы синтеза аналогов галихондрина в

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU652180A1 (ru) 1975-12-16 1979-03-15 Краснодарский политехнический институт 1(Фурил-2,)-2-(2-,, формилфурил-5,, ) этилен или его метильное производное как промежуточный продукт дл синтеза фуран-2,5-дикарбоновой кислоты и способ его получени
US5338865A (en) 1992-03-12 1994-08-16 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B
US5436238A (en) 1992-03-12 1995-07-25 President And Fellows Of Harvard College Halichondrins and related compounds
GB9206244D0 (en) 1992-03-23 1992-05-06 Pharma Mar Sa Cytotoxic compound from a marine sponge
TW255880B (ru) 1992-09-09 1995-09-01 Hoechst Ag
US6653341B1 (en) 1998-06-17 2003-11-25 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
US8097648B2 (en) 1998-06-17 2012-01-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
PT1087960E (pt) 1998-06-17 2011-06-17 Eisai R&D Man Co Ltd Análogos macrocíclicos e métodos de sua utilização e preparação
CN1993342A (zh) * 2004-06-03 2007-07-04 卫材株式会社 用于制备软海绵素b的中间体
US20060045846A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Horstmann Thomas E Reagents and methods for labeling terminal olefins
JP2008522623A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 エーザイ株式会社 ハリコンドリンｂアナログを使用した癌治療でのチューブリンアイソタイプのスクリーニング
WO2008010776A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Agency For Science, Technology And Research Aigialomycin d and derivatives thereof and their use in treating cancer or malaria or a microbial infection
JPWO2009014105A1 (ja) 2007-07-20 2010-10-07 株式会社山田養蜂場本社 新規カルボン酸およびそれを有効成分とする抗うつ用組成物
CN101910180A (zh) 2007-11-16 2010-12-08 卫材R&D管理有限公司 用于软海绵素b类似物合成的新颖中间体和用于该中间体的新颖脱磺酰化反应
JP5371091B2 (ja) 2009-01-23 2013-12-18 三菱レイヨン株式会社 モノスルホン酸エステルの製造方法
RU2579511C2 (ru) 2010-01-26 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производные фуро[3,2-в]пирана, применимые в синтезе аналогов
EP2354128A1 (en) 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
WO2012147900A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Microreactor process for halichondrin b analog synthesis
WO2013078559A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Alphora Research Inc. Process for preparation of (3r)-2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene
JP6531911B2 (ja) 2012-03-30 2019-06-19 サンド アーゲー ハリコンドリンｂの大環状ｃ１−ケト類似体を調製するための合成プロセスおよびそれに有用な中間体
EP3016957A4 (en) 2013-07-03 2016-11-30 Alphora Res Inc SYNTHETIC METHOD FOR THE PRODUCTION OF CYCLIC C1-KETO ANALOGUE OF HALICHONDRIN B AND USEFUL INTERMEDIATE PRODUCTS, INCLUDING INTERMEDIATE PRODUCTS WITH -SO2- (P-TOLYL) GROUPS
HUE049387T2 (hu) 2013-11-04 2020-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd A halichondrin B analógjainak szintézisében hasznos makrociklizációs reakciók és köztitermékek
US9303039B2 (en) * 2013-12-06 2016-04-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods useful in the synthesis of halichondrin B analogs
CN107849057B (zh) 2015-05-07 2020-11-10 卫材R&D管理有限公司 用于合成软海绵素大环内酯的大环化反应及中间体和其他片段
EP3413887B1 (en) 2016-02-12 2021-04-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis
US11136335B2 (en) 2016-06-30 2021-10-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6194586B1 (en) * 1996-09-06 2001-02-27 Eli Lilly And Company Selective sulphonation of the primary alcohol of a diol containing both primary and secondary alcohols
US20070244187A1 (en) * 2004-06-03 2007-10-18 Eisai Co., Ltd Intermediates for the Preparation of Halichondrin B
RU2489437C2 (ru) * 2007-10-03 2013-08-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Промежуточные соединения и способы синтеза аналогов галихондрина в
WO2009124237A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Halichondrin b analogs

Also Published As

Publication number Publication date
CA2931788C (en) 2022-05-24
EP3077399B1 (en) 2019-02-20
SG10201805024YA (en) 2018-07-30
BR112016012237A2 (ru) 2017-08-08
JP2019031530A (ja) 2019-02-28
WO2015085193A1 (en) 2015-06-11
JP6905041B2 (ja) 2021-07-21
EP3077399A4 (en) 2017-05-10
IL245661A0 (en) 2016-06-30
US20160176895A1 (en) 2016-06-23
JP6443812B2 (ja) 2018-12-26
CN105916861B (zh) 2018-12-14
CN105916861A (zh) 2016-08-31
EP3505520A1 (en) 2019-07-03
EP3077399A1 (en) 2016-10-12
IL281275A (en) 2021-04-29
ES2723355T3 (es) 2019-08-26
IL265640B (en) 2020-04-30
MX370611B (es) 2019-12-18
US20170298078A1 (en) 2017-10-19
MX2016006891A (es) 2017-06-12
IL281275B (en) 2021-12-01
IL273736A (en) 2020-05-31
IL265640A (en) 2019-05-30
MX2019011926A (es) 2019-11-18
US9695188B2 (en) 2017-07-04
JP6634135B2 (ja) 2020-01-22
JP2016540752A (ja) 2016-12-28
US20150158881A1 (en) 2015-06-11
US20190010166A1 (en) 2019-01-10
IL273736B (en) 2021-03-25
US10450324B2 (en) 2019-10-22
US10030032B2 (en) 2018-07-24
BR112016012237B1 (pt) 2023-02-07
MX2020004855A (es) 2021-07-08
HUE043088T2 (hu) 2019-08-28
SG11201604545XA (en) 2016-07-28
CA2931788A1 (en) 2015-06-11
US9303039B2 (en) 2016-04-05
JP2020059739A (ja) 2020-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2676486C1 (ru) Способы, предназначенные для синтеза аналогов галихондрина b
CA2861150C (en) Morphinan derivative
EP3527573B9 (en) Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds
EP2640730B1 (en) Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof
RU2603261C2 (ru) Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42
CN106977415B (zh) 一种沙库必曲的中间体及其制备方法
EP3207041B1 (en) An improved process for the preparation of lurasidone hydrochloride
CN109694379B (zh) 用于制备艾日布林的中间体及其制备方法
EP3512835A1 (en) A process for purification of carfilzomib intermediate
Stoffman et al. Synthesis of 4-haloserotonin derivatives and synthesis of the toad alkaloid dehydrobufotenine
CN108610306B (zh) 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法
TW201309716A (zh) β－核苷的合成技術
JP6528251B2 (ja) （ｓ）−１−（（２ｒ，３ｒ，４ｓ，５ｓ）−５−アリル−３−メトキシ−４−（トシルメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−アミノプロパン−２−オールの結晶性誘導体
KR101346555B1 (ko) 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법
KR20230170587A (ko) 4&#39;-티오-5-아자-2&#39;-데옥시사이티딘의 제조방법
FR3022907A1 (fr) Derives d&#39;osw-1 et leur utilisation en tant que medicament