BR112016012237B1 - Métodos úteis na síntese de análogos de halicondrina b - Google Patents
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Abstract
MÉTODOS ÚTEIS NA SÍNTESE DE ANÁLOGOS DE HALICONDRINA B. Em geral, a presente invenção apresenta métodos aperfeiçoados para a síntese de análogos de halicondrina B, tal como a eribu-lina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, mesilato de eribulina).
Description
[001] A invenção refere-se a métodos úteis na síntese de análogos de halicondrina B, em particular ER-086526, referido sob seu nome genérico eribulina ao longo do pedido a seguir.
[002] Eribulina (comercializada sob seu nome comercial de HA- LAVEN® como mesilato de eribulina), um inibidor dinâmico do microtú- bulo não taxano é um análogo sintético, estruturalmente simplificado do produto marinha natural halicondrina B. Métodos para a síntese da eri- bulina e outros análogos de halicondrina B estão descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.214.865. 6.365.759. 6.469.182. 7.982.060 e 8.148.554, cujas sínteses estão incorporadas aqui por referência. Novos métodos para a síntese de análogos de halicondrina B, em particular a eribulina e o mesilato de eribulina, são desejáveis.
[003] Em geral, a presente invenção apresenta métodos aperfeiçoados úteis na síntese de análogos de halicondrina B, tais como eribu- lina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, mesilato de eribulina).
[004] Em um aspecto, a invenção apresenta um método de preparação de um intermediário na síntese da eribulina, incluindo reagir um composto que possui a fórmula (I):
em que cada um de R1, R2, R3, R4 e R5 é independentemente um grupo silila (por exemplo, trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), t-butildimetilsilial (TBS), t-butildifenilsilila (TBDPS), triisopropilsilila (TIPS), ou trifenilsilila (TPS)), com uma fonte de flúor (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamô- nio) em um solvente que inclui uma amida, por exemplo, uma N,N C1C6 dialquil C1-C6 alquil amida ou N C1-C6 alquil C2-C6 lactama, tal como N,N-dimetilacetamida (por exemplo, como uma mistura de tetra- hidrofurano e N,N-dimetilacetamida), N,N-dimetilformamida, N-metil 2- pirrolidona, N,N-dietilacetamida ou N,N-dimetilpropionamida, para produzir o intermediário ER-811475. 
ER-811475.
[005] ER-811475 pode ser produzido como uma mistura com seu estereoisômeros C12, ER-811474:
O método pode incluir ainda a adição de uma mistura de acetonitrila e água para aumentar o rendimento de ER-811475.
[006] Em algumas modalidades, cada um de R1, R2, R3, R4 e R5 é t-butildimetilsilila (TBS).
[007] A invenção apresenta ainda um método de preparo de um intermediário na síntese de eribulina que inclui reagir (por exemplo, em etanol) ER-811475 com um conjugado ácido de imidazol (por exemplo, cloridrato de imidazol) para produzir o intermediário ER-076349:
ER-076349. ER-811475 pode ser produzido por qualquer um dos métodos aqui fornecidos.
[008] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método de preparo de um intermediário na síntese de eribulina. Esse método inclui reagir (por exemplo, em acetonitrila) ER-076349 com um reagente de sulfonilação, por exemplo, cloreto de tosila, na presença de um catalisador de metal (por exemplo, óxido de dibutilestanho) para produzir o intermediário:
em que R6 é sulfonila, por exemplo, ER-082892. A reação pode ocorrer acima de 0°C. ER-076349 pode ser produzido por qualquer um dos métodos aqui fornecidos. Os métodos também podem incluir a adição de uma base, por exemplo, uma C1-6 trialquilamina, tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina.
[009] A invenção também apresenta um método de produção de eribulina. Esse método inclui produzir um intermediário ER-811475 por qualquer um dos métodos precedentes, cetalizando ER-811475 para produzir o intermediário ER-076349 e aminando ER-076349 para produzir a eribulina (ER-086526):
eribulina
[0010] A etapa de cetalizar ER-811475 pode incluir converter ER- 811475 em ER-076349 de acordo com qualquer um dos métodos aqui fornecidos. A etapa de aminar ER-076349 para produzir a eribulina pode incluir converter ER-076349 em ER-082892 de acordo com qualquer um dos métodos aqui fornecidos.
[0011] Em um aspecto adicional, a invenção apresenta outro método de produção de eribulina. Esse método inclui produzir um intermediário ER-082892 por qualquer um dos métodos aqui fornecidos e ami- nando ER-082892 para produzir a eribulina.
[0012] Qualquer método de produção de eribulina pode incluir sali- nizar a eribulina para produzir um sal farmaceuticamente aceitável de eribulina (por exemplo, mesilato de eribulina).
[0013] A invenção apresenta adicionalmente um método de fabricação de um produto farmacêutico que inclui a eribulina ou seu sal farma- ceuticamente aceitável (por exemplo, mesilato de eribulina). Esse método inclui a produção ou o direcionamento da produção de eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável por qualquer um dos métodos precedentes e processando ou direcionando ao processamento da eribuli- na ou seu sal farmaceuticamente aceitável para um produto farmacêutico que inclua a eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, produzindo dessa maneira um produto farmacêutico que inclui a eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0014] A etapa de processamento pode incluir um ou mais de formular a eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, mesilato de eribulina); processar a eribulina ou seu sal farmaceutica- mente aceitável em um produto de fármaco; combinar a eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável com um segundo componente (por exemplo, um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável); liofilizar a eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável; combinar um primeiro e segundo lotes de eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável para fornecer um terceiro lote maior; dispor a eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em um recipiente (por exemplo, um recipiente impermeável a gás ou líquido); embalar a eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável; associar um recipiente que inclui a eribuli- na ou seu sal farmaceuticamente aceitável com um rótulo; e transportar ou mover a eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável para uma localização diferente.
[0015] Para qualquer uma das seguintes definições, o número que acompanha um símbolo atômico indica o número total de átomos daquele elemento que está presente em uma porção química em particular. Como ficará compreendido, outros átomos, tais como átomos de hidrogênio ou grupos substituintes, como aqui descritos, podem estar presentes, conforme necessário, para satisfazer as valências dos átomos. Por exemplo, um grupo C2 alquila não substituído tem a fórmula - CH2CH3. A referência ao número de átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre em um grupo heteroarila inclui apenas aqueles átomos que fazem parte de um anel heterocíclico.
[0016] Por "alquila" é compreendido um grupo de hidrocarboneto com 1 a 12 carbonos de cadeia linear ou ramificada saturado cíclico (isto é, cicloalquila) ou acíclico, a menos que especificado de outra maneira. Grupos alquila exemplificadores incluem C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2- C7, C3-C12 e C3-C6 alquila. Exemplos específicos incluem metila, eti- la, 1-propila, 2-propila (isto é, isopropila), 2-metil-1-propila (isto é, iso- butila), 1-butila, 2-butila, 1,1-dimetiletila (isto é, terc-butila) e semelhantes. A menos que observado de outra maneira, grupos alquila, usados em qualquer contexto desse, são opcionalmente substituídos por halo- gênio, alcóxi, arilóxi, arilalquilóxi, oxo, alquiltio, alquilenoditio, alquilami- no, [alquenil]alquilamino, [aril]alquilamino, [arilalquil]alquilamino, dialqui- lamino, silila, sulfonila, ciano, nitro, carboxila ou azida.
[0017] Por "alquilamino" é compreendido -NHR, em que R é alquila. Por "[alquenil]alquilamino" entende-se -NRR', em que R é alquila e R' é arila. Por "[arilalquil]alquilamino" é entendido -NRR', R é alquila e R' é arilalquila. Por "alquilamino" é entendido -NR2, em que cada R é alquila, independentemente selecionado.
[0018] Por "alquileno" é compreendido um grupo alquila divalente. Grupos alquileno, usados em qualquer contexto desse, são opcionalmente substituídos da mesma maneira como os grupos alquila. Por exemplo, um grupo C1 alquileno não substituído é -CH2-.
[0019] Por "alquilenoditio" é entendido -S-alquileno-S-.
[0020] Por "alquiltio" é entendido -SR, em que R é alquila.
[0021] Por "alquenila" é entendido um grupo de hidrocarboneto cíclico ou acíclico linear ou ramificado de, a menos que especificado de outra maneira, 2 a 12 carbonos e que contém uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Grupos alquenila exemplificadores incluem C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C4, C3-C12, e C3-C6 alquenila. Exemplos específicos incluem etenila (isto é, vinila), 1-propenila, 2-propenila (isto é, alila), 2-metila-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila (isto é, crotila), e semelhantes. Grupos alquenila, usando no contexto desse, são opcionalmente substituídos da mesma maneira como os grupos alquila. Grupos alquenila, usados em qualquer contexto desse, também podem ser substituídos com um grupo arila.
[0022] Por "alcóxi é entendido -OR, em que R é alquila.
[0023] Por "arila" é entendido um sistema de anel monocíclico ou multicíclico que possui um ou mais anéis aromáticos, em que o sistema de anel é carbocíclico ou heterocíclico. Grupos arila heterocíclicos também são referidos como grupos heteroarila. Um grupo heteroarila inclui 1 a 4 átomos selecionados independentemente entre O, N e S. Grupos arila carbocíclicos exemplificadores incluem C6-C20, C6-C15, C6-C10, C8-C20, e C8-C15 arila. Um grupo arila preferido é um grupo C6-10 ari- la. Exemplos especídicos de grupos arila carbocíclicos incluem fenila, indanila, indenila, naftila, fenantrila, antracila e fluorenila. Grupos hete- roarila exemplificadores incluem anéis monocíclicos que possuem entre 1 e 4 heteroátomos selecionados independentemente entre O, N, e S e entre 1 a 6 carbonos (por exemplo, C1-C6, C1-C4 e C2-C6). Grupos heteroarila monocíclicos incluem entre 5 a 9 membros no anel. Outros grupos heteroarila incluem preferivelmente entre 4 a 19 átomos de carbono (por exemplo, C4-C10). Exemplos específicos de grupos hetero- arila incluem piridinila, quinolinila, dihidroquinolinila, isoquinolinila, qui- nazolinila, dihidroquinazolila e tetrahidroquinazolila. A menos que especificado de outra maneira, grupos arila, usados em qualquer contexto desse, são opcionalmente substituídos com alquila, alquenila, arila, ari- lalquila, halogênio, alcóxi, arilóxi, arilalquilóxi, oxo, alquiltio, alquilenodi- tio, alquilamino, [alquenil]alquilamino, [aril]alquilamino, [arilquil]alquilamino, dialquilamino, silila, sulfonila, ciano, nitro, carboxila ou azido.
[0024] Por "arilalquila" é entendido -R’R", em que R’ é alquileno, e R" é arila.
[0025] Por "arilalquilóxi" é entendido -OR, em que R é arilalquila.
[0026] Por "arilóxi" é entendido -OR, em que R é arila.
[0027] Por "carboxila" é entendido -C(O)OH, no ácido livre, ionizado ou em forma de sal.
[0028] Por "fonte de fluor" é entendido um composto que pode ser uma fonte de íon fluoreto solúvel (isto é, F-) (por exemplo, para remover os grupos de proteção hidroxila do éter silílico), fontes de flúor exempli- ficadoras incluem fluoreto de amônia, fluoreto de benziltrietilamônia, flu- oreto de césio (isto é, CsF), bis(tetrafluorborato) de 1-clorometil-4-fluor- 1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (isto é, Selectfluor®), ácido hidrofluorico (isto é, HF), fluoreto de poli(hidrogênio)] de poli[4-vinilpiridinio, fluoreto de potássio (isto é, KF), fluoreto de piridino hidrogênio (isto é, HF- piridina), fluoreto de sódio (isto é, NaF), fluoreto de tetrabutilamônio (isto é, TBAF), fluoreto de tetraetilamônia, fluoreto de tetrametilamônia e di- fluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio (isto é, TASF).
[0029] Por "halogenio" é entendido flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0030] Por "lactama" é entendido uma amida cíclica, em que o anel consiste em átomos de carbono e um átomo de nitrogênio.
[0031] Por "grupo de partida" é entendido um grupo que é deslocado durante uma reação química. Grupos de partida adequados são bem conhecidos na técnica, por exemplo, veja Advanced Organic Che- mistri, March, 4t Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.I. (1992). Tais grupos de partida incluem halogênio, C1-C12 alcóxi (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7 e C3-C6 alcóxi), C1-C12 alquilsulfonato (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12, e C3-C6 alquilsul- fonato), C2-C12 alquenilsulfonato (por exemplo, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12, e C3-C6 alquenilsulfonato), C6-C20 arilsulfonato carbocíclico (por exemplo, C6-C15, C6-C10, C8-C20, e C8-C15 arilsulfonato), C4C19 heteroarilsulfonato (por exemplo, C4-C10 heteroarilsulfonato), C1C6 heteroarilsulfonato monocíclico (por exemplo, C1-C4 e C2-C6 hete- roarilsulfonato), (C6-C15)aril(C1-C6)alquilsulfonato, (C4- C19)heteroaril(C1-C6)alquilsulfonato, (C1-C6)heteroaril(C1- C6)alquilsulfonato e diazônio. Alquilsulfonatos, alquenilsulfonatos, arilsulfonatos, heteroarilsulfonatos, arilalquilsulfonatos, e heteroarilalqui- lsulfonatos podem ser opcionalmente substituídos com halogênio (por exemplo, cloro, iodo, bromo, ou fluor), alcóxi (por exemplo, C1-C6 alcó- xi), arilóxi (por exemplo, C6-C15 arilóxi, C4-C19 heteroarilóxi e C1-C6 heteroarilóxi), oxo, alquiltio (por exemplo, C1-C6 alquiltio), alquilenoditio (por exemplo, C1-C6 alquilenoditio), alquilamino (por exemplo, C1-C6 alquilamino), [alquenil]alquilamino (por exemplo, [(C2-C6)alquenil](C1- C6)alquilamino), [aril]alquilamino (por exemplo, [(C6-C10)aril](C1- C6)alquilamino, [(C1-C6)heteroaril](C1-C6)alquilamino e [(C4- C19)heteroaril](C1-C6)alquilamino), [arilalquil]alquilamino (por exemplo, [(C6-C10)aril(C1-C6)alquil](C1-C6)alquilamino, [(C1-C6)heteroaril(C1- C6)alquil](C1-C6)alquilamino, [(C4-C19)heteroaril(C1-C6)alquil](C1- C6)alquilamino), dialquilamino (por exemplo, di(C1-C6 alquil)amino), silila (por exemplo, tri(C1-C6 alquil)silila, tri(C6-C10 arila ou C1-C6 hete- roaril)silila, di(C6-C10 arila ou C1-C6 heteroaril)(C1-C6 alquil)silila, e (C6-C10 arila ou C1-C6 heteroaril)di(C1-C6 alquil)silila), ciano, nitro, ou azido. Alquenilsulfonatos podem ser opcionalmente substituídos com arila carbocíclica (por exemplo, C6-C15 arila), C1-C6 heteroarila mono- cíclica ou C4-C19 heteroarila (por exemplo, C4-C10 heteroarila). Arilsulfonatos podem ser opcionalmente substituídos com alquila (por exemplo, C1-C6 alquila) ou alquenila (por exemplo, C2-C6 alquenila). Como definido aqui, qualquer grupo heteroarila presente em um grupo de partida possui entre 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente entre O, N, e S. Exemplos específicos de grupos de partida adequados incluem cloro, iodo, bromo, fluoro, metanossulfonato (mesi- lato), 4-toluenossulfonato (tosilato), trifluormetanossulfonato (triflato, OTf), nitro-fenilsulfonato (nosilato), e bromo-fenilsulfonato (brosilato). Grupos de partida também podem ser adicionalmente substituídos como é conhecido na técnica.
[0032] Por "oxo" ou (O) é entendido =O.
[0033] Por "sal farmaceuticamente aceitável" é entendido um sal dentro do escopo do julgamento médico, adequado para uso em contatos com os tecidos de humanos e animais sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes e fornecidos com uma proporção razoável entre risco/benefício. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis estão descritos em Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 and Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Sais de adição ácida representativos incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, as- partato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, cam- forato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfa- to, hemissulfato, heptonato, hexanoato, bromidrato (isto é, HBr), clori- drato (isto é, HCl), iodidrato (isto é, HI), 2-hidróxi-etanossulfonato, lacto- bionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, meta- nossulfonato (isto é, mesilato), 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succina- to, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenossulfonato (isto é, tosilato), unde- canoato, sais de valerato e semelhantes.
[0034] Por "silila" é entendido -SiR3, em que cada R é independentemente alquila, alquenila, arila ou arilalquila. Exemplos de grupos silila incluem tri(C1-C6 alquil)silila, tri(C6-C10 arila ou C1-C6 heteroaril)silila, di(C6-C10 arila ou C1-C6 heteroaril)(C1-C6 alquil)silila e (C6-C10 arila ou C1-C6 heteroaril)di(C1-C6 alquil)silila. Será compreendido que, quando um grupo silila inclui dois ou mais grupos alquila, alquenila, ari- la, heteroarila, ou arilalquila, esses grupos serão selecionados independentemente. Como definido aqui, qualquer grupo heteroarila presente em um grupo silila tem entre 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente entre O, N e S. Grupos silila são conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Greene's Protective Groups in Organic Sin- thesis, Wilei-Interscience, 4th Edition, 2006. Exemplos específicos de grupos silila incluem trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), t- butildimetilsilila (TBS), t-butildifenilsilila (TBDPS), triisopropilsilila (TIPS) e éteres de trifenilsilila (TPS). Grupos silila podem ser substituídos como é conhecido na técnica; por exemplo, grupos arila e arilalquila, tais como fenila, benzila, naftila, ou piridinila, podem ser substituídos com C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi, nitro, ciano, carboxila ou halogênio. Grupos alquila, tais como metila, etila, isopropila, n-propila, t-butila, n-butila, e sec-butila e grupos alquenila, tais como vinila e alila, também podem ser substituídos com oxo, arilsulfonila, halogênio e grupos trialquilsilila.
[0035] Por "sulfonila" é compreendido -S(O)2R, em que R é alquila, alquenila, arila, arilalquila, ou silila. Em grupos sulfonila exemplificado- res, R é C1-C12 alquila (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12, e C3-C6 alquila), C2-C12 alquenila (por exemplo, C2-C8, C2C6, C2-C4, C3-C12, e C3-C6 alquenila), C6-C20 arila carbocíclica (por exemplo, C6-C15, C6-C10, C8-C20, e C8-C15 arila), C1-C6 heteroarila monocíclica (por exemplo, C1-C4 e C2-C6 heteroarila), C4-C19 hetero- arila (por exemplo, C4-C10 heteroarila), (C6-C15)aril(C1-C6)alquil, (C4- C19)heteroaril(C1-C6)alquil, ou (C1-C6)heteroaril(C1-C6)alquil. Como definido aqui, qualquer grupo heteroarila presente em um grupo sulfonila tem entre 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente entre O, N e S. Grupos sulfonila exemplificadores incluem tosila, triflila, e me- sila.
[0036] Outros aspectos e vantagens da invenção ficarão aparentes a partir da descrição a seguir e das reivindicações.
[0037] A presente invenção fornece métodos para a síntese de análogos de halicondrina B. Em particular, os métodos são úteis para a síntese de eribulina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
eribulina Síntese dos compostos de fórmula (I)
[0038] Compostos de fórmula (I):
podem ser sintetizados usando métodos conhecidos na técnica (por exemplo, como descrito nas Patentes U.S. Nos. 6.214.865. 6.365.759. 6.469.182. 7.982.060 e 8.148.554, Publicação Internacional Nos. WO 99/65894, WO 2005/118565 e WO 2011/094339, Chase et al. Sin. Lett. 2013; 24(3):323-326, Austad et al. Sin. Lett. 2013; 24(3):327-332, and Austad et al. Sin. Lett. 2013; 24(3):333-337, cujas sínteses estão incorporadas aqui por referência). Em um exemplo, a porção C14-C35 (por exemplo, ER-804028) da molécula é acoplada à porção C1-C13 (por exemplo, ER-803896) para produzir o intermediário acíclico C1-C35 (por exemplo, ER-118046) como mostrado no Esquema 1: 
Esquema 1
[0039] Outros compostos de Fórmula I podem ser produzidos pelo uso de diferentes grupos protetores nos fragmentos C1-C13 e/ou C14- C35.
[0040] Em um exemplo específico, a deprotonação, por exemplo, pela litiação, do fragmento de sulfona de C14-C35 (isto é, ER-804028) seguida pelo acoplamento do fragmento aldeído de C1-C13 (isto é, ER- 803896) fornece uma mistura de álcoois diasteroisoméricos (isto é, ER- 804029). A manipulação de grupo protetor adicional e a oxidação seguida pela remoção do grupo sulfonila e uma reação intramolecular de Nozaki-Hiiama-Kishi (NHK) fornece um intermediário que quando oxidado fornece um composto de fórmula (I) (isto é, ER-118046).
[0041] Conversão de um composto de fórmula (I) em eribulina
[0042] Um esquema para a conversão do composto de fórmula (I) em eribulina é como a seguir (Esquema 2).
Esquema 2
[0043] Como delineado no Esquema 2,a desproteção dos grupos protetores de hidroxila do éter silílico (isto é, R1, R2, R3, R4 e R5) de um composto de fórmula (I) seguida pelo equilibração fornece ER-811475 (Etapa A). A cetalização de ER-811475 fornece ER-076349 (Etapa B). A ativação do álcool primário C35 (por exemplo, como o tosilato C35) que resulta em um composto de fórmula (II), em que X é um grupo de partida (por exemplo, halogênio, mesilato ou tosilato) (Etapa C), seguida pela introdução da funcionalidade amina, fornece a eribulina (Etapa D). Aquele versado na técnica também poderá compreender que variações do esquema acima são possíveis.
[0044] Um método para a conversão de um composto de fórmula (I) em ER-811475 é mostrada no esquema 3:
Esquema 3
[0045] O tratamento de um composto de fórmula (I) com uma fonte de flúor (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio) e a equilibração com um conjugado ácido de imidazol (por exemplo, cloridrato de imidazol) em tetra-hidrofurano como o solvente, resulta em ER-811475 em uma mistura 4:1 com seu estereoisômeros C12 ER-811474.
[0046] Método A2: desproteção com a Fonte de Flúor em uma Ami- da, por exemplo DMAC
[0047] Um método alternativo para a conversão de um composto de fórmula (I) em ER-811475 é mostrado no Esquema 4:
Esquema 4
[0048] O tratamento de um composto de fórmula (I) com uma fonte de flúor (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio) e a equilibração com um conjugado ácido de imidazol (por exemplo, cloridrato de imidazol) em uma amida, por exemplo, N,N-dimetilacetamida (DMAC), como solvente (por exemplo, uma mistura de tetra-hidrofurano (THF) e DMAC), resulta em ER-811475. A adição de DMAC como co-solvente na reação resulta em seletividade aperfeiçoada em C12 (por exemplo, 18:1 vs. 4:1) e tempo de reação encurtado (por exemplo,1-2 dias de 7-10 dias). A adição da mistura de acetonitrila e água aumenta o rendimento de ER-811475. Outras amidas incluem N,N C1-C6 dialquil C1-C6 alquil amida ou N C1-C6 alquil C2-C6 lactama, tal como N,N- dimetilformamida, N-metill 2-pirrolidona, N,N-dietilacetamida, ou N,N- dimetilpropionamida também podem ser empregadas.
[0049] Um método para a cetalização de ER-811475 é mostrado no Esquema 5.
Esquema 5
[0050] A cetalização de ER-811475 (por exemplo, em diclorometa- no) com um conjugado ácido de piridina (pr exemplo p- toluenossulfonato de piridínio (PPTS)), seguido pela recristalização em acetonitrila e água, fornece ER-076349.
[0051] Método B2: Cetalização com Conjugado ácido de Imidazol
[0052] Um método alternativo para a cetalização de ER-811475 em ER-076349 é mostrado no Esquema 6:
Esquema 6
[0053] A conversão de ER-811475 em ER-076349 pode ser obtida através da cetalização de ER-811475 (por exemplo, em etanol) com um conjugado ácido de imidazol (por exemplo, cloridrato de imidazol), se-guida pela cromatografia de coluna. Substituir PPTS com cloridrato de imidazo resulta na diminuição da isomerização em C12 durante o pós- processamento (por exemplo, concentração da mistura de reação). A mudança do solvente de diclorometano para etanol, resulta em um pro-cesso mais ambientalmente favorável.
[0054] Um método para a ativação de ER-076349 é mostrado no Esquema 7:
Esquema 7
[0055] A reação de ER-076349 (por exemplo, em diclorometano) com cloreto de tosila e uma base (por exemplo, piridina) a 22°C fornece um composto de fórmula (II) (isto é, ER-082892).
[0056] Método C2: Ativação com Ts2O, colidina e piridina
[0057] Um método alternativo para a ativação de ER-076349 é mostrado no Esquema 8:
Esquema 8
[0058] O tratamento de ER-076349 (por exemplo, em diclorometa- no) com anidrido 4-toluenossulfônico (Ts2O) e uma base (por exemplo, uma combinação de 2,4,6-colidina e piridina) a -10°C fornece um com-posto de fórmula (II) (isto é, ER-082892).
[0059] Método C3: Ativação com cloreto de mesila
[0060] Outro método para a ativação de ER-076349 é mostrado no Esquema 9.
Esquema 9
[0061] Reagir ER-076349 (por exemplo, em diclorometano) com cloreto de mesila e uma base (por exemplo, 2,4,6-colidina) a 0°C forne ce um composto de fórmula (II) (isto é, B-2294).
[0062] Método C4: Ativação com cloreto de mesila e uma base
[0063] Outro método para a ativação de ER-076349 é mostrado no Esquema 10:
Esquema 10
[0064] A ativação de ER-076349 (por exemplo, em acetonitrila) pode ser obtida pelo tratamento (por exemplo, em 26 a 28oC) com cloreto de tosila e uma base (por exemplo, a C1-C6 trialquilamina, tal como trie- tilamina e N,N-diisopropiletilamina) na presença de um catalisador (por exemplo, óxido de dibutilestanho). O uso de óxido de dibutilestanho, por exemplo, torna o processo mais robusto (por exemplo, reduz a sensibilidade da reação à umidade) e aperfeiçoa a eficiência do processo operacional (por exemplo, pela eliminação de um sistema de secagem aze- otrópica). A substituição da piridina e/ou colidina com N,N- diisopropiletilamina e a adição do óxido de dibutilestanho como catalisador fornece um aperfeiçoamento na seletividade do álcool primário (por exemplo, a proporção da mono-tosilação:di-tosilação melhorou de 96:4 para 99,8:0,2). A substituição de diclorometano com acetonitrila como solvente resulta em um processo mais ambientalmente favorável e a alteração da temperatura de -10oC para 26oC - 28oC aumenta a eficiência operacional e o rendimento.
[0065] Um método de aminação de um composto de fórmula (I) é mostrado no Esquema 11, em que X é um grupo de partida (por exemplo, OTs):
Esquema 11
[0066] A aminação de um composto de fórmula (II) (por exemplo, ER-082892) para eribulina pode ser obtida através do tratamento com azida de sódio, seguido pela redução da azida resultante com trimetil- fosfina sob as condições de reação de Staudinger.
[0067] Método D2: Via de abertura com epóxido
[0068] Um método alternativo para a aminação de um composto de fórmula (II) para eribulina é mostrado no Esquema 12, em que X é um grupo de partida (por exemplo, OTs):
Esquema 12
[0069] Nesse método, a aminação de um composto de fórmula (II) (por exemplo, ER-082892) pode ser obtida através do tratamento com um hidróxido de amônia alcoólico que resulta da ciclização para um epóxido in situ que reage adicionalmente com a amônia para fornecer a eribulina. A substituição da via de Staudinger pela via de abertura de epóxido resulta na eliminação do uso de reagentes perigosos e no aumento da eficiência operacional.
[0070] Sais farmaceuticamente aceitáveis de eribulina (por exemplo, mesilato de eribulina) podem ser formados pelos métodos conhecidos na técnica (por exemplo, in situ durante o isolamento final e a purificação do composto ou separadamente pela reação do grupo de base livre com um ácido adequado). Em um exemplo, a eribulina é tratada com uma solução de ácido metanossulfônico (isto é, MsOH) e um hidróxido de amônia em água e acetonitrila. A mistura é concentrada. O resíduo é dissolvido em diclorometano-pentano e a solução é adicionada à pentano anidro. O precipitado resultante é filtrado e seco sob alto vácuo para fornecer o mesilato de eribulina, como mostrado Esquema 13.
Esquema 13
[0071] Qualquer combinação dos métodos acima para a síntese dos vários intermediários pode ser utilizada para converter um composto de fórmula (I) em eribulina (por exemplo, Métodos A1-B2-C1-D1, A1- B2-C2-D1, A1-B2-C1-D2, A2-B1-C1-D1, A2-B2-C1-D1, A2-B1-C2-D1, A2-B1-C1-D2, A2-B2-C2-D1, A2-B2-C1-D2, A2-B1-C2-D2, A2-B2-C2- D2, A2-B1-C3-D1, A1-B2-C3-D1, A2-B2-C3-D1, A2-B1-C3-D2, A1-B2- C3-D2, A2-B2-C3-D2, A1-B1-C4-D1, A2-B1-C4-D1, A1-B2-C4-D1, A1- B1-C4-D2, A2-B2-C4-D1, A2-B1-C4-D2, A1-B2-C4-D2, e A2-B2-C4- D2),
[0072] Etapa A: Conversão de ER-118046 em ER-811475
[0073] Método A1: ER-811475: (1R,2S,3S,4S,5S,6RS,11S,14S,17S,19R,21R,23S,25R,26R,27S,31R,34 S)-25-[(2S)-2,3-Dihidroxipropi]-2,5-dihidróoxi-26-metoxi-19-metil-13,20- bis(metileno)-24,35,36,37,38,39- hexaoxaheptaci- clo[29.3.1.13,6.14,34.111,14.117,21.023,27]nonatriacontano-8,29-diona
[0074] A solução de ER-118046 (0,580 kg, 0,439 mol, 1 eq) em n- heptano foi concentrada a vácuo em < 50°C. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (THF) (19,7 L) e tratada com fluoreto de tetrabutil amônio (TBAF) (solução 1,0 M em THF, 2,85 L, 2,85 mol, 6.5 eq) tam- ponada com cloridrato de imidazol (0,142 kg, 1,36 mol, 3,1 eq) a 10- 25oC. Depois da confirmação do nível de C34/C35-diol (< 3%), tolueno (7,6kg) e água (8,7 kg) foram adicionados para a extração. A camada aquosa foi separada e extraída com tolueno (5,0 kg) e THF (5,2 kg). A camada aquosa foi drenada e a camada orgânica foi combinada com o primeiro extrato. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo em < 35oC. Durante a concentração, o pentanol livre foi convertido em ER-811475 e ER-811474. Quando o nível residual de pentanol livre era > 5%, acetonitrila (ACN) (3,3 kg) e água (0,42 kg) fo-ram adicionados e tornados azeotrópicos a vacuo < 35oC até que o nível caísse para < 5%. Depois da finalização, o resíduo foi tornado azeo- trópico a vácuo com acetonitrila (4,6 kg) < 35oC. O resíduo foi diluído com diclorometano (7,7 kg) ande tornado azeotrópico a vácuo < 35oC para dar uma mistura de ER-811475 e ER-811474 (4:1). Método A2:
[0075] A solução de enona ER-118046 (135 g) e n-heptano foi con-centrada a vácuo a 41°C ou abaixo. O resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano anidro (THF) (2,03 L) e N,N-dimetilacetamida (675 mL) e depois tratada com fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) (0,97 mol/L soli- ção em THF, 685 mL) tamponada com imidazol HCl (31,5 g) a 16°C a 18°C. A mistura foi agitada a 16°C a 18°C por 47 horas e o progresso da reação foi monitorado por HPLC. Depois que o nível residual do in-termediário de reação C34/C35-diol atingiu 3% ou abaixo, acetonitrila (608 mL) e água (203 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada de 16°C a 18°C por 45 horas até que o nível residual do pentanol livre che-gou abaixo de 5%. A mistura de reação contendo ER-811475/ER- 811474 (uma mistura de dois diastereoisômeros 18:1) pode ser usada na próxima etapa sem purificação adicional.
[0076] Etapa B: Cetalização de ER-811475 em ER-076349
[0077] Método B1: ER-076349: (1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,3 5R,36S)-20-[(2S)-2,3-Dihidroxipropil]-21-metóxi-14-metil-8,15- bis(metileno)-2,19,30,34,37,39,40,41- octaoxanonaci- clo[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]hentetraconta n-24-ona
[0078] ER-811475 em uma mistura com ER-811474 (0,329 kg, 0,439 mol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (DCM; 7,7 kg) e tratado com uma solução de p-toluenossulfonato de piridinio (PPTS; 0,607 kg, 2,42 mol, 5,5 eq) em diclorometano (1,7 kg) a 10-20oC. A mistura resultante foi agitada a 10-20oC. O diastereoisômeros maior reagiu para fornecer o diol ER-076349 e o diastereoisômero menor ER-811474 permaneceu não reagido. Quando o nível residual de ER-811475 era > 1%, PPTS adicional (0,055 kg) em diclorometano (0.15 kg) foi adicionado e a reação foi continuada em 10-20oC. Depois da finalização, a mistura de reação foi diretamente carregada sobre uma coluna de gel de sílica que foi pré-equilibrada com éter metil terc-butílico (MTBE) (200 L). O reator foi lavado com diclorometano (3,1 kg) e a lavagem foi carregada sobre a coluna. A coluna foi eluída sequencialmente com: (1) éter metil terc-butílico (125 L), (2) 96% v/v éter metil terc-butílico em acetoni- trila (125 L), (3) 50% v/v éter metil terc-butílico em acetonitrila (250 L), e (4) acetonitrila (225 L). As frações desejadas foram combinadas, con-centradas a vácuo < 35oC e tornadas azeotrópicas a vácuo com aceto- nitrila (4,6 kg) < 35oC. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (0,32 kg) e água (0,54 kg) e submetido a cristalização com sementes de cristal de ER-076349 (0,27 g, 0,36 mmol) e água adicional (2,70 kg). Os cristais resultantes foram filtrados e o peso do filtrado foi monitorado até que a proporção de recuperação para o solvente de cristalização atingiu > 80%. Os cristais foram lavados com água (2,7 kg) e dissolvidos em di- clorometano (10,8 kg) e a solução foi concentrada a vácuo a < 25oC. O resíduo foi diluído com acetonitrila (2,1 kg) e concentrado a vácuo a < 40oC para dar ER-076349 (55-75% de rendimento a partir de ER- 118046).
[0079] Método B2:
[0080] A ER-811475 (em uma mistura com ER-811474), uma solução de imidazol HCl (85,5 g) em água (68 mL) foi adicionada. A solução foi concentrada a vácuo em 28°C ou abaixo. O resíduo foi dissolvido em EtOH (2,69 kg). A mistura resultante foi agitada em 21°C a 24°C por 43 horas. O diastereoisômero maior (ER-811475) reagiu para fornecer o diol ER-076349 e o diastereoisômeros menor (ER-811474) permaneceu não reagido. A reação foi monitorada até o desaparecimento de ER- 811475 por HPLC. Depois que o nível residual de ER-811475 caiu abaixo de 1%, a solução foi concentrada a vácuo em 37°C ou abaixo. Tolu- eno (1,35 L) foi adicionado e a solução foi tornada azeotrópica a vácuo em 37°C ou abaixo. Tetra-hidrofurano (THF) (4,20 kg), tolueno (1,76 kg) e água (2,03 L) foram adicionados e extraídos. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com água (1,01 L). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com tolueno (1,18 kg) e THF (1,20 kg). A camada aquosa foi drenada e a camada orgânica foi combinada com o primeiro extrato. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo a 37°C ou abaixo. Tolueno (675 mL) foi adicionado e a solução foi tornada azeotrópica a vácuo em 38°C ou abaixo. O concentrado foi diluído com diclorometano (1,01 L) e depois carregado em uma coluna de gel de silica (5,511 kg) pré-equilibrada com éter metil t-butilico (mais do que 55,1 L). A coluna foi eluída se-quencialmente com éter metil t-butilico (40,8 L), 95% v/v éter metil t- butilico em acetonitrila (24,9 L), 40% v/v éter metil t-butilico em acetoni- trila (83,6 L) e acetonitrila (76,3 L) para remover os intermediários não reagidos, as impurezas da reação e as impurezas do excesso de ER- 804028. As frações desejadas foram combinadas e concentradas a vá-cuo em 32°C ou abaixo para dar ER-076349 (ensaio 62,02g, rendimento ao longo de duas etapas 84,0%). O resíduo foi tornado azeotrópico a vácuo com acetonitrila (0,533 kg) a 29°C ou abaixo e poderá ser usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0081] Etapas C e D: Conversão de ER-076349 em eribulina:
[0082] Métodos C2 + D2 eribulina: (1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,3 5R,36S)-20-[(2S)-3-Amino-2-hidroxipropil]-21-metóxi-14-metil-8,15- bis(metileno)-2,19,30,34,37,39,40,41-octaoxanonaciclo [24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]hentetracontan- 24-ona
[0083] ER-076349 (0,259 kg, 0,354 mol, 1 eq) foi dissolvido em to- lueno (4,7 kg) e tornado azeotrópico a vácuo em < 25°C. O resíduo foi diluído com tolueno (4,5 kg) para dar uma solução de tolueno para mo-nitorar o conteúdo de água. O conteúdo de água foi medido pelo método de titulação de Karl-Fischer (KF. Se o valor de era de > 125 ppm, a solução foi tornada azeotrópica em < 25oC e diluída com tolueno (4,5 kg) até que o conteúdo de água caísse para < 125 ppm. Se o valor de KF atingisse o valor alvo, a solução era concentrada e dissolvida em diclorometano anidro (6,5 kg). 2,4,6-colidina (0,172 kg, 1,27 mol, 4 eq) e piridina (0,0014 g, 0,018 mol, 0,05 eq) em diclorometano anidro (84,1g) foram adicionados e a mistura foi resfriada. Uma solução de Ts2O (0,124 kg, 0,380 mol, 1,07 eq) em diclorometano anidro (3,4 kg) foi adicionada à mistura de reação em uma taxa para manter a temperatura de reação < -10oC e a mistura foi agitada em < -10oC. Quando a quantidade residual de ER-076349 era < 3% ou a geração do bis-tosilato era maior do que 4%, a mistura de reação foi extinta pela adição de água (1,0 kg). A mistura foi aquecida e depois álcool isopropílico (IPA) (20,5 kg) e hidróxido de amônia (NH4OH; 25,7 kg) foram adicionados consecutivamente a 10-30oC. Depois de completo o consumo do epóxido (alvo < 0,85%; adicione NH4OH extra se necessário), a mistura de reação foi concentrada a vácuo em < 30oC. Ao resíduo, diclorometano (20,7 kg) e uma quantidade suficiente de solução tampão de NaHCO3/Na2CO3/água (9/9/182 p/p/p; não mais do que 5,166 kg) foi adicionada e extraída. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (8,6 kg). A camada orgânica foi separada e combinada com o primeiro extrato. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo em < 30oC. O concentrado foi diluído com acetonitrila (4,0 kg) e depois carregado em uma coluna de gel de sílica que foi pré-equilibrada com acetonitrila (200 L). A coluna foi eluída sequencialmente com: (1) acetonitrila (100 L), (2) 90,0/7,5/2,5 v/v/v de acetonitrila/água/NH4OAc 200 mM aquoso (152,4 L), (3) 85,8/11,7/2,.5 v/v/v acetonitrila/água/NH4OAc 200 mM aquoso (152,4 L), (4) 83.5/14.0/2.5 v/v/v acetonitrila/água/200 mM aquoso NH4OAc (152,6 L) e (5) 80,0/17,6/2,4 v/v/v acetonitrila/água/ NH4OAc 200 mM aquoso (>100,2 L). As frações desejadas foram combinadas e concentradas a vácuo em < 40oC, enquanto o pH interno era mantido em 5,5-9,0 pela adição de NH4OH. Ao resíduo, diclorometano (13,9 kg) e uma quantidade suficiente de solução tampão de NaHCO3/Na2CO3/água (9/9/182 p/p/p; não mais do que 15,51 kg) foram adicionados e extraídos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclo- rometano (8,7 kg). A camada orgânica foi separada e combinada com o primeiro extrato. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo em < 30oC. O resíduo foi dissolvido em diclorometano anidro 75% v/v em n-pentano (6,12 kg) e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo em < 30oC, diluído com acetonitrila (2,1 kg) e concentrado a vácuo em < 35oC para dar a eribulina (75-95% de rendimento).
[0084] Métodos C3 + D1:
MsCl (0,3 M em CH2CI2, 98 μL, 0,030 mmol) foi adicionado por goteja- mento durante 40 min a uma mistura de 2,4,6-colidina (7 μL, 0,054 mmol), ER-076349 (20,8 mg, 0,028 mmol) e CH2Cl2 (1 mL) a 0°C. De- pois de 76 h a 4°C, a reação foi extinta com uma mi stura 1:4 de NaHCO3 saturado aquoso-salmoura e extraída com CH2CI2 (4x). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O produto bruto foi dissolvido em tolueno (3 mL), concentrado e purificado por TLC preparativa (1,5% MeOH-EtOAc) para fornecer o mesilato B- 2294 (21,4 mg, 95%). Azida de tetra-n-butilamônia (0,2 M em dimetil- formamida, 0,5 mL, 0,10 mmol) foi adicionada a uma solução de mesila- to B-2294 (21,4 mg, 0,026 mmol) em dimetilformamida (2 mL) em temperatura ambiente e aquecida a 83°C. Depois de agitar a 83°C por 3,5 h, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com tolueno, concentrado e purificado por TLC preparativa (80% acetato de etila-hexanos) para fornecer B-1922 (18 mg, 92%). Me3P (1 M em tetra-hidrofurano) e H2O (0.8 mL) foram adicionados sequencialmente a uma solução de azida B-1922 (24,6 mg, 0,032 mmol) em THF (3,2 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 22 h, diluída com tolueno, concentrada e purificada por cromatografia flash [etapa de gra-diente, 10% MeOH-EtOAc seguido por MeOH-EtOAc-NH4OH 30% aquoso (9:86:5)] para fornecer a amina primária desejada (23,3 mg), que por 1H-NMR continha ~1% de óxido de trimetilfosfina. A liofilização a partir de benzeno e a manutenção sob alto vácuo por 2 dias forneceu a eribulina (20,3 mg, 87%).
[0085] Métodos C4 + D2
[0086] O diol ER-076349 (58,3 g) foi dissolvido em acetonitrila (935 mL). Uma suspensão de óxido de dibutilestanho (0,99 g) e N,N- diisopropiletilamina (28,5 mL) em acetonitrila (117 mL) foi adicionado. Uma solução de TsCl (30,5 g) em acetonitrila (117 mL) foi adicionada a uma mistura de reação em uma taxa para manter a temperatura de rea-ção em 26°C a 28°C e a mistura foi agitada em 26°C a 28°C. A reação foi monitorada por HPLC para o consumo de ER-076349. Depois que o nível residual de ER-076349 estava abaixo de 3% e o tempo de reação passava de 27 horas, álcool isopropílico (IPA) (4,58 kg) e hidróxido de alumínio (5,82 kg) foram adicionados consecutivamente em 15°C a 20°C. A mistura foi agitada em 15°C a 20°C por 66 horas e a reação foi monitorada por HPLC até o consumo do intermediário da reação ER- 809681. Depois que o nível residual de ER-809681 atingiu 0,85% ou menos, a mistura de reação foi concentrada a vácuo a 29°C ou abaixo. Ao resíduo, diclorometano (4,64 kg) e uma quantidade suficiente de so-lução tampão de NaHCO3 / Na2CO3 / água (9/9/182 p/p/p) (530 mL) foram adicionados e extraídos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (1,94 kg). A camada or- gânica foi separada e combinada com o primeiro extrato. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo a 25°C ou abaixo. O concentrado foi diluído com acetonitrila (1,17 L) e depois carregado em uma coluna de gel de sílica (5,511 kg) que foi pré-equilibrada com acetonitrila (mais do que 55,1 L). A coluna foi eluída sequencialmente com acetonitrila (29,6 L), 90,0/7,5/2,5 v/v/v acetonitrila/água/ NH4OAc 200 mM aquoso (46,2 L), 85,8/11,7/2,5 v/v/v acetonitrila/água/ NH4OAc 200 mM aquoso (45,8 L), 83,5/14,0/2,5 v/v/v acetonitrila/água/ NH4OAc 200 mM aquoso (46,5 L), 80,0/17,6/2,4 v/v/v acetonitrila/água/ NH4OAc 200 mM aquoso (29,8 L) para remover os intermediários não reagidos e as impurezas da reação. As frações desejadas foram combinadas e concentradas a vácuo a 36°C ou abaixo, enquanto o pH interno era mantido entre 5,5 a 9,0 pela adição de hidróxido de amônia. Ao resíduo, diclorometano (3.98 kg) e uma quantidade suficiente de solução tampão de NaHCO3 / Na2CO3 / água (9/9/182 p/p/p) (2,02 kg) foram adicionados e extraídos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2,48 kg). A camada orgânica foi separada e combinada com o primeiro extrato. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo a 24°C ou abaixo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano 75% v/v anidro em n-pentano (1,03 L) e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo a 25 °C ou abaixo para dar eribulina. O resíduo foi diluído com acetonitrila (392 mL) e diclorometano (69 mL) para dar uma solução de eribulina/acetonitrila/diclorometano (ensaio 49,11g, rendimento corrigido 85,3%). A solução foi concentrado a vácuo a 29°C ou abaixo e usada para o próximo estágio.
[0087] Salificação para mesilato de eribulina:
[0088] mesilato de eribulina: metanossulfonato de (2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26 R,28R,29aS)-2-[(2S)-3-Amino-2-hidroxipropil]-3-metóxi-26-metil-20,27- dimetilidenehexacosahidro-11,15:18,21:24,28-triepóxi-7,9-etano-12,15- metano-9H,15H-furo[3,2-i]furo[2',3':5,6]pirano[4,3- b][1,4]dioxaciclopentacosin-5(4H)-ona
[0089] ER-086526-00 (46,68 g) foi dissolvido em acetonitrila (591 mL) e água (31 mL) e tratado com uma solução de ácido metanossulfô- nico (MsOH, 4,09 mL) e NH4OH (187 mL) em acetonitrila (624 mL). A mistura foi concentrada a vácuo em 24°C ou abaixo e tornada azeotró- pica repetidamente com acetonitrila anidra (234 mL) a vácuo em 24°C ou abaixo para remover água. O resíduo foi dissolvido em 75% v/v de diclorometano anidro em n-pentano (1,10 L) e filtrado. O filtrado foi con-centrado a vácuo em 24°C ou abaixo. O resíduo foi dissolvido em 50% v/v de diclorometano anidro em n-pentano (1,16 L), e a solução foi transferida através de um filtro para pentano anidro (3,26 kg) em um reator separado. O precipitado resultante foi agitado por 29 horas. Os precipitados foram filtrados, lavados com n-pentano (2,92 kg) e secos sob um fluxo de nitrogênio a vácuo até que os níveis de solvente residual atingissem os números desejados: n -pentano < 25000 ppm; 2- metilbutano < 1000 ppm; 2,2-dimetilbutano < 1000 ppm; e ciclopentano < 1000 ppm. Depois da secagem, os precipitados foram misturados a vácuo para dar o mesilato de eribulina (bruto 45,95 g, rendimento corri-gido 83,8%). A substancia do fármaco foi colocada em um frasco de politetrafluoretileno (PTFE). O frasco de PTFE foi embalado em uma bolsa de folha de alumínio.
[0090] Várias modificações e variações dos métodos descritos da invenção ficarão aparentes para aqueles versados na técnica sem se afastar do escopo e espírito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com certas modalidades, deve ser compreendido que a invenção como reivindicada não deve ser limitada a tais modali-dades. De fato, várias modificações dos modos descritos para realizar a invenção que são óbvios para aqueles versados na técnica são preten-didas estar dentro do escopo da invenção.
Claims (31)
1. Método para preparar um intermediário na síntese de eribulina, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto que possui a fórmula (I):
em que cada um de R1, R2, R3, R4 e R5 é independentemente um grupo silila, com uma fonte de flúor em um solvente que compreende uma amida para produzir o intermediário ER-811475 
em que a amida é uma N,N C1-C6 dialquil C1-C6 alquil amida ou N C1-C6 alquil C2-C6 lactama.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o intermediário ER-811475 é produzido em uma mistura com o intermediário ER-811474:
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente adicionar uma mistura de acetonitrila e água.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada um de R1, R2, R3, R4, e R5 é t- butildimetilsilila.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a fonte de flúor é o fluoreto de tetrabutilamônio.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende ainda tetra- hidrofurano.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a amida é N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metil 2-pirrolidona, N,N-dietilacetamidea, ou N,N-dimetilpropionamida.
8. Método de preparação de um intermediário na síntese de eribulina, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende reagir ER-811475:
com um conjugado ácido de imidazol para produzir o intermediário ER-076349: 
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo de que a reação ocorre em etanol.
10. Método de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo de que o conjugado ácido é o cloridrato de imidazol.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que ER-811475 é produzido pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
12. Método de preparação de um intermediário na síntese de eribulina, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende reagir ER-076349:
com um reagente de sulfonilação na presença de um catalisador de metal para produzir o intermediário: 
em que R6 é sulfonila, em que sulfonila é-S(O)2R, em que R é C1-C12 alquila, C2-C12 alquenila, C6-C20 arila carbocíclica, C1C6 heteroarila monocíclica, C4-C19 heteroarila, (C6-C15) arila (C1-C6) alquila, (C4-C19)heteroarila(C1-C6) alquila, ou (C1-C6)hetero arila (C1-C6) alquila, ou silila, em que a heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de O, N e S.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo de que o reagente de sulfonilação é o cloreto de tosila.
14. Método de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo de que a reação ocorre em acetonitrila.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador de metal é o óxido de dibutilestanho.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre acima de 0°C.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizado pelo fato de que ER-076349 é produzido pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 11.
18. Método de produção de eribulina, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) produzir um intermediário ER-811475:
pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7; b) cetalizar o intermediário ER-811475 para produzir o intermediário ER-076349: 
ER-076349; e c) aminar ER-076349 para produzir eribulina: 
eribulina.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente salinizar a eribulina para produzir um sal de eribulina farmaceuticamente aceitável.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo de que o dito sal é o sal de mesilato.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que ER-076349 é produzido pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 10.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizado pelo fato de que a etapa c) compreende converter ER-076349 em ER-082892:
ER-082892 de acordo com o método como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 16.
23. Método de produção de eribulina, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) produzir o intermediário ER-076349:
ER-076439 pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 10; e b) aminar ER-076349 para produzir eribulina: 
eribulina.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente salinizar a eribulina para produzir um sal de eribulina farmaceuticamente aceitável.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo de que o dito sal é o sal de mesilato.
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que a etapa b) compreende converter ER-076349 em ER-082892:
ER-082892 através do método como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 16.
27. Método de produção de eribulina, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) produzir o intermediário ER-082892:
ER-082892 através do método como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 16; e b) aminar ER-082892 para produzir a eribulina: 
eribulina.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo de que compreende adicionalmente salinizar a eribulina para produzir um sal de eribulina farmaceuticamente aceitável.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo de que o dito sal é o sal de mesilato.
30. Método de produção de um produto farmacêutico que compreende a eribulina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caraterizado pelo fato de que compreende: a) produzir ou direcionar a produção de eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 18 a 29; e b) processar ou direcionar o processamento de eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em um produto farmacêutico que compreende eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável; fabricando dessa maneira um produto farmacêutico que compreende a eribulina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo de que o dito sal é o sal de mesilato.
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