CN114409616A - 一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物1在盐酸、甲醇条件下转化为化合物2；(2)化合物2在三氟化硼乙醚作用下与三甲基烯丙基硅烷反应得到化合物3；(3)化合物3通过Dess‑Martin氧化反应生成化合物4；(4)化合物4在双(三甲基硅烷基)氨基钾作用下与对甲苯磺酰甲基磷酸二乙酯反应生成化合物5；(5)化合物5在三甲基碘硅烷作用下脱除苄基保护基得到化合物6；(6)化合物6在四丁基氯化铵和三乙酰基硼氢化钠还原条件下生成化合物7。该方法得到的异构体纯度较高，可以满足结构鉴定、杂质谱研究和方法学验证的要求，并且各步反应条件温和、易于纯化、操作简单、收率较高，规避了大量富集并使用液相制备获得，降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法。
背景技术
1985年，Uemura等从日本稀缺的海绵Halichondria okadai中分离出一种聚醚大环内脂,命名为软海绵素B(halichondrin B)。生物实验表明，软海绵素B对小白鼠体内外癌细胞具有较强的抑制作用。软海绵素B含有32个手性分子，合成比较困难。
近年来，人们对软海绵素B的结构不断优化得到艾日布林即化合物9，其是一个大环酮结构，对转移性乳腺癌有着显著地治疗效果。目前，甲磺酸艾日布林注射液已在多个国家上市销售。
艾日布林结构中含有19个手性碳分子，其合成和制备路线比较复杂。甲磺酸艾日布林的合成过程中需要用到一个关键中间体，即化合物8，结构如下：
关键中间体化合物8的合成过程中涉及多个手性中心的构建，中间体产品中混有异构体杂质，合成过程中我们发现29位异构体杂质，即化合物7，结构如下：
异构体化合物7如果在中间体化合物8中含量比较高，在后续合成原料药甲磺酸艾日布林时会衍生产生相对应手性异构体杂质，且衍生的异构体杂质在原料药中无法去除。原料药甲磺酸艾日布林的手性异构体研究很重要，艾日布林结构中含有19个手性碳分子，异构体研究难度很大，为了提高原料药甲磺酸艾日布林的质量，合成过程中，对每个片段的异构体进行控制是必须的。在药物开发过程中，中间体的质量控制是一个重要的环节，质量标准的建立需要一定量的对照品，所以杂质的合成方法开发是药物研究的一项重要任务。因此制备出29位手性异构体杂质化合物7对于艾日布林中间体化合物8和甲磺酸艾日布林原料药的质量研究和控制具有重要的意义。
目前，尚未发现有文献报道制备艾日布林关键中间体手性异构体的方法。
本发明的目的在于提供一种操作简单、条件温和，制备一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的方法。
发明内容
本发明提供一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法，该方法可以得到纯度较高的异构体，纯度可以满足结构鉴定，杂质谱研究，方法学验证的要求。对于甲磺酸艾日布林关键中间体化合物8和成品甲磺酸艾日布林的质量研究和质量控制具有重要的意义。
本发明提供一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法，各步反应条件温和，易于纯化，操作简单，收率较高，规避了大量富集并使用液相制备获得，降低了成本。
为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
本发明提供一种艾日布林关键中间体异构体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)化合物1在盐酸、甲醇条件下转化为化合物2；
(2)化合物2在三氟化硼乙醚作用下与三甲基烯丙基硅烷反应得到化合物3；
(3)化合物3通过Dess-Martin氧化反应生成化合物4；
(4)化合物4在KHMDS作用下与对甲苯磺酰甲基磷酸二乙酯反应生成化合物5；
(5)化合物5在三甲基碘硅烷作用下脱除苄基保护基得到化合物6；
(6)化合物6在四丁基氯化铵和三乙酰基硼氢化钠还原条件下生成化合物7。
步骤(1)中，化合物1与盐酸摩尔比为1:1.7-1:1.8，反应溶剂为甲醇。
步骤(2)中，所述化合物2与三氟化硼乙醚摩尔比为1:2，三氟化硼乙醚与三甲基烯丙基硅烷摩尔比为1:1.75，反应溶剂为二氯甲烷。
步骤(3)中，化合物3与戴斯马丁试剂摩尔比为1:1.7，反应溶剂为二氯甲烷。
步骤(4)中，化合物4与KHMDS摩尔比为1:1.3，KHMDS与对甲苯磺酰甲基磷酸二乙酯摩尔比为1:1，反应溶剂为四氢呋喃/甲苯。
步骤(5)中，化合物5与三甲基碘硅烷摩尔比为1:3.5，反应溶剂为乙腈/甲苯。
步骤(6)中，化合物6与四丁基氯化铵摩尔比为1:2.1，四丁基氯化铵与三乙酰基硼氢化钠摩尔比为1:1.5，反应溶剂为乙二醇二甲醚/甲苯。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
化合物2的制备
将21.3g化合物1投入到250mL单口反应瓶中，同时加入150mL甲醇，磁力搅拌。冰浴降温至0-5℃，向反应体系中滴加4.5mL浓盐酸，保温反应0.5h。撤掉冰浴，室温搅拌，反应16h。反应结束，向体系中滴加饱和碳酸氢钠溶液调pH值至7-8，减压浓缩除去大部分溶剂甲醇，然后用150mL二氯甲烷稀释，搅拌15min，分层，水相用50mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色油状物粗品19.5g，未进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例2
化合物3的制备
将化合物2投入到250mL三口反应瓶中，同时加入反应溶剂120mL二氯甲烷和12.3g三甲基烯丙基硅烷，磁力搅拌，氮气保护，冰浴降温至0-5℃，向反应体系中滴加三氟化硼乙醚溶液，加毕，冰浴搅拌0.5h，撤掉冰浴，室温反应16h。反应结束，向体系中加入100mL二氯甲烷稀释，用水(50mLx2)洗涤两次，饱和碳酸氢钠溶液(50mLx2)洗涤两次，50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用异丙醇/石油醚(4/1)重结晶，得淡黄色固体12.0g，两步收率75％。
实施例3
化合物4的制备
将化合物3投入到250mL三口反应瓶中，同时加入11.7g碳酸氢钠固体，并加入120mL二氯甲烷，磁力搅拌，氮气氛围，冰浴降温，随之向反应体系中分批加入16.8g Dess-Martin试剂，加毕，保温反应0.5h，撤掉冰浴，室温反应2h。反应结束，向反应体系中加入60mL饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，搅拌15min，分层，水相用二氯甲烷(20mLx3)萃取三次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(30mLx2)洗涤两次，30mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状物10.8g，未进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例4
化合物5的制备
将10.0g对甲苯磺酰甲基磷酸二乙酯投入到250mL三口反应瓶中，同时加入60mLTHF，磁力搅拌，氮气氛围，冰浴降温。0-5℃时向反应体系中滴加入25.3mL KHMDS(1.0M)，加毕，保温反应0.5h。化合物4溶解于40mL甲苯中，0-15℃时滴加人上述反应体系中，保温反应2h。反应结束，向反应体系中加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯(30mLx3)萃取三次，合并有机相，50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物粗品硅胶拌样，柱层析纯化，得黄色油状物7.5g，两步收率58％。
实施例5
化合物6的制备
将7.5g化合物5投入到250mL三口反应瓶中，同时加入40mL乙腈和40mL甲苯，磁力搅拌，氮气氛围，冰浴降温至0-5℃，向反应体系中滴加7.9g TMSI，加毕，保温反应0.5h。撤掉冰浴，室温反应1h后，45℃反应2h。反应结束，体系于0-5℃搅拌降温，内温0℃时向体系中滴加20mL 25％氨水淬灭反应，室温搅拌16h，分层，水相用乙酸乙酯(20mLx2)萃取两次，合并有机相，饱和亚硫酸钠溶液(30mLx1)洗涤一次，饱和食盐水(30mLx1)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物粗品硅胶拌样，柱层析纯化，梯度洗脱，PE/EA＝10/1～3/1，得黄色油状物4.5g，收率70％。
实施例6
化合物7的制备
将4.55g Bu4NCl和5.29g NaBH(OAc)3投入到100mL三口反应瓶中，同时加入25mLDME和10mL甲苯，反应体系于75℃搅拌反应。化合物6溶解于15mL甲苯滴加入上述反应体系中，加毕，继续反应。反应结束，体系自然冷却至室温，并向体系中加入100mL乙酸乙酯稀释，然后用水(30mLx2)洗涤两次，饱和碳酸氢钠溶液(30mLx2)洗涤两次，饱和食盐水(30mLx1)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物粗品硅胶拌样，柱层析纯化，得黄色油状物3.8g。所得产品液相制备分离得到单一构型产物1.38g，纯度97.2％。收率77.6％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)化合物1在盐酸、甲醇条件下转化为化合物2：
(2)化合物2在三氟化硼乙醚作用下与三甲基烯丙基硅烷反应得到化合物3：
(3)化合物3通过Dess-Martin氧化反应生成化合物4：
(4)化合物4在KHMDS作用下与对甲苯磺酰甲基磷酸二乙酯反应生成化合物5：
(5)化合物5在三甲基碘硅烷作用下脱除苄基保护基得到化合物6：
(6)化合物6在四丁基氯化铵和三乙酰基硼氢化钠还原条件下生成化合物7：
2.根据权利要求1所述一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物1与盐酸摩尔比为1:1.7-1:1.8，反应溶剂为甲醇。
3.根据权利要求1所述一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物2与三氟化硼乙醚摩尔比为1:2，三氟化硼乙醚与三甲基烯丙基硅烷摩尔比为1:1.75，反应溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，化合物3与戴斯马丁试剂摩尔比为1:1.7，反应溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，化合物4与KHMDS摩尔比为1:1.3，KHMDS与对甲苯磺酰甲基磷酸二乙酯摩尔比为1:1，反应溶剂为四氢呋喃/甲苯。
6.根据权利要求1所述一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，化合物5与三甲基碘硅烷摩尔比为1:3.5，反应溶剂为乙腈/甲苯。
7.根据权利要求1所述一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，化合物6与四丁基氯化铵摩尔比为1:2.1，四丁基氯化铵与三乙酰基硼氢化钠摩尔比为1:1.5，反应溶剂为乙二醇二甲醚/甲苯。
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