KR20200105877A - 할리콘드린 마크롤리드 및 그의 유사체의 합성에 유용한 프린스 반응 및 화합물 - Google Patents
할리콘드린 마크롤리드 및 그의 유사체의 합성에 유용한 프린스 반응 및 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200105877A KR20200105877A KR1020207022082A KR20207022082A KR20200105877A KR 20200105877 A KR20200105877 A KR 20200105877A KR 1020207022082 A KR1020207022082 A KR 1020207022082A KR 20207022082 A KR20207022082 A KR 20207022082A KR 20200105877 A KR20200105877 A KR 20200105877A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- protecting group
- optionally substituted
- hydroxyl protecting
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 1458
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 206
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 107
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 209
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 782
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 403
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 324
- -1 allyl halide Chemical class 0.000 claims description 192
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 162
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 144
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 143
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 142
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 129
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 120
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 113
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 99
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 96
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 96
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 89
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 54
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 claims description 53
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 52
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 51
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 43
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 39
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 38
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 38
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002034 haloarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 35
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000006960 Hosomi-Sakurai reaction Methods 0.000 claims description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 29
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 claims description 26
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 20
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 19
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 16
- 101000856746 Bos taurus Cytochrome c oxidase subunit 7A1, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 14
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 13
- 150000002738 metalloids Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 claims description 10
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 8
- 239000003341 Bronsted base Substances 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 51
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 32
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 30
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 24
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 19
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 18
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 16
- 238000005710 macrocyclization reaction Methods 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 12
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000005688 desulfonylation reaction Methods 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 9
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000006104 desulfonylation Effects 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 7
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMVMVEZHMZTUHD-UHFFFAOYSA-N DL-Propylene glycol dibenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 UMVMVEZHMZTUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- QAMYWGZHLCQOOJ-WRNBYXCMSA-N eribulin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 QAMYWGZHLCQOOJ-WRNBYXCMSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- LTYZGLKKXZXSEC-UHFFFAOYSA-N copper dihydride Chemical compound [CuH2] LTYZGLKKXZXSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005045 1,10-phenanthrolines Chemical class 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical class CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLCIONGNRAABBD-UHFFFAOYSA-N O1C(NC=C1)C1=C(C=CC=C1)NS(=O)=O Chemical compound O1C(NC=C1)C1=C(C=CC=C1)NS(=O)=O KLCIONGNRAABBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCDGSBJCRYTLNU-AZWGFFAPSA-N alpine borane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2[C@@H]1C[C@H](C2(C)C)C[C@H]2[C@H]1C VCDGSBJCRYTLNU-AZWGFFAPSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910000050 copper hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 2
- DBPBAPSFGLNQOX-UHFFFAOYSA-N iridium trihydride Chemical compound [IrH3] DBPBAPSFGLNQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001843 polymethylhydrosiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- JDNQPKBFOBQRBN-UHFFFAOYSA-N ruthenium monohydride Chemical compound [RuH] JDNQPKBFOBQRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UONNUDIWENAOQE-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-methylbuta-2,3-dienyl)silane Chemical compound C=C=C(C)C[Si](C)(C)C UONNUDIWENAOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWQZHUQSJDOQBS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizine Chemical compound C1C=CCN2CCCC21 IWQZHUQSJDOQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C12CCCN2B(C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 3-aminoisobutyric acid Chemical compound NCC(C)C(O)=O QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JTSSUEWTRDWHGY-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethoxymethyl)pyridine Chemical class C=1C=NC=CC=1COCC1=CC=NC=C1 JTSSUEWTRDWHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000726101 Axinella Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJOOLNYQJKOGY-FZLUDFHHSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@H](C[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@H]1OC)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CC(C(C(=C)C)=C)=O)OC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@H](C[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@H]1OC)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CC(C(C(=C)C)=C)=O)OC(C1=CC=CC=C1)=O OSJOOLNYQJKOGY-FZLUDFHHSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DMFZECZISBYWOS-UHFFFAOYSA-N CC(NC(C=CC=C1NC(C)=O)=C1OBO)=O Chemical compound CC(NC(C=CC=C1NC(C)=O)=C1OBO)=O DMFZECZISBYWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001554545 Carteris Species 0.000 description 1
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 101710098554 Lipase B Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006995 Noyori hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- 241001674052 Phakellia Species 0.000 description 1
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150071882 US17 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- HGZKJNHJABSJTC-UHFFFAOYSA-N but-2-ynyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC#CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HGZKJNHJABSJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QBULTKZGKKTANH-UHFFFAOYSA-M chloro(dimethyl)sulfanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[S+](C)Cl QBULTKZGKKTANH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- JJFLDSOAQUJVBF-UHFFFAOYSA-N copper monohydride Chemical compound [CuH] JJFLDSOAQUJVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012004 corey–bakshi–shibata catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pentane Chemical compound ClCCl.CCCCC USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005303 dithiazolyl group Chemical group S1SNC(=C1)* 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940118951 halaven Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011987 hoveyda–grubbs catalyst Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- FDSBSAUFURGCAI-UHFFFAOYSA-N platinum dihydride Chemical class [PtH2] FDSBSAUFURGCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- IZLSCNBYGCFOFH-UHFFFAOYSA-N ruthenium trihydride Chemical class [RuH3] IZLSCNBYGCFOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006169 tetracyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 할리콘드린 마크롤리드 및 그의 유사체의 합성에서 중간체로서 유용할 수 있는 화합물의 제조에 프린스 반응을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 할리콘드린 마크롤리드의 합성에서 중간체로서 유용할 수 있는 화합물 및 그의 제조 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 제약 활성 마크롤리드 화합물의 합성에 유용한 중간체, 및 마크롤리드 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 할리콘드린 B는 원래 해양 해면 할리콘드리아 오카다이(Halichondria okadai)로부터 단리되었고, 후속해서 악시넬라 종(Axinella sp.), 파켈리아 카르테리(Phakellia carteri), 및 리소덴도릭스 종(Lissodendoryx sp.)에서 발견된 강력한 항암제이다. 할리콘드린 B의 전체 합성은 1992년에 공개되었다 (Aicher, T. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164). 추가의 합성 및 구조-활성 관계 연구는 미국 특허 번호 5,338,865 및 5,436,238 및 문헌 [Towle et al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, April 6-10, 2002, 5721 및 Wanget al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000]에 개시되어 있다. 비-탁산 미세관 역학 억제제인 에리불린 메실레이트 (할라벤(Halaven)®, E7389, 및 B1939의 메실레이트 염으로도 지칭됨)는 할리콘드린 B의 구조적으로 간단한 합성 유사체이다. 특정한 할리콘드린 B 유사체 및 중간체의 합성을 위한 방법 및 중간체는 국제 공개 번호 WO 2005/118565, WO 2009/046308, WO 2009/064029, 및 WO 2009/124237, WO 2015/066729, 및 WO 2016/179607; 미국 특허 번호 6,214,865; 문헌 [Austad et al., Synlett 24(3):333-337, 2013; Austad et al., Synlett. 24(3):327-332, 2013; 및 Chase et al., Synlett 24(3):323-326, 2013]에 기재되어 있다. 할리콘드린 및 그의 유사체 (예를 들어, 마크롤리드 유사체)의 합성을 위한 신규 방법이 요구된다.
일반적으로, 본 발명은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 합성에서 마크로시클릭 중간체의 제조에 유용한 방법 및 화합물을 제공한다. 특히, 본원에 개시된 방법은 C.23-C.24 결합-형성 프린스 반응을 포함한 합성을 통해 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 제조에 유용할 수 있다. 프린스 반응 전구체는 본원에 기재된 바와 같은 사쿠라이 반응을 사용하여 제조할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (A)의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고;
R4는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐,
이고, 여기서
각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;
R6은 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이다.
방법은 화학식 (B)의 화합물, 화학식 (C)의 화합물, 및 R5OH (여기서 R5는 임의로 치환된 아실임)로부터 화학식 (A)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 화학식 (B)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (A)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (C)의 화합물은:
이고,
여기서 R7은 -CHO 또는 
이고, 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물을 생성하는 것은 화학식 (B)의 화합물, 화학식 (C)의 화합물, R5OH, 및 루이스 산 (예를 들어, 친산소성 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물))을 반응시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (D)의 화합물, 화학식 (E)의 화합물, 및 제2 루이스 산을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (B)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함한다.
화학식 (D)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (B)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (E)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이고, R6은 화학식 (B)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 제2 루이스 산은 친산소성 제2 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물)이다. 특정한 실시양태에서, 루이스 산 및 제2 루이스 산은 동일하다. 추가 실시양태에서, 루이스 산 및 제2 루이스 산은 상이하다.
특정 실시양태에서, 화학식 (B)의 화합물을 제조하고 화학식 (A)의 화합물을 제조하는 것은 단일-포트 변환으로서 수행된다. 다른 실시양태에서, 방법은 화학식 (D)의 화합물, 화학식 (E)의 화합물, 및 제2 루이스 산을 반응시킨 생성물을 에피머화하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (B)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 화학식 (B)의 화합물은 본원에 기재된 프린스 반응에서 반응물로서 사용될 수 있다. 방법은 화학식 (D)의 화합물 및 화학식 (E)의 화합물로부터 화학식 (B)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다.
화학식 (B)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고;
R6은 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
RC는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
RD는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이다.
화학식 (D)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (B)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (E)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이고, R6은 화학식 (D)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (B)의 화합물을 생성하는 것은 화학식 (D)의 화합물, 화학식 (E)의 화합물, 및 루이스 산 (예를 들어, 친산소성 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물))을 반응시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 화학식 (D)의 화합물, 화학식 (E)의 화합물, 및 루이스 산을 반응시킨 생성물을 에피머화하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 제조하는 방법을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체는:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 A1, A2, 및 A3은 독립적으로 H 또는 OP"이고, 여기서 각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고,
X1은 -CH2- 또는 -O-이다.
특정 실시양태에서, 방법은
(A) 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 및 R5OH (여기서 R5는 임의로 치환된 아실임)로부터 화학식 (IA)의 화합물을 생성하는 단계;
및
(B) 화학식 (IA)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (IA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
R4는
이고, 여기서
각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIC)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (III)의 화합물은:
이고,
여기서 R7은 -CHO 또는 
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고; R4는 화학식 (IA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 방법은:
(A) 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 화학식 (IVA)의 화합물, 및 R5OH (여기서 R5는 임의로 치환된 아실임)로부터 화학식 (IVB)의 화합물을 생성하는 단계;
(B) 화학식 (IVB)의 화합물로부터 화학식 (IVC)의 화합물을 생성하는 단계;
(C) 화학식 (IVC)의 화합물로부터 화학식 (IVD)의 화합물을 생성하는 단계;
및
(D) 화학식 (IVD)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이다.
화학식 (IIIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R4A는
이고, 여기서 RC는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, 각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R7은 -CHO 또는 
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
화학식 (IVA)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
R9는 -CHO 또는 -COOH이고;
(a1) R10은 H 또는 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 H 또는 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
(b1) A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
(b2) A1은 H 또는 -OP"이고:
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
(c1) R16은 H이고, P8은 H 또는 히드록실 보호기이거나;
또는
(c2) R16 및 P8은 조합되어 이중 결합을 형성하고;
각각의 P"는, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다.
화학식 (IVB)의 화합물은:
이고, 여기서
X1은 -O-, -C(Y)2-, -CH(Y)-, 또는 -CH2-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
RG는
이고;
여기서
R5는 임의로 치환된 아실이고;
X2는 H 또는 -CH2-X2A-CH2-CH=CH2이고, 여기서 X2A는 -O-, -C(RH)2-, 또는 -NRI-이고, 여기서 각각의 RH는 독립적으로 H 또는 -COORJ이고, RI는 N-보호기이고, RJ는 C1-6 알킬이고;
나머지 가변기는 화학식 (IIA)의 화합물 및 화학식 (IVA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IVC)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (IVB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IVD)의 화합물은:
이고, 여기서 각각의 A1 및 A2는 독립적으로 H 또는 -OP"이고, 나머지 가변기는 화학식 (IVC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 단계 (A)는
(E) 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (IA)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (IA)의 화합물은:
이고, 여기서 R4A는 화학식 (IIIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같고, 나머지 가변기는 상기 화학식 (IA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같은 것인 단계;
및
(F) 화학식 (IF)의 화합물 및 화학식 (IVA)의 화합물로부터 화학식 (IVB)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
추가 실시양태에서, 단계 (E)는 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, R5OH, 및 루이스 산 (예를 들어, 친산소성 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물))을 반응시키는 단계를 포함한다.
추가 실시양태에서, 단계 (F)는
다른 실시양태에서, 단계 (F)는
또 다른 실시양태에서, R9는 -CHO이고, X1은 -C(Y)2-, -CH(Y)-, 또는 -CH2-이고, 단계 (A)는 R9를 브뢴스테드 염기로 처리된 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1과 반응시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, X1은 -O-이고, 단계 (A)는 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1을 -COOH인 R9로 에스테르화하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (B)는 화학식 (IVB)의 화합물을 올레핀 복분해 촉매와 반응시키는 단계를 포함한다.
특정한 실시양태에서, P9는 H이고, R16은 H이고, 단계 (C)는:
화학식 (IVC)의 화합물을 산화시켜 화학식 (IVCa)의 화합물을 생성하는 단계이며:
여기서 모든 가변기는 화학식 (IVC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같은 것인 단계;
및 화학식 (IVCa)의 화합물을 1,4-환원제와 반응시켜 화학식 (IVD)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IVB)의 화합물은 화학식 (IVC)의 화합물을 생성하기 전에 화학식 (IVBa)의 화합물이거나, 또는 화학식 (IVBa)의 화합물로 전환되며, 여기서 화학식 (IVBa)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IVB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 것은 화학식 (IVD)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 것을 포함한다.
추가 실시양태에서, 방법은:
(A) 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 화학식 (VA)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (VB)의 화합물을 생성하는 단계이며,
여기서 R5는 임의로 치환된 아실인 단계;
(B) 화학식 (VB)의 화합물로부터 화학식 (VC)의 화합물을 생성하는 단계,
및
(C) 화학식 (VC)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
RD는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이다.
화학식 (IIIB)의 화합물은:
이고, 여기서
R4B는 부트-3-엔-1-일,
이고, 여기서 각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R7은 -CHO 또는 
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
화학식 (VA)의 화합물은:
이고, 여기서
a는 (R)-입체생성 중심을 나타내고, Z는 술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 또는 아이오다이드이거나; 또는 a는 (S)-입체생성 중심을 나타내고, Z는 OR16이고, 여기서 R16은 히드록실 보호기이고;
(a1) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
(b1) A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
(b2) A1은 H 또는 -OP"이고:
(i) R13은 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
Y1은 아이오다이드, 브로마이드, 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고;
R9는 -CHO 또는 -COOH이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
각각의 P"는 독립적으로 히드록실 보호기이다.
화학식 (VB)의 화합물은:
이고, 여기서
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RK는
이고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
나머지 가변기는 화학식 (VA)의 화합물 및 화학식 (IIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VC)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
a가 (R)-입체생성 중심을 나타내는 경우에 b는 (S)-입체생성 중심을 나타내고;
a가 (S)-입체생성 중심을 나타내는 경우에 b는 (R)-입체생성 중심을 나타내고;
나머지 가변기는 화학식 (VB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 단계 (A)는:
(D) 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (ID)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 R5는 임의로 치환된 아실이고, 여기서 화학식 (ID)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 및 R5OH에 대해 기재된 바와 같은 것인 단계;
및
(E) 화학식 (ID)의 화합물 및 화학식 (VA)의 화합물로부터 화학식 (VB)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (ID)의 화합물을 생성하는 것은 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, R5OH, 및 루이스 산 (예를 들어, 친산소성 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물))을 반응시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (D)는 화학식 (IIC)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (IIA)의 화합물 및 화학식 (IIB)의 화합물 사이의 사쿠라이 반응, 및 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 및 R5OH 사이의 프린스 반응을 포함한다.
추가 실시양태에서, 화학식 (IIC)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
추가 실시양태에서, X1은 -CH2-, -CH(Y)-, 또는 -C(Y)2-이고, 단계 (A)는 -CHO인 R9를 브뢴스테드 염기로 처리된 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1과 반응시켜 -CO-X1-을 생성하는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, X1은 -O-이고, 단계 (A)는 -COOH인 R9를 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1로 에스테르화하여 -CO-X1-을 생성하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 단계 (B)는 화학식 (VB)의 화합물을 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염과 반응시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단계 (C)는 화학식 (VC)의 화합물의 친핵성 폐환 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성한다. 일부 실시양태에서, R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이다. 특정 실시양태에서, R4B는 부트-3-엔-1-일이고, 단계 (A)는 부트-3-엔-1-일 기를 디히드록실화제와 반응시켜
특정한 실시양태에서, R4B는
추가 실시양태에서, R4B는
추가 실시양태에서, 방법은:
(A) 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH (여기서 R5는 임의로 치환된 아실임)로부터 화학식 (IF)의 화합물을 생성하는 단계;
(B) 화학식 (IF)의 화합물로부터 화학식 (IG)의 화합물을 생성하는 단계,
및
(C) 화학식 (IG)의 화합물 및 1종 이상의 중간체로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (IF)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
R4C는
이고, 여기서 RC는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, 각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
RD는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (IF)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이다.
화학식 (IIIC)의 화합물은:
이고,
여기서 R7은 -CHO 또는 
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고, R4C는 화학식 (IF)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IG)의 화합물은:
이고, 여기서
RE1은
나머지 가변기는 화학식 (IF)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 단계 (B)는
특정 실시양태에서, 단계 (B)는
추가 실시양태에서, 단계 (B)는
추가 실시양태에서, 단계 (B)는
추가 실시양태에서,
특정한 실시양태에서, 단계 (B)는
특정 실시양태에서, 1종 이상의 중간체는 화학식 (VIA)의 화합물:
이고, 여기서
R10A는 -CH2-CH=CH2, -(CH2)2-CH=CH2, 또는 -(CH2)3-OP10이고;
각각의 R10, R13, P9 및 P10은 독립적으로 히드록실 보호기이고;
A1은 H 또는 -OP"이고;
Y1은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메탄술포네이트, 또는 트리알킬실란이고;
단계 (C)는:
(D) 화학식 (IG)의 화합물 및 화학식 (VIA)의 화합물로부터 화학식 (VIB)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (VIB)의 화합물은:
이고, 여기서
L4는 
이고;
R1은 -OP6 또는 -CH(Y)이고, 여기서 P6는 H 또는 히드록실 보호기이고, Y는 -COORC 또는 -CHO이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (VIA)의 화합물 및 화학식 (IG)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 단계 (D)는 화학식 (VIA)의 화합물 및 화학식 (IG)의 화합물을 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염과 반응시키는 단계를 포함한다.
추가 실시양태에서, R10A는 -CH2-CH=CH2이고, 단계 (C)는:
(E) 화학식 (VIB)의 화합물 및 R17-CH2CH=CH2로부터 화학식 (VIC)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 R17은 -COOH 또는 금속성 또는 준금속 모이어티인 단계;
(F) 화학식 (VIC)의 화합물로부터 화학식 (VID)의 화합물을 생성하는 단계;
및
(G) 화학식 (VID)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (VIC)의 화합물은:
이고, 여기서
L5는
이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VID)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (VIC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH2(Y)이고, X1은 -CH2-이고, X4는 옥소 또는 -(CH(OP12))-이고, 단계 (E)는 화학식 (VIB)의 화합물을 R17-CH2CH=CH2와 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서 R17은 금속성 또는 준금속 모이어티이다. 다른 실시양태에서, R1은 -OP6이고, P6은 H이고, X1은 -O-이고, X4는 옥소이고, 단계 (E)는 화학식 (VIB)의 화합물을 R17-CH2CH=CH2로 에스테르화하는 단계를 포함하며, 여기서 R17은 -COOH이다. 또 다른 실시양태에서, 생성하는 단계 (F)는 화학식 (VIC)의 화합물을 올레핀 복분해 촉매와 반응시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단계 (G)는 화학식 (VID)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, R10A는 -CH2-CH2-CH=CH2이고, R1은 -OP6 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, Y는 -COORC이고, 단계 (C)는:
(H) 화학식 (VIB)의 화합물 및 R17-CH=CH2로부터 화학식 (VIE)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 R17은 -COOH 또는 금속성 또는 준금속 모이어티인 단계;
(I) 화학식 (VIE)의 화합물로부터 화학식 (VIF)의 화합물을 생성하는 단계;
및
(J) 화학식 (VIF)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (VIE)의 화합물은:
이고, 여기서
L6은 
이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIF)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (VIE)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 단계 (I)는 화학식 (VIE)의 화합물을 올레핀 복분해 촉매와 반응시키는 단계를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (J)는 화학식 (VIF)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, R10A는 -(CH2)3-OP10이고, 단계 (C)는:
(K) 화학식 (VIB)의 화합물 및 (RCO)2P(O)-CH2-RP로부터 화학식 (VIG)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 RC는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, RP는 H 또는 -COOH인 단계;
(L) 화학식 (VIG)의 화합물로부터 화학식 (VIF)의 화합물을 생성하는 단계;
및
(M) 화학식 (VIF)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (VIG)의 화합물은:
이고, 여기서
L7은
이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIB)의 화합물 및 (RCO)2P(O)-CH2-RP에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIF)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
X4는 옥소이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIG)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 생성하는 단계 (K)는 화학식 (VIB)의 화합물을 (RCO)2P(O)-CH2-RP와 클라이젠 반응 조건 하에 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서 RP는 H이고, R1은 -CH2(Y)이다. 추가 실시양태에서, 생성하는 단계 (K)는 화학식 (VIB)의 화합물을 (RCO)2P(O)-CH2-RP로 에스테르화하는 단계를 포함하며, 여기서 RP는 -COOH이고, R1은 -OP6이고, 여기서 P6은 H이다. 추가 실시양태, 단계 (M)은 화학식 (VIF)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (C)는
(N) 화학식 (IG)의 화합물 및 화학식 (VIIA)의 화합물로부터 화학식 (VIIB)의 화합물을 생성하는 단계;
(O) 화학식 (VIIB)의 화합물로부터 화학식 (VIIC)의 화합물을 생성하는 단계;
및
(P) 화학식 (VIIC)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (VIIA)의 화합물은:
이고, 여기서
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
R9는 -CH2-OP" 또는 -COOP"이고;
R13 및 각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
A1은 H 또는 -OP"이고;
각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
Y1은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메탄술포네이트, 또는 트리알킬실란이다.
화학식 (VIIB)의 화합물은:
이고, 여기서
L4는 
이고;
R1은 -OP6, -CH2(Y), 또는 -CH(Y)2이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, Y는 -COORC 또는 -CHO이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
R9는 -CHO 또는 -COOP"이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (IG)의 화합물 및 화학식 (VIIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIIC)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 단계 (N)은 화학식 (VIIA)의 화합물 및 화학식 (IH)의 화합물을 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염과 반응시키는 단계를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (O)는 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1 및 -COOH인 R9 사이의 에스테르화 반응을 포함한다. 추가 실시양태에서, 단계 (O)는 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1 및 -CHO인 R9 사이의 반응을 포함한다. 추가 실시양태에서, 단계 (P)는 화학식 (VIIC)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함한다.
추가 실시양태에서, 방법은:
(A) 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 화학식 (VIIA)의 화합물, 및 R5OH (여기서 R5는 임의로 치환된 아실임)로부터 화학식 (VIID)의 화합물을 생성하는 단계;
(B) 화학식 (VIID)의 화합물로부터 화학식 (VIIE)의 화합물을 생성하는 단계;
및
(C) 화학식 (VIIC)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이다.
화학식 (IIIC)의 화합물은:
이고, 여기서
R7은 -CHO 또는 
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고;
R4C는
이고, 여기서 각각의 P7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다.
화학식 (VIIA)의 화합물은:
이고, 여기서
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
R9는 -CHO 또는 -COOH이고;
R13 및 각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
A1은 H 또는 -OP"이고, 여기서 P"는 H 또는 히드록실 보호기이고;
Y1은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메탄술포네이트, 또는 트리알킬실란이다.
화학식 (VIID)의 화합물은:
이고, 여기서
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
RL은
이고, 여기서
R18은 -CHO 또는 -CH2OP7이고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
나머지 가변기는 화학식 (IIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIIE)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIID)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 단계 (A)는:
(D) 화학식 (IIA)의 화합물 및 화학식 (IIB)의 화합물로부터 화학식 (IIC)의 화합물을 생성하는 단계;
(E) 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (IF)의 화합물을 생성하는 단계;
및
(F) 화학식 (VIIA)의 화합물 및 화학식 (IF)의 화합물로부터 화학식 (VIIB)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (IIC)의 화합물은:
이고, 여기서 가변기는 화학식 (IIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IF)의 화합물은:
이고, 여기서 가변기는 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH에 대해 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IF)의 화합물을 생성하는 단계는 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, R5OH, 및 루이스 산 (예를 들어, 친산소성 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물))을 반응시키는 단계를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 단계 (F)는:
(G) 화학식 (IF)의 화합물로부터 화학식 (IH)의 화합물을 생성하는 단계; 및
(H) 화학식 (IH)의 화합물 및 화학식 (VIIA)의 화합물로부터 화학식 (VIID)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (IH)의 화합물은:
이고, 여기서 가변기는 화학식 (IF)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 생성하는 단계 (G)는 화학식 (IF)의 화합물을 알릴계 환원제와 반응시키는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (A)는
특정한 실시양태에서, 단계 (A)는
추가 실시양태에서, 단계 (A)는
추가 실시양태에서, 단계 (A)는
추가 실시양태에서, 단계 (A)는 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1 및 -COOH인 R9 사이의 에스테르화 반응을 포함한다. 다른 실시양태에서, 단계 (A)는 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1 및 -CHO인 R9 사이의 반응을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단계 (B)는 화학식 (VIID)의 화합물을 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염과 반응시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단계 (C)는 화학식 (VIIE)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은:
(A) 화학식 (VIIIA)의 화합물, 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 및 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH (여기서 R5는 임의로 치환된 아실임)로부터 화학식 (VIIIB)의 화합물을 생성하는 단계;
(B) 화학식 (VIIIB)의 화합물로부터 화학식 (VIIIC)의 화합물을 생성하는 단계;
및
(C) 화학식 (VIIIC)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이다.
화학식 (IIIC)의 화합물은:
이고, 여기서
R4C는
이고, 여기서
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 P7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R7은 -CHO 또는 
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
화학식 (VIIIA)의 화합물은:
이고, 여기서
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R4 및 R5는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
R9는 -CHO 또는 -COOH이고;
각각의 P9 및 R13은 독립적으로 히드록실 보호기이다.
화학식 (VIIIB)의 화합물은:
이고, 여기서
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
RM은
이고, 여기서
R5는 임의로 치환된 아실이고;
X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 기는 화학식 (IIA)의 화합물 및 화학식 (VIIIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIIIC)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
A1은 H 또는 -OP"이고, 여기서 P"는 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIIIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 단계 (A)는:
(D) 화학식 (IIA)의 화합물 및 화학식 (IIB)의 화합물로부터 화학식 (IIC)의 화합물을 생성하는 단계;
(E) 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (IF)의 화합물을 생성하는 단계;
(F) 화학식 (IF)의 화합물로부터 화학식 (IJ)의 화합물을 생성하는 단계;
및
(G) 화학식 (VIIIA)의 화합물 및 화학식 (IJ)의 화합물로부터 화학식 (VIIIB)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (IIC)의 화합물은:
이고, 여기서 가변기는 화학식 (IIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IF)의 화합물은:
이고, 여기서 가변기는 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IJ)의 화합물은:
이고, 여기서 가변기는 화학식 (VIIIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 단계 (D)는 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIA)의 화합물, 및 루이스 산 (예를 들어, 루이스 산은 친산소성 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물)임)을 반응시키는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 단계 (E)는 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, R5OH, 및 루이스 산 (예를 들어, 루이스 산은 친산소성 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물)임)을 반응시키는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 단계 (D)에서의 루이스 산 및 단계 (E)에서의 루이스 산은 상이하다. 추가 실시양태에서, 단계 (D)에서의 루이스 산 및 단계 (E)에서의 루이스 산은 동일하다.
일부 실시양태에서, 단계 (F)는 알릴계 환원제를 사용하여
특정한 실시양태에서, 단계 (A)는
특정 실시양태에서, 단계 (A)는
추가 실시양태에서, 단계 (A)는
추가 실시양태에서, 단계 (A)는
추가 실시양태에서, 단계 (A)는 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1 및 -COOH인 R9 사이의 에스테르화 반응을 포함한다.
다른 실시양태에서, 단계 (A)는 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1 및 -CHO인 R9 사이의 반응을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단계 (B)는 화학식 (VIIIB)의 화합물을 올레핀 복분해 촉매와 반응시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단계 (C)는 화학식 (VIIIC)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은:
(A) 화학식 (IXA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIIE)의 화합물, 및 R5OH (여기서 R5는 임의로 치환된 아실임)로부터 화학식 (IXB)의 화합물을 생성하는 단계; 및
(B) 화학식 (IXB)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 (IXA)의 화합물은:
이고, 여기서
R9는 -CHO 또는 -COOP"이고;
(a1) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
RO는 -CHO, -CH2OP", -CH=CH2, -CH(OP")CH2OP", -C(O)-CH2P(O)(ORC)2, 또는 할로겐이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이다.
화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIIE)의 화합물은:
이고, 여기서
R4E는
이고, 여기서
각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;
R7은 -CHO 또는 
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이다.
화학식 (IXB)의 화합물은:
이고, 여기서
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고;
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
각각의 P9는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 -(CH(OP11))-를 형성하고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나;
또는
P9 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
R19A는 H, -OP", 또는 Y이고, R19B는 H이거나; 또는 R19A 및 R19B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (IXA)의 화합물 및 화학식 (IIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 단계 (A)는 -CHO인 RE를 화학식 (IIB)의 화합물 및 제1 루이스 산과 반응시켜 하기 구조의 기를 생성하는 단계를 포함한다
특정 실시양태에서, 단계 (A)는 하기 구조의 기
특정한 실시양태에서, 제1 루이스 산 및/또는 제2 루이스 산은 친산소성 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물)이다. 추가 실시양태에서, 제1 루이스 산은 제2 루이스 산과 동일하다. 추가 실시양태에서, 제1 루이스 산은 제2 루이스 산과 동일하다.
다른 실시양태에서, 단계 (A)는
또 다른 실시양태에서, 단계 (A)는
또 다른 실시양태에서, 단계 (A)는
인 R4E를 하기 구조의 기
일부 실시양태에서, 단계 (A)는 -OP6인 R1 및 R9를 에스테르화 반응 조건 하에 반응시켜 구조 -X1-C(O)-의 기를 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 P6은 H이고, R9는 -COOH이고, X1은 -O-이다. 특정 실시양태에서, 단계 (A)는 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1을 R9와 클라이젠 반응 조건 하에 반응시켜 구조 -X1-C(O)-의 기를 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 R9는 -CHO이고, X1은 각각 -C(Y)2- 또는 -CH(Y)-이다. 특정한 실시양태에서, 단계 (B)는 화학식 (IXB)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, D'는 OP1이고, 여기서 P1은 알킬이다. 추가 실시양태에서, D는 H이다. 추가 실시양태에서, A는 하기 구조를 갖는다:
다른 실시양태에서, k는 0이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -(CH2)nNP3P4 또는 -(CH2)nOP5이고, 여기서 n은 0이다. 또 다른 실시양태, D'는 H이다. 일부 실시양태에서, A 및 D는 조합되어 하기 구조를 형성하며:
여기서 산소 원자에 대한 결합은 화학식 (IA)에서 D가 부착된 탄소 원자에서 기원하고,
여기서 R3은 -(CH2)nNP3P4 또는 -(CH2)nOP5이고, 여기서 n은 2이다.
특정 실시양태에서, k는 1이고, E는 임의로 치환된 알킬이다. 특정한 실시양태에서, G는 O이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 합성에서의 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 중간체는:
이고,
여기서 R7은 -CHO 또는 
이고,
각각의 R7A는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나; 또는
둘 다의 R7A는 조합되어 임의로 치환된 알킬렌을 형성한다.
특정 실시양태에서, 방법은:
(A) 화학식 (Z1)의 화합물 및 
로부터 화학식 (Z2)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 RO는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 화학식 (Z1)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 R20A는 독립적으로 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20A는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하고;
각각의 R20B는 독립적으로 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하고;
P12A는 H이고;
P12B는 H 또는 히드록실 보호기이고;
화학식 (Z2)의 화합물은:
인 단계;
(B) 화학식 (Z2)의 화합물 및 
로부터 화학식 (Z3)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 R21은 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 화학식 (Z3)의 화합물은:
인 단계;
(C) 화학식 (Z3)의 화합물로부터 화학식 (Z4)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (Z4)의 화합물은
이고, 여기서 X5는 할로겐인 단계;
(D) 화학식 (Z4)의 화합물로부터 화학식 (Z5)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (Z5)의 화합물은:
이고, 여기서
R20A는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 R20B는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하는 것인 단계;
(E) 화학식 (Z5)의 화합물 및 R7AOH로부터 화학식 (Z6)의 화합물을 생성하는 단계
(F) 화학식 (Z6)의 화합물 및 
로부터 화학식 (Z7)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고, 화학식 (Z7)의 화합물은:
인 단계;
및
(G) 화학식 (Z7)의 화합물로부터 화학식 (Z)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 단계 (E)는 화학식 (Z5)의 화합물을 R7AOH 및 브뢴스테드 산과 반응시키는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 단계 (F)는 화학식 (Z6)의 화합물을 글리콜 절단제와 반응시켜 알데히드 생성물을 생성하는 단계, 및 알데히드 생성물을 
와 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에 반응시키는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 단계 (G)는 화학식 (Z6)의 화합물을 1,4-환원제와 반응시키는 단계를 포함한다.
추가 실시양태에서, 중간체는:
이고, 여기서
R7은 -CHO 또는
각각의 R7A는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나; 또는
둘 다의 R7A는 조합되어 임의로 치환된 알킬렌을 형성하고;
R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;
RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이다.
다른 실시양태에서, 방법은:
(A) 화학식 (Z1)의 화합물 및 
로부터 화학식 (Z2)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 RO는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 화학식 (Z1)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 R20A는 독립적으로 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20A는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하고;
각각의 R20B는 독립적으로 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하고;
P12A는 H이고;
P12B는 H 또는 히드록실 보호기이고;
화학식 (Z2)의 화합물은:
인 단계;
(B) 화학식 (Z2)의 화합물 및 
로부터 화학식 (Z3)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 R21은 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 화학식 (Z3)의 화합물은:
인 단계;
(C) 화학식 (Z3)의 화합물로부터 화학식 (Z4)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (Z4)의 화합물은:
이고, 여기서 X5는 할로겐인 단계;
(D) 화학식 (Z4)의 화합물로부터 화학식 (Z5)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (Z5)의 화합물은:
이고, 여기서
R20A는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 R20B는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하는 것인 단계;
(E) 화학식 (Z5)의 화합물 및 R7AOH로부터 화학식 (Z5A)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (Z5A)의 화합물은:
이고, 여기서
R20A는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 R20B는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하는 것인 단계;
(F) 화학식 (Z5A)의 화합물로부터 화학식 (Z5B)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (Z5B)의 화합물은:
이고, 여기서 R23은 H 또는 -OR20A인 단계;
및
(G) 화학식 (Z5B)의 화합물 및 
로부터 화학식 (Z8)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 단계를 포함한다.
추가 실시양태에서, 단계 (E)는 화학식 (Z5)의 화합물을 R7AOH 및 브뢴스테드 산과 반응시키는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 단계 (F)는 둘 다의 R20B가 H인 화학식 (Z5A)의 화합물을 글리콜 절단제와 반응시키는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 단계 (E) 또는 단계 (F)는 R20A가 임의로 치환된 아실인 -OR20A를 알릴계 환원제와 반응시키는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 단계 (G)는 화학식 (Z5B)의 화합물을 
와 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에 반응시켜 화학식 (Z8)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 R8은 각각 -CH=CH-COORC 또는 -CH=CH-SO2RD이다. 또 다른 실시양태에서, 단계 (G)는 R8이 -CH=CH-COORC 또는 -CH=CH-SO2RD인 화학식 (Z8)의 화합물을 1,4-환원제와 반응시켜 R8이 각각 -CH2CH2-COORC 또는 -CH2CH2-SO2RD인 화학식 (Z8)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Z2)의 화합물을 생성하는 단계는 화학식 (Z1)의 화합물을 
와 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (B)는 화학식 (Z2)의 화합물을 1,2-환원제와 반응시켜 환원 생성물을 생성하는 단계, 및 환원 생성물을 
와 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에 반응시키는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (C)는 화학식 (Z3)의 화합물의 유리 히드록실 기를 할로겐으로 치환하는 단계를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (D)는 화학식 (Z4)의 화합물을 환원성 금속 조건에 적용하는 단계를 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (II), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIi), (IVAb), (VAb), (VIIAa), (VIAa), (VIIID), (IXD), (IXF), (IXG), (Z), (Z1), (Z2), (Z3), (Z4), (Z5), (Z5A), (Z5B), 또는 (Z6)의 화합물을 제공한다.
화학식 (II)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고;
R6은 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
RC는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
RD는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이다.
화학식 (VIIAa)의 화합물은:
이고, 여기서
R7은 -CH2OPA, -CHO, 또는
R9는 -CH2-OP", -CHO, 또는 -COOP"이고;
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성한다.
화학식 (VIAa)의 화합물은:
이고, 여기서
R7은 -CHO 또는
R10A는 -CH2-CH=CH2, -(CH2)2-CH=CH2, 또는 -(CH2)3-OP10이고;
각각의 R10 및 P10은 독립적으로 히드록실 보호기이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성한다.
화학식 (IID) 또는 (IIF)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성한다.
화학식 (IIE) 또는 (IIG)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이다.
화학식 (IIH)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
각각의 RC는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성한다.
화학식 (IIi)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
각각의 RC는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이다.
화학식 (VIIID)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 P9 및 R13은 독립적으로 히드록실 보호기이고;
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R4 및 R5는 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
RM1은
이고, 여기서
R5는 임의로 치환된 아실이고;
P13은 H 또는 히드록실 보호기이고;
R4C는
이고;
여기서 RC는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, P7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다.
화학식 (IVAb)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
(a1) R10은 H 또는 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 H 또는 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
(b1) A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
(b2) A1은 H 또는 -OP"이고:
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
(c1) R16은 H이고, P8은 H 또는 히드록실 보호기이거나;
또는
(c2) R16 및 P8은 조합되어 이중 결합을 형성하고;
각각의 P"는, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다.
화학식 (VAb)의 화합물은:
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
a는 (R)-입체생성 중심을 나타내고, Z는 술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 또는 아이오다이드이거나; 또는 a는 (S)-입체생성 중심을 나타내고, Z는 OR16이고, 여기서 R16은 히드록실 보호기이고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
Y1은 아이오다이드, 브로마이드, 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
(a1) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
(b1) A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
(b2) A1은 H 또는 -OP"이고:
(i) R13은 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
각각의 P"는 독립적으로 히드록실 보호기이다.
화학식 (IXD)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
R7은 -CHO, -CH2OPA 또는
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고,
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고; 각각의 P9는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고,
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 -(CH(OP11))-를 형성하고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
R19A는 H, -OP", 또는 Y이고, R19B는 H이거나; 또는 R19A 및 R19B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성한다.
화학식 (IXF)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RO는 -CHO, -CH2OP", -CH=CH2, -CH(OP")CH2OP", -C(O)-CH2P(O)(ORC)2, 또는 할로겐이고;
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고,
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고; 각각의 P9는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 P", P9, 및 P13는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다.
화학식 (IXG)의 화합물은:
이고, 여기서
R7은 -CHO, -CH2OPA, 또는
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고,
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고; 각각의 P9는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고,
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 -(CH(OP11))-를 형성하고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
R19A는 H, -OP", 또는 Y이고, R19B는 H이거나; 또는 R19A 및 R19B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성한다.
추가 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (Z), (Z1), (Z2), (Z3), (Z4), (Z5), (Z5A), (Z5B), 또는 (Z6)의 화합물을 제공한다.
본원의 할리콘드린 마크롤리드 및 할리콘드린 마크롤리드 유사체 구조에서, P1이 부재하는 경우에, 각각의 D 및 D'는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이고, P2가 부재하는 경우에, L은 -C(O)-이다.
정의
본 발명에 유용한 화합물은 동위원소 표지된 화합물일 수 있다. 유용한 동위원소에는 수소, 탄소, 질소 및 산소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 및 17O)가 포함된다. 동위원소 표지된 화합물은 비-동위원소 표지된 시약 대신에 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 화합물을 합성함으로써 제조할 수 있다.
하기 임의의 화학적 정의에서, 원자 기호 뒤의 숫자는 특정한 화학 모이어티에서 존재하는 해당 원소의 총 원자 개수를 나타낸다. 이해되는 바와 같이, 원자가를 충족시키기 위해 본원에서 사용된 바와 같이 다른 원자, 예컨대 수소 원자, 또는 치환기가 필요에 따라 존재할 수 있다. 예를 들어, 비치환된 C2 알킬 기는 화학식 -CH2CH3을 갖는다. 본원에서 정의된 기에서 사용될 때, 탄소 원자의 개수에 대한 언급은 아세탈 및 케탈 기 내의 2가 탄소는 포함하지만, 아실, 에스테르, 카르보네이트 또는 카르바메이트 기 내의 카르보닐 탄소는 포함하지 않는다. 헤테로아릴 기 내의 산소, 질소 또는 황 원자의 개수에 대한 언급은 헤테로시클릭 고리의 일부를 형성하는 원자를 포함한다.
"아세탈"은 -O-(CHR)-O-를 의미하며, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이거나, 또는 R 기는 중간체 내에서 또는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 내에서 차트 1에 도시된 바와 같이 열거된 탄소 원자에 대한 결합이다.
"아세틸"은 아실을 의미하며, 여기서 R은 -CXnH3-n이고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 X는 독립적으로 알콕시 또는 할로겐이며, 단 n이 3일 때, 각각의 X는 독립적으로 할로겐이고, n이 2일 때, X 기 둘 다 독립적으로 할로겐이거나 또는 X 기 둘 다 독립적으로 알콕시이다. 아세틸 기는 치환되거나 (즉, n은 1, 2 또는 3임) 또는 비치환될 수 있다 (즉, n은 0임).
"아실"은 -C(O)R을 의미하며, 여기서 R은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아릴알킬이다. 예시적인 아실 기에서, R은 H, C1-12 알킬 (예를 들어, C1-8, C1-6, C1-4, C2-7, C3-12 또는 C3-6 알킬), C2-12 알케닐 (예를 들어, C2-8, C2-6, C2-4, C3-12 또는 C3-6 알케닐), C6-20 아릴 (예를 들어, C6-14, C6-10, C8-20 또는 C8-14 아릴), 모노시클릭 C1-6 헤테로아릴 (예를 들어, 모노시클릭 C1-4 또는 C2-6 헤테로아릴), C4-19 헤테로아릴 (예를 들어, C4-10 헤테로아릴), (C6-14)아릴(C1-6)알킬, (C1-6)헤테로아릴(C1-6)알킬, 또는 (C4-9)헤테로아릴(C1-6)알킬이다. 본원에 정의된 바와 같이, 아실 기에 존재하는 임의의 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 아실 기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다 (예를 들어, 임의로 치환된 아실). 임의로 치환된 아실 기에서, 치환기 R은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, 아실은 C2-10 아실이다.
"아실화제"는 아민 또는 히드록실 기와 반응하여 각각 아미드 또는 에스테르 기를 생성하는 화합물을 의미한다. 아실화제는 화학식 R-LG를 갖고, 여기서 R은 아실이고, LG는 할로겐, 카르보네이트, 또는 -OR'이고, 여기서 R'는 아실이다.
"알콕시드"는 음이온성 화합물 RO-를 의미하며, 여기서 R은 알킬이다. 알콕시드에 대한 반대이온은 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속 양이온, 또는 테트라알킬암모늄 양이온일 수 있다. 알콕시드는 알킬과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 -OR을 의미하며, 여기서 R은 알킬이다. 알콕시는 알킬과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 -OR을 의미하며, 여기서 R은 알콕시에 의해 치환된 알킬이다. 알콕시알킬의 각각의 부분은 알킬과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시아릴"은 -R'(R")n을 의미하며, 여기서 n은 1 또는 2이고, R'는 아릴렌이고, R"는 알콕시이다 (본원에 정의된 바와 같음). R'는 아릴과 동일한 방식으로 추가로 임의로 치환될 수 있다. R"는 알킬과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시아릴알킬"은 -R'(R"(R"')n)을 의미하며, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이고, R'는 알킬렌이고, R"는 아릴렌이고, R"'는 알콕시이다 (본원에 정의된 바와 같음). R'는 알킬과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다. R"는 아릴과 동일한 방식으로 추가로 임의로 치환될 수 있다. R"'는 알킬과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"알킬"은 달리 명시하지 않는다면 1 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 시클릭 (즉, 시클로알킬) 또는 아시클릭 탄화수소 기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-6 알킬이다. 예시적인 알킬 기에는 C1-8, C1-6, C1-4, C2-7, C3-12 및 C3-6 알킬이 포함된다. 구체적인 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸, 2-부틸 등을 포함한다. 알킬 기는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 옥소, 알킬티오, 알킬렌디티오, 알킬아미노, [알케닐]알킬아미노, [아릴]알킬아미노, [아릴알킬]알킬아미노, 디알킬아미노, 실릴, 술포닐, 시아노, 니트로, 카르복실, 및 아지도로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 -NHR을 의미하며, 여기서 R은 알킬이다. "[알케닐]알킬아미노"는 -NRR'를 의미하며, 여기서 R은 알킬이고, R'는 알케닐이다. "[아릴]알킬아미노"는 -NRR'를 의미하며, 여기서 R은 알킬이고, R'는 아릴이다. "[아릴알킬]알킬아미노"는 -NRR'를 의미하며, 여기서 R은 알킬이고, R'는 아릴알킬이다. "디알킬아미노"는 -NR2를 의미하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 선택된 알킬이다.
"알킬아릴"은 -R'(R")n을 의미하며, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이고, R'는 아릴렌이고, R"는 알킬이다. 알킬아릴은 R' 및 R" 기 각각에 대해 정의된 것과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌"은 다가 알킬 기를 의미한다. 알킬렌 기는 알킬 기와 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다. 알킬렌은 2가 알킬렌일 수 있다. 예를 들어, C1 알킬렌 기는 -CH2-이다.
"알킬렌디티오"는 -S-알킬렌-S-를 의미한다. 알킬렌디티오는 알킬렌 기와 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"알킬할로아릴"은 -R'(R")n-R"'를 의미하며, 여기서 n은 1 내지 5의 정수이고, R'는 아릴렌이고, R"는 할로겐이고, R"'는 알킬렌이다 (본원에 정의된 바와 같음). R'는 아릴과 동일한 방식으로 추가로 임의로 치환될 수 있다. R"'는 알킬과 동일한 방식으로 추가로 임의로 치환될 수 있다.
"알킬티오"는 -SR을 의미하며, 여기서 R은 알킬이다. 알킬티오는 알킬 기와 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 달리 명시하지 않는다면 2 내지 12개의 탄소를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 시클릭 또는 아시클릭 탄화수소 기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 C2-6 알케닐이다. 예시적인 알케닐 기에는 C2-8, C2-7, C2-6, C2-4, C3-12 및 C3-6 알케닐이 포함된다. 구체적인 예는 에테닐 (즉, 비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (즉, 알릴), 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 (즉, 크로틸) 등을 포함한다. 알케닐 기는 알킬 기와 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 임의의 문맥에서 사용되는 알케닐 기는 또한 아릴 기로 치환될 수 있다.
"아미도"는 -NHR을 의미하며, 여기서 R은 아실이다. 아미도는 아실과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"아미날"은 -O-CR2-NR'-를 의미하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이거나, 또는 R 기 둘 다는 함께 임의로 치환된 알킬렌이고, R'는 H 또는 N-보호기이다. 특히, R'는 N-보호기 (예를 들어, Boc)일 수 있다.
"아미노"는 -NR2를 의미하며, 여기서 N 및 R2는 조합되어 아지도를 형성하거나, 또는 각각의 R은 독립적으로 H 또는 N-보호기이거나, 또는 R 둘 다는 조합되어 N-보호기를 형성한다. 각각의 R이 H일 때 아미노는 비차폐될 수 있고, 적어도 1개의 R이 H가 아닐 때 아미노는 차폐될 수 있다. 따라서, 임의로 차폐된 아미노는 차폐된 또는 비차폐된 아미노일 수 있다.
"아미노알킬"은 -R'(R")n을 의미하며, 여기서 n은 1 또는 2이고, R'는 알킬렌이고, R"는 아미노이다 (본원에 정의된 바와 같음). R'는 알킬 기와 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리계는 카르보시클릭이다. 예시적인 아릴 기에는 C6-20, C6-15, C6-10, C8-20 및 C8-15 아릴이 포함된다. 바람직한 아릴 기는 C6-10 아릴 기이다. 카르보시클릭 아릴 기의 구체적인 예는 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 및 플루오레닐을 포함한다. 아릴 기는 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 알킬티오, 알킬렌디티오, 알킬아미노, [알케닐]알킬아미노, [아릴]알킬아미노, [아릴알킬]알킬아미노, 디알킬아미노, 실릴, 술포닐, 시아노, 니트로, 카르복실, 및 아지도로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴알킬"은 -R'R"를 의미하며, 여기서 R'는 알킬렌이고, R"는 아릴이다. 아릴알킬은 각각의 R' 및 R" 기에 대해 정의된 것과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴알킬옥시"는 -OR을 의미하며, 여기서 R은 아릴알킬이다. 아릴알킬옥시는 아릴알킬에 대해 정의된 것과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴렌"은 다가 아릴 기를 의미한다. 아릴렌 기는 아릴 기에 대해 정의된 것과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, C6 아릴렌 기는 페닐렌이다.
"아릴옥시"는 -OR을 의미하며, 여기서 R은 아릴이다. 아릴옥시는 아릴에 대해 정의된 것과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"아지도"는 -N3을 의미한다.
"보로네이트"는 -OB(R)O-를 의미하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 또는 2,6-디아세트아미도페닐이다. R이 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 또는 치환된 알콕시일 때, 보로네이트는 치환될 수 있다. 대안적으로, R이 비치환된 알킬, 비치환된 알케닐, 아릴, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 알콕시, 또는 2,6-디아세트아미도페닐일 때, 보로네이트는 비치환될 수 있다.
"카르바메이트"는 히드록실 보호기의 경우 화학식 -OC(O)NR2를 갖는 기, 또는 아민 보호기의 경우 화학식 -NR'-C(O)OR을 갖는 기를 의미하며, 여기서 각각의 R 및 R'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이다.
"카르보네이트"는 -OC(O)OR을 의미하며, 여기서 R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이다.
"카르보닐"은 -C(O)-를 의미한다.
"카르복실"은 유리산, 이온화된 또는 염 형태의 -C(O)OH를 의미한다.
"카르복실산"은 R-OH를 의미하며, 여기서 R은 임의로 치환된 아실이다.
"카르복실산 무수물"은 R-O-R을 의미하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 임의로 치환된 아실이다.
"시클릭 카르보네이트"는 고리의 일부인 -OC(O)O-를 의미한다.
"디카르보닐"은 -C(O)-C(O)-를 의미한다. 디카르보닐-디옥소는 -OC(O)-COO-이다.
"에스테르"는 -OC(O)R을 의미하며, 여기서 -C(O)R은 임의로 치환된 아실 기이다.
"에테르"는 -OR을 의미하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 실릴, 또는 2-테트라히드로피라닐이다. 에테르는 각각의 R 기에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할리콘드린 마크롤리드"는 차트 1에 도시된 바와 같이 탄소 1-30의 구조를 포함하는 락톤을 의미하며, 여기서 탄소 29 및 30은 5- 또는 6-원 고리의 일부를 형성한다.
"할로알킬"은 -R'(R")n을 의미하며, 여기서 n은 1 내지 5의 정수이고, R'는 알킬렌이고, R"는 할로겐이다 (본원에 정의된 바와 같음). R'는 알킬과 동일한 방식으로 추가로 임의로 치환될 수 있다
"할로아릴"은 -R'(R")n을 의미하며, 여기서 n은 1 내지 5의 정수이고, R'는 아릴렌이고, R"는 할로겐이다 (본원에 정의된 바와 같음). R'는 아릴과 동일한 방식으로 추가로 임의로 치환될 수 있다.
"할로아릴알킬"은 -R'(R"(R"')n)을 의미하며, 여기서 n은 1 내지 5의 정수이고, R'는 알킬렌이고, R"는 아릴렌이고, R"'는 할로겐이다 (본원에 정의된 바와 같음). R'는 알킬과 동일한 방식으로 추가로 임의로 치환될 수 있다. R"는 아릴과 동일한 방식으로 추가로 임의로 치환될 수 있다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 의미한다.
"헤테로시클릭 라디칼"은 달리 명시하지 않는다면 질소, 산소 및 황을 함유하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 의미한다. 5-원 고리는 0 내지 1개의 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖는다. 특정한 헤테로시클릴 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함한다. 이러한 다른 기는 12개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한 1개 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자가 모노시클릭 고리의 2개의 비-인접한 구성원을 가교하는 것인 가교된 멀티시클릭 구조를 갖는 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 퀴누클리디닐 기를 나타낸다. 용어 "헤테로시클릴"은 상기 임의의 헤테로시클릭 고리가 1, 2 또는 3개의 카르보시클릭 고리, 예를 들어 아릴 고리, 시클로헥산 고리, 시클로헥센 고리, 시클로펜탄 고리, 시클로펜텐 고리, 또는 또 다른 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 예컨대 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐 등에 융합된 것인 비시클릭, 트리시클릭 및 테트라시클릭 기를 포함한다. 융합된 헤테로시클릴의 예는 트로판 및 1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리진을 포함한다. 헤테로시클릭에는 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소인다조일, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 퓨리닐, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-티아디아졸), 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로티에닐, 디히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 피라닐, 디히드로피라닐, 디티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 등이 포함된다. 또 다른 예시적인 헤테로시클릴에는 2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-옥사졸릴; 2,3-디히드로-2-옥소-1H-이미다졸릴; 2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소-1H-피라졸릴 (예를 들어, 2,3,4,5-테트라히드로-2-페닐-5-옥소-1H-피라졸릴); 2,3,4,5-테트라히드로-2,4-디옥소-1H-이미다졸릴 (예를 들어, 2,3,4,5-테트라히드로-2,4-디옥소-5-메틸-5-페닐-1H-이미다졸릴); 2,3-디히드로-2-티옥소-1,3,4-옥사디아졸릴 (예를 들어, 2,3-디히드로-2-티옥소-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴); 4,5-디히드로-5-옥소-1H-트리아졸릴 (예를 들어, 4,5-디히드로-3-메틸-4-아미노 5-옥소-1H-트리아졸릴); 1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소피리디닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3,3-디에틸피리디닐); 2,6-디옥소-피페리디닐 (예를 들어, 2,6-디옥소-3-에틸-3-페닐피페리디닐); 1,6-디히드로-6-옥소피리미디닐; 1,6-디히드로-4-옥소피리미디닐 (예를 들어, 2-(메틸티오)-1,6-디히드로-4-옥소-5-메틸피리미딘-1-일); 1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소피리미디닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3-에틸피리미디닐); 1,6-디히드로-6-옥소-피리다지닐 (예를 들어, 1,6-디히드로-6-옥소-3-에틸피리다지닐); 1,6-디히드로-6-옥소-1,2,4-트리아지닐 (예를 들어, 1,6-디히드로-5-이소프로필-6-옥소-1,2,4-트리아지닐); 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴 (예를 들어, 3,3-디메틸-2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴 및 2,3-디히드로-2-옥소-3,3'-스피로프로판-1H-인돌-1-일); 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소-인돌릴; 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소-인돌릴; 1H-벤조피라졸릴 (예를 들어, 1-(에톡시카르보닐)-1H-벤조피라졸릴); 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 3-에틸-2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴); 2,3-디히드로-2-옥소-벤즈옥사졸릴 (예를 들어, 5-클로로-2,3-디히드로-2-옥소-벤즈옥사졸릴); 2,3-디히드로-2-옥소-벤즈옥사졸릴; 2-옥소-2H-벤조피라닐; 1,4-벤조디옥사닐; 1,3-벤조디옥사닐; 2,3-디히드로-3-옥소,4H-1,3-벤조티아지닐; 3,4-디히드로-4-옥소-3H-퀴나졸리닐 (예를 들어, 2-메틸-3,4-디히드로-4-옥소-3H-퀴나졸리닐); 1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3H-퀴나졸릴 (예를 들어, 1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-3H-퀴나졸릴); 1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-7H-퓨리닐 (예를 들어, 1,2,3,6-테트라히드로-1,3-디메틸-2,6-디옥소-7H-퓨리닐); 1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-1H-퓨리닐 (예를 들어, 1,2,3,6-테트라히드로-3,7-디메틸-2,6-디옥소-1H-퓨리닐); 2-옥소벤즈[c,d]인돌릴; 1,1-디옥소-2H-나프트[1,8-c,d]이소티아졸릴; 및 1,8-나프틸렌디카르복스아미도가 포함된다. 헤테로시클릭 기는 또한 하기 화학식을 갖는 기
F'는 -CH2-, -CH2O- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, G'는 -C(O)- 및 -(C(R')(R"))v-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R" 각각은 수소, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, v는 1 내지 3이고, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐 등과 같은 기가 포함된다. 본원에서 언급된 임의의 헤테로시클릴 기는 (1) 알카노일 (예를 들어, 포르밀, 아세틸 등); (2) 알킬 (예를 들어, 알콕시알킬렌, 알킬술피닐알킬렌, 아미노알킬렌, 아지도알킬렌, 아실알킬렌, 할로알킬렌 (예를 들어, 퍼플루오로알킬), 히드록시알킬렌, 니트로알킬렌, 또는 티오알콕시알킬렌); (3) 알케닐; (4) 알키닐; (5) 알콕시 (예를 들어, 퍼플루오로알콕시); (6) 알킬술피닐; (7) 아릴; (8) 아미노; (9) 아릴-알킬렌; (10) 아지도; (11) 시클로알킬; (12) 시클로알킬-알킬렌; (13) 시클로알케닐; (14) 시클로알케닐-알킬렌; (15) 할로; (16) 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로아릴); (17) (헤테로시클릴)옥시; (18) (헤테로시클릴)아자; (19) 히드록시; (20) 옥소; (21) 니트로; (22) 술피드; (23) 티오알콕시; (24) -(CH2)qCO2RA (여기서 q는 0 내지 4의 정수이고, RA는 (a) 알킬, (b) 아릴, (c) 수소, 및 (d) 아릴-알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택됨); (25) -(CH2)qCONRBRC (여기서 q는 0 내지 4의 정수이고, RB 및 RC는 (a) 수소, (b) 알킬, (c) 아릴, 및 (d) 아릴-알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); (26) -(CH2)qSO2RD (여기서 q는 0 내지 4의 정수이고, RD는 (a) 알킬, (b) 아릴, 및 (c) 아릴-알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택됨); (27) -(CH2)qSO2NRERF (여기서 q는 0 내지 4의 정수이고, RE 및 RF 각각은 (a) 수소, (b) 알킬, (c) 아릴, 및 (d) 아릴-알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); (28) 티올; (29) 아릴옥시; (30) 시클로알콕시; (31) 아릴알콕시; (31) 헤테로시클릴-알킬렌 (예를 들어, 헤테로아릴-알킬렌); (32) 실릴; (33) 시아노; 및 (34) -S(O)RH (여기서 RH는 (a) 수소, (b) 알킬, (c) 아릴, 및 (d) 아릴-알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이들 각각의 기는 본원에 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, 아릴-C1-알킬렌 또는 헤테로시클릴-C1-알킬렌의 알킬렌 기는 옥소 기로 추가로 치환되어, 각각 아릴로일 및 (헤테로시클릴)오일 치환기를 생성할 수 있다. 또한, 헤테로시클릴 기가 본 발명의 생체내 가역성 기에 존재하는 경우, 이는 본원에 정의된 바와 같이 접합 모이어티, 친수성 관능기, 또는 보조 모이어티에 결합된 에스테르, 티오에스테르 또는 디술피드 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로시클릭 라디칼 알킬"은 헤테로시클릭 라디칼로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 헤테로시클릭 라디칼 및 알킬 부분은 본원에서 사용된 바와 같이 개별 기로서 치환될 수 있다.
"히드록시알킬"은 -R'(R")n을 의미하며, 여기서 n은 1 또는 2이고, R'는 알킬렌이고, R"는 히드록실이다 (본원에 정의된 바와 같음). R'는 알킬과 동일한 방식으로 추가로 임의로 치환될 수 있다.
"히드록시아릴"은 -R'(R")n을 의미하며, 여기서 n은 1 또는 2이고, R'는 아릴렌이고, R"는 히드록실이다 (본원에 정의된 바와 같음). R'는 아릴과 동일한 방식으로 추가로 임의로 치환될 수 있다.
"히드록실"은 -OH를 의미한다.
"히드록실 보호기"는 그가 부착된 산소 원자가 반응하거나 결합하는 것을 방지할 수 있는 임의의 기를 의미한다. 히드록실 보호기는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006]에 기재되어 있다. 예시적인 보호기 (산소 원자가 부착되어 있음)는 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 술포네이트, 및 에테르로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 에스테르 히드록실 보호기에서, 아실 기의 R은 C1-12 알킬 (예를 들어, C1-8, C1-6, C1-4, C2-7, C3-12 및 C3-6 알킬), C2-12 알케닐 (예를 들어, C2-8, C2-6, C2-4, C3-12 및 C3-6 알케닐), 카르보시클릭 C6-20 아릴 (예를 들어, C6-15, C6-10, C8-20 및 C8-15 아릴), 모노시클릭 C1-6 헤테로아릴 (예를 들어, C1-4 및 C2-6 헤테로아릴), C4-19 헤테로아릴 (예를 들어, C4-10 헤테로아릴), (C6-15)아릴(C1-6)알킬, (C4-19)헤테로아릴(C1-6)알킬, 또는 (C1-6)헤테로아릴(C1-6)알킬이다. 에스테르에서 사용하기 위한 아실 기의 구체적인 예는 포르밀, 벤조일포르밀, 아세틸 (예를 들어, 비치환되거나 또는 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 트리페닐메톡시아세틸, 및 p-클로로페녹시아세틸), 3-페닐프로피오닐, 4-옥소펜타노일, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노일, 피발로일 (Piv), 비닐피발로일, 크로토노일, 4-메톡시-크로토노일, 나프토일 (예를 들어, 1- 또는 2-나프토일), 및 벤조일 (예를 들어, 비치환되거나 또는 치환된, 예를 들어 p-메톡시벤조일, 프탈로일 (예컨대, 트리에틸아민 및 칼륨과 같은 염), p-브로모벤조일, 및 2,4,6-트리메틸벤조일)을 포함한다. 본원에 정의된 바와 같이, 에스테르 기에 존재하는 임의의 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 예시적인 카르보네이트 히드록실 보호기에서, R은 C1-12 알킬 (예를 들어, C1-8, C1-6, C1-4, C2-7, C3-12 및 C3-6 알킬), C2-12 알케닐 (예를 들어, C2-8, C2-6, C2-4, C3-12 및 C3-6 알케닐), 카르보시클릭 C6-20 아릴 (예를 들어, C6-15, C6-10, C8-20 및 C8-15 아릴), 모노시클릭 C1-6 헤테로아릴 (예를 들어, C1-4 및 C2-6 헤테로아릴), C4-19 헤테로아릴 (예를 들어, C4-10 헤테로아릴), (C6-15)아릴(C1-6)알킬, (C4-19)헤테로아릴(C1-6)알킬, 또는 (C1-6)헤테로아릴(C1-6)알킬이다. 구체적인 예는 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐술포닐)에틸, 비닐, 알릴, t-부틸, p-니트로벤질, 및 벤질 카르보네이트를 포함한다. 본원에 정의된 바와 같이, 카르보네이트 기에 존재하는 임의의 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 예시적인 카르바메이트 히드록실 보호기에서, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-12 알킬 (예를 들어, C1-8, C1-6, C1-4, C2-7, C3-12 및 C3-6 알킬), C2-12 알케닐 (예를 들어, C2-8, C2-6, C2-4, C3-12 및 C3-6 알케닐), 카르보시클릭 C6-20 아릴 (예를 들어, C6-15, C6-10, C8-20 및 C8-15 아릴), 모노시클릭 C1-6 헤테로아릴 (예를 들어, C1-4 및 C2-6 헤테로아릴), C4-19 헤테로아릴 (예를 들어, C4-10 헤테로아릴), (C6-15)아릴(C1-6)알킬, (C4-19)헤테로아릴(C1-6)알킬, 또는 (C1-6)헤테로아릴(C1-6)알킬이다. 구체적인 예는 N-페닐 및 N-메틸-N-(o-니트로페닐) 카르바메이트를 포함한다. 본원에 정의된 바와 같이, 카르바메이트 기에 존재하는 임의의 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 예시적인 에테르 히드록실 보호기에는 C1-12 알킬 (예를 들어, C1-8, C1-6, C1-4, C2-7, C3-12 및 C3-6 알킬), C2-12 알케닐 (예를 들어, C2-8, C2-6, C2-4, C3-12 및 C3-6 알케닐), (C6-15)아릴(C1-6)알킬, (C4-19)헤테로아릴(C1-6)알킬, (C1-6)헤테로아릴(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, (C1-6)알킬티오(C1-6)알킬, (C6-10)아릴(C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 및 실릴 (예를 들어, 트리(C1-6 알킬)실릴, 트리(C6-10 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴)실릴, 디(C6-10 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴)(C1-6 알킬)실릴, 및 (C6-10 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴)디(C1-6 알킬)실릴)이 포함된다. 알킬에테르의 구체적인 예는 메틸 및 t-부틸을 포함하고, 알케닐 에테르의 예는 알릴이다. 에테르 히드록실 보호기를 이용하여, 카르복실 기 (예를 들어, C1-12 알킬 (예를 들어, C1-8, C1-6, C1-4, C2-7, C3-12 및 C3-6 알킬), (C6-15)아릴(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, (C1-6)알킬티오(C1-6)알킬, 또는 (C6-10)아릴(C1-6)알콕시(C1-6)알킬을 가짐)를 보호할 수 있다. 에테르 히드록실 보호기로서 사용될 수 있는 알콕시알킬 및 알킬티오알킬의 예는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 β-(트리메틸실릴)에톡시메틸을 포함한다. 에테르 히드록실 보호기로서 사용될 수 있는 아릴알킬 기의 예는 벤질, p-메톡시벤질 (MPM), 3,4-디메톡시벤질, 트리페닐메틸 (트리틸), o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 나프틸메틸, 및 2- 및 4-피콜릴 에테르를 포함한다. 실릴에테르의 구체적인 예는 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), t-부틸디메틸실릴 (TBS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 및 트리페닐실릴 (TPS) 에테르를 포함한다. 아릴알킬옥시알킬에테르의 예는 벤질옥시메틸 에테르이다. 본원에 정의된 바와 같이, 에테르 기에 존재하는 임의의 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 인접 또는 1,3-디올은 디올 보호기 (예를 들어, "시클릭 보호된 디올"을 제공함), 예컨대 아세탈 (예를 들어, C1-6 알킬렌을 함유함), 케탈 (예를 들어, C3-6 알킬렌 또는 C3-6 시클로알킬을 함유함), 시클릭 실릴렌, 시클릭 카르보네이트, 및 시클릭 보로네이트에 의해 보호될 수 있다. 아세탈 및 케탈 기의 예는 메틸렌-디옥소, 에틸리덴-디옥소, 벤질리덴-디옥소, 이소프로필리덴-디옥소, 시클로헥실리덴-디옥소, 및 시클로펜틸리덴-디옥소를 포함한다. 시클릭 실릴렌의 예는 디-t-부틸실릴렌이다. 또 다른 디올 보호기는 1,1,3,3-테트라이소프로필실록산디일이다. 시클릭 보로네이트의 예는 메틸, 에틸, 페닐, 및 2,6-디아세트아미도페닐 보로네이트를 포함한다. 보호기는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 치환될 수 있고; 예를 들어, 아릴 및 아릴알킬 기, 예컨대 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 피리디닐은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복실, 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸, 및 sec-부틸, 및 알케닐 기, 예컨대 비닐 및 알릴은 또한 옥소, 아릴술포닐, 할로겐, 및 트리알킬실릴 기로 치환될 수 있다. 바람직한 보호기는 TBS 및 Piv이다. 직교성 보호기는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 상이한 조건 하에 제거된다.
"이미도"는 -NR2를 의미하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 임의로 치환된 아실이다.
"케탈"은 -O-CR2-O-를 의미하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이거나, 또는 R 기 둘 다는 함께 임의로 치환된 알킬렌이거나, 또는 각각의 R 기는 중간체 내에서 또는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 내에서 차트 1에 도시된 바와 같이 열거된 탄소 원자에 대한 결합이다.
"마크로시클릭"은 적어도 1개의 n-원 고리를 함유하는 화합물을 의미하며, 여기서 n은 10 이상이다.
"비-엔올화가능한"은, 단독으로 또는 그가 부착된 기와 함께 탈양성자화/재양성자화 순서를 통해 엔올을 형성할 수 없는 기를 의미한다. 예를 들어, "비-엔올화가능한 알킬"은 4급 탄소 원자 (즉, 수소 원자가 결합되지 않은 탄소 원자)를 통해 술폰 기 또는 카르보닐 기에 결합할 수 있다.
"N-보호기"는 분자 내의 질소 원자가 화학적 합성 (예를 들어, 산화 반응, 또는 특정한 친핵성 및 친전자성 치환) 동안에 한 가지 이상의 원치않는 반응에 참여하는 것으로부터 보호하는 기를 의미한다. 흔히 사용되는 N-보호기는 문헌 [Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006]에 개시되어 있다. 예시적인 N-보호기에는 아실 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 및 4-브로모벤조일); 술포닐-함유 기 (예를 들어, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐, o-니트로벤젠술포닐, 및 p-니트로벤젠술포닐); 카르바메이트 형성기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질 옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시 카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시 카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 및 페닐티오카르보닐), 아릴알킬 (예를 들어, 트리페닐메틸); 실릴 기 (예를 들어, 트리메틸실릴); 및 이민-형성기 (예를 들어, 디페닐메틸렌)가 포함된다. 바람직한 N-보호기는 아세틸, 벤조일, 페닐술포닐, p-톨루엔술포닐, p-니트로벤젠술포닐, o-니트로벤젠술포닐, t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및 벤질옥시카르보닐 (Cbz)이다.
"옥소" 또는 (O)는 =O를 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 합리적인 이익/위험 비에 맞게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 및 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008]에 기재되어 있다. 대표적인 산 부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스포에트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레에이트 염 등이 포함된다. 바람직한 염은 메실레이트 염이다.
"슈도할로겐"은 -O-SO2R을 의미하며, 여기서 R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이다. 슈도할로겐의 비제한적 예는 트리플루오로메탄술포네이트 및 노나플레이트를 포함한다.
"실릴"은 -SiR3을 의미하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 아릴알킬이다. 실릴 기의 예는 트리(C1-6 알킬)실릴, 트리(C6-10 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴)실릴, 디(C6-10 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴)(C1-6 알킬)실릴, 및 (C6-10 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴)디(C1-6 알킬)실릴을 포함한다. 실릴 기가 2개 이상의 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아릴알킬 기를 포함할 때, 이들 기는 독립적으로 선택됨을 이해할 것이다. 본원에 정의된 바와 같이, 실릴 기에 존재하는 임의의 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 실릴은 각각의 R 기에 대해 정의된 것과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
"실릴렌"은 -SiR2-를 의미하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 또는 알콕시이다. "디알킬실릴렌"은 실릴렌을 의미하며, 여기서 각각의 R은 알킬이다. 실릴렌은 각각의 R 기에 대해 정의된 것과 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다. 실릴렌-디옥소는 화학식 -O-SiR2-O-를 갖는 기이다.
"강염기"는 브뢴스테드 염기를 의미하며, 그의 짝산은 13 이상의 pKa를 갖는다. 강염기의 비제한적 예는 알킬 알칼리 금속 (예를 들어, 부틸 리튬 또는 슈로써(Schlosser) 염기), 그리냐드(Grignard) 시약 (예를 들어, 알킬 마그네슘 할로겐화물), 알칼리 또는 알칼리 토류 알콕시드, 알칼리 또는 알칼리 토류 아미드 (예를 들어, 디이소프로필아미드, 테트라메틸피페리디드, 또는 비스(트리메틸실릴)아미드), 및 포스파젠 염기 (예를 들어, 슈베싱어(Schwesinger) 염기)를 포함한다. 알칼리 아미드의 비제한적 예는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 테트라메틸피페리디드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
"술폰아미드"는 -NR을 의미하며, 여기서 R은 술포닐이다.
"술포네이트"는 -OS(O)2R을 의미하며, 여기서 R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이다. 예시적인 술포네이트에서, R은 C1-12 알킬 (예를 들어, C1-8, C1-6, C1-4, C2-7, C3-12 또는 C3-6 알킬), C2-12 알케닐 (예를 들어, C2-8, C2-6, C2-4, C3-12 또는 C3-6 알케닐), 카르보시클릭 C6-20 아릴 (예를 들어, C6-15, C6-10, C8-20 또는 C8-15 아릴), 모노시클릭 C1-6 헤테로아릴 (예를 들어, C1-4 및 C2-6 헤테로아릴), C4-19 헤테로아릴 (예를 들어, C4-10 헤테로아릴), (C6-15)아릴(C1-6)알킬, (C4-19)헤테로아릴(C1-6)알킬, 또는 (C1-6)헤테로아릴(C1-6)알킬이다. 본원에 정의된 바와 같이, 술포네이트 기에 존재하는 임의의 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
"술포닐"은 -S(O)2R을 의미하며, 여기서 R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 또는 실릴이다. 술포닐에 대한 바람직한 R 기는 술포네이트에 대해 상기 기재된 것과 동일하다.
"티오아세탈"은 -S-(CHR)-S-를 의미하며, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이다.
"티오케탈"은 -S-(CR2)-S-를 의미하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이다.
"트리플레이트"는 트리플루오로메탄술포네이트를 의미한다.
본원에서 인용된 pKa 값은 달리 명시하지 않는 한 실온에서 물 중 브뢴스테드 짝산의 pKa 값을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물에 대한 언급은, 적용가능한 경우에, 그의 염을 포괄한다.
본 발명은 할리콘드린 마크롤리드 및 그의 유사체 (차트 1 참조)의 합성에 유용할 수 있는 화합물 및 방법을 제공한다. 바람직하게는, 할리콘드린 마크롤리드 유사체는 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)이다. 바람직하게는, 할리콘드린 마크롤리드는 할리콘드린 B 마크롤리드이다. 할리콘드린 마크롤리드 및 그의 유사체에 대한 탄소-원자 넘버링 체계가 차트 1에 도시되어 있다.
차트 1
여기서 각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 A1, A2, 및 A3은 독립적으로 H 또는 OP"이고, 여기서 각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이다.
할리콘드린 마크롤리드 및 할리콘드린 마크롤리드 유사체 구조에서, P1이 부재하는 경우에, 각각의 D 및 D'는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이고, P2가 부재하는 경우에, L은 -C(O)-이다.
프린스 반응
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (A)의 화합물 및 그의 제조 방법을 제공한다. 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (B)의 화합물, 화학식 (C)의 화합물, 및 R5OH (여기서 R5는 임의로 치환된 아실임)로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (B)의 화합물, 화학식 (C)의 화합물, 및 R5OH는, 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 바와 같은, 프린스 반응 조건에 적용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (B)의 화합물, 화학식 (C)의 화합물, 및 R5OH를 루이스 산 (예를 들어, 친산소성 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물))과 반응시킬 수 있다.
화학식 (A)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고;
R4는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐,
이고, 여기서
각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
R6은 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이다.
화학식 (A)의 화합물에서, P1이 부재하는 경우에, 각각의 D 및 D'는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이고, P2가 부재하는 경우에, L은 -C(O)-이다.
화학식 (B)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (A)에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (C)의 화합물은:
이고, 여기서
R7은 -CHO 또는 
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고,
R4는 화학식 (A)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (B)의 화합물은 화학식 (D)의 화합물 및 화학식 (E)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (D)의 화합물 및 화학식 (E)의 화합물은, 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 바와 같은, 사쿠라이 반응 조건에 적용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (D)의 화합물은 화학식 (E)의 화합물 및 루이스 산 (예를 들어, 친산소성 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물))과 반응하여 화학식 (B)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (D)의 화합물은:
이고, 여기서
모든 가변기는 화학식 (B)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (E)의 화합물은:
이고, 여기서
RS는 실릴 (예를 들어, Me3Si-)이고;
R6은 화학식 (B)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (B)의 화합물을 생성하는 사쿠라이 반응은 화학식 (B)의 화합물 내에 2급 알콜 입체생성 중심을 도입한다. 사쿠라이 반응의 입체선택성이 덜 바람직한 경우에, 사쿠라이 반응 생성물은 화학식 (B)의 화합물에서 상기 생성물을 그의 부분입체이성질체에 비해 풍부화하기 위해 에피머화에 적용될 수 있다. 비제한적 예에서, 사쿠라이 반응 생성물 (화학식 (B)의 화합물 및 그의 C.27 부분입체이성질체)을 알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제 (예를 들어, 데스-마르틴 퍼아이오디난)와 반응시켜 화학식 (F)의 화합물을 수득할 수 있고, 이어서 화합물 (F)을 거울상선택적 1,2-환원 반응 조건 (예를 들어, 코리-바크쉬-쉬바타 반응)에 적용할 수 있다. 대안적으로, 사쿠라이 반응의 부분입체선택성이 화학식 (B)의 화합물의 부분입체이성질체의 형성을 선호하는 경우, 미츠노부 반응을 사용하여 부분입체이성질체 사쿠라이 반응 생성물 혼합물에서 2급 알콜 입체중심을 역전시킬 수 있다.
화학식 (F)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (B)에 대해 기재된 바와 같다.
거울상선택적 1,2-환원 반응 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 비제한적 예에서, 거울상선택적 1,2-환원 반응은 코리-바크쉬-쉬바타 반응이다. 코리-바크쉬-쉬바타 환원은 케톤을 CBS 촉매 및 보란 또는 그의 용매화물과 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 비제한적 예에서, 화학식 (F)의 화합물로부터의 화학식 (II)의 화합물의 제조에서 생성되는 2급 알콜의 입체화학을 제어하기 위해, 보란 또는 그의 용매화물 (예를 들어, BH3·THF)과 함께 (S)-CBS-옥사자보롤리딘 촉매를 사용할 수 있다.
미츠노부 반응 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 비제한적 예에서, 부분입체이성질체 사쿠라이 반응 생성물 혼합물을 아자디카르복실레이트 화합물 (예를 들어, DIAD), 포스핀 (예를 들어, PPh3), 및 카르복실산 (예를 들어, 3,5-디니트로벤조산)과 반응시켜 화학식 (G)의 화합물을 생성할 수 있고:
여기서
RAc는 임의로 치환된 아실이고;
나머지 가변기는 화학식 (B)에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (G)의 화합물은 화학식 (B)의 화합물로 전환될 수 있다. 비제한적 예에서, 화학식 (G)의 화합물은 화학식 (B)의 화합물을 생성하기 위해 가알콜분해 또는 가수분해 반응 조건 (예를 들어, MeOH 중 Mg(OMe)2)에 적용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (G)의 화합물을 1,2-환원제와 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 생성할 수 있다.
본원에 기재된 화합물에서, R6은 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸)일 수 있다.
본원에 기재된 화합물에서, D는 H일 수 있다. 본원에 기재된 화합물에서, D'는 OP1일 수 있다 (예를 들어, P1은 알킬 (예를 들어, 메틸)일 수 있음). 본원에 기재된 화합물에서, G는 O일 수 있다.
본원에 기재된 화합물에서, k는 0일 수 있고, R1은 -CH2(Y)일 수 있고, 여기서 Y는 -SO2RD일 수 있고, 여기서 RD는 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐) 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이다.
본원에 기재된 화합물에서, E는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸)일 수 있다.
본원에 기재된 화합물에서, D는 H일 수 있고, A는 하기일 수 있다:
본원에 기재된 화합물에서, k는 0일 수 있고, R1은 -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)일 수 있다. 본원에 기재된 화합물에서, R3은 -(CH2)nNP3P4 또는 -(CH2)nOP5일 수 있고, 여기서 n은 0일 수 있다.
본원에 기재된 화합물에서, A 및 D는 조합되어 하기 구조를 형성할 수 있고:
여기서 산소 원자에 대한 결합은 화학식 (A) 또는 화학식 (B)에서 D가 부착된 탄소 원자에서 기원한다. 본원에 기재된 화합물에서, R3은 -(CH2)nNP3P4 또는 -(CH2)nOP5일 수 있고, n은 2이다.
본원에 기재된 화합물에서, k는 1일 수 있고, E는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸)일 수 있다. 본원에 기재된 화합물에서, R1은 -CH2(Y)일 수 있고, 여기서 Y는 -COORD일 수 있고, 여기서 RD는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸)일 수 있다.
할리콘드린 마크롤리드 및 그의 유사체의 제조
할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체는 본원에 기재된 바와 같이 관련 기술분야에 공지된 방법 및 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 제조에 유용한 방법 및 반응의 비제한적 예는 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0264594, 2015/0158881, 2011/0184190, 2011/0054194, 2009/0203771, 및 2009/0198074; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/179607; 미국 특허 번호 5,338,865, 5,436,238, 6,214,865, 및 8,445,701; 및 문헌 [Towle et al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, April 6-10, 2002, 5721; Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000; Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992; Ueda et al., J. Am. Chem. Soc., 136:5171-5176; 및 Yamamoto et al., J. Am. Chem. Soc., 134:893-896, 2012]을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 기재된 화합물을 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체로 전환시키기 위해 히드록실 보호기 제거제 및 브뢴스테드 산을 수반하는 반응의 순서를 확인할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 관능기가 원치 않는 반응성을 감소시키거나 방지하기 위해 관련 기술분야에 공지된 보호기를 필요로 한다는 것을 인식할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 합성에서 사용되는 적절한 보호기를 선택할 수 있다.
차트 2는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 제조에 유용할 수 있는 마크로사이클 연결해제를 예시한다.
차트 2
여기서 X1은 -O- 또는 -CH2-이고, 나머지 가변기는 차트 1에 기재된 바와 같다.
표 1은 차트 2에 제시된 마크로시클릭 역합성 연결해제를 열거하고, 본원에 기재된 바와 같은 상응하는 예시적인 결합-형성 반응을 나타낸다. 이들 다양한 반응 중 임의의 것이 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 합성에 사용될 수 있다. 예를 들어, 이들 반응은 다양한 단편들을 함께 커플링시키거나 또는 마크로사이클을 형성하기 위해 사용될 수 있다.
표 1
본원에 개시된 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 제조 방법은 마크로고리화 단계로서 또는 비-마크로시클릭 중간체의 합성에서의 단계로서 C.23-C.24 결합-형성 프린스 반응을 포함한다. 일부 접근법에서, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 (예를 들어, 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))는 관련 기술분야에 공지된 방법 및 반응 조건을 사용하여 화학식 (IA)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (IA)의 화합물은 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 및 R5OH로부터 생성될 수 있다. 화학식 (IA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
R4는
이고, 여기서
각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 (예를 들어, 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IA)의 화합물에서, P1이 부재하는 경우에, 각각의 D 및 D'는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이다.
화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (IA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴 (예를 들어, Me3Si-)이다.
화학식 (III)의 화합물은:
이고, 여기서
R7은 -CHO 또는 
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고,
R4는 화학식 (IA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IA)의 화합물의 제조는 화학식 (IIA)의 화합물 (여기서 RE는 -CHO임), 화학식 (IIB)의 화합물, 및 루이스 산 (예를 들어, 친산소성 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물))을 반응시켜 화학식 (IIC)의 화합물을 생성하는 것을 포함할 수 있으며:
여기서 가변기는 화학식 (IA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (III)의 화합물 및 화학식 (IIC)의 화합물을 프린스 반응 조건 하에 반응시켜 화학식 (IA)의 화합물을 생성할 수 있다. 프린스 반응 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 비제한적 예에서, 화학식 (III)의 화합물 및 화학식 (IIC)의 화합물을 루이스 산 (예를 들어, 친산소성 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물))과 반응시킬 수 있다.
다음은 표시된 위치에서의 마크로고리화를 위한 예시적인 조건을 기재한다. 이들 반응 조건은 또한 마크로고리화 전에 2개 이상의 단편을 커플링시키는데 사용될 수 있다.
C.1-X1 결합-형성 마크로고리화
할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 (예를 들어, 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))는 화학식 (VIIB)의 화합물로부터 하기 합성 전략에 따라 C.0-C.1 또는 O-C.1 결합-형성 마크로고리화를 통해 제조될 수 있으며:
여기서
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
L4는 
이고;
R1은 -OP6, -CH2(Y), 또는 -CH(Y)2이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, Y는 -COORC 또는 -CHO이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
R9는 -CHO 또는 -COOP"이고;
각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIIB)의 화합물은 화학식 (VIIC)의 화합물로 전환되며:
여기서
L1은 
이고,
여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIIC)의 화합물의 제조는 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1 및 -COOH인 R9 사이의 에스테르화 반응을 포함할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (VIIC)의 화합물의 제조는 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1 및 -CHO인 R9 사이의 (예를 들어, 클라이젠 반응 조건 하에서의) 반응을 포함할 수 있다. 알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제에 의한 클라이젠 생성물 (X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H임)의 산화는 옥소인 X4를 생성할 수 있다. 이러한 화학식 (VIIC)의 화합물의 추가의 탈술포닐화 또는 탈카르복실화는 X1이 -CH2-인 화학식 (VIIC)의 화합물을 생성할 수 있다.
이어서, 화학식 (VIIC)의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 US 5,338,865, US 2016/0264594, US 2009/0203771, 및 WO 2016/179607에 기재된 방법을 사용하여 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체로 전환된다. 예를 들어, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 제조는 화학식 (VIIC)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
화학식 (VIIB)의 화합물은 화학식 (VIIA)의 화합물, 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH로부터 제조될 수 있다. 화학식 (VIIA)의 화합물은:
이고, 여기서
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
R9는 -CH2-OP", -CHO, 또는 -COOP"이고;
R13 및 각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
A1은 H 또는 -OP"이고;
각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
Y1은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메탄술포네이트, 또는 트리알킬실란이다.
화학식 (IIIC)의 화합물은:
이고, 여기서
R7은 -CHO, -CH2OPA, 또는
R4C는
이고; 여기서
RC는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
PA는 H 또는 히드록실 보호기이고;
P7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 제조는 하기와 같이 달성될 수 있다. 화학식 (IIIC)의 화합물 (여기서 R7은 -CH2OPA 또는
여기서
R4D는
모든 나머지 가변기는 화학식 (IIIC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIID)의 화합물은 화학식 (VIIA)의 화합물과 노자키-히야마-키쉬 반응 조건 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염 존재) 하에 반응하여 화학식 (VIIAa)의 화합물을 형성할 수 있고:
여기서
R7은 -CH2OPA, -CHO, 또는
모든 나머지 가변기는 화학식 (VIIB)의 화합물 및 화학식 (IIID)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIIAa)의 화합물 (여기서 R7은 -CHO임)은 화학식 (IIC)의 화합물 및 R5OH와 프린스 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (VIIB)의 화합물을 형성할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (VIIB)의 화합물의 제조는 화학식 (IG)의 화합물 및 화학식 (VIIA)의 화합물을 노자키-히야마-키쉬 반응 조건 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염 존재) 하에 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
화학식 (IG)의 화합물은:
이고, 여기서
RE1은
이고, 여기서 R5는 임의로 치환된 아실이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IG)의 화합물은 화학식 (IF)의 화합물로부터 형성될 수 있고:
여기서 모든 가변기는 화학식 (IG)의 화합물 및 화학식 (IIIC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법은 C.25에서의 알릴계 환원을 포함한다. 이러한 반응은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 형성 전의 임의의 시점에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 
는 알릴계 환원제를 사용하는 것에 의해 
로 전환될 수 있다.
C.2-C.3 및 C.3-C.4 결합-형성 마크로고리화
또 다른 접근법에서, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 (예를 들어, 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))는 하기 전략에 따라 C.2-C.3 또는 C.3-C.4 결합-형성 마크로고리화를 통해 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체는 화학식 (VIB)의 화합물로부터 제조되고:
여기서
L4는 
이고;
R1은 -OP6 또는 -CH(Y)이고, 여기서 P6는 H 또는 히드록실 보호기이고, Y는 -COORC 또는 -CHO이고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
R10A는 -CH2-CH=CH2, -(CH2)2-CH=CH2, 또는 -(CH2)3-OP10이고;
각각의 R10 및 P10은 독립적으로 히드록실 보호기이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIB)의 화합물은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 반응 조건을 사용하여, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 (예를 들어, 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))로 전환될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (VIB)의 화합물로부터 C.3-C.4 결합-형성 마크로고리화를 통해 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 제조하는 것은 화학식 (VIB)의 화합물로부터 화학식 (VIC)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 화학식 (VIC)의 화합물은
이고, 여기서
L5는
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIC)의 화합물은 화학식 (VIB)의 화합물을 R17-CH2CH=CH2 (여기서 R17은 -COOH 또는 금속성 또는 준금속 모이어티임)와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (VIB)의 화합물 (여기서 R1은 -CH2(Y)임)은 R17-CH2CH=CH2 (여기서 R17은 금속성 또는 준금속 모이어티임)와 반응하여 화학식 (VIC)의 화합물 (여기서 X1은 -CH2-이고, X4는 옥소 또는 -(CH(OP12))-임)을 생성할 수 있다. 화학식 (VIB)의 화합물 (여기서 R1은 -OP6이고, P6은 H임)은 R17-CH2CH=CH2 (여기서 R17은 -COOH임)에 의해 에스테르화되어 화학식 (VIC)의 화합물 (여기서 X1은 -O-이고, X4는 옥소임)을 생성할 수 있다.
이어서, 화학식 (VIC)의 화합물은 화학식 (VID)의 화합물로 전환되며:
여기서
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (VIC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VID)의 화합물은 화학식 (VIC)의 화합물과 올레핀 복분해 촉매의 반응을 통해 생성된다.
화학식 (VID)의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 US 2016/0264594, US 2009/0203771, 및 WO 2016/179607에 기재된 방법을 사용하여 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체로 전환될 수 있다.
할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 제조는 화학식 (VID)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 화학식 (VID)의 화합물과 히드록실 보호기 제거제의 반응은 염기성 (예를 들어, 히드록실 보호기 제거제에 의해 매개되는 이성질화, 예컨대 플루오라이드 공급원) 또는 산성 (예를 들어, 브뢴스테드 산에 의해 매개되는 이성질화) 조건에의 노출 시 C.3-C.4 이중 결합 이성질화를 발생시켜, 본원에 기재된 에노에이트/에논을 생성할 수 있다. 생성된 에노에이트/에논은 -OR10의 히드록실과 반응을 거칠 수 있다.
특정 실시양태에서, C.2-C.3 결합-형성 마크로고리화를 통한 화학식 (VIB)의 화합물로부터의 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 제조는 화학식 (VIB)의 화합물로부터 화학식 (VIE)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 화학식 (VIE)의 화합물은:
이고, 여기서
L6은 
이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIB)의 화합물은 R17-CH=CH2 (여기서 R17은 -COOH 또는 금속성 또는 준금속 모이어티임)와의 반응을 통해 화학식 (VIE)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (VIB)의 화합물 (여기서 R1은 -CH2(Y)임)은 R17-CH2CH=CH2 (여기서 R17은 금속성 또는 준금속 모이어티임)와 반응하여 화학식 (VIE)의 화합물 (여기서 X1은 -CH2-이고, X4는 옥소 또는 -(CH(OP12))-임)을 생성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (VIB)의 화합물 (여기서 R1은 -OP6이고, P6은 H임)은 R17-CH2CH=CH2 (여기서 R17은 -COOH임)에 의해 에스테르화되어 화학식 (VIE)의 화합물 (여기서 X1은 -O-이고, X4는 옥소임)을 생성할 수 있다.
화학식 (VIE)의 화합물은 화학식 (VIF)의 화합물로 전환될 수 있고:
여기서
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (VIE)에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIF)의 화합물은 화학식 (VIE)의 화합물과 올레핀 복분해 촉매의 반응에 의해 생성될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (VIF)의 화합물 (여기서 X4는 옥소임)은 화학식 (VIG)의 화합물로부터 제조될 수 있고:
여기서
L7은
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
각각의 RC는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIF)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIG)의 화합물은 화학식 (VIB)의 화합물을 (RCO)2P(O)-CH2-RP와 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기서 각각의 RC는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, RP는 H 또는 -COOH이다. 예를 들어, 화학식 (VIB)의 화합물 (여기서 R1은 -CH2(Y)임)은 (RCO)2P(O)-CH2-RP (여기서 RP는 H임)와 클라이젠 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (VIG)의 화합물을 생성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (VIB)의 화합물 (여기서 R1은 -OP6이고, 여기서 P6은 H임)은 (RCO)2P(O)-CH2-RP (여기서 RP는 -COOH임)에 의해 에스테르화되어 화학식 (VIG)의 화합물을 생성할 수 있다.
이어서, 화학식 (VIG)의 화합물은, 예를 들어 호르너-워즈워스-에몬스 반응을 통해 화학식 (VIF)의 화합물로 전환되며, 여기서 모든 가변기는 화학식 (VIG)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
이어서, 화학식 (VIF)의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 US 2016/0264594, US 2009/0203771, 및 WO 2016/179607에 기재된 방법을 사용하여 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체로 전환된다.
화학식 (VIB)의 화합물은 화학식 (VIA)의 화합물, 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH로부터 제조될 수 있다.
화학식 (VIA)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 R10, R13, 및 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
A1은 H 또는 -OP"이고;
Y1은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메탄술포네이트, 또는 트리알킬실란이고;
R10A는 화학식 (VIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (VIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이다.
화학식 (IIIC)의 화합물은:
이고, 여기서
R4C는
이고, 여기서 RC는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, 각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R7은 -CHO 또는
여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 제조는 하기 구조의 기를 생성하는, -CHO인 RE와 화학식 (IIB)의 화합물 사이의 사쿠라이 반응을 포함한다:
사쿠라이 반응 생성물에서 2급 알콜의 입체화학이 목적하는 입체화학과 상이한 경우에, 이러한 기를 본원에 기재된 에피머화 반응 조건에 적용할 수 있다 (예를 들어, 산화에 이은 코리-바크쉬-쉬바타 환원; 대안적으로, 입체생성 중심을 역전시키기 위해 미츠노부 반응이 사용될 수 있음).
RE가 -CH(1+m)(ORF)(2-m)인 경우에, 화학식 (IVB)의 화합물의 제조는 아세탈 탈보호 조건 하에, 예를 들어, 수성 브뢴스테드 산과의 반응을 통한 (예를 들어, m이 0인 경우), 또는 알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제를 사용한 산화를 통한 (예를 들어, m이 1인 경우) RE의 -CHO로의 전환을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VIB)의 화합물은 화학식 (VIA)의 화합물 및 화학식 (IG)의 화합물로부터 생성되며:
여기서
RE1은
여기서 R5는 임의로 치환된 아실이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIA)의 화합물은 화학식 (IG)의 화합물과 노자키-히야마-키쉬 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (VIB)의 화합물을 생성한다. 예를 들어, 화학식 (VIA)의 화합물 및 화학식 (IG)의 화합물에 대한 노자키-히야마-키쉬 반응은 화학식 (VIA)의 화합물 및 화학식 (IG)의 화합물을 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염과 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
화학식 (IG)의 화합물은 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH (여기서 R5는 임의로 치환된 아실임)로부터 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 화학식 (VIB)의 화합물은 하기 전략에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (IIIC)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 화학식 (IIID)의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 화학식 (IIID)의 화합물은 화학식 (VIA)의 화합물과 노자키-히야마-키쉬 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (VIAa)의 화합물을 생성할 수 있고:
여기서 모든 가변기는 화학식 (VIB)의 화합물 및 화학식 (IIIC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIAa)의 화합물 (여기서 R7은 -CHO임)은 화학식 (IIC)의 화합물 및 R5OH와 프린스 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (VIB)의 화합물을 형성할 수 있다.
추가 실시양태에서, 화학식 (VIC)의 화합물은 하기 전략에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (IIA)의 화합물 (여기서 RE는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)임)은 R17-CH2CH=CH2 (여기서 R17은 -COOH 또는 금속성 또는 준금속 모이어티임)와 반응하여 화학식 (IID)의 화합물을 생성할 수 있으며:
여기서 모든 가변기는 화학식 (VIC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
예를 들어, 화학식 (IIA)의 화합물 (여기서 R1은 -CH2(Y)임)은 R17-CH2CH=CH2 (여기서 R17은 금속성 또는 준금속 모이어티임)와 반응하여 화학식 (VIC)의 화합물 (여기서 X1은 -CH2-이고, X4는 옥소 또는 -(CH(OP12))-임)을 생성할 수 있다. 화학식 (IIA)의 화합물 (여기서 R1은 -OP6이고, P6은 H임)은 R17-CH2CH=CH2 (여기서 R17은 -COOH임)에 의해 에스테르화되어 화학식 (IID)의 화합물 (여기서 X1은 -O-이고, X4는 옥소임)을 생성할 수 있다.
화학식 (IID)의 화합물 (여기서 RE는 -CHO임)은 화학식 (IIB)의 화합물과 사쿠라이 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (IIE)의 화합물을 생성할 수 있으며:
여기서 모든 가변기는 화학식 (VIC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIE)의 화합물은 화학식 (VIAa)의 화합물 및 R5OH와 프린스 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (VIC)의 화합물을 생성할 수 있고, 여기서 L5는: 
이다.
추가 실시양태에서, 화학식 (VIE)의 화합물은 하기 전략에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (IIA)의 화합물은 R17-CH=CH2 (여기서 R17은 -COOH 또는 금속성 또는 준금속 모이어티임)와의 반응을 통해 화학식 (IIF)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (IIF)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (VIE)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
예를 들어, 화학식 (IIA)의 화합물 (여기서 R1은 -CH2(Y)임)은 R17-CH2CH=CH2 (여기서 R17은 금속성 또는 준금속 모이어티임)와 반응하여 화학식 (IIF)의 화합물 (여기서 X1은 -CH2-이고, X4는 옥소 또는 -(CH(OP12))-임)을 생성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (IIA)의 화합물 (여기서 R1은 -OP6이고, P6은 H임)은 R17-CH2CH=CH2 (여기서 R17은 -COOH임)에 의해 에스테르화되어 화학식 (IIF)의 화합물 (여기서 X1은 -O-이고, X4는 옥소임)을 생성할 수 있다.
화학식 (IIF)의 화합물 (여기서 RE는 -CHO임)은 화학식 (IIB)의 화합물과 사쿠라이 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (IIG)의 화합물을 생성할 수 있으며:
여기서 모든 가변기는 화학식 (VIE)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIF)의 화합물은 화학식 (VIAa)의 화합물 및 R5OH와 프린스 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (VIE)의 화합물을 생성할 수 있고, 여기서 L6은: 
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VIG)의 화합물은 하기 전략에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (IIA)의 화합물은 (RCO)2P(O)-CH2-RP (여기서 각각의 RC는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, RP는 H 또는 -COOH임)와의 반응을 통해 화학식 (IIH)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (IIH)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 RC는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
모든 나머지 가변기는 화학식 (VIG)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIH)의 화합물 (여기서 X4는 옥소임)은 사쿠라이 반응 조건 하에서의 화학식 (IIB)의 화합물과의 반응을 통해 화학식 (IIi)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (IIi)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IIH)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIi)의 화합물은 화학식 (VIAa)의 화합물 (여기서 R10A는 -CH2-CH=CH2 또는 -(CH2)3-OP10임)과 반응하여 화학식 (VIGa)의 화합물을 생성할 수 있으며:
여기서
R10A는 -CH2-CH=CH2 또는 -(CH2)3-OP10이고,
L7은
모든 나머지 가변기는 화학식 (VIG)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIGa)의 화합물 (여기서 R10A는 -CH2-CH=CH2임)은 히드로붕소화/산화 반응에 의해 화학식 (VIGa)의 화합물 (여기서 R10A는 -(CH2)3-OP10이고, P10은 H임)로 전환될 수 있다. 히드로붕소화/산화 반응은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, R10A의 히드로붕소화에 9-BBN 또는 텍실 보란을 사용할 수 있고, 산화 단계에 과붕산나트륨 또는 과산화수소 및 염기를 사용하여 -(CH2)3-OP10을 제공할 수 있으며, P10은 H이다. 화학식 (VIGa)의 화합물 (여기서 R10A는 -(CH2)3-OP10이고, P10은 H임)은 화학식 (VIG)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법은 C.25에서의 알릴계 환원을 포함한다. 이러한 반응은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 형성 전의 임의의 시점에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 
는 알릴계 환원제를 사용하는 것에 의해 
로 전환될 수 있다.
C.12-C.13 결합-형성 마크로고리화
또 다른 접근법에서, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체는 화학식 (VIIIB)의 화합물로부터 제조될 수 있으며:
여기서
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고; 각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R4 및 R5는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
각각의 P9 및 R13은 독립적으로 히드록실 보호기이고;
RM은
이고, 여기서
R5는 임의로 치환된 아실이고;
X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIIIB)의 화합물은 폐환복분해에 적용되어 화학식 (VIIIC)의 화합물을 생성할 수 있으며:
여기서
A1은 H 또는 -OP"이고, 여기서 P"는 H 또는 히드록실 보호기이고;
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (VIIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
이어서, 화학식 (VIIIC)의 화합물로부터 예를 들어 WO 2016/179607에 기재된 방법에 따라 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체가 제조된다.
일반적으로, 단편은 화합물 (VIIIB)을 형성할 때 임의의 순서로 커플링될 수 있다. 예를 들어, 단편 (IIA)과 단편 (VIIIA) 사이의 C.0-C.1 또는 O-C.1 결합은, 본원에 기재된 바와 같이, 사쿠라이 및/또는 프린스 반응 전 또는 후에 형성될 수 있다. 유사하게, C.13 올레핀의 설치는 사쿠라이, 프린스, 및 C.0-C.1 또는 O-C.1 결합 형성 반응 중 임의의 것 전 또는 후에 일어날 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (VIIIB)의 화합물은 화학식 (VIIIA)의 화합물, 화학식 (IIA)의 화합물, 및 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH로부터 생성된다. 화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서 R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성한다.
화학식 (VIIIA)의 화합물은:
이고, 여기서
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R4 및 R5는 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
R9는 -CHO 또는 -COOH이고;
각각의 P9 및 R13은 독립적으로 히드록실 보호기이다.
화학식 (IIIC)의 화합물은:
이고, 여기서
R7은 -CHO 또는
R4C는
이고;
여기서 RC는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, P7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다.
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIC)의 화합물:
화학식 (IF)의 화합물:
화학식 (IJ)의 화합물:
화학식 (VIIIB)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 화학식 (VIIIA)의 화합물 및 화학식 (IJ)의 화합물로부터 생성될 수 있다.
화학식 (VIIIB)의 화합물의 제조는 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1 및 -COOH인 R9 사이의 에스테르화 반응을 포함할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (VIIIB)의 화합물의 제조는 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1 및 -CHO인 R9 사이의 (예를 들어, 클라이젠 반응 조건 하에서의) 반응을 포함할 수 있다. 알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제에 의한 클라이젠 생성물 (X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H임)의 산화는 옥소인 X4를 생성할 수 있다. 이러한 화학식 (VIIIB)의 화합물의 추가의 탈술포닐화 또는 탈카르복실화는 화학식 (VIIIB)의 화합물을 생성할 수 있고, 여기서 X1은 -CH2-이다.
대안적으로, 화학식 (VIIIB)의 화합물은 화학식 (IF)의 화합물 및 화학식 (VIIIA)의 화합물로부터 생성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (VIIID)의 화합물은 화학식 (IF)의 화합물 및 화학식 (VIIIA)의 화합물로부터 본원에 기재된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 화학식 (VIIID)의 화합물은:
이고, 여기서
RM1은
R5는 임의로 치환된 아실이고;
P13은 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 화학식 (IF)의 화합물 및 화학식 (VIIIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
대안적으로, 화학식 (VIIID)의 화합물은 화학식 (IIC)의 화합물 및 화학식 (VIIIA)의 화합물로부터 하기에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (IIC)의 화합물을 히드록실 보호기로 보호하여 화학식 (IIJ)의 화합물을 수득할 수 있으며:
여기서 P13은 히드록실 보호기이고, 나머지 가변기는 화학식 (IIC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIJ)의 화합물은 본원에 기재된 방법을 사용하여 화학식 (VIIIA)의 화합물과 반응하여 화학식 (VIIID)의 화합물을 생성할 수 있으며, 여기서 RM1은:
화학식 (VIIID)의 화합물 (여기서 RM1은
화학식 (VIIID)의 화합물은 또한 하기 전략에 따라 생성될 수 있다. 화학식 (IIA)의 화합물 및 화학식 (VIIIA)의 화합물은 본원에 기재된 방법을 사용하여 화학식 (VIIIE)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (VIIIE)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (VIIID)의 화합물 및 화학식 (IIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIIID)의 화합물 (여기서 RM1은
일반적으로, 본원에 기재된 방법은 C.25에서의 알릴계 환원을 포함한다. 이러한 반응은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 형성 전의 임의의 시점에서 수행될 수 있다.
특정 실시양태에서, 방법은 알릴계 환원제를 사용하여
일반적으로, C.12 올레핀은 복분해 반응 전의 임의의 시점에 여러 경로를 통해 도입될 수 있다. 예를 들어, R4C가
이는 1,2-환원제 (예를 들어, DIBAL-H)에 의해 환원되어 상응하는 알데히드를 생성할 수 있으며, 이는 비닐 친핵체와 반응할 수 있다.
R4C가
R4C가
화학식 (VIIIC)의 화합물은 화학식 (VIIIB)의 화합물을 올레핀 복분해 촉매와 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
할리콘드린 마크롤리드는 화학식 (VIIIC)의 화합물로부터 관련 기술분야에 공지된 반응 조건 및 본원에 기재된 반응 조건을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (VIIIC)의 화합물은 히드록실 보호기 제거제와 반응하여 할리콘드린 마크롤리드를 생성할 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법은 C.25에서의 알릴계 환원을 포함한다. 이러한 반응은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 형성 전의 임의의 시점에서 수행될 수 있다. 예를 들어,
C.13-C.14 결합-형성 마크로고리화
또 다른 접근법에서, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 (예를 들어, 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))는 화학식 (VIID)의 화합물로부터 제조될 수 있으며:
여기서
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고,
여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
A1은 H 또는 -OP"이고, 여기서 P"는 H 또는 히드록실 보호기이고;
Y1은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메탄술포네이트, 또는 트리알킬실란이고;
R13 및 각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
RL은
여기서
R18은 -CHO 또는 -CH2OP7이고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
P7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
이어서, 화학식 (VIID)의 화합물은 화학식 (VIIE)의 화합물로 전환되며:
여기서
L1은 
이고,
여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이고; 나머지 가변기는 화학식 (VIID)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VIID)의 화합물 (여기서 R18은 -CHO임)은 노자키-히야마-키쉬 반응 조건에 적용되어 화학식 (VIIE)의 화합물을 생성한다.
이어서, 화학식 (VIIE)의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 US 2009/0203771, US 2016/0264594, 및 WO 2016/179607에 기재된 방법을 사용하여 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체로 전환될 수 있다.
일반적으로, 단편은 화학식 (VIID)의 화합물을 형성할 때 임의의 순서로 커플링될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (VIID)의 화합물의 C.0-C.1 또는 O-C.1 결합은, 본원에 기재된 바와 같이, 사쿠라이 및/또는 프린스 반응 전 또는 후에 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VIID)의 화합물은 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH (여기서 R5는 임의로 치환된 아실임)로부터 생성된다.
화학식 (VIIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R9는 -CHO 또는 -COOH이고;
나머지 가변기는 화학식 (VIID)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고,
여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나, 또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성한다.
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이다.
화학식 (IIIC)의 화합물은:
이고, 여기서
R4C는
이고;
R7은 -CHO 또는
나머지 가변기는 화학식 (VIID)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VIID)의 화합물의 제조는 하기 구조의 기를 생성하는, -CHO인 RE와 화학식 (IIB)의 화합물 사이의 사쿠라이 반응을 포함한다:
사쿠라이 반응 생성물에서 2급 알콜의 입체화학이 목적하는 입체화학과 상이한 경우에, 이러한 기를 본원에 기재된 에피머화 반응 조건에 적용할 수 있다 (예를 들어, 산화에 이은 코리-바크쉬-쉬바타 환원; 대안적으로, 입체생성 중심을 역전시키기 위해 미츠노부 반응이 사용될 수 있음).
RE가 -CH(1+m)(ORF)(2-m)인 경우에, 화학식 (VIID)의 화합물의 제조는 아세탈 탈보호 조건 하에, 예를 들어, 수성 브뢴스테드 산과의 반응을 통한 (예를 들어, m이 0인 경우), 또는 알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제를 사용한 산화를 통한 (예를 들어, m이 1인 경우) RE의 -CHO로의 전환을 추가로 포함할 수 있다.
화학식 (VIID)의 화합물의 제조는 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1 및 -COOH인 R9 사이의 에스테르화 반응을 포함할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (VIID)의 화합물의 제조는 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1 및 -CHO인 R9 사이의 (예를 들어, 클라이젠 반응 조건 하에서의) 반응을 포함할 수 있다. 이러한 화학식 (VIID)의 화합물의 추가의 탈술포닐화 또는 탈카르복실화는 X1이 -CH2-인 화학식 (VIID)의 화합물을 생성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VIID)의 화합물의 제조는 화학식 (IIA)의 화합물 및 화학식 (IIB)의 화합물로부터 (예를 들어, 사쿠라이 반응 조건 하에) 화학식 (IIC)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 화학식 (IIC)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIC)의 화합물은 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH와 반응하여 화학식 (IF)의 화합물을 생성할 수 있으며:
여기서 모든 가변기는 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IF)의 화합물의 제조는 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIC)의 화합물, 및 R5OH 사이의 프린스 반응을 포함할 수 있다.
화학식 (IF)의 화합물은 화학식 (IH)의 화합물로 전환될 수 있으며:
여기서 모든 가변기는 화학식 (IF)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법은 C.25에서의 알릴계 환원을 포함한다. 이러한 반응은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 형성 전의 임의의 시점에서 수행될 수 있다. 예를 들어,
특정 실시양태에서, 화학식 (IF)의 화합물은 알릴계 환원제와 반응하여 화학식 (IH)의 화합물을 생성할 수 있다.
본원에 기재된 반응에서, 기 R4C의 필요한 변환은 관련 기술분야에 공지된 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기 R4C의 변환은 본원에 기재된 바와 같다.
C.15-C.16 결합-형성 마크로고리화
하나의 접근법에서, 마크로고리화 반응은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 (예를 들어, 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))에 C.15-C.16 결합을 제공하는 탄소-탄소 결합-형성 반응 (예를 들어, 올레핀 복분해)이다. 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 (예를 들어, 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))의 합성에서 비-마크로시클릭 중간체는 화학식 (IVB)의 화합물일 수 있다.
화학식 (IVB)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
(a1) R10은 H 또는 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 H 또는 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
(b1) A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
(b2) A1은 H 또는 -OP"이고:
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
(c1) R16은 H이고, P8은 H 또는 히드록실 보호기이거나;
또는
(c2) R16 및 P8은 조합되어 이중 결합을 형성하고;
각각의 P"는, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고,
X1은 -O-, -C(Y)2-,-CH(Y)-, 또는 -CH2-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고, 여기서 각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, 각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RG는
여기서
R5는 임의로 치환된 아실이고,
X2는 H 또는 -CH2-X2A-CH2-CH=CH2이고, 여기서 X2A는 -O-, -C(RH)2-, 또는 -NRI-이고, 여기서 각각의 RH는 독립적으로 H 또는 -COORJ이고, RI는 N-보호기이고, RJ는 C1-6 알킬이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IVB)의 화합물은 화학식 (IVBa)의 화합물:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IVB)의 화합물에서 기재된 바와 같다.
화학식 (IVB)의 화합물 (예를 들어, 화학식 (IVBa)의 화합물)은 올레핀 복분해 반응을 통해 화학식 (IVC)의 화합물로 전환된다. 화학식 (IVC)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은 
이고,
여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (IVB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
이어서, 화학식 (IVC)의 화합물은 화학식 (IVD)의 화합물로 전환되며:
여기서 각각의 A1 및 A2는 독립적으로 H 또는 -OP"이고, 나머지 가변기는 화학식 (IVC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IVC)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 반응 조건을 사용하여 화학식 (IVD)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (IVC)의 화합물은 1,4-환원제와 반응하여 화학식 (IVD)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (IVD)의 화합물의 제조는 화학식 (IVA), (IVB), 또는 (IVC)의 화합물 (여기서 P8 및 R16은 둘 다 H임)을 알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제 (예를 들어, 데스-마르틴 퍼아이오디난 또는 디메틸술포늄 화합물)와 반응시켜 화학식 (IVA), (IVB), 또는 (IVC)의 화합물 (여기서 R16 및 P8은 조합되어 이중 결합을 형성함) (예를 들어, 화학식 (IVCa)의 화합물)을 생성하는 것을 추가로 포함할 수 있다. P8이 히드록실 보호기인 경우, 산화 전에, 화학식 (IVA), (IVB), 또는 (IVC)의 화합물은 히드록실 보호기 제거제로 처리될 수 있다. 비제한적 예에서, 화학식 (IVD)의 화합물의 제조는 화학식 (IVC)의 화합물 (여기서 P9는 H이고, R16은 H임)을 알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제 (예를 들어, 데스-마르틴 퍼아이오디난 또는 디메틸술포늄 화합물)로 산화시켜 화학식 (IVCa)의 화합물을 생성하는 것을 포함하며:
여기서 모든 가변기는 화학식 (IVC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
이어서, 화학식 (IVD)의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 US 2016/0264594 및 WO 2016/179607에 기재된 방법을 사용하여 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체로 전환된다.
화학식 (IVD)의 화합물이 R3 및/또는 P5로서 히드록실 보호기를 포함하는 경우, 이들 히드록실 보호기는 히드록실 보호기 제거제로 제거될 수 있다. 예를 들어, 히드록실 보호기 제거제는 히드록실 보호기가 실릴 기인 경우 플루오라이드 공급원일 수 있다.
화학식 (IVD)의 화합물에서, 각각의 P9가 H이고, X3이 옥소인 경우에, 합성은, 예를 들어 화학식 (IVD)의 화합물과 히드록실 보호기 제거제의 반응 후에 브뢴스테드 산 (예를 들어, pKa 5 ± 3인 브뢴스테드 산)과의 반응을 추가로 수반할 수 있다 (예를 들어, 히드록실 보호기로부터의 P9를 H로 전환시키기 위함).
화학식 (IVD)의 화합물에서, X3이 옥소이고, R10이 히드록실 보호기이고, R11 및 R12가 조합되어 이중 결합을 형성하는 경우에, 히드록실 보호기 제거제에 의한 처리는 R10 및 R11이 조합되어 결합을 형성하고, R12가 H인 화학식 (IVD)의 화합물을 제공할 수 있다.
일반적으로, 단편은 화합물 (IVB)을 형성할 때 임의의 순서로 커플링될 수 있다. 예를 들어, 단편 (IIA)과 단편 (IVA) 사이의 C.0-C.1 또는 O-C.1 결합은, 본원에 기재된 바와 같이, 사쿠라이 및/또는 프린스 반응 전 또는 후에 형성될 수 있다. 유사하게, C.15 올레핀의 설치는 사쿠라이, 프린스, 및 C.0-C.1 또는 O-C.1 결합 형성 반응 중 임의의 것 전 또는 후에 일어날 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IVB)의 화합물은 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 화학식 (IVA)의 화합물, 및 R5OH로부터 생성된다.
화학식 (IVA)의 화합물은:
이고, 여기서
R9는 -CHO 또는 -COOH이고,
나머지 가변기는 화학식 (IVB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나, 또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (IVB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이다.
화학식 (IIIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R7은 -CHO 또는
R4A는
여기서 RC는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, 각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 제조는 하기 구조의 기를 생성하는, -CHO인 RE와 화학식 (IIB)의 화합물 사이의 사쿠라이 반응을 포함한다:
사쿠라이 반응 생성물에서 2급 알콜의 입체화학이 목적하는 입체화학과 상이한 경우에, 이러한 기를 본원에 기재된 에피머화 반응 조건에 적용할 수 있다 (예를 들어, 산화에 이은 코리-바크쉬-쉬바타 환원; 대안적으로, 입체생성 중심을 역전시키기 위해 미츠노부 반응이 사용될 수 있음).
RE가 -CH(1+m)(ORF)(2-m)인 경우에, 화학식 (IVB)의 화합물의 제조는 아세탈 탈보호 조건 하에, 예를 들어, 수성 브뢴스테드 산과의 반응을 통한 (예를 들어, m이 0인 경우), 또는 알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제를 사용한 산화를 통한 (예를 들어, m이 1인 경우) RE의 -CHO로의 전환을 추가로 포함할 수 있다.
RG의 제조는
RG의 제조는
기 RE는 화학식 (IIA)의 화합물과 화학식 (IVA)의 화합물의 반응 전 또는 후에 RG로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (IIA)의 화합물과 화학식 (IVA)의 화합물의 반응 전의 RE의 RG로의 전환은, 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (IB) 및 (IC)의 화합물을 통해 수행될 수 있다. 화학식 (IIA)의 화합물과 화학식 (IVA)의 화합물의 반응 후의 RE의 RG로의 전환은 화학식 (IVAa)의 화합물을 통해 수행될 수 있으며:
여기서
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 화학식 (IIA) 및 (IVA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IVAa)의 화합물 (여기서 RE는 -CHO임)은 화학식 (IIB)의 화합물과 사쿠라이 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (IVAb)의 화합물을 생성할 수 있으며:
여기서 모든 가변기는 화학식 (IVAa)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IVAc)의 화합물은 화학식 (IVAb)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 및 R5OH로부터 생성될 수 있다. 화학식 (IVAc)의 화합물은:
이고, 여기서
RG1은
R5는 임의로 치환된 아실이고,
나머지 가변기는 화학식 (IVAb)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
예를 들어, 화학식 (IVAb)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물 및 R5OH와 프린스 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (IVAc)의 화합물을 생성할 수 있으며, 여기서 RG1은 
이다.
화학식 (IVAc)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 화학식 (IVB)의 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 프린스 반응 생성물)이
알릴계 환원제의 비제한적 예는 포름산 염 (예를 들어, 트리알킬암모늄 포르메이트)과 조합된 팔라듐 착물 (예를 들어, Pd(PPh3)4)이다.
대안적으로, 화학식 (IVB)의 화합물의 제조는 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (IA)의 화합물을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 화학식 (IA)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 및 R5OH에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IA)의 화합물은 화학식 (IVA)의 화합물과 반응하여 화학식 (IVB)의 화합물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (IA)의 화합물은 화학식 (IB)의 화합물로 전환될 수 있고, 이어서 이는 화학식 (IC)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (IB)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IB)의 화합물의 제조는 화학식 (IA)의 화합물을 알릴계 환원제와 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
화학식 (IC)의 화합물은:
이고, 여기서 X2는 화학식 (IVB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같고, 나머지 가변기는 화학식 (IB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IVB)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 화학식 (IC)의 화합물 및 화학식 (IVA)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
X1이 -C(Y)2-, -CH(Y)-, 또는 -CH2-인 화학식 (IVB)의 화합물의 제조는 중간체 (예를 들어, R9가 -CHO인 화학식 (IVA)의 화합물) 및 브뢴스테드 염기로 처리된 또 다른 중간체 (예를 들어, R1이 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 화학식 (IIA), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물) 사이를 반응 (예를 들어, 클라이젠 반응)시켜 중간체 (예를 들어, X1이 -C(Y)2-, -CH(Y)-, 또는 -CH2-인 화학식 (IVB)의 화합물)를 생성하는 것을 포함할 수 있다. 화학식 (IVB)의 화합물에서 X1이 -CH2인 경우에, 화학식 (IVB)의 화합물의 제조는 탈술포닐화 또는 탈카르복실화 반응을 추가로 포함할 수 있다.
대안적으로, X1이 -O-인 화학식 (IVB)의 화합물의 제조는 중간체 (예를 들어, R9가 -COOH인 화학식 (IVA)의 화합물) 및 또 다른 중간체 (예를 들어, R1이 -OP6이고, 여기서 P6이 H인 화학식 (IIA), (IA), (IB), 또는 (IC)의 화합물) 사이를 반응 (예를 들어, 에스테르화 반응)시켜 중간체 (예를 들어, X1이 -O-인 화학식 (IVB)의 화합물)를 생성하는 것을 포함할 수 있다.
화학식 (IVB) 또는 (IVC)의 특정 화합물의 제조는, A1이 H이고, R14 및 R15가 조합되어 이중 결합을 형성한 화학식 (IVB) 또는 (IVC)의 화합물을, 각각 R14 및 A1이 조합되어 옥소를 형성한 화학식 (IVB) 또는 (IVC)의 화합물로 전환시키는 것을 추가로 수반할 수 있다. 비제한적 예에서, R14 및 R15가 조합되어 이중 결합을 형성한 화학식 (IVB) 또는 (IVC)의 화합물에서 에논은 친핵성 퍼옥시드 작용제, 예를 들어, t-부틸 히드로퍼옥시드를 사용하는 것에 의해 C.12-C.13 에폭시드로 전환될 수 있고, 이는 이어서 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하는 것에 의해, 예를 들어, 두자리 포스핀 리간드 및 Pd(0)의 공급원과 반응시키는 것에 의해 (예를 들어, 문헌 [Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011] 참조) A1 및 R14가 조합되어 옥소를 형성한 화학식 (IVB) 또는 (IVC)의 화합물로 전환될 수 있다. 따라서, A1이 OP"인 화학식 (IVB) 또는 (IVC)의 화합물이 제조될 수 있다. 다른 변환은 R15가 OP"인 화학식 (IVB) 또는 (IVC)의 화합물을 생성하기 위한 α-산소화를 수반할 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법은 C.25에서의 알릴계 환원을 포함한다. 이러한 반응은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 형성 전의 임의의 시점에서 수행될 수 있다. 예를 들어,
C.19-C.20 결합-형성 마크로고리화
또 다른 접근법에서, 마크로고리화 반응은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 (예를 들어, 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))에 C.19-C.20 결합을 제공하는 탄소-탄소 결합-형성 반응 (예를 들어, 올레핀 복분해)일 수 있다. 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 (예를 들어, 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))의 합성에서 비-마크로시클릭 중간체는 화학식 (VB)의 화합물일 수 있다.
화학식 (VB)의 화합물은:
이고, 여기서
a는 (R)-입체생성 중심을 나타내고, Z는 술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 또는 아이오다이드이거나; 또는 a는 (S)-입체생성 중심을 나타내고, Z는 OR16이고, 여기서 R16은 히드록실 보호기이고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
Y1은 아이오다이드, 브로마이드, 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RK는
여기서 R5는 임의로 치환된 아실이고;
(a1) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
(b1) A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
(b2) A1은 H 또는 -OP"이고:
(i) R13은 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
각각의 P"는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체에 대해 기재된 바와 같다.
이어서 화학식 (VB)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 반응 조건을 사용하여 화학식 (VC)의 화합물로 전환된다. 예를 들어, 화학식 (VB)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 노자키-히야마-키쉬 반응 조건에 적용되어 화학식 (VC)의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 (VB)의 화합물에 대한 노자키-히야마-키쉬 반응은 화학식 (VB)의 화합물을 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염과 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 보조 리간드는 금속 염과 조합되어 사용될 수 있다. 비제한적 예에서, 치환된 1,10-페난트롤린은 Ni(II) 염과 조합되어 사용될 수 있다. 키랄 보조 리간드는 반응을 입체선택적으로 만들기 위해 사용될 수 있다. 비제한적 예에서, 키랄 N-(디히드로옥사졸릴-페닐)-술폰아미드를 Cr(II) 염과 함께 사용하여, 비닐 친핵체가 노자키-히야마-키쉬 반응 과정에서 첨가되는 카르보닐 탄소의 입체화학을 제어할 수 있다.
화학식 (VC)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은 
이고,
여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
a가 (R)-입체생성 중심을 나타내는 경우에 b는 (S)-입체생성 중심을 나타내고;
a가 (S)-입체생성 중심을 나타내는 경우에 b는 (R)-입체생성 중심을 나타내고;
나머지 가변기는 화학식 (IVB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
이어서, 화학식 (VC)의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 US 2016/0264594, US 2009/0203771, 및 WO 2016/179607에 기재된 방법을 사용하여 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체로 전환된다.
Z가 OR16이고, R16이 히드록실 보호기 에스테르이고, a가 (S)-입체생성 중심을 나타내고, b가 (R)-입체생성 중심을 나타내는 것인 화학식 (VC) 화합물은 화학식 (VD)의 화합물로 전환될 수 있으며:
여기서 a는 (S)-입체생성 중심을 나타내고, b는 (R)-입체생성 중심을 나타내고, Z는 OR16이고, 여기서 R16은 히드록실 보호기이고 (예를 들어, R16은, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 에스테르를 형성함), RH는 술포닐이고, 나머지 가변기는 화학식 (VC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
Z가 OR16이고, R16이 히드록실 보호기 에스테르이고, a가 (S)-입체생성 중심을 나타내고, b가 (R)-입체생성 중심을 나타내는 것인 화학식 (VC) 화합물은, 예를 들어, 술포닐 친전자체, 예컨대 술포닐 클로라이드 또는 술포닐 무수물과 반응시키는 것에 의해 화학식 (VD)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (VD)의 화합물에서, Z의 히드록실 보호기를 제거하여, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 (예를 들어, 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))의 구조 내에 C.16-C.20 푸란 고리가 형성되게 할 수 있다. 비제한적 예에서, Z (예를 들어, Z가 에스테르인 경우)에서의 히드록실 보호기의 동반 제거 및 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 구조에서의 C.16-C.20 푸란 고리의 형성은 화학식 (VD)의 화합물을 강염기 (예를 들어, C1-6 알콕시드 (예를 들어, KOMe))로 처리하는 것에 의해 달성될 수 있다.
Z가 술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 또는 아이오다이드이고, a가 (S)-입체생성 중심을 나타내고, b가 (R)-입체생성 중심을 나타내는 것인 화학식 (VB)의 화합물은 화학식 (VC)의 화합물의 형성 시, 예를 들어, 반응 후처리 및/또는 정제 (예를 들어, 실리카 겔 상에서) 시에 바로, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체 (예를 들어, 에리불린 또는 그의 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))로 전환될 수 있다.
화학식 (VD)의 화합물이 R3 및/또는 P5로서 히드록실 보호기를 포함하는 경우, 이들 히드록실 보호기는 히드록실 보호기 제거제로 제거될 수 있다. 예를 들어, 히드록실 보호기 제거제는 히드록실 보호기가 실릴 기인 경우 플루오라이드 공급원일 수 있다.
화학식 (VC)의 화합물에서, 각각의 P9가 H이고, X3이 옥소인 경우에, 합성은, 예를 들어 C.16-C.20 푸란 고리의 형성 후에 브뢴스테드 산 (예를 들어, pKa 5 ± 3인 브뢴스테드 산)과의 반응을 추가로 수반할 수 있다.
화학식 (VC), (VD)의 화합물, 또는 그의 C.16-C.20 푸란 고리화 생성물에서, X3이 옥소이고, R13이 히드록실 보호기이고, R14 및 R15가 조합되어 이중 결합을 형성하는 경우에, 히드록실 보호기 제거제에 의한 처리는 R13 및 R14가 조합되어 결합을 형성하고, R15가 H인 화학식 (VC), (VD)의 화합물, 또는 그의 C.16-C.20 푸란 고리화 생성물을 제공할 수 있다.
할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 제조는, A1이 H이고, R14 및 R15가 조합되어 이중 결합을 형성한 화학식 (VC), (VD)의 화합물, 또는 그의 C.16-C.20 푸란 고리화 생성물을, 각각 R14 및 A1이 조합되어 옥소를 형성한 화학식 (VC), (VD)의 화합물, 또는 그의 C.16-C.20 푸란 고리화 생성물로 전환시키는 것을 추가로 수반할 수 있다. 비제한적 예에서, X3이 옥소이고, R14 및 R15가 조합되어 이중 결합을 형성한 화학식 (VC), (VD)의 화합물, 또는 그의 C.16-C.20 푸란 고리화 생성물에서 에논은 친핵성 퍼옥시드 작용제, 예를 들어, t-부틸 히드로퍼옥시드를 사용하는 것에 의해 C.12-C.13 에폭시드로 전환될 수 있고, 이는 이어서 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하는 것에 의해, 예를 들어, 두자리 포스핀 리간드 및 Pd(0)의 공급원과 반응시키는 것에 의해 (예를 들어, 문헌 [Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011] 참조) A1 및 R14가 조합되어 옥소를 형성한 화학식 (VC), (VD)의 화합물, 또는 그의 C.16-C.20 푸란 고리화 생성물로 전환될 수 있다. 따라서, A1이 OP"인 화학식 (VC), (VD)의 화합물, 또는 그의 C.16-C.20 푸란 고리화 생성물이 제조될 수 있다. 다른 변환은 R15가 OP"인 화학식 (VC), (VD)의 화합물, 또는 그의 C.16-C.20 푸란 고리화 생성물을 생성하기 위한 α-산소화를 수반할 수 있다.
일반적으로, 단편은 화합물 (VB)을 형성할 때 임의의 순서로 커플링될 수 있다. 예를 들어, 단편 (IIA)과 단편 (VA) 사이의 C.0-C.1 또는 O-C.1 결합은, 본원에 기재된 바와 같이, 사쿠라이 및/또는 프린스 반응 전 또는 후에 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VB)의 화합물은 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 및 R5OH (여기서 R5는 임의로 치환된 아실임)로부터 생성된다.
화학식 (VA)의 화합물은:
이고, 여기서
R9는 -CHO 또는 -COOH이고;
나머지 가변기는 화학식 (VB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나, 또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
나머지 가변기는 화학식 (VB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이다.
화학식 (IIIB)의 화합물은:
이고, 여기서
R7은 -CHO 또는
R4B는 부트-3-엔-1-일,
여기서 각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다.
화학식 (VB)의 화합물의 제조는 하기 구조의 기를 생성하는, -CHO인 RE와 화학식 (IIB)의 화합물 사이의 사쿠라이 반응을 포함한다:
사쿠라이 반응 생성물에서 2급 알콜의 입체화학이 목적하는 입체화학과 상이한 경우에, 이러한 기를 본원에 기재된 에피머화 반응 조건에 적용할 수 있다 (예를 들어, 산화에 이은 코리-바크쉬-쉬바타 환원; 대안적으로, 입체생성 중심을 역전시키기 위해 미츠노부 반응이 사용될 수 있음).
RE가 -CH(1+m)(ORF)(2-m)인 경우에, 화학식 (VB)의 화합물의 제조는 아세탈 탈보호 조건 하에, 예를 들어, 수성 브뢴스테드 산과의 반응을 통한 (예를 들어, m이 0인 경우), 또는 알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제를 사용한 산화를 통한 (예를 들어, m이 1인 경우) RE의 -CHO로의 전환을 추가로 포함할 수 있다.
R4B가 부트-3-엔-1-일인 경우, 화학식 (VB)의 화합물의 제조는 부트-3-엔-1-일 기를 -(CH2)2-CHO로 전환시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 부트-3-엔-1-일 기를 디히드록실화제와 반응시키고 글리콜 절단제로 절단하여,
R4B가
R4B가
화학식 (IIIB)의 화합물에서 적어도 1개의 P7이 히드록실 보호기인 경우에, 화학식 (VB)의 화합물의 제조는 히드록실 보호기 제거제로 처리하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
기 RE는 화학식 (IIA)의 화합물과 화학식 (VA)의 화합물의 반응 전 또는 후에 RK로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (IIA)의 화합물과 화학식 (VA)의 화합물의 반응 전의 RE의 RK로의 전환은, 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (ID) 및 (IE)의 화합물을 통해 수행될 수 있다. 화학식 (IIA)의 화합물과 화학식 (VA)의 화합물의 반응 후의 RE의 RK로의 전환은 화학식 (VAa)의 화합물을 통해 수행될 수 있으며:
여기서 모든 가변기는 화학식 (IIA) 및 (VA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VAa)의 화합물은 화학식 (IIB)의 화합물과 사쿠라이 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (VAb)의 화합물을 생성할 수 있으며:
여기서 모든 가변기는 화학식 (VA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VAc)의 화합물은 화학식 (VAb)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 및 R5OH로부터 프린스 반응을 통해 제조될 수 있다. 화학식 (VAc)의 화합물은:
이고, 여기서
RK1은
나머지 가변기는 화학식 (VA)의 화합물 및 화학식 (IIIB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (VAc)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 화학식 (VB)의 화합물로 전환될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 사쿠라이 반응 생성물은 화학식 (IIC)의 화합물:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 프린스 반응 생성물은 화학식 (ID)의 화합물:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 및 R5OH에 대해 기재된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 화학식 (IE)의 화합물은 화학식 (ID)의 화합물로부터 제조될 수 있다 (예를 들어, 화학식 (ID)의 화합물은 알릴계 환원제와 반응하여 화학식 (IE)의 화합물을 생성함). 화학식 (IE)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (ID)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IE)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 화학식 (VA)의 화합물과 화학식 (VB)의 화합물을 생성할 수 있다.
X1이 -C(Y)2-, -CH(Y)-, 또는 -CH2-인 화학식 (VB)의 화합물의 제조는 중간체 (예를 들어, R9가 -CHO인 화학식 (VA)의 화합물) 및 브뢴스테드 염기로 처리된 또 다른 중간체 (예를 들어, R1이 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 화학식 (IIA), (ID), (IIC), 또는 (IE)의 화합물) 사이를 반응 (예를 들어, 클라이젠 반응)시켜 중간체 (예를 들어, X1이 -C(Y)2-, -CH(Y)-, 또는 -CH2-인 화학식 (VB)의 화합물)를 생성하는 것을 포함할 수 있다. 화학식 (VB)의 화합물에서 X1이 -CH2인 경우에, 화학식 (VB)의 화합물의 제조는 탈술포닐화 또는 탈카르복실화 반응을 추가로 포함할 수 있다.
대안적으로, X1이 -O-인 화학식 (VB)의 화합물의 제조는 중간체 (예를 들어, R9가 -COOH인 화학식 (VA)의 화합물) 및 또 다른 중간체 (예를 들어, R1이 -OP6이고, 여기서 P6이 H인 화학식 (IIA), (ID), (IIC), 또는 (IE)의 화합물) 사이를 반응 (예를 들어, 에스테르화 반응)시켜 중간체 (예를 들어, X1이 -O-인 화학식 (VB)의 화합물)를 생성하는 것을 포함할 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법은 C.25에서의 알릴계 환원을 포함한다. 이러한 반응은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 형성 전의 임의의 시점에서 수행될 수 있다. 예를 들어,
C.23-C.24 마크로고리화
또 다른 접근법에서, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체는 화학식 (IXB)의 화합물로부터 제조될 수 있으며:
여기서 X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
L1은 
이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고,
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고; 각각의 P9는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고,
X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 -(CH(OP11))-를 형성하고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
R19A는 H, -OP", 또는 Y이고, R19B는 H이거나; 또는 R19A 및 R19B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성한다.
화학식 (IXB)의 화합물은 하기 화학식 (IXA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIIE)의 화합물, 및 R5OH로부터 생성될 수 있다. 화학식 (IXA)의 화합물은:
이고, 여기서
R9는 -CHO 또는 -COOP"이고;
(a1) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
RO는 -CHO, -CH2OP", -CH=CH2, -CH(OP")CH2OP", -C(O)-CH2P(O)(ORC)2, 또는 할로겐이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이다.
화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고, 여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성한다.
화학식 (IIIE)의 화합물은:
이고, 여기서 R4E는
이고, 여기서 각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고; R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;
R7은 -CHO 또는
화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IXB)의 화합물은 하기 전략에 따라 생성된다. 예를 들어, 화학식 (IXC)의 화합물은 화학식 (IXA)의 화합물, 화학식 (IIA)의 화합물 (여기서 RE는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)임), 화학식 (IIB)의 화합물, 및 R5OH로부터 하기에 따라 생성될 수 있다. 화학식 (IXA)의 화합물은 화학식 (IIA)의 화합물과 반응하여 화학식 (IXC)의 화합물을 형성할 수 있으며:
여기서
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
나머지 가변기는 화학식 (IXA)의 화합물 및 화학식 (IIA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IXC)의 화합물의 제조는 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1 및 -COOP" (여기서 P"는 H임)인 R9 사이의 에스테르화 반응을 포함할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (IXC)의 화합물의 제조는 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1 및 -CHO인 R9 사이의 (예를 들어, 클라이젠 반응 조건 하에서의) 반응을 포함할 수 있다. 추가로, X4가, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고 여기서 P12는 H인 화학식 (IXC)의 화합물은 산화되어 X4가 옥소인 화학식 (IXC)의 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 산화에 유용한 반응 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 화학식 (IXC)의 화합물의 추가의 탈술포닐화 또는 탈카르복실화는 X1이 -CH2-인 화학식 (IXC)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (IXC)의 화합물은 화학식 (IXD)의 화합물로 전환될 수 있고:
여기서
R7은 -CHO, -CH2OPA 또는
나머지 가변기는 화학식 (IXB)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IXD)의 화합물은 화학식 (IXC)의 화합물 및 화학식 (IIIE)의 화합물로부터 하기에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (IIIE)의 화합물은 화학식 (IIIF)의 화합물로 전환될 수 있고:
여기서 R4F는
R7은 -CHO 또는
-CH=CH-COORC 또는 -CH=CH-SO2RD인 R8은 1,4-환원제와 반응하여 각각 -CH2CH2-COORC 또는 -CH2CH2-SO2RD인 R8를 생성할 수 있다.
화학식 (IXE)의 화합물은 화학식 (IIIF)의 화합물 및 화학식 (IXC)의 화합물로부터 생성될 수 있다. 화학식 (IXE)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IXC)의 화합물 및 화학식 (IXD)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IXE)의 화합물은 화학식 (IIB)의 화합물과 사쿠라이 반응 조건 하에 반응시키는 것에 의해 화학식 (IXD)의 화합물로 전환될 수 있다.
R7이 -CHO인 화학식 (IXD)의 화합물은 R5OH와 프린스 반응 조건 하에 반응하여 L1이 
인 화학식 (IXB)의 화합물을 생성할 수 있다.
추가 실시양태에서, 화학식 (IXD)의 화합물은 RE가 -CHO인 화학식 (IXC)의 화합물을 화학식 (IIB)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IXF)의 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있고:
여기서 P13은 H 또는 히드록실 보호기이고; 나머지 가변기는 화학식 (IXC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IXD)의 화합물은 화학식 (IXF)의 화합물 및 화학식 (IIIF)의 화합물로부터 본원에 기재된 바와 같이 생성될 수 있다. 화학식 (IXD)의 화합물의 제조는 히드록실 보호기인 P13을 H인 P13으로 전환시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
추가 실시양태에서, 화학식 (IXD)의 화합물은 하기에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (IXG)의 화합물은 화학식 (IXA)의 화합물 및 화학식 (IIIF)의 화합물로부터 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (IXG)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (IXD)의 화합물 및 화학식 (IXA)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IXE)의 화합물은 화학식 (IXG)의 화합물 및 화학식 (IIA)의 화합물로부터 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이어서 화학식 (IXE)의 화합물로부터의 화학식 (IXD)의 화합물의 제조는 본원에 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 (IXD)의 화합물은 화학식 (IXG)의 화합물 및 화학식 (IIC)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (IIC)의 화합물을 히드록실 보호기로 보호하여 화학식 (IIJ)의 화합물을 생성할 수 있으며:
여기서 P13은 히드록실 보호기이고, 나머지 가변기는 화학식 (IIC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (IXD)의 화합물은 화학식 (IIJ)의 화합물 및 화학식 (IXG)의 화합물로부터 본원에 기재된 방법을 사용하여 생성될 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법은 -CHO인 RE를 화학식 (IIB)의 화합물 및 제1 루이스 산 (예를 들어, 친산소성 루이스 산)과 반응시켜 하기 구조의 기:
다른 실시양태에서, -OP6인 R1은 에스테르화 반응 조건 하에 R9와 반응하여 구조 -X1-C(O)-의 기를 생성하며, 여기서 P6은 H이고, R9는 -COOH이고, X1은 -O-이다. 대안적으로, -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1은 R9와 클라이젠 반응 조건 하에 반응하여 구조 -X1-C(O)-의 기를 생성하며, 여기서 R9는 -CHO이고, X1은 -C(Y)2- 또는 -CH(Y)-이다.
화학식 (IXB)의 화합물은 또한 PCT/US17/40401에 기재된 방법 및 화합물을 사용하여 접근할 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법은 C.25에서의 알릴계 환원을 포함한다. 이러한 반응은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 형성 전의 임의의 시점에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IXB)의 화합물은 알릴계 환원제와 반응하여 할리콘드린 또는 그의 유사체를 생성한다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법은 C.25에서의 알릴계 환원을 포함한다. 이러한 반응은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 형성 전의 임의의 시점에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 
는 알릴계 환원제를 사용하는 것에 의해 
로 전환될 수 있다.
화학식 (Z) 및 (Z8)의 화합물
화학식 (Z) 및 (Z8)의 화합물은 본원에 기재된 합성에서 화학식 (III)의 화합물로서 사용될 수 있다.
화학식 (Z)의 화합물
화학식 (Z)의 화합물은:
이고, 여기서 R7은 -CHO 또는 
이고,
각각의 R7A는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나; 또는
둘 다의 R7A는 조합되어 임의로 치환된 알킬렌을 형성한다.
화학식 (Z)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (Z2)의 화합물은 화학식 (Z1)의 화합물 및 
로부터 생성될 수 있고, 여기서 각각의 R19는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
화학식 (Z1)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 R20A는 독립적으로 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20A는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하고;
각각의 R20B는 독립적으로 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하고;
P12A는 H이고;
P12B는 H 또는 히드록실 보호기이다.
화학식 (Z2)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (Z1)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (Z1)의 화합물은 
와 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (Z2)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (Z3)의 화합물은 화학식 (Z2)의 화합물 및 
로부터 생성될 수 있고, 여기서 각각의 R21은 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다. 화학식 (Z3)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (Z2)의 화합물 및 
에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (Z2)의 화합물은 
와 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (Z3)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (Z3)의 화합물은 화학식 (Z4)의 화합물로 전환될 수 있으며:
여기서 X5는 할로겐이고,
나머지 가변기는 화학식 (Z3)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (Z3)의 화합물의 유리 히드록실은 본원에 기재된 바와 같이 할로겐 (예를 들어, 아이오다이드)으로 치환될 수 있다. 할로겐에 의한 할로겐 치환을 위한 반응 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 비제한적 예에서, 화학식 (Z3)의 화합물은 술포닐 무수물 (예를 들어, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 메탄술폰산 무수물)과 반응하여 상응하는 술포네이트 (예를 들어, 트리플루오로메탄술포네이트 또는 메탄술포네이트)를 생성할 수 있고, 이는 할라이드 공급원 (예를 들어, 알칼리 아이오다이드)과의 반응 시, 화학식 (Z4)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (Z4)의 화합물은 화학식 (Z5)의 화합물로 전환될 수 있으며:
여기서 모든 가변기는 화학식 (Z4)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (Z4)의 화합물은 환원성 금속 조건에 적용되어 화학식 (Z5)의 화합물을 생성할 수 있다. 환원성 금속 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 비제한적 예에서, 화학식 (Z4)의 화합물은 브뢴스테드 산 (예를 들어, 아세트산)과 조합하여 탄소-할로겐 결합 내로 삽입될 수 있는 금속 (예를 들어, Zn(0) 또는 알킬 리튬 (예를 들어, t-BuLi))과 반응하여 화학식 (Z5)의 화합물을 생성할 수 있다. 금속이 Zn(0)인 경우, 브뢴스테드 산은 반응 혼합물의 성분이다. 알킬 리튬을 사용하여 반응을 수행할 경우, 브뢴스테드 산을 첨가하여 반응을 켄칭시킨다.
화학식 (Z5)의 화합물은 R7AOH와 반응하여 화학식 (Z6)의 화합물을 생성할 수 있고:
여기서 R7A는 화학식 (Z)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (Z5)의 화합물은 R7AOH와 브뢴스테드 산의 존재 하에 반응하여 화학식 (Z6)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (Z7)의 화합물은 화학식 (Z6)의 화합물 및 
로부터 생성될 수 있고, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다. 화학식 (Z7)의 화합물은:
이고, 여기서 모든 가변기는 화학식 (Z)의 화합물 및 
에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (Z6)의 화합물은 글리콜 절단제와 반응하여 알데히드 (Z6A)를 생성할 수 있고:
여기서 모든 가변기는 화학식 (Z5)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
알데히드 (Z6A)는 
(여기서 각각의 R22는 독립적으로 임의로 치환된 알킬임)와 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에 반응하여 화학식 (Z7)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (Z)의 화합물은 화학식 (Z7)의 화합물로부터 생성될 수 있다. 비제한적 예에서, 화학식 (Z7)의 화합물은 1,4-환원제와 반응하여 화학식 (Z)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (Z8)의 화합물
화학식 (Z8)의 화합물은:
이고, 여기서
R7은 -CHO 또는
각각의 R7A는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나; 또는
둘 다의 R7A는 조합되어 임의로 치환된 알킬렌을 형성하고;
R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;
RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이다.
화학식 (Z8)의 화합물은 화학식 (Z5)의 화합물로부터 하기에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (Z5)의 화합물은 R7AOH와 브뢴스테드 산의 존재 하에 반응하여 화학식 (Z5A)의 화합물을 생성할 수 있고:
여기서
R20A는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 R20B는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하고;
모든 나머지 가변기는 화학식 (Z8)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (Z5A)의 화합물은 화학식 (Z5B)의 화합물로 전환될 수 있으며:
여기서
R23은 H 또는 -OR20A이고;
모든 나머지 가변기는 화학식 (Z8)의 화합물에 대해 기재된 바와 같다. R20B 둘 다가 H인 화학식 (Z5A)의 화합물은 글리콜 절단제와 반응하여 화학식 (Z5B)의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 (Z5A)에서의 -OR20A를 화학식 (Z5B)의 화합물에서의 H (R23이 H임)로 전환시키는 것은, R20A가 에스테르인 히드록실 보호기인 경우에, 관련 기술분야에 공지된 알릴계 탈산소화 방법을 사용하여, 예를 들어, 알릴계 환원제를 사용하여 달성될 수 있다. 대안적으로, R20A가 H인 경우에, -OR20A는 관련 기술분야에 공지된 탈산소화 반응을 사용하여 H로 전환될 수 있다. 탈산소화 반응, 예를 들어 바톤-맥콤비 탈산소화 및 그의 무-주석 버전은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Chenneberg and Ollivier, Chimia, 70:67-76, 2016] 참조). -OR20A를 H로 대체하는 반응은 글리콜 절단 전 또는 후에 수행될 수 있다.
화학식 (Z5B)의 화합물은 
(여기서 각각의 R22는 독립적으로 임의로 치환된 알킬임)와의 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에서의 반응에 의해 화학식 (Z8)의 화합물 (여기서 R8은 -CH=CH-COORC 또는 -CH=CH-SO2RD임)로 전환될 수 있다. R8이 -CH=CH-COORC 또는 -CH=CH-SO2RD인 화학식 (Z8)의 화합물은 각각 1,4-환원제와의 반응에 의해 R8이 -CH2CH2-COORC 또는 -CH2CH2-SO2RD인 화학식 (Z8)의 화합물로 전환될 수 있다. -OR20A를 H로 대체하는 반응은 호르너-워즈워스-에몬스 반응 및/또는 1,4-환원제와의 반응 전 또는 후에 수행될 수 있다.
추가 화합물
본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 제공하며:
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고;
R6은 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
RC는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
RD는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIi), (IVAb), (VAb), (VIIAa), (VIAa), (VIIID), (IXD), (IXF), (IXG), (Z), (Z1), (Z2), (Z3), (Z4), (Z5), (Z5A), (Z5B), 또는 (Z6)의 화합물을 제공한다.
아미노화
R3이 -(CH2)nOP5인 본원에 개시된 화합물은 아미노화되어 본원에 기재된 바와 같은 에리불린을 제공할 수 있다. 아미노화 조건은 관련 기술분야에 공지된 것일 수 있다. 비제한적 예에서, 본원에 개시된 화합물의 C.35 히드록실은 술포닐화될 수 있고 (예를 들어, 술포닐 무수물 또는 술포닐 클로라이드와의 반응에 의함), 질소 공급원 (예를 들어, 암모니아, 아지드, 술팜산, 우레아 (H2NCONH2), 또는 티오우레아 (H2NCSNH2))과 반응하여, 아미노 기의 임의적인 탈차폐 시 (질소 공급원이 아지드, 우레아, 또는 티오우레아인 경우), 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공할 수 있다. 또 다른 비제한적 예에서, 본원에 개시된 화합물의 C.35 히드록실은 할로겐화될 수 있고 (예를 들어, 아펠 반응 또는 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 인(III) 클로라이드, 또는 인(V) 옥시클로라이드와의 반응에 의함), 질소 공급원 (예를 들어, 암모니아, 아지드, 술팜산, 프탈이미드 염, 우레아 (H2NCONH2), 또는 티오우레아 (H2NCSNH2))과 반응하여, 아미노 기의 임의적인 탈차폐 시 (질소 공급원이 아지드, 프탈이미드 염, 우레아, 또는 티오우레아인 경우), 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공할 수 있다. 아미노 탈차폐제는 본원에서 추가로 기재된다. 아미노화 반응은 에리불린의 제약상 허용되는 염을 직접 제공할 수 있다. 대안적으로, 아미노화 반응은 에리불린을 유리 염기 형태로 제공할 수 있다. 에리불린의 제약상 허용되는 염은 에리불린으로부터 본원에 기재된 바와 같은 염화 반응을 통해 제조될 수 있다.
차폐된 아민 및 아민 탈차폐제
본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 차폐된 또는 비차폐된 아민 (예를 들어, 할리콘드린 마크롤리드 유사체, 예컨대 에리불린 구조의 C.35 탄소에서)을 함유할 수 있다. 비차폐된 아민은 -NH2이다. 관련 기술분야에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 아민을 N-보호기로 보호시킴으로써 아민을 차폐시킬 수 있다. 대안적으로, 아민을 질소-함유 모이어티 (이는 아민 탈차폐제와 반응하여 아민을 제공할 수 있음)로서 차폐시킬 수 있다. 질소-함유 모이어티의 비제한적 예는 아지드 및 이미드 (예를 들어, 프탈이미드)를 포함한다. 아민 탈차폐제는 아민으로부터 N-보호기를 제거하기 위해 관련 기술분야에 공지된 것일 수 있다. 비제한적 예에서, Boc 기는 관련 기술분야에 공지된 아민 탈차폐제, 예를 들어 브뢴스테드 산 (예를 들어, 1,4-디옥산 또는 트리플루오로아세트산 중 HCl)을 이용하여 제거할 수 있다. 아민을 아지드로서 차폐시킨 경우에는, 차폐된 아민을 함유하는 화합물을 슈타우딩거 반응 조건에 적용함으로써 (예를 들어, 포스핀, 예컨대 트리알킬포스핀, 디알킬아릴포스핀, 알킬디아릴포스핀, 또는 트리아릴포스핀과 접촉시킴으로써) 또는 차폐된 아민을 함유하는 화합물을 환원제 (예를 들어, LiAlH4)와 반응시킴으로써 아민을 탈차폐시킬 수 있다. 아민을 이미드 (예를 들어, 프탈이미드)로서 차폐시킨 경우에는, 관련 기술분야에 공지된 아민 탈차폐제, 예를 들어 히드라진과 반응시킴으로써 아민을 탈차폐시킬 수 있다.
알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제
알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이들 산화제의 비제한적 예는 데스-마르틴 퍼아이오디난, TEMPO (표백제 또는 BAIB의 존재 하), 디메틸술포늄 화합물 (예를 들어, 디메틸클로로술포늄 클로라이드), 과량의 케톤 (예를 들어, 아세톤)과 함께 알루미늄 트리알콕시드, 및 촉매 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP) (N-메틸모르폴린 옥시드의 존재 하)를 포함한다. 디메틸술포늄 화합물은 파리크-도어링 산화, 스원 산화, 코리-킴 산화, 또는 피츠너-모패트 산화에 대해 공지된 조건 하에 계내 제조할 수 있다. 대안적으로, 디메틸술포늄 화합물은 트리클로로아세트산 무수물과 디메틸 술폭시드의 반응에 의해 계내 제조할 수 있다. 알콜의 카르보닐 기 (예를 들어, 케톤)로의 산화 반응은 오페나우어 산화에 대해 관련 기술분야에 공지된 조건 하에 알루미늄 트리알콕시드 및 과량의 케톤 (예를 들어, 아세톤)을 사용하여 수행할 수 있다. 알릴계 및 벤질계 알콜 또한 MnO2에 의해 산화시킬 수 있다.
환원제
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 환원제는 관련 기술분야에 공지된 것들이다. 환원제는 전자-전이 환원제, 금속 수소화물, 또는 준금속 수소화물일 수 있다. 전자-전이 환원제의 비제한적 예는 산화 상태 (0)의 알칼리 금속, 산화 상태 (0)의 알칼리 토금속, 알칼리 아레니드, 란타나이드 (II) 염 (예를 들어, SmI2), Zn(0), Fe(0), 및 Mn(0)을 포함한다. 금속 수소화물 및 준금속 수소화물의 비제한적 예는 수소화붕소 화합물 (예를 들어, NaBH4, LiBH4, LiHBEt3, 셀렉트리드 (예를 들어, L-셀렉트리드), 및 보란 (예를 들어, 9-BBN 및 알핀 보란)), 수소화알루미늄 화합물 (예를 들어, LiAlH4, 레드-알(Red-Al)®, 및 알란 (예를 들어, 수소화디이소부틸알루미늄 (DIBAL))), 히드로실란 (예를 들어, PMHS 및 Ph2SiH2), 히드로스탄난 (예를 들어, Bu3SnH), 수소화구리 복합체 (예를 들어, 스트라이커 시약), 수소화팔라듐 복합체, 수소화백금 복합체, 수소화이리듐 복합체, 수소화로듐 복합체, 및 수소화루테늄 복합체를 포함한다. 환원제는 계내에서 형성될 수 있으며, 예를 들어 수소화구리 복합체는 구리 염과 예를 들어 수소화붕소 화합물 또는 히드로실란의 반응에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 일부 환원 시약 (예를 들어, 수소화붕소 화합물, 히드로실란, 및 히드로스탄난)을 촉매량의 금속 염 (예를 들어, Cu, Pd, Pt, Ir, Rh 또는 Ru 염)과 함께 사용할 수 있다. 대안적으로, 촉매 환원제는 알콜과 조합된 금속 염 (예를 들어, 알루미늄 이소프로폭시드 또는 루테늄 복합체)일 수 있고, 이는 금속 수소화물의 중개없이 카르보닐-함유 화합물의 전달 수소화를 수행할 수 있다. 전달 수소화 반응의 비제한적 예는 메르바인-폰도르프-베를리(Meerwein-Ponndorf-Verley) 환원 (예를 들어, 알루미늄 이소프로폭시드/이소프로판올을 사용함) 및 Ru-촉매된 전달 수소화 (예를 들어, 문헌 [Hashiguchi et al., J. Am. Chem. Soc., 117:7562-7563, 1995])를 포함한다.
기질이 α,β-불포화 카르보닐 또는 술폰 화합물 (예를 들어, α,β-에논 또는 비닐 술폰)인 경우에는, 환원제가 1,2-환원제 또는 1,4-환원제일 수 있다. 예를 들어, α,β-불포화 카르보닐 화합물과 1,2-환원제 사이의 반응은 예를 들어 알릴 알콜 (또는 알릴 아민, 출발 화합물이 엔아미드인 경우)을 제공할 수 있는 반면에, α,β-불포화 카르보닐 화합물과 1,4-환원제 사이의 반응은 α,β-포화 화합물을 제공할 수 있고, 반응 혼합물의 후처리 후에 카르보닐 기가 그대로 남아있을 수 있다. 1,2-환원제의 비제한적 예는 금속 수소화물 및 준금속 수소화물, 예를 들어 수소화알루미늄 화합물, 수소화붕소 화합물 (예를 들어, CeCl3과 NaBH4), 및 수소화루테늄 복합체를 포함한다. 1,4-환원제의 비제한적 예는 수소화붕소 화합물 (예를 들어, LiHBEt3 및 L-셀렉트리드), 히드로스탄난, 수소화구리 복합체 (예를 들어, 스트라이커 시약), 수소화팔라듐 복합체, 수소화백금 복합체, 수소화이리듐 복합체, 수소화로듐 복합체, 및 수소화루테늄 복합체를 포함한다. 1,4-환원제의 비제한적 예는 수소화구리 (I)를 포함하고, 이는 단리될 수 있거나 (예를 들어, 스트라이커 시약) 또는 계내 제조될 수 있다 (예를 들어, 구리 (I) 또는 구리 (II) 염 및 히드라이드 공급원으로부터). 촉매량의 구리 염 (구리 (I) 또는 구리 (II) 염)은 화학량론적 또는 과화학량론적 양의 히드라이드 공급원 (예를 들어, 보로히드라이드 염, 보란, PMHS, 또는 히드로실란 (예를 들어, Ph2SiH2))과 조합된다. 1,4-환원을 위해 사용될 수 있는 반응 조건의 비제한적 예는 예를 들어 문헌 [Baker et al., Org. Lett., 10:289-292, 2008]에 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 다른 금속, 예를 들어 Ru, Pd, 및 Ir 화합물을 사용하여 1,4-환원을 촉매할 수 있다.
본 발명의 방법은 다른 반응성 기는 보유하면서 일부 반응성 기를 환원시키기 위해 선택적 환원 기술을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 카르복실산은 에스테르 및/또는 올레핀의 존재 하에 수소화붕소나트륨 및 아이오딘을 사용하는 것에 의해 환원될 수 있다. 대안적으로, 카르복실산은 에스테르 및/또는 1,1-이치환된 올레핀의 존재 하에, 카르복실산을 혼합 무수물로 전환시키고 (예를 들어, N-메틸모르폴린 및 i-부틸클로로포르메이트를 사용함), 생성된 혼합 무수물을 보란 환원제 (예를 들어, 9-BBN)를 사용하여 환원시키는 것에 의해 환원될 수 있다.
알릴계 이탈기 (예를 들어, 카르복실레이트, 할라이드, 또는 술포네이트)를 갖는 화합물을 알릴계 환원제로 처리하여 이탈기를 수소 원자로 대체할 수 있다. 알릴계 환원제의 비제한적 예는 포름산 염 (예를 들어, 트리알킬암모늄 포르메이트)과 조합된 팔라듐 염 또는 복합체 (예를 들어, Pd(PPh3)4)이다.
히드록실 보호기 및 히드록실 보호기 제거제
히드록실 보호기는 본원에 정의된 바와 같을 수 있다. 특히, 히드록실 보호기는 아실, 술포닐, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질 또는 p-메톡시벤질), 아릴 (예를 들어, p-메톡시페닐), 또는 임의로 치환된 실릴 (예를 들어, TMS, TES, TBS, TIPS, TBDPS, 또는 TPS)일 수 있다. 히드록실 보호기, 히드록실 보호제, 및 히드록실 보호 반응 조건은 화합물에서 특정 히드록실 기를 선택적으로 보호하는 한편, 다른 히드록실 기는 비보호상태로 두도록 선택될 수 있다. 다른 히드록실 보호기의 존재 하에 일부 히드록실 보호기를 적절한 히드록실 보호기 제거제를 사용하여 제거할 수 있기 때문에, 화합물에 대한 히드록실 보호기의 선택은 후속적 탈보호 전략을 용이하게 할 수 있다. 실릴 히드록실 보호기의 선택과 관련된 이들 전략 중 일부는 예를 들어 문헌 [Silicon-Based Blocking Agents, Gelest, Inc., 2011]에서 논의되었다.
히드록실 보호기 제거제는 보호된 히드록실 기를 갖는 화합물과 반응하여 탈보호된 히드록실 기를 갖는 화합물을 제공할 수 있는 작용제이다. 히드록실 보호기 제거제 및 탈보호 반응 조건은 관련 기술분야에 공지된 것일 수 있다. 비제한적 예에서, 실릴 에테르로서 차폐된 히드록실은 플루오라이드 공급원 (예를 들어, 플루오라이드 염, 예컨대 KF 또는 TBAF)과의 반응에 의해 탈차폐될 수 있다. 대안적으로, TMS 또는 TES 에테르로서 보호된 히드록실은 브뢴스테드 산 (예를 들어, 카르복실산)과의 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 또 다른 비제한적 예에서, 에스테르로서 보호된 히드록실은 염기 (예를 들어, 알칼리 수산화물 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨) 또는 C1-6 알콕시드 (예를 들어, 알칼리 C1-6 알콕시드 또는 알칼리 토류 C1-6 알콕시드))와의 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 대안적으로, 에스테르 (예를 들어, 피발로일 에스테르)로서 보호된 히드록실은 1,2-환원제 (예를 들어, DIBAL-H)와의 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 또한 또 다른 비제한적 예에서, 아릴알킬 에테르 (예를 들어, 1-아릴알크-1-일 에테르)로서 보호된 히드록실은 예를 들어 Pd/C 및 H2와의 또는 Na/NH3과의 환원 반응을 이용하여 탈보호될 수 있다. 대안적으로, 알콕시-아릴알킬 에테르 (예를 들어, MPM 에테르)로서 보호된 히드록실은 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)과의 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 또한 또 다른 비제한적 예에서, 알콕시알킬 에테르 (예를 들어, 1-알콕시알크-1-일) 또는 THP 에테르로서 보호된 히드록실은 브뢴스테드 산과의 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 시클릭 보호된 디올, 예컨대 아세탈 또는 케탈 (예를 들어, 2-알킬-1,3-디옥솔란, 2,2-디알킬-1,3-디옥솔란, 2-알킬-1,3-디옥산, 또는 2,2-디알킬-1,3-디옥산으로서)은 브뢴스테드 산 (예를 들어, 카르복실산)과의 반응에 의해 탈보호될 수 있다.
탈카르복실화 및 탈술포닐화
탈카르복실화 반응에 대한 조건은 관련 기술분야에 공지된 것, 예를 들어 크라프초 탈카르복실화, 또는 RC가 H가 아닌 경우에는 RC를 H로 전환시킴으로써 탈보호 및 후속 프로토탈카르복실화(protodecarboxylation)를 포함하는 순서일 수 있다. 탈술포닐화 반응을 위한 조건은 관련 기술분야에 공지된 것일 수 있다. 예를 들어, 탈술포닐화 반응은 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)의 화합물 또는 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)의 화합물의 하류 중간체를 전자-전이 환원제 (예를 들어, SmI2; Cr(III) 염 및 Mn(0); 또는 Mg(0))와 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 예시적인 탈술포닐화 조건에 대해서는 WO 2009/064029를 참조한다.
노자키-히야마-키쉬 반응
본원에 기재된 변환에서 사용될 수 있는 노자키-히야마-키쉬 반응 조건은 관련 기술분야에 공지된 것일 수 있다. 노자키-히야마-키쉬 반응은 기질 (알데히드 및 비닐 할라이드 또는 슈도할라이드)을 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염과 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 금속 염과 함께 보조 리간드를 사용할 수 있다. 비제한적 예에서, 치환된 1,10-페난트롤린을 Ni(II) 염과 함께 사용할 수 있다. 키랄 보조 리간드를 사용하여 반응을 입체선택적으로 만들 수 있다. 비제한적 예에서, 키랄 N-(디히드로옥사졸릴-페닐)-술폰아미드를 Cr(II) 염과 함께 사용하여 카르보닐 탄소의 입체화학을 제어할 수 있으며, 노자키-히야마-키쉬 반응 과정에서 상기 카르보닐 탄소에 비닐 친핵체가 첨가된다.
올레핀 복분해
올레핀 복분해 촉매는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이는 Ru-카르벤 착물을 포함한다 (예를 들어, 그럽스 및 호베이다-그럽스 촉매). 본원에 기재된 올레핀 복분해 반응에 사용될 수 있는 올레핀 복분해-적격 촉매는 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, Ru-벤질리덴 모이어티가 전자-끄는 기 및/또는 전자-주는 기를 포함하도록 변형되는 것에서의, 예를 들어, 제2 세대 호베이다-그럽스-유형 촉매). 유용한 올레핀 복분해 반응 조건의 비제한적 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0264594 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/179607에 제공되어 있다.
염화
에리불린 메실레이트는, 본원에 기재된 바와 같이, 에리불린의 염화에 의해 생성될 수 있다. 염화 반응 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 에리불린의 염화는 에리불린의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)을 제공할 수 있다. 특히, 염화 반응은 에리불린을 브뢴스테드 산 (예를 들어, 제약상 허용되는 브뢴스테드 산 (예를 들어, 메탄술폰산))과 접촉시켜 에리불린의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것을 포함할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed.: Stahl and Wermuth, Wiley-VCH/VHCA, Weinheim/Zurich, 2002]). 에리불린의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 에리불린 메실레이트는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 또는 유리 염기 기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 개별적으로 형성될 수 있다. 한 예에서, 에리불린을 물 및 아세토니트릴 중 MsOH 및 NH4OH의 용액으로 처리한다. 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 DCM-펜탄에 용해시키고, 상기 용액을 무수 펜탄에 첨가한다. 생성된 침전물을 여과하고, 고진공 하에 건조시켜, 에리불린 메실레이트를 제공한다.
에피머화
에피머화 반응을 이용하여 원치않는 입체화학적 정체를 갖는 입체생성 중심을 역전시킬 수 있다. 예를 들어, 에피머화를 통해, R 입체생성 중심을 S 입체생성 중심으로 전환시키거나 그 반대로 할 수 있다. 1개의 수소 원자에 및 1개의 히드록실 기에 결합된 입체생성 sp3-탄소의 에피머화는 히드록실 기의 카르보닐 기로의 산화, 이어서 1,2-환원 반응을 포함하는 반응 순서를 통해 달성될 수 있다. 1,2-환원 반응은 부분입체이성질체적으로 원하는 입체화학적 정체를 제공할 수 있거나, 또는 상기 반응은 키랄 촉매, 키랄 보조제, 또는 키랄 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 키랄 환원제의 비제한적 예는 알핀 보란 및 프라핀 보란을 포함한다. 키랄 촉매를 수반하는 1,2-환원 반응의 비제한적 예는 코리-바크쉬-쉬바타 환원, 노요리 수소화, 및 노요리 전달 수소화이다. 산화/환원 반응 순서는 동적 반응속도론적 분할을 이용하여 계내에서 이루어질 수 있다. 동적 반응속도론적 분할은 히드록실 보호제와의 반응을 추가로 수반할 수 있고, 이는 환원/산화 평형으로부터 원하는 입체이성질체를 제거한다. 비제한적 예에서, 키랄 2급 알콜의 동적 반응속도론적 분할은 리파제 효소 (예를 들어, 칸디다 안타르크티카(Candida Antarctica)로부터의 리파제 B, 예를 들어 문헌 [Martin-Matute et al., J. Am. Chem. Soc., 127:8817-8825, 2005] 참조)에 의해 촉매되는 이소프로페닐 아세테이트를 이용하는 거울상이성질체선택적 에스테르화와 조합된 η5-Ph5CpRu(CO)2H를 사용한 환원/산화 평형을 수반할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 이는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1
화학식 (IA)의 예시적인 화합물을 상기 반응식에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 이 화합물은 할리콘드린 마크롤리드의 합성에서 중간체로서 유용할 수 있다. 화합물 1을 BF3·OEt2의 존재 (예시적인 사쿠라이 반응 조건) 하에 화합물 2로 처리하여 화합물 3을 수득하였다.
화합물 5는 화합물 3을 BF3 ·OEt2 및 메톡시아세트산의 존재 (예시적인 프린스 반응 조건) 하에 화합물 4로 처리하여 제조할 수 있다. 화합물 7은 화합물 3을 BF3 ·OEt2 및 메톡시아세트산의 존재 (예시적인 프린스 반응 조건) 하에 화합물 6으로 처리하여 제조할 수 있다.
할리콘드린 마크롤리드는 화합물 5 또는 7로부터, 예를 들어, WO 2016/179607에 개시된 방법 및 중간체를 사용하여 제조할 수 있고, 그의 합성은 본원에 참조로 포함되고, 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 화합물 5 및 7을, WO 2016/179607에서 화학식 (VIIIC)의 화합물에 대해 기재된 바와 같이, 할리콘드린 마크롤리드로 전환시킬 수 있다.
실시예 2
할리콘드린 마크롤리드 유사체의 합성을 위한 화학식 (IA)의 예시적 화합물을 본 실시예에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 8을 BF3 ·OEt2의 존재 (예시적인 사쿠라이 반응 조건) 하에 화합물 2로 처리하여 화합물 9를 수득하였다.
상기 반응식은 화합물 9로부터 화합물 11에 접근하는데 사용될 수 있는 2가지의 예시적인 합성 경로를 예시한다. 하나의 접근법에서는, 화합물 9를 데스-마르틴 퍼아이오디난과 반응시켜 에논 10을 수득하였고, 이를 (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 및 BH3 ·THF 또는 Zn(BH4)2로 환원시켜, 주요 부분입체이성질체로서 화합물 11을 수득하였다. (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘은 하기와 같다:
트리메틸(2-메틸부타-2,3-디엔-1-일)실란. 염화리튬 (4.0 g, 94 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 진공 하에 가열 건조시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 플라스크에 디에틸 에테르 (100 mL) 및 시안화구리 (I) (4.0 g, 45 mmol)를 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 1 M TMSCH2MgCl (45.0 mL, 45.0 mmol)로 10분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 2-부티닐 p-톨루엔술포네이트 (10.0 g, 44.5 mmol)로 3 부분으로 처리하였다. 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구었다. 여과물을 약한 진공 하에 농축시켜 (조: 10℃) 표제 화합물 (4.09 g, 65.3%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.51-4.58 (m, 2H), 1.70 (t, J=3.13 Hz, 3H), 1.33 (t, J=2.54 Hz, 2H), 0.06 (s, 9H).
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((S)-2-히드록시-4-메틸-3-메틸렌펜트-4-엔-1-일)-3-메톡시-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트. CH2Cl2 (32 mL) 중 (S)-3-((2R,3R,4S,5S)-3-메톡시-5-(2-옥소에틸)-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트 (1.61 g, 2.77 mmol) 및 트리메틸(2-메틸부타-2,3-디엔-1-일)실란 (0.78 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, BF3·OEt2 (0.70 mL, 5.5 mmol)로 처리하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (80 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 MTBE (30 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (32.1 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헵탄 중 에틸 아세테이트=10%에서 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (960 mg, 53.5%) 및 표제 화합물과 그의 에피머의 1:1 혼합물 (631 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.04-8.10 (m, 2H), 7.97-8.04 (m, 2H), 7.88-7.96 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.37-7.48 (m, 4H), 5.54-5.70 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.63 (br d, J=8.60 Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.08 Hz, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.01-3.19 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.19-2.35 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.68-1.79 (m, 1H).
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-3-메톡시-5-(4-메틸-3-메틸렌-2-옥소펜트-4-엔-1-일)-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트. CH2Cl2 (12.6 mL) 중 (S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((S)-2-히드록시-4-메틸-3-메틸렌펜트-4-엔-1-일)-3-메톡시-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트 (0.63 g, 0.97 mmol)의 용액을 중탄산나트륨 (0.16 g, 1.9 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.495 g, 1.17 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (6.3 mL) 및 20% (w/v) 수성 Na2SO3 (6.3 mL)으로 켄칭하고, MTBE (12.6 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (6.3 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헵탄 중 에틸 아세테이트= 10%에서 40%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (378 mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98-8.11 (m, 4H), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.35-7.49 (m, 4H), 5.54-5.69 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.57 (d, J=5.08 Hz, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.49 (dd, J=3.91, 14.07 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05-3.24 (m, 2H), 2.98 (dd, J=7.03, 17.58 Hz, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.18-2.35 (m, 2H), 1.82-1.91 (s, 3H).
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((R)-2-히드록시-4-메틸-3-메틸렌펜트-4-엔-1-일)-3-메톡시-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트. (S)-CBS 옥사자보롤리딘 (0.056 g, 0.20 mmol)을 THF (5.8 mL) 중에 용해시키고, THF 중 1 M BH3·THF (0.90 mL, 0.90 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. -40℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 THF (5.8 mL) 중 (S)-3-((2R,3R,4S,5S)-3-메톡시-5-(4-메틸-3-메틸렌-2-옥소펜트-4-엔-1-일)-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트 (0.29 g, 0.45 mmol)의 용액으로 처리하고, -30 내지 -15℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (0.18 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 MTBE (29 mL)로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헵탄 중 에틸 아세테이트= 10%에서 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95-8.09 (m, 4H), 7.86-7.93 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 4H), 5.49-5.59 (m, 1H), 5.30-5.37 (m, 1H), 5.15-5.21 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 2H), 3.83-3.97 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.03-3.15 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.26 (t, J=6.44 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.71-1.83 (m, 1H).
또 다른 접근법에서, 화합물 9를 3,5-디니트로벤조산, DIAD, 및 PPh3과 미츠노부 반응에 적용하여 화합물 13을 수득하였다. 화합물 13을 Mg(OMe)2로 가알콜분해하여 화합물 11을 수득하였다.
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((R)-2-((3,5-디니트로벤조일)옥시)-4-메틸-3-메틸렌펜트-4-엔-1-일)-3-메톡시-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트. THF (13.2 mL) 중 (S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((S)-2-히드록시-4-메틸-3-메틸렌펜트-4-엔-1-일)-3-메톡시-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트 (0.33 g, 0.51 mmol)의 용액을 3,5-디니트로벤조산 (0.65 g, 3.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.80 g, 3.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 DIAD (0.49 mL, 2.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (6.6 mL)으로 켄칭하고, MTBE (9.9 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (n-헵탄 중 에틸 아세테이트= 10%에서 30%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (235 mg, 55%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.13-9.17 (m, 2H), 9.10-9.13 (m, 1H), 7.89-7.99 (m, 6H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 4H), 5.98-6.08 (m, 1H), 5.36-5.46 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.43-4.49 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.01-3.17 (m, 2H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.07-2.28 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((R)-2-히드록시-4-메틸-3-메틸렌펜트-4-엔-1-일)-3-메톡시-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트. 메탄올 (4.7 mL) 및 THF (0.24 mL) 중 (S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((R)-2-((3,5-디니트로벤조일)옥시)-4-메틸-3-메틸렌펜트-4-엔-1-일)-3-메톡시-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트 (0.235 g, 0.279 mmol)의 용액을 메탄올 중 6-10% Mg(OMe)2 (0.22 g, 0.17 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (23.5 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (4.7 mL) 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 MTBE (5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헵탄 중 에틸 아세테이트=10%에서 40%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 22%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95-8.09 (m, 4H), 7.86-7.93 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 4H), 5.49-5.59 (m, 1H), 5.30-5.37 (m, 1H), 5.15-5.21 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 2H), 3.83-3.97 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.03-3.15 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.26 (t, J=6.44 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.71-1.83 (m, 1H).
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-(((2S,6R)-6-((R)-3,4-비스(벤조일옥시)부틸)-3-((2-메톡시아세톡시)메틸)-4-메틸-5,6-디히드로-2H-피란-2-일)메틸)-3-메톡시-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트. CH2Cl2 (2.1 mL) 중 (S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((S)-2-히드록시-4-메틸-3-메틸렌펜트-4-엔-1-일)-3-메톡시-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트 (0.035 g, 0.054 mmol) 및 (R)-5,5-디메톡시펜탄-1,2-디일 디벤조에이트 (0.030 g, 0.081 mmol)의 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 메톡시아세트산 (0.062 mL, 0.81 mmol) 및 BF3·OEt2 (0.021 mL, 0.162 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 -30 내지 -20℃의 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (3.5 mL)으로 켄칭하고, MTBE (3.5 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1.8 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헵탄 중 에틸 아세테이트= 20%에서 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91-8.06 (m, 8H), 7.87 (d, J=7.42 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 6H), 7.30-7.41 (m, 8H), 5.53-5.65 (m, 1H), 5.42-5.52 (m, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.40-4.57 (m, 5H), 4.05-4.18 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 2H), 1.82-1.99 (m, 3H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.44-1.63 (m, 4H).
화합물 14는 화합물 11을 BF3 ·OEt2 및 메톡시아세트산의 존재 (예시적인 프린스 반응 조건) 하에 화합물 4로 처리하여 제조할 수 있다:
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-3-메톡시-5-(((2R,6S)-3-((2-메톡시아세톡시)메틸)-4-메틸-6-(2-((2S,5S)-3-메틸렌-5-(3-(피발로일옥시)프로필)테트라히드로푸란-2-일)에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-일)메틸)-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트. CH2Cl2 (3 mL) 중 (S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((R)-2-히드록시-4-메틸-3-메틸렌펜트-4-엔-1-일)-3-메톡시-4-((페닐술포닐)메틸)테트라히드로푸란-2-일)프로판-1,2-디일 디벤조에이트 (71 mg, 0.11 mmol) 및 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로푸란-2-일)프로필 피발레이트 (43 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 메톡시아세트산 (0.13 ml, 1.6 mmol) 및 BF3·OEt2 (0.042 ml, 0.33 mmol)로 처리하였다. -20 내지 -30℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (3.6 mL)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 MTBE (3.6 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (n-헵탄 중 에틸 아세테이트= 10%에서 40%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 4%)을 수득하였다. 질량 (M + Na+): 757.4
화합물 15는 화합물 14를 알릴계 환원제 (예를 들어, Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N)로 처리하여 제조할 수 있다.
대안적으로, 화합물 16은 화합물 11을 BF3 ·OEt2 및 메톡시아세트산의 존재 (예시적인 프린스 반응 조건) 하에 화합물 6으로 처리하여 제조할 수 있다. 화합물 17은 화합물 16을 알릴계 환원제 (예를 들어, Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N)로 처리하여 제조할 수 있다.
할리콘드린 마크롤리드 유사체는 화합물 15 또는 17로부터, 예를 들어, WO 2015/066729에 개시된 방법 및 중간체를 사용하여 제조할 수 있고, 그의 합성은 본원에 참조로 포함되고, 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 화합물 15 및 17을, WO 2015/066729에서 화학식 (VIIE)의 화합물에 대해 기재된 바와 같이, 할리콘드린 마크롤리드 유사체로 전환시킬 수 있다.
실시예 3
화학식 (III)의 예시적인 화합물을 상기 반응식에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 18을 K2CO3의 존재 하에 HCHO와의 알돌 반응에 적용하여 화합물 19를 수득하였다. 화합물 19를 트리에틸 포스포노아세테이트로 처리하고, 이를 Cs2CO3으로 탈양성자화하여 화합물 20을 수득하였다.
화합물 21은 화합물 20으로부터, 1,2-환원제 (예를 들어, DIBAL-H)로 처리한 다음, 비티히 반응 조건 하에 알콕시메틸 포스포네이트, 예를 들어 디에틸-(메톡시메틸)-포스포네이트로 처리하여 제조할 수 있다. 화합물 22는 화합물 21로부터, 술포닐 할라이드 또는 술포닐 무수물, 예를 들어 Tf2O로 처리한 다음, 할라이드 염, 예를 들어 NaI 또는 KI로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화합물 23은 화합물 22로부터, 환원 금속, 예를 들어 원소 아연, 및 브뢴스테드 산, 예를 들어 아세트산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화합물 24는 화합물 23으로부터, 브뢴스테드 산, 예를 들어 HCl의 존재 하에 메탄올과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 25는 화합물 24로부터, 글리콜 절단제, 예를 들어, NaIO4와의 반응에 이어, 알킬화 포스포노아세테이트, 예를 들어, 트리메틸 포스포노아세테이트와의 호르너-워즈워스-에몬스 반응에 의해 제조할 수 있고, 이는 염기 (예를 들어, NaH 또는 Cs2CO3)에 의해 탈양성자화된다. 화합물 26은 화합물 25로부터, 1,4-환원제 (예를 들어, 스트라이커 시약)로 처리한 다음 고리화 반응에 의해 제조할 수 있다. 고리화 반응은 1,4-환원 후에, 예를 들어 후처리 중 또는 정제 동안 자발적으로 진행될 수 있다.
실시예 4
화합물 3 및 26으로부터 화학식 (IA)의 예시적인 중간체를 제조할 수 있다. 화합물 3을 BF3·OEt2 및 메톡시아세트산의 존재 (예시적인 프린스 반응 조건) 하에 화합물 26으로 처리하여 화합물 27을 수득할 수 있다. 화합물 27을 알릴계 환원제 (예를 들어, Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N)로 처리하여 화합물 28을 수득할 수 있다. 화합물 28을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어, NaBH4/I2를 사용하여, 또는 화합물 28의 카르복실산을 혼합 무수물로 전환시키고 (예를 들어, N-메틸모르폴린 및 i-부틸클로로포르메이트를 사용함) 생성된 혼합 무수물을 보란 환원제 (예를 들어, 9-BBN)를 사용하여 환원시킴으로써 화합물 29로 전환시킬 수 있다.
할리콘드린 마크롤리드는 화합물 29로부터, 예를 들어, WO 2016/179607에 개시된 방법 및 중간체를 사용하여 제조할 수 있고, 그의 합성은 본원에 참조로 포함되고, 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 화합물 29를, WO 2016/179607에서 화학식 (VIIID)의 화합물에 대해 기재된 바와 같이, 할리콘드린 마크롤리드로 전환시킬 수 있다.
실시예 5
화합물 11 및 26으로부터 화학식 (IA)의 예시적인 중간체를 제조할 수 있다. 화합물 11을 BF3·OEt2 및 메톡시아세트산의 존재 (예시적인 프린스 반응 조건) 하에 화합물 26으로 처리하여 화합물 30을 수득할 수 있다. 화합물 30을 알릴계 환원제 (예를 들어, Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N)로 처리하여 화합물 31을 수득할 수 있다. 화합물 31을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어, NaBH4/I2를 사용하여, 또는 화합물 28의 카르복실산을 혼합 무수물로 전환시키고 (예를 들어, N-메틸모르폴린 및 i-부틸클로로포르메이트를 사용함) 생성된 혼합 무수물을 보란 환원제 (예를 들어, 9-BBN)를 사용하여 환원시킴으로써 화합물 15로 전환시킬 수 있다.
할리콘드린 마크롤리드 유사체는 화합물 15로부터, 예를 들어, WO 2015/066729에 개시된 방법 및 중간체를 사용하여 제조할 수 있고, 그의 합성은 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 화합물 15를, WO 2015/066729에서 화학식 (VIIE)의 화합물에 대해 기재된 바와 같이, 할리콘드린 마크롤리드 유사체로 전환시킬 수 있다.
실시예 6
(4-메틸-2,6-시스-디페닐-5,6-디히드로-2H-피란-3-일)메틸 2-메톡시아세테이트. CH2Cl2 (4.0 mL) 중 트리메틸(2-메틸부타-2,3-디엔-1-일)실란 (0.050 g, 0.36 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.11 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, BF3·OEt2 (0.14 mL, 1.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 메톡시아세트산 (0.41 mL, 5.4 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 -40℃로 가온한 다음, 2시간에 걸쳐 교반하면서 -20℃로 천천히 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (5.0 mL)으로 켄칭하고, MTBE (5.0 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2.5 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헵탄 중 에틸 아세테이트= 5%에서 15%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (53 mg, 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.34-7.44 (m, 4H), 7.20-7.33 (m, 6H), 5.31 (br s, 1H), 4.65-4.76 (m, 2H), 4.13-4.23 (m, 1H), 3.87 (d, J=16.41 Hz, 1H), 3.72 (d, J=16.41 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.48-2.63 (m, 1H), 2.16-2.31 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).
(R)-4-((2R,6S)-5-((2-메톡시아세톡시)메틸)-4-메틸-6-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)부탄-1,2-디일 디벤조에이트. CH2Cl2 (2 mL) 중 트리메틸(2-메틸부타-2,3-디엔-1-일)실란 (0.057 g, 0.41 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.034 mL, 0.34 mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, BF3·OEt2 (0.13 mL, 1.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 메톡시아세트산 (0.39 mL, 5.1 mmol) 및 CH2Cl2 (1.2 mL) 중 (R)-5,5-디메톡시펜탄-1,2-디일 디벤조에이트 (0.16 g, 0.44 mmol)의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 -35℃에서 10분 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 -10℃로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, MTBE (3.6 mL)로 2회 추출하고, 염수 (1.8 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헵탄 중 에틸 아세테이트= 10%, 20% 및 30%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (82 mg, 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91-8.06 (m, 4H), 7.46-7.59 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 6H), 7.19-7.31 (m, 3H), 5.84-5.93 (m, 1H), 5.07-5.17 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.64-3.78 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.15-2.31 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.58-1.76 (m, 1H).
N-((4-메틸-2,6-시스-디페닐-5,6-디히드로-2H-피란-3-일)메틸)아세트아미드. CH2Cl2 (2 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중 트리메틸(2-메틸부타-2,3-디엔-1-일)실란 (0.098 g, 0.70 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.21 mL, 2.1 mmol)의 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, BF3·OEt2 (0.27 mL, 2.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 -10℃로 천천히 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (3.9 mL)으로 켄칭하고, MTBE (3.92 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (4.90 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (N-헵탄 중 에틸 아세테이트= 10%에서 90%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28-7.49 (m, 10H), 5.21 (br s, 1H), 4.72 (dd, J=3.12, 10.93 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.93 (dd, J=6.44, 14.25 Hz, 1H), 3.41 (dd, J=3.51, 14.06 Hz, 1H), 2.44-2.64 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
본원에 기재된 실험은 사쿠라이 및 프린스 반응이 단일-포트 사쿠라이-프린스 캐스케이드 반응으로서 수행될 수 있음을 보여준다.
다른 실시양태
본 발명의 범주 및 취지를 벗어나지 않으면서 본 발명의 기재된 조성물 및 방법의 다양한 변형 및 변이가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 본 발명이 구체적 실시양태와 관련하여 기재되었지만, 청구된 발명이 그러한 구체적 실시양태로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 실제로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한, 본 발명을 수행하기 위해 기재된 방법의 다양한 변형이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
다른 실시양태가 청구범위에 기재되어 있다.
Claims (149)
- 화학식 (B)의 화합물, 화학식 (C)의 화합물 및 R5OH로부터 화학식 (A)의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 화학식 (A)의 화합물을 제조하는 방법이며:
여기서 R5는 임의로 치환된 아실이고;
여기서 화학식 (A)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고;
R4는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐,
이고, 여기서
각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;
R6은 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
여기서 화학식 (B)의 화합물은:
이고,
여기서 화학식 (C)의 화합물은:
이고,
여기서 R7은 -CHO 또는이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물을 생성하는 것이 화학식 (B)의 화합물, 화학식 (C)의 화합물, R5OH, 및 루이스 산을 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 루이스 산이 친산소성 루이스 산인 방법.
- 제3항에 있어서, 친산소성 루이스 산이 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (D)의 화합물, 화학식 (E)의 화합물, 및 제2 루이스 산을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (B)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하며,
여기서 화학식 (D)의 화합물은:
이고,
여기서 화학식 (E)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴인 방법. - 제5항에 있어서, 제2 루이스 산이 친산소성 제2 루이스 산인 방법.
- 제6항에 있어서, 친산소성 제2 루이스 산이 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물인 방법.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 루이스 산 및 제2 루이스 산이 동일한 것인 방법.
- 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (B)의 화합물을 제조하는 것 및 화학식 (A)의 화합물을 제조하는 것이 단일-포트 변환으로서 수행되는 것인 방법.
- 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (D)의 화합물, 화학식 (E)의 화합물, 및 제2 루이스 산을 반응시킨 생성물을 에피머화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (B)의 화합물을 제조하는 것 및 화학식 (A)의 화합물을 제조하는 것이 단일-포트 변환으로서 수행되는 것인 방법.
- 화학식 (D)의 화합물 및 화학식 (E)의 화합물로부터 화학식 (B)의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 화학식 (B)의 화합물을 제조하는 방법이며:
여기서 화학식 (B)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고;
R6은 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
RC는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
RD는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
여기서 화학식 (D)의 화합물은:
이고,
여기서 화학식 (E)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴인 방법. - 제12항에 있어서, 화학식 (B)의 화합물을 생성하는 것이 화학식 (D)의 화합물, 화학식 (E)의 화합물, 및 루이스 산을 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 루이스 산이 친산소성 루이스 산인 방법.
- 제14항에 있어서, 친산소성 루이스 산이 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물인 방법.
- 없음
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (D)의 화합물, 화학식 (E)의 화합물, 및 루이스 산을 반응시킨 생성물을 에피머화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
-
를 제조하는 방법이며,
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 A1, A2, 및 A3은 독립적으로 H 또는 OP"이고, 여기서 각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고,
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
(A) 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (IA)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (IA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
R4는
이고, 여기서
각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
여기서 화학식 (IIC)의 화합물은:
이고;
여기서 화학식 (III)의 화합물은:
이고, 여기서 R7은 -CHO 또는이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 단계; 및
(B) 화학식 (IA)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계
를 포함하는 방법. -
를 제조하는 방법이며,
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 A1, A2, 및 A3은 독립적으로 H 또는 OP"이고, 여기서 각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고,
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
(A) 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 화학식 (IVA)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (IVB)의 화합물을 생성하는 단계이며,
여기서 화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
여기서 화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이고;
여기서 화학식 (IIIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R4A는
이고, 여기서 RC는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, 각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R7은 -CHO 또는
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고;
여기서 화학식 (IVA)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
R9는 -CHO 또는 -COOH이고;
(a1) R10은 H 또는 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 H 또는 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
(b1) A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
(b2) A1은 H 또는 -OP"이고:
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
(c1) R16은 H이고, P8은 H 또는 히드록실 보호기이거나;
또는
(c2) R16 및 P8은 조합되어 이중 결합을 형성하고;
각각의 P"는, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
여기서 화학식 (IVB)의 화합물은:
이고, 여기서
X1은 -O-, -C(Y)2-, -CH(Y)-, 또는 -CH2-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
RG는
이고;
여기서
R5는 임의로 치환된 아실이고;
X2는 H 또는 -CH2-X2A-CH2-CH=CH2이고, 여기서 X2A는 -O-, -C(RH)2-, 또는 -NRI-이고, 여기서 각각의 RH는 독립적으로 H 또는 -COORJ이고, RI는 N-보호기이고, RJ는 C1-6 알킬인 단계; 및
(B) 화학식 (IVB)의 화합물로부터 화학식 (IVC)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (IVC)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은이고,
여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하는 것인 단계;
(C) 화학식 (IVC)의 화합물로부터 화학식 (IVD)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (IVD)의 화합물은:
이고, 여기서 각각의 A1 및 A2는 독립적으로 H 또는 -OP"인 단계;
및
(D) 화학식 (IVD)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계
를 포함하는 방법. - 제19항에 있어서, 단계 (A)가
(E) 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (IA)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (IA)의 화합물은:
인 단계;
및
(F) 화학식 (IF)의 화합물 및 화학식 (IVA)의 화합물로부터 화학식 (IVB)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제20항에 있어서, 단계 (E)가 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, R5OH, 및 루이스 산을 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 루이스 산이 친산소성 루이스 산인 방법.
- 제22항에 있어서, 친산소성 루이스 산이 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물인 방법.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (F)가
인 R4A를 글리콜 절단제와 반응시키는 단계, 및 (RCO)2P(O)-CH2-COORC와 호르너-워즈워스-에몬스 반응시켜
인 R4A를 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (F)가
인 R4A를 1,2-환원제와 반응시키는 단계, 및 알릴 할라이드 또는 알릴 슈도할라이드와 추가로 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 -CHO이고, X1이 -C(Y)2-, -CH(Y)-, 또는 -CH2-이고, 단계 (A)가 R9를 브뢴스테드 염기로 처리된 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -O-이고, 단계 (A)가 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1을 -COOH인 R9로 에스테르화하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (B)가 화학식 (IVB)의 화합물을 올레핀 복분해 촉매와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, P9가 H이고, R16이 H이고, 단계 (C)가:
화학식 (IVC)의 화합물을 산화시켜 화학식 (IVCa)의 화합물을 생성하는 단계:
;
및 화학식 (IVCa)의 화합물을 1,4-환원제와 반응시켜 화학식 (IVD)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IVB)의 화합물이 화학식 (IVC)의 화합물을 생성하기 전에 화학식 (IVBa)의 화합물이거나, 또는 화학식 (IVBa)의 화합물로 전환되며, 여기서 화학식 (IVBa)의 화합물은:
인 방법. - 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 것이 화학식 (IVD)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
-
를 제조하는 방법이며,
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 A1, A2, 및 A3은 독립적으로 H 또는 OP"이고, 여기서 각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고,
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
(A) 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 화학식 (VA)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (VB)의 화합물을 생성하는 단계이며,
여기서 R5는 임의로 치환된 아실이고;
여기서 화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
RD는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
여기서 화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이고;
여기서 화학식 (IIIB)의 화합물은:
이고, 여기서
R4B는 부트-3-엔-1-일,
이고,
여기서 각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R7은 -CHO 또는
이고,
여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고;
여기서 화학식 (VA)의 화합물은:
이고, 여기서
a는 (R)-입체생성 중심을 나타내고, Z는 술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 또는 아이오다이드이거나; 또는 a는 (S)-입체생성 중심을 나타내고, Z는 OR16이고, 여기서 R16은 히드록실 보호기이고;
(a1) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
(b1) A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
(b2) A1은 H 또는 -OP"이고:
(i) R13은 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
Y1은 아이오다이드, 브로마이드, 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고;
R9는 -CHO 또는 -COOH이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
각각의 P"는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
여기서 화학식 (VB)의 화합물은:
이고, 여기서
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RK는
인 단계;
(B) 화학식 (VB)의 화합물로부터 화학식 (VC)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (VC)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은이고,
여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
a가 (R)-입체생성 중심을 나타내는 경우에 b는 (S)-입체생성 중심을 나타내고;
a가 (S)-입체생성 중심을 나타내는 경우에 b는 (R)-입체생성 중심을 나타내는 것인 단계;
및
(C) 화학식 (VC)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계
를 포함하는 방법. - 제32항에 있어서, 단계 (A)가
(D) 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (ID)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (ID)의 화합물은:
인 단계;
및
(E) 화학식 (ID)의 화합물 및 화학식 (VA)의 화합물로부터 화학식 (VB)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제33항에 있어서, 화학식 (ID)의 화합물을 생성하는 것이 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, R5OH, 및 루이스 산을 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 루이스 산이 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물인 방법.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (D)가 화학식 (IIC)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (IIA)의 화합물 및 화학식 (IIB)의 화합물 사이의 사쿠라이 반응, 및 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 및 R5OH 사이의 프린스 반응을 포함하며, 여기서 화학식 (IIC)의 화합물은:
인 방법. - 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -CH2-, -CH(Y)-, 또는 -C(Y)2-이고, 단계 (A)가 -CHO인 R9를 브뢴스테드 염기로 처리된 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1과 반응시켜 -CO-X1-을 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -O-이고, 단계 (A)가 -COOH인 R9를 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1로 에스테르화하여 -CO-X1-을 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (B)가 화학식 (VB)의 화합물을 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (C)가 화학식 (VC)의 화합물의 친핵성 폐환 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, P9 기 및 X3 둘 다가, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11이 조합되어 결합을 형성하고, R12가 H인 방법.
- 제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R4B가 부트-3-엔-1-일이고, 단계 (A)가 부트-3-엔-1-일 기를 디히드록실화제와 반응시켜인 R4B를 생성하는 단계, 및
를 글리콜 절단제와의 반응을 통해 절단하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R4B가이고, 단계 (A)가
를 알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R4B가이고, 단계 (A)가
를 글리콜 절단제와의 반응을 통해 절단하는 단계를 포함하는 것인 방법.
-
를 제조하는 방법이며,
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 A1, A2, 및 A3은 독립적으로 H 또는 OP"이고, 여기서 각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고,
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
(A) 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (IF)의 화합물을 생성하는 단계이며;
여기서 R5는 임의로 치환된 아실이고;
여기서 화학식 (IF)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
R4C는
이고, 여기서 RC는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, 각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
여기서 화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
RD는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
여기서 화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이고;
여기서 화학식 (IIIC)의 화합물은:
이고,
여기서 R7은 -CHO 또는이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 단계;
(B) 화학식 (IF)의 화합물로부터 화학식 (IG)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (IG)의 화합물은:
이고, 여기서
RE1은
인 단계;
및
(C) 화학식 (IG)의 화합물 및 1종 이상의 중간체로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계
를 포함하는 방법. - 제46항에 있어서, 단계 (B)가
인 R4C를 글리콜 절단제와 반응시켜 알데히드를 생성하는 단계, 알데히드를 (RCO)2P(O)-CH2-COORC와 반응시켜
인 R4C를 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제46항 또는 제47항에 있어서, 단계 (B)가
인 R4C를 1,4-환원제로 환원시켜
인 R4C를 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제46항에 있어서, 단계 (B)가
인 R4C를 알릴계 환원제로 환원시켜
인 R4C를 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제46항, 제48항 및 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (B)가
인 R4C를 1,2-환원제로 환원시켜 RE1에서 카르보닐 기를 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제49항에 있어서,
인 R4C를 환원시키는 단계가
인 R4C를 생성하는 에스테르화 반응을 포함하는 것인 방법.
- 제46항에 있어서, 단계 (B)가
인 R4C를 RE1에서 알콜을 카르보닐 기로 전환시킬 수 있는 산화제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 중간체가 화학식 (VIA)의 화합물:
이고, 여기서
R10A는 -CH2-CH=CH2, -(CH2)2-CH=CH2, 또는 -(CH2)3-OP10이고;
각각의 R10, R13, P9 및 P10은 독립적으로 히드록실 보호기이고;
A1은 H 또는 -OP"이고;
Y1은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메탄술포네이트, 또는 트리알킬실란이고;
단계 (C)가
(D) 화학식 (IG)의 화합물 및 화학식 (VIA)의 화합물로부터 화학식 (VIB)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 화학식 (VIB)의 화합물은:
이고, 여기서
L4는이고;
R1은 -OP6 또는 -CH(Y)이고, 여기서 P6는 H 또는 히드록실 보호기이고, Y는 -COORC 또는 -CHO이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하는 것인
방법. - 제53항에 있어서, 단계 (D)가 화학식 (VIA)의 화합물 및 화학식 (IG)의 화합물을 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, R10A가 -CH2-CH=CH2이고, 단계 (C)가:
(E) 화학식 (VIB)의 화합물 및 R17-CH2CH=CH2로부터 화학식 (VIC)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 R17은 -COOH 또는 금속성 또는 준금속 모이어티이고, 화학식 (VIC)의 화합물은:
이고, 여기서
L5는
이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기인 단계;
(F) 화학식 (VIC)의 화합물로부터 화학식 (VID)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (VID)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하는 것인 단계;
및
(G) 화학식 (VID)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제55항에 있어서, R1이 -CH2(Y)이고, X1이 -CH2-이고, X4가 옥소 또는 -(CH(OP12))-이고, 단계 (E)가 화학식 (VIB)의 화합물을 R17-CH2CH=CH2와 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서 R17은 금속성 또는 준금속 모이어티인 방법.
- 제55항에 있어서, R1이 -OP6이고, P6이 H이고, X1이 -O-이고, X4가 옥소이고, 단계 (E)가 화학식 (VIB)의 화합물을 R17-CH2CH=CH2로 에스테르화하는 단계를 포함하며, 여기서 R17은 -COOH인 방법.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 생성하는 단계 (F)가 화학식 (VIC)의 화합물을 올레핀 복분해 촉매와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (G)가 화학식 (VID)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, R10A가 -CH2-CH2-CH=CH2이고, R1이 -OP6 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6이 H 또는 히드록실 보호기이고, Y가 -COORC이고, 단계 (C)가:
(H) 화학식 (VIB)의 화합물 및 R17-CH=CH2로부터 화학식 (VIE)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 R17은 -COOH 또는 금속성 또는 준금속 모이어티이고, 여기서 화학식 (VIE)의 화합물은:
이고, 여기서
L6은이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기인 단계;
(I) 화학식 (VIE)의 화합물로부터 화학식 (VIF)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (VIF)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하는 것인 단계;
및
(J) 화학식 (VIF)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제60항에 있어서, 단계 (I)가 화학식 (VIE)의 화합물을 올레핀 복분해 촉매와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 단계 (J)가 화학식 (VIF)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, R10A가 -(CH2)3-OP10이고, 단계 (C)가:
(K) 화학식 (VIB)의 화합물 및 (RCO)2P(O)-CH2-RP로부터 화학식 (VIG)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 RC는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, RP는 H 또는 -COOH이고, 여기서 화학식 (VIG)의 화합물은:
이고, 여기서
L7은
이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-인 단계;
(L) 화학식 (VIG)의 화합물로부터 화학식 (VIF)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (VIF)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
X4는 옥소인 단계;
및
(M) 화학식 (VIF)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제63항에 있어서, 생성하는 단계 (K)가
화학식 (VIB)의 화합물을 (RCO)2P(O)-CH2-RP와 클라이젠 반응 조건 하에 반응시키는 단계이며, 여기서 RP는 H이고, R1은 -CH2(Y)인 단계, 또는
화학식 (VIB)의 화합물을 (RCO)2P(O)-CH2-RP로 에스테르화하는 단계이며, 여기서 RP는 -COOH이고, R1은 -OP6이고, 여기서 P6은 H인 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제63항 또는 제64항에 있어서, 단계 (M)가 화학식 (VIF)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (C)가:
(N) 화학식 (IG)의 화합물 및 화학식 (VIIA)의 화합물로부터 화학식 (VIIB)의 화합물을 생성하는 단계이며;
여기서
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
R9는 -CH2-OP" 또는 -COOP"이고;
R13 및 각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
A1은 H 또는 -OP"이고;
각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
Y1은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메탄술포네이트, 또는 트리알킬실란이고;
여기서 화학식 (VIIB)의 화합물은:
이고, 여기서
L4는이고;
R1은 -OP6, -CH2(Y), 또는 -CH(Y)2이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, Y는 -COORC 또는 -CHO이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
R9는 -CHO 또는 -COOP"이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하는 것인 단계;
(O) 화학식 (VIIB)의 화합물로부터 화학식 (VIIC)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (VIIC)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은이고,
여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기인 단계;
및
(P) 화학식 (VIIC)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제66항에 있어서, 단계 (N)가 화학식 (VIIA)의 화합물 및 화학식 (IH)의 화합물을 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제66항 또는 제67항에 있어서, 단계 (O)가 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1 및 -COOH인 R9 사이의 에스테르화 반응을 포함하는 것인 방법.
- 제66항 또는 제67항에 있어서, 단계 (O)가 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1 및 -CHO인 R9 사이의 반응을 포함하는 것인 방법.
- 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (P)가 화학식 (VIIC)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
-
를 제조하는 방법이며,
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 A1, A2, 및 A3은 독립적으로 H 또는 OP"이고, 여기서 각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고,
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
(A) 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 화학식 (VIIA)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (VIID)의 화합물을 생성하는 단계이며;
여기서 R5는 임의로 치환된 아실이고;
여기서 화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
여기서 화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이고;
여기서 화학식 (IIIC)의 화합물은:
이고, 여기서
R7은 -CHO 또는이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고;
R4C는
이고, 여기서 각각의 P7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
여기서 화학식 (VIIA)의 화합물은:
이고, 여기서
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
R9는 -CHO 또는 -COOH이고;
R13 및 각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
A1은 H 또는 -OP"이고, 여기서 P"는 H 또는 히드록실 보호기이고;
Y1은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메탄술포네이트, 또는 트리알킬실란이고;
여기서 화학식 (VIID)의 화합물은:
이고, 여기서
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
RL은
이고,
여기서
R18은 -CHO 또는 -CH2OP7이고;
R5는 임의로 치환된 아실인 단계;
(B) 화학식 (VIID)의 화합물로부터 화학식 (VIIE)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (VIIE)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은이고,
여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기인 단계;
및
(C) 화학식 (VIIC)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계
를 포함하는 방법. - 제71항에 있어서, 단계 (A)가
(D) 화학식 (IIA)의 화합물 및 화학식 (IIB)의 화합물로부터 화학식 (IIC)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (IIC)의 화합물은:
인 단계;
(E) 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (IF)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (IF)의 화합물은:
인 단계;
및
(F) 화학식 (VIIA)의 화합물 및 화학식 (IF)의 화합물로부터 화학식 (VIIB)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제72항에 있어서, 화학식 (IF)의 화합물을 생성하는 것이 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, R5OH, 및 루이스 산을 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, 루이스 산이 친산소성 루이스 산인 방법.
- 제74항에 있어서, 친산소성 루이스 산이 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물인 방법.
- 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (F)가:
(G) 화학식 (IF)의 화합물로부터 화학식 (IH)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (IH)의 화합물은:
인 단계;
및
(H) 화학식 (IH)의 화합물 및 화학식 (VIIA)의 화합물로부터 화학식 (VIID)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제76항에 있어서, 생성하는 단계 (G)가 화학식 (IF)의 화합물을 알릴계 환원제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제71항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가
인 R4C를 1,2-환원제로 환원시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제71항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가
인 R4C를 1,4-환원제로 환원시켜 환원 생성물을 생성하는 단계, 및 환원 생성물을 1,2-환원제로 환원시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제71항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가
인 R4C를 알릴계 환원제로 환원시켜 산 생성물을 생성하는 단계, 및 산 생성물을 카르복실산을 알데히드로 전환시킬 수 있는 1,2-환원제로 환원시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제71항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가
인 R4C를 글리콜 절단제로 절단하여 알데히드를 생성하는 단계, 알데히드를 (RCO)2P(O)-CH2-COORC와 반응시켜 에노에이트를 생성하는 단계, 에노에이트를 1,4-환원제와 반응시켜
인 R4C를 생성하는 단계, 및
인 R4C를 카르복실산을 알데히드로 전환시킬 수 있는 1,2-환원제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제71항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1 및 -COOH인 R9 사이의 에스테르화 반응을 포함하는 것인 방법.
- 제71항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1 및 -CHO인 R9 사이의 반응을 포함하는 것인 방법.
- 제71항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (B)가 화학식 (VIID)의 화합물을 Cr(II) 염 및 Ni(II) 염과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제71항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (C)가 화학식 (VIIE)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
-
를 제조하는 방법이며,
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 A1, A2, 및 A3은 독립적으로 H 또는 OP"이고, 여기서 각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고,
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
(A) 화학식 (VIIIA)의 화합물, 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 및 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (VIIIB)의 화합물을 생성하는 단계이며,
여기서 R5는 임의로 치환된 아실이고;
여기서 화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
여기서 화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이고;
여기서 화학식 (IIIC)의 화합물은:
이고, 여기서
R4C는
이고, 여기서
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 P7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R7은 -CHO 또는이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고;
여기서 화학식 (VIIIA)의 화합물은:
이고, 여기서
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R4 및 R5는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
R9는 -CHO 또는 -COOH이고;
각각의 P9 및 R13은 독립적으로 히드록실 보호기이고;
여기서 화학식 (VIIIB)의 화합물은:
이고, 여기서
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
RM은
이고, 여기서
R5는 임의로 치환된 아실이고;
X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기인 단계;
(B) 화학식 (VIIIB)의 화합물로부터 화학식 (VIIIC)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (VIIIC)의 화합물은:
이고, 여기서
L1은이고,
여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
A1은 H 또는 -OP"이고, 여기서 P"는 H 또는 히드록실 보호기인 단계;
및
(C) 화학식 (VIIIC)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계
를 포함하는 방법. - 제86항에 있어서, 단계 (A)가
(D) 화학식 (IIA)의 화합물 및 화학식 (IIB)의 화합물로부터 화학식 (IIC)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (IIC)의 화합물은:
인 단계;
(E) 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (IF)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (IF)의 화합물은:
인 단계;
(F) 화학식 (IF)의 화합물로부터 화학식 (IJ)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (IJ)의 화합물은:
인 단계;
및
(G) 화학식 (VIIIA)의 화합물 및 화학식 (IJ)의 화합물로부터 화학식 (VIIIB)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제87항에 있어서, 단계 (D)가 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIA)의 화합물, 및 루이스 산을 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제87항 또는 제88항에 있어서, 단계 (E)가 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IIIC)의 화합물, R5OH 및 루이스 산을 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제88항 또는 제89항에 있어서, 단계 (D)에서의 루이스 산 및 단계 (E)에서의 루이스 산이 상이한 것인 방법.
- 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 루이스 산이 친산소성 루이스 산인 방법.
- 제91항에 있어서, 친산소성 루이스 산이 삼플루오린화붕소 또는 그의 용매화물인 방법.
- 제87항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (F)가 알릴계 환원제를 사용하여를
로 전환시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가
인 R4C를 1,2-환원제와 반응시켜 생성물을 생성하는 단계, 및 생성물을 비닐 친핵체와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가
인 R4C를 1,4-환원제와 반응시켜 생성물을 생성하는 단계, 생성물을 1,2-환원제로 환원시켜 환원된 생성물을 생성하는 단계, 및 환원된 생성물을 비닐 친핵체와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가
인 R4C를 알릴계 환원제와 반응시켜 산을 생성하는 단계, 산을 1,2-환원제로 환원시켜 환원된 생성물을 생성하는 단계, 및 환원된 생성물을 비닐 친핵체와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가
인 R4C를 글리콜 절단제로 절단하여 알데히드를 생성하는 단계, 알데히드를 (RCO)2P(O)-CH2-COORC와 반응시켜 에노에이트를 생성하는 단계, 에노에이트를 1,4-환원제와 반응시켜 생성물을 생성하는 단계, 생성물을 1,2-환원제로 환원시켜 환원된 생성물을 생성하는 단계, 및 환원된 생성물을 비닐 친핵체와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제86항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가 -OP6 (여기서 P6은 H임)인 R1 및 -COOH인 R9 사이의 에스테르화 반응을 포함하는 것인 방법.
- 제86항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1 및 -CHO인 R9 사이의 반응을 포함하는 것인 방법.
- 제86항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (B)가 화학식 (VIIIB)의 화합물을 올레핀 복분해 촉매와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제86항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (C)가 화학식 (VIIIC)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
-
를 제조하는 방법이며,
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 A1, A2, 및 A3은 독립적으로 H 또는 OP"이고, 여기서 각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고,
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
(A) 화학식 (IXA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIIE)의 화합물, 및 R5OH로부터 화학식 (IXB)의 화합물을 생성하는 단계이며,
여기서 R5는 임의로 치환된 아실이고;
여기서 화학식 (IXA)의 화합물은:
이고, 여기서
R9는 -CHO 또는 -COOP"이고;
(a1) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
RO는 -CHO, -CH2OP", -CH=CH2, -CH(OP")CH2OP", -C(O)-CH2P(O)(ORC)2, 또는 할로겐이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
여기서 화학식 (IIA)의 화합물은:
이고, 여기서
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성하고;
여기서 화학식 (IIIE)의 화합물은:
이고, 여기서
R4E는
이고, 여기서
각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;
R7은 -CHO 또는이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고;
여기서 화학식 (IIB)의 화합물은:
이고, 여기서 RS는 실릴이고;
여기서 화학식 (IXB)의 화합물은:
이고, 여기서
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고;
L1은이고, 여기서 L2 및 L3은 조합되어 결합을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 아실이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
각각의 P9는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 -(CH(OP11))-를 형성하고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나;
또는
P9 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
R19A는 H, -OP", 또는 Y이고, R19B는 H이거나; 또는 R19A 및 R19B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성하는 것인 단계;
및
(B) 화학식 (IXB)의 화합물로부터 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체를 생성하는 단계
를 포함하는 방법. - 제102항에 있어서, 단계 (A)가 -CHO인 RE를 화학식 (IIB)의 화합물 및 제1 루이스 산과 반응시켜 구조의 기를 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제103항에 있어서, 단계 (A)가 구조의 기를 R7, R5OH, 및 제2 루이스 산과 반응시켜 구조
의 기를 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제104항에 있어서, 제1 루이스 산 및/또는 제2 루이스 산이 친산소성 루이스 산인 방법.
- 제104항 또는 제105항에 있어서, 제1 루이스 산이 제2 루이스 산과 동일한 것인 방법.
- 제102항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가인 R4E를 구조
의 기로 전환시키는 단계, 및 이러한 기를 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에 -C(O)-CH2P(O)(ORC)2인 RO와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제102항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가인 R4E를 클라이젠 반응 조건 하에 -CHO인 RO와 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서 R8은 -CH2CH2-COORC 또는 -CH2CH2-SO2RD인 방법.
- 제102항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가
인 R4E를 구조
의 기로 전환시키는 단계, 및 이러한 기를 노자키-히야마-키쉬 반응 조건 하에 할로겐인 RO와 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서 R8은, 존재하는 경우에, -CH2CH2-COORC 또는 -CH=CH-COORC이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하는 것인 방법.
- 제102항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가 -OP6인 R1 및 R9를 에스테르화 반응 조건 하에 반응시켜 구조 -X1-C(O)-의 기를 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 P6은 H이고, R9는 -COOH이고, X1은 -O-인 방법.
- 제102항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)가 -CH(Y)2 또는 -CH2(Y)인 R1을 R9와 클라이젠 반응 조건 하에 반응시켜 구조 -X1-C(O)-의 기를 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 R9는 -CHO이고, X1은 각각 -C(Y)2- 또는 -CH(Y)-인 방법.
- 제102항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (B)가 화학식 (IXB)의 화합물을 히드록실 보호기 제거제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, D'가 OP1이고, 여기서 P1이 알킬인 방법.
- 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, D가 H인 방법.
- 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
.
- 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, k가 0인 방법.
- 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -(CH2)nNP3P4 또는 -(CH2)nOP5이고, 여기서 n은 0인 방법.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, D'가 H인 방법.
- 제1항 내지 제112항 및 제118항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 D가 조합되어 하기 구조를 형성하며:
,
여기서 산소 원자에 대한 결합은 화학식 (IA)에서 D가 부착된 탄소 원자에서 기원하고,
여기서 R3은 -(CH2)nNP3P4 또는 -(CH2)nOP5이고, 여기서 n은 2인 방법. - 제1항 내지 제112항, 제118항 및 제119항 중 어느 한 항에 있어서, k가 1이고, E가 임의로 치환된 알킬인 방법.
- 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, G가 O인 방법.
-
를 제조하는 방법이며,
여기서 R7은 -CHO 또는이고,
각각의 R7A는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나; 또는
둘 다의 R7A는 조합되어 임의로 치환된 알킬렌을 형성하고;
(A) 화학식 (Z1)의 화합물 및로부터 화학식 (Z2)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 RO는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 화학식 (Z1)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 R20A는 독립적으로 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20A는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하고;
각각의 R20B는 독립적으로 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하고;
P12A는 H이고;
P12B는 H 또는 히드록실 보호기이고;
화학식 (Z2)의 화합물은:
인 단계;
(B) 화학식 (Z2)의 화합물 및로부터 화학식 (Z3)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 R21은 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 화학식 (Z3)의 화합물은:
인 단계;
(C) 화학식 (Z3)의 화합물로부터 화학식 (Z4)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (Z4)의 화합물은:
이고, 여기서 X5는 할로겐인 단계;
(D) 화학식 (Z4)의 화합물로부터 화학식 (Z5)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (Z5)의 화합물은:
이고, 여기서
R20A는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 R20B는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하는 것인 단계;
(E) 화학식 (Z5)의 화합물 및 R7AOH로부터 화학식 (Z6)의 화합물을 생성하는 단계
;
(F) 화학식 (Z6)의 화합물 및로부터 화학식 (Z7)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고, 화학식 (Z7)의 화합물은:
인 단계;
및
(G) 화학식 (Z7)의 화합물로부터 화학식 (Z)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 방법. - 제122항에 있어서, 단계 (E)가 화학식 (Z5)의 화합물을 R7AOH 및 브뢴스테드 산과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제122항 또는 제123항에 있어서, 단계 (F)가 화학식 (Z6)의 화합물을 글리콜 절단제와 반응시켜 알데히드 생성물을 생성하는 단계, 및 알데히드 생성물을와 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제122항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (G)가 화학식 (Z6)의 화합물을 1,4-환원제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
-
를 제조하는 방법이며,
여기서
R7은 -CHO 또는
이고,
각각의 R7A는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나; 또는
둘 다의 R7A는 조합되어 임의로 치환된 알킬렌을 형성하고;
R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;
RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이며;
(A) 화학식 (Z1)의 화합물 및로부터 화학식 (Z2)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 RO는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 화학식 (Z1)의 화합물은:
이고, 여기서
각각의 R20A는 독립적으로 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20A는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하고;
각각의 R20B는 독립적으로 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하고;
P12A는 H이고;
P12B는 H 또는 히드록실 보호기이고;
화학식 (Z2)의 화합물은:
인 단계;
(B) 화학식 (Z2)의 화합물 및로부터 화학식 (Z3)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 R21은 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 화학식 (Z3)의 화합물은:
인 단계;
(C) 화학식 (Z3)의 화합물로부터 화학식 (Z4)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (Z4)의 화합물은:
이고, 여기서 X5는 할로겐인 단계;
(D) 화학식 (Z4)의 화합물로부터 화학식 (Z5)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (Z5)의 화합물은:
이고, 여기서
R20A는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 R20B는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하는 것인 단계;
(E) 화학식 (Z5)의 화합물 및 R7AOH로부터 화학식 (Z5A)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (Z5A)의 화합물은:
이고, 여기서
R20A는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 R20B는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 둘 다의 R20B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 아세탈, 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하는 것인 단계;
(F) 화학식 (Z5A)의 화합물로부터 화학식 (Z5B)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 화학식 (Z5B)의 화합물은:
이고, 여기서 R23은 H 또는 -OR20A인 단계;
및
(G) 화학식 (Z5B)의 화합물 및로부터 화학식 (Z8)의 화합물을 생성하는 단계이며, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 단계
를 포함하는 방법. - 제126항에 있어서, 단계 (E)가 화학식 (Z5)의 화합물을 R7AOH 및 브뢴스테드 산과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제126항 또는 제127항에 있어서, 단계 (F)가 둘 다의 R20B가 H인 화학식 (Z5A)의 화합물을 글리콜 절단제와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제126항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (E) 또는 단계 (F)가 R20A가 임의로 치환된 아실인 -OR20A를 알릴계 환원제와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제126항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (G)가 화학식 (Z5B)의 화합물을와 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에 반응시켜 화학식 (Z8)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 R8은 각각 -CH=CH-COORC 또는 -CH=CH-SO2RD인 방법.
- 제130항에 있어서, 단계 (G)가 R8이 -CH=CH-COORC 또는 -CH=CH-SO2RD인 화학식 (Z8)의 화합물을 1,4-환원제와 반응시켜 R8이 각각 -CH2CH2-COORC 또는 -CH2CH2-SO2RD인 화학식 (Z8)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제122항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Z2)의 화합물을 생성하는 단계가 화학식 (Z1)의 화합물을와 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제122항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (B)가 화학식 (Z2)의 화합물을 1,2-환원제와 반응시켜 환원 생성물을 생성하는 단계, 및 환원 생성물을와 호르너-워즈워스-에몬스 반응 조건 하에 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제122항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (C)가 화학식 (Z3)의 화합물의 유리 히드록실 기를 할로겐으로 치환하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제122항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (D)가 화학식 (Z4)의 화합물을 환원성 금속 조건에 적용하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 화학식 (II)의 화합물.
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고;
R6은 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
RC는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
RD는, 존재하는 경우에, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이다. - 화학식 (VIIAa)의 화합물.
여기서
R7은 -CH2OPA, -CHO, 또는
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고;
R9는 -CH2-OP", -CHO, 또는 -COOP"이고;
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
각각의 P"는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성한다. - 화학식 (VIAa)의 화합물.
여기서
R7은 -CHO 또는
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고;
R10A는 -CH2-CH=CH2, -(CH2)2-CH=CH2, 또는 -(CH2)3-OP10이고;
각각의 R10 및 P10은 독립적으로 히드록실 보호기이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고;
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, -(CH(OP11))-이고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성한다. - 화학식 (IID) 또는 (IIF)의 화합물.
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성한다. - 화학식 (IIE) 또는 (IIG)의 화합물.
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이다. - 화학식 (IIH)의 화합물.
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
각각의 RC는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
RE는 -CHO 또는 -CH(1+m)(ORF)(2-m)이고,
여기서
m은 1이고, RF는 히드록실 보호기이거나,
또는
m은 0이고,
(i) 각각의 RF는 독립적으로 알킬 또는 히드록실 보호기이거나, 또는
(ii) 둘 다의 RF는 조합되어 알킬렌을 형성한다. - 화학식 (IIi)의 화합물.
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
각각의 RC는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
X1은 -CH2- 또는 -O-이다. - 화학식 (VIIID)의 화합물.
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 P9 및 R13은 독립적으로 히드록실 보호기이고;
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R4 및 R5는 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
RM1은
이고,
여기서
R5는 임의로 치환된 아실이고;
P13은 H 또는 히드록실 보호기이고;
R4C는
이고;
여기서 RC는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고; P7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다. - 화학식 (IVAb)의 화합물.
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
(a1) R10은 H 또는 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 H 또는 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
(b1) A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
(b2) A1은 H 또는 -OP"이고:
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
(c1) R16은 H이고, P8은 H 또는 히드록실 보호기이거나;
또는
(c2) R16 및 P8은 조합되어 이중 결합을 형성하고;
각각의 P"는, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다. - 화학식 (VAb)의 화합물.
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
a는 (R)-입체생성 중심을 나타내고, Z는 술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 또는 아이오다이드이거나; 또는 a는 (S)-입체생성 중심을 나타내고, Z는 OR16이고, 여기서 R16은 히드록실 보호기이고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나; 또는 P9 기 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
Y1은 아이오다이드, 브로마이드, 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
(a1) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(a2) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(a3) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
(b1) A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
(b2) A1은 H 또는 -OP"이고:
(i) R13은 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고;
각각의 P"는 독립적으로 히드록실 보호기이다. - 화학식 (IXD)의 화합물.
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
R7은 -CHO, -CH2OPA 또는
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고;
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고,
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고; 각각의 P9는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고,
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 -(CH(OP11))-를 형성하고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
R19A는 H, -OP", 또는 Y이고, R19B는 H이거나; 또는 R19A 및 R19B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성한다. - 화학식 (IXF)의 화합물.
여기서
각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:
이고, 여기서
L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;
R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;
(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;
(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;
(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는
(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:
,
여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;
n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
X1은 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)2-, 또는 -O-이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;
X4는 옥소이거나 또는 X4는, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, -(CH(OP12))-이고, 여기서 P12는 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;
RO는 -CHO, -CH2OP", -CH=CH2, -CH(OP")CH2OP", -C(O)-CH2P(O)(ORC)2, 또는 할로겐이고;
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고,
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고; 각각의 P9는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;
각각의 P", P9, 및 P13은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다. - 화학식 (IXG)의 화합물.
여기서
R7은 -CHO, -CH2OPA, 또는
이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고;
(i) R10은 히드록실 보호기이고, R11은 알킬 에테르이고, R12는 H이거나;
(ii) R10은 히드록실 보호기이고, R11 및 R12는 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
(iii) R10 및 R11은 조합되어 결합을 형성하고, R12는 H이고;
A1 및 R14는 조합되어 옥소를 형성하고, R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R15는 H이거나;
또는
A1은 H 또는 -OP"이고,
(i) R13은 H 또는 히드록실 보호기이고, R14 및 R15는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성하거나;
또는
(ii) R13 및 R14는 조합되어 결합을 형성하고, R15는 H 또는 -OP"이고; 각각의 P9는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고,
각각의 P9는 독립적으로 히드록실 보호기이고, X3은 옥소이거나 또는 X3은, 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 -(CH(OP11))-를 형성하고, 여기서 P11은 H 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P9 및 X3 둘 다는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈을 형성하고;
R19A는 H, -OP", 또는 Y이고, R19B는 H이거나; 또는 R19A 및 R19B는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 이중 결합을 형성한다. - 화학식 (Z), (Z1), (Z2), (Z3), (Z4), (Z5), (Z5A), (Z5B), 또는 (Z6)의 화합물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862613307P | 2018-01-03 | 2018-01-03 | |
| US62/613,307 | 2018-01-03 | ||
| PCT/US2019/012178 WO2019136145A1 (en) | 2018-01-03 | 2019-01-03 | Prins reaction and compounds useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200105877A true KR20200105877A (ko) | 2020-09-09 |
Family
ID=67143922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207022082A KR20200105877A (ko) | 2018-01-03 | 2019-01-03 | 할리콘드린 마크롤리드 및 그의 유사체의 합성에 유용한 프린스 반응 및 화합물 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11542269B2 (ko) |
| EP (1) | EP3737673B1 (ko) |
| JP (2) | JP7469226B2 (ko) |
| KR (1) | KR20200105877A (ko) |
| CN (1) | CN111868044B (ko) |
| IL (1) | IL275729B2 (ko) |
| MX (3) | MX2020006945A (ko) |
| SG (1) | SG11202005548WA (ko) |
| WO (1) | WO2019136145A1 (ko) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104311571B (zh) | 2007-10-03 | 2019-07-02 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于合成软海绵素b类似物的中间体和方法 |
| ES2787603T3 (es) * | 2013-11-04 | 2020-10-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Reacciones de macrociclación y productos intermedios útiles en la síntesis de análogos de halicondrina B |
| WO2016179607A1 (en) | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates and other fragments useful in the synthesis of halichondrin macrolides |
| EP3413887B1 (en) | 2016-02-12 | 2021-04-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis |
| CN109641917B (zh) | 2016-06-30 | 2022-06-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 可用于合成软海绵素大环内酯类及其类似物的普林斯反应和中间体 |
| IL275729B2 (en) | 2018-01-03 | 2023-09-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Prins reaction and compounds useful in the synthesis of helicondrin macrolides and their analogs |
| WO2023144733A1 (en) * | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Simon Fraser University | Compounds and processes for the preparation of eribulin |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4107206A (en) | 1974-04-08 | 1978-08-15 | Akzona Incorporated | Benzo-bicyclononene- derivatives |
| SU652180A1 (ru) | 1975-12-16 | 1979-03-15 | Краснодарский политехнический институт | 1(Фурил-2,)-2-(2-,, формилфурил-5,, ) этилен или его метильное производное как промежуточный продукт дл синтеза фуран-2,5-дикарбоновой кислоты и способ его получени |
| US5338865A (en) | 1992-03-12 | 1994-08-16 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B |
| US5436238A (en) | 1992-03-12 | 1995-07-25 | President And Fellows Of Harvard College | Halichondrins and related compounds |
| GB9206244D0 (en) | 1992-03-23 | 1992-05-06 | Pharma Mar Sa | Cytotoxic compound from a marine sponge |
| TW255880B (ko) | 1992-09-09 | 1995-09-01 | Hoechst Ag | |
| AU4255697A (en) | 1996-09-06 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Catalytic selective sulfonylation process |
| US6870058B2 (en) | 1996-12-03 | 2005-03-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compounds which mimic the chemical and biological properties of discodermolide |
| EP2272840B1 (en) | 1998-06-17 | 2012-08-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Intermediate compound for the preparation of halichondrin analogs |
| US8097648B2 (en) | 1998-06-17 | 2012-01-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
| US6653341B1 (en) | 1998-06-17 | 2003-11-25 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
| DE10106647A1 (de) | 2001-02-12 | 2002-08-22 | Univ Hannover | Ratjadon-Derivate zum Hemmen des Zellwachstums |
| PL2522663T3 (pl) | 2004-06-03 | 2015-08-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Produkty pośrednie do otrzymywania halichondryny B |
| US20060045846A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Horstmann Thomas E | Reagents and methods for labeling terminal olefins |
| JP2008522623A (ja) | 2004-12-09 | 2008-07-03 | エーザイ株式会社 | ハリコンドリンｂアナログを使用した癌治療でのチューブリンアイソタイプのスクリーニング |
| US7915457B2 (en) | 2005-09-26 | 2011-03-29 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Intramolecular Prins reaction and catalysts suitable therefor |
| WO2008010776A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Agency For Science, Technology And Research | Aigialomycin d and derivatives thereof and their use in treating cancer or malaria or a microbial infection |
| US8119839B2 (en) | 2007-07-20 | 2012-02-21 | Yamada Apiculture Center, Inc. | Carboxylic acid and antidepressant composition containing the same as active ingredient |
| CN104311571B (zh) | 2007-10-03 | 2019-07-02 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于合成软海绵素b类似物的中间体和方法 |
| CA2705383A1 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Novel intermediate for halichondrin b analog synthesis and novel desulfonylation reaction used for the intermediate |
| SG189739A1 (en) | 2008-04-04 | 2013-05-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Halichondrin b analogs |
| JP5371091B2 (ja) | 2009-01-23 | 2013-12-18 | 三菱レイヨン株式会社 | モノスルホン酸エステルの製造方法 |
| JP5800834B2 (ja) | 2010-01-26 | 2015-10-28 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ハリコンドリンｂ類似体の合成において有用なフロ［３，２−ｂ］ピラン誘導体 |
| WO2012147900A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Microreactor process for halichondrin b analog synthesis |
| AU2012344697A1 (en) | 2011-11-30 | 2014-07-10 | Alphora Research Inc. | Process for preparation of (3R)-2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene |
| US9278979B2 (en) | 2012-03-30 | 2016-03-08 | Alphora Research Inc. | Synthetic process for preparation of macrocyclic C1-keto analogs of halichondrin B and intermediates useful therein |
| EP3016957A4 (en) | 2013-07-03 | 2016-11-30 | Alphora Res Inc | SYNTHETIC METHOD FOR THE PRODUCTION OF CYCLIC C1-KETO ANALOGUE OF HALICHONDRIN B AND USEFUL INTERMEDIATE PRODUCTS, INCLUDING INTERMEDIATE PRODUCTS WITH -SO2- (P-TOLYL) GROUPS |
| ES2787603T3 (es) | 2013-11-04 | 2020-10-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Reacciones de macrociclación y productos intermedios útiles en la síntesis de análogos de halicondrina B |
| JP6443812B2 (ja) | 2013-12-06 | 2018-12-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ハリコンドリンｂ類縁体の合成に有用な方法 |
| US10208058B2 (en) | 2014-09-09 | 2019-02-19 | Cipla Limited | Process for the preparation of macrocyclic ketone analogs of halichondrin B or pharmaceutically acceptable salts and intermediates thereof |
| US10344038B2 (en) | 2015-04-30 | 2019-07-09 | President And Fellows Of Harvard College | Chromium-mediated coupling and application to the synthesis of halichondrins |
| WO2016179607A1 (en) | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates and other fragments useful in the synthesis of halichondrin macrolides |
| EP3413887B1 (en) | 2016-02-12 | 2021-04-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis |
| CN109641917B (zh) | 2016-06-30 | 2022-06-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 可用于合成软海绵素大环内酯类及其类似物的普林斯反应和中间体 |
| US20180009825A1 (en) | 2016-07-06 | 2018-01-11 | Apicore Us Llc | Methods of making eribulin mesylate |
| WO2018217894A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fluorine-labelled halichondrin derivatives and related methods of synthesis |
| IL275729B2 (en) | 2018-01-03 | 2023-09-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Prins reaction and compounds useful in the synthesis of helicondrin macrolides and their analogs |
-
2019
- 2019-01-03 IL IL275729A patent/IL275729B2/en unknown
- 2019-01-03 MX MX2020006945A patent/MX2020006945A/es unknown
- 2019-01-03 KR KR1020207022082A patent/KR20200105877A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-01-03 SG SG11202005548WA patent/SG11202005548WA/en unknown
- 2019-01-03 EP EP19735901.1A patent/EP3737673B1/en active Active
- 2019-01-03 US US16/959,882 patent/US11542269B2/en active Active
- 2019-01-03 WO PCT/US2019/012178 patent/WO2019136145A1/en unknown
- 2019-01-03 JP JP2020536884A patent/JP7469226B2/ja active Active
- 2019-01-03 CN CN201980007225.0A patent/CN111868044B/zh active Active
-
2020
- 2020-07-13 MX MX2022009886A patent/MX2022009886A/es unknown
- 2020-07-13 MX MX2023011454A patent/MX2023011454A/es unknown
-
2022
- 2022-12-28 US US18/089,971 patent/US20230151022A1/en active Pending
-
2024
- 2024-04-04 JP JP2024060739A patent/JP2024088723A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3737673A1 (en) | 2020-11-18 |
| JP7469226B2 (ja) | 2024-04-16 |
| RU2020125252A (ru) | 2022-02-03 |
| MX2020006945A (es) | 2020-11-09 |
| MX2023011454A (es) | 2023-10-18 |
| JP2021509665A (ja) | 2021-04-01 |
| IL275729B1 (en) | 2023-05-01 |
| IL275729A (en) | 2020-08-31 |
| CN111868044A (zh) | 2020-10-30 |
| JP2024088723A (ja) | 2024-07-02 |
| EP3737673A4 (en) | 2021-08-25 |
| MX2022009886A (es) | 2022-08-22 |
| CN111868044B (zh) | 2024-07-19 |
| SG11202005548WA (en) | 2020-07-29 |
| WO2019136145A1 (en) | 2019-07-11 |
| US20230151022A1 (en) | 2023-05-18 |
| US11542269B2 (en) | 2023-01-03 |
| EP3737673B1 (en) | 2024-03-06 |
| US20200331928A1 (en) | 2020-10-22 |
| IL275729B2 (en) | 2023-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6889232B2 (ja) | ハリコンドリンｂの類縁体の合成において有用な大環化反応および中間体 | |
| KR20200105877A (ko) | 할리콘드린 마크롤리드 및 그의 유사체의 합성에 유용한 프린스 반응 및 화합물 | |
| US10913749B2 (en) | Macrocyclization reactions and intermediates and other fragments useful in the synthesis of halichondrin macrolides | |
| CN109641917B (zh) | 可用于合成软海绵素大环内酯类及其类似物的普林斯反应和中间体 | |
| RU2813146C2 (ru) | Реакция принса и соединения, применяемые в синтезе макролидов галихондрина и их аналогов | |
| RU2777913C2 (ru) | Реакция принса и промежуточные продукты, применимые при синтезе макролидов галихондринового ряда и их аналогов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |