JP7469226B2 - ハリコンドリンマクロライドとそのアナログの合成に有用なプリンス反応及び化合物 - Google Patents

ハリコンドリンマクロライドとそのアナログの合成に有用なプリンス反応及び化合物 Download PDF

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Description

本発明は、薬剤学的に活性なマクロライド化合物の合成に有用な中間体及びマクロライド化合物の合成方法に関する。ハリコンドリンBは、もともと海洋性海綿動物Halichondria okadaiから単離された強力な抗がん剤であり、その後、Axinellasp.、Phakelliacarteri、及びLissodendoryxspから発見された。1992年にハリコンドリンBの全合成が発表された（Aicher, T. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164）。さらなる合成及び構造活性関係の研究は、米国特許番号5,338,865及び5,436,238、及びTowle et al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, April 6-10, 2002, 5721及びWanget al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000に開示されている。非タキサン系微小管ダイナミクス阻害剤であるエリブリンメシラート（ハラヴェン(R)、E7389、及びB1939のメシラートとも称される）は、ハリコンドリンBの構造的に単純化された合成アナログである。いくつかのハリコンドリンBアナログ及び中間体の合成のための方法及び中間体は、国際公開番号WO 2005/118565、WO 2009/046308、WO 2009/064029、及びWO 2009/124237、WO 2015/066729、及びWO 2016/179607、米国特許番号6,214,865、Austad et al., Synlett 24(3):333-337, 2013、Austad et al., Synlett. 24(3):327-332, 2013、及びChase et al., Synlett 24(3):323-326, 2013に記載されている。ハリコンドリン及びそのアナログ（例えば、マクロライドアナログ）の新規の合成方法が望まれる。
典型的には、本発明は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの合成における大環状中間体の調製に有用な方法及び化合物を提供する。特に、本明細書に開示の方法は、C.23-C.24結合形成プリンス反応を含む合成を介したハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製に有用であり得る。プリンス反応前駆体は、本明細書に記載されているように、Sakurai反応を用いて調製してもよい。
一つの側面において、本発明は、下記式(A)の化合物の調製方法を提供する。
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
R4は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
方法は、式(B)の化合物、式(C)の化合物、及びR5が任意に置換されたアシルであるR5OHから式(A)の化合物を製造することを含む。式(B)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(A)の化合物について記載されている通りである。
式(C)の化合物は
であり、ここで、R7は-CHO又は
であり、及び各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、式(A)の化合物を製造する工程は、式(B)の化合物、式(C)の化合物、R5OH、及びルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））を反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、式(D)の化合物、式(E)の化合物、及び第二のルイス酸を反応させる工程を含む、式(B)の化合物を製造する工程をさらに含む。
式(D)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(B)の化合物について記載されている通りである。
式(E)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルであり、及びR6は式(B)の化合物について記載した通りである。
いくつかの実施形態では、第二のルイス酸は、オキソフィリックな第二のルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、ルイス酸と第二のルイス酸は同じである。さらなる実施形態では、ルイス酸及び第二のルイス酸は異なる。
いくつかの実施形態では、式(B)の化合物の調製及び式(A)の化合物の調製は、シングルポット変換として行われる。他の実施形態では、方法は、式(D)の化合物、式(E)の化合物、及び第二のルイス酸を反応させた生成物をエピマー化する工程をさらに含む。
別の態様において、本発明は、式(B)の化合物の調製方法を提供する。式(B)の化合物は、本明細書に記載されるプリンス反応の反応剤として使用できる。方法は、式(D)の化合物及び式(E)の化合物から式(B)の化合物を製造する工程を含む。
式(B)の化合物は
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールであり、及び
Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
RCは、存在する場合、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
式(D)の化合物は
であり、であり、ここで、全ての変数は式(B)の化合物について記載されている通りである。
式(E)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルであり、及びR6は式(D)の化合物について記載した通りである。
いくつかの実施形態では、式(B)の化合物を製造する工程は、式(D)の化合物、式(E)の化合物、及びルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））を反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、式(D)の化合物、式(E)の化合物、及びルイス酸を反応させた生成物をエピマー化する工程をさらに含む。
さらに別の態様において、本発明は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製方法を提供する。
特定の実施形態では、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログは
のハリコンドリンマクロライド又はそのアナログであって、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各A1、A2、及びA3は独立してH又はOP"であり、ここで、各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、及び
X1は-CH2-又は-O-である。
いくつかの実施形態において、方法は、
(A)式(IIC)の化合物、式(III)の化合物、及びR5が任意に置換されたアシルであるR5OHから式(IA)の化合物を製造する工程、
及び
(B)式(IA)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
式(IA)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
R4は
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
R5は任意に置換されたアシルであり、及び
残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
式(IIC)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(IA)の化合物について記載されている通りである。
式(III)の化合物は
であり、ここで、R7は-CHO、又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及びR4は式(IA)の化合物について記載した通りである。
特定の実施形態では、方法は、
(A)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIA)の化合物、式(IVA)の化合物、及びR5が任意に置換されたアシルであるR5OHから式(IVB)の化合物を製造する工程、
(B)式(IVB)の化合物から式(IVC)の化合物を製造する工程、
(C)式(IVC)の化合物から式(IVD)の化合物を製造する工程
及び
(D)式(IVD)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
式(IIA)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
式(IIB)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルである。
式(IIIA)の化合物は
であり、
ここで、R4Aは
であり、ここで、RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
R7は-CHO、又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
式(IVA)の化合物は
であり、
ここで、各々のP9は独立してヒドロキシル保護基であり、
R9は-CHO又は-COOHであり、
(a1) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、及び
(c1) R16はHであり、及びP8はH又はヒドロキシル保護基であり、
又は
(c2) R16及びP8は合わさって二重結合を形成し、
及び
各P"は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基である。
式(IVB)の化合物は
であり、
ここで、X1は-O-、-C(Y)2-、-CH(Y)-、又は-CH2-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-あり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
RGは
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、及び
X2はH又は-CH2-X2A-CH2-CH=CH2であり、ここで、X2Aは-O-、-C(RH)2-、又は-NRI-であり、ここで、各RHは独立して、H又は-COORJであり、RIはN保護基であり、及びRJはC1-6アルキルであり、及び残りの変数は式(IIA)の化合物及び式(IVA)の化合物について記載されている通りである。
式(IVC)の化合物は
であり、
ここで、L1は
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
及び残りの変数は式(IVB)の化合物について記載されている通りである。
式(IVD)の化合物は
であり、ここで、各A1及びA2は独立してH又は-OP"であり、及び残りの変数は式(IVC)の化合物について記載されている通りである。
さらなる実施形態では、工程(A)は、
(E)式(IIA)の化合物、式(IIIA)の化合物、及びR5OHから式(IA)の化合物を製造する工程、ここで、式(IA)の化合物は
であり、ここで、R4Aは式(IIIIA)の化合物について記載された通りであり、及び残りの変数は式(IA)の化合物について記載された通りであり、
及び
(F)式(IF)の化合物及び式(IVA)の化合物から式(IVB)の化合物を製造する工程、を含む。
さらなる実施形態では、工程(E)は、式(IIA)の化合物、式(IIIA)の化合物、R5OH、及びルイス酸(例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））を反応させる工程を含む。
さらなる実施形態では、工程(F)は、
であるR4Aをグリコール開裂剤と反応させ、及び(RCO)2P(O)-CH2-COORCとホーナー・ワズワース・エモンズ反応させ、
であるR4Aを製造する工程を含む。
他の実施形態では、工程(F)は、
であるR4Aを1,2-還元剤と反応させ、さらにハロゲン化アリル、又は擬ハロゲン化アリルと反応させる工程を含む。
さらなる他の実施形態では、R9は-CHOであり、X1は-C(Y)2-、-CH(Y)-、又は-CH2-であり、及び工程(A)は、R9をブレンステッド塩基で処理された-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であるR1と反応させる工程を含む。他の実施形態では、X1は-O-であり、及び工程(A)は、-OP6（P6はHである）であるR1を-COOHであるR9deエステル化する工程を含む。
いくつかの実施形態では、工程(B)は、式(IVB)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させる工程を含む。
特定の実施形態では、P9はHであり、R16はHであり、及び工程(C)は、
式(IVC)の化合物を酸化して式(IVCa)の化合物
を製造する工程、
ここで、全ての変数は式(IVC)の化合物について記載されている通りであり、
及び式(IVCa)の化合物を1,4-還元剤と反応させて、式(IVD)の化合物を製造する工程、を含む。
いくつかの実施形態では、式(IVC)の化合物を製造する前、式(IVB)の化合物は、式(IVBa)の化合物であるか、又は式(IVBa)の化合物に変換され、ここで、式(IVBa)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(IVB)の化合物について記載されている通りである。
さらなる実施形態では、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程は、式(IVD)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
さらなる実施形態では、方法は、
(A)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIB)の化合物、式(VA)の化合物、及びR5OHから式(VB)の化合物を製造する工程、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
(B)式(VB)の化合物から式(VC)の化合物を製造する工程、
及び
(C)式(VC)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
式(IIA)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成し、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
式(IIB)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルである。
式(IIIB)の化合物は
であり、
ここで、R4Bはブト-3-エン-1-イル、
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
及び
R7は-CHO、又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
式(VA)の化合物は
であり、
ここで、aは(R)-ステレオジェン中心を指定し、Zはスルホネート、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり、又は(S)-ステレオジェン中心を指定し、及びZはOR16であり、ここで、R16は、ヒドロキシル保護基であり、
(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
Y1はヨウ化物、臭化物、又はトリフルオロメタンスルホネートであり、
R9は-CHO又は-COOHであり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソであり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
各P"は独立してヒドロキシル保護基である。
式(VB)の化合物は
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノイル化不可能なアルキルであり、及び
RKは
であり、
R5は任意に置換されたアシルであり、
及び残りの変数は式(VA)の化合物及び式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
式(VC)の化合物は
であり、
ここで、L1は
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
bはaが(R)-ステレオジェン中心を指定する場合、(S)-ステレオジェン中心を指定し、
及び
bはaが(S)-ステレオジェン中心を指定する場合、(R)-ステレオジェン中心を指定し、
残りの変数は式(VB)の化合物について記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
(D)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5が任意に置換されたアシルであるR5OHから式(ID)の化合物を製造する工程、及び、ここで、式(ID)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5OHについて記載されている通りであり、
及び
(E)式(ID)の化合物及び式(VA)の化合物から式(VB)の化合物を製造する工程、を含む。
いくつかの実施形態では、式(ID)の化合物を製造する工程は、式(IIC)の化合物、式(IIIB)の化合物、R5OH、及びルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））を反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、工程(D)は、式(IIA)の化合物と式(IIB)の化合物との間のSakurai反応により式(IIC)の化合物を製造する工程、及び式(IIC)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5OHの間のプリンス反応を含む。
いくつかの実施形態では、式(IIC)の化合物は
であり、ここで、残りの変数は式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
さらなる実施形態では、X1は-CH2-、-CH(Y)-、又は-C(Y)2-であり、及び工程(A)は、-CHOであるR9を、ブレンステッド塩基で処理された-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であるR1と反応させて、-CO-X1-を製造する工程を含む。さらなる実施形態では、X1は-O-であり、工程(A)は、-COOHであるR9を-OP6（P6はHである）であるR1でエステル化し、-CO-X1-を製造する工程を含む。
他の実施形態では、工程(B)は、式(VB)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含む。さらに別の実施形態では、工程(C)は、式(VC)の化合物を求核的閉環させる工程を含む。他の実施形態では、P9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。いくつかの実施形態では、R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHである。いくつかの実施形態では、R4Bはブト-3-エン-1-イルであり、及び工程(A)は、ブト-3-エン-1-イル基をジヒドロキシル化剤をジヒドロキシル化剤と反応させて
であるR4Bを製造する工程、及びグリコール開裂剤との反応により
を開裂する工程、を含む。
特定の実施形態では、R4Bは
であり、及び工程(A)は、
をアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤と反応させる工程を含む
さらなる実施形態では、R4Bは
であり、及び工程(A)は、グリコール開裂剤との反応により
を開裂する工程を含む。
さらなる実施形態では、方法は、
(A)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから式(IF)の化合物を製造する工程、ここでR5は任意に置換されたアシルであり、
(B)式(IF)の化合物から式(IG)の化合物を製造する工程、
及び
(C)式(IG)の化合物及び1種以上の中間体から、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
式(IF)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
R4Cは
であり、ここで、RCは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
R5は、任意に置換されたアシルであり、及び
残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
式(IIA)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
残りの変数は式(IF)の化合物について記載されている通りである。
式(IIB)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルである。
記式(IIIC)の化合物は
であり、ここで、R7は-CHO又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及びR4Cは式(IF)の化合物について記載されている通りである。
式(IG)の化合物は
であり、
ここで、RE1は
であり、及び残りの変数は式(IF)の化合物について記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、工程(B)は、
であるR4Cをグリコール開裂剤と反応させてアルデヒドを製造し、アルデヒドを(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応させて
であるR4Cを製造する工程を含む。
いくつかの実施形態では、工程(B)は、
であるR4Cを1,4-還元剤で還元して、
であるR4Cを製造する工程を含む。
さらなる実施形態では、工程(B)は、
であるR4Cをアリル還元剤で還元して
であるR4Cを製造する工程を含む。
さらなる実施形態では、工程(B)は、
であるR4Cを1,2-還元剤で還元してRE1のカルボニル基を製造する工程を含む。
さらなる実施形態では、
であるR4Cの還元工程は、
であるR4Cを製造するエステル化反応を含む。
特定の実施形態では、工程(B)は、
であるR4CをアルコールをRE1のカルボニル基に変換できる酸化剤と反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、1種以上の中間体は下記式(VIA)の化合物であり、
ここで、R10Aは、-CH2-CH=CH2、-(CH2)2-CH=CH2、又は-(CH2)3-OP10であり、
各R10、R13、P9、及びP10は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1はH又は-OP"であり、及び
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランであり、
及び工程(C)は、
(D)式(IG)の化合物及び式(VIA)の化合物から式(VIB)の化合物を製造する工程を含む。
式(VIB)の化合物は
であり、
ここで、L4は
であり、
R1は-OP6又は-CH(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及びYは-COORC又は-CHOであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、R15がHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
残りの変数は式(VIA)の化合物及び式(IG)の化合物について記載されている通りである。
さらなる実施形態では、工程(D)は、式(VIA)の化合物及び式(IG)の化合物をCr(II)塩及びNi(III)塩と反応させる工程を含む。
さらなる実施形態では、R10Aは-CH2-CH=CH2であり、及び工程(C)は、
(E)式(VIB)の化合物及びR17-CH2CH=CH2から式(VIC)の化合物を製造する工程、ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分であり、
(F)式(VIC)の化合物から式(VID)の化合物を製造する工程、
及び
(G)式(VID)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
式(VIC)の化合物は
であり、
ここで、L5は
であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
式(VID)の化合物は
であり、
ここで、L1は
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、及び残りの変数は式(VIC)の化合物について記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、R1は-CH2(Y)であり、X1は-CH2-であり、X4はオキソ又は-(CH(OP12))-であり、及び工程(E)は式(VIB)の化合物をR17-CH2CH=CH2と反応させる工程を含み、ここで、R17はメタリック又はメタロイド部分である。他の実施形態では、R1は-OP6であり、P6はHであり、X1は-O-であり、X4はオキソであり、及び工程(E)は式(VIB)の化合物をR17-CH2CH=CH2でエステル化する工程を含み、ここで、R17は-COOHである。他の実施形態では、製造工程(F)は、式(VIC)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させる工程を含む。他の実施形態では、工程(G)は、式(VID)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、R10Aは-CH2-CH2-CH=CH2であり、R1は-OP6又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及びYは-COORCであり、及び工程(C)は、
(H)式(VIB)の化合物及びR17-CH=CH2から式(VIE)の化合物を製造する工程、ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分であり、
(I)式(VIE)の化合物から式(VIF)の化合物を製造する工程、
及び
(J)式(VIF)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
式(VIE)の化合物は
であり、
ここで、L6は
であり、X1は-CH2-又は-O-であり、及び
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
式(VIF)の化合物は
であり、
ここで、L1は
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、及び
残りの変数は式(VIE)の化合物について記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、工程(I)は、式(VIE)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させる工程を含む。特定の実施形態では、工程(J)は、式(VIF)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、R10Aは-(CH2)3-OP10であり、及び工程(C)は、
(K)式(VIB)の化合物及び(RCO)2P(O)-CH2-RPから式(VIG)の化合物を製造する工程、ここで、各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及びRPはH又は-COOHであり、
(L)式(VIG)の化合物から式(VIF)の化合物を製造する工程、
及び
(M)式(VIF)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
式(VIG)の化合物は
であり、
ここで、L7は
であり、及び
X1は、-CH2-、又は-O-であり、及び
残りの変数は式(VIB)の化合物及び(RCO)2P(O)-CH2-RPについて記載されている通りである。
式(VIF)の化合物は
であり、
ここで、L1は
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、及び
X4はオキソであり、及び
残りの変数は式(VIG)の化合物について記載されている通りである。
さらなる実施形態では、製造工程(K)は、式(VIB)の化合物を(RCO)2P(O)-CH2-RPとクライゼン反応条件下で反応させる工程を含み、ここで、RPはHであり、及びR1は-CH2(Y)である。さらなる実施形態では、製造工程(K)は、式(VIB)の化合物を(RCO)2P(O)-CH2-RPでエステル化する工程を含み、ここで、RPは-COOHであり、及びR1は-OP6であり、ここで、P6はHである。さらなる実施形態では、工程(M)は、式(VIF)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、工程(C)は、
(N)式(IG)の化合物及び式(VIIA)の化合物から式(VIIB)の化合物を製造する工程、
(O)式(VIIB)の化合物から式(VIIC)の化合物を製造する工程、
及び
(P)式(VIIC)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
式(VIIA)の化合物は
であり、
ここで、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CH2-OP"、又は-COOP"であり、
R13及び各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1は、H又は-OP"であり、
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランである。
式(VIIB)の化合物は
であり、
ここで、L4は
であり、
R1は、-OP6、-CH2(Y)、又は-CH(Y)2であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、Yは-COORC又は-CHOであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13がH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15がHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
R9は-CHO又は-COOP"であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基とX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
残りの変数は式(IG)の化合物及び式(VIIA)の化合物について記載されている通りである。
式(VIIC)の化合物は
であり、
ここで、L1は
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
X1は、-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIIB)の化合物について記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、工程(N)は、式(VIIA)の化合物及び式(IH)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含む。特定の実施形態では、工程(O)は、-OP6（P6はHである）であるR1と、-COOHであるR9との間のエステル化反応を含む。さらなる実施形態では、工程(O)は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と、-CHOであるR9との間の反応を含む。さらなる実施形態では、工程(P)は、式(VIIC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
さらなる実施形態では、方法は、
(A)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、式(VIIA)の化合物、及びR5OHから式(VIID)の化合物を製造する工程、ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
(B)式(VIID)の化合物から式(VIIE)の化合物を製造する工程、
及び
(C)式(VIIC)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
式(IIA)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、及び
残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
式(IIB)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルである。
式(IIIC)の化合物は
であり、
ここで、R7は-CHO又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
R4Cは
であり、
ここで、P7は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基である。
式(VIIA)の化合物は
であり、
ここで、(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CHO、又は-COOHであり、
R13及び各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1は、H又は-OP"であり、ここで、P"はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランである。
式(VIID)の化合物は
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
RLは
であり、
ここで、R18は-CHO又は-CH2OP7であり、
R5は任意に置換されたアシルであり、及び
残りの変数は式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
式(VIIE)の化合物は
であり、
ここで、L1は
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、X3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIID)の化合物について記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
(D)式(IIA)の化合物及び式(IIB)の化合物から式(IIC)の化合物を製造する工程、
(E)式(IIC)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから式(IF)の化合物を製造する工程、
及び
(F)式(VIIA)の化合物及び式(VIIB)の化合物から式(VIIIB)の化合物を製造する工程、を含む。
式(IIC)の化合物は
であり、残りの変数は式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
式(IF)の化合物は
であり、残りの変数は式(IIC)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHについて記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、式(IF)の化合物を製造する工程は、式(IIC)の化合物、式(IIIC)の化合物、R5OH、及びルイス酸(例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）を反応させる工程を含む。
特定の実施形態では、工程(F)は、
(G)式(IF)の化合物から式(IH)の化合物を製造する工程、及び
(H)式(IH)の化合物及び式(VIIA)の化合物から式(VIID)の化合物を製造する工程、を含む。
式(IH)の化合物は
であり、残りの変数は式(IF)の化合物について記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、製造工程(G)は、式(IF)の化合物をアリル還元剤と反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
であるR4Cを1,2-還元剤で還元する工程を含む。
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
であるR4Cを1,4-還元剤で還元して還元生成物を製造する工程、及び還元生成物を1,2-還元剤で還元する工程を含む。
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
であるR4Cをアリル還元剤で還元して酸生成物を製造する工程、及び酸生成物をカルボン酸をアルデヒドに変換できる1,2-還元剤で還元する工程を含む。
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
であるR4Cをグリコール開裂剤で開裂してアルデヒドを製造する工程、アルデヒドを(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応させてエノエートを製造する工程、エノエートを1,4-還元剤と反応させて
であるR4Cを製造する工程、及び
であるR4Cをカルボン酸をアルデヒドに変換できる1,2-還元剤と反応させる工程を含む。
さらなる実施形態では、工程(A)は、-OP6（P6はHである）であるR1と-COOHであるR9との間のエステル化反応を含む。他の実施形態では、工程(A)は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と-CHOであるR9との間の反応を含む。他の実施形態では、工程(B)は、式(VIID)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含む。他の実施形態では、工程(C)は、式(VIIE)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、
(A)式(VIIIA)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、及び式(IIIC)の化合物、及びR5OHから式(VIIIB)の化合物を製造する工程、ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
(B)式(VIIIB)の化合物から式(VIIIC)の化合物を製造する工程、
及び
(C)式(VIIIC)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
式(IIA)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、及び
残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
式(IIB)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルである。
式(IIIC)の化合物は
であり、
ここで、R4Cは
であり、
ここで、各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各P7は、存在する場合、独立して、H又はヒドロキシル保護基であり、
R7は-CHO又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
式(VIIIA)の化合物は
であり、
ここで、(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR4及びR5は合わさって二重結合を形成し、
又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CHO、又は-COOHであり、
及び
各P9及びR13は独立してヒドロキシル保護基である。
式(VIIIB)の化合物は
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
RMは
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、及び
X3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(IIA)の化合物及び式(VIIIA)の化合物について記載されている通りである。
式(VIIIC)の化合物は
であり、
ここで、L1は
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
A1はH又は-OP"であり、ここで、P"はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIIIB)の化合物について記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
(D)式(IIA)の化合物及び式(IIB)の化合物から式(IIC)の化合物を製造する工程、
(E)式(IIC)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから式(IF)の化合物を製造する工程、
(F)式(IF)の化合物から式(IJ)の化合物を製造する工程、
及び
(G)式(VIIIA)の化合物と式(IJ)の化合物から式(VIIIB)の化合物を製造する工程、を含む。
式(IIC)の化合物は
であり、ここで、残りの変数は式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
式(IF)の化合物は
であり、ここで、残りの変数は式(IIA)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHについて記載されている通りである。
式(IJ)の化合物は
であり、ここで、残りの変数は式(VIIIB)の化合物について記載されている通りである。
特定の実施形態では、工程(D)は、式(IIB)の化合物、式(IIA)の化合物、及びルイス酸（例えば、ルイス酸はオキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）である）を反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、工程(E)は、式(IIC)の化合物、式(IIIC)の化合物、R5OH、及びルイス酸（例えば、ルイス酸はオキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）である）を反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、工程(D)のルイス酸と工程(E)のルイス酸は異なる。さらなる実施形態では、工程(D)のルイス酸と工程(E)のルイス酸は同じである。
いくつかの実施形態では、工程(F)は、アリル還元剤を使用して
を
に変換する工程を含む。
特定の実施形態では、工程(A)は、
であるR4Cを1,2-還元剤と反応させて生成物を製造する工程、及び生成物をビニル求核剤と反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
であるR4Cを1,4-還元剤と反応させて生成物を製造する工程、生成物を1,2-還元剤で還元して還元生成物を生成する工程、還元生成物をビニル求核剤と反応させる工程を含む。
さらなる実施形態では、工程(A)は、
であるR4Cをアリル還元剤と反応させて酸を製造する工程、酸を1,2-還元剤で還元して還元生成物を製造する工程、及び還元生成物をビニル求核剤と反応させる工程を含む。
さらなる実施形態では、工程(A)は、
であるR4Cをグリコール開裂剤で開裂してアルデヒドを製造する工程、アルデヒドを(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応させてエノエートを製造する工程、エノエートを1,4-還元剤と反応させて生成物を製造する工程、生成物を1,2-還元剤で還元して還元生成物を製造する工程、及び還元生成物をビニル求核剤と反応させる工程を含む。
さらなる実施形態では、工程(A)は、-OP6（P6はHである）であるR1と、-COOHであるR9との間のエステル化反応を含む。
他の実施形態では、工程(A)は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と、R9との間の反応を含み、ここで、R9は-CHOである。他の実施形態では、工程(B)は、式(VIIIB)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させる工程を含む。他の実施形態では、工程(C)は、式(VIIIC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、
(A)式(IXA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIIE)の化合物、及びR5OHから式(IXB)の化合物を製造する工程、ここで、R5が任意に置換されたアシルであり、及び
(B)式(IXB)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
式(IXA)の化合物は
であり、
ここで、R9は-CHO、又は-COOP"であり、
(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
ROは、-CHO、-CH2OP"、-CH=CH2、-CH(OP")CH2OP"、-C(O)-CH2P(O)(ORC)2、又はハロゲンであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基である。
式(IIA)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは、-CHO、又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成し、及び
残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
式(IIIE)の化合物は
であり、
ここで、R4Eは
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、及び
R7は-CHO又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
式(IIB)の化合物は
であり、
ここで、RSはシリルである。
式(IXB)の化合物は
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、
L1は
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成形成し、
R5は任意に置換されたアシルであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH、又は-OP"、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13とR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-を形成し、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、
又は
P9とX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
R19AはH、-OP"、又はYであり、及びR19BはHであり、又はR19A及びR19Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、及び
残りの変数は式(IXA)の化合物及び式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
工程(A)は、-CHOであるREを式(IIB)の化合物及び第一のルイス酸と反応させて、構造
の基を製造する工程を含む。
工程(A)は、構造
の基をR7、R5OH、及び第二のルイス酸と反応させて、構造
の基を製造する工程を含む。
特定の実施形態では、第一のルイス酸及び/又は第二のルイス酸はオキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）である。さらなる実施形態では、第一のルイス酸は第二のルイス酸と同じである。さらなる実施形態では、第一のルイス酸は第二のルイス酸と同じである。
他の実施形態では、工程(A)は、
であるR4Eを構造
の基に変換する工程、及びこの基をホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で-C(O)-CH2P(O)(ORC)2であるROと反応させる工程を含む。
他の実施形態では、工程(A)は、
であるR4Eをクライゼン反応条件下で-CHOであるROと反応させる工程を含み、ここで、R8は-CH2CH2-COORC、又は-CH2CH2-SO2RDである。
他の実施形態では、工程(A)は、
であるR4Eを構造
の基に変換する工程、及びこの基を野崎・檜山・岸反応条件下でハロゲンであるROと反応させる工程を含み、ここで、R8は、存在する場合、-CH2CH2-COORC、又は-CH=CH-COORCであり、R14及びR15は合わさって二重結合を形成する。
いくつかの実施形態では、工程(A)は、OP6であるR1をR9とエステル化反応条件下で反応させて、構造-X1-C(O)-の基を製造する工程を含み、ここで、P6はHであり、R9は-COOHであり、及びX1はOである。いくつかの実施形態では、工程(A)は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1をクライゼン反応条件下でR9と反応させて、構造-X1-C(O)-の基を製造する工程を含み、ここで、R9は-CHOであり、及びX1はそれぞれ-C(Y)2-、又は-CH(Y)-である。特定の実施形態では、工程(B)は、式(IXB)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、D'はOP1であり、ここで、P1はアルキルである。さらなる実施形態では、DはHである。さらなる実施形態では、Aは
の構造である。
他の実施形態では、kは0である。他の実施形態では、R3は-(CH2)nNP3P4、又は-(CH2)nOP5であり、ここで、nは0である。他の実施形態では、D'はHである。いくつかの実施形態では、A及びDは合わさって
の構造を形成し、
ここで、酸素原子への結合は、式(IA)においてDが結合している炭素原子に由来し、
ここで、R3は-(CH2)nNP3P4、又は-(CH2)nOP5であり、ここで、nは2である。いくつかの実施形態では、kは1であり、及びEは任意に置換されたアルキルである。特定の実施形態では、GはOである。
さらに別の態様において、本発明は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの合成における中間体の調製方法を提供する。
いくつかの実施形態では、中間体は
であり、
ここで、R7は-CHO又は
であり、及び
各R7Aは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
両方のR7Aは合わさって任意に置換されたアルキレンを形成する。
いくつかの実施形態では、方法は、
(A)式(Z1)の化合物及び
から式(Z2)の化合物を製造する工程、ここで、各ROは独立して任意に置換されたアルキルであり、ここで、式(Z1)の化合物は
であり、
ここで、各R20Aは独立してヒドロキシル保護基、又は両方のR20Aは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってアセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、
各R20Bは独立してヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
P12AはHであり、
P12BはH又はヒドロキシル保護基であり、
であり、
及び式(Z2)の化合物は
であり、
(B)式(Z2)の化合物及び
から式(Z3)の化合物を製造する工程、ここで、各R21は独立して任意に置換されたアルキルであり、ここで、式(Z3)の化合物は
であり、
(C)式(Z3)の化合物から式(Z4)の化合物を製造する工程、ここで、式(Z4)の化合物は
であり、
ここで、X5はハロゲンであり、
(D)式(Z4)の化合物から式(Z5)の化合物を製造する工程、ここで、式(Z5)の化合物は
であり、
ここで、R20AはH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各R20Bは独立してH又はヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれがが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
(E)式(Z5)の化合物及びR7AOHから式(Z6)の化合物を製造する工程、
(F)式(Z6)の化合物及び
から式(Z7)の化合物を製造する工程、ここで、各R22は独立して任意に置換されたアルキルであり、式(Z7)の化合物は
であり、及び
(g)式(Z7)の化合物から式(Z)の化合物を製造する工程、を含む。
特定の実施形態では、工程(E)は、式(Z5)の化合物をR7AOH及びブレンステッド酸と反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、工程(F)は、式(Z6)の化合物をグリコール開裂剤と反応させてアルデヒド生成物を製造する工程、及びアルデヒド生成物をホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で
と反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、工程(G)は、式(Z6)の化合物を1,4-還元剤と反応させる工程を含む。
さらなる実施形態では、中間体は
であり、
ここで、R7は-CHO又は
であり、及び
各R7Aは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
両方のR7Aは合わさって任意に置換されたアルキレンを形成し、
R8は、-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
他の実施形態では、方法は、
(A)式(Z1)の化合物及び
から式(Z2)の化合物を製造する工程、ここで、各ROは独立して任意に置換されたアルキルであり、ここで、式(Z1)の化合物は
であり、
ここで、各R20Aは独立してヒドロキシル保護基、又は両方のR20Aは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってアセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、
各R20Bは独立してヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
P12AはHであり、
P12BはH又はヒドロキシル保護基であり、
であり、
及び式(Z2)の化合物は
であり、
(B)式(Z2)の化合物及び
から式(Z3)の化合物を製造する工程、ここで、各R21は独立して任意に置換されたアルキルであり、ここで、式(Z3)の化合物は
であり、
(C)式(Z3)の化合物から式(Z4)の化合物を製造する工程、ここで、式(Z4)の化合物は
であり、
ここで、X5はハロゲンであり、
(D)式(Z4)の化合物から式(Z5)の化合物を製造する工程、ここで、式(Z5)の化合物は
であり、
ここで、R20AはH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各R20Bは独立してH又はヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれがが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
(E)式(Z5)の化合物及びR7AOHから式(Z5A)の化合物を製造する工程、ここで、式(Z5A)の化合物は
であり、
ここで、R20AはH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各R20Bは独立してH又はヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
(F)式(Z5A)の化合物から式(Z5B)の化合物を製造する工程、ここで式(Z5B)の化合物は
であり、ここで、R23はH、又は-OR20Aであり、
及び
(G)式(Z5B)の化合物及び
から式(Z8)の化合物を製造する工程、を含み、ここで、各R22は独立して任意に置換されたアルキルである、方法。
さらなる実施形態では、工程(E)は、式(Z5)の化合物をR7AOH及びブレンステッド酸と反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、工程(F)は、両方のR20BがHである式(Z5A)の化合物をグリコール開裂剤と反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、工程(E)又は工程(F)はさらに、R20Aが任意に置換されたアシルである-OR20Aをアリル還元剤と反応させる工程を含む。他の実施形態では、工程(G)は、式(Z5B)の化合物をホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で
と反応させて、式(Z8)の化合物を製造する工程を含み、ここで、R8は、それぞれ-CH=CH-COORC、又は-CH=CH-SO2RDである。他の実施形態では、工程(G)はさらに、R8が-CH=CH-COORC、又は-CH=CH-SO2RDである式(Z8)の化合物を、1,4-還元剤と反応させて、R8がそれぞれ-CH2CH2-COORC、又は-CH2CH2-SO2RDである式(Z8)の化合物を製造する工程を含む。他の実施形態では、式(Z2)の化合物を製造する工程は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で式(Z1)の化合物を
と反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、工程(B)は、式(Z2)の化合物を1,2-還元剤と反応させて還元生成物を製造する工程、及び還元生成物をホーナー-ワズワース-エモンズ反応条件下で
と反応させる工程を含む。いくつかの実施形態では、工程(C)は、式(Z3)の化合物中の遊離ヒドロキシル基をハロゲンで置換する工程を含む。特定の実施形態では、工程(D)は、式(Z4)の化合物を還元的メタル条件にさらす工程を含む。
さらなる態様において、本発明は、式(II)、(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(IIi)、(IVAb)、(VAb)、(VIIAa)、(VIAa)、(VIIID)、(IXD)、(IXF)、(IXG)、(Z)、(Z1)、(Z2)、(Z3)、(Z4)、(Z5)、(Z5A)、(Z5B)、又は(Z6)の化合物を提供する。
式(II)の化合物は
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールであり、及び
Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
RCは、存在する場合、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
式(VIIAa)の化合物は
であり、
ここで、R7は-CH2OPA、-CHO、又は
であり、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
R9は、-CH2-OP"、-CHO、又は-COOP"であり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
式(VIAa)の化合物は
であり、
ここで、R7は-CHO、又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
R10Aは、-CH2-CH=CH2、-(CH2)2-CH=CH2、又は-(CH2)3-OP10であり、
各R10及びP10は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
式(IID)又は(IIF)の化合物は
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、又は-O-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、ここで、
mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成する。
式(IIE)又は(IIG)の化合物は
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、又は-O-であり、及び
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基である。
式(IIH)の化合物は
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
X1は-CH2-、又は-O-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、ここで、
mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成する。
式(IIi)の化合物は
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
X1は-CH2-、又は-O-である。
式(VIIID)の化合物は
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
各P9及びR13は独立してヒドロキシル保護基であり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR4及びR5は合わさって二重結合を形成し、又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
RM1は
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
P13はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R4Cは
であり、ここで、RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及びP7は、存在する場合、独立して、H又はヒドロキシル保護基である。
式(IVAb)の化合物は
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
(a1) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、及び
(c1) R16はHであり、及びP8はH又はヒドロキシル保護基であり、
又は
(c2) R16及びP8は合わさって二重結合を形成し、
及び
各P"は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基である。
式(VAb)の化合物は
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
aは(R)-ステレオジェン中心を指定し、Zはスルホネート、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり、又は(S)-ステレオジェン中心を指定し、及びZはOR16であり、R16は、ヒドロキシル保護基であり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はP9基とX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
Y1は、ヨウ化物、臭化物、又はトリフルオロメタンスルホネートであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
及び
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基である。
式(IXD)の化合物は
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
R7は-CHO、-CH2OPA、又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれそれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、合わさって-(CH(OP11))-を形成し、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
R19AはH、-OP"、又はYであり、及びR19BはHであり、又はR19A及びR19Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する。
式(IXF)の化合物は
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
ROは、-CHO、-CH2OP"、-CH=CH2、-CH(OP")CH2OP"、-C(O)-CH2P(O)(ORC)2、又はハロゲンであり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
及び
各P"、P9及びP13は独立してH又はヒドロキシル保護基である。
式(IXG)の化合物は
であり、
ここで、R7は-CHO、-CH2OPA、又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、合わさって-(CH(OP11))-を形成し、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
R19AはH、-OP"、又はYであり、及びR19BはHであり、又はR19A及びR19Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の式(Z)、(Z1)、(Z2)、(Z3)、(Z4)、(Z5)、(Z5A)、(Z5B)、又は(Z6)の化合物を提供する。
本明細書のハリコンドリンマクロライド及びハリコンドリンマクロライドアナログ構造において、P1が存在しないとき、各D及びD'は独立してH又は任意に置換されたアルキルであり、及びP2が存在しないとき、Lは-C(O)-である。
定義
本発明で有用な化合物は、同位体標識化合物であってもよい。有用な同位体としては、水素、炭素、窒素、及び酸素（例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、及び17O）を含む。同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて化合物を合成することにより調製できる。
以下の化学的定義では、原子記号の後に続く数字は、特定の化学部位に存在するその元素の合計原子数を示す。理解されるように、本明細書に記載されているような水素原子などの他の原子、又は置換基が、必要に応じて、原子の価数を満たすように存在してもよい。例えば、置換C2アルキル基は、式-CH2CH3を含む。本明細書で定義される基と一緒に使用する場合、炭素原子数の参照は、アセタール基及びケタール基における2価の炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、又はカルバメート基におけるカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素又は硫黄原子の数の参照は、複素環の一部を形成する原子のみを含む。
「アセタール」とは、-O-(CHR)-O-を意味し、ここでRはH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、又はR基は、チャート1に示されるように、中間体内又はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ内に列挙された炭素原子への結合である。
「アセチル」とはアシルを意味し、ここでRは-CXnH3-nであり、ここでnは0、1、2、又は3であり、及び各Xは独立してアルコキシ又はハロゲンであり、但しnが3のとき、各Xは独立してハロゲンであり、及びnが2であるとき、両方のX基が独立してハロゲンであるか、又は両方のX基が独立してアルコキシであるのいずれかという条件である。アセチル基は、置換されていてもよく（即ち、nは1、2、又は3）、又は非置換でもよい（即ち、nは0）。
「アシル」とは、-C(O)Rを意味し、ここでRは、H、アルキル、アルケニル、アリール、又はアリールアルキルである。例示的アシル基において、Rは、H、C1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、又はC3-6アルキル）、C2-12アルケニル（例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、又はC3-6アルケニル）、C6-20アリール（例えば、C6-14、C6-10、C8-20、又はC8-14アリール）、単環式C1-6ヘテロアリール（例えば、単環式C1-4又はC2-6ヘテロアリール）、C4-19ヘテロアリール（例えば、C4-10ヘテロアリール）、（C6-14）アリール（C1-6）アルキル、（C1-6）ヘテロアリール（C1-6）アルキル、又は（C4-9）ヘテロアリール（C1-6）アルキルである。本明細書で定義されるように、アシル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する。アシル基は、非置換又は置換（例えば、任意に置換されたアシル）であり得る。任意に置換されたアシル基において、置換基Rは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、アシルはC2-10アシルである。
「アシル化剤」とは、アミン又はヒドロキシル基と反応して、それぞれアミド又はエステルを生成する化合物を意味する。アシル化剤は、式R-LGを有し、ここでRはアシルであり、そしてLGはハロゲン、カーボネート、又は-OR'であり、ここでR'はアシルである。
「アルコキシド」とはアニオン性化合物RO-を意味し、ここでRはアルキルである。アルコキシドへの対イオンは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、又はテトラアルキルアンモニウムカチオンであり得る。アルコキシドは、アルキルと同様に任意に置換され得る。
「アルコキシ」とは-ORを意味し、ここでRはアルキルである。アルコキシは、アルキルと同様に任意に置換され得る。
「アルコキシアルキル」とは-ORを意味し、ここでRはアルコキシで置換されたアルキルである。アルコキシアルキルの各部分は、アルキルと同様に任意に置換され得る。
「アルコキシアリール」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1又は2であり、本明細書で定義されるように、R'はアリーレンであり、そしてR''はアルコキシである。R'はアリールと同様にさらに任意に置換され得る。R''はアルキルと同様に任意に置換され得る。
「アルコキシアリールアルキル」とは、-R'(R''(R''')n)を意味し、ここでnは1～3の整数であり、本明細書で定義されるように、R'はアルキレン、R''はアリーレン、及びR'''はアルコキシである。R'は、アルキルと同様に任意に置換され得る。R''は、アリールと同様にさらに任意に置換され得る。R'''は、アルキルと同様に任意に置換され得る。
「アルキル」とは、他に特に定めのない限り、1～12個の炭素を有する直鎖又は分岐鎖の飽和環式（即ちシクロアルキル）又は非環式炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキルはC1-6アルキルである。例示的なアルキル基は、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、及びC3-6アルキルを含む。具体例としては、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-メチル-1-プロピル、1-ブチル、2-ブチルなどを含む。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、オキソ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、［アルケニル］アルキルアミノ、［アリール］アルキルアミノ、［アリールアルキル］アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、及びアジドからなる群から選択される1、2、3又は4個の置換基で任意に置換され得る。
「アルキルアミノ」とは、-NHRを意味し、ここでRはアルキルである。「［アルケニル］アルキルアミノ」とは、-NRR'を意味し、ここでRはアルキルであり、そしてR'はアルケニルである。「［アリール］アルキルアミノ」とは、-NRR'を意味し、ここでRはアルキルであり、そしてR'はアリールである。「［アリールアルキル］アルキルアミノ」とは、-NRR'を意味し、ここでRはアルキルであり、そしてR'はアリールアルキルである。「ジアルキルアミノ」とは、-NR2を意味し、ここで各Rは独立して選択されるアルキルである。
「アルキルアリール」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1～3の整数であり、R'はアリーレンであり、そしてR''はアルキルである。アルキルアリールは、R'及びR''基各々について定義されたのと同様に任意に置換され得る。
「アルキレン」とは、多価アルキル基を意味する。アルキレン基は、アルキル基と同様に任意に置換され得る。アルキレンは、二価アルキレンであり得る。例えば、C1アルキレン基は-CH2-である。
「アルキレンジチオ」とは、-S-アルキレン-S-を意味する。アルキレンジチオは、アルキレン基と同様に任意に置換され得る。
「アルキルハロアリール」とは、-R'(R'')n-R'''を意味し、ここでnは1～5の整数であり、そして本明細書で定義されているように、R'はアリーレンであり、R''はハロゲンであり、そしてR'''はアルキレンである。R'はアリールと同様にさらに任意に置換され得る。R'''は、アルキルと同様にさらに任意に置換され得る。
「アルキルチオ」とは、-SRを意味し、ここでRはアルキルである。アルキルチオは、アルキル基と同様に任意に置換され得る。
「アルケニル」とは、他に特に定めのない限り、2～12個の炭素を有し、1以上の炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の環式又は非環式炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニルはC2-6アルケニルである。例示的なアルケニル基としては、C2-8、C2-7、C2-6、C2-4、C3-12、及びC3-6アルケニルを含む。具体例としては、エテニル（即ちビニル）、1-プロペニル、2-プロペニル（即ちアリル）、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル（即ちクロチル）などを含む。アルケニル基は、アルキル基と同様に任意に置換され得る。本明細書中の任意の文脈で使用されるアルケニル基はまた、アリール基で置換され得る。
「アミド」とは、-NHRを意味し、ここでRはアシルである。アミドは、アシルと同様に任意に置換され得る。
「アミナール」とは、-O-CR2-NR'-を意味し、ここで各Rは独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであるか、又は両方のR基は一緒に任意に置換されたアルキレンであり、そしてR'はH又はN保護基である。特にR'はN保護基（例えば、Boc）であり得る。
「アミノ」とは、-NR2を意味し、ここでN及びR2は合わさってアジドを形成する、あるいは各Rが独立してH又はN保護基である、あるいは両方のRが合わさってN保護基を形成する。アミノは、各RがHであるとき、マスクされていなくてもよく、又は少なくとも1つのRがHではないとき、マスクされていてもよい。従って、任意にマスクされたアミノは、マスクされた又はマスクされていないアミノであり得る。
「アミノアルキル」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1又は2であり、本明細書で定義されるように、R'はアルキレンであり、そしてR''はアミノである。R'はアルキル基と同様に任意に置換され得る。
「アリール」とは、1つ以上の芳香環を有する単環式又は多環式環系を意味し、ここで環系は炭素環式である。例示的なアリール基としては、C6-20、C6-15、C6-10、C8-20、及びC8-15アリールを含む。好ましいアリール基は、C6-10アリール基である。炭素環式アリール基の具体例には、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、及びフルオレニルを含む。アリール基は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、［アルケニル］アルキルアミノ、［アリール］アルキルアミノ、［アリールアルキル］アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、及びアジドからなる群から選択される1、2、3、4又は5個の置換基で任意に置換され得る。
「アリールアルキル」とは、-R'R''を意味し、ここでR'はアルキレンであり、そしてR''はアリールである。アリールアルキルは、R'及びR''基それぞれについて定義されたのと同様に任意に置換され得る。
「アリールアルキルオキシ」とは、-ORを意味し、ここでRはアリールアルキルである。アリールアルキルオキシは、アリールアルキルについて定義されたのと同様に任意に置換され得る。
「アリーレン」とは、多価アリール基を意味する。アリーレン基は、アリール基と同様に任意に置換され得る。例えば、C6アリーレン基はフェニレンである。
「アリールオキシ」とは、-ORを意味し、ここでRはアリールである。アリールオキシは、アリールと同様に任意に置換され得る。
「アジド」とは、-N3を意味する。
「ボロネート」とは、-OB(R)O-を意味し、ここでRはアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、又は2,6-ジアセトアミドフェニルである。Rが置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、置換アリールアルキル、又は置換アルコキシである場合、ボロネートは置換され得る。あるいは、Rが非置換アルキル、非置換アルケニル、アリール、非置換アリールアルキル、非置換アルコキシ、又は2,6-ジアセトアミドフェニルである場合、ボロネートは非置換であり得る。
「カルバメート」とは、ヒドロキシル保護基の場合、式-OC(O)NR2を有する基、又はアミン保護基の場合、式-NR'-C(O)ORを有する基を意味し、ここでR及びR'の各々は独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。
「カーボネート」とは、-OC(O)ORを意味し、ここでRは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。
「カルボニル」とは、-C(O)-を意味する。
「カルボキシル」とは、遊離酸、イオン化、又は塩の形の-C(O)OHを意味する。
「カルボン酸」とはR-OHを意味し、ここでRは任意に置換されたアシルである。
「カルボン酸無水物」とはR-O-Rを意味し、ここで各Rは独立して任意に置換されたアシルである。
「環状カーボネート」とは、環の一部である-OC(O)O-を意味する。
「ジカルボニル」とは、-C(O)-C(O)-を意味する。ジカルボニル-ジオキソは-OC(O)-COO-である。
「エステル」とは、-OC(O)Rを意味し、ここで、-C(O)Rは、任意に置換されたアシル基である。
「エーテル」とは、-ORを意味し、ここでRは、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シリル、又は2-テトラヒドロピラニルである。エーテルは、各R基について定義されたように任意に置換され得る。
「ハリコンドリンマクロライド」とは、チャート1に示されるように、炭素1～30の構造を含むラクトンを意味し、ここで、炭素29及び30は、5員環又は6員環の一部を形成する。
「ハロアルキル」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1～5の整数であり、本明細書に定義されるように、R'はアルキレンであり、そしてR''はハロゲンである。R'はアルキルと同様にさらに任意に置換され得る。
「ハロアリール」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1～5の整数であり、本明細書に定義されるように、R'はアリーレンであり、そしてR''はハロゲンである。R'はアリールと同様にさらに置換され得る。
「ハロアリールアルキル」とは、-R'(R''(R''')n)を意味し、ここでnは1～5の整数であり、本明細書に定義されるように、R'はアルキレンであり、R''はアリーレンであり、R'''はハロゲンである。R'はアルキルと同様にさらに任意に置換され得る。R''は、アリールと同様にさらに任意に置換され得る。
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「複素環式ラジカル」とは、他に特に定めがない限り、窒素、酸素及び硫黄を含む群から独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する5、6又は7員環を意味する。5員環は0～1個の二重結合を有し、6員環及び7員環は0～2個の二重結合を有する。特定のヘテロシクリル基は、1～9個の炭素原子を含む。他のそのような基は12個までの炭素原子を含んでもよい。用語「ヘテロシクリル」はまた、1個以上の炭素及び/又はヘテロ原子が単環式環の2つの隣接していない員を架橋する架橋多環式構造、例えば、キヌクリジニル基を有する複素環式化合物を表す。用語「ヘテロシクリル」は、二環式、三環式、及び四環式基を含み、上記複素環のいずれかは、1、2又は3個の炭素環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、又はインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどのような他の単環式複素環に縮合している。縮合ヘテロシクリルの例には、トロパン及び1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロインドリジンを含む。複素環としては、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、プリニル、チアジアゾリル(例えば、1,3,4-チアジアゾール)、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどを含む。さらに他の例示的なヘテロシクリルとしては、2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-オキサゾリル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾリル、2,3,4,5-テトラヒドロ-5-オキソ-1H-ピラゾリル（例えば、2,3,4,5-テトラヒドロ-2-フェニル-5-オキソ-1H-ピラゾリル）、2,3,4,5-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1H-イミダゾリル（例えば、2,3,4,5-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-5-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾリル）、2,3-ジヒドロ-2-チオキソ-1,3,4-オキサジアゾリル（例えば、2,3-ジヒドロ-2-チオキソ-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾリル）、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-トリアゾリル（例えば、4,5-ジヒドロ-3-メチル-4-アミノ5-オキソ-1H-トリアゾリル）、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソピリジニル（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3,3-ジエチルピリジニル）、2,6-ジオキソ-ピペリジニル（例えば、2,6-ジオキソ-3-エチル-3-フェニルピペリジニル）、1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジイミニル、1,6-ジヒドロ-4-オキソピリミジニル（例えば、2-（メチルチオ）-1,6-ジヒドロ-4-オキソ-5-メチルピリミジン-1-イル）、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソピリミジニル（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-エチルピリミジニル）、1,6-ジヒドロ-6-オキソ-ピリダジニル（例えば、1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-エチルピリダジニル）、1,6-ジヒドロ-6-オキソ-1,2,4-トリアジニル（例えば、1,6-ジヒドロ-5-イソプロピル-6-オキソ-1,2,4-トリアジニル）、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル（例えば、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル及び2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3,3'-スピロプロパン-1H-インドール-1-イル）、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-イソ-インドリル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソ-インドリル、1H-ベンゾピラゾリル（例えば、1-(エトキシカルボニル)-1H-ベンゾピラゾリル）、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル（例えば、3-エチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル）、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル（例えば、5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル）、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル、2-オキソ-2H-ベンゾピラニル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキサニル、2,3-ジヒドロ-3-オキソ，4H-1,3-ベンゾチアジニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3H-キナゾリニル（例えば、2-メチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3H-キナゾリニル）、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3H-キナゾリル（例えば、1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3H-キナゾリル）、1,2,3,6-テトラヒドロ-2,6-ジオキソ-7H-プリニル（例えば、1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7H-プリニル）、1,2,3,6-テトラヒドロ-2,6-ジオキソ-1H-プリニル（例えば、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-1H-プリニル）、2-オキソベンズ[c,d]インドリル、1,1-ジオキソ-2H-ナフト[1,8-c,d]イソチアゾリル、及び1,8-ナフチレンジカルボキサミドを含む。
複素環基はまた、下記式の基を含み、
ここで、F'は-CH2-、-CH2O-及び-O-からなる群から選択され、及びG'は-C(O)-及び-(C(R')(R"))v-からなる群から選択され、ここでR'及びR''のそれぞれは独立して水素又は1～4個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、そしてvは0～3であり、そして1，3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニルなどの基を含む。
本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれも、(1)アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチルなど）、(2)アルキル（例えば、アルコキシアルキレン、アルキルスルフィニルアルキレン、アミノアルキレン、アジドアルキレン、アシルアルキレン、ハロアルキレン（例えば、ペルフルオロアルキル）、ヒドロキシアルキレン、ニトロアルキレン、又はチオアルコキシアルキレン）、(3)アルケニル、(4)アルキニル、(5)アルコキシ（例、ペルフルオロアルコキシ）、(6)アルキルスルフィニル、(7)アリール、(8)アミノ、(9)アリール-アルキレン、(10)アジド、(11)シクロアルキル、(12)シクロアルキル-アルキレン、(13)シクロアルケニル、(14)シクロアルケニル-アルキレン、(15)ハロ、(16)ヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール)、(17)(ヘテロシクリル)オキシ、(18)(ヘテロシクリル)アザ、(19)ヒドロキシ、(20)オキソ、(21)ニトロ、(22)スルフィド、(23)チオアルコキシ、(24) -(CH2)qCO2RA、ここでqは0～4の整数であり、そしてRAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)水素、及び(d)アリール-アルキレンからなる群より選択され、(25) -(CH2)qCONRBRC、ここでqは0～4の整数であり、ここでRB及びRCは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、及び(d)アリール-アルキレンからなる群から独立して選択され、(26) -(CH2)qSO2RD、ここでqは0～4の整数であり、ここでRDは(a)アルキル、(b)アリール、及び(c)アリール-アルキレンからなる群から選択され、(27) -(CH2)qSO2NRERF、qは0～4の整数であり、各RE及びRFは独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、及び(d)アリール-アルキレンからなる群から選択され、(28)チオール、(29)アリールオキシ、(30)シクロアルコキシ、(31)アリールアルコキシ、(31)ヘテロシクリル-アルキレン(例えば、ヘテロアリール-アルキレン)、(32)シリル、(33)シアノ、及び(34) -S(O)RH、ここでRHは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、及び(d)アリール-アルキレンからなる群から選択される、からなる群から独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で任意に置換され得る。いくつかの実施形態では、これらの基のそれぞれは、本明細書に記載の通りさらに置換され得る。例えば、アリール-C1-アルキレン又はヘテロシクリル-C1-アルキレンのアルキレン基をオキソ基でさらに置換して、それぞれのアリールオイル及び(ヘテロシクリル)オイル置換基を得ることができる。さらに、ヘテロシクリル基が本発明の生体可逆性基中に存在する場合、それは、本明細書中で定義されるように、共役部分、親水性官能基、又は補助部分に結合するエステル、チオエステル、又はジスルフィド基で置換され得る。
本明細書で使用される「複素環式ラジカルアルキル」とは、複素環式ラジカルで置換されたアルキル基を表す。複素環式ラジカル及びアルキル部分は、本明細書に記載されるように個々の基として置換されていてもよい。
「ヒドロキシアルキル」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1又は2であり、本明細書に定義されるように、R'はアルキレンであり、そしてR''はヒドロキシルである。R'はアルキルと同様にさらに任意に置換され得る。
「ヒドロキシアリール」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1又は2であり、本明細書に定義されるように、R'はアリーレンであり、そしてR''はヒドロキシルである。R'はアリールと同様にさらに置換され得る。
「ヒドロキシル」とは、-OHを意味する。
「ヒドロキシル保護基」とは、それが付いている酸素原子を反応又は結合から保護することができる任意の基を意味する。ヒドロキシル保護基は、例えば、Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006に記載されているように、当技術分野で知られている。例示的な保護基（それらが付いている酸素原子を有する）は、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、及びエーテルからなる群から独立して選択される。例示的なエステルヒドロキシル保護基において、アシル基のRは、C1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、及びC3-6アルキル）、C2-12アルケニル（例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、及びC3-6アルケニル）、炭素環式C6-20アリール（例えば、C6-15、C6-10、C8-20、及びC8-15アリール）、単環式C1-6ヘテロアリール（例えば、C1-4及びC2-6ヘテロアリール）、C4-19ヘテロアリール（例えば、C4-10ヘテロアリール）、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、又は(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキルである。エステルに使用するためのアシル基の具体例には、ホルミル、ベンゾイルホルミル、アセチル（例えば、非置換又はクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチル、及びp-クロロフェノキシアセチル)、3-フェニルプロピオニル、4-オキソペンタノイル、4，4-(エチレンジチオ)ペンタノイル、ピバロイル(Piv)、ビニルピバロイル、クロトノイル、4-メトキシ-クロトノイル、ナフトイル（例えば、1-又は2-ナフトイル）、及びベンゾイル（例えば、非置換又は置換、例えば、p-メトキシベンゾイル、フタロイル(トリエチルアミン及びカリウムなどの塩を含む）、p-ブロモベンゾイル、及び2,4,6-トリメチルベンゾイル）を含む。本明細書で定義されるように、エステル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する。例示的なカーボネートヒドロキシル保護基において、Rは、C1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、及びC3-6アルキル）、C2-12アルケニル（例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、及びC3-6アルケニル）、炭素環式C6-20アリール（例えば、C6-15、C6-10、C8-20、及びC8-15アリール）、単環式C1-6ヘテロアリール（例えば、C1-4及びC2-6ヘテロアリール）、C4-19ヘテロアリール（例えば、C4-10ヘテロアリール）、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、又は(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキルである。具体例としては、メチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(フェニルスルホニル)エチル、ビニル、アリル、t-ブチル、p-ニトロベンジル、及びベンジルカーボネートを含む。本明細書で定義されるように、カーボネート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する。例示的なカルバメートヒドロキシル保護基において、各Rは独立してH、C1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、及びC3-6アルキル）、C2-12アルケニル（例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、及びC3-6アルケニル）、炭素環式C6-20アリール（例えば、C6-15、C6-10、C8-20、及びC8-15アリール）、単環式C1-6ヘテロアリール（例えば、C1-4及びC2-6ヘテロアリール）、C4-19ヘテロアリール（例えば、C4-10ヘテロアリール）、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、又は(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキルである。具体例として、N-フェニル及びN-メチル-N-(o-ニトロフェニル)カルバメートを含む。本明細書で定義されるように、カルバメート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する。例示的なエーテルヒドロキシル保護基としては、C1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、及びC3-6アルキル）、C2-12アルケニル（例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、及びC3-6アルケニル）、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルチオ(C1-6)アルキル、(C6-10)アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、及びシリル(例えば、トリ(C1-6アルキル)シリル、トリ（C6-10アリール又はC1-6ヘテロアリール）シリル、ジ（C6-10アリール又はC1-6ヘテロアリール）（C1-6アルキル）シリル、及び（C6-10アリール又はC1-6ヘテロアリール)ジ(C1-6アルキル)シリル）である。アルキルエーテルの具体例としては、メチル、及びt-ブチルが含まれ、そしてアルケニルエーテルの例はアリルである。エーテルヒドロキシル保護基は、（例えば、C1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、及びC3-6アルキル）、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルチオ(C1-6)アルキル、又は(C6-10)アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルと共に）カルボキシル基を保護するように使用され得る。エーテルヒドロキシル保護基として使用することができるアルコキシアルキル及びアルキルチオアルキルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、及びβ-(トリメチルシリル)エトキシメチルを含む。エーテルヒドロキシル保護基として使用することができるアリールアルキル基の例は、ベンジル、p-メトキシベンジル（MPM）、3,4-ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル(トリチル)、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、ナフチルメチル、並びに2-及び4-ピコリルエーテルを含む。シリルエーテルの具体例は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、t-ブチルジメチルシリル(TBS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、及びトリフェニルシリル(TPS)エーテルを含む。アリールアルキルオキシアルキルエーテルの例は、ベンジルオキシメチルエーテルである。本明細書で定義されるように、エーテル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する。ビシナル又は1,3-ジオールは、アセタール（例えば、C1-6アルキレンを含む）、ケタール（例えば、C3-6アルキレン又はC3-6シクロアルキルを含む）、環状シリレン、環状カーボネート、及び環状ボロネートなどのジオール保護基で(例えば、「環状保護ジオール」を生成して)保護され得る。アセタール及びケタール基の例には、メチレン-ジオキソ、エチリデン-ジオキソ、ベンジリデン-ジオキソ、イソプロピリデン-ジオキソ、シクロヘキシリデン-ジオキソ、及びシクロペンチリデン-ジオキソを含む。環状シリレンの例は、ジ-t-ブチルシリレンである。他のジオール保護基は、1,1,3,3-テトライソプロピルシロキサンジイルである。環状ボロネートの例には、メチル、エチル、フェニル、及び2,6-ジアセトアミドフェニルボロネートを含む。保護基は当技術分野で知られているように置換されてもよく、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はピリジニルなどのアリール及びアリールアルキル基は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、又はハロゲンで置換できる。メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチル、及びsec-ブチルなどのアルキル基、並びにビニル及びアリルなどのアルケニル基もまた、オキソ、アリールスルホニル、ハロゲン、及びトリアルキルシリル基で置換できる。好ましい保護基はTBS及びPivである。当技術分野で知られているように、オルソゴナルな保護基は異なる条件下で除去される。
「イミド」とは、-NR2を意味し、ここで各Rは独立して任意に置換されたアシルである。
「ケタール」とは、-O-CR2-O-を意味し、ここで各Rは独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、又は両方のR基は共に任意に置換されたアルキレンであり、又は各R基は、チャート1に示すように、中間体内、又はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ内の、列挙された炭素原子への結合である。
「大員環」とは、少なくとも1つのn員環を含有する化合物を意味し、ここでnは10以上である。
「エノール化不可能」とは、単独で、又はそれが付く基と組み合わせて、脱プロトン化/再プロトン化シークエンスによりエノールを形成することができない基を意味する。例えば、「エノール化不可能なアルキル」は、四級炭素原子（即ち、水素原子に結合していない炭素原子）によりスルホン基又はカルボニル基に結合できる。
「N保護基」とは、化学合成中の1つ以上の望ましくない反応（例えば、酸化反応、又は特定の求核置換及び求電子置換）に関与することから分子中の窒素原子を保護する基を意味する。一般的に使用されているN保護基は、Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006に開示されている。例示的なN保護基としては、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、及び4-ブロモベンゾイル）、スルホニル含有基（例えば、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル、o-ニトロベンゼンスルホニル、及びp-ニトロベンゼンスルホニル）、カルバメート形成基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3，5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2，4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-（p-ビフェニリル）-1-メチルエトキシカルボニル、α，α-ジメチル-3，5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル）、アリールアルキル（例えば、トリフェニルメチル）、シリル基（例えば、トリメチルシリル）、及びイミン形成基（例えば、ジフェニルメチレン）を含む。好ましいN保護基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、p-トルエンスルホニル、p-ニトロベンゼンスルホニル、o-ニトロベンゼンスルホニル、t-ブチルオキシカルボニル（Boc）、及びベンジルオキシカルボニル（Cbz）である。
「オキソ」又は(O)とは、=Oを意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ妥当な利益/リスク比と合った健全な医学的判断の範囲内の塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977及びPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008に開示されている。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギネート、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。好ましい塩はメシラートである。
「擬ハロゲン」とは、-O-SO2Rを意味し、ここでRは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。擬ハロゲンの非限定的な例には、トリフルオロメタンスルホネート及びノナフレートを含む。
「シリル」とは、-SiR3を意味し、ここで各Rは独立してアルキル、アルケニル、アリール、又はアリールアルキルである。シリル基の例としては、トリ（C1-6アルキル）シリル、トリ（C6-10アリール又はC1-6ヘテロアリール）シリル、ジ（C6-10アリール又はC1-6ヘテロアリール）（C1-6アルキル）シリル、及び（C6-10アリール又はC1-6ヘテロアリール）ジ（C1-6アルキル）シリルを含む。シリル基が2個以上のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキル基を含むとき、これらの基は独立して選択されることが理解されるであろう。本明細書で定義されるように、シリル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する。シリルは、各R基について定義されたのと同様に任意に置換され得る。
「シリレン」とは、-SiR2-を意味し、ここで各Rは独立してアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、又はアルコキシである。「ジアルキルシリレン」とは、シリレンを意味し、ここで各Rはアルキルである。シリレンは、各R基について定義されたのと同様に任意に置換され得る。シリレン-ジオキソは、式-O-SiR2-O-を有する基である。
「強塩基」とは、ブレンステッド塩基を意味し、その共役酸は、13以上のpKaを有する。強塩基の非限定的な例としては、アルキルアルカリ金属（例えば、ブチルリチウム又はシュロッサー塩基）、グリニャール試薬（例えば、アルキルマグネシウムハライド）、アルカリ又はアルカリ土類アルコキシド（例えば、t-ブトキシドなどの第三級アルコキシド）、アルカリ又はアルカリ土類アミド（例えば、ジイソプロピルアミド、テトラメチルピペリジド、又はビス（トリメチルシリル）アミド）、及びホスファゼン塩基（例えば、シュヴェシンガー塩基）を含む。アルカリアミドの非限定的な例は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
「スルホンアミド」とは、-NRを意味し、ここでRはスルホニルである。
「スルホネート」とは、-OS(O)2Rを意味し、ここで、Rは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。例示的なスルホネートにおいて、RはC1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、又はC3-6アルキル）、C2-12アルケニル（例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、又はC3-6アルケニル）、炭素環式C6-20アリール（例えば、C6-15、C6-10、C8-20、又はC8-15アリール）、単環式C1-6ヘテロアリール（例えば、C1-4及びC2-6ヘテロアリール）、C4-19ヘテロアリール（例えば、C4-10ヘテロアリール）、（C6-15）アリール（C1-6）アルキル、（C4-19）ヘテロアリール（C1-6）アルキル、又は（C1-6）ヘテロアリール（C1-6）アルキルである。本明細書で定義されるように、スルホネート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する。
「スルホニル」とは、-S(O)2Rを意味し、ここでRは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、又はシリルである。スルホニルについての好ましいR基は、スルホネートについて上述したものと同じである。
「チオアセタール」とは、-S-(CHR)-S-を意味し、ここでRはH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。
「チオケタール」とは、-S-(CR2)-S-を意味し、ここで各Rは独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。
「トリフレート」とは、トリフルオロメタンスルホネートを意味する。
本明細書に記載のpKa値は、特に明記しない限り、室温の水中の共役ブレンステッド酸のpKa値を指す。
本明細書に記載されている化合物への言及は、適用可能な場合にはその塩を包含する。
本発明は、ハリコンドリンマクロライド及びそのアナログの合成に有用な化合物及び方法を提供する（チャート1参照）。好ましくは、ハリコンドリンマクロライドアナログは、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート）である。好ましくは、ハリコンドリンマクロライドは、ハリコンドリンBマクロライドである。ハリコンドリンマクロライド及びそのアナログの炭素原子数スキームは、チャート1に示されている。
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各A1、A2、及びA3は独立してH又はOP"であり、ここで、各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、及び
kは0又は1である。
ハリコンドリンマクロライド及びハリコンドリンマクロライドアナログ構造において、P1が存在しない場合、各D及びD'は独立してH又は任意に置換されたアルキルであり、及びP2が存在しない場合、Lは-C(O)-である。
プリンス反応
一つの側面において、本発明は、式(A)の化合物及びその調製方法を提供する。式(A)の化合物は、式(B)の化合物、式(C)の化合物、及びR5が任意に置換されたアシルであるR5OHから調製してもよい。例えば、式(B)の化合物、式(C)の化合物、及びR5OHは、例えば、当技術分野で知られているようなプリンツ反応条件にかけてもよい。例えば、式(B)の化合物、式(C)の化合物、及びR5OHは、ルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））と反応させてもよい。
式(A)の化合物は
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
R4は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
R5は任意に置換されたアリルであり、
R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
式(A)の化合物において、P1が存在しないとき、各D及びD'は独立してH又は任意に置換されたアルキルであり、及びP2が存在しないとき、Lは-C(O)-である。
式(B)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(A)の化合物について記載されている通りである。
式(C)の化合物は
であり、ここで、R7は-CHO又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、R4は式(A)の化合物について記載されている通りである。
式(B)の化合物は、式(D)の化合物及び式(E)の化合物から調製してもよい。例えば、式(D)の化合物及び式(E)の化合物は、例えば、当技術分野で知られているようなSakurai反応条件にかけられてもよい。いくつかの実施形態では、式(D)の化合物を、式(E)の化合物及びルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））と反応させて、式(B)の化合物を製造してもよい。
式(D)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(B)の化合物について記載されている通りである。
式(E)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルであり、及び
R6は式(B)の化合物について記載した通りである。
式(B)の化合物を生成するSakurai反応は、式(B)の化合物中に第二級アルコールのステレオジェン中心を導入する。Sakurai反応の立体選択性が好ましくない場合には、Sakurai反応生成物をエピマー化して、式(B)の化合物中の生成物をそのジアステレオマーに相対的に富ませることができる。非限定的な例では、Sakurai反応生成物（式(B)の化合物及びそのC.27ジアステレオマー）を、アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤（例えば、デス－マーチンペリオジナン）と反応させて、式(F)の化合物を与え、及び次に、化合物(F)をエナンチオ選択的な1,2-還元反応条件（例えば、コーリー・バクシ・柴田反応）にさらすことができる。あるいは、Sakurai反応のジアステレオマー選択性が式(B)の化合物のジアステレオマーの形成に有利な場合には、光延反応を用いて、ジアステレオマーを有するSakurai反応生成物混合物中の第二級アルコール立体中心を反転させてもよい。
式(F)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(B)の化合物について記載されている通りである。
エナンチオ選択的な1,2-還元反応条件は、当技術分野で知られている。非限定的な例では、エナンチオ選択的な1,2-還元反応は、コーリー・バクシ・柴田反応である。コーリー・バクシ・柴田還元は、ケトンをCBS触媒及びボラン又はその溶媒和物と反応させる工程を含むことができる。非限定的な例では、式(F)の化合物から式(II)の化合物を調製する際に、得られる二級アルコールの立体化学をコントロールするために、(S)-CBS-オキサザボロリジン触媒を、ボラン又はその溶媒和物（例えば、BH3-THF）と一緒に使用できる。
光延反応条件は当技術分野で知られている。非限定的な例では、ジアステレオマーのSakurai反応生成物混合物を、アザジカルボン酸化合物（例えば、DIAD）、ホスフィン（例えば、PPh3）、及びカルボン酸（例えば、3,5-ジニトロ安息香酸）と反応させて、下記式(G)の化合物を生成してもよい。
ここで、RAcは任意に置換されたアシルであり、及び
残りの変数は式(B)の化合物について記載されている通りである。
式(G)の化合物は、式(B)の化合物に変換されてもよい。非限定的な例では、式(G)の化合物は、式(B)の化合物を製造するために、アルコール分解又は加水分解反応条件（例えば、MeOH中のMg(OMe)2）を受けてもよい。あるいは、式(G)の化合物を1,2還元剤と反応させて式(B)の化合物を製造してもよい。
本明細書に記載の化合物において、R6は、任意に置換されたアルキル（例えば、メチル）であってもよい。
本明細書に記載の化合物において、DはHであってもよい。本明細書に記載の化合物において、D'はOP1（例えば、P1はアルキル（例えば、メチル）であってもよい）であってもよい。本明細書に記載の化合物において、GはOであってもよい。
本明細書に記載の化合物において、kは0であってもよく、及びR1は-CH2(Y)であってもよく、ここで、Yは-SO2RDであってもよく、ここで、RDは、任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
本明細書に記載の化合物において、Eは、任意に置換されたアルキル（例えば、メチル）であってもよい。
本明細書に記載の化合物において、DはHであってもよく、及びAは
であってもよい。
本明細書に記載の化合物において、kは0であってもよく、及びR1は-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であってもよい。本明細書に記載の化合物において、R3は、-(CH2)nNP3P4、又は-(CH2)nOP5であってもよく、ここで、nは0であってもよい。
本明細書に記載の化合物において、A及びDは合わさって
の構造を形成してもよい。ここで、酸素原子への結合は、式(A)又は式(B)においてDが結合している炭素原子に由来する。本明細書に記載の化合物において、R3は-(CH2)nNP3P4、又は-(CH2)nOP5であってもよく、及びnは2である。
本明細書に記載の化合物において、kは1であってもよく、Eは任意に置換されたアルキル（例えば、メチル）であってもよい。本明細書に記載の化合物において、R1は-CH2(Y)であってもよく、ここで、Yは-COORDであり、ここで、RDは、任意に置換されたアルキル（例えば、メチル）であってもよい。
ハリコンドリンマクロライド及びそのアナログの調製
ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログは、本明細書に記載されているように、当技術分野で知られている方法及び反応を用いて調製してもよい。ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製に有用な方法及び反応の非限定的な例としては、米国特許公開番号2016/0264594、2015/0158881、2011/0184190、2011/0054194、2009/0203771、及び2009/0198074、国際公開番号WO2016/179607、米国特許番号5,338,865、5,436,238、6,214,865、及び8,445,701、及びTowle et al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, April 6-10, 2002, 5721、Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992、Ueda et al., J. Am. Chem. Soc., 136:5171-5176、及びYamamoto et al., J. Am. Chem. Soc., 134:893-896, 2012を含む。
本明細書に記載されているように、当業者は、以下に記載されている化合物をハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換するための、ヒドロキシル保護基除去剤及びブレンステッド酸を含む一連の反応を特定できる。当業者は、特定の官能基が、望ましくない反応性を低減又は防止するために、当技術分野で知られている保護基を必要とすることを認識できる。当業者は、本明細書に記載された合成において使用される適切な保護基を選択できる。
チャート2は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製に有用であり得る大員環切断を示す。
ここで、X1は-O-又は-CH2-であり、残りの変数はチャート1に記載の通りである。
表1は、表2に示された大環状の逆合成切断を列挙し、本明細書に記載されているような対応する例示的な結合形成反応を示す。これらの様々な反応のいずれかをハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの合成に採用できる。例えば、これらの反応は、様々なフラグメントをカップリングさせるために、又はマクロサイクルを形成するために採用できる。
本明細書に開示のハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製方法は、大環化工程として、又は非大環状中間体の合成工程として、C.23-C.24結合形成プリンス反応を含む。いくつかのアプローチでは、当技術分野で知られている方法及び反応条件を用いて、式(IA)の化合物から、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））を調製してもよい。
式(IA)の化合物は、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(III)の化合物、及びR5OHから調製してもよい。式(IA)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
R4は
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、及び
R5は任意に置換されたアシルであり、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））について記載されている通りである。
式(IA)の化合物において、P1が存在しない場合、各D及びD'は独立してH又は任意に置換されたアルキルである。
式(IIA)の化合物は
であり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
及び
残りの変数は式(IA)の化合物について記載されている通りである。
式(IIB)の化合物は
であり、ここで、RSはシリル（例えば、Me3Si-）である。
式(III)の化合物は
であり、
ここで、R7は-CHO、又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及び
R4は、式(IA)の化合物について記載されている通りである。
式(IA)の化合物の調製は、式(IIA)の化合物(ここで、REは-CHOである)、式(IIB)の化合物、及びルイス酸(例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））を反応させて、下記式(IIC)の化合物を製造する工程を含んでもよい。
ここで、変数は式(IA)の化合物について記載されている通りである。
式(III)の化合物と式(IIC)の化合物をプリンス反応条件で反応させて、式(IA)の化合物を製造してもよい。プリンス反応条件は、当技術分野で知られている。非限定的な例では、式(III)の化合物及び式(IIC)の化合物は、ルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））と反応させてもよい。
以下では、示された位置での大環化のための例示的な条件を説明する。これらの反応条件はまた、大環化前に2つ以上のフラグメントをカップリングさせるために使用しもよい。
C.1-X1結合形成大環化
ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））は、下記式(VIIB)の化合物から、以下の合成戦略に従って、C.0-C.1又はO-C.1結合形成大環化を介して調製してもよい。
ここで、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
L4は
であり、
R1は、-OP6、-CH2(Y)、又は-CH(Y)2であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、Yは-COORC又は-CHOであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH、又は-OP"、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13とR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
R5は、任意に置換されたアシルであり、
R9は、-CHO又は-COOP"であり、
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
及び残りの変数は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
式(VIIB)の化合物を下記式(VIIC)の化合物に変換する。
であり、
ここで、L1は
であり、ここで、X1は、-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び残りの変数は式(VIIB)の化合物について記載されている通りである。
式(VIIC)の化合物の調製は、-OP6（ここで、P6はHである）であるR1と、-COOHであるR9との間のエステル化反応を含んでもよい。あるいは、式(VIIC)の化合物の調製は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と、-CHOであるR9との間の反応を含んでもよい（例えば、クライゼン反応条件下で）。アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤を用いて、クライゼン生成物（X4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はHである）を酸化することにより、オキソであるX4を製造してもよい。式(VIIC)の化合物をさらにデスルホニル化又は脱炭酸することにより、式(VIIC)の化合物（ここで、X1は-CH2-である）を製造してもよい。
次に、式(VIIC)の化合物は、本明細書に記載された方法及び当技術分野で知られている方法、例えば、US 5,338,865、US 2016/0264594、US 2009/0203771、及びWO 2016/179607に記載された方法を使用して、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換される。例えば、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製は、式(VIIC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含んでもよい。
式(VIIB)の化合物は、式(VIIA)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから調製してもよい。式（VIIA）の化合物は
であり、
ここで、(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CH2-OP"、-CHO、又は-COOP"であり、
R13及び各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1は、H又は-OP"であり、
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランである。
式(IIIC)の化合物は
であり、
ここで、R7は-CHO、-CH2OPA、又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及び
R4Cは
であり、
RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり
PAはH又はヒドロキシル保護基であり、及び
P7は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基である。
式(VIIB)の化合物の調製は、以下のようにして達成できる。式(IIIC)の化合物（ここで、R7は-CH2OPA又は
である）を、下記式(IIID)の化合物に変換してもよい。
ここで、R4Dは
であり、及び
全ての変数は式(IIIC)の化合物について記載されている通りである。
式(IIID)の化合物を、式(VIIA)の化合物及び式(VIIA)の化合物と（例えば、本明細書に記載されているCr(II)塩及びNi(II)塩を用いて）野崎・檜山・岸反応条件下で反応させて、下記式(VIIAa)の化合物を形成してもよい。
ここで、R7は、-CH2OPA、-CHO、又は
であり、残りの全ての変数は式(VIIB)の化合物及び式(IIID)の化合物について記載されている通りである。
式(VIIAa)の化合物（ここで、R7は-CHOである）を式(IIC)の化合物及びR5OHとプリンス反応条件下で反応させて、式(VIIB)の化合物を形成してもよい。
あるいは、式(VIIB)の化合物の調製は、式(IG)の化合物及び式(VIIA)の化合物を（例えば、本明細書に記載されているCr(II)塩及びNi(II)塩を用いて）野崎・檜山・岸反応条件下で反応させることによって達成することができる。
式(IG)の化合物は
であり、
ここで、RE1は
であり、
ここで、R5は、任意に置換されたアシルであり、
及び残りの変数は式(VIIB)の化合物について記載されている通りである。
式(IG)の化合物は、式(IF)の化合物から形成してもよい。
ここで、全ての変数は式(IG)の化合物及び式(IIIC)の化合物について記載されている通りである。
であるR4Cをグリコール開裂剤と反応させてアルデヒドを製造し、次に(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応させて
であるR4Cを製造しもよい。
であるR4Cを1,4-還元剤と反応させて
であるR4Cを製造しもよい。
であるR4Cをアリル還元剤と反応させて
であるR4Cを製造しもよい（例えば、R4Cの製造工程は、アリル還元剤と反応後のエステル化反応をさらに含んでいてもよい。）。
であるR4Cを1,2-還元剤と反応させて
であるR4Cを製造しもよい。
であるR4Cをアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤と反応させて
であるR4Cを製造しもよい。
典型的には、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログが形成される前の任意の時点で行うことができる。例えば、アリル還元剤を使用して
を
に変換してもよい。
C.2-C.3及びC.3-C.4結合形成大環化
別のアプローチでは、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））は、以下の戦略に従って、C.2-C.3又はC.3-C.4結合形成大環化を介して調製してもよい。
いくつかの実施形態では、下記式(VIB)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログが調製される。
であり、
ここで、L4は
であり、
R1は-OP6又は-CH(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及びYは-COORC又は-CHOであり、
R5は、任意に置換されたアシルであり、
R10Aは、-CH2-CH=CH2、-(CH2)2-CH=CH2、又は-(CH2)3-OP10であり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、R15がHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
及び
残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
式(VIB)の化合物は、例えば、本明細書に記載されているように、当技術分野で知られている反応条件を使用して、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））に変換できる。
特定の実施形態では、C.3-C.4結合形成大環化を介した式(VIB)の化合物からのハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製は、式(VIB)の化合物から式(VIC)の化合物を製造する工程を含む。式(VIC)の化合物は
であり、
ここで、L5は
であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
式(VIC)の化合物は、式(VIB)の化合物をR17-CH2CH=CH2（ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分である）と反応させることにより調製してもよい。式(VIB)の化合物（ここで、R1は-CH2(Y)である）をR17-CH2CH=CH2（ここで、R17はメタリック又はメタロイド部分である）と反応させて、式(VIC)の化合物（ここで、X1は-CH2-であり、X4はオキソ又は-(CH(OP12))-である）を製造してもよい。式(VIB)の化合物（ここで、R1が-OP6であり、及びP6がHである）をR17-CH2CH=CH2（ここで、R17が-COOHである）でエステル化して、式(VIC)の化合物（ここで、X1は-O-であり、及びX4はオキソである）を製造してもよい。
次に、式(VIC)の化合物を下記式(VID)の化合物に変換する。
であり、
ここで、L1は
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
及び残りの変数は式(VIC)の化合物について記載されている通りである。
式(VID)の化合物は、式(VIC)の化合物とオレフィンメタセシス触媒との反応により製造される。
式(VID)の化合物は、本明細書に記載されている方法及び当該技術分野で知られている方法、例えば、US2016/0264594、US2009/0203771、及びWO2016/179607に記載されている方法を使用して、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換してもよい。
ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製は、式(VID)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含んでもよい。式(VID)の化合物とヒドロキシル保護基除去剤との反応は、塩基性（例えば、フッ化物源のようなヒドロキシル保護基除去剤によって媒介される異性化）又は酸性（例えば、ブレンステッド酸によって媒介される異性化）条件への曝露により、本明細書に記載のエノエート/エノンを与えるための、C.3-C.4二重結合異性化をもたらしてもよい。得られたエノエート/エノンは、-OR10のヒドロキシルとの反応を受けてもよい。
いくつかの実施形態では、C.2-C.3結合形成大環化を介した式(VIB)の化合物からのハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製は、式(VIB)の化合物から式(VIE)の化合物を製造する工程を含む。式(VIE)の化合物は
であり、
ここで、L6は
であり、
X1は-CH2-又は-O-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
式(VIB)の化合物は、R17-CH=CH2（ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分である）との反応により、式(VIE)の化合物に変換されてもよい。例えば、式(VIB)の化合物（ここで、R1は-CH2(Y)である）は、R17-CH2CH=CH2（ここで、R17はメタリック又はメタロイド部分である）と反応させて、式(VIE)の化合物（ここで、X1は-CH2-であり、及びX4はオキソ又は-(CH(OP12))-である）を与えることができる。あるいは、式(VIB)の化合物（ここで、R1は-OP6であり、及びP6はHである）をR17-CH2CH＝CH2（ここで、R17は-COOHである）でエステル化して、式(VIE)の化合物（ここで、X1は-O-であり、X4はオキソである）を与えることができる。
式(VIE)の化合物を下記式(VIF)の化合物に変換する。
であり、
ここで、L1は
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
及び残りの変数は式(VIE)の化合物について記載されている通りである。
式(VIF)の化合物は、式(VIE)の化合物とオレフィンメタセシス触媒との反応によって製造されてもよい。
あるいは、式(VIF)の化合物（ここで、X4はオキソである）は下記式(VIG)の化合物から調製してもよい。
であり、
ここで、L7は
であり、X1は-CH2-、又は-O-であり、
各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
及び残りの変数は式(VIF)の化合物について記載されている通りである。
式(VIG)の化合物は、式(VIB)の化合物を(RCO)2P(O)-CH2-RPと反応させることにより調製することができ、ここで、各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及びRPはH又は-COOHである。例えば、式(VIB)の化合物（ここで、R1は-CH2(Y)である）を(RCO)2P(O)-CH2-RP（ここで、RPはHである）とクライゼン反応条件下で反応させて、式(VIG)の化合物を生成させてもよい。あるいは、ここで式(VIB)の化合物（ここで、R1は-OP6（ここで、P6はHである）である）を(RCO)2P(O)-CH2-RP（ここで、RPは-COOHである）でエステル化して、式(VIG)の化合物を製造してもよい。
次に、式(VIG)の化合物は、（例えば、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応を介して）式(VIF)の化合物に変換される（ここで、全ての変数は、式(VIG)の化合物について記載されている通りである）。
次に、式(VIF)の化合物は、本明細書に記載された方法及び当該技術分野で知られている方法、例えば、US2016/0264594、US2009/0203771、及びWO2016/179607に記載された方法を用いて、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換される。
式(VIIB)の化合物は、式(VIA)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから調製してもよい。
式(VIA)の化合物は
であり、
各R10、R13、及びP9は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1はH又は-OP"であり、
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランであり、及び
R10Aは式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
式(IIA)の化合物は
であり、
ここで、REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
及び残りの変数は式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
式(IIB)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルである。
記式(IIIC)の化合物は
であり、
ここで、R4Cは
であり、ここで、RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R7は-CHO又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
式(VIB)の化合物の調製は、-CHOであるREと式(IIB)の化合物との間のSakurai反応を含み、構造
の基を製造する。次に、生成物をプリンス反応条件下で式(IIIC)の化合物と反応させて、構造
の基を生成してもよい。この基は、本明細書に記載されているように、
に変換してもよい。
Sakurai反応生成物中の第二級アルコールの立体化学が所望の立体化学と異なる場合、その基は本明細書に記載のエピマー化反応条件（例えば、酸化に続いてコーリー・バクシ・柴田還元、代替的に、光延反応を用いて立体中心を反転させてもよい）を受けてもよい。
REが-CH(1+m)(ORF)(2-m)である場合、式(IVB)の化合物の調製は、アセタール脱保護条件下（例えば、ブレンステッド酸の水溶液との反応を介して）（例えば、mが0の場合）、又はアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤(例えば、mが1である場合)を用いた酸化を介して、REを-CHOに変換する工程をさらに含んでもよい。
であるR4Cをグリコール開裂剤と反応してアルデヒドを製造し、次に(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応して
であるR4Cを製造してもよい。
であるR4Cｘを1,4-還元剤と反応させて
であるR4Cを製造してもよい。
であるR4Cをアリル還元剤と反応させて
であるR4Cを製造してもよい（例えば、このR4Cの製造はアリル還元剤との反応後のエステル化反応をさらに含んでもよい）。
であるR4Cを1,2-還元剤と反応させて
を製造してもよい。
であるR4Cをアルコールを
のカルボニル基に変換できる酸化剤と反応させてもよい。
いくつかの実施形態では、式(VIB)の化合物は、式(VIA)の化合物及び下記式(IG)の化合物から製造される。
(IG)
であり、
ここで、RE1は
であり、R5は任意に置換されたアシルである。
及び残りの変数は式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
式(VIA)の化合物と式(IG)の化合物を野崎・檜山・岸反応条件で反応させて式(VIB)の化合物を製造する。例えば、式(VIA)の化合物と式(IG)の化合物に対する野崎・檜山・岸反応は、式(VIA)の化合物及び式(IG)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩で反応させる工程を含むことができる。
式(IG)の化合物は、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OH（ここで、R5は任意に置換されたアシルである）から調製してもよい。
さらなる実施形態では、式(VIB)の化合物は、以下の戦略に従って調製してもよい。式(IIIC)の化合物を、本明細書に記載されるように、式(IIID)の化合物に変換してもよい。さらに、式(IIID)の化合物を、野崎・檜山・岸反応条件下で式(VIA)の化合物と反応させて、下記式(VIAa)の化合物を生成させてもよい。
ここで、全ての変数は、式(VIB)の化合物及び式(IIIC)の化合物について記載されている通りである。
式(VIAa)の化合物（ここで、R7は-CHOである）を式(IIIC)の化合物及びR5OHとプリンス反応条件下で反応させて、式(VIB)の化合物を形成してもよい。
さらなる実施形態では、式(VIC)の化合物は、以下の戦略に従って調製されてもよい。式(IIA)の化合物（ここで、REは-CH(1+m)(ORF)(2-m)である）を、R17-CH2CH=CH2（ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分である）と反応させて、下記式(IID)の化合物を生成してもよい。
ここで、全ての変数は式(VIC)の化合物について記載されている通りである。
例えば、式(IIA)の化合物（ここで、R1は-CH2(Y)である）をR17-CH2CH=CH2（ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分である）と反応させて、式(VIC)の化合物（ここで、X1が-CH2-であり、及びX4がオキソ、又は-(CH(OP12))-である）を製造してもよい。式(IIA)の化合物（ここで、R1は-OP6であり、P6はHである）をR17-CH2CH=CH2（ここで、R17は-COOHである）でエステル化して、式(IID)の化合物（ここで、X1は-O-であり、及びX4はオキソである）を製造してもよい。
式(IID)の化合物（ここで、REは-CHOである）をSakurai反応条件下で式(IIB)の化合物と反応させて、下記式(IIE)の化合物を製造してもよい。
ここで、全ての変数は式(VIC)の化合物について記載されている通りである。
式(IIIE)の化合物をプリンス反応条件下で式(VIAa)の化合物及びR5OHと反応させて、式(VIC)の化合物（ここで、L5は
である）を製造してもよい。
さらなる実施形態では、式(VIE)の化合物は以下の戦略に従って調製されてもよい。式(IIA)の化合物をR17-CH=CH2（ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分である）との反応を介して式(IIF)の化合物に変換してもよい。式(IIF)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は、式(VIE)の化合物について記載した通りである。
例えば、式(IIA)の化合物（ここで、R1は-CH2(Y)である）をR17-CH2CH=CH2（ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分である）と反応させて、式(IIF)の化合物（ここで、X1が-CH2-であり、及びX4がオキソ又は-(CH(OP12))-である）を与えることができる。あるいは、式(IIA)の化合物（ここで、R1は-OP6であり、及びP6はHである）をR17-CH2CH＝CH2（ここで、R17は-COOHである）でエステル化して、式(IIF)の化合物（ここで、X1は-O-であり、及びX4はオキソである）を与えることができる。
式(IIF)の化合物（ここで、REは-CHOである）をSakurai反応条件下で式(IIB)の化合物と反応させて、式(IIG)の化合物
を製造してもよく、ここで、全ての変数は式(VIE)の化合物について記載されている通りである。
式(IIF)の化合物をプリンス反応条件下で式(VIAa)の化合物及びR5OHと反応させて、式(VIE)の化合物（ここで、L6は
である）を製造してもよい。
いくつかの実施形態では、式(VIG)の化合物は、以下の戦略に従って調製されてもよい。式(IIA)の化合物を(RCO)2P(O)-CH2-RPとの反応により式(IIH)の化合物に変換してもよく、ここで、各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及びRPはH又は-COOHである。式(IIH)の化合物は、
であり、
ここで、各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの全ての変数は式(VIG)の化合物について記載されている通りである。
式(IIH)の化合物（ここで、X4はオキソである）をSakurai反応条件下で式(IIB)の化合物との反応により、式(IIi)の化合物に変換してもよい。式(IIi)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(IIH)の化合物について記載した通りである。
式(IIi)の化合物を式(VIAa)の化合物（ここで、R10Aは-CH2-CH=CH2、又は-(CH2)3-OP10である）と反応させて、式(VIGa)の化合物
を製造してもよく、
ここで、R10Aは、-CH2-CH=CH2、又は-(CH2)3-OP10であり、
L7は
であり、残りの全ての変数は式(VIG)の化合物について記載された通りである。
式(VIGa)の化合物（ここで、R10Aは-CH2-CH=CH2である）を、ハイドロボレーション/酸化反応により、式(VIGa)の化合物（ここで、R10Aは-(CH2)3-OP10であり、及びP10はHである）に変換してもよい。ハイドロボレーション/酸化反応は当業者に知られている。例えば、R10Aのハイドロボレーションに9-BBN又はテキシルボランを使用してもよく、-(CH2)3-OP10（ここで、P10はHである）を提供する酸化工程に過ホウ酸ナトリウム又は過酸化水素及び塩基を使用してもよい。式(VIGa)の化合物（ここで、R10Aは-(CH2)3-OP10であり、P10はHである）を式(VIG)の化合物に変換してもよい。
典型的には、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログが形成される前の任意の時点で行うことができる。例えば、
をアリル還元剤を用いて
に変換してもよい。
C.12-C.13結合形成大環化
別のアプローチでは、下記式(VIIIB)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを調製してもよい。
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
X4はオキソ、又はX4は、（ここで、）、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10がヒドロキシル保護基であり、及びR4及びR5は合わさって二重結合を形成し、
又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
各P9及びR13は独立してヒドロキシル保護基であり、
RMは
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、及び
X3はオキソ、又はX3は、それが結合している炭素原子とともに、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載された通りであり、
式(VIIIB)の化合物を閉環メタセシスにかけ、下記式(VIIIC)の化合物を製造できる。
ここで、
A1はH又は-OP"であり、ここで、P"はH又はヒドロキシル保護基であり、
L1は
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
及び残りの変数は式(VIIB)の化合物について記載されている通りである。
次に、式(VIIIC)の化合物から、例えば、WO 2016/179607に記載されている方法に従って、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造できる。
典型的には、化合物(VIIIB)を形成する際に、フラグメントは任意の順序でカップリングしてもよい。例えば、フラグメント(IIA)及びフラグメント(VIIIA)の間のC.0-C.1又はO-C.1結合は、本明細書に記載されているように、Sakurai及び/又はプリンス反応の前又は後に形成できる。同様に、C.13オレフィンの設置は、Sakurai、プリンス、及びC.0-C.1又はO-C.1結合形成反応のいずれかの前又は後に起こり得る。
一実施形態では、式(VIIIB)の化合物を式(VIIIA)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから製造する。式(IIA)の化合物は
であり、ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、及び
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成する。
式（VIIIA）の化合物は
であり、
ここで、(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR4及びR5は合わさって二重結合を形成し、
又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CHO、又は-COOHであり、及び
各P9及びR13は独立してヒドロキシル保護基である。
式(IIIC)の化合物は
であり、
ここで、R7は-CHO又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
R4Cは
であり、ここで、RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及びP7は、存在する場合、独立して、H又はヒドロキシル保護基である。
式(IIB)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルである。
いくつかの実施形態では、式(III)の化合物
を式(IIIA)の化合物及び式(IIIB)の化合物から、例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）のようなルイス酸と反応させることによって製造する。
式(IF)
は、式(IIC)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから、例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）などのルイス酸（これは、式(IIA)及び(IIB)の化合物を反応させるために使用されるルイス酸とは異なっていても、異なってなくてもよい）と反応させることによって製造できる。
式(IJ)
の化合物は、式(IF)の化合物から製造できる。式(IF)の化合物は、当業者に知られている反応条件を用いて、式(IJ)の化合物に変換してもよい。例えば、式(IF)の化合物をアリル還元剤と反応させて、式(IJ)の化合物を得てもよい。アリル還元剤の非限定的な例としては、ギ酸塩（例えば、トリアルキルアンモニウムホルメート）と組み合わせたパラジウム錯体（例えば、Pd(PPh3)4）を含む。
式(VIIIB)の化合物は、本明細書に記載されているように、式(VIIIA)の化合物及び式(IJ)の化合物から製造できる。
式(VIIIB)の化合物の調製は、-OP6（ここで、P6がHである）であるR1と、-COOHであるR9との間のエステル化反応を含んでいてもよい。あるいは、式(VIIIB)の化合物の調製は、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であるR1と、-CHOであるR9との間の反応を含んでもよい（例えば、クライゼン反応条件下で）。アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤を用いて、クライゼン生成物（X4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はHである）を酸化することにより、オキソであるX4を製造してもよい。式(VIIIB)の化合物のさらなる脱スルホニル化又は脱カルボキシル化により、式(VIIIB)の化合物（ここで、X1が-CH2-である）を製造してもよい。
あるいは、式(IF)の化合物及び式(VIIIA)の化合物とから、式(VIIIB)の化合物を生成してもよい。例えば、式(VIIID)の化合物を、本明細書に記載の方法を用いて、式(IF)の化合物及び式(VIIIA)の化合物から製造してもよい。式(VIIID)の化合物は
であり、
ここで、RM1は
であり、
R5は任意に置換されたアシルであり、
P13はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び、残りの変数は、式(IF)の化合物及び式(VIIIB)の化合物について記載された通りである。
あるいは、式(IIC)の化合物及び式(VIIIA)の化合物から、以下のようにして式(VIIID)の化合物を調製してもよい。式(IIC)の化合物をヒドロキシル保護基で保護して、式(IIJ)の化合物
を得てもよく、ここで、P13はヒドロキシル保護基であり、及び残りの変数は式(IIC)の化合物について記載された通りである。
式(IIJ)の化合物を本明細書に記載の方法を用いて式(VIIIA)の化合物と反応させて、RM1が
である式(VIIID)の化合物を製造してもよい。ここで、P13はヒドロキシル保護基である。
式(VIIID)の化合物（ここで、RM1は
であり、及びP13はHである）をプリンス反応条件下で式(IIIC)の化合物及びR5OHと反応させて、式(VIIID)の化合物（ここで、RM1は
である）を製造してもよい。
また、式(VIIID)の化合物は、以下の戦略に従って製造してもよい。式(IIA)の化合物及び式(VIIIA)の化合物を、本明細書に記載の方法を用いて、式(VIIIE)の化合物に変換してもよい。式(VIIIE)の化合物は、
であり、ここで、全ての変数は式(VIIID)の化合物及び式(IIA)の化合物について記載された通りである。
式(VIIID)の化合物（ここで、RM1が
である）を、本明細書に記載されているように、式(VIIIB)の化合物に変換してもよい。
典型的には、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの形成前の任意の時点で行うことができる。
いくつかの実施形態では、方法は、アリル還元剤を用いて
を
に変換する工程を含む。
典型的には、C.12オレフィンをいくつかのルートを介してメタセシス反応前に任意の時点で導入できる。例えば、R4Cが
である場合、アリル還元剤との反応は、R4Cが
である化合物を製造することができ、これを1,2-還元剤（例えば、DIBAL-H）で還元して対応するアルデヒドを製造することができ、これをビニル求核剤と反応させることができる。
R4Cが
である場合、化合物を1,4-還元剤（例えば、ストライカー試薬）で還元し、及び生成物を1,2-還元剤（例えば、DIBAL-H）で還元して、対応するアルデヒドを生成することができ、これをビニル求核剤と反応させることができる。
R4Cが
である場合、化合物をグリコール開裂剤（例えば、NaIO4）、(RCO)2P(O)-CH2-COORC（ホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で）、1,4-還元剤（例えば、ストリカー試薬)、及び1,2-還元剤（例えば、DIBAL-H）と反応させて、対応するアルデヒドを製造でき、これをビニル求核剤と反応させることができる。ビニル求核剤は当技術分野で知られている。ビニル求核剤は、in situ又は別個の反応容器中で調製できる。カルボニル基にビニル求核剤を添加するための反応条件は、当技術分野で知られている。
式(VIIIC)の化合物は、式(VIIIB)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることにより形成できる。
式(VIIIC)の化合物から、当技術分野で知られている反応条件及び本明細書に記載されている反応条件を用いて、ハリコンドリンマクロライドを製造できる。例えば、式(VIIIC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させて、ハリコンドリンマクロライドを製造してもよい。
典型的には、本明細書に記載の方法はC.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの形成前の任意の時点で行うことができる。例えば、
をアリル還元剤を用いて
に変換してもよい。
C.13-C.14結合形成大環化
別のアプローチでは、下記式(VIID)の化合物から、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））を調製してもよい。
ここで、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
X1は、-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、
ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
A1はH又は-OP"であり、ここで、P"はH又はヒドロキシル保護基であり、
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランであり、
R13及び各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
RLは
であり、
ここで、R18は-CHO又は-CH2OP7であり、
R5は任意に置換されたアシルであり、及び
P7は、存在する場合、独立して、H又はヒドロキシル保護基であり、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
次に、式(VIID)の化合物を下記式(VIIE)の化合物に変換する。
であり、
ここで、L1は
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、X3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び残りの変数は式(VIID)の化合物について記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、式(VIID)の化合物（ここで、R18が-CHOである）を、野崎・檜山・岸反応条件にかけて、式(VIIE)の化合物を製造する。
次に、式(VIIE)の化合物を、本明細書に記載されている方法及び当該技術分野で知られている方法、例えば、US 2009/0203771、US 2016/0264594、及びWO 2016/179607に記載されている方法を使用して、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換してもよい。
典型的には、フラグメントは、式(VIID)の化合物を形成する際に、任意の順序でカップリングしてもよい。例えば、式(VIID)の化合物におけるC.0-C.1又はO-C.1結合は、本明細書に記載されているように、Sakurai及び/又はプリンス反応の前又は後に形成できる。
いくつかの実施形態では、式(VIID)の化合物を式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから製造し、ここで、R5は任意に置換されたアシルである。
式(VIIA)の化合物は
であり、
ここで、R9は-CHO又は-COOHであり、及び
残りの変数は、式(VIID)の化合物について記載されている通りである。
式(IIA)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
及び
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成する。
式(IIB)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルである。
式(IIIC)の化合物は
であり、
R4Cは
であり、R7は-CHO又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及び
残りの変数は式(VIID)の化合物について記載されている通りである。
式(VIID)の化合物の調製は、-CHOであるREと式(IIB)の化合物との間のSakurai反応を含み、構造
の基を製造する。次に、生成物をプリンス反応条件下で式(IIIC)の化合物と反応させて、構造
の基を生成してもよい。この基は、本明細書に記載されているように、RLに変換してもよい。
Sakurai反応生成物中の第二級アルコールの立体化学が所望の立体化学と異なる場合、その基は本明細書に記載のエピマー化反応条件（例えば、酸化に続いてコーリー・バクシ・柴田還元、代替的に、光延反応を用いて立体中心を反転させてもよい）を受けてもよい。
REが-CH(1+m)(ORF)(2-m)である場合、式(VIID)の化合物の調製は、アセタール脱保護条件下（例えば、ブレンステッド酸の水溶液との反応を介して）（例えば、mが0の場合）、又はアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤(例えば、mが1である場合)を用いた酸化を介して、REを-CHOに変換する工程をさらに含んでもよい。
式(VIID)の化合物の調製は、-OP6（ここで、P6はHである）であるR1と、-COOHであるR9との間のエステル化反応を含んでもよい。あるいは、式(VIID)の化合物の調製は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と、-CHOであるR9との間の反応を含んでもよい（例えば、クライゼン反応条件下で）。式(VIID)の化合物をさらに脱スルホニル化又は脱カルボボキシル化することにより、式(VIID)の化合物（ここで、X1は-CH2-である）を製造してもよい。
いくつかの実施形態において、式(VIID)の化合物の調製は、式(IIA)の化合物及び式(IIB)の化合物から（例えば、Sakurai反応条件下で）式(IIC)の化合物を製造する工程を含む。式(IIC)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
式(IIC)の化合物を式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHと反応させて、式(IF)の化合物
を製造してもよく、ここで、全ての変数は式(IIA)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHについて記載されている通りである。
式(IF)の化合物の調製は、式(IIC)の化合物、式(IIC)の化合物、及びR5OHの間のプリンス反応を含んでもよい。
式(IF)の化合物は、式(IH)の化合物
に変換してもよい。ここで、全ての変数は式(IF)の化合物について記載されている。
典型的には、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの形成前の任意の時点で行うことができる。例えば、
をアリル還元剤を用いて
に変換してもよい。
いくつかの実施形態では、式(IF)の化合物をアリル還元剤と反応させて、式(IH)の化合物を製造してもよい。
本明細書に記載される反応において、基R4Cの必要な変換は、当技術分野で知られている反応条件を用いて行われてもよい。いくつかの実施形態では、基R4Cの変換は本明細書に記載の通りである。
C.15-C.16結合形成大環化
一つのアプローチにおいて、大環化反応はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））中のC.15-C.16結合を提供する炭素-炭素結合形成反応（例えば、オレフィンメタセシス）である。ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））の合成における非大環状中間体は式（IVB）の化合物であってもよい。
式（IVB）の化合物は
であり、
ここで、各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
(a1) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、及び
(c1) R16はHであり、及びP8はH又はヒドロキシル保護基であり、
又は
(c2) R16及びP8は合わさって二重結合を形成し、
各P"は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
X1は、-O-、-C(Y)2-、-CH(Y)-、又は-CH2-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、ここで、各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
RGは
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、及び
X2は、H又は-CH2-X2A-CH2-CH=CH2であり、ここで、X2Aは-O-、-C(RH)2-、又は-NRI -であり、ここで、各RHは独立してH又は-COORJであり、RIは、N保護基であり、及びRJはC1-6アルキルであり、
及び
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載された通りであり、
いくつかの実施形態では、式(IVB)の化合物は式(IVBa)の化合物
であり、ここで、全ての変数は式(IVB)の化合物に記載の通りである。
式(IVB)の化合物（例えば、式(IVBa)の化合物）をオレフィンメタセシス反応により式(IVC)の化合物に変換する。式(IVC)の化合物は、
であり、
ここで、L1は
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
残りの変数は、式(IVB)の化合物について記載されている通りである。
次に、式(IVC)の化合物を式(IVD)の化合物
に変換する。ここで、各A1及びA2は独立してH又は-OP"であり、及び残りの変数は式(IVC)の化合物について記載されている通りである。
式(IVC)の化合物を当業者に知られている反応条件を用いて式(IVD)の化合物に変換してもよい。 例えば、式(IVC)の化合物を1,4-還元剤と反応させて、式(IVD)の化合物を得てもよい。
式(IVD)の化合物の調製は、さらに、P8及びR16が共にHである式(IVA)、(IVB)又は(IVC)の化合物を、アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤（例えば、デス－マーチンペリオジナン又はジメチルスルホニウム化合物）と反応させて、式(IVA)、(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、R16及びP8は合わさって結合を形成する）（例えば、(IVCa)の化合物）を得ることを含んでもよい。P8がヒドロキシル保護基である場合、酸化の前に、式(IVA)、(IVB)、又は(IVC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤で処理してもよい。非限定的な例では、式(IVD)の化合物の調製は、P9がHであり、式(IVC)の化合物（ここで、R16はHである）を、アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤（例えば、デス－マーチンペリオジナン又はジメチルスルホニウム化合物）で酸化して、式(IVCa)の化合物
を得る工程を含み、
ここで、全ての変数は式(IVC)の化合物において記載されている。
次に、式(IVD)の化合物を、本明細書に記載された方法及び当技術分野で知られている方法、例えば、US 2016/0264594及びWO 2016/179607に記載された方法を用いて、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換する。
式(IVD)の化合物がR3及び/又はP5としてヒドロキシル保護基を含む場合、これらのヒドロキシル保護基はヒドロキシル保護基除去剤を用いて除去できる。例えば、ヒドロキシル保護基除去剤は、ヒドロキシル保護基がシリル基である場合、フッ化物源であってもよい。
式(IVD)の化合物において、各P9はHであり、X3はオキソである場合、合成は、例えば、式(IVD)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させた（例えば、P9をヒドロキシル保護基からHに変換する）後、例えば、ブレンステッド酸（例えば、5±3のpKaを有するブレンステッド酸）と反応させる工程をさらに含んでもよい。
式(IVD)の化合物において、X3がオキソであり、R10がヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成している場合、ヒドロキシル保護基除去剤で処理することにより、式(IVD)の化合物（ここで、R10及びR11は合わさって二重結合を形成し、及びR12はHである）を提供できる。
典型的には、化合物(IVB)を形成する際に、断片は任意の順序でカップリングしてもよい。例えば、フラグメント(IIA)及びフラグメント(IVA)との間のC.0-C.1又はO-C.1結合は、本明細書に記載されているように、Sakurai及び/又はプリンス反応の前又は後に形成できる。同様に、C.15オレフィンの設置は、Sakurai、プリンス、及びC.0-C.1又はO-C.1結合形成反応のいずれかの前又は後に起こり得る。
いくつかの実施形態では、式(IVB)の化合物を式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIA)の化合物、式(IVA)の化合物、及びR5OHから製造する。
式(IVB)の化合物は
であり、
ここで、R9は-CHO又は-COOHであり、
及び残りの変数は、式(IVB)の化合物について記載されている通りである。
式(IIA)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、
mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
及び残りの変数は式(IVB)の化合物について記載されている通りである。
式(IIB)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルである。
式(IIIA)の化合物は
であり、
ここで、R7は-CHO、又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及び
R4Aは
であり、ここで、RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基である。
式(IVB)の化合物の調製は、-CHOであるREと式(IIB)の化合物との間のSakurai反応を含み、構造
の基を製造する。次に、この生成物をプリンス反応条件下で式(IIIIA)の化合物と反応させて、構造R1の基を製造してもよい。この基を本明細書に記載されているように
に変換してもよい。
Sakurai反応生成物中の第二級アルコールの立体化学が所望の立体化学と異なる場合、その基は本明細書に記載のエピマー化反応条件（例えば、酸化に続いてコーリー・バクシ・柴田還元、代替的に、光延反応を用いて立体中心を反転させてもよい）を受けてもよい。
REが-CH(1+m)(ORF)(2-m)である場合、式(IVB)の化合物の調製は、アセタール脱保護条件下（例えば、ブレンステッド酸の水溶液との反応を介して）（例えば、mが0の場合）、又はアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤(例えば、mが1である場合)を用いた酸化を介して、REを-CHOに変換する工程をさらに含んでもよい。
RGの調製は、
であるR4Aをグリコール開裂剤と反応させ、得られた生成物を(RCO)2P(O)-CH2-COORCとホーナー・ワズワース・エモンズ反応させて
であるR4Aを製造することを含んでもよい。この反応は、Sakurai反応及びプリンス反応の後に行ってもよい。
RGの調製は、
であるR4Aを1,2還元剤と反応させ、得られた生成物をハロゲン化アリル又は擬ハロゲン化アリルと反応させる工程をさらに含んでもよい。この反応は、Sakurai反応及びプリンス反応の後に行ってもよい。
式(IIA)の化合物及び式(IVA)の化合物の反応の前又は後に、基REをRGに変換してもよい。例えば、式(IIA)の化合物及び式(IVA)の化合物の反応前のREのRGへの変換は、本明細書に記載されているように、式(IB)及び(IC)の化合物を介して行ってもよい。式(IIA)の化合物及び式(IVA)の化合物との反応後のREからRGへの変換は、式(IVAa)の化合物
を介して行ってもよく、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノイル化不可能なアルキルであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(IIA)及び(IVA)の化合物について記載されている通りである。
REが-CHOである式(IVAa)の化合物をSakurai反応条件下で式(IIB)の化合物と反応させて、式(IVAb)の化合物R1
を製造してもよい。
ここで、全ての変数は、式(IVAa)の化合物について記載されている通りである。
式(IVAb)の化合物、式(IIIA)の化合物、及びR5OHから式(IVAc)の化合物を製造してもよい。式(IVAc)の化合物は
であり、
ここで、RG1は
であり、
R5は、任意に置換されたアシルであり、
残りの変数は式(IVAb)の化合物について記載されている通りである。
例えば、式(IVAb)の化合物をプリンス反応条件下で式(IIIA)の化合物及びR5OHと反応させて、式(IVAc)の化合物（ここで、RG1は
である）を製造してもよい。
式(IVAc)の化合物を本明細書に記載されるように、式(IVB)の化合物に変換してもよい。
本明細書に記載の化合物（例えば、プリンス反応生成物）が
を含む場合、合成は、そのような化合物をアリル還元剤と反応させて基
を製造させることをさらに含んでもよい。
アリル還元剤の非限定的な例としては、ギ酸塩（例えば、トリアルキルアンモニウムホルメート）と組み合わせたパラジウム錯体（例えば、Pd(PPh3)4）を含む。
あるいは、式(IVB)の化合物の調製は、式(IIA)の化合物、式(IIIA)の化合物、及びR5OHから式(IA)の化合物を製造する工程を含んでもよい。式(IA)の化合物は、
であり、ここで、全ての変数は、式(IIA)の化合物、式(IIIA)の化合物、及びR5OHについて記載された通りである。
式(IA)の化合物を式(IVA)の化合物と反応させて、式(IVB)の化合物を形成してもよい。例えば、式(IA)の化合物を式(IB)の化合物に変換してもよく、続いて式(IC)の化合物に変換してもよい。式(IB)の化合物は、
であり、ここで、全ての変数は式(IA)の化合物について記載された通りである。
式(IB)の化合物の調製は、式(IA)の化合物をアリル還元剤と反応させる工程を含んでもよい。
式(IC)の化合物は、
であり、ここで、X2は式(IVB)の化合物について記載した通りであり、及び残りの変数は式(IB)の化合物について記載した通りである。
式(IVB)の化合物は、本明細書に記載されているように、式(IC)の化合物及び式(IVA)の化合物から調製してもよい。
式(IVB)の化合物（ここで、X1は-C(Y)2-、-CH(Y)2-、又は-CH2-である）の調製は、中間体（例えば、式(IVA)の化合物（ここで、R9は-CHOである））と、ブレンステッド塩基で処理された別の中間体（例えば、式(IIA)、(IA)、(IB)、又は(IC)の化合物（ここで、R1は-CH(Y)2又は-CH2(Y)である））との間の反応（例えば、クライゼン反応）を含み、中間体（例えば、式(IVB)の化合物（ここで、X1は-C(Y)2-、-CH(Y)-、又は-CH2-である））を製造してもよい。式(IVB)の化合物中のX1が-CH2-である場合、式(IVB)の化合物の調製は、脱スルホニル化反応又は脱カルボボキシル化反応をさらに含んでもよい。
あるいは、式(IVB)の化合物（ここで、X1は-O-である）の調製は、中間体（例えば、式(IVA)の化合物（ここで、R9は-COOHである））と別の中間体（例えば、式(IIA)、(IA)、(IB)、又は(IC)の化合物（ここで、R1は-OP6（P6はHである）である））との間の反応（例えば、エステル化反応）を含み、中間体（例えば、式(IVB)の化合物（ここで、X1は-O-である））を製造してもよい。
いくつかの式(IVB)又は(IVC)の化合物の調製は、式(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、A1はHであり、R14及びR15は合わさって二重結合を形成する）を、それぞれ、式(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、R14及びA1は合わさってオキソを形成する）に変換する工程をさらに含んでもよい。非限定的な例では、式(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、R14及びR15は合わさって二重結合を形成する）中のエノンは、求核性過酸化物剤（例えば、t-ブチルヒドロペルオキシド）を使用して、C.12-C.13エポキシドに変換することができ、次に、当技術分野で知られている方法、例えば、二座ホスフィンリガンド及びPd(0)源と反応させることによって、式(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、A1及びR14は合わさってオキソを形成する）に変換できる（例えば、Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011参照）。従って、式(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、A1はOP"である）を調製できる。他の変換は、α-酸素化を含み、式(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、R15はOP"である）を製造してもよい。
典型的には、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの形成前の任意の時点で行うことができる。例えば、
をアリル還元剤を用いて
に変換してもよい。
C.19-C.20結合形成大環化
別のアプローチにおいて、大環化反応はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））中のC.19-C.20結合を提供する炭素-炭素結合形成反応（例えば、オレフィンメタセシス）であり得る。ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））の合成における非大環状中間体は式（VB）の化合物であってもよい。
式（VB）の化合物は
であり、
ここで、aは(R)-ステレオジェン中心を指定し、Zはスルホネート、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり、又は(S)-ステレオジェン中心を指定し、及びZはOR16であり、ここで、R16は、ヒドロキシル保護基であり、
X1は、-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソであるか、又はP9基とX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
Y1は、ヨウ化物、臭化物、又はトリフルオロメタンスルホネートであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
RKは
であり、
ここで、(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
各P"は独立してヒドロキシル保護基であり、
であり、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
次に、式(VB)の化合物を、当該技術分野で知られている反応条件を用いて、式(VC)の化合物に変換する。例えば、式(VB)の化合物を、当該技術分野で知られている野崎・檜山・岸反応条件で反応させて、式(VC)の化合物を製造できる。式(VB)の化合物に対する野崎・檜山・岸反応は、式(VB)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含むことができる。補助リガンドを金属塩と組み合わせて使用できる。非限定的な例では、置換された1,10-フェナントロリンをNi(II)塩と組み合わせて使用できる。キラル補助リガンドを用いて反応を立体選択的にすることができる。非限定的な例では、キラルN-（ジヒドロオキサゾリル-フェニル）-スルホンアミドをCr（II）塩と共に使用して、カルボニル炭素の立体化学を制御することができ、これに野崎・檜山・岸反応の過程でビニル求核剤が加えられる。
式(VC)の化合物は
であり、
ここで、L1は
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
bはaが(R)-ステレオジェン中心を指定する場合、(S)-ステレオジェン中心を指定し、
及び
bはaが(S)-ステレオジェン中心を指定する場合、(R)-ステレオジェン中心を指定し、
であり、残りの変数は、式(IVB)の化合物について記載されている通りである。
次に、式(VC)の化合物を、本明細書に記載されている方法及び当該技術分野で知られている方法、例えば、US 2016/0264594、US 2009/0203771、及びWO 2016/179607に記載されている方法を使用して、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換してもよい。
式(VC)の化合物（ここで、ZはOR16であり、R16はヒドロキシル保護基エステルであり、aは(S)-ステレオジェン中心を指定し、bは(R)-ステレオジェン中心を指定する）を式(VD)の化合物
に変換できる。ここで、aは(S)-ステレオジェン中心を指定し、bは(R)-ステレオジェン中心を指定し、ZはOR16（ここで、R16はヒドロキシル保護基（例えば、R16は、それが結合する原子と一緒になって合わさってエステルを形成する）であり、RHはスルホニルである）であり、及び残りの変数は、式(VC)の化合物について記載されている通りである。
式(VC)の化合物（ここで、ZはOR16であり、R16はヒドロキシル保護基エステルであり、aは(S)-ステレオジェン中心を指定し、bは(R)-ステレオジェン中心を指定する）を例えば、スルホニルクロライド又はスルホニル無水物のようなスルホニル求電子剤と反応させることにより、式(VD)の化合物に変換してもよい。
式(VD)の化合物において、Zのヒドロキシル保護基は除去されてもよく、その結果、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））の構造におけるC.16-C.20フラン環を形成した。
非限定的な例ではZ（例えば、Zがエステルである場合）におけるヒドロキシル保護基の除去と、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの構造におけるC.16-C.20フラン環の形成とを同時に行うことを式(VD)の化合物を強塩基（例えば、C1-6アルコキシド（例えば、KOMe））で処理することによって達成してもよい。
式(VC)の化合物の形成時（例えば、反応のワークアップ及び/又は精製時）に式(VB)の化合物（ここで、Zはスルホネート、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり、aは(S)-ステレオジェン中心を指定し、bは(R)-ステレオジェン中心を指定する）をハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、KOMe)）に直接変換してもよい。
式(VD)の化合物がR3及び/又はP5としてヒドロキシル保護基を含む場合、これらのヒドロキシル保護基はヒドロキシル保護基除去剤で除去できる。
例えば、ヒドロキシル保護基除去剤は、ヒドロキシル保護基がシリル基である場合には、フッ化物源であってもよい。
式(VC)の化合物において、各P9がHであり、X3がオキソである場合、合成は、例えば、C.16-C.20フラン環を形成した後、ブレンステッド酸（例えば、pKaが5±3のブレンステッド酸）と反応させることをさらに含んでもよい。
式(VC)、(VD)の化合物又はそのC.16-C.20フラン環化生成物において、X3がオキソであり、R13がヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成する場合、ヒドロキシル保護基除去剤で処理することにより、式(VC)、(VD)の化合物又はそのC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はHである）を得ることができる。
ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製は、式(VC)、(VD)又はそのC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、A1はHであり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成する）をそれぞれ式(VC)、(VD)の化合物、又はそのC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、R14及びA1は合わさってオキソを形成する）に変換する工程をさらに含んでもよい。非限定的な例では、式(VC)、(VD)の化合物、又はそのC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、X3はオキソであり、R14及びR15は合わさって二重結合を形成する）中のエノンは、求核性過酸化物剤（例えば、t-ブチルヒドロペルオキシド）を使用して、C.12-C.13エポキシドに変換でき、次に、当技術分野で知られている方法、例えば、二座ホスフィンリガンド及びPd(0)源と反応させることによって、式(VC)、(VD)の化合物、又はC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、A1及びR14は合わさってオキソを形成する）に変換できる（例えば、Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011参照）。従って、式(VC)、(VD)の化合物、又はC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、A1はOP"である）を調製できる。他の変換は、α-酸素化を含み、式(VC)、(VD)の化合物、又はそのC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、R15はOP"である）を製造してもよい。
典型的には、化合物(VB)を形成する際に、フラグメントを任意の順序でカップリングしてもよい。例えば、フラグメント(IIA)とフラグメント(VA)との間のC.0-C.1又はO-C.1結合は、本明細書に記載されているように、Sakurai及び/又はプリンス反応の前又は後に形成できる。
いくつかの実施形態では、式(VB)の化合物は、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5OHから製造され、ここで、R5は任意に置換されたアシルである。
式(VA)の化合物は
であり、
ここで、R9は-CHO又は-COOHであり、
及び残りの変数は式(VB)の化合物について記載されている通りである。
式(IIA)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO、又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
及び残りの変数は式(VB)の化合物について記載されている通りである。
式(IIB)の化合物は
であり、ここで、RSはシリルである。
式(IIIB)の化合物は
であり、
R7は-CHO、又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
ここで、R4Bはブト-3-エン-1-イル、
であり、ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基である。
式(VB)の化合物の調製は、-CHOであるREと式(IIB)の化合物との間のSakurai反応を含み、構造
の基を製造する。次に、生成物をプリンス反応条件下で式(IIIB)の化合物と反応させて、構造
の基を生成してもよい。この基は、本明細書に記載されているように、RKに変換してもよい。
Sakurai反応生成物中の第二級アルコールの立体化学が所望の立体化学と異なる場合、その基は本明細書に記載のエピマー化反応条件（例えば、酸化に続いてコーリー・バクシ・柴田還元、代替的に、光延反応を用いて立体中心を反転させてもよい）を受けてもよい。
REが-CH(1+m)(ORF)(2-m)である場合、式(VB)の化合物の調製は、アセタール脱保護条件下（例えば、ブレンステッド酸の水溶液との反応を介して）（例えば、mが0の場合）、又はアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤(例えば、mが1である場合)を用いた酸化を介して、REを-CHOに変換する工程をさらに含んでもよい。
R4Bがブト-3-エン-1-イルである場合、式(VB)の化合物の調製は、ブト-3-エン-1-イル基を-(CH2)2-CHOに変換する工程を含む。例えば、ブト-3-エン-1-イル基をジヒドロキシル化剤と反応させて
であるR4Bを製造し、及びグリコール開裂剤で開裂させてもよい。
R4Bが
である場合、式(VB)の化合物の調製は、例えば、アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤と反応させることにより、
を-(CH2)2-CHOに変換する工程を含む。
R4Bが
である場合、式(VB)の化合物の調製は、例えば、グリコール開裂剤を使用して、
を-(CH2)2-CHOに変換する工程を含む。
少なくとも1つのP7が式(IIIB)の化合物中のヒドロキシル保護基である場合、式(VB)の化合物の調製は、ヒドロキシル保護基除去剤で処理する工程をさらに含んでもよい。
式(IIA)の化合物と式(VA)の化合物との反応の前又は後に、基REをRKに変換してもよい。例えば、式(IIA)の化合物と式(VA)の化合物との反応前のREのRKへの変換は、本明細書に記載されているように、式(ID)及び(IE)の化合物を介して行ってもよい。式(IIA)の化合物と式(VA)の化合物との反応後のREからRKへの変換は、式(VAa)の化合物
を介して行ってもよい。ここで、全ての変数は式(IIA)及び式(VA)の化合物について記載されている通りである。
式(VAa)の化合物をSakurai反応条件下で式(IIB)の化合物と反応させて、式(VAb)の化合物
を製造してもよく、ここで、全ての変数は式(VA)の化合物について記載されている通りである。
式(VAc)の化合物は式(VAb)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5OHから、プリンス反応により調製できる。式(VAc)の化合物は、
であり、
ここで 、RK1は
であり、残りの変数は式(VA)の化合物及び式(IIIB)の化合物について記載されている通りである。
式(VAc)の化合物は、本明細書に記載されているように、式(VB)の化合物に変換されてもよい。
特定の実施形態では、Sakurai反応生成物は式(IIC)の化合物
であり、ここで、全ての変数は式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、プリンス反応生成物は式(ID)の化合物
であり、ここで、全ての変数は式(IIA)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5OHについて記載されている通りである。
さらなる実施形態では、式(ID)の化合物から式(IE)の化合物を調製してもよい（例えば、式(ID)の化合物をアリル還元剤と反応させて式(IE)の化合物を生成する）。式(IE)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(ID)の化合物について記載されている通りである。
式(IE)の化合物は、本明細書に記載されているように、式(VA)の化合物と反応させて、式(VB)の化合物を製造してもよい。
式(VB)の化合物（ここで、X1は-C(Y)2-、-CH(Y)2-、又は-CH2-である）の調製は、中間体（例えば、式(IVA)の化合物（ここで、R9は-CHOである））と、ブレンステッド塩基で処理された別の中間体（例えば、式(IIA)、(ID)、(IIC)、又は(IE)の化合物（ここで、R1は-CH(Y)2又は-CH2(Y)である））との間の反応（例えば、クライゼン反応）を含み、中間体（例えば、式(VA)の化合物（ここで、X1は-C(Y)2-、-CH(Y)-、又は-CH2-である））を製造してもよい。式(VB)の化合物中のX1が-CH2-である場合、式(VB)の化合物の調製は、脱スルホニル化反応又は脱カルボボキシル化反応をさらに含んでもよい。
あるいは、式(VB)の化合物（ここで、X1は-O-である）の調製は、中間体（例えば、式(VA)の化合物（ここで、R9は-COOHである））と別の中間体（例えば、式(IIA)、(ID)、(IIC)、又は(IE)の化合物（ここで、R1は-OP6（P6はHである）である））との間の反応（例えば、エステル化反応）を含み、中間体（例えば、式(VB)の化合物（ここで、X1は-O-である））を製造してもよい。
一般に、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログが形成される前の任意の時点で行うことができる。例えば、
をアリル還元剤を用いて
に変換してもよい。
C.23-C.24結合形成大環化
別のアプローチにおいて、式(IXB)の化合物
からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを調製してもよく、ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノイル化不可能なアルキルであり、
L1は
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
R5は、任意に置換されたアシルであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、R15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
X3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、合わさって-(CH(OP11))-を形成し、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
R19AはH、-OP"、又はYであり、及びR19BはHであり、又はR19A及びR19Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する。
式(IXB)の化合物は、式(IXA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIIE)の化合物、及びR5OHから製造できる。式(IXA)の化合物は
であり、
ここで、R9は-CHO又は-COOP"であり、
(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
ROは、-CHO、-CH2OP"、-CH=CH2、-CH(OP")CH2OP"、-C(O)-CH2P(O)(ORC)2、又はハロゲンであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基である。
式(IIA)の化合物は
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは、-CHO、又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成する。
式(IIIE)の化合物は
であり、ここで、R4Eは
であり、ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及びR8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、及び
R7は-CHO又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
式(IIB)の化合物は
であり、
ここで、RSはシリルである。
いくつかの実施形態では、式(IXB)の化合物は、以下の戦略に従って製造する。例えば、式(IXC)の化合物を式(IXA)の化合物、式(IIA)の化合物（ここで、REはCH(1+m)(ORF)(2-m)である）、式(IIB)の化合物、及びR5OHから、以下のようにして製造してもよい。式(IXA)の化合物を式(IIA)の化合物と反応させて、式(IXC)の化合物
を製造してもよく、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、 X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(IXA)の化合物及び式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
式(IXC)の化合物の調製は、-OP6（ここで、P6はHである）であるR1と、-COOP"（ここで、P"はHである）であるR9との間のエステル化反応を含んでもよい。あるいは、式(IXC)の化合物の調製は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と、-CHOであるR9との間の反応を含んでもよい（例えば、クライゼン反応条件下で）。さらに、式(IXC)の化合物（ここで、X4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-（ここで、P12はHである）である）を参加し、式(IXC)の化合物（ここで、X4はオキソである）を製造する。この酸化に有用な反応条件は、当技術分野で知られている。式(IXC)の化合物をさらに脱スルホニル化又は脱カルボボキシル化することにより、式(IXC)の化合物（ここで、X1は-CH2-である）を製造してもよい。
式(IXC)の化合物を式(IXD)の化合物
に変換してもよく、
ここで、R7は-CHO、-CH2OPA又は
であり、及び
残りの変数は式(IXB)の化合物について記載されている通りである。
式(IXD)の化合物を式(IXC)の化合物と式(IIIE)の化合物から以下のように調製してもよい。式(IIIE)の化合物を式(IIIF)の化合物
に変換してもよく、ここで、R4Fは、
であり、ここで、R8は、-CH2CH2-COORC、又は-CH2CH2-SO2RDであり、及び
R7は-CHO又は
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
であるR4Eをグリコール開裂剤を用いて
であるR4Fに変換してもよい。
-CH=CH-COORC又は-CH=CH-SO2RDであるR8を1,4還元剤と反応させて、それぞれ-CH2CH2-COORC又は-CH2CH2-SO2RDであるR8を製造してもよい。
であるR4Eをアリル還元剤と反応させて
を製造してもよく、1,2-還元剤で還元して
であるR4Fを製造してもよい。
式(IIIF)の化合物及び式(IXC)の化合物から式(IXE)の化合物を製造してもよい。式(IXE)の化合物は、
であり、ここで、全ての変数は式(IXC)の化合物及び式(IXD)の化合物について記載されている通りである。
であるR4F（ここで、R8は-CH2CH2-COORC又は-CH2CH2-SO2RDである）をクライゼン反応条件下で-CHOであるROと反応させてもよい。この反応により、R19AがYである式(IXE)の化合物を製造してもよい。
であるR4Fを野崎・檜山・岸反応条件下でハロゲンであるROと反応させてもよい。この反応により、式(IXE)の化合物（ここで、X3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-を形成し、ここでP11はHである）を製造してもよい。
であるR4Fをホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で、-C(O)-CH2P(O)(ORC)2であるROと反応させてもよい。この反応は、式(IXE)の化合物（ここで、R19A及びR19Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する）を製造してもよい。
式(IXE)の化合物をSakurai反応条件下で式(IIB)の化合物と反応させることにより、式(IXD)の化合物に変換してもよい。
式(IXD)の化合物（ここで、R7は-CHOである）をプリンス反応条件下でR5OHと反応させて、式(IXB)の化合物（ここで、L1は
である）を製造してもよい。
さらなる実施形態では、式(IXD)の化合物は式(IXC)の化合物（ここで、REは-CHOである）を式(IIB)の化合物と反応させて、式(IXF)の化合物
を製造することによって調製してもよく、ここで、P13はH又はヒドロキシル保護基であり、残りの変数は、式(IXC)の化合物について記載されている通りである。
式(IXD)の化合物は、本明細書に記載されているように、式(IXF)の化合物及び式(IIIF)の化合物から製造できる。式(IXD)の化合物の調製は、ヒドロキシル保護基であるP13をHであるP13に変換する工程をさらに含んでもよい。
さらなる実施形態では、式(IXD)の化合物を以下のように調製してもよい。式(IXG)の化合物を、本明細書に記載の方法を用いて、式(IXA)の化合物及び式(IIIF)の化合物から調製してもよい。式(IXG)の化合物は、
であり、ここで、全ての変数は式(IXD)の化合物及び式(IXA)の化合物について記載されている通りである。
式(IXE)の化合物を、本明細書に記載の方法を用いて、式(IXG)の化合物及び式(IIA)の化合物から調製してもよい。次に、式(IXE)の化合物から式(IXD)の化合物を調製する工程が本明細書に記載の方法を用いて行われる。
式(IXD)の化合物を式(IXG)の化合物及び式(IIC)の化合物から調製してもよい。例えば、式(IIC)の化合物をヒドロキシル保護基で保護して、式(IIJ)の化合物
を製造してもよく、ここで、P13はヒドロキシル保護基であり、及び残りの変数は式(IIC)の化合物について記載されている通りである。
式(IXD)の化合物を、本明細書に記載の方法を用いて、式(IIJ)の化合物及び式(IXG)の化合物から製造してもよい。
典型的には、本明細書に記載の方法は、-CHOであるREを式(IIB)の化合物及び第一のルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸）と反応させて、構造
の基を製造する工程を含んでもよく、R7、R5OH及び第二のルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸）（第一のルイス酸と同じ又は異なる）と反応させて構造
の基を製造してもよい。
他の実施形態では、OP6であるR1をエステル化反応条件下でR9と反応させて、構造-X1-C(O)-の基を製造し、ここで、P6はHであり、R9は-COOHであり、及びX1は-O-である。あるいは、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1をクライゼン反応条件下でR9と反応させて、構造-X1-C(O)-の基を製造し、ここで、R9は-CHOであり、及びX1は-C(Y)2又は-CH(Y)-である。
また式(IXB)の化合物は、PCT/US17/40401に記載の方法及び化合物を用いてアクセスしてもよい。
典型的には、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの形成前の任意の時点で行うことができる。いくつかの実施形態では、式(IXB)の化合物をアリル還元剤と反応させて、ハリコンドリン又はそのアナログを製造する。
典型的には、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの形成前の任意の時点で行うことができる。例えば、
をアリル還元剤を用いて
に変換できる。
式(Z)及び(Z8)の化合物
式(Z)及び(Z8)の化合物は、本明細書に記載の合成における式(III)の化合物として使用できる。
式(Z)の化合物
式(Z)の化合物は
であり、
ここで、R7は-CHO又は
であり、及び、
各R7Aは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
両方のR7Aは合わさって任意に置換されたアルキレンを形成する。
式(Z)の化合物は、本明細書に記載されているように調製してもよい。例えば、式(Z2)の化合物は、式(Z1)の化合物及び
から調製してもよく、ここで、各R19は独立して任意に置換されたアルキルである。
式(Z1)の化合物は
であり、
ここで、各R20Aは独立してヒドロキシル保護基であるか、又は両方のR20Aは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってアセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、
各R20Bは独立してヒドロキシル保護基であるか、又は両方のR20Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってアセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、
P12AはHであり、
P12BはH又はヒドロキシル保護基である。
式(Z2)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(Z1)の化合物について記載されている通りである。
式(Z1)の化合物は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で
と反応させて、式(Z2)の化合物を製造してもよい。
式(Z3)の化合物を式(Z2)の化合物及び
（ここで、各R21は独立して任意に置換されたアルキルである）から製造してもよい。式(Z3)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(Z2)の化合物及び
について記載されている通りである。
式(Z2)の化合物は、式(Z3)の化合物を生成するために、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で
と反応させて、式(Z3)の化合物を製造してもよい。
式(Z3)の化合物を式(Z4)の化合物
に変換してもよく、ここで、X5はハロゲンであり、及び
残りの変数は、式(Z3)の化合物について記載されている通りである。
式(Z3)の化合物中の遊離ヒドロキシルは、本明細書に記載されているように、ハロゲン（例えば、ヨウ化物）で置換していてもよい。ハロゲン置換の反応条件は、当技術分野で知られている。非限定的な例では、式(Z3)の化合物をスルホニル無水物（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はメタンスルホン酸無水物）と反応させて、対応するスルホネート（例えば、トリフルオロメタンスルホネート又はメタンスルホネート）を製造してもよく、ハロゲン化物源（例えば、ヨウ化アルカリ）と反応させて、式(Z4)の化合物を製造してもよい。
式(Z4)の化合物を式(Z5)の化合物
に変換してもよく、ここで、全ての変数は式(Z4)の化合物について記載されている通りである。
式(Z4)の化合物を還元的メタル条件にかけて、式(Z5)の化合物を製造してもよい。還元的メタル条件は、当技術分野で知られている。非限定的な例では、式(Z4)の化合物を、炭素-ハロゲン結合に挿入可能なメタル（例えば、Zn(0)又はアルキルリチウム（例えば、t-BuLi））及びブレンステッド酸（例えば、酢酸）の組み合わせで反応させて、式(Z5)の化合物を製造してもよい。メタルがZn(0)である場合、ブレンステッド酸は反応混合物の成分である。また、アルキルリチウムを用いて反応を行う場合には、ブレンステッド酸を添加し、反応を停止する。
式(Z5)の化合物をR7AOHと反応させて、式(Z6)の化合物
を製造してもよく、ここで、R7Aは式(Z)の化合物について記載されている通りである。
式(Z5)の化合物をブレンステッド酸の存在下でR7AOHと反応させて、式(Z6)の化合物を製造してもよい。
式(Z7)の化合物を式(Z6)の化合物及び
（ここで、各R22は独立して任意に置換されたアルキルである）から製造してもよい。式(Z7)の化合物は
であり、ここで、全ての変数は式(Z)の化合物及び
について記載されている通りである。
式(Z6)の化合物をグリコール開裂剤と反応させてアルデヒド(Z6A)
を製造してもよく、ここで、全ての変数は式(Z5)の化合物について記載されている通りである。
アルデヒド(Z6A)をホーナー・ワズワース・エモンズ条件下で
（ここで、各R22は独立して任意に置換されたアルキルである）と反応させて、式(Z7)の化合物を製造してもよい。
式(Z)の化合物を式(Z7)の化合物から製造してもよい。非限定的な例では、式(Z7)の化合物を1,4還元剤と反応させて、式(Z)の化合物を製造してもよい。
式(Z8)の化合物
式(Z8)の化合物は
であり、
ここでR7は-CHO又は
であり、及び
各R7Aは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
両方のR7Aは合わさって任意に置換されたアルキレンを形成し、
R8は、-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり
RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
式(Z8)の化合物を以下のように式(Z5)の化合物から調製してもよい。
式(Z5)の化合物をブレンステッド酸の存在下でR7AOHと反応させて、式(Z5A)の化合物
を製造してもよく、
ここで、R20AはH又はヒドロキシル保護基であり、
各R20Bは独立してH又はヒドロキシル保護基であるか、又は両方のR20Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってアセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ又はシリレンジオキソを形成し、及び
残りの全ての変数は、式(Z8)の化合物について記載されている通りである。
式(Z5A)の化合物を式(Z5B)の化合物
に変換されてもよく、
ここで、R23はH又は-OR20Aであり、及び
残りの全ての変数は式(Z8)の化合物について記載されている通りである。式(Z5A)の化合物（ここで、R20Bは共にHである）をグリコール開裂剤と反応させて、式(Z5B)の化合物を製造できる。式(Z5A)中の-OR20Aを式(Z5B)の化合物（R23はHである）中のHに変換することは、R20Aがエステルであるヒドロキシル保護基である場合、当技術分野で知られているアリル脱酸素法、例えば、アリル還元剤を用いて行うことができる。あるいは、R20AがHである場合、-OR20Aを当技術分野で知られている脱酸素化反応を用いてHに変換しもよい。脱酸素化反応は当技術分野で知られている（例えば、バートン・マクコンビー脱酸素化及びそのスズフリーバージョン）（例えば、Chenneberg and Ollivier, Chimia, 70:67-76, 2016を参照）。OR20AをHで置換する反応は、グリコール開裂の前又は後に行うことができる。
式(Z5B)の化合物をホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で
（ここで、R22は独立して任意に置換されたアルキルである）との反応により、式(Z8)の化合物（ここで、R8は-CH=CH-COORC又は-CH=CH-SO2RDである）に変換させてもよい。式(Z8)の化合物（ここで、R8は-CH=CH-COORC又は-CH=CH-SO2RDである）を1,4-還元剤との反応により、式(Z8)の化合物（ここで、R8はそれぞれ-CH2CH2-COORC又は-CH2CH2-SO2RDである）に変換できる。-OR20AをHに置換する反応は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応及び/又は1,4-還元剤との反応の前又は後に行ってもよい。
さらなる化合物
本発明は下記式(II)の化合物を提供する。
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールであり、及び
Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
RCは、存在する場合、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
本発明はまた、式(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(IIi)、(IVAb)、(VAb)、(VIIAa)、(VIAa)、(VIIID)、(IXD)、(IXF)、(IXG)、(Z)、(Z1)、(Z2)、(Z3)、(Z4)、(Z5)、(Z5A)、(Z5B)、又は(Z6)の化合物を提供する。
アミノ化
本明細書に開示の化合物（ここで、R3は-(CH2)nOP5である）は、本明細書に記載されるように、アミノ化し、エリブリンを得ることができる。アミノ化条件は、当技術分野で知られているものであり得る。非限定的な例では、本明細書に開示の化合物中のC.35ヒドロキシルを、（例えば、スルホニル無水物又はスルホニルクロライドとの反応によって）スルホニル化し、窒素源（例えば、アンモニア、アジド、スルファミン酸、尿素（H2NCONH2）、又はチオ尿素（H2NCSNH2）と反応させて、（窒素源がアジド、尿素、又はチオ尿素である場合）アミノ基を任意に脱マスキングして、エリブリン又はその製薬上許容される塩を得ることができる。別の非限定的な例では、本明細書に開示の化合物中のC.35ヒドロキシルを、（例えば、アッペル反応又は塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化リン(III)、又はオキシ塩化リン(V)との反応によって）ハロゲン化し、窒素源（例えば、アンモニア、アジド、スルファミン酸、フタルイミド塩、尿素（H2NCONH2）、又はチオ尿素（H2NCSNH2）と反応させて、（窒素源がアジド、フタルイミド塩、尿素、又はチオ尿素であった場合）アミノ基を任意に脱マスキングして、エリブリン又はその製薬上許容される塩を得ることができる。アミノ脱マスキング剤は、本明細書にさらに記載されている。アミノ化反応により、直接的に、エリブリンの製薬上許容される塩を形成することができる。あるいは、アミノ化反応は、遊離塩基系のエリブリンをもたらすことができる。エリブリンの製薬上許容される塩は、本明細書に記載されている塩化反応により、エリブリンから調製することができる。
マスク化アミン及びアミン脱マスキング剤
本発明の方法で使用される化合物は、マスク化又は脱マスク化アミンを（例えば、エリブリン等のハリコンドリンマクロライドアナログの構造のC.35炭素にて）含むことができる。脱マスク化アミンは、-NH2である。アミンは、当技術分野で知られている方法を使用して、例えば、N保護基によりアミンを保護することによって、マスク化することができる。あるいは、アミンは、窒素含有部分として、マスク化することができ、アミン脱マスキング剤と反応して、アミンを得ることができる。窒素含有部分の非限定的な例としては、アジド及びイミド（例えば、フタルイミド）を含む。アミン脱マスキング剤は、アミンからN保護基を除去する当該技術分野で知られているものでありえる。非限定的な例において、Boc基を公知技術のアミン脱マスキング剤、例えば、ブレンステッド酸（例えば、1,4-ジオキサン中のHCl又はトリフルオロ酢酸）を使用することにより、取り除くことができる。アミンがアジドとしてマスク化されるときに、アミンは、マスク化アミンを含む化合物に、シュタウディンガー反応条件を受けさせることにより（例えば、トリアルキルホスフィン、ジアルキルアリールホスフィン、アルキルジアリールホスフィン、又はトリアリールホスフィンなどのホスフィンと接触することによって）、あるいは、マスク化アミンを含む化合物を還元剤（例えば、LiAlH4）と反応させることにより、脱マスク化することができる。アミンがイミド（例えば、フタルイミド）としてマスク化されるときに、アミンは、当該技術分野で知られているアミン脱マスキング剤、例えば、ヒドラジンと反応させることにより、脱マスク化することができる。
アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤
アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤は、当該技術分野で知られている。この酸化剤の非限定的な例としては、デス－マーチンペリオジナン、TEMPO（ブリーチ又はBAIB存在下）、ジメチルスルホニウム化合物（例えば、ジメチルクロロスルホニウムクロリド）、過剰ケトン（例えば、アセトン）でのアルミニウムトリアルコキシド、及び触媒の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（TPAP）（N-メチルモルホリンオキシド存在下）を含む。ジメチルスルホニウム化合物は、パリック・デーリング酸化、スワーン酸化、コーリー・キム酸化、又は、フィッナー・モファット酸化として知られる条件下にて、in situで調製することができる。あるいは、ジメチルスルホニウム化合物をトリクロロ酢酸無水物とジメチルスルホキシドとの反応により、in situで調製できる。カルボニル基（例えば、ケトン）へのアルコールの酸化反応は、オッペナウアー酸化として当該技術分野で知られている条件下で、アルミニウムトリアルコキシド及び過剰ケトン（例えば、アセトン）を使用して、行うことができる。アリル及びベンジルアルコールはまた、MnO2によって酸化することができる。
還元剤
本発明の方法で使用できる還元剤は、当該技術分野で知られている。
還元剤は、電子移動還元剤、メタルハイドライド、又はメタロイドハイドライドでありえる。電子移動還元剤の非限定的な例としては、酸化状態(0)のアルカリ金属、酸化状態(0)のアルカリ土類金属、アルカリヒ化物（alkali arenides）、ランタニド(II)塩（例えば、SmI2）、Zn(0)、Fe(0)及びMn(0)を含む。メタルハイドライド、又はメタロイドハイドライドの非限定的な例は、ボロンハイドライド化合物（例えば、NaBH4、LiBH4、LiHBEt3、セレクトリド類（例えば、L-セレクトリド）、及びボラン類（例えば、9-BBN及びアルペンボラン））、水酸化アルミニウム化合物（（例えば、LiAlH4、Red-Al（登録商標））及びアラン類（例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（DIBAL）））、ヒドロシラン類（例えば、PMHS及びPh2SiH2）、ヒドロスタンナン類（例えば、Bu3SnH）、水素化銅錯体（例えば、ストライカー試薬）、水素化パラジウム錯体、水素化プラチナ錯体、水素化イリジウム錯体、水素化ロジウム錯体、及び水素化ルテニウム錯体を含む。還元剤は、in situで形成することができ、例えば、水素化銅錯体は、例えば、ボロンハイドライド化合物又はヒドロシランと銅塩の反応により形成されることができる。このように、いくつかの還元試薬（例えば、ボロンハイドライド化合物、ヒドロシラン類及びヒドロスタンナン類）は、金属塩（例えば、Cu、Pd、Pt、Ir、Rh又はRu塩）の触媒量と組み合わせて使用できる。あるいは、触媒還元剤はアルコールと組み合わせた金属塩（例えば、アルミニウムイソプロポキシド又はルテニウム錯体）でありえ、それは、水素化金属の媒介なしで、カルボニル含有化合物の移転水素化を行う。移転水素化処理反応の非限定的な例としては、メールワイン・ポンドルフ・バーレー還元（例えば、アルミニウムイソプロポキシド/イソプロパノールを使用）及びRu触媒移転水素化（例えば、Hashiguchi et al., J. Am. Chem. Soc., 117:7562-7563, 1995）を含む。
基質がα,β-不飽和カルボニル又はスルホン化合物（例えば、α,β-エノン又はビニルスルホン）であるとき、還元剤は、1,2-還元剤又は1,4-還元剤でありえる。例えば、α,β-不飽和カルボニル化合物及び1,2-還元剤の間の反応は、例えば、アリルアルコールをもたらし（又は出発化合物がエナミドであるとき、アリルアミン）、一方でα,β-不飽和カルボニル化合物及び1,4-還元剤の間の反応は、α,β-飽和化合物をもたらすことができ、そして、反応混合の作業後にカルボニル基をそのままにできる。1,2-還元剤の非限定的な例は、メタルハイドライド又はメタロイドハイドライド、例えば、水素化アルミニウム化合物、ボロンハイドライド化合物（例えば、NaBH4を伴うCeCl3）、及び水素化ルテニウム錯体を含む。1,4-還元剤の非限定的な例は、ボロンハイドライド化合物（例えば、LiHBEt3及びL-セレクトリド）、ヒドロスタンナン類、水素化銅錯体（例えば、ストライカー試薬）、水素化パラジウム錯体、水素化プラチナ錯体、水素化イリジウム錯体、水素化ロジウム錯体、及び水素化ルテニウム錯体を含む。
1,4還元剤の非限定的な例は、銅(I)水素化物が挙げられ、これは単離されるか（例えば、ストリッカーの試薬）、又はin situ で調製される（例えば、銅(I)又は銅(II)塩及び水素化物源から）。触媒量の銅塩（銅(I)又は銅(II)塩のいずれか）と、化学量論的又は超化学量論的量の水素化物源（例えば、ボロハイドライド塩、ボラン、PMHS、又はヒドロシラン（例えば、Ph2SiH2））との組み合わせ。1,4-還元に用いることができる反応条件の非限定的な例は、例えば、Baker et al., Org. Lett., 10:289-292, 2008に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。他の金属は、1,4-還元を触媒するために使用することができ、例えば、Ru、Pd、及びIr化合物を含む。
本発明の方法は、他の反応性基を保持したままいくつかの反応性基を還元するための選択的還元技術の使用を含んでもよい。例えば、カルボン酸は、エステル及び/又はオレフィンの存在下で、ボロハイドライドナトリウム及びヨウ素を用いて還元してもよい。あるいは、カルボン酸は、エステル及び/又は1,1-二置換オレフィンの存在下で、カルボン酸を混合無水物に変換し（例えば、N-メチルモルホリン及びi-ブチルクロロホルメートを使用して）、得られた混合無水物をボラン還元剤（例えば、9-BBN）を使用して還元することによって還元してもよい。
アリル脱離基を有する化合物（例えば、カルボキシレート、ハロゲン化物、又はスルホナート）は、アリル還元剤により処理し、脱離基を水素原子に置換できる。アリル還元剤の非限定的な例は、ギ酸塩（例えば、トリアルキルアンモニウムホルメート）と組み合わせたパラジウム塩又は錯体（例えば、Pd(PPh3)4）である。
ヒドロキシル保護基及びヒドロキシル保護基除去剤
ヒドロキシル保護基は、本明細書に定義されているものでありえる。特に、ヒドロキシル保護基は、アシル、スルホニル、アリールアルキル（例えば、ベンジル又はp-メトキシベンジル）、アリール（例えば、p-メトキシフェニル）、又は任意に置換されたシリル（例えば、TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS又はTPS）でありえる。ヒドロキシル保護基、ヒドロキシル基保護剤、及びヒドロキシル基保護反応条件は、保護されていない他のヒドロキシル基をそのままにしつつ、化合物の選択的な特定のヒドロキシル基を保護するよう選択することができる。いくつかのヒドロキシル保護基は、他にある場合において、適切なヒドロキシル保護基除去剤を使用して、除去することができるため、化合物におけるヒドロキシル保護基の選択は、その後の脱保護戦略を容易にすることができる。シリルヒドロキシル保護基の選択を含むこの戦略のいくつかは、例えば、Silicon-Based Blocking Agents, Gelest, Inc., 2011に記載されている。
ヒドロキシル保護基除去剤は、被保護ヒドロキシル基を有する化合物と反応させ、脱保護ヒドロキシル基を有する化合物をもたらすことができる剤である。ヒドロキシル保護基除去剤及び脱保護反応条件は、当該技術分野で知られている。非限定的な例において、シリルエーテルとしてマスク化されたヒドロキシルは、フルオリド供給源（例えば、KF又はTBAFなどのフルオリド塩）と反応させることにより、脱マスク化することができる。あるいは、TMS又はTESエーテルのいずれかとして保護されたヒドロキシルは、ブレンステッド酸（例えば、カルボン酸）との反応によって、脱保護することができる。別の非限定的な例では、エステルとして保護されたヒドロキシルは、塩基（例えば、アルカリ水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム）又はC1-6アルコキシド（例えば、アルカリC1-6アルコキシド又はアルカリ土類C1-6アルコキシド））との反応によって脱保護できる。あるいは、エステル（例えば、ピバロイルエステル）として保護されたヒドロキシルは、1,2-還元剤（例えば、DIBAL-H）との反応によって脱保護できる。さらに別の非限定的な例では、アリールアルキルエーテル（例えば、1-アリールアルキル-1-イルエーテル）として保護されたヒドロキシルは、還元反応、例えば、Pd/C及びH2との反応、又はNa/NH3との反応を用いて脱保護できる。あるいは、アルコキシ-アリールアルキルエーテル（例えば、MPMエーテル）として保護されたヒドロキシルは、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（DDQ）との反応により脱保護できる。まだ別の非限定的な例では、アルコキシアルキルエーテル（例えば、1-アルコキシアルキル-1-イル）又はTHPエーテルとして保護されたヒドロキシルは、ブレンステッド酸との反応によって脱保護できる。アセタール又はケタール（例えば、2-アルキル-1,3-ジオキソラン、2,2-ジアルキル-1,3-ジオキソラン、2-アルキル-1,3-ジオキサン、又は2,2-ジアルキル-1,3-ジオキサンとして）のような環状保護されたジオールは、ブレンステッド酸（例えば、カルボン酸）との反応によって脱保護できる。
脱カルボボキシル化と脱スルホニル化
脱カルボキシル化反応のための条件は、当技術分野で知られているもの、クラプコ脱カルボボキシル化、又はRCがHではない場合には、RCをHに変換することによる脱保護及び続くプロトデカルボキシレーションを含むシークエンスであり得る。脱スルホニル化反応の条件は当技術分野で知られているものであり得る。例えば、脱スルホニル化反応は、式(IA)もしくは式(IB)の化合物又は式(IA)もしくは式(IB)の化合物の下流の中間体を電子伝達還元剤（例えば、SmI2；Cr(III)塩及びMn(0)又はMg(0)）と接触させることを含んでもよい。例示的な脱スルホニル化条件については、WO2009/064029を参照。
野崎・檜山・岸反応
本明細書中に記載される変換において使用され得る野崎・檜山・岸反応条件は、当技術分野において知られているものであり得る。野崎・檜山・岸反応は、基質（アルデヒド及びハロゲン化ビニル又は擬ハロゲン化物）をCr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含むことができる。補助リガンドを金属塩と組み合わせて使用できる。非限定的な例では、置換1,10-フェナントロリンをNi(II)塩と組み合わせて使用できる。キラル補助リガンドを用いて反応を立体選択的にできる。非限定的な例では、キラルN-（ジヒドロオキサゾリル-フェニル）-スルホンアミドをCr(II)塩と共に使用して、カルボニル炭素の立体化学を制御することができ、これに野崎・檜山・岸反応の過程でビニル求核剤が加えられる。
オレフィンメタセシス
オレフィンメタセシス触媒は、当技術分野で知られており、Ru-カルベン錯体を含む（例えば、グラブス及びホベイダ-グラブス触媒）。本明細書に記載されたオレフィンメタセシス反応に使用され得るオレフィンメタセシス適合触媒は、当技術分野で知られている（例えば、第二世代のホベイダ-グラブス型触媒、例えば、Ru-ベンジリデン部位が電子求引性及び/又は電子供与性基を含むように修飾されている触媒）。有用なオレフィンメタセシス反応条件の非限定的な例は、例えば、米国特許出願公開番号2016/0264594及び国際特許出願公開番号WO2016/179607に提供されている。
塩化
エリブリンメシラートは、本明細書に記載されているように、エリブリンの塩化によって製造できる。
塩化
エリブリンメシラートは、本明細書に記載されているように、エリブリンの塩化によって製造できる。塩化反応条件は、当該技術分野で知られている。エリブリンの塩化は、エリブリンの製薬上許容される塩（例えば、エリブリンメシラート）をもたらすことができる。特に、塩化反応は、エリブリンにブレンステッド酸（例えば、製薬上許容されるブレンステッド酸（例えば、メタンスルホン酸））を接触させ、エリブリンの製薬上許容される塩をもたらすことを含むことができる（例えば、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed.: Stahl and Wermuth, Wiley-VCH/VHCA, Weinheim/Zurich, 2002）。エリブリンの製薬上許容されるブ塩、例えば、エリブリンメシラートは、公知技術の方法、例えば、化合物の最終的分離及び精製の間のin situにて、又は別に、遊離塩基性基を適切な有機酸と反応させることによって、形成することができる。一実施例において、エリブリンを水及びアセトニトリルにおいて、MsOH及びNH4OHの溶液で処理する。この混合物を濃縮する。残渣をDCM-ペンタンにて溶解し、且つこの溶液に無水ペンタンを添加する。得られる沈殿物を濾過し、及び高減圧下で乾燥し、エリブリンメシラートを得る。
エピマー化
エピマー化反応は、望ましくない立体化学的同一性を有する不斉中心を転化するのに使用することができる。例えば、エピマー化によって、Rステレオジェン中心はSステレオジェン中心に変換することができ、且つ逆もまた同様に可能である。1つの水素原子及び1つのヒドロキシル基に結合された不斉sp3-炭素のエピマー化は、カルボニル基へのヒドロキシル基の酸化、その後に続く1,2-還元反応を含む反応シーケンスによって成されることができる。1,2-還元反応は、ジアステレオ選択的に所望の立体化学的同一性をもたらすことができ、又は、反応は、キラル触媒、キラル補助剤、又は還元剤を使用して実施することができる。キラル還元剤の非限定的な例は、アルピンボラン及びプラピンボランを含む。キラル触媒を含む1,2-還元反応の非限定的な例は、コーリー・バクシ・柴田還元、野依水素化、及び野依移動水素化を含む。酸化/還元反応シーケンスは、動的速度論的分割を使用して、in situにて実施することができる。動的速度論的分割はさらに、ヒドロキシル保護剤との反応を含むことができ、それは、還元/酸化平衡から所望の立体異性体を取り出す。非限定的な例において、キラル第2級アルコールの動的速度論的分割は、リパーゼ酵素によって触媒されるイソプロペニルアセタート使用のエナンチオ選択性エステル化（例えば、Candida Antarctica由来のリパーゼB、例えば、Martin-Matute et al., J. Am. Chem. Soc., 127:8817-8825, 2005を参照）と組み合わせた、η5-Ph5CpRu(CO)2H使用の還元/酸化平衡を含むことができる。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図している。これらは、本発明を何ら限定することを意図するものではない。
実施例1
式(IA)の例示的な化合物は、上記のスキームに示されるように調製できる。この化合物は、ハリコンドリンマクロライドの合成における中間体として有用であり得る。化合物1をBF3・OEt2 （例示的なSakurai反応条件）の存在下で化合物2で処理して、化合物3を得た。
化合物5は、化合物3をBF3・OEt2及びメトキシ酢酸（例示的なプリンス反応条件）の存在下で化合物4で処理することにより調製できる。化合物7は、化合物3をBF3・OEt2及びメトキシ酢酸（例示的なプリンス反応条件）の存在下化合物6で処理することにより調製できる。
ハリコンドリンマクロライドは、例えば、WO 2016/179607（その合成は参照により本明細書に組み込まれ、本明細書に説明される）に開示されている方法及び中間体を用いて、化合物5又は7から調製することができる。例えば、化合物5及び7は、WO2016/179607で式(VIIIC)の化合物として記載されているハリコンドリンマクロライドに変換できる。
実施例2
ハリコンドリンマクロライドアナログの合成のための式(IA)の例示的な化合物は、本実施例に示すように調製できる。化合物8をBF3・OEt2（例示的なSakurai反応条件）の存在下で化合物2で処理して、化合物9を得た。
上記スキームは、化合物9から化合物11にアクセスするために使用できる2つの例示的な合成経路を示している。1つのアプローチでは、化合物9をデス－マーチンペリオジナンと反応させてエノン10を得、これを(S)-(-)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン及びBH3・THF又はZn(BH4)2で還元すると、主要なジアステレオマーとして化合物11が得られる。(S)-(-)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジンは以下である。
トリメチル(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)シラン
塩化リチウム（4.0g、94mmol）を丸底フラスコに充填し、真空下で加熱乾燥した。室温まで冷却した後、フラスコにジエチルエーテル(100mL）及びシアン化銅(I)（4.0g、45mmol）を充填した。混合物を0℃に冷却し、内部温度を5℃未満に維持しながら10分間、1M TMSCH2MgCl（45.0mL、45.0mmol）で処理した。混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、-78℃に冷却し、混合物を2-ブチニルp-トルエンスルホナート（10.0g、44.5mmol）で3部に分けて処理した。混合物を18時間かけてゆっくりと室温まで温めた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液をわずかな減圧（バス：10℃）で濃縮し、表題化合物（4.09g、65.3%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 4.51-4.58 (m, 2H), 1.70 (t, J=3.13 Hz, 3H), 1.33 (t, J=2.54 Hz, 2H), 0.06 (s, 9H).
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((S)-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-メチレンペント-4-エン-1-イル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート
CH2Cl2（32mL）中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-3-メトキシ-5-(2-オキソエチル)-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート(1.61g、2.77mmol)及びトリメチル(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)シラン（0.78g、5.5mmol）の混合物を-78℃に冷却し、BF3-OEt2（0.70mL、5.5mmol）で処理し、-78℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液（80 mL）で停止し、混合物をMTBE（30 mL）で2回抽出した。有機層を合させ、ブライン（32.1mL）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン中の酢酸エチル=10％～50％）で精製し、表題化合物（960mg、53.5％）及び表題化合物とそのエピマーの1:1混合物（631mg、35％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.04-8.10 (m, 2H), 7.97-8.04 (m, 2H), 7.88-7.96 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.37-7.48 (m, 4H), 5.54-5.70 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.63 (br d, J=8.60 Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.08 Hz, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.01-3.19 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.19-2.35 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.68-1.79 (m, 1H).
(S)-3-(((2R,3R,4S,5S)-3-メトキシ-5-(4-メチル-3-メチレン-2-オキソペント-4-エン-1-イル)-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート。
CH2Cl2中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((S)-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-メチレンペント-4-エン-1-イル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエートの溶液（0.63 g、0.97 mmol）を重炭酸ナトリウム（0.16g、1.9mmol）及びデス－マーチンペリオジナン（0.495g、1.17mmol）で処理した。室温で1時間撹拌した後、反応を飽和NaHCO3（6.3 mL）及び20%(w/v) Na2SO3水溶液（6.3 mL）で停止し、MTBE（12.6 mL）で2回抽出した。有機層を合させ、ブライン（6.3mL）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン中の酢酸エチル=10％～40％）で精製し、表題化合物（378mg、60％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.98-8.11 (m, 4H), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.35-7.49 (m, 4H), 5.54-5.69 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.57 (d, J=5.08 Hz, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.49 (dd, J=3.91, 14.07 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05-3.24 (m, 2H), 2.98 (dd, J=7.03, 17.58 Hz, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.18-2.35 (m, 2H), 1.82-1.91 (s, 3H).
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((R)-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-メチレンペント-4-エン-1-イル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート
(S)-CBSオキサザボロリジン（0.056g、0.20mmol）をTHF（5.8mL）に溶解し、THF（0.90mL、0.90mmol）中の1 M BH3 THFで処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。-40℃に冷却した後、混合物をTHF（5.8mL）中の(S)-3-((2R、3R、4S、5S)-3-メトキシ-5-(4-メチル-3-メチレン-2-オキソペント-4-エン-1-イル)-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート（0.29g、0.45mmol）の溶液で処理し、-30℃～-15℃の温度で3時間撹拌した。混合物をMTBE（29mL）で2回抽出し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン中の酢酸エチル=10％～50％）で精製し、表題化合物（120mg、41％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.95-8.09 (m, 4H), 7.86-7.93 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 4H), 5.49-5.59 (m, 1H), 5.30-5.37 (m, 1H), 5.15-5.21 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 2H), 3.83-3.97 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.03-3.15 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.26 (t, J=6.44 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.71-1.83 (m, 1H).
別のアプローチとして、化合物9を3,5-ジニトロ安息香酸、DIAD、及びPPh3と光延反応させ、化合物13を得た。化合物13のMg(OMe)2によるアルコール分解で化合物11を得た。
(S)-3-(((2R，3R，4S，5S)-5-((R)-2-((3，5-ジニトロベンゾイル)オキシ)-4-メチル-3-メチレンペント-4-エン-1-イル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート
THF（13.2 mL）中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((S)-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-メチレンペント-4-エン-1-イル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート（0.33g、0.51mmol）の溶液を3,5-ジニトロ安息香酸（0.65g、3.1mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.80g、3.1mmol）で処理した。混合物をDIAD（0.49mL、2.5mmol）で処理し、室温で20時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液（6.6mL）で停止し、MTBE（9.9mL）で2回抽出した。有機層を結合させ、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン中の酢酸エチル=10％～30％）で精製し、表題化合物（235mg、55％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.13-9.17 (m, 2H), 9.10-9.13 (m, 1H), 7.89-7.99 (m, 6H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 4H), 5.98-6.08 (m, 1H), 5.36-5.46 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.43-4.49 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.01-3.17 (m, 2H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.07-2.28 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
(S)-3-(((2R，3R，4S，5S)-5-((R)-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-メチレンペント-4-エン-1-イル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート
メタノール（4.7mL）及びTHF（0.24 mL）中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((R)-2-((3,5-ジニトロベンゾイル)オキシ)-4-メチル-3-メチレンペント-4-エン-1-イル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート（0.235g、0.279mmol）の溶液をメタノール（0.22g、0.17mmol）中の6～10%Mg(OMe)2で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物をMTBE（23.5mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（4.7mL）及びブラインで洗浄した。水層をMTBE（5 mL）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン中の酢酸エチル=10％～40％）で精製して、表題化合物（40mg、22％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.95-8.09 (m, 4H), 7.86-7.93 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 4H), 5.49-5.59 (m, 1H), 5.30-5.37 (m, 1H), 5.15-5.21 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 2H), 3.83-3.97 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.03-3.15 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.26 (t, J=6.44 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.71-1.83 (m, 1H).
S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-(((2S,6R)-6-((R)-3,4-ビス(ベンゾイルオキシ)ブチル)-3-((2-メトキシアセトキシ)メチル)-4-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート
CH2Cl2（2.1mL）中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((S)-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-メチレンペント-4-エン-1-イル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート（0.035g、0.054mmol）及び(R)-5,5-ジメトキシペンタン-1,2-ジイルジベンゾエート（0.030g、0.081mmol）の混合物を-30℃に冷却し、メトキシ酢酸（0.062mL、0.81mmol）及びBF3-OEt2（0.021mL、0.162mmol）で処理した。混合物を-30℃～-20℃の温度で1.5時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液（3.5mL）で停止し、MTBE（3.5mL）で2回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（1.8mL）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン中の酢酸エチル=20％～50％）で精製し、表題化合物（21mg、37％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.91-8.06 (m, 8H), 7.87 (d, J=7.42 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 6H), 7.30-7.41 (m, 8H), 5.53-5.65 (m, 1H), 5.42-5.52 (m, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.40-4.57 (m, 5H), 4.05-4.18 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 2H), 1.82-1.99 (m, 3H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.44-1.63 (m, 4H).
化合物14は、化合物11をBF3-OEt2及びメトキシ酢酸（例示的なプリンス反応条件）の存在下で化合物4で処理することにより調製できる。
(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-3-メトキシ-5-(((2R,6S)-3-((2-メトキシアセトキシ)メチル)-4-メチル-6-(2-((2S,5S)-3-メチレン-5-(3-(ピバロイルオキシ)プロピル)テトラヒドロフラン-2-イル)エチル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート
CH2Cl2（3mL）中の(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-((R)-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-メチレンペント-4-エン-1-イル)-3-メトキシ-4-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロパン-1,2-ジイルジベンゾエート（71mg、0.11mmol）及び3-((2S,5S)-4-メチレン-5-(3-オキソプロピル)テトラヒドロフラン-2-イル)プロピルピバレート（43mg、0.15mmol）を-30℃に冷却し、メトキシ酢酸（0.13ml、1.6mmol）及びBF3・OEt2（0.042ml、0.33mmol）で処理した。-20～-30℃で2時間撹拌した後、反応を飽和NaHCO3（3.6mL）で停止し、得られた混合物をMTBE（3.6mL）で2回抽出した。有機層を合させ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン中の酢酸エチル=10％～40％）で精製し、表題化合物（4mg、4％）を得た。Mass (M + Na+): 757.4。
化合物15は、化合物14をアリル還元剤（例えば、Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N）で処理することにより調製できる。
あるいは、化合物16は、化合物11をBF3・OEt2及びメトキシ酢酸（例示的なプリンス反応条件）の存在下で化合物6で処理することによって調製できる。化合物17は、化合物16をアリル還元剤（例えば、Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N）で処理することによって調製できる。
ハリコンドリンマクロライドアナログは、例えば、WO 2015/066729（その合成は参照により本明細書に組み込まれ、本明細書に説明される）に開示されている方法及び中間体を用いて、化合物15又は17から調製することができる。例えば、化合物15及び17は、WO 2015/066729で式（VIIE）の化合物として記載されているようなハリコンドリンマクロライドアナログに変換できる。
実施例3
式(III)の例示的な化合物を、上記のスキームに示すように調製できる。化合物18をK2CO3の存在下でHCHOとアルドール反応させ、化合物19を得た。化合物19をCs2CO3で脱プロトン化されたホスホノ酢酸トリエチルで処理して、化合物20を得た。
化合物21は、化合物20から、1,2還元剤（例えば、DIBAL-H）で処理し、次いでウィッティヒ反応条件下でアルコキシメチルホスホネート、例えば、ジエチル-（メトキシメチル）ホスホネートで処理することにより調製できる。化合物22は、化合物21から、スルホニルハライド又はスルホニル無水物、例えば、Tf2Oで処理し、次いでハロゲン化物塩、例えば、NaI又はKIで処理することにより調製できる。化合物23は、化合物22から、還元金属、例えば、元素亜鉛で処理し、及びブレンステッド酸、例えば、酢酸で処理することにより調製できる。化合物24は、化合物23から、ブレンステッド酸、例えば、塩酸の存在下で、メタノールと反応させることにより調製できる。化合物25は、化合物24から、グリコール開裂剤、例えば、NaIO4との反応、次いで塩基（例えば、NaH又はCs2CO3）で脱プロトン化されたアルキル化ホスホノアセテート、例えば、トリメチルホスホノアセテートを用いたホーナー・ワズワース・エモンズ反応により調製できる。化合物26は、化合物25から、1,4-還元剤（例えば、ストリッカー試薬）で処理し、次いで環化反応を行うことにより調製できる。環化反応は、1,4-還元の後、例えば、ワークアップ又は精製中に自発的に進行してもよい。
実施例4
式(IA)の例示的な中間体は、化合物3及び化合物26から調製できる。化合物3をBF3-OEt2及びメトキシ酢酸（例示的なプリンス反応条件）の存在下で化合物26で処理して、化合物27を得ることができる。化合物27をアリル還元剤（例えば、Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N）で処理し、化合物28を得ることができる。化合物28は、例えば、NaBH4/I2を使用して、又は化合物28中のカルボン酸を、混合無水物に変換し（例えば、N-メチルモルホリン及びi-ブチルクロロホルメートを使用して）、得られた混合無水物をボラン還元剤（例えば、9-BBN）を使用して還元することによって、当技術分野で知られている方法を使用して、化合物29に変換できる。
ハリコンドリンマクロライドは、例えば、WO 2016/179607（その合成は参照により本明細書に組み込まれ、本明細書に説明される）に開示されている方法及び中間体を用いて、化合物29から調製することができる。例えば、化合物29は、WO 2016/179607で式（VIIID）の化合物として記載されているようなハリコンドリンマクロライドに変換できる。
実施例5
式(IA)の例示的な中間体は、化合物11及び化合物26から調製できる。化合物11をBF3-OEt2及びメトキシ酢酸（例示的なプリンス反応条件）の存在下で化合物26で処理して、化合物30を得ることができる。化合物30をアリル還元剤（例えば、Pd(PPh3)4/HCO2H/Et3N）で処理し、化合物31を得ることができる。化合物31は、例えば、NaBH4/I2を使用して、又は化合物28中のカルボン酸を混合無水物に変換し（例えば、N-メチルモルホリン及びi-ブチルクロロホルメートを使用して）、得られた混合無水物をボラン還元剤（例えば、9-BBN）を使用して還元することによって、当技術分野で知られている方法を使用して、化合物15に変換できる。
ハリコンドリンマクロライドアナログは、例えば、WO 2015/066729（その合成は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている方法及び中間体を用いて、化合物15から調製できる。例えば、化合物15は、WO 2015/066729で式（VIIE）の化合物として記載されているようなハリコンドリンマクロライドアナログに変換できる。
実施例6
(4-メチル-2,6-シス-ジフェニル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル2-メトキシアセテート
CH2Cl2（4.0mL）中のトリメチル(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)シラン（0.050g、0.36mmol）及びベンズアルデヒド（0.11mL、1.1mmol）の混合物を-78℃に冷却し、BF3-OEt2（0.14mL、1.1mmol）で処理した。混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。メトキシ酢酸（0.41mL、5.4mmol）を添加した後、混合物を-40℃に温め、攪拌しながら2時間かけてゆっくりと-20℃に温めた。反応を飽和NaHCO3水溶液（5.0mL）で停止し、MTBE（5.0mL）で2回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（2.5mL）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン中の酢酸エチル=5％～15％）で精製し、表題化合物（53mg、42％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.34-7.44 (m, 4H), 7.20-7.33 (m, 6H), 5.31 (br s, 1H), 4.65-4.76 (m, 2H), 4.13-4.23 (m, 1H), 3.87 (d, J=16.41 Hz, 1H), 3.72 (d, J=16.41 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.48-2.63 (m, 1H), 2.16-2.31 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).
(R)-4-((2R,6S)-5-((2-メトキシアセトキシ)メチル)-4-メチル-6-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブタン-1,2-ジイルジベンゾエート
CH2Cl2（2mL）中のトリメチル(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)シラン（0.057g、0.41mmol）及びベンズアルデヒド（0.034mL、0.34mmol）の混合物を-78℃に冷却し、BF3・OEt2（0.13mL、1.0mmol）で処理した。混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。メトキシ酢酸（0.39mL、5.1mmol）及びCH2Cl2（1.2mL）中の(R)-5,5-ジメトキシペンタン-1,2-ジイルジベンゾエート（0.16g、0.44mmol）の溶液を添加後、-35℃で10分間撹拌し、2時間かけて-10℃まで温めた。反応を飽和NaHCO3水溶液で停止し、MTBE（3.6mL）で2回抽出し、ブライン（1.8mL）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン中の酢酸エチル=10％、20％、及び30％）で精製し、表題化合物（82mg、42％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.91-8.06 (m, 4H), 7.46-7.59 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 6H), 7.19-7.31 (m, 3H), 5.84-5.93 (m, 1H), 5.07-5.17 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.64-3.78 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.15-2.31 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.58-1.76 (m, 1H).
N-((4-メチル-2,6-シス-ジフェニル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)アセトアミド
CH2Cl2（2mL）及びアセトニトリル（2mL）中のトリメチル(2-メチルブタ-2,3-ジエン-1-イル)シラン（0.098g、0.70mmol）及びベンズアルデヒド（0.21mL、2.1mmol）の混合物を-40℃に冷却し、BF3・OEt2（0.27mL、2.1mmol）で処理した。混合物を3時間かけてゆっくりと-10℃まで温めた。反応を飽和NaHCO3水溶液（3.9mL）で停止し、MTBE（3.92mL）で2回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（4.90mL）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（N-ヘプタン中の酢酸エチル=10％～90％）で精製し、表題化合物（60mg、27％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.28-7.49 (m, 10H), 5.21 (br s, 1H), 4.72 (dd, J=3.12, 10.93 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.93 (dd, J=6.44, 14.25 Hz, 1H), 3.41 (dd, J=3.51, 14.06 Hz, 1H), 2.44-2.64 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
本明細書に記載された実験は、Sakurai反応及びプリンス反応がシングルポットSakurai-プリンスカスケード反応として実施できることを示している。
他の実施形態
本発明の記載された組成物及び方法の様々な改変及び変形は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明は、特定の実施形態に関連して記載されてきたが、請求される本発明は、そのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解される。実際、当業者に自明である本発明を実施するための記載された態様の様々な改変は、本発明の範囲内であることが意図されている。
他の実施形態は、特許請求の範囲に記載されている。

Claims (22)

  1. 式(A)の化合物の調製方法であって、式(B)の化合物、式(C)の化合物、及びR5OHから前記式(A)の化合物を製造する工程を含み、
    ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
    ここで、前記式(A)の化合物の構造は下式で表される構造であり、
    ここで、AはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
    ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
    R2はHであり、及び各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
    (i) R3はHであり、及びLは-(CH(OP2))-、又は-(C(OH)(OP2))-であり、ここで、P2はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はLは-C(O)-であり、
    (ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a) Lは-(CH(OP2))-、又は-(C(OH)(OP2))-であり、ここで、P2はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はLは-C(O)-であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b) P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
    (iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、Lは-(CH(OP2))-、又は-(C(OH)(OP2))-であり、ここで、P2はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はLは-C(O)-であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
    (iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は下式で表される基
    からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
    EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
    GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルであり、
    各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
    nは、0、1又は2であり、
    kは0又は1であり、
    R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
    R4は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、又は下式のいずれかで表される構造であり、
    ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
    R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
    R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
    各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
    各RCは、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
    各RDは、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、ここで、前記エノール化不可能なアルキルは、硫黄に結合した四級炭素を含み、
    ここで、アルキルは炭素数1～12の、直鎖又は分岐鎖の飽和非環式炭化水素基又は環式炭化水素基であり、
    ここで、前記式(B)の化合物の構造は下式で表される構造であり、
    及び
    ここで、D、D'、E、k、R1、G、A、及びR6は式(A)と同じように定義され、ここで、前記式(C)の化合物の構造は下式で表される構造であり、
    ここで、R4は式(A)と同じように定義され、ここで、R7は-CHO又は下式で表される構造であり、
    ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである、方法。
  2. 前記式(A)の化合物を製造する工程は、前記式(B)の化合物、前記式(C)の化合物、R5OH、及びルイス酸を反応させる工程を含む、請求項1の方法。
  3. 前記ルイス酸がオキソフィリックルイス酸である、請求項2の方法。
  4. 前記オキソフィリックルイス酸がボロントリフルオリド又はその溶媒和物である、請求項3の方法。
  5. 請求項1～3のいずれか1項に記載の方法であって、式(D)の化合物、式(E)の化合物、及び第二のルイス酸を反応させる工程を含む、前記式(B)の化合物を製造する工程をさらに含み、
    ここで、前記式(D)の化合物の構造は下式で表される構造であり、
    ここで、D、D'、E、k、R1、G、及びAは請求項1の式(A)と同じように定義され、及び
    ここで、前記式(E)の化合物の構造は下式で表される構造であり、
    ここで、R6は請求項1の式(A)と同じように定義され、ここで、RSはシリルである、方法。
  6. 前記第二のルイス酸はオキソフィリックな第二のルイス酸である、請求項5の方法。
  7. 前記オキソフィリックな第二のルイス酸はボロントリフルオリド又はその溶媒和物である、請求項6の方法。
  8. 前記ルイス酸と前記第二のルイス酸は同じである、請求項5～7のいずれか1項に記載の方法。
  9. 前記式(B)の化合物の調製、及び前記式(A)の化合物の調製がシングルポット変換として行われる、請求項5～8のいずれか1項に記載の方法。
  10. 前記式(D)の化合物、前記式(E)の化合物、及び前記第二のルイス酸の反応生成物をエピマー化する工程をさらに含む、請求項5～9のいずれか1項に記載の方法。
  11. 前記式(B)の化合物の調製、及び前記式(A)の化合物の調製がシングルポット変換として行われる、請求項5～10のいずれか1項に記載の方法。
  12. 下式
    の構造のハリコンドリンマクロライドの調製方法であって、
    ここで、AはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
    ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
    R2はHであり、及び各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
    (i) R3はHであり、及びLは-(CH(OP2))-、又は-(C(OH)(OP2))-であり、ここで、P2はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はLは-C(O)-であり、
    (ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a) Lは-(CH(OP2))-、又は-(C(OH)(OP2))-であり、ここで、P2はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はLは-C(O)-であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b) P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
    (iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、Lは-(CH(OP2))-、又は-(C(OH)(OP2))-であり、ここで、P2はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はLは-C(O)-であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
    (iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は下式で表される基
    からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
    各A1、A2、及びA3は独立してH又はOP"であり、ここで、各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
    EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
    GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルであり、
    各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
    nは0、1又は2であり、
    kは0又は1であり、
    X1は-CH2-又は-O-であり、
    前記方法は、
    (A)式(IIC)の化合物、式(III)の化合物、及びR5OHから式(IA)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(IA)の化合物の構造は下式で表される構造であり、
    ここで、D、D'、E、k、G、及びAは前述の定義と同じように定義され、ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、前記P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
    R4は下式のいずれかで表される構造であり、
    ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
    R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
    各RCは、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
    各RDは、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、ここで、R8が-CH2CH2-SO2RD又は-CH=CH-SO2RDである場合、前記エノール化不可能なアルキルは、硫黄に結合した四級炭素を含み、及び
    R5は任意に置換されたアシルであり、
    ここで、前記式(IIC)の化合物の構造は下式で表される構造であり、
    及び
    ここで、D、D'、E、k、G、A、及びR1は前述の定義と同じように定義され、ここで、前記式(III)の化合物の構造は下式で表される構造であり、
    であり、ここで、R4は前述の定義と同じように定義され、ここで、R7は-CHO、又は下式で表される構造であり、
    ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及び
    (B)前記式(IA)の化合物から前記ハリコンドリンマクロライドを製造する工程を含み、
    ここで、アルキルは炭素数1～12の、直鎖又は分岐鎖の飽和非環式炭化水素基又は環式炭化水素基である、
    方法。
  13. D'はOP1であり、ここで、P1はアルキルである、請求項1～12のいずれか1項に記載の方法。
  14. DはHである、請求項1～13のいずれか1項に記載の方法。
  15. Aは下式で表される構造であり、
    ここで、R3及びP2は請求項1又は請求項12の定義と同じように定義される、請求項1～14のいずれか1項に記載の方法。
  16. kは0である、請求項1～15のいずれか1項に記載の方法。
  17. R3は-(CH2)nNP3P4又は-(CH2)nOP5であり、ここで、nは0である、請求項1～16のいずれか1項に記載の方法。
  18. D'はHである、請求項1～12のいずれか1項に記載の方法。
  19. 請求項1～12及び18のいずれか1項に記載の方法であって、
    ここで、A及びDは合わさって下式で表される構造を形成し、
    ここで、P2は請求項1又は請求項12の定義と同じように定義され、ここで、酸素原子への結合は、請求項1に記載の式(A)又は請求項12に記載の式(IA)においてDが結合している炭素原子に由来し、及び
    ここで、R3は-(CH2)nNP3P4、又は-(CH2)nOP5であり、ここで、nは2であり、ここで、P3、P4、及びP5は請求項1又は請求項12の定義と同じように定義される、方法。
  20. kは1であり、Eは任意に置換されたアルキルである、請求項1～12、18及び19のいずれか1項に記載の方法
  21. Gは0である、請求項1～20のいずれか1項に記載の方法
  22. 下記式(II)の構造の化合物であって、
    ここで、AはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1～10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
    ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
    R2はHであり、及び各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
    (i) R3はHであり、及びLは-(CH(OP2))-、又は-(C(OH)(OP2))-であり、ここで、P2はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はLは-C(O)-であり、
    (ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a) Lは-(CH(OP2))-、又は-(C(OH)(OP2))-であり、ここで、P2はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はLは-C(O)-であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
    (iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、Lは-(CH(OP2))-、又は-(C(OH)(OP2))-であり、ここで、P2はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はLは-C(O)-であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
    (iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は下式で表される基
    からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
    EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
    GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルであり、
    各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
    nは0、1又は2であり、
    kは0又は1であり、
    R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
    R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールであり、及び
    Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
    RCは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
    RDは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、ここで、前記エノール化不可能なアルキルは、硫黄に結合した四級炭素を含み、
    ここで、アルキルは炭素数1～12の、直鎖又は分岐鎖の飽和非環式炭化水素基又は環式炭化水素基であり、
    ここで、N保護基は独立してアシル、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル、o-ニトロベンゼンスルホニル、p-ニトロベンゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-（p-ビフェニリル）-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル、アリールアルキル、シリル基、又はジフェニルメチレンであり、
    ここで、ヒドロキシル保護基は、独立して、それが結合している酸素原子とともに、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、もしくはエーテルであるか、又はビシナルもしくは1,3-ジオールについては、それが結合している酸素原子とともに、アセタール、それが結合している酸素原子とともに、ケタール、それが結合している酸素原子とともに、環状シリレン、環状カーボネート、もしくはそれが結合している酸素原子とともに、環状ボロネートである、
    化合物。
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