JP2015512897A - ハリコンドリンbの大環状c1−ケト類似体を調製するための合成プロセスおよびそれに有用な中間体 - Google Patents
ハリコンドリンbの大環状c1−ケト類似体を調製するための合成プロセスおよびそれに有用な中間体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2012年3月30日に出願され、MACROCYCLIC ANALOGS AND METHODS FOR THEIR PREPARATIONと題する米国特許仮出願第61/618,004号、および、2012年5月15日に出願され、SYNTHETIC PROCESS FOR PREPARATION OF MACROCYCLIC C1-KETO ANALOGS OF HALICHONDRIN B AND INTERMEDIATES USEFUL THEREINと題する米国特許仮出願第61/647,127号からの優先権およびその恩恵を主張する。上記の出願の内容を、参照により本明細書に組み込む。
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、R1またはR2の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5はH、または−SO2Arであり、ここでArはアリール基であり、
R6はOR16であり、ここでR16はHまたはアルコール保護基であり、
R7とR7'とが一緒に=Oまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、R7およびR7'の一方はHであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換され得る官能基であり、
あるいは、R6とR7およびR7'の一方とが一緒に−O−を形成し、R7またはR7'の他方はHであり、
R8は−C(=O)R17または−CH2OR18であり、ここで、
R17はHまたはOR19であり、R19はHまたは炭化水素であって、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R18はHまたはアルコール保護基であり、
R9はハロゲン化物またはスルホン酸塩であり、
あるいは、R8とR9とが一緒に−C(=O)−または−CH(OR20)−を形成し、ここでR20はHまたはアルコール保護基であり、
R10、R11、およびR12はそれぞれ独立にHまたはアルコール保護基であり、
(R13と分子1の炭素骨格との間の結合を表す)は単結合または二重結合であり、
R13は=Oまたは−OR21であり、ここでR21はHまたはアルコール保護基である。
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、R1またはR2の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、あるいはアルコール保護基であり、
R5'およびR5"の一方はHであり他方は−CH2OR28または−CH2SO2−Arであるか、あるいはR5'とR5"とが一緒になって=CH−SO2−Arを形成し、ここで、
R28はHまたはアルコール保護基であり、
Arはアリール基であり、
R6はOR16であり、ここでR16はHまたはアルコール保護基であり、
R7とR7'とが一緒に=Oまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、R7およびR7'の一方はHであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換され得る官能基であり、
あるいは、R6とR7およびR7'の一方とが一緒に−O−を形成し、R7またはR7'の他方はHであり、
R8は−C(=O)R17または−CH2OR18であり、ここで、
R17はHまたはOR19であり、ここでR19はHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R18はHまたはアルコール保護基である。
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、R1またはR2の他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5'およびR5"の一方はHであり他方は−CH2OR28または−CH2SO2−Arであるか、あるいはR5'とR5"とが一緒になって=Oまたは=CH−SO2−Arを形成し、ここで、
R28はHまたはアルコール保護基であり、
Arはアリール基であり、
R6'は−CH2−CH=CR29R29'、−CH2C(=O)−R25、または−CH2−CH2−O−R26であり、ここで、
R29およびR29'はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R25はHまたはOR27であり、ここでR27はHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R26はHまたはアルコール保護基であり、
R6'とR5'およびR5"の一方とが一緒に保護されたビシナルジオールを形成する。
およびR13は、本明細書に記載される通りである。
およびR13は、本明細書に記載される通りであり、R13'は−C(=O)R22であり、ここでR22はHまたはOR23であり、ここでR23はHまたは炭化水素であり、炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を有する。
実施例
実施形態
Claims (36)
- 式1
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、前記他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5はH、または−SO2Arであり、ここでArはアリール基であり、
R6はOR16であり、ここでR16はHまたはアルコール保護基であり、
R7とR7'とが一緒に=Oまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、R7およびR7'の一方はHであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換することのできる官能基であり、
あるいは、R6とR7およびR7'の一方とが一緒に−O−を形成し、R7またはR7'の他方はHであり、
R8は−C(=O)R17または−CH2OR18であり、ここで、
R17はHまたはOR19であり、R19はHまたは炭化水素であって、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R18はHまたはアルコール保護基であり、
R9はハロゲン化物またはスルホン酸塩であり、
あるいは、R8とR9とが一緒に−C(=O)−または−CH(OR20)−を形成し、ここでR20はHまたはアルコール保護基であり、
R10、R11、およびR12はそれぞれ独立にHまたはアルコール保護基であり、
は単結合または二重結合であり、
R13は=Oまたは−OR21であり、ここでR21はHまたはアルコール保護基である]
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R10、R11、またはR12がアルコール保護基である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R10、R11、またはR12がシリル保護基である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R10、R11、またはR12がtert-ブチルジメチルシリル(TBS)である請求項3に記載の化合物。
- R13が=Oである請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物。
- R9がIである請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が−C(=O)である請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- R8とR9とが一緒に−C(=O)−を形成する請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物。
- 式2
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、前記他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5'およびR5"の一方はHであり他方は−CH2OR28または−CH2SO2−Arであるか、あるいはR5'とR5"とが一緒になって=CH−SO2−Arを形成し、ここで、
R28はHまたはアルコール保護基であり、
Arはアリール基であり、
R6はOR16であり、ここでR16はHまたはアルコール保護基であり、
R7とR7'とが一緒に=Oまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、R7およびR7'の一方はHであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換することのできる官能基であり、
あるいは、R6とR7およびR7'の一方とが一緒に−O−を形成し、R7またはR7'の他方はHであり、
R8は−C(=O)R17または−CH2OR18であり、ここで、
R17はHまたはOR19であり、R19はHまたは炭化水素であって、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R18はHまたはアルコール保護基である]
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R8は−CH2OR18であり、ここでR18はHまたはアルコール保護基である、請求項1から請求項7、請求項10、および請求項11のいずれか1項に記載の化合物。
- R18がtert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)である請求項12に記載の化合物。
- 式5
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、前記他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5'およびR5"の一方はHであり他方は−CH2OR28または−CH2SO2−Arであるか、あるいはR5'とR5"とが一緒になって=Oまたは=CH−SO2−Arを形成し、ここで、
R28はHまたはアルコール保護基であり、
Arはアリール基であり、
R6'は−CH2−CH=CR29R29'、−CH2C(=O)−R25、または−CH2−CH2−O−R26であり、ここで、
R29およびR29'はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R25はHまたはOR27であり、ここでR27はHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R26はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R6'とR5'およびR5"の一方とが一緒に保護されたビシナルジオールを形成する]
で表される化合物またはその塩。 - R5'はHであり、R5"は−CH2SO2−Arであり、Arはアリール基である、請求項14または請求項15に記載の化合物。
- R6'は−CH2C(=O)−R25であり、R25はHまたはOR27であり、R27はHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含む請求項14から請求項16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がH、シリル基、アシル基、またはアルコキシカルボニル基である請求項1から請求項17のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であり、R1およびR2の少なくとも一方はH以外である請求項1から請求項18のいずれか1項に記載の化合物。
- R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−を形成し、R1またはR2の他方は、H、シリル基、アシル基、またはアルコキシカルボニル基である請求項1から請求項17のいずれか1項に記載の化合物。
- R4はC1−3アルキル基である請求項1から請求項20のいずれか1項に記載の化合物。
- R4はベンジルである請求項1から請求項20のいずれか1項に記載の化合物。
- 式3の化合物
前記プロセスは、
式1bの化合物に分子内環化反応を実施して前記式3の化合物を形成する段階を備え、
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、前記他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5はH、または−SO2Arであり、ここでArはアリール基であり、
R10、R11、およびR12はそれぞれ独立にHまたはアルコール保護基であり、
は単結合または二重結合であり、
R13は=Oまたは−OR21であり、ここでR21はHまたはアルコール保護基である]
で表されるプロセス。 - 式1の化合物
前記プロセスは、
式2bの化合物を式4の化合物とカップリングして前記式1の化合物を形成する段階を備え、
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、前記他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5はH、または−SO2Arであり、ここでArはアリール基であり、
R6はOR16であり、ここでR16はHまたはアルコール保護基であり、
R7とR7'とが一緒に=Oまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、R7およびR7'の一方はHであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換することのできる官能基であり、
あるいは、R6とR7およびR7'の一方とが一緒に−O−を形成し、R7またはR7'の他方はHであり、
R8は−C(=O)R17または−CH2OR18であり、ここで、
R17はHまたはOR19であり、R19はHまたは炭化水素であって、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R18はHまたはアルコール保護基であり、
R9はハロゲン化物またはスルホン酸塩であり、
あるいは、R8とR9とが一緒に−C(=O)−または−CH(OR20)−を形成し、ここでR20はHまたはアルコール保護基であり、
R10、R11、およびR12はそれぞれ独立にHまたはアルコール保護基であり、
は単結合または二重結合であり、
R13は=Oまたは−OR21であり、ここでR21はHまたはアルコール保護基であり、
R13'は−C(=O)R22であり、ここでR22はHまたはOR23であり、R23はHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含む]
で表されるプロセス。 - 前記カップリングは塩基を使用して実行される請求項24に記載のプロセス。
- 前記塩基はn−ブチルリチウムである請求項25に記載のプロセス。
- 式2の化合物
前記プロセスは、
式5bの化合物を式6の化合物とカップリングする段階を備え、
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、前記他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5'およびR5"の一方はHであり他方は−CH2OR28または−CH2SO2−Arであるか、あるいはR5'とR5"とが一緒になって=CH−SO2−Arを形成し、ここで、
R28はHまたはアルコール保護基であり、
Arはアリール基であり、
R6はOR16であり、ここでR16はHまたはアルコール保護基であり、
R7とR7'とが一緒に=Oまたは保護されたジェミナルジオールを形成するか、あるいは、R7およびR7'の一方はHであり、他方は脱離基であるかまたは脱離基に変換することのできる官能基であり、
あるいは、R6とR7およびR7'の一方とが一緒に−O−を形成し、R7またはR7'の他方はHであり、
R6'は−CH2C(=O)R25または−CH2CH2OR26であり、ここで、
R25はHまたはOR27であり、ここでR27はHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R26はHまたはアルコール保護基であり、
R8は−C(=O)R17または−CH2OR18であり、ここで、
R17はHまたはOR19であり、R19はHまたは炭化水素であって、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R18はHまたはアルコール保護基であり、
R24はハロゲン化物またはスルホン酸塩である]
で表されるプロセス。 - R6'は−CH2C(=O)Hであり、前記カップリングはニッケル/クロム触媒を使用して実行される請求項27に記載のプロセス。
- 式5の化合物
前記プロセスは、
式7の化合物の末端アルコールをアミンまたは置換アミンに変換し、前記式5の化合物を形成する段階を備え、
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立にH、シリル基、アシル基、スルホニル基、またはアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、R1およびR2の一方が存在せず、R1またはR2の他方は、前記他方が結合されている窒素原子と一緒にアジドを形成し、
R3はHまたはアルコール保護基であり、
あるいは、R3とR1およびR2の一方とが一緒に−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、または−C(R14)(R15)−を形成し、ここでR14およびR15はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R4はH、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキル、またはアルコール保護基であり、
R5'およびR5"の一方はHであり他方は−CH2OR28または−CH2SO2−Arであるか、あるいはR5'とR5"とが一緒になって=Oまたは=CH−SO2−Arを形成し、ここで、
R28はHまたはアルコール保護基であり、
Arはアリール基であり、
R6'は−CH2−CH=CR29R29'、−CH2C(=O)−R25、または−CH2−CH2−O−R26であり、ここで、
R29およびR29'はそれぞれ独立にHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R25はHまたはOR27であり、ここでR27はHまたは炭化水素であり、前記炭化水素は任意で1または複数のヘテロ原子を含み、
R26はHまたはアルコール保護基である]
で表されるプロセス。 - 請求項23から請求項29のいずれか1項に記載のプロセスを備える、エリブリンを調製するためのプロセス。
- 請求項23から請求項29のいずれか1項に記載のプロセスを備える、ハリコンドリンの類似体を調製するためのプロセス。
- HPLCにより決定される純度が95%、96%、97%、98%、または99%よりも高いエリブリンメシル酸塩。
- R1はtert-ブトキシカルボニルであり、R2およびR3が一緒に−C(=O)−を形成する請求項34に記載の化合物。
- R1はtert-ブトキシカルボニルであり、R2およびR3が一緒に−C(Me)2−を形成する請求項34に記載の化合物。
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