JP2018516885A - ハリコンドリンマクロライドの合成に有用な大環状化反応および中間体および他のフラグメント - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
各Rは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式(IB)の化合物;
またはその塩またはその互変異性体である。
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式(IB)の化合物
またはその塩またはその互変異性体である。
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式(IIIB)の化合物
またはその塩またはその互変異性体である。
またはその塩であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(i)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(ii)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(iii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
P4およびP5の各々は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
R6はHであり、そしてP6はHもしくはヒドロキシル保護基であり;またはR6およびP6は合わさって二重結合を形成し;そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式(IVB)の化合物
またはその塩である。
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(a2)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(a3)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
(b1)A1およびR7は合わさってオキソを形成し、R6はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
(b2)A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R6はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は合わさって二重結合を形成し
または
(ii)R6およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(c1)R9はHであり、そしてP4はHまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(c2)R9およびP4は合わさって二重結合を形成し;
R10はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1はO、−C(R11)2−、またはNP6であり、そしてここで各R11は独立してHまたは−COOR12であり、P6はN−保護基であり、そしてR12はアルキルであり;
各P5は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式(VB)の化合物
またはその塩またはその互変異性体である。
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;またはbは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり;またはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式(IVB)の化合物
またはその塩またはそのその互変異性体であり、
ここで
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、cは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;
または
bは(S)−ステレオジェン中心を示し、cは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基である。
またはその塩でありえ、
ここで
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4およびR5は合わさって二重結合を形成し、各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−(CH(OR8))−を形成し、ここでR8はHまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(a2)R3およびR4は合わさって結合を形成し、R5はHであり、そして
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−(CH(OR8))−を形成し;
または
P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;
(b1)Zはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてR6およびR7は合わさって結合を形成し;
あるいは
(b2)ZおよびR7は合わさって二重結合を形成し、そしてR6はヒドロキシル保護基であり;
そして
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式(VIIB)の化合物
またはその塩であり、
ここでP5およびR6の各々は独立してHまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
当該方法は、
(A)式(IA)の化合物から式(IB)の化合物を生成すること、式(IA)の化合物は以下の構造
またはその塩またはその互変異性体を有し
ここで
各Rは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
式(IB)の化合物は、以下の構造
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ならびに
(B)化合物(IB)からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
当該方法は、
(A)式(IIA)の化合物から式(IB)の化合物を生成すること、式(IIA)の化合物は以下の構造:
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
式(IB)の化合物は、以下の構造:
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ならびに
(B)化合物(IB)からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
当該方法は、
(A)式(IIIA)の化合物から式(IIIB)の化合物を生成すること、式(IIIA)の化合物は、以下の構造:
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
式(IIIB)の化合物は、以下の構造:
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ならびに
(B)式(IIIB)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
当該方法は、
(A)式(IVA)の化合物から式(IVB)の化合物を生成すること、式(IVA)の化合物は以下の構造:
またはその塩を有し、
ここで
(i)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(ii)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(iii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
P4およびP5の各々は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
R6はHであり、そしてP6はHもしくはヒドロキシル保護基であり;またはR6およびP6は合わさって二重結合を形成し;そして
式(IVB)の化合物は以下の構造:
またはその塩を有し、
ならびに
(B)式(IVB)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
またはその塩を有し、
ならびに、式(IVC)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む。
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
当該方法は、
(A)式(VA)の化合物から式(VB)の化合物を生成すること、式(VA)の化合物は以下の構造:
またはその塩またはその互変異性体を有しており、
ここで
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(a2)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(a3)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
(b1)A1およびR7は合わさってオキソを形成し、R6はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
(b2)A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R6はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は合わさって二重結合を形成し
または
(ii)R6およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(c1)R9はHであり、そしてP4はHまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(c2)R9およびP4は合わさって二重結合を形成し;
R10はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1はO、−C(R11)2−、またはNP6であり、そしてここで各R11は独立してHまたは−COOR12であり、P6はN−保護基であり、そしてR12はアルキルであり;
各P5は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式(VB)の化合物
またはその塩またはその互変異性体であり;
(B)式(VB)の化合物から式(VC)の化合物を生成すること、式(VC)の化合物は以下の構造:
またはその塩を有し、
ここでA1およびA2の各々は独立してHまたはOP’’であり;
(C)式(VC)の化合物から式(IVC)の化合物を生成すること、式(IVC)の化合物は以下の構造:
またはその塩を有し、
ここでA1およびA2の各々は独立してHまたはOP’’であり;ならびに
(D)式(IVC)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
またはその塩を生成することを含み、
ここでA1およびA2の各々は独立してHまたはOP’’であり、
ならびに、式(VBa)の化合物を1,4−還元剤と反応させて式(VC)の化合物を生成すること、を含む。
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
当該方法は、
(A)式(VIA)の化合物から式(VIB)の化合物を生成すること、式(VIA)の化合物は以下の構造:
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;またはbは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり;またはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;
式(VIB)の化合物は以下の構造:
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、cは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;
または
bは(S)−ステレオジェン中心を示し、cは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
(B)式(VIB)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
当該方法は、
(A)式(VIIA)の化合物から式(VIIB)の化合物を生成すること、式(VIIA)の化合物は以下の構造:
またはその塩を有しており、
ここで
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4およびR5は合わさって二重結合を形成し、各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−(CH(OR8))−を形成し;
あるいは
(a2)R3およびR4は合わさって結合を形成し、R5はHであり、そして
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−(CH(OR8))−を形成し;
または
P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;
(b1)Zはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてR6およびR7は合わさって結合を形成し;
あるいは
(b2)ZおよびR7は合わさって二重結合を形成し、そしてR6はヒドロキシル保護基であり;
そして
ここでR8はHまたはヒドロキシル保護基であり;
そして
式(VIIB)の化合物は、以下の構造:
またはその塩を有しており、
ここでP5およびR6の各々は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、
(B)式(VIIB)の化合物から式(VIIC)の化合物を生成すること、式(VIIC)の化合物は、以下の構造:
またはその塩またはその互変異性体を有しており、
ここで
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
(C)式(VIIC)の化合物から式(VIID)の化合物を生成すること、式(VIID)の化合物は以下の構造:
またはその塩を有し、
ここでA1およびA2の各々は独立してHまたはOP’’であり、
ならびに
(D)式(VIID)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
ここでR4は置換されてもよいアシルであり;
式(VIIIA)の化合物は以下の構造:
またはその塩を有し、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
XはOであり、またはXは、それが付く炭素原子と一緒になって、−(C(OPZ)2)−を形成し、ここで各PZは、独立して、置換されてもよいアルキルもしくは置換されてもよいアリールであり、またはPZの両方が合わさって置換されてもよいアルキレンまたは置換されてもよいアリーレンを形成し;そして
P4はHまたはヒドロキシル保護基であり;
ここで式(VIIIB)の化合物は以下の構造を有し:
ここで
ここでP5はHまたはヒドロキシル保護基であり;各P6は独立してヒドロキシル保護基であり、またはP6基の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成し;そしてR5はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1は、O、−CH2−、またはNP7であり、ここでP7はスルホニルであり;
そしてここで中間体は、式(VIIIC)の化合物;
またはその塩であり、
ここでaは、(R)−ステレオジェン中心または(S)−ステレオジェン中心を示す。
またはその塩またはその互変異性体を提供し、
ここで
各Rは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩またはその互変異性体を提供し、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩を提供し、
ここで
A1およびA2の各々はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(i)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(ii)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(iii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
P4およびP5の各々は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R6はHであり、そしてP6はHもしくはヒドロキシル保護基であり;またはR6およびP6は合わさって二重結合を形成する。
またはその塩またはその互変異性体を提供し、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(a2)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(a3)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
(b1)A1およびR7は合わさってオキソを形成し、R6はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
(b2)A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R6はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は合わさって二重結合を形成し
または
(ii)R6およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(c1)R9はHであり、そしてP4はHまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(c2)R9およびP4は合わさって二重結合を形成し;
R10はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1はO、−C(R11)2−、またはNP6であり、そしてここで各R11は独立してHまたは−COOR12であり、P6はN−保護基であり、そしてR12はアルキルであり;
各P5は独立してHまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩またはその互変異性体を提供し、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;またはbは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
またはその塩またはその互変異性体を提供し、
ここで
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、cは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;
または
bは(S)−ステレオジェン中心を示し、cは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
またはその塩を提供し、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4およびR5は合わさって二重結合を形成し、各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−(CH(OR8))−を形成し;
あるいは
(a2)R3およびR4は合わさって結合を形成し、R5はHであり、そして
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−(CH(OR8))−を形成し;
または
P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;
(b1)Zはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてR6およびR7は合わさって結合を形成し;
(b2)ZおよびR7は合わさって二重結合を形成し、そしてR6はヒドロキシル保護基であり;
あるいは、
(b3)ZおよびR7が存在しない場合、R6はHまたはヒドロキシル保護基であり;
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
ここでR8はHまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩またはその互変異性体を提供し、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
各P4はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1はそれが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYはHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは、P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’である。
またはその塩を提供し、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
P4はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ここでP5はHまたはヒドロキシル保護基であり;各P6は独立してヒドロキシル保護基であり、またはP6基の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成し;そしてR5はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1は、O、−CH2−、またはNP7であり、ここでP7はスルホニルである。
本発明において有用な化合物は、同位体標識化合物でありえる。有用な同位体には、水素、炭素、窒素、および酸素が含まれる(例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、および17O)。同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用できる同位体標識試薬を用いて化合物を合成することによって調製することができる。
ここで
F’は、−CH2−、−CH2O−および−O−からなる群から選択され、そしてG’は、−C(O)−および−(C(R’)(R’’))v−からなる群から選択され、ここでR’およびR’’は、水素、1から4個の炭素原子のアルキルからなる群から独立して選択され、そしてvは1から3であり、そして1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニルなどの基を含む。本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれかは、(1)アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチルなど);(2)アルキル(例えば、アルコキシアルキレン、アルキルスルフィニルアルキレン、アミノアルキレン、アジドアルキレン、アシルアルキレン、ハロアルキレン(例えば、ペルフルオロアルキル)、ヒドロキシアルキレン、ニトロアルキレンまたはチオアルコキシアルキレン);(3)アルケニル;(4)アルキニル;(5)アルコキシ(例えば、ペルフルオロアルコキシ);(6)アルキルスルフィニル;(7)アリール;(8)アミノ;(9)アリール−アルキレン;(10)アジド;(11)シクロアルキル;(12)シクロアルキル−アルキレン;(13)シクロアルケニル;(14)シクロアルケニル−アルキレン;(15)ハロ;(16)ヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール);(17)(ヘテロシクリル)オキシ;(18)(ヘテロシクリル)アザ;(19)ヒドロキシ;(20)オキソ;(21)ニトロ;(22)スルフィド;(23)チオアルコキシ;(24)−(CH2)qCO2RA、ここでqは0から4の整数であり、そしてRAは(a)アルキル、(b)アリール、(c)水素および(d)アリール−アルキレンからなる群から選択され;(25)−(CH2)qCONRBRC、ここでqは0から4の整数であり、そしてここでRBおよびRCは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アリール−アルキレンからなる群から独立して選択され;(26)−(CH2)qSO2RD、ここでqは0から4の整数であり、そしてここでRDは(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アリール−アルキレンからなる群から選択され;(27)−(CH2)qSO2NRERF、ここでqは0から4の整数であり、そしてここでREおよびRFの各々は、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アリール−アルキレンからなる群から独立して選択され;(28)チオール;(29)アリールオキシ;(30)シクロアルコキシ;(31)アリールアルコキシ;(31)ヘテロシクリル−アルキレン(例えば、ヘテロアリール−アルキレン);(32)シリル;(33)シアノ;ならびに(34)−S(O)RH、ここでRHは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリールおよび(d)アリール−アルキレンからなる群から選択される;からなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で任意にて置換されうる。いくつかの実施形態において、これらの基の各々は、本明細書に記載のようにさらに置換されうる。例えば、アリール−C1−アルキレンまたはヘテロシクリル−C1−アルキレンのアルキレン基は、オキソ基でさらに置換され、それぞれのアリーロイルおよび(ヘテロシクリル)オイル置換基をもたらしうる。加えて、ヘテロシクリル基が本発明のバイオリバーシブル基にあるとき、本明細書に定義されているように、接合部分、親水性官能基、または補助部分に結合しているエステル、チオエステル、またはジスルフィド基で置換されうる。
本発明は、大環状化によるハリコンドリンマクロライド(チャート1参照)を合成する方法を提供する。好ましくは、ハリコンドリンマクロライドはハリコンドリンBマクロライドである。本発明の大環状化は、非大環状中間体を炭素−炭素結合形成反応(例えば、オレフィン化反応(例えば、Horner−Wadsworth−Emmonsオレフィン化)、触媒的閉環オレフィンメタセシス、または野崎−檜山−岸反応)に供して、大環状中間体(例えば、式(IB)、(IIIB)、(IVB)、(VB)、(VIB)または(VIIB)の化合物)を得ることを含む。炭素−炭素結合形成反応は、ハリコンドリンマクロライドの構造におけるC.2−C.3、C.3−C.4、C.12−C.13、C.15−C.16、C.19−C.20、またはC.26−C.27結合を提供する。ハリコンドリンマクロライドの炭素原子ナンバリングスキームをチャート1に示す。
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2である。
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライドにC.2−C.3結合を提供する炭素−炭素結合形成反応(例えば、Horner−Wadsworth−Emmonsオレフィン化)でありえる。ハリコンドリンマクロライドを調製するために使用することができるHorner−Wadsworth−Emmonsオレフィン化を含む一般的な合成順序を図1に示す。図1に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式(IA)の化合物:
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
各Rは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここですべての変数は、式(IA)の化合物にて定義したとおりである。
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライド中にC.2−C.3結合を提供する炭素−炭素結合形成反応(例えば、触媒的閉環オレフィンメタセシス(RCM))でありえる。ハリコンドリンマクロライドの調製に使用できるRCMを含む一般的な合成順序を図2に示す。図2に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式(IIA)の化合物:
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここですべての変数は、式(IIA)の化合物にて定義したとおりである。
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライド中にC.3−C.4結合を提供する炭素−炭素結合形成反応(例えば、触媒的閉環オレフィンメタセシス(RCM))でありえる。ハリコンドリンマクロライドの調製に使用できるRCMを含む一般的な合成順序を図3に示す。図3に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式(IIIA)の化合物:
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここですべての変数は、式(IIIA)の化合物にて定義したとおりである。
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライド中にC.12−C.13結合を提供する炭素−炭素結合形成反応(例えば、触媒的閉環オレフィンメタセシス(RCM))でありえる。ハリコンドリンマクロライドを調製するために使用することができるRCMを含む一般的な合成順序を図4に示す。図4に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式(IVA)の化合物:
またはその塩でありえ、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(i)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(ii)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(iii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
P4およびP5の各々は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R6はHであり、そしてP6はHもしくはヒドロキシル保護基であり;またはR6およびP6は合わさって二重結合を形成する。
またはその塩を有し、
ここですべての変数は、式(IVA)の化合物にて定義したとおりである。
またはその塩であり、
ここでA1およびA2の各々はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり;
そして残りの変数は、式(IVA)の化合物にて定義したとおりである。
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライド中にC.15−C.16結合を提供する炭素−炭素結合形成反応(例えば触媒的閉環オレフィンメタセシス(RCM))でありえる。ハリコンドリンマクロライドを調製するために使用できるRCMを含む一般的な合成順序を図5に示す。図5に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式(VA)の化合物:
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(a2)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(a3)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
(b1)A1およびR7は合わさってオキソを形成し、R6はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
(b2)A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R6はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は合わさって二重結合を形成し
または
(ii)R6およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(c1)R9はHであり、そしてP4はHまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(c2)R9およびP4は合わさって二重結合を形成し;
R10はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1はO、−C(R11)2−、またはNP6であり、そしてここで各R11は独立してHまたは−COOR12であり、P6はN−保護基であり、そしてR12はアルキルであり;そして
各P5は独立してHまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここですべての変数は、式(VA)の化合物にて定義したとおりである。
またはその塩を得ることができ、
ここでA2はHまたはOP’’であり、そして残りの変数は、式(VA)の化合物にて定義したとおりである。
またはその塩を得ることができ、
ここですべての変数は、式(VBa)の化合物にて定義したとおりである。
またはその塩を得ることができ、
ここですべての変数は、式(VBa)の化合物にて定義したとおりである。
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライド中にC.19−C.20結合を提供する炭素−炭素結合形成反応(例えば、野崎−檜山−岸反応(NHK))でありえる。ハリコンドリンマクロライドを調製するために使用できるNHKを含む一般的な合成順序を図6に示す。図6に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式(VIA)の化合物:
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;またはbは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
そして
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり;またはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、cは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;
または
bは(S)−ステレオジェン中心を示し、cは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
そして残りの変数は、式(VIA)の化合物にて定義したとおりである。
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライド中にC.26−C.27結合を提供する炭素−炭素結合形成反応(例えば、野崎−檜山−岸反応(NHK))でありえる。ハリコンドリンマクロライドを調製するために使用できるNHKを含む一般的な合成順序を図7に示す。図7に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式(VIIA)の化合物でありえる:
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;そして
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4およびR5は合わさって二重結合を形成し、各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−(CH(OR8))−を形成し、ここでR8はHまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(a2)R3およびR4は合わさって結合を形成し、R5はHであり、そして
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−(CH(OR8))−を形成し;
または
P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;
(b1)Zはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてR6およびR7は合わさって結合を形成し;
あるいは
(b2)ZおよびR7は合わさって二重結合を形成し、そしてR6はHまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩を有し、
ここでP5およびR6の各々は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そして残りの変数は、式(VIIA)の化合物にて定義したとおりである。
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで各P4はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
そして残りの変数は、式(VIIA)の化合物にて定義したとおりである。
またはその塩を得ることができ、
ここでA1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、そして残りの変数は、式(VIIC)の化合物にて定義したとおりである。
式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA)、(VIA)、(VIA)および(VIIA)の化合物は、例えば、各々が参照によりその全体が本明細書に取り込まれる、米国特許第5,338,865号および第5,436,238号;国際特許出願番号PCT/US2014/063960;ならびにTowle et al., Annual Meeting of the American Association for CancerResearch, April 6-10, 2002, 5721;Wanget al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000;Aicheret al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992;Uedaet al., J. Am. Chem. Soc., 136:5171-5176:およびYamamoto et al., J. Am. Chem. Soc., 134:893-896,2012に記載の方法および中間体を用いて調製することができる。
式(IA)の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載の方法を用いて調製することができる。特に、式(IA)の化合物は、例えば、エステル化反応条件(例えば、椎名エステル化反応条件(例えばMNBAを使用)または山口エステル化反応条件、例えば、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載の反応条件)を使用して、PXがHである化合物(IC)および化合物(ID)から調製することができる。
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
PXはHまたはヒドロキシル保護基であり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
R6はOP’’であり、そしてR7はHであり、またはR6およびR7は合わさって二重結合を形成し;
各P4は独立してヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、ヒドロキシル保護基であり;そして
ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基である。
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
各P’は、独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
PXはヒドロキシル保護基であり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;そして
X1はオキソである。
ここで
R3、P4およびP5の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はヒドロキシル保護基であり;
R6はOP5であり、そしてR7はHであり、またはR6およびR7は合わさって二重結合を形成し;
そして
Yはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホナートまたはトリアルキルシランである。
式(IIA)の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載の方法を用いて調製することができる。特に、式(IIIA)の化合物は、例えば、エステル化反応条件(例えば、椎名エステル化反応条件(例えばMNBAを使用)または山口エステル化反応条件、例えば、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載の反応条件)を使用して、アクリル酸、式(IIB)の化合物から調製することができる。
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
PXはHまたはヒドロキシル保護基であり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、ヒドロキシル保護基である。
ここで
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり;
R3、P4およびP5の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;そして
Yは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホナートである。
ここですべての変数は、式(IIC)にて定義した通りである。
式(IIIA)の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載されている方法を用いて調製することができる。特に、式(IIIA)の化合物は、例えば、エステル化反応条件(例えば、椎名エステル化反応条件(例えばMNBAを使用)または山口エステル化反応条件、例えば、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載の反応条件)を使用して、ブト−3−エン酸、R6およびR7が合わさって二重結合を形成する式(IC)の化合物から調製することができる。化合物(IIIA)の調製はまた、本明細書に記載の方法を用いて、保護されたヒドロキシル基を脱保護する反応または保護されていないヒドロキシル基を保護する反応を含むことができる。
式(IVA)の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載の方法を用いて調製することができる。特に、式(IVA)の化合物は、例えば、エステル化反応条件(例えば、椎名エステル化反応条件(例えばMNBAを使用)または山口エステル化反応条件、例えば、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載の反応条件)を使用して、式(IVD)の化合物および式(IVE)の化合物から調製することができる。
ここで
(i)R3はヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(ii)R3はヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
または
(iii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
P4およびP5の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基である。
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、または−C(O)−であり;
R1およびP1は合わさって結合を形成し、またはR1はHであり、そしてP1はアルキルであり;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;そして
R6はHであり、そしてP6はHもしくはヒドロキシル保護基であり;またはR6およびP6は合わさって二重結合を形成する。
である基質は、アルコールをカルボニルに酸化することができる酸化剤との反応およびカルボニルへのビニルの付加を含む反応順序に供されることができる。
式(VA)の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載の方法を用いて調製することができる。特に、式(VA)の化合物は、例えば、エステル化反応条件(例えば、椎名エステル化反応条件(例えばMNBAを使用)または山口エステル化反応条件、例えば、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載の反応条件)を使用して、式(VE)の化合物およびPXがHである式(VD)の化合物から調製することができる。
ここで
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(a2)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(a3)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
(b1)R6はヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(b2)R6およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHであり:
(c1)R9はHであり、そしてP4はヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(c2)R9およびP4は合わさって二重結合を形成し;
各P5は独立してヒドロキシル保護基であり;そして
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はヒドロキシル保護基である。
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1およびP1は合わさって結合を形成し;またはR1はHであり、そしてP1はヒドロキシル保護基もしくはアルキルであり;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
PXはHまたはヒドロキシル保護基であり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;そして
R10はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1はO、−C(R11)2−、またはNP6であり、ここで各R11は、独立して、Hまたは−COOR12であり、P6はN−保護基であり、そしてR12はアルキルである。
ここでRGは−CHO、−CH=CH−COORHであり、ここでRHはHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてすべての残りの変数は式(VD)の化合物にて定義されたとおりである。
式(VIA)の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載の方法を用いて調製することができる。特に、式(VIA)の化合物は、例えば、エステル化反応条件(例えば、椎名エステル化反応条件(例えばMNBAを使用)または山口エステル化反応条件、例えば、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載の反応条件)を使用して、式(VIC)の化合物および式(VID)の化合物から調製することができる。
またはその互変異性体を有し、
ここで
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;またはbは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
各P4は独立してヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1およびP1は合わさって結合を形成し;またはR1は存在しないか、もしくはHであり、そしてP1は存在しないか、ヒドロキシル保護基もしくはアルキルであり;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;そして
P5はヒドロキシル保護基である。
式(VIIA)の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載の方法を用いて調製することができる。特に、式(VIIA)の化合物は、式(VIIE)の化合物:
またはその塩またはその互変異性体から調製することができ、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
Yはヨージド、ブロミドまたはトリフルオロメタンスルホナートであり;
P5はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4およびR5は合わさって二重結合を形成し、各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−(CH(OR8))−を形成し、ここでR8はHまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(a2)R3およびR4は合わさって結合を形成し、R5はHであり、そして
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−(CH(OR8))−を形成し;
または
P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;
(b1)Zはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてR6およびR7は合わさって結合を形成し;
あるいは
(b2)ZおよびR7は合わさって二重結合を形成し、そしてR6はHまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
Yはヨージド、ブロミドまたはトリフルオロメタンスルホナートであり;そして
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4およびR5は合わさって二重結合を形成し、各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−(CH(OR8))−を形成し、ここでR8はHまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(a2)R3およびR4は合わさって結合を形成し、R5はHであり、そして
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−(CH(OR8))−を形成し;
または
P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;
(b1)Zはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてR6およびR7は合わさって結合を形成し;
あるいは
(b2)ZおよびR7は合わさって二重結合を形成し、そしてR6はHまたはヒドロキシル保護基である。
またはその塩を有し、
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;そして
P5はHまたはヒドロキシル保護基である。
本発明はさらに、ハリコンドリンマクロライドまたはその塩の合成における中間体でありえる、ハリコンドリンマクロライドのフラグメント(例えば、C.20−C.35、C.20−C.38、C.16−C.35、C.16−C.38、C.14−C35、およびC.14−C.38フラグメント)を調製する方法を特徴とする。ハリコンドリンのC.14−C.35、C.14−C.38、C.16−C.35、C.16−C.38、C.20−C.35、およびC.20−C.38フラグメントの現在の合成と比較した当該方法の利点は、C.23脱離基を使用しない非金属媒介アセンブリを含む。さらに、当該方法は、キラル配位子の必要性をなくす。当該方法は、式(VIIIA)の化合物、式(VIIIB)の化合物、およびR4OHにおいてallene−Prins反応を行って、ハリコンドリンマクロライドの合成において中間体を得ることを含み、
ここでR4は置換されてもよいアシルであり;
ここで式(VIIIA)の化合物は以下の構造:
またはその塩を有し、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
XはOであり、またはXは、それが付く炭素原子と一緒になって、−(C(OPZ)2)−を形成し、ここで各PZは、独立して、置換されてもよいアルキルもしくは置換されてもよいアリールであり、またはPZの両方が合わさって置換されてもよいアルキレンまたは置換されてもよいアリーレンを形成し;そして
P4はHまたはヒドロキシル保護基であり;
ここで式(VIIIB)の化合物は以下の構造を有し:
ここで
ここでP5はHまたはヒドロキシル保護基であり;各P6は独立してヒドロキシル保護基であり、またはP6基の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成し;そしてR5はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1は、O、−CH2−、またはNP7であり、ここでP7はスルホニルであり;
そしてここで中間体は、式(VIIIC)の化合物;
またはその塩であり、
ここでaは、(R)−ステレオジェン中心または(S)−ステレオジェン中心を示す。
またはその塩を得ることができ、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
そして
P4はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ここでP5はHまたはヒドロキシル保護基であり;各P6は独立してヒドロキシル保護基であり、またはP6基の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成し;そしてR5はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1は、O、−CH2−、またはNP7であり、ここでP7はスルホニルである。
本発明はまた、ハリコンドリンマクロライドの合成に用いることができる化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IF)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IICa)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)、(IVB)、(IVC)、(IVD)、(IVE)、(VA)、(VB)、(VBa)、(VC)、(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)、(VIID)、(VIIE)、(VIIF)、(VIIG)、(VIIIA)、(VIIIB)、(VIIIC)、または(VIIID)の化合物を提供する。
アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤は、当該技術分野において知られている。非限定的なこれらの酸化剤としては、Dess−Martinペルヨージナン、TEMPO(ブリーチまたはBAIBの存在下)、ジメチルスルホニウム化合物(例えば、ジメチルクロロスルホニウムクロライド)、過剰のケトン(例えば、アセトン)を有するアルミニウムトリアルコキシド、および触媒性テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(TPAP)(N−メチルモルホリンオキシドの存在下)が挙げられる。ジメチルスルホニウム化合物は、Parikh−Doering酸化、Swern酸化、Corey−Kim酸化、またはPfitzner−Moffatt酸化として知られている条件下でその場で調製することができる。アルコールのカルボニル基(例えば、ケトン)への酸化反応は、アルミニウムトリアルコキシドおよび過剰のケトン(例えば、アセトン)を用いて、Oppenauer酸化として当該技術分野で公知の条件下で行うことができる。アリルおよびベンジルアルコールはまた、MnO2で酸化することができる。
本発明の方法において使用することができる還元剤は、当該技術分野で公知の還元剤である。還元剤は、電子移動還元剤、金属水素化物、またはメタロイド水素化物でありえる。電子移動還元剤の非限定的な例としては、酸化状態(0)のアルカリ金属、酸化状態(0)のアルカリ土類金属、アルカリヒ化物(alkali arenides)、ランタニド(II)塩(例えば、SmI2)、Zn(0)、Fe(0)、およびMn(0)が挙げられる。金属水素化物およびメタロイド水素化物の非限定的な例には、水素化ホウ素化合物(例えば、NaBH4、LiBH4、LiB(Et)3H、セレクトリド(例えば、L−selectride)、およびボラン(例えば、9−BBNおよびアルピンボラン))、アルミニウムヒドリド化合物(例えば、LiAlH4、Red−Al(登録商標)、およびアラン(例えば、DIBAL))、ヒドロシラン(例えば、PMHSおよびPh2SiH2)、ヒドロスタンナン(例えば、Bu3SnH)、銅ヒドリド錯体(例えば、Stryker試薬)、パラジウムヒドリド錯体、白金ヒドリド錯体、イリジウムヒドリド錯体、ロジウムヒドリド錯体、ならびにルテニウムヒドリド錯体が挙げられる。還元剤はその場で形成することができ、例えば、銅ヒドリド錯体は、銅塩と、例えば、水素化ホウ素化合物またはヒドロシランとの反応によって形成することができる。したがって、いくつかの還元試薬(例えば、水素化ホウ素化合物、ヒドロシランおよびヒドロスタンタン)は、触媒量の金属塩(例えば、Cu、Pd、Pt、Ir、Rh、またはRu塩)と組み合わせて、使用することができる。あるいは、触媒還元剤は、金属水素化物の介在なしにカルボニル含有化合物の移動水素化を受けるアルコールと組み合わせた金属塩(例えば、アルミニウムイソプロポキシドまたはルテニウム錯体)でありえる。移動水素化反応の非限定的な例には、Meerwein−Ponndorf−Verley還元(例えば、アルミニウムイソプロポキシド/イソプロパノールを使用)およびRu触媒移動水素化(例えば、Hashiguchi et al., J. Am. Chem.Soc., 117:7562-7563, 1995)が挙げられる。
ヒドロキシル保護基は、本明細書で定義される通りでありえる。特に、ヒドロキシル保護基は、アシル、スルホニル、アリールアルキル(例えば、ベンジルまたはp−メトキシベンジル)、アリール(例えば、p−メトキシフェニル)、または置換されてもよいシリル(例えば、TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS、DMPS、またはTPS)でありえる。ヒドロキシル保護基、ヒドロキシル保護剤、およびヒドロキシル保護反応条件は、化合物中のあるヒドロキシル基を選択的に保護し、他のヒドロキシル基を保護しないままにするように選択されうる。化合物のためのヒドロキシル保護基の選択は、いくつかのヒドロキシル保護基が適切なヒドロキシル保護基除去剤を使用して他のものの存在下で除去され得るので、続く脱保護戦略を容易にすることができる。シリルヒドロキシル保護基の選択を含むこれらの戦略のいくつかは、例えば、Silicon-BasedBlocking Agents, Gelest, Inc., 2011に記載されている。
ジヒドロキシル化反応は、オレフィンからジオールを生成する。反応条件は、当該技術分野で公知のものでありえる。ジヒドロキシル化反応は、直接的(例えば、Sharplessジヒドロキシル化、Upjohnジヒドロキシル化、もしくはMilasジヒドロキシル化)、または間接的(例えば、エポキシ化/加水分解、ジボリル化/酸化、もしくはカルボキシル化/加水分解(例えば、ウッドワード反応またはプレボスト反応)を介して)であってよい。直接ジヒドロキシル化反応は、オスミウム錯体(例えば、OsO4またはオスメート塩)を用いて行うことができる。触媒量のオスミウム錯体は、追加の酸化剤(例えば、N−メチルモルホリンN−オキシドまたは過酸化水素)と組み合わせてジヒドロキシル化反応に使用することができる。ジヒドロキシル化反応は、キラル配位子(例えば、オスメートとキラル配位子との混合物であるAD−混合物中)を含むことにより、立体選択的にすることができる。
エピマー化反応を使用して、望ましくない立体化学的同一性を有するステレオジェン中心を反転させることができる。例えば、エピマー化により、Rステレオジェン中心はSステレオジェン中心に変換することができ、その逆も可能である。1つの水素原子および1つのヒドロキシル基に結合したステレオジェンsp3−炭素のエピマー化は、ヒドロキシル基のカルボニル基への酸化およびそれに続く1,2−還元反応を含む反応順序によって達成することができる。1,2−還元反応は、ジアステレオ選択的に所望の立体化学的同一性を提供することができ、またはキラル触媒、キラル補助剤、またはキラル還元剤を用いて反応を実施することができる。キラル還元剤の非限定的な例としては、アルピンボランおよびプラピンボランが挙げられる。キラル触媒を含む1,2−還元反応の非限定的な例は、Corey−Bakshi−Shibata還元、野依水素化、および野依水素移動である。酸化/還元反応順序は、動的速度論的光学分割を用いてその場で行うことができる。動的速度論的光学分割は、還元/酸化平衡から所望の立体異性体を除去するヒドロキシル保護剤との反応をさらに含むことができる。非限定的な例において、キラル2級アルコールの動的速度論的光学分割は、リパーゼ酵素によって触媒されるイソプロペニルアセテートを用いたエナンチオ選択的エステル化と組み合わせたη5−Ph5CpRu(CO)2Hを用いた還元/酸化平衡を含むことができる(例えば、CandidaAntarcticaからのリパーゼB、例えば、Martin-Matute et al., J. Am. Chem. Soc.,127:8817-8825, 2005を参照)。
実施例1−Horner−Wadsworth−Emmonsオレフィン化によるC.2−C.3大環状化
ハリコンドリンマクロライド3は、以下の順序に従って調製することができる。
化合物1は、Horner−Wadsworth−Emmonsオレフィン化(例えば、Masamune条件下またはHelquistプロトコルに従って)を介して化合物2に変換することができる。化合物2は、全体的脱保護(例えば、TBAFのようなフッ化物源によるシリル基の除去)後に化合物3に変換することができる。
ハリコンドリンマクロライド3は、以下の順序に従って調製された。
化合物4(0.047g、0.027mmol)をトルエン(57.0mL)および1,4−ベンゾキノン(1mg、10μmol)に溶解し、そしてHoveyda−Grubbs第2世代触媒(3mg、5.3μmol)を添加した。反応混合物を70℃に加温した。完了(2時間)後、DMSO(9.51μL、0.134mmol)を加え、そして溶液を室温で16時間撹拌した。濃縮後、得られた緑色残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage Ultraカートリッジ、10g、ヘプタン/EtOAc)により精製して、シス不純物を有する2つのRCM付加物、5−シスおよび5−トランスを得た(合計19mg、0.011mmol、41%、3:1のシス/トランス比)。
5-cis: 1H NMR (400MHz, BENZENE-d6) δ = 7.97 - 7.88 (m, 2H),7.80 (dd, J=2.9, 6.4 Hz, 2H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.28 - 7.17 (m, 12H), 6.66 -6.55 (m, 1H), 6.04 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=3.7, 6.8 Hz, 1H), 5.02 (s,1H), 4.92 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.87 (s, 1H), 4.77 - 4.73 (m,1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.75 (s, 1H),4.65 (br. s., 1H), 4.47(br. s., 1H), 4.20 (dd, J=3.7, 6.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.89(m, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 3H), 3.43 (d, J=9.4 Hz, 4H), 3.33 (d, J=3.5 Hz, 1H),3.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.44(m, 1H), 2.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.25 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.57 (m, 1H), 1.52- 1.23 (m, 1H), 1.21 (s, 1H), 1.15 - 1.13 (m, 1H), 1.08 (s, 1H), 1.15 (s, 1H),0.99 - 0.97 (m, 1H), 0.93 (s, 1H), 0.85 - 0.85 (m, 1H), 0.85 (s, 1H),0.92 (s,1H), 0.81 (br. s., 1H), 0.39 (s, 1H), 0.32 - 0.30 (m, 1H), 0.30 (s, 1H), 0.30 -0.29 (m, 1H), 0.30 (s, 1H),1.21 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 1.13 - 1.12 (m, 3H),1.08 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.97 - 0.95 (m, J=2.0 Hz, 3H),0.93 (s, 9H), 0.85(s, 9H), 0.30 (s, 3H), 0.30 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.13 (s, 3H),0.11 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), -0.11 (s, 3H)
化合物5−シスおよび5−トランスの混合物(0.019g、0.011mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(0.304mL、3.27mmol)に溶解した。イミダゾール塩酸塩(5.76mg、0.055mmol)およびTBAF(0.110mL、0.11mmol)を加え、反応をLCMSでモニターした。完了時に、水(5mL)を添加した。ヘプタンで抽出して親油性不純物を除去した。次いで、水層をトルエン(5mL)、続いてトルエン/THF(3:1v/v、4×8mL)で抽出した。水層にブラインを加えて、3回目の抽出後の回収を支援した。有機層を合わせ、飽和NaCl(2×6mL)で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。無色の残渣を30℃でアセトニトリル/水(3:1、v/v)と共沸させて、薄黄褐色固体として化合物6(27mg、310%質量回収)を得、これを次のステップに直接使用した。LCMS(CI):計算790、実測、Naイオン813(M + 1 + 22(Na))。粗成物6をDCM(0.087mL、1.352mmol)に溶解し、そしてPPTS(0.028g、0.11mmol)を添加した。反応をLCMSによりモニターした。2時間で、生成物は773のM+1によって決定されるように形成する。
化合物3標準、RT 1.90分、ES+(M+1) 773
測定、RT 1.90分、ES+ (M+1) 773
化合物8(0.200g、0.242mmol)および化合物7(0.175g、0.156mmol)をN2スパージされたTHF(0.5mL)に溶解した。別のフラスコにおいて、配位子(0.255g、0.86mmol)および塩化クロム(II)(0.106g、0.862mmol)をN2スパージされたTHF(1.5mL)中に30℃で懸濁させた。トリエチルアミン(0.12mL、0.861mmol)を加え、0℃に冷却する前に当該緑色溶液を30分間撹拌し、その時点でNi−DMP錯体(8.00mg、0.024mmol)を添加した。化合物7および化合物8の溶液を加え、反応物を室温に温めた。完了時に、反応物を0℃に冷却し、エチレンジアミン(0.158ml、2.345mmol)を加え、1時間攪拌した。水(2mL)を添加し、続いて10分後にヘプタン(10mL)を添加した。相を分離し、水相をMTBEで2回抽出した。合わせた抽出物をHCl(1N)、水およびブラインで連続的に洗浄した。MgSO4で乾燥した後、濾液を濃縮して淡緑色の固体を得た。ヘプタン分解により、Redisepカートリッジ(4g、ヘプタン/EtOAc)に直接装填される溶液を得て、そして化合物9(217mg、0.119mmol、76%、(推定、3:1の比のジアステレオマー))を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
化合物9(0.217g、0.119mmol)をDCM(2.170mL)に溶解し、水(0.107μL)、続いてDess−Martinペルヨージナン(0.061g、0.143mmol)を添加した。完了したら、重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した後、DCM(3×2mL)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、246mgの粗生成物を白色泡状物として得た。当該物質を、Redisepカートリッジ(4g、9:1 ヘプタン/EtOAcでコンディショニングし、1:1 ヘプタン/DCMを装填し、ヘプタン/EtOAc(9:1、v/v)の単一の30mL画分で溶出)を使用して精製した。濃縮後、15(211mg、0.116mmol、97%)を白色のクランチー泡状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = d = 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.79 (dd, J=2.9, 6.4 Hz, 2H), 7.77 - 7.70 (m,4H), 7.34 - 7.16 (m, 14H), 6.78 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.96- 5.81 (m, 1H), 5.88 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 5.35 (dd, J=4.1,6.8 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.96 (d, J=10.9 Hz, 1H),5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H),4.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.25 -4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (dd, J=5.1, 9.4Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 3H), 3.20 -3.10 (m, 2H), 2.85 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 1.89 (m, 7H),1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.28 (m, 3H), 1.18 (s, 7H), 1.24 - 1.16 (m, 6H),1.15 (s, 10H), 1.09 (s, 9H), 0.97 (s, 11H), 0.96 (br. s., 4H), 0.93 (s, 9H),0.91 (s, 9H), 0.85 (t, J=6.8 Hz, 4H), 0.33 (br. s., 3H), 0.32 (br. s., 3H),0.19 - 0.17 (m, 3H), 0.14 (br. s., 3H), 0.14 - 0.13 (m, 3H), 0.12 (s, 6H), 0.07- 0.05 (m, 3H), 0.07 - 0.05 (m, 3H), 0.01 - -0.03 (m, 1H), -0.01 (s, 3H).
化合物10(0.211g、0.116mmol)をDCM(4.22mL)に溶解し、t−BuOH(0.042mL)およびpH7リン酸緩衝液(0.422mL)を添加した。DDQ(53mg、0.23mmol)を添加した。完了したら、重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、溶液を10分間撹拌した後、ヘプタン(3×5mL)で抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage Ultraカートリッジ、10g、ヘプタン/EtOAc)により精製して、16(139mg、0.083mmol、70%)を得た。1H NMR (400MHz,BENZENE-d6) δ = 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.67 (m, 7H), 7.34 -7.14 (m, 11H), 6.62 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.96 - 5.82 (m, 1H), 5.35 (dd, J=4.3,7.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J=10.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H),4.89 (s, 3H), 4.86 (s, 3H), 4.75 (s, 3H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.18(m,1H), 4.16 (s, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m,1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 3.33 - 3.26(m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 3H), 2.54 -2.00 (m, 11H), 1.98-1.20 (m, 11H), 1.12 (s, 9H), 1.28 - 1.11 (m, 60H), 1.10 (s,9H), 0.98 (s, 9H), 0.93- 0.91 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.83 (s,9H), 0.33 (br. s., 3H), 0.32 (br. s., 3H), 0.18 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.14(br. s., 3H), 0.12 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), -0.01 (s, 3H)
化合物11(0.082g、0.048mmol)をDCM(820μL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.05mL、0.359mmol)、続いて塩化アクリロイル(4μL、0.049mmol)を添加した。追加の0.05mLのTEAおよび6μLの塩化アクリロイルを添加した。反応が完了したら、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)を加え、反応混合物をヘプタン(3×3mL)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage Ultraカートリッジ、10g、ヘプタン/EtOAc)により精製して、化合物4(48mg、0.027mmol、57%)ならびに化合物16および化合物17の混合物(35mg)を得た。1H NMR (400MHz, BENZENE-d6) δ = 7.95 - 7.86 (m, 3H), 7.79 (dd, J=3.1, 6.6 Hz, 3H), 7.73 - 7.66 (m, 7H),7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 7H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 6.34 (dd, J=1.6,17.6 Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.2, 17.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.80 (m, 1H), 5.35 (dd,J=4.1, 7.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 5.15 - 4.92 (m, 1H), 4.91 - 4.83 (m,3H), 4.77 (s, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.34 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m,1H), 4.16 (s, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 4H), 3.89 (dt, J=4.7, 9.4 Hz, 1H), 3.80 (t,J=8.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.60 - 3.49 (m, 1H),3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.95 (t, J=1.6 Hz, 1H), 2.86 -2.61 (m, 2H), 2.56 - 2.33 (m, 3H),2.31 - 1.34 (m, 15H), 2.30-2.00 (m, 2H),1.12 (s, 9H), 1.09 (s, 9H), 1.06 (d,J=1.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.95 (d, J=1.0 Hz, 3H), 0.93 (s, 97H), 0.91 (s,9H), 0.85 (s, 9H), 0.32 (br. s., 3H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.13 (br. s.,3H), 0.12 (s, 3H), 0.07 - 0.05 (m, 3H), 0.06 (s, 3H), -0.01 (s, 3H)
化合物15(1.160g、1.548mmol)をTHF(10mL)に溶解し、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(5.0mL、2.50mmol)を添加した。完了したら、溶液を0℃に冷却し、水(10mL)、続いて過ホウ酸ナトリウム四水和物(1.429g、9.288mmol)を添加した。混合物を12時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をヘプタン/MTBE(1:1(v/v))で2回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄し、それから硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、0.820g(1.13mmol、73%)の化合物8Aを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.09 (br. s., 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.13(m, 2H), 5.96 (br. s., 1H), 5.21 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.11 (br. s.,2H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 3.65 (br. s., 3H), 3.30 (br. s., 1H), 0.96 (s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.16 - 0.08 (m, 27 H).
化合物8A(0.870g、1.134mmol)をDCM(8.70ml)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(1mL、7.175mmol)およびDMAP(0.014g、0.113mmol)、続いてAc2O(0.214mL、2.268mmol)を添加した。完了したら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を添加した。混合物をMTBE(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水、次いでブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶液を濃縮して化合物8B(0.895g、1.106mmol、98%)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.43 -7.34 (m, 2H), 6.49 - 6.44 (m, 1H), 5.97 - 5.89 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H),4.46 - 4.33 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 3H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.20 (s, 3H),3.00 - 2.97 (m, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m,1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.18 - 0.08(m, 9H), 0.07 (s, 6H), 0.04 (s, 6H), -0.05 - -0.11 (m, 23)
化合物8B(0.895g、1.106mmol)をトルエン(5.37ml)およびアセトニトリル(10.74ml、205.633mmol)に溶解した。t−ブチルジメチルクロロシラン(0.017g、0.111mmol)を加え、溶液を30℃に加温した。NIS(1.990g、8.846mmol)を添加した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)でのチオ硫酸ナトリウム(2g)の溶液に注いだ。MTBE(20mL)を加え、混合物を45分間撹拌した。MTBE層を減圧にて除去し、水層をMTBE(2×20mL)で抽出した。合わせたMTBE抽出物を10%(w/v)チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄し、それからブラインで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成8C(857g、0.993mmol、90%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.06 (br. s., 2H), 7.53 (br. s., 1H), 7.40 (br.s., 2H), 6.73 (br. s., 1H), 6.38 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 5.01(br. s., 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H),4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.34 - 3.19 (m, 1H), 2.72 (s, 1H),2.33 (s, 1H), 2.14 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.50 (m, 4H), 1.37 - 1.17 (m, 2H),0.94 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.87 (s, 10H), 0.05 (s, 18H)
化合物8C(0.814g、0.943mmol)をトルエン(8.14mL)に溶解し、そして−10℃に冷却した。DIBAL(4.72ml、4.716mmol)を添加した。15分後、メタノール(0.191mL、4.716mmol)、続いてHCl水溶液(0.1N、20mL)を添加した。混合物を15分間撹拌し、MTBEで3回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。得られた溶液を減圧で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage Ultraカートリッジ、25g;ヘプタン/EtOAc)で精製して化合物8D(601g、0.838mmol、89%)を得た。
ステップ1.DCM(6.01mL)における化合物8D(0.601g、0.838mmol)を0℃に冷却した。2,4−ルチジン(0.291mL、2.515mmol)、続いてクロロトリエチルシラン(0.148mL、0.88mmol)を添加した。完了したら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を加え、混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、有機層を濃縮して、粗生成TES−エーテル(0.697g)を得た。
ステップ2.TES−エーテル(0.697g)をDCM(6.97mL)に溶解し、0℃に冷却した。2,4−ジメチルピリジン(0.388mL、3.354mmol)、続いてt−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.231mL、1.006mmol)を添加した。完了してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、混合物をMTBE(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、HCl(0.1N)、水、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後、濾液を濃縮して無色の油状物とし、カラムクロマトグラフィー(Biotage Snap 25カートリッジ、ヘプタン/EtOAc)により精製し、化合物8E(0.650g、0.687mmol、82%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.80 - 6.57 (m, 1H), 6.26 (dd, J=0.8, 14.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.25 (m, 1H),3.92 - 3.66 (m, 3H), 3.64-3.55 (m, 3H), 3.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.55 (m,1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.00 - 0.83 (m, 36H), 0.60 (q,J=8.2 Hz, 6H), 0.13 - -0.03 (m, 33H)
ステップ1(Swern酸化):DCM(0.4mL)中のDMSO(0.19mL、1.685mmol)を、DCM(1mL)中の塩化オキサリル(DCM中2M、0.357mL、0.715mmol)に−78℃で添加した。10分後、DCM(1mL、1mLすすぎ液を伴う)中の化合物8E(0.169g、0.179mmol)の溶液を−78℃で滴下した。溶液を−40℃に加温し、30分間撹拌した。溶液を−78℃に冷却し、トリエチルアミン(0.299mL、2.145mmol)を添加した。反応混合物を0℃に加温し、HCl(0.1N)を加えた。混合物をDCMで3回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、次いでNa2SO-4で乾燥させた。濃縮して、アルデヒド(171mg、134%質量回収)を淡黄色の油状物として得、これをステップ2で直接使用した。
ステップ2(Wittig反応):メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(0.255g、0.715mmol)をTHF(1.6mL)に懸濁し、0℃に冷却した。ブチルリチウム(シクロヘキサン中2M、0.349ml、0.697mmol)を加え、得られた溶液を30分間撹拌した。アルデヒドをTHF(1.6mL)に溶解し、イリド混合物に加えた。完了してから、HCl(0.1N)を添加し、混合物をヘプタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いて重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、濾液を濃縮して、粗化合物8F(0.155g、0.217mmol、122%質量回収、PPh3でコンタミ)を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 6.70 (q, J=6.3 Hz, 1H), 6.38 - 6.22 (m, 1H), 5.88- 5.71 (m, 1H), 5.13 - 4.96 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 -3.62 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 1H),1.82 - 1.63 (m, 1H), 1.45 - 1.20 (m, 1H) , 0.92 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (s,9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04(s, 3H)
化合物8F(0.127g、0.178mmol)をジクロロメタン(1.270mL)に溶解し、0℃に冷却した。2,4−ジメチルピリジン(0.057g、0.534mmol)、次いでt−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.049ml、0.214mmol)を添加した。3時間後、追加の2,4−ジメチルピリジン(0.4mL)およびt−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.1mL)を添加した。完了したら、重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応物を15分間撹拌した。生成物をヘプタン(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を水、HCl(1N、2×10mL)、および水で洗浄した。Na2SO4/MgSO4で乾燥させた後、濾液を濃縮して淡黄色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(Biotage Ultraカートリッジ、10g、H/EtOAc)で精製して化合物8(141mg、0.17mmol、3つのステップ(Swern、Wittig、TBS−保護)で95%)を得た。
ハリコンドリンマクロライド3は、以下の順序に従って調製することができる。
ハリコンドリンマクロライド3は、以下の順序に従って調製することができる。
ハリコンドリンマクロライド3は、以下の順序に従って調製することができる。
2−((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)−3,9−ビス((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(2−((トリエチルシリル)オキシ)ブト−3−エン−1−イル)デカヒドロフロ[3,2−b]ピラノ[2,3−e]ピラン−7−イル)エタノール(化合物23、70mg、0.076mmol)およびTEMPO(1.187mg、7.597μmol)を周囲温度でトルエン(2mL)に溶解した。得られた溶液に、pH7リン酸緩衝液(1mL)、水(1mL)中の亜塩素酸ナトリウム(42.9mg、0.38mmol)の溶液および4%漂白剤(水中の次亜塩素酸ナトリウム溶液)(0.012mL、7.597μmol)をゆっくりと添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を重亜硫酸ナトリウム(63.2mg、0.608mmol)および水(5mL)で処理した。得られた混合物をMTBE(各回10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%NaCl水溶液(2.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮し、n−ヘプタン中の酢酸エチルの25−66%勾配を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、54mgの目的生成物を白色の泡状固体として得た。1H NMR (1:1 diastereomeric mixture, 400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.50 - 0.66 (m, 6 H) 0.86 - 1.01 (m, 9 H) 1.05 - 1.17 (m, 18 H) 1.30 -1.45 (m, 3 H) 1.55- 1.65 (m, 1.5H) 1.68- 1.79 (m, 1.5H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H)2.09 - 2.25 (m, 1.5 H) 2.38 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=9.4, 4.3 Hz, 0.5 H)3.11 (dd, J=9.6, 6.4 Hz, 0.5 H) 3.34 (t, J=4.9 Hz, 0.5 H) 3.46-3.54 (m, 1 H)3.58 (t, J=4.7 Hz, 0.5 H) 3.62 - 3.78 (m, 2 H) 3.88 (t, J=6.3 Hz, 0.5 H) 3.95 -4.09 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 2 H) 4.26-4.42 (m, 1.5 H) 4.95 - 5.18 (m, 2 H)5.71 (m, J=6.3 Hz, 1 H) 7.27 - 7.45 (m, 12 H) 7.64 - 7.77 (m, 8 H)
2−((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−メチルオクタヒドロピラノ[3,2−b]ピラン−2−イル)アセトアルデヒド(化合物25;340mg、0.347mmol)および((2R,5S)−5−((S)−5−メチル−3−((トリエチルシリル)オキシ)ヘプタ−5,6−ジエン−1−イル)−4−メチレンテトラヒドロフラン−2−イル)メチルピバラート(化合物26;197mg、0.452mmol)のジクロロメタン(10mL)における溶液を−37℃に冷却した。メトキシ酢酸(0.533mL、6.946mmol)およびBF3.OEt2(0.132mL、1.042mmol)を添加し、得られた溶液を−20℃から−35℃の間で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)で処理し、MTBE(それぞれ30.3mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、30%NaCl水溶液(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮し、n−ヘプタン中の酢酸エチルの20−50%勾配を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、0.367gの目的生成物と副生成物との混合物を得て、MPM脱保護を受けた化合物25およびTES脱保護を受けた化合物26と同定された。さらに精製することなく、混合物をTHF(7.5mL)に溶解した。別の反応器で、Pd(PPh3)4(0.037g、0.032mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.034g、0.128mmol)をTHF(2mL)に溶解し、ギ酸(0.123mL、3.204mmol)およびトリエチルアミン(0.447mL、3.204mmol)で処理した。得られた溶液を上記で調製した基質溶液に添加した。60から65℃で20時間撹拌した後、反応混合物をMTBE(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)および30%NaCl水溶液(5mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。残渣を、溶離液としてn−ヘプタン中の酢酸エチルの20−100%勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、98mgの目的生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (s, 9 H) 1.05 (s, 9 H) 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.13 (d, J=7.8 Hz,3 H) 1.20 (s, 9 H) 1.28 - 1.37 (m, 1 H) 1.45 - 1.73 (m, 8 H) 1.77 - 1.85 (m, 1H) 1.91 - 2.15 (m, 5 H) 2.24 - 2.33 (m, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 2.63 - 2.74(m, 1 H) 3.22 (t, J=2.5 Hz, 1 H) 3.29 - 3.38 (m, 1 H) 3.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H)3.55 - 3.64 (m, 2 H) 3.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 3 H) 3.91 (t,J=5.9 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1 H) 4.05 - 4.10 (m, 1 H) 4.13 (dd,J=11.7, 4.7 Hz, 1 H) 4.22 - 4.34 (m, 1 H) 4.41 - 4.52 (m, 1 H) 4.77 - 4.84 (m,2 H) 4.90 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.28 - 7.44 (m, 12 H) 7.60(dq, J=8.1, 1.5 Hz, 4 H) 7.66 - 7.69 (m, 2 H) 7.75 - 7.78 (m, 2 H)
((2R,5S)−5−(2−((2S,4R,6R)−6−(((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタヒドロピラノ[3,2−b]ピラン−2−イル)メチル)−4−メチル−5−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)−4−メチレンテトラヒドロフラン−2−イル)メチルピバラート(化合物27:98mg、0.093mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、イミダゾール(31.5mg、0.463mmol)およびクロロトリエチルシラン(0.047mL、0.278mmol)にて周囲温度で処理した。15時間後、反応を飽和NH4Cl水溶液(27%(w/v))(10mL)で停止した。得られた混合物をMTBE(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%NaCl水溶液(5.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮し、n−ヘプタン中の酢酸エチルの10−50%勾配を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、94mgの目的生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65 (q, J=7.8 Hz, 6 H) 0.97 (t, J=7.8 Hz, 9 H) 1.02 (s, 9 H) 1.04 (s,9 H) 1.06 - 1.10 (m, 6 H) 1.20 (s, 9 H) 1.44 - 1.52 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 4H) 1.71 - 1.84 (m, 3 H) 1.85 - 2.01 (m, 2 H) 2.07 - 2.23 (m, 2 H) 2.35 - 2.45(m, 1 H) 2.63 - 2.75 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.57 -3.61 (m, 2 H) 3.64 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.85 (m, 3 H) 4.01 (dd, J=11.7, 4.7Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=11.3, 5.1 Hz, 1 H) 4.23 - 4.31 (m, 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1H) 4.78 (s, 1 H) 4.84 (br. s., 1 H) 4.86 (br. s., 1 H) 4.97 (s, 1 H) 7.29 -7.44 (m, 12 H) 7.61 - 7.71 (m, 8 H)
((2R,5S)−5−(2−((2S,4R,6R)−6−(((2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−4−メチル−3−((トリエチルシリル)オキシ)オクタヒドロピラノ[3,2−b]ピラン−2−イル)メチル)−4−メチル−5−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)−4−メチレンテトラヒドロフラン−2−イル)メチルピバラート(化合物28;94mg、0.08mmol)は、ジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、−78℃に冷却した。この温度で、トルエン中のDIBAL(1.0M、0.24mL)を入れた。−65℃から−78℃で1時間撹拌した後、反応混合物をMeOH(0.5mL)およびロッシェル塩溶液(5.0mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、MTBE(15mL)で抽出した。有機層を30%NaCl水溶液(5.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮して目的生成物(86mg)を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65 (q, J=8.1 Hz, 6 H) 0.97 (t, J=7.8 Hz, 9 H) 1.02 (s, 9 H) 1.04 (s,9 H) 1.06 - 1.10 (m, 6 H) 1.45 - 1.52 (m, 2 H) 1.58 - 1.69 (m, 4 H) 1.72 - 1.83(m, 3 H) 1.83 - 1.98 (m, 3 H) 2.09 - 2.25 (m, 2 H) 2.37 - 2.46 (m, 1 H) 2.56 -2.65 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.43 - 3.53 (m, 3 H) 3.55 - 3.64 (m, 3 H)3.65 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.85 (m, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 1 H) 4.37 - 4.44 (m,1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 4.86 (s, 1 H) 4.97 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.30 - 7.42 (m, 12 H) 7.61 - 7.71 (m, 8 H)
((2R,5S)−5−(2−((2S,4R,6R)−6−(((2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−4−メチル−3−((トリエチルシリル)オキシ)オクタヒドロピラノ[3,2−b]ピラン−2−イル)メチル)−4−メチル−5−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)−4−メチレンテトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(化合物35;86mg、0.079mmol)のジクロロメタン(3.0mL)での周囲温度の溶液に、重炭酸ナトリウム(26.6mg、0.316mmol)およびDess−Martinペルヨージナン(50.3mg、0.119mmol)を添加した。2時間撹拌後、反応混合物をMTBE(20ml)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液(10ml)および水(5.0ml)で処理した。得られた混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、層を分離した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で2回および30%NaCl水溶液(5.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、続いて減圧で濃縮して、油状の目的生成物((2R,5S)−5−(2−((2S,4R,6R)−6−(((2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−4−メチル−3−((トリエチルシリル)オキシ)オクタヒドロピラノ[3,2−b]ピラン−2−イル)メチル)−4−メチル−5−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)−4−メチレンテトラヒドロフラン−2−カルバルデヒド、80mg)が得られた。さらに精製することなく、粗生成物をTHF(4.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。別の反応フラスコで、エチル2−(ジエトキシホスホリル)アセタート(73.7μL、0.368mmol)をTHF(2.7mL)に溶解し、0℃に冷却し、60%水素化ナトリウム(13.26mg、0.332mmol)で処理した。0℃で20分後、得られた溶液を出発物質反応器に加えた。30分後、飽和NH4Cl水溶液(27%(w/v))(8.0mL)、水(2.8mL)およびMTBE(20mL)を添加し、得られた混合物を周囲温度まで温めた。層を分離し、水層をMTBE(12mL)で抽出した。合わせた有機層を30%NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮し、溶離液としてn−ヘプタン中の酢酸エチルの20−50%勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、71mgの目的生成物(化合物29)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65 (q, J=8.1 Hz, 6 H) 0.97 (t, J=8.2 Hz, 9 H) 1.02 (s, 9 H) 1.04 (s,9 H) 1.06 - 1.10 (m, 6 H) 1.45 - 1.52 (m, 2 H) 1.57 - 1.70 (m, 5 H) 1.72 - 1.83(m, 3 H) 1.83 - 1.98 (m, 2 H) 2.08 - 2.23 (m, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 2.76 -2.86 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.56 - 3.62 (m, 2 H)3.64 - 3.71 (m, 1 H) 3.73 - 3.85 (m, 3 H) 4.19 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 4.40 - 4.47(m, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.86 (s, 2 H) 4.98 (d, J=2.0 Hz, 1H) 6.00 (dd, J=15.6, 1.6 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=15.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.30 - 7.42(m, 12 H) 7.61 - 7.71 (m, 8 H)
(E)−エチル3−((2R,5S)−5−(2−((2S,4R,6R)−6−(((2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−4−メチル−3−((トリエチルシリル)オキシ)オクタヒドロピラノ[3,2−b]ピラン−2−イル)メチル)−4−メチル−5−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)−4−メチレンテトラヒドロフラン−2−イル)アクリラート(化合物29;71mg、0.061mmol)のジクロロメタン(4mL)での−78℃の溶液に、DIBAL−Hのトルエンでの溶液(1.0M、0.246mL、0.246mmol)を添加した。−65から−78℃で1時間撹拌した後、反応混合物をMeOH(0.5mL)およびロッシェル塩溶液(5.0mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、MTBE(15mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%NaCl水溶液(5.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮して目的生成物(化合物36、68mg)を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65 (q, J=8.1 Hz, 6 H) 0.97 (t, J=8.2 Hz, 9 H) 1.02 (s, 9 H) 1.04 (s,9 H) 1.06 - 1.10 (m, 6 H) 1.45 - 1.52 (m, 2 H) 1.57 - 1.70 (m, 4 H) 1.72 - 1.83(m, 3 H) 1.84 - 1.98 (m, 2 H) 2.08 - 2.22 (m, 2 H) 2.34 - 2.42 (m, 1 H) 2.68 -2.76 (m, 1 H) 3.20- 3.28 (m, 2 H) 3.43 - 3.50 (m, 2 H) 3.56 - 3.62 (m, 2 H)3.64 - 3.71 (m, 1 H) 3.73 - 3.85 (m, 3 H) 4.14 (br s, 2 H) 4.40 - 4.43 (m, 1 H)4.49 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.83 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 4.86 (s, 1 H)4.97 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 5.70-5.76 (m, 1 H) 5.83-5.89 (m, 1 H) 7.30 - 7.43 (m,12 H) 7.61 - 7.72 (m, 8 H)
(E)−3−((2R,5S)−5−(2−((2S,4R,6R)−6−(((2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−4−メチル−3−((トリエチルシリル)オキシ)オクタヒドロピラノ[3,2−b]ピラン−2−イル)メチル)−4−メチル−5−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)−4−メチレンテトラヒドロフラン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オール(化合物36、68mg、0.061mmol)のTHF(2.0mL)での0℃の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%、6.1mg、0.15mmol)を添加した。得られたスラリーを周囲温度で20分間撹拌した。次いで、臭化アリル(0.032mL、0.37mmol)およびDMF(0.5mL、6.5mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(27%(w/v))(5.0mL)、水(1.0mL)およびMTBE(10mL)を添加した。層を分離し、水層をMTBE(10mL)で抽出した。合わせた有機層を30%NaCl水溶液(3.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮して、71mgの目的生成物を得た。さらに精製することなく、粗生成物((((2R,3R,4aS,6S,7R,8S,8aS)−6−(((2R,4R,6S)−6−(2−((2S,5R)−5−((E)−3−(アリルオキシ)プロプ−1−エン−1−イル)−3−メチレンテトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−4−メチル−3−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−8−メチル−7−((トリエチルシリル)オキシ)オクタヒドロピラノ[3,2−b]ピラン−3−イル)オキシ)(tert−ブチル)ジフェニルシラン)(72mg)を、酢酸(4.0mL)に溶解し、周囲温度で水(1.0mL)で処理した。5時間後、反応混合物を減圧で濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてn−ヘプタン中の酢酸エチルの20−33%勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、54mgの目的生成物(化合物30)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 (s, 9 H) 1.04 - 1.06 (m, 9 H) 1.08 - 1.15 (m, 6 H) 1.45 - 1.76(m, 11 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.91 - 2.15 (m, 5 H) 2.24 - 2.34 (m, 1 H) 2.36 -2.45 (m, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 1 H) 3.22 (br. s., 1 H) 3.33 (br. s., 1 H) 3.49(d, J=7.8 Hz, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 2 H) 3.68 (br. s., 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 3 H)3.91 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 3.95 - 3.99 (m, 4 H) 4.07 (q, J=5.6 Hz, 1 H) 4.41 -4.53 (m, 2 H) 4.81 (br. s., 1 H) 4.81 - 4.84 (m, 1 H) 4.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H)4.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 5.27 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1 H)5.73 (dd, J=16.0, 5.1 Hz, 1 H) 5.79 (dd, J=15.2, 5.1 Hz, 1 H) 5.85 - 5.97 (m, 1H) 7.30 - 7.43 (m, 12 H) 7.57 - 7.79 (m, 8 H)
2−((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)−3,9−ビス((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(2−((トリエチルシリル)オキシ)ブト−3−エン−1−イル)デカヒドロフロ[3,2−b]ピラノ[2,3−e]ピラン−7−イル)酢酸(化合物24、66mg、0.071mmol)のジクロロメタン(2mL)での周囲温度の溶液に、TEA(0.022mL、0.156mmol)、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(26.8mg、0.078mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(3.17mg、0.026mmol)を添加した。10分後、得られた溶液を、(2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)−2−(((2R,4R,6S)−6−(2−((2S,5R)−5−((E)−3−(アリルオキシ)プロプ−1−エン−1−イル)−3−メチレンテトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−4−メチル−3−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−4−メチルオクタヒドロピラノ[3,2−b]ピラン−3−オール(化合物30、54mg、0.052mmol)のジクロロメタン(1.0ml)での溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(5.0mL)で処理した。得られた混合物を30分間撹拌し、MTBE(各10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を30%NaCl水溶液(5.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮し、溶離液としてn−ヘプタン中の酢酸エチルの10−33%勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、87mgの目的生成物(化合物31)を得た。1H NMR (1:1 diastereomeric mixture, 400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.46 - 0.62 (m, 6 H) 0.83 - 0.98 (m, 12 H) 1.00 (s, 9 H) 1.06 (s, 9 H)1.07 - 1.15 (m, 6 H) 1.25 - 2.04 (m, 19 H) 2.08-2.24 (m., 2.5 H) 2.32 - 2.44(m, 1.5 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 2.86 - 2.96 (m, 1 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 3.37- 3.42 (m, 0.5 H) 3.46 - 3.71 (m, 6.5 H) 3.73 - 3.86 (m, 4 H) 3.93 - 4.00 (m, 4H) 4.05 - 4.23 (m., 3 H) 4.27 - 4.34 (m, 1 H) 4.40 - 4.46 (m, 1 H) 4.49 (q,J=6.4 Hz, 1 H) 4.58 - 4.68 (m, 1 H) 4.70 (s, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 4.84 (br. s., 1H) 4.90 - 5.14 (m, 2 H) 4.95 - 4.97 (m, 1 H) 5.17 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 5.27 (dd,J=17.4, 1.8 Hz, 1 H) 5.59 - 5.70 (m, 1 H) 5.73 (dd, J=15.6, 5.1 Hz, 1 H) 5.80(dd, J=15.6, 5.1 Hz, 1 H) 5.84 - 5.97 (m, 1 H) 7.27 - 7.43 (m, 24 H) 7.55 -7.79 (m, 16H)
(2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)−2−(((2R,4R,6S)−6−(2−((2S,5R)−5−((E)−3−(アリルオキシ)プロプ−1−エン−1−イル)−3−メチレンテトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−4−メチル−3−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−4−メチルオクタヒドロピラノ[3,2−b]ピラン−3−イル2−((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)−3,9−ビス((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(2−((トリエチルシリル)オキシ)ブト−3−エン−1−イル)デカヒドロフロ[3,2−b]ピラノ[2,3−e]ピラン−7−イル)アセタート(化合物31、87mg、0.044mmol)のトルエン(61mL)での80℃の溶液に、キノン(4.8mg、0.044mmol)およびHoveyda−Grubbs第2世代触媒(5.59mg、8.891μmol)のトルエン(10mL)での溶液を添加した。80℃で8時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、DMSO(0.063mL、0.889mmol)で処理した。得られた溶液を一晩撹拌し、減圧濃縮した。溶離液としてn−ヘプタン中の酢酸エチルの20−33%勾配を用いた残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、目的生成物(化合物33a)および化合物32aの71mgの混合物を得た:MS m/z 1908.0および1936.0 [M+Na]+。この混合物を周囲温度でTHF(2.0mL)に溶解した。この溶液に、酢酸(3.2mL)および水(0.8mL)を添加した。周囲温度で3時間撹拌した後、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、n−ヘプタン中の酢酸エチルの10−33%勾配を溶離剤として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物33および化合物32の混合物46mgを得た。混合物をジクロロメタン(45mL)に溶解し、還流下(45℃の油浴)でHoveyda−Grubbs第2世代触媒(2.91mg、4.63μmol)で15時間処理した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。溶離液としてn−ヘプタン中の酢酸エチルの15−33%勾配を使用して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、15mgの目的生成物(化合物33)を得た。1H NMR (major isomer, 400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.10 (m, 42 H) 1.25-2.27 (m, 19 H) 2.32-2.42 (m, J=7.4 Hz, 3 H)2.45 - 2.51 (m, 1 H) 2.55 (dd, J=14.9, 3.1 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 1 H) 2.85(t, J=9.0 Hz, 1 H) 3.17 - 3.27 (m, 1 H) 3.33 - 3.55 (m, 4 H) 3.59 - 3.81 (m, 11H) 3.87 - 3.95 (m, 1 H) 4.15 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1 H) 4.29 - 4.39 (m, 2 H) 4.41- 4.48 (m, 1 H) 4.49 - 4.55 (m, 1 H) 4.58 - 4.67 (m, 2 H) 4.76 (s, 1 H) 4.83(s, 1 H) 4.92 (br. s., 2 H) 5.77 (ddd, J=15.6, 7.6, 1.4 Hz, 1 H) 6.31 (dd,J=15.4, 4.5 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 24 H) 7.58 - 7.77 (m, 16 H)
1H NMR (compound 32, 400 MHz,CDCl3) δ ppm1.00-1.11 (m, 42 H) 1.25 - 2.03 (m, 19 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 2.33 - 2.42 (m,2 H) 2.72 (ddd, J=15.3, 6.7, 1.8 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H) 3.24(dd, J=5.7, 3.7 Hz, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 3 H) 3.59 - 3.69 (m, 5 H) 3.72 - 3.80(m, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 1 H) 4.10 - 4.20 (m, 2 H) 4.25(dd, J=6.3, 4.3 Hz, 1 H) 4.41 - 4.50 (m, 2 H) 4.67 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 4.72 (s,1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 5.04 (d,J=10.2 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=16.8 Hz, 1 H) 5.23 (d,J=17.2 Hz, 1 H) 5.72 (ddd, J=16.9, 10.6, 6.1 Hz, 1 H) 5.84 (ddd, J=17.0, 10.4,6.3 Hz, 1 H) 7.27 - 7.45 (m, 24 H) 7.56 - 7.78 (m, 16 H)
化合物33(25.5mg、0.015mmol)を周囲温度でジクロロメタン(1.0ml)に溶解した。重炭酸ナトリウム(12.3mg、0.146mmol)およびDess−Martinペルヨージナン(18.6mg、0.044mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。MTBE(10.0ml)、水(2.0ml)および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(5ml)を添加した。得られた混合物を周囲温度で30分にわたって撹拌した。有機層を分離し、30%NaCl水溶液(3.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮し、n−ヘプタン中の酢酸エチルの10−33%勾配を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、17mgの目的生成物(化合物37)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 1.17 (m, 42 H) 1.28 - 2.25 (m, 20 H) 2.49 (dd, J=16.0, 7.0 Hz,1 H) 2.56 (dd, J=15.0, 10.0 Hz, 1 H) 2.72 (dd, J=15.2, 3.5 Hz, 1 H) 2.75 - 2.82(m, 1 H) 2.98 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 3.19 - 3.25 (m, 1 H) 3.36 (d, J=12.5 Hz, 1 H)3.42 (t, J=4.3 Hz, 1 H) 3.48 - 3.57 (m, 4 H) 3.60 - 3.70 (m, 5 H) 3.71 - 3.82(m, 3 H) 3.90 (td, J=10.4, 3.9 Hz, 1 H) 4.01 (ddd, J=10.6, 7.4, 3.1 Hz, 1 H)4.08 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1 H) 4.24 - 4.35 (m, 2 H) 4.55 - 4.59 (m, 1 H) 4.62(t, J=7.4 Hz, 1 H) 4.66 - 4.73 (m, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 4.91 (s, 1H) 5.00 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=16.2, 5.7 Hz, 1H) 7.28 - 7.43 (m, 24 H) 7.57 - 7.77 (m, 16 H)
化合物37(4.0mg、2.3μmol)を、周囲温度で脱酸素トルエン(0.6mL)に溶解した。脱酸素化(窒素で40分間パージ)した水(2.4μL、0.13mmol)、続いてヒドリド(トリフェニルホスフィン)銅(I)ヘキサマー(9.0mg、4.6μmol)を添加した。1時間攪拌した後、反応混合物を空気で処理した。銅含有分解生成物が沈殿した。減圧で濃縮し、続いて溶離液としてn−ヘプタン中の酢酸エチルの10−33%勾配を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.0mgの目的生成物(化合物34)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.14 (m, 42 H) 1.28 - 2.40 (m, 22 H) 2.55 - 2.77 (m, 4 H) 2.81- 2.90 (m, 1 H) 2.91 (t, J=9.2 Hz, 1 H) 3.06 (t, J=11.7 Hz, 1 H) 3.20 (dd,J=6.3, 3.9 Hz, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 2 H) 3.50 - 3.57 (m, 2 H) 3.62 - 3.69 (m, 3H) 3.72 (dd, J=6.1, 4.5 Hz, 1 H) 3.75 - 3.85 (m, 3 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 4.09(dd, J=8.4, 3.7 Hz, 2 H) 4.26 - 4.32 (m, 1 H) 4.33 - 4.39 (m, 1 H) 4.43 - 4.48(m, 1 H) 4.64 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 4.77 (s, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 4.86 (s, 1 H) 4.93(s, 1 H) 7.28 - 7.44 (m, 24 H) 7.57 - 7.77 (m, 16 H)
バイアル中の化合物34(3.0mg、1.72μmol)に、周囲温度でTHF(0.6mL)およびN,N−ジメチルアセトアミド(0.21mL)を添加した。TBAF(THF中1.0M、52μL、0.052mmol)およびイミダゾール塩酸塩(2.7mg、0.026mmol)の混合物を添加し、得られた混合物を周囲温度で3日間撹拌した。30%NaCl水溶液(2.0mL)を添加し、得られた混合物をTHF(5.0mL)とトルエン(5.0mL)の混合物で2回抽出した。合わせた有機層を窒素流で濃縮した。残渣を周囲温度でジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、PPTS(18mg、72μmol)を添加した。全ての出発物質が消費され(2時間)、反応混合物を、溶離剤として酢酸エチル中のメタノールの0−10%勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.9mgの目的生成物(化合物3)を得た。その構造は報告されたスペクトルとの1H NMR比較によって確認された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.18 (d, J=7.8 Hz, 3 H) 1.27 - 2.40 (m, 25 H)2.41 (dd, J=16.8, 2.7 Hz, 1 H) 2.53 (dd, J=17.2, 10.2 Hz, 1 H) 2.76 - 2.86 (m,1 H) 2.90 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1 H) 3.29 (s, 1 H) 3.52 - 3.57 (m, 2 H) 3.64 (d,J=10.9 Hz, 1 H) 3.69 - 3.89 (m, 5 H) 4.04 (dd, J=6.3, 4.3 Hz, 1 H) 4.10 - 4.15(m, 1 H) 4.18 (dd, J=6.4, 4.5 Hz, 1 H) 4.21 - 4.28 (m, 1 H) 4.36 (d, J=11.7 Hz,1 H) 4.38 - 4.44 (m, 2 H) 4.50 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 4.58 - 4.62 (m, 1 H) 4.68 (t,J=4.5 Hz, 1 H) 4.80 (br. s., 2 H) 4.98 (br. s., 1 H) 5.08 (s, 1 H)
ハリコンドリンマクロライド3は、以下の順序に従って調製することができる。
化合物38は、(例えば、Cr(II)塩およびNi(II)塩を用いて)野崎−檜山−岸反応を介して化合物39に変換することができる。化合物39は求核閉環置換反応により化合物40を得ることができる。全体的脱保護(例えば、TBAFなどのフッ化物源によるシリル基の除去)の後、化合物40を化合物3に変換することができる。
ハリコンドリンマクロライド3は、以下の順序に従って調製することができる。
化合物41は、野崎−檜山−岸反応(例えば、Cr(II)およびNi(II)塩を用いて)を介し、続いてクロロトリエチルシランによる形成されたヒドロキシルのシリル化により、化合物42に変換することができる。化合物42は、Vasella断片化条件を受けさせて43を得ることができる。MPM−基のDDQ脱保護および酸化マンガン(II)による得られたアリルアルコールの選択的酸化は、44をもたらすことができる。残存するヒドロキシル基をメタンスルホニルクロリドと反応させて化合物45を得ることができる。テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)を用いた45の全体的脱シリル化は、メシラートの求核置換および脱保護されたアルコールのエノンへの共役付加によって化合物46を形成することができる。化合物46をブレンステッド酸(例えばPPT)と反応させて化合物3を得ることができる。
ハリコンドリンC.14−C.38中間体53は、以下の順序に従って調製することができる。
化合物47(Aicher et al.Tetrahedron Letters, 33:1549-1552, 1992)は、3ステップのプロセスで48に変換することができる[(1)アルデヒドへのジイソブチルアルミニウムヒドリド還元、(2)酸触媒アセトニド脱保護およびジメチルアセタール形成、ならびに(3)ベンゾイル化]。48と49との間のAllene−Prins反応は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートおよびメトキシ酢酸で処理して50を得ることによって達成することができる。メトキシアセタートのアリル還元は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)とギ酸とトリエチルアミンとを用いて51をもたらすことにより達成することができる。ベンゾエート基の脱保護は、マグネシウムメトキシドで処理して52を得ることによって達成することができる。最後に、tert−ブチルジメチルシリルクロリドによる52の処理により、公知のC.14−C.38ハリコンドリン中間体53を得ることができる(Aicher et al. J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992)。
本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本発明の記載された組成物および方法の様々な改変および変形は、当業者に明らかであろう。本発明を特定の実施形態に関連して説明してきたが、特許請求される本発明はそのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されよう。実際、当業者に明らかな本発明を実施するための記載された態様の様々な改変は、本発明の範囲内であることが意図されている。
他の実施形態は特許請求の範囲に含まれる。
Claims (102)
- ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体を調製する方法であって、前記方法は非大環状中間体において大環状化反応を行うことを含み、前記大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライドの構造におけるC.2−C.3、C.3−C.4、C.12−C.13、C.15−C.16、C.19−C.20、またはC.26−C.27結合の形成により前記大環状中間生成物を生成する、方法。
- 前記大環状化反応を行うことは、前記非大環状中間体を有機塩基およびルイス酸と接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記非大環状中間体は、式(IA)の化合物
またはその塩またはその互変異性体であって、
ここで
各Rは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式(IB)の化合物
またはその塩またはその互変異性体である、請求項2に記載の方法。 - 各Rは置換されてもよいアルキルである、請求項3に記載の方法。
- P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、請求項3または4に記載の方法。
- P5はヒドロキシル保護基である、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
- R3およびR4は、合わさって結合を形成し、そしてR5はHである、請求項3から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機塩基はDBUまたはトリエチルアミンである、請求項2から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ルイス酸は、LiまたはZnの塩である、請求項2から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記大環状化反応を行うことは、前記非大環状中間体をオレフィンメタセシス触媒と接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記非大環状中間体は、式(IIA)の化合物
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式(IB)の化合物
またはその塩またはその互変異性体である、請求項10に記載の方法。 - 前記非大環状中間体は、式(IIIA)の化合物
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式(IIIB)の化合物
またはその塩またはその互変異性体である、請求項10に記載の方法。 - P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、請求項11または12に記載の方法。
- P5はヒドロキシル保護基である、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非大環状中間体は、式(IVA)の化合物
またはその塩であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(i)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(ii)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(iii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
P4およびP5の各々は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
R6はHであり、そしてP6はHもしくはヒドロキシル保護基であり;またはR6およびP6は合わさって二重結合を形成し;そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式(IVB)の化合物
またはその塩である、請求項10に記載の方法。 - P4およびP5の少なくとも1つはHである、請求項15に記載の方法。
- 前記非大環状中間体は、式(VA)の化合物
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(a2)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(a3)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
(b1)A1およびR7は合わさってオキソを形成し、R6はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
(b2)A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R6はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は合わさって二重結合を形成し
または
(ii)R6およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(c1)R9はHであり、そしてP4はHまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(c2)R9およびP4は合わさって二重結合を形成し;
R10はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1はO、−C(R11)2−、またはNP6であり、そしてここで各R11は独立してHまたは−COOR12であり、P6はN−保護基であり、そしてR12はアルキルであり;
各P5は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式(VB)の化合物
またはその塩またはその互変異性体である、請求項10に記載の方法。 - R9はHであり、そしてP4はHである、請求項17に記載の方法。
- R10は−CH2X1CH2CH=CH2であり、そしてX1はOである、請求項17または18に記載の方法。
- R6およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHである、請求項17から19のいずれか一項に記載の方法。
- 各P5は独立してヒドロキシル保護基である、請求項15から20のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つのP5はHである、請求項15から20のいずれか一項に記載の方法。
- R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHである、請求項15から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オレフィンメタセシス触媒は、ルテニウム−カルベン錯体である、請求項10から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記大環状化反応を行うことは、前記非大環状中間体をCr(II)塩およびNi(II)塩と接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記非大環状中間体は、式(VIA)の化合物
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;またはbは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり;またはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
ハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式(IVB)の化合物
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、cは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;
または
bは(S)−ステレオジェン中心を示し、cは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基である、請求項25に記載の方法。 - Yはブロミドである、請求項26に記載の方法。
- R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHである、請求項26または27に記載の方法。
- P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
- Zはスルホナートである、請求項26から29のいずれか一項に記載の方法。
- ZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基である、請求項26から29のいずれか一項に記載の方法。
- Zは、エステル、カーボナートまたはカルバマートである、請求項31に記載の方法。
- 前記非大環状中間体は、式(VIIA)の化合物
またはその塩であり、
ここで
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4およびR5は合わさって二重結合を形成し、各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−(CH(OR8))−を形成し、ここでR8はHまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(a2)R3およびR4は合わさって結合を形成し、R5はHであり、そして
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−(CH(OR8))−を形成し;
または
P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;
(b1)Zはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてR6およびR7は合わさって結合を形成し;
あるいは
(b2)ZおよびR7は合わさって二重結合を形成し、そしてR6はヒドロキシル保護基であり;
ならびに
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式(VIIB)の化合物
またはその塩であり、
ここでP5およびR6の各々は、独立してHまたはヒドロキシル保護基である、請求項25に記載の方法。 - Zはヨージドである、請求項33に記載の方法。
- Yはトリフルオロメタンスルホナートである、請求項33または34に記載の方法。
- R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4およびR5は合わさって二重結合を形成し、各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、−(CH(OR8))−を形成し、ここでR8はHまたはヒドロキシル保護基である、請求項33から35のいずれか一項に記載の方法。
- P3、P4、およびR6の少なくとも1つはヒドロキシル保護基である、請求項33から36のいずれか一項に記載の方法。
- Zはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてR6およびR7は合わさって結合を形成する、請求項33から37のいずれか一項に記載の方法。
-
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
前記方法は、
(A)式(IA)の化合物から式(IB)の化合物を生成すること、式(IA)の化合物は以下の構造
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
各Rは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
式(IB)の化合物は、以下の構造
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ならびに
(B)化合物(IB)からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。 - 前記式(IB)の化合物を生成することは、式(IA)の化合物を有機塩基およびルイス酸と反応させることを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式(IB)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項39または40に記載の方法。
- 各Rは置換されてもよいアルキルである、請求項39から41のいずれか一項に記載の方法。
-
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
前記方法は、
(A)式(IIA)の化合物から式(IB)の化合物を生成すること、式(IIA)の化合物は以下の構造
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
式(IB)の化合物は以下の構造
またはその塩またはその互変異性体を有し;
ならびに
(B)化合物(IB)からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。 - 前記式(IB)の化合物を生成することは、式(IIA)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式(IB)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項43または44に記載の方法。
-
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
前記方法は、
(A)式(IIIA)の化合物から式(IIIB)の化合物を生成すること、式(IIIA)の化合物は以下の構造
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;そして
式(IIIB)の化合物は以下の構造
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ならびに
(B)式(IIIB)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。 - 前記式(IIIB)の化合物を生成することは、式(IIIA)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式(IIIB)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項46または47に記載の方法。
- P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、請求項39から48のいずれか一項に記載の方法。
- P5はヒドロキシル保護基である、請求項39から49のいずれか一項に記載の方法。
-
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
前記方法は、
(A)式(IVA)の化合物から式(IVB)の化合物を生成すること、式(IVA)の化合物は以下の構造
またはその塩を有しており、
ここで
(i)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(ii)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(iii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
P4およびP5の各々は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
R6はHであり、そしてP6はHもしくはヒドロキシル保護基であり;またはR6およびP6は合わさって二重結合を形成し;そして
式(IVB)の化合物は以下の構造
またはその塩を有し、
ならびに
(B)式(IVB)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。 - 前記式(IVB)の化合物を生成することは、式(IVA)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記式(IVB)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することは、式(IVB)の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む、請求項51または52に記載の方法。
- 前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式(IVC)の化合物を生成すること、式(IVC)の化合物は以下の構造
またはその塩を有し、
ここでA1およびA2は各々HまたはOP’’であり、そしてここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり;
ならびに式(IVC)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することをを含む、請求項51または52に記載の方法。 - 前記式(IVC)の化合物を生成することは、式(IVB)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項54に記載の方法。
- 前記式(IVC)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することは、式(IVC)の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む、請求項54または55に記載の方法。
- P4およびP5の少なくとも1つがHである、請求項52から56のいずれか一項に記載の方法。
-
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
前記方法は、
(A)式(VA)の化合物から式(VB)の化合物を生成すること、式(VA)の化合物は以下の構造
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(a2)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(a3)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
(b1)A1およびR7は合わさってオキソを形成し、R6はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
(b2)A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R6はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は合わさって二重結合を形成し
または
(ii)R6およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(c1)R9はHであり、そしてP4はHまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(c2)R9およびP4は合わさって二重結合を形成し;
R10はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1はO、−C(R11)2−、またはNP6であり、そしてここで各R11は独立してHまたは−COOR12であり、P6はN−保護基であり、そしてR12はアルキルであり;
各P5は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式(VB)の化合物
またはその塩またはその互変異性体であり、
(B)式(VB)の化合物から式(VC)の化合物を生成すること、式(VC)の化合物は以下の構造
またはその塩を有し、
ここでA1およびA2の各々は独立してHまたはOP’’であり、
(C)式(VC)の化合物から式(IVC)の化合物を生成すること、式(IVC)の化合物は以下の構造
またはその塩を有し、
ここでA1およびA2の各々は独立してHまたはOP’’であり、ならびに
(D)式(IVC)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。 - 前記式(VB)の化合物を生成することは、式(VA)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と接触させることを含む、請求項58に記載の方法。
- P4はHであり、R9はHであり、そして前記(VC)の化合物を生成することは、式(VB)の化合物を酸化して、式(VBa)の化合物
またはその塩を生成すること、
ならびに式(VBa)の化合物を1,4−還元剤と反応させて式(VC)の化合物を生成することを含む、請求項58または59に記載の方法。 - 前記式(IVC)の化合物を生成することは、式(VC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と接触させることを含む、請求項58から60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式(IVC)の化合物をブレンステッド酸と接触させることを含む、請求項58から61のいずれか一項に記載の方法。
-
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
前記方法は、
(A)式(VIA)の化合物から式(VIB)の化合物を生成すること、式(VIA)の化合物は以下の構造
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;またはbは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
そして各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり;またはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;
式(VIB)の化合物は以下の構造
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、cは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;
または
bは(S)−ステレオジェン中心を示し、cは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
(B)式(VIB)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。 - 前記式(VIB)の化合物を生成することは、式(VIA)の化合物をCr(II)塩およびNi(II)塩と反応させることを含む、請求項63に記載の方法。
- 前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式(VIB)の化合物の求核閉環のステップを含む、請求項63または64に記載の方法。
- P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、請求項63から65のいずれか一項に記載の方法。
- R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHである、請求項39から66のいずれか一項に記載の方法。
-
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
A1およびA2の各々は、独立してHまたはOP’’であり、ここで各P’’は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
前記方法は、
(A)式(VIIA)の化合物から式(VIIB)の化合物を生成すること、式(VIIA)の化合物は以下の構造
またはその塩を有しており、
ここで
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4およびR5は合わさって二重結合を形成し、各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−(CH(OR8))−を形成し;
あるいは
(a2)R3およびR4は合わさって結合を形成し、R5はHであり、そして
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−(CH(OR8))−を形成し;
または
P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;
(b1)Zはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてR6およびR7は合わさって結合を形成し;
あるいは
(b2)ZおよびR7は合わさって二重結合を形成し、そしてR6はヒドロキシル保護基であり;
そして
ここでR8はHまたはヒドロキシル保護基であり、
式(VIIB)の化合物は、以下の構造
またはその塩を有し、
ここでP5およびR6の各々は、Hまたはヒドロキシル保護基であり、
(B)式(VIIB)の化合物から式(VIIC)の化合物を生成すること、式(VIIC)の化合物は以下の構造
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここでA1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
(C)式(VIIC)の化合物から式(VIID)の化合物を生成すること、式(VIID)の化合物は以下の構造
またはその塩を有し、
ここでA1およびA2の各々は独立してHまたはOP’’であり;
ならびに
(D)式(VIID)の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。 - 前記式(VIIB)の化合物を生成することは、式(VIIA)の化合物をCr(II)塩およびNi(II)塩と反応させることを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記式(VIIC)の化合物を生成することは、式(VIIB)の化合物の求核閉環のステップを含む、請求項68または69に記載の方法。
- 前記式(VIID)の化合物を生成することは、式(VIIC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項68から70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式(VIID)の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む、請求項68から71のいずれか一項に記載の方法。
- Zはヨージドである、請求項68から72のいずれか一項に記載の方法。
- Yはトリフルオロメタンスルホナートである、請求項68から73のいずれか一項に記載の方法。
- R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成する、請求項68から74のいずれか一項に記載の方法。
- 各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そして
X1は、それが付く炭素と一緒になって、−(CH(OR8))−を形成し、
ここでR8はHまたはヒドロキシル保護基である、請求項68から75のいずれか一項に記載の方法。 - P5はHである、請求項68から76のいずれか一項に記載の方法。
- Zはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてR6およびR7は合わさって結合を形成する、請求項68から77のいずれか一項に記載の方法。
- aは(S)−ステレオジェン中心を示す、請求項3から7、11から23、および26から78のいずれか一項に記載の方法。
- DおよびD’の1つのみは、置換されてもよいアルキルまたはOP1である、請求項3から7、11から23、および26から79のいずれか一項に記載の方法。
- DおよびD’の1つのみは、OP1であり、ここでP1は、H、アルキル、またはヒドロキシル保護基である、請求項80に記載の方法。
- Aは式(1)の基である、請求項3から7、11から23、および26から81のいずれか一項に記載の方法。
- Lは−(CH(OP2))−である、請求項3から7、11から23、および26から82のいずれか一項に記載の方法。
- R1およびP1は合わさって結合を形成する、請求項3から7、11から23、および26から83のいずれか一項に記載の方法。
- GはOである、請求項3から7、11から23、および26から84のいずれか一項に記載の方法。
- Eは置換されてもよいアルキルである、請求項3から7、11から23、および26から85のいずれか一項に記載の方法。
- kは1である、請求項3から7、11から23、および26から86のいずれか一項に記載の方法。
- R2は−(CH2)nOP3である、請求項3から7、11から23、および26から87のいずれか一項に記載の方法。
- P2およびP3の少なくとも1つはヒドロキシル保護基である、請求項3から7、11から23、および26から88のいずれか一項に記載の方法。
- A1はHである、請求項3から7、11から23、および26から89のいずれか一項に記載の方法。
- ハリコンドリンマクロライドの合成における中間体を調製する方法であって、前記方法は、式(VIIIA)の化合物を式(VIIIB)の化合物およびR4OHと接触させることによるallene−Prins反応を行うことを含み、
ここでR4は置換されてもよいアシルであり;
ここで式(VIIIA)の化合物は以下の構造
またはその塩を有し
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
XはOであり、またはXは、それが付く炭素原子と一緒になって、−(C(OPZ)2)−を形成し、ここで各PZは、独立して、置換されてもよいアルキルもしくは置換されてもよいアリールであり、またはPZの両方が合わさって置換されてもよいアルキレンまたは置換されてもよいアリーレンを形成し;そして
P4はHまたはヒドロキシル保護基であり;
ここで式(VIIIB)の化合物は以下の構造を有し:
ここで
P5はHまたはヒドロキシル保護基であり;各P6は独立してヒドロキシル保護基であり、またはP6基の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成し;そしてR5はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1は、O、−CH2−、またはNP7であり、ここでP7はスルホニルであり;
そしてここで前記中間体は、式(VIIIC)の化合物
またはその塩である、方法。 - 前記Prins反応を行うことは、式(VIIIA)の化合物をルイス酸と反応させることを含む、請求項91に記載の方法。
- kは1である、請求項91または92に記載の方法。
- 式(IA)または式(IB)の化合物、
またはその塩またはその互変異性体、
ここで
各Rは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基である。 - 式(IIA)、式(IIIA)または式(IIIB)の化合物
またはその塩またはその互変異性体、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基である。 - 式(IVA)、式(IVB)または式(IVC)の化合物
またはその塩、
ここで
A1およびA2の各々はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(i)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(ii)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(iii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
P4およびP5の各々は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
R6はHであり、そしてP6はHもしくはヒドロキシル保護基であり;またはR6およびP6は合わさって二重結合を形成する。 - 式(VA)、式(VB)または式(VC)の化合物
またはその塩またはその互変異性体、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
A2は、HまたはOP’’であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4はアルキルエーテルであり、そしてR5はHであり;
(a2)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し;
あるいは
(a3)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHであり;
(b1)A1およびR7は合わさってオキソを形成し、R6はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR8はHであり;
あるいは
(b2)A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R6はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR7およびR8は合わさって二重結合を形成し
または
(ii)R6およびR7は合わさって結合を形成し、そしてR8はHもしくはOP’’であり;
(c1)R9はHであり、そしてP4はHまたはヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(c2)R9およびP4は合わさって二重結合を形成し;
R10はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1はO、−C(R11)2−、またはNP6であり、そしてここで各R11は独立してHまたは−COOR12であり、P6はN−保護基であり、そしてR12はアルキルであり;
各P5は独立してHまたはヒドロキシル保護基である。 - 式(VIA)の化合物
またはその塩またはその互変異性体、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
Yはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり;
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;またはbは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。 - 式(VIB)の化合物
またはその塩またはその互変異性体、
ここで
bは(R)−ステレオジェン中心を示し、cは(S)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり;
または
bは(S)−ステレオジェン中心を示し、cは(R)−ステレオジェン中心を示し、そしてZはOR6であり、ここでR6はヒドロキシル保護基であり;
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’であり;
各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1は、それが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;あるいはP4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。 - 式(VIIA)または式(VIIB)の化合物
またはその塩、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
(a1)R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、R4およびR5は合わさって二重結合を形成し、各P4は独立してHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−(CH(OR8))−を形成し;
あるいは
(a2)R3およびR4は合わさって結合を形成し、R5はHであり、そして
各P4は独立してHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてX1は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−(CH(OR8))−を形成し;
または
P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;
(b1)Zはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてR6およびR7は合わさって結合を形成し;
(b2)ZおよびR7は合わさって二重結合を形成し、そしてR6はヒドロキシル保護基であり;
あるいは
(b3)ZおよびR7が存在しない場合、R6はHまたはヒドロキシル保護基であり;
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
ここでR8はHまたはヒドロキシル保護基である。 - 式(VIIC)の化合物
またはその塩またはその互変異性体、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
各P4はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてX1はオキソであり、またはX1はそれが付く炭素原子と一緒になって−(CH(OPY))−であり、ここでPYはHまたはヒドロキシル保護基であり;あるいは、P4基およびX1の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し;そして
A1およびR4は合わさってオキソを形成し、R3はHまたはヒドロキシル保護基であり、そしてR5はHであり;
あるいは
A1はHまたはOP’’であり、ここでP’’はHまたはヒドロキシル保護基であり、そして:
(i)R3はHもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてR4およびR5は合わさって二重結合を形成し、
または
(ii)R3およびR4は合わさって結合を形成し、そしてR5はHもしくはOP’’である。 - 式(VIIIC)の化合物
またはその塩、
ここで
DおよびD’の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、またはOP1であり、ただしDおよびD’の1つのみがOP1であり、ここでP1はH、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり;Aは式(1)の基またはC1−6飽和もしくはC2−6不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびQ1からなる群から独立して選択される1から10個の置換基を有し、式(1)の基は以下の構造を有し:
ここで
Lは−(CH(OP2))−、−(C(OH)(OP2))−または−C(O)−であり;
R1はHであり、またはR1およびP1は合わさって結合を形成し;
R2はHまたは−(CH2)nOP3であり、そしてP2およびP3の各々は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはP2およびP3は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し;あるいはR2およびP2は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し:
ここで各P’は、独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;
Eは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり;
Gは、O、S、CH2またはNRNであり、ここでRNは、H、N−保護基、または置換されてもよいアルキルであり;
各Q1は、独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRA(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、またはO(CO)NRBRAであり、ここでRAおよびRBの各々は、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、(アルコキシアリール)アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり;
kは0または1であり;
nは0、1、または2であり;
P4はHまたはヒドロキシル保護基であり;そして
ここでP5はHまたはヒドロキシル保護基であり;各P6は独立してヒドロキシル保護基であり、またはP6基の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成し;そしてR5はHまたは−CH2X1CH2CH=CH2であり、ここでX1は、O、−CH2−、またはNP7であり、ここでP7はスルホニルである。
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